HU225101B1

HU225101B1 - Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation, use, and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU225101B1
Application number: HU0002830A
Authority: HU
Inventors: Ejner Knud Moltzen; Jens Kristian Perregaard; Ivan Mikkelsen; Garrick Paul Smith
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 1997-07-25
Filing date: 1998-07-20
Publication date: 2006-06-28
Also published as: AU8534098A; CZ2000285A3; EP1007523B9; JP2003524571A; KR100545329B1; HUP0002830A2; DE69819173D1; PT1007523E; CA2297825A1; EP1007523A1; ES2206963T3; HUP0002830A3; KR20010022229A; CZ295937B6; AU736596B2; US6727263B2; EP1007523B1; DE69819173T2; US20030018050A1; NZ502252A

Description

A leírás terjedelme 18 oldal (ezen belül 2 lap ábra)

HU 225 101 Β1

A jelentése (II), (lll) vagy (IV) általános képletű csoport;

a szaggatott vonal adott esetben jelen lévő kötésre utal;

R1, R², R³, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ és R¹⁷ egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, formil-, (1-4 szénatomos)-alkil-karbonil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos)-alkil-amino-, (1-4 szénatomos)-alkil-karbonil-amino-, (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-amino-, amino-karbonil-amino-, (1-4 szénatomos)-alkil-amino-karbonil-amino-, di(1—4 szénatomos)-alkil-amino-karbonil-amino-, nitro- vagy cianocsoportot jelent;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ és R⁹ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és

R¹¹ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-,

2- 4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-,

3- 7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil-, fenil(1-4 szénatomos)-alkil-, naftil-(1—4 szénatomos)alkil- vagy formilcsoportot jelent.

A találmány továbbá hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó, a szerotonin újrafelvételének gátlása és az 5-HT_1A receptorok antagonizálása útján kezelhető rendellenességek vagy megbetegedések gyógyítására alkalmas gyógyászati készítményekre vonatkozik.

A találmány új indol- és 2,3-dihidroindolszármazékokra, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, illetve ezeknek a vegyületeknek olyan gyógyászati készítmények előállításánál való alkalmazására vonatkozik, amelyek alkalmasak a szerotonin újrafelvételének gátlása útján kezelhető rendellenességek vagy megbetegedések esetében gyógyításra. A találmány szerinti vegyületeknek továbbá antagonista aktivitásuk van az 5-HT_1A receptoroknál, ezért különösen előnyösen hasznosíthatók depresszió kezelésére. A szelektív szerotonin- (vagy 5-HT) újrafelvételt gátló anyagok (angolszász rövidítéssel: SSRI), például a fluoxetin, paroxetin, sertralin, fluvoxamin és citalopram nagy előrelépést jelentenek a depresszió kezelésében, minthogy kevesebb és kevésbé súlyos mellékhatásokat mutatnak az első generációs antidepresszánsokhoz, azaz triciklusos és nem szelektív MAO-inhibitorokhoz képest. Az elsőgenerációs antidepresszánsokkal együtt járó mellékhatások olyan mértékűek, hogy egyes betegek esetében a kezelés abbahagyása következik be.

A jelenleg forgalomban lévő SSRI típusú vegyületek és az összes további ismert antidepresszáns esetében az a súlyos hátrány jelentkezik, hogy terápiás hatás elérése céljából többhetes kezelésre van szükség. A hatás ilyen későn való megjelenése szignifikáns probléma, különösen súlyos depresszióban szenvedő, illetve öngyilkosságra hajlamos betegek kezelése esetében. Továbbá három beteg közül egy nem reagál SSRI típusú vegyületekre.

Patkányoknál végzett elektrofiziológiai kísérletek igazolták, hogy az SSRI típusú vegyületek akut beadása esetén a rágcsálók agyában a dorzális izomrostsövény 5-HT neuronjainak kiégése csökken, míg SSRI típusú vegyület elnyújtott alkalmazása az 5-HT neuronok kiégetési aktivitásának normalizálódásához vezet [Arborelius, L. és munkatársai: Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 352, 157 (1995); Gartside, S. E. és munkatársai: Br. J. Pharmacol., 115, 1064 (1995); Chaput, Y. és munkatársai: Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 33, 342 (1986)]. Továbbá is20 mértté vált, hogy az 5-HT neuronok kiégetési aktivitásának helyreállása kapcsolatban van a szomatodendritikus 5-HT_1A autorepectorok deszenzitizációjával [Le Poul, E. és munkatársai: Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 352, 141 (1995); Invernizzi, R. és munkatársai: Eur. J. Pharmacol., 260, 243 (1994)]. (gy javasolták, hogy egy SSRI típusú vegyület és egy, az 5-HT_1A receptorok által közvetített „feed back” mechanizmus gyors deszenzitizálására vagy gátlására képes ágens együttes alkalmazása az antidepresszív hatás gyors kialakulásához vezet [Artigas, F. és munkatársai: Trends Neurosci., 19, 378 (1996); De Vry, J. és munkatársai: Drug News Perspec., 9, 270 (1996)].

Egy, a szerotonin újrafelvételét gátló vegyület és egy 5-HT _1A receptor antagonista együttes beadásának hatását számos vizsgálatban értékelték ki [Innis, R. B. és munkatársai: Eur. J. Pharmacol., 143, 195-204 (1987); Gartside, S. E.: Br. J. Pharmacol., 115, 1064-1070 (1995); Blier, P. és munkatársai: Trends Pharmacol. Sci., 15, 220 (1994)]. Ezekben a vizsgála40 tokban azt találták, hogy az 5-HT _1A receptor antagonisták gátolják a szerotonin-újrafelvételt gátló anyagok akut beadásakor fellépő kiégést.

Klinikai vizsgálatokban tanulmányozták a pindolol (egy jól ismert 5-HT_1A receptor és β-adrenoceptor-an45 tagonista) és egy SSRI típusú vegyület kombinációjával végzett kezelés hatását. Egy héten belül a betegek hangulatában jelentős javulásról számoltak be. Ugyanakkor a pindolol és egy SSRI típusú vegyület együttes beadása jó hatású volt olyan betegek esetében, akik50 nél a jelenleg kereskedelmi forgalomban kapható antidepresszánsokkal végzett kezelés nem hozott eredményt [Artigas, F. és munkatársai: Arch. Gén. Psychiatry, 51, 248-251 (1994); Blier, P. és munkatársai: J. Clin. Psychopharmacol., 15, 217-222 (1995)].

Számos olyan szabadalmi bejelentés került benyújtásra, amelyek egy 5-HT_1A antagonista és egy, szerotonin újrafelvételét gátló vegyület kombinációjának depresszió kezelésére való alkalmazására vonatkozik (lásd például az EP-A2-687 472 és EP-A2-714 663 számú európai szabadalmi publikációkat).

HU 225 101 Β1

Az EP-A1-529 462 számú európai szabadalmi publikációban a (XIV) általános képletű 1,4-benzodioxánszármazékokat - a képletben B jelentése adott esetben szubsztituált indol-3-il-csoport és Q jelentése C_nH_2n általános képletű csoport, ahol n értéke 1,2,3, 4, 5 vagy 6 - ismertetik. A leírás szerint ezeknek a vegyületeknek szerotoninagonista és szerotoninantagonista aktivitásuk, továbbá a szerotonin újrafelvételét gátló aktivitásuk van, így felhasználhatók anxiolitikumokként, antidepresszánsokként, antipszichotikumokként, antihipertenzívumokként és cerebroprotektív ágensekként.

Az 5 002 948 számú amerikai szabadalmi leírásban (XV) általános képletű indol-, indazol- és 2-indolonszármazékokat, illetve ezek 2,3-dihidroszármazékait ismertetik. A (XV) általános képletben X jelentése -CH-, -CH₂-, -NH- vagy -CO- képletű csoport és Ar jelentése (XVI) általános képletű csoport, míg az utóbbi képletben Y oxigén- vagy kénatomot, Z oxigén- vagy kénatomot vagy -CH₂- képletű csoportot jelent, és n értéke 1, 2 vagy 3. Ezek a vegyületek értékes 5-HT_1Areceptorligandumok.

Találmányunk kidolgozásakor célul tűztük ki olyan vegyületek megtalálását, amelyek hatékony szerotonin-újrafelvételt gátló aktivitásúak, ugyanakkor 5-HT_1Areceptoroknál antagonista hatást fejtenek ki. Az ilyen típusú vegyületek hasznosak lehetnek emocionális típusú rendellenességek, például depresszió kezelésére mint gyorsan ható vegyületek.

A találmány kidolgozásakor célul tűztük ki továbbá olyan gyógyászati készítmények megtalálását, amelyek az említett hatással bírnak.

Felismertük, hogy a fenti célkitűzések biztosíthatók az új (I) általános képletű indol- vagy 2,3-dihidroindolszármazékokkal, illetve ezek bármelyik enantiomerjével vagy az enantiomerek tetszőleges elegyeivel, továbbá mindezeknek a vegyületeknek a savaddíciós sóival. Az (I) általános képletben

X jelentése oxigén- vagy kénatom vagy -CR⁴R⁵- általános képletű csoport; és

Y jelentése -CR⁶R⁷-, -CR⁶R⁷-CR⁸R⁹- vagy

-CR⁶=CR⁷- általános képletű csoport; vagy X és Y együtt -CR⁴=CR⁵- vagy -CR⁴=CR⁵-CR⁶R⁷általános képletű csoportot alkot;

Z oxigén- vagy kénatomot jelent;

W jelentése nitrogén- vagy szénatom vagy metincsoport,·

A jelentése (II), (III) vagy (IV) általános képletű csoport;

a szaggatott vonal adott esetben jelen lévő kötésre utal;

R¹, R², R³, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ és R¹⁷ egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, formil-, (1-4 szénatomos)-alkil-karbonil-, amino-,

1-4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos)-alkil-amino-, (1-4 szénatomos)-alkil-karbonil-amino-, (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-amino-, amino-karbonil-amino-, (1-4 szénatomos)-alkil-amino-karbonil-amino-, di(1—4 szénatomos)-alkil-amino-karbonil-amino-, nitro- vagy cianocsoportot jelent;

R¹¹ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-,

2- 4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-,

3- 7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil-, fenil(1-4 szénatomos)-alkil-, naftil-(1—4 szénatomos)-alkil- vagy formilcsoportot jelent.

A találmány egy előnyös kiviteli alakja értelmében Z jelentése oxigénatom, míg a többi szubsztituens a korábban megadott.

A találmány egy további előnyős kiviteli alakja értelmében Z jelentése kénatom, és a többi helyettesítő jelentése a korábban megadott.

Egy harmadik előnyös kiviteli alak értelmében A jelentése (II) általános képletű csoport, míg a többi helyettesítő jelentése a fentiekben megadott.

Egy negyedik előnyös kiviteli alak értelmében A jelentése (III) általános képletű csoport, míg a többi helyettesítő jelentése a fentiekben megadott.

Egy ötödik előnyös kiviteli alak értelmében A jelentése (IV) általános képletű csoport, míg a többi helyettesítő jelentése a fentiekben megadott.

Egy különösen előnyös kiviteli alak értelmében tehát A jelentése (II) általános képletű csoport és Z oxigénatomot jelent, vagy A jelentése (III) általános képletű csoport és Z oxigénatomot jelent, vagy A jelentése (IV) általános képletű csoport és Z oxigénatomot jelent, vagy A jelentése (II) általános képletű csoport és Z kématomot jelent, vagy A jelentése (III) általános képletű csoport és Z kénatomot jelent, vagy A jelentése (IV) általános képletű csoport és Z kénatomot jelent.

Egy további előnyős kiviteli alak értelmében R⁴, R⁵, R⁸, R⁷, R⁸ és R⁹ hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent.

A találmány szerinti vegyületekre példaképpen a következő vegyületeket, illetve ezek savaddíciós sóit említhetjük:

3-[2-[4-(1,4-be nzod ioxá η-5-i I )-p i perazin-1 -ilj-eti l]-5klór-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -ilj-eti l]-5bróm-1 H-indol,

3-[2-[4-[ 1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -il]-etilj-2metil-1 H-indol,

6-klór-3-[2-[4-(2,2,5-trimetil-2,3-dihidrobenzofurán-7-il)-piperidin-1-il]-etil]-1 H-indol,

3-[2-[4-( 1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -ilj-eti l]-4klór-1 H-indol,

6-klór-3-[2-[4-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofurán-7-il)-piperidin-1-il]-etil]-1 H-indol, 6-klór-3-[2-[4-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofurán-7-il)-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridilj-etilj-1 H-indol, 3-[2-[4-( 1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]-etil]-5fluor-1 H-indol,

3-[2-[4-( 1, 4-be nzod ioxán-5-i I )-pi perazin-1 -ilj-eti l]-5metoxi-1 H-indol,

HU 225 101 Β1

3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -il]-etil]-5metil-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -il]-etil]-6-metil-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -il]-etil]-1 H-indol,

3-[2-[4-( 1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -il]-etil]6-klór-1 H-indol,

3-[2-[4-(5-klór-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofurán-7-il)-piperazin-1-il]-etil]-1 H-indol, 6-klór-3-[2-[4-(5-klór-3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofurán-7-il)-piperazin-1-il]-etil]-1 H-indol, 6-klór-3-[2-[4-(6-klór-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1benzopirán-8-il)-piperazin-1-il]-etilJ-1 H-indol, 6-klór-3-[2-[4-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofurán-7il)-piperazin-1-il]-etil]-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]-etil]-4metil-1 H-indol,

3-[2-[4-(7-klór-1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]etil]-6-klór-1 H-indol,

2- [2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]-etil]6-klór-1 H-indol,

1-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]-etil]-5klór-1 H-indol,

3- [2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]-etil]-6klór-2,3-dihidroindol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil]-etil]-6-klór-1 H-indol,

3-[2-[4-( 1,4-benzodioxán-5-il)-piperidin-1 -i l]-eti I]6-klór-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxin-5-il)-piperazin-1-il]-etil]-6klór-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzofurán-7-il)-piperazin-1-il]-etil]-6klór-1 H-indol,

3-[2-[4-( 1,3-be nzod ioxolá η-4-il )-piperazi n-1 -i I]etil]-6-klór-1 H-indol,

6-klór-3-[2-[4-(6-klór-1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]-etil]-1 H-indol,

5- klór-3-[2-[4-(2,3-dihidrobenzofurán-7-il)-piperazin-1-il]-etil]-1 H-indol,

3-[2-[4-(2,3-dihidrobenzofurán-7-il)-piperazin-1 -il]etil]-5-fluor-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzotiofén-7-il )-piperazi n-1 -il]-etil]-5klór-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzotiopirán-8-il)-piperazin-1-il]-etil]-5klór-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzotiopirán-8-il)-piperazin-1-il]-etil]-5bróm-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzotiopirán-8-il)-piperazin-1-il]-etil]-6klór-1 H-indol,

3-[2-[4-( 1,4-benzodioxán-5-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-etil]-5-klór-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-1,2,3,6-tetrahidropi ridin-1-il]-etil]-5-fluor-1 H-indol,

3-[2-[4-( 1,4-benzodioxán-5-il)-piperidin-1 - i l]-et i I]6- klór-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperidin-1-il]-etil]-5klór-1 H-indol,

3-[2-[4-( 1,4-benzodioxán-5-il)-piperidin-1 -i l]-eti l]-5fluor-1 H-indol,

6-klór-3-[2-[4-(2,3-dihidrobenzofurán-7-il)-1,2,3,6-tetrah id ropiridin-1 -il]-etil]-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzofurán-7-il)-1,2,3,6-tetrah i dropiri di n-1 il]-etil]-6-klór-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzofurán-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin1 -il]-etil]-5-bróm-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzofurán-7-il)-1,2,3,6-tetrahidrop iridi n-1 il]-etil]-5-fluor-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzofurán-7-il)-piperidin-1-il]-etil]-6klór-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzofurán-7-il)-piperidin-1-il]-etil]-5-fluor1 H-indol,

3-[2-[4-(benzofurán-7-il)-piperidin-1-il]-etil]-5bróm-1 H-indol,

1-acetil-3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-4-il)-piperazin-1il]-etil]-2,3-dihidro-1 H-indol,

-[2-[4-( 1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -i l]-etil]-5fluor-1 H-indol,

1-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]-etil]6-klór-1 H-indol,

-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -il]-etil]-1 H-indol,

-[2-[4-(2,3-dihidrobenzofurán-7-il)-piperazin-1 -il]etil]-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]etil]-2,3-dihidro-1 H-indol,

3-[2-[4-( 1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -i l]-eti I]2,3-dihidro-5-fluor-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -il]-etil]-5klór-2,3-dih ídro-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]-etil]-1-butil-1 H-indol,

1-allil-3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]etil]-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]-etil]-1-propargil-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]etil]-2,3-dihidro-1 -metil-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -il]-etil]-1 benzil-2,3-dihidro-1 H-indol,

-allil-3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-iljetil]-2,3-dihidro-1 H-indol,

1-acetil-3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1il]-etil]-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzo-1,4-ditián-5-il)-piperazin-1 -il]-etil]-5klór-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzo-1,4-ditián-5-il)-piperazin-1-il]-etil]-6klór-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzo-1,4-ditián-5-il)-piperazín-1 -il]-etil]-5fluor-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzo-1 -tia-4-oxán-5-il)-piperazin-1 -il]-etil]-5klór-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzo-1-tia-4-oxán-5-il)-piperazin-1-il]-etil]6-klór-1 H-indol és

3-[2-[4-(benzo-1 -tia-4-oxán-5-il)-piperazin-1 -il]-etil]-5fluor-1 H-indol.

A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák a gyógyszergyártásban

HU 225 101 Β1 szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.

A találmány továbbá az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik olyan gyógyászati készítmények előállításánál való alkalmazására vonatkozik, amelyek alkalmasak szerotonin-újrafelvétel gátlása és az 5-HT_1A receptorok antagonizálása útján ezekre reagáló betegségek vagy rendellenességek kezelésére.

Közelebbről a találmány a találmány szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik olyan gyógyászati készítmények előállításánál való alkalmazására vonatkozik, amelyek esetében kedélybetegségek, például depresszió vagy pszichózis; továbbá szorongásos rendellenességek, beleértve az általános szorongást, a pánikbetegségeket és az úgynevezett obszesszív-kompulzív rendellenességeket, kezelhetők.

A találmány szerinti vegyületekkel kezelhetők általában élőlények, beleértve az embert, értelemszerűen a találmány szerinti vegyületek valamelyikéből terápiásán hatásos mennyiséget alkalmazva.

Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti vegyületeknek egyidejűleg az 5-HT_1A receptorokat antagonizáló és a szerotonin újrafelvételét gátló hatásuk van, a találmány szerinti vegyületek különösen hasznosnak tekinthetők azáltal, hogy depresszió kezelése esetén hatásuk igen gyorsan jelentkezik. A találmány szerinti vegyületek így hasznosíthatók olyan betegek esetében is depresszió kezelésére, amelyeknél egyébként a jelenleg forgalomban lévő antidepresszánsokkal végzett kezelés eredményt nem hoz.

A találmány szerinti vegyületek különösen előnyösen hasznosíthatók olyan típusú depressziók kezelésére, amelyeknél az antidepresszív hatás megjelenésének gyorsasága kiemelt jelentőségű, továbbá olyan depresszió kezelésére, amely rezisztens más antidepresszánsokkal szemben.

A „halogénatom” kifejezés alatt például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.

Az „1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú csoportokat, például a metil-, etil-, propil-, izopropil- és butilcsoportot értjük.

A „2, 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport” kifejezés alatt egy kettős kötést tartalmazó csoportokat, például az etenil-, 1,2-propenil- vagy 2,3-propenilcsoportot értjük.

A „2, 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport” kifejezés alatt egy hármas kötést tartalmazó csoportokat, például az etinil-, 1,2-propinil- vagy 2,3-propinilcsoportot értjük.

A „3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport” kifejezés alatt gyűrűs alkilcsoportokat, például a ciklopropil- vagy ciklobutilcsoportot értjük.

Az „alkoxicsoport” kifejezés alatt az -O-alkil-csoportot értjük, ahol az alkilcsoport jelentése a korábban megadott.

Az „acilcsoport” kifejezés alatt a -CO-alkil-csoportot értjük, ahol az alkilcsoport jelentése a fentiekben megadott.

Az „alkil-amino-csoport” kifejezés alatt az -NH-alkil-csoportot, míg a „dialkil-amino-csoport” alatt az -N-(alkil)₂-csoportot értjük, ahol az alkilcsoport jelentése a korábban megadott.

Az „acil-amino-csoport” kifejezés alatt az -NH-acil-csoportot értjük, ahol az acilcsoport jelentése a korábban megadott.

Az „alkoxi-karbonil-amino-csoport” kifejezés alatt az alkil-O-CO-NH-csoportot értjük, ahol az alkilcsoport jelentése a fentiekben megadott.

Az „alkil-amino-karbonil-amino-csoport” kifejezés alatt az alkil-NH-CO-csoportot értjük, ahol az alkilcsoport jelentése a fentiekben megadott.

A „dialkil-amino-karbonil-amino-csoport” kifejezés alatt az (alkil)₂-NH-CO-NH-csoportot értjük, ahol az alkilcsoport jelentése a fentiekben megadott.

A szerves savakkal képzett addíciós sókra példaképpen megemlíthetjük a következő savakkal képzett sókat: maleinsav, fumársav, benzoesav, aszkorbinsav, borostyánkősav, oxálsav, biszmetilén-szalicilsav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav, ecetsav, propionsav, borkősav, szalicilsav, citromsav, glükonsav, tejsav, almasav, mandulasav, cinnaminsav, citrakonsav, aszparaginsav, sztearinsav, palmitinsav, itakonsav, glikolsav, p-amino-benzoesav, glutaminsav, benzolszulfonsav és teofillin-ecetsavak, valamint 8-halogén-teofillinek, például a 8-bróm-teofillin. A találmány szerinti, szervetlen savakkal képzett addíciós sókra példaképpen megemlíthetjük a hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddai, kénsavval, szulfaminsavval, foszforsavval és salétromsavval képzett sókat. A találmány szerinti savaddíciós sók előnyösen nem toxikus savakkal képzett, gyógyászatilag elfogadható sók.

A találmány szerinti vegyületek létezhetnek továbbá nem szolvatált, illetve gyógyászatilag elfogadható oldószerekkel, például vízzel vagy etanollal képzett szolvátok formájában. Általában a szolvatált formákat a nem szolvatált formákkal ekvivalensnek tekintjük a találmány céljai szempontjából.

Egyes találmány szerinti vegyületek királis centrumokat tartalmaznak, így ezek a vegyületek izomerek, azaz enantiomerek formájában lehetnek. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az összes ilyen izomert, illetve ezek elegyeit, beleértve a racém elegyeket.

A racém formák rezolválhatók a megfelelő optikai antipódokká a szakirodalomból jól ismert módszerekkel, így például egy optikailag aktív savval képzett diasztereomer só szeparálása, majd az optikailag aktív aminvegyületnek egy bázissal végzett kezelés útján való felszabadítása alkalmazásával. A racemátok optikai antipódokká való rezolválására egy másik módszer egy optikailag aktív mátrixon végzett kromatografálás. A találmány szerinti racém vegyületek tehát optikai antipódjaikra szeparálhatók, például D- vagy L-tartarátok, D- vagy L-mandelátok, vagy D- vagy L-kámforszulfonátok frakcionált kristályosítása útján. A találmány szerinti vegyületek rezolválhatók továbbá diasztereomerszármazékok képzése útján is.

Az optikai izomerek rezolválására további módszerek is ismeretesek a szakirodalomból. Az ilyen mód5

HU 225 101 Β1 szerek közé tartoznak például Jaques, J., Collet, A. és Wilen, S. által az „Enantimers, Racemates and Resolutions című könyvben (a könyv megjelent a John Wiley & Sons New York-i kiadó gondozásában 1981-ben) ismertetett módszerek.

Optikailag aktív vegyületek előállíthatok továbbá optikailag aktív kiindulási anyagokból is.

A találmány szerinti vegyületek előállíthatok a következőkben ismertetett módszerek valamelyikével:

a) valamely (V) általános képletű vegyület - a képletben R¹, R², R³, R¹², R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, X, Y, Z, W és a szaggatott vonal a korábban megadott - karbonilcsoportjait redukáljuk; vagy

b) valamely (VI) általános képletű aminvegyületet a képletben R¹, R², R³, X, Y, Z, W és a szaggatott vonal jelentése a korábban megadott - valamely G-CH2CH2-A általános képletű reagenssel - a képletben A jelentése a korábban megadott, míg G jelentése alkalmas kilépőcsoport, például halogénatom, mezilátvagy tozilátcsoport - alkilezünk;

c) valamely (VI) általános képletű aminvegyületet a képletben R¹, R², R³, X, Y, Z, W és a szaggatott vonal jelentése a korábban megadott - valamely B-CH₂-A általános képletű reagenssel - a képletben A jelentése a korábban megadott, míg B jelentése aldehid- vagy karbonsavból leszármaztatható csoport reduktív alkilezésnek vetünk alá;

d) valamely (VII) általános képletű indolszármazék

- a képletben R¹, R², R³, X, Y, Z, W és a szaggatott vonal jelentése a korábban megadott, míg A’ jelentése a korábbiakban definiált (II), (lll) vagy (IV) általános képletű csoport, amelyek esetében azonban a szaggatott vonal kémiai kötést jelent - kettős kötéseit redukáljuk egy megfelelő 2,3-dihidroindolszármazék előállítása céljából;

e) valamely (Vili) általános képletű tetrahidropiridinszármazék - a képletben R¹, R², R³, A, X, Y és Z jelentése a korábban megadott - kettős kötéseit redukáljuk a megfelelő piperidinszármazék előállítása céljából;

f) Y helyén -CR⁶=CR⁷- általános képletű csoportot vagy X és Y helyén együttesen -CR⁴=CR⁵- vagy -CR⁴=CR⁵-CR⁶R⁷- általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet egy redukálószerrel kezelünk a kettős kötés redukálása céljából, a megfelelő redukált gyűrűrendszert kapva;

g) valamely (I) általános képletű vegyületben az R¹, R² és R³ vagy R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵ R¹⁶ és R¹⁷ szubsztituensek közül egyet vagy többet reduktív eltávolításnak vetünk alá akkor, ha ezek közül a szubsztituensek közül egy vagy több klór-, bróm- vagy jódatomot jelent;

h) valamely (IX) általános képletű aminvegyületet a képletben R¹, R², R³, X, Y és Z jelentése a korábban megadott - valamely (X) általános képletű reagenssel

- a képletben A jelentése a korábban megadott, míg G jelentése alkalmas kilépőcsoport, például halogénatom, mezilátcsoport vagy tozilátcsoport - dialkilezünk;

i) valamely (XI) általános képletű aminvegyületet a képletben A jelentése a korábban megadott - valamely (XII) általános képletű reagenssel - a képletben R¹, R², R³, X, Y, Z és W jelentése a korábban megadott és G jelentése alkalmas kilépőcsoport, például halogénatom, mezilátcsoport vagy tozilátcsoport - dialkilezünk; vagy

j) valamely (XIII) általános képletű vegyület - a képletben R¹, R², R³, X, Y, Z, W és a szaggatott vonal jelentése a korábban megadott, míg A” jelentése a korábbiakban megadott (lll) vagy (IV) általános képletű csoport, ahol azonban R¹¹ jelentése hidrogénatom indolgyűrűjének nitrogénatomját alkilezzük vagy acilezzük valamely R¹¹-G általános képletű alkilezőszerrel vagy acilezőszerrel - a képletben G jelentése alkalmas kilépőcsoport, például halogénatom, mezilátcsoport vagy tozilátcsoport és R¹¹ jelentése a korábban megadott, de hidrogénatomtól eltérő;

és egy így kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy egy savaddíciós só formájában elkülönítjük.

A fenti a) eljárás szerinti redukálást előnyösen egy közömbös szerves oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban lítium-alumínium-hidrid jelenlétében a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. A kiindulási (V) általános képletű vegyületeket általában a (VI) általános képletű reagensekből, az 1- és 3-helyzetekben szubsztituálatlan indolokból és oxalil-kloridból a következőkben ismertetésre kerülő példákban leírt módon állítjuk elő.

A b) eljárás szerinti alkilezést célszerűen egy közömbös szerves oldószerben, például egy megfelelő, forrásban tartott alkoholban vagy ketonban, előnyösen egy bázis, például kálium-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre.

A (VI) általános képletű aril-piperazin-származékok egyszerűen előállíthatok a megfelelő aril-aminokból Martin és munkatársai által a J. Med. Chem., 32, 1052 (1989) vagy Kruse és munkatársai által a Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 107, 303 (1988) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. A kiindulási aril-aminok kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a szakirodalomból jól ismert módszerekkel előállíthatok.

A (VI) általános képletű aril-tetrahidropiridin-származékok a szakirodalomból, például a 2 891 066 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból vagy a McElvain és munkatársai által a J. Amer. Chem. Soc., 72, 3134 (1959) szakirodalmi helyen leírtakból ismertek. Előnyösen a megfelelő aril-bromidba lítiumatomot viszünk be butil-lítiummal, majd 1-benzil-4-piperidont adagolunk. Egy savval ezután végzett kezelés egy megfelelő N-benzil-aril-tetrahidropiridint ad. A benzilcsoport azután eltávolítható katalitikus hidrogénezéssel vagy például klór-hangyasav-etil-észterrel végzett kezelés útján, amikor a megfelelő etil-karbamátot kapjuk. Az utóbbit azután savas vagy lúgos hidrolízisnek vetjük alá. A kiindulási aril-bromidok kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a szakirodalomból jól ismert módszerekkel előállíthatok.

A G-CH₂CH₂-A általános képletű reagensek kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a szakirodalomból ismert módszerekkel előállíthatok, például egy megfelelő ecetsavszármazékból a 2-hidroxi-etil-szár6

HU 225 101 Β1 mazék redukálása, majd a hidroxilcsoport G csoporttá a szakirodalomból jól ismert módszerek valamelyikével való átalakítása útján.

A c) eljárás szerinti reduktív alkilezést a szakirodalomból jól ismert módszerekkel hajthatjuk végre. A reagáltatást két lépésben végezzük, azaz először a megfelelő (VI) általános képletű vegyületet és a B-CH₂-A általános képletű reagenst kapcsolási reakcióba visszük szokásos módszerekkel karbonsav-klorid útján vagy egy kondenzálószert, például diciklohexil-karbodiimidet használva, majd az így kapott amidot redukáljuk lítium-alumínium-hidriddel. A reagáltatás végrehajtható szokásos „one-pot” módszerekkel. A B-CH₂-A általános képletű karbonsavak vagy aldehidek kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a szakirodalomban ismertetésre kerültek.

A d) eljárás szerint az indol kettős kötésének redukálását célszerűen diboránnal vagy egy diboránprekurzorral, például trimetil-amin vagy dimetil-szulfoxid komplexével végzett kezelés útján, egy közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, majd a képződött boránszármazékot mint köztiterméket savkatalizált hidrolízisnek vetjük alá. A redukálás alternatív módon végrehajtható nátrium-ciano-bór-hidriddel végzett kezelés útján trifluor-ecetsavban.

Az e) és f) eljárások szerint a kettős kötések redukálását a leginkább célszerűen alkoholban egy nemesfém-katalizátor, például platina vagy palládium jelenlétében végzett hidrogénezéssel hajthatjuk végre.

A g) eljárás értelmében a halogénszubsztituensek eltávolítását célszerűen katalitikus hidrogénezés útján egy alkoholban egy palládiumkatalizátor jelenlétében, vagy pedig ammónium-formiáttal végzett kezelés útján egy alkoholban megemelt hőmérsékleteken egy palládiumkatalizátor jelenlétében végezhetjük.

A h) és i) eljárások szerint az aminok dialkilezését a leginkább célszerűen megemelt hőmérsékleteken egy közömbös oldószerben, például klór-benzolban, toluolban, N-metil-pírrolidonban, dimetil-formamidban vagy acetonitrilben hajthatjuk végre. A reagáltatást végrehajthatjuk egy bázis, például kálium-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében.

A h) és i) eljárások értelmében hasznosított kiindulási anyagok kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy kereskedelmi forgalomban kapható anyagokból ismert módon előállíthatok.

A j) eljárás szerinti N-alkilezést egy közömbös oldószerben, például egy alkoholban vagy ketonban megemelt hőmérsékleteken egy bázis, például kálium-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. Alternatív módon egy fázistranszfer-katalizátort hasznosíthatunk.

A találmányt közelebbről a következő, nem korlátozó jellegű példákkal kívánjuk megvilágítani.

Az 1. példában ismertetett módon felhasználásra kerülő, halogénatommal vagy metil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált indolszármazékok kereskedelmi forgalomban kaphatók. A 3. példában ismertetett módon felhasználásra kerülő szubsztituált 2-(1-indolil)-ecetsav-származékok előállíthatók egy megfelelően szubsztituált indolból és bróm-ecetsav-etil-észterből szokásos módon.

A 2. példában ismertetésre kerülő szubsztituált 3-(2-bróm-etil)-indol-származékok mint kiindulási anyagok előállíthatók egy megfelelő 2-(1-indolil)-ecetsav-észterből lítium-alumínium-hidriddel végzett redukálás, majd ezt követően tetrabróm-metán és trifenil-foszfin elegyével végzett kezelés útján, a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel.

Az 1., 2. és 3. példában ismertetett módon kiindulási anyagként felhasználásra kerülő aril-piperazin-származékok előállíthatók a megfelelő aril-aminokból Martin és munkatársai által a J. Med. Chem., 32 1052 (1989) szakirodalmi helyen vagy Kruse és munkatársai által a Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 107, 303 (1988) szakirodalmi helyen ismertetett módon.

A kiindulási aril-aminok kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy előállíthatók a szakirodalomban ismertetett módszerek közül az alábbiakkal:

5-amino-1,4-benzodioxán szintézisét ismertetik Dauksas és munkatársai a Zh. Org. Khim. 3, 1121 (1967) szakirodalmi helyen. A megfelelő klórozott származékok hasonló módon állíthatók elő.

A 7-amino-2,3-dihidrobenzofurán szintézisét a 4 302 592 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik.

A 7-amino-benzofurán szintézisét Van Wijngaarden és munkatársai ismertetik a J. Med. Chem. 31, 1934 (1988) szakirodalmi helyen.

A 7-amino-benzo[b]tiofén szintézisét Boswell és munkatársai ismertetik a J. Heterocycl. Chem., 5, 69 (1968) szakirodalmi helyen.

A 7-amino-2,3-dimetil-benzofurán és a megfelelő 5-klór- és 5-metilszármazék előállítását a 3 526 510 számú német közzétételi iratban ismertetik.

A 4-amino-benzotiopirán előállítását a 79 683 számú európai szabadalmi publikációban ismertetik.

A 8-amino-6-klór-2,2-dimetil-benzopirán előállítható Bolzoni és munkatársai által az Angew. Chem., 90 727 (1978) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható 6-klór-2,2-dimetil-benzopirán hagyományos nitrálása, majd a képződött 8-nitroszármazék redukálása útján. Hasonló módon állítható elő a 7-amino-5-klór3,3-dimetil-benzofurán a 7719 800206 számú európai szabadalmi publikációban ismertetett 5-klór-3,3dimetil-benzofuránból. A megfelelő diklórszármazékok, azaz klórmentes származékok előállíthatók hidrogéngázzal egy nemesfém-katalizátor jelenlétében végzett kezelés útján a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel.

Aril-tetrahidropiridin-származékok a szakirodalomból, például a 2 891 066 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból vagy a McElvain és munkatársai által a J. Amer. Chem. Soc., 72 3134 (1959) szakirodalmi helyen leírtakból ismertek. A leginkább célszerűen úgy járunk el, hogy egy megfelelő aril-bromid-származékba lítiumot viszünk be butil-lítiummal

HU 225 101 Β1 végzett kezelés útján, majd 1-benzil-4-piperidont adagolunk. Ezt követően egy ásványi savval vagy trifluor-ecetsawal végzett kezelés útján egy megfelelő N-benzil-aril-tetrahidropiridint kapunk. A benzilcsoport eltávolítható katalitikus hidrogénezéssel, vagy pedig klór-hangyasav-etil-észterrel végzett kezelés útján, majd a megfelelő etil-karbamát savas vagy lúgos hidrolízisnek vethető alá. A megfelelő piperidinszármazék előállítható a tetrahidropiridingyűrű kettős kötésének reduktív eltávolítása útján. Mindezek a módszerek szakember számára jól ismertek. A kiindulási aril-bromídok is a szakirodalomban széleskörűen ismertetésre kerültek. Ilyen módon előállítható 4-(1,4-benzodioxán5-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin, 4-(2,3-dihidro-2,2-dimetil-benzofurán-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin, 4-(2,3-dihidrobenzofurán-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin, 4-(benzofurán-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin és a megfelelő piperidinszármazékok.

Az olvadáspontokat a Büchi svájci cég által szállított SMP-20 jelölésű berendezésben határoztuk meg, a megadott értékek nem korrigált értékek. A tömegspektrumokat a VG Biotech, Fisons Instruments nagy-britanniai cég által szállított Quattro MS-MS rendszerrel határoztuk meg. Az MS-MS rendszer össze volt kapcsolva a HP cég 1050 moduláris HPLC rendszerével. A 10 pg/ml mennyiségben vizsgálandó vegyületet tartalmazó minta μΙ-nyi mennyiségét feloldjuk 1%-os, acetonitril és víz 1:1 térfogatarányú elegyével készült ecetsavoldatban, majd az így kapott oldatot automatikus mintavevő berendezés útján elektrosprayforrásba tápláljuk 30 μΙ/perc átfolyási sebességgel. A spektrumokat a működtetési körülmények két standard együttese mellett határozzuk meg. Az egyik együttes során 21 eV értéknél a molekulatömeg-információt (MH⁺) kapjuk meg, míg a másik együttesnél 70 eV értéknél a fragmentációs megosztás kerül meghatározásra. A hátteret levonjuk. Az ionok relatív intenzitását a fragmentációs megosztásból kapjuk. Ha a molekulaion (MH⁺) esetében nincs intenzitás, ez azt jelenti, hogy ez az ion csak a működtetési körülmények első együttesénél van jelen. Az ¹H-NMR-spektrumokat az összes új vegyület esetében felvettük 250 MHz értéknél a Bruker cég AC 250 típusú berendezésével, vagy 500 MHz értéknél a Bruker cég DRX 500 típusú berendezésével. Oldószerként deuterált kloroformot (99,8% D) vagy dimetil-szulfoxidot (99,9% D) használtunk. Belső referenciastandardként tetrametil-szilánt hasznosítottunk. A kémiai eltolódások ppm értékekben vannak megadva. A következő rövidítéseket használjuk az NMR-jelek multiplicitásának kifejezése céljából: s=szingulett, d=dublett, t=triplett, q=kvartett, qui=kvintett, h=heptett, dd=kettős dublett, dt=kettős triplett, dq=kettős kvartett, tt=triplettek triplettje, m=multiplett. A savas protonoknak megfelelő NMR-jeleket rendszerint elhagytuk. A kristályos vegyületekben a víztartalmat Karl-Fischer-titrálással határoztuk meg. A szokásos feldolgozási mód alatt azt értjük, hogy a megfelelő vizes oldatokból a jelzett szerves oldószerrel többszörös extrahálást végzünk, az egyesített szerves extraktumot szárítjuk (vízmentes magnézium-szulfát vagy nátrium-szulfát fölött), szűrünk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Oszlopkromatografáláshoz szilikagélként Kieselgel 60-at (230-400 mesh ASTM) használtunk.

1. példa

3-[2-[4-(1,4-Benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -il]etil]-5-klór- 1H-indol-oxalát, 1a. Nitrogéngáz-atmoszférában 5,0 g 5-klór-indol 130 ml dietil-éterrel készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 4,6 g oxalil-klorid 20 ml dietil-éterrel készült oldatát, majd 16 órán át keverést végzünk. Ekkor szűréssel 7,2 g mennyiségben kristályos termékként 2-(5-klór-1 H-indol-3-il)-2-oxo-acetil-klorid különíthető el.

Ebből a termékből 2,0 g 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk szobahőmérsékleten 1,2 g 1-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin és 7,5 ml trietil-amin 75 ml tetrahidrofuránnal készült keverékéhez, majd az így kapott reakcióelegyet 16 órán át keverjük, és ezután szűrjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az ekkor szilárd anyagként kapott nyers 3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]-1,2-dioxo-etil]-5-klór-1 H-indolt feloldjuk 25 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk 2,1 g lítium-alumínium-hidrid tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában. Visszafolyató hűtő alkalmazásával 3,5 órán át folytatott forralás után a reakciót leállítjuk vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján, majd szokásos feldolgozást végzünk etil-acetáttal. A kapott olajat flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként heptán, etanol, etil-acetát és trietil-amin 15:2:2:1 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő oxalátsót acetonos oldatból állítjuk elő oxálsav adagolása útján, majd metanol és tetrahidrofurán 1:5 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. így 0,8 g mennyiségben a 224-228 °C olvadáspontú 1a. vegyületet kapjuk.

¹H-NMR (DMSO-d_e): 3,05 (t, 2H); 3,10-3,50 (m, 10H);

4,15-4,30 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 11,15 (s, 1H).

MS m/z (%): 398 (MH⁺, 9%), 233 (100%), 221 (29%),

218(19%), 178 (59%).

A következő vegyületek analóg módon állíthatók elő:

3-[2-[4-(1,4-Benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -il]-etil]-5brőm-1H-indol-oxalát, 1b., olvadáspont: 236-240 °C.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 3,10 (t, 2H); 3,15-3,45 (m, 10H);

4.15- 4,30 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 11,20 (s, 1H).

MS m/z (%): 444 (MH⁺, 5%), 442 (5%), 233 (80%), 224 (21%), 222 (22%), 221 (25%), 218 (23%), 190 (19%), 70 (100%).

3-[2-[4-(1,4-Benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]-etil]-2metil-1 H-indol-oxalát, 1c., olvadáspont: 205-208 °C.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 2,35 (s, 3H); 2,95-3,15 (m, 4H);

3.15- 3,45 (m, 8H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,50 (d, 1H);

6,60 (d, 1H); 6,75 (t, 1H), 6,95 (t, 1H); 7,00 (t, 1H);

7,25 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 10,85 (s, 1H).

HU 225 101 Β1

MS m/z (%): 378 (MH⁺, 5%), 233 (9%), 221 (7%), 218 (5%), 158 (100%).

6-Klór-3-[2-[4-(2,2,5-trimetil-2,3-dihidrobenzofurán-7-il)-piperidin-1-il]-etil]-1H-indol-fumarát, 1 d., olvadáspont: 232-237 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg): 1,40 (s, 6H); 1,65-1,85 (m, 4H);

2,20 (s, 3H); 2,30 (t, 2H); 2,60 (t, 2H); 2,70-2,85 (m, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,10-3,30 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,70 (s, 1H); 6,80 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,95 (s, 1H).

MS m/z (%): 423 (MH⁺, 11%), 258 (100%), 178 (14%), 70 (41%).

3-[2-[4-(1,4-Benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -il]-etil]-4klór-1 H-indol-oxalát, 1e., olvadáspont: 210-218 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg): 3,10-3,50 (m, 12H); 4,10-4,30 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,30-7,40 (m, 2H); 11,40 (s, 1H).

MS m/z (%): 398 (MH⁺, 10%), 233 (100%), 221 (47%), 218 (180%), 180 (25%), 178 (84%).

6-Klór-3-[2-[4-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofurán-7-il)-piperidin-1-il]-etil]-1 H-indol-oxalát, 1f., olvadáspont: 190-193 °C.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,40 (s, 6H); 1,75-1,95 (m, 4H), 2,50-2,70 (m, 2H); 2,70-2,80 (m, 1H); 2,85-3,05 (m, 6H); 3,25-3,40 (m, 2H); 6,75 (t, 1H); 6,95 (d, 1H); 6,95-7,10 (m, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,40 (s, 1H);

7,55 (d, 1H); 11,00 (s, 1H).

MS m/z (%): 409 (MH⁺, 6%), 244 (100%), 232 (9%), 178(16%).

6-Klór-3-[2-[4-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofurán-7-il)-1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil]-etil]-1 H-indol-oxalát, 1 g., olvadáspont: 200-204 °C.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,40 (s, 6H); 2,70-2,80 (m, 2H); 3,00 (s, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,30 (t, 2H); 3,35-3,50 (m, 2H); 3,85-4,00 (m, 2H); 6,35 (s, 1H); 6,85 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,05-7,15 (m, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 11,15 (s, 1H).

MS m/z (%): 407 (MH⁺, 2%), 207 (8%), 180 (33%), 178 (100%).

3-[2-[4-(1,4-Benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -il]-etil]-5fluor-1 H-indol-oxalát, 1 h., olvadáspont: 224-226 °C.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 3,10 (t, 2H); 3,10-3,50 (m, 10H);

4,15-4,35 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,30-7,50 (m, 2H);

11,10 (s, 1H).

MS m/z (%): 382 (MH⁺, 9%), 233 (78%), 221 (30%), 218 (22%), 190 (20%), 162 (97%), 70 (100%).

3-[2-[4-(1,4-Benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -il]-etil]-5metoxi-1H-indol-hemioxalát, 1i., olvadáspont: 189-196 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg): 3,00 (t, 2H); 3,05-3,30 (m, 10H); 3,80 (s, 3H); 4,15-4,35 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,70-6,80 (m, 2H); 7,10 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 10,70 (s, 1H).

MS m/z (%): 394 (MH⁺, 7%), 233 (79%), 218 (21%), 190 (21%), 174 (61%), 70 (100%).

3-[2-[4-(1,4-Benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -il]-etil]-5metil-1H-indol-hemifumarát, 1j., olvadáspont: 147-154°C.

¹H-NMR (DMSO-dg): 2,40 (s, 3H); 2,60-2,80 (m, 6H); 2,85 (t, 2H); 2,95-3,15 (m, 4H); 4,15-4,30 (m, 4H);

6,45 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,70 (t, 1H);

6.90 (d, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,30 (s, 1H);

10,65 (s, 1H).

3-[2-[4-( 1,4-Benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -il]-etil]-6-metil-1H-indol-hemifumarát, 1k., olvadáspont:

204- 207 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg): 2,35 (s, 3H); 2,60-2,80 (m, 6H);

2.90 (t, 2H); 2,95-3,15 (m, 4H); 4,10-4,30 (m, 4H);

6,45 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,70 (t, 1H); 6,80 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,40 (d, 1H);

10,60 (s, 1H).

6-Klór-3-[2-[4-(7-klór-1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]-etil]-1 H-indol-oxalát, 11., olvadáspont: 237-238 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg): 3,00-3,15 (m, 2H); 3,15-3,40 (m, 10H); 4,20 (s, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,00 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 10,95 (s, 1H).

MS m/z (%): 432 (MH⁺, 3%), 267 (42%), 252 (12%), 224 (10%), 178 (27%), 70 (100%).

6-Klór-3-[2-[4-(6-klór-1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]-etil]-1 H-indol-oxalát, 1m., olvadáspont: 216-217 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg): 2,60 (t, ?H); 2,85 (t, 2H); 3,10 (b, 4H); 3,30 (s, 4H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,15 (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,00 (dd, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,95 (s, 1H).

MS m/z (%): 432 (MH⁺, 2%), 267 (47%), 252 (16%), 224 (16%), 178 (30%), 70 (100%).

5- Klór-3-[2-[4-(2,3-dihidrobenzofurán-7-il)-piperazin-1-il]-etil]-1 H-indol-oxalát, 1n., olvadáspont: 134-138°C.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 2,65-2,80 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 3,00-3,25 (m, 6H); 4,50 (t, 2H); 6,60 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 11,05 (s, 1H).

MS m/z (%): 382 (MH⁺), 217 (39%), 205 (17%), 178 (38%), 143 (11%), 70 (100%).

6- Klór-3-[2-[4-(2,3-dihidrobenzofurán-7-il)-piperazin-1-il]-etil]-1 H-indol-oxalát, 1o., olvadáspont:

205- 207 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg): 2,60-2,75 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 3,00-3,20 (m, 6H); 4,50 (t, 2H); 6,60 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,95 (s, 1H).

MS m/z (%): 382 (MH⁺), 217 (33%), 202 (18%), 70 (100%).

3-[2-[4-(2,3-Dihidrobenzofurán-7-il)-piperazin-1-il]etil]-5-fluor-1 H-indol-oxalát, 1p., olvadáspont: 145-149 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg): 2,65-2,85 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 3,00-3,20 (m, 6H); 4,50 (t, 2H); 6,60 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,85 (d, 1H); 6,90 (t, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,25-7,35 (m, 2H); 10,95 (s, 1H).

MS m/z (%): 366 (MH⁺, 4%), 217 (31%), 205 (18%), 174 (16%), 162 (81%), 70 (100%).

3-[2-[4-(Benzotiofén-7-il)-piperazin-1-il]-etil]-5-klór-1 H-indol-oxalát, 1q., olvadáspont: 175,2-176,6 °C.

HU 225 101 Β1 ¹H-NMR (DMSO-d₆): 3,10 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,38-3,36 (m, 6H), 7,05 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,40-7,37 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,76 (d, 1H).

MS m/z 398,1 [MH⁺, 1,1% (³⁷CI)], 396,1 [MH⁺, 2,8% (³⁵CI)], 230,9 (100%), 177,8 (58%), 69,8 (50,8%).

3-[2-[4-(Benzotiopirán-8-il)-piperazin-1-il]-etil]-5klór-1 H-indol, 1 r., olvadáspont: 152-153 °C.

¹H-NMR (CDCI₃): 2,08 (m, 2H), 2,75 (m, 6H), 2,83 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,99-6,94 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,00 (s, 1H).

MS m/z 412,3 [MH⁺, 100% (³⁵CI)], 414,5 [MH⁺, 63% (³⁷CI)], 247,1 (23,7%).

3-[2-[4-(Benzotiopirán-8-il)-piperazin-1-il]-etil]-5bróm-1 H-indol, 1 s., olvadáspont: 166-167 °C.

¹H-NMR (CDCI3): 2,04 (m, 2H), 2,75 (m, 6H), 2,82 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 6,81 (d, 1H),

6.98- 6,93 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,02 (s, 1H).

MS m/z 458,4 [MH⁺, 21,7% (⁸¹ Br)], 456,3 [MH⁺, 23,9% (⁷⁹Br)], 232,0 (58,7%), 143,1 (100%).

3-[2-[4-(Benzotiopirán-8-il)-piperazin-1-il]-etil]6-klór-1 H-indol, 11., olvadáspont: 178-179 °C.

¹H-NMR (CDCI3): 2,07 (m, 2H), 2,75 (m, 6H), 2,83 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 6,80 (d, 1H),

6.98- 6,92 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,52 (d,1H), 7,95 (s, 1H).

MS m/z 412,3 [MH⁺, 31,8% (³⁵CI)], 247,3 (81,8%), 232,0 (63,9%), 178,1 (63,6%), 143,1 (100%).

3-[2-[4-(Benzofurán-7-il)-piperazin-1-il]-etil]6-klór-1 H-indol, 1 u., olvadáspont: 202-204 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg): 2,65-2,85 (m, 6H); 2,90 (t, 2H);

3.20- 3,40 (m, 4H); 6,60 (s, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,05-7,30 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 11,00 (s, 1H).

MS m/z (%): 380 (MH⁺, 4%), 215 (100%), 200 (12%), 178 (36%), 172 (20%).

3-[2-[4-(1,4-Benzodioxán-5-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-etil]-6-klór-1H-indol-oxalát, 1v., olvadáspont: 240-247 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg): 2,70 (s, 2H); 3,10 (t, 2H);

3.20- 3,70 (m, 4H); 3,80 (s, 2H); 4,25 (s, 4H); 5,85 (s, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,80 (d, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 11,10 (s, 1H).

MS m/z (%): 395 (MH⁺, 1%), 178 (100%). 6-Klór-3-[2-[4-(2,3-dihidrobenzofurán-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-etil]-1 H-indol-oxalát, 1x., olvadáspont: 211-214 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg): 2,75 (s, 2H); 3,05-3,15 (m, 2H);

3,20 (t, 2H), 3,25-3,50 (m, 4H); 3,85 (s, 2H); 4,55 (t, 2H); 6,30 (s, 1H); 6,85 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 11,10 (s, 1H).

MS m/z (%): 379 (MH⁺, 3%), 178 (100%). 3-[2-[4-(Benzofurán-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -il]etil]-6-klór-1H-indol-hemifumarát, 1y., olvadáspont: 214-220 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg): 2,65 (s, 2H); 2,75-2,85 (m, 4H);

2,90-3,00 (m, 2H); 3,10-3,50 (m, 3H); 6,55 (s, 2H);

6,90-7,00 (m, 2H); 7,15-7,30 (m, 3H); 7,35 (s, 1H); 7,50-7,60 (m, 2H); 8,00 (s, 1H); 10,90 (s, 1H).

MS m/z (%): 377 (MH⁺, 25%), 178 (73%), 143 (22%). 3-[2-[4-(Benzofurán-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-etil]-5-bróm-1 H-indol-oxalát, 1z., olvadáspont: 185-194 °C.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 2,90 (s, 2H); 3,10-3,20 (m, 2H); 3,25-3,55 (m, 4H); 3,95 (s, 2H); 6,60 (s, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,20-7,45 (m, 4H); 7,60 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 11,20 (s, 1H).

MS m/z (%): 423 [MH⁺ (⁸¹ Br), 22%)], 421 [MH⁺ (⁷⁹Br), 20%)], 224 (70%), 222 (72%), 143 (33%).

3-[2-[4-(Benzofurán-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-etil]-5-fluor-1 H-indol-hemifumarát, 1aa., olvadáspont: 176-179 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg): 2,75 (s, 2H); 2,90-3,25 (m, 6H);

3,65 (s, 2H); 6,60 (s, 1H); 6,85-6,95 (m, 1H);

7,20-7,40 (m, 5H); 7,60 (d, 1H); 8,00 (s, 1H); 11,00 (s, 1H).

MS m/z (%): 361 (MH⁺, 12%), 162 (100%), 115 (13%). 3-[2-[4-(Benzofurán-7-il)-piperidin-1-il]etil]-6-klór-1 H-indol-hemifumarát, 1bb., olvadáspont: 245-250 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg): 1,85-2,00 (m, 4H); 2,75 (t, 2H);

2,90 (t, 2H); 3,05 (tt, 1H); 3,25 (d, 2H); 6,55 (s, 2H);

6.95 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,15-7,25 (m, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,00 (s, 1H);

10.95 (s, 1H).

MS m/z (%): 379 (MH⁺, 5%), 214 (10%), 178 (20%), 143 (100%), 178 (20%), 143 (100%).

3-[2-[4-(Benzofurán-7-il)-piperidin-1-il]-etil]-5fluor-1 H-indol-oxalát, 1cc., olvadáspont: 191-194 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg): 2,05-2,25 (m, 4H); 3,05-3,20 (m, 4H); 3,20^,40 (m, 3H); 3,60-3,70 (m, 2H);

6,90-7,00 (m, 2H); 7,15-7,25 (m, 2H); 7,35-7,45 (m, 3H); 7,55 (d, 1H); 8,00 (s, 1H); 11,05 (s, 1H).

MS m/z (%): 363 (MH⁺, 5%), 214 (9%), 161 (10%), 143 (24%).

3-[2-[4-(Benzofurán-7-il)-piperidin-1-il]-etil]-5-bróm1 H-indol-oxalát, 1 dd., olvadáspont: 153-157 °C. ¹H-NMR (DMSO-dg): 2,05-2,20 (m, 4H); 3,05-3,20 (m, 4H); 3,20-3,40 (m, 3H); 3,70 (d, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,15-7,25 (m, 3H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 11,20 (s, 1H).

MS m/z (%): 423 (MH⁺, 36%), 224 (27%), 202 (45%), 143 (27%), 117(18%).

2. példa

3-[2-[4-(1,4-Benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]etil]-1 H-indol-hemifumarát, 2a.

1,5 g 3-(2-bróm-etil)-1 H-indol, 1,2 g 1-(1,4benzodioxán-5-il)-piperazin, 1,9 g kálium-karbonát és 0,1 g kálium-jodid 100 ml metil-izobutil-ketonnal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd szokásos módon etil-acetáttal feldolgozzuk. Az ekkor kapott olajat flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként heptán, etanol, etil-acetát és trietil-amin 15:2:2:1 térfogatarányú elegyét használva. A fumarátsót úgy állítjuk elő, hogy az így kapott szabad bázis etanolos oldatához fumársavat

HU 225 101 Β1 adunk. Etanolból végzett átkristályosítás után 0,9 g mennyiségben a 2a. hemifumarátot kapjuk, amelynek olvadáspontja 204-207 °C.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 2,60-2,80 (m, 6H); 2,90 (t, 2H);

2.95- 3,10 (m, 4H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,50 (d, 1H);

6,55 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (t, 1H);

7,10 (t, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H);

10,75 (s, 1H).

MS m/z (%): 364 (MH⁺, 5%), 233 (57%), 218 (21%), 190 (19%), 144 (54%), 70 (100%).

1-Acetil-3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-4-i!)-piperazin-1-il]-etil]-2,3-dihidro-1 H-indol, 2b., olvadáspont: 119-120°C.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,90 (d, 1H); 2,20 (s, 4H);

2.95- 3,30 (m, 11H); 3,40-3,50 (m, 1H); 3,75-3,85 (m, 1H); 4,20^4,30 (m, 4H); 6,45 (dd, 1H); 6,55 (dd, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 8,05 (d, 1H).

MS m/z (%): 408 (MH⁺, 54%), 233 (17%), 178 (100%), 119(20%).

3. példa

3-[2-[4-(1,4-Benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]etil]-6-klór-1 H-indol-hemifumarát, 3a.

2,0 g 2-(6-klór-1H-indol-3-il)-ecetsav, 3,6 g 1-(1,4benzodioxán-5-il)-piperazin, 2,4 g N,N-diciklohexil-karbodiimid és 0,2 g 4-dimetil-amino-piridin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült keverékét szobahőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában 16 órán át keverjük, majd szűrjük, és metilén-kloriddal szokásos módon feldolgozzuk. Az így kapott olajat flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát, heptán és metanol 16:3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,0 g mennyiségben olajként 3-[2-[4-(1,4benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil]-6-klór1 H-indolt kapunk.

Ezt az olajat feloldjuk 25 ml tetrahidrofuránban, majd szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 0,9 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. Ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával három órán át forralást végzünk, majd a reakciót 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján leállítjuk, ezt követően pedig szokásos feldolgozást végzünk. így 1,9 g mennyiségben a 3a) vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk olaj formájában. A 3a. hemifumarátsót etanolos oldatból állítjuk elő fumársav adagolása útján. így 1,0 g mennyiségben 215-216 °C olvadáspontú terméket kapunk. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 2,60-2,85 (m, 6H); 2,85-2,95 (m, 2H); 2,95-3,10 (m, 4H); 4,10-4,30 (m, 4H);

6,45 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,70 (t, 1H);

7,0 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,55 (d, 1H);

10,95 (s, 1H).

MS m/z (%): 398 (MH⁺, 10%), 234 (13%), 233 (100%),

178(12%).

A következő vegyületek analóg módon állíthatók elő:

3-[2-[4-(5-Klór-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofurán- 7-il)-piperazin-1-il]-etil]-1 H-indol-hemifumarát, 3b„ olvadáspont: 210-212 °C.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,40 (s, 6H); 2,55-2,75 (m, 6H); 2,80-3,00 (m, 4H); 3,05-3,20 (m, 4H); 6,60 (s, 1H);

6,65 (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,70 (s, 1H).

MS m/z (%): 410 (MH⁺, 18%), 281 (32%), 279 (100%), 144 (39%).

6-Klór-3-[2-[4-(5-klór-3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofurán-7-il)-piperazin-1-il]-etil]-1 H-indol-hemifumarát, 3c., olvadáspont: 130-132 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg): 1,25 (s, 6H); 2,55-2,70 (m, 6H); 2,85 (t, 2H); 3,00-3,20 (m, 4H); 4,25 (s, 2H); 6,60 (s, 1H); 6,65 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,90 (s, 1H).

MS m/z (%): 446 (8%), 444 (MH⁺, 11%), 281 (34%), 280 (16%), 279 (100%), 178 (15%).

6-Klór-3-[2-[4-(6-klór-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1benzopirán-8-il)-piperazin-1 -il]-etil]-1 H-indol-fumarát, 3d., olvadáspont: 224-225 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg): 1,30 (s, 6H); 1,70 (t, 2H); 2,60-2,75 (m, 8H); 2,90 (t, 2H); 2,95-3,10 (m, 4H);

6,60 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 7,00 (d, 1H);

7,20 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,95 (s, 1H).

MS m/z (%): 458 (MH⁺, 11%), 295 (32%), 293 (100%), 259(11%), 178(14%).

6-Klór-3-[2-[4-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofurán-7-il)-piperazin-1 -il]-etil]-1 H-indol-fumarát, 3e., olvadáspont: 165-167 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg): 1,40 (s, 6H); 2,65-2,80 (m, 6H);

2,90 (t, 2H); 2,95 (s, 2H); 3,00-3,20 (m, 4H); 6,60 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,70 (t, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, 1H).

MS m/z (%): 410 (MH⁺, 6%), 245 (67%), 209 (39%), 178 (8%), 127 (51%), 45 (100%).

-[2-[4-(1,4-Benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -il]etil]-6-klór-1 H-indol-oxalát, 3f., olvadáspont: 234-235 °C.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 2,85 (s, 4H); 2,95-3,15 (m, 6H);

4,15-4,30 (m, 4H); 4,40 (t, 2H); 6,45-6,55 (m, 3H);

6.70 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (d, 1H);

7.70 (s, 1H).

MS m/z (%): 398 (MH⁺, 45%), 218 (100%), 178 (50%). 1-[2-[4-(1,4-Benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]-etil]-5klór-1 H-indol-oxalát, 3g., olvadáspont: 234-235 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg): 2,85 (s, 4H); 2,95-3,15 (m, 6H);

4,15-4,30 (m, 4H); 4,45 (t, 2H); 6,40-6,50 (m, 2H);

6,55 (d, 1H); 6,70 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,55-7,65 (m,2H).

MS m/z (%): 398 (MH⁺; 44%), 218 (100%), 178 (62%). 1-[2-[4-(1,4-Benzodioxán-5-il)-piperazin- 1-il]-etil]-5-fluor1 H-indol-oxalát, 3h., olvadáspont: 230-231 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg): 2,90 (s, 4H); 2,95-3,20 (m, 6H);

4,15-4,30 (m, 4H); 4,45 (t, 2H); 6,40-6,50 (m, 2H);

6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (t, 2H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,50-7,55 (m, 1H).

MS m/z (%): 382 (MH⁺, ?), 218 (63%), 162 (100%).

-[2-[4-( 1,4-Benzodioxán-5-il) -piperazin-1 -il]-etil]-1Hindol-oxalát, 3i., olvadáspont: 225-229 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg): 2,95 (s, 4H); 3,05-3,20 (m, 6H); 4,10-4,30 (m, 4H); 4,45 (t, 2H); 6,40-6,50 (m, 2H);

HU 225 101 Β1

6.55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,40 (s, 1H);

7.55 (t, 2H).

MS m/z (%): 364 (MH⁺, 100%), 218 (85%), 146 (80%). 1-[2-[4-(2,3-Dihidrobenzofurán-7-il)-piperazin-1-il]etil]-1 H-indol-oxalát, 3j., olvadáspont: 223-226 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg): 2,85 (s, 4H); 3,00 (t, 2H); 3,05-3,20 (m, 6H); 4,40 (t, 2H); 4,50 (t, 2H); 6,45 (d, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,55 (dd, 2H).

MS m/z (%): 348 (MH⁺, 38%), 231 (50%), 201 (100%), 174 (25%), 162 (41%), 146 (98%).

4. példa

3-[2-[4-(1,4-Benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]etil]-2,3-dihidro-1H-indol-szeszkvioxalát, 4a.

g 2a. vegyület 200 ml trifluor-ecetsawal készült oldatához másfél óra leforgása alatt szobahőmérsékleten kétszer 2,9 g nátrium-bór-hidridet adagolunk, majd szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet jégre öntjük, majd vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és ezt követően szokásos módon feldolgozzuk. A kapott olajat flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként heptán, etil-acetát, etanol és trietil-amin 15:2:2:1 térfogatarányú elegyét használva, (gy 13,8 g mennyiségben sárga színű olajként a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk. A cím szerinti oxalátsó előállítható 1,4 g szabad bázisból etanolban 0,9 g oxálsav adagolása útján. Ekkor 145-150 °C olvadáspontú kristályos anyagot kapunk.

¹H-NMR (DMSO-dg): 1,75-1,85 (m, 1H); 2,05-2,15 (m, 1H); 2,95-3,30 (m, 12H); 3,60 (t, 1H); 4,20 (d, 4H); 6,50 (d, 2H); 6,60 (d, 2H); 6,75 (t, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,10 (d, 1H).

MS m/z (%): 366 (MH⁺, 10%), 221 (10%), 178 (14%), 150 (20%), 118(100%).

A következő vegyületek analóg módon állíthatók elő:

3-[2-[4-(1,4-Benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -il]-etil]2,3-dihidro-5-fluor-1H-indol-hemioxalát, 4b., olvadáspont: 201-205 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg): 1,60-1,80 (m, 1H); 1,95-2,10 (m, 1H); 2,60-3,30 (m, 12H); 3,35 (t, 1H); 4,20 (d, 4H); 6,35-6,55 (m, 3H); 6,15-6,25 (m, 2H); 6,90 (d, 1H).

MS m/z (%): 384 (MH⁺, 32%), 178 (28%), 150 (12%), 136 (100%).

3-[2-[4-( 1,4-Benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -il]-etil]-5klór-2,3-dihidro-1H-indol-oxalát, 4c., olvadáspont: 153-157 °C.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,70-1,85 (m, 1H); 2,05-2,20 (m, 1H); 2,85-3,05 (m, 2H); 3,05-3,35 (m, 10H);

3,60 (t, 2H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,45-6,60 (m, 3H);

6,75 (t, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,10 (d, 1H).

MS m/z (%): 400 (MH⁺, 39%), 178 (39%), 152 (100%). 3-[2-[4-(1,4-Benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]etil]-6-klór-2,3-dihidroindol-oxalát, 4d., olvadáspont:

185-188 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg): 1,75-1,85 (m, 1H); 2,00-2,10 (m, 1H); 2,90-3,30 (m, 12H); 3,60 (t, 1H);

4,15-4,30 (m, 4H); 6,45 (s, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (t, 2H); 6,75 (t, 1H); 7,05 (d, 1H).

MS m/z (%): 400 (MH⁺, 14%), 221 (52%), 180 (22%), 152(100%).

5. példa

3-[2-[4-(1,4-Benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]etil]-1 -butil-1 H-indol-oxalát, 5a. Szobahőmérsékleten 0,14 g 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió 25 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 1,0 g 2a) vegyület 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd 30 percen át tartó keverést követően cseppenként beadagoljuk 0,85 g 1-bróm-bután 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután egy órán át keverést, majd etil-acetáttal szokásos feldolgozást végzünk. Az így kapott olajat flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként heptán, etil-acetát és trietil-amin 15:3:2 térfogatarányú elegyét használva. A kapott olajat ezután a cím szerinti oxalátsóvá alakítjuk át acetonból oxálsav adagolása útján, így 168-174 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk 0,7 g mennyiségben.

¹H-NMR (DMSO-dg): 0,90 (t, 3H); 1,25 (qv, 2H); 1,70 (qv, 2H); 3,05 (t, 2H); 3,15-3,40 (m, 8H); 4,10 (t, 2H); 4,15-4,30 (m, 4H); 6,55 (d, 1H); 6,60 (d, 1H);

6,75 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,25 (s, 1H);

7,45 (d, 1H); 7,60 (d, 1H).

MS m/z (%): 420 (MH⁺, 33%), 233 (39%), 200 (100%), 158 (36%).

A következő vegyületek analóg módon állíthatók elő:

1-Allil-3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]etil]-1 H-indol-oxalát, 5b., olvadáspont: 187-190 °C.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 3,05 (t, 2H); 3,10-3,40 (m, 10H);

4,20 (d, 4H); 4,75 (d, 2H); 5,05 (d, 1H); 5,15 (d, 1H);

5,90-6,05 (m, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,60 (d, 1H).

MS m/z (%): 404 (MH⁺, 38%), 233 (38%), 184 (43%), 120 (29%).

3-[2-[4-(1,4-Benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]-etil]-1-propargil-1 H-indol-oxalát, 5c., olvadáspont: 168-172 °C.

¹H-NMR (DMSO-dg): 3,00-3,30 (m, 12H); 3,40 (t, 1H); 4,25 (d, 4H); 5,05 (d, 2H); 6,50 (d, 2H); 6,55 (d, 1H);

7,10 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,50 (d, 1H);

7,65 (d, 1H).

MS m/z (%): 402 (MH⁺, 52%), 233 (50%), 182 (57%), 167 (100%).

6. példa

3-[2-[4-(1,4-Benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]etil]-2,3-dihidro-1 -metil-1 H-indol-oxalát, 6a. Szobahőmérsékleten 0,21 g 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió 25 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 1,5 g 4a. vegyület 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd 30 percen át tartó keverést követően cseppenként beadagoljuk 0,75 g jód-metán 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. További egy órán át

HU 225 101 Β1 tartó keverést követően szokásos módon feldolgozást végzünk etil-acetáttal. Az így kapott olajat flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként heptán, etil-acetát és trietil-amin 15:3:2 térfogatarányú elegyét használva. Az így kapott olajat a cím szerinti oxalátsóvá alakítjuk acetonból oxálsav adagolása útján. így 0,3 g mennyiségben a 155-165 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

¹H-NMR (DMSO-dg): 1,75-1,85 (m, 1H); 2,05-2,15 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,90-3,25 (m, 12H); 3,40 (t,

1H); 4,15—4,30 (m, 4H); 6,45-6,55 (m, 3H); 6,65 (t,

1H); 6,75 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,10 (d, 1H).

MS m/z (%): 380 (MH⁺, 4%), 178 (4%), 132 (53%).

A következő vegyületek analóg módon állíthatók elő:

3-[2-[4-( 1,4-Benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -il]-etil]-1 benzil-2,3-dihidro-1H-indol-oxalát, 6b., olvadáspont: 158-165°C.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,75-1,85 (m, 1H); 2,10-2,20 (m, 1H); 2,90-3,30 (m, 12H); 3,45 (t, 1H);

4,15-4,25 (m, 5H); 4,35 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,65-6,70 (m, 2H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,35 (s, 4H).

MS m/z (%): 456 (MH⁺, 19%), 236 (25%), 178 (100%), 130(11%).

1-Allil-3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]etil]-2,3-dihidro-1H-indol-oxalát, 6c., olvadáspont: 133-136 °C.

¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,75-1,85 (m, 1H); 2,10-2,20 (m, 1H); 2,95-3,35 (m, 12H); 3,50 (t, 1H); 3,65 (dd, 1H); 3,75 (dd, 1H); 4,25 (d, 4H); 5,15 (d, 1H); 5,30 (d, 1H); 5,85-5,95 (m, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 2H); 6,65 (t, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,10 (d, 1H).

MS m/z (%): 406 (MH⁺, 15%), 178 (178%), 158 (24%), 130 (31%), 117(20%).

7. példa

-Acetil-3-[2-[4-( 1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -il]-etil]-1 H-indol-oxalát, 7a.

2,0 g 2a. vegyület, 0,2 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát, 1,0 g nátrium-hidroxid és 40 ml metilén-klorid keverékét 10 percen át keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk szobahőmérsékleten 0,97 g acetil-klorid metilén-kloriddal készült oldatát. Egy órán át tartó keverést követően vizet adagolunk, majd szokásos módon feldolgozást végzünk. A kapott olajat flashkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként heptán, etil-acetát, etanol és trietil-amin 17:1:1 térfogatarányú elegyét használva.

Az így kapott sárga színű olajat a cím szerinti oxalátsóvá alakítjuk acetonból oxálsav adagolása útján, így 0,75 g mennyiségben a 199-202 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

¹H-NMR (DMSO-dg): 2,65 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 3,15 (s,

10H); 4,20 (d, 2H); 4,25 (d, 2H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,70 (d,

1H); 7,80 (s, 1H); 8,35 (d, 1H).

MS m/z (%): 406 (MH⁺, 28%), 233 (44%), 218 (39%),

144 (100%).

A találmány szerinti vegyületeknek az 5-HT_1A receptorokhoz való affinitását meghatározhatjuk úgy, hogy mérjük a következő kísérletben ismertetett módon az 5-HT_1A receptoroknál egy radioaktív ligandum kötésének gátlását.

³H-5-CT-kötés gátlása humán 5-HT_1Areceptorokhoz

Ennél a kísérletnél in vitro meghatározzuk 5-HT_1Aagonistaként ³H-5-karboxamido-triptamin (³H-5-CT) átfertőzött HeLa-sejtekben (HA7; lásd Fargin, A. és munkatársai: J. Bioi. Chem., 264, 14848 (1989)] stabilan expresszált, klónozott humán 5-HT_1A receptorokhoz való kötésének a vizsgálandó hatóanyagokkal való gátlását. A vizsgálatot Harrington, M. A. és munkatársai által a J. Pharmacol. Exp. Tér., 268, 1098 (1994) szakirodalmi helyen ismertetett módszer egy módosított változatával hajtjuk végre. Humán 5-HT_1A receptorokat (a sejthomogenizátumból 40 pg) inkubálunk 15 percen át 37 °C hőmérsékleten 50 mM 7,7 pH-értékű tris-pufferben 3H-5-CT jelenlétében. A nemspecifikus kötést meghatározzuk 10 μΜ metergolin adagolása útján. A reakciót Tomtec Cell Harvester típusú berendezésre szerelt Unifilter GF/B szűrőkön történő gyors átszűrés útján szakítjuk meg. A szűrőket Packard Top Counter típusú számlálóberendezésben vetjük alá számlálásnak. A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.

1. táblázat

A vegyület száma	³H-5-CT-kötődés gátlása IC₅₀ (nM)
1a.	17
1b.	7,2
1c.	2,5
1d.	55
1e.	11
1f.	6,1
ig-	2,8
1h.	4,6
1i.	6,9
1j.	14
1k.	2,0
11.	12
1m.	99
1n.	8,2
2a.	2,9
2b.	13
1v.	0,81
3a.	1,2
3b.	3,6
3d.	21
4d.	14
pindolol*	100

* az 1. táblázat szerinti referenciavegyület

HU 225 101 Β1

A találmány szerinti vegyületeket vizsgálatnak vetettük alá továbbá a szerotonin újrafelvételére kifejtett hatásuk megállapítása céljából a következő kísérletben.

³H-5-HT patkányagy-szinaptoszómákba való felvételének gátlása

E módszerrel mérni lehet a kísérleti vegyületek azon képességét, hogy mennyire gátolják a ³H-5-HT teljes patkányagy-szinaptoszómákba való felhalmozódását in vitro. A kísérletet Hyttel, J. által a Psychopharmacology, 60, 13 (1978) szakirodalmi helyen ismertetett módon hajtjuk végre. A kapott eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.

2. táblázat

A vegyület száma	Szerotonin-újrafelvétel gátlása IC₅₀ (nM)
1a.	5,0
1b.	2,8
1c.	45
1d.	36
1e.	0,25
1f.	5,9
ig-	3,8
1h.	1.7
1i.	6,8
1j.	3,5
1k.	18
11.	7,7
1m.	57
1n.	2,1
1v.	0,85
2a.	3,5
2b.	12
3a.	5,3
3b.	8,3
3d.	15
4d.	4,3
paroxetin*	0,29

* a 2. táblázat szerinti referenciavegyület

Néhány találmány szerinti vegyület 5-HT_1A antagonista aktivitását meghatároztuk in vitro átfertőzött HeLa-sejtekben (HA7) stabilan expresszált, klónozott

5-HT_1A receptoroknál. Ebben a vizsgálatban az 5-HT_1A antagonista aktivitást úgy állapítjuk meg, hogy mérjük a kísérleti vegyületeknek azt a képességét, hogy mennyire antagonizálják a forskolin által kiváltott cAMP-akkumuláció 5-HT által kiváltott gátlását. A vizsgálatot Pauwels, P. J. és munkatársai által a Biochem. Pharmacol., 45, 375 (1993) szakirodalmi helyen ismertetett módszer egy módosított változatával hajtjuk végre. A kapott eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg.

3. táblázat

A vegyület száma	Forskolin által kiváltott cAMP-akkumuláció gátlásának antagonizálása - ICgg (nM)
1a.	2900
1b.	5000
1e.	2400
1f.	1800
ig.	1800
1h.	280
1i.	620
1j.	980
1k.	580
1n.	1900
1o.	3200
1t.	5900
1u.	2000
1v.	3300
1x.	3000
2a.	160
2b.	250
3a.	500
3c.	2600
3d.	2300
4d.	890
6a.	100
pindolol*	270

* a 3. táblázat szerinti referenciavegyület

Néhány találmány szerinti vegyületet vizsgálatnak vetettünk alá abból a célból, hogy megállapítsuk in vivő hatékonyságát 5-HT_1A receptorokra a Sánchez, C. és munkatársai által az Eur. J. Pharmacol., 315, 245 (1996) szakirodalmi helyen ismertetett vizsgálatban. E vizsgálat során a kísérleti vegyületek antagonista hatását úgy határozzák meg, hogy mérik a vegyületek képességét kiváltott 5-HT szindrómánál az 5-MeO-DMT gátlásában.

A találmány szerinti vegyületek tehát értékes hatásúak mint szerotonin-újrafelvételt gátló vegyületek, és ugyanakkor az 5-HT_1A receptoroknál is antagonista hatást fejtenek ki. A találmány szerinti vegyületek ezért felhasználhatók olyan megbetegedések és rendellenességek kezelésére, amelyek kezelhetők a szerotonin újrafelvételének gátlása és az 5-HT_1A receptorokra kifejtett antagonista hatás útján. A szerotonin újrafelvételének gátlása útján kezelhető megbetegedések a szakirodalomból jól ismertek, idetartoznak az emocionális rendellenességek, például a depresszió és pszichózis,

HU 225 101 Β1 valamint a szorongásos rendellenességek, beleértve az általános szorongásos rendellenességet, pánikbetegséget, valamint úgynevezett obszesszív-kompulzív rendellenességet.

Miként a korábbiakban kifejtettük, a találmány szerinti vegyületeknek az 5-HT_1A receptoroknál kifejtett antagonista aktivitása ellenhat a szerotonin újrafelvételének gátlása által kiváltott negatív feed back mechanizmusnak, miáltal a találmány szerinti vegyületek szerotonin-újrafelvételt gátló aktivitása még tovább javul.

A találmány szerinti vegyületekre leginkább előnyös jellemző az, hogy depresszió kezelése esetén a hatásuk nagyon gyorsan kialakul. A találmány szerinti vegyületek ezért különösen előnyösen felhasználhatók olyan depresszió kezelésére, amely esetében a jelenleg forgalomban lévő SSRI típusú vegyületek nem hatásosak.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel állíthatók elő. így például tabletták előállíthatok úgy, hogy a hatóanyagot összekeverjük szokásos hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal, majd az így kapott keveréket szokásos tablettázóberendezésben tablettázzuk. A hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokra példaképpen megemlíthetjük a kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, talkumot, magnézium-sztearátot, zselatint, laktózt és gyantaféleségeket. Bármely más további, e célra szokásosan alkalmazott segédanyag, így például színezékek, ízesítőszerek és konzerválószerek alkalmazhatók, feltéve, hogy ezek a hatóanyaggal összeférhetőek. Injektálásra alkalmas oldatok előállíthatok úgy, hogy a hatóanyagot és az esetlegesen hasznosított segédanyagokat feloldjuk az injektálásra alkalmas oldószer, előnyösen steril víz egy részében, majd az oldat térfogatát a kívánt értékre beállítjuk, az oldatot sterilizáljuk, és alkalmas ampullákba vagy fiolákba töltjük. Hasznosíthatunk bármely szokásos adalék anyagot, így például tonicitásbeállításra alkalmas ágenseket, konzerválószereket és antioxidánsokat.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények beadhatók bármely alkalmas módon, így például orálisan tabletták, kapszulák, porok vagy szirupok formájában, illetve parenterálisan injektálásra alkalmas oldatok formájában. Az ilyen kompozíciók előállításához a szakirodalomból jól ismert módszereket alkalmazzuk, illetve a szakirodalomból e célra jól ismert, gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat hasznosítjuk.

A találmány szerinti vegyületeket célszerűen olyan dózisegységek formájában hasznosítjuk, amelyek a vegyületből mintegy 0,01 mg és 1000 mg közötti mennyiséget tartalmaznak. A napi összdózis rendszerint mintegy 0,05 mg és mintegy 500 mg, különösen előnyösen mintegy 0,1 mg és mintegy 50 mg közötti.

Claims

1. (I) általános képletű indol- vagy 2,3-dihidroindolszármazékok, ezek enantiomerjei és az enantiomerek elegyei, továbbá mindezeknek a vegyületeknek a savaddíciós sói - az (I) általános képletben

Y jelentése -CR®R⁷-, -CR⁶R⁷-CR⁸R⁹- vagy

-CR⁶=CR⁷- általános képletű csoport; vagy X és Y együtt -CR⁴=CR⁵- vagy -CR⁴=CR⁵-CR®R⁷általános képletű csoportot alkot;

Z oxigén- vagy kénatomot jelent;

W jelentése nitrogén- vagy szénatom vagy metincsoport;

A jelentése (II), (III) vagy (IV) általános képletű csoport;

a szaggatott vonal adott esetben jelen lévő kötésre utal;

1- 4 szénatomos alkil-amino-, di(1—4 szénatomos)-alkil-amino-, (1-4 szénatomos)-alkil-karbonil-amino-, (1-4 szénatomos )-alkoxi-karbonil-amino-, amino-karbonil-amino-, (1-4 szénatomos)-alkil-amino-karbonil-amino-, di(1—4 szénatomos)-alkil-amino-karbonil-amino-, nitro- vagy cianocsoportot jelent;

R⁴, R⁵, R®, R⁷, R⁸ és R⁹ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és

R¹¹ hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-,

2- 4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-,

3- 7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftil-, fenil-(1—4 szénatomos)-alkil-, naftil-(1-4 szénatomos)-alkil- vagy formilcsoportot jelent.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Z jelentése oxigén- vagy kénatom.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol

A jelentése (II) általános képletű csoport.

4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol

A jelentése (III) általános képletű csoport.

5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol

A jelentése (IV) általános képletű csoport.

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ és R⁹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.

7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következőkben felsorolt vegyületek, valamint addíciós sóik:

3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-ilj-eti l]-5klór-1 H-indol,

3-[2-[4-( 1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]-etil]-5bróm-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]-etil]-2metil-1 H-indol,

6-klór-3-[2-[4-(2,2,5-trimetil-2,3-dihidrobenzofurán-7-il)-piperidin-1-il]-etilj-1 H-indol,

3-[2-[4-( 1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -il]-etil]-4klór-1 H-indol,

6-klór-3-[2-[4-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofurán-7-il)piperidin-1 -ilj-eti i]-1 H-indol,

HU 225 101 Β1

6- klór-3-[2-[4-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofurán7- il)-1,2,3,6-tetrahidro-1-piridil]-etil]-1 H-indol, 3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]-etil]-5fluor-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -il]-etil]-5metoxi-1 H-indol,

3-[2-[4-( 1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -il]-etil]-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]etil]-6-klór-1 H-indol,

3-[2-[4-(5-klór-2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofurán-7-il)-piperazin-1-il]-etil]-1 H-indol, 6-klór-3-[2-[4-(5-klór-3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofurán-7-il)-piperazin-1 -il]-etil]-1 H-indol, 6-klór-3-[2-[4-(6-klór-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1 benzopirán-8-il)-piperazin-1 -il]-etíl]-1 H-indol, 6-klór-3-[2-[4-(2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofurán-7-il)-piperazin-1-il]-etil]-1 H-indol,

3-[2-[4-( 1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -i IJ-etil]-5metil-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]-etil]-6-metil-1 H-indol,

5- klór-3-[2-[4-(2,3-dihidrobenzofurán-7-il)-piperazin-1-il]-etil]-1 H-indol,

3-[2-[4-(2,3-dihidrobenzofurán-7-il)-piperazin-1-il]etil]-5-fluor-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzotiofén-7-il)-piperazin-1-il]-etil]-5klór-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzotiopirán-8-il)-piperazin-1 -il]-etil]-5klór-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzotiopirán-8-il)-piperazin-1-il]-etil]-5bróm-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzotiopirán-8-il)-piperazin-1-il]-etil]6- klór-1 H-indol,

3-[2-[4-( 1,4-benzodioxán-5-il)-1,2,3,6-tetrahidropi ridin-1-il]-etil]-5-klór-1 H-indol,

3-[2-[4-( 1,4-benzodioxán-5-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-etil]-5-fluor-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperidin-1-il]etil]-6-klór-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperidin-1-il]-etil]-5klór-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperidin-1 -ί I]-éti l]-5fluor-1 H-indol,

6-klór-3-[2-[4-(2,3-dihidrobenzofurán-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il]-etil]-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzofurán-7-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1il]-etil]-6-klór-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzofurán-7-il)-1,2,3,6-tetrahid ropi ridin-1-il]-etil]-5-bróm-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzofurán-7-il)-1,2,3,6-tetrah idropiridin-1 -il]-etil]-5-fluor-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzofu rán-7-il)-pi peri din-1-il]-éti l]-6klór-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzofurán-7-il)-piperidin-1-il]-etil]-5-fluor1 H-indol,

3-[2-[4-(benzofurán-7-il)-piperidin-1-il]-etil]-5-bróm1 H-indol,

1-acetil-3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-4-il)-piperazin-1-il]etil]-2,3-dihidro-1 H-indol,

1-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]-etil]-5fluor-1 H-indol,

1 -[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -il]etil]-6-klór-1 H-indol,

1 -[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -il]-etil]-1 H-indol,

1-[2-[4-(2,3-dihidrobenzofurán-7-il)-piperazin-1-il]etil]-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]-etil]-2,3dihidro-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]-etil]-2,3dihidro-5-fluor-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]-etil]-5klór-2,3-dihidro-1 H-indol,

3-[2-[4-( 1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -il]-etil]-1 -butil-1 H-indol,

1 -allil-3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]etil]-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -il]-etil]-1 -propargil-1 H-indol,

3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1 -il]etil]-2,3-dihidro-1 -metil-1 H-indol, 3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]-etil]-1benzil-2,3-dihidro-1 H-indol,

1-allil-3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]etil]-2,3-dihidro-1 H-indol,

1-acetil-3-[2-[4-(1,4-benzodioxán-5-il)-piperazin-1-il]etil]-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzo-1,4-ditián-5-il)-piperazin-1-il]-etil]-5klór-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzo-1,4-ditián-5-il)-piperazin-1-il]-etil]-6klór-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzo-1,4-ditián-5-il)-piperazin-1-il]-etil]-5fluor-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzo-1 -tia-4-oxán-5-il)-piperazin-1 -il]-etil]-5klór-1 H-indol,

3-[2-[4-(benzo-1 -tia-4-oxá η-5-i I )-píperazin-1 -i l]-etil] 6-klór-1 H-indol és

3-[2-[4-(benzo-1 -tia-4-oxán-5-il)-piperazin-1 -il]-etil]-5fluor-1 H-indol.

8. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza legalább egy, a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt.

9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója alkalmazása a szerotonin újrafelvételének gátlása és az 5-HT_1A receptorok antagonizálása útján kezelhető rendellenességek vagy megbetegedések gyógyítására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.

10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a megbetegedés kedély betegség, beleértve a depressziót és pszichózist; tovább szorongásos rendellenesség, beleértve az általános szorongást, a pánikbetegséget és az obszesszív-kompulzív rendellenességeket.