JP2001506657A

JP2001506657A - インダン−又はジヒドロインドール誘導体

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Publication number: JP2001506657A
Application number: JP52826398A
Authority: JP
Inventors: ペリゴール・イェンス・クリスティアン; ミケルセン・イワン; ペーデルセン・ヘンリック
Original assignee: ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ
Priority date: 1996-12-20
Filing date: 1997-12-19
Publication date: 2001-05-22
Also published as: ATE246683T1; DE69724000D1; ES2205267T3; DE69724000T2; US6331544B1; CA2275299C; AU5311098A; EP0946538B1; EP0946538A1; DK0946538T3; CA2275299A1; WO1998028290A1; PT946538E

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の置換されたインダン−又はジヒドロインドール化合物に関し、式中Ａ及びＢは独立してＯ又はＳであり；Ｄは場合により置換されたメチレン基であり：ＸはＮ又は場合により置換されたＣであり：そしてＷは架橋基である。これらの化合物は選択的ドーパミンＤ₄リガンドであるか又はこれらはドーパミンＤ₄及びセロトンレセプター及び（又は）セロトニン輸送体で組合わされた効果を有する。それ故にこれらの化合物は特定の精神医学的かつ神経学的障害（精神病、うつ病及び不安を含めて）の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】インダン-又はジヒドロインドール誘導体発明の分野本発明は、ドーパミンＤ₄レセプターに有効である置換されたインダン-又はジヒドロインドール化合物の新しい種類に関する。これらの化合物は、選択的ドーパミンＤ₄リガンドであるか又はこれらはドーパミンＤ₄セロトニンレセプター及び（又は）セロトニン輸送体で組み合わされた効果を有する。それ故にこれらの化合物は、特定の精神医学的かつ神経学的障害（精神病、うつ病及び不安を含めて）の治療に有用である。発明の背景関連する化合物は、国際特許出願公開第ＷＯ9421627号、第ＷＯ9421630号及び第ＷＯ9421626号公報から公知であり、ここには種々のシリーズのインドリル-又はインダゾリルメチルピペリジン又はピペラジン誘導体が選択的ドーパミンＤ₄ アンタゴニストであると記載されている。全くデータは開示されていない。化合物がクローン細胞系でヒトドーパミンＤ₄レセプタータイプから³Ｈスピペロンを転位(displacement)するためのテストに於て、１．５μＭより小さいＫｉ値を生じるとしか言及されていない。ヨーロッパ特許出願公開第574313号公報に、種々のアリール-又はヘテロアリール残基で１及び４位が置換されたピペリジン-、テトラヒドロピリジン-又はピペラジン環を有する化合物が記載され、これには1,4-ベンゾジオキサンで４位が置換された特定の1-(インダン又はインダンメチル)ピペリジン、テトラヒドロピリジン又はピペラジン誘導体が含まれる。これらの化合物はドーパミンＤ₂及びＤ₄レセプターに有効であると主張されている。ドーパミンＤ₄レセプターは、ドーパミンＤ₂レセプター群に属し、これは神経弛緩薬の抗精神薬作用を招くと考えられている。ドーセミンＤ₄レセプターは、主として線条以外の脳領域に発見され(Van Tol等，Nature，1991，350，610)、線条中の低いレベルは錐体外路活性がないであろうと示唆させる。また、ドーパミンＤ₄レセプターレベルは、精神分裂病患者中で増加すると報告され(Seeman等，Nature，1993，365，441)、錐体外路の副作用のない抗精神薬クロザピン（clo zapine）はドーパミンＤ₄レセプターに対する高い親和性を有する。種々の作用が、異なるセロトニンレセプターサブタイプでリガンドである化合物に対して知られている。５−ＨＴ₂レセプターとして前述の５ＨＴ_2Aレセプターについては、たとえば次の作用が報告されている：抗うつ作用及び睡眠の質の改善(Meert，T.F．；Janssen，P.A．J.Drug．Dev.R es．1989，18，119)、精神分裂病の否定(negative)症状の及び精神分裂病患者に於て古典的な神経弛緩薬で処置して引き起される錐体外路の副作用の減少(Gelde rs，Y.G.，British J．Psychiatry，1989，155(suppl.5，33))。最後に、選択的５−ＨＴ_2Aアンタゴニストは恐らく偏頭痛の予防及び治療に有効であると考えられる(Scrip Report;“Migraine-Current trends in research and treatment” ，PJB Publications Ltd.;May 1991)。臨床実験から、５−ＨＴ_1A半アゴニストは不安障害、たとえば全身化不安障害、パニック障害及び強迫障害の治療に有用であることが分る(Glitz,D.A.,Pohl,R .,Drugs 1991，41，11)。予備臨床実験から、完全アゴニストは上記不安に関連する障害の治療に有用であることが分る(Schipper，Human Psychopharmacol.,19 91，6，S53)。うつ病、衝動制御障害及びアルコール乱用の治療に於て、５ＨＴ_1A半アゴニストの有効な作用を裏付ける証拠が臨床的にも、予備臨床的にもある(van Hest,Ps ychopharmacol.，1992，107，474;Schipper等，Human Psychopharmacol.,1991， 6，S53;Cervo等，Eur．J．Pharm.，1988，158，53;Glitz及びPoh,Drugs 1991,41 ,11;Grof等，Int.Clin.Psychopharmacol.1993,8,167-172;Ansseau等.，Human Ps ychopharmacol．1993，8，279-283)。５−ＨＴ_1Aアゴニスト及び半アゴニストは雄性マウスに於て隔離-誘発された攻撃性を阻害し、このことはこの化合物が攻撃性の治療に恐らく有用であることを示す(Sanchez等，Psychopharmacology，1993，110，53-59)。更に、５−ＨＴ_1Aリガンドは、動物実験で抗精神病薬作用を示すと報告されている(Wadenberg及びAhlenius，J．Neural．Transm.，1991，83，43;Ahlenius, Pharmacol．& Toxicol.，1989，64，3;Lowe等，J．Med．Chem.，1991，34,1860; New等，J．Med．Chem.，1989，32，1147;及びMartin等，J．Med.Chem.，1989，3 2，1052)。最近の研究によれば５−ＨＴ_1Aレセプターはハロペリドール誘発されたカタレプシーのセロトニン変調(modulation)に於て重要であることが分り(HicKs，Life Science 1990，47，1609，Wadenber等，Pharmacol．Biochem．& Behav．1994,47 ，509-513)、このことから５−ＨＴ_1Aアゴニストは通常の抗精神病薬、たとえばハロペリドールによって誘発されたＥＰＳの治療に有用であることが示唆される。５−ＨＴ_1Aアゴニストは、巣状の及び全体的大脳虚血のげっし類動物実験で神経保護性質を示し、それ故に恐らく虚血疾患状態の治療に有用である(Prehn,Eur ．J．Pharm．1991，203，213)。５−ＨＴ_1Aアンタゴニストが老人性痴呆症の治療に有用であることを示す薬理学的研究が提示されている(Bowen等，Trends Neur．Sci．1992，15，84)。５−ＨＴ再吸収阻害剤はよく知られた抗うつ薬である。したがってバーパミンＤ₄レセプターリガンドは、精神病及び精神分裂病の肯定(possitive)症状の治療に有効な医薬であり、ドーパミンＤ₄及びセロトニンレセプター及び（又は）セロトン輸送体で組み合わされた効果を有する化合物は、精神分裂病患者に於ける他の精神医学的症状、たとえばうつ病症状及び不安症状に改善された効果を示すという利点を有する。この化合物の５−ＨＴ_1A及び５− ＨＴ_2Aレセプターリガンド類及び５−ＨＴ再吸収阻害剤は、抗不安作用及び抗攻撃性作用が予想される種々の動物実験(Perregaard等，Recent Developments in Current Opinion in Therapeutic Patents 1993，1，101-128)及び（又は）他の精神障害での作用が予想される実験で種々の活性を有するので、このような組み合わせセロトニン作用を有することも恐らく非常に有効である。発明の要旨本発明の目的は、ドーパミンＤ₄活性を有する化合物又はドーパミンＤ₄レセプター、セロトニンレセプター及び（又は）セロトニン輸送体で組み合わされた効果を有する化合物を提供することにある。本発明者は、特定の置換されたインダン-又はジヒドロインドール化合物がドーパミンＤ₄レセプターに有効であることを見い出した。更に、この化合物の多くは、中枢セロトニンレセプターと、特に、５−ＨＴ_1A及び（又は）５−ＨＴ_2A レセプターと相互に作用するか及び（又は）これらは５−ＨＴ再吸収阻害剤として作用する。したがって本発明は、式Ｉ｛式中、Ａ及びＢは独立してＯ又はＳであり；Ｄは場合によりＣ_1-4アルキル基１又は２個によって置換されたメチレン基であり；Ｙは１位で結合するインダン環を完成する炭化水素残基、ジヒドロインドール環を完成するＮＲ¹基又はジヒドロインドールを完成するＮ基であり；Ｗは結合であり、ｎ＋ｍは１，２，３，４，５または６であり；ＷはＣＯ，ＳＯ，又はＳＯ₂であり、ｎは２，３，４又は５であり、ｍは０，１，２又は３であり、但しこの際ｎ＋ｍは多くて６であり、あるいはＷはＯ，Ｓであり、ｎは２，３，４又は５であり、ｍは０，１，２又は３であり、但しこの際ｎ＋ｍは多くて６であり、但しこの際Ｙが１-位で結合するジヒドロインドール環を完成するＮである場合、ｍは２又は３であり、そしてＹが２-位で結合するジヒドロインドール環を完成するＮＲ¹である場合、ｍは１，２又は３であり；Ｘから生じる点線は任意の結合を示し；これが結合を示さない場合、ＸはＮ，ＣＨ又はＣＯＨであり、そしてこれが結合を示す場合、ＸはＣであり；Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-8シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ_3-8シクロアル（キ／ケニ）ル-Ｃ_1-6アル（キ／ケニ／キニ）ル、アリール、ヘテロアリール、アリール-Ｃ_1-6アルキル、ヘテロアリール-Ｃ_1-6アルキル、アシル、チオアシル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、アリールスルホニル又はヘテロアリールスルホニル、又はＲ¹⁵ＶＣＯ-(式中、ＶはＯ又はＳであり、Ｒ¹⁵はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル-Ｃ_1-6アルキル、アリール又はヘテロアリールである。)、あるいは基Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷ＮＣＯ-又はＲ¹⁶Ｒ¹⁷ＮＣＳ-(式中、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル-Ｃ_1-6アルキル、アリール又はヘテロアリールであるか又はＲ¹⁶及びＲ¹⁷はこれらが結合するＮ-原子と一緒になって、ピロリジニル-、ピペリジニル-又はパーヒドロアゼピン基を形成する。) から選ばれ；Ｒ²−Ｒ⁵は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-6アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、Ｃ_3-8シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ_3-8シクロアル（キ／ケニ）ル-Ｃ_1-6アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、フエニルカルボニル、ハロゲン置換されたフエニルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルオキシ及びＣ_1-6アルキルスルホニルから選ばれ、その際Ｒ² −Ｒ⁵のうちの１つは基−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴〔式中、Ｒ¹³はＲ¹置換基から選ばれ、Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-8シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ_3-8シクロアル（キ／ケニ）ル-Ｃ_1-6アル（キ／ケニ／キニ）ル、アリール、ヘテロアリール、アリール-Ｃ_1-6アルキル又はヘテロアリール-Ｃ_1-6アルキルであるか又はＲ¹³及びＲ¹⁴はこれらが結合するＮ-原子と一緒になって基（式中、ＱはＣ＝Ｏ，Ｃ＝Ｓ又はＣＨ₂であり、ＴはＮＨ、Ｓ，Ｏ又はＣＨ ₂であり、ｐは１−４である。）を形成する。〕であるか又はＲ²−Ｒ⁵から選ばれた２つの隣接基は、一緒になって、-(ＣＨ₂)₃-又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−を示し、それによって融合された５員環を形成する；Ｒ⁶−Ｒ⁸は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-6アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル又はＣ_1-6アルキルスルホニルであり；但しこの際６位の置換Ｒ³又はＲ⁴は、ＹがＣＨ₂であり、その環が１-位で結合する場合、−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴であってはならない。｝で表わされる新規化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩に関する。本発明の化合物は、ドーパミンＤ₄レセプターに対して高い親和性を示すことが見い出され、この化合物のうちのいくつかは、５ＨＴ_1Aレセプター及び（又は）５−ＨＴ_2Aレセプターを含めてセロトニンレセプターに対して親和性を示すことも見い出された。これらのレセプターサブタイプの効果に加えて、本発明の化合物のうちのいくつかは、５−ＨＴ再吸収阻害作用も示す。したがって、本発明の化合物は、精神分裂病の肯定及び否定症状、他の精神病、不安障害、たとえば全身化不安障害、パニック障害、及び強迫障害、うつ病、アルコール乱用、衝動制御障害、攻撃、通常の抗精神薬によって引き起こされる副作用、虚血疾患状態、偏頭痛、老人性痴呆症及び冠状血管の治療に及び睡眠の改善に有用であると考えられる。他の目的で、本発明は上記一般式Ｉの化合物少なくとも一種又はその薬学的に容認された酸付加塩を治療上有効な量でかつ一種又はそれ以上の薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤と組み合わせて含有する薬学的調製物を提供する。別の面で、本発明は、上述の式Ｉの化合物又はその酸付加塩又はそのプロドラッグを上記障害の治療用薬学的調製物を製造するために使用する方法を提供する。発明の詳細な説明一般式Ｉの化合物のいくつかは、その光学的異性体として存在し、この様な光学的異性体も本発明に含まれる。一般式Ｉの化合物のプロドラッグも本発明に含まれる。 “Ｃ_1-6アル（キ／ケニ／キニ）ル”なる表現は、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基又はＣ_2-6アルキニル基を意味する。 “Ｃ_3-8シクロアル（キ／ケニ）ル”なる表現は、Ｃ_3-8シクロアルキル基又はＣ_3-8シクロアルケニル基を意味する。用語“Ｃ_1-6アルキル”は、炭素原子１〜６個を有する分枝状又は非分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-プロピル、1- ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピル及び2-メチル-1-プロピルを示す。同様に、用語“Ｃ_2-6アルケニル及びＣ_2-6アルキニル”夫々は、炭素原子２〜６個を有するを示す。用語“Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ₁ _-6 アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル等”はアルキル基が上述のＣ_1-6アルキルである基を示す。用語“Ｃ_3-8シクロアルキル”はＣ-原子３〜８個を有する単環状又は二環状炭素環、たとえばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を示す。用語“Ｃ_3-8シクロアルケニル”はＣ-原子３〜８個を有し、二重結合１個を有する単環状又は二環状炭素環を示す。用語“アリール”は単環状又は二環状炭素環状芳香族基、たとえばフエニル、ナフチル、特にフエニルを示す。用語“ヘテロアリール”は単環状又は二環状ヘテロ環状残基、たとえばインドリル、チエニル、ピリミジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピリジル及びフラニル、特にピリミジル、インドリル及びチエニルを示す。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。ここで使用されるように、用語“アシル”はホルミル、Ｃ_1-6アル（キ／ケニ／キニ）ルカルボニル、アリールカルボニル、アリール-Ｃ_1-6アル（キ／ケニ／キニ）ルカルボニル、Ｃ_3-8シクロアルキルカルボニル又はシクロアルキル-Ｃ_1-6 アル（キ／ケニ／キニ）ルカルボニル基を示し、用語“チオアシル”はカルボニル基がチオカルボニル基で置き代えられた対応するアシル基である。 “アル（キ／ケニ／キニ）ル”なる表現は、その基がアルキル-、アルケニル- 又はアルキル基であってよいことを意味する。式Ｉ中に示されている様に、Ｙを有する環は変動する結合ポイントを有してよい。したがってＹが炭化水素である場合１-又は２-位で、あるいはＹがＮＲ¹である場合１-，２-又は３-位でＷ-(ＣＨ₂)_n基に結合することができる。式Ｉに於て、Ｘは好ましくは−Ｃ＝又は−ＣＨ−であり、Ｙは好ましくは炭化水素又はＮＲ¹(式中、Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_1-6アルキルカルボニルである。)である。最も好ましくはＹはＣＨ₂であり、この場合インダン環は１位で結合するのが好ましい。Ｗは好ましくは結合、ｎ＋ｍは好ましくは１−４、特に１又は２である。Ｒ¹は好ましくは水素、メチル又はアセチル、最も好ましくは水素である。Ｒ²−Ｒ⁵の夫々は、好ましくは水素、ハロゲン、シアノであるか又はこれらのうちの１つは基ＮＲ¹³Ｒ¹⁴〔式中、Ｒ¹³はアシル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又は基Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷ＮＣＯ-(式中、Ｒ¹⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、シクロアルキル-Ｃ_1-6アルキル、アリール又はヘテロアリール、Ｒ¹⁷は水素又は低級アルキルであるか又はＲ¹⁶及びＲ¹⁷はこれらが結合するＮ-原子と一緒になってピロリジニル基、ピペリジニル基又はパーヒドロアゼピン基を形成する。)の基である。〕である。最も好ましいＲ¹³はホルミル，アセチル、メチルアミノカルボニル、メチルアミノチオカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノチオカルボニル、メチルスルホニル、アミノカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メチル、ピロリジニルカルボニル又は4-フルオロフエニルアミノカルボニルであり、Ｒ¹⁴は好ましくは水素又は低級アルキル、最も好ましくは水素又はメチルであるか又はＲ¹³及びＲ¹⁴は一緒になって結合し、５−７員成の、置換されていないラクタム環又はピロリジニル、ピペリジニル又はパーヒドロアゼピンである。Ｒ⁶−Ｒ⁸は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-6アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル及びＣ_1-6アルキルスルホニルから選ばれる。更に好ましいＲ⁶-Ｒ⁸は水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシから選ばれる。Ａ及びＢはともにＯであるのが好ましい。Ｄは好ましくはメチレン又はメチル、ジメチルホルミル又はアセチルで置換されたメチレンである。化合物の好ましい、サブクラスは、ＹがＣＨ₂であり、生じるインダン環が２位で結合し、Ａ及びＢかともにＯであり、Ｄが場合により置換されたメチレンである化合物である。化合物のもう１つのサブクラスに於て、ＹはＮＲ¹であり、生じるインダン環は１-位で結合し、Ａ及びＢはともにＯであり、Ｄは場合により置換されたメチレンである。化合物の他のサブクラスに於て、ＹはＣＨ₂であり、生じるインダン環は３-又は１-位、好ましくは３位で結合し、Ａ及びＢはともにＯであり、Ｄは場合により置換されたメチレンである。化合物の別のサブクラスで、Ｗが結合であるものである。本発明の化合物の他のサブクラスは、Ｒ²−Ｒ⁵のうちの１つは基−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴ であるものである。本発明の化合物の他のサブクラスで、Ｒ²−Ｒ⁵のうちのどれも基−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴ ではない。本発明の化合物の他のサブクラスで、ＸはＮである。本発明の化合物の最後のサブクラスで、Ａ及びＢのうちの少なくとも１個はＳである。本発明の化合物の酸付加塩は、非毒性有機又は無機酸と共に生成された薬学的に容認された塩である。この様な有機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス-メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ-アミノ-安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ-テオフイリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。本発明の薬学的調製物又は本発明に従って製造された調製物を、すべての適する方法で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ等の形で経口で又は注射用溶液の形で腸管外に投与することができる。この様な調製物を製造するために、従来知られている方法を使用することができ、すべての薬学的に容認されたキャリヤー、希釈剤、賦形剤又は通常従来使用される他の添加物を使用することができる。本発明の化合物を約０．０１〜１００ｍｇの量でこの化合物を含有する単位投薬形で投与するが好都合である。総一日薬用量は、通常本発明の有効物質約０．０５−５００ｍｇ、もっとも好ましくは約０．１−５０ｍｇの範囲である。本発明の化合物を次の様に製造する：ａ）式IIのピペラジン、ピペリジン又はテトラヒドロピリジンを式IIIのアルキル化誘導体でアルキル化：（式中、Ｒ²−Ｒ⁸，Ｘ，Ｙ，Ａ，Ｂ，Ｄ，ｎ，ｍ，Ｗ及び点線は上述の意味を有し、Ｌは離脱する基、たとえばハロゲン、メシラート又はトシラートである。）；ｂ）アミドカルボニルを次式IVの化合物中で還元：（式中、Ｒ²-Ｒ⁸，Ｘ，Ｙ，Ｂ，Ｄ，Ａ，ｍ．Ｗ及び点線は上述の意味を有し、ｎは１，２，３，４又は５である。）；ｃ）置換基Ｒ^2'，Ｒ^3'，Ｒ^4'又はＲ^5'を次式Ｖの化合物の反応によって導入：（式中、Ｒ^2'−Ｒ^5'のうちの１つは水素、もう１つは上述の意味を有する対応するＲ²,Ｒ³,Ｒ⁴又はＲ⁵であり、Ｒ⁶-Ｒ⁸，Ｘ，Ｙ，Ａ，Ｂ，Ｄ，ｍ，ｎ，Ｗ及び点線は上述の意味を有する。）その際反応試剤、たとえばハロゲン又はハロゲン化剤、スルホン化剤、ニトロ化剤又はカルボニウムイオン(ＲＣＯ⁺，Ｒ⁺)(式中Ｒはアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル又はシクロアル（キ／ケニ／キニ）ルを示す。)を発生する反応試剤を用いる；ｄ）次式VIのインドール化合物中の二重結合を還元：（式中、Ｒ¹,Ｒ²-Ｒ⁸，Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｘ，ｎ，ｍ，Ｗ及びＡは上述の意味を有する。）；ｅ）次式VIIの誘導体中のテトラヒドロピリジニル二重結合を還元：（式中、Ｒ²-Ｒ⁸,Ｙ，ｎ，ｍ，Ｗ，Ａ，Ｂ及びＤは上述の意味を有する。）；ｆ）次式VIII：（式中、Ｒ²-Ｒ⁸,Ｘ，Ｙ，Ａ，Ｂ，Ｄ，ｎ，ｍ，Ｗ及び点線は上述の意味を有する。）のジヒドロインドール誘導体を式Ｒ¹-Ｌ（式中、Ｌは離脱する基、たとえばハロゲン、メシラート又はトシラートであり、Ｒ¹は上述の意味を有する。）の試剤又は式Ｒ^1'-hal又はＲ^1'−ＯＣＯＲ〔式中、halはハロゲン、Ｒ^1'はアシル、チオアシル、基Ｒ¹⁵ＶＣＯ-又は基Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷ＮＣＯ-又はＲ¹⁶Ｒ¹⁷ＮＣＳ- （式中、Ｒ¹⁶もＲ¹⁷も水素であってはならない以外、Ｒ¹⁵，Ｖ，Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷ は上述の意味を有する。）である。〕の試剤とあるいは低級アルキルスルホニルハロゲニド、トリフルオロメチルスルホニルハロゲニド又は式Ｒ¹⁶−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又はＲ¹⁶−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（式中、Ｒ¹⁶は上述の意味を有する。）のイソシアネート又はチオイソシアネートと反応；ｇ）式IX：（式中、Ｒ²-Ｒ⁵のうちの１つはＮＨＲ¹⁴であり、Ｒ¹⁴は上述の意味を有し、他のＲ²-Ｒ⁸,Ｘ，Ｙ，Ａ，Ｂ，Ｄ，ｎ，ｍ，Ｗ及び点線は上述の意味を有する。）のアニリノ誘導体を式Ｒ¹³−Ｌ（式中、Ｌは離脱する基、たとえばハロゲン、メシラート又はトシラートであり、Ｒ¹³は上述の意味を有する。）の試剤又は式Ｒ^13'−hal又はＲ¹³−ＯＣＯＲ〔式中、halはハロゲン、Ｒ^13'はアシル、チオアシル、基Ｒ¹⁵ＶＣＯ-又は基Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷ＮＣＯ-又はＲ¹⁶Ｒ¹⁷ＮＣＳ-（式中、Ｒ¹⁶もＲ¹⁷も水素であってはならない以外、Ｒ¹⁵，Ｖ，Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は上述の意味を有する。）である。〕の試剤とあるいは低級アルキルスルホニルハロゲニド、トリフルオロメチルスルホニルハロゲニド又は式Ｒ¹⁶−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又はＲ¹⁶−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（式中、Ｒ¹⁶は上述の意味を有する。）のイソシアネート又はチオイソシアネートと反応；ｈ）式Ｘのジヒドロインドール誘導体を式XIのアルキル化誘導体でアルキル化：（式中、Ｒ²-Ｒ⁸,Ｘ，Ｙ，Ａ，ｎ，ｍ，Ｗ及び点線は上述の意味を有し、Ｌは離脱する基、たとえばハロゲン、メシラート又はトシラートである。）；又はｉ）式XIIのカルボニルアミド化合物を還元：（式中、Ｒ²−Ｒ⁵,Ｘ，Ｙ，Ａ，ｎ，Ｗ及び点線は上述の意味を有し、ｍは１，２，３，４又は５である。）；その後、式Ｉの化合物を遊離塩基又はその薬学的に容認された酸付加塩として単離する。方法ｆ）及びｇ）の反応は、反応性カルボン酸クロライド、イソシアネート又はイソチオシアネートを使用する場合、低温度（たとえば室温）で、不活性溶剤、たとえばアセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジメトキシエタン中で行われるのが有利である。ホルミル化されたアミンを、ギ酸中でギ酸のエステルとの反応によって又はその場で製造された混合された無水ギ酸との反応によって対応するアミンから製造する。通常、反応温度は０℃〜ホルミル前駆体化合物の煮沸温度である。方法ａ）とｈ）によるアルキル化は、適当な溶剤、たとえばアセトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール又は2-プロパノール中で塩基、たとえばトリエチルアミン又は炭酸カリウムの存在下に還流して通常行われる。方法ｄ）とｅ）による二重結合の還元は、低圧（＜３気圧）でパル(Parr)装置中で接触水素化して、又は不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン又はジエチルエーテル中でトリフルオロ酢酸中のＮａＢＨ₄からその場で製造される還元剤、たとえばジボラン又はヒドロホウ酸誘導体を用いて通常行われる。方法ｂ）とｉ）による還元は、室温でか又は僅かに高められた温度で不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン又はジエチルエーテル中でＬｉＡｌＨ₄，ＡｌＨ₃又はジボランによって通常行われる。方法ｃ）によるハロゲン化は、有利には触媒、たとえばＦｅイオン又は鉱酸の存在下に塩素、臭素又はN-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド又は他のハロゲン前駆体分子の使用によって通常行われる。メチレン-又はエチレンジオキシフエニルペラジン、ピペリジン及びテトラヒドロピリジル出発化合物は、市場で入手することができるか又は文献に記載された前駆体によって製造することができる。主要な中間体、たとえば1-インダンカルボン酸(V．Asham及びW.H．Linnell,J ．Chem．Soc．1954，4691-4693，Hansen等，Helv．Chim．Acta 1982，33，325-3 43)及び6-ニトロ-1-インダンカルボン酸(G．Kirsch等，Just．Lieb．Ann.Chem． 1976，10，1914)を、文献上公知の処理法に従って製造する。実施例融点（Ｍｐ）を、Buechi SMP-20装置で測定し、未修正である。マススペクトルはVG Biotech，Fisons InstrumentsからのQuattro ＭＳ−ＭＳシステムで得られる。ＭＳ−ＭＳシステムをＨＰ１０５０モデュラーＨＰＬＣシステムに連結する。アセトニトリル／水１：１中に１％酢酸を有する混合物中に溶解されたサンプル（１０μｇ／ｍｌ）２０−５０μｌ容量を３０μｌ／分の流速で自動供給器を介してエレクトロスプレーソース(Electrospray Source)に加える。スペクトルを標準操作条件の２つの組で得られる。１つは分子量インホメーション(ＭＨ⁺ )(２１ｅＶ)が得られ、もう１つはフラグメンテーションパターン（７０ｅＶ）を誘発するためにセットする。バックグランドは差し引かれる。イオンの相対強度はフラグメンテーションパターンから得られる。強度が分子イオン（ＭＨ⁺）に関して示されない場合、このイオンは処理条件の最初のセット下にしか存在しない。¹H NMRスペクトルを２５０ＭＨｚでBruker ＡＣ２５０で又は５００ＭＨｚでBruker Avance ＤＲＸ５００装置ですべての新規化合物について記録する。重水素化クロロホルム（９９．８％Ｄ）又はジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を、溶剤として使用する。ＴＭＳを内部基準スタンダードとして使用する。化学シフトをｐｐｍ-値で表現する。次の略号をＮＭＲシグナルの多重度に対して使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉ＝五重線、ｈ＝七重線、ｄｄ＝二重二重線、ｄｔ＝二重三重線、ｄｑ＝二重四重線、ｔｔ＝三重の三重線、ｍ＝多重線。酸性プロトンに相当するＮＭＲシグナルは、通常省略される。結晶性化合物中の水分含有量はカールフィッシャー滴定によって測定する。標準後処理とは、適当な水溶液から示された有機溶剤で抽出し、一緒にされた有機抽出物を乾燥し（無水ＭｇＳＯ₄又はＮａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧で溶剤を除去することを示す。タイプKieselgel６０のカラムクロマトグラフィーシリカゲル６０に対して２３０−４００メッシュＡＳＴＮを使用する。例１ 1-インダニルメタノール、１ａ．ジエチルエーテル（２００ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ₄(４，７ｇ)を有する懸濁液に、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）中にＡｌＣｌ₃を有する溶液を滴加する。乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中に1-インダンカルボン酸（１０ｇ）（ Hansen等，Helv．Chim．Acta 1982，33，325-343の方法に従って製造）を１０− １５℃で滴加する。混合物を最後に室温で１．５時間攪拌する。過剰のＡｌＨ₃ を、濃ＮａＯＨ水溶液（２５ｍｌ）の添加によって０℃で分解する。沈澱した無機塩を濾過し、溶剤を減圧で蒸発し、目的化合物１ａ６．８ｇが粘性油状物として残存し、これは更に精製することなく使用される。次の1-インダニルメタノールを同様な方法で製造する：対応するメチル6-ブロモ-1-インダンカルボン酸エステルのアラン還元から得られた6-ブロモ-1-インダニルメタノールを粘性油状物として単離する。１ｂ．例２ 6-シアノ-1-インダニルメタノール２ａ． N-メチル-2-ピロリドン(ＮＭＰ)(３８０ｍｌ)中に6-ブロモ-1-インダニルメタノール（２０ｇ）を有する溶液にＣｕＣＮ（７９ｇ）が得られる。混合物を１６０℃で６時間加熱する。８０−９０℃に冷却した後、混合物をＮａＣＮ（４ｇ）の水溶液（５００ｍｌ）中に注加する。２０分間の攪拌後、過剰のＣｕＣＮを濾過する。酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、有機相を分離し、後処理する。残存する油状物をジエチルエーテル（３００ｍｌ）中に溶解し、飽和ブライン（２×１００ｍｌ）で洗滌する。有機相を分離し、通常の処理に従って後処理し、粗目的化合物２ａ１４．６ｇが粘性油状物として残存する。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘプタン６：４）によって純粋２ａ（８．７ｇ）が得られ、これは更に精製することなく使用される。例３ 6-シアノ-1-インダニルメタノールメタンスルホナート、３ａ．ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に6-シアノ-1-インダニルメタノール２ａ（３ｇ）及びトリエチルアミン（２．８ｍｌ）を有する溶液に、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中にメタンスルホニルクロライド（１．５ｍｌ）を有する溶液を０℃で滴加する。混合物を１時間室温で攪拌する。水（２００ｍｌ）を加え、次いで有機相を分離し、上記標準処理法に従って後処理する。残存する結晶性生成物をジエチルエーテルで攪拌し、濾過する。収量２．７ｇ。Mp 62-63℃．次のメタンスルホナートを同様な方法で製造する： 1-インダニルメタノールメタンスルホナート、３ｂ．粘性油状物として単離。 6-ブロモ-1-インダニルメタノールメタンスルホナート、３ｃ．例４（方法ａ） 1-(1-インダニルメチル-4-(3,4-メチレンジオキシフエニル)ピペラジン、フマラート、４ａ．ＮＭＰ（１００ｍｌ）中に1-インダニルメタノールメタンスルホナート、３ｂ（５．８ｇ）及び1-(3,4-メチレンジオキシフエニル)ピペラジン（市販品）（１１ｇ）を有する混合物を１１０℃に５時間加熱する。室温に冷却後、混合物を希ＮＨ₄ＯＨ水溶液に注加する。ジエチルエーテル／酢酸エチルの１：１混合物（３×１００ｍｌ）で抽出して、極めて不純な生成物１３．１ｇが得られる。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによる精製（ヘプタン／酢酸エチル／トリエチルアミン８０／２０／４０）によって純粋な目的化合物（２．７ｇ）が得られる。これをエタノールからフマル酸塩として沈澱させる。同様な方法で次の化合物を製造する： 1-(6-ブロモ-1-インダニルメチル-4-(3,4-メチレンジオキシフエニル)ピペラジン、フマラート、４ｂ．例５ 1-〔2-〔4-(3,4-メチレンジオキシフエニル)-ピペラジン-1-イル〕メチルカルボニル〕-インダン、５ａ．ＣＨ₂Ｃｌ₂(１００ｍｌ)中にインダン-1-酢酸(Anderson，A.G.et al;J.Org．C hem．1973，38(8)，1439-1444)(２．５ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）及びＳＯＣｌ₂(６．２ｇ，５２．５ｍｍｏｌ)及びＴＥＡ（６ｍｌ）を有する溶液を４時間還流する。混合物を蒸発し、トルエンから再蒸発し、対応する酸クロライドが得られる。ＴＨＦ（７０ｍｌ）中に1-(3,4-メチレンジオキシフエニル)-ピペラジンハイドロクロライド（６．９ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）を有する溶液に２分かけてＴＨＦ（７０ｍｌ）中に酸クロライドを有する溶液を滴加する。混合物を１時間攪拌し、蒸発する。Ｈ₂Ｏ（３０ｍｌ）を残留物に加え、混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂(２×１００ｍｌ)で抽出する。Ｈ₂Ｏ（１０ｍｌ）とブライン（１０ｍｌ）で洗滌後、一緒にされた有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、蒸発する。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン＝１：１）によって精製し、目的化合物５ａ（３．３ｇ，６４％）が得られる：次のアミドを同様な方法で製造する： 2-〔4-(3,4-メチレンジオキシフエニル)-ピペラジン-1-イル〕カルボニル〕-インダン、５ｂ．mp 114-116℃．この化合物を、インダン-2,2-ジカルボン酸(１７ｇ，Baeyer and Perkin，Ber18 84，17，122)をＮＭＰ（２００ｍｌ）中に有する溶液を１５０℃に１時間加熱することによって再び製造されるインダン-2-カルボン酸から製造する。２０℃に冷却後、溶液を水（３００ｍｌ）中に注ぎ、濃塩酸を加え、ｐＨ＝１にする。エーテルを用いて通常の後処理して、インダン-2-カルボン酸（４．７ｇ）が得られる。mp 132-133℃（エーテルから）。例６ 1-〔2-〔4-(3,4-メチレンジオキシフエニル)-ピペラジン-1-イル〕エチル〕-インダンフマラート、６ａ．ＴＨＦ（７０ｍｌ）中にＬｉＡｌＨ₄(１．０ｇ，２７．２ｍｍｏｌ)を有する懸濁液に、２０分かけてＴＨＦ（７０ｍｌ）中に５ａ（３３．ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を有する溶液を滴加する。混合物を１．５時間還流し、次いで１０−１５℃ に冷却する。Ｈ₂Ｏ(１ｍｌ)(１５％)ＮａＯＨ水溶液（１ｍｌ）及びＨ₂Ｏ（５ｍｌ）を添加した後、溶液を濾過し、ほとんど蒸発乾固する。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂ 中に溶解し、ＭｇＳＯ₄で乾燥後、溶液を蒸発し、６ａの遊離塩基が得られ、これをアセトン（１５ｍｌ）中に溶解し、ＥｔＯＨ中に溶解されたフマル酸（１．１ｇ）で処理し、目的化合物６ａ（２．５ｇ，５９％）が得られる。次の化合物を出発化合物として化合物５ｂを用いて同様な方法で製造する： 2-〔4-(3,4-メチレンジオキシフエニル)-ピペラジン-1-イル〕-インダン、オキザラート、６ｂ．例７ 1-アセチル-2,3-ジヒドロ-3-〔1-(2-メタンスルホニル)エチル〕-1H-インドール、７ａ．メタノール（１ｌ）中にインドール-3-酢酸（１００ｇ）を有する溶液に、ＨＣｌ（２００ｍｌ）で飽和されたエーテルを加え、溶液を３時間室温で放置する。溶液を減圧で蒸発し、残留物をＴＨＦ（１．２ｌ）に溶解し、ＴＨＦ（１ｌ）中にＬｉＡｌＨ₄(２８．６ｇ)を有する攪拌懸濁液に冷却しながら徐々に添加する。室温で２時間攪拌後、混合物を氷浴中に冷却し、水（５７ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ（２９ｍｌ）及び水（１４３ｍｌ）を添加する。混合物を濾過し、減圧で蒸発し、残留物（８４．９ｇ）をジオキサン（１．５ｌ）に溶解する。ボラントリメチルアミン錯体（２００ｇ）を加え、攪拌された混合物に、濃塩酸（１５０ｍｌ）を１時間加える。混合物を４０℃に３０分間加熱し、次いで２．５時間還流加熱する。次いで６Ｍ塩酸（４６０ｍｌ）を加え、還流を３０分間続ける。溶液を減圧で濃縮し、残留物を氷上に注ぐ。溶液をエーテルで洗滌し、濃ＮａＯＨで塩基性にし、次いでエーテルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ₄を介して乾燥し、減圧で蒸発する。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂(６８０ｍｌ)及びトリエチルアミン（６８ｍｌ）に溶解する。アセチルクロライド（３６ｍｌ）を５℃で１時間加える。室温で１時間更に攪拌後、混合物を希塩酸、次いでＮａＨＣＯ₃溶液で洗滌する。ＭｇＳＯ₄を介して乾燥し、減圧で蒸発後、残留物をメタノール（５００ｍｌ）に溶解し、３０％Ｎａ-メタノラート（１０ｍｌ）を加える。混合物を室温で４時間攪拌し、次いで減圧で蒸発し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗滌し、ＭｇＳＯ₄を介して乾燥し、減圧で蒸発する。残留物（７５．４ｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂(１ｌ)及びトリエチルアミン（１００ｍｌ）に溶解する。冷却しながら、１０℃でＣＨ₂Ｃｌ₂(１７５ｍｌ)中にメタンスルホン酸クロライド（２７ｍｌ）を有する溶液を加える。３０分間０℃で、次いで１時間室温で攪拌後、混合物を減圧で蒸発し、酢酸エチルで溶離されたシリカゲル上に精製し、油状物（７４ｇ）として目的生成物が得られる。例８ 1-(4-クロロ-1-オキソブタン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール、８ａ．目的化合物を、例７と同様な方法でＣＨ₂Ｃｌ₂(１２５ｍｌ)及びトリエチルアミン（１３ｍｌ）中に2,3-ジヒドロ-1H-インドール（１０ｇ）を冷却された溶液を用いて１０℃より低い温度で4-クロロブチルクロライド（１０ｍｌ）を加えることによって製造する。通常の後処理によって、油状物として目的化合物が得られる。収量１６．４ｇ．例９ 2,3-ジヒドロ-3-〔4-〔4-〔(3,4-メチレンジオキシフエニル)ピペラジン-1-イル〕ブチル-1-オキソ〕〕-1H-インドール、オキザラート９ａ．ＭＩＢＫ（１００ｍｌ）中に3,4-メチレンジオキシフエニルピペラジン（２．５ｇ）、８ａ（２．７８ｇ）及びＫ₂ＣＯ₃(１．８５ｇ)を有する混合物を１６時間還流加熱する。混合物を濾過し、減圧で蒸発し、残留物を酢酸エチルに溶解し、常法で後処理し、粗生成物（３．５ｇ）が得られる。これを酢酸エチル-ヘプタン-トリエチルアミン（６４：３１：５）で溶離されるシリカゲル上で精製する。目的のオキザラートをアセトンから結晶化する。収量０．２０ｇ． 1-アセチル-2,3-ジヒドロ-3-〔2-〔4-〔(3,4-メチレンジオキシフエニル)ピペラジン-1-イル〕エチル〕〕-1H-インドール、９ｂ．７ａと3,4-メチレンジオキシフエニルピペラジンから。薬理試験本発明の化合物を、十分に確認されかつ信頼のできる方法でテストする。テストは次の通りである。³ Ｈ−ＹＭ−０９１５１−２結合。この方法によってクローン化されたヒトドーパミンレセプターサブタイプ４．２メンブラン中でドーパミンＤ₄レセプターへのドーパミンＤ₄アンタゴニスト³ Ｈ−ＹＭ−０９１５１−２の結合を薬剤によって阻害することを、試験管内で測定する。したがってこれはドーパミンＤ₄レセプターへの親和性に関するテストである。このテストは、製品仕様書に従ってクローン化されたドーパミンＤ₄ 細胞膜ＣＲＭ−０１６（商品名）、Dupharma Ａ／Ｓ，デンマークの調製物を用いて行われる。その結果を次表１中にＩＣ₅₀-値として記載する。表１：結合データ〔ＩＣ₅₀値（ｎＭ）又は結合阻害率％（５０ｎＭで）〕 ³Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合。この方法によって、小脳のないラット脳からの膜中で５−ＨＴ_1Aレセプターへの５−ＨＴ_1Aアゴニスト³Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（１ｎＭ）の結合を薬剤によって阻害することを、試験管内で測定する。したがってこれは５−ＨＴ_1Aレセプターへの親和性に関するテストである。このテストはHyttel等，Drug．Dev. Res.，1988，15，389-404によって記載されている様に行われる。³ Ｈ−ケタンセリン結合。この方法によってラットからの膜中で５−ＨＴ_2Aレセプターに³Ｈ-ケタンセリン（０．５ｎＭ）を結合させる薬剤による阻害を、試験管内で測定する。この方法は、Hyttel，Pharmacology & Toxicology，61，126-129，1987中に記載されている。上記テストに加えて、本発明の化合物をHyttel等，J．Neurochem.，1985,44， 1615の方法によってＤ₂レセプターへの³Ｈ-スピロペリドールの結合を阻害するその能力を測定することによってドーパミンＤ₂レセプターに対する親和性に関してテストする。更に化合物を試験管内でラット全脳シナプトゾームへの³Ｈ-セロトニンの再吸収を阻害するその能力を測定することによってその５−ＨＴ再吸収阻害作用に関してテストする。アッセイを、Hyttel，J.,Psychopharmacology ，1978，60，13によって記載されているように行う。全体として、本発明の化合物は、ドーパミンＤ₄レセプターへのトリチウム化されたＹＭ-０９１５１-２の結合を有効に阻害することが分かる。更にこの化合物の多くは試験管内で５−ＨＴ_1Aレセプターへのトリチウム化された8-ヒドロキシ-2-ジプロピルアミノテトラリン（８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）の結合及び（又は）５−ＨＴ_2Aレセプターへの³Ｈケタセリンの接合を阻害することが分かる。いくつかの化合物は、２つのセロトニンレセプターサブタイプ、５−ＨＴ_1A又は５− ＨＴ_2Aのうちの１つにしか結合しない。この作用に加えて、多くの化合物は、他のセロトニンレセプターでの強力な５−ＨＴ阻害作用及び（又は）その多種の作用の別の利点を有することが証明される。この化合物はドーパミンＤ₂レセプターに対する実質上親和性を有しないか又はほんの弱い親和性しか有さない。したがって、本発明の化合物は、精神分裂病の肯定及び否定症状、他の精神病、不安障害、たとえば全身化不安障害、パニック障害、及び強迫障害、うつ病、アルコール乱用、衝動制御障害、攻撃、通常の抗精神薬によって引き起こされる副作用、虚血疾患状態、偏頭痛、老人性痴呆症及び冠状血管障害及び睡眠の改善の治療に有用であると考えられる。特に、本発明の化合物は、錐体外路の副作用を誘発することなく精神分裂病の肯定及び否定症状の治療に有用であるとみなされる。〔製剤例〕本発明の薬学的製剤を、常法で製造する。例：錠剤を、有効成分と慣用の賦形剤及び（又は）希釈剤と混合し、次いで混合物を通常の打錠機で圧縮して製造する。賦形剤又は希釈剤の例：コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガム等々。たとえば着色、着香、保存の目的に常に使用されるすべての他の賦形剤又は添加物を使用することができるが、これらは有効成分と適合する。注射用溶液は、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤、好ましくは滅菌水の一部中に溶解し、所望の容量に溶液を調整し、溶液を滅菌し、適するアンプル又はガラスビンに充填することによって製造する。通常使用される適する添加物、たとえば強壮剤、保存剤、酸化防止剤等々が添加される。本発明の代表的製剤例を次に示す：１）遊離塩基として算出される化合物４ａ５ｍｇを含有する錠剤：化合物４ａ５．０ｍｇ乳糖６０ｍｇトウモロコシでんぷん３０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース２．４ｍｇ微晶質セルロース１９．２ｍｇクロスカルメロースナトリウムタイプＡ２．４ｍｇステアリン酸マグネシウム０．８４ｍｇ２）遊離塩基として算出された化合物６ａ０．５ｍｇを含有する錠剤：化合物６ａ０．５ｍｇ乳糖４６．９ｍｇトウモロコシでんぷん２３．５ｍｇプロビドン１．８ｍｇ微晶質セルロース１４．４ｍｇクロスカルメロースナトリウムタイプＡ１．８ｍｇステアリン酸マグネシウム０．６３ｍｇ３）１ミリリットルにつき各成分を含むシロップ：化合物９ｂ２５ｍｇソルビトール５００ｍｇヒドロキシプロピルセルロース１５ｍｇグリセロール５０ｍｇメチル−パラベン１ｍｇプロピル−パラベン０．１ｍｇエタノール０．００５ｍｇ風味剤０．０５ｍｇサッカリンナトリウム０．５ｍｇ水全量１ｍｌ４）１ミリリットルにつき各成分を含む注射用溶液：化合物４ａ０．５ｍｇソルビトール５．１ｍｇ酢酸０．０５ｍｇサッカリンナトリウム０．５ｍｇ水全量１ｍｌ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/20 Ａ６１Ｐ 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/32 25/32 Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 409/12 409/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ペーデルセン・ヘンリックデンマーク国、ＤＫ―2700 ブレンスヘイ、メレンワンゲン、63

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ｛式中、Ａ及びＢは独立してＯ又はＳであり；Ｄは場合によりＣ_1-4アルキル基１又は２個によって置換されたメチレン基であり、Ｙは１位で結合するインダン環を完成する炭化水素残基、ジヒドロインドーール環を完成するＮＲ¹基又はジヒドロインドールを完成するＮ基であり；Ｗは結合であり、ｎ＋ｍは１，２，３，４，５又は６であり；ＷはＣＯ，ＳＯ，又はＳＯ₂であり、ｎは２，３，４又は５であり、ｍは０，１，２又は３であり、但しこの際ｎ＋ｍは多くて６であり、あるいはＷはＯ，Ｓであり、ｎは２，３，４又は５であり、ｍは０，１，２又は３であり、但しこの際ｎ＋ｍは多くて６であり、但しこの際Ｙは１-位で結合するジヒドロインドール環を完成するＮである場合、ｍは２又は３であり、そしてＹは２-位で結合するジヒドロインドール環を完成するＮＲ¹である場合、ｍは１，２又は３であり；Ｘから生じる点線は任意の結合を示し；これが結合を示さない場合、ＸはＮ，ＣＨ又はＣＯＨであり、そしてこれが結合を示す場合、ＸはＣであり；Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-8シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ_3-8シクロアル（キ／ケニ）ル-Ｃ_1-6 アル（キ／ケニ／キニ）ル、アリール、ヘテロアリール、アリール-Ｃ_1-6 アルキル、ヘテロアリール-Ｃ_1-6アルキル、アシル、チオアシル、Ｃ_1-6 アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、アリールスルホニル又はヘテロアリールスルホニル、又はＲ¹⁵ＶＣＯ-(式中、ＶはＯ又はＳであり、Ｒ¹⁵はＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル-Ｃ_1-6アルキル、アリール又はヘテロアリールである。）、あるいは基Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷ＮＣＯ-又はＲ¹⁶Ｒ¹⁷ＮＣＳ-(式中、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル-Ｃ_1- ₆アルキル、アリール又はヘテロアリールであるか又はＲ¹⁶及びＲ¹⁷はこれらが結合するＮ-原子と一緒になって、ピロリジニル-、ピペリジニル- 又はパーヒドロアゼピン基を形成する。) から選ばれ；Ｒ²−Ｒ⁵は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-6アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、Ｃ_3- ₈シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ_3-8シクロアル（キ／ケニ）ル-Ｃ_1-6アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、フエニルカルボニル、ハロゲン置換されたフエニルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルオキシ及びＣ_1-6アルキルスルホニルから選ばれ、その際Ｒ²−Ｒ⁵のうちの１つは基-ＮＲ¹³Ｒ¹⁴〔式中、Ｒ¹³はＲ¹置換基から選ばれ、Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-8シクロアル（キ／ケニ）ル、Ｃ_3-8シクロアル（キ／ケニ）ル-Ｃ_1-6アル（キ／ケニ／キニ）ル、アリール、ヘテロアリール、アリール-Ｃ_1-6アルキル又はヘテロアリール-Ｃ_1-6アルキルであるか又はＲ¹³及びＲ¹⁴はこれらが結合するＮ-原子と一緒になって基（式中、ＱはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又はＣＨ₂であり、ＴはＮＨ、Ｓ，Ｏ又はＣＨ₂であり、ｐは１−４である。）を形成する。〕であるか又はＲ²−Ｒ⁵から選ばれた２つの隣接基は、一緒になって、-(ＣＨ₂)₃-又は− ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−を示し、それによって融合された５員環を形成する；Ｒ⁶−Ｒ⁸は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-6アル（キ／ケニ／キニ）ル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル又はＣ_1-6アルキルスルホニルであり；但しこの際６位の置換基Ｒ³又はＲ⁴は、ＹがＣＨ₂であり、その環が１-位で結合する場合、−ＮＲ¹³Ｒ¹⁴であってはならない。｝で表わされるインダン-又はジヒドロインドール化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩。２．ＹがＣＨ₂であり、生じるインダン環が１-又は２-位、好ましくは１位で、Ｗ-(ＣＨ₂)_n基に結合する、請求の範囲１記載の化合物。３．ＹがＮＲ¹であり、生じるジヒドロインドール環が１-又は３-位でＷ-(ＣＨ ₂)_n基に結合する、請求の範囲１記載の化合物。４．Ｒ¹が水素、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_1-6アルキルカルボニルである、請求の範囲３記載の化合物。５．Ａ及びＢがともにＯである、請求の範囲１，２，３又は４記載の化合物。６．Ｄがメチレン又はメチル基１又は２個で置換されたメチレンである、請求の範囲１，２，３，４又は５記載の化合物。７．Ｗが結合、ｎ＋ｍが１，２，３又は４である、請求の範囲１ないし６のいずれかに記載の化合物。８．ｎ＋ｍが１又は２である、請求の範囲７記載の化合物。９．Ｒ²−Ｒ⁵のうちのどれも基ＮＲ¹³Ｒ¹⁴でない、請求の範囲１ないし８のいずれかに記載の化合物。 10．Ｒ²−Ｒ⁵の夫々が水素、ハロゲン又はシアノから成る群より選ばれる、請求の範囲９記載の化合物。 11．Ｒ²−Ｒ⁵のうちの少なくとも１個が基ＮＲ¹³Ｒ¹⁴である、請求の範囲１ないし８のいずれかに記載の化合物。 12．Ｒ¹³がアシル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又は基Ｒ¹⁶Ｒ¹⁷ＮＣＯ-(式中、Ｒ¹⁶は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、シクロアルキル-Ｃ₁ -_-6アルキル、アリール又はヘテロアリール、Ｒ¹⁷は水素又はＣ_1-6アルキルであるか又はＲ¹⁶及びＲ¹⁷はこれらは結合するＮ-原子と一緒になってピロリジニル基、ピペリジニル基又はパーヒドロアゼピン基を形成する。)の基、Ｒ¹⁴ は水素又は低級アルキル、好ましくは水素又はメチルである、請求の範囲１１記載の化合物。 13．Ｒ¹³がホルミル、アセチル、メチルアミノカルボニル、メチルアミノチオカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノチオカルボニル、メチルスルホニル、アミノカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メチル、ピロリジニルカルボニル又は４-フルオロフエニルアミノカルボニルである、請求の範囲１２記載の化合物。 14．Ｒ¹³及びＲ¹⁴が一緒になって結合し、５−７員成の、置換されていないラクタム環又はピロリジニル、ピペリジニル又はパーヒドロアゼピンを形成する、請求の範囲１１記載の化合物。 15．ＹがＣＨ₂であり、生じるインダン環が２-位で結合し、Ａ及びＢがともにＯであり、Ｄは場合により置換されたメチレンである、請求の範囲２記載の化合物。 16．ＹがＣＨ₂であり、生じるインダン環が１位で結合し、Ａ及びＢがともに場合により置換されたメチレンである、請求の範囲２記載の化合物。 17．ＹがＮＲ¹であり、ジヒドロインドール環が３-又は１-位、好ましくは３-位で結合し、Ａ及びＢがともにＯであり、Ｄが場合により置換されたメチレンである、請求の範囲３記載の化合物。 18．Ｗが結合である、請求の範囲１５ないし１７のいずれかに記載の化合物。 19．ｎ＋ｍが１又は２、Ｒ¹−Ｒ⁵がすべて水素である、請求の範囲１５ないし１８のいずれかに記載の化合物。 20．ＸがＮである、請求の範囲１５ないし１９のいずれかに記載の化合物。 21．次の化合物： 1-(1-インダニルメチル)-4-(3,4-メチレンジオキシフエニル)ピペラジン、 1-(6-ブロモ-1-インダニルメチル-4-(3,4-メチレンジオキシフエニル)ピペラジン、 1-〔２-〔4-(3,4-メチレンジオキシフエニル)-ピペラジン-1-イル〕エチル〕- インダン、 2,3-ジヒドロ-3-〔4-〔4-〔(3,4-メチレンジオキシフエニル)ピペラジン-1-イル〕ブチル-1-オキソ〕〕-1H-インドール、 1-アセチル-2,3-ジヒドロ-3-〔2-〔4-〔(3,4-メチレンジオキシフエニル)ピペラジン-1-イル〕エチル〕〕-1H-インドール又は 1-(2-インダニルメチル)-4-(3,4-メチレンジオキシフエニル)ピペラジンから選ばれる、請求の範囲１記載の化合物。 22．請求の範囲１ないし２１のいずれかに記載の化合物を、精神分裂病の肯定及び否定症状、他の精神病、不安障害、たとえば全身不安障害、パニック障害、及び強迫障害、うつ病、アルコール乱用、衝動制御障害、攻撃、通常の抗精神薬によって引き起こされる副作用、虚血疾患状態、偏頭痛、老人性痴呆症及び冠状血管障害の治療に及び睡眠の改善に有用な薬剤の製造に使用する方法。 23．請求の範囲１ないし２１のいずれかに記載の化合物を治療上有効な量で薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤１種又はそれ以上と共に含有する薬学的調製物。