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五、發明説明（1 ) A6 B6 本發明乃有關可做為治精神病藥之3,4 -二氫- 2H-1-苯 並”硫吡喃”（略”噻喃”）-3-基-甲胺及-乙胺，該化合物 之製法，其藥劑組成物，以及服用該化合物以治療精神 疾病之方法。 持別而言，本發明埵有關嘍喃甲胺及乙胺（1),

(CH2)n (I), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局印製 式中η俗1或2, X倍：氫，鹵素，低级烷基，羥基或低 级烷氣基，R1偽低级烷基，R2偽Α取代之低级烷基， 或R1及R2 —起偽A取代之C4 - e.烷撐，A偽氫，羥甲 基，ct-羥芳甲基，α-羥二芳甲基，低级烷氧甲基，芳 低级烷氧甲基，低级烷頤氧甲基，芳低级烷韹氧甲基， 芳醒 芳隨氣甲基，低级烷藍，芳低级烷藍^低‘级烷氧羰基， 或芳低级烷氧羰基者，及其鹽。 在本發明之範圍中，一般術語之定義如下： 本文中，以”低级”一飼修飾有機基或化合物，偽指含 至C7較佳為至C4 ，最好是Cl - 2 : 低级烷基含Ci - 7 ，較佳為“ -4 ,較佳為直鐽， 例如是甲基，乙基，丙基或丁基。 R1及R2 —起所代表之C4 - 5烷撐較佳為直鐽丁撐 ,戊撐，或己撐，並與氮原子一起分別形成吡咯垸基， ---丨丨 i -m _ , ,,.,,丨_ -n· 哌啶 全氯氮雜1 .装· 甲 4(210X297 公尨） A6 B6 204347 五、發明説明（2 ) 低级烷氧基較佳為含Ci - 4例如是乙氧基，丙氧基， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 異丙氣基或較宜為甲氣基。 低级烷醛含Ci - 7 ,較佳為含（^ - 4 ,例如是甲醇 ，乙醒，丙藍，正丁藍，異丁輮，或正辛藍，較佳為乙 麵或丙藍。 芳基傜硪環或雜環芳族基，例如是未被取代或被取代 之苯基，关基，呋喃基，噻喟基，吡咯基，噻唑基或吡 啶基。芳基較佳為苯基，或被一，二或三個，較佳為一 個低级烷基，如甲基，苯基，羥基，低级烷氣基，如甲 氧基，鹵素，如氣或氟，或三氟甲基取代之苯基，此等 取代之苯基例如是鄰間-或甲苯基，3,4 -二甲苯 基，2,6-二甲苯基，對-聯苯基，對-羥苯基，鄰-或對 鄰- -甲氧苯基，3,4 -二甲氧苯基，A間-或對-氯苯基，2,4-或3,4 -二氯苯基，3 -氯-4-甲苯基，間-或_氟苯基，2, 4 -二氣苯基，3 -氯-4-氣苯基，4 -氛-3-氟苯基，間-或 對-三氟甲苯基，或氯-3-三氟甲苯基。 芳酸乃前述之硪環或雜芳族基連接羰基，如茱匿，呋 喃醛，噻嚕Μ,吡咯羰基或吡啶羰基，尤指苯醯或被取 代之苯，該取代基如前述，如鄰間-或對-甲苯篚， 對-苯基苯馥，對-羥苯薛，如-甲氣苯醛，廚-氱-或對 氟-笨匿，或間-三氟甲苯醯。 經濟部中央標準局印製· 芳低级烷蕗較佳為苯乙醯，其苯基可如前芳基中所述 地任意被取代。 甲 4 (210X297 公廣) 或 4341? _^__ 五、發明説明（3〉 鹵素較佳為氣或氟，亦可為溴或碘c 按照一般接受之命名法則，3,4 -二氫- 2H-1-苯並硫吡-喃-3-基甲基-及乙基-胺亦可稱之為3,4 -二氫-2H-苯並 〔1〇噻嘈-3-基甲基-及乙基-胺。 端賴於取代基之性質及不對稱碩原子數，本發明化合 物可呈數種消旋物及其光學對映體之形式。本發明化合 物可呈立體異構物，如非對映立饅異構物.消旋物，純 對映體，或其混合物之形式，凡此種種均靥本發明之範 圍内。 化合铷I具鹼性，可容易地形成加酸鹽。加酸鹽較佳 藥理許可之加酸鹽，例如是添加下列酸而得：強無機酸 ，如氫鹵酸，例如氫氯酸或氫溴酸，硫酸.磷酸，硝酸 或高氣酸；脂族或芳族羧酸，如甲酸，醋酸，丙酸，琥 泊酸，乙醇酸，乳酸，顔果酸，酒石酸，菊糖酸，樓檬 酸，抗壞血酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸，羥順丁烯二 酸丙_酸，苯乙酸，苯酸，4-胺苯酸，鄰胺茏酸，4-羥 苯酸，水楊酸，4-胺水楊酸，雙羥苯酸或菸酸；或磺酸 ，如甲磺酸，對甲苯磺酸，笨磺酸，磺胺酸或環己基胺 磺酸。 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁1 ) 但産 。之 鹽佳 可較 許為 不故 311 理 - 藥用 得之 製療 先治 可供 亦能 ，才 的鹽 目毒 之無 製之 純可 或許 it ml 難理 分藥 為有 只 經濟部中央標準局印裂 物

素 清 血 為 做 是 要 主 物 £ Λ3 IL ? 哺 於 用 適 物 合 化 明 發 本 甲 4 (210X297 公讀） A6 B6 M濟部中.央，標準.局印裂 ^04347 五、發明説明（4 ) 受髏撖動劑，治療因血清素-2(serotonin-2)受箧激動 劑作用所能醫療之失調及症狀，包含中樞神經条统失調 ，心臓及血管条统和胃賎条统之症狀。 前述性質可在活鹾外及活體内，較佳為以哺乳動物， 如老鼠，狗，猴子或割離之器官，组織及其裂劑之試驗 證實之。本化合物可當溶液，如水溶液之形式應用於活 體外，以及做為澱粉懸浮液包於膠囊中或呈水溶液之形 式供活鑊内使用。在活體外之劑量在約10- 6 Μ及10- 9 Μ之間。在活皚内之劑量為约0.01-30，較佳為約0.5-20 ，。最—=好是1.0-10毫克/仟克/天。 前述之化合物在下列之血清素-2受體激動試驗条統中 呈現活性：血清素-2受體（亦可稱為5 -羥色胺-2或5ΗΤ-2 受體）结合性可在活體外測定，其方法是實質上依照 Battaglia等在所述測定由雄鼠（Sprogue-Dawley種）之 額/頂骨皮質之膜製劑中3H -酮絲胺酸比结合性之抑制 能力。ECj;0指置換50%3H-酮絲胺酸所需化合物之濃度 是由比结合數據之重對數分析得之。舉例而言，例1化 合物在血清素-2受體结合試驗中有效，其ECfc值约為 丁織合5¾¾前腦加- 5 X 1 0 - 9 M e本發明化合物在纹狀體311-螺琛>^唑嗪结 •合置換中亦顯示中等的多巴胺及α-受鱷抗性。 血清素-2抗性或阻斷性可在活體内，測定老鼠因5 -羥 色胺酸（5 -羥色胺之代謝前體）引起之頸部牽搦之抑制證 實之。評估老鼠中樞神經糸统血清素-2受體抗性之頭部 ..........................................h .........装..............................訂.............................-線 (請先閱讀背·&之注竞事項再填寫本頁.) 甲 4 (210X297 父爱) ^04347 A6 B6 經濟部中央標準局印裝 五、發明説明（5 ) 牽搦試驗記載於”神缕藥理”，16期，63頁，1977年，及 ”藥理待殊療法期刊”，228頁，133頁，1984年。此項試 驗進行之方法如下：在試驗前18小時内使髅重120-180 克之雄鼠（Wistar種）绝食，但可自由飲水。使所有老鼠 均注入末梢脱羧由酶抑制劑α -甲基D0PA阱（Carbidopa ，腹膜内途徑25毫克/仟克，4.0毫升/仟克30分鐘 後皮下注人5-羥色胺酸（5-HTP, 100毫克/仟克，4.0毫 升/仟克）。注入5 -羥色胺酸90分鐘後，將老鼠値別地 放在壓克力玻璃戳察籠中，在10分鐘的觀察時間内計數 毎隻老鼠頭部的牽搦頻率。在觀察之前0.5小時.由腹 膜内途徑注入，或在觀察前1,2或4小時，口服1.0毫升 /仟克試驗化合物或嫌體。利用概率單位分率測定E D# 。舉例而言，例1化合物在腹膜途徑约0.8毫克/仟克之 劑量下在頭部牽搦試驗中有效。 1 具有血清素-2受體阻斷性質之本發明化合物之其他生理 1 效果，如對中樞神經系统及心臓/血管条统之治療功能 ，可利用文獻上熟知之動物試驗測定之。例如在標準的 老鼠之”考克-戴維森衝突模堅（Cook-Davison Conflict model)中可看出解焦性質；由憋罰有效行為之提高可看 出抗焦慮之效果。抗高血壓性可在自發性高血匯之老鼠 及麻醉之正常血壓之狗之試驗中證實。抗血栓之效果可 由血清素引起之血小板凝聚之抑制顯現之。 抑心理（致類神绖）性可在標準”席曼”（S i d e a η )迴避模 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁- 甲 4(210X297 公沒) 201347 A6 B6 五、發明説明（6 ) 型中顯示。此項試法如下：利用足部電擊20秒，訓練長 大之雄松鼠（Samiri Sciureus種，700-1200克）壓槓桿 。若松鼠在20秒内没有反應，則每20秒再做短暫的（5秒 )電擊（5毫安培），直到松鼠再壓槓桿。在4小時的試驗 過程中記錄全部的迴避反應數及迴避失敗數（接受電擊） 。毎星期試兩天，第一天做為基線。在開始試驗前10分 鐘，口服試驗化合物/玉米粉撝體。结果例1化合物在 0.3毫克/仟克之口服劑量顯示迴避阻斷性。本發明化 合物在阻斷席曼迴避反應之劑量低於會引起急性運動困 難症狀之劑量。例1化合物引起運動困難之劑量對迴避 阻斷之劑量比约3 : 1。 樞可 中亦 物， 動狂 乳躁 哺及 療菅 治抑 物’ 合衡 化失 明神 發精 本， 得慮 使焦 質如 性 0 越調 }1失 之统 述条 前绖 神 高 如 狀 症 之 管 血 及 臓 心 及 瘍 潰 如 病 疾 腸 〇 胃拴 療血 治及 來壓 用血

失有 神设 精或 療有 治少 以很 ，下 劑之 病量 神劑 精效 抗有 及在 焦是 解其 為尤 用 ， 是裂 別分 持神 明精 發如 本 ， 調V 隹 0 性 急 及 難 困 動 運 起 引 且 而 用 〇 作低 副很 的亦 良向 不傾 他之 其諝 或失 淪外 沈體 中 式 是 ’ 卜基 物烷 合级 化低 的 ， 用溴 有或 別氟 持 ， 氯 甲 如 傜基 η

如 素 鹵 氫 俗 X 基 氣 烷 级 低 或 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁.) 經濟部中央標準局印裝 或 R1基 ; 甲 基如 氣 ， 基 烷 级 低 係 基 乙 2 R 基 乙 或 基 甲 如 甲基 如烷 ，级 0 芳 或 基 烷 级 fcau 0 苯 氟 或- 藍 苯 如 甲 4(210X297 公爱） A6 B6 20434? 五、發明説明（7 ) 乙基，-丙基或-丁基；或R1及R2 —起係被A取代之C4-6 直鏈烷撐，如在/3-或7-位置被A取代之丁撐或戊撐，A 偽氫，羥甲基，2-羥芳甲基，如α-羥苄或α-羥氣苄基 ,α-羥二芳甲基，如α-羥二苯甲基或α-羥雙（氟苯） 甲基，低级烷氧甲基，如甲氧甲基，或乙氧甲基，芳低 级烷氧甲基，如苄氧甲基，氟苄氣甲基或2-苯-或氟苯-乙氧甲基，低烷醯氣甲基，如乙薛氣甲基或丙醛氧甲基 ，芳低级烷S氧甲基，如苯乙醛氣甲基或氟苯乙醒氧甲 基，芳觀氧甲基，如苯藍氧甲基，氯苯醯氧甲基或氣苯 醯氣甲基，低级烷匿，如乙匿，丙醛或異丁藍，芳低级 烷醛，如苯乙篚，氣苯乙窗或/9-氟苯丙醛，芳醒，如 苯醯，氯苯菌或氟苯醴，低级烷氣羰基，如甲氧-，乙 氧異丙氧-或正丁氣羰基，或芳低级烷氧羰基，如苄 氧羰基酸，及其加酸鹽。 較佳之化合物I為式中η偽1或2, X偽氫，鹵素，低级 基或低级烷氧基，R1傜低级烷基及R2傜低级烷基或芳 藍低级烷基，或R1及R2 —起傜直鍵丁撐或戊撐者；及 其藥理許可加酸留；或化合物UA)·· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本百.) .装·

•線· . 經濟部中央標準局印裂 式中X傺氫，鹵素，低级烷基或低级烷氧基，而Α係氫 ，羥甲基，α-羥苄基，ct-羥二苯甲基，低级烷氧甲基 甲 4(210X297 公沒） A6 B6 經 濟 部 央 標 準 局 印 裂 204341 五、發明説明（8 ) ，苯低级烷氧甲基，低级烷鞣氣甲基，苯低级烷趦氣甲 基，苯藍甲基，低级烷醛，苯低级烷醯，苯醯，低级烷 氧羰基或苯低级烷氧羰基，而在苯基，苄基及苯屘中之 苯基未被取代或在鄰間-或對-位置，較佳為對-位置 被鹵素，如氟或氟取代者，及其藥理許可加酸鹽。 待佳之化合物I為式中η偽1, X傜氫，鹵素，低级烷 基或低级烷氣基，R1傜低级烷基，R2偽低级烷基或芳 醛低级烷基，或及R2 —起偽直鐽丁撐或戊撐者；尤 指式中R1偽低级烷基，U2傜芳醛低级烷基，如對氟苯 醛低级烷基者；以及式中R1及R2 —起係直鐽丁撐者； 及其藥理許可鹽。尤佳為式中η傜1, X偽氣，位於6 -位 置，R1傜低级烷基，R2傜對氣苯醯低级烷基，或R1 及R2 —起偽直鐽丁撐之化合物I及其藥理許可加酸鹽c 其他較佳之化合物為式中X傜氫，鹵素，低级烷基或 低级烷氧基，Α偽氫，羥甲基，α-羥二（對氟苯）甲基， 低级烷氣甲基，對氟芾氧甲基，對-氟苯Μ氣甲基，對-氟苯醛，或低级烷氧羧基之化合物ΙΑ,及其藥理許可加 酸鹽。 更佳者為式中X傷氮，及位於6 -位置，Α傜cr-羥雙（ 對-氟苯）甲基，對-氣苄甲基，對-氟苯醛氣甲基，或對 氟苯醛之化合物IA,及其藥理許可加酸鹽。 最好的是實施例中所述之化合物，持別是式中X係氟 ，位於6 -位置，A傜對-氬笨醛之化合物U,及其藥理許 -10- 肀 4(210X297 父楚）

204347 A6 B6

五、發明説明（9) 可加酸鹽。 本發明亦有關化合物I及其鹽之製法，其可依行家所 知之方法進行，例如： (a )使化合物E

X

(CH2)n-Y

II

和胺R1 R2 N mg I； ,ϋ件下反應，式中n,X,R:及 R2如前述，Y傜分離基，或 (b )使化合物B

(C^2 (III) 和胺R1 R2 在還原之條件下反應，式中n，x，ir及 R 2如前述，或 (C )使化合物IV / (IV)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 經濟部中央標準扃印装 和烷化劑R〇 Y反應，式中η及X如前述，Υ傜分離基，R 傜R 1 ,或R 2和R 0分別係其他的R 2或R :,或R傺氫 ，R〇 Y傜雙官能烷化劑Y-R1 -R2 -Y,其中R1及R2 — 起傜如前述被A取代之C4 - e烷撐，或 1 1 - ..線· 甲 4 (210X297公角） gOA347 五、發明説明（10 ) A6 B6 原 還 V 物 合 化 使

CUO /\ 2

V

或 述 前 如

V 合 化 之 義 定 他 其 成 變 轉 I ，物 述合 前化 如之 得 所 使 1 R , , 時 X 要 η,必 中及 式 2 R 及 0 他 其 或 物物 合 合 化化 之由 得 自 所成 使變 ，轉 時鹽 要之 必I 二 合 I,化 物得 鹽 其 成 變 轉 所 使 或 時 要 必 及 或體 物映 構對 異學 立光 獨為 單成 為物 成旋 物消 合之 混得 物所 旋析 消解 或 ， 物時 構要 異必 之及 得 ， 所物 離旋 分消 所 ， 酸酸 機鹵 有氫 或如 酸 ， 機酸 無物 被礦 為有 上酸 質機 實無 Υ強 £ 11之 離用 二 中I \1/ ο (a基 法羥 製之 在化 酯 E 之 如代 ，取 酸素 硫鹵 鹵被 或意 ，任 酸如 硫， ，酸 酸磺 碘有 氫酸 或機 酸有 溴強 氫之 -用 酸化 氯酯 氫 。 如酸 例硫 低 被對 意 ， 任酸 或磺 ， 苯 酸如 磺 ， 甲酸 氟磺 三芳 或之 酸代 。 磺取酸 甲基磺 如硝苯 ，或基 酸素硝 磺鹵對 烷，或 级基酸 低烷磺 烷 级 苯 甲 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. :線. 甲 4 (210X297 公发） 204347 A6 B6 五、發明説明（U) 經 濟 部 中 標 準 局 印 裝 製程（a)之反應條件較佳為能實質上進行第二级之親 核取代反應為準。有用的溶劑有棰性溶劑，如水，醇， 如甲醇，乙酵或異丙酵，或其混合物，或較佳為偶極對 質子量惰性溶劑，如丙醇，乙腈，硝基甲烷，二甲基亞 通或二甲基甲醯胺•較佳為在反鼷混合物中加入鹺，如有 機胺，尤指叔胺，如三乙胺，三丁胺或吡啶，或無機鹼 ,如鈉或瑱酸鈣。此反應係在-IOC至+50Ί0之溫度範圍 ，較佳為在室溫，任意在惰氣氛圍，如氮氣下進行。 製程（b)可依還原性胺化之條件進行。醛m和胺，在 氫及合適之氳化觸媒，如阮來錁或鉑之存在下，於惰性 «化溶劑，如醇，例如乙醇或醋酸乙酯中，於室溫或以 上之溫度及任意在增大的氫氣壓力下進行反應。或是， 使醛πι和適當胺之混合物以m硼氫化鋰之水溶液或醇如 甲醇溶液，於PH4至7處理，或以硼氫化納之水溶液或醇 ，如乙酷扱醋酸鹽缓衝液之混合物之溶液處理。亦可用 甲酸為還原劑。 在製程（c>中，在烷化劑R〇Y中之分離基Y詳見製程（a )中，例如是齒素，如氛，溴或碘，硫酸氫根，氟硫酸 根，低级烷磺袅酸根，如甲磺酸根，或三氣甲磺酸根， 芳磺酸根，如苯磺酸根，對-甲苯磺酸根，對-溴苯磺酸 根或對-硝基苯磺酸根。Y可為單價烷化劑R1 Y或 R2 Y,或丙價烷化劑Y-R1 -R2 -Y。若R。Y為兩價烷化 劑，則和化合物W之胺官能基之反應可分步進行，可分 -13- (請先閲讀·背面之注意事項再填寫本耳) •笟· •打. .-線· 甲 4 (210X297 公簷） A6 B6 204^4^ 五、發明説明（12) :真f或不分離單烷化産物中間匾，或是實質上在單一步驟 中進行。若標用兩價烷化劑，則必須採用適當的稀釋及 缓慢的添加，以避免或儘置減少二聚物之形成。製得（c )之反應條件如製程（a)中所述。 製程（d)中合適之還原劑有氫化鋁，如氩化鋁鋰，或 硼烷，如乙硼烷。還原反應可在K溶劑，如二乙醚，四 氫呋喃或-二甲氣乙烷中，於-1〇Ί〇至溶劑沸點，如約在 室溫，任意在惰氣如氮氣氛圍下進行。 製得（e)中化合物VI之邇原可在單一步驟進行，但較 佳為分數步，先使酮基還原成醇基.，_轉變成分離，然後 進一步還原成甲撐。 在單步法中，葆在氫化觸媒，如阮來鎳，鉑或鋰/炭 之存在下，較佳為在增大之氫氣下，於極性惰性溶劑， 如水-乙醇，醋酸或其混合物中，在0°至1001進行氫 化。或是，使化合物VI以并及強鹼，如在50°C至150¾ 用氫化鉀或鈉水溶液單甘醇或二甘醇，或在室溫用第三 丁醇鉀/二甲基亞捆處理。 較佳之多步法是使ivi邇原成醇，還原劑為氫化鋁， 如氫化鋁鋰，或硼氳化物，如硼氫化納或乙硼烷。氫化 鋁鏗傜在醚溶劑，如二乙醚或四氫呋喃中，於OC至溶 劑沸騰之溫度使用。硼氫化納偽在水，醇，如甲醇或乙 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本页1 •装. ·-緣·

經濟部中央標準局印$L ，劑 鋁溶 醇性 院惰 用於 利 ， ，下 是在 或存 。之 行醇 進丙 溫異 室的 於量 ，過 中在 物， 合鋁 混醇 其丙 或異 ， 三 醇如 甲 4(210X297 公尨） A6 B6 204347 五、發明説明（13 ) ,如甲苯中進行還原。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 為使羥基轉變成分離基，可採取任何常用的酯化法。 合適的酯化劑例如是氫鹵酸，如氫氛酸或氫溴酸，鹵化 磔，如三溴化磷，三氯化磷或五氱化磷，三苯跨，配合 鹵源，如溴，四氯化磺，亞硫醛氛，衍生自製程（a)所 述之低级烷一或芳磺酸己磺醛氱。酯化反應較佳為在齡 三乙胺或杜啶，於惰性溶劑，如氣仿二氛甲烷 ，如A二乙醚等之存在下，於0°至溶劑沸點之溫度進行。 分離基可在氫化觸媒，如鎳，鉑或耙/炭，鋁或硼之 氫化物，如氫化鋁鋰或硼氫化納，在前述此等還原劑之 使用條件下，以氫置換之。亦可採用氫化錫，如氫化三 丁鐲，或氫化三苯錫，在惰性溶劑，如甲苯中進行置換 〇 在欲轉換成本發明化合物之開始化合物中間體中之官 能基，如羰基（甲醯或酮基），羧基，胺基及羥基，可用 常見於有機化學之普通保護基保護之保護之辕基，羧 基，胺其及羥基乃可依缓和的條件轉變成自由羰基，羧 基，胺基及羥基，而不會破壞分子结構，或進行其他非 所欲的副反應者。 經濟部中央標準局印裝 引入保護基之目的是防止官能基和反應成分在進行所 欲之化學轉換之條件下，産生非所欲之反應。行家即知 待殊反應所需之保護基之需求及選擇，其乃端賴於欲保 護之官能基之種類，具取代基之分子之结構及安定性， 以及反應條件。 -15- 甲 4 (210X297 公尨） 經濟部中央標準局印裝 20434*7 五、發明説明（14 ) 符合此等條件之熟知保護基，其引入及移除例如記載 於J.F .McOmU氏，”有機化學之保護基"，充實版，倫敦 ，紐約，1 97 3年；T.W.Greene氏，"有機合成之保護基”， 紐約，Wiley 書局，1984年；以及"呔”，卷3 , (E, Gross及J.Meienhofer氏编），學術版，倫敦，纽約， 1981年，以及Houben-Weyl氏，德文之”有機化學方法" ，卷15/1, Georg Thieme害局，西德司徒加市，1994 年。 例如羰基可被保護成缩醛，如乙撐縮醛或丙撐醛，或 硫代缩醛，如丙撑二硫代縮醛。 羧基可被保護成易於分裂之酯，如常用之苄酯，第三 丁酯等。 鹼性伯胺或伸胺可被保護成易於分裂之醛胺，如醛衍 生物，如苄氧羰基（羰苄氣基）或第三丁氧羰基衍生物， 或任何易於移除之N -保護基。 羥基可被保護成酯，如酯衍生物，例如低级烷蕗，苄 氣羰基或低级烷氧羰酯，或此等羥基可被保護成醚，如 2 -四氫呋喃或苄醚，或三甲矽基或二甲基第三丁矽基醚 Ο 在所得的一個或多個官能基被保護之化合物I或中間 饅式中，經保護之官能基可依已知方法利用溶劑分解， 如利用酸進行水解，利用還原，如氫解，或利用氣化劑 ，或氣化物處理而釋放之。 A6 B6 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •St· ..線. -16- 甲 4 (210X297 公楚） 204347 A6 B6 經濟部中央標準局印裂 五、發明説明（15) 化合物I之鹽可依常法得之，例如以等莫耳量或略為 過量之對應之鹽形成酸/醇或醚溶劑處理。鹽可依常法 ，例如以合適的鹼劑處理，而轉變成自由化合物。鹽可 轉變成其他鹽，例如是依序地製得自由化合物，然後前 述之其他鹽，亦即以過量的對應之鹽形成劑處理此鹽， 可能的話，由合滴的溶劑中结晶析出所欲的鹽，或以對 應之離子交換劑處理鹽。 由於自由化合物及其鹽之關俱密切，故在本文中提到 自由化合物，若狀況可能及合適的話，亦可包含對應之 鹽。 所得之前述化合物或中間體若呈非對映異構物混合物 ，則可依己知的方法，例如部分蒸餾，結晶及/或層析 而分離成單純之異構物。 鹼性消旋産物I或鹼性中間體可例如利闬d -或(酒石 酸鹽，二苯醛酒石酸鹽，扁桃酸鹽，樟腦磺酸鹽）之部 分结晶，而使非對映異構鹽分離解析成光學對映體。較 佳為分離活性更佳的本發明之對映饅。 開始物質為己知，或若為新穎，則可依所述參考資料 所用之方法或實施例中所述之方法製備。 詳而言之，開始物質π可由式中γ傜羥基之對應化合 物依製法（e>中所述之任一酯化方法製備之。此等醇本 身又可由對應之羧酸在室溫以氫化鋁鋰還原得之。開始 之醛11可由相同之對應醛绖由甲酯或乙酯以氫化二異丁 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本百) -裝. •訂· .綠· 甲 4(210X297 公藶） _-17- 204347 A6 B6 經濟部中央標準局印裂 五、發明説明（16 ) 鋁還原，或由醯氣以氫在ίδ或硫酸鋇之存在下還原，或 由對腠之醇以三氣化鉻吡啶錯合物或二氣化錳進行氧化 得之。開始物質IV可仿製程（a)或（d),以氫置換氮上之 一取代基而得。羧醯胺V可由對應之羧酸和亞硫藍氣及 對應之胺反應而得。開始化合物VI方便上由X取代之苯 並硫吡喃-4-酮和甲醛-胺錯合物依曼尼希型反應或和胺 乙基鹵或磺酸酯在鹺之存在下反應而得。 所有的前述反應可依標準方法，在或不在稀釋劑中， 較佳為在對反應劑呈惰性之溶劑中，在觸媒及/或缩合 劑或中和劑之存在下，於空氣或惰性氛圍下，於低溫， 室溫或高溫，在大氣壓或超計大氣壓中進行之。 本發明亦包含任何修改之製程，例如直接以任一階段 之中間體為開始物質而進行其餘步驟，或製程中止於任 一階段，或開始物質是在反應條件下形成，或呈其鹽或 反應性衍生物之形式等體糸。在本發明之製程中，開始 物質較佳為可獲致前述較佳之體条者。 本發明亦有關新穎中間髏及其製法。 端賴於開始物質及所選用之方法而定，本新穎化合物 可呈對映體，消旋物或其混合物之形式。 本發明之化合物，包含其鹽，可呈水合物，包含和用 於结晶之溶劑所形成之溶劑化物之形式。 本發明又有關化合物I及其藥理許可鹽，或其藥理組 成物在哺乳動物之應用，包含治療會影蜜精神的疾病， (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. :綠· 甲 4(210X297公角） __ -18- A6 B6 8〇43l4i- 五、發明説明（17 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 如焦廉，精神分裂，抑费或躁狂，胃腸病，如潰瘍；及 心臓及血管之疾病，如高血壓。 詳而言之，本發明有關哺乳動物之精神病之治療，例 如3-(2 -胺乙基）-5 -吲哚醇（血清素，5 -羥色胺）-2阻斷 所能治療之症狀，尤指焦廉，或精神失衡，其方法是使 用有效量之較佳為呈藥理组成物形式之本發明化合物I, 或其藥理許可鹽做為藥理活性物質。 活性化合物之劑量端賴於溫血動物（晡乳動物）的體重 ,年齡及剖條件，以及服用之方式而定。 ——髏重约50至70公斤之哺乳動物之單位劑量為约1至50 毫克活性成物。 本發明亦有關本發明化合物做為藥劑组成物，尤指具 有血清素受體調節活性，持別是血清素-2阻斷活性之藥 劑组成物之應用。 依本發明之藥劑组成物適合哺乳動物腸内用，如口服 或直腸用，及賜外用，以治療中樞神绖糸統失調，如焦 慮，精神分裂，抑鬱及躁狂，或治療胃勝病或心及血 管之疾病；治療的方法是服用有效fi的藥理活性化合物 I或藥理許可鹽單掲.，或配用一種或多種藥理許可撝匾。 經濟部中央標準局印製 本發明之藥理活性化合物可用來製備藥劑组成物，其 中含有效量之本化合物配用適合腊内，腸外或局部用之 k'形劑。較佳為錠片及明膠膠囊，其中含活性成分配合 (a)稀釋劑，例如乳糖，葡萄糖，甘露糖醇，山梨糖醇， -19- 甲 4(210X297 公釐）

47 ΛΛ A C

A B 經濟部中央標準局印製 五、發明説明（18) 纖維素及/或甘胺酸；（b)潤滑劑，如二氧化矽，滑石 .硬脂酸，其鎂或鈣鹽，及/或聚乙二醇，為製備錠片 ，亦需U)粘合劑，如矽酸鋁鋰，漿糊，明膠，黃蓍膠， 甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，及/或聚乙烯吡咯烷_ ;必要時，（d)崩解劑，如澱粉，瓊脂，藻朊酸或其鈉 鹽。或泡騰混合物；，及/或（e)吸收劑，著色劑及增甜 劑。可注射组成物較佳為等滲壓溶液或懸浮液。栓劑或 局部洗劑較佳為由脂肪乳化液或懸浮液裂備之。它們可 經滅菌，及/或含有輔劑，如防腐劑，安定劑，潤滑劑 或乳化劑，溶解促進劑，調節滲透壓之鹽及/或缓衝劑 。該藥劑组成物亦可含有其他治療有價值之物質；其可 依常用的混合，顆粒化或塗覆之方法製備之，含約0.1 至75%,較佳為约1至50%的活性成分。 合適滲皮劑包含有效量的化合物I及擁體。較佳之撝 體包含可吸收之藥理許可溶劑，以S?肋滲透患者之皮虜 。典型而言，滲皮劑呈纈帶之形式，包含支撑件，裝有 化合物，任意之搛體及任意之控制化合物能在長時間依 控制的預定的速率滲透皮虜之屏障劑之容器，以及固定 本劑於皮虜之裝置。 Η以非限制本發明範圍之實施例説明。例中溫度之單 位為攝氏0¾，而所有的份數均以重量計。若無特別註 明，則蒸發偽在減壓，較佳為约3至1 0 0毫巴之壓力進行 。最後産物，中間體及開始物質之结構可例如用分析方 (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. .打. •緣. 甲 4 (210X297 公发) 20434*7 A6 B6 經濟部中央標準局印裂 五、發明説明（19) 法如微量分析及光譜法，例如質譜，红外線光譜或核磁 ^振谱確認之。 V 例 1 ·· f (6-篇；-3.4-二 Μ 荣祐略喃-3-甚）田 某1 -4-瞅啶對-M芏酗 在2.178克，10.5莫耳對氣苯-4-啉啶酮氫氛酸鹽（R . L . Duncan等氏，”藥物化學期刊”，13期，1頁，1970年） ,1.008仟克，9.96莫耳三乙胺及25升二甲基甲醛胺憨 浮液中，加入3.053仟克，9.9莫耳6 -氣- 3,4 -二氫- 2H-1 -苯並喹喃-3 -基）甲基碘/ 9升二甲基甲醛胺溶掖，在 攪拌45分鐘。在室溫檷拌此懸浮液3天。過濾，在 80Ό /4毫巴湊缩濾液。將所得油體倒入20升水及24升 醋酸乙酯混合物中，冷卻至51C,以濃氫氣化銨進行鹺 化至pHIO。分離有機層，以醋酸乙酯萃取水溶液，收集 有機溶液，以水及鹽水洗，以硫酸鈉及活性炭乾燥，過 濾，在50C/4毫巴濃缩。以庚烷碼^製殘餘物，過濾， 以庚烷洗兩次，真空乾燥，溶於二氯甲烷中。過濾溶液 除去不溶物，和1 . 2 7赞克矽藻土（ K i e s e丨g e 1 6 0 > -起攪 拌30分鐘，過濾，在45=/4¾巴蒸發，得標題化合物 ,為固醱，熔點1 2 1 - 1 2 4 υ。 標題化合物之氩氛酸鹽製法如下：使2.24仟克，5.78 奠耳自由鹸形式之標題化合物和28升乙醇混合，加熱至 7 0 C ,加人0 . 5 1 5升，6 . 1 5莫耳濃缩氫氛酸。冷卻至1 2 I 過夜，结晶析出氫氛酸豔。過癍固體，以乙酸及二乙醚 -21- .................................-.…….........at..............................ir…：..........-..........>k (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲 4 (210X297 公楚) 204347 A6 B6 經濟部中央標準局印裂 五、發明説明（20) 洗，真空乾燥，得標題化合物之氫氛酸鹽，熔點238-240 1 (分解）。由水中再结晶，熔點上升至240-243*0。 開始物質之製法如下： / a ) rr - f對氩荣硫甲某）丙烯敌 在3 . 2 9 25.69莫耳對-氟硫酚/19.3升甲醇溶液 中，加入3.32仟克，51.79莫耳，86%氫氣化鉀/ 3.32 I 升水溶液，在攪拌，然後加入4.452仟克（26.98莫耳 )α-溴甲基丙烯酸/ 4.3升甲醇溶液，添加速率傜以保 持反應溫度於151以下為準。又在IOC攪拌混合物2小 時後，倒入80升冷水中，以猥氫氛酸，進行酸化至pH 1。 過濾産物，以水洗，真空乾燥，熔點110-11210。 b ) ft-氬- 3.4 -二氰- 2H-1-荣祐薄喃-3-筠酴 在30"C及氮氣下，於脱氣之1.819仟克，8.56莫耳α-(對-氣苯硫甲基）丙烯酸及8.5升？45-二氱苯之混合物中 播拌加人1.105仟克，8.55莫耳Ν,Ν-二異丙乙胺。加熱 所得溶液至1&5-170148小時，然後在701C/4毫巴滠 缩，使殘餘物在二乙醚中溶解，以2.51{氪m化鈉水溶 液萃取。以滠氫氰酸使鹼性溶液進行酸化至pH 1 。分 離固體，溶於二乙醚中。以水及鹽水洗醚溶液，以硫酸 鈉乾燥，真空蒸發，得標題化合物，熔點98-1021。 c ) 6-氩- 3.4-二氩祐瞎喃-3 -甲酲 在11.568莫耳甲硼烷/22.5升四氫呋喃中，加入2.13 仟克，10.03莫耳6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯並噻喃-3-羧酸 (請先M讀背面之注意事項再填辉本頁) •裝· •訂. -綠· 甲 4(210X297 公沒） -22- 204347 A6 B6 經濟部中央標準局印装 五、發明説明（21 ) /9.2升四氫呋喃溶液，歴3小時，保持反應溫度在15Ό 以下。在室溫搜拌混合物遇夜，以1升50%醋酸進行水 解，在50C/4毫巴滠编。以6升水稀釋殘餘物，以氫氣 化銨進行鹼化至pHIO。以二乙Κ萃取，以鹽水洗醚溶液 ，蒸發得標題.化合物，為油醴。 d )甲磋酴（ft -氩- 3·4 -二氣- 2H-1-荣祐路喃H田 θ| 在4.215仟克，21.26莫耳6 -氟-3,4 -二氫- 2H-1-苯並噻 喃-3-甲醇及2.374仟克（23.46莫耳）三乙胺/ 34升二氛 甲院溶液中，加入2、6 8 7仟克（2 3 . 4 5荚耳)甲磺醏氛/ 3.3升二氛甲烷溶液，歴2小時，反應溫度保持在/ί5 0 υ,丨，％ 以下。在室溫攬拌反應混合物過夜後，以26升水水解， 同時冷卻之。分離二氛甲烷溶液，以水及鹽水洗，以硫 酸鈉乾燥，蒸發。使油態殘餘物溶於6升醋酸乙酯，過 濾，以6升庚烷處理。结晶析出標題化合物。過濾，以 醋酸乙酯/庚烷1:3洗，乾燥.熔點70.5-72.5Τ。以無 水乙醚碾製，熔點上升為72-74 C。 e ) (6-氩-3.4 -二毎.-2H-U祐瞎喃-3-某>田某確 於15Ό，在3.361仟克，12.16莫耳甲磺酸6 -氟- 3,4-二氫-2卜1-苯並噻喃-3-基>甲酯/38.6升丙醑溶液中， 攪拌加入5.53仟克，36.89莫耳碘化納。在氮氣下，加 熱懸浮液至回流δ小時，然後在産溫攪拌過夜，在55υ /4毫巴潺缩。使固體憨浮在22升水中，以4x10升二乙 (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) •裝· .打. •線. -23- 甲 4(210X297 公簷） 20434*7 A6 B6 經濟部中央標準局印裂 五、發明説明（22 ) 醚萃取。收集醚溶液，以鹽水洗，以磅酸鈉及活性炭（G -60)乾燥，真空蒸發，得標題化合物，為油體。 例 2 : 仿例1 ，可得下列化合物： a ) 6-淳-3-二甲胺甲某-3.4 -二氫- 2Η-Ί-杗祐__億氣 酸鹽熔點2 1 0 -222 υ。 由（6-溴- 3,4 -二氫- 2Η-1-苯並噻喃-3-基）甲基碘（熔 點69-711C )及二甲胺得之。由對應之6 -溴- 3,4 -氫- 2Η-1 -苯並噻喃-3 -羧酸（熔點1 9 7 - 2 0 3 1C)還原成醇，甲磺醛 化，以碘化鈉處理可得碘化物。 b ) 6-淳-3-毗啶甲甚- 3.4 -二氩- 2H-1-荣祐瞎喃氪氣酴 i 熔點 212-215^。 c ) 1 ί (6-氩-3.4-二氤-2卜1-荣祐1§1隨-3-某）田甚1 # 啶-4-羧醉乙酯.熔點64-68¾。 例 3: 3 -二甲胺甲甚-2.4 -二氩- 喃 在2克氫化鋁鋰/ 100毫升乙K懸浮掖中，滴入2克 N-二甲基-3,4-二氫-2H-1-苯並噻喃-3-羧睦胺/ 50毫升 乙醚溶液。加熱回流混合物3小時後，冷卻，缓緩滴入 水，與分解過剩的反應劑。過濾後，真空濃缩，以氯化 氫/乙醇使反應混合物酸化，得標題化合物之氫氣酸鹽 ，熔點 1 83 - 1 87 Ό。 開始物質之製法如下； H.N-二申甚- 3.4 -二氬- ?Η-Ί -荣随-3-筠醅胺 -24- 甲 4 (210X297 公发） (，請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •訂. ••線. Α6 Β6 2〇434*ϊ 五、發明説明（23 在9〇υ加熱5.0克 3,4-二氫- 苯並噻喃-3-羧酸及 20毫升亞硫醛氛混合物30分鐘。真空移除過剩的反應劑 ,使殘餘物溶於1〇〇毫升二氦甲烷，缓慢以5毫升二甲胺 /10毫升二氛甲烷溶液處理。在室溫10分鐘後，以水洗 反應混合物，以硫酸鎂乾燥，真空蒸發溶劑，得標題化 合物，為油髏。 ’ 例 4 ： 仿例3 ,可得下列化合物： a ) 二电胺申甚-β -甲SE-3.4 -二荣祐路喃- Μ 氣酴輮 熔點184-188Ό。原料為6 -甲氯- 3,4 -二氫-2Η-1-苯並 噻喃-3-羧酸，熔點1 50-1 54 C。 b ) 3-二甲胺甲甚荣祐瞎氪氣酴 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •装· •訂· 熔點185-196C。原料為6-氟- 3,4-二氫- 2H-1-苯並噻 喃-3-羧酸。（例 lb) c) 3-二兩胺珥甚-8-申Μ - 3.4-二M -2H-1-荃祐釀喃-氫 氡酴發f 熔點221-223"C。原料為8-甲氣-3,4-二氫- 2H-1-苯並 噻喃-3-羧酸，熔點1 40- 1 44 10。 d) 二珥粧申甚-8-氩- 3.4-二M-2H-1-荣祐路喃-M« 酸發 熔點214-219υ。原料為8 -氟- 3,4 -二氫- 2H-1-苯並噻 甲 4(210X297 公簷) .線· 經 濟 部 中 央 標 準 局 印 裂 A6 B6 經濟部中央標準局印M‘ ^04¾^ *_ 五、發明説明（24)喃-3-羧酸，熔點1 47- 1 49 t。 e ) 二7.胺珥甚- ft -氬-3.4 -二Μ - 荣祐曄随-氮簸 酴锞熔點 1 46- 1 49 13。 f ) fi-M - 3-PK.啶烷甲甚- 3.4-二氫- 2H-1-荣狀路喃- Μ氣 酴I» 熔點 162- 1 76 1。 g ) 6-氬-3-_啶甲甚- 3.4-二氤-2H-1-荣#路喃-氤氣酴 i熔點 1 95-1 99 ^。 例 5: 6 -氩-3- (2-_啶乙甚>-3.4-二氤-2只-1-荣妝睐瞄 仿例3 ,由對臛之羧藍胺以氫化鋁娌還原得標題化合 物之氫氮酸鹽。該·胺是由羧酸和亞硫醛氣及哌啶製備 之。 開始物質之製法如下： 6-氩'1.4 -二fi - 加瞎喃-3-某酷酴 在室溫报拌3.8克6-氟-3-碘甲基- 3,4-二氫-2H-1-苯並 噻喃及30毫升0.5M氛化鋰/二甲基甲醛胺混合物24小 時後，倒入水中。以乙醚萃取産物。以硫酸鎂乾燥，真 空移除溶劑。使殘餘物在20毫升醋酸及20毫升12N氫氣 酸回流6小時。真空移除溶劑，在1 N氫氧化鈉溶解殘餘 物，以乙醚洗。以3H氫氣酸使水相酸化，以乙醚萃取産 物。以硫酸鎂乾燥後，真空移除溶劑。以乙_ /己烷碾 -26- 甲 4 (210X297 公讀） (請先M讀背面之注竟事項再填寫本页.) 2〇43以 Α6 Β6 五、發明説明（25)

殘餘物，得標題化合物，培.點1 25 - 1 35 10 &__6: 3-(Ν ί (6 -氩- 3.4 -二氤- 2Η-1-荣醅-3-甚1- 甲甚Ί -Ν -頃昤）丙某對Μ荣籲 在1〇〇υ加熱搜拌400毫克6 -氟-3-甲胺甲基-3,4 >-2Η-1-苯並噻喃，600毫克 α-氣對氟丁醯苯，450毫克 碘化鈉及500毫克碩酸氩納混合物/15毫升二甲基甲醛 胺混合物40分鐘。將反應混合物倒入水中，以艺醚萃取 産物。以硫酸鎂乾燥後，真空移除溶劑，使殘餘物在矽 膠急驟層析，以乙醚/二氦甲烷為洗提劑。以氛化氫/ 乙醇及乙醚處理主要洗提份，得標題化合物之氫氣酸鹽 ，熔點 1 4 0 - 1 4 4 υ。 仿例1 ,由對應之碘化物及甲胺可得開始物質，6 -氟 -3 -甲胺甲基- 3,4 -二氫-苯並噻喃，不必進一步純 製

M -2H

-1 -荣#噻喃 在2.5克氫化鋁鋰/120毫升乙遒混合物中攪拌冷卻滴 入3.0克1- [ (6 -氟-3,4 -二氫-2H-1-苯並噻喃-3-基）甲基 〕派啶-4 -羧酸乙酯/30毫升乙醚。在室溫30分鐘後， 真空移除賴，以氮化氳/乙酵及乙 以水分解過剩的反應劑，過濾反應混合物，八得標題化A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页.) 經 濟 部 中 標 準 印 裝 物之氫氯酸鹽，熔點1 3 2 - 1 3 6 "C。 Μ__8: 6-Μ-3- Γ 4-(對親芾氣申甚）腑啶甲甚 —氣- 2Η-1-笼祐痛喃 3.4- -27 肀 4 (210X297 公釐) A6 B6 2〇434*ϊ 五、發明説明（26 ) 在600毫克 6 -氟- 3- (4-〔羥甲基〕暖啶甲基）-3,4 -二 氫-2 Η - ；1 - _並噻喃/ 2 0毫升二甲基亞®中，加入3 0 0毫 克氫化鈉，接著加入0.5毫升對-氟苄氯。攪拌反應混合 物6小時。以水稀釋反應混合物，以乙Κ萃取産物。以 硫酸鎂乾燥，真空移除溶劑，使殘餘物進行矽膠急驟層 析，以乙醚/二氯甲烷洗提。以氫氯酸/二氯甲烷處理 1¾化合物，得標題化合物之氫氯酸鹽，熔點176-18〇π \^ί 9:對氩荣酴（1- r (6-Μ-3.4 -二氫- 2Η-1-荣祐路喃

-甚）电甚 派症）甲SH 在400毫克6 -氣- 3- (4-〔羥甲基〕哌啶甲基）-3,4 -二 氫- 2H-1-苯並噻喃及200毫克三乙胺/10毫升二氣甲烷 溶液中，加入24毫升對-氟苯醛氛。在室溫30分鐘後， 以1 N氫氣化納洗反應混合物，以硝酸鎂乾燥，真空移除 溶劑。以乙醚/己烷碾製殘餘物，得標題化合物，熔點 11/6-114^0 〇 '\J η - Γ (fi-氩- 3.4-二氫-2Η-1-3£ 祐疼喃-3-甚）甲甚 Ί -4 -腑踣 > 二（對-Μ荣）甲薛 在-78ΤΜ.75克4 -溴氣苯/30毫升四氫呋喃溶液中， 加入- 78Ό之4毫升2.6Μ正丁基鋰/己烷。在- 78tM5分 鐘後，滴人3.37克1-〔（6-氟- 3,4-二氫- 2H-1-苯並噻喃 -3 -基）甲基〕哌啶-4-羧酸乙酯/10毫升四氫呋喃溶掖 。使反應混合物溫熱至01歴30分鐘，然後以醋酸水溶 液中止反應。以乙_萃取産物。以硫酸鎂乾燥後，真空 - 2 8 - 甲 4(210X297 公寒） .........................................Ϊ..........装..............................訂....................1 ............線 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁.) 經濟部中央標準局印裂 A6 B6 2〇43^ 五、發明説明（27 ) 移除溶劑，在矽膠急驟層析，以乙醚/己烷/三乙胺洗 提所形成的叔醇.及銅。收集含酵之洗提份，以熱的反丁 烯二酸乙酸處理油體，得標題化合物之單反丁烯二酸鹽^ ，熔點217-22〇·〇。以乙醚/己烷碾裂含酮之洗提份， 得例1化合物；1 -〔（ 6 -氟-3 , 4 -二氫-2 Η - 1 -苯並噻喃-3 -基）甲基〕-4 -哌啶對氟苯酮，熔點123-]25它。 m 11： 瞟釁 由下列配方製備毎粒含5毫克活性成分之1000粒膠囊： 5.0 克 1-〔（6 -氟- 3,4 -二氫- 2H-I -苯並噻喃-3-基） 甲基〕-4-哌啶-對氟苯酮 2 0 7 . 0克 乳糖 8 0 . 0克 改質之澱粉 3 . 0克 硬脂酸鎂 使所有粉末擠绖0.6毫未篩眼之篩子。然後將藥物放 在合適的混合器中，先混入硬脂酸鎂，然後混合乳糖及 澱粉，直到均勻。利用膠囊充填機在毎粒2號硬明膠膠 囊中充填315亳克所得混合物。 同時•可製得含2至50毫克其他之本化合物之膠囊。 例1 2結片 每粒含10毫克活性成分之錠Η 10,000粒之配方如下： 100 克 1-〔（6 -氣- 3,4 -二氫- 2Η-1-苯並噻喃-3 -基） 甲基〕-4-哌啶-對氟苯酮 253 5克 乳糖 -29- 甲 4(210X297 公廣） t請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 經濟部中央標準局印製 A6 B6 ¢0434^_ 五、發明説明（28) 1 2 5克 玉米粉 150克 聚乙二醇6000 1 5 0克 滑石粉 4 0克 硬脂酸镁 適量之純水 使所有粉末擠绖0.6毫未篩眼之篩子。然後在合適的 混合器中混合蕖物，乳糖，滑石，硬脂酸鎂及一半的澱 粉。使g —半玉米粉懸浮在65毫升水，將此懸浮液加入 聚乙二醇/ 260毫升水之沸騰溶液中。令所得糊體混入 粉末中（必要時，加水），製粒之。在35它乾燥顆粒過夜 ，擠經1.2毫米篩眼之篩子，利用凹面之沖壓機壓製成 錠H,上面有可折成兩半之凹溝。 同法，可製得含2-50毫克本發明之其他化合物之錠片。 t請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) •装. -:線. 經濟部中央標準局印裂 甲 4 (210X297 公发) -30- 2P434« Λ 6 _B6_ 五、發明説明（） 第7 9 1 B 3 3 6 5號Γ新穎茱並硫毗喃胺_專利案 (8 1年丨1月條正） .......... ............. ........ 例13 f J本年r!月湘 補充 藥理實驗報告 試驗化合物均是具有活性的，也就是說，本試驗条统偽 為一項相關s e r 〇 t ο n i η - 2 ( 5 H f - 2 )受髏拮抗作用之指標。 S.e「〇 t ο η ί η - 2受體结合待性之決定偽藉測量該化合物對 3 H-ketanserin特異性结合於來自雄性Spraqur-Dawley老 鼠之頷骨/頂骨皮質（frontal/ parietal cortex)之細胞膜 製液（itiembrane preparation)之抑制。此方式偽依 ii a Ϊ: t a g i U等人，生命科學，3 3 , 2 fi 0 1 ( 1 9 8 3 )所述之方法進 行。 1 .試驗化合物 (A) l-l_t6-氣- 3,4-二氳-2H-1-苯並哮喃-3-基）甲基]-4 -咳 啶對-氟苯酮（實例1 ) (B) 3 -二甲胺甲基-6-甲氣-3 ,4 -二氫-2 H-1-苯並噻喃-氫氯 酸鹽（賁例4 b ) (C) 6 -氣-3-毗洛烷甲基-3,4 -二氫- 2H-1-苯並噻喃-氫-氯酸 鹽（簧例4 5 ) (D) t5 -氣-3-嗓淀甲基- 3，4-·®-2Η-1-苯並嚷喃-氳氣酸鹽 (實例4 g ) -3 0 A - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙it尺度逡用中國a家標毕(CNS)甲4規格(210x297公龙) 五、發明説明（） Λ 6 Β6 (Ε>3-(Ν-[(5 -氣- 3,4 -二氫-2»-]-荣並嘍喃-3-基）-甲基]-Ν -甲胺）丙基對氣苯銅（簧例6 > ^)6-氣-3-(4-[羥甲基]哌啶甲基）-3,4-二氩-211-苯並嗟 喃（赉例7) ((})6-氣-3[4-(對-氣苄氣甲基>^啶甲基]-3,4-二氫-；^-1-苯並瞜喃（賁例S > (只）對氣苯酸（1-‘[6-氣-3,4-二氫-2^1-苯並噻喃-3-基甲 基]-4-哌啶）甲61 (實例Q) (.I) 氣_3，4.-二氳- 2Η-1-苯嘆喃-3-基）甲基」.-4-咳萌 )二（對氣苯1甲醇（簧例10) 2 .試驗结果 試驗化合物 加入1 . β 4 X之後 對5-ΗΤ 2之结合 (抑制％ ) 1C 5 9 0 9 ώ 9 9 (J1 9 7 5 . 0 η Μ ϊ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-30C 本紙張尺度通用中Β國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公址) 五、發明説明（ .结論 修正補充 本η外曰

Λ6 B 6 9 y 所有的試驗化合物均有顯箸地抑制對3 - K e t a n s e r i η特性 结合於來自雄性Spraque-Dawlen老鼠之額骨/頂骨皮質之 細胞膜製液。 是故些試驗化合物為有效之s e r 〇 t ο η i η -受體拮抗劑。這些 個試驗化合物可被使用在對應於s e r 〇 t 〇 ti i η - 2受體拮抗劑之 作用之處理，例如受礅，精神失調.抑W和躁任。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂' 線. 冬紙5fc尺度逍用中a困家櫺準（CNS)甲4規格(210x297公釐)

Claims (1)

1. 204347 A7 B7 C7 D7

   H本9丨叫’一曰i 第79103365號「新穎苯並硫毗哺胺」專利案 (81年1 1月修正） 一種如下式（I)之化合物

   (CH2)n < (I) 鳗濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 式中η傜1或2 ; X偽氫、豳素、或烷氣基；R1像 C^*烷基；R2偽烷基或Ci-*烷基取代有苄睡基 且此苄醛基被囪素取代；或R1及R3 —起傲C4-8烷撐被 A取代；而A傲氫、羥甲基、cx-羥苯甲基且其苯基被鹵素 取代、α-羥二苯甲基且其苯基被豳素取代、苯基-C,— -烷氣甲基且其苯基被豳素取代、苄醅氣甲基且其苄醛 基被鹵素取代、千醛基且其苄醛基被鹵素取代.或（ (^-4烷氣基）-羰基·•或其鹽。 2.根據申謫專利範圍第1項之化合物，式中η偽1 ;Χ偽氳 、齒素、或+烷氣基；R1俗Cu烷基；R2偽Ck* 烷基或苄醛烷基且苄睡基被鹵素取代；或R1及 R2 —起偽5烷i3T被A取代；而A傲氫、羥甲基、α -羥 苯甲基&其苯基被豳素取代、α-羥二苯甲基且其苯基被 豳素取代、苯基-烷《甲基且其苯基被豳素取代 1---------裝------訂—ί——線 (請先閲讀背面之注意事項再項寫本頁) 本紙張尺度適用中國Β家櫺準（CNS) τ 4规格（210 X 297公釐） ¢04341 A7 B7 C7 D7 熳濟部t央標準屬貝工消费合作社印製 六、申請專利範圍 、苄醯氣甲基且其苄醅基被豳素取代、午醯基且其苄醯 基被鹵素取代，或（C卜4烷氣基）_羰基：或其鹽。 3. 根據申請專利範園第1項之化合物.式中n傜1或2, X 偽氫、囱素、或Ci_4烷氣基；R1偽（：二4烷基；R2傜 Ci_4烧基或干酿_Ci_4·院基，或R1及R2 —起偽直鍵丁 撐.或戊撐；或其藥學上可接受之酸加成鹽。 4. 根據申請專利範圃第3項之化合物，式中n偽1 , X你氫 、豳素、或Cu烷氣基；R1偽Ct-4烷基及R2偽苄醅 烷基，或其蕖學上可接受之酸加成鹽。 5. 根據申誚專利範匾第3項之化合物，式中η供1或2, X 傲氳、齒素、或烷《基；R1及R2 —起傜直鏈丁撐 ，或其_學上可接受之酸加成鹽。 6. 根據申請專利範_第3項之化合物，式中η偽1 , X像氰 位於6 -位置，R1 烷基，R2偽對想苯醅-Ci-4烷 基或R1及R2 —起偽直鏈丁撐；或其_學上可接受之酸 加成鹽。 7. 根據申誚專利範圍第1項之化合物，偽如下式（IA):Η2-γΛ-Α '~、 (ΙΑ) -2 -

   衣紙適用t國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 訂 線· 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 A7 2〇一 Z _D7__ 六、申請專利範園 式中X偽氫、豳素、或烷氣基；而A偽氬、羥甲基、 a-羥苯甲基且其笨基被豳素取代、α-羥二苯甲基且其 苯基被豳素取代、苯基-h-C a -烷氣甲基且其苯基被鹵 素取代、午醯氧甲基且其苄醛基被豳素取代、苄醛基且 其千酵基被窗素取代，或院氣基）-激基；或其 蕖學上可接受之酸加成鹽。 8. 根據申誚專利範園第7項之化合物.式中X偽氳、齒素、 或Ci_4烷氣基；A傜氫，羥甲基，α-羥二（對氣苯）甲 基，院氣甲基，對氣午氣甲基，對-氣笨睡氣甲基 ，對-«苯醅，或Ci-4烷氧羰基者；或其_學上可接受 之酸加成鹽。 9. 根據申請專利範圍第7項之化合物，式中X傜氣，位於6 -位置.A偽ct-羥二（對氣苯）甲基，對氣苄氣甲基，對 -氣苯醯氧甲基，或對-想：苯醅者；或其_學上可接受之 酸加成鹽。 10根據申讅專利範圍第7項之化合物，式中X依氣，位於6 -位置，A偽對-氬笨醅者.或其蕖學上可接受之酸加成蘧 〇 η· —種製備根據申誚專利範圍第1項之化合物及其鹽之方 法，包括： -3- 本紙張尺度適用中困國家標苹（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） --------------Λ---------裝------、11| 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) % A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 (a )使化合物（I I ) X

   CH2)n-Y (II), 和胺反應，式中n,X,Ri及R2如前述，γ你分離基 ,或 (b )使化合物（I I I) (cH2)n-r Η - cho (in) 和胺R 1 R 2 N H在還原之條件下反應，式中n , X , R 1及R 2 如前述，或 (c)使化合物（IV) ------------------------裝------11---•--';線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央*準房員工消费合作社印製

   (CH2)n-N /\ (IV) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公货） 2 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 和烷化劑R Y反應，式中η及X如前述· γ偽分離基， ,R偽殘基R1 ,或R2和分別偽其他殘基R2或, 或R偽氳，R%傜雙官能烷化劑Y-R1-!?2·^ ,其中ri及 R2 —起偽如前述被A取代之C4_s烷撐，或 (d )使化合物（V )通原.

   本紙張尺度通用中國國家樣準（CNS)甲4規格Ul() X 297公货） --------------A --------^-------玎----{ i (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) % 04¾41 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 鹽 他 其 或 物 合 化 由 自 成 變 轉 鹽 之 必 及 構對 異學 立光 獨為 單成 為物 成旋 物消 合之 混得 物所 旋離 消分 或 . 物時 構要 異必 (I之及 物得 ， 合所物 化離旋 得分消 所時或 使要物 髏 映 之 量 效 有 含 中 其 物 成 組 學0 之 病 疾 神 精 療 治 於 用 種 受 接 可 上 學0 其 或 物 合 化 之 項 1 0 第體 圍載 範學 利蕖 專同 諳連 *. , 據馥 根之 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) —装. 訂_ 線. «濟部中失櫺準屬貝工消费合作社印製 木紙張尺度適用中國國家檫準（CNS)甲4現格（210 X 297公货）