JP2002535322A - ピペリジン、テトラヒドロピリジン及びピペラジン誘導体、それらの製造方法及びそれらの使用方法 - Google Patents

ピペリジン、テトラヒドロピリジン及びピペラジン誘導体、それらの製造方法及びそれらの使用方法

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ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、ＢはＣ1-10アルキレン、Ｃ2-10アルケニレン又はＣ2-10アルキニレンであり、Ｘは−０−，−Ｓ−，又は−ＣＲ4 Ｒ5 −であり、そしてＹは−ＣＲ6 Ｒ7 −，−ＣＲ6 Ｒ7 −ＣＲ8 Ｒ9 −又は−ＣＲ6 ＝ＣＲ7 −であるか、又はＸ及びＹは一緒になって−ＣＲ4 ＝ＣＲ5 −又は−ＣＲ4 ＝ＣＲ5 −ＣＲ6 Ｒ7 −を形成し、Ｚは−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ＷはＮ、Ｃ、又はＣＨであり、点線は任意の結合を示し、Ａは式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）［式中、Ｅ1 、Ｅ2 及びＥ3 はＯ、Ｓ，Ｎ、ＮＲ11、Ｃ、ＣＲ12及びＣＨＲ13から選ばれ、点線は任意の結合を示し、但しこの場合Ｅ2 及びＥ1 及び（又は）Ｅ3 は同時にＯ又はＳであってはならない。］から選ばれる二環状環である。｝で表わされるピペリジン、テトラヒドロピリジン又はピペラジン誘導体、そのすべての対掌体又はそのすべての混合物あるいはその酸付加塩。本発明の化合物は、情動障害、たとえばうつ病、精神病、全身性不安症状を含めた不安障害、パニック障害、強迫性障害及び摂食障害の治療に有用であるとみなされる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、有効なセロトニン再取り込み吸収阻害剤である新規ピペリジン、テ
トラヒドロピリジン及びピペラジン誘導体、これらの化合物を含有する薬学的調
製物及びこれらをセロトニン再取り込みの阻害に応答する障害又は疾病の治療に
使用する方法に関する。本発明の化合物は更に5-HT1Aレセプターで拮抗活性を有
し、うつ病の治療に特に有効であるとみなされている。
【０００２】 背景 選択的セロトニン（又は5-HT) 再取り込み阻害剤(SSRI's)、たとえばフルオキ
セチン(fluoxetine)、パロキセチン(paroxetine)、セルトラリン、フルボキサミ
ン及びシタロプラムは、うつ病の治療に於いて大きな前進を象徴している。とい
うのはこれらは第一世代の抗うつ剤（三環状化合物及び非選択性ＭＡＯ阻害剤）
に比べて少ない数の及び軽い副作用を有するからである。第一世代の抗うつ剤に
関連する副作用のせいで、何人かの患者に治療を打ち切らせている。
【０００３】 ＳＳＲＩ's及び現在入手できる他のすべての抗うつ剤は、数週間の治療で治療
効果を生じなければならないという重大な欠点を招く。作用の遅い開始は、特に
重いうつ病及び自殺願望(suicide potential) の患者の治療にとって重要な問題
である。更に患者３人のうち１人はSSRI'sに応答しない。
【０００４】 ラットでの電気生理学的実験で、SSRIs の急性投与はげっし類の脳中の背面縫
線核の5-HTニューロンへの攻撃を減少させることが分かっている。ところがSSRI
s を用いる持続的治療は5-HTニューロンの攻撃活性（firing activity)の正常化
を導く(Arborelius, L. 等, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1995,35
2,157;Gartside, S.E.等, Br. J. Pharmacol. 1995, 115, 1064; Chaput, Y. 等
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1986, 33, 342) 。
【０００５】 更に、5-HTニューロンの攻撃活性の回復は、体細胞原性5-HT1A自己レセプター
の脱感作に結びついていることが分かっている(Le Poul, E.等, Naunyn-Schmied
eberg's ArchPnarmacol. 1995, 352, 141; Invernizzi, R. 等, Eur. J. Pharma
col. 1994,260, 243). SSRI’s とフィードバックメカニズムを伝達する5-HT1Aレセプターの迅速な脱
感作又は阻害を生じる剤との同時投与は、抗うつ作用の迅速な開始を導くと考え
られてきた (Artigas, F. 等, Trends Neurosci. 1996, 19, 378; De Vry, J.,
等, Drug News Perspec. 1996, 9, 270). セロトニン再取り込み及び5-HT1Aレセプターアンタゴニストを阻害する化合物
の組合せ投与の効果はいくつかの研究で評価されている (Innis, R.B. 等, Eur.
J. Pharmacol., 1987, 143,第 195-204頁及び Gartside, S.E., Br. J. Pharma
col.1995, 115,第1064-1070 頁, Blier, P. 等, Trends Pharmacol. Sci. 1994,
15,220)。これらの研究から、5-HT1Aレセプターアゴニストはセロトニン再取り
込み阻害剤の急性投与によって引き起される攻撃の減少を阻害することが分った
。
【０００６】 更に、ピンドロール（よく知られた5-HT1Aレセプターとβ- アドレノセプター
アンタゴニスト）とSSRI'sの組合せによる治療は、臨床試験で評価されている。
患者の気分の著しい改善は、１週間以内に報告された。また、ピンドロールとSS
RIの組合せ投与によって、現在入手できる抗うつ剤を用いる治療に応答しない患
者に良好な効果を示すことが分った (Artigas F.等, Arch. Gen. Psychiatry,
1994, 51, p 248-251 及び Blier, P.等, J. Clin. Psychopharmacol. 1995,
15, 第217-222 頁) 。
【０００７】 うつ病の治療のために5-HT1Aアンタゴニストとセロトニン再取り込み阻害剤の
組合せを使用することに及ぶいくつかの特許出願が提出されている（ヨーロッパ
特許公開(EP-A2) 第687472号及び第714663号公報参照) 。 ヨーロッパ特許公開(EP-A1) 第５２９４６２号明細書に、一般式
【０００８】
【化６】
【０００９】 ［式中、Ｂは場合により置換されたインドール−３−イル基であり、ＱはＣn Ｈ 2n （式中、ｎは１，２，３，４、５又は６である。）である。］ で表わされる、特定の１，４−ベンゾジオキサン誘導体が開示されている。これ
らの化合物はセロトニン作動活性及びセロトニン拮抗活性並びにセロトニン再取
り込み阻害活性を有し、そして抗不安薬、抗うつ剤、抗精神薬、抗高血圧薬及び
脳保護剤として有用であると言われている。
【００１０】 米国特許第５００２９４８号明細書（Perregaard等）に、式
【００１１】
【化７】
【００１２】 ［式中、Ｘは−ＣＨ−，−ＣＨ2 −，−ＮＨ−又は−ＣＯ−であり、Ａｒは
【００１３】
【化８】
【００１４】 （式中、ＹはＯ又はＳであり、ＺはＯ，Ｓ又は−ＣＨ2 −であり、ｎは１，２ 又は３である。） である。］ で表わされるインドール類、インダゾール類、２−インドロン類及び２，３− ジヒドロ誘導体が開示されている。
【００１５】 これらの化合物は価値ある５−ＨＴ1Aレセプターリガンドである。
【００１６】 発明の目的 本発明の目的は、有効なセロトニン再取り込み阻害活性及び5-HT1Aレセプター
で拮抗性質を有する化合物を提供することにある。この様な化合物は、情動障害
、たとえばうつ病、精神病、全身性不安症状を含めた不安障害、パニック障害、
強迫性障害及び摂食障害の治療のために、迅速に作用を開始する薬剤として有効
である。
【００１７】 本発明の他の目的は、上記化合物を有効成分として含有する薬学的調製物を提
供することにある。
【００１８】 発明の要旨 本発明は特に次の要件の単独又は組合せから成る： 式（Ｉ）
【００１９】
【化９】
【００２０】 ｛式中、 ＢはＣ1-10アルキレン、Ｃ2-10アルケニレン又はＣ2-10アルキニレンであり、 Ｘは−０−，−Ｓ−，又は−ＣＲ4 Ｒ5 −であり、そして Ｙは−ＣＲ6 Ｒ7 −，−ＣＲ6 Ｒ7 −ＣＲ8 Ｒ9 −又は−ＣＲ6 ＝ＣＲ7 −で あるか、又はＸ及びＹは一緒になって−ＣＲ4 ＝ＣＲ5 −又は−ＣＲ4 ＝ＣＲ 5 −ＣＲ6 Ｒ7 −を形成し、 Ｚは−Ｏ−又は−Ｓ−であり、 ＷはＮ、Ｃ、又はＣＨであり、 点線は任意の結合を示し、 この際、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 は相互に独立して水素、ハロ ゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 ア ルキニル、Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル 、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ 、Ｃ1-6 ジアルキルアミノ、フェニルアミノ、又はフェニル−Ｃ1-6 アルキ ルアミノ（式中、フェニル基は置換されていてよい。）、アシルアミノ、ヒ ドロキシ、−ＳＨ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ18，−ＳＯ2 Ｒ19、及びハ ロゲン、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-6 アルキル アミノ、Ｃ1-6 ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、−ＳＨ、シ アノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ18及び−ＳＯ2 Ｒ19より成る群から選ばれた置換 基によって置換されたＣ1-6 アルキルから選ばれ、 Ｒ18は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、フェニ ル又はフェニル−Ｃ1-6 アルキル（式中、フェニル基は置換されていてよい 。）、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ又はＣ1-6 ジアルキルアミノであり、 Ｒ19はＣ1-6 アルキル、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 ジアルキル アミノ、フェニル又はフェニル−Ｃ1-6 アルキル（式中、フェニル基は置換 されていてよい。）であり、 Ａは式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）
【００２１】
【化１０】
【００２２】 ［式中、Ｅ1 、Ｅ2 及びＥ3 はＯ、Ｓ，Ｎ、ＮＲ11、Ｃ、ＣＲ12及びＣＨＲ 13から選ばれ、点線は任意の結合を示し、但しこの場合Ｅ2 及びＥ1 及び（ 又は）Ｅ3 は同時にＯ又はＳであってはならない。］ で表わされる二環状環であり、 この際Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は相互に独 立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アル ケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル −Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ヒドロキシ、ホルミル、アシル、ア ミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 ジアルキルアミノ、アシルアミノ、 Ｃ1-6 アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6 アル キルアミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6 ジアルキルアミノカルボニルアミノ、 ニトロ、シアノ及び−ＳＯ2 Ｒ19［式中、Ｒ19はＣ1-6 アルキル、アミノ、 Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 ジアルキルアミノ、フェニル又はフェニル− Ｃ1-6 アルキル（式中、フェニル基は置換されていてよい。）である。］か ら選ばれ、 Ｒ11は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、フェニル又はフ ェニル−Ｃ1-6 アルキル（式中、フェニル基は置換されていてよい。）、ア シル、ホルミル及び−ＳＯ2 Ｒ19［式中、Ｒ19はＣ1-6 アルキル、アミノ、 Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 ジアルキルアミノ、フェニル又はフェニル− Ｃ1-6 アルキル（式中、フェニル基は置換されていてよい。）である。］か ら選ばれ、 但しこの場合Ｒ4 〜Ｒ9 のうちの少なくとも１個は、Ａが式（Ｉｆ）
【００２３】
【化１１】
【００２４】 で表わされる基である場合、水素ではない。｝ で表わされるピペリジン、テトラヒドロピリジン又はピペラジン誘導体、そのす
べての対掌体又はそのすべての混合物あるいはその酸付加塩。
【００２５】 一つの実施態様において、本発明は、Ａが式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）及び（Ｉｅ）
【００２６】
【化１２】
【００２７】 （式中、Ｅ1 、Ｅ2 、Ｅ3 、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は請求項１に定義し た通りであり、Ｅ5 はＮ、Ｃ又はＣＲ12である。） で表わされる残基から選ばれる化合物に関する。
【００２８】 他の実施態様において、本発明は二環状環Ａが式（Ｉｆ）〜（Ｉｑ）
【００２９】
【化１３】
【００３０】 （式中、点線は任意の結合であり、Ｅ6 はＯ又はＳであり、環中の炭素原子の うちのいずれかが上記Ｒ12〜Ｒ17に定義した置換基のうちのいずれかによっ て置換されていてよく、そして環中の窒素原子はＲ11で定義した置換基のう ちのいずれかによって置換されていてよい。） で表わされる残基から選ばれ、そしてこの環は２個の環のうちのいずれかにある
炭素原子又は窒素原子を介して式（Ｉ）で表わされる化合物の残部に結合してい
る化合物に関する。
【００３１】 好ましい実施態様において、Ａは式（Ｉｈ）、（Ｉｊ）又は（Ｉｑ）で表わさ
れる残基である化合物に関する。
【００３２】 更に好ましい実施態様において、本発明はＡが式（Ｉｈ）（式中、Ｅ6 はＯで
ある。）で表わされる残基である化合物に関する。このような化合物は、５員環
の３位で式（Ｉ）で表わされる誘導体の残部と結合しているのが好ましい。
【００３３】 更に好ましい実施態様において、本発明はＡが式（Ｉｆ）で表わされる残基で
ある化合物に関する。
【００３４】 最後の実施態様において、本発明はＢがＣ1-6 アルキレン、Ｃ2-6 アルケニレ
ン又はＣ2-6 アルキニレンであり、 Ｘが−０−又は−Ｓ−であり、 Ｙが−ＣＲ6 Ｒ7 −，−ＣＲ6 Ｒ7 −ＣＲ8 Ｒ9 −又は−ＣＲ6 ＝ＣＲ7 −であ
り、 Ｚが−Ｏ−又は−Ｓ−であり、 ＷがＮ、Ｃ、又はＣＨであり、 この際、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 は相互に独立して水素、ハロゲン、トリフル オロメチル、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、アミ ノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 ジアルキルアミノ、フェニルアミノ、又は フェニル−Ｃ1-6 アルキルアミノ（式中、フェニル基は置換されていてよい。
【００３５】 ）、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ18，−ＳＯ2 Ｒ19、及びハロゲ ン、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ 、Ｃ1-6 ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、− ＣＯＯＲ18及び−ＳＯ2 Ｒ19より成る群から選ばれた置換基によって置換され たＣ1-6 アルキルから選ばれ、 Ｒ18は水素、Ｃ1-6 アルキル、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ又はＣ1-6 ジアル
キルアミノであり、 Ｒ19はＣ1-6 アルキル、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ又はＣ1-6 ジアルキルア ミノであり、 この際Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は相互に独立 して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキ シ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 ジアルキルアミノ、 ニトロ及びシアノから選ばれ、 Ｒ11は水素、Ｃ1-6 アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ1-6 アルキル（式中、 フェニル基は置換されていてよい。）、アシル、ホルミル及び−ＳＯ2 Ｒ19（ 式中、Ｒ19はＣ1-6 アルキル、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ又はＣ1-6 ジア ルキルアミノである。）から選ばれる、 化合物に関する。
【００３６】 本発明の特別の化合物は、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［１−（インデン−１−イ
ル）−４−ブチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［１−（インダン−１−イ
ル）−１−ブテン−４- イル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［１−（インダン−１−イ
ル）−４−ブチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（５−フルオロベン
ゾフラン−３−イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［３−（６−フルオロベン
ゾ［１，２］イソオキサゾール−３−イル）−１−プロピル］ピペラジン、 １−［ベンゾフラン−７−イル］−４−［２−（５−フルオロベンゾフラン−３
−イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（６−クロロインダ
ゾール−３−イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（４−メチルベンゾ
フラン−３−イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（５−クロロベンゾ
フラン−３−イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（６−メチルベンゾ
フラン−３−イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（ベンゾフラン−３
−イル）エチル］ピペラジン、 １−［２−（５−クロロベンゾフラン−３−イル）エチル］４−［２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−７−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、 ４−［ベンゾフラン−７−イル］−１−［２−（５−フルオロベンゾフラン−３
−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（７−クロロベンゾ
フラン−３−イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［３−（７−クロロベンゾ
フラン−３−イル）−１−プロピル］ピペラジン、 １−［８−シアノ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［３−（７−
クロロベンゾフラン−３−イル）プロピル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［３−（７−クロロ−４−
メチルベンゾフラン−３−イル）−１−プロピル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［３−（４−メチルベンゾ
フラン−３−イル）−１−プロピル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（６−ブロモベンゾ
フラン−３−イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［３−（４−クロロベンゾ
フラン−３−イル）−１−プロピル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［４−（４−メチルベンゾ
フラン−３−イル）−１−ブチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［４−（４−クロロベンゾ
フラン−３−イル）−１−ブチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［４−（７−クロロベンゾ
フラン−３−イル）−１−ブチル］ピペラジン、 ４−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−１−［２−（５−フルオロベン
ゾフラン−３−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、 ４−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−１−［２−（５−フルオロベン
ゾフラン−３−イル）エチル］ピペリジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］ピペラジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
シアノ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］ピペラジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
トリフルオロメチル−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］ピペラジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
（エチル−オキソ−カルボニル）−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］ピペ
ラジン、 １−［２−カルバモイル−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピペラジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］ピ
ペラジン、 １−［２−アミノ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（６−
クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピペラジン、 １−［２−アセトアミド−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピペラジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］ピペラジ
ン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］テトラヒドロピリジ
ン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
シアノ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］テトラヒドロピリジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
トリフルオロメチル−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］テトラヒドロピリ
ジン、 ４−［６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−（エチ
ル−オキソ−カルボニル）−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］テトラヒド
ロピリジン、 １−［２−カルバモイル−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］テトラヒドロピリジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］テ
トラヒドロピリジン、 １−［２−アミノ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（６−
クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］テトラヒドロピリジン、 １−［２−アセトアミド−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］テトラヒドロピリジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］テトラヒ
ドロピリジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］ピペリジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
シアノ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］ピペリジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
トリフルオロメチル−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］ピペリジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−［２−（エチル
−オキソ−カルボニル）−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］ピペリジン、 １−［２−カルバモイル−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピペリジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］ピ
ペリジン、 １−［２−アミノ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（６−
クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピペリジン、 １−［２−アセトアミド−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−
（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピペリジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］ピペリジ
ン、 １−［２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４−ベンゾジオキサン−５−イ
ル］−４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピペラ
ジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２，
２−ジシアノ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］ピペラジン、 １−［２，２−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾジオキサン−５−
イル］−４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピペ
ラジン、 １−［２，２−ビス（エチル−オキソ−カルボニル）−１，４−ベンゾジオキサ
ン−５−イル］−４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル］ピペラジン、 １−［２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４−ベンゾジオキサン−５−イ
ル］−４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］テトラ
ヒドロピリジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２，
２−ジシアノ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］テトラヒドロピリジン、 １−［２，２−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾジオキサン−５−
イル］−４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］テト
ラヒドロピリジン、 １−［２，２−ビス（エチル−オキソ−カルボニル）−１，４−ベンゾジオキサ
ン−５−イル］−４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル］テトラヒドロピリジン、 １−［２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４−ベンゾジオキサン−５−イ
ル］−４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピペリ
ジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２，
２−ジシアノ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］ピペリジン、 １−［２，２−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾジオキサン−５−
イル］−４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピペ
リジン、 １−［２，２−ビス（エチル−オキソ−カルボニル）−１，４−ベンゾジオキサ
ン−５−イル］−４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
ル］ピペリジン、又はこれらの薬学的に容認された酸付加塩から選ばれた化合物
である。
【００３７】 特に好ましい化合物は、１−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−
［１−（インデン−１−イル）−４−ブチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［１−（インダン−１−イ
ル）−１−ブテン−４- イル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［１−（インダン−１−イ
ル）−４−ブチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（５−フルオロベン
ゾフラン−３−イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［３−（６−フルオロベン
ゾ［１，２］イソオキサゾール−３−イル）−１−プロピル］ピペラジン、 １−［ベンゾフラン−７−イル］−４−［２−（５−フルオロベンゾフラン−３
−イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（６−クロロインダ
ゾール−３−イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（４−メチルベンゾ
フラン−３−イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（５−クロロベンゾ
フラン−３−イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（６−メチルベンゾ
フラン−３−イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（ベンゾフラン−３
−イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（７−クロロベンゾ
フラン−３−イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［３−（７−クロロ−４−
メチルベンゾフラン−３−イル）−１−プロピル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［３−（４−メチルベンゾ
フラン−３−イル）−１−プロピル］ピペラジン、 １−［２−（５−クロロベンゾフラン−３−イル）エチル］−４−［２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン及び
４−［ベンゾフラン−７−イル］−１−［２−（５−フルオロベンゾフラン−３
−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又はそれらの薬学的
に容認された酸付加塩である。
【００３８】 本発明は、また式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に容認された酸付
加塩及び少なくとも１種の薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤を含有する
薬学的調製物に関する。
【００３９】 その他の実施態様において、本発明はセロトニン再取り込みの阻害及び5-HT1A レセプターの拮抗作用に応答する障害又は疾病の治療用薬剤の製造に、式（Ｉ）
で表わされる化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩を使用する方法に関す
る。
【００４０】 特に、本発明は情動障害、たとえばうつ病、精神病、全身性不安症状を含めた
不安障害、パニック障害、強迫性障害及び摂食障害の治療用薬剤の製造に、本発
明の化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩を使用する方法に関する。
【００４１】 もう一つの実施態様において、本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物又はその
薬学的に容認された酸付加塩の治療上有効な量を、ヒトを含めた動物生体に投与
することを特徴とする、ヒトを含めた動物生体の障害又は疾病───これはセロ
トニン再取り込みの阻害及び5-HT1Aレセプターの拮抗作用に応答する────の
治療方法に関する。
【００４２】 特に本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に容認された酸付加
塩の治療上有効な量を、これを必要とするヒトを含めた動物生体に投与すること
を特徴とする、情動障害、たとえばうつ病、精神病、全身性不安症状を含めた不
安障害、パニック障害、強迫性障害及び摂食障害を治療する方法に関する。
【００４３】 5-HT1Aレセプターの拮抗作用とセロトニン再吸収阻害効果のこの組合せのゆえ
に、本発明の化合物は、うつ病の治療に迅速作用を開始する薬剤として有効であ
る。これらの化合物は、また現在入手できる抗うつ剤での治療に抵抗する患者の
うつ病を治療するのに有効である。
【００４４】 ここに請求される化合物は、迅速な作用の開始を要求するうつ病又は他の抗う
つ剤に耐性であるうつ病の治療に特に有用であるとみなされる。
【００４５】 ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００４６】 Ｃ1-6 アルキルは、炭素原子１〜６個を有する直鎖又は分枝鎖を示し、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルを含んでい
るが、これらに限定されない。
【００４７】 Ｃ2-6 アルケニルは、それぞれ二重結合１個を有する、炭素原子２〜６個を有
する鎖を示し、たとえばエテニル、１−，２−プロペニル、２−，３−プロペニ
ル等を含む。
【００４８】 Ｃ2-6 アルキニルは三重結合１個を有する、炭素原子２〜６個を有する鎖を示
し、たとえばエチニル、１−，２−プロピニル、２−，３−プロピニル等を含む
。
【００４９】 Ｃ1-10アルキレンは、炭素原子１〜１０個を有する鎖を示し、たとえばエチレ
ン、プロピレン、ブチレン等を含む。Ｃ1-6 アルキレンは炭素原子を６個まで有
する、上記定義した通りのアルキレン基である。
【００５０】 Ｃ2-10アルケニレンは二重結合１個を有する、炭素原子２〜１０個を有する鎖
を示し、たとえばエテニレン、プロペニレン、ブテニレン等を含む。Ｃ2-6 アル
ケニレンは炭素原子を６個まで有する、上記定義した通りのアルケニレン基であ
る。
【００５１】 Ｃ2-10アルキニレンは三重結合１個を有する、炭素原子２〜１０個を有する鎖
を示し、たとえばエチニレン、プロピニレン、ブチニレン等を含む。Ｃ2-6 アル
キニレンは炭素原子を６個まで有する、上記定義した通りのアルキニレン基であ
る。
【００５２】 Ｃ3-7 シクロアルキルは、炭素原子３〜８個を有する環状アルキルを示し、シ
クロプロピル、シクロブチル等を含む。
【００５３】 Ｃ3-7 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキルは、Ｃ3-7 シクロアルキル及びＣ1-6 アルキルから成り、この際Ｃ3-7 シクロアルキル及びＣ1-6 アルキルは上記定義
した通りである。
【００５４】 Ｃ1-6 アルコキシは、−Ｏ−アルキルであり、この際アルキルは上記定義した
通りである。Ｃ1-6 アルキルチオハ−Ｓ−アルキルであり、この際アルキルは上
記定義した通りである。
【００５５】 アシル基は−ＣＯ−Ｃ1-6 アルキルを示し、この際Ｃ1-6 アルキルは上記定義
した通りである。
【００５６】 アミノはＮＨ2 を示す。
【００５７】 Ｃ1-6 アルキルアミノは−ＮＨ−Ｃ1-6 アルキルを、そしてＣ1-6 ジアルキル
アミノは−ＮＨ−（Ｃ1-6 アルキル）2 を示し、この際Ｃ1-6 アルキルは上記定
義した通りである。
【００５８】 Ｃ1-6 アルコキシカルボニルアミノは、Ｃ1-6 アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−を
示し、この際Ｃ1-6 アルキルは上記定義した通りである。
【００５９】 Ｃ1-6 アルキルアミノカルボニルアミノは、Ｃ1-6 アルキル−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ
Ｈ−を示し、この際Ｃ1-6 アルキルは上記定義した通りである Ｃ1-6 ジアルキルアミノカルボニルアミノは、（Ｃ1-6 アルキル）2 −ＮＨ−
ＣＯ−ＮＨ−を示し、この際Ｃ1-6 アルキルは上記定義した通りである。
【００６０】 ここで使用されているように、置換されていてよいフェニル基はハロゲン、ト
リフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 ジ
アルキルアミノ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ及びヒドロキシから選ばれ
た置換基で１回又はそれ以上置換されていてよいフェニル基を意味する。
【００６１】 本発明の有機酸付加塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビ
ン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス- メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エ
タンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グル
コン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギ
ン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ- アミノ-
安息香酸、グルタミン酸、ペンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-
ハロテオフイリン、たとえば８- ブロモ- テオフイリンとの塩である。本発明の
無機酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝
酸との塩である。本発明の酸付加塩は非毒性酸と共に形成される薬学的に容認さ
れた塩であるのが好ましい。
【００６２】 更に、本発明の化合物は溶媒和されていない形で及び薬学的に容認された溶剤
、たとえば水、エタノール等々で溶媒和された形でも存在できる。一般に溶媒和
された形は本発明の目的のための非溶媒和された形に相当するものと考えられる
。
【００６３】 本発明の化合物はいくつかのキラル中心を含有し、この様な化合物は異性体（
すなわち鏡像体）の形で存在する。本発明はこの様な異性体のすべて及びラセミ
混合物も含めてそのすべての混合物を包含する。
【００６４】 ラセミ形を、公知方法によって、たとえば光学的に活性な酸でそのジアステレ
オマー塩を分離し、塩基で処理して光学的に活性なアミン化合物を遊離すること
によって光学的対掌体に分割することができる。ラセミ化合物の光学的対掌体へ
の他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づ
く。本発明のラセミ化合物はまた、たとえばｄ- 又はl-塩（酒石酸塩、マンデル
酸塩又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分
割することができる。本発明の化合物はまた、ジアステレオマー誘導体の生成に
よって分割することができる。
【００６５】 当業者に公知の別の光学的異性体分割法を使用してもよい。この様な方法は、
Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, "Enantiomers, Racemates, and Resolutio
ns", John Wiley 及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載されている。
【００６６】 光学的に活性な化合物はまた、光学的に活性な出発化合物から製造することが
できる。
【００６７】 本発明の化合物を次の方法のうちの１つによって製造することができる： ａ）式（Ｖ）
【００６８】
【化１４】
【００６９】 （式中、Ａ、Ｒ1 −Ｒ3 、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ及び点線は上記定義した通りである。
） で表わされる化合物のカルボニル基を還元する； ｂ）式（ＶＩ）
【００７０】
【化１５】
【００７１】 （式中、Ｒ1 −Ｒ3 , Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ及び点線は上記定義した通りである。） で表わされるアミンを式Ｌ−Ｂ−Ａ （式中、Ａ及びＢは上記定義した通りであり、Ｌは適当な離脱基、たとえばハ ロゲン、メシラート又はトシラートである。） で表わされる試剤でアルキル化する； ｃ）式（ＶＩ）
【００７２】
【化１６】
【００７３】 （式中、Ｒ1 −Ｒ3 , Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ及び点線は上記定義した通りである。） で表わされるアミンを式Ｋ−Ｂ’−Ａ （式中、Ａは上記定義した通りであり、Ｋはアルデヒド基又はカルボン酸基の どちらかであり、Ｂ’は−ＣＨ2 −Ｂ’−がＢによって定義された基に属する ような基である。） で表わされる試剤で還元アルキル化する； ｄ）式（Ｉ）
【００７４】
【化１７】
【００７５】 ［式中、Ｒ1 −Ｒ3 , Ｂ，Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ及び点線は上記定義した通りであり 、Ａ’は上記式Ｉａ又はＩｂ（式中、点線は結合を示す。）である。］ で表わされる化合物のＡ’の二重結合を、対応する２，３−ジヒドロ誘導体、た
とえば２，３−ジヒドロインドール又は２，３−ジヒドロベンゾフランを得るた
めに還元する； ｅ）式（ＶＩＩＩ）
【００７６】
【化１８】
【００７７】 （式中、Ｒ1 −Ｒ3 , Ａ，Ｂ，Ｘ、Ｙ及びＺは上記定義した通りである。） で表わされるテトラヒドロピリジンの二重結合を、対応するピリジン誘導体を得
るために還元する； ｆ）一般式（Ｉ）で表わされる化合物（式中、Ｙは−ＣＲ6 ＝ＣＲ7 −であるか
、又はＸ及びＹは一緒になって−ＣＲ4 ＝ＣＲ5 −又は−ＣＲ4 ＝ＣＲ5 −ＣＲ 6 Ｒ7 −を形成する。）を二重結合を還元するために還元剤で処理し、それによ
って対応する還元された環系が得られる； ｇ）一般式（Ｉ）の化合物中の置換基Ｒ1 −Ｒ3 又はＲ12−Ｒ17のうちの１個又
はそれ以上を還元離脱し、この際これらの置換基のうちの１個又はそれ以上は塩
素、臭素又はヨウ素から選ばれる； ｈ）式（ＩＸ）
【００７８】
【化１９】
【００７９】 （式中、Ｒ1 −Ｒ3 ，Ｘ，Ｙ及びＺは上記定義した通りである。） で表わされるアミンを、式（Ｘ）
【００８０】
【化２０】
【００８１】 （式中、Ａ及びＢは上記定義した通りであり、Ｌは適当な離脱基、たとえばハ ロゲン、メシラート又はトシラートである。） で表わされる試剤でジアルキル化する； ｉ）式（ＸＩ） Ａ−Ｂ−ＮＨ2 （ＸＩ） （式中、Ａ，は上記定義した通りである。） で表わされるアミンを式（ＸＩＩ）、
【００８２】
【化２１】
【００８３】 （式中、Ｒ1 −Ｒ3 ，Ｘ，Ｙ及びＺは上記定義した通りであり、Ｗ’はＮ又は ＣＨであり、そしてＬは適当な離脱基、たとえばハロゲン、メシラート又はト シラートである。） で表わされる試剤でジアルキル化する； ｊ）式（ＸＩＩＩ）
【００８４】
【化２２】
【００８５】 ［式中、Ｒ1 −Ｒ3 , Ｂ，Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｗ及び点線は上記定義した通りであり 、Ａ”は上記定義した通りの式Ｉａ又はＩｂ（式中、Ｅ1 、Ｅ2 又はＥ3 のう ちのいずれかがＮＨである。）で表わされる残基から選ばれる。］ 中の基Ａ”の化合物の窒素原子を式Ｒ0 −Ｌ（式中、Ｌは適当な離脱基、たとえ
ばハロゲン、メシラート又はトシラートであり、Ｒ0 はＲ11に上記定義した通り
であるが水素ではない。）で表わされるアルキル化剤又はアシル化剤でアルキル
化又はアシル化する； ｋ）式（ＸＩＶ）
【００８６】
【化２３】
【００８７】 （式中、Ｒ1 −Ｒ3 , Ａ，Ｂ，Ｗ及び点線は上記定義した通りであり、Ｘ’は Ｏ又はＳから選ばれる。） で表わされる化合物を式Ｌ−Ｙ−Ｌ（式中、Ｙは上記定義した通りであり、Ｌは
上記定義した適当な離脱基である。）で表わされるジアルキル化剤で環化する； ｌ）式（ＸＶａ）又は（ＸＶｂ）
【００８８】
【化２４】
【００８９】 （式中、Ｒ1 −Ｒ3 , Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｗ及び点線は上記定義した通りで あり、Ｌは上記定義した適当な離脱基であるか又はＮ−イミダゾリル基又はペ ンタフルオロフェノキシ基である。） で表わされる化合物を、対応する環状オキソ−誘導体を得るために環化する； ｍ）式（ＸＶＩａ）又は（ＸＶＩｂ）
【００９０】
【化２５】
【００９１】 （式中、Ｒ1 −Ｒ3 , Ｒ6 , Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｗ及び点線は上記定義した 通りである。） で表わされる化合物を対応する環状ヒドロキシ誘導体を得るために環縮合するか
又は対応する不飽和環系を得るために連続脱水によって環縮合する； ｎ）式ＸＶＩＩ
【００９２】
【化２６】
【００９３】 （式中、Ｒ1 −Ｒ3 , Ｒ6 −Ｒ8 , Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｚ，Ｗ及び点線は上記定義し た通りである。） で表わされる化合物中の水酸基を対応するシアノ誘導体を得るためにシアン化剤
で置き換える； ｏ）式ＸＶＩＩＩ
【００９４】
【化２７】
【００９５】 （式中、Ｒ1 −Ｒ3 , Ｒ6 −Ｒ8 , Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｚ，Ｗ及び点線は上記定義し た通りである。） で表わされる化合物のシアノ基を対応するカルボン酸誘導体又は対応するアミノ
エチル誘導体を得るために加水分解又は還元する； ｐ）式ＸＩＸ
【００９６】
【化２８】
【００９７】 （式中、Ｒ1 −Ｒ3 , Ｒ6 −Ｒ8 , Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｚ，Ｗ及び点線は上記定義し た通りであり、ｍは０〜４である。） で表わされる化合物中のヒドロキシアルキル鎖を対応するカルボン酸誘導体を得
るために酸化する； ｑ）式（ＸＸ）
【００９８】
【化２９】
【００９９】 （式中、Ｒ1 −Ｒ3 , Ｒ6 −Ｒ8 , Ｒ18, Ａ，Ｂ，Ｘ，Ｚ，Ｗ及び点線は上記 定義した通りであり、ｍは０〜４である。） で表わされる化合物中のカルボキシル官能基を対応するカルボン酸又はアルコー
ルそれぞれを得るために加水分解及び（又は）還元する； その後式（Ｉ）の化合物を遊離塩基として又はその酸付加塩の形で単離する。
【０１００】 方法ａ）の還元は、不活性有機溶剤、たとえばジエチルエーテル又はテトラヒ
ドロフラン中で水素化アルミニウムリチウムの存在下に還流温度で実施するのが
好ましい。式（Ｖ）で表わされる出発化合物（式中、Ａは３−インドリルである
。）は、文献上公知の処理にしたがって式（ＶＩ）で表わされる剤、１，３−置
換されたインドール及びオキザリルクロライドから一般に製造される。
【０１０１】 方法ｂ）のアルキル化を、不活性有機溶剤、たとえば適切に沸騰するアルコー
ル又はケトン中で、好ましくは塩基（炭酸カリウム又はトリエチルアミン）の存
在下に還流温度で行うのが有利である。
【０１０２】 式（ＶＩ）で表わされるアリールピペラジン誘導体は、Martin等, J. Med. Ch
em.,1989, 32, 1052に記載された方法又は Kruse等, Rec. Trav. Chim. Pays-Ba
s, 1988, 107, 303 に記載された方法に従って対応するアリールアミンから製造
されるのが有利である。出発アリールアミンは、市場で入手することができるか
又は文献に詳しく記載されている。
【０１０３】 式（ＶＩ）で表わされるアリールテトラヒドロピリジン誘導体は文献、米国特
許第２、８９１、０６６号明細書；McElvain等、J. Amer. Chem. Soc. 1959,
72, 3134から公知である。対応するアリールブロマイドをBuLiでリチウム化し、
１−ベンジル−４−ピペリドンを添加するのが有利である。ついで酸処理するこ
とによって、Ｎ−ベンジル−アリールテトラヒドロピリジンとする。ベンジル基
を接触水素化によって又はたとえばクロロギ酸エチルでの処理によって除去して
、対応するカルバミン酸エチルとなし、ついで酸又はアルカリ加水分解する。ア
リールブロマイドは、市場で入手することができるか又は文献に詳しく記載され
ている。
【０１０４】 式Ｌ−Ｂ−Ａで表わされる試剤は市場で入手することができるか又は文献の方
法、たとえば対応するカルボン酸誘導体を還元して対応するヒドロキシ誘導体と
し、そのヒドロキシ基を基Ｌに常法で変えることによって製造することができる
。
【０１０５】 方法ｃ）の還元アルキル化を、通常文献に記載された方法によって行われる。
この反応は、二工程で、すなわち式（ＶＩ）で表わされる誘導体と式Ｌ−Ｂ−Ａ
で表わされる試剤とをカルボン酸クロライドを介して常法で又はカップリング剤
、たとえばジクロロヘキシルカルボジイミドを用いてカップリングし、次いで得
られたアミドを水素化アルミニウムリチウムで還元して行うことができる。この
反応をまた通常の一槽(one-pot) 処理によっても行うことができる。式Ｋ−Ｂ’
−Ａで表わされるのカルボン酸又はアルデヒドは市場で入手することができるか
又は文献に記載されている。
【０１０６】 方法ｄ）の二重結合の還元は、ジボラン又はジボラン前駆体、たとえばトリメ
チルアミン又は硫化ジメチル錯体を用いて不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフ
ラン又はジオキサン中で０0 C 〜還流温度で処理し、次いで中間体ボラン誘導体
を酸触媒により加水分解して有利に行われる。あるいはこの還元をトリフルオロ
酢酸中で水素化ホウ素シアノナトリウムで処理して、金属マグネシウムの使用に
よって又は接触水素化によって行ってもよい。
【０１０７】 方法ｅ）及びｆ）の二重結合の還元は、貴金属触媒、たとえば白金又はパラジ
ウムの存在下にアルコール中で水素化することによって最も有利に行われる。
【０１０８】 方法ｇ）のハロゲン置換基の離脱は、パラジウム触媒の存在下にアルコール中
で接触水素化するか又はパラジウム触媒の存在下に高められた温度でアルコール
中でギ酸アンモニウムで処理することによって行われるのが有利である。
【０１０９】 方法ｈ）及びｉ）のアミンのジアルキル化は、不活性溶剤、たとえばクロロベ
ンゼン、トルエン、N-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド又はアセトニ
トリル中で高められた温度で、最も有利に行われる。この反応を塩基、たとえば
炭酸カリウム又はトリエチルアミンの存在下に行ってよい。方法ｈ及びｉ）のた
めの出発化合物は、市場で入手することができるか又は慣用方法を用いて製造す
ることができる。
【０１１０】 方法ｊ）のＮ- アルキル化は、不活性溶剤、たとえばアルコール又はケトン中
で高められた温度で、塩基、たとえば炭酸カリウム又は還流温度でトリエチルア
ミンの存在下に行われる。あるいは相間移動試剤を使用してもよい。
【０１１１】 方法ｋ）の、たとえば置換された隣接位のジハロ誘導体の添加はＸＩＶを選択
された反応条件に対して不活性な溶剤（たとえばケトン、ベンゼン又はアルコー
ル）中で塩基、たとえば炭酸カリウム、トリエチルアミン又は水酸化ナトリウム
の存在下で相間移動試剤と共に還流することによって行われる（Koo 等、J. Am.
Chem. Soc. 1955, 77, 5373-5375, Stillings 等, J. Med. Chem. 1985, 28, 10
54-1062, Dzvinchuk等、Tetrahedron 1986, 386-389)。
【０１１２】 方法ｌ）又はｍ）のケト化合物の環化は塩基処理によってか又は酸性条件を用
いることによって行われる（方法ｋで示した参考文献又はThiery等、Tetrahedro
n 1997, 53 (6), 2061-2974 参照) 。
【０１１３】 方法ｎ）の置換はルイス酸、たとえばボロントリフルオライドエテラート又は
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート及び活性化された求核試薬（
トリメチルシリル化された化合物）を用いて行うことができる（ Stillings等,
J. Med. Chem. 1985, 28, 1054-1062, Thiery 等、Tetrahedron 1997, 53 (6),
2061-2974)。
【０１１４】 方法ｏ）の反応はニトリル加水分解に対して標準の条件を用いて行い、方法ｏ
）の還元は不活性溶剤、たとえばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で
、水素化アルミニウムリチウム又はアランを用いて行われるのが有利である。
【０１１５】 方法ｐ）の酸化は、炭酸ナトリウム溶液中で過マンガン酸カリウムを用いて行
うことができる(A. Salimbeni & E. Manghisi. J. Heterocyclic Chem. 1980, 1
7: 489-492) 。
【０１１６】 方法ｑ）の還元は、無水ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中で水素化
アルミニウムリチウムを用いて行うことができる（Koo 等、J. Am.Chem. Soc. 1
955, 77, 5373-5375）。
【０１１７】 下記例によって、本発明を更に詳細に説明する。しかし本発明はこれらの例に
よって限定されるものではない。
【０１１８】 実施例 融点(Mp)は、BuechiＢ- ５４０装置で測定され、修正されていない。マススペ
クトルはVG Biotech, Fisons Instruments製の Quattro MS-MSシステムで又はPe
rkin Elmer製のSciex API 150EX で得られる。スペクトルは、エレクトロスプレ
ーイオニゼーション(electrospray ionization) を用いて操作条件の２つの標準
セットで得られる。１つは分子量インホメーション(MH+ )(20eV)を得るために、
もう１つはフラグメンテーションパターン(70-100eV)を誘発するためにセットす
る。バックグランドは差し引かれる。イオンの相対強度はフラグメンテーション
パターから得られる。強度が分子イオン(MH +)に関して示されない場合、このイ
オンは処理条件の最初の設置下にしか存在しない。1 H NMR スペクトルを250MHz
でBruker AC 250 で又は500MHzで Bruker DRX500 装置ですべての新規化合物
について記録する。重水素化クロロホルム (99.8％D)又はジメチルスルホキシド
(99.9％D)を、溶剤として使用する。TMS を内部基準スタンダードとして使用す
る。化学シフトをppm-値で表現する。次の略号をNMR シグナルの多重度について
使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、 qv ＝五重線、
ｈ＝七重線、dd＝二重 二重線、dt＝二重 三重線、dq＝二重 四重線、tt＝三
重の三重線、ｍ＝多重線,b（broad)＝幅広い。酸性プロトンに相当する NMRシグ
ナルは、ある程度省略される。結晶性化合物中の水分含有量はカールフィッシャ
ー滴定によって測定する。すべての目標化合物について固有の元素分析が得られ
る。標準後処理とは、指示された有機溶剤で適当な水溶液から抽出し、一緒にさ
れた有機抽出物を乾燥し（無水 MgSO 4 又は Na 2 SO4 ) 、濾過し、減圧で蒸発
させることを指している。タイプ Kieselgel 60 のカラムクロマトグラフィーシ
リカゲル60に対してASTM４０- ６０メッシュを使用する。
【０１１９】 例１ １ａ，１−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［１−（インデン
−１−イル）−４−ブチル］ピペラジン、シュウ酸塩。
【０１２０】 ３−メチル−２−ペンタノン（５０ｍｌ）中に４−（１−インデン）ブチルメ
タンスルホナート（１．２ｇ、米国特許第５６６５７２５号明細書に記載されて
いるように製造される）、１−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラ
ジン（１．２ｇ）及び炭酸カリウム（０．８ｇ）を有する混合物を１６時間還流
する。冷却し、濾過し、ついで減圧で溶剤を離脱して、油状物が生じ、これをシ
リカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／塩化メチレン／ト
リエチルアミン７０：２６：４）に付す。得られた油状物をシュウ酸の添加によ
ってアセトンから目的シュウ酸塩（０．７ｇ）に変換する。
【０１２１】
【外１】
【０１２２】 次の化合物を同様に製造する（対応するメタンスルホナートの製造に関しては
米国特許第５６６５７２５号明細書参照）： １ｂ，１−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［１−（インダン
−１−イル）−１−ブテン−４- イル］ピペラジンシュウ酸塩：
【０１２３】
【外２】
【０１２４】 １ｃ，１−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［１−（インダン
−１−イル）−４−ブチル］ピペラジンシュウ酸塩。
【０１２５】
【外３】
【０１２６】 例２ ２ａ，１−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（５−フル
オロベンゾフラン−３−イル）エチル］ピペラジンシュウ酸塩。
【０１２７】 メタノール（６００ｍｌ）中に５−フルオロベンゾフラン−３−カルボン酸（
５６ｇ）及び塩化水素ガス（３００ｍｌ）を含有する飽和エーテル溶液を有する
溶液を室温で１６時間攪拌する。別のエーテル性ＨＣｌ（３００ｍｌ）を添加し
、ついで２４時間攪拌する。減圧濃縮によって、暗色結晶化合物、５−フルオロ
ベンゾフラン−３−カルボキシレート（５８ｇ）が生じる。水素化アルミニウム
リチウム（１５ｇ）をテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）に窒素雰囲気下で懸濁
し、ついでテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中にメチル５−フルオロベンゾフ
ラン−３−カルボキシレート（５８ｇ）を有する溶液を滴加する。温度を添加の
間５５℃に上昇させる。２時間攪拌した後、反応を水（３０ｍｌ）、１５％水酸
化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）及び水（７５ｍｌ）で連続的に冷却する。別の
テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）を添加し、混合物を１時間攪拌する。混合物
を濾過し、沈殿を塩化メチレン（１Ｌ）及びエタノール（０．５ｍｌ）の混合物
を用いて抽出する。一緒にされた有機相を減圧で濃縮して、油状物が生じ、これ
をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／２５％Ｎ
Ｈ3 ９９：１）に付す。生じた黄色油状物、５−フルオロベンゾフラン−３−イ
ルメタノール（１４．４ｇ）を放置しながら結晶化させる。
【０１２８】 塩化メチレン（２５０ｍｌ）中に５−フルオロベンゾフラン−３−イルメタノ
ール（１４ｇ）を有する溶液を、ジメチルホルムアミド５滴及び塩化チオニル（
２８ｍｌ）で連続的に処理する。室温で１６時間攪拌した後、反応を減圧で濃縮
して、油状物として３−クロロメチル−５−フルオロベンゾフラン（１９．４ｇ
）が得られる。
【０１２９】 ジメチルスルホキシド（１５０ｍｌ）中にシアン化ナトリウム（１０ｇ）を有
する懸濁液を８０℃に加熱し、ジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）中に３−クロ
ロメチル−５−フルオロベンゾフラン（１０ｇ）を有する溶液を迅速に添加する
。混合物を８０℃で１／２時間保ち、ついで氷上に注ぐ。ジエチルエーテルで通
常の後処理をした後、暗色結晶化合物、５−フルオロベンゾフラン−３−イルア
セトニトリル（８．８ｇ）が生じる。
【０１３０】 メタノール（３５０ｍｌ）中に５−フルオロベンゾフラン−３−イルアセトニ
トリル（８．８ｇ）を有する溶液を塩化水素ガス（３００ｍｌ）を含有する飽和
エーテル溶液を有する溶液で処理して、室温で１６時間攪拌する。混合物を減圧
で濃縮して、ジエチルエーテル／水で通常の後処理をした後、メチル５−フルオ
ロベンゾフラン−３−イルアセタート（９．４ｇ）が油状物として生じる。
【０１３１】 得られたメチルエステルをメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、６Ｍ水酸化ナ
トリウム水溶液（４００ｍｌ）を添加し、ていで室温で１６時間攪拌する。有機
溶剤を減圧で除去し、６Ｍ塩酸で酸性化する。酢酸エチルで通常の後処理をした
後、５−フルオロベンゾフラン−３−イル酢酸（９．２ｇ）を結晶性化合物とし
て生じる。
【０１３２】 乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に５−フルオロベンゾフラン−３−
イル酢酸（１．３ｇ）、１−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジ
ン（１．７ｇ），Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．６ｇ）及び
４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ）の混合物を室温で７２時間攪拌する。
濾過し、減圧で濃縮し、酢酸エチル／アンモニア水で通常の後処理をした後、油
状物が生じる。シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エ
チル／ヘプタン／トリエチルアミン８２：１５：３）によって精製して、黄色油
状物、１−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［５−フルオロベン
ゾフラン−３−イル）メチルカルボニル］ピペラジン（０．８ｇ) が得られる。
【０１３３】 この油状物を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、乾燥テトラヒド
ロフラン（７０ｍｌ）中に水素化アルミニウムリチウム（０．３８ｇ）を有する
懸濁液に室温で窒素雰囲気下で滴加する。３時間還流した後、反応を水（０．７
６ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．３８ｍｌ）及び水（１．９ｍｌ
）を連続的に添加して冷却する。通常の後処理をした後、油状物が生じ、これを
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ａ）ヘプタン／酢酸エチル
／トリエチルアミン５５：４３：２、ｂ）酢酸エチル／ヘプタン／トリエチルア
ミン７０：２６：４）に付す。生じた油状物（０．７ｇ）を酢酸エチルに溶解し
、シュウ酸（０．１７ｇ）を添加し、濾過して、白色無色結晶として目的シュウ
酸塩が得られる。
【０１３４】
【外４】
【０１３５】 同様に次の化合物を製造する： ２ｂ、１−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（６−クロ
ロインダゾール−３−イル）エチル］ピペラジンシュウ酸塩。
【０１３６】
【外５】
【０１３７】 出発化合物６−クロロインダゾール−３−イル酢酸は、J. Med. Chem. 35 (1992
) 2155にしたがって製造される。
【０１３８】 例３ ３ａ、１−［ベンゾフラン−７−イル］−４−［２−（５−フルオロベンゾフ
ラン−３−イル）エチル］ピペラジンフマル酸塩。
【０１３９】 乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に５−フルオロベンゾフラン−３−
イル酢酸（４．６ｇ，例２に記載したようにして製造される）を有する溶液を、
乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中に水素化アルミニウムリチウム（４．
５ｇ）を有する懸濁液に室温で滴加する。２時間還流した後、反応を水（９．２
ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（４．６ｍｌ）及び水（２３ｍｌ）を連
続的に添加して冷却する。濾過し、減圧で溶剤を除去して油状物、２−（５−フ
ルオロベンゾフラン−３−イル）エタノール（４．３ｇ）が得られる。
【０１４０】 アセトニトリル（１７５ｍｌ）中に２−（５−フルオロベンゾフラン−３−イ
ル）エタノール（５．２ｇ）及びテトラブロモエタン（１１．６ｇ）を有する溶
液をトリフェニルホスフィン（８．３ｇ）を有する溶液で０℃で処理する。１５
分間攪拌した後、混合物を減圧で濃縮し、生じた油状物をシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル６５：３５）に付し、油状
物として３−（２−ブロモメチル）−５−フルオロベンゾフラン（７．４ｇ）を
生じる。
【０１４１】 ３−メチル−２−ペンタノン（１００ｍｌ）中に３−（２−ブロモメチル）−
５−フルオロベンゾフラン（１．４ｇ）、１−（ベンゾフラン−７−イル）ピペ
ラジン（１．０ｇ）、炭酸カリウム（１．５ｇ）及びヨウ化カリウム（０．１ｇ
）の混合物を１６時間還流する。水（１００ｍｌ）を添加し、通常の後処理をし
た後、油状物が生じ、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤
：ヘプタン／酢酸エチル／トリエチルアミン８０：１５：５）に付す。生じた油
状物をエタノールに溶解させ、フマル酸を添加して無色結晶性化合物（０．９ｇ
）として目的フマル酸塩が得られる。
【０１４２】
【外６】
【０１４３】 同様に次の化合物を製造する： ３ｂ，１−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［３−（６−フル
オロベンゾ［１，２］イソオキサゾール−３−イル）−１−プロピル］ピペラジ
ンフマル酸塩。
【０１４４】
【外７】
【０１４５】 出発化合物３−（６−−フルオロベンゾ［１，２］イソオキサゾール−３−イル
）−１−プロピルクロライドをDrug Design Discov., 1991, 8, 225 にしたがっ
て製造する。
【０１４６】 ３ｃ，１−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（４−メチ
ルベンゾフラン−３−イル）エチル］ピペラジンシュウ酸塩。
【０１４７】
【外８】
【０１４８】 ３ｄ，１−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（５−クロ
ロベンゾフラン−３−イル）エチル］ピペラジンシュウ酸塩。
【０１４９】
【外９】、
【０１５０】 ３ｅ，１−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（６−メチ
ルベンゾフラン−３−イル）エチル］ピペラジンシュウ酸塩。
【０１５１】
【外１０】
【０１５２】 ３ｆ，１−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（ベンゾフ
ラン−３−イル）エチル］ピペラジンシュウ酸塩。
【０１５３】
【外１１】
【０１５４】 ３ｇ，１−［２−（５−クロロベンゾフラン−３−イル）エチル］４−［２，
３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ンシュウ酸塩。
【０１５５】
【外１２】
【０１５６】 ３ｈ，４−［ベンゾフラン−７−イル］−１−［２−（５−フルオロベンゾフラ
ン−３−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンシュウ酸塩。
【０１５７】
【外１３】
【０１５８】 ３ｉ，１−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（７−クロ
ロベンゾフラン−３−イル）エチル］ピペラジンシュウ酸塩。
【０１５９】
【外１４】
【０１６０】 例４ ４ａ，１−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［３−（７−クロ
ロ−４−メチルベンゾフラン−３−イル）−１−プロピル］ピペラジンシュウ酸
塩。
【０１６１】 マロン酸シ゛ エチルエステル（８．５ｇ）をジメチルホルムアミド（７５ｍｌ ）に溶解させ、ついでカリウムｔ−ブトキサイド（５．９ｇ）を添加する。室温
で１５分間攪拌した後、ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中に３−クロロメチ
ル−７−クロロ−４−メチルベンゾフラン（３．８ｇ，例２に記載したような５
−フルオロ同族体と同様にして製造される）を有する溶液を滴加する。２時間攪
拌した後、反応混合物を氷水上に注ぐ。酢酸エチルを用いて通常の後処理して、
ジエチル２−（７−クロロ−４−メチルベンゾフラン−３−イル）マロナートの
黄色油状物（１０ｇ）が生じ、これは次の合成に十分に純粋である。
【０１６２】 この生成物の一部（６．０ｇ）をアセトン（５０ｍｌ）に溶解させ、５分間攪
拌し、水（５０ｍｌ）及び濃塩酸（５０ｍｌ）を添加する。１６時間還流した後
、反応混合物を室温に冷却させ、酢酸エチルで抽出する。アンモニア及び２Ｍ塩
酸を用いて通常の後処理し、有機相を硫酸マグネシウムを介して乾燥し、濾過し
減圧で溶剤を除去して、無色固体として３−（７−クロロ−４−メチルベンゾフ
ラン−３−イル）ピロピオン酸（２．５ｇ）が生じる。
【０１６３】 この固体（２．５ｇ）を塩化メチレン及び１滴のジメチルホルムアミド中で塩
化チオニル（１２ｇ）を用いて３時間、還流処理して、反応混合物を減圧で濃縮
して、褐色油状物として３−（７−クロロ−４−メチルベンゾフラン−３−イル
）ピロピオニルクロライド（２．７ｇ）を生じる。 油状物をトリクロロエタン（２５ｍｌ）に溶解させ、トリクロロエタン（７５ｍ
ｌ）中に１−（ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジン（１．９ｇ）及びトリ
エチルアミン（１０ｍｌ）を有する混合物に室温で１５分かけて滴加する。１６
時間還流した後、反応混合物を減圧で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン／トリエチルアミン１５：４：１）に
付して得られた油状物は、黄色油状物として１−（ベンゾジオキサン- ５−イル
）−４−［２−（７−クロロ−４−メチルベンゾフラン−３−イル）エチルカル
ボニル］ピペラジン（２．１ｇ）を生じる。生成物を乾燥テトラヒドロフラン（
２５ｍｌ）に溶解させ、乾燥テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中に水素化アルミ
ニウムリチウム（１．５ｇ）を有する懸濁液に滴加する。混合物を４５分間室温
で攪拌する。混合物を水（１ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍ
ｌ）及び水（１．５ｍｌ）を連続的に添加して冷却する。２時間攪拌後、混合物
を濾過し、減圧で濃縮する。油状物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：
酢酸エチル／プタン１：１）に付して目的生成物が生じ、これをフマル酸塩（０
．７ｇ）としてアセトンから結晶化させる。
【０１６４】
【外１５】
【０１６５】 同様に次の化合物を製造する： ４ｂ，１−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［３−（７−クロ
ロベンゾフラン−３−イル）−１−プロピル］］ピペラジンフマル酸塩。
【０１６６】
【外１６】
【０１６７】 ４ｃ、１−［３−（７−クロロベンゾフラン−３−イル）−１−プロピル］−
４−［８−シアノ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］ピペラジンフマル酸
塩。
【０１６８】
【外１７】
【０１６９】 例５ ５ａ，１−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［３−（４−メチ
ルベンゾフラン−３−イル）−１−プロピル］ピペラジンシュウ酸塩。
【０１７０】 ４ａ（０．６ｇ）、炭上に担持されたパラジウム（５％、０．６ｇ）、２Ｍ水
酸化ナトリウム溶液（２ｍｌ）及びメタノール（５０ｍｌ）の混合物をＰａｒｒ
装置で水素圧３気圧で１．５時間水素添加する。濾過し、酢酸エチルを添加し、
水洗し、減圧で溶剤を除去し、目的化合物が黄色油状物として生じ、これをフマ
ル酸塩（０．４ｇ）としてアセトンから結晶化させる。
【外１８】
【０１７１】 薬理試験 5-HT1Aレセプターへの本発明の化合物の親和性を、下記試験に示す様に5-HT1A レセプターでの放射性リガンドの結合阻害を測定して調べる。
【０１７２】 ヒト5-HT1Aレセプターへの3 H-5-CT結合阻害 移入された（transfected)ヒーラー細胞(HA7) (Fargin, A. 等, J. Biol. Che
m., 1989, 264, 14848) 中で安定に発現され、クローン化されたヒト5-HT1Aレセ
プターへの5-HT1Aアゴニスト 3H-5-カルボキシアミドトリプタミン( 3 H-5-CT)
の結合が、薬剤によって阻害されることを、この方法によって試験管内で測定す
る。そのアッセイ(assay) は、Harrington, M.A.等J. Pharmacol. Exp. Ther.,
1994, 268, 1098 に記載された方法の変法のように行われる。ヒト5-HT1Aレセプ
ター (細胞ホモジナート40μg)を１５分間３７0 C で５０mMトリス緩衝液中でpH
7.7 で3 H-5-CTの存在下にインキュベートする。非特異的結合はメテルゴリン１
０μM を含めて測定される。反応を Tomtec Cell Harvester上で Unifilter GF/
B フィルターによる急速濾過によって終了させる。フィルターを Packard Top C
ounterで数える。得られた結果を表１に示す：
【０１７３】
【表１】
【０１７４】 * 比較化合物 本発明の化合物を、次の試験でセロトニンの再取り込みへのその影響に関して
もテストする。
【０１７５】 ラット脳シナプトゾームへの 3H-5-HT再取り込みの阻害 この方法を用いて、ラット全脳シナプトゾームへの 3H-5-HTの蓄積を阻害する
薬剤の能力を、試験管内で測定する。そのアッセイは、Hyttel, J., Psychophar
macology, 1978, 60, 13によって記載されているように行われる。得られた結果
を表２に示す：
【０１７６】
【表２】
【０１７７】 * 比較化合物 いくつかの本発明の化合物の5-HT1A拮抗活性を移入されたヒーラー細胞(HA7)
中で安定に発現され、クローン化された5-HT1Aレセプターで試験管内で評価する
。この試験で5-HT1A拮抗活性を、ホルスコリン(forskolin) 誘発された cAMＰ蓄
積の5-HT誘発された阻害に拮抗する化合物の能力を測定することによって評価す
る。そのアッセイは Pauwels, P.J.等, Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375 に
記載された方法の変法のように行われる。得られた結果を表３に示す：
【０１７８】
【表３】
【０１７９】 * 比較化合物 本発明の化合物のいくつかも、Sanchez. C. 等, Eur. J. Pharmacol.1996,315
, pp 245. に記載されたアッセイで5-HT1Aレセプターへのその生体内影響に関し
て試験される。この試験で、試験化合物の拮抗作用は、5-MeO-DMT 誘発された5-
HTシンドロームを阻害する試験化合物の能力を測定することによって調べられる
。
【０１８０】 本発明の化合物はセロトニン再取り込み阻害剤として重要な活性を有し、5-HT 1A レセプターで拮抗作用を有する。したがって本発明の化合物は、セロトニン再
取り込みの阻害及び5-HT1Aレセプターでの拮抗活性に応答する疾病及び障害の治
療に有効であるとみなされる。セロトニン再取り込みの阻害に応答する疾病は、
技術上周知であり、情動障害、たとえばうつ病、精神病、一般の不安症状を含め
た不安障害、パニッツ障害、強迫性障害等を包含する。
【０１８１】 上述した様に、本発明の化合物の5-HT1Aレセプターでの拮抗活性は、セロトニ
ン再取り込みの阻害によって誘発される負(negative)のフィードバックメカニズ
ムを妨害し、それによって本発明の化合物のセロトニン再取り込み阻害活性の作
用を改善すると予想される。
【０１８２】 したがって、ここで請求された化合物は、うつ病を治療するために、迅速に作
用を開始する薬剤として特に有効であるとみなされる。これらの化合物は、現在
入手することができるSSRI'sに非応答であるうつ病の治療にも有効である。
【０１８３】 製剤 本発明の薬学的製剤を常法で製造する。例：錠剤を、有効成分と慣用の佐剤(a
djuvants) 及び（又は）希釈剤と混合し、次いで混合物を通常の打錠機で圧縮し
て製造する。佐剤又は希釈剤の例：コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガム等々。たとえば着色、矯
味矯臭、保存の目的に常に使用されるすべての他の賦形剤又は添加物を使用する
ことができるが、これらは有効成分と適合する。
【０１８４】 注射用溶液は、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤、好ましくは滅菌水の
一部中に溶解し、所望の容量に溶液を調整し、溶液を滅菌し、適するアンプル又
はガラスビンに充填することによって製造する。通常使用される適する添加物、
たとえば張度剤(tonicity)、保存剤、酸化防止剤等々が添加される。
【０１８５】 本発明の薬学適調製物又は本発明に従って製造された調製物を、すべての適す
る方法で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ等の形で経口で又は注射用
溶液の形で腸管外に投与することができる。この様な調製物を製造するために、
従来知られている方法を使用することができ、すべての薬学適に容認されたキャ
リヤー、希釈剤、賦形剤又は通常従来使用される他の添加物を使用することがで
きる。
【０１８６】 本発明の化合物を約0.01〜1000mgの量でこの化合物を含有する単位投薬形で投
与するが有利である。総一日薬用量は、通常本発明の有効物質約0.05〜500mg 、
もっとも好ましくは約 0.1〜50mgの範囲である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１４ Ａ６１Ｐ 43/00 １１４ Ｃ０７Ｄ 319/20 Ｃ０７Ｄ 319/20 405/12 405/12 407/12 407/12 413/12 413/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ベイェルンホルム・ベリート デンマーク国、3500 ヴェルレーゼ、ヘイ ルントスヴェイ、12 Ｆターム(参考） 4C022 KA01 LA01 4C063 AA01 BB09 CC82 DD22 DD52 DD76 EE01 4C086 AA01 AA03 BC48 GA02 GA07 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA05 ZA12 ZA18 ZC14

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、 ＢはＣ1-10アルキレン、Ｃ2-10アルケニレン又はＣ2-10アルキニレンであり、 Ｘは−０−，−Ｓ−，又は−ＣＲ4 Ｒ5 −であり、そして Ｙは−ＣＲ6 Ｒ7 −，−ＣＲ6 Ｒ7 −ＣＲ8 Ｒ9 −又は−ＣＲ6 ＝ＣＲ7 −で あるか、又はＸ及びＹは一緒になって−ＣＲ4 ＝ＣＲ5 −又は−ＣＲ4 ＝ＣＲ 5 −ＣＲ6 Ｒ7 −を形成し、 Ｚは−Ｏ−又は−Ｓ−であり、 ＷはＮ、Ｃ、又はＣＨであり、 点線は任意の結合を示し、 この際、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 は相互に独立して水素、ハロ ゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 ア ルキニル、Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル 、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ 、Ｃ1-6 ジアルキルアミノ、フェニルアミノ、又はフェニル−Ｃ1-6 アルキ ルアミノ（式中、フェニル基は置換されていてよい。）、アシルアミノ、ヒ ドロキシ、−ＳＨ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ18，−ＳＯ2 Ｒ19、及びハ ロゲン、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-6 アルキル アミノ、Ｃ1-6 ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、−ＳＨ、シ アノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ18及び−ＳＯ2 Ｒ19より成る群から選ばれた置換 基によって置換されたＣ1-6 アルキルから選ばれ、 Ｒ18は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、フェニ ル又はフェニル−Ｃ1-6 アルキル（式中、フェニル基は置換されていてよい 。）、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ又はＣ1-6 ジアルキルアミノであり、 Ｒ19はＣ1-6 アルキル、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 ジアルキルア ミノ、フェニル又はフェニル−Ｃ1-6 アルキル（式中、フェニル基は置換 されていてよい。）であり、 Ａは式（Ｉａ）又は（Ｉｂ） 【化２】 ［式中、Ｅ1 、Ｅ2 及びＥ3 はＯ、Ｓ，Ｎ、ＮＲ11、Ｃ、ＣＲ12及びＣＨＲ 13から選ばれ、点線は任意の結合を示し、但しこの場合Ｅ2 及びＥ1 及び（ 又は）Ｅ3 は同時にＯ又はＳであってはならない。］ で表わされる二環状環であり、 この際Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は相互に独 立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アル ケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル −Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ヒドロキシ、ホルミル、アシル、ア ミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 ジアルキルアミノ、アシルアミノ、 Ｃ1-6 アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6 アル キルアミノカルボニルアミノ、Ｃ1-6 ジアルキルアミノカルボニルアミノ、 ニトロ、シアノ及び−ＳＯ2 Ｒ19［式中、Ｒ19はＣ1-6 アルキル、アミノ、 Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 ジアルキルアミノ、フェニル又はフェニル− Ｃ1-6 アルキル（式中、フェニル基は置換されていてよい。）である。］か ら選ばれ、 Ｒ11は水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、Ｃ2-6 アルキニル、Ｃ3-7 シクロアルキル、Ｃ3-7 シクロアルキル−Ｃ1-6 アルキル、フェニル又はフ ェニル−Ｃ1-6 アルキル（式中、フェニル基は置換されていてよい。）、ア シル、ホルミル及び−ＳＯ2 Ｒ19［式中、Ｒ19はＣ1-6 アルキル、アミノ、 Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 ジアルキルアミノ、フェニル又はフェニル− Ｃ1-6 アルキル（式中、フェニル基は置換されていてよい。）である。］か ら選ばれ、 但しこの場合Ｒ4 〜Ｒ9 のうちの少なくとも１個は、Ａが式（Ｉｆ） 【化３】 で表わされる基である場合、水素ではない。｝ で表わされるピペリジン、テトラヒドロピリジン又はピペラジン誘導体、そのす
    べての対掌体又はそのすべての混合物あるいはその酸付加塩。
  2. 【請求項２】Ａが式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）及び（Ｉｅ） 【化４】 （式中、Ｅ1 、Ｅ2 、Ｅ3 、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は請求項１に定義した通
    りであり、Ｅ5 はＮ、Ｃ又はＣＲ12である。） で表わされる残基から選ばれる、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】二環状環Ａが式（Ｉｆ）〜（Ｉｑ） 【化５】 （式中、点線は任意の結合であり、Ｅ6 はＯ又はＳであり、環中の炭素原子の うちのいずれかが上記Ｒ12〜Ｒ17に定義した置換基のうちのいずれかによって 置換されていてよく、そして環中の窒素原子はＲ11で定義した置換基のうちの いずれかによって置換されていてよい。） で表わされる残基から選ばれ、そしてこの環は２個の環のうちのいずれかにある
    炭素原子又は窒素原子を介して式（Ｉ）で表わされる化合物の残部に結合してい
    る、請求項１又は２記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ａが式（Ｉｈ）、（Ｉｊ）又は（Ｉｑ）で表わされる残基であ
    る、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ａが式（Ｉｈ）（式中、Ｅ6 はＯである。）で表わされる残基
    である、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ａが５員環の３位で式（Ｉ）で表わされる誘導体の残部と結合
    している、請求項４又は５記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ａが式（Ｉｆ）で表わされる残基である、請求項３記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】ＢがＣ1-6 アルキレン、Ｃ2-6 アルケニレン又はＣ2-6 アルキ
    ニレンであり、 Ｘが−０−又は−Ｓ−であり、 Ｙが−ＣＲ6 Ｒ7 −，−ＣＲ6 Ｒ7 −ＣＲ8 Ｒ9 −又は−ＣＲ6 ＝ＣＲ7 −であ
    り、 Ｚが−Ｏ−又は−Ｓ−であり、 ＷがＮ、Ｃ、又はＣＨであり、 この際、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 は相互に独立して水素、ハロゲン、トリフル オロメチル、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、アミ ノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 ジアルキルアミノ、フェニルアミノ、又は フェニル−Ｃ1-6 アルキルアミノ（式中、フェニル基は置換されていてよい。 ）、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＯＲ18，−ＳＯ2 Ｒ19、及びハロゲ ン、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ 、Ｃ1-6 ジアルキルアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、− ＣＯＯＲ18及び−ＳＯ2 Ｒ19より成る群から選ばれた置換基によって置換され たＣ1-6 アルキルから選ばれ、 Ｒ18は水素、Ｃ1-6 アルキル、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ又はＣ1-6 ジアル キルアミノであり、 Ｒ19はＣ1-6 アルキル、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ又はＣ1-6 ジアルキルア ミノであり、 この際Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16及びＲ17は相互に独 立して水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコ キシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 ジアルキルアミノ 、ニトロ及びシアノから選ばれ、 Ｒ11は水素、Ｃ1-6 アルキル、フェニル又はフェニル−Ｃ1-6 アルキル（式中、 フェニル基は置換されていてよい。）、アシル、ホルミル及び−ＳＯ2 Ｒ19（ 式中、Ｒ19はＣ1-6 アルキル、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ又はＣ1-6 ジア ルキルアミノである。）から選ばれる、 請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. 【請求項９】１−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［１−（
    インデン−１−イル）−４−ブチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［１−（インダン−１−イ
    ル）−１−ブテン−４- イル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［１−（インダン−１−イ
    ル）−４−ブチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（５−フルオロベン
    ゾフラン−３−イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［３−（６−フルオロベン
    ゾ［１，２］イソオキサゾール−３−イル）−１−プロピル］ピペラジン、 １−［ベンゾフラン−７−イル］−４−［２−（５−フルオロベンゾフラン−３
    −イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（６−クロロインダ
    ゾール−３−イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（４−メチルベンゾ
    フラン−３−イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（５−クロロベンゾ
    フラン−３−イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（６−メチルベンゾ
    フラン−３−イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（ベンゾフラン−３
    −イル）エチル］ピペラジン、 １−［２−（５−クロロベンゾフラン−３−イル）エチル］４−［２，３−ジヒ
    ドロベンゾフラン−７−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、 ４−［ベンゾフラン−７−イル］−１−［２−（５−フルオロベンゾフラン−３
    −イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（７−クロロベンゾ
    フラン−３−イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［３−（７−クロロベンゾ
    フラン−３−イル）−１−プロピル］ピペラジン、 １−［８−シアノ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［３−（７−
    クロロベンゾフラン−３−イル）プロピル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［３−（７−クロロ−４−
    メチルベンゾフラン−３−イル）−１−プロピル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［３−（４−メチルベンゾ
    フラン−３−イル）−１−プロピル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（６−ブロモベンゾ
    フラン−３−イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［３−（４−クロロベンゾ
    フラン−３−イル）−１−プロピル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［４−（４−メチルベンゾ
    フラン−３−イル）−１−ブチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［４−（４−クロロベンゾ
    フラン−３−イル）−１−ブチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［４−（７−クロロベンゾ
    フラン−３−イル）−１−ブチル］ピペラジン、 ４−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−１−［２−（５−フルオロベン
    ゾフラン−３−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、 ４−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−１−［２−（５−フルオロベン
    ゾフラン−３−イル）エチル］ピペリジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
    ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］ピペラジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
    シアノ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］ピペラジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
    トリフルオロメチル−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］ピペラジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
    （エチル−オキソ−カルボニル）−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］ピペ
    ラジン、 １−［２−カルバモイル−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−
    （６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピペラジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
    （Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］ピ
    ペラジン、 １−［２−アミノ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（６−
    クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピペラジン、 １−［２−アセトアミド−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−
    （６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピペラジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
    （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］ピペラジ
    ン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
    ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］テトラヒドロピリジ
    ン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
    シアノ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］テトラヒドロピリジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
    トリフルオロメチル−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］テトラヒドロピリ
    ジン、 ４−［６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−（エチ
    ル−オキソ−カルボニル）−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］テトラヒド
    ロピリジン、 １−［２−カルバモイル−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−
    （６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］テトラヒドロピリジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
    （Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］テ
    トラヒドロピリジン、 １−［２−アミノ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（６−
    クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］テトラヒドロピリジン、 １−［２−アセトアミド−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−
    （６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］テトラヒドロピリジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
    （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］テトラヒ
    ドロピリジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
    ヒドロキシメチル−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］ピペリジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
    シアノ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］ピペリジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
    トリフルオロメチル−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］ピペリジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−１−［２−（エチル
    −オキソ−カルボニル）−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］ピペリジン、 １−［２−カルバモイル−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−
    （６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピペリジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
    （Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］ピ
    ペリジン、 １−［２−アミノ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（６−
    クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピペリジン、 １−［２−アセトアミド−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−
    （６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピペリジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２−
    （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］ピペリジ
    ン、 １−［２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４−ベンゾジオキサン−５−イ
    ル］−４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピペラ
    ジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２，
    ２−ジシアノ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］ピペラジン、 １−［２，２−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾジオキサン−５−
    イル］−４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピペ
    ラジン、 １−［２，２−ビス（エチル−オキソ−カルボニル）−１，４−ベンゾジオキサ
    ン−５−イル］−４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
    ル］ピペラジン、 １−［２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４−ベンゾジオキサン−５−イ
    ル］−４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］テトラ
    ヒドロピリジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２，
    ２−ジシアノ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］テトラヒドロピリジン、 １−［２，２−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾジオキサン−５−
    イル］−４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］テト
    ラヒドロピリジン、 １−［２，２−ビス（エチル−オキソ−カルボニル）−１，４−ベンゾジオキサ
    ン−５−イル］−４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
    ル］テトラヒドロピリジン、 １−［２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−１，４−ベンゾジオキサン−５−イ
    ル］−４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピペリ
    ジン、 ４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−［２，
    ２−ジシアノ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］ピペリジン、 １−［２，２−ビス（トリフルオロメチル）−１，４−ベンゾジオキサン−５−
    イル］−４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピペ
    リジン、 １−［２，２−ビス（エチル−オキソ−カルボニル）−１，４−ベンゾジオキサ
    ン−５−イル］−４−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチ
    ル］ピペリジン、又はこれらの薬学的に容認された酸付加塩である、請求項１記
    載の化合物。
  10. 【請求項１０】１−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［１−
    （インデン−１−イル）−４−ブチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［１−（インダン−１−イ
    ル）−１−ブテン−４- イル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［１−（インダン−１−イ
    ル）−４−ブチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（５−フルオロベン
    ゾフラン−３−イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［３−（６−フルオロベン
    ゾ［１，２］イソオキサゾール−３−イル）−１−プロピル］ピペラジン、 １−［ベンゾフラン−７−イル］−４−［２−（５−フルオロベンゾフラン−３
    −イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（６−クロロインダ
    ゾール−３−イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（４−メチルベンゾ
    フラン−３−イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（５−クロロベンゾ
    フラン−３−イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（６−メチルベンゾ
    フラン−３−イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（ベンゾフラン−３
    −イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［２−（７−クロロベンゾ
    フラン−３−イル）エチル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［３−（７−クロロ−４−
    メチルベンゾフラン−３−イル）−１−プロピル］ピペラジン、 １−［１，４−ベンゾジオキサン−５−イル］−４−［３−（４−メチルベンゾ
    フラン−３−イル）−１−プロピル］ピペラジン、 １−［２−（５−クロロベンゾフラン−３−イル）エチル］−４−［２，３−ジ
    ヒドロベンゾフラン−７−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン及び
    ４−［ベンゾフラン−７−イル］−１−［２−（５−フルオロベンゾフラン−３
    −イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン又はそれらの薬学的
    に容認された酸付加塩から選ばれる、請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に容認された酸
    付加塩及び少なくとも１種の薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤を含有す
    る薬学的調製物。
  12. 【請求項１２】セロトニン再取り込みの阻害及び5-HT1Aレセプターの拮抗作
    用に応答する障害又は疾病の治療用薬剤の製造に、式（Ｉ）で表わされる化合物
    又はその薬学的に容認された酸付加塩を使用する方法。
  13. 【請求項１３】情動障害、たとえばうつ病、精神病、全身性不安症状を含め
    た不安障害、パニック障害、強迫性障害及び摂食障害の治療用薬剤の製造に、式
    （Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩を使用する方法
    。
  14. 【請求項１４】式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に容認された酸
    付加塩を投与することを特徴とする、情動障害、たとえばうつ病、精神病、全身
    性不安症状を含めた不安障害、パニック障害、強迫性障害及び摂食障害を治療す
    る方法。
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