CZ20022489A3

CZ20022489A3 - Indolová sloučenina a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje

Info

Publication number: CZ20022489A3
Application number: CZ20022489A
Authority: CZ
Inventors: Thomas Ruhland; Christian Krog-Jensen; Mario Rottländer; Gitte Mikkelsen; Kim Andersen; Ejner Knud Moltzen
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 1999-12-30
Filing date: 2000-12-29
Publication date: 2002-10-16
Also published as: PL355538A1; BG106937A; AU2352101A; BR0016955A; TR200201689T2; HUP0203767A2; NO20023148L; NO20023148D0; SK9452002A3; CN1437598A; IS6434A; NZ519648A; CA2395606A1; MXPA02006498A; EA200200727A1; US20030050307A1; IL150336A0; WO2001049680A1; JP2003519226A; AR027134A1

Description

Indolová sloučenina a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových indolových derivátů, které se silně váží na 5-HT_1A-receptor, farmaceutických prostředků s obsahem těchto derivátů a jejich použití k léčbě určitých psychiatrických a neurologických poruch. Mnoho ze sloučenin podle vynálezu je rovněž silnými inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a/nebo D₄-ligandy a proto jsou tyto sloučeniny považovány za zvláště vhodné k léčbě deprese a psychóz.

Dosavadní stav techniky

Klinické a farmakologické studie prokázaly, že 5-HT_1A- agonisté a částeční agonisté jsou látky, vhodné pro léčbu škály afektivních (emocionálních) poruch, jako jsou celková úzkostná porucha, panická porucha, utkvělá nutkavá porucha, deprese a agrese.

Rovněž bylo popsáno, že 5-HT_1A- ligandy mohou být vhodné k léčbě ischemie.

Přehled 5-HT_1A antagonistů _ a _ navržené možné léčebné cíle, týkající se těchto antagonistů na základě předklinických a klinických údajů, jsou předloženy Schechterem a spoluautory v Serotonin 2(7), 1997. Uvádí se tam, že 5-HT_1A antagonisté se hodí pro léčbu schizofrenie, senilní demence, demence spojené s Alzheimerovou chorobou, a v kombinaci s antidepresanty typu SSRI (selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu) je lze použít také k léčbě deprese.

Inhibitory zpětného vychytávání 5-HT jsou dobře známými antidepresivy a jsou vhodné k léčbě panických poruch a sociální fóbie.

Účinek kombinovaného podávání sloučeniny, která inhibuje zpětné vychytávání serotoninu a antagonisty 5-HT_1A receptoru, byl hodnocen v několika studiích (R. B. Innis se spoluautory, Eur. J. Pharmacol. 143, 195 - 204, 1987 a S. E. Gartside, Br. J. Pharmacol, 115, 1064 - 1070, 1995, P. Blier se spoluautory, Trends Pharmacol. Sci. 15, 220, 1994). V těchto studiích bylo zjištěno, že kombinace antagonistů 5-HT_1A-receptoru a inhibitorů by mohla poskytnout mnohem rychlejší nástup léčebného působení.

Dopaminové D₄ - receptory patří do podskupiny dopaminových receptorů podobných typu D₂, o níž se předpokládá, že je zodpovědná za antipsychotické účinky neuroleptik. Dopaminové D₄-receptory jsou primárně uloženyv jiných oblastech mozku než je corpus striatum, což naznačuje, že ligandy dopaminových D₄-receptorů mají antipsychotický účinek a nevykazují extrapyramidovou aktivitu.

Ligandy dopaminového D₄-receptoru jsou tedy možnými léčivy pro léčbu psychóz a pozitivních příznaků schizofrenie a sloučeniny s kombinovanými účinky na dopaminové D₄-receptory a serotonergní receptory mohou být dále přínosné i pokud se týká zlepšeného účinku na negativní příznaky schizofrenie, jako jsou úzkost a deprese, nadužívání alkoholu, poruchy impulzivní kontroly, agrese, vedlejších účinků indukovaných běžnými antipsychotiky, stavů ischemické choroby, migrény, senilní demence a kardiovaskulární poruchy a rovněž pokud se týká zlepšení spánku.

Dopaminové D₃-receptory rovněž patří do skupiny dopaminových receptorů podobných typu D₂. D₃-antagonistické vlastnosti antipsychotického léku mohou snížit negativní příznaky a poruchy poznávání a jejich výsledkem může být zlepšený profil vedlejších účinků, pokud se týká EPS (extrapyramidového syndromu) a hormonálních změn.

Činidla, působící na 5-HT_1A-receptor, mající povahu jak agonisty, tak i antagonisty, jsou považována za činidla s možným použitím při léčbě psychiatrických a neurologických poruch a proto jsou vysoce žádoucí. Nadto činidla, mající povahu antagonisty, vykazující současně silnou inhibiční aktivitu vůči zpětnému vychytávání serotoninu a/nebo D₄a/nebo D₃ aktivitu, mohou být zvláště vhodná pro léčbu různých psychiatrických a neurologických onemocnění.

Dříve známé, blízce podobné struktury již byly popsány:

WO 99/55672 předkládán obecný vzorec, který zahrnuje indolové deriváty, mající afinitu k 5-HT_1A-receptoru a D₂~receptoru.

EP 900792 předkládá obecný vzorec, který zahrnuje indolové deriváty, jako ligandy 5-HT_1A-receptoru a 5-HT_1D-receptoru, stejně jako D₂-receptoru.

Nyní bylo zjištěno, že indolové deriváty této třídy jsou zvláště vhodné jako ligandy 5-HT_1A.

Nadto bylo zjištěno, že mnoho z těchto sloučenin má i další velmi přínosné vlastnosti, jako například silnou inhibiční aktivitu vychytávání serotoninu a/nebo afinitu k D₄-receptoru.

Podstata vynálezu

Vynález obsahuje následující:

Indolovou sloučeninu představovanou obecným vzorcem I • · · 0 0 · · 0 0 ·· 0 0

0 0 0 0 0 0 · · 0 0

- 4 0·· 000 000 000 00 00 0 0· 0000

kde:

X představuje O nebo S;

n je 2,3,4,5,6,7,8,9 nebo 10;

m je 2 nebo 3;

Y představuje N, C nebo CH;

a přerušovaná čára představuje možnou vazbu;

R¹ a R¹' nezávisle představují vodík nebo C^g alkyl;

R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹ a R¹² jsou každý nezávisle zvolený z vodíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylu, trifluormethoxylu,

C^g alkylu, C₂.₆ alkenylu, C₂.₆ alkynylu, C₃.₈ cykloalkylu, C₃.₈ cykloalkyIC_v6 alkylu, C^g alkoxylu, C^g alkylsulfanylu, hydroxylu, formylu, acylu, aminoskupiny, 0_ν6 alkylaminoskupiny, diíC^galkylJaminoskupiny, acylaminoskupiny, C^g alkoxykarbonylaminoskupiny, aminokarbonylaminoskupiny, 0_ν6 alkylaminokarbonylaminoskupiny a d^C^g alkyl)aminokarbonylaminoskupiny;

R⁹ představuje vodík, C^g alkyl nebo acyl;

R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ nezávisle představují vodík, halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, C^g alkyl, alkoxyl, C^g alkylsulfonyl, Ο4.6 alkylsulfanyl, hydroxyl, hydroxy-C^g alkyl, alkoxykarbonyl, acyl, C3.8 cykloalkyl, C3_8 cykloalkyl-C^g alkyl, trifluormethyl, trifluormethoxyl, NH2, NR¹³R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ nezávisle představují vodík, Cv6 alkyl, C₃.₈ cykloalkyl nebo fenyl; nebo R¹³ a R¹⁴ společně s dusíkem, na který jsou navázané,

00 00 0000 00 00

0000 00 0 000

- 5 000 000 000 00000 00 0 00000 vytvářejí pěti nebo šestičetný karbocyklický kruh, volitelně obsahující jeden další heteroatom;

její enantiomery a farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl takové sloučeniny.

Vynález poskytuje farmaceutický prostředek, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, jak byla definována výše, nebo její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl nebo její prekurzor, v léčebně účinném množství a v kombinaci s jedním nebo více z farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel.

Předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I, jak byla definována výše, nebo její kyselé adiční soli či prekurzoru, pro výrobu farmaceutického prostředku k léčbě onemocnění a poruch, vnímavých vůči ligandům 5-HT_1A-receptoru, případně v kombinaci s vychytáváním serotoninu, a/nebo ligandům na dopaminovém D₄ -receptoru.

Vynález dále poskytuje způsob léčby onemocnění a poruch u lidí, vnímavých vůči ligandům 5-HT_1A-receptoru, případně v kombinaci s vychytáváním serotoninu, a/nebo ligandům na dopaminovém D₄-receptoru, přičemž tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I.

Onemocnění a poruchy, které mají být léčeny podáváním sloučenin podle předkládaného vynálezu, jsou: afektivní poruchy jako celková úzkostná porucha, panická porucha, utkvělá nutkavá porucha, sociální fóbie, poruchy přijímání potravy a agrese a neurologické poruchy jako jsou psychózy.

4* 44 9494 94 44 · 4 99 9 · · * 9

94 949 99 4

- 6 099 099 990

004 99 94 9 49 4444

Upřednostněným ztělesněním tohoto vynálezu je sloučenina o vzorci I, jak byla uvedena výše, kde:

X představuje O nebo S;

N je 2, 3, 4 nebo 5;

m je 2 nebo 3

Y představuje N nebo CH;

R¹ a R¹'jsou shodně vodíkový atom;

nebo 2 ze substituentů R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹ a R¹² nezávisle představují vodík, halogen, CF₃, CN nebo C^g alkyl; a zbývající z R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹ a R¹² představují vodík;

R⁹ představuje vodík;

R²’ R³, R⁴, R⁵ a R⁶ nezávisle představují vodík, halogen, CV6 alkyl, C3.8 cykloalkyl, C^ alkoxyl, hydroxyl, nitroskupinu, CN, CF3, OCF3, acyl; NH2, NR¹³R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ nezávisle představují vodík, C^g alkyl, C3.₈cykloalkyl nebo fenyl; nebo R¹³ a R¹⁴ společně s dusíkem, vytvářejí piperidin, morfolin, piperazin nebo pyrrolidin;

a její enantiomery a farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl takové sloučeniny.

Dalším ztělesněním vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, jak je popsána výše, kde R¹ a R¹’ jsou vodíkový atom.

Ještě dalším ztělesněním vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, jak je popsána výše, kde m je 2.

Ještě dalším ztělesněním vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, jak je popsána výše, kde n je 2, 3 nebo 4.

Ještě dalším ztělesněním vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, jak je popsána výše, kde Y je N.

• ♦» *· ···« ·· ·· ♦ · · · 9 9 · 9 9 9 *

- 7 ··· 9 9 9 9 9 9

99999 99 « *·····

Ještě dalším ztělesněním vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, jak je popsána výše, kde indol je připojen na skupinu Y v poloze 4.

Ještě dalším ztělesněním vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, jak je popsána výše, kde alespoň jeden substituent z R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ je představován halogenem;

Ještě dalším ztělesněním vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, jak je popsána výše, kde alespoň dva substituenty z R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶jsou představovány halogenem;

Ještě dalším ztělesněním vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, jak je popsána výše, kde alespoň tři substituenty z R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶jsou představovány halogenem;

Ještě dalším ztělesněním vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, jak je popsána výše, kde R² a/nebo R⁶ nejsou představovány halogenem.

V upřednostněném ztělesnění vynálezu jsou sloučeninou obecného vzorce I, jak je popsána výše: 4-{4-[3-(2-chlorfenoxy)propyl]piperazin-1 -y l}-1 H-indol 4-{4-[3-(2-chlorfenylsulfanyl)propyl]piperazin-1-yl}-1H-indol 4-{4-[3-(2-bromfenylsulfanyl)propyl]piperazin-1-yl}-1 H-indol 4-{4-[3-(2-bromfenoxy)propyl]piperazin-1 -y l}-1 H-indol 4-{4-[4-(2-brom-4-fluor-fenoxy)butyl]piperazin-1 -yl}-1 /-/-indol 4-{4-[4_(2-chlor-6-methyl-fenylsulfanyl)butyl]piperazin-1 -yl}-1 /-/-indol 4-{4-[2-(2-chlor-4-fluor-fenylsulfanyl)ethyl]piperazin-1 -y l}-1 Η-indol 4-{4-[2-(2,6-dichlor-feny Isu Ifany l)ethyl]piperazin-1 -y I}-1 H-indol 4-{4-[2-(3,4-dichlor-fenylsulfanyl)ethyl]piperazin-1-yl}-1H-indoi 4-{4-[2-(4-f I uor-feny I su Ifany I )ethy I] p i perazi n-1 -y I}-1 H-indol 4-{4-[3-(2-chlor-4-fluor-fenylsulfanyl)propyl]piperazin-1 -yl}-1 H-indol • *· 44 44» 4 44 • · · · 4* β 4 4··

- 8 • 44 444 444 • 44 4· 44 · 44 4444

4-{4-[4-(2-brom-4-fluor-fenoxy)butyl]piperazin-1-yl}-1/7-indol

4-{4-[3-(2,4-d if I uorfe noxy) pro py I] p i perazi n-1 -y I}-1 /7-indol

4-{4-[4-(2,6-dichlorfenylsulfanyl)butyl]piperazin-1-yl}-1 H-indol 4-{4-[3-(2-chlor-4-fluorfenoxy)propyl]piperazin-1 -yl}-1 /-/-indol 4-{4-[4-(2-chlor-6-methyl-fenylsulfanyl)butyl]piperazin-1 -y l}-1 /-/-indol 4-{4-[4-(2,6-dichlor-4-fluorfenoxy)butyl]piperazin-1-yl}-1 /-/-indol 4-{4-[3-(2-brom-4,6-difluorfenoxy)propyl]piperazin-1 -y l}-1 /-/-indol 4-{4-[3-(2,6-dichlor-4-fluorfenoxy)propyl]piperazin-1 -yl}-1/-/-indol 4-{4-[4-(4-brom-2,6-difluorfenoxy)butyl]piperazin-1 -y l}-1 H-indol 4-{4-[4-(2,6-d i brom-4-fluorfenoxy)butyl] piperazin-1 -y I}-1 /-/-indol 4-{4-[3-(2,4,6-tribrom-fenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-1 /-/-indol 4-{4-[3-(4-brom-2,6-difluorfenoxy)propyl]piperazin-1 -y l}-1 H-indol 1 -(3,5-difluor-4-{3-[4-(1 /-/-indol-4-yl)pi perazi n-1 -yl]propoxy}fenyl)propan-1-on

3,5-dibrom-4-{3-[4-(1 H-indol-4-yl)piperazin-1 -yl]propoxy}-benzonitril 4-{4-[2-(2-brom-4,6-difluorfenoxy)ethyl]piperazin-1 -yl}-1 /-/-indol 4-{4-[3-(2,6-d ichlor-fenylsulfanyl)propyl]pi perazi n-1-yl}-1 /-/-indol 4-{4-[2-(2,6-dimethyl-fenoxy)ethyl]piperazin-1 -y I}-1 H-indol 4-{4-[4-(2,6-d i methyl-feny lsulfanyl)butyl]piperazi n-1 -y l}-1 /-/-indol 4-{4-[2-(2,4-dimethyl-fenylsulfanyl)ethyl]piperazi n-1 -yl}-1 /7-indol 4-{4-[2-(2,3-dichlor-fenylsuífanyl)ethyl]piperazin-1-y!}-1/7-indol 4-{4-[2-(2-allyl-6-chlorfenoxy)ethyl]piperazin-1 -y l}-1 /-/-indol 4-{4-[3-(2-trifluormethyl-fenylsulfanyl)propyl]piperazin-1-yl}-1 /-/-indol 4-{4-[3-(3,4-d ichlor-fenylsulfanyl)propyl]pi perazi n-1 -y l}-1 /-/-indol 4-{4-[4-(2,4-dimethyl-fenoxy)butyl]piperazin-1 -yl}-1 /-/-indol 4-{4-[4-(2-ethyl-fenoxy)butyl]piperazin-1-yl}-1/7-indol 4-[4-(4-fenylsulfanyl-butyl)piperazin-1-yl]-1/7-indol

4-{4-[4-(2-chlor-5-methyl-fenoxy)butyl]piperazin-1-yl}-1 /7-indol 4-{4-[2-(2,5-dichlor-fenylsulfanyl)ethyl]piperazin-1 -y l}-1 /-/-indol 4-{4-[2-(3-chlor-fenylsulfanyl)ethyl]piperazin-1 -yl}-1 /7-indol 4-{4-[2-(2-chlor-fenylsulfanyl)ethyl]piperazin-1 -yl}-1 /-/-indol 4-{4-[3-(3-chlor-fenylsulfanyl)propyl]piperazin-1 -y l}-1 /-/-indol

t			99	99
9« · Φ	•		♦ 9	9	9	9 1
• 99	«		« 9	9	9
9 9 9	9		9 9	9	9	•
99 9 ··		9 9	9	99

3- chlor-4-{4-[4-(1 H-indol-4-y l)piperazin-1 -yl]butoxy}benzonitril

4- {4-[4-(3-chlor-fenylsulfanyl)butyl]piperazin-1-yl}-1 /-/-indol

4-{4_[4-(2-chlor-fenylsulfanyl)butyl]piperazin-1 -y I}-1 /-/-indol

4-{4-[3-(3,4-dimethyl-fenylsulfanyl)propyl]piperazin-1-yl}-1/7-indol

3- {4-[4_( 1 /-/-j ndo l-4-y l)pi perazi n-1 -yl]butoxy}benzonitril

4- {4-[4_(2,5-dichlor-fenoxy)butyl]piperazin-1 -yl}-1 /-/-indol

4-{4-[4_(3_]4-dimethoxy-fenylsulfanyl)butyl]piperazin-1-yl}-1 /-/-indol 4-{4-[3-(4-trifluormethyl-fenylsulfanyl)propyl]piperazin-1-yl}-1/-/-indol 4-{4-[3-(4-trifluormethoxy-fenylsulfanyf)propyl]piperazin-1 -yl}-1/-/-indol 4-{4-[3-(3-brom-fenylsulfanyl)propyl]piperazin-1 -y l}-1 /-/-indol 4-{4-[3-(2-isopropyl-fenylsulfanyl)propyl]piperazin-1-yl}-1 W-indol 4-{4-[4_(2-methoxyfenoxy)butyl]piperazin-1 -yl}-1 /-/-indol nebo 4-{4-[4-(2-isopropyl-fenylsulfanyl)butyl]pi perazi n-1 -y l}-1 /-/-indol nebo farmaceuticky přijatelná sůl takových látek.

Definice substituentů

Výraz Ο_ν6 alkyl se týká rozvětvených nebo nerozvětvených alkylových skupin, majících od 1 do 6 atomů uhlíku včetně, jako jsou methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl a

2-methyl-1-propyl.

Podobně C₂.₆ alkenyl a C₂.₆alk'yriyl označují takové skupiny, mající od 2 do 6 atomů uhlíku včetně a tyto skupiny mají alespoň jednu dvojitou vazbu, respektive trojitou vazbu.

Výrazy 0_ν6 alkoxyl, C^g alkylsulfanyi, Ο,.θ alkylsuifonyl, C_t.₆alkylaminoskupina, C.,.₆ alkylkarbonyl, hydroxy-C^g alkyl a podobně označují takové skupiny, v nichž je alkylovou skupinou 0_ν6 alkyl, jak byl definován výše.

• *·	99	9999	99	99
·* « <	9	9 9	9	9	• 0
• ··	C	9 9	9	9	9
9 9 9	0	9 9	9	9	9
0« 9 99	M	9	99		9999

Výraz C₃.₈ cykloalkyl označuje monocyklický nebo bicyklický karbocyklický uhlovodík, mající 3 až 8 uhlíkových atomů, zahrnující, ne však výhradně, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, a pod.

Výraz aryl se týká karbocyklické aromatické skupiny, jako jsou fenyl a naftyl, zejména pak fenyl. Tak, jak je použit zde, může být aryl jednou nebo vícekrát substituován prostřednictvím halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylu, Ο_ν6 alkylu, hydroxylu a C_V6alkoxylu.

Halogen označuje fluor, chlor, brom nebo jod.

Tak, jak je zde použit, výraz acyl označuje formyl, Ο_ν6alkylkarbonyl, arylkarbonyl, aryl-C^g alkylkarbonyl, kde aryl odpovídá výše uvedené definici; C₃.₈ cykloalkylkarbonyl nebo C₃.₈ cykloalkyl-C^g alkylkarbonyl.

Výrazy aminoskupina, ϋ_ν6 alkylamskupinaino a C₂.₁₂ dialkylaminoskupina představují skupiny NH₂; resp. ΝΗ(Ο_νθ alkyl), kde alkyl odpovídá výše uvedené definici; resp. Ν(0_ν6 alkyl)₂, kde alkyl odpovídá výše uvedené definici.

Výraz acylaminoskupina označuje -CO-aminoskupinu, kde aminoskupina odpovídá výše uvedené definici.

Výraz aminokarbonyl označuje skupinu o vzorci -NHCOH, -NHCO-C^g alkyl, -NHCO-aryl, -NHCO-C₃.₈ cykloalk yl a -NHCO-C₃.₈cykloalkyl-C^g alkyl, kde výrazy alkyl, cykloalkyl a aryl odpovídají výše uvedené definici.

Výrazy aminokarbonylaminoskupina, alkylaminokarbonylaminoskupina a di(C.,.₆ alkyl)aminokarbonylaminoskupina označují skupiny o vzorci NHCONH₂, -NHCONHC^g alkyl, NHCON(di-C₁.₆ alkyl).

Kyselé adiční sole podle vynálezu jsou s výhodou farmaceuticky přijatelné sole sloučenin podle vynálezu, vytvořené s netoxickými kyselinami. Příkladem takových organických solí jsou ty s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, šťavelovou, bis-methylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a s theofylinoctovou kyselinou, stejně jako 8-halogentheofyliny, například 8-bromtheofylin. Příklady takových anorganických solí jsou ty s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnnou kyselinou.

Nadto mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu existovat jak v solvatovaných, tak i v nesolvatovaných formách s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly jako je voda, ethanol a podobně. Obecně se pro účely tohoto vynálezu solvatované formy považují za rovnocenné nesolvatovaným formám.

Některé ze sloučenin podle předkládaného vynálezu obsahují chirální centra a takové sloučeniny existují ve formě izomerů (enantiomerů). Vynález zahrnuje veškeré takové izomery a jakékoliv jejich směsi včetně racemických směsí.

Racemické formy mohou být rozděleny na optické antipody známými způsoby, například oddělením diastereomerních solí opticky aktivní kyselinou a uvolněním opticky aktivní aminové sloučeniny • »· «· · · · · ·· · · ···· ·· · · · · ·

- 12 • · · · · · ··· ····· ·· · ······ působením báze. Jiným způsobem k rozdělení racemátů na optické antipody má chromatografickou podstatu, přičemž se používá opticky aktivní matrix. Racemické sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být tedy rozděleny na své optické antipody, například frakční krystalizaci d-, nebo I-solí (vinanů a solí kyseliny mandlové nebo kafrsulfonátů). Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také rozděleny vytvořením diastereomerních derivátů.

K rozdělení optických ízomerů mohou být použity i další způsoby, známé odborníkům v oboru. Takové způsoby zahrnují ty, jež jsou diskutovány J. Jaquesem, A. Colletem a S. Wilenem v: Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, New York, 1981.

Opticky aktivní sloučeniny mohou být rovněž připraveny z opticky aktivních výchozích látek.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny jedním z následujících způsobů, zahrnujících:

a) redukci karbonylových skupin sloučeniny o vzorci

kde o = 0 až 8, R¹ až R¹², X, Y, m a přerušované čáry odpovídají výše uvedené definici;

b) redukci karbonylových skupin sloučeniny o vzorci

(Hl) kde o = O až 9, p = O až 4, pod podmínkou, že součet o + p nepřevyšuje 9; R¹ až R¹², X, Y, m a přerušovaná čára odpovídají výše uvedené definici;

c) alkylací aminu o vzorci

(IV) kde R¹, R⁷ až R¹², Y, m a přerušovaná čára odpovídají výše uvedené definici, s reakčním činidlem o vzoroř *

(V) • ·· ·· ···· ···· • · · * · · · » » ♦ ·

- 14 • · · ··· · · · ··· ·· ·· · · · ···· kde G je vhodná uvolnitelná skupina jako halogen, mesylát nebo tosylát; a R² až R⁶, X a n odpovídají výše uvedené difinici;

d) redukční alkylaci aminu o vzorci

s reakčním činidlem o vzorci

(VII) kde R¹ až R¹², X, Y, m a přerušovaná čára odpovídají výše uvedené definici a B je buď aldehyd nebo derivát karboxylové kyseliny;

e) oxidaci 2,3-dihydroindolů o vzorci

(Vlil) kde R¹ až R¹², X, Y, n, m a přerušovaná čára odpovídají výše uvedené definici;

- 15 f) redukci dvojité vazby nenasycených cyklických aminů o vzorci

(IX) kde R¹ až R¹², X, n a m odpovídají výše uvedené definici; pro získání odpovídajících nasycených derivátů;

g) reduktivní odstranění jednoho nebo více ze substituentů R¹ až R³nebo R⁷ až R¹² ve sloučenině obecného vzorce I, u níž je jeden nebo více z těchto substituentů zvolen z chloru, bromu nebo jodu;

h) dialkylaci aminu o vzorci

(X) s reakčním činidlem o vzorci

(XI) • 9 9 ·· · · · · · · ·· • 999 · * · » » ·

- 16 • · · 9 9 ·· « ·· 9 · 9 9 kde R¹ až R¹², Y, X, n a m odpovídají výše uvedené definici a G je vhodná uvolnitelná skupina jako halogen, mesylát nebo tosylát;

i) dialkylaci aminu o vzorci

(XII) kde R² až R⁶, X a n odpovídají výše uvedené definici, s reakčním činidlem o vzorci

(XIII) kde R⁷ až R¹² a m odpovídají výše uvedené definici a G je vhodná uvolnitelná skupina jako halogen, mesylát nebo tosylát; nebo

j) alkylací nebo acylaci indolového dusíkového atomu sloučenin o vzorci

(XIV) »

- 17 44 ·· • · 4 * • · 4 kde R¹ až R¹², Y, X, n, m a přerušovaná čára odpovídají výše uvedené definici a R⁹ je vodík, s alkylačními nebo acylačními reakčními činidly o vzorci R⁹-G, kde G je vhodně uvolnitelná skupina jako halogen, mesylát nebo tosylát a R⁹ odpovídá výše uvedené definici, není však vodíkovým atomem;

k) redukci sulfonů nebo sulfoxidů o vzorci

(XV) kde R¹ až R¹², Y, n a m odpovídají výše uvedené definici a přerušovaná čára jsou možnými vazbami;

m) alkylaci sloučenin o vzorci

(XVI) kde R² až R⁶ a X odpovídají výše uvedené definici, s vhodně derivatizovanou sloučeninou zahrnující odstranitelnou skupinu k vytvoření sloučeniny podle vynálezu.

Sloučeniny o vzorci I jsou izolovány jako volné báze nebo ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí.

9 · · • · « ·	• · •	• ♦ * · • ·	··	9	9 9 « ·
• · ·	•	• 9	•	•	•
					•
• * ·	•	• 9	9	•	9
9 · 9 · ·	• 9	•	• ·		9 9 9 9

Redukce podle způsobů a) a b) se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle jako jsou diethylether nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti hydridu hlinitolithného při teplotě refluxu (varu pod zpětným chladičem).

Alkylace podle způsobu c) se výhodně provádí v inertním organickém rozpouštědle jako jsou vhodně vroucí alkohol nebo keton, s výhodou v přítomnosti báze (uhličitanu draselného nebo triethylaminu), při teplotě refluxu.

Arylpiperazinové deriváty o vzorci IV jsou obchodně dostupné, ale mohou být rovněž vhodně připraveny z odpovídajícího arylaminu podle způsobu, popsaného Martinem a spoluautory v J. Med. Chem. 32, 1052, 1989, nebo způsobem, popsaným Krusem a spoluautory v Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 107, 1988. Výchozí arylaminy jsou buď obchodně dostupné, nebo jsou dostatečně popsané v literatuře.

Aryltetrahydropyridinové deriváty o vzorci IV jsou z literatury známé, viz US patent č. 2 891 066; McElvain se spoluautory, J. Amer. Chem. Soc. 72, 3134, 1959. Odpovídající arylbromid je výhodně lithiován pomocí butyllithia s následným přidáním 1 -benzyl-4-piperidonu. Následující působení kyselinou poskytne M-benzyl-aryltetrahydropyridin. Benzyíová skupina může být odstraněna katalytickou hydrogenací, nebo působením například ethylu chloroformu k získání odpovídajícího ethylkarbamátu, který je podroben kyselé nebo alkalické hydrolýze. Výchozí arylbromidy jsou buď obchodně dostupné nebo jsou dostatečně popsané v literatuře.

Reakční činidla o vzorci V jsou buď obchodně dostupné, nebo mohou být připravena způsoby, popsanými v literatuře, například z odpovídajícího derivátu karboxylové kyseliny redukcí na

2-hydroxyethylový derivát a konverzí hydroxylové skupiny na skupinu G

J ’

-19 běžnými metodami, nebo z odpovídajícího dihalogenalkylu anebo z

1-haiogenalkoholu.

Redukční alkylace podle způsobu d) se provádí standardními způsoby popsanými v literatuře. Reakce se může provádět ve dvou krocích tj. spojením sloučeniny IV a reakčního činidla o vzorci VII standardními způsoby prostřednictvím chloridu karboxylové kyseliny nebo použitím vazebných reakčních činidel, jako je například dicyklohexylkarbodiimid, a následnou redukcí výsledného amidu hydridem hlinitolithným. Reakce se může provádět také standardním postupem v jednom objemu. Karboxylové kyseliny nebo aldehydy o vzorci VII jsou buď obchodně dostupné, nebo jsou popsané v literatuře.

Oxidace 2,3-dihydroindolu podle způsobu e) se výhodně provádí působením pomocí palladia na aktivním uhlíku v p-xylenu nebo methanolu při refluxu (Aoki se spoluautory, J. Am. Chem. Soc. 120, 3068-3073, 1998 a Bakke, J. Acta. Chem. Scand. B28, 134-135, 1974).

Redukce dvojitých vazeb podle způsobu f) se nejvýhodněji provádí hydrogenací v alkoholu za přítomnosti katalyzátoru ušlechtilého kovu, jako je platina nebo palladium.

Odstranění halogenových substituentů podle způsobu g) se výhodně provádí katalytickou hydrogenací na alkoholu v přítomnosti palladiového katalyzátoru, nebo působením formiátu (mravenčanů) amonného v alkoholu při zvýšených teplotách a v přítomnosti palladiového katalyzátoru.

Dialkylace aminů podle způsobů h) a i) se nejvýhodněji provádí při zvýšených teplotách v inertním rozpouštědle, jako například v chlorbenzenu, toluenu, N-methylpyrrolidonu, dimethylformamidu nebo acetonitrilu. Reakce se může provádět v přítomnosti báze, jako je

- 20 • · · · například uhličitan draselný nebo triethylamin. Výchozí materiály pro způsoby h) a i) jsou obchodně dostupné, nebo mohou být připraveny z obchodně dostupných materiálů za použití běžných metod.

N-alkylace podle způsobu j) se provádí v inertním rozpouštědle jako je například alkohol nebo keton při zvýšených teplotách a v přítomnosti báze, například uhličitanu draselného nebo triethylaminu při teplotě refluxu. Jinou možností je použití reakčního činidla fázového přechodu.

Redukce sulfonů a sulfoxidů podle způsobu k) může být prováděna za použití několika obchodně dostupných reakčních činidel, jako tetrachloridu titaničitého a borohydridu sodného při teplotě místnosti (S. Káno se spoluautory, Synthesis 9, 695-697, 1980).

Alkylace obchodně dostupných sloučenin, odpovídajících vzorci XVI, za použití způsobu m) se výhodně provádí za použití alkylačního reakčního činidla s vhodnou uvolnitelnou skupinou (například mesylátem, halogenidem) a za použití báze (například uhličitanu draselného nebo podobně) v polárním aprotickém rozpouštědle (například methylisobutylketonu, dimethylformamidu).

Halogenem, methylem nebo methoxylem substituované indoly, používané tak, jak je popsáno v příkladech, jsou obchodně dostupné.

Substituované 2-(1-indolyl)octové kyseliny používané tak, jak je popsáno v příkladech, jsou připraveny z odpovídajícího substituovaného indolu a ethylbromacetátu běžnými metodami.

Substituované 3-(2-bromethyl)indoly, používané tak, jak je popsáno v příkladech, jsou připravené z odpovídajícího esteru

2-(1 -indolyl)octové kyseliny redukcí na alkohol hydridem hlinitolithným a • · · ·

- 21 » *

···«· ·· * ·♦♦··· následujícím ovlivněním tetrabrommethanem/trifenylfosfinem podle standardních postupů, popsaných v literatuře.

Arylpiperaziny používané tak, jak je popsáno v příkladech, jsou připravené z odpovídajícího arylaminu podle způsobu, popsaného Martinem a spoluautory v J. Med. Chem. 32, 1052, 1989, nebo způsobem, popsaným Krusem se spoluautory v Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 107, 303, 1988.

Následující příklady budou dále ozřejmovat předkládaný vynález, nejsou však zamýšleny jako omezující.

Příklady provedení vynálezu

Teploty tání byly stanoveny na zařízení Bůchi SMP-20 a nebyly korigovány.

Analytické údaje z LC-MS (kapalinové chromatografiehmotnostních spekter) byly získány na zařízení PE Sciex API 150EX, doplněném lonSpray zdrojem (způsob D) nebo zahřívaným rozprašovačem (APCI, způsoby A a B) a systémem Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Podmínky kapalinové chromatografie (sloupec 30 x 4,6 mm YMC ODS-A s velikostí částic 3,5 pm) byly: lineární gradientová eluce soustavou voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová (90:10:0,05) až soustavou voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová (10:90:0,03) během 4 minut při průtoku 2 ml/min. Čistota byla stanovena integrací UV stop (254 nm). Retenční časy Rt jsou vyjádřeny v minutách.

Hmotnostní spektra byla získána střídavým zobrazovacím způsobem (alternating scan method) k poskytnutí informací o molekulové hmotnosti. Molekulární ion, MH+, byl získán při nízkém

9 ♦

- 22 • 9 9 ·· ·«♦· »9 9 9 9 9 · • * 9 · * *

9 9 • 99

9999 napětí vstupního otvoru (5-20 V) a fragmentace při vysokém napětí vstupního otvoru (100 V).

Preparativní LC-MS oddělení bylo prováděno na stejném zařízení. Podmínky kapalinové chromatografie (sloupec 50 x 20 mm YMC ODS-A o velikosti částic 5 μιτι) byly: lineární gradientová eluce soustavou voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová (80:20:0,05) až soustavou voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová (10:90:0,03) během 7 minut při 22,7 ml/min. Shromažďování podílů bylo prováděno za pomoci MS detekce typu split-flow.

¹H NMR spektra byla zaznamenána při 500,13 MHz na přístroji Bruker Avance DRX500 nebo při 250,13 MHz na přístroji Bruker AC 250. Deuteriovaný chloroform (99,8% D) nebo dimethylsulfoxid (99,9% D) byly použity jako rozpouštědla. Jako vnitřní srovnávací standard byl použit TMS. Hodnoty chemického posunu jsou vyjádřeny v ppm, v částech z milionu. Pro násobnost NMR signálů jsou použity následující zkratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, qui = kvintet, h = heptet, dd = dvojitý dublet, dt - dvojitý triplet, dq = dvojitý kvartet, tt = trojitý triplet, m = multiplet, b = široký singlet. Signály NMR (nukleární magnetické rezonance) odpovídající protonům kyseliny se obecně pomíjejí.

Obsah vody v krystalických sloučeninách byl stanoven Karl Fischerovou titrací. Standardní postupy zpracování se vztahují k extrakci označeným organickým rozpouštědlem z čistých vodných roztoků, k vysušení spojených organických extraktů (bezvodým síranem hořečnatým nebo síranem sodným), k filtraci a odpaření rozpouštědla pod vakuem. Pro sloupcovou chromatografii byl použit silikagel typu Kieselgel 60, o velikosti otvorů 230 - 400 mesh ASTM (0,063 - 0,037 mm). Pro iontově výměnnou chromatografii byl použit následující materiál: SCX sloupce (1 g) od Varian Mega Bond Elut®, Chrompack č.

- 23 • 0 »·«· » · · 0 0 0

00 0 0 » 0

0 * »··

0 0

0000 katalogu 220776. Před použitím byly sloupce SCX předem ekvilibrovány 10% roztokem kyseliny octové v methanolu (3 ml).

Příklad 1 a 4-{4-[3-(2-chlorfenoxy)propyl]piperazin-1 -yl}-1 H-indol

Ke kašovité směsi hydridu sodného (47 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) byl při teplotě místnosti po kapkách přidán roztok 2-chlorfenolu (5 g) v tetrahydrofuranu (25 ml). Směs byla míchána 30 minut. Poté byla reakční směs zahřáta na teplotu refluxu a následně byl v průběhu 5 minut přidán 2-brom-1 -propanol (3,5 ml). Směs byla ponechána za varu pod zpětným chladičem (při refluxu) přes noc, poté byl přidán další 1 ekvivalent 3-brom-1 -propanolu a směs byla ponechána při refluxu dalších 12 hodin. Směs byla ochlazena, přidány byly solný roztok a ethylacetát a vzniklá směs byla promyta standardním postupem. Spojené organické fáze byly vysušeny a odpařeny. Surový produkt,

3-(2-chlorfenoxy)-1-propanol, byl rozpuštěn v acetonitrilu (500 ml) a přidán byl CBr₄ (38,7 g). Do ochlazené směsi (0 °C) byl po částech v průběhu 30 minut přidán trifenylfosfin (25,5 g). Reakce byla ponechána reagovat 3 hodiny při teplotě místnosti, a poté byla odpařena k poskytnutí olejovitého produktu. Surový produkt byl čištěn za použití bleskové chromatografie na silikagelu (heptan:ethylacetát:triethylamin /70:15:5) k poskytnutí 3-(2-chlorfenoxy)-1 -propylbromidu (10,7 g).

Směs (1 H-indol-4-yl)piperazinu (0,77 g), uhličitanu draselného (1,6 g), jodidu draselného (katal. množství) a 3-(2-chlorfenoxy)-1-propylbromidu (1,0 g) v soustavě methylisobutylketon.dimethylformamid (1:1, 100 ml) byla zahřívána na 120 °C. Poté, co chromatografie na tenké vrstvě prokázala skončení reakce (24 hodin), byla směs ochlazena, zfiltrována a odpařena. Surový materiál byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt za použití standardního postupu, po němž • φφ φφ φφφφ φφ φφ φφφ· φφ · φφφφ φφφ φφφ φφ φ

- 24 φφφ φφφ φφφ φφφ Φ· φφ * φφ φφφφ následovalo vysušení, zfiltrování a odpaření. Surový materiál byl čištěn za použití bleskové chromatografie na silikagelu (heptan:ethylacetát: triethylamin / 55:43:2). Shromážděný čistý olej byl rozpuštěn v ethanolu a následně byl přidán etherovaný chlorovodík. Filtrací byla získána v nadpisu uvedená sloučenina v podobě čistého krystalického materiálu (0,3 g).

Teplota tání = 189 až 199 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆): 2,30 (m, 2H); 3,20-3,45 (m, 6H); 3,60-3,75 (m, 4H); 4,20 (t, 2H); 6,45 (m, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,10-7,20 (m, 2H); 7,25-7,35 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 11,05 (b, 1 H);11,20 (s, 1H). MS: m/z: 370 (MH+), 199, 117. Analýza prvků pro C₂₁H₂₄CIN₃O vypočítaná: C = 54,72; H = 6,14; N = 9,12; stanovená: C = 55,20; H = 6,48; N = 8,45.

Příklad 2

2a, 0,75 oxalát 4-{4-[3-(2-chlor~fenylsulfanyl)propyl]piperazin-1 -yl}-1 H-indolu,

Ke kašovité směsi hydridu sodného (38 mmol) v dimethylformamidu byl při teplotě místnosti v průběhu 15 minut po kapkách přidán roztok 2-chlorthiofenolu (5 g) v dimethylformamidu (50 ml). Směs byla míchána 30 minut a poté byla reakční směs pomalu (v průběhu 10 minut) a při teplotě místnosti přidána k roztoku 1,3-dibrompropanu v dimethylformamidu (25 ml). Výsledná směs byla míchána dalších 60 minut. Reakce byla ukončena přidáním dostatečného množství vody ke spotřebování nadbytku hydridu sodného, poté byla za použití etherovaného chlorovodíku okyselena a následně odpařena. Surový produkt byl čištěn za použití bleskové chromatografie na silikagelu (heptan:ethylacetát:triethylamin / 95:2,5:2,5) k poskytnutí

3-(2-chlorfenylthio)-1-propylbromidu (5,7 g).

- 25 • 4» ·· 4444 4* 44 »4 4» ·· 4 · 4 4 »

4*4 44 4 4 4 4 #44 444 444

444 44 4· * ·· 4444

Směs (1 H-indol-4-yl)piperazinu (1,1 g) uhličitanu draselného (2,3 g) jodidu draselného (katal. množství) a 3-(2-chlorfenylthio)-1-propylbromidu (1,5 g) v soustavě methylisobutylketon/ dimethylformamid (1:1, 100 ml) byla zahřáta na 120 °C. Poté, co chromatografie na tenké vrstvě prokázala skončení reakce (24 hodin), byla směs ochlazena, zfiltrována a odpařena. Surový materiál byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt za použití standardního postupu, po němž následovalo vysušení, zfiltrování a odpaření. Surový materiál byl čištěn za použití bleskové chromatografie na silikagelu (heptan:ethylacetát:ethanol:triethylamin / 85:5:25:5). Shromážděný čistý olej byl rozpuštěn v ethanolu (150 ml) a následně byla přidána kyselina šťavelová. Filtrací byla získána v nadpisu uvedená sloučenina v podobě čistého krystalického materiálu (1,2 g).

Teplota tání = 182 až 183 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆): 1,95 (q, 2H); 2,75-3,00 (m, 6H); 3,10 (t, 2H); 3,15-3,25 (m, 4H); 6,40 (m, 1H); 6,45 (d, 1H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,15-7,25 (m, 2H); 7,35 (t, 1H); 7,45-7,50 (m, 2H); 11,05 (s, 1H). MS: m/z: 386 (MH+), 285, 157. Analýza prvků pro C₂₁H₂₄CIN₃S vypočítaná: C = 59,58; H = 5,68; N = 9,27; stanovená: C = 59,28; H = 6,01; N = 9,33.

Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:

2b, oxalát 4-{4-[3-(2-brom-fenylsulfanyl)propyl]piperazin-1-yl}-1 H-indolu Teplota tání = 163 - 166 °C, Ή NMR (DMSO-d₆): 1,95 (q, 2H); 3,00 (t, 2H); 3,00-3,15 (m, 6H); 3,20-3,35 (m, 4H); 6,40 (m, 1H); 6,45 (d, 1H); 6,95-7,15 (m, 3H); 7,25 (m, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,60 (d, 1H); 11,05 (s, 1H). MS: m/z: 430 (MH+), 229, 159. Analýza prvků pro C₂₁H₂₄BrN₃S vypočítaná: C = 53,07; H = 5,05; N = 8,08; stanovená: C = 52,83; H = 5,34; N = 8,14.

2c, hemioxalát 4-{4-[3-(2-brom-fenoxy)propyl]piperazin-1 -yl}-1 H-indolu Teplota tání 206 až 208 °C, ¹H NMR (DMSO-d₆): 2,05 (q, 2H);

• *· *· ·»·* ·« ·« »·<*· · * « · t · * ·«« · · · · · 4

- 26 ♦ · · «44 444 ·«· ·« ·· · ·· 4444

2,85-3,05 (m, 6H); 3,15-3,30 (m, 4H); 4,15 (t, 2H); 6,40 (m, 1H); 6,45 (d, 1H); 6,85-7,10 (m, 3H); 7,15 (d, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,55 (d, 1H); 11,05 (s, 1H). MS: m/z: 416, 414 (MH+), 258, 199, 159 . Analýza prvků pro C₂₁H₂₄BrN₃O vypočítaná: C = 57,51; H = 5,50; N = 9,15; stanovená: C = 57,53; H = 5,59; N = 8,98.

2d, oxalát 4-{4-[3-(2-brom-4-fluor-fenoxy)butyl]piperazin-1-yl}-1 H-indolu

Teplota tání: 218 až 220 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆): 1,75-1,95 (m, 4H); 3,15-3,25 (t, 2H); 3,20-3,40 (m, 8H); 4,05-4,15 (t, 2H); 6,40-6,45 (s, 1H); 6,45-6,50 (d, 1H); 6,95-7,00 (t, 1H); 7,05-7,10 (d, 1H); 7,10-7,25 (m, 2H); 7,25-7,30 (m, 1H); 7,50-7,60 (dd, 1H). MS: m/z: 446, (MH+), 371, 247, 149. Analýza prvků pro C₂₂H₂₅BrFN₃O vypočítaná: C = 53,73; H = 5,08; N = 7,84; stanovená: C = 54,77; H = 5,38; N = 7,60.

2e, oxalát 4-{4-[4-(2-chlor-6-methyl-fenylsulfanyl)butyl]piperazin-1-yl}~ -1 H-indolu

Teplota tání: 199 až 210 °C. Ή NMR (DMSO-d_e): 1,45-1,60 (m, 2H); 1,70-1,85 (m, 2H); 2,55 (s, 3H); 2,80-2,90 (t, 2H); 2,95-3,05 (t, 2H); 3,15-3,40 (m, 8H); 6,40-6,45 (s, 1H); 6,45-6,50 (d, 1H); 6,95-7,05 (t, 1H); 7,05-7,10 (d, 1H); 7,25-7,35 (m, 3H); 7,35-7,45 (dd, 1H);

11,05-11,15 (s, 1H). MS: m/z: 414, (MH+), 256, 213, 149. Analýza prvků pro C₂₂H₂₅CIN₃S vypočítaná: C = 59,56; H = 6,01; N = 8,34; stanovená: C = 60,10; H = 6,15; N = 8,20.

Příklad 3

3a, 1,25 oxalát 4-{4-[2-(2-chlor-4-fluor-fenylsulfanyl)ethyl]piperazin-1-yl}-H-indolu

Ke směsi (1 H-indol-4-yl)piperazinu (2,50 g) a triethylaminu (3,8 g) v tetrahydrofuranu byl přidán po kapkách, v průběhu 10 minut a při teplotě místnosti roztok chloracetylchloridu (1,86 g) ve vysušeném tetrahydrofuranu (5 ml). Reakce byla ukončena po 40 minutách přidáním • ·♦»· ·· *·*« · * * · · · · • Μ · · · « 9 ♦

- 27 9 9 9 9 · » 9 9 9

999 99 99 9 99 9999 vody a promyta za použití standardního postupu (ethylacetátem). Vysušení a odpaření poskytlo 3,5 g chloracetylovaného derivátu. Tento surový produkt byl přímo použit v následujícím kroku. V tetrahydrofuranu (40 ml) byl rozpuštěn 2-chlor-4-fluorthiofenol (1,1 g), přidán byl terciární butoxid draselný (0,84 g) a směs byla míchána 10 minut. Poté byla tato směs upravena přikapáním dříve připraveného roztoku chloracetylovaného derivátu (1,70 g) v tetrahydrofuranu (20 ml). Reakce probíhala jednu hodinu při teplotě místnosti a pak 20 minut při teplotě refluxu, následně byla ochlazena a odpařena. Surová směs byla promyta za použití standardního postupu (ethylacetátem) a odpařena, což po vyčištění bleskovou chromatografií na silikagelu (heptan:30-50% ethylacetát) poskytlo čistý alkylovaný produkt (2,0 g),

-[2-chlor-4-fluorfenylthiomethyl karbony l]-4-[1 H-indol-4-yl]piperazinu.

Do suspenze hydridu hlinitolithného (0,34 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) byl při teplotě 0 °C po kapkách přidán AICI₃ (0,34 g) ve studeném tetrahydrofuranu (10 ml). Směs byla míchána 15 minut, ponechána ohřát přibližně na 10 °C a poté byl přidán dříve připravený roztok amidové sloučeniny v tetrahydrofuranu (20 ml). Reakce byla po jedné hodině skončena a po kapkách byl přidán koncentrovaný hydroxid sodný (2 ml). Poté bylo přidáno sušící činidlo a následná filtrace a odpaření poskytly požadovanou konečnou bázi (1,94 g). Přidání kyseliny šťavelové (0,49 g) v acetonu poskytlo po filtraci v nadpisu uvedenou sloučeninu v podobě čistého bílého krystalického materiálu (1,77 g).

Teplota tání: 106 až 110 °C (rozkládá se). ¹H NMR (DMSO-d₆): 3,10 (t, 2H); 3,15 (s, 4H); 3,25 (s, 4H); 3,35 (t, 2H); 5,00-6,00 (b, 1H); 6,35 (s, 1 h); 6,45 (d, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,25-7,35 (m, 2H); 7,50-7,65 (m, 2H). MS: m/z: 390, (MH+), 161. Analýza prvků pro

C₂₂H₂₁CIFN₃S vypočítaná: C = 53,78; H = 4,71; N = 8,36; stanovená: C = 53,69; H = 4,99; N = 8,51.

Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:

«

- 28 ·* r · • ·· *· »· * * · « # · * • >1 · · « ♦ • * · · · « * ♦ » » · * · r· · ·*····

3b, oxalát 4-{4-[2-(2,6-dichlor-fenylsuifanyl)ethyl]piperazin-1-yl}-1H-indolu

Teplota tání: 130 až 133 °C (rozkládá se). ¹H NMR (DMSO-d₆): 2,90-3,00 (m, 6H); 3,05-3,20 (s, 4H); 3,20 (d, 2H); 4,40-5,50 (b, 1H); 6,35 (s, 1H); 6,45 (d, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,40 (t, 1H); 7,60 (d, 2H). MS: m/z: 406 (MH+), 177. Analýza prvků pro

C₂₂H₂₁CI₂N₃S vypočítaná: C = 53,23; H = 4,67; N = 8,46; stanovená: C = 53,12; H = 4,90; N = 8,45.

3c, 0,8 oxalát 4-{4-[2-(3,4-dichlor-fenylsulfanyl)ethyl]piperazin-1-yl}-H-indolu,

Teplota tání: 140 až 141 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆): 2,90-3,10 (m, 6H); 3,15-3,30 (s, 4H), 3,30-3,40 (t, 2H); 3,60-4,50 (b, 1H); 6,35-6,40 (s, 1H); 6,45-6,50 (d, 1H); 6,95-7,00 (t, 1H); 7,05-7,10 (d, 1H); 7,25-7,30 (s, 1H); 7,35-7,40 (d, 1H); 7,55-7,60 (d, 1H); 7,15-7,20 (s, 1H). MS: m/z: 406 (MH+), 177. Analýza prvků pro C₂₂H₂₁CI₂N₃S vypočítaná: C =

54,22; H = 4,77; N = 8,78; stanovená: C = 54,01; H = 4,92; N = 8,68.

3d, 0,9 oxalát 4-{4-[2-(4-fluor-fenylsulfanyl)ethyl]piperazin-1-yl}~

-1H-indolu

Teplota tání: 165 až 167 °C. ¹H NMR (DMSO-d₆): 2,60-2,70 (m, 6H); 3,10-3,20 (m, 6H); 6,35-6,40 (s, 1H); 6,40-6,50 (d, 1H); 6,90-7,00 (t, 1H); 7,00-7,10 (d, 1H); 7,10-7,25 (m, 3H); 7,40-7,50 (m, 2H). MS: m/z: 356 (MH+), 127. Analýza prvků pro C₂₂H21FN₃S vypočítaná: C =

59,97; H = 5,51; N = 9,63; stanovená: C = 59,84; H = 5,58; N = 9,65.

Příklad 4

4a, 4-{4-[3-(2-chlor-4-fluor-fenylsulfanyl)propyl]piperazin-1-yl}-1 H-indol

K suspenzi hydridu sodného (38,4 mmol) v ethanolu (50 ml) byl po kapkách při teplotě místnosti přidán roztok 2-chlor-4-fluor-thiofenolu

• ·»	r·		··
	•	•	*	•	•	• ·
•		*	•	•	•	♦
• · »	*	•	•	•	•	•
• * 4 ··	* *		•		* ·

(5,0 g, 30,7 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) (pozor: vyvíjení vodíku). Směs byla poté, co ustalo vyvíjení vodíku, míchána dalších 30 minut. Roztok byl při teplotě 60 °C po kapkách přidán (0,3 ml/minutu) k roztoku 1,3-dibrompropanu (159 g, 768 mmol) v ethanolu (200 ml) a míchán 16 hodin. Poté byla směs zahuštěna pod vakuem a standardně zpracována (ethylacetát) k poskytnutí oleje. Nadbytek 1,3-dibrompropanu byl odstraněn pod vakuem (60 °C, 1 Pa) a olejovitý zbytek byl vyčištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (eluent = heptan) k poskytnutí

3-(2-chlor-4-fluorfenylthio)-1-brompropanu (5,2 g, 60 %) v podobě bezbarvého oleje.

K roztoku 3-(2-chlor-4-fluorfenylthio)-1 -brompropanu (35 mg, 0,12 mmol) a (1 H-indol-4-yl)-piperazinu (20 mg, 0,10 mmol) v acetonitrilu (2 ml) byl přidán uhličitan česný (108 mg, 0,33 mmol). Směs byla míchána 16 hodin při 70 °C. Po 12 hodinách byl přidán isokyanomethylpolystyren (75 mg, 0,08 mmol) a směs byla pomalu ochlazena na teplotu místnosti. Pryskyřice byla zfiltrována a promyta methanolem (1 x 1 ml) a dichlormethanem (1 x 1 ml). Spojené kapalné fáze byly zahuštěny pod vakuem k poskytnutí tmavě hnědého oleje, který byl rozpuštěn v ethylacetátu (3 ml) a nanesen na předem ekvilibrovaný iontově výměnný sloupec. Sloupec byl promyt methanolem (4 ml) a acetonitrilem (4 ml) a poté byl produkt eluován za použití 4 N roztoku amoniaku v methanolu (4,5 ml). Po odstranění rozpouštědel pod vakuem byl produkt čištěn preparativní HPLC chromatografií na reverzní fázi. Výsledný roztok byl opět nanesen na předem ekvilibrovaný iontově výměnný sloupec. Jak bylo popsáno výše, sloupec byl promyt methanolem (4 ml) a acetonitrilem (4 ml) a následně k získání produktu eluován 4 N roztokem amoniaku v methanolu (4,5 ml). Odpaření těkavých rozpouštědel poskytlo v nadpisu uvedenou sloučeninu v podobě žlutého oleje (30 mg, 74 pmol, 74%).

LC/LS (m/z) 405 (MH+), Rt = 6,11, čistota = 91,0 %

- 30 a · • 0 • ··

99·· • 0 9 9

9· ·

0 00

99

0 0 • 0 0 9

9 • 000

Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:

4b, 4-{4-[4-(2-brom-4-fluor-fenoxy)butyl]piperazin-1 -yl}-1 H-indol LC/LS (m/z) 447 (MH+), Rt = 6,20 (způsob A), čistota = 98,8 %

4c, 4-{4-[3-(2,4-difluor-fenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-1 H-indol LC/LS (m/z) 372 (MH+), Rt = 2,20 (způsob A), čistota = 88,12 %

4d, 4-{4-[4-(2,6-dichlor-fenylsulfanyi)butyl]piperazin-1-yl}-1 H-indol LC/LS (m/z) 436 (MH+), Rt = 6,53 (způsob A), čistota = 80,59 %

4e, 4-{4-[3-(2-chlor-4-fluor-fenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-1 H-indol LC/LS (m/z) 389 (MH+), Rt = 6,11 (způsob A), čistota = 97,8 %

4f, 4-{4-[4-(2-chlor-6-methylfenylsulfanyl)butyi]piperazin-1-yl}-1 H-indol LC/LS (m/z) 415 (MH+), Rt = 6,58 (způsob A), čistota = 70,2 %

4g, 4-{4-[4-(2,6-dichlor-4-fiuor-fenoxy)butyl]piperazin-1-yl}-1 H-indol LC/LS (m/z) 437 (MH+), Rt = 6,02 (způsob A), čistota = 95,1 %

4h, 4-{4-[3-(2-brom-4,6-difluor-fenoxy)propyi]piperazin-1-yl}-1 H-indol LC/LS (m/z) 451 (MH+), Rt = 5,62 (způsob A), čistota = 99,5 %

4i, 4-{4-[3-(2,6-dichlor-4-fluor-fenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-1 H-indol LC/LS (m/z) 423 (MH+), Rt = 6,38 (způsob A), čistota = 87,6 %

4j, 4-{4-[4-(4-brom-2,6-difluor-fenoxy)butyl]piperazín-1-yi}-1 H-indol LC/LS (m/z) 465 (MH+), Rt = 5,74 (způsob A), čistota = 95,2 %

4k, 4-{4-[4-(2,6-dibrom-4-fluor-fenoxy)butyl]piperazin-1 -yI}-1 H-indol LC/LS (m/z) 526 (MH+), Rt = 6,18 (způsob A), čistota = 100, %

• 99		99«9	• 9	«9
·· · «	• ·	•	9 9	9 9
• ··	• ·	9	9 9	9
9 * 9	9 ·	9	9 9	9
999 *·	99	•	99	9999

4I, 4-{4-[3-(2,4,6-tribrom-fenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-1 H-indol LC/LS (m/z) 573 (MH+), Rt = 6,40 (způsob A), čistota = 99,6 %

4m, 4-{4-[3-(4-brom-2,6-difluor-fenoxy)propyl]piperazin-1-yl}-1 H-indol LC/LS (m/z) 451 (MH+), Rt = 2,42 (způsob A), čistota = 100 %

4n, 1 -(3,5-difluor-4-{3-[4-(1 H-indol-4-yl)-piperazin-1 -yl]propoxy}fenyl)propan-1-on

LC/LS (m/z) 428 (MH+), Rt = 5,46 (způsob A), čistota = 98,1 %

4o, 3,5-dibrom-4-{3-[4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]propoxy}benzonitril LC/LS (m/z) 519 (MH+), Rt = 5,38 (způsob A), čistota = 84,6 %

4p, 4-{4-[2-(2-brom-4,6-difluor-fenoxy)ethyl]piperazin-1-yl}-1 H-indol LC/LS (m/z) 437 (MH+), Rt = 5,35 (způsob. A), čistota = 74,4 %

4q, 4-{4-[3-(2,6-dichlor-fenyisulfanyl)propyl]piperazin-1-yl}~1 H-indol LC/LS (m/z) 421 (MH+), Rt = 2,44 (způsob A), čistota = 96,7 %

Příklad 5

5aa, 4-{4-[2-(2,6-dimethyl-fenoxy)ethyl]piperazin-1 -yl}-1 H-indol

K roztoku fenolu (1,6 mmol) v dimethylformamidu (1,6 ml) byl přidán roztok terciárního butoxidu draselného (1,6 ml, 1,6 mmol, 1,0 mol x I'¹ v terciárním butanolu). Směs byla míchána 5 minut při teplotě místnosti. Alikvotní množství výsledného roztoku (850 μΙ) bylo přidáno k roztoku 2-brom-1,1 -dimethoxyethanu (59 mg, 0,35 mmol) v dimethylformamidu (0,70 ml). Reakční směs byla zahřáta na 80 °C a míchána 16 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byl přidán ethylacetát (6 ml). Organická fáze byla promyta vodou (2x4 ml) a vysušena nad síranem sodným. Po odpaření těkavých rozpouštědel pod

- 32 vakuem byl výsledný olej rozpuštěn ve směsi dioxanu a 3 mol x I'¹ HCI (4 ml, dioxan:HCI / 8:1) a zahříván 1 hodinu na 80 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti byl přidán ethylacetát (6 ml). Organická fáze byla promyta vodou (2x4 ml) a sušena nad síranem sodným. Po odpaření těkavých rozpouštědel pod vakuem byl výsledný olej rozpuštěn v 1,2-dichlorethanu (1,80 ml). Alikvotní podíl výsledného roztoku (600 μΙ) byl přidán k roztoku 1 -[1 H-indol-4-yl]piperazinu (4,5 mg, 22,4 pmol) v dimethylformamidu (60 μΙ) s následným přídavkem triacetylborohydridu sodného (30 mg, 0,14 mmol). Po protřepávání směsi při teplotě místnosti po dobu 2 hodin byla přidána směs methanol/voda (600 μΙ, methanokvoda / 9:1) a výsledný roztok byl nanesen na předem ekvilibrovaný iontový výměnný sloupec. Sloupec byl promyt acetonitrilem (2,5 ml) a methanolem (2,5 ml) a následně k získání produktu eluován 4 N roztokem amoniaku v methanolu (4,5 ml). Po odstranění rozpouštědel pod vakuem byla získána v nadpisu uvedená sloučenina v podobě bezbarvého oleje (5,7 mg, 16,9 μιτιοί, 75%).

LC/LS (m/z) 350 (MH+), Rt = 2,32 (způsob B), čistota = 89,5 %

Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:

5ab, 4-{4-[4-(2,6-dimethyl-fenylsulfanyi)butyl]piperazin-1-yl}-1 H-indol LC/LS (m/z) 394 (MH+), Rt = 2,58 (způsob B), čistota = 98,14 %

5ac, 4~{4-[2-(2,4-dimethyl-fenylsulfanyl)ethyl]piperazin-1-yl}-1 H-indol LC/LS (m/z) 366 (MH+), Rt = 2,38 (způsob A), čistota = 93,9 %

5ad, 4-{4-[2-(2,3-dichlor-fenylsulfanyl)ethyl]piperazin-1-yl}-1 H-indol LC/LS (m/z) 406 (MH+), Rt = 2,43 (způsob A), čistota = 94,09 %

5ae, 4-{4-[2-(2-allyl-6-chlor-fenoxy)ethyl]piperazin-1-yl}-1 H-indol

LC/LS (m/z) 396 (MH+), Rt = 2,41 (způsob A), čistota = 74,45 %

- 33 ··· ·· ·· · ·· ····

5af, 4-{4-[3-(2-trifluormethyl-fenylsulfanyl)propyI]piperazin-1-yl}1 H-indol

LC/LS (m/z) 420 (MH+), Rt = 2,48 (způsob A), čistota = 80 %

5ag, 4-{4-[3-(3,4-dichlor-fenylsulfanyl)propyl]piperazin-1-yl}-1 H-indol LC/LS (m/z) 420 (MH+), Rt = 2,53 (způsob A), čistota = 94,88 %

5ah, 4-{4-[4-(2,4-dimethyl-fenoxy)butyl]piperazin-1-yi}-1 H-indol LC/LS (m/z) 378 (MH+), Rt = 2,47 (způsob A), čistota = 76,4 %

5ai, 4-{4-[4-(2-ethylfenoxy)butyi]piperazin-1 -yl}-1 H-indol

LC/LS (m/z) 378 (MH+), Rt = 2,48 (způsob A), čistota = 76,62 %

5aj, 4-[4-(4-fenylsulfanyl-butyl)piperazin-1-yl]-1 H-indol

LC/LS (m/z) 366 (MH+), Rt = 2,05, čistota = 89,3 %

5ak, 4-{4-[4-(2-chlor-5-methyl-fenoxy)butyl]piperazin-1-yl}-1 H-indol LC/LS (m/z) 398 (MH+), Rt = 2,24 (způsob B), čistota = 84,56 %

5al, 4-{4-[2-(2,5-dichlor-fenylsulfanyl)ethyl]piperazin-1-yl}-1 H-indol LC/LS (m/z) 406 (MH+), Rt = 2,1 (způsob B), čistota = 93,74 %

5am, 4-{4-[2-(3-chlor-fenylsulfanyl)ethyl]piperazin-1 -yl}-1 H-indol LC/LS (m/z) 372 (MH+), Rt = 2,01 (způsob B), čistota = 96,29 %

5an, 4-{4-[2-(2-chlor-fenylsulfanyl)ethyl]piperazin-1-yl}-1 H-indol LC/LS (m/z) 372 (MH+), Rt = 1,93 (způsob B), čistota = 96,26 %

5ao, 4-{4-[3-(3-chlor-fenylsulfanyl)propyl]piperazin-1-yl}-1 H-indol

LC/LS (m/z) 386 (MH+), Rt = 2,09 (způsob B), čistota = 90,84 %

5ap, 3-chlor-4-{4-[4-(1H-indoi-4-yl)piperazin-1-yl]butoxy}-benzonitril

LC/LS (m/z) 409 (MH+), Rt = 1,93 (způsob B), čistota = 86,56 %

5aq, 4-{4-[4-(3-chlor~fenylsulfanyl)butyl]piperazin-1-yl}-1 H-indol LC/LS (m/z) 400 (MH+), Rt = 2,23 (způsob B), čistota = 84,85 %

5ar, 4-{4-[4-(2-chlor-fer>ylsulfanyl)butyl]piperazin-1-yl}-1 H-indol LC/LS (m/z) 400 (MH+), Rt = 2,14 (způsob B), čistota = 84,83 %

5as, 4-{4-[3-(3,4-dimethyl-fenylsulfanyl)propyl]piperazin-1-yl}-1 H-indol LC/LS (m/z) 380 (MH+), Rt = 2,17 (způsob B), čistota = 81,48 %

5at, 3-{4-[4-(1 H-indol-4-yl)piperazin-1-yl]butoxy}benzonitril

LC/LS (m/z) 375 (MH+), Rt = 1,83 (způsob B), čistota = 78,43 %

5au, 4-{4-[4-(2,5-dichlor-fenoxy)butyl]piperazin-1 -yl}-1 H-indol LC/LS (m/z) 418 (MH+), Rt = 2,23 (způsob B), čistota = 79,44 %

5av, 4-{4-[4-(3,4-dimethoxy-fenylsulfanyl)butyl]piperazin-1-yI}-1 H-indol LC/LS (m/z) 426 (MH+), Rt = 1,87 (způsob B), čistota = 73,1 %

5aw, 4-{4-[3-(4-trifluormethyl-fenylsulfanyl)propyi]piperazin-1-yl}-1 H-indol

LC/LS (m/z) 420 (MH+), Rt = 2,24 (způsob B), čistota = 88,9 %

5ax, 4-{4-[3-(4-trifluormethoxy-fenylsulfanyl)propyl]piperazin-1-yl}-1 H-indol

LC/LS (m/z) 436 (MH+), Rt = 2,31 (způsob B), čistota = 91,57 %

5ay, 4-{4-[3-(3-brom-fenylsulfanyl)propyl]piperazin-1-yl}-1 H-indol

LC/LS (m/z) 430 (MH+), Rt = 2,15 (způsob B), čistota = 91,2 %

5az, 4-{4-[3-(2-isopropyl-fenyisulfanyl)propyl]piperazin-1-yl}-1 H-indol

LC/LS (m/z) 394 (MH+), Rt = 2,32 (způsob B), čistota = 82,81 %

5ba, 4-{4-[4-(2-methoxy-fenoxy)butyl]piperazin-1 -yl}-1 H-indol LC/LS (m/z) 380 (MH+), Rt = 1,79 (způsob B), čistota = 93,2 %

5bb, 4-{4-[4-(2-isopropyl-fenylsulfanyl)butyl]piperazin-1-yl}-1 H-indol LC/LS (m/z) 408 (MH+), Rt = 2,4 (způsob B), čistota = 85,1 %

Farmakologické testy

Sloučeniny podle vynálezu byly testovány dobře známými a spolehlivými metodami. Testy byly následující:

Inhibice vazby ³H-YM-09151-2 na lidské dopaminové P₄ receptory

Touto metodou se stanoví inhibice vazby [³H]-YM-09151-2 (0,06 nmol x I'¹) na membrány lidských klonovaných D₄₂ dopaminových receptorů, exprimovaných na CHO-buňkách, za podmínek in vitro pomocí léčiv. Metoda byla modifikována z NEN Life Science Products, lne., osvědčení technických údajů PC2533-10/96. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 1 jako hodnoty IC₅₀.

Inhibice vazby f³Hj-spiperonu na lidské P₃ receptory

Touto metodou se stanoví inhibice vazby [³H]-spiperonu (0,3 nmol x Γ¹) na membrány lidských klonovaných P₃ dopaminových receptorů, exprimovaných na CHO-buňkách, za podmínek in vitro pomocí léčiv. Metoda byla modifikována z: R. G. MacKenzie se spoluautory, Eur. J. Pharm. Mol. Pharm. Sec. 266, 79 - 84, 1994. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 1 jako hodnoty IC₅₀.

* « ···· ·· · · ♦ · · · · ·

- 36 Inhibice vychytávání ³H-5-HT do mozkových synaptosomů potkanů albínů

Za použití tohoto způsobu byla v podmínkách in vitro stanovena schopnost léčiv inhibovat akumulaci ³H-5-HT do synaptosomů celého mozku potkanů albínů. Stanovení bylo prováděno tak, jak je popsáno J. Hyttelem, Psychopharmacology 60, 13, 1978.

Afinita sloučenin podle vynálezu k 5-HT_1A receptorů byla stanovena měřením inhibice vazby radioaktivního ligandu k 5-HT_1Areceptorům, jak je popsáno v následujícím testu:

Inhibice vazby [³H1-5-CT na lidské 5-HT_1A receptory

Touto metodou se stanoví inhibice vazby 5-HT_1A agonisty ³H-5-karboxamidotriptaminu (³H-5-CT) na klonované lidské 5-HT_1Areceptory, stabilně exprimované na transfekčních HeLa buňkách (HA7) (A. Fargin se spoluautory, J. Biol. Chem. 264, 14 848, 1989), za podmínek in vitro prostřednictvím léčiv. Stanovení bylo prováděno jako modifikace metody, popsané M. A. Harringtonem a spoluautory, J. Pharmacol. Exp. Ther. 268, 1098, 1994. Lidské 5-HT_1A receptory (40 pg buněčného homogenátu) byly inkubovány 15 minut při teplotě 37 °C v 50 mmol x I¹ pufru Tris o pH 7,7, v přítomnosti ³H-5-CT. Nespecifická vazba byla stanovena začleněním 10 pmol x I'¹ metergolinu. Reakce byla ukončena rychlým zfiltrováním reakční směsi přes filtry Unifilter GF/B na zařízení Tomtec Cell Harvester. Filtry byly odečteny na zařízení Packard Top Counter. Získané výsledky jsou uvedeny níže v tabulce 1.

« ·« ·· ···· ·· ·· • · · · · · · ♦ · « ♦

- 37 • · · ··· · · ♦ ··· ·· ·· · ·· ····

Tabulka 1

sloučenina č.	inhibice vazby [³H]-YM-09151 IC₅₀ (nmol x I'¹) nebo % inhibice při 100 nmol x I'¹	inhibice vazby ³H-5-CT, IC₅₀(nmol x I’¹) nebo % inhibice při 50 nmol x I'¹
1	92	12
2a	1,1	2,4
2b	1,2	2,7
2d	1,6	6,4
2e	2,2	4,5
3a	6,6	15
4a	0,52	9,3
4b	0,66	2,4
4c	1,6	5,4
4d	1,8	7,1
4e	2,0	4,9
4f	3,0	5,8
4g	4,9	2,4
4h	5,4	1,4
4i	16	1,0
4j	23	17
4k	26	6,7
4I	28 - -	1,1
4m	39	1,0
4n	230	0,72
4o	32	0,72
4p	13	36
4q	7,2	3,5
5aa	81 %	78 %
5ab	95 %	83 %
5ac	83 %	85 %

Tabulka 1 (pokračování)

sloučenina č.	inhibice vazby [³H]-YM-09151 IC₅₀ (nmol x I'¹) nebo % inhibice při 100 nmol x I'¹	inhibice vazby ³H-5-CT, IC₅₀(nmol x I'¹) nebo % inhibice při 50 nmol x I'¹
5ad	4,1	76 %
5ae	88 %	92 %
5af	7,2	93 %
5ag	95 %	93 %
5ah	90 %	86 %
5ai	90 %	93 %
5aj	100 %	77 %
5ak	93 %	91 %
5al	96 %	92 %
5am	83 %	93 %
5an	83 %	91 %
5ao	102 %	100 %
5ap	106 %	100 %
5aq	98 %	100 %
5ar	98 %	104 %
5as	99 %	103 %
5at	95 %	92 %
5au	97 % - '	99 %
5av	1 07 %	69 %
5aw	99 %	98 %
5ax	98 %	81 %
5ay	105 %	96 %
5az	94 %	98 %
5ba	80 %	83 %
5bb	94 %	94 %

« · · ♦ · · · · · ·· ·« • · · · · · · ··«·

- 39 • · · ··· · 9 » ·9··· · · · ······

5-ΗΤ_1Α antagonistická aktivita některých sloučenin podle vynálezu byla stanovena in vitro na klonovaných 5-HT_1A-receptorech, stabilně exprimovaných na transfekčních HeLa buňkách (HA7). V tomto testu je 5-HT_1A-antagonistická aktivita stanovena měřením schopnosti sloučenin antagonízovat 5-HT-indukovanou inhibici forskolinem indukované akumulace cAMP. Stanovení bylo prováděno jako modifikace způsobu, popsaného P. J. Pauwelsem a spoluautory v Biochem. Pharmacol 45, 375, 1993.

Některé ze sloučenin podle vynálezu byly rovněž testovány vzhledem k jejich účinku in vivo na 5-HT_1A-receptory ve stanovení, popsaném C. Sánchezem se spoluautory v Eur. J. Pharmacol 315, 245, 1996. V tomto stanovení jsou určeny antagonistické účinky testovaných sloučenin měřením schopnosti testovaných sloučenin inhibovat 5-HT-syndrom, indukovaný 5-MeO-DMT.

Vzhledem k tomu, že sloučeniny podle vynálezu vykazují afinity ve výše popsaných testech, jsou považovány za vhodné k léčbě afektivních poruch, jako deprese, celkové úzkostné poruchy, panické poruchy, utkvělé nutkavé poruchy, sociální fóbie, poruch příjmu potravy a neurologických poruch, jako jsou psychózy.

Zastupuje:

·· 99 9999 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 9 9 9 9 9 * • · · 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9 ·· ····

- S&P P?

Claims

- 40 PATENTOVÉ NÁROKY

1. Indolová sloučenina obecného vzorce I kde

X představuje O nebo S;

n je 2,3,4,5,6,7,8,9 nebo 10;

m je 2 nebo 3;

Y představuje N, C nebo CH;

a přerušovaná čára představuje možnou vazbu;

R¹ a R¹' nezávisle představují vodík nebo C₁,₆ alkyl;

R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹ a R¹² jsou každý nezávisle zvolený z vodíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, trifluormethylu, trifluormethoxylu,

Ο^θ alkylu, C₂.₆ alkenylu, C₂.₆ alkynylu, C₃.₈ cykloalkylu, C₃.₈ cykloalkylalkylu, 0_ν6 alkoxylu, 0_ν6 alkylsulfanylu, hydroxylu, formylu, acylu, aminoskupiny, Ο^θ alkylaminoskupiny, di(C.,_g alkyl)aminoskupiny, acylaminoskupiny, Ο_ν6 alkoxykarbonylaminoskupiny, aminokarbonylaminoskupiny, Ο^θ alkylaminokarbonylaminoskupiny a difC^g alkyl)aminokarbonyl aminoskupiny;

R⁹ představuje vodík, Ο_ν6 alkyl nebo acyl;

R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ nezávisle představují vodík, halogen, kyanoskupinu, nitroskupinu, Ο_ν6 alkyl, C^g alkoxyl, 0_ν6 alkylsulfonyl, Ο_1-5 alkylsulfanyl, hydroxyl, hydroxy-C^g alkyl, Ο^θ alkoxykarbonyl, acyl, C₃.₈ cykloalkyl, C₃.₃ cykloalkyl-C^g alkyl, trifIuormethyI, trifluormethoxyl, NH₂, NR¹³R¹⁴, • ·· *· · ·· * ·>· ·* • · · # · ♦ · · « » · »·« ··« · φ 9

- 41 • · · 9 9 9 9 9 9

99 9 99 9 9 · »····« kde R¹³ a R¹⁴ nezávisle představují vodík, C.,.₆ alkyl, C₃.₈ cykloalkyl nebo fenyl; nebo R¹³ a R¹⁴ společně s dusíkem, na který jsou navázané, vytvářejí pěti nebo šestičetný karbocyklický kruh, volitelně obsahující jeden další heteroatom;

její enantiomery a farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl takové sloučeniny.
2. Indolová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde X představuje O nebo S;

N je 2, 3, 4 nebo 5;

m je 2 nebo 3

Y představuje N nebo CH;

R¹ a R¹' jsou shodně vodíkový atom;

1 nebo 2 ze substituentů R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹ a R¹² nezávisle představují vodík, halogen, CF₃, CN nebo C^g alkyl; a zbývající z R⁷, R⁸, R¹⁰, R¹¹ a R¹² představují vodík;

R⁹ představuje vodík;

R^2, R³, R⁴, R⁵ a R⁶ nezávisle představují vodík, halogen, C^ alkyl, C3.8 cykloalkyl, C^g alkoxyl, hydroxyl, nitroskupinu, CN, CF3, OCF3, acyl; NH2, NR¹³R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ nezávisle představují vodík, C^g alkyl, C3.₃cykloalkyl nebo fenyl; nebo R¹³ a R¹⁴ společně s dusíkem, vytvářejí piperidin, morfolin, piperazin nebo pyrrolidin; a, její enantiomery a farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl takové sloučeniny.
3. Indolová sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde R¹ a R¹'jsou vodíkovým atomem.
4. Indolová sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde m je 2.

- 42 • 44 4* 44·· *4 44

44 44 44 4 4 4 4 4

4 44 444 4φ 4

44· 444 444

444 44 44 « 44 4444
5. Indolová sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde n je 2, 3 nebo 4.
6. Indolová sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde Y je N.
7. Indolová sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde alespoň jeden substituent z R², R³, R⁴, R⁵a R⁶ představuje vodíkový atom.
8. Indolová sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde alespoň dva substituenty z R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ představují halogen.
9. Indolová sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde alespoň tři substituenty z R², R³, R⁴, R⁵ a R⁶ představují halogen.
10. Indolová sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde R² a/nebo R⁶ nejsou vodíkovým atomem.
11. Indolová sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde indol je připojen na skupinu Y v poloze 4.
12. Indolová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je

4-{4-[3-(2-chlor-fenoxy)propyl]piperazin-1 -yl}-1 H-indol

4-{4-[3-(2-chlor-fenyl sultány l)propyl]piperazin-1 -yl}-1 H-indol

4-{4-[3-(2-brom-fenylsulfanyl)propyl]piperazin-1 -y l}-1 H-indol

4-{4-[3-(2-brom-fenoxy)propyl]piperazin-1 -y l}-1 H-indol

4-{4-[4-(2-brom-4-fluor-fenoxy)butyl]piperazin-1 -yl}-1 H-indol

4-{4-[4-(2-chlor-6-methyl-fenylsulfanyl)butyl]piperazin-1 -y l}-1 H-indol • ·« »· ···· ·· · · · * « 9 « · ···« • «« · * · * · ♦ • · · 9 9· 9 9 9

99 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9

- 43 4-{4-[2-(2-ch I or-4-f I uor-feny Isu Ifany l)ethy l]pi perazin-1 -yl}-1 /-/-indol 4-{4-[2-(2,6-dichlor-fenylsulfanyl)ethyi]piperazin-1 -y!}-1 /-/-indol 4-{4-[2-(3,4-d ich lor-feny Isu Ifany l)ethyl]piperazin-1-yl}-1 /7-indol 4-{4-[2-(4-fluor-fenylsulfanyl)ethyl]piperazin-1-yl}-1/7-indol 4-{4-[3-(2-chlor-4-fluor-fenylsulfanyl)propyl]piperazin-1 -y l}-1 /-/-indol 4-{4-[4-(2-brom-4-fluor-fenoxy)butyl]piperazin-1 -y l}-1 /-/-indol 4-{4-[3-(2,4-d ifluor-fenoxy)propyl]pi perazin-1 -yl}-1/7-indol 4-{4-[4-(2,6-d ich lor-feny Isu Ifany l)butyl]piperazin-1 -yl}-1 /7-indol 4-{4-[3-(2-chlor-4-fluorfenoxy)propyl]piperazin-1 -yl}-1 /7-indol 4-{4-[4-(2-ch lor-6-methyl-feny Isu Ifany l)butyl]piperazin-1 -y l}-1 /7-indol 4-{4-[4-(2,6-d ich lor-4-fluor-fenoxy)butyl]pi perazin-1 -yl}-1 /7-indol 4-{4-[3-(2-brom-4,6-difluor-fenoxy)propyl]pi perazin-1 -y l}-1 /7-indol 4-{4-[3-(2,6-dichlor-4-fluor-fenoxy)propyl]pi perazin-1 -yl}-1 /7-indol 4-{4-[4_(4-brom-2,6-difluor-fenoxy)butyl]piperazin-1 -y l}-1 /7-indol 4-{4-[4-(2,6-dÍbrom-4-fluor-fenoxy)butyl]pi perazin-1 -yl}-1 /7-indol 4-{4-[3-(2,4,6-tribrom-fenoxy)propy l]piperazin-1 -yl}-1 /7-indol 4-{4-[3-(4-brom-2,6-difluor-fenoxy)propyl]p i perazin-1 -y l}-1 /7-indol 1 -(3,5-dif luor-4-{3-[4-(1 /7-indol-4-yl)pi perazin-1 -yl]propoxy}fenyl)propan-1-on

3,5-dibrom-4-{3-[4-(1 /7-indol-4-yl)p i perazin-1 -yl]propoxy}-benzonitril 4-{4-[2-(2-brom-4,6-difluor-fenoxy)ethyl]p i perazin-1 -y !}-1 /7-indol 4-{4-[3-(2,6-d ich lor-fenylsu Ifany l)propyl]pi perazin-1 -y l}-1 /7-indol 4-{4-[2-(2,6-d i methy l-fenoxy)ethyl]pi perazi n-1-yl}-1 /7-indol 4-{4-[4-(2,6-di methyl -feny lsulfanyl)butyl]pi perazin-1 -y l}-1 /7-indol 4-{4-[2-(2,4-di methyl -feny Isu Ifany l)ethyl]pi perazi n-1 -yl}-1 /7-indol 4-{4-[2-(2,3-d ich lor-feny lsulfanyl)ethyl]pi perazin-1 -yl}-1 /7-indol 4-{4-[2-(2-allyl-6-chlor-fenoxy)ethyl]piperazin-1-yl}-1 /7-indol 4-{4-[3-(2-trifluormethyl-feny Isu Ifany l)propyl]pi perazin-1 -yl}-1 /7-indol 4-{4-[3-(3,4-d ich lor-feny Isu Ifany l)propy l]pi perazin-1 -y l}-1 /7-indol 4-{4-[4-(2,4-dimethyl-fenoxy)butyl]piperazin-1 -yl}-1 /7-indol 4-{4_[4-(2-ethyl-fenoxy)butyl]piperazin-1 -y l}-1 /7-indol 4-[4-(4_fe nyl su Ifany I-butyl) pi perazi n-1 -y I]-1 /7-indol

* tt ♦ » • »· · ·· ·« • « · • • • · • «« • ♦ · • • * • • ♦ ♦ • • • • · · · · ♦ · • ·«

4-{4-[4-(2-chlor-5-methyl-fenoxy)butyljpiperazin-1 -yl}-1 /-/-indol 4-{4-[2-(2,5-dichlor-fenylsulfanyl)ethyl]piperazin-1 -yl}-1 /-/-indol 4-{4-[2-(3-chlor-fenylsulfanyl)ethyl]piperazin-1 -yl}-1 /-/-indol 4-{4-[2-(2-chlor-fenylsulfanyi)ethyl]piperazin-1 -yl}-1 /-/-indol 4-{4-[3-(3-ch lor-feny Isulfany l)propy l]pi perazin-1 -y l}-1 /-/-indol

3- chlor-4-{4-[4-(1/7-indoí-4-yl)piperazin-1 -yíjbutoxyjbenzonitril

4- {4-[4-(3-chlor-fenylsulfanyl)butyl]piperazin-1 -y I}-1 /-/-indol

4-{4-[4-(2-ch I or-feny I su Ifany I) buty I] p i perazi n-1 -y I}-1 /7-indol

4-{4-[3-(3,4-d i methyl -feny Isu Ifany l)propyl]pi perazin-1 -y l}-1 /-/-indol

3- {4-[4-(1 /7-índol-4-yl)piperazin-1 -yljbutoxyjbenzonitril

4- {4-[4-(2,5-dichlor-fenoxy)butyl]piperazin-1 -y l}-1 /-/-indol

4-{4-[4-(3,4-d i methoxy-fenylsulfanyl)butyl]piperazin-1 -y l}-1 /-/-indol 4-{4-[3-(4-trifluormethyi-fenylsulfanyl)propyl]piperazin-1 -yl}-1 /7-indol 4-{4-[3-(4-trífluormethoxy-fenylsulfanyl)propyl]piperazin-1 -yl}-1 H-indol 4-{4-[3-(3-brom-fenylsulfanyl)propyl]piperazin-1 -y i}-1 /7-indol 4-{4-[3-(2-isopropyl-fenylsulfanyl)propyl]piperazin-1 -yl}-1 /7-indol 4-{4-[4-(2-methoxyfenoxy)butyl]piperazin-1 -yI}-1 /7-indol nebo 4-{4-[4-(2-isopropyl-fenylsulfanyl)butyl]piperazin-1-yl}-1 /7-indol nebo farmaceuticky přijatelná sůl takových látek.
13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle kteréhokoli z předcházejících nároků, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl takové sloučeniny, nebo její prekursor, v léčebně účinném množství a v kombinaci s jedním nebo s více z farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel.
14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, nebo kyselé adiční sole či prekursoru takové sloučeniny, k výrobě farmaceutického prostředku k léčbě onemocnění a poruch, které jsou vnímavé vůči ligandům serotoninového • <« »·«»««

99 9 9 9 9 9

9 99 999