JP2673024B2 - アミノメチル‐クロマン及び‐チオクロマン化合物 - Google Patents

アミノメチル‐クロマン及び‐チオクロマン化合物

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JP2673024B2 JP1501974A JP50197489A JP2673024B2 JP 2673024 B2 JP2673024 B2 JP 2673024B2 JP 1501974 A JP1501974 A JP 1501974A JP 50197489 A JP50197489 A JP 50197489A JP 2673024 B2 JP2673024 B2 JP 2673024B2
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は欝病、代謝障害（例えば、肥満または糖尿
病）、緑内障、偏頭痛及び高血圧の治療に有用なα−２
−アドレナリン拮抗剤に関する。
発明の背景 アドレナリン作動性神経系は心臓、血管及び平滑筋組
織の神経支配に重要な働きをしている。アドレナリン作
動性神経系内の受容体部位と相互作用しうる化合物は、
血管収縮、血管拡張、及び心拍数（変時性）、収縮（変
力性）及び代謝活性の増減を含む種々の生理反応を開始
することができる。従来、これらまたは他の生理反応に
影響を与える目的で、種々のアドレナリン作動性化合物
が使用された。しかしながら、多くのアドレナリン作動
性化合物はアドレナリン受容体部位に望ましい相互作用
を及ぼしうる顕著な選択性は有していない。すなわち、
これらのアドレナリン作動性化合物は、他の可能な、そ
して恐らくそれほど望ましくない反応と区別して所望の
生理応答のみを得るような、アドレナリン作動性神経系
内の種々の型に受容体に対する高度な特異性は示さな
い。
発明の開示 今、本明細書に定義する新規化合物は、中枢及び末梢
ニューロンの膜及びそれにより刺激される組織上に主と
して分布するα−２−アドレナリン受容体を選択的に阻
害（拮抗）する能力を示すことが知見された。
末梢神経系のα−アドレナリン受容体に対する阻害的
相互作用により、アドレナリン作動性ニューロン及び血
行力学的平衡の機能を変化させることができる。これ
は、高血圧、うっ血性心不全及び種々の心血管痙攣状態
のような多くの心血管症状の治療に有用である。更に、
α−アドレナリン拮抗剤は欝病のようなある種の神経及
び精神障害に有用である。
本発明は、式： ［式中、ＸはＯまたはＳであり； R1及びR2は水素、ヒドロキシ、ハロ、低級アルコキ
シ、チオアルコキシ及び低級アルキルからなる群から独
立して選択されるか、または、R1とR2が一緒になってメ
チレンジオキシまたはエチレンジオキシ橋を形成するこ
とができ； R3は低級アルキルであり； R4は （ここで、ＹはＯまたはＳであり、R6は水素、メトキシ
またはハロであり、そしてｍは０または１である）から
選択され； R5は水素、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキ
ル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ及びチ
オアルコキシから独立して選択された１、２または３個
の置換基で置換された置換フェニルであり；そして R8は水素であるか、またはR3とR8が一緒になってピロ
リジン環を形成する］ で表される化合物及びその医薬上許容される塩を含んで
いる。
本発明化合物は不斉炭素を含んでおり、本発明には光
学活性誘導体及びラセミ混合物が包含されることは理解
されよう。
本明細書で使用している「低級アルコキシ」という用
語は、炭素原子数１または２のアルコキシ基を意味して
いる。
本明細書で使用している「チオアルコキシ」という用
語は、Ｒ″が炭素原子数１または２のアルキル残基であ
る−SR″を意味している。
本明細書で使用している「低級アルコキシ」という用
語は、炭素原子数１から３の直鎖または分枝鎖飽和炭化
水素例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プ
ロピルを意味している。
本明細書で使用している「置換フェニル」という用語
は、低級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、アミノ及び−SR7（ここで、R7は低級アルキルであ
る）から独立して選択された１、２または３個の置換基
を有するフェニル環を意味している。
本明細書で使用している「ハロ」または「ハロゲン」
という用語は、フッ素、ヨウ素、臭素または塩素を意味
している。
「医薬上許容される塩」という用語は、本発明化合物
の医薬上許容される、比較的無毒の、無機または有機の
酸付加塩を意味している。これらの塩は化合物の最終的
な単離及び精製の間にその場で、または、別に遊離塩基
を好適な有機または無機酸と反応させて製造することが
できる。代表的な塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草
酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、メタンスルホン
酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息香
酸塩、乳酸塩、トルシ酸塩、枸櫞酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプシル酸塩など
を含んでいる。塩形成に関与しうるアミノ基の数に応じ
て、本発明の塩は過−Ｎ−塩でありうることは当業者に
は明かであろう。
本発明化合物は図式１に示すように製造しうる。
図式１に示すように、適当な４−クロマノン誘導体か
ら出発し、シアニン化トリメチルシリルで処理した後、
ｐ−TsOHで脱水すると所望のクロメン誘導体２が得られ
る。ラネーニッケル（RaNi）または水素化硼素ナトリウ
ム、次にジボランでアミノメチル誘導体を還元すると３
が得られる。適切なカルボン酸またはそのエステル、活
性化エステルもしくは酸ハライド誘導体を使用してR3を
導入することができ、次に、得られたアミド結合を還元
する。酸ハライド誘導体には酸塩化物を含んでいる。エ
ステルにはメチルまたはエチルエステルを含んでいる。
活性化エステル誘導体には、アミンと結合してアミド結
合を形成するカルボン酸基を活性化するための慣用の次
に示す活性化エステルを含むが、これらに限定されるも
のではない：ギ酸及び酢酸由来の無水物、アルコキシハ
ライド例えばイソブチルオキシカルボニルクロリド等由
来の無水物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド由来のエス
テル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド由来のエステル、Ｎ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール由来のエステル、４−
ニトロフェノール由来のエステル、2,4,5−トリクロロ
フェノール由来のエステル等。特に、蟻酸エチルまたは
無水酢酸で３をＮ−メチル化し、次いで、ジボラン還元
して４とする。本明細書に定義のような適当なカルボン
酸またはそのエステル、活性化エステルもしくは酸ハラ
イド誘導体を使用してアルキル基を含有するR4を導入す
ることができ、次ぎに、得られたアミド結合を還元す
る。特に、ジシクロヘキシルカルボジイミドにより適当
な置換カルボン酸と４との結合を促進し、次ぎに、水素
化アルミニウムリチウムまたはボラン−テトラヒドロフ
ラン複合体で還元して所望の化合物５を得る。
ピロリジン環を含有する本発明化合物は図式２に示す
ように製造しうる。
図式２に示すように、前記のクロメン誘導体２から出
発し、水素化ホウ素ナトリウムで還元した後、エチレン
グリコールの還流下水酸化ナトリウムで得られた不飽和
ニトリルを加水分解して所望のカルボン酸６を得る。本
明細書に定義したようなカルボン酸またはその酸ハライ
ド、エステルもしくは活性化エステル誘導体との反応を
介してピロリジン置換基を導入しうる。特に、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミドで結合を促進し、次ぎに、水素
化アルミニウムリチウムまたはボラン−テトラヒドロフ
ラン複合体で得られたアミドを還元すると所望の化合物
７が得られる。
前述のことは次の実施例によりさらに理解されよう： 実施例１ ７−メトキシ−４−シアノクロム−３−エン シアン化トリメチルシリル（TMSCN）（7ml）、CH3CN
（10ml）及び触媒量のZnI2に７−メトキシ−４−クロマ
ノン（7g）を加え、２時間還流した。反応混合物を冷却
し蒸発乾固した後、HCl（ｇ）で飽和したイソプロピル
アルコール（100ml）を加え、この溶液を２時間還流し
た。反応混合物を冷却し、蒸発乾固させて、NaCl飽和水
溶液を加えた。次ぎに、これをCH2Cl2で抽出し、有機層
を分離し、乾燥させ（Na2SO4）、過し、蒸発させると
生成物7.1gが得られた。IR（CHCl3）:2218cm-1。
実施例２ ４−（アミノメチル）−７−メトキシクロマン 実施例１の生成物を、４気圧の圧力下、MeOH及びNH3
中、RaNiで水素添加すると、所望の生成物が得られた。
（Ｍ＋Ｈ）+194. 1H NMR（CDCl3）:2.0（m,1H）;2.5（m,2H）;2.95（m,
2H）;3.8（s,2H）;4.2（m,2H）;6.4−7.4（m,3H）。
実施例３ ４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル）−７−メトキシク
ロマン 実施例２の生成物（5g）を蟻酸エチル（10ml）及びト
ルエン（100ml）に加え、２時間半還流した。溶液を蒸
発乾固させてから、テトラヒドロフラン（THF）（100m
l）及びBH3THF（1M THF溶液25.9ml）を加え、１時間半
加熱した。反応混合物を冷却し、6N塩酸（20ml）を注意
深く加えてから１時間加熱した。THFを蒸発させ、KOH水
溶液で反応混合物を塩基性とした。反応混合物をCH2Cl2
で抽出し、有機層を分離して、乾燥させ（MgSO4）、
過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけ、（EtOAc:H2O:HCO2H）（16:2:2）で溶出する
と、生成物（1.4g）が得られた。質量分析：（Ｍ＋Ｈ）
+208。1H NMR（CDCl3）:2.0（m,2H）;2.49（s.3H）;2.8
（m,2H）;3.75（s,3H）;4.2（m,1H）;6.38−7.25（m,3
H）。
実施例４ ４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（ｍ−
クロロフェニル）エチル））−７−メトキシクロマン塩
酸塩 実施例３の生成物（1.4g）に、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（DCC）（1.3g）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール水化物（1.62g）、ｍ−クロロフェニル酢酸
（1.02g）及び無水THF（400ml）を加えた。反応混合物
を室温で一晩撹拌し、過して蒸発乾固させると所望の
アミドが得られた。アミドをBH3THF（1M THF溶液）で還
元した後、HClメタノール溶液で処理すると、所望の生
成物（融点185〜86℃）1.5gが得られた。質量分析：
（Ｍ＋Ｈ）+346。C20H24ClNO4についての計算値:C62.8
3;H6.33:N3.66。測定値:C62.65;H6.60;N3.64。1H NMR
（DMSO−d6）:2.0−2.4（m,2H）;2.9（m,2H）;3.1−3.5
（m,4H）;3.7（s,3H）;4.15（m,1H）;6.3−7.5（m,7
H）。
実施例５ ４−（（Ｎ−エチルアミノ）メチル）−７−メトキシク
ロマン 蟻酸エチルの代わりに無水酢酸を使用して、実施例３
と同様に実施例２の生成物を反応させると所望の生成物
が得られた。（Ｍ＋Ｈ）+222。1H NMR（CDCl3）:1.15
（t,3H）;2.05（m,2H）;2.6−2.8（m,4H）;3.75（s,3
H）;4.2（m,1H）;6.3−7.1（m,3H）。
実施例６ ４−（（Ｎ−エチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（ｍ−
クロロフェニル）エチル））−７−メトキシクロマン塩
酸塩 実施例５の生成物を実施例４と同様に反応させると所
望生成物（融点148〜149℃）が得られた。質量分析：
（Ｍ＋Ｈ）+360。C21H27Cl2NO2・1/2 H2Oについての分
析値:C62.22;H6.96;N3.46;測定値:C61.87;H6.68;N3.3
8。1H NMR（DMSO−d6）;1.3（m,3H）;2.2（m,2H）;3.0
−3.6（m,6H）;3.7（s,3H）;4.2（m,1H）;6.3−7.5（m,
7H）。
実施例７ ４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（２−
チエニル）エチル））−７−メトキシクロマン塩酸塩 実施例４に記載の手順を使用し、ｍ−クロロフェニル
酢酸を２−チオフェン酢酸に置き換えて、実施例３の生
成物を使用すると所望生成物（融点223〜224℃）が得ら
れた。C18H24ClNO2Sについての分析値:C61.09;H6.84;N
3.96;測定値:C61.17;H6.82;N3.93。
実施例８ ４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（２−
フリル）エチル））−７−メトキシクロマン塩酸塩 実施例３の生成物及び実施例４の手順を使用し、但
し、ｍ−クロロフェニル酢酸を２−フリル酢酸に、BH3T
HF還元を水素化アルミニウムリチウム還元を代えると所
望生成物が得られた。
実施例９ 7,8−ジメトキシ−４−シアノチオクロム−３−エン 実施例１の手順を使用し、７−メトキシ−４−クロマ
ノンを7,8−ジメトキシ−４−チオクロマノンに代える
と所望生成物（融点134〜35℃）が得られた。質量分
析：（Ｍ＋Ｈ）+233。IR（CHCl3）:2215cm-1（CN）。
実施例10 7,8−ジメトキシ−４−シアノチオクロマノン 実施例９の生成物（8g）をEtOH（150ml）に溶解し、N
aBH4（6.48g）を加えた。反応混合物を１時間還流し、
冷却し、蒸発乾固させた。10％HCl水溶液を加えてか
ら、塩化メチレンで抽出した。有機層を分離し、脱水
（Na2SO4）過し、蒸発させると、所望生成物（融点11
6〜118℃）5.25gが得られた。質量分析：（Ｍ＋Ｈ）+23
5。IR（CHCl3）:2220cm-1（CN）。
実施例11 ４−（アミノメチル）−7,8−ジメトキシチオクロマン
塩酸塩 実施例10の生成物（2.35g）を無水THF（50ml）に溶解
し、THF中の1M BH3THF（56ml）を加えて３時間還流し
た。反応混合物を冷却し、HClメタノール溶液を注意深
く加えた。溶媒を除去し、EtOH/Et2Oから再結晶させる
と白色の固体（融点254〜55℃）1.9gが得られた。質量
分析：（Ｍ＋Ｈ）+239。1H NMR（DMSO−d6）:1.8（m,2
H）;2.4（m,2H）;2.8−3.1（m,5H）;3.2（m,2H）;3.65
−3.8（d,6H）;6.8−7.0（q,2H）。
実施例12 ４−（Ｎ−メチルアミノ）メチル−7,8−ジメトキシチ
オクロマン塩酸塩 実施例３の手順と実施例11の生成物を使用して、所望
生成物（融点176〜77℃）を得た。質量分析：（Ｍ＋
Ｈ）+253。1H NMR（DMSO−d6）:1.8（m,2H）;2.4（m,2
H）;2.8−3.2（m,5H）;3.3（m,2H）;3.6−3.8（d,6H）;
6.8−7.0（q,2H）。
実施例13 ４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（２−
チエニル）エチル））−7,8−ジメトキシチオクロマン
塩酸塩 ２−チオフェン酢酸（12.4g）及びNaBH4（1.4g）をト
ルエン（50ml）に加え、室温で２時間撹拌した。実施例
12の生成物（遊離塩基）（1.6g）を加え、反応混合物を
２時間還流して冷却した。10％NaOH水溶液を含有するト
ルエンを加え、層を分離した。有機層を脱水し、蒸発乾
固させた。残渣をEtOHに溶解し、HClエーテル溶液を加
えた。固体を過し、EtOH/Et2Oから再結晶させると、
所望生成物（融点226〜27℃）1.46gが得られた。質量分
析：（Ｍ＋Ｈ）+363。C19H26ClNO2S2についての分析値:
C57.05;H6.55;N3.5;測定値:C56.43;H6.24;N3.06。1H NM
R（DOSO−d6）:1.8（m,2H）;2.55（m,2H）;2.9（m,4
H）;3.1（m,2H）;3.4（m,5H）;3.65−3.8（d,6H）;6.88
−7.4（m,4H）。
実施例14 ７−メトキシ−４−シアノチオクロメン ７−メトキシ−４−クロマノンを７−メトキシ−４−
チオクロマノンに代えて、実施例１の手順を使用すると
所望生生成物が得られた。M+203。IR（CHCl3）:2020cm
-1（CN）。
実施例15 ４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（２−
チエニル）エチル））−７−メトキシチオクロマン塩酸
塩 実施例14の生成物を使用し、実施例10〜13に記載の手
順に従い、所望化合物（融点217〜18℃）を得た。C18H
24ClNOS2についての分析値:C58.44;H6.54;H6.54;N3.79;
測定値:C58.62;H6.75;N3.64。1H NMR（DMSO−d6）:1.85
（m,1H）;2.65（m,2H）;2.9（m,2H）;3.35（m,6H）;3.3
5（s,3H）;3.7（s,3H）;6.6−7.4（m,6H）。
実施例16 実施例14の生成物を使用し、実施例10〜13に記載の手
順に従い、但し、２−チオフェン酢酸を所望の容易に入
手し得るカルボン酸に置き換えることにより、次の化合
物を製造した： 16a）４−［（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−
（フェニル）エチル）］−７−メトキシチオクロマン塩
酸塩 16b）４−［（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−
（ｍ−フルオロフェニル）エチル）］−７−メトキシチ
オクロマン塩酸塩 16c）４−［（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−
（ｍ−クロロフェニル）エチル）］−７−メトキシチオ
クロマン塩酸塩。
実施例17 ７−メトキシ−８−メチル−４−シアノクロム−３−エ
ン ７−メトキシ−４−クロマノンを７−メトキシ−８−
メチル−４−クロマノンに置き換えて、実施例１の手順
を使用すると所望生成物が得られた。IR（CHCl3）:2240
cm-1（CN）。
実施例18 ４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（ｍ−
クロロフェニル）エチル））−７−メトキシ−８−メチ
ルクロマン塩酸塩 実施例17の生成物を使用し、実施例２〜４に記載の手
順に従うと所望化合物が得られた。
実施例19 ７−クロロ−４−シアノクロム−３−エン ７−メトキシ−４−クロマノンを７−クロロ−４−ク
ロマノンに置き換えて、実施例１の手順を使用すると所
望生成物が得られた。
実施例20 ４−（アミノメチル）−７−クロロ−クロマン塩酸塩 実施例19の生成物を使用し、実施例10及び11に記載の
手順に従うと所望化合物が得られた。
実施例21 ４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル）−７−クロロクロ
マン塩酸塩 実施例３の手順と実施例20の生成物を使用すると所望
化合物が得られた。
実施例22 ４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル）−（２−（ｍ−メ
トキシフェニル）エチル））−７−クロロクロマン塩酸
塩 ｍ−クロロフェニル酢酸をｍ−メトキシフェニル酢酸
に置き換えて、実施例21の生成物と実施例４の手順を使
用すると、所望化合物が得られた。
実施例23 ４−（アミノメチル）−7,8−ジメトキシクロマン塩酸
塩 ７−メトキシ−４−クロマノンを7,8−ジメトキシ−
４−クロマノンに置き換えて、実施例１〜３に記載の手
順を使用すると所望生成物が得られた。
実施例24 ４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル）−7,8−ジメトキ
シクロマン塩酸塩 実施例23の生成物と実施例３の手順を使用して所望の
生成物を得た。
実施例25 ４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−（ｍ
−フルオロフェニル）エチル））−7,8−ジメトキシク
ロマン塩酸塩 実施例24の生成物と実施例４に記載の手順とを使用し
て、但し、ｍ−クロロフェニル酢酸をｍ−フルオロフェ
ニル酢酸に代えると、所望化合物（融点195〜97℃）が
得られた。C21H27ClFNO3についての分析値:C63.71;H6.8
7;N3.54;測定値:C63.95;H6.95;N3.59。
実施例26 ４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル）−Ｎ−（２−（２
−チエニル）エチル））−7,8−ジメトキシクロマン塩
酸塩 実施例24の生成物と実施例４に記載の手順とを使用し
て、但し、ｍ−クロロフェニル酢酸を２−チオフェン酢
酸に代えると、所望化合物（融点232〜34℃）が得られ
た。C19H26ClNO3Sについての分析値:C59.44;H6.83;N3.6
5;測定値:C59.41;H6.76;N3.64。
実施例27 ４−（（Ｎ−エチルアミノ）メチル）−７−メトキシ−
８−メチルクロマン 実施例１〜３及び５に記載の手順を使用し、７−メト
キシ−４−クロマノンを７−メトキシ−８−メチル−４
−クロマノンに代えると所望生成物が得られた。（Ｍ＋
Ｈ）+346。1H NMR（CDCl3）:1.15（t,3H）;2.0（m,2
H）;2.1（s,3H）;2.8（m,6H）;3.8（s,3H）;4.2（m,1
H）;6.45−7.0（q,2H）。
実施例28 ４−（（Ｎ−エチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（２−
チエニル）エチル））−７−メトキシ−８−メチルクロ
マン塩酸塩 ｍ−クロロフェニル酢酸を２−チオフェン酢酸に代え
て、実施例27の生成物を実施例４に記載のように反応さ
せると、所望生成物（融点175〜76℃）が得られた。C20
H28ClNO2Sについての分析値:C62.89;H7.39;N3.67;測定
値:C62.60;H7.41;N3.63。1H NMR（DMSO−d6）:1.15（m,
3H）;1.95（s,3H）;2.1（m,2H）;2.3（m,2H）;3.4（m,8
H）;3.75（s,3H）;4.2（m,1H）;6.5−7.5（m,5H）。
実施例29 ４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル）−２−フェニル−
７−メトキシクロマン塩酸塩 ７−メトキシ−４−クロマノンを７−メトキシ−２−
フェニル−４−クロマノンに代えて、実施例１、10及び
11に記載の手順を使用すると、所望生成物が得られた。
（Ｍ＋Ｈ）+284、融点207〜08℃。C18H22ClNO2について
の分析値:C67.60;H6.93;N4.38;測定値:C67.46;H6.83;N
4.33。1H NMR（DMSO−d6）:1.9（m,3H）;2.6（m,2H）;
3.35（s,3H）;3.7（s,3H）;5.1（q,1H）;6.4−7.6（m,8
H）。
実施例30 ４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（２−
チエニル）エチル））−７−メトキシ−２−フェニルク
ロマン塩酸塩 ｍ−クロロフェニル酢酸を２−チオフェン酢酸に代え
て、実施例29の生成物を実施例４に記載のように反応さ
せ、非結晶性固体として所望化合物を得た。質量分析：
（Ｍ＋Ｈ）+394。C24H28ClNO2S・1/2 H2Oについての分
析値:C65.66;H6.66;N3.19;測定値:C65.27;H6.51:N3.0
0。
実施例31 ４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル）−７−メトキシ−
２−メチルクロマン ７−メトキシ−４−クロマノンを７−メトキシ−２−
メチル−４−クロマノンに代えて、実施例１〜３に記載
の手順を使用すると、所望化合物が得られた。（Ｍ＋
Ｈ）+220。
実施例32 ４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（２−
チエニル）エチル））−７−メトキシ−２−メチルクロ
マン塩酸塩 ｍ−クロロフェニル酢酸を２−チオフェン酢酸に代え
て、実施例31の生成物を実施例４に記載のように反応さ
せると、所望化合物が得られた。
実施例33 ４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（ｍ−
メトキシフェニル）エチル））−７−メトキシ−２−メ
チルクロマン塩酸塩 ｍ−クロロフェニル酢酸をｍ−メトキシフェニル酢酸
に置き換えて、実施例31の生成物を実施例４に記載のよ
うに反応させると所望生成物が得られた。
実施例34 ４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（ｍ−
フルオロフェニル）エチル））−7,8−ジヒドロキシク
ロマン臭化水素酸塩 実施例25の生成物を、−78℃で、CH2Cl2中のB Br3で
処理した。反応混合物を０℃に温め、窒素下で３時間撹
拌した。反応混合物を−78℃に冷却した後、MeOHで注意
深く停止した。反応混合物を蒸発乾固させ、エーテルで
粉砕し、濾過すると所望生成物が得られた。
実施例35 ４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（ｍ−
クロロフェニル）エチル））−７−メトキシ−２−フェ
ニルクロマン塩酸塩 実施例29の生成物を実施例４に記載のように反応させ
ると所望生成物が得られた。
実施例36 ４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（ｍ−
クロロフェニル）エチル））−７−ヒドロキシ−２−フ
ェニルクロマン臭化水素酸塩 実施例35の生成物を実施例34に記載のように反応させ
ると所望生成物が得られた。
実施例37 7,8−メチレンジオキシ−４−クロマノン THF（100ml）中の2,3−メチレンジオキシフェノール
（27g）とＮ−メチルモルホリン（19.6g）の溶液に、冷
却しながら30分間かけてプロピオン酸ベンジル（38g）
を加えた。添加終了後反応混合物を室温で１時間半撹拌
し、次いで濃縮した。残渣をEt2O（500ml）に取り、10
％HCl（2x100ml）で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過濃縮
した。この物質を４気圧でメタノール中の10％Pd/Cによ
り水素添加した。反応混合物を濾過し、濃縮した。得ら
れた飽和酸をメタンスルホン酸（350ml）に溶解し、24
時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、CH2Cl2で抽出
した。有機層を飽和Na2CO3で洗浄し、MgSO4上で脱水
し、濾過濃縮すると、所望物質が得られた。
実施例38 ４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（２−
チエニル）エチル））−7,8−メチレンジオキシクロマ
ン塩酸塩 ７−メトキシ−４−クロマノンを実施例37の生成物
に、ｍ−クロロフェニル酢酸をチオフェン酢酸に置き換
えて、実施例１〜４の手順を使用すると所望生成物が得
られた。
実施例39 ４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−フェネ
チル））−7,8−メチレンジオキシクロマン塩酸塩 チオフェン酢酸をフェニル酢酸に置き換えて、実施例
38に概説した手順を使用すると所望生成物が得られた。
実施例40 ４−（（Ｎ−エチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（２−
チエニル）エチル））−7,8−メチレンジオキシクロマ
ン塩酸塩 ７−メトキシ−４−クロマノンを実施例37の生成物
に、ｍ−クロロフェニル酢酸をチオフェン酢酸に置き換
えて、実施例１、２、５及び４の手順を使用すると、所
望生成物が得られた。
実施例41 ４−（（Ｎ−エチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−フェネ
チル））−7,8−メチレンジオキシクロマン塩酸塩 ７−メトキシ−４−クロマノンを実施例37の生成物
に、ｍ−クロロフェニル酢酸をフェニル酢酸に置き換え
て、実施例１、２、５及び４の手順を使用すると、所望
生成物が得られた。
実施例42 7,8−エチレンジオキシ−４−クロマノン 2,3−メチレンジオキシフェノールを2,3−エチレンジ
オキシフェノールに置き換えて、実施例７に概説した手
順を使用すると所望生成物が得られた。
実施例43 ４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（２−
チエニル）エチル））−7,8−エチレンジオキシクロマ
ン塩酸塩 ７−メトキシ−４−クロマノンを実施例42の生成物
に、ｍ−クロロフェニル酢酸をチオフェン酢酸に置き換
えて、実施例１〜４の手順を使用すると、所望生成物が
得られた。
実施例44 ４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−フェネ
チル））−7,8−エチレンジオキシクロマン塩酸塩 ７−メトキシ−４−クロマノンを実施例42の生成物
に、ｍ−クロロフェニル酢酸をフェニル酢酸に置き換え
て、実施例１〜４の手順を使用すると、所望生成物が得
られた。
実施例45 ４−（（Ｎ−エチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−（２−
チエニル）エチル））−7,8−エチレンジオキシクロマ
ン塩酸塩 ７−メトキシ−４−クロマノンを実施例42の生成物
に、ｍ−クロロフェニル酢酸をチオフェン酢酸に置き換
えて、実施例１、２、５及び４の手順を使用すると、所
望生成物が得られた。
実施例46 ４−（（Ｎ−エチルアミノ）メチル−Ｎ−（２−フェネ
チル））−7,8−エチレンジオキシクロマン塩酸塩 ７−メトキシ−４−クロマノンを実施例42の生成物
に、ｍ−クロロフェニル酢酸をフェニル酢酸に置き換え
て、実施例１、２、５及び４の手順を使用すると、所望
生成物が得られた。
実施例47 ４−カルボキシ−7,8−メチレンジオキシクロマン ７−メトキシ−４−クロマノンを実施例37の生成物に
置き換えて、実施例１の手順を使用すると不飽和ニトリ
ルが得られた。エタノール（80ml）中のこのニトリル
（5.0g）の溶液に水素化硼素ナトリウム（1.44g）を少
量ずつ加えた。添加終了後、反応混合物を加熱還流し
た。12時間後に、反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣
を1N塩酸及びCH2Cl2に取り、層を分離した。有機層を
水、食塩水で洗い、MgSO4で脱水し、濾過濃縮した。得
られた物質をエチレングリコール（42ml）に溶解し、45
％KOH（30ml）で処理し、加熱還流した。３時間後に、
反応混合物を氷浴で冷却し、氷／水で希釈し、濃HClで
酸性化した。生成物を酢酸エチル（3x75ml）で抽出し、
食塩水で洗い、MgSO4で脱水し、濾過濃縮すると所望生
成物が得られた。
実施例48 7,8−メチレンジオキシ−４−（３−（２−チエニル）
ピロリジノ−１−メチル）クロマン塩酸塩 ｍ−クロロフェニル酢酸を実施例47の生成物に、実施
例３の生成物を３−（２−チエニル）ピロリジンに置き
換えて実施例４の手順を使用すると所望生成物が得られ
た。
実施例49 7,8−メチレンジオキシ−４−（３−フェニルピロリジ
ノ−１−メチル）クロマン塩酸塩 ｍ−クロロフェニ酢酸を実施例47の生成物に、実施例
３の生成物を３−フェニルピロリジンに置き換えて実施
例４の手順を使用すると所望生成物が得られた。
実施例50 ４−カルボキシ−7,8−エチレンジオキシクロマン 実施例37の生成物を実施例47の生成物に置き換えて実
施例47の手順を使用すると所望の生成物が得られた。
実施例51 7,8−エチレンジオキシ−４−（３−（２−チエニル）
ピロリジノ−１−メチル）クロマン塩酸塩 ｍ−クロロフェニル酢酸を実施例49の生成物に、実施
例３の生成物を３−（２−チエニル）ピロリジンに置き
換えて実施例４の手順を使用すると所望生成物が得られ
た。
実施例52 7,8−エチレンジオキシ−４−（３−フェニルピロリジ
ノ−１−メチル）クロマン塩酸塩 ｍ−クロロフェニル酢酸を実施例49の生成物に、実施
例３の生成物を３−フェニルピロリジンに置き換えて実
施例４の手順を使用すると所望生成物が得られた。
既知（DeBernardisら、J.Med.Chem.28,1398（1985）
の放射性リガンド結合手法を使用して、各化合物のα−
アドレナリン受容体サブタイプ選択性を評価した。α−
１−受容体親和性はラット肝ホモジェネートと放射性リ
ガンド［3H］−プラゾシンを使用して評価した；一方、
α−２−受容体については、ラットの大脳皮質と放射性
リガンド［3H］−ラウオルシンを使用した。結合につい
ての試験結果を代表的試料について第１表に示す。
本発明化合物は温血動物に任意の有効な薬剤上許容で
きる形態、例えば、経口、非経口または注入しうる投与
形態または口腔用もしくは鼻用スプレーとして投与する
ことができる。好ましい非経口投与経路には、例えば、
化合物の筋肉内、静脈内、腹腔内または皮下投与を包含
している。
非経口注射用の本発明組成物は、活性化合物の他に、
医薬上許容される滅菌水性または非水性の溶液、懸濁液
またはエマルジョンを含有しうる。好適な非水性担体、
希釈剤、溶媒またはベヒクルの例には、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、植物油例えばオリー
ブ油及び注射しうる有機エステル例えばオレイン酸エチ
ルを含んでいる。このような組成物は保存料、湿潤剤、
乳化剤及び分散剤のような助剤も含有しうる。例えば、
細菌保留フィルターを通して濾過し、または、組成物に
滅菌剤を含有させることにより滅菌しうる。また、使用
直前に滅菌水または他の滅菌した注射しうる媒質に溶解
しうる滅菌した固体組成物として製造することもでき
る。
経口投与用の固体の投与形態には、カプセル、錠剤、
丸剤、粉末または顆粒を含んでいる。このような固体の
投与形態では、活性化合物を少なくとも１つの不活性希
釈剤例えば庶糖、ラクトースまたは澱粉と混和しうる。
このような投与形態は通常と同様に不活性希釈剤以外の
物質、例えば、ステアリン酸ナトリウムのような潤滑剤
を含むことができる。カプセル、錠剤及び丸剤の場合に
は、投与形態は緩衝剤も含有しうる。腸溶コーティング
を有する錠剤及び丸剤を製造することもできる。
経口投与用の液体投与形態には、当業界で一般に使用
されている水のような不活性希釈剤を含む医薬上許容さ
れるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキ
シルを含んでいる。組成物は、このような希釈剤の他
に、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤並びに甘味料、風味剤及
び香料のような助剤も含むことができる。
本発明組成物中の活性成分の実際の投与レベルは、特
定の組成物及び投与法について所望の治療効果が得られ
るに有効な量の活性成分が得られるように変化させるこ
とができる。従って、投与量は所望の治療効果、投与経
路、所望の治療期間及び他の要素に応じて選択される。
一般に、欝病の哺乳類の患者には、１日に体積kg当り約
0.5から約200、より好ましくは約0.5から約150、最も好
ましくは約１から約125mgの活性成分を経口投与する。
所望に応じて、一日量を数回に分け、例えば１日２〜４
回に分けて投与することもできる。
ここまで述べてきたことは単に本発明を説明するもの
であり、本発明を開示化合物のみに限定することを意図
するものではない。当業者に明かな変化及び変更は、添
付の請求の範囲に規定した本発明の範囲及び性質の内に
含まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 335/06 Ｃ０７Ｄ 335/06 405/06 ２０７ 405/06 ２０７ 407/12 ３０７ 407/12 ３０７ 409/12 ３１１ 409/12 ３１１ ３３３ ３３３ 409/14 ２０７ 409/14 ２０７ 493/04 １０６ 493/04 １０６ (72)発明者 ゼレ，ロバート・エドワード アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グ レイスレイク、ピース・コート・661

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、ＸはＯまたはＳであり； R1及びR2は水素、ヒドロキシ、ハロ、低級アルコキシ、
    チオアルコキシ及び低級アルキルからなる群から独立し
    て選択されるか、または、R1とR2が一緒になってメチレ
    ンジオキシまたはエチレンジオキシ橋を形成することが
    でき； R3は低級アルキルであり； R4は （ここで、ＹはＯまたはＳであり、R6は水素、メトキシ
    またはハロであり、そしてｍは０または１である）から
    選択され； R5は水素、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキ
    ル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ及びチ
    オアルコキシから独立して選択された１、２または３個
    の置換基で置換された置換フェニルであり；そして R8は水素であるか、またはR3とR8が一緒になってピロリ
    ジン環をを形成する］ で表される化合物及びその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】R1が水素またはメトキシでありかつR2がメ
    トキシであるか、またはR1とR2とが一緒になってメチレ
    ンジオキシまたはエチレンジオキシ橋を形成し;R3がメ
    チルまたはエチルであり；そしてR4がフリル、チエニル
    または （ここで、R6はハロである）であるか；または、R3とR8
    が一緒になってピロリジン環を形成しかつR4がフリル、
    チエニル、フェニルまたは置換フェニルである請求項１
    の化合物。
  3. 【請求項３】４−（（Ｎ−メチルアミノ）メチル−Ｎ−
    （２−（２−チエニル）エチル））−7,8−ジメトキシ
    クロマン； 7,8−ジメトキシクロマン； 7,8−メチレンジオキシ−４−（３−（２−チエニル）
    ピロリジノ−１−メチル）−クロマン； 7,8−メチレンジオキシ−４−（３−フェニルピロリジ
    ノ−１−メチル）−クロマン； 7,8−エチレンジオキシ−４−（３−（２−チエニル）
    ピロリジノ−１−メチル）−クロマン；及び 7,8−エチレンジオキシ−４−（３−フェニルピロリジ
    ノ−１−メチル）−クロマン からなる群から選択される化合物またはその医薬上許容
    される塩。
  4. 【請求項４】医薬上許容される担体と治療上有効量の請
    求項１の化合物とからなるα−２−アドレナリン受容体
    を選択的に阻害する医薬組成物。
  5. 【請求項５】医薬上許容される担体と治療上有効量の請
    求項１の化合物とからなる欝病治療用医薬組成物。
  6. 【請求項６】式： の化合物をアルキル化することからなる、式： ［式中、ＸはＯまたはＳであり； R1及びR2は水素、ヒドロキシ、ハロ、低級アルコキシ、
    チオアルコキシ及び低級アルキルからなる群から独立し
    て選択されるか、または、R1とR2が一緒になってメチレ
    ンジオキシまたはエチレンジオキシ橋を形成することが
    でき； R3は低級アルキルであり； R5は水素、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキ
    ル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ及びチ
    オアルコキシから独立して選択された１、２または３個
    の置換基で置換された置換フェニルであり；そして R9は−CH2CH2R4｛ここで、R4は （ここで、ＹはＯまたはＳであり、R6は水素、メトキシ
    またはハロであり、ｍは０または１である）から選択さ
    れる｝である］ の化合物または医薬上許容されるその塩の製法。
  7. 【請求項７】R3を導入するアルキル化法が、R10COOHま
    たはその酸ハライド、エステルもしくは活性化エステル
    誘導体（ここで、R10は水素、メチルまたはエチルであ
    る）と反応させた後、得られたアミドを還元することか
    らなり;R9を導入するアルキル化法が、R11COOHまたはそ
    の酸ハライド、エステルもしくは活性化エステル誘導体
    ｛ここで、R11は （ここで、ＹはＯまたはＳであり、R6は水素、メトキ
    シ、チオメトキシ及びハロから選択され、ｍは０または
    １である）である｝と反応させた後、得られたアミドを
    還元することからなる請求項６の方法。
  8. 【請求項８】式： ［式中、ＸはＯまたはＳであり； R1及びR2は水素、ヒドロキシ、ハロ、低級アルコキシ、
    チオアルコキシ及び低級アルキルからなる群から独立し
    て選択されるか、または、R1とR2が一緒になってメチレ
    ンジオキシまたはエチレンジオキシ橋を形成することが
    でき； R5は水素、低級アルキル、フェニルまたは低級アルキ
    ル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ及びチ
    オアルコキシから独立して選択された１、２または３個
    の置換基で置換された置換フェニルである］ の化合物を、式： ［ここで、R4は （ここで、ＹはＯまたはＳであり、R6は水素、メトキシ
    またはハロであり、ｍは０または１である）から選択さ
    れる］ の化合物と反応させることからなる、式： ［式中、ＸはＯまたはＳであり； R1及びR2は水素、ヒドロキシ、ハロ、低級アルコキシ、
    チオアルコキシ及び低級アルキルからなる群から独立し
    て選択されるか、または、R1とR2が一緒になってメチレ
    ンジオキシまたはエチレンジオキシ橋を形成することが
    でき； R4は （ここで、ＹはＯまたはＳであり、R6は水素、メトキシ
    またはハロであり、ｍは０または１である）から選択さ
    れ；そしてR5は水素、低級アルキル、フェニルまたは低
    級アルキル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ
    ノ及びチオアルコキシから独立して選択された１、２ま
    たは３個の置換基で置換された置換フェニルである］ の化合物またはその医薬上許容される塩の製法。
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