KR20010101606A - 피페리딘, 테트라히드로피리딘 및 피페라진 유도체,그들의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

피페리딘, 테트라히드로피리딘 및 피페라진 유도체,그들의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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피터슨 존 메이달
하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
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Abstract

화학식 (I)을 가지는 피페리딘, 테트라히드로피리딘 또는 피페라진 유도체 중 어느 하나의 그것의 거울상이성질체 또는 그것들의 어떤 혼합물, 또는 그것들의 산 부가염:
상기식에서, B는 C1-6알킬렌, C2-10알켄일렌 또는 C2-10알킨일렌이고;
X는 -O-, -S- 또는 -CR4R5-이고; 그리고
Y는 -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9- 또는 -CR6=CR7-이거나; 또는
X 및 Y는 함께 기 -CR4=CR5- 또는 -CR4=CR5-CR6R7-을 형성하고;
Z는 -O- 또는 -S-이고;
W는 N, C 또는 CH이고, 점선은 선택적인 결합이고;
E2및 E1및/또는 E3가 동시에 O 또는 S일 수 없다면, E1, E2및 E3은 O, S,N, NR11, C, CR12및 CHR13으로부터 선택되고, 점선은 선택적인 결합을 나타낸다.
본 발명의 화합물들은 우울증, 정신병, 일반 불안 장애를 포함하는 불안 장애, 공황 장애, 망상 강박증(OCD), 및 식이 장애와 같은 정동성 정신 장애의 치료에 유용한 것으로 생각된다.

Description

피페리딘, 테트라히드로피리딘 및 피페라진 유도체, 그들의 제조 방법 및 용도{PIPERIDINE, TETRAHYDROPYRIDINE AND PIPERAZINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE}
플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린, 플루복사민 및 시탈로프람과 같은 선택적인 세로토닌(또는 5-HT) 재흡수 억제제(SSRIs)는 우울증의 치료에 대한 중요한 수단을 대표하는데, 왜냐하면 그들이 제 1 세대 항우울제(삼환계 및 비 선택적 MAO 저해제)에 비해 거의 없고 덜 심각한 부작용을 갖기 때문이다. 제 1 세대 항우울제와 연관된 부작용들은 그들이 어떤 환자들로 하여금 치료에서 금단증상을 일으키게 하는 것이다.
현재 사용할 수 있는 SSRIs 및 모든 다른 항우울제들은 치료 효과를 얻기 위해서는 몇주간의 치료가 필요하다는 점에서 심각한 결점을 갖는다. 작용의 늦은 발현은 특히 심각한 우울증과 자살 가능성을 가진 환자의 치료에 중대한 문제이다. 더욱이, 환자 세 명중 한 명이 SSRIS에 반응을 보이지 않는다.
SSRIs로의 지속적인 치료가 5-HT 뉴런의 발화 활성의 정상화를 가져오지만, 래트에서의 전기생리적 실험은 SSRIs의 급성(acute) 투여가 설치류 뇌내 뒷쪽 솔기핵의 5-HT 뉴런의 발화를 둔화시킨다는 것을 보여왔다(Arborelius, L.et al, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1995, 352,157; Gartside. S. E.et al. Br. J. Pharmacol.1995,115.1064: Chaput. Y.et al. Naunvn- Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1986, 33,342).
더욱이, 5-HT 뉴런의 발화 활성의 회복은 세포체가지돌기(somatodendtric) 5-HT1A자가수용체의 둔감화에 연결된다(Le Poul, E.et al, Naunvn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.1995,352,141; Invernizzi, R.et al, Eur. J. Pharmacol. 1994, 260,243).
따라서, SSRIs의 자극적 투여 및 5-HT1A수용체 매개 피드백 메카니즘의 신속한 둔감화 또는 억제를 유발하는 약물은 항우울 작용의 신속한 발현을 가져올 것이라고 제안되어 왔다(Artigas, F. et al, Trends Neurosci. 1996, 19,378; De Vry, J., et al, Drug News Perspec. 1996,9,270).
세로토닌 재흡수를 억제하는 화합물과 5-HT1A수용체 길항제의 배합 투여의 효능이 몇몇 연구에서 평가되어 왔다(Innis, R. B.et al., Eur. J. Pharmacol.,1987, 143, p 195-204 및 Gartside, S. E.,Br. J. Pharmacol.1995, 115, p 1064-1070, Blier, P.et al, Trends Pharmacol. Sci. 1994,15,220). 이들 연구에서, 5-HT1A수용체 길항제가 세로토닌 재흡수 억제제를 급성 투여함으로써 유발된 발화의 감소를 억제한다는 것을 밝혀냈다.
더욱이, 핀돌올(잘 알려진 5-HTlA수용체 및 β-아드레날린성 수용체 길항제)과 SSRIs의 배합 치료가 임상 시험에서 평가되어 왔다. 환자의 기분의 괄목할 만한 호전은 일주일 안에 보고되었다. 게다가, 핀돌올과 SSRIs의 배합 투여는 현재 사용할 수 있는 항우울제로의 치료에 반응하지 않았던 환자에서 우수한 효능을 가지는 것으로 나타났다(Artigas F. et al.,Arch. Gen. Psychiatry, 1994, 51, p 248-251 및 Blier, P. et al.,J. Clin. Psychopharmacol. 1995,15, p 217-222).
몇몇 특허 출원은 우울증의 치료를 위한 5-HT1A수용체 길항제와 세로토닌 재흡수 억제제의 배합 사용을 다루는 것으로 채워졌다(EP-12-687 472 및 EP-A2-714 663 참조).
EP-A1-529 462에서, 화학식
(상기식에서, B는 선택적으로 치환된 인돌-3-일기이고, Q는 n이 1,2,3,4,5, 또는 6인 CnH2n이다)
을 가지는 어떤 1,4-벤조디옥산 유도체가 개시되어 있다. 이들 화합물은 세로토닌 효능 및 세로토닌 길항 활성 뿐만아니라 세로토닌 재흡수 억제 활성을 가지며, 항불안제, 항우울제, 항정신병약, 고혈압치료제, 및 뇌보호제로서 유용한 것으로 일컬어진다.
미국 특허 번호 5,002,948에서, Perregaard 등은 화학식
(상기식에서, X는 -CH-, -CH2-, -NH 또는 -CO-이고; Ar은
(여기서, Y는 O 또는 S이고, Z은 O, S 또는 -CH2-이고, n은 1,2 또는 3 임)이다)
을 가지는 관련된 인돌, 인다졸, 2-인돌온 및 그것의 2,3-디히드로 유도체를 개시한다.
이들 화합물은 가치있는 5-HT1A수용체 리간드이다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 강력한 세로토닌 재흡수 억제 활성 뿐만아니라 5-HT1A수용체에서 길항 성질을 가진 화합물을 제공하는 것이다. 그러한 화합물은 우울증, 정신병, 일반 불안 장애를 포함하는 불안 장애, 공황 장애, 망상 강박증(OCD), 및 식이 장애와 같은 정동성 정신 장애의 치료를 위한 작용 약제의 빠른 발현으로서 유용할 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 유효 성분으로서 상기 화합물로 이루어진 제약학적 조성물을 제공하는 것이다.
발명의 개요
따라서, 특히 본 발명은 이하의 화합물 단독 또는 조합을 포함한다:
화학식 (I)을 가지는 피페리딘, 테트라히드로피리딘 또는 피페라진 유도체 중 어느 하나의 그것의 거울상이성질체 또는 그것들의 어떤 혼합물, 또는 그것들의 산 부가염:
상기식에서, B는 C1-6알킬렌, C2-10알켄일렌 또는 C2-10알킨일렌이고;
X는 -O-, -S- 또는 -CR4R5-이고; 그리고
Y는 -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9- 또는 -CR6=CR7-이거나; 또는
X 및 Y는 함께 기 -CR4=CR5- 또는 -CR4=CR5-CR6R7-을 형성하고;
Z는 -O- 또는 -S-이고;
W는 N, C 또는 CH이고, 점선은 선택적인 결합이고;
R4, R5, R6, R7, R8및 R9은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, 페닐아미노 또는 페닐-C1-6알킬아미노(여기서, 페닐기는 치환될 수 있다), 아실아미노, 히드록시, -SH, 시아노, 니트로, -COOR18, -SO2-R19및 수소, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, 아실아미노, 히드록시, -SH, 시아노, 니트로, -COOR18, -SO2-R19로부터 선택되는 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 각기 독립적으로 선택되고;
R18은 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 페닐 또는 페닐-C1-6알킬(여기서, 페닐기는 치환될 수 있다), 아미노, C1-6알킬아미노 또는 C1-6디알킬아미노이고, 그리고
R19은 C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, 페닐 또는 페닐-C1-6알킬(여기서, 페닐기는 치환될 수 있다)이고;
A 는
(여기서, E2및 E1및/또는 E3가 동시에 O 또는 S일 수 없다면, E1, E2및 E3은 O, S, N, NR11, C, CR12및 CHR13으로부터 선택되고, 점선은 선택적 결합을 나타낸다)로부터 선택되는 2환 고리이고;
R1, R2, R3, R12, R13, R14, R15, R16및 R17은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 포르밀, 아실, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, 아실아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-6알킬아미노카르보닐아미노, C1-6디알킬아미노카르보닐아미노, 니트로, 시아노 및 -SO2-R19(여기서 R19은 C1-6알킬, 아미노이다), C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, 페닐, 또는 페닐-C1-6알킬 (여기서, 페닐기는 치환될 수 있다)이고;
R11은 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬, 페닐 또는 페닐-C1-6알킬(여기서, 페닐기는 치환될 수 있다), 아실, 포르밀 및 -SO2-R19(여기서, R19은 C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, 페닐 또는 페닐-C1-6알킬(여기서, 페닐기는 치환될 수 있다)이다)로부터 선택되고;
단, A가 화학식 (If)
의 기일 경우 R4-R9의 적어도 하나는 수소와 다르다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 A가 화학식 (Ic), (Id) 및 (Ie)의 군으로부터 선택되는 경우의 화합물에 관한 것이다.
상기에서, E1, E2, E3, 및 R14, R15, R16및 R17은 청구의 범위 제 1항에서 정의된 바와 같고, E5는 N, C 또는 CR12이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 2환 고리 A가 화학식 (If) 내지 (Iq)의 군으로부터 선택되는 경우의 화합물에 관한 것이다.
이것은 두 고리의 어느 것의 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해서 화학식 (I)의 화합물의 나머지 부분에 붙고, 점선은 선택적인 결합이고, E6은 O 또는 S이고, 고리중의 탄소 원자의 어느 것이든 상기 R12- R17에 대하여 정의된 치환기의 어느 것으로 치환될 수 있고, 고리중의 질소 원자는 R11에 대하여 상기에서 정의된 치환기의 어느 하나로 치환될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 A가 화학식 (Ih), (Ij) 또는 (Iq)의 기인 경우의 화합물에 관한 것이다.
더욱 바람직한 구체예에서, 본 발명은 A가 화학식 (Ih)(E6은 O 임)의 기인 경우의 화합물에 관한 것이다. 그러한 화합물은 바람직하게는 5-원환에서의 3위치를 통해서 화학식 (I)의 유도체의 나머지 부분에 붙는다.
다른 구체예에서, 본 발명은 A가 화학식 (If)의 기인 경우의 화합물에 관한 것이다.
마지막 구체예에서, 본 발명은 아래의 화합물에 관한 것이다.
B는 C1-6알킬렌 또는 C2-6알켄일렌 또는 C2-10알킨일렌이고;
X는 -O- 또는 -S-이고; 그리고
Y는 -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9- 또는 -CR6=CR7-이고; 그리고
Z는 -O- 또는 -S-이고;
W는 N, C 또는 CH이고;
R6, R7, R8및 R9은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, 페닐아미노 또는 페닐-C1-6알킬아미노(여기서, 페닐기는 치환될 수 있다), 히드록시, 시아노, 니트로, -COOR18, -SO2-R19및 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, 아실아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, -COOR18또는 -SO2-R19로 치환된 C1-6알킬로부터 각기 독립적으로 선택되고;
R18은 수소, C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 C1-6디알킬아미노이고;
R19은 C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 C1-6디알킬아미노이고;
R1, R2, R3, R12, R13, R14, R15, R16및 R17은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, 니트로 및 시아노로부터 각기 독립적으로 선택되고; 그리고
R11은 수소, C1-6알킬, 페닐 또는 페닐-C1-6알킬(여기서, 페닐기는 치환될 수 있다), 아실, 포르밀 및 -SO2-R19(여기서, R19은 C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노이다)로부터 선택된다.
본 발명의 특정 화합물은 이하의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 산 부가염으로부터 선택되는 화합물들이다:
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[1-(인덴-1-일)-4부틸]피페라진,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[1-(인단-1-일)-1-부텐-4-일]피페라진,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[1-(인단-1-일)-4-부틸]피페라진,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(5-플루오로벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[3-(6-플루오로벤조[1,2]이속사졸-3-일)-1-프로필]피페라진,
1-[벤조푸란-7-일]-4-[2-(5-플루오로벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로인다졸-3-일)에틸]피페라진,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(4-메틸벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(5-클로로벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-메틸벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
1-[2-(5-클로로벤조푸란-3일)에틸]-4-[2,3-디히드로벤조푸란-7-일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
4-[벤조푸란-7-일]-1-[2-(5-플루오로벤조푸란-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(7-클로로벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[3-(7-클로로벤조푸란-3-일)-1-프로필]피페라진,
1-[8-시아노-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[3-(7-클로로벤조푸란-3-일)프로필]피페라진,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[3-(7-클로로-4-메틸벤조푸란-3-일)-1-프로필]피페라진,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[3-(4-메틸벤조푸란-3-일)-1-프로필]피페라진,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-브로모벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[3-(4-클로로벤조푸란-3-일)-1-프로필]피페라진,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[4-(4-메틸벤조푸란-3-일)-1-부틸]피페라진,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[4-(4-클로로벤조푸란-3-일)-1-부틸]피페라진,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[4-(7-클로로벤조푸란-3-일)-1-부틸]피페라진,
4-[1,4-벤조디옥산-5-일]-1-[2-(5-플루오로벤조푸란-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
4-[1,4-벤조디옥산-5-일]-1-[2-(5-플루오로벤조푸란-3-일)에틸]피리딘,
4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산-5-일]피페라진,
4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-시아노-1,4-벤조디옥산-5-일]피페라진,
4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-5-일]피페라진,
4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-(에틸-옥소-카르보닐)-1,4-벤조디옥산-5-일]피페라진,
1-[2-카르바모일-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]피페라진,
4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-(N,N-디메틸카르바모일)-1,4-벤조디옥산-5-일]피페라진,
1-[2-아미노-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]피페라진,
1-[2-아세트아미도-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]피페라진,
4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-(N,N-디메틸아미노)-1,4-벤조디옥산-5-일]피페라진,
4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산-5-일]테트라히드로피리딘,
4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-시아노-1,4-벤조디옥산-5-일]테트라히드로피리딘,
4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-5-일]테트라히드로피리딘,
4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-(에틸-옥소-카르보닐)-1,4-벤조디옥산-5-일]테트라히드로피리딘,
1-[2-카르바모일-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]테트라히드로피리딘,
4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-(N,N-디메틸카르바모일)-1,4-벤조디옥산-5-일]테트라히드로피리딘,
1-[2-아미노-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]테트라히드로피리딘,
1-[2-아세트아미도-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]테트라히드로피리딘,
4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-(N,N-디메틸아미노)-1,4-벤조디옥산-5-일]테트라히드로피리딘,
4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산-5-일]피페리딘,
4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-시아노-1,4-벤조디옥산-5-일]피페리딘,
4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-5-일]피페리딘,
4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)]-1-[2-(에틸-옥소-카르보닐)-1,4-벤조디옥산-5-일]피페리딘,
1-[2-카르바모일-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]피페리딘,
4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-(N,N-디메틸카르바모일)-1,4-벤조디옥산-5-일]피페리딘,
1-[2-아미노-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]피페리딘,
1-[2-아세트아미도-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]피페리딘,
4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-(N,N-디메틸아미노)-1,4-벤조디옥산-5-일]피페리딘,
1-[2,2-비스(히드록시메틸)-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]피페라진,
4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2,2-디시아노-1,4-벤조디옥산-5-일]피페라진,
1-[2,2-비스(트리플루오로메틸)-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]피페라진,
1-[2,2-비스(에틸-옥소-카르보닐))-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]피페라진,
1-[2,2-비스(히드록시메틸)-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]테트라히드로피리딘,
4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2,2-디시아노-1,4-벤조디옥산-5-일]테트라히드로피리딘,
1-[2,2-비스(트리플루오로메틸)-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]테트라히드로피리딘,
1-[2,2-비스(에틸-옥소-카르보닐)-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]테트라히드로피리딘,
1-[2,2-비스(히드록시메틸)-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]피페리딘,
4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2,2-디시아노-1,4-벤조디옥산-5-일]피페리딘,
1-[2,2-비스(트리플루오로메틸)-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]피페리딘,
1-[2,2-비스(에틸-옥소-카르보닐)-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]피페리딘.
특히 바람직한 화합물은 이하의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 산 부가염이다:
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[1-(인덴-1-일)-4부틸]피페라진,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[1-(인단-1-일)-1-부텐-4-일]피페라진,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[1-(인단-1-일)-4-부틸]피페라진,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(5-플루오로벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[3-(6-플루오로벤조[1,2]이속사졸-3-일)-1-프로필]피페라진,
1-[벤조푸란-7-일]-4-[2-(5-플루오로벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로인다졸-3-일)에틸]피페라진,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(4-메틸벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(5-클로로벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-메틸벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(7-클로로벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[3-(7-클로로-4-메틸벤조푸란-3-일)-1-프로필]피페라진,
1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[3-(4-메틸벤조푸란-3-일)-1-프로필]피페라진,
1-[2-(5-클로로벤조푸란-3일)에틸]-4-[2,3-디히드로벤조푸란-7-일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 및
4-[벤조푸란-7-일]-1-[2-(5-플루오로벤조푸란-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 적어도 하나의 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명은 세로토닌 재흡수 억제 및 5HT1A수용체의 길항작용에 반응하는 장애 또는 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 우울증, 정신병, 일반 불안 장애를 포함하는 불안 장애, 공황 장애, 망상 강박증(OCD), 및 식이 장애와 같은 정동성 정신 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 의한 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그것의 산 부가 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 치료상 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그것의 산 부가 염을 인간을 포함한 그러한 살아있는 동물의 신체에 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌 재흡수의 억제 및 5HT1A수용체의 길항작용에 반응하는 인간을 포함한 살아있는 동물의 신체의 장애 또는 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 치료상 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그것의 산 부가 염을 그것의 필요가 있는 인간을 포함한 그러한 살아있는 동물의 신체에 투여하는 것을 포함하는, 우울증, 정신병, 일반 불안 장애를 포함하는 불안 장애, 공황 장애, 망상 강박증(OCD), 및 식이 장애와 같은 정동성 정신 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
5-HT1A수용체의 길항작용과 세로토닌 재흡수 억제 작용의 결합때문에, 본 발명의 화합물은 우울증 치료를 위한 작용 약제의 빠른 발현으로서 특히 유용하게 생각된다. 또한 본 화합물은 현재 사용할 수 있는 항우울제로의 치료에 내성인 환자에서의 우울증 치료에 대하여 유용하다.
본원에서 특허청구된 본 화합물들은 항우울 작용의 빠른 발현를 요하는 우울증, 또는 다른 항우울제에 내성인 우울증의 치료에 특히 유용한 것으로 생각된다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
C1-6알킬은 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하는 1 내지 6 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 사슬을 의미한다.
C2-6알켄일은 예컨대 에텐일, 1-,2-프로펜일, 2-,3-프로펜일 등을 포함하는 하나의 2중 결합을 함유하는 2 내지 6 탄소 원자의 사슬을 의미한다.
C2-6알킨일은 예컨대 에틴일, 1-,2-프로핀일, 2-,3-프로핀일 등을 포함하는 하나의 3중 결합을 함유하는 2 내지 6 탄소 원자의 사슬을 의미한다.
C1-10알킬렌은 예컨대 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등을 포함하는 1 내지 10 탄소 원자의 사슬을 의미한다. C1-6알킬렌은 6 탄소 원자까지를 가진 상기에서 정의된 바와 같은 알킬렌기이다.
C2-10알킬렌은 예컨대 에텐일렌, 프로펜일렌, 부텐일렌 등을 포함하는 하나의 2중 결합을 함유하는 2 내지 10 탄소 원자의 사슬을 의미한다. C2-6알켄일은 2 내지 6 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의된 바와 같은 알켄일렌기이다.
C2-10알킨일렌은 예컨대 에틴일렌, 프로핀일렌, 부틴일렌 등을 포함하는 하나의 3중 결합을 함유하는 2 내지 10 탄소 원자의 사슬이다. C2-6알킨일렌은 은 2내지 6 탄소 원자를 함유하는 상기에서 정의된 바와 같은 알킨일렌기이다.
C3-7시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸 등을 포함하는 3 내지 7 탄소 원자의 고리형 알킬을 의미한다.
C3-7시클로알킬-C1-6알킬은 C3-7시클로알킬 및 C1-6알킬이 상기에서 정의된 바와 같은 C3-7시클로알킬 및 C1-6알킬로 구성된다.
C1-6알콕시는 알킬이 상기에서 정의된 바와 같은 -O-알킬이다. C1-6알킬티오는 알킬이 상기에서 정의된 바와 같은 -S-알킬이다.
아실은 C1-6알킬이 상기에서 정의된 바와 같은 -CO-C1-6알킬을 의미한다.
아미노는 NH2를 의미한다.
C1-6알킬아미노는 -NH-C1-6알킬을 의미하고, C1-6디알킬아미노는 -N-(C1-6알킬)2를 의미한다(여기서, C1-6알킬이 상기에서 정의된 바와 같다).
C1-6알콕시카르보닐아미노는 C1-6알킬이 상기에서 정의된 바와 같은 C1-6알킬-O-CO-NH-를 의미한다.
C1-6알킬아미노카르보닐아미노는 C1-6알킬이 상기에서 정의된 바와 같은 C1-6알킬-NH-CO-NH-를 의미한다.
C1-6디알킬아미노카르보닐아미노는 C1-6알킬이 상기에서 정의된 바와 같은 (C1-6알킬)2-NH-CO-NH-를 의미한다.
본원에서 사용된 바의 치환될 수 있는 페닐기는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 히드록시로부터 선택된 치환기로 1회 이상 치환될 수 있는 페닐기를 의미한다.
본 발명에 의한 유기산 부가 염의 예는 8-할로테오필린, 예컨대 8-브로모테오필린 뿐만아니라 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 클루콘산, 젖산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, 및 테오필린 아세트산으로의 부가 염이다. 바람직하게는 본 발명의 산 부가 염은 비 독성 산으로 형성된 제약학적으로 허용가능한 염이다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 제약학적으로 허용가능한 용매를 가진 용매화된 형태 뿐만아니라 비용매화 형태로도 존재한다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위한 비용매화된 형태와 동등한 것으로 생각된다.
본 발명의 일부 화합물들은 키랄 중심을 가지며 그러한 화합물들은 이성질체 (즉, 거울상이성질체)의 형태로 존재한다. 본 발명은 라세미 혼합물을 포함해서 모든 그러한 이성질체들과 그것들의 어떤 혼합물들을 포함한다.
라세미 형태는 공지의 방법에 의한, 예컨대 그것들의 부분입체이성질체 염을 선택적으로 활성 산으로 분리하고, 염기로의 처리에 의한 광학적 활성 아민 화합물을 유리시킴으로써 광학적 대장체로 분해될 수 있다. 라세미체를 광학적 대장체로 분해하는 다른 방법은 광학적 활성 매트릭스상의 크로마토그래피에 기초한다. 따라서, 본 발명의 라세미 화합물들은 예컨대 예를들어 d- 또는 l-(타르타르산염, 만델산염, 또는 캠퍼술폰산염) 염의 분별 결정에 의해서 그들의 광학적 대장체로 분해될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물들은 부분입체이성질체 유도체의 형성에 의해서도 분해될 수 있다.
당업자에게 공지된 광학적 이성질체의 다른 분해 방법들이 사용될 수 있다. 그러한 방법들은 J. Jaques, A. Collet, and Wilen in "Enantionmer, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York(1981)에 의해서 논의된 것들이다.
또한, 광학적 활성 화합물은 광학적 활성 출발 물질로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다음을 포함하는 방법들 중 하나에 의해서 제조될 수 있다:
a) 화학식 V
(여기서, A, R1-R3, X, Y, Z, W, 및 점선은 상기에서 정의된 바와 같다)
의 화합물의 카르보닐기를 환원시키는 단계;
b) 화학식 VI
(여기서, R1-R3, X, Y, Z, W, 및 점선은 상기에서 정의된 바와 같다)
의 아민을 화학식 L-B-A(여기서, A 및 B는 상기에서 정의된 바와 같고, L은 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 적합한 이탈기이다)의 시약으로 알킬화하는 단계;
c) 화학식 VII
(여기서, R1-R3, X, Y, Z, W, 및 점선은 상기에서 정의된 바와 같다)
의 아민을 화학식 K-B'-A(여기서, A는 상기에서 정의된 바와 같고, K는 알데히드 또는 카르복실산기이고, B'는 그 -CH2-B'-가 B에 관해 상기에서 정의된 군에 속하는 그러한 군이다)
의 시약으로 환원적 알킬화하는 단계;
d) 화학식 I
(화학식 I)
(여기서, R1-R3, X, Y, Z, W, 및 점선은 상기에서 정의된 바와 같고, A'는 화학식 Ia 또는 Ib의 군이고 점선은 결합을 나타낸다)
의 화합물의 A'의 2중 결합을 환원시켜서 대응하는 2,3-디히드로 유도체, 즉 2,3-디히드로인돌 또는 2,3-디히드로벤조푸란을 얻는 단계;
e) 화학식 VIII
(여기서, R1-R3, A, B, X, Y 및 Z은 상기에서 정의된 바와 같다)
의 테트라히드로피리딘의 2중 결합을 환원시켜서 대응하는 피페리딘 유도체를 얻는 단계;
f) 화학식 (I) (여기서, Y는 -CR6=CR7-, 또는 X 및 Y는 기 -CR4=CR5- 또는 -CR4=CR5-CR6R7를 형성한다)의 화합물을 환원제로 처리하여 2중 결합을 환원시킴으로써 대응하는 환원된 고리 시스템을 얻는 단계;
g) 하나 이상의 이들 치환기가 클로로, 브로모 또는 요오드로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 중의 하나 이상의 치환기 R1-R3또는 R12-R17를 환원적 제거하는 단계;
h) 화학식 IX
(여기서, R1-R3, X, Y 및 Z은 상기에서 정의된 바와 같다)
의 아민을 화학식 X
(여기서, A 및 B는 상기에서 정의된 바와 같고, L은 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 적합한 이탈기이다)
의 시약으로 디알킬화하는 단계;
i) 화학식 XI
(여기서, A는 상기에서 정의된 바와 같다)
의 아민을 화학식 XII
(여기서, R1-R3, X, Y 및 Z은 상기에서 정의된 바와 같고, W'는 N 또는 CH이고, L은 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 적합한 이탈기이다)
의 시약으로 디알킬화하는 단계;
j) 화학식 XIII
(여기서, R1-R3, B, X, Y, Z, W, 및 점선은 상기에서 정의된 바와 같고, A"는 E1, E2, 또는 E3가 NH인 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 Ia 또는 Ib의 기로부터 선택되는 기이다)중의 A"기의 질소 원자를 화학식 R0-L(여기서, L은 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 적합한 이탈기이고, R0는 R11에 대하여 상기에서 정의된 바와 같고 수소가 아니다)
의 알킬화 또는 아실화 시약으로 알킬화하거나 또는 아실화하는 단계;
k) 화학식 XIV
(여기서, R1-R3, A, B, W, 및 점선은 상기에서 정의된 바와 같고, X'는 O 또는 S로부터 선택된다)
의 화합물을 화학식 L-Y-L(여기서, Y는 상기에서 정의된 바와 같고, L은 상기에서 정의된 바와 같은 적합한 이탈기이다)
의 디알킬화 시약으로 고리화하는 단계;
l) 화학식 XVa 또는 XVb
(여기서, R1-R3, X, Y, Z, W, 및 점선은 상기에서 정의된 바와 같고, L은 상기에서 정의된 바와 같은 적합한 이탈기이 또는 N-이미다졸일 또는 펜타플루오로펜옥시기이다)
의 화합물을 고리화하여 대응하는 고리형 옥소-유도체를 얻는 단계;
m) 화학식 XVIa 또는 XVIb
(여기서, R1-R3, A, B, X, Y, Z, W, 및 점선은 상기에서 정의된 바와 같다)
의 화합물을 고리축합시켜서 대응하는 고리형 히드록시 유도체를 얻거나, 또는 연속하는 탈수에 의해서 대응하는 불포화 고리 시스템을 얻는 단계;
n) 화학식 XVII
(여기서, R1-R3, R6-R8, A, B, X, Z, W, 및 점선은 상기에서 정의된 바와 같다)
의 화합물중의 히드록실기를 시안화 시약으로 치환시켜서 대응하는 시아노 유도체를 얻는 단계;
o) 화학식 XVIII
(여기서, R1-R3, R6-R8, A, B, X, Z, W, 및 점선은 상기에서 정의된 바와 같다)
의 화합물의 시아노기를 가수분해하거나 환원시켜서 대응하는 카르복실산 유도체 또는 대응하는 아미노메틸 유도체를 얻은 단계;
p) 화학식 XIX
(여기서, R1-R3, R6-R8, A, B, X, Z, W, 및 점선은 상기에서 정의된 바와 같고, m은 0-4이다)
의 화합물 중의 히드록시 알칸 사슬을 산화시켜 대응하는 카르복실산 유도체를 얻는 단계;
q) 화학식 XX
(여기서, R1-R3, R6-R8, R18, A, B, X, Z, W, 및 점선은 상기에서 정의된 바와 같고, m은 0-4이다)
의 화합물의 카르복실 작용기를 가수분해 및/또는 환원시켜서 각각 대응하는 카르복실산 또는 알콜을 얻는 단계;
상기에서, 화학식 (I)의 화합물은 유리 염기로서 분리되거나 아니면 제약학적으로 허용가능한 그의 염의 형태이다.
방법 a)에 의한 환원은 바람직하게는 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 유기 용매 중에서 수소화 리튬 알루미늄(LiAlH4)의 존재하에 환류 온도에서 실행된다. 화학식 (V)(A는 3-인돌일이다)의 출발 화합물은 공지의 문헌상 방법에 따라서 1,3-비치환 인돌인 화학식 (VI)의 시약 및 옥살릴 클로라이드로부터 일반적으로 제조된다.
방법 b)에 의한 알킬화는 적당하게 끓는 알콜 또는 케톤과 같은 불활성 유기 용매중에서, 바람직하게는 염기(탄산 칼륨 또는 트리에틸아민)의 존재하에 환류 온도에서 편리하게 실행된다. 화학식 (VI)의 아릴피페라진 유도체는 Martin 외의J. Med. Chem., 1989, 32,1052에 의해서 설명된 방법, 또는 Kruse외의Rec.Trav. Chim. Pays-Bas,1988, 107, 303에 의해서 설명된 방법에 따라서 대응하는 아릴아민으로부터 편리하게 제조된다. 출발 아릴아민은 시중 구입가능하거나 문헌에 잘 설명되어 있다.
화학식 (VI)의 아릴테트라히드로피리딘 유도체는 문헌으로부터 공지되어 있다(미국 특허 번호 2,891,066; McElvain et al.,J. Amer. Chem. Soc. 1959,72,3134 참조). 편리하게는, 대응하는 아릴브로마이드는 BuLi로 리튬화(lithiated)되고 이어서 1-벤질-4-피페리돈을 첨가한다. 산으로의 후속 처리로 N-벤질-아릴테트라히드로피리딘을 얻는다. 벤질기는 촉매 수소화에 의해서 또는 예컨대 에틸 클로로포르메이트로의 처리에 의해서 제거되어 대응하는 에틸 카르바메이트를 얻고 이어서 산성 또는 알칼리성 가수분해를 할 수 있다. 출발 아릴브로마이드는 시중 구입가능하거나 문헌에 잘 설명되어 있다.
화학식 L-B-A의 시약은 시중 구입가능하거나 문헌상의 방법에 의해서, 예컨대 대응하는 카르복실산 유도체로부터 히드록시로의 환원에 의해서 및 종래의 방법에 의한 히드록시기의 L기로의 전환에 의해서 제조될 수 있다.
방법 c)에 의한 환원적 알킬화는 문헌상의 표준 방법에 의해서 실행된다. 이 반응은 두 단계, 즉 카르복실산 클로라이드를 경유한 표준 방법에 의해서 또는 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 커플링 시약의 사용에 의해서 (6)과 화학식 L-B-A의 시약을 커플링하고, 이어서 생성된 아미드를 수소화 리튬 알루미늄과으로 환원시킴으로써 실행될 수 있다. 또한 반응은 표준 원-포트 공정에 의해서 실행될 수 있다. 화학식 K-B'-A의 카르복실산 또는 알데히드는 시중 구입가능하거나 문헌에 설명되어 있다.
방법 d)에 의한 2중 결합의 환원은 트리메틸아민 또는 디메틸술파이드 복합체와 같은 디보란 또는 디보란 전구체로 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 불활성 용매하에서 0℃ 내지 환류 온도에서 처리하고 이어서 중간체 보란 유도체를 촉매 가수분해함으로써 편리하게 실행된다. 택일적으로 반응은 트리플루오로아세트산하에서 마그네슘 금속의 사용에 의해서 또는 촉매 수소화에 의해서 수소화붕소 시안화 나트륨으로 처리함으로써 실행될수 있다.
방법 e) 및 f)에 의한 2중 결합의 환원은 예컨대 백금 또는 팔라듐과 같은 귀금속 촉매의 존재하에 알콜중에서 수소화에 의해서 가장 편리하게 실행될 수 있다.
방법 g)에 의한 할로겐 치환기의 제거는 팔라듐 촉매의 존재하에 알콜중에서 촉매 수소화에 의해서 또는 팔라듐 촉매의 존재하에 고온으로 알콜중에서 암모늄 포르메이트로의 처리에 의해서 편리하게 실행될 수 있다.
방법 h) 및 i)에 의한 아민의 디알킬화는 고온에서 예컨대 클로로벤젠, 톨루엔, N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매중에서 가장 편리하게 실행된다. 반응은 예컨대 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 실행되어도 좋다. 방법 h) 및 i)의 출발 물질은 시중구입가능하거나 종래의 방법들을 사용하여 시중 구입가능한 물질로부터 제조할 수 있다.
방법 j)에 의한 N-알킬화는 불활성 용매 예컨대 알콜 또는 케톤중에서 고온으로, 염기 예컨대 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민의 존재하에 환류 온도로 실행된다. 택일적으로, 상 이동 시약이 사용될 수 있다.
방법 k)에 의한 예컨대 치환된 이웃자리 디할로 유도체의 첨가는 불활성 용매중에서 선택된 반응 조건(예컨대, 케톤, 벤젠 또는 알콜)으로, 염기, 예컨대 탄산 칼륨, 트리에틸아민 또는 수산화 나트륨의 존재하에 상 이동 시약의 존재하에(14)를 환류시킴으로써 실행된다(Koo, et al.,J. Am. Chem. Soc. 1955, 77,5373-5375,Stillings, et al., J. Med. Chem. 1985 , 28,1054-1062, Dzvinchuk,et al.,Tetrahedron 1986, 386-389).
방법 l) 및 m)에 의한 케토 화합물의 고리화는 염기 처리에 의해서 또는 산성 조건의 사용에 의해서 실행된다(방법에 있어서 상기 문헌 k, or Thiery,et al., Tetrahedron 1997, 53 (6), 2061-2974 참조).
방법 n)에 의한 치환은 루이스 산, 예컨대 보로니트리플루오라이드 에테레이트 또는 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 및 활성화된 친핵체(트리메틸실릴화 화합물)를 사용하여 실행될 수 있다(Stillings,et al., J. Med. Chem. 1985, 28,1054-1062, Thiery,et al., Tetrahedron 1997,53 (6), 2061-2974).
방법 o)에 의한 반응은 니트릴 가수분해를 위한 표준 조건의 사용에 의해서 실행될 수 있고, 방법 o)에 의한 환원은 수소화 리튬 알루미늄 또는 알란을 사용하여 예컨대 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매하에서 편리하게 실행된다.
방법 p)에 의한 산화는 탄산 나트륨 용액하에서 과망간산칼륨을 사용함으로써 실행될 수 있다(A. Salimbeni & E. Manghisi.J. Heterocyclic Chem. 1980, 17: 489-492).
방법 q)에 의한 환원은 무수 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란하에서 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 실행될 수 있다 (Koo,et al., J. Am. Chem. Soc. 1955,77: 5373-5375).
이하의 실시예는 본 발명을 더 잘 설명할 것이다. 한편 이들은 제한으로서 해석되는 것은 아니다.
본 발명은 세로토닌 재흡수의 억제에 민감한 장애 또는 질병의 치료를 위한 이들 화합물 및 이들의 용도를 함유하는 제약학적 조성물인 강력한 세로토닌 재흡수 억제제인 신규한 피페리딘, 테트라히드로피리딘 및 피페라진 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 5-HT1A수용체에서의 길항 활성을 가지며, 우울증의 치료에 특히 유용한 것으로 생각된다.
융점을 Buchi B-540 장치에서 측정하였고 정확하지는 않다. 질량 스펙트럼을 VG Biotech제의 Quattro MS-MS system에서 또는 Perkin Elmer제의 Sciex API 150EX에서 얻었다. 스펙트럼을 전기분무 이온화를 사용하여 두 세트의 작동 조건: (한 세트는 분자량 정보(MH+, 20eV)를 얻고, 다른 세트는 토막내기 방식(70-100eV)을 유도함)에서 얻었다. 배경을 제외하였다. 철의 상대 세기를 토막내기 방식으로부터 얻었다. 세기를 분자 이온(MH+)에 대하여 나타내지 않았을 때 이 이온은 단지 작동 조건의 제 1의 세트 아래에 존재하였다.1H NMR 스펙트럼은 Bruker AC 250에서의 250 MHz로 또는 Bruker DRX 500에서의 500MHz로 기록되었다. 중수소화 클로로포름 (99.8% D) 또는 디메틸 술폭시드(99.9% D)를 용매로 사용하였다. TMS를 내부 참고 문헌 기준으로 사용하였다. 화학적 이동은 ppm 수치로 표현되었다. 다음의 약어들은 다수의 NMR 신호:(s=단일, d= 2중, t=3중, q=4중, h=5중, dd=2중 2중, dt=2중 3중, dq= 2중 4중, tt=3중의 3중, m=다중, b=광범위)에 대하여 사용된다. 산성 양성자에 대응하는 NMR 신호는 어느 정도 생략된 것이다. 결정성 화합물중 물의 함량을 Karl Fischer 적정에 의해서 측정하였다. 모든 표적 화합물들에 대한 적당한 원소 분석을 얻었다. 표준 워크 업 과정은 적당한 수용액으로부터 지시된 유기 용매로의 추출, 혼합 유기 추출물(무수 MgSO4또는 NaSO4)의 건조, 여과, 그리고 진공중에서의 용매의 증발을 말한다. 컬럼 크로마토그래피를 위하여 실리카 겔의 타입 Kieselgel 60, 40-60 mesh ASTM을 사용하였다.
실시예 1
1a, 1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[1-(인덴-1-일)-4-부틸]피페라진, 옥살레이트.
3-메틸-2-펜탄온(50ml)에 4-(1-인덴일)부틸 메탄술포네이트( US 5665725에 설명된 바와 같이 제조된 1.2g), 1-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진(1.2g), 및 탄산 칼륨 (0.8g)의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 냉각, 여과, 및 진공중에서 용매의 제거로 오일을 얻고 이것을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(용리액:헵탄/메틸렌 클로라이드/트리에틸아민 70:26:4)에 적용시켰다. 얻어진 오일을 옥살산을 첨가하여 아세톤으로부터 표제 옥살레이트 염(0.7g)으로 전환시켰다.
Mp 130-31℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.60-1.90 (m, 4H); 2.55 (t, 2H); 3.05 (t, 2H); 3.15 (s, 8H); 3.35 (s, 2H); 4.154.35 (m, 4H); 6.30 (s, 1H); 6.50 (t, 1H); 6.60 (s, 1H); 6.75 (t, 1H); 7.20 (t, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.50 (d, 1H). MS m/z (%): 391 (MH+, 79%), 218 (37%), 162 (50%), 129 (100%).
다음 화합물들을 유사하게 제조하였다(대응하는 메탄술포네이트의 제조를 위한 US 5665725 참조):
1b, 1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[1-(인단-1-일)-4-부텐-4-일]피페라진, 옥살레이트.
Mp 154-57℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.60-1.90 (m, 1H); 2.15-2.35 (m, 1H); 2.35-2.50 (m, 2H); 2.70-3.00 (m, 2H); 3.05 (t, 2H); 3.20 (s, 8H); 3.70 (q, 1H); 4.25 (s, 8H); 5.50-5.60 (m, 2H); 6.50 (d, 1H); 6.55 (d, 1H); 6.75 (t, 1H); 7.00-7.20 (m, 3H); 7.20-7.30 (m, 1H).
MS m/z (%): 391 (MH+, 62%), 233 (27%), 178 (31%), 129 (100%).
1c, 1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[1-(인EKS-1-일)-4-부틸]피페라진, 옥살레이트.
Mp 154-55 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 1.25-1.50 (m, 3H), 1.55-1.95 (m, 4H); 2.10-2.30 (m, 1H); 2.65-2.90 (m, 2H); 2.90-3.10 (m, 3H); 4.10-4.35 (m, 4H); 6.50 (d, 1H); 6.55 (d, 1H); 6.75 (t, 1H); 7.00-7.15 (m, 2H); (m, 2H). MS m/z (%): 393 (MH+, 100%), 178 (45%), 129 (34%).
실시예 2
2a, 1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(5-플루오로벤조푸란-3-일)에틸]피페라진, 옥살레이트.
메탄올(600mL)중의 5-플루오로벤조푸란-3-카르복실산(56g) 및 염소 기체의 포화 에테르 용액(300mL)의 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 에테르 HCl을 더 가하고(300mL) 이어서 24시간 동안 교반하였다. 진공중에서 농축하여 검은 결정성 물질인 메틸-5-플루오로벤조푸란-3-카르복실레이트(58g)를 얻었다. 수소화리튬 알루미늄(15g)을 테트라히드로푸란(400mL)에 질소 환경하에서 현탁시키고 이어서 테트라히드로푸란(300mL)하에서 메틸-5-플루오로벤조푸란-3-카르복실레이 트(58g)의 용액을 적가하였다. 온도가 첨가 동안 55℃까지 증가하였다. 2시간 동 안 교반 후, 반응을 물(30mL), 15% 수산화 나트륨 수용액(15mL), 및 물(75mL) 로 연속해서 급냉시켰다. 더 나아가, 테트라히 드로푸란(500mL)을 가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 메틸렌 클로라이드(1L)와 에탄올(0.5L)의 혼합물로 추출하였다. 합한 유기층을 진공중에서 농축하여 오일을 얻고 이것을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(용리액: 메틸렌 클로라이드/25% aq. NH399:1)에 적용시켰다. 생성된 노란색 오일인 5-플루오로벤조푸란-3-일메탄올 (14.4g)이 정치시에 결정화하였다.
메틸렌 클로라이드(250mL)중의 5-플루오로벤조푸란-3-일메탄올(14g) 용액을 5 방울의 디메틸포름아미드 및 티오닐 클로라이드(28mL)로 연속해서 처리하였다. 16시간 동안 실온에서 교반 후, 반응을 진공중에서 농축하여 오일로서 3-클로로메틸-5-플루오로벤조푸란(19.4g)을 얻었다.
디메틸술폭시드(150mL)중의 시안화 나트륨(10g) 현탁액을 80℃로 가열하고 이어서 디메틸술폭시드(50mL)중의 3-클로로메틸-5-플루오로벤조푸란(10g) 용액을 재빨리 가하였다. 혼합물을 80℃로 반시간 동안 유지시키고나서, 얼음위에 부었다. 디에틸 에테르로 표준 워크 업하여 검은 결정성 물질인 5-플루오로벤조푸란-3-일아세토니트릴(8.8g)을 얻었다.
메탄올(350mL)중의 5-플루오로벤조푸란-3-일아세토니트릴(8.8g) 용액을 염화수소 기체(350mL)의 포화 에테르 용액으로 처리하고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공중에서 농축하고 디에틸 에테르/물로 표준 워크 업하여 오일로서 5-플루오로벤조푸란-3-일아세테이트(9.4g)를 얻었다. 얻어진 메틸 에스테르를 메탄올(200mL)에 용해시키고, 6M 수산화 나트륨 수용액(400mL)을 가하고 이어서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기 용매를 진공중에서 제거하고 이어서 6M 염산으로 산성화하였다. 에틸 아세테이트로 표준 워크 업하여 결정성 물질로서 5-플루오로벤조푸란-3-일아세트산(9.2g)을 얻었다.
건조 테트라히드로푸란 (100mL) 중의 5-플루오로벤조푸란-3-일아세트 산(1.3g), 1-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진 (1.7g), N,N'-디시클로헥실카르보디이 미드(1.6g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.1g)의 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반 하였다. 여과하고, 진공중에서 농축하고, 에틸 아세테이트/암모니아 수용액으로 표준 워크 업하여 오일을 얻었다. 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/헵탄/트리에틸아민 82:15:3)에 의해 정제하여 노란색 오일인 1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[5-플루오로벤조푸란-3-일)메틸카르보닐]피페라진(0.8g)을 얻었다.
오일을 건조 테트라히드로푸란(30mL)에 용해시키고, 질소 환경하의 실온에서 건조 테트라히드로푸란(70mL)중의 수소화 리튬 알루미늄(0.38g) 현탁액에 적가하였다. 3시간 동안 환류 후, 반응을 물(0.76mL), 15% 수산화 나트륨 수용액 (0.38mL) 및 물(1.9mL)의 연속적인 첨가에 의해서 급냉시켰다. 표준 워크 업으로 실리카 겔플래시 크로마토그래피(용리액: a)헵탄/에틸 아세테이트/트리에틸아민 55:43:2 b)에틸아세테이트/헵탄/트리에틸아민 70:26:4)에 적용된 오일을 얻었다. 생성된 오일(0.7g)을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 옥살산(0.17g)을 첨가하고 여과하여 백색의 무색 결정으로서 표제 옥살레이트를 얻었다. Mp 210-17 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 3.00 (t, 2H); 3.20 (s, 8H); 4.00 (t, 2H); 4.25 (d, 4H); 6.50 (d, 1H); 6.55 (d, 1H); 6.25 (t, 1H); 7.15 (t, 1H); 7.50-7.70 (m, 2H); 8.00 (s, 1H). MS m/z (%): 383 (MH+, 8%), 233 (60%), 218 (22%), 190 (21%), 70 (100%).
다음 화합물들을 유사하게 제조하였다:
2b, 1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로인다졸-3-일)에틸]피페라진, 옥살레이트.
Mp 111-13 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 2.95-3.35 (m, 12H); 4.25 (dd, 4H); 6.50 (d, 1H); 6.55 (d, 1H); 6.75 (t, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.85 (d, 1H). MS m/z (%): 399 (MH+, 22%), 218 (100%), 162 (45%). 출발 6-클로로인다졸-3-일 아세트산을 J. Med. Chem. 35 (1992) 2155에 따라서 제조하였다.
실시예 3
3a, 1-[벤조푸란-7-일]-4-[2-(5-플루오로벤조푸란-3-일)에틸]피페라진, 푸마레이트.
건조 테트라히드로푸란(200mL)중의 5-플루오로벤조푸란-3-일아세트산(실시예2에서 설명된 바와 같이 제조된 4.6g)의 용액을 건조 테트라히드로푸란 (150mL)중의 수소화 리튬 알루미늄(4.5g) 현탁액에 실온에서 적가하였다. 2시간 동안 환류 후, 반응을 물(9.2mL), 15% 수산화 나트륨 수용액(4.6mL), 및 물(23mL)의 연속적인 첨가에 의해서 급냉시켰다. 여과하고 진공중에서 용매를 제거하여 오일인 2-(5-플루오로벤조푸란-3-일)에탄올(4.3g)을 얻었다.
아세토니트릴(175mL)중의 2-(5-플루오로벤조푸란-3-일)에탄올(5.2g) 및 테트라브로모메탄(11.6g) 용액을 0℃에서 트리페닐포스핀(8.3g)으로 처리하였다. 15분 동안 교반 후, 혼합물을 진공중에서 농축하였고, 생성된 오일을 실리카 겔 플래시 컬럼(용리액: 헵탄/에틸 아세테이트 63:35)에 적용시켜서 오일인 3-(2-브로모에틸)5-플루오로벤조푸란(7.4g)을 가져왔다.
3-메틸-2-펜탄온(100mL)중의 3-(2-브로모에틸)-5-플루오로벤조푸란(1.4g), 1-(벤조푸란-7-일)피페라진(1.0g), 탄산 칼륨(1.5g), 및 요오드화 칼륨(0.1g)의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 물(100mL)을 첨가하고 이어서 표준 워크 업하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (용리액: 헵탄/에틸 아세테이트/트리에틸아민 80:15:5)에 적용된 오일을 얻었다. 생성된 오일을 에탄올에 용해시키고, 푸마르산을 첨가하여 무색 결정성 물질로서 표제 푸마레이트(0.9g)를 얻었다.
Mp 177-79 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 2.70-2.80 (m, 6H); 2.90 (t, 2H); 3.25-3.35 (m, 4H); 6.60 (s, 2H); 6.75 (d, 1H); 6.90 (d, 1H); 7.10-7.25 (m, 3H); 7.55 (dd, 1H); 7.60 (dd, 1H); 7.90-8.00 (m, 2H).). MS m/z (%): 365 (MH+, 5%), 215(90%), 172 (22%), 163 (12%), 70 (100%).
다음 화합물들을 유사하게 제조하였다:
3b,1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[3-(6-플루오로벤조[1,2]이속사졸-3-일)-1-프로필]피페라진, 푸마레이트.
Mp 187-89 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 2.00 (qv, 2H); 2.55 (t, 2H); 2.55-2.70 (m, 4H); 2.85-3.00 (m, 4H); 3.05 (t, 2H); 4.15-4. 30 (m, 4H); 6.45 (dd, 1H); 6.50 (dd, 1H); 6.60 (s, 2H); 6.75 (t, 1H); 7.25 (dt, 1H); 7.70 (dd, 1H); 8.00 (dd, 1H).
MS m/z (%): 398 (MH+, 9%), 221 (7%), 177 (100%), 150 (9%).
출발 3- (6-플루오로벤조 [1,2] 이소옥사졸-3-일)-l-프로필 클로라이드를 Drug Design Discov,1992, 8,225에 따라서 제조하였다.
3c, 1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(4-메틸벤조푸란-3-일)에틸]피페라진, 옥살레이트.
Mp 204-6 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 2.65 (s, 3H); 3.10-3.40 (m, 12H); 4.25 (dd, 4H); 6.50 (d, 1H); 6.55 (d, 1H); 6.75 (t, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.20 (t, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.80 (s, 1H).
MS m/z (%): 379 (MH+, 20%), 233 (75%), 218 (100%), 190 (43%), 162 (85%).
3d, 1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(5-클로로벤조푸란-3-일)에틸]피페라진, 옥살레이트.
Mp 206-8 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 3.05 (t, 2H); 3.10-3.40 (m, 10H), 4.10-4.35 (m, 4H); 6.50 (d, 1H); 6.55 (d, 1H); 6.75 (t, 1H); 7.35 (dd, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.85 (d, 1H); 8.00 (s, 1H). MS m/z (%): 399 (MH+, 45%), 233 (100%), 218 (77%), 190 (40%), 162 (48%).
3e, 1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-메틸벤조푸란-3-일)에틸]피페라진, 옥살레이트.
Mp 174-76 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 3.00 (t, 2H); 3.10-3.40 (m, 10H); 4.10-4.35 (m, 4H); 6.50 (d, 1H); 6.55 (d, 1H); 6.75 (t, 1H); 7.10 (dd, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.80 (s, 1H). MS m/z (%): 379 (MH+, 22%), 233 (100%), 218 (61%), 162 (59%).
3f, 1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]피페라진, 옥살레이트.
Mp 206-8 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 3.05 (t, 1H), 3.10-3.40 (m, 10H); 4.10-4.35 (m, 4H); 6.50 (d, 1H); 6.55 (d, 1H); 6.75 (t, 1H); 7.20-7.40 (m, 2H); 7.55 (dd, 1H); 7.75 (dd, 1H); 7.90 (s, 1H). MS m/z (%): 365 (MH+, 41%), 233 (100%), 218 (96%), 190 (61%), 162 (87%).
3g,1-[2-(5-클로로벤조푸란-3-일)에틸]-4-[2,3-디히드로벤조푸란-7-일]- 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 옥살레이트.
Mp 187-202℃.1H NMR (DMSO-d6): 2.75 (s, 1H); 3.15 (t, 2H); 3.20 (t, 2H); 3.25-3.45 (m, 4H); 3.85 (s, 2H); 4.60 (t, 2H); 6.35 (s, 1H); 6.85 (t, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 8.00 (s, 1H). MS m/z (%): 380 (MH+, 14%), 179 (90%), 144 (59%), 115 (100%).
3h, 4-[벤조푸란-7-일]-1-[2-(5-플루오로벤조푸란-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 옥살레이트.
Mp 201-11℃.1H NMR (DMSO-d6) : 2.90 (s, 2H); 3.15 (t, 2H); 3.35 (t, 2H); 3.40-3.50 (m, 2H); 3.95 (s, 2H); 6.65 (s, 1H); 7.00 (s, 1H); 7.20 (dt, 1H); 7.30 (t, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.55 7.65 (m, 3); 8.00 (s, 1H); 8.05 (s, 1H). MS m/z (%): 362 (MH+, 18%), 192 (22%), 163 (83%), 135 (92%), 115 (100%).
3i, 1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(7-클로로벤조푸란-3-일)에틸]피페라진, 옥살레이트.
Mp 190-92 ℃.1H NMR (DMSO-d6): 2.95-3.35 (m, 12H); 4.15-4.30 (m, 4H); 6.50 (d, 1H); 6.55 (d, 1H); 6.75 (t, 1H); 7.35 (t, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 8.00 (s, 1H). MS m/z (%): 399 (MH+), 233 (100%), 218 (49%), 162 (49%), 116 (69%).
실시예 4
4a, 1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[3-(7-클로로-4-메틸벤조푸란-3-일)-1-프로필]피페라진, 옥살레이트.
말론산 디에틸 에스테르(8.5g)를 디메틸포름아미드(75mL)에 용해시키고 이어서 tert-부톡시화 칼륨(5.9g)을 첨가하였다. 15분 동안 실온에서 교반 후, 디메틸포름아미드(25mL)중의 3-클로로메틸-7-클로로-4-메틸벤조푸란(실시예에서 설명된 바와 같은 5-플루오로 유사체에 유사하게 제조된 3.8g)의 용액을 적가하였다. 2시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 얼음물위에 부었다. 아세틸 아세테이트로 표준 워크 업하여 추가의 합성을 위하여 충분히 순수한, 노란색 오일(10g)의 디에틸 2-(7-클로로-4-메틸벤조푸란-3-일)말로네이트를 얻었다. 이 생성물의 일부(6.0g)를 아세톤(50mL)에 용해시키고, 5분 동안 교반하고 이어서 물(50mL)와 진한 염산 (50mL)을 첨가하였다. 16시간 동안 환류 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 암모니아 및 2M 염산으로 표준 세척 과정, 황산 마그네슘위에서 유기층의 건조, 여과 및 진공중에서 제거로 무색 고체로서 3-(7-클로로-4-메틸벤조푸란-3-일)프로피온산(2.5g)을 얻었다. 이 고체(2.5g)를 메틸렌 클로라이드중의 티오닐 클로라이드(12g) 및 한 방울의 디메틸포름아미드로 3시간 동안 환류에서 처리하고 이어서 진공중에서 반응 혼합물을 농축함으로써 갈색 오일로서 3-(7-클로로-4-메틸벤조푸란-3-일)프로피오닐 클로라이드(2.7g)를 얻었다.
오일을 트리클로로에탄(25mL)에 용해시키고 1-(벤조디옥산-5-일)피페라진 (1.9g) 및 트리클로로에탄(75mL) 중의 트리에틸아민(10mL)의 혼합물에 15 분 이상 실온에서 적가하였다. 16시간 환류 후, 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고, 생성된 오일을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/헵탄/트리에틸아민 15:4:1)에 적용시켜 노란색 오일로서 1-(벤조디옥산-5-일)-4-[2-(7-클로로-4-메틸벤조푸란-3-일)에틸카로보닐]피페라진(2.1g)을 얻었다.
생성물을 건조 테트라히드로푸란(25mL)에 용해시키고 건조 테트라히드로푸란(75mL)중의 수소화 리튬 알루미늄(1.5g) 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(1mL), 15% 수산화 나트륨 (0.5mL), 및 물(1.5mL)의 연속적인 첨가에 의해서 급냉시켰다. 2시간 교반 후, 혼합물을 여과하고 진공중에서 농축하였다. 생성된 오일을 플래시 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/헵탄 1:1)에 적용시켜 표제 화합물을 얻고 이것을 푸마레이트 염(0.7g)으로서 아세톤으로부터 결정화시켰다.
Mp 178-81℃.1H NMR (DMSO-d6): 2.00 (qv, 2H); 2.60 (s, 3H); 2.85 (t, 2H); 3.10 (t, 2H); 3.15 (broad s, 8H); 4.15-4.35 (m, 4H); 6.50 (d, 1H); 6.55 (d, 1H); 6.75 (t 1H); 7.05 (d, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.90 (s, 1H).
MS m/z (%): 427 (MH+, 100%), 218 (43%), 178 (71%), 122 (80%).
다음 화합물들을 유사하게 제조하였다:
4b, 1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[3-(7-클로로-벤조푸란-3-일)-1-프로필]피페라진, 푸마레이트.
1H NMR (DMSO-d6): 1.85 (qv, 2H); 2.40 (t, 2H); 2.55 (broad s, 4H); 2.70 (t, 2H); 3.00 (broad s, 4H); 4.10-4.30 (m, 4H); 6.45 (d, 1H); 6.50 (d, 1H); 6.60(s, 1H); 6.70 (t, 1H); 7.25 (t, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.90 (s, 1H).
MS m/z (%): 413 (41%), 218 (10%), 178 (100%), 122 (62%).
4c, 1-[3-(7-클로로벤조푸란3-일)-1-프로필]-4-[8-시아노-1,4-벤조디옥산-5-일]피페라진, 푸마레이트.
1H NMR (DMSO-d6): 1.85 (qv, 2H); 2.40 (t, 2H); 2.55 (broad s, 4H); 2.70 (t, 2H); 3.10 (broad s, 4H); 4.25-4.35 (m, 2H); (m, 2H); 6.55 (d, 1H); 6.60 (s, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.30 (t, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.95 (s, 1H).
MS m/z (%): 438 (MH+, 73%), 243 (100%), 203 (68%), 165 (84%).
실시예 5
5a, 1-[1,4-벤조디옥산-5일]-4-[3-(4-메틸벤조푸란-3-일)-1-프로필]피페라 진, 옥살레이트.
4a(0.6g), 목탄상의 팔라듐(5%, 0.6 g), 2 M 수산화 나트륨 용액 (2 mL) 및 메탄올(50 mL)의 혼합물을 Parr 장치에서 3 기압의 수소압에서 1.5시간 동안 수소화시켰다. 여과하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 물로 세척하고 진공중에서 용매를 제거하여 노란색 오일로서 표제 화합물을 얻고 이것을 푸마레이트 염(0.4g)으로서 아세톤으로부터 결정화시켰다.
Mp 212-14℃.1H NMR (DMSO-d6): 2.05 (qv, 2H); 2.55 (s, 3H); 2.85 (t, 2H); 3.10(t, 2H); 3.20 (broad s, 2H); 4.10-4.30 (m, 4H); 6.50 (d, 1H); 6.55 (d, 1H); 6.75 (t, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.20 (t, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.75 (s, 1H).
MS m/z (%): 393 (MH+, 32%), 218 (45%), 178 (60%), 189 (100%).
약리학적 시험
5-HT1A수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화력을 이하의 시험에서 설명된 바와 같이 5-HT1A수용체에서 방사성 리간드의 결합의 억제를 측정함으로써 측정하였다:
인간 5-HT 1A 수용체에 대한 3 H-5-CT 결합의 억제
이 방법에 의하여, 트랜스펙션된 HeLa 세포(Fargin, A.et al, J. Biol. Chem.,1989,264, 14848)에서 안정하게 발현된 클론된 인간 5-HT1A수용체에 5-HT1A어고니스트3H-5-카르복사미도 트립타민(3H-5-CT)의 결합 약제에 의한 억제를 시험관내에서 결정하였다. 분석을 Harrington, M. A.et al, J. Pharmacol. Exp. Ther.,1994, 268, 1098에 의해서 설명된 방법의 변형으로서 실행하였다. 인간 5-HT1A수용체( 40 ㎍의 세포 동족체)를3H-5-CT의 존재하에 pH 7.7로 50 mM 트리스 완충액에서 37℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 비 특이적 결합을 10μM의 메테르골린 (metergoline)을 포함함으로써 측정하였다. 반응을 Tomtec Cell Harvester상의 Unifilter GF/B filters를 통하여 신속한 여과에 의해서 종결하였다. 필터를Packard Top Counter로 계수하였다. 얻어진 결과는 표 1에 나타난다:
또한, 본 발명의 화합물들을 다음의 시험에서 세로토닌의 재흡수에 관한 그들의 효과에 대하여 시험하였다.
래트 뇌 시납토솜으로의 3 H-5-CT 흡수의 억제
본 방법을 사용하여, 전 래트 뇌 시납토솜으로의3H-5-CT의 축적을 억제하는약물의 능력을 시험관내에서 결정한다. 분석을 Hyttel, J.,Psychopharmacology 1978, 60,13에 의해서 설명된 바와 같이 실행하였다. 얻어진 결과는 표 2에 나타난다:
트랜스펙션된 HeLa cells (HA7)에서 안정하게 발현된 클론된 5-HT1A수용체에 대한 본 발명의 일부 화합물의 5-HT1A길항제 활성을 시험관내에서 평가하였다. 이시험에서 5-HT1A길항제 활성을 포르스콜린(forskolin) 유도 cAMP 축적의 5-HT 유도 억제를 길항작용하는 화합물의 능력을 측정함으로써 평가한다. 분석을 Pauwels, P. J. et al,Biochem. Pharmacol. 1993, 45,375에 의해서 설명된 바와 같이 실행하였다. 얻어진 결과는 표 3에 나타난다:
또한, 본 발명의 일부 화합물을 Sanchez. C. Et al.,Eur. J. Pharmacol.,1996, 315, pp 245에 의해서 설명된 분석방법으로 5-HT1A수용체에 관한 그들의 생체내에서의 효과에 대하여 시험하였다. 이 시험에서, 시험 화합물의 길항제 효과를 5-MeO-DMT 유도 5-HT 신드롬을 억제하는 시험 화합물의 능력을 측정함으로써 결정한다.
본 발명의 화합물은 세로토닌 재흡수 억제제와 같은 중요한 활성을 가지고, 5-HT1A수용체에서 길항제 효과를 가진다. 따라서 본 발명의 화합물은 세로토닌 재흡수 억제 및 5-HT1A수용체에서 길항제 활성에 반응하는 질병 및 장애의 치료에 유용한 것으로 생각된다. 세로토닌 재흡수의 억제에 반응하는 질병은 당업계에 공지되어 있고, 우울증, 정신병, 일반 불안 장애를 포함하는 불안 장애, 공황 장애, 망상 강박증(OCD), 및 식이 장애와 같은 정동성 정신 장애를 포함한다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물의 5-HT1A수용체에서의 길항 활성은 세로토닌 재흡수 억제에 의해 유도되는 음성적 피드백 메카니즘과 반대작용할 것이고 이로써 본 발명의 화합물의 세로토닌 재흡수 억제 활성의 효과를 향상시킬 것으로 기대된다.
따라서, 본원에서 특허청구된 화합물들은 우울증의 치료를 위한 작용 약제의 빠른 발현으로서 유용한 것으로 생각된다. 또한 이 화합물들은 현재 사용할 수 있는 SSRIs에 비반응성인 우울증의 치료에 유용할 수 있다.
치료상의 제형
본 발명의 치료상의 제형은 당업계의 종래 방법에 의해서 제조될 수 있다. 예를 들어: 정제는 통상의 애주번트 및/또는 희석제와 유효 성분을 혼합하고 이어서 종래의 정제화 기계에서 이 혼합물을 압착함으로써 제조될 수 있다. 애주번트 또는 희석제의 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토오스, 고무 등을 포함한다. 착색제, 향미료, 보존제 등과 같은 그러한 목적에 통상 사용되는 다른 애주번트 또는 희석제는 이들이 유효 성분과 적합성이라면 사용될 수 있다.
주사액은 유효 성분 및 가능한 첨가제를 주사액, 바람직하게는 멸균수의 일부에 용해시키고, 이 용액을 바람직한 부피로 조절하고, 용액을 멸균소독하고 적합한 앰플 또는 바이알에 채움으로써 제조될 수 있다. 강장제, 보존제, 항산화제 등과 같은, 당업계에서 종래에 사용되는 어떤 적합한 첨가제가 첨가될 수 있다.
본 발명의 제약학적 조성물 또는 본 발명에 따라서 제조되는 것들은 어떤 적합한 경로, 예컨대 정제, 캡슐, 파우더, 시럽 등의 형태로 경구로, 또는 주사액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 그러한 조성물의 제조를 위해서, 당업계에 잘 알려진 방법들이 사용될 수 있고, 어떤 제약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 당업계에서 보통 사용되는 다른 첨가제들이 사용될 수 있다.
종래, 본 발명의 화합물은 약 0.01 내지 1000mg의 양에 상기 화합물을 함유하는 단위 용량 형태로 투여된다. 전체 일일 용량은 통상 약 0.05-500mg, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 50mg의 본 발명의 유효 화합물의 범위내이다.

Claims (14)

  1. 화학식 (I)을 가지는 피페리딘, 테트라히드로피리딘 또는 피페라진 유도체 중 어느 하나의 그것의 거울상이성질체 또는 그것들의 어떤 혼합물, 또는 그것들의 산 부가염:
    (화학식 I)
    (상기식에서, B는 C1-6알킬렌, C2-10알켄일렌 또는 C2-10알킨일렌이고;
    X는 -O-, -S- 또는 -CR4R5-이고; 그리고
    Y는 -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9- 또는 -CR6=CR7-이거나; 또는
    X 및 Y는 함께 기 -CR4=CR5- 또는 -CR4=CR5-CR6R7-을 형성하고;
    Z는 -O- 또는 -S-이고;
    W는 N, C 또는 CH이고, 점선은 선택적인 결합이고;
    R4, R5, R6, R7, R8및 R9은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오,아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, 페닐아미노 또는 페닐-C1-6알킬아미노(여기서, 페닐기는 치환될 수 있다), 아실아미노, 히드록시, -SH, 시아노, 니트로, -COOR18, -SO2-R19및 수소, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, 아실아미노, 히드록시, -SH, 시아노, 니트로, -COOR18, -SO2-R19로부터 선택되는 치환기로 치환된 C1-6알킬로부터 각기 독립적으로 선택되고;
    R18은 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, 페닐 또는 페닐-C1-6알킬(여기서, 페닐기는 치환될 수 있다), 아미노, C1-6알킬아미노 또는 C1-6디알킬아미노이고, 그리고
    R19은 C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, 페닐 또는 페닐-C1-6알킬(여기서, 페닐기는 치환될 수 있다)이고;
    A 는
    (여기서, E2및 E1및/또는 E3가 동시에 O 또는 S일 수 없다면, E1, E2및 E3은 O, S,N, NR11, C, CR12및 CHR13으로부터 선택되고, 점선은 선택적인 결합을 나타낸다)로부터 선택되는 2환 고리이고;
    R1, R2, R3, R12, R13, R14, R15, R16및 R17은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 포르밀, 아실, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, 아실아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-6알킬아미노카르보닐아미노, C1-6디알킬아미노카르보닐아미노, 니트로, 시아노 및 -SO2-R19(여기서 R19은 C1-6알킬, 아미노이다), C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, 페닐, 또는 페닐-C1-6알킬 (여기서, 페닐기는 치환될 수 있다)이고;
    R11은 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬, 페닐 또는 페닐-C1-6알킬(여기서, 페닐기는 치환될 수 있다), 아실, 포르밀 및 -SO2-R19(여기서, R19은 C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, 페닐 또는 페닐-C1-6알킬(여기서, 페닐기는 치환될 수 있다)이다)로부터 선택되고;
    단, A가 화학식 (If)
    의 기일 경우 R4-R9의 적어도 하나는 수소와 다르다)
  2. 제 1 항에 있어서, A가 화학식 (Ic), (Id) 및 (Ie)의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    (상기에서, E1, E2, E3, 및 R14, R15, R16및 R17은 제 1항에서 정의된 바와 같고, E5는 N, C 또는 CR12이다)
  3. 제 1 항 내지 제 2 항에 있어서, 2환 고리 A가 화학식 (If) 내지 (Iq)의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    (이것은 두 고리의 어느 것의 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해서 화학식 (I)의 화합물의 나머지 부분에 붙고, 점선은 선택적인 결합이고, E6은 O 또는 S이고, 고리중의 탄소 원자의 어느 것이든 상기 R12- R17에 대하여 정의된 치환기의 어느 것으로 치환될 수 있고, 고리중의 질소 원자는 R11에 대하여 상기에서 정의된 치환기의 어느 것으로 치환될 수 있다)
  4. 제 3 항에 있어서, A가 화학식 (Ih), (Ij) 또는 (Iq)의 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, A가 화학식 (Ih)(E6은 O 임)의 기인 것을 특징으로 하는화합물.
  6. 제 4항 또는 제 5 항에 있어서, A가 5-원환에서의 3위치를 통해서 화학식 (I)의 유도체의 나머지 부분에 붙는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 3 항에 있어서, A가 화학식 (If)의 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B는 C1-6알킬렌 또는 C2-6알켄일렌 또는 C2-10알킨일렌이고;
    X는 -O- 또는 -S-이고; 그리고
    Y는 -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9- 또는 -CR6=CR7-이고; 그리고
    Z는 -O- 또는 -S-이고;
    W는 N, C 또는 CH이고;
    R6, R7, R8및 R9은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, 페닐아미노 또는 페닐-C1-6알킬아미노(여기서, 페닐기는 치환될 수 있다), 히드록시, 시아노, 니트로, -COOR18, -SO2-R19및 할로겐, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, 아실아미노, 히드록시, 시아노, 니트로, -COOR18또는 -SO2-R19로 치환된 C1-6알킬로부터 각기 독립적으로 선택되고;
    R18은 수소, C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 C1-6디알킬아미노이고;
    R19은 C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노 또는 C1-6디알킬아미노이고;
    R1, R2, R3, R12, R13, R14, R15, R16및 R17은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노, 니트로 및 시아노로부터 각기 독립적으로 선택되고; 그리고
    R11은 수소, C1-6알킬, 페닐 또는 페닐-C1-6알킬(여기서, 페닐기는 치환될 수 있다), 아실, 포르밀 및 -SO2-R19(여기서, R19은 C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6디알킬아미노이다)로부터 선택된다)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 이하의 화합물 또는 그것들의 제약학적으로 허용가능한 산 부가염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[1-(인덴-1-일)-4부틸]피페라진,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[1-(인단-1-일)-1-부텐-4-일]피페라진,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[1-(인단-1-일)-4-부틸]피페라진,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(5-플루오로벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[3-(6-플루오로벤조[1,2]이속사졸-3-일)-1-프로필]피페라진,
    1-[벤조푸란-7-일]-4-[2-(5-플루오로벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로인다졸-3-일)에틸]피페라진,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(4-메틸벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(5-클로로벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-메틸벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
    1-[2-(5-클로로벤조푸란-3일)에틸]-4-[2,3-디히드로벤조푸란-7-일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
    4-[벤조푸란-7-일]-1-[2-(5-플루오로벤조푸란-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(7-클로로벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[3-(7-클로로벤조푸란-3-일)-1-프로필]피페라진,
    1-[8-시아노-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[3-(7-클로로벤조푸란-3-일)프로필]피페라진,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[3-(7-클로로-4-메틸벤조푸란-3-일)-1-프로필]피페라진,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[3-(4-메틸벤조푸란-3-일)-1-프로필]피페라진,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-브로모벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[3-(4-클로로벤조푸란-3-일)-1-프로필]피페라진,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[4-(4-메틸벤조푸란-3-일)-1-부틸]피페라진,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[4-(4-클로로벤조푸란-3-일)-1-부틸]피페라진,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[4-(7-클로로벤조푸란-3-일)-1-부틸]피페라진,
    4-[1,4-벤조디옥산-5-일]-1-[2-(5-플루오로벤조푸란-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
    4-[1,4-벤조디옥산-5-일]-1-[2-(5-플루오로벤조푸란-3-일)에틸]피리딘,
    4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산-5-일]피페라진,
    4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-시아노-1,4-벤조디옥산-5-일]피페라진,
    4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-5-일]피페라진,
    4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-(에틸-옥소-카르보닐)-1,4-벤조디옥산-5-일]피페라진,
    1-[2-카르바모일-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]피페라진,
    4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-(N,N-디메틸카르바모일)-1,4-벤조디옥산-5-일]피페라진,
    1-[2-아미노-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]피페라진,
    1-[2-아세트아미도-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]피페라진,
    4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-(N,N-디메틸아미노)-1,4-벤조디옥산-5-일]피페라진,
    4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산-5-일]테트라히드로피리딘,
    4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-시아노-1,4-벤조디옥산-5-일]테트라히드로피리딘,
    4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-5-일]테트라히드로피리딘,
    4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-(에틸-옥소-카르보닐)-1,4-벤조디옥산-5-일]테트라히드로피리딘,
    1-[2-카르바모일-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]테트라히드로피리딘,
    4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-(N,N-디메틸카르바모일)-1,4-벤조디옥산-5-일]테트라히드로피리딘,
    1-[2-아미노-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]테트라히드로피리딘,
    1-[2-아세트아미도-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]테트라히드로피리딘,
    4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-(N,N-디메틸아미노)-1,4-벤조디옥산-5-일]테트라히드로피리딘,
    4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산-5-일]피페리딘,
    4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-시아노-1,4-벤조디옥산-5-일]피페리딘,
    4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-트리플루오로메틸-1,4-벤조디옥산-5-일]피페리딘,
    4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)]-1-[2-(에틸-옥소-카르보닐)-1,4-벤조디옥산-5-일]피페리딘,
    1-[2-카르바모일-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]피페리딘,
    4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-(N,N-디메틸카르바모일)-1,4-벤조디옥산-5-일]피페리딘,
    1-[2-아미노-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]피페리딘,
    1-[2-아세트아미도-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]피페리딘,
    4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2-(N,N-디메틸아미노)-1,4-벤조디옥산-5-일]피페리딘,
    1-[2,2-비스(히드록시메틸)-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]피페라진,
    4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2,2-디시아노-1,4-벤조디옥산-5-일]피페라진,
    1-[2,2-비스(트리플루오로메틸)-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]피페라진,
    1-[2,2-비스(에틸-옥소-카르보닐))-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]피페라진,
    1-[2,2-비스(히드록시메틸)-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]테트라히드로피리딘,
    4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2,2-디시아노-1,4-벤조디옥산-5-일]테트라히드로피리딘,
    1-[2,2-비스(트리플루오로메틸)-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]테트라히드로피리딘,
    1-[2,2-비스(에틸-옥소-카르보닐)-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]테트라히드로피리딘,
    1-[2,2-비스(히드록시메틸)-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]피페리딘,
    4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]-1-[2,2-디시아노-1,4-벤조디옥산-5-일]피페리딘,
    1-[2,2-비스(트리플루오로메틸)-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]피페리딘,
    1-[2,2-비스(에틸-옥소-카르보닐)-1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]피페리딘.
  10. 제 1 항에 있어서, 이하의 화합물 또는 그것들의 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[1-(인덴-1-일)-4부틸]피페라진,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[1-(인단-1-일)-1-부텐-4-일]피페라진,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[1-(인단-1-일)-4-부틸]피페라진,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(5-플루오로벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[3-(6-플루오로벤조[1,2]이속사졸-3-일)-1-프로필]피페라진,
    1-[벤조푸란-7-일]-4-[2-(5-플루오로벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-클로로인다졸-3-일)에틸]피페라진,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(4-메틸벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(5-클로로벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(6-메틸벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[2-(7-클로로벤조푸란-3-일)에틸]피페라진,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[3-(7-클로로-4-메틸벤조푸란-3-일)-1-프로필]피페라진,
    1-[1,4-벤조디옥산-5-일]-4-[3-(4-메틸벤조푸란-3-일)-1-프로필]피페라진,
    1-[2-(5-클로로벤조푸란-3일)에틸]-4-[2,3-디히드로벤조푸란-7-일]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 및
    4-[벤조푸란-7-일]-1-[2-(5-플루오로벤조푸란-3-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘.
  11. 화학식 (I)의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 적어도 하나의 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 제약학적 조성물.
  12. 세로토닌 재흡수 억제 및 5HT1A수용체의 길항작용에 반응하는 장애 또는 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 용도.
  13. 우울증, 정신병, 일반 불안 장애를 포함하는 불안 장애, 공황 장애, 망상 강박증(OCD), 및 식이 장애와 같은 정동성 정신 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 의한 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 산 부가 염의 용도.
  14. 화학식 (I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 산 부가 염을 투여하는 것을 포함하는, 우울증, 정신병, 일반 불안 장애를 포함하는 불안 장애, 공황 장애, 망상 강박증(OCD), 및 식이 장애와 같은 정동성 정신 장애의 치료 방법.
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