JP2001506657A - インダン−又はジヒドロインドール誘導体 - Google Patents
インダン−又はジヒドロインドール誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式(I)の置換されたインダン−又はジヒドロインドール化合物に関し、式中A及びBは独立してO又はSであり;Dは場合により置換されたメチレン基であり:XはN又は場合により置換されたCであり:そしてWは架橋基である。これらの化合物は選択的ドーパミンD4リガンドであるか又はこれらはドーパミンD4及びセロトンレセプター及び(又は)セロトニン輸送体で組合わされた効果を有する。それ故にこれらの化合物は特定の精神医学的かつ神経学的障害(精神病、うつ病及び不安を含めて)の治療に有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
インダン-又はジヒドロインドール誘導体
発明の分野
本発明は、ドーパミンD4レセプターに有効である置換されたインダン-又はジ
ヒドロインドール化合物の新しい種類に関する。これらの化合物は、選択的ドー
パミンD4リガンドであるか又はこれらはドーパミンD4セロトニンレセプター及
び(又は)セロトニン輸送体で組み合わされた効果を有する。それ故にこれらの
化合物は、特定の精神医学的かつ神経学的障害(精神病、うつ病及び不安を含め
て)の治療に有用である。
発明の背景
関連する化合物は、国際特許出願公開第WO9421627号、第WO9421630号及び
第WO9421626号公報から公知であり、ここには種々のシリーズのインドリル-又
はインダゾリルメチルピペリジン又はピペラジン誘導体が選択的ドーパミンD4
アンタゴニストであると記載されている。全くデータは開示されていない。化合
物がクローン細胞系でヒトドーパミンD4レセプタータイプから3Hスピペロンを
転位(displacement)するためのテストに於て、1.5μMより小さいKi値を生
じるとしか言及されていない。
ヨーロッパ特許出願公開第574313号公報に、種々のアリール-又はヘテロアリ
ール残基で1及び4位が置換されたピペリジン-、テトラヒドロピリジン-又はピ
ペラジン環を有する化合物が記載され、これには1,4-ベンゾジオキサンで4位が
置換された特定の1-(インダン又はインダンメチル)ピペリジン、テトラヒドロピ
リジン又はピペラジン誘導体が含まれる。これらの化合物はドーパミンD2及び
D4レセプターに有効であると主張されている。
ドーパミンD4レセプターは、ドーパミンD2レセプター群に属し、これは神経
弛緩薬の抗精神薬作用を招くと考えられている。ドーセミンD4レセプターは、
主として線条以外の脳領域に発見され(Van Tol等,Nature,1991,350,610)、
線条中の低いレベルは錐体外路活性がないであろうと示唆させる。また、ドーパ
ミンD4レセプターレベルは、精神分裂病患者中で増加すると報告され(Seeman等
,Nature,1993,365,441)、錐体外路の副作用のない抗精神薬クロザピン(clo
zapine)はドーパミンD4レセプターに対する高い親和性を有する。
種々の作用が、異なるセロトニンレセプターサブタイプでリガンドである化合
物に対して知られている。5−HT2レセプターとして前述の5HT2Aレセプタ
ーについては、たとえば次の作用が報告されている:
抗うつ作用及び睡眠の質の改善(Meert,T.F.;Janssen,P.A.J.Drug.Dev.R
es.1989,18,119)、精神分裂病の否定(negative)症状の及び精神分裂病患者に
於て古典的な神経弛緩薬で処置して引き起される錐体外路の副作用の減少(Gelde
rs,Y.G.,British J.Psychiatry,1989,155(suppl.5,33))。最後に、選択的
5−HT2Aアンタゴニストは恐らく偏頭痛の予防及び治療に有効であると考えら
れる(Scrip Report;“Migraine-Current trends in research and treatment”
,PJB Publications Ltd.;May 1991)。
臨床実験から、5−HT1A半アゴニストは不安障害、たとえば全身化不安障害
、パニック障害及び強迫障害の治療に有用であることが分る(Glitz,D.A.,Pohl,R
.,Drugs 1991,41,11)。予備臨床実験から、完全アゴニストは上記不安に関連
する障害の治療に有用であることが分る(Schipper,Human Psychopharmacol.,19
91,6,S53)。
うつ病、衝動制御障害及びアルコール乱用の治療に於て、5HT1A半アゴニス
トの有効な作用を裏付ける証拠が臨床的にも、予備臨床的にもある(van Hest,Ps
ychopharmacol.,1992,107,474;Schipper等,Human Psychopharmacol.,1991,
6,S53;Cervo等,Eur.J.Pharm.,1988,158,53;Glitz及びPoh,Drugs 1991,41
,11;Grof等,Int.Clin.Psychopharmacol.1993,8,167-172;Ansseau等.,Human Ps
ychopharmacol.1993,8,279-283)。
5−HT1Aアゴニスト及び半アゴニストは雄性マウスに於て隔離-誘発された
攻撃性を阻害し、このことはこの化合物が攻撃性の治療に恐らく有用であること
を示す(Sanchez等,Psychopharmacology,1993,110,53-59)。
更に、5−HT1Aリガンドは、動物実験で抗精神病薬作用を示すと報告されて
いる(Wadenberg及びAhlenius,J.Neural.Transm.,1991,83,43;Ahlenius,
Pharmacol.& Toxicol.,1989,64,3;Lowe等,J.Med.Chem.,1991,34,1860;
New等,J.Med.Chem.,1989,32,1147;及びMartin等,J.Med.Chem.,1989,3
2,1052)。
最近の研究によれば5−HT1Aレセプターはハロペリドール誘発されたカタレ
プシーのセロトニン変調(modulation)に於て重要であることが分り(HicKs,Life
Science 1990,47,1609,Wadenber等,Pharmacol.Biochem.& Behav.1994,47
,509-513)、このことから5−HT1Aアゴニストは通常の抗精神病薬、たとえば
ハロペリドールによって誘発されたEPSの治療に有用であることが示唆される
。
5−HT1Aアゴニストは、巣状の及び全体的大脳虚血のげっし類動物実験で神
経保護性質を示し、それ故に恐らく虚血疾患状態の治療に有用である(Prehn,Eur
.J.Pharm.1991,203,213)。
5−HT1Aアンタゴニストが老人性痴呆症の治療に有用であることを示す薬理
学的研究が提示されている(Bowen等,Trends Neur.Sci.1992,15,84)。
5−HT再吸収阻害剤はよく知られた抗うつ薬である。
したがってバーパミンD4レセプターリガンドは、精神病及び精神分裂病の肯
定(possitive)症状の治療に有効な医薬であり、ドーパミンD4及びセロトニンレ
セプター及び(又は)セロトン輸送体で組み合わされた効果を有する化合物は、
精神分裂病患者に於ける他の精神医学的症状、たとえばうつ病症状及び不安症状
に改善された効果を示すという利点を有する。この化合物の5−HT1A及び5−
HT2Aレセプターリガンド類及び5−HT再吸収阻害剤は、抗不安作用及び抗攻
撃性作用が予想される種々の動物実験(Perregaard等,Recent Developments in
Current Opinion in Therapeutic Patents 1993,1,101-128)及び(又は)他の
精神障害での作用が予想される実験で種々の活性を有するので、このような組み
合わせセロトニン作用を有することも恐らく非常に有効である。
発明の要旨
本発明の目的は、ドーパミンD4活性を有する化合物又はドーパミンD4レセプ
ター、セロトニンレセプター及び(又は)セロトニン輸送体で組み合わされた効
果を有する化合物を提供することにある。
本発明者は、特定の置換されたインダン-又はジヒドロインドール化合物がド
ーパミンD4レセプターに有効であることを見い出した。更に、この化合物の多
くは、中枢セロトニンレセプターと、特に、5−HT1A及び(又は)5−HT2A
レセプターと相互に作用するか及び(又は)これらは5−HT再吸収阻害剤とし
て作用する。
したがって本発明は、式I
{式中、A及びBは独立してO又はSであり;
Dは場合によりC1-4アルキル基1又は2個によって置換されたメチレン基で
あり;
Yは1位で結合するインダン環を完成する炭化水素残基、ジヒドロインドール
環を完成するNR1基又はジヒドロインドールを完成するN基であり;
Wは結合であり、n+mは1,2,3,4,5または6であり;
WはCO,SO,又はSO2であり、nは2,3,4又は5であり、mは0,
1,2又は3であり、但しこの際n+mは多くて6であり、あるいは
WはO,Sであり、nは2,3,4又は5であり、mは0,1,2又は3であ
り、但しこの際n+mは多くて6であり、但しこの際Yが1-位で結合する
ジヒドロインドール環を完成するNである場合、mは2又は3であり、そし
てYが2-位で結合するジヒドロインドール環を完成するNR1である場合、
mは1,2又は3であり;
Xから生じる点線は任意の結合を示し;
これが結合を示さない場合、XはN,CH又はCOHであり、そしてこれが
結合を示す場合、XはCであり;
R1は水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シク
ロアル(キ/ケニ)ル、C3-8シクロアル(キ/ケニ)ル-C1-6アル(キ/
ケニ/キニ)ル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6アルキル、ヘ
テロアリール-C1-6アルキル、アシル、チオアシル、C1-6アルキルスルホ
ニル、トリフルオロメチルスルホニル、アリールスルホニル又はヘテロアリ
ールスルホニル、又は
R15VCO-(式中、VはO又はSであり、R15はC1-6アルキル、C3-8シク
ロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、アリール又はヘテロア
リールである。)、あるいは
基R16R17NCO-又はR16R17NCS-(式中、R16及びR17は独立して水
素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6ア
ルキル、アリール又はヘテロアリールであるか又はR16及びR17はこれらが
結合するN-原子と一緒になって、ピロリジニル-、ピペリジニル-又はパー
ヒドロアゼピン基を形成する。)
から選ばれ;
R2−R5は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アル(キ/ケニ
/キニ)ル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、C3-8シ
クロアル(キ/ケニ)ル、C3-8シクロアル(キ/ケニ)ル-C1-6アル(キ
/ケニ/キニ)ル、C1-6アルキルカルボニル、フエニルカルボニル、ハロ
ゲン置換されたフエニルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
チルスルホニルオキシ及びC1-6アルキルスルホニルから選ばれ、その際R2
−R5のうちの1つは基−NR13R14〔式中、R13はR1置換基から選ばれ、
R14は水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シ
クロアル(キ/ケニ)ル、C3-8シクロアル(キ/ケニ)ル-C1-6アル(キ
/ケニ/キニ)ル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6アルキル又
はヘテロアリール-C1-6アルキルであるか又は
R13及びR14はこれらが結合するN-原子と一緒になって基 (式中、QはC=O,C=S又はCH2であり、TはNH、S,O又はCH
2であり、pは1−4である。)
を形成する。〕であるか又は
R2−R5から選ばれた2つの隣接基は、一緒になって、-(CH2)3-又は−C
H=CH−NH−を示し、それによって融合された5員環を形成する;
R6−R8は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アル(キ/ケ
ニ/キニ)ル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル又はC1-6アルキルスルホニルであり;
但しこの際6位の置換R3又はR4は、YがCH2であり、その環が1-位で結合
する場合、−NR13R14であってはならない。}
で表わされる新規化合物又はその薬学的に容認された酸付加塩に関する。
本発明の化合物は、ドーパミンD4レセプターに対して高い親和性を示すこと
が見い出され、この化合物のうちのいくつかは、5HT1Aレセプター及び(又は
)5−HT2Aレセプターを含めてセロトニンレセプターに対して親和性を示すこ
とも見い出された。これらのレセプターサブタイプの効果に加えて、本発明の化
合物のうちのいくつかは、5−HT再吸収阻害作用も示す。
したがって、本発明の化合物は、精神分裂病の肯定及び否定症状、他の精神病
、不安障害、たとえば全身化不安障害、パニック障害、及び強迫障害、うつ病、
アルコール乱用、衝動制御障害、攻撃、通常の抗精神薬によって引き起こされる
副作用、虚血疾患状態、偏頭痛、老人性痴呆症及び冠状血管の治療に及び睡眠の
改善に有用であると考えられる。
他の目的で、本発明は上記一般式Iの化合物少なくとも一種又はその薬学的に
容認された酸付加塩を治療上有効な量でかつ一種又はそれ以上の薬学的に容認さ
れたキャリヤー又は希釈剤と組み合わせて含有する薬学的調製物を提供する。
別の面で、本発明は、上述の式Iの化合物又はその酸付加塩又はそのプロドラ
ッグを上記障害の治療用薬学的調製物を製造するために使用する方法を提供する
。
発明の詳細な説明
一般式Iの化合物のいくつかは、その光学的異性体として存在し、この様な光
学的異性体も本発明に含まれる。
一般式Iの化合物のプロドラッグも本発明に含まれる。
“C1-6アル(キ/ケニ/キニ)ル”なる表現は、C1-6アルキル基、C2-6ア
ルケニル基又はC2-6アルキニル基を意味する。
“C3-8シクロアル(キ/ケニ)ル”なる表現は、C3-8シクロアルキル基又は
C3-8シクロアルケニル基を意味する。
用語“C1-6アルキル”は、炭素原子1〜6個を有する分枝状又は非分枝状ア
ルキル基、たとえばメチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-プロピル、1-
ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピル及び2-メチル-1-プロピルを示す。
同様に、用語“C2-6アルケニル及びC2-6アルキニル”夫々は、炭素原子2〜
6個を有するを示す。
用語“C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、C1 -6
アルキルアミノ、C1-6アルキルカルボニル等”はアルキル基が上述のC1-6ア
ルキルである基を示す。
用語“C3-8シクロアルキル”はC-原子3〜8個を有する単環状又は二環状炭
素環、たとえばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を示す。
用語“C3-8シクロアルケニル”はC-原子3〜8個を有し、二重結合1個を有
する単環状又は二環状炭素環を示す。
用語“アリール”は単環状又は二環状炭素環状芳香族基、たとえばフエニル、
ナフチル、特にフエニルを示す。
用語“ヘテロアリール”は単環状又は二環状ヘテロ環状残基、たとえばインド
リル、チエニル、ピリミジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、
イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピリジル及
びフラニル、特にピリミジル、インドリル及びチエニルを示す。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
ここで使用されるように、用語“アシル”はホルミル、C1-6アル(キ/ケニ
/キニ)ルカルボニル、アリールカルボニル、アリール-C1-6アル(キ/ケニ
/キニ)ルカルボニル、C3-8シクロアルキルカルボニル又はシクロアルキル-C1-6
アル(キ/ケニ/キニ)ルカルボニル基を示し、用語“チオアシル”はカル
ボニル基がチオカルボニル基で置き代えられた対応するアシル基である。
“アル(キ/ケニ/キニ)ル”なる表現は、その基がアルキル-、アルケニル-
又はアルキル基であってよいことを意味する。
式I中に示されている様に、Yを有する環は変動する結合ポイントを有してよ
い。したがってYが炭化水素である場合1-又は2-位で、あるいはYがNR1で
ある場合1-,2-又は3-位でW-(CH2)n基に結合することができる。
式Iに於て、Xは好ましくは−C=又は−CH−であり、Yは好ましくは炭化
水素又はNR1(式中、R1は水素、C1-6アルキル又はC1-6アルキルカルボニル
である。)である。最も好ましくはYはCH2であり、この場合インダン環は1位
で結合するのが好ましい。
Wは好ましくは結合、n+mは好ましくは1−4、特に1又は2である。
R1は好ましくは水素、メチル又はアセチル、最も好ましくは水素である。
R2−R5の夫々は、好ましくは水素、ハロゲン、シアノであるか又はこれらの
うちの1つは基NR13R14〔式中、R13はアシル、C1-6アルキル、C1-6アルコ
キシ又は基R16R17NCO-(式中、R16は水素、C1-6アルキル、C3-8シクロア
ルキル、シクロアルキル-C1-6アルキル、アリール又はヘテロアリール、R17は
水素又は低級アルキルであるか又はR16及びR17はこれらが結合するN-原子と
一緒になってピロリジニル基、ピペリジニル基又はパーヒドロアゼピン基を形成
する。)の基である。〕である。最も好ましいR13はホルミル,アセチル、メチ
ルアミノカルボニル、メチルアミノチオカルボニル、ジメチルアミノカルボニル
、ジメチルアミノチオカルボニル、メチルスルホニル、アミノカルボニル、シク
ロプロピルカルボニル、メチル、ピロリジニルカルボニル又は4-フルオロフエニ
ルアミノカルボニルであり、
R14は好ましくは水素又は低級アルキル、最も好ましくは水素又はメチルである
か又はR13及びR14は一緒になって結合し、5−7員成の、置換されていないラ
クタム環又はピロリジニル、ピペリジニル又はパーヒドロアゼピンである。
R6−R8は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アル(キ/ケ
ニ/キニ)ル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオ
ロメチル及びC1-6アルキルスルホニルから選ばれる。更に好ましいR6-R8は水
素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシから選ばれる。
A及びBはともにOであるのが好ましい。
Dは好ましくはメチレン又はメチル、ジメチルホルミル又はアセチルで置換さ
れたメチレンである。
化合物の好ましい、サブクラスは、YがCH2であり、生じるインダン環が2
位で結合し、A及びBかともにOであり、Dが場合により置換されたメチレンで
ある化合物である。
化合物のもう1つのサブクラスに於て、YはNR1であり、生じるインダン環
は1-位で結合し、A及びBはともにOであり、Dは場合により置換されたメチ
レンである。
化合物の他のサブクラスに於て、YはCH2であり、生じるインダン環は3-又
は1-位、好ましくは3位で結合し、A及びBはともにOであり、Dは場合によ
り置換されたメチレンである。
化合物の別のサブクラスで、Wが結合であるものである。
本発明の化合物の他のサブクラスは、R2−R5のうちの1つは基−NR13R14
であるものである。
本発明の化合物の他のサブクラスで、R2−R5のうちのどれも基−NR13R14
ではない。
本発明の化合物の他のサブクラスで、XはNである。
本発明の化合物の最後のサブクラスで、A及びBのうちの少なくとも1個はS
である。
本発明の化合物の酸付加塩は、非毒性有機又は無機酸と共に生成された薬学的
に容認された塩である。この様な有機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香
酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス-メチレンサリチル酸、メタン
スルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、
クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン
酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸
、p-アミノ-安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢
酸、並びに8-ハロテオフイリン、たとえば8-ブロモ-テオフイリンとの塩である
。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及
び硝酸との塩である。
本発明の薬学的調製物又は本発明に従って製造された調製物を、すべての適す
る方法で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップ等の形で経口で又は注射用
溶液の形で腸管外に投与することができる。この様な調製物を製造するために、
従来知られている方法を使用することができ、すべての薬学的に容認されたキャ
リヤー、希釈剤、賦形剤又は通常従来使用される他の添加物を使用することがで
きる。
本発明の化合物を約0.01〜100mgの量でこの化合物を含有する単位投
薬形で投与するが好都合である。
総一日薬用量は、通常本発明の有効物質約0.05−500mg、もっとも好
ましくは約0.1−50mgの範囲である。
本発明の化合物を次の様に製造する:
a)式IIのピペラジン、ピペリジン又はテトラヒドロピリジンを式IIIのアルキ
ル
化誘導体でアルキル化:
(式中、R2−R8,X,Y,A,B,D,n,m,W及び点線は上述の意味を
有し、Lは離脱する基、たとえばハロゲン、メシラート又はトシラートである
。);
b)アミドカルボニルを次式IVの化合物中で還元:
(式中、R2-R8,X,Y,B,D,A,m.W及び点線は上述の意味を有し
、nは1,2,3,4又は5である。);
c)置換基R2',R3',R4'又はR5'を次式Vの化合物の反応によって導入:
(式中、R2'−R5'のうちの1つは水素、もう1つは上述の意味を有する対応
す
るR2,R3,R4又はR5であり、R6-R8,X,Y,A,B,D,m,n,W
及び点線は上述の意味を有する。)
その際反応試剤、たとえばハロゲン又はハロゲン化剤、スルホン化剤、ニトロ
化剤又はカルボニウムイオン(RCO+,R+)(式中Rはアルキル、アルキニル
、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル又はシクロア
ル(キ/ケニ/キニ)ルを示す。)を発生する反応試剤を用いる;
d)次式VIのインドール化合物中の二重結合を還元: (式中、R1,R2-R8,A,B,C,X,n,m,W及びAは上述の意味を有
する。);
e)次式VIIの誘導体中のテトラヒドロピリジニル二重結合を還元:
(式中、R2-R8,Y,n,m,W,A,B及びDは上述の意味を有する。);
f)次式VIII:
(式中、R2-R8,X,Y,A,B,D,n,m,W及び点線は上述の意味を有
する。)
のジヒドロインドール誘導体を式R1-L(式中、Lは離脱する基、たとえばハ
ロゲン、メシラート又はトシラートであり、R1は上述の意味を有する。)の
試剤又は式R1'-hal又はR1'−OCOR〔式中、halはハロゲン、R1'はアシ
ル、チオアシル、基R15VCO-又は基R16R17NCO-又はR16R17NCS-
(式中、R16もR17も水素であってはならない以外、R15,V,R16及びR17
は上述の意味を有する。)である。〕の試剤とあるいは低級アルキルスルホニ
ルハロゲニド、トリフルオロメチルスルホニルハロゲニド又は式R16−N=C
=O又はR16−N=C=S(式中、R16は上述の意味を有する。)のイソシア
ネート又はチオイソシアネートと反応;
g)式IX:
(式中、R2-R5のうちの1つはNHR14であり、R14は上述の意味を有し、
他のR2-R8,X,Y,A,B,D,n,m,W及び点線は上述の意味を有す
る。)
のアニリノ誘導体を式R13−L(式中、Lは離脱する基、たとえばハロゲン、
メシラート又はトシラートであり、R13は上述の意味を有する。)の試剤又は
式R13'−hal又はR13−OCOR〔式中、halはハロゲン、R13'はアシル、チ
オアシル、基R15VCO-又は基R16R17NCO-又はR16R17NCS-(式中
、R16もR17も水素であってはならない以外、R15,V,R16及びR17は上述
の意味を有する。)である。〕の試剤とあるいは低級アルキルスルホニルハロ
ゲニド、トリフルオロメチルスルホニルハロゲニド又は式R16−N=C=O又
はR16−N=C=S(式中、R16は上述の意味を有する。)のイソシアネート
又はチオイソシアネートと反応;
h)式Xのジヒドロインドール誘導体を式XIのアルキル化誘導体でアルキル化:
(式中、R2-R8,X,Y,A,n,m,W及び点線は上述の意味を有し、Lは
離脱する基、たとえばハロゲン、メシラート又はトシラートである。);又は
i)式XIIのカルボニルアミド化合物を還元:
(式中、R2−R5,X,Y,A,n,W及び点線は上述の意味を有し、mは1
,2,3,4又は5である。);
その後、式Iの化合物を遊離塩基又はその薬学的に容認された酸付加塩として単
離する。
方法f)及びg)の反応は、反応性カルボン酸クロライド、イソシアネート又
はイソチオシアネートを使用する場合、低温度(たとえば室温)で、不活性溶剤
、たとえばアセトン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジメトキシエタ
ン中で行われるのが有利である。ホルミル化されたアミンを、ギ酸中でギ酸のエ
ステルとの反応によって又はその場で製造された混合された無水ギ酸との反応に
よって対応するアミンから製造する。通常、反応温度は0℃〜ホルミル前駆体化
合物の煮沸温度である。
方法a)とh)によるアルキル化は、適当な溶剤、たとえばアセトン、メチル
イソブチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール又は2-プロパ
ノール中で塩基、たとえばトリエチルアミン又は炭酸カリウムの存在下に還流し
て通常行われる。
方法d)とe)による二重結合の還元は、低圧(<3気圧)でパル(Parr)装置
中で接触水素化して、又は不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン又はジエチルエーテル中でトリフルオロ酢酸中のNaBH4からその場で製造
される還元剤、たとえばジボラン又はヒドロホウ酸誘導体を用いて通常行われる
。
方法b)とi)による還元は、室温でか又は僅かに高められた温度で不活性溶
剤、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン又はジエチルエーテル中でLiA
lH4,AlH3又はジボランによって通常行われる。
方法c)によるハロゲン化は、有利には触媒、たとえばFeイオン又は鉱酸の
存在下に塩素、臭素又はN-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド又は
他のハロゲン前駆体分子の使用によって通常行われる。
メチレン-又はエチレンジオキシフエニルペラジン、ピペリジン及びテトラヒ
ドロピリジル出発化合物は、市場で入手することができるか又は文献に記載され
た前駆体によって製造することができる。
主要な中間体、たとえば1-インダンカルボン酸(V.Asham及びW.H.Linnell,J
.Chem.Soc.1954,4691-4693,Hansen等,Helv.Chim.Acta 1982,33,325-3
43)及び6-ニトロ-1-インダンカルボン酸(G.Kirsch等,Just.Lieb.Ann.Chem.
1976,10,1914)を、文献上公知の処理法に従って製造する。
実施例
融点(Mp)を、Buechi SMP-20装置で測定し、未修正である。マススペクト
ルはVG Biotech,Fisons InstrumentsからのQuattro MS−MSシステムで得ら
れる。MS−MSシステムをHP1050モデュラーHPLCシステムに連結す
る。アセトニトリル/水1:1中に1%酢酸を有する混合物中に溶解されたサン
プル(10μg/ml)20−50μl容量を30μl/分の流速で自動供給器
を介してエレクトロスプレーソース(Electrospray Source)に加える。スペクト
ルを標準操作条件の2つの組で得られる。1つは分子量インホメーション(MH+
)(21eV)が得られ、もう1つはフラグメンテーションパターン(70eV)
を誘発するためにセットする。バックグランドは差し引かれる。イオンの相対強
度はフラグメンテーションパターンから得られる。強度が分子イオン(MH+)
に関して示されない場合、このイオンは処理条件の最初のセット下にしか存在し
ない。1H NMRスペクトルを250MHzでBruker AC250で又は500
MHzでBruker Avance DRX500装置ですべての新規化合物について記録す
る。重水素化クロロホルム(99.8%D)又はジメチルスルホキシド(99.
9%D)を、溶剤として使用する。TMSを内部基準スタンダードとして使用す
る。化学シフトをppm-値で表現する。次の略号をNMRシグナルの多重度に
対して使用する:s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、qui=
五重線、h=七重線、dd=二重二重線、dt=二重三重線、dq=二重四重線
、tt=三重の三重線、m=多重線。酸性プロトンに相当するNMRシグナルは
、通常省略される。結晶性化合物中の水分含有量はカールフィッシャー滴定によ
って測定する。標準後処理とは、適当な水溶液から示された有機溶剤で抽出し、
一緒にされた有機抽出物を乾燥し(無水MgSO4又はNa2SO4)、濾過し、
減圧で溶剤を除去することを示す。タイプKieselgel60のカラムクロマトグラ
フィーシリカゲル60に対して230−400メッシュASTNを使用する。
例1
1-インダニルメタノール、1a.
ジエチルエーテル(200ml)中にLiAlH4(4,7g)を有する懸濁液
に、ジエチルエーテル(200ml)中にAlCl3を有する溶液を滴加する。
乾燥テトラヒドロフラン(200ml)中に1-インダンカルボン酸(10g)(
Hansen等,Helv.Chim.Acta 1982,33,325-343の方法に従って製造)を10−
15℃で滴加する。混合物を最後に室温で1.5時間攪拌する。過剰のAlH3
を、濃NaOH水溶液(25ml)の添加によって0℃で分解する。沈澱した無
機塩を濾過し、溶剤を減圧で蒸発し、目的化合物1a 6.8gが粘性油状物と
して残存し、これは更に精製することなく使用される。
次の1-インダニルメタノールを同様な方法で製造する:
対応するメチル6-ブロモ-1-インダンカルボン酸エステルのアラン還元から得
られた6-ブロモ-1-インダニルメタノールを粘性油状物として単離する。1b.
例2
6-シアノ-1-インダニルメタノール2a.
N-メチル-2-ピロリドン(NMP)(380ml)中に6-ブロモ-1-インダニル
メタノール(20g)を有する溶液にCuCN(79g)が得られる。混合物を
160℃で6時間加熱する。80−90℃に冷却した後、混合物をNaCN(4
g)の水溶液(500ml)中に注加する。20分間の攪拌後、過剰のCuCN
を濾過する。酢酸エチル(300ml)を加え、有機相を分離し、後処理する。
残存する油状物をジエチルエーテル(300ml)中に溶解し、飽和ブライン(
2×100ml)で洗滌する。有機相を分離し、通常の処理に従って後処理し、
粗目的化合物2a 14.6gが粘性油状物として残存する。シリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/ヘプタン6:4)によって純粋
2a(8.7g)が得られ、これは更に精製することなく使用される。
例3
6-シアノ-1-インダニルメタノール メタンスルホナート、3a.
ジクロロメタン(50ml)中に6-シアノ-1-インダニルメタノール2a(3
g)及びトリエチルアミン(2.8ml)を有する溶液に、ジクロロメタン(2
5ml)中にメタンスルホニルクロライド(1.5ml)を有する溶液を0℃で
滴加する。混合物を1時間室温で攪拌する。水(200ml)を加え、次いで有
機相を分離し、上記標準処理法に従って後処理する。残存する結晶性生成物をジ
エチルエーテルで攪拌し、濾過する。収量2.7g。Mp 62-63℃.
次のメタンスルホナートを同様な方法で製造する:
1-インダニルメタノール メタンスルホナート、3b.
粘性油状物として単離。
6-ブロモ-1-インダニルメタノール メタンスルホナート、3c.
例4(方法a)
1-(1-インダニルメチル-4-(3,4-メチレンジオキシフエニル)ピペラジン、フマラ
ート、4a.
NMP(100ml)中に1-インダニルメタノール メタンスルホナート、3
b(5.8g)及び1-(3,4-メチレンジオキシフエニル)ピペラジン(市販品)(
11g)を有する混合物を110℃に5時間加熱する。室温に冷却後、混合物を
希NH4OH水溶液に注加する。ジエチルエーテル/酢酸エチルの1:1混合物
(3×100ml)で抽出して、極めて不純な生成物13.1gが得られる。
シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘプタン/酢酸エチル/
トリエチルアミン80/20/40)によって純粋な目的化合物(2.7g)が
得られる。これをエタノールからフマル酸塩として沈澱させる。
同様な方法で次の化合物を製造する:
1-(6-ブロモ-1-インダニルメチル-4-(3,4-メチレンジオキシフエニル)ピペラジ
ン、フマラート、4b.
例5
1-〔2-〔4-(3,4-メチレンジオキシフエニル)-ピペラジン-1-イル〕メチルカルボ
ニル〕-インダン、5a.
CH2Cl2(100ml)中にインダン-1-酢酸(Anderson,A.G.et al;J.Org.C
hem.1973,38(8),1439-1444)(2.5g,14.2mmol)、DMF(1m
l)及びSOCl2(6.2g,52.5mmol)及びTEA(6ml)を有す
る溶液を4時間還流する。混合物を蒸発し、トルエンから再蒸発し、対応する酸
クロライドが得られる。THF(70ml)中に1-(3,4-メチレンジオキシフエ
ニル)-ピペラジンハイドロクロライド(6.9g,28.4mmol)を有する
溶液に2分かけてTHF(70ml)中に酸クロライドを有する溶液を滴加する
。混合物を1時間攪拌し、蒸発する。H2O(30ml)を残留物に加え、混合
物をCH2Cl2(2×100ml)で抽出する。H2O(10ml)とブライン(
10ml)で洗滌後、一緒にされた有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発する。生
成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン=1:1)に
よって精製し、目的化合物5a(3.3g,64%)が得られる:
次のアミドを同様な方法で製造する:
2-〔4-(3,4-メチレンジオキシフエニル)-ピペラジン-1-イル〕カルボニル〕-イ
ンダン、5b.mp 114-116℃.
この化合物を、インダン-2,2-ジカルボン酸(17g,Baeyer and Perkin,Ber18
84,17,122)をNMP(200ml)中に有する溶液を150℃に1時間加熱す
ることによって再び製造されるインダン-2-カルボン酸から製造する。20℃に
冷却後、溶液を水(300ml)中に注ぎ、濃塩酸を加え、pH=1にする。エ
ーテルを用いて通常の後処理して、インダン-2-カルボン酸(4.7g)が得ら
れる。mp 132-133℃(エーテルから)。
例6
1-〔2-〔4-(3,4-メチレンジオキシフエニル)-ピペラジン-1-イル〕エチル〕-イ
ンダン フマラート、6a.
THF(70ml)中にLiAlH4(1.0g,27.2mmol)を有する
懸濁液に、20分かけてTHF(70ml)中に5a(33.g,9.1mmo
l)を有する溶液を滴加する。混合物を1.5時間還流し、次いで10−15℃
に冷却する。H2O(1ml)(15%)NaOH水溶液(1ml)及びH2O(5m
l)を添加した後、溶液を濾過し、ほとんど蒸発乾固する。残留物をCH2Cl2
中に溶解し、MgSO4で乾燥後、溶液を蒸発し、6aの遊離塩基が得られ、こ
れをアセトン(15ml)中に溶解し、EtOH中に溶解されたフマル酸(1.
1g)で処理し、目的化合物6a(2.5g,59%)が得られる。
次の化合物を出発化合物として化合物5bを用いて同様な方法で製造する:
2-〔4-(3,4-メチレンジオキシフエニル)-ピペラジン-1-イル〕-インダン、オキ
ザラート、6b.
例7
1-アセチル-2,3-ジヒドロ-3-〔1-(2-メタンスルホニル)エチル〕-1H-インドール
、7a.
メタノール(1l)中にインドール-3-酢酸(100g)を有する溶液に、H
Cl(200ml)で飽和されたエーテルを加え、溶液を3時間室温で放置する
。溶液を減圧で蒸発し、残留物をTHF(1.2l)に溶解し、THF(1l)
中にLiAlH4(28.6g)を有する攪拌懸濁液に冷却しながら徐々に添加す
る。室温で2時間攪拌後、混合物を氷浴中に冷却し、水(57ml)、15%N
aOH(29ml)及び水(143ml)を添加する。混合物を濾過し、減圧で
蒸発し、残留物(84.9g)をジオキサン(1.5l)に溶解する。ボラント
リメチルアミン錯体(200g)を加え、攪拌された混合物に、濃塩酸(150
ml)を1時間加える。混合物を40℃に30分間加熱し、次いで2.5時間還
流加熱する。次いで6M塩酸(460ml)を加え、還流を30分間続ける。溶
液を減圧で濃縮し、残留物を氷上に注ぐ。溶液をエーテルで洗滌し、濃NaOH
で塩基性にし、次いでエーテルで抽出する。有機相をMgSO4を介して乾燥し
、減圧で蒸発する。残留物をCH2Cl2(680ml)及びトリエチルアミン(6
8ml)に溶解する。アセチルクロライド(36ml)を5℃で1時間加える。
室温で1時間更に攪拌後、混合物を希塩酸、次いでNaHCO3溶液で洗滌する
。MgSO4を介して乾燥し、減圧で蒸発後、残留物をメタノール(500ml
)に溶解し、30%Na-メタノラート(10ml)を加える。混合物を室温で
4時間攪拌し、次いで減圧で蒸発し、CH2Cl2に溶解し、飽和NaCl溶液で
洗滌し、MgSO4を介して乾燥し、減圧で蒸発する。残留物(75.4g)を
CH2Cl2(1l)及びトリエチルアミン(100ml)に溶解する。冷却しなが
ら、10℃でCH2Cl2(175ml)中にメタンスルホン酸クロライド(27m
l)を有する溶液を加える。30分間0℃で、次いで1時間室温で攪拌
後、混合物を減圧で蒸発し、酢酸エチルで溶離されたシリカゲル上に精製し、油
状物(74g)として目的生成物が得られる。
例8
1-(4-クロロ-1-オキソブタン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール、8a.
目的化合物を、例7と同様な方法でCH2Cl2(125ml)及びトリエチルア
ミン(13ml)中に2,3-ジヒドロ-1H-インドール(10g)を冷却された溶液
を用いて10℃より低い温度で4-クロロブチルクロライド(10ml)を加える
ことによって製造する。通常の後処理によって、油状物として目的化合物が得ら
れる。収量16.4g.
例9
2,3-ジヒドロ-3-〔4-〔4-〔(3,4-メチレンジオキシフエニル)ピペラジン-1-イル
〕ブチル-1-オキソ〕〕-1H-インドール、オキザラート9a.
MIBK(100ml)中に3,4-メチレンジオキシフエニルピペラジン(2.
5g)、8a(2.78g)及びK2CO3(1.85g)を有する混合物を16時
間還流加熱する。混合物を濾過し、減圧で蒸発し、残留物を酢酸エチルに溶解し
、常法で後処理し、粗生成物(3.5g)が得られる。これを酢酸エチル-ヘプ
タン-トリエチルアミン(64:31:5)で溶離されるシリカゲル上で精製す
る。目的のオキザラートをアセトンから結晶化する。収量0.20g.
1-アセチル-2,3-ジヒドロ-3-〔2-〔4-〔(3,4-メチレンジオキシフエニル)ピペラ
ジン-1-イル〕エチル〕〕-1H-インドール、9b.7aと3,4-メチレンジオキシ
フエニルピペラジンから。
薬理試験
本発明の化合物を、十分に確認されかつ信頼のできる方法でテストする。テス
トは次の通りである。3
H−YM−09151−2結合。
この方法によってクローン化されたヒト ドーパミンレセプターサブタイプ4
.2メンブラン中でドーパミンD4レセプターへのドーパミンD4アンタゴニスト3
H−YM−09151−2の結合を薬剤によって阻害することを、試験管内で
測定する。したがってこれはドーパミンD4レセプターへの親和性に関するテス
トである。このテストは、製品仕様書に従ってクローン化されたドーパミンD4
細胞膜CRM−016(商品名)、Dupharma A/S,デンマークの調製物を用
いて行われる。その結果を次表1中にIC50-値として記載する。
表1:結合データ〔IC50値(nM)又は結合阻害率%(50nMで)〕
3H−8−OH−DPAT結合。
この方法によって、小脳のないラット脳からの膜中で5−HT1Aレセプターへ
の5−HT1Aアゴニスト3H−8−OH−DPAT(1nM)の結合を薬剤によ
って阻害することを、試験管内で測定する。したがってこれは5−HT1Aレセプ
ターへの親和性に関するテストである。このテストはHyttel等,Drug.Dev.
Res.,1988,15,389-404によって記載されている様に行われる。3
H−ケタンセリン結合。
この方法によってラットからの膜中で5−HT2Aレセプターに3H-ケタンセリ
ン(0.5nM)を結合させる薬剤による阻害を、試験管内で測定する。この方
法は、Hyttel,Pharmacology & Toxicology,61,126-129,1987中に記載されて
いる。
上記テストに加えて、本発明の化合物をHyttel等,J.Neurochem.,1985,44,
1615の方法によってD2レセプターへの3H-スピロペリドールの結合を阻害する
その能力を測定することによってドーパミンD2レセプターに対する親和性に関
してテストする。更に化合物を試験管内でラット全脳シナプトゾームへの3H-セ
ロトニンの再吸収を阻害するその能力を測定することによってその5−HT再吸
収阻害作用に関してテストする。アッセイを、Hyttel,J.,Psychopharmacology
,1978,60,13によって記載されているように行う。
全体として、本発明の化合物は、ドーパミンD4レセプターへのトリチウム化
されたYM-09151-2の結合を有効に阻害することが分かる。更にこの化合
物の多くは試験管内で5−HT1Aレセプターへのトリチウム化された8-ヒドロキ
シ-2-ジプロピルアミノテトラリン(8−OH−DPAT)の結合及び(又は)
5−HT2Aレセプターへの3Hケタセリンの接合を阻害することが分かる。いく
つかの化合物は、2つのセロトニンレセプターサブタイプ、5−HT1A又は5−
HT2Aのうちの1つにしか結合しない。この作用に加えて、多くの化合物は、他
のセロトニンレセプターでの強力な5−HT阻害作用及び(又は)その多種の作
用の別の利点を有することが証明される。この化合物はドーパミンD2レセプタ
ーに対する実質上親和性を有しないか又はほんの弱い親和性しか有さない。
したがって、本発明の化合物は、精神分裂病の肯定及び否定症状、他の精神病
、不安障害、たとえば全身化不安障害、パニック障害、及び強迫障害、うつ病、
アルコール乱用、衝動制御障害、攻撃、通常の抗精神薬によって引き起こされる
副作用、虚血疾患状態、偏頭痛、老人性痴呆症及び冠状血管障害及び睡眠の改善
の治療に有用であると考えられる。特に、本発明の化合物は、錐体外路の副作用
を誘発することなく精神分裂病の肯定及び否定症状の治療に有用であるとみなさ
れる。
〔製剤例〕
本発明の薬学的製剤を、常法で製造する。
例:錠剤を、有効成分と慣用の賦形剤及び(又は)希釈剤と混合し、次いで混合
物を通常の打錠機で圧縮して製造する。賦形剤又は希釈剤の例:コーンスターチ
、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、
ガム等々。たとえば着色、着香、保存の目的に常に使用されるすべての他の賦形
剤又は添加物を使用することができるが、これらは有効成分と適合する。
注射用溶液は、有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤、好ましくは滅菌水の
一部中に溶解し、所望の容量に溶液を調整し、溶液を滅菌し、適するアンプル又
はガラスビンに充填することによって製造する。通常使用される適する添加物、
たとえば強壮剤、保存剤、酸化防止剤等々が添加される。
本発明の代表的製剤例を次に示す:
1)遊離塩基として算出される化合物4a 5mgを含有する錠剤:
化合物4a 5.0 mg
乳糖 60 mg
トウモロコシでんぷん 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.4 mg
微晶質セルロース 19.2 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA 2.4 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.84mg
2)遊離塩基として算出された化合物6a 0.5mgを含有する錠剤:
化合物6a 0.5 mg
乳糖 46.9 mg
トウモロコシでんぷん 23.5 mg
プロビドン 1.8 mg
微晶質セルロース 14.4 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA 1.8 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.63mg
3)1ミリリットルにつき各成分を含むシロップ:
化合物9b 25 mg
ソルビトール 500 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 15 mg
グリセロール 50 mg
メチル−パラベン 1 mg
プロピル−パラベン 0.1 mg
エタノール 0.005 mg
風味剤 0.05mg
サッカリンナトリウム 0.5 mg
水 全量 1 ml
4)1ミリリットルにつき各成分を含む注射用溶液:
化合物4a 0.5 mg
ソルビトール 5.1 mg
酢酸 0.05mg
サッカリンナトリウム 0.5 mg
水 全量 1 ml
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61P 25/20 A61P 25/20
25/22 25/22
25/24 25/24
25/28 25/28
25/32 25/32
C07D 405/12 C07D 405/12
409/12 409/12
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(GH,GM,KE,LS,M
W,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY
,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL,AM
,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,
CA,CH,CN,CU,CZ,DE,DK,EE,E
S,FI,GB,GE,GH,HU,ID,IL,IS
,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,
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N,MW,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,RU
,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,
TR,TT,UA,UG,US,UZ,VN,YU,Z
W
(72)発明者 ペーデルセン・ヘンリック
デンマーク国、DK―2700 ブレンスヘ
イ、メレンワンゲン、63
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.式I {式中、A及びBは独立してO又はSであり; Dは場合によりC1-4アルキル基1又は2個によって置換されたメチレン基 であり、 Yは1位で結合するインダン環を完成する炭化水素残基、ジヒドロインドー ール環を完成するNR1基又はジヒドロインドールを完成するN基であり; Wは結合であり、n+mは1,2,3,4,5又は6であり; WはCO,SO,又はSO2であり、nは2,3,4又は5であり、mは0 ,1,2又は3であり、但しこの際n+mは多くて6であり、あるいは WはO,Sであり、nは2,3,4又は5であり、mは0,1,2又は3で あり、但しこの際n+mは多くて6であり、但しこの際Yは1-位で結合 するジヒドロインドール環を完成するNである場合、mは2又は3であり 、そしてYは2-位で結合するジヒドロインドール環を完成するNR1であ る場合、mは1,2又は3であり; Xから生じる点線は任意の結合を示し; これが結合を示さない場合、XはN,CH又はCOHであり、そしてこれ が結合を示す場合、XはCであり; R1は水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シ クロアル(キ/ケニ)ル、C3-8シクロアル(キ/ケニ)ル-C1-6 アル(キ/ケニ/キニ)ル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6 アルキル、ヘテロアリール-C1-6アルキル、アシル、チオアシル、C1-6 アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、アリールスルホニ ル又はヘテロアリールスルホニル、又は R15VCO-(式中、VはO又はSであり、R15はC1-6アルキル、C3-8シ クロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1-6アルキル、アリール又はヘテ ロアリールである。)、あるいは 基R16R17NCO-又はR16R17NCS-(式中、R16及びR17は独立して 水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-C1- 6アルキル、アリール又はヘテロアリールであるか又はR16及びR17はこ れらが結合するN-原子と一緒になって、ピロリジニル-、ピペリジニル- 又はパーヒドロアゼピン基を形成する。) から選ばれ; R2−R5は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アル(キ/ケ ニ/キニ)ル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、C3- 8シクロアル(キ/ケニ)ル、C3-8シクロアル(キ/ケニ)ル-C1-6アル (キ/ケニ/キニ)ル、C1-6アルキルカルボニル、フエニルカルボニル 、ハロゲン置換されたフエニルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフ ルオロメチルスルホニルオキシ及びC1-6アルキルスルホニルから選ばれ 、その際R2−R5のうちの1つは基-NR13R14〔式中、R13はR1置換基 から選ばれ、R14は水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アル キニル、C3-8シクロアル(キ/ケニ)ル、C3-8シクロアル(キ/ケニ) ル-C1-6アル(キ/ケニ/キニ)ル、アリール、ヘテロアリール、アリー ル-C1-6アルキル又はヘテロアリール-C1-6アルキルであるか又は R13及びR14はこれらが結合するN-原子と一緒になって基 (式中、QはC=O、C=S又はCH2であり、TはNH、S,O又はC H2であり、pは1−4である。) を形成する。〕であるか又は R2−R5から選ばれた2つの隣接基は、一緒になって、-(CH2)3-又は− CH=CH−NH−を示し、それによって融合された5員環を形成する; R6−R8は独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-6アル(キ/ ケニ/キニ)ル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、ト リフルオロメチル又はC1-6アルキルスルホニルであり; 但しこの際6位の置換基R3又はR4は、YがCH2であり、その環が1-位で 結合する場合、−NR13R14であってはならない。} で表わされるインダン-又はジヒドロインドール化合物又はその薬学的に容認 された酸付加塩。 2.YがCH2であり、生じるインダン環が1-又は2-位、好ましくは1位で、 W-(CH2)n基に結合する、請求の範囲1記載の化合物。 3.YがNR1であり、生じるジヒドロインドール環が1-又は3-位でW-(CH 2)n基に結合する、請求の範囲1記載の化合物。 4.R1が水素、C1-6アルキル又はC1-6アルキルカルボニルである、請求の範 囲3記載の化合物。 5.A及びBがともにOである、請求の範囲1,2,3又は4記載の化合物。 6.Dがメチレン又はメチル基1又は2個で置換されたメチレンである、請求の 範囲1,2,3,4又は5記載の化合物。 7.Wが結合、n+mが1,2,3又は4である、請求の範囲1ないし6のいず れかに記載の化合物。 8.n+mが1又は2である、請求の範囲7記載の化合物。 9.R2−R5のうちのどれも基NR13R14でない、請求の範囲1ないし8のいず れかに記載の化合物。 10.R2−R5の夫々が水素、ハロゲン又はシアノから成る群より選ばれる、請求 の範囲9記載の化合物。 11.R2−R5のうちの少なくとも1個が基NR13R14である、請求の範囲1ない し8のいずれかに記載の化合物。 12.R13がアシル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ又は基R16R17NCO-(式 中、R16は水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、シクロアルキル-C1 --6アルキル、アリール又はヘテロアリール、R17は水素又はC1-6アルキルで あるか又はR16及びR17はこれらは結合するN-原子と一緒になってピロリジ ニル基、ピペリジニル基又はパーヒドロアゼピン基を形成する。)の基、R14 は水素又は低級アルキル、好ましくは水素又はメチルである、請求の範囲11 記載の化合物。 13.R13がホルミル、アセチル、メチルアミノカルボニル、メチルアミノチオカ ルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノチオカルボニル、メチ ルスルホニル、アミノカルボニル、シクロプロピルカルボニル、メチル、ピロ リジニルカルボニル又は4-フルオロフエニルアミノカルボニルである、請求 の範囲12記載の化合物。 14.R13及びR14が一緒になって結合し、5−7員成の、置換されていないラク タム環又はピロリジニル、ピペリジニル又はパーヒドロアゼピンを形成する、 請求の範囲11記載の化合物。 15.YがCH2であり、生じるインダン環が2-位で結合し、A及びBがともにO であり、Dは場合により置換されたメチレンである、請求の範囲2記載の化合 物。 16.YがCH2であり、生じるインダン環が1位で結合し、A及びBがともに場 合により置換されたメチレンである、請求の範囲2記載の化合物。 17.YがNR1であり、ジヒドロインドール環が3-又は1-位、好ましくは3-位 で結合し、A及びBがともにOであり、Dが場合により置換されたメチレンで ある、請求の範囲3記載の化合物。 18.Wが結合である、請求の範囲15ないし17のいずれかに記載の化合物。 19.n+mが1又は2、R1−R5がすべて水素である、請求の範囲15ないし1 8のいずれかに記載の化合物。 20.XがNである、請求の範囲15ないし19のいずれかに記載の化合物。 21.次の化合物: 1-(1-インダニルメチル)-4-(3,4-メチレンジオキシフエニル)ピペラジン、 1-(6-ブロモ-1-インダニルメチル-4-(3,4-メチレンジオキシフエニル)ピペラ ジン、 1-〔2-〔4-(3,4-メチレンジオキシフエニル)-ピペラジン-1-イル〕エチル〕- インダン、 2,3-ジヒドロ-3-〔4-〔4-〔(3,4-メチレンジオキシフエニル)ピペラジン-1-イ ル〕ブチル-1-オキソ〕〕-1H-インドール、 1-アセチル-2,3-ジヒドロ-3-〔2-〔4-〔(3,4-メチレンジオキシフエニル)ピペ ラジン-1-イル〕エチル〕〕-1H-インドール又は 1-(2-インダニルメチル)-4-(3,4-メチレンジオキシフエニル)ピペラジンから 選ばれる、請求の範囲1記載の化合物。 22.請求の範囲1ないし21のいずれかに記載の化合物を、精神分裂病の肯定及 び否定症状、他の精神病、不安障害、たとえば全身不安障害、パニック障害、 及び強迫障害、うつ病、アルコール乱用、衝動制御障害、攻撃、通常の抗精神 薬によって引き起こされる副作用、虚血疾患状態、偏頭痛、老人性痴呆症及び 冠状血管障害の治療に及び睡眠の改善に有用な薬剤の製造に使用する方法。 23.請求の範囲1ないし21のいずれかに記載の化合物を治療上有効な量で薬学 的に容認されたキャリヤー又は希釈剤1種又はそれ以上と共に含有する薬学的 調製物。
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