ES2206963T3 - Derivados de indol y de 2,3-dihidroindol, su preparacion y uso. - Google Patents

Derivados de indol y de 2,3-dihidroindol, su preparacion y uso.

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ES2206963T3
ES2206963T3 ES98936270T ES98936270T ES2206963T3 ES 2206963 T3 ES2206963 T3 ES 2206963T3 ES 98936270 T ES98936270 T ES 98936270T ES 98936270 T ES98936270 T ES 98936270T ES 2206963 T3 ES2206963 T3 ES 2206963T3
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Ejner Knud Moltzen
Jens Kristian Perregaard
Ivan Mikkelsen
Garrick Paul Smith
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H Lundbeck AS
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Abstract

Un derivado del indol o del 2, 3-dihidro-indol, que tiene la **fórmula** cualquiera de sus enantiómeros o de sus mezclas, o una de sus sales de adición de ácidos, en la que X es un grupo -O-, -S-, o -CR4R5-; e Y es un grupo -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9-, o -CR6=CR7-; o X e Y forman conjuntamente un grupo -CR4=CR5-, o -CR4=CR5-CR6R7-; Z es un grupo -O- o -S-; W es un átomo N, C, o un grupo CH; A es un grupo seleccionado de un grupo de fórmula (II), (III), y (IV) en las que las líneas a trazos quieren decir un enlace opcional; R1, R2, R3, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 se seleccionan cada uno independientemente de los restos hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo de C1-4, alquenilo de C2- 4, alquinilo de C2-4, cicloalquilo de C3-7, alcoxi de C1-4, hidroxi, formilo, CO-alquilo de C1-4, amino, alquilo de C1- 4-amino, dialquilo de C1-4-amino, CO-alquilo de C1-4-amino, alcoxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, nitro y ciano.

Description

Derivados de indol y de 2,3-dihidroindol, su preparación y uso.
La presente invención se refiere a nuevos derivados del indol y de 2,3-dihidroindol que son potentes agentes inhibidores de la reabsorción de la serotonina, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso para el tratamiento de trastornos o enfermedades sensibles a la inhibición de la reabsorción de la serotonina. Los compuestos de la invención también poseen actividad antagonista sobre los receptores 5-HT_{1A} y se considera que son particularmente útiles para el tratamiento de la depresión.
Antecedentes
Los agentes inhibidores selectivos de la reabsorción de la serotonina (o 5-HT) (SSRIs) tales como la fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina y citalopramo representan una etapa principal hacia el tratamiento de la depresión porque tienen pocos o menos efectos secundarios graves comparados con la primera generación de agentes antidepresivos (agentes inhibidores de la MAO tricíclicos y no selectivos). Los efectos secundarios asociados con la primera generación de agentes antidepresivos son tales que provocan que algunos pacientes se retiren del tratamiento.
Los SSRIs y todos los otros agentes antidepresivos actualmente disponibles sufren de un serio inconveniente porque son necesarias varias semanas de tratamiento para producir el efecto terapéutico. El tardío comienzo de la acción es un problema significativo, particularmente en el tratamiento de pacientes con grave depresión y potencial suicida. Además, uno de cada tres pacientes no es sensible a los SSRIs.
Experimentos electrofisiológicos en ratas han mostrado que la administración aguda de SSRIs reduce la excitación de neuronas 5-HT del núcleo dorsal del rafe en el cerebro de roedores, mientras que un tratamiento sostenido con SSRIs conduce a la normalización de la actividad excitante de las neuronas 5-HT (Arborelius, L. et al, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1995, 352, 157; Garstide, S.E. et al, Br. J. Pharmacol. 1995, 115, 1064; Chaput, Y. et al, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1986, 33, 342).
Además, se ha demostrado que la recuperación de la actividad excitante de las neuronas 5-HT está unida a la desensibilización de los autorreceptores somatodendríticos 5-HT_{1A} (Le Poul, R. et al, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1995, 352, 141; Invernizzi, R. et al, Eur. J. Pharmacol, 1994, 260, 243).
Se ha sugerido que la administración simultánea de SSRIs y de un agente que provoque la rápida desensibilización o inhibición del mecanismo de retroalimentación mediado por los receptores 5-HT_{1A} conduciría a un rápido inicio del efecto antidepresivo (Artigas, F. et al, Trends Neurosci. 1996, 19, 378; de Vry, J., et al, Drug News Perspec. 1996, 98, 270).
El efecto de la administración combinada de un compuesto que inhibe la reabsorción de serotonina y un antagonista de los receptores 5-HT_{1A} ha sido evaluado en varios estudios (Innis, R.B. et al., Eur. J. Pharmacol., 1987, 143, pp. 195-204 y Gartside, S.E., Br. J. Pharmacol. 1995, 115, pp. 1064-1070, Blier, P. et al, Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220). En estos estudios se encontró que los antagonistas de los receptores 5-HT_{1A} inhiben la disminución de la excitación provocada por la administración aguda de agentes inhibidores de la reabsorción de la serotonina.
Además, se ha evaluado el tratamiento con una combinación de pindolol (un antagonista de los receptores 5-HT_{1A} y \beta-adrenoceptor bien conocido) y SSRIs en ensayos clínicos.
Se informó de una notable mejora del estado de ánimo de los pacientes antes de una semana. Además, se mostró que la administración combinada de pindolol y un SSRI tenía un buen efecto sobre los pacientes que no respondieron al tratamiento con los agentes antidepresivos actualmente disponibles (Artigas F. et al., Arch. Gen. Psychiatry, 1994, 51, pp. 248-251 y Blier, P. et al., J. Clin. Psychopharmacol. 1995, 15, pp. 217-222).
Se han registrado varias solicitudes de patentes que cubren el uso de una combinación de un antagonista 5-HT_{1A} y un agente inhibidor de la reabsorción de la serotonina para el tratamiento de la depresión (véanse los documentos EP-A2-687472 y EP-A2-714663).
En el documento EP-A1-529462 se describen ciertos derivados de 1,4-benzodioxan que tienen la fórmula general
1
en la que B es un grupo indol-3-il opcionalmente sustituido y Q es un grupo C_{n}H_{2n} en el que n es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6. Se dice que estos compuestos tienen actividad agonista y antagonista de la serotonina así como actividad inhibidora de la reabsorción de la serotonina, y que son útiles como agentes ansiolíticos, antidepresivos, antipsicóticos, antihipertensores, y cerebroprotectores.
En la patente de EE.UU. nº 5.002.948, Perregaard et al. describen indoles, indazoles, 2-indolonas relacionados, y sus derivados 2,3-dihidro, que tienen la fórmula
2
en la que X es un grupo -CH-, -CH_{2}-, -NH-, o -CO- ; y Ar es
3
en la que Y es un átomo de O ó de S, Z es un átomo de O, S, o un grupo -CH_{2}-, y n es 1, 2 ó 3.
Estos compuestos son valiosos ligandos de los receptores 5-HT_{1A}.
Objeto de la invención
Es el objeto de la presente invención proporcionar compuestos con potente actividad inhibidora de la reabsorción de la serotonina así como con propiedades antagonistas sobre los receptores 5-HT_{1A}. Tales compuestos pueden ser útiles como medicamentos de rápido comienzo de la acción para el tratamiento de trastornos afectivos, tales como la depresión.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende los anteriores compuestos como ingredientes activos.
Sumario de la invención
La invención comprende entonces, entre otros, solos o en combinación, los compuestos siguientes:
Un derivado del indol o del 2,3-dihidro-indol, cualquiera de sus enantiómeros o de sus mezclas, o una de sus sales de adición de ácidos, que tiene la fórmula
4
en la que
X es un resto -O-, -S-, o -CR^{4}R^{5}-; e
Y es un grupo -CR^{6}R^{7}-, -CR^{6}R^{7}-CR^{8}R^{9}-, o - CR^{6}=CR^{7}-; o
X e Y forman conjuntamente un grupo -CR^{4}=CR^{5}-, o -CR^{4}=CR^{5}-CR^{6}R^{7}-;
Z es un resto -O- o -S-;
W es un átomo de N, C, o un grupo CH;
A es un grupo seleccionado de un grupo de fórmula (II), (III), y (IV)
5
en las que las líneas a trazos quieren decir un enlace opcional;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} se seleccionan cada uno independientemente de los restos hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, formilo, acilo, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, alcoxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, nitro, ciano y arilo o arilalquilo, en los que el grupo arilo puede estar sustituido por los grupos halógeno, trifluorometilo, alcoxi, hidroxi, amino, alquilamino, nitro y ciano;
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo; y
R^{11} se selecciona de los restos hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, acilo y formilo.
En una realización de la invención Z es un grupo -O-, y los otros sustituyentes son como se definieron anteriormente.
En otra realización de la invención Z es un grupo -S-, y los otros sustituyentes son como se definieron anteriormente.
En una tercera realización de la invención A es un grupo de fórmula (II) y los otros sustituyentes son como se definieron anteriormente.
En una cuarta realización de la invención A es un grupo de fórmula (III) y los otros sustituyentes son como se definieron anteriormente.
En una quinta realización de la invención A es un grupo de fórmula (IV) y los otros sustituyentes son como se definieron anteriormente.
Así, en una realización especial de la invención A es un grupo de fórmula (II) y Z es un grupo -O, A es un grupo de fórmula (III) y Z es un grupo -O-, A es un grupo de fórmula (IV) y Z es un grupo -O-, A es un grupo de fórmula (II) y Z es un grupo –S -, A es un grupo de fórmula (III) y Z es un grupo -S- o A es un grupo de fórmula (IV) y Z es un grupo -S-.
En otra realización de la invención R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan de un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo.
Ejemplos de compuestos según la invención son:
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-5-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-5-bromo-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-2-metil-1H-indol,
6-Cloro-3-[2-[4-(2,2,5-trimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperidin-1-il]etil]-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-4-cloro-1H-indol,
6-Cloro-3-[2-[4-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperidin-1-il]etil]-1H-indol,
6-Cloro-3-[2-[4-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,2,3,6-tetrahidro-1-piridil]etil]-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-5-fluoro-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-5-metoxi-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-5-metil-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-6-metil-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-6-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(5-Cloro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol,
6-Cloro-3-[2-[4-(5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol,
6-Cloro-3-[2-[4-(6-cloro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-8-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol,
6-Cloro-3-[2-[4-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-4-metil-1H-indol,
3-[2-[4-(7-Cloro-1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-6-cloro-1H-indol,
2-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-6-cloro-1H-indol,
1-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-5-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-6-cloro-2,3-dihidroindol,
6-Cloro-3-[2-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)-1,2,3,6-tetrahidro-1-piridil]etil]-6-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperidin-1-il]etil]-6-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxin-5-il)piperazin-1-il]etil]-6-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(Benzofuran-7-il)piperazin-1-il]etil]-6-cloro-1H-indol, y
3-[2-[4-(1,3-Benzodioxolan-4-il)piperazin-1-il]etil]-6-cloro-1H-indol,
6-Cloro-3-[2-[4-(6-cloro-1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol,
5-Cloro-3-[2-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol,
3-[2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il]etil]-5-fluoro-1H-indol,
3-[2-[4-(Benzotiofen-7-il)piperazin-1-il]etil]-5-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(Benzotiopiran-8-il)piperazin-1-il]etil]-5-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(Benzotiopiran-8-il)piperazin-1-il]etil]-5-bromo-1H-indol,
3-{2-[4-(Benzotiopiran-8-il)piperazin-1-il]etil}-6-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]etil]-5-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]etil]-5-fluoro-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperidin-1-il]etil]-6-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperidin-1-il]etil]-5-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperidin-1-il]etil]-5-fluoro-1H-indol,
6-Cloro-3-[2-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]etil]-1H-indol,
3-[2-[4-(Benzofuran-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]etil]-6-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(Benzofuran-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]etil]-5-bromo-1H-indol,
3-[2-[4-(Benzofuran-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]etil]-5-fluoro-1H-indol,
3-[2-[4-(Benzofuran-7-il)piperidin-1-il]etil]-6-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(Benzofuran-7-il)piperidin-1-il]etil]-5-fluoro-1H-indol,
3-[2-[4-(Benzofuran-7-il)piperidin-1-il]etil]-5-bromo-1H-indol,
1-Acetil-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-4-il)piperazin-1-il]etil]-2,3-dihidro-1H-indol,
1-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-5-fluoro-1H-indol,
1-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-6-cloro-1H-indol,
1-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol,
1-[2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-2,3-dihidro-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-2, 3-dihidro-5-fluoro-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-1-butil-1H-indol,
1-Alil-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-1-propargil-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-2,3-dihidro-1-metil-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-1-bencil-2,3-dihidro-1H-indol,
1-Alil-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-2,3-dihidro-1H-indol,
1-Acetil-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol,
3-[2-[4-(Benzo-1,4-ditian-5-il)piperazin-1-il]etil]-5-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(Benzo-1,4-ditian-5-il)piperazin-1-il]etil]-6-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(Benzo-1,4-ditian-5-il)piperazin-1-il]etil]-5-fluoro-1H-indol,
3-[2-[4-(Benzo-1-tia-4-oxan-5-il)piperazin-1-il]etil-5-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(Benzo-1-tia-4-oxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-6-cloro-1H-indol, y
3-[2-[4-(Benzo-1-tia-4-oxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-5-fluoro-1H-indol,
o una de sus sales de adición de ácidos.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad sensible a la inhibición de la reabsorción de la serotonina y al antagonismo de los receptores 5-HT_{1A}.
En particular, la invención se refiere al uso de un compuesto según la invención, o de una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos afectivos, tales como depresión, psicosis, trastornos de ansiedad, que incluyen el trastorno general de ansiedad, trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo.
Debido a su efecto combinado de antagonismo de los receptores 5-HT_{1A} y de inhibición de la reabsorción de la serotonina, los compuestos de la invención son considerados particularmente útiles como medicamentos de rápido inicio de la acción para el tratamiento de la depresión. Los compuestos también pueden ser útiles para el tratamiento de la depresión en pacientes que son resistentes al tratamiento con los agentes antidepresivos actualmente disponibles.
Los compuestos reivindicados en la presente memoria son considerados particularmente útiles para el tratamiento de una depresión que requiera un inicio rápido del efecto antidepresivo, o de una depresión que sea resistente a otros agentes antidepresivos.
Átomo de halógeno quiere decir flúor, cloro, bromo o yodo.
Grupo alquilo quiere decir una cadena lineal o ramificada de uno a cuatro átomos de carbono, que por ejemplo incluye los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo.
Grupo alquenilo quiere decir una cadena de dos a cuatro átomos de carbono que contiene un doble enlace, que por ejemplo incluye los grupos etenilo, 1,2-propenilo, 2,3-propenilo, etc.
Grupo alquinilo quiere decir una cadena de dos a cuatro átomos de carbono que contiene un triple enlace, que por ejemplo incluye los grupos etinilo, 1,2-propinilo, 2,3-propinilo, etc.
Grupo cicloalquilo quiere decir un grupo alquilo cíclico de tres a siete átomos de carbono, que incluye los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, etc.
Grupo alcoxi es un grupo -O-alquilo en el que el grupo alquilo es como se definió anteriormente.
Grupo acilo quiere decir un grupo -CO-alquilo en el que el grupo alquilo es como se definió anteriormente.
Grupo alquilamino quiere decir un grupo -NH-alquilo, y grupo dialquilamino quiere decir -N-(alquilo)_{2}, en el que el grupo alquilo es como se definió anteriormente.
Grupo acilamino quiere decir un grupo -NH-acilo, en el que el grupo acilo es como se definió anteriormente.
Grupo alcoxicarbonilamino quiere decir un grupo alquilo-O-CO-NH-, en el que el grupo alquilo es como se definió anteriormente.
Grupo alquilaminocarbonilamino quiere decir un grupo alquilo-NH-CO-NH-, en el que el grupo alquilo es como se definió anteriormente.
Grupo dialquilaminocarbonilamino quiere decir (alquilo)_{2}-NH-CO-NH-, en el que el grupo alquilo es como se definió anteriormente.
Grupo arilo quiere decir un anillo aromático tal como fenilo o naftilo.
Grupo arilalquilo quiere decir un grupo aril-alquilo, en el que el grupo arilo y el alquilo son como se definieron anteriormente.
Ejemplos de sales de adición de ácidos orgánicos según la invención son aquéllas con ácido maleico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido bis-metilenosalicílico, ácido metanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido citracónico, ácido aspártico, ácido esteárico, ácido palmítico, ácido itacónico, ácido glicólico, ácido p-aminobenzoico, ácido glutámico, ácido bencenosulfónico, y ácido teofilina-acético, así como las 8-haloteofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina. Ejemplos de sales de adición de ácidos inorgánicos según la invención son aquéllas con el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, y ácido nítrico. Preferiblemente, las sales de adición de ácidos de la invención son sales farmacéuticamente aceptables formadas con ácidos no tóxicos.
Además, los compuestos de esta invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y semejantes. En general, para los fines de esta invención, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas.
Algunos de los compuestos de la presente invención contienen centros quirales y tales compuestos existen en forma de isómeros (es decir, enantiómeros). La invención incluye todos tales isómeros y cualquiera de sus mezclas incluyendo mezclas racémicas.
Las formas racémicas se pueden resolver en los antípodas ópticos por métodos conocidos, por ejemplo, por separación de sus sales diastereómeras con un ácido ópticamente activo, y liberación del compuesto amina ópticamente activo por tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en los antípodas ópticos se basa en la cromatografía sobre una matriz ópticamente activa. Los compuestos racémicos de la presente invención pueden por tanto resolverse en sus antípodas ópticos, por ejemplo, por cristalización fraccionada de, por ejemplo, sales d- o l- (tartratos, mandelatos o canforsulfonatos). Los compuestos de la presente invención también se pueden resolver mediante la formación de derivados diastereómeros.
Para la resolución de isómeros ópticos se pueden usar métodos adicionales conocidos por los expertos en la técnica. Tales métodos incluyen los discutidos por J. Jaques, A. Collet, y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Nueva York (1981).
Los compuestos ópticamente activos también se pueden preparar a partir de materiales de partida ópticamente activos.
Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante uno de los siguientes métodos, que comprenden:
a) reducción de los grupos carbonilo de un compuesto de fórmula
6
en la que R^{1}-R^{3}, R^{12}, R^{14}-R^{17}, X, Y, Z, W, y las líneas a trazos son como se definieron anteriormente;
b) alquilación de una amina de fórmula
7
en la que R^{1}-R^{3}, X, Y, Z, W, y las líneas a trazos son como se definieron anteriormente, con un reactivo de fórmula G-CH_{2}-CH_{2}-A, en la que A es como se definió anteriormente y G es un grupo saliente adecuado tal como un átomo de halógeno, un grupo mesilato o un grupo tosilato;
c) alquilación reductora de una amina de fórmula
8
en la que R^{1}-R^{3}, X, Y, Z, W, y la línea a trazos son como se definieron anteriormente, con un reactivo de fórmula B-CH_{2}-A, en la que A es como se definió anteriormente y B es un grupo aldehído o un grupo ácido carboxílico;
d) reducción del doble enlace de indoles de fórmula
9
en la que R^{1}-R^{3}, X, Y, Z, W, y la línea a trazos son como se definieron anteriormente, y A' es un grupo de fórmula (II), (III) o (IV) como anteriormente, en las que la línea a trazos representa un enlace, con el fin de obtener los derivados del 2,3-dihidroindol correspondientes;
e) reducción del doble enlace de las tetrahidropiridinas de fórmula
10
en la que R^{1}-R^{3}, A, X, Y, y Z son como se definieron previamente, con el fin de obtener los derivados de piperidina correspondientes;
f) tratar un compuesto de fórmula general (I) en la que Y es -CR^{6}=CR^{7}-, o en la que X e Y forman conjuntamente un grupo -CR^{4}=CR^{5}-, o -CR^{4}=CR^{5}-CR^{6}R^{7} con un agente reductor con el fin de reducir el doble enlace, obteniendo de este modo el sistema de anillos reducido correspondiente;
g) eliminación reductora de uno o más sustituyentes R^{1}-R^{3} o R^{12}-R^{17} en un compuesto de fórmula general (I) en la que uno o más de estos sustituyentes se seleccionan de cloro, bromo o yodo;
h) desalquilación de una amina de fórmula
11
en la que R^{1}-R^{3}, X, Y, y Z son como se definieron anteriormente, con un reactivo de fórmula
12
en la que A es como se definió anteriormente y G es un grupo saliente adecuado tal como un átomo de halógeno, un grupo mesilato o un grupo tosilato;
i) desalquilación de una amina de fórmula
13
en la que A es como se definió anteriormente, con un reactivo de fórmula
14
en la que R^{1}-R^{3}, X, Y, Z, W son como se definieron anteriormente, y G es un grupo saliente adecuado tal como un átomo de halógeno, un grupo mesilato o un grupo tosilato; o
j) alquilación o acilación del átomo de nitrógeno del indol de compuestos de fórmula
15
en la que R^{1}-R^{3}, X, Y, Z, W y la línea a trazos son como se definieron anteriormente, y A'' es un grupo seleccionado de un grupo de fórmula (III) o (IV) como anteriormente, en las que R^{11} es un átomo de hidrógeno, con reactivos alquilantes o acilantes de fórmula R^{11}-G, en la que G es un grupo saliente adecuado tal como un átomo de halógeno, un grupo mesilato o un grupo tosilato, y R^{11} es como se definió anteriormente pero no un átomo de hidrógeno;
en los que los compuestos de fórmula (I) se aíslan como la base libre o en forma de una de sus sales de adición de ácidos.
La reducción según el método a) se lleva preferiblemente a cabo en un disolvente orgánico inerte tal como éter dietílico o tetrahidrofurano en presencia de hidruro de litio y aluminio a temperatura de reflujo. Como se describe en los ejemplos que siguen, los compuestos de partida de fórmula (V) se preparan generalmente a partir de reactivos de fórmula (VI), indoles no sustituidos en 1,3, y cloruro de oxalilo.
La alquilación según el método b) se realiza convenientemente en un disolvente orgánico inerte tal como un alcohol o una cetona convenientemente en ebullición, preferiblemente en presencia de una base (carbonato de potasio o trietilamina) a temperatura de reflujo.
Los derivados de arilpiperazina de fórmula (VI) se preparan convenientemente a partir de la arilamina correspondiente según el método descrito por Martin et al, J. Med. Chem., 1989, 32, 1052, o el método descrito por Kruse et al, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 1988, 107, 303. Las arilaminas de partida están comercialmente disponibles o están bien descritas en la bibliografía.
Los derivados de ariltetrahidropiridina de fórmula (VI) son conocidos por la bibliografía, compárense la patente de EE.UU. nº 2.891.066; y McElvain et al, J. Amer. Chem. Soc. 1959, 72, 3134. Convenientemente, el bromuro de arilo correspondiente se litia con BuLi seguido por adición de 1-bencil-4-piperidona. El tratamiento subsiguiente con un ácido da la N-bencil-ariltetrahidropiridina. El grupo bencilo se puede eliminar por hidrogenación catalítica o por tratamiento con, por ejemplo, cloroformiato de etilo, para dar el carbamato de etilo correspondiente seguido por hidrólisis ácida o alcalina. Los bromuros de arilo de partida están comercialmente disponibles o están bien descritos en la bibliografía.
Los reactivos de fórmula G-CH_{2}CH_{2}-A están comercialmente disponibles o se pueden preparar por métodos bibliográficos, por ejemplo a partir del correspondiente derivado de ácido acético por reducción al derivado 2-hidroxietilo y conversión del grupo hidroxi en el grupo G por métodos convencionales.
La alquilación reductora según el método c) se realiza por métodos estándar en la bibliografía. La reacción se puede realizar en dos etapas, es decir copulación de (VI) y el reactivo de fórmula B-CH_{2}-A por métodos estándar vía el cloruro de ácido carboxílico o mediante el uso de reactivos de copulación tales como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida, seguido por reducción de la amida resultante con hidruro de litio y aluminio. La reacción también se puede realizar por un procedimiento estándar en un solo reactor. Los ácidos carboxílicos o aldehídos de fórmula B-CH_{2}-A están comercialmente disponibles o están descritos en la bibliografía.
La reducción del doble enlace del indol según el método d) se realiza convenientemente por tratamiento con diborano o un precursor de diborano, tal como el complejo con trimetilamina o sulfuro de dimetilo, en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano, de 0ºC a la temperatura de reflujo, seguido por la hidrólisis catalizada por ácidos del derivado intermedio del borano. Alternativamente, la reducción se puede realizar por tratamiento con cianoborohidruro de sodio en ácido trifluoroacético.
La reducción de los dobles enlaces según los métodos e) y f) se realiza más convenientemente por hidrogenación en un alcohol en presencia de un catalizador basado en un metal noble, tal como por ejemplo platino o paladio.
La eliminación de los sustituyentes tipo átomo de halógeno según el método g) se realiza convenientemente por hidrogenación catalítica en un alcohol en presencia de un catalizador de paladio o por tratamiento con formiato de amonio en un alcohol a temperaturas elevadas en presencia de un catalizador de paladio.
La dialquilación de aminas según los métodos h) e i) se realiza mucho más convenientemente a temperaturas elevadas en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, clorobenceno, tolueno, N-metilpirrolidona, dimetilformamida, o acetonitrilo. La reacción se podría realizar en presencia de una base tal como, por ejemplo, carbonato de potasio o trietilamina. Los materiales de partida de los procedimientos h) e i) están comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir de materiales comercialmente disponibles usando métodos convencionales.
La N-alquilación según el método j) se realiza en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, un alcohol o una cetona a temperaturas elevadas en presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio o trietilamina, a temperatura de reflujo. Alternativamente, se puede usar un reactivo de transferencia de fases.
Los siguientes ejemplos ilustrarán la invención adicionalmente. Sin embargo, no se deben interpretar como limitantes.
Ejemplos
Los indoles halógeno, metil o metoxi sustituidos usados como se describe en el ejemplo 1 están comercialmente disponibles.
Los ácidos 2-(1-indolil)acéticos sustituidos usados como se describe en el ejemplo 3 se preparan por métodos convencionales a partir del correspondiente indol sustituido y bromoacetato de etilo.
Los 3-(2-bromoetil)indoles sustituidos usados como se describe en el ejemplo 2 se preparan a partir del correspondiente éster del ácido 2-(1-indolil)acético por reducción al alcohol con hidruro de litio y aluminio y subsiguiente tratamiento con tetrabromometano/trifenilfosfina según métodos estándar de la bibliografía.
Las arilpiperazinas usadas como se describe en los ejemplos 1, 2 y 3 se preparan a partir de la correspondiente arilamina según el método descrito por Martin et al., J. Med. Chem. 32 (1989) 1052, o el método descrito por Kruse et al, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 107 (1988) 303.
Las arilaminas de partida están comercialmente disponibles o se describen en la bibliografía como sigue:
La síntesis de 5-amino-1,4-benzodioxano es descrita por Dauksas et al, Zh. Org. Khim. 3 (1967) 1221. Los correspondientes derivados clorados se fabrican de una manera similar.
La síntesis de 7-amino-2,3-dihidrobenzofurano se describe en la solicitud de patente de EE.UU. nº 4302592.
La síntesis de 7-amino-benzofurano es descrita por Van Wijngaarden et al, J. Med. Chem. 31 (1988) 1934.
La síntesis de 7-amino-benzo[b]tiofeno es descrita por Boswell et al., J. Heterocycl. Chem. 5 (1968) 69.
El 7-amino-2,3-dimetilbenzofurano y los correspondientes 5-cloro y 5-metil derivados se preparan según el documento Ger. Offen. DE 3526510.
El 4-amino-benzotiopirano se preparó según la solicitud de patente europea EP 79683.
El 8-amino-6-cloro-2,2-dimetilbenzopirano se preparó por nitración convencional de 6-cloro-2,2-dimetilbenzopirano (preparado según Bolzoni et al, Angew. Chem. 90 (1978) 727) con reacción subsiguiente del 8-nitro derivado obtenido. De una manera similar se obtuvo 7-amino-5-cloro-3,3-dimetilbenzofurano a partir de 5-cloro-3,3-dimetilbenzofurano (preparado según la solicitud de patente europea EP 7719800206). Los correspondientes de cloro derivados se obtuvieron según procedimientos estándar por tratamiento con gas hidrógeno en presencia de un catalizador basado en un metal noble.
Los derivados de ariltetrahidropiridina son conocidos por la bibliografía (compárense la patente de EE.UU. nº 2.891.066 ó McElvain et al, J. Amer. Chem. Soc. 72 (1959) 3134). Mucho más convenientemente, el correspondiente bromuro de arilo se litia con BuLi seguido por adición de 1-bencil-4-piperidona. El tratamiento subsiguiente con un ácido mineral o ácido trifluoroacético da la N-bencil-ariltetrahidropiridina. El grupo bencilo se puede eliminar por hidrogenación catalítica o por tratamiento con, por ejemplo, cloroformiato de etilo, para dar el carbamato de etilo correspondiente seguido por hidrólisis ácida o alcalina. Los correspondientes derivados de piperidina se pueden obtener por eliminación reductora del doble enlace del anillo de tetrahidropiridina. Todos estos procedimientos son bien conocidos por un experto en la técnica. Los bromuros de arilo de partida están bien descritos en la bibliografía. De esta manera, se obtuvieron 4-(1,4-benzodioxan-5-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, 4-(2,3-dihidro-2,2-dimetilbenzofuran-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, 4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, 4-(benzofuran-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, y las correspondientes piperidinas.
Los puntos de fusión se determinaron con un aparato Büchi SMP-20 y son no corregidos. Los espectros de masas se obtuvieron con un sistema Quattro MS-MS de VG Biotech, Fison Instruments. El sistema MS-MS estaba conectado a un sistema modular de HPLC HP 1050. Un volumen de 20-50 \muL de la muestra (10 \mug/mL) disuelto en una mezcla de ácido acético al 1% en acetonitrilo/agua 1:1 se introdujo en la fuente de electropulverización, vía el automuestreador, a un caudal de 30 \muL/min. Los espectros se obtuvieron a dos series estándar de condiciones de operación. Una serie para obtener información del peso molecular (MH+) (21 eV) y la otra para inducir los patrones de fragmentación (70 eV). El fondo se sustrajo. A partir del patrón de fragmentación se obtienen las intensidades relativas de los iones. Cuando no se indica ninguna intensidad para el ion molecular (MH+), este ion sólo estaba presente en la primera serie de condiciones de operación. Se registraron los espectros ^{1}H-RMN de todos los compuestos nuevos a 250 MHz con un Bruker AC 250 ó a 500 MHz con un Bruker DRX 500. Como disolventes se usaron cloroformo (99,8% D) o dimetilsulfóxido (99,9% D) deuterados. Como patrón de referencia interna se usó TMS. Los desplazamientos químicos se expresan como valores en ppm. Para la multiplicidad de las señales de RMN se usan las siguientes abreviaciones: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, qui = quinteto, h = hepteto, dd = doble doblete, dt = doble triplete, dq = doble cuarteto, tt = triplete de tripletes, m = multiplete. Generalmente, las señales de RMN que corresponden a protones ácidos se omiten. El contenido de agua en compuestos cristalinos se determinó por valoración Karl Fischer. Los procedimientos estándar de tratamiento de la masa de reacción se refieren a extracción de disoluciones acuosas apropiadas con el disolvente orgánico indicado, secado (MgSO_{4} o Na_{2}SO_{4} anhidros) de los extractos orgánicos combinados, filtración y evaporación del disolvente a vacío. Para la cromatografía en columna se usó gel de sílice del tipo Kieselgel 60, malla ASTM de 230-400.
Ejemplo 1 Oxalato de 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-5-cloro-1H-indol, 1a
Se enfrió a 0ºC en atmósfera de nitrógeno una disolución de 5-cloroindol (5,0 g) en éter dietílico (130 mL), seguido por adición gota a gota de una disolución de cloruro de oxalilo (4,6 g) en éter dietílico (20 mL). Después de agitar durante 16 h, el producto cristalino, cloruro de 2-(5-cloro-1H-indol-3-il)-2-oxoacetilo, se recogió por filtración (7,2 g).
Se añadió gota a gota una disolución de este producto (2,0 g) en tetrahidrofurano seco (25 mL) a una mezcla de 1-(1, 4-benzodioxan-5-il)piperazina (1,2 g) y trietilamina (7,5 mL) en tetrahidrofurano (75 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 16 h seguido por filtración y separación del disolvente a vacío, dando 3-[2-[4-(1, 4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]-1,2-dioxoetil]-5-cloro-1H-indol bruto como un sólido. Este producto se disolvió en tetrahidrofurano (25 mL) y se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (2,1 g) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de mantener a reflujo durante 3,5 h, la reacción se paró rápidamente con una disolución acuosa de hidróxido de sodio seguido por tratamiento estándar de la masa de reacción con acetato de etilo. El aceite resultante se purificó por cromatografía súbita (eluyente: heptano/etanol/acetato de etilo/trietilamina 15:2:2:1). La sal de oxalato se obtuvo a partir de una disolución de acetona por adición de ácido oxálico y se recristalizó en metanol/tetrahidrofurano (1:5) dando 0,8 g of 1a. p.f.: 224-28ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 3,05 (t, 2H); 3,10-3,50 (m, 10H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 11,15 (s, 1H). MS m/z (%): 398 (MH+, 9%), 233 (100%), 221 (29%), 218 (19%), 178 (59%).
Los siguientes compuestos se prepararon análogamente:
Oxalato de 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil}-5-bromo-1H-indol, 1b, p.f. 236-40ºC. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 3,10 (t, 2H); 3,15-3,45 (m, 10H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 11,20 (s, 1H). MS m/z (%): 444 (MH+, 5%), 442 (5%), 233 (80%), 224 (21%), 222 (22%), 221 (25%), 218 (23%), 190 (19%), 70 (100%).
\newpage
Oxalato de 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-2-metil-1H-indol, 1c, p.f, 205-8ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 2,35 (s, 3H); 2,95-3,15 (m, 4H); 3,15-3,45 (m, 8H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,75 (t, 1H), 6,95 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 10,85 (s, 1H). MS m/z (%): 378 (MH+, 5%), 233 (9%), 221 (7%), 218 (5%), 158 (100%).
Fumarato de 6-cloro-3-[2-[4-(2,2,5-trimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperidin-1-il]etil]-1H-indol, 1d, p.f. 232-37ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 1,40 (s, 6H); 1,65-1,85 (m, 4H); 2,20 (s, 3H); 2,30 (t, 2H); 2,60 (t, 2H); 2,70-2,85 (m, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,10-3,30 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,70 (s, 1H); 6,80 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 423 (MH+, 11%), 258 (100%), 178 (14%), 70 (41%).
Oxalato de 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-4-cloro-1H-indol, 1e, p.f. 210-18ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 3,10-3,50 (m, 12H); 4,10-4,30 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,30-7,40 (m, 2H); 11,40 (s, 1H). MS m/z (%): 398 (MH+, 10%), 233 (100%), 221 (47%), 218 (18%), 180 (25%), 178 (84%).
Oxalato de 6-cloro-3-[2-[4-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperidin-1-il]etil]-1H-indol, 1f, p.f. 190-
93ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 1,40 (s, 6H); 1,75-1,95 (m, 4H), 2,50-2,70 (m, 2H); 2,70-2,80 (m, 1H); 2,85-3,05 (m, 6H); 3,25-3,40 (m, 2H); 6,75 (t, 1H); 6,95 (d, 1H); 6,95-7,10 (m, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 11,00 (s, 1H). MS m/z (%): 409 (MH+, 6%), 244 (100%), 232 (9%), 178 (16%).
Oxalato de 6-cloro-3-[2-[4-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,2,3,6-tetrahidro-1-piridil]etil]-1H-indol,
1g, p.f. 200-4ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 1,40 (s, 6H); 2,70-2,80 (m, 2H); 3,00 (s, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,30 (t, 2H); 3,35-3,50 (m, 2H); 3,85-4,00 (m, 2H); 6,35 (s, 1H); 6,85(1, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,05-7,15 (m, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 11,15 (s, 1H). MS m/z (%): 407 (MH+, 2%), 207 (8%), 180 (33%), 178 (100%).
Oxalato de 3-[2-{4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-5-fluoro-1H-indol, 1h, p.f. 224-26ºC. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 3,10 (t, 2H); 3,10-3,50 (m, 10H); 4,15-4,35 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,30-7,50 (m, 2H); 11,10 (s, 1H). MS m/z (%): 382 (MH+, 9%), 233 (78%), 221 (30%), 218 (22%), 190 (20%), 162 (97%), 70 (100%).
Hemioxalato de 3-[2-[4-{1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-5-metoxi-1H-indol, 1i, p.f. 189-96ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 3,00 (t, 2H); 3,05-3,30 (m, 10H); 3,80 (s, 3H); 4,15-4,35 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,70-6,80 (m, 2H); 7,10 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 10,70 (s, 1H). MS m/z (%): 394 (MH+, 7%), 233 (79%), 218 (21%), 190 (21%), 174 (61%), 70 (100%).
Hemifumarato de 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-5-metil-1H-indol, 1j, p.f. 147-54ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 2,40 (s, 3H); 2,60-2,80 (m, 6H); 2,85 (t, 2H); 2,95-3,15 (m, 4H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,45 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,70 (t, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 10,65 (s, 1H).
Hemifumarato de 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-6-metil-1H-indol, 1k, p.f. 204-7ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 2,35 (s, 3H); 2,60-2,80 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 2,95-3,15 (m, 4H); 4,10-4,30 (m, 4H); 6,45 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,70 (t, 1H); 6,80 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 10,60 (s, 1H).
Oxalato de 6-cloro-3-[2-[4-(7-cloro-1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol, 1l, p.f. 237-38ºC. ^{1}H-
RMN(DMSO-d_{6}): 3,00-3,15 (m, 2H); 3,15-3,40 (m, 10H); 4,20 (s, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,00 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 432 (MH+, 3%), 267 (42%), 252 (12%), 224 (10%), 178 (27%), 70 (100%).
Oxalato de 6-cloro-3-[2-[4-(6-Cloro-1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol, 1m, p.f. 216-17ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 2,60 (t, ?H); 2,85 (t, 2H); 3,10 (b, 4H); 3,30 (s, 4H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,15 (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,00 (dd, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 432 (MH+, 2%), 267 (47%), 252 (16%), 224 (16%), 178 (30%), 70 (100%).
Oxalato de 5-cloro-3-[2-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol, 1n, p.f. 134-38ºC, ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 2,65-2,80 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 3,00-3,25 (m, 6H); 4,50 (t, 2H); 6,60 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 11,05 (s, 1H). MS m/z (%): 382 (MH+), 217 (39%), 205 (17%), 178 (38%), 143 (11%), 70 (100%).
Oxalato de 6-cloro-3-[2-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol, 1o, p.f. 205-7ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 2,60-2,75 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 3,00-3,20 (m, 6H); 4,50 (t, 2H); 6,60 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 382 (MH+), 217 (33%), 202 (18%), 70 (100%).
Oxalato de 3-[2-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il]etil]-5-fluoro-1H-indol, 1p, p.f. 145-49ºC, ^{1}H-
RMN (DMSO-d_{6}): 2,65-2,85 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 3,00-3,20 (m, 6H); 4,50 (t, 2H); 6,60 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,85 (d, 1H); 6,90 (t, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,25-7,35 (m, 2H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 366 (MH+, 4%), 217 (31%), 205 (18%), 174 (16%), 162 (81 %), 70 (100%).
Oxalato de 3-[2-[4-(Benzotiofen-7-il)piperazin-1-il}etil}-5-cloro-1H-indol, 1q, p.f. 175,2-176,6ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 3,10 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,38-3,36 (m, 6H), 7,05 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,40-7,37 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,76 (d, 1H). MS m/z 398,1 (MH+, 1,1% (^{37}Cl)), 396,1 (MH+, 2,8% (^{35}Cl)), 230,9 (1005), 177,8 (58%), 69,8 (50,8%).
3-[2-[4-(Benzotiopiran-8-il)piperazin-1-il]etil]-5-cloro-1H-indol, 1r, p.f. 152-153ºC. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 2,08 (m, 2H), 2,75 (m, 6H), 2,83 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,99-6,94 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,00 (s, 1H). MS m/z 412,3 (MH+, 100% (^{35}Cl)), 414,5 (MH+, 63% (^{37}Cl)), 247,1 (23,7%).
3-[2-[4-(Benzotiopiran-8-il)piperazin-1-il]etil]-5-bromo-1H-indol, 1s, p.f. 166-167ºC. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 2,04 (m, 2H), 2,75 (m, 6H), 2,82 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 6,81 (d, 1H), 6,98-6,93 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). MS m/z 458,4 (MH+, 21,7% (^{81}Br), 456,3 (MH+, 23,9% (^{79}Br), 232,0 (58,7%), 143,1 (100%).
3-[2-[4-(Benzotiopiran-8-il)piperazin-1-il]etil]-6-cloro-1H-indol, 1t, p.f. 178-179ºC. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 2,07 (m, 2H), 2,75 (m, 6H), 2,83 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 6,80 (d, 1H), 6,98-6,92 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,95 (s, 1H). MS m/z 412,3 (MH+, 31,8% (^{35}Cl)), 247,3 (81,8%), 232,0 (63,9%), 178,1 (63,6%), 143,1 (100%).
3-[2-[4-(Benzofuran-7-il)piperazin-1-il]etil}-6-cloro-1H-indol, 1u, p.f. 202-4ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 2,65-2,85 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 3,20-3,40 (m, 4H); 6,60 (s, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,05-7,30 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 11,00 (s, 1H). MS m/z (%): 380 (MH+, 4%), 215 (100%), 200 (12%), 178 (36%), 172 (20%).
Oxalato de 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]etil]-6-cloro-1H-indol, 1v, p.f. 240-47ºC, ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 2,70 (5, 2H); 3,10 (t, 2H); 3,20-3,70 (m, 4H); 3,80 (s, 2H); 4,25 (s, 4H); 5,85 (s, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,80 (d, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 11,10 (s, 1H). MS m/z (%): 395 (MH+, 1%), 178 (100%).
Oxalato de 6-cloro-3-[2-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]etil]-1H-indol, 1x, p.f. 211-14ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 2,75 (s, 2H); 3,05-3,15 (m, 2H); 3,20 (t, 2H), 3,25-3,50 (m, 4H); 3,85 (s, 2H); 4,55 (t, 2H); 6,30 (s, 1H); 6,85 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 11,10 (s, 1H). MS m/z (%): 379 (MH+, 3%), 178 (100%).
Hemifumarato de 3-[2-[4-(benzofuran-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]etil]-6-cloro-1H-indol, 1y, p.f.
214-20ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 2,65 (s, 2H); 2,75-2,85 (m, 4H); 2,90-3,00 (m, 2H); 3,10-3,50 (m, 3H); 6,55 (s, 2H); 6,90-7,00 (m, 2H); 7,15-7,30 (m, 3H); 7,35 (s, 1H); 7,50-7,60 (m, 2H); 8,00 (s, 1H); 10,90 (s, 1H). MS m/z (%): 377 (MH+, 25%), 178 (73%), 143 (22%).
Oxalato de 3-[2-[4-(benzofuran-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]etil]-5-bromo-1H-indol, 1z, p.f. 185-94ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 2,90 (s, 2H); 3,10-3,20 (m, 2H); 3,25-3,55 (m, 4H); 3,95 (s, 2H); 6,60 (s, 1H); 7,00 (s, 1H);7,20 (d, 1H); 7,20- 7,45 (m, 4H); 7,60 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 11,20 (s, 1H). MS m/z (%): 423 (MH+ (^{81}Br), 22%), 421 (MH+ (^{79}Br), 20%), 224 (70%), 222 (72%), 143 (33%).
Hemioxalato de 3-[2-[4-(benzofuran-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]etil]-5-fluoro-1H-indol, 1aa, p.f.
176-79ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 2,75 (s, 2H); 2,90-3,25 (m, 6H); 3,65 (s, 2H); 6,60 (s, 1H); 6,85-6,95 (m, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,20-7,40 (m, 5H); 7,60 (d, 1H); 8,00 (s, 1H); 11,00 (s, 1H). MS m/z (%): 361 (MH+, 12%), 162 (100%), 115 (13%).
Hemifumarato de 3-[2-[4-(benzofuran-7-il)piperidin-1-il]etil]-6-cloro-1H-indol, 1 bb, p.f. 245-50ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 1,85-2,00 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 2,90 (t, 2H); 3,05 (tt, 1H); 3,25 (d, 2H); 6,55 (s, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,15-7,25 (m, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,00 (s, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 379 (MH+, 5%), 214 (10%), 178 (20%), 143 (100%).
Oxalato de 3-[2-[4-(benzofuran-7-il)piperidin-1-il]etil}-5-fluoro-1H-indol, 1cc, p.f. 191-94ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 2,05-2,25 (m, 4H); 3,05-3,20 (m, 4H); 3,20-4,40 (m, 3H); 3,60-3,70 (m, 2H); 6,90-7,00 (m, 2H); 7,15-7,25 (m, 2H); 7,35-7,45 (m, 3H); 7,55 (d, 1H); 8,00 (s, 1H); 11,05 (s, 1H). MS m/z (%): 363 (MH+, 5%), 214 (9%), 161 (10%), 143 (24%).
Oxalato de 3-[2-[4-(benzofuran-7-il)piperidin-1-il]etil]-5-bromo-1H-indol, 1dd, p.f. 153-57ºC, ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 2,05-2,20 (m, 4H); 3,05-3,20 (m, 4H); 3,20-3,40 (m, 3H); 3,70 (d, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,15-7,25 (m, 3H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 11,20 (s, 1H). MS m/z (%): 423 (MH+, 36%), 224 (27%), 202 (45%), 143 (27%), 117 (18%).
Ejemplo 2 Hemifumarato de 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol, 2a
Se mantuvo a reflujo durante 16 h una mezcla de 3-(2-bromoetil)-1H-indol (1,5 g), 1-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazina (1,2 g), carbonato de potasio (1,9 g), y yoduro de potasio (0,1 g) en metilisobutilcetona (100 mL). El tratamiento estándar de la masa de reacción con acetato de etilo dio un aceite que se purificó por cromatografía súbita (eluyente: heptano/etanol/acetato de etilo/trietilamina 15:2:2:1). Se obtuvo la sal de fumarato en una disolución de etanol por adición de ácido fumárico. La recristalización en etanol dio el hemifumarato 2a (0,9 g). P.f.: 204-7ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 2,60-2,80 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 2,95-3,10 (m, 4H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,75 (s, 1H). MS m/z (%): 364 (MH+, 5%), 233 (57%), 218 (21%), 190 (19%), 144 (54%), 70 (100%).
1-Acetil-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-4-il)piperazin-1-il]etil]-2,3-dihidro-1H-indol, 2b, p.f. 119-20ºC. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 1,90 (d, 1H); 2,20 (s, 4H); 2,95-3,30 (m, 11H); 3,40-3,50 (m, 1H); 3,75-3,85 (m, 1H); 4,20-4,30 (m, 4H); 6,45 (dd, 1H); 6,55 (dd, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (1, 1H); 7,20 (1, 1H); 7,30 (d, 1H); 8,05 (d, 1H). MS m/z (%): 408 (MH+, 54%), 233 (17%), 178 (100%), 119 (20%).
Ejemplo 3 Hemifumarato de 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-6-cloro-1H-indol, 3a
Se agitó durante 16 h a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno una mezcla de ácido 2-(6-cloro-1H-indol-3-il)acético (2,0 g), 1-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazina (3,6 g), N,N-diciclohexilcarbodiimida (2,4 g), y 4-dimetilaminopiridina (0,2 g) en tetrahidrofurano seco (100 mL). La filtración y el tratamiento estándar de la masa de reacción con cloruro de metileno dio un aceite que se purificó por cromatografía súbita (eluyente: acetato de etilo/heptano/metanol 16:3:1) que dio 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il) piperazin-1-il]-2-oxoetil]-6-cloro-1H-indol como un aceite (2,0 g).
El aceite se disolvió en tetrahidrofurano (25 mL) y se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,9 g) en tetrahidrofurano seco (50 mL) a temperatura ambiente, seguido por reflujo durante 3 h. La finalización rápida de la reacción con una disolución acuosa 2 M de hidróxido de sodio y el tratamiento estándar de la masa de reacción dio la base libre de 3a como un aceite (1,9 g). Se obtuvo la sal de hemifumarato, 3a (1,0 g), en una disolución de etanol por adición de ácido fumárico. P.f.: 215-16ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 2,60-2,85 (m, 6H); 2,85-2,95 (m, 2H); 2,95-3,10 (m, 4H); 4,10-4,30 (m, 4H); 6,45 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,70 (t, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 398 (MH+, 10%), 234 (13%), 233 (100%), 178 (12%).
Los siguientes compuestos se prepararon análogamente:
Hemifumarato de 3-[2-[4-(5-cloro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol, 3b, p.f. 210-12ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 1,40 (s, 6H); 2,55-2,75 (m, 6H); 2,80-3,00 (m, 4H); 3,05-3,20 (m, 4H); 6,60 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,70 (s, 1H). MS m/z (%): 410 (MH+, 18%), 281 (32%), 279 (100%), 144 (39%).
Hemifumarato de 6-cloro-3-[2-[4-(5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol,
3c, p.f. 130-32ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 1,25 (s, 6H); 2,55-2,70 (m, 6H); 2,85 (t, 2H); 3,00-3,20 (m, 4H); 4,25 (s, 2H); 6,60 (s, 1H); 6,65 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,90 (s, 1H). MS m/z (%): 446 (8%), 444 (MH+, 11%), 281 (34%), 280 (16%), 279 (100%), 178 (15%).
Fumarato de 6-cloro-3-[2-[4-(6-cloro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-8-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol, 3d, p.f. 224-25ºC, ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 1,30 (s, 6H); 1,70 (t, 2H); 2,60-2,75 (m, 8H); 2,90 (t, 2H); 2,95-3,10 (m, 4H); 6,60 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,95 (s, 1H). MS m/z (%): 458 (MH+, 11%), 295 (32%), 293 (100%), 259 (11%), 178 (14%).
Fumarato de 6-cloro-3-[2-[4-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol, 3e, p.f. 165-67ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 1,40 (s, 6H); 2,65-2,80 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 2,95 (s, 2H); 3,00-3,20 (m, 4H); 6,60 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,70 (t, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H). MS m/z (%): 410 (MH+, 6%), 245 (67%), 209 (39%), 178 (8%), 127 (51 %), 45 (100%).
Oxalato de 1-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil}-6-cloro-1H-indol, 3f, p.f. 234-35ºC, ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 2,85 (s, 4H); 2,95-3,15 (m, 6H); 4,15-4,30 (m, 4H); 4,40 (t, 2H); 6,45-6,55 (m, 3H); 6,70 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,70 (s, 1H). MS m/z (%): 398 (MH+, 45%), 218 (100%), 178 (50%).
Oxalato de 1-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-5-cloro-1H-indol, 3g, p.f. 234-35ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 2,85 (s, 4H); 2,95-3,15 (m, 6H); 4,15-4,30 (m, 4H); 4,45 (t, 2H); 6,40-6,50 (m, 2H); 6,55 (d, 1H); 6,70 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,55-7,65 (m, 2H). MS m/z (%): 398 (MH+; 44%), 218 (100%), 178 (62%).
\newpage
Oxalato de 1-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]5-fluoro-1H-indol, 3h, p.f. 230-31ºC. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 2,90 (s, 4H); 2,95-3,20 (m, 6H); 4,15-4,30 (m, 4H); 4,45 (t, 2H); 6,40-6,50 (m, 2H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (t, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,50-7,55 (m, 1H). MS m/z (%): 382 (MH+, ?), 218 (63%), 162 (100%).
Oxalato de 1-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol, 3i, p.f. 225-29ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 2,95 (s, 4H); 3,05-3,20 (m, 6H); 4,10-4,30 (m, 4H); 4,45 (t, 2H); 6,40-6,50 (m, 2H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,55 (t, 2H). MS m/z (%): 364 (MH+, 100%), 218 (85%), 146 (80%).
Oxalato de 1-[2-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol, 3j, p.f. 223-26ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 2,85 (s, 4H); 3,00 (t, 2H); 3,05-3,20 (m, 6H); 4,40 (t, 2H); 4,50 (t, 2H); 6,45 (d, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,55 (dd, 2H). MS m/z (%): 348 (MH+, 38%), 231 (50%), 201 (100%), 174 (25%), 162 (41%), 146 (98%).
Ejemplo 4 Sesquioxalato de 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-2,3-dihidro-1H-indol, 4a
Una disolución de 2a (16 g) en ácido trifluoroacético (200 mL) se trató en porciones con borohidruro de sodio (2 x 2,9 g, intervalo de 1,5 horas) a temperatura ambiente seguido por agitación durante 2,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se alcalinizó con una disolución acuosa de hidróxido de sodio, seguido por tratamiento estándar de la masa de reacción. El aceite resultante se purificó por cromatografía súbita (eluyente: heptano/acetato de etilo/etanol/trietilamina 15:2:2:1) que dio la base del título como un aceite amarillo (13,8 g). El oxalato del título se obtuvo en etanol como un material cristalino a partir de la base libre (1,4 g) por adición de ácido oxálico (0,9 g). p.f. 145-50ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 1,75-1,85 (m, 1H); 2,05-2,15 (m, 1H); 2,95-3,30 (m, 12H); 3,60 (t, 1H); 4,20 (d, 4H); 6,50 (d, 2H); 6,60 (d, 2H); 6,75 (t, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,10 (d, 1H). MS m/z (%): 366 (MH+, 10%), 221 (10%), 178 (14%), 150 (20%), 118 (100%).
Los siguientes compuestos se prepararon análogamente:
Hemioxalato de 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-2,3-dihidro-5-fluoro-1H-indol, 4b, p.f. 201-5ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 1,60-1,80 (m, 1H); 1,95-2,10 (m, 1H); 2,60-3,30 (m, 12H); 3,35 (t, 1H); 4,20 (d, 4H); 6,35-6,55 (m, 3H); 6,15-6,25 (m, 2H); 6,90 (d, 1H). MS m/z (%): 384 (MH+, 32%), 178 (28%), 150 (12%), 136 (100%).
Oxalato de 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol, 4c, p.f. 153-57ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 1,70-1,85 (m, 1H); 2,05-2,20 (m, 1H); 2,85-3,05 (m, 2H); 3,05-3,35 (m, 10H); 3,60 (t, 2H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,45-6,60 (m, 3H); 6,75 (t, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,10 (d, 1H). MS m/z (%): 400 (MH+, 39%), 178 (39%), 152 (100%).
Oxalato de 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-6-cloro-2,3-dihidro-1H-indol, 4d, p.f. 185-88ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 1,75-1,85 (m, 1H); 2,00-2,10 (m, 1H); 2,90-3,30 (m, 12H); 3,60 (t, 1H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,45 (s, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (t, 2H); 6,75 (t, 1H); 7,05 (d, 1H). MS m/z (%): 400 (MH+, 14%), 221 (52%), 180 (22%), 152 (100%).
Ejemplo 5 Oxalato de 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-1-butil-1H-indol, 5a
Se añadió gota a gota una disolución de 2a (1,0 g) en tetrahidrofurano seco (50 mL) a una suspensión de hidruro de sodio (60% en un aceite mineral, 0,14 g) en tetrahidrofurano (25 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min se añadió gota a gota una disolución de 1-bromobutano (0,85 g) en tetrahidrofurano seco (10 mL). Agitación durante 1 hora seguido por tratamiento estándar de la masa de reacción con acetato de etilo dio un aceite que se purificó por cromatografía súbita (eluyente: heptano/acetato de etilo/trietilamina 15:3:2). El aceite resultante se convirtió en la sal oxalato del título (0,7 g) en acetona por adición de ácido oxálico. p.f. 168-74ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 0,90 (t, 3H); 1,25 (qv, 2H); 1,70 (qv, 2H); 3,05 (t, 2H); 3,15-3,40 (m, 8H); 4,10 (t, 2H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,55 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,60 (d, 1H). MS m/z (%): 420 (MH+, 33%), 233 (39%), 200 (100%), 158 (36%).
Los siguientes compuestos se prepararon análogamente:
Oxalato de 1-alil-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil-1H-indol, 5b, p.f. 187-90ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 3,05 (t, 2H); 3,10-3,40 (m, 10H); 4,20 (d, 4H); 4,75 (d, 2H); 5,05 (d, 1H); 5,15 (d, 1H); 5,90-6,05 (m, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,60 (d, 1H), MS m/z (%): 404 (MH+, 38%), 233 (38%), 184 (43%), 120 (29%).
Oxalato de 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-1-propargil-1H-indol, 5c, p.f. 168-72ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 3,00-3,30 (m, 12H); 3,40 (t, 1H); 4,25 (d, 4H); 5,05 (d, 2H); 6,50 (d, 2H); 6,55 (d, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,65 (d, 1H). MS m/z (%): 402 (MH+, 52%), 233 (50%), 182 (57%), 167 (100%).
Ejemplo 6 Oxalato de 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-2,3-dihidro-1-metil-1H-indol, 6a
Se añadió gota a gota una disolución de 4a (1,5 g) en tetrahidrofurano seco (50 mL) a una suspensión de hidruro de sodio (60% en un aceite mineral, 0,21 g) en tetrahidrofurano (25 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min, se añadió gota a gota una disolución de yodometano (0,75 g) en tetrahidrofurano seco (25 mL). Agitación durante 1 hora seguida por tratamiento estándar de la masa de reacción con acetato de etilo dio un aceite que se purificó por cromatografía súbita (eluyente: heptano/acetato de etilo/trietilamina 15:3:2). El aceite resultante se convirtió en la sal oxalato (0,3 g) en acetona por adición de ácido oxálico. p.f. 155-65ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 1,75-1,85 (m, 1H); 2,05-2,15 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,90-3,25 (m, 12H); 3,40 (t, 1H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,45-6,55 (m, 3H); 6,65 (t, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,10 (d, 1H). MS m/z (%): 380 (MH+, 4%), 178 (4%), 132 (53%).
Los siguientes compuestos se prepararon análogamente:
Oxalato de 3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-1-bencil-2,3-dihidro-1H-indol, 6b, p.f. 158-65ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 1,75-1,85 (m, 1H); 2,10-2,20 (m, 1H); 2,90-3,30 (m, 12H); 3,45 (t, 1H); 4,15-4,25 (m, 5H); 4,35 (d, 1H);6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,65-6,70 (m, 2H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,35 (s, 4H). MS m/z (%): 456 (MH+, 19%), 236 (25%), 178 (100%), 130 (11%).
Oxalato de 1-alil-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-2,3-dihidro-1H-indol, 6c, p.f. 133-36ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 1,75-1,85 (m, 1H); 2,10-2,20 (m, 1H); 2,95-3,35 (m, 12H); 3,50 (t, 1H); 3,65 (dd, 1H); 3,75 (dd, 1H); 4,25 (d, 4H); 5,15 (d, 1H); 5,30 (d, 1H); 5,85-5,95 (m, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 2H); 6,65 (t, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,10 (d, 1H). MS m/z (%): 406 (MH+, 15%), 178 (178%), 158 (24%), 130 (31%), 117 (20%).
Ejemplo 7 Oxalato de 1-acetil-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol, 7a
Se agitó durante 10 min una mezcla de 2a (2,0 g), hidrógeno-sulfato de tetrabutilamonio (0,2 g), hidróxido de sodio (1,0 g), y cloruro de metileno (40 mL) seguido por adición gota a gota de una disolución de cloruro de acetilo (0,97 g) en cloruro de metileno a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora se añadió agua seguido por tratamiento estándar de la masa de reacción. El aceite resultante se purificó por cromatografía súbita (eluyente: heptano/acetato de etilo/trietilamina 17:1:1) dando un aceite amarillo que se convirtió en la sal oxalato del título (0,75 g) en acetona por adición de ácido oxálico. p.f. 199-202ºC. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 2,65 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 3,15 (s, 10H); 4,20 (d, 2H); 4,25 (d, 2H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,70 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,35 (d, 1H). MS m/z (%): 406 (MH+, 28%), 233 (44%), 218 (39%), 144 (100%).
Ensayos farmacológicos
La afinidad de los compuestos de la invención a los receptores 5-HT_{1A} se determinó midiendo la inhibición del enlace de un ligando radioactivo a los receptotes 5-HT_{1A}, como se describe en el siguiente ensayo:
Inhibición del enlace de ^{3}H-5-CT a receptores 5-HT_{1A} de seres humanos
Mediante este método, se determinó in vitro la inhibición mediante fármacos del enlace del agonista de 5-HT_{1A} ^{3}H-5-carboxamido-triptamina (^{3}H-5-CT) a receptores 5-HT_{1A} clonados de seres humanos establemente expresados en células HeLa transfectadas (HA7) (Fargin, A. et al, J. Biol. Chem., 1989, 264, 14848). El ensayo se realizó como una modificación del método descrito por Harrington, M.A. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1098. Los receptores 5-HT_{1A} de seres humanos (40 \mug de homogeneizado de células) se incubaron durante 15 minutos a 37ºC en una disolución amortiguadora del pH Tris 50 mM a pH 7,7 en presencia de ^{3}H-5-CT. El enlace no específico se determinó incluyendo 10 \muM de metergolina. La reacción se terminó por filtración rápida a través de filtros Unifilter GF/B en un cosechador de células Tomtec. Los filtros se contaron en un contador Packard Top. Los resultados obtenidos se presentan en la tabla 1:
TABLA 1
Compuesto nº Inhibición del enlace ^{3}H-5-CT IC_{50} (nM)
1a 17
1b 7,2
1c 2,5
1d 55
1e 11
1f 6,1
1g 2,8
1h 4,6
1i 6,9
1j 14
1k 2,0
1l 12
1m 99
1n 8,2
2a 2,9
2b 13
1v 0,81
3a 1,2
3b 3,6
3d 21
4d 14
Pindolol* 100
* Compuesto de referencia
En el siguiente ensayo, los compuestos de la invención también se han ensayado respecto a la reabsorción de serotonina:
Inhibición de la reabsorción de ^{3}H-5-HT en sinaptosomas de cerebro de rata
Usando este método se determinó in vitro la capacidad de los fármacos para inhibir la acumulación de ^{3}H-5-HT en sinaptosomas enteros de cerebro de rata. El ensayo se realizó como describió Hyttel, J., Psychopharmacology 1978, 60, 13. Los resultados obtenidos se presentan en la tabla 2:
TABLA 2
Compuesto nº Inhibición de la reabsorción de serotonina IC_{50} (nM)
1a 5,0
1b 2,8
1c 45
1d 36
1e 0,25
1f 5,9
1g 3,8
1h 1,7
1i 6,8
1j 3,5
1k 18
1l 7,7
1m 57
1n 2,1
1v 0,85
2a 3,5
2b 12
3a 5,3
3b 8,3
3d 15
4d 4,3
Paroxetina* 0,29
* Compuesto de referencia
La actividad antagonista sobre 5-HT_{1A} de algunos de los compuestos de la invención ha sido estimada in vitro en receptores 5-HT_{1A} clonados establemente expresados en células HeLa transfectadas (HA7). En este ensayo, la actividad antagonista de 5-HT_{1A} se estima midiendo la capacidad de los compuestos de antagonizar la inhibición inducida por 5-HT de la acumulación de cAMP inducida por forskolina. El ensayo se realizó como una modificación del método descrito por Pauwels, P.J. et al, Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375. Los resultados obtenidos se presentan en la tabla 3:
TABLA 3
Compuesto nº Antagonismo de la inhibición de la acumulación de cAMP
inducida por forskolina IC_{50} (nM)
1a 2900
1b 5000
1e 2400
1f 1800
1g 1800
1h 280
1i 620
1j 980
1k 580
1n 1900
1o 3200
1t 5900
1u 2000
1v 3300
1x 3000
2a 160
2b 250
3a 500
3c 2600
3d 2300
4d 890
6a 100
Pindolol* 270
* Compuesto de referencia
Algunos de los compuestos de la invención también se han ensayado respecto a su efecto in vivo sobre los receptores 5-HT_{1A} en el ensayo descrito por Sánchez C. et al, Eur. J. Pharmacol., 1996, 315, p. 245. En este ensayo, los efectos antagonistas de los compuestos de ensayo se determinan midiendo la capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir el síndrome 5-HT inducido por 5-MeO-DMT.
Los compuestos de la presente invención poseen una valiosa actividad como agentes inhibidores de la reabsorción de la serotonina y tienen efecto antagonista sobre los receptores 5-HT_{1A}. Los compuestos de la invención se consideran por lo tanto útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos sensibles a la inhibición de la reabsorción de la serotonina y a la actividad antagonista sobre los receptores 5-HT_{1A}. Las enfermedades sensibles a la inhibición de la reabsorción de la serotonina son bien conocidas en la técnica e incluyen trastornos afectivos, tales como depresión, psicosis, trastornos de ansiedad que incluyen el trastorno general de ansiedad, el trastorno de pánico, el trastorno obsesivo compulsivo, etc.
Como se explicó anteriormente, la actividad antagonista de los compuestos de la invención sobre los receptores 5-HT_{1A} contrarrestará el mecanismo de retroalimentación negativo inducido por la inhibición de la reabsorción de la serotonina y de este modo se espera mejorar el efecto de la actividad inhibidora de la reabsorción de la serotonina de los compuestos de la invención.
Por lo tanto, se considera que los compuestos que se reivindican en la presente memoria son particularmente útiles como medicamentos de inicio de acción rápida para el tratamiento de la depresión. Los compuestos también pueden ser útiles para el tratamiento de las depresiones que no son sensibles a los SSRIs actualmente disponibles.
Formulación farmacéutica
Las formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por métodos convencionales en la técnica. Por ejemplo: se pueden preparar comprimidos mezclando el ingrediente activo con compuestos auxiliares y/o diluyentes ordinarios y subsiguientemente comprimiendo la mezcla en una máquina convencional de formación de comprimidos. Ejemplos de compuestos auxiliares o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas, y semejantes. Se pueden usar cualesquiera otros compuestos auxiliares o aditivos usualmente usados para tales fines tales como agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes conservantes, etc., siempre que sean compatibles con los ingredientes activos.
Se pueden preparar disoluciones para inyecciones disolviendo el ingrediente activo y los posibles aditivos en parte del disolvente para inyectar, preferiblemente agua estéril, ajustando la disolución al volumen deseado, esterilización de la disolución y llenado en ampollas o viales adecuados. Se puede añadir cualquier aditivo adecuado convencionalmente usado en la técnica, tales agentes para impartir tonicidad, agentes conservantes, agentes antioxidantes, etc.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención o las que se fabrican según esta invención se pueden administrar por cualquier ruta adecuada, por ejemplo oralmente en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, etc., o parenteralmente en formas de disoluciones para inyectar. Para preparar tales composiciones, se pueden usar métodos bien conocidos en la técnica, y se pueden usar cualesquiera de los vehículos, diluyentes, excipientes, u otros aditivos farmacéuticamente aceptables normalmente usados en la técnica.
Convenientemente, los compuestos de la invención se administran en una forma de dosificación unitaria que contiene dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0,01 a 1000 mg. Usualmente, la dosis diaria total está en el intervalo de aproximadamente 0,05-500 mg, y más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 50 mg del compuesto activo de la invención.

Claims (17)

1. Un derivado del indol o del 2,3-dihidro-indol, que tiene la fórmula
16
cualquiera de sus enantiómeros o de sus mezclas, o una de sus sales de adición de ácidos, en la que
X es un grupo -O-, -S-, o -CR^{4}R^{5}-; e
Y es un grupo -CR^{6}R^{7}-, -CR^{6}R^{7}-CR^{8}R^{9}-, o -CR^{6}=CR^{7}-; o
X e Y forman conjuntamente un grupo -CR^{4}=CR^{5}-, o -CR^{4}=CR^{5}-CR^{6}R^{7}-;
Z es un grupo -O- o -S-;
W es un átomo N, C, o un grupo CH;
A es un grupo seleccionado de un grupo de fórmula (II), (III), y (IV)
17
en las que las líneas a trazos quieren decir un enlace opcional;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17} se seleccionan cada uno independientemente de los restos hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo de C_{1-4}, alquenilo de C_{2-4}, alquinilo de C_{2-4}, cicloalquilo de C_{3-7}, alcoxi de C_{1-4}, hidroxi, formilo, CO-alquilo de C_{1-4}, amino, alquilo de C_{1-4}-amino, dialquilo de C_{1-4-}amino, CO-alquilo de C_{1-4}-amino, alcoxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, dialquilaminocarbonilamino, nitro y ciano;
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan cada uno independientemente de un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo de C_{1-4}; y
R^{11}se selecciona de los restos hidrógeno, alquilo de C_{1-4}, alquenilo de C_{2-4}, alquinilo de C_{2-4}, cicloalquilo de C_{3-7}, arilo, arilo-alquilo de C_{1-4}, CO-alquilo de C_{1-4} y formilo.
2. Los compuestos según la reivindicación 1, en los que Z es un grupo -O-.
3. Los compuestos según la reivindicación 1, en los que Z es un grupo -S-.
4. Los compuestos según la reivindicación 1, en los que A es un grupo de fórmula (II).
5. Los compuestos según la reivindicación 1, en los que A es un grupo de fórmula (III).
6. Los compuestos según la reivindicación 1, en los que A es un grupo de fórmula (IV).
7. Los compuestos según la reivindicación 2, en los que A es un grupo de fórmula (II).
8. Los compuestos según la reivindicación 2, en los que A es un grupo de fórmula (III).
9. Los compuestos según la reivindicación 2, en los que A es un grupo de fórmula (IV).
10. Los compuestos según la reivindicación 3, en los que A es un grupo de fórmula (II).
11. Los compuestos según la reivindicación 3, en los que A es un grupo de fórmula (III).
12. Los compuestos según la reivindicación 3, en los que A es un grupo de fórmula (IV).
13. Los compuestos según las reivindicaciones 1 a 12, en los que R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} se seleccionan de un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
14. El compuesto según la reivindicación 1, que es
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-5-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-5-bromo-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-2-metil-1H-indol,
6-Cloro-3-[2-[4-(2,2,5-trimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperidin-1-il]etil]1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-4-cloro-1H-indol,
6-Cloro-3-[2-[4-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperidin-1-il]etil]-1H-indol,
6-Cloro-3-[2-[4-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,2,3,6-tetrahidro-1-piridil]etil]-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-5-fluoro-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-5-metoxi-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-6-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(5-Cloro-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol,
6-Cloro-3-[2-[4-(5-cloro-3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol,
6-Cloro-3-[2-[4-(6-cloro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-8-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol,
6-Cloro-3-[2-[4-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il]etil] -1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-5-metil-1H-indol, o
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-6-metil-1H-indol,
6-Cloro-3-[2-[4-(6-cloro-1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol,
5-Cloro-3-[2-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol,
3-[2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il]etil]-5-fluoro-1H-indol,
3-[2-[4-(Benzotiofen-7-il)piperazin-1-il]etil]-5-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(Benzotiopiran-8-il)piperazin-1-il]etil]-5-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(Benzotiopiran-8-il)piperazin-1-il]etil]-5-bromo-1H-indol,
3-{2-[4-(Benzotiopiran-8-il)piperazin-1-il]etil}-6-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]etil]-5-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]etil]-5-fluoro-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperidin-1-il]etil]-6-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperidin-1-il]etil]-5-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperidin-1-il]etil]-5-fluoro-1H-indol,
6-Cloro-3-[2-[4-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]etil]-1H-indol,
3-[2-[4-(Benzofuran-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]etil]-6-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(Benzofuran-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]etil]-5-bromo-1H-indol,
3-[2-[4-(Benzofuran-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]etil]-5-fluoro-1H-indol,
3-[2-[4-(Benzofuran-7-il)piperidin-1-il]etil]-6-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(Benzofuran-7-il)piperidin-1-il]etil]-5-fluoro-1H-indol,
3-[2-[4-(Benzofuran-7-il)piperidin-1-il]etil]-5-bromo-1H-indol,
1-Acetil-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-4-il)piperazin-1-il]etil]-2,3-dihidro-1H-indol,
1-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-5-fluoro-1H-indol,
1-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-6-cloro-1H-indol,
1-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol,
1-[2-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-7-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-2,3-dihidro-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-2,3-dihidro-5-fluoro-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-1-butil-1H-indol,
1-Alil-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-1-propargil-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-2,3-dihidro-1-metil-1H-indol,
3-[2-[4-(1,4-Benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-1-bencil-2,3-dihidro-1H-indol,
1-Alil-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-2,3-dihidro-1H-indol,
1-Acetil-3-[2-[4-(1,4-benzodioxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-1H-indol,
3-[2-[4-(Benzo-1,4-ditian-5-il)piperazin-1-il]etil]-5-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(Benzo-1,4-ditian-5-il)piperazin-1-il]etil]-6-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(Benzo-1,4-ditian-5-il)piperazin-1-il]etil]-5-fluoro-1H-indol,
3-[2-[4-(Benzo-1-tia-4-oxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-5-cloro-1H-indol,
3-[2-[4-(Benzo-1-tia-4-oxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-6-cloro-1H-indol, y
3-[2-[4-(Benzo-1-tia-4-oxan-5-il)piperazin-1-il]etil]-5-fluoro-1H-indol,
o una de sus sales de adición de ácidos.
15. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según las reivindicaciones 1 a 14 ó una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
16. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 14, o de una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad sensible a la inhibición de la reabsorción de la serotonina y al antagonismo de los receptores 5-HT_{1A}.
17. El uso de un compuesto según la reivindicación 16, en el que el medicamento es para el tratamiento de trastornos afectivos, que incluyen la depresión, psicosis, trastornos de ansiedad que incluyen el trastorno general de ansiedad, el trastorno de pánico y el trastorno obsesivo compulsivo.
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