KR100792186B1 - 4-페닐-1-피페라지닐, -피페리디닐 및 -테트라히드로피리딜유도체 - Google Patents

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Abstract

화학식 I의 치환된 4-페닐-1-피페라지닐 유도체 및 그것의 거울상이성질체 중에 어느것 및 그것의 산부가염에 관계한다.
(화학식 I)
Figure 112007003410380-pat00001
{상기 식에서 W 는 C, CH 또는 N 이고, W 에서부터 나오는 점선은 W 가 C 일때는 결합을 나타내고, W 가 CH 또는 N 일때는 결합이 없음을 나타내고; R1 및 R2 는 R1 및 R2 중에 적어도 하나가 할로겐 원자일때 수소 및 할로겐으로 부터 독립적으로 선택되고;X 는 CH2, 0, S, CO, CS, SO 또는 SO2 이고; 그리고Q 는 X가 O 또는 S가 아니라면, 기 Q 는 N 원자를 경유하여 부착되는 화학식 Ⅱ의 기이다}
(화학식 II)
Figure 112007003410380-pat00002
이들 화합물은 D4 수용체에 대한 높은 친화성을 갖는다.
4-페닐-1-피페라지닐 유도체, 샤가스병, 정동적장애, 이상운동증.

Description

4-페닐-1-피페라지닐, -피페리디닐 및 -테트라히드로피리딜 유도체{4-PHENYL-1-PIPERAZINYL, -PIPERIDINYL AND -TETRAHYDROPYRIDYL DERIVATIVES}
(기술분야)
본 발명은 도파민 D4 수용체 및 D3 수용체에 대해 친화성을 가지는 신규한 할로겐 치환된 4-페닐-l-피페라지닐, -피페리디닐 및 -테트라히드로피리딜 유도체 부류에 관계한다. 발명의 화합물은 정신병을 포함하는 특정한 정신질환 및 신경질환의 치료에 유용하다고 고려된다.
(종래기술)
미국 특허 번호 제 3. 188. 313 호는 특정한 1- (l-, 2-, 및 3-인돌일알킬)피페라진에 관계하고, 그것은 CNS 억제성 및 정신안정 효과를 가진다고 일컬어진다.
다른 화합물은 도파민 및/또는 세로토닌 시스템과 상호작용을 한다고 일컬어지는, 기술분야에 알려져 있는, 발명의 화합물에 관계된다.
그러므로, EP-B1-496 222는 하기의 화학식을 가지는 화합물에 대해 권리를 주장한다.
Figure 112007003410380-pat00003
상기 식에서 Ar은 페닐기이고, 그것은 할로겐, 알킬, 시아노, 히드록시등으로 치환될 수 있고, Ind는 3-인돌일이고, 그것은 시아노, 아미노카르보닐 및 아미노카르보닐아미노로 치환될 수 있다. EP-B1-496 222에 개시된 화합물은 세로토닌 길항제(antagonist) 및 효현제(agonist)라고 일컬어진다. 또한 그 화합물은 줄무늬체에의 도파민 축적 및 N. Raphe에의 5-HTP 축적을 초래한다고 또한 언급된다. 그 화합물은 불안제거제, 항우울제, 신경이완제 및 항고혈압제로 유용하다고 일컬어진다.
WO 99/09025는 특정한 2-(4-아릴-피페라진-1-일)메틸-lH-인돌 유도체에 대해 권리를 주장한다. 그 화합물은 도파민 D4 수용체 효현제라고 일컬어진다. 또한, WO 94/24105는 2-(2-(4-아릴-피페라진-1-일)에틸-lH-인돌 유도체에 관계하며, 그것은 도파민 D4 수용체 하위종에 대해 선택적 친화성을 가진다고 일컬어진다.
EP-B1-354 094 는 하기의 화학식을 가지는 특정한 옥신돌에 관계한다.
Figure 112007003410380-pat00004
상기 식에서 Rl은 수소, 할로겐 또는 알킬이고, R2는 수소 또는 알킬이고, R3 는 수소, 알킬 또는 S-알킬이고, Ar은 클로로페닐 및 다른 치환된 아릴기일 수 있다. 그 화합물은 5-HTlA 수용체에 결합하고, 이 수용체에서 효현제, 부분적 효현제 또는 길항제라고 일컬어진다. 특정 화합물은 5-HT2 수용체에서 활성을 갖는다고 일컬어진다.
WO 98/08816는 또한 옥신돌을 설명하고, 그것은 향정신성 약물이라고 일컬어지고, 그 출원은 D4 수용체에서 특정 화합물의 활성을 보이는 데이터를 함유한다.
Pharmazie, 1997, 52, 423-428 은 인돌인-2(1H)-온, 퀴놀린-2(1H)-온 및 이소퀴놀린-1(2H)-온의 N-[3-(4-아릴-l-피페라지닐)알킬] 유도체 및 5-HTlA 및 5-HT2A 수용체에서의 그들의 수용체 친화성을 설명한다. 화합물 1-(3-(4-페닐-1-피페라지닐)프로필)인돌인-2(1H)-온은 약한 5-HT1A 효현 특성을 가지는 5-HT2A 길항제라고 설명된다. 그 화합물은 강력한 항우울성제 및/또는 불안제거제로 제안된다.
Subramanian 등, Heterocyclic Communications 1999, 5, 63-68 는 도파민 D1/D2 수용체에서 길항성을 보인다고 주장되는 특정한 피페라지닐 인돌일 프로파논을 설명한다.
또한, Bottcher 등, J Med. Chem. 1992, 35, 4020-4026 는 도파민성 활성을 가지는 특정한 3-(1,2,3,6-테트라히드로-l-피리딜알킬)인돌을 설명한다.
마지막으로, Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1984, 36, 697-703 는 세로틴성 특성을 가지는 화합물 1-(3-(4-(3-클로로페닐)-l-피페라지닐)프로필)인단을 설명한 다.
도파민 D4 수용체는 수용체의 도파민 D2 하위집단에 속하고, 그것은 신경이완제의 항정신성 효과에 대해 책임이 있다고 고려된다. D2 수용체의 길항작용을 통해 주로 영향을 미치는 신경이완성 약물의 부작용은 뇌의 줄무늬체 지역에서의 D2 수용체 길항작용으로 인해서라고 알려져 있다. 그러나, 도파민 D4 수용체는 주로 다른 줄무늬체가 아닌 뇌의 피질에 주로 위치해 있고, 그것은 도파민 D4 수용체는 추체외로 부작용이 없을 것이라는 것을 제안한다. 이것은 D2 수용체 보다 D4 수용체에 더 높은 친화성을 발휘하고, 추체외로 부작용이 없는 항정신성 클로자핀에 의해 예시된다(Van Tol 등 Nature 1991, 350, 610 ; Hadley Medicinal Research Reviews 1996, 16, 507-526 및 Sanner Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 383-393).
선택성 D4 수용체 길항제라고 가정된 많은 D4 리간드(L745, 879 및 U-101958)는 항정신성 포텐셜을 지님이 보여져왔다(Mansbach 등 Psychopharmacology 1998, 135, 194-200). 그러나, 최근에는 이들 화합물은 다양한 시험관내 효능 시험에서 부분적 D4 수용체 효현제임이 보고된다(Gazi 등 Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 889-896 및 Gazi 등 Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620). 더우기, 효능있는 항정신병제인 클로자핀은 무증상 길항제임이 보여진다(Gazi 등 Br. J Pharmacol. 1999, 128, 613-620).
결과적으로, 부분적 D4 수용체 효현제 또는 길항제인 D4 리간드는 정신병에 대해 이로운 효과를 가질 수 있다.
도파민 D4 길항제는 인식 결함 치료에 또한 유용할 수 있다(Jentsch 등 Psychopharmacology 1999, 142, 78-84.
도파민 D4 길항제는 파킨슨 질환을 L-도파로 치료한 결과 발생하는 이상운동증을 감소시키는데 유용할 수 있음이 또한 제안되어왔다(Tahar 등. Eur. J. Pharmacol. 2000, 399, 183-186).
도파민 D3 수용체는 또한 도파민 D2 수용체의 하위집단에 속하고, 측위 핵과 같은 뇌의 변연 지역에 바람직하게는 위치되어있고(Sokoloff 등 Nature 1990, 347, 146151), 거기에서 도파민 수용체 차단제가 항정신성 활성과 결합된다(Willner Int. Clinical Psychopharmacology 1997, 12, 297-308). 또한, 정신분열성 뇌의 변연 부분의 D3 수용체 수준의 증가가 보고된다(Gurevich 등 Arch. Gen. Psychiatry 1997, 54, 22532). 그러므로, D3 수용체 길항제는, 주로 D2 수용체를 차단하여 그 주요한 효과를 발휘하는 종래의 항정신성 약물의 추체외로의 부작용이 없는, 효과적인 항정신성 치료요법에 대한 포텐셜을 제공할 수 있다(Shafer 등 Psychopharmacology 1998, 135, 1-16 ; Schwartz 등 Brain Research Reviews 2000, 31, 277-287).
더우기, D3 수용체 차단제는 전전두엽 피질을 약간 자극하게 되는 데(Merchant 등 Cerebral Cortex 1996, 6, 561-570), 그것은 샤가스병과 결합된 음성적 증상 및 인식 결함에 대해 유익할 수 있다. 게다가, 도파민 D3 길항제는 D2 길항제-유도 EPS (Millan 등 Eur. J. Pharmacol. 1997, 321, R7-R9)를 거스를 수 있고, 프로락틴 변화를 일으키지 않는다(Reavill 등 J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 294, 1154-1165). 결과적으로, 항정신성 약물의 D3 길항적 특성은 음성적 증상 및 인식 결함을 감소시킬 수 있고, EPS 및 호르몬 변화에 대해 개선된 부작용 프로파일로 이를 수 있다.
도파민 D3 길항제는 또한 샤가스병 치료에 적합한 것으로 고려된다(Wustow 등 Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 391-404).
본 발명에 따르면, 도파민 D4 수용체 리간드의 신규한 부류가 제공된다. 발명의 화합물의 대부분은 도파민 D3 수용체에 대해 매우 높은 친화성을 또한 가지고, 위에서 언급된대로, 항정신성 약물의 도파민 D3 길항적 특성은 샤가스병의 음성적 증상 및 인식 결함을 줄일 수 있고, 개선된 부작용 프로파일로 이를 수 있다.
더우기, 발명의 특정한 화합물은 기립성 저혈압을 일으키는 성향을 적게 내포하는 아드레날린성 알파-1-수용체에서 매우 미약한 효과를 가지는 장점을 더욱 갖는다.
발명의 개요
따라서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물 및 그것의 거울상이성질체 중에 어느것 및 그것의 산부가염에 관계한다.
Figure 112007003410380-pat00005
상기 식에서 W 는 C, CH 또는 N 이고, W 에서부터 나오는 점선은 W 가 C 일때는 결합을 나타내고, W 가 CH 또는 N 일때는 결합이 없음을 나타내고;
R1 및 R2 는 R1 및 R2 중에 적어도 하나가 할로겐 원자일때 수소 및 할로겐으로 부터 독립적으로 선택되고;
R3 는 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, 트리플루오로메틸, C1-6-알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 히드록시, 아미노, Cl-6-알킬아미노, 디(C1-6-알킬)아미노, 니트로 및 시아노로 부터 선택되고;
n 은 2, 3, 4, 또는 5 이고;
X 는 CH2, 0, S, CO, CS, SO 또는 SO2 이고; 그리고
Q 는 화학식 Ⅱ의 기이고
Figure 112007003410380-pat00006
상기 식에서 Z 는 3 내지 4 사슬 구성원의 사슬이고, 여기에서 사슬 구성원은 C, CH, CH2, CO, N 및 NH로 부터 선택되고, 사슬 구성원 중에 단 하나만이 N 또는 NH이라면, 상기 사슬 Z 는 선택적으로 하나 또는 두개의 이중 결합을 함유하고,
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C1-6-알콕시, C1-6알킬티오, Cl-6-알킬술포닐, 히드록시, 히드록시-Cl-6 알킬, 아미노, C1-6-알킬아미노, 디(C1-6-알킬)아미노, 아실, 아미노카르보닐, Cl-6-알킬아미노카르보닐 및 디(C1-6-알킬) 아미노카르보닐로 부터 독립적으로 선택되고;
X가 O 또는 S가 아니라면, 기 Q 는 N 원자를 경유하여 부착된다.
발명의 바람직한 구체예에 따르면, R1 및 R2 는 모두 할로겐이고, 구체적으로는 클로로이다.
발명의 또다른 구체예에서, R1 및 R2 중에 하나는 할로겐이고, 다른 하나는 수소이다. 구체적으로는, 발명은 R2 는 할로겐이고, R1는 수소인 그러한 화합물에 관계한다.
R2 가 수소이고, R1 이 클로로라면, Q 는 바람직하게는 인돌일, 1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀리닐 또는 1-인단일로 부터 선택된다.
발명의 한가지 구체적인 구체예에서, R2 가 수소이고 R1 은 할로겐일때, R1 은 클로로가 아니다.
발명의 또다른 구체예에서, R1 및 R2 는 수소 및 클로로로부터 독립적으로 선택된다.
발명의 또다른 구체적인 구체예에서, W 는 N이다.
발명의 바람직한 구체예에서, X 는 CO 또는 CH2이다.
발명의 또다른 구체예에서, Z 는 3 내지 4 사슬 구성원의 사슬이고, 여기에서, 사슬 구성원중에 단지 하나만 N 또는 NH이라면, 사슬 구성원은 C, CH, CH2, N 및 NH로 부터 선택된다.
Q 는 바람직하게는 선택적으로 치환된 1-인돌리닐, 3-인돌일, 1-인다닐, 2-옥소-l, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀리닐 및 1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀리닐로 부터 선택될 수 있다.
구체적으로는, Q 는 비치환 또는 할로겐으로 치환된다.
R3 는 바람직하게는 수소 또는 할로겐이고, R3 가 할로겐이라면, 바람직하게 는 페닐고리의 파라위치에 부착된다.
발명의 화합물은 특정한 경우에 아드레날린성 알파-1-수용체에 영향을 매우 적게 미치며 결합되는 도파민 D4 수용체 및 도파민 D3 수용체에 매우 높은 친화성을 보이는 것이 발견되었다.
그러므로, 발명의 화합물은 샤가스병의 양성적 및 음성적 증상을 포함하는 정신병 치료에 유용한것으로 고려된다.
더우기, 특정 화합물은 기립성 저혈압을 일으키는 성향을 적게 내포하는 아드레날린성 알파-1-수용체에서 매우 미약한 효과를 가지는 장점을 더욱 갖는다.
몇몇의 화합물은 중추 세로토닌성 수용체. 예를들면 5-HT1A 또는 5-HT2A 수용체와 상호작용하며 및/또는 그것들은 5-HT 재흡수 억제제로서 작용한다.
발명의 이들 화합물은 그러므로 일반화된 불안장애, 공황장애 및 강박장애, 우울증 및 공격증과 같은 정동적장애를 포함하는 세로토닌성 시스템에서의 불균형에 의해 유발되는 장애 및 강박장애, 우울증 및 공격증의 치료에 또한 유용할 수 있다.
구체적으로, 도파민 D4 및 5-HT 수용체 및/또는 5-HT 전달자에 결합된 효과를 가지는 화합물은 우울 및 불안 증상과 같은 샤가스병과 결합되는 다른 정신의학적 증상을 개선시킨다는 잇점을 가질 수 있다.
그러므로, 또 다른 양태에서, 본 발명은 상기와 같이 정의된 적어도 하나의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물, 또는 하나이상의 제약학적으로 허 용가능한 담체 또는 희석제와 결합된 그들의 제약학적으로 허용가능한 산부가염을 제공한다.
발명은 또한 샤가스병의 양성 및 음성 증상, 일반화된 불안장애, 공황장애 및 강박장애, 우울증, 공격증, 인식장애와 같은 정동적장애 및 L-도파로 치료하여 유발되는 이상운동증을 포함하는 정신병치료에 유용한 약제를 제조하기를 위한 발명의 화합물을 사용하는 것에 관계한다.
발명의 상세한 설명
일반 화학식 I의 화합물 중의 몇몇은 그들의 광학 이성질체로 존재하고, 그러한 광학적 이성질체는 또한 발명에 포함된다.
용어 C1-6-알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-1-프로필과 같은 탄소수 1 내지 6의 함유물을 가지는 분지된 또는 분지되지 않은 알킬기에 관계한다.
용어 C1-6-알콕시, C1-6-알킬티오, C1-6-알킬아미노, 디(C1-6-알킬)아미노등은 알킬기가 상기와 같이 C1-6-알킬인 기를 나타낸다.
용어 아릴은 카르보고리 방향족기, 예컨데 페닐, 나프틸, 구체적으로는 메틸 치환 나프틸을 포함하는 페닐 또는 나프틸을 말한다.
용어 아랄킬은 아릴-C1-6-알킬을 의미하고, 여기에서 아릴 및 C1-6-알킬은 상기 정의된 것과 같다.
용어 아랄콕시 및 아릴옥시는 아릴-C1-6-알킬-O- 및 아릴-O-을 의미하고, 여기에서 아릴 및 C1-6-알킬은 상기 정의된 것과 같다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. Z가 상기 정의된 것과 같은 기 Q 는 하기와 같은 기를 포함한다:
Figure 112007003410380-pat00007
Figure 112007003410380-pat00008
Figure 112007003410380-pat00009
Figure 112007003410380-pat00010
Figure 112007003410380-pat00011
Figure 112007003410380-pat00012
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Figure 112007003410380-pat00014
상기 식에서, R4-R9 는 상기 정의된 것과 같고, 점선은 선택적인 결합을 나타낸다.
바람직한 발명의 화합물은 다음으로 부터 선택되는 화합물이다.
3- [4- (2, 3-디클로로페닐) 피페라진-1-일]-1- (2, 3-디히드로-1H-인돌-1-일)프로판-1-온, 4- [4- (2, 3-디클로로페닐) 피페라진-1-일]-1- (2, 3-디히드로-1H-인돌-1-일) 부탄-1-온, 5- [4- (2, 3-디클로로페닐) 피페라진-l-일]-1-(2, 3-디히드로-lH-인돌-l-일) 펜탄-l-온, 4- [4- (2-클로로페닐) 피페라진-1-일]-1- (2, 3-디히드로-lH-인돌-1-일) 부탄-1-온, 4- [4- (3-클로로페닐) 피페라진-1-일]-1- (2, 3-디히드로-1H-인돌-l-일) 부탄-1-온, 1- {3-[4-(2, 3-디클로로페닐) 피페라진-1-일] 프로필}-2, 3-디히드로-lH-인돌, 1-{4- [4- (2, 3-디클로로페닐) 피페라진-1-일] 부틸}-2, 3-디히드로-1H-인돌, 1-{5-[4-(2, 3-디클로로페닐) 피페라진-l-일] 펜틸}-2, 3-디히드로-lH-인돌, 1- 4- [4- (2-클로로페닐) 피페라진-1-일] 부틸}-2, 3-디히드로-1H-인돌, l- {4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]부틸}-2,3-디히드로-1H-인돌, l- (2, 3-디클로로페닐)-4- [4- (인단-l-일) 부틸] 피페라진, 6-클로로-3- {2- [4- (2, 3-디클로로페닐) 피페라진-1-일] 에틸술패닐}-1H-인돌, 3-{3-[4-(2, 3-디클로로페닐) 피페라진-1-일] 프로필}-1H-인돌, 3- {4- [4- (2, 3-디클로로페닐) 피페라진-1-일] 부틸}-1-H-인돌, 3- 3-[4-(2, 3-디클로로페닐) 피페라진-1-일] 프로필}-5-플루오로-1H-인돌, 3-{4- [4- (2, 3-디클로로페닐) 피페라진-1-일] 부틸}-5-플루오로-1H-인돌, 6-클로로-3- {3- [4- (2, 3-디클로로페닐) 피페라진-l- 일] 프로필}-1H-인돌, 1- {4-[4-(2, 3-디클로로페닐) 피페라진-l-일] 부틸}-3, 4-디히드로퀴놀린-2 (1H)-온, 3- [4- (2, 3-디클로로페닐) 피페라진-1-일]-1-(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)프로판-1-온, 4- [4- (2, 3-디클로로페닐) 피페라진-1-일]-1-(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)부탄-1-온, 5- [4- (2, 3-디클로로페닐) 피페라진-1-일]-1-(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)펜탄-1-온, 3- [4- (2, 3-디클로로페닐) 피페라진-1-일]-1-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-프로판-1-온, 4- [4- (2, 3-디클로로페닐) 피페라진-1-일]-1-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-부탄-1-온, 5- [4- (2, 3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-1- (3, 4-디히드로-lH-이소퀴놀린-2-일)-펜탄-1-온, 3- [4- (2-클로로페닐) 피페라진-1-일]-1- (2, 3-디히드로-lH-인돌-1-일) 프로판-1-온, 5- [4- (2-클로로페닐) 피페라진-1-일]-1- (2, 3-디히드로-lH-인돌-1-일) 펜탄-1-온, 3- [4- (3-클로로페닐) 피페라진-l-일]-1- (2, 3-디히드로-lH-인돌-1-일) 프로판-1-온, 5- [4- (3-클로로페닐) 피페라진-1-일]-1- (2, 3-디히드로-lH-인돌-1-일) 펜탄-1-온, 3- [4- (3-클로로페닐) 피페라진-1-일]-1- (5-플루오로-2, 3-디히드로-1H-인돌-1-일) 프로판-1-온, 5- [4- (3-클로로페닐) 피페라진-l-일]-1- (5-플루오로-2, 3-디히드로-lH-인돌-1-일) 펜탄-1-온, 3- [4- (2-클로로페닐) 피페라진-1-일]-l- (5-플루오로-2, 3-디히드로-lH-인돌-l-일) 프로판-l-온, 4- [4- (2-클로로페닐) 피페라진-l-일]-1- (5-플루오로-2, 3-디히드로-1H-인돌-1-일) 부탄-1-온, 3- [4- (3-클로로페닐) 피페라진-1-일]-1- (3, 4-디히드로-lH-이소퀴놀린-2-일)-프로판-1-온, 5- [4-(3-클로로페닐) 피페라진-1-일]-1-(3, 4-디히드로-lH-이소퀴놀린-2-일)-펜탄-1-온, 3- [4- (2- 클로로페닐) 피페라진-l-일]-1- (3, 4-디히드로-lH-이소퀴놀린-2-일)-프로판-1-온, 4- [4- (2-클로로페닐) 피페라진-1-일]-1- (3, 4-디히드로-lH-이소퀴놀린-2-일)-부탄-1-온, 1- (2, 3-디히드로-lH-인돌-1-일)-3- [4- (2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-1-온, 1- (2, 3-디히드로-lH-인돌-l-일)-4- [4- (2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-부탄-1-온, 1- (2, 3-디히드로-1H-인돌-1-일)-5- [4- (2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-펜탄-1-온, 1- (5-플루오로-2, 3-디히드로-lH-인돌-1-일)-3- [4- (2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-프로판-l-온, 1- (5-플루오로-2, 3-디히드로-1H-인돌-l-일)-4- [4- (2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-부탄-1-온, 1- (5-플루오로-2, 3-디히드로-lH-인돌-1-일)-5- [4- (2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-펜탄-l-온, 3- [4- (2, 4-디플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1- (2, 3-디히드로-1H-인돌-1-일) 프로판-1-온, 4- [4- (2, 4-디플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-l- (2, 3-디히드로-lH-인돌-1-일) 부탄-l-온, 및 5- [4- (2, 4-디플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1- (2, 3-디히드로-1H-인돌-1-일) 펜탄-l-온 및 그들의 제약학적으로 허용가능한 산부가염.
발명의 화합물의 산부가염은 무독성 산으로 형성된 제약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 그러한 유기염의 예는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스-메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 시남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산 및 테오필린 아세트산은 물론 8-브로모테오필린과 같은 8-할로테오필린을 갖는 것들이다. 그러한 무기염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산을 가지는 것들이다.
발명의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
a) 화학식 III의 화합물의 카르보닐기를 환원시키고,
Figure 112007003410380-pat00015
(상기 식에서, R1, R2, R3, W, n, Q 및 점선은 상기 정의된 것과 같다)
b) 화학식 IV의 아민을 화학식 V의 시약과 알킬화시키고,
Figure 112007003410380-pat00016
Figure 112007003410380-pat00017
(상기 식에서, R1, R2, R3, X, W, n, Q 및 점선은 상기 정의된 것과 같고, G는 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 적당한 이탈기이다)
c) 화학식 IV의 아민을 화학식 VII의 시약과 환원적 알킬화시키고,
Figure 112007003410380-pat00018
Figure 112007003410380-pat00019
(상기 식에서, R1, R2, R3, X, W, n, Q 및 점선은 상기 정의된 것과 같고, E는 알데히드 또는 활성화된 카르복실산기이다)
d) 화학식 VIII 의 화합물의 아미노기를 환원시키고,
Figure 112007003410380-pat00020
(상기 식에서, R1, R2, R3, X, W, n, Q 및 점선은 상기 정의된 것과 같다)
e) 화학식 II'(2aa)의 아민을
Figure 112007003410380-pat00021
(상기 식에서, Z1 은 3 내지 4 사슬 구성원의 사슬이고, 여기에서 사슬 구성 원중의 하나가 NH라면, 사슬 구성원은 C, CH, CH2, CO 및 NH로 부터 선택되고, 상기 사슬은 선택적으로 하나 또는 두개의 이중결합을 함유한다)
화학식 IX(9)의 시약으로 알킬화 또는 환원시키고,
Figure 112007003410380-pat00022
(상기 식에서, R1, R2, R3, X, W, n, Q 및 점선은 상기 정의된 것과 같고, E 는 알데히드 또는 활성화된 카르복실산기이다)
f) 화학식 X의 수지-결합 에스테르를 화학식 Q'의 아민으로 루이스산 촉매화되어 쪼개지고,
Figure 112007003410380-pat00023
(상기 식에서, R1, R2, R3, X, W, n, Q 및 점선은 상기 정의된 것과 같다), 또는
g) 화학식 XI의 화합물내의 이중결합을 환원시킨다.
Figure 112007003410380-pat00024
(상기 식에서, R1, R2, R3, X, W, n, Q 및 점선은 상기 정의된 것과 같고, 화학식 I의 화합물은 유리 염기 또는 그것의 산부가염으로 분리된다)
방법 a)에 따르는 환원은 바람직하게는 0℃ 내지 환류 온도에서 알란 또는 리튬 알루미늄 히드리드의 존재하에서 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 유기 용매내에서 수행된다. 방법 b) 는 화학식 III의 출발 물질을 제조하는데 사용될 수 있다.
방법 b)에 따르는 알킬화는 바람직하게는 유기 또는 무기 염기(탄산칼륨, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민)의 존재하에서, 환류 온도에서, 적당하게 끓는 알코올 또는 케톤과 같은 불활성 유기 용매내에서 편리하게는 수행된다. 다르게는, 알킬화는 고정된 온도에서 수행될 수 있고, 그 온도는 끓는점과는 다르고, 상기-언급된 용매중의 하나내에서, 또는 디메틸 포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO) 또는 N-메틸피롤리딘-2-온 (NMP)에서, 바람직하게는 염기의 존재하에서 수행될 수 있다.
화학식 IV의 아민은 상업적으로 이용가능하며, 또는 문헌에 공지된다(예를들면, Oshiro 등 J. Med. Chem. 1991, 34, 2014-2023, Oshiro 등 J. Med. Chem. 1998, 41, 658667, 및 Oshiro 등 J. Med. Chem. 2000, 43, 177-189). 화학식 V의 알킬화 시약은 문헌에 공지되어 있고, 또는 기술분야에서 능숙한 화학자에게 명백한 방법으로 분석적 합성 순서에 의해 제조될 수 있다. 그러므로, 할로(2,3-디히드로-lH-인돌-l-일)알칸-l-온과 같은 주요한 중간체는 염기의 존재하에서 2, 3-디히드로-lH-인돌에 할로알카노일 클로라이드를 첨가하여 제조될 수 있다. 유사하게는 할로-(3,4-디히드로-lH-이소퀴놀린-2-일)알칸-l-온은 할로알카노일 클로라이드 및 3,4-디히드로-lH-이소퀴놀린으로 부터 제조될 수 있다. 2, 3-디히드로-lH-인돌은 상업적으로 이용가능하며, 또는 대응하는 1H-인돌로 부터 소듐 시아노보로히드리드로 아세트산 또는 트리플루오로아세트산 내에서 1H-인돌을 환원시켜 제조되며, 한편, 3,4-디히드로-1H- 이소퀴놀린은 상업적으로 이용가능하며, 또는 문헌에서 설명된다. 알킬화 할로알킬-1H-인돌은 문헌(Benghiat 등 J. Med. Chem. 1983, 26, 1470-1477)의 방법 또는 문헌(Brodfuehrer 등 J. Org. Chem. 1997, 62, 9192 and WO 00/35872)에 설명된 방법과 유사한 방법으로 제조되었다. 알킬화 3-할로알킬인단 또는 다른 종류의 알킬화 알킬인단은 공지의 인단일알칸카르복실산으로부터 공지의 과정으로 제조할 수 있다(Mukhopadhyay 등 J. Indian Chem. Soc. 1985, 62, 690-692 및 Tanaka 등 J. Med. Chem. 1994, 37, 2071-2078). 알킬화 1- (할로알킬)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온은 EP-B1-512525에 기술된대로 제조될 수 있다.
방법 c) 및 e)에 따르는 환원적 알킬화는 예를들면, 화학식 VI/II'의 아민을 화학식 VII/IX의 시약으로, 카르복실산 클로라이드, 활성 에스테르 또는 카르복실산을 예를들면 디시클로헥실 카르보디이미드와 같은 커플링 시약과 조합하여 사용하는 표준 방법에 의해 커플링하는 단계, 그후 결과된 아미드를 리튬 알루미늄 히 드리드 또는 알란으로 환원시키는 단계의 두 단계로 수행될 수 있다. 반응은 표준 1-포트 과정, 예를들면, 화학식 VI/II'의 아민을 화학식 VII/IX의 알데히드로 환원적 아민화를 사용하여 수행할 수 있다. 화학식 VII의 칼르복실산 또는 알데히드는 상업적으로 이용가능하고, 또는 문헌에 기술되어 있다. 그러므로 인단일알칸카르복실산(Mukhopadhyay 등 J. Indian Chem. Soc. 1985, 62, 690-692 and Tanaka 등 J. Med. Chem. 1994, 37, 2071-2078), 치환된 3-(lH-인돌-3-일) 프로피온산 (Carbonnelle 등 Tetrahedron 1998, 39, 4471-4472) 및 (2, 3-디히드로-lH-인돌) 알칸카르복실산 (WO 98/28293 및 Ly 등 Tetrahedron Letts. 1999, 40, 2533-2536)과 같은 주요한 중간체는 문헌에 기술되어왔다. 다른 치환된 (lH-인돌-3-일) 알칸카르복실산은 쉽게 입수가능한 3-인돌글리옥실일 클로라이드 (Speeter 등 J Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6208-6210 및 Nichols 등 Synthesis 1999, 6, 935-938)의 사슬 연장에 의해 제조될 수 있다. 3-인돌글리옥실일 클로라이드는 상업적으로 이용가능한 lH-인돌로 부터 제조될 수 있다. 다양한 치환된 (lH-인돌-3-일술패닐)알칸카르복실산은 아미노알킬술패닐-lH-인돌 (Zelesko 등 J. Med. Chem. 1983, 26, 230-237 또는 WO 91/04973)에 기술된 것과 유사한 방법으로 치환된 소듐 3-인돌일티올레이트를 알킬 할로알카노에이트로 그 자리에서의 알킬화시키고, 그 후 에스테르기를 가수분해시켜 제조할 수 있다.
방법 d)에 따르는 아미드기의 환원은 0℃ 내지 환류온도에서 예를들면 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르와 같은 불활성 유기 용매내에서 리튬 알루미늄 히드리드 또는 알란으로 가장 편리하게는 수행된다.
방법 e)에 따르는 아실화는 예를들면, 화학식 Q'의 아민을 화학식 IX의 시약으로, 카르복실산 클로라이드, 활성 에스테르 또는 카르복실산을 예를들면 디시클로헥실 카르보디이미드와 같은 커플링 시약과 조합하여 사용하는 표준 방법으로 커플링하는 표준의 문헌의 방법으로 수행될 수 있다.
방법 f)에 따르는, 에스테르를 아미드로 루이스산 촉매화된 전환은 표준의 문헌의 방법(Barn 등 Tet. Lett. 1996, 37, 3213-3216)으로 수행될 수 있다. 수지 결합 에스테르 X는 마찬가지로 문헌에 따라 합성될 수 있다(예를들면, Barn 등 Tet. Lett. 1996, 37, 3213-3216 참조).
방법 g)에 따르는 이중 결합의 환원은 낮은 압력 ( < 3 atm.) 에서, Parr 장치에서 촉매적 수소화에 의해, 또는 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 또는 디에틸 에테르와 같은 불활성 용매내의 트리플루오로 아세트산내의 NaBH4로 부터 그 자리에서 생성되는것과 같은 디보란 또는 붕수소산 유도체와 같은 환원제를 사용하여 일반적으로 수행된다.
실험부
녹는점은 Buchi B-535 장치로 결정하였고, 보정은 하지 않는다. 질량 스펙트럼을 VG Biotech으로 부터의 Quattro MS-MS 시스템, Fisons 장치 또는 Perkin Elmer 로 부터의 Sciex API 150EX로 얻었다. 스펙트럼은 전자분무 이온화 또는 ACPI를 사용하여 분자량 정보를 얻기 위한 1 세트, 및 토막내기 방식을 유도하기 위한 다른 세트의 2 세트의 조작 상태에서 얻었다. 1H NMR 스펙트럼을 250. 13 MHz 에서 Bruker AC 250 로, 또는 500. 13 MHz 에서 Bruker DRX 500로 기록하였다. 제이 클로로포름 (99.8% D) 또는 디메틸술폭시드 (99. 9% D)를 용매로 사용하였다. TMS 를 내부 참조 표준으로 사용하였다. 화학적 이동은 ppm 값으로 표현되었다. 다음의 약자는 NMR 신호의 다중선에 사용된다: s=단일선. d=이중선, t=삼중선, q=사중선, qv=오중선, h=육중선, dd=이중 이중선, dt=이중 삼중선, dq=이중 사중선, tt=삼중선의 삼중선, m= 다중선, b=브로드. 산성 양성자에 대응하는 NMR 신호는 어느 정도 생략된다. 결정 화합물에서의 물 함량은 Karl Fischer 적정으로 결정하였다. 칼럼 크로마토그래피로는 실리카겔타입의 Kieselgel 60, 40-60 메시 ASTM을 사용하였다.
중간체의 제조
A. 알킬화 시약
3-클로로-1-(2, 3-디히드로-lH-인돌-l-일) 프로판-l-온
2,3-디히드로-lH-인돌 (50 g), 트리에틸아민 (132 g) 및 테트라히드로푸란 (1000 mL)의 혼합물을 10 ℃ 까지 냉각시키고, (60 분동안) 테트라히드로푸란 (400 mL)내의 3-클로로프로파노일(55 g) 용액을 첨가하였다. 그 혼합물을 여과하였고, 남은 용액을 진공에서 증발시켜 건조하였다. 잔기를 플레시 크로마토그래피( 용리제 : 에틸 아세테이트/헵탄 1:3)로 정제하여, 결정형의 흰색 물질 (31 g)로서 표제 화합물을 얻었다.
다음 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
4-클로로-1- (2, 3-디히드로-lH-인돌-1-일) 부탄-1-온
2, 3-디히드로-lH-인돌 및 4-클로로부타노일 클로라이드
5-브로모-1-(2, 3-디히드로-lH-인돌-l-일) 펜탄-l-온
2, 3-디히드로-lH-인돌 및 5-브로모펜타노일 클로라이드
다음 두 화합물을 Benghiat 등 J. Med. Chem. 1983, 26, 1470-1477에 기술된대로 제조하였다.
3-(3-브로모프로필)-lH-인돌
3-(4-브로모부틸)-lH-인돌
3-(3-클로로프로필)-5-플루오로-lH-인돌
5-클로로펜탄-l-올 (16. 2 mL)을 차가운 5 mM의 디클로로메탄내의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일옥시(템포)(240 mL)에 용해시키고, 얼음 조로 0℃까지 냉각하였다. 브롬화 칼륨(물내의 0.5 M, 24 mL) 을 첨가하였고, 그후 수성의 차아염소산나트륨내의 탄산수소나트륨(24 g) 용액 (0.3 M, 500 mL)을 (격렬히 교반하면서 5℃ 에서 1부로) 첨가하였다. 결과의 혼합물을 5℃에서 20분 동안 교반하였고, 결합된 유기 상을 진공에서 증발시켜 5-클로로펜타날을 투명한 오일 (16 g)로 얻었다. 그후, 5-클로로펜타날을 물 (100 mL)에 현탁시키고, 4-플루오로페닐히드라진 염화수소(19. 5 g) 및 톨루엔 (800 mL)을 첨가하였고, 그 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 인산 (85%, 100 mL)을 첨가하였고, 그 혼합물을 환류시키면서 2시간동안 가열하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 상을 분리하였다. 유기 상을 포화된 수성 탄산수소나트륨으로 세척하였고, 건조 (MgS04) 하였고, 진공에서 증발시켜 오렌지색의 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 플레시 클로마토그래피로 실리카겔상에서 (용리제 : 에틸아세테이트/헵탄 1:4) 정제하여 오렌지색 오일(14 g)로서 표제화합물을 얻었다.
다음 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
3- (4-클로로부틸)-5-플루오로-lH-인돌
6-클로로헥산-1-올 및 4-플루오로페닐히드라진 염화수소
6-클로로 3- (3-요오도프로필)-lH-인돌
알코올 2-(6-클로로-lH-인돌-3-일)에탄올 (25 g, Demerson 등 J Med. Chem. 1976, 19, 391-395에 기술된 화합물에 유사하게 6-클로로-lH-인돌 및 옥살일 클로라이드로 부터 제조됨)을 테트라히드로푸란(300 mL)에 용해시켰고, 그후 트리에틸아민 (17. 7 mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 5 - 6℃로 냉각하였고, 그후 테트라히드로푸란 (100 mL) 내의 메탄술폰산 클로라이드 (14. 6 g) 의 용액을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였고, 여과하고, 증발시켜 진공에서 건조하였다. 잔기를 아세톤에 용해시키고, 요오드화 나트륨 (96. 2 g)을 첨가하였고, 결과 혼합물을 환류하에 4 시간동안 가열하였다. 그 혼합물을 소금물에 붓고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기 상을 건조 (MgS04)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다(38. 2 g). 잔기 (30 g)를 디메틸술폭시드(DMSO, 200 mL)에 용해시켰고, 80 ℃에서 NaCN (15 g) 및 DMSO (250 mL) 의 현탁액에 적가하였다. 결과 혼합물을 100 ℃에서 1 시간동안 교반하였고, 실온으로 냉각시키고, 소 금물에 부었다. 수상을 디에틸 에테르로 추출하였고, 결합된 유기 상을 건조(MgS04)시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 미정제 중간체 (22. 5 g)을 얻었다. 잔기를 메탄올(750 mL) 에 용해시켰고, HCl/메탄올 혼합물을 첨가하여, 약 1 M 의 메탄올내의 HCl 의 결합된 용액으로 이른다. 그 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하였고, 그후 40℃에서 추가적으로 3 시간동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였고, 잔기를 디에틸 에테르 및 물 혼합물에 용해시켰다. 결과된 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였고, 상을 분리하였다. 수상을 디에틸 에테르로 추가적으로 2회 추출하였고, 결합된 유기상을 소금물로 세척하였고, 건조(MgS04)하였고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다(18. 2 g). 잔기를 테트라히드로푸란(300 mL)에 용해시켰고, 테트라히드로푸란(1000 mL)내의 LiAlH4 (11. 6 g)현탁액에 적가하였다. 결과의 혼합물을 환류하면서 3시간동안 가열하였고, 10 ℃로 냉각시키고, 등량의 물을 사용하여 워크업하였다. 유기 상을 건조(MgSO4)하였고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다(16. 6 g). 잔기 (8 g)를 테트라히드로푸란 (100 mL) 및 트리에틸아민 (3. 9 g)에 용해시켰고, 10 ℃로 냉각후 테트라히드로푸란(50 mL)내의 메탄술폰산 클로라이드(4. 4 g)용액을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였고, 진공에서 증발시켜 건조하였다. 잔기를 아세톤에 용해시켰고, NaI (28. 6 g)을 첨가하였고, 결과의 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열하였다. 그 혼합물을 소금물에 붓고, 수상을 테트라히드로푸란으로 추출하였다. 결합된 유기 상을 건조시 키고(MgS04), 여과하고, 진공에서 농축시켰다(17.4g).
다음 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
4-(인단-1-일) 부틸 메탄술포네이트
4-(인단-1-일) 부탄산으로부터 Mukhopadhyay 등 J. Indian Chem. Soc. 1985, 62, 690-692에 기술된대로 제조하였다.
1- (4-브로모부틸)-3, 4-디히드로퀴놀린-2 (lH)-온
수산화나트륨 (6. 8 g, 미네랄 오일내의 60% 분산액) 및 디메틸 포름아미드 (200 mL) 의 현탁액을 20-30 ℃로 유지시키고, 디메틸 포름아미드 (100 mL) 내의 3,4-디히드로퀴놀린-2 (lH)-온 (25 g)을 첨가하였다. 결과된 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였고, 그후 온도 20 - 40℃ 에서 디메틸 포름아미드(200 mL) 내의 1,4-디브로모부탄(184 g) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류 오일을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기상을 물 및 소금물로 세척하였고, 숯으로 처리하였고, 건조 (MgSO4)하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류 오일을 플레시 크로마토그래피 (용리제 : 에틸 아세테이트/헵탄 1:1)로 정화하여 빨간색 오일(36 g)로서 표제화합물을 얻었다.
B. 아실화 시약
(6-클로로-lH-인돌-3-일술패닐)아세트산
6-클로로-lH-인돌 (15. 1 g) 및 티오우레아 (7. 6 g) 를 메탄올(150 mL)에 용해시키고, 요오딘/요오드화 칼륨 용액 (1 M, 100 mL) 을 교반하면서 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 2 시간동안 교반하였고, 그후 진공에서 증발시켜 오일을 얻었다. 수산화나트륨 (1. 5 M, 200 mL) 을 첨가하였고, 그 용액을 90℃에서 90 분동안 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다(폐기). 수상을 디에틸 에테르(100 mL) 및 에틸 클로로아세테이트(10 mL)에 첨가하였고, 결과된 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 상을 분리하였고, 수상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 결합된 유기 상을 수집하고, 건조 (MgS04)하였다. 현탁액을 여과하였고, 유기상을 증발시켜 건조하여 갈색 오일 (18. 1 g)을 얻었다. 오일을 에탄올(50 mL) 및 수산화칼륨 (4. 0 g)에 용해시켰다. 결과된 혼합물을 환류하면서 2 시간동안 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 혼합물의 pH 를 염산(1 M)을 첨가하여 3-4 로 조절하였다. 물을 첨가하였고(100 mL), 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기상을 건조하였고 (MgS04), 여과하고, 진공에서 증발시켜 오일로서의 표제화합물을 얻었다(12.3 g).
발명의 화합물의 제조
실시예 1
1a , 3-[4-(2, 3-디클로로페닐) 피페라진-1-일]-1-(2, 3-디히드로-lH-인돌-1-일) 프로판-1-온
부타논(50 mL) 및 디메틸 포름아미드(5mL)내의 1- (2, 3-디클로로페닐) 피페라진, 염산염 (8.0g) 및 탄산칼륨(15 g) 의 혼합물을 50℃로 가열하고, 3-클로로- 1-(2, 3-디히드로-lH-인돌-l-일) 프로판-1-온 (6. 0 g)을 첨가하였다. 결과된 혼합물을 환류하면서 40시간동안 가열하였고, 뜨거운 상태에서 여과하였다. 잔류 유기상은 결정으로 남겨지고, 흰색 결정 물질을 여과에 의해 수집하고, 아세톤(8. 5 g)으로 세척하였다. Mp 157-158℃. 1H NMR (I) MSO-d6) : 2. 60 (s, 4H) ; 2. 60-2. 80 (m, 4H) ; 3. 00 (s, 4H) ; 3. 15 (t, 2H) ; 4. 10 (t, 2H) ; 6. 95 (t, 1H) ; 7. 10-7-15 (m, 2H) ; 7. 20 (d, 1H) ; 7. 25-7. 35 (m, 2H) ; 8. 10 (d, 1H). MS m/z : 404 (MH+), 243.
lb , 4-[4-(2, 3-디클로로페닐) 피페라진-1-일]-1- (2, 3-디히드로-IH-인돌-1-일) 부탄-1-온
디메틸 포름아미드(50 mL)내의 1-(2,3-디클로로페닐) 피페라진, 염산염 (8.0g) 및 디이소프로필에틸아민 (10 mL)을 45℃로 가열후, 4-클로로-1-(2, 3-디히드로-lH-인돌-l-일) 부탄-l-온 (6. 7 g)을 첨가하였다. 결과된 혼합물을 100℃에서 6시간동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 물에 부었다. 수상을 디에틸 에테르로 추출하였고, 결합된 유기상을 건조하였고(MgS04), 여과하고, 진공에서 증발시켜 검정색 오일을 얻었다 (14. 2 g). 오일을 아세톤으로부터 결정화되었고, 형성된 결정을 에탄올로부터 재결정화되어 흰색 결정 물질(3. 8 g)을 얻는다. Mp 134-136℃. 1H NMR (CDC13) : 1. 90-2. 05 (m, 2H) ; 2. 45-2. 60 (m, 4H) ; 2. 65 (s, 4H) ; 3. 00 (s, 4H) ; 3. 20 (t, 2H) ; 4. 10 (t, 2H) ; 6. 90 (d, 1H) ; 7. 00 (t, 1H) ; 7. 05-7-25 (m, 4H) ; 8. 25 (d, 1H). MS m/z : 418 (MH+), 299, 228, 188.
1c , 5-[4-(2, 3-디클로로페닐) 피페라진-1-일]-1-(2, 3-디히드로-lH-인돌-1- 일) 펜탄-1-온
부타논 (50 mL) 내의 1- (2, 3-디클로로페닐) 피페라진 염산염(8. 0 g) 및 디이소프로필에틸아민(15 mL) 의 혼합물을 45℃로 가열하였고, 그후 5-브로모-1-(2, 3-디히드로-lH-인돌-l-일) 펜탄-l-온 (5. 4 g)을 첨가하였다. 결과의 혼합물을 환류하면서 40 시간동안 가열하였고, 뜨거운 상태로 여과하였다. 잔류 유기상은 결정으로 남겨지고, 흰색 결정 물질을 여과에 의해 수집하고, 아세톤(3.8 g)으로 세척하였다. Mp 121-123℃. 1H NMR (DMSO-d6) : 1. 50-1. 70 (m, 4H) ; 2. 30-2. 65 (m, 8H) ; 3. 00 (s, 4H) ; 3. 15 (t, 2H) ; 4. 10 (t, 2H) ; 6. 95 (t, 1H) ; 7. 10-7-15 (m, 2H) ; 7. 20 (d, 1H) ; 7. 25-7. 35 (m, 2H) ; 8. 10 (d, 1H). MS m/z : 432 (MH+), 315, 202.
다음 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
1d,4-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]-1-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)부탄- 1-온
1- (2-클로로페닐) 피페라진, 염산염 및 4-클로로-1-(2,3-디히드로-1H-인돌-1일) 부탄-l-온으로 부터 제조. Mp 119-121℃. 1H NMR (DMSO-d6) : 1. 75-1. 85 (m, 2H) ; 2. 35-2. 50 (m, 4H) ; 2. 55 (s, 4H) ; 3. 95 (s, 4H) ; 3. 15 (t, 2H) ; 4. 10 (t, 2H) ; 6. 95 (t, 1H) ; 7. 05 (t, 1H) ; 7. 10 (d, 1H) ; 7. 15 (t, 1H) ; 7. 20 (d, 1H) ; 7. 25 (t, 1H) ; 7. 40 (d, 1H) ; 8. 10 (d, 1H). MS m/z : 384 (MH+), 265, 188.
le ,4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-1-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)부탄- 1-온
1- (3-클로로페닐) 피페라진, 디히드로클로라이드 및 4-클로로-1-(2, 3-디히드로-lH-인돌- 1-일) 부탄-l-온으로 부터 제조. Mp 102-107℃. 1H NMR (DMSO-d6) : 1. 75-1. 85 (m, 2H) ; 2. 35 (t, 2H) ; 2. 45-2. 55 (m, 6H) ; 3. 10-3. 20 (m, 6H) ; 4. 10 (t, 2H) ; 6. 75 (d, 1H) ; 6. 85 (d, 1H) ; 6. 90 (s, 1H) ; 6. 95 (t, 1H) ; 7. 10 (t, 1H) ; 7. 15-7. 25 (m, 2H) ; 8. 10 (d, 1H). MS m/z : 384 (MH+), 265, 188.
실시예 2
2a ,1-{3-[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]프로필}-2,3-디히드로-1H-인 돌, 염산염
리튬 알루미늄 히드리드(1. 8 g)를 테트라히드로푸란(30 mL)에 0℃에서 현탁시켰고, 현탁액을 테트라히드로푸란(30 mL)내의 알루미늄 트리클로라이드 (1. 8 g)용액에 0-5 ℃에서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물에, la, 테트라히드로푸란(50 mL) 내의 3- [4- (2, 3-디클로로페닐)피페라진-l-일]-1-(2, 3-디히드로-lH- 인돌-l-일) 프로판-l-온 (5 g) 용액을 온도 0-10 ℃에서 첨가하였다. 결과된 혼합물을 30분 동안 5℃에서, 그후 2시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 수산화나트륨(28%)로 급냉시키고, 여과하였다. 유기상을 진공에서 증발시켜 건조하고, 표제 화합물이 염산염으로 침전되었고, 에탄올(3. 8 g)로 부터 재결정화되었다. Mp 214-226℃. 1H NMR (DMSO-d6) : 2. 05-2. 20 (m, 2H) ; 2. 95 (t, 2H) ; 3. 10-3. 35 (m, 8H) ; 3. 35-3. 50 (m, 4H) ; 3. 60 (d, 2H) ; 6. 70 (b s, 2H) ; 7. 05 (t, 1H) ; 7. 10 (d, 1H) ; 7. 20 (d, 1H) ; 7. 30-7. 40 (m, 2H) ; 11. 45 (b s). MS m/z : 390 (MH+), 271, 132.
다음 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
2b , 1-{4-[4- (2, 3-디클로로페닐) 피페라진-1-일]부틸}-2, 3-디히드로-1H- 인돌, 옥살레이트염
lb, 4- [4- (2,3-디클로로페닐) 피페라진-1-일]-l- (2, 3-디히드로-lH-인돌-1-일) 부탄-l-온으로 부터 제조. Mp 157-160℃. 1H NMR (DMSO-d6) : 1. 55-1. 65 (m, 2H) ; 1. 65-1. 75 (m, 2H) ; 2. 90 (t, 2H) ; 2. 95 (t, 2H) ; 3. 05 (t, 2H) ; 3. 05-3. 25 (m, 8H) ; 3. 30 (t, 2H) ; 6. 50 (d, 1H) ; 6. 55 (t, 1H) ; 6. 95 (t, 1H) ; 7. 00 (d, 1H) ; 7. 20 (d, 1H) ; 7. 30-7. 40 (m, 2H). MS m/z : 404 (MH+), 285, 174, 132.
2c , 1-{5-[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]펜틸}-2,3-디히드로-1H-인 돌, 염산염
lc, 5- [4- (2, 3-디클로로페닐) 피페라진-1-일]-1-(2, 3-디히드로-lH-인돌-l-일) 펜탄-l-온으로부터 제조. Mp 219-228℃. 1H NMR (DMSO-d6) : 1. 35-1. 45 (m, 2H) ; 1. 60-1. 70 (m, 2H) ; 1. 80-1. 90 (m, 2H) ; 2. 95-3. 05 (m, 2H) ; 3. 10-3. 30 (m, 8H) ; 3. 40-3. 65 (m, 6H) ; 6. 85 (b s, 2H) ; 7. 05-7. 25 (m, 3H) ; 7. 30-7. 40 (m, 2H) ; 11. 20 (b s). MS m/z : 418 (MH+), 299, 188.
2d , 1-{4-[4- (2-클로로페닐) 피페라진-1-일]부틸}-2, 3-디히드로-IH-인돌, 옥살레이트염
ld, 4- [4- (2-클로로페닐) 피페라진-1-일]-1- (2, 3-디히드로-lH-인돌-1-일) 부탄-1-온으로부터 제조. Mp 146-148℃. 1H NMR (DMSO-d6) : 1. 55-1. 60 (m, 2H) ; 1. 65-1. 75 (m, 2H) ; 2. 90 (t, 2H) ; 3. 00 (t, 2H) ; 3. 05 (t, 2H) ; 3. 15 (b s, 8H) ; 3. 30 (t, 2H) ; 6. 50 (d, 1H) ; 6. 55 (t, 1H) ; 7. 00 (t, 1H) ; 7. 05 (d, 1H) ; 7. 10 (t, 1H) ; 7. 20 (d, 1H) ; 7. 35 (t, 1H) ; 7. 45 (d, 1H). MS m/z : 370 (MH+), 251, 174.
2e , 1-{4-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]부틸}-2,3-디히드로-1H-인돌, 옥 살레이트염
le, 4- [4- (3-클로로페닐) 피페라진-l-일]-l- (2, 3-디히드로-l-H-인돌-l- 일) 부탄-l-온으로부터 제조. Mp 172-176℃. 1H NMR (DMSO-d6) : 1. 55-1. 60 (m, 2H) ; 1. 65-1. 75 (m, 2H) ; 2. 85 (t, 2H) ; 2. 95 (t, 2H) ; 3. 00-3. 20 (m, 6H) ; 3. 30 (t, 2H) ; 3. 40 (b s, 4H) ; 6. 50 (d, 1H) ; 6. 55 (t, 1H) ; 6. 85 (d, 1H) ; 6. 90-7. 05 (m, 4H) ; 7. 25 (t, 1H). MS m/z : 370 (MH+), 251, 174.
실시예 3
3 , 1-(2, 3-디클로로페닐)-4-[4-(인단-1-일) 부틸] 피페라진, 옥살레이트염
1- (2, 3-디클로로페닐) 피페라진, 염산염(3.5 g) 및 메틸 이소부틸 케톤(50 mL) 및 디메틸 포름아미드(5mL)의 혼합물내의 디이소프로필에틸아민의 혼합물을 60℃로 가열하고, 그 후 메틸이소부틸 케톤(10 mL)내의 4- (인단-1-일) 부틸 메탄술포네이트(3. 5 g)을 첨가하였다. 결과된 혼합물을 환류하면서 5시간동안 가열하였고, 진공에서 환원시켰다. 생성물을 플레시 크로마토그래피로 실리카겔상에서 (용리제 에틸아세테이트) 정제되어, 옥살레이트염으로 그후 침전되는 미정제 생성물을 얻었다(0. 7 g). Mp 171-176℃. 1H NMR (DMSO-d6) : 1. 35-1. 45 (m, 3H) ; 1. 55-1. 75 (m, 3H) ; 1. 80-1. 90 (m, 1H) ; 2. 20-2. 30 (m, 2H) ; 2. 75-2. 90 (m, 2H) ; 2. 95 (t, 1H) ; 3. 10 (t, 1H) ; 3. 20 (b s, 8H) ; 7. 10-7. 15 (m, 2H) ; 7. 15-7. 25 (m, 3H) ; 7. 30-7. 40 (m, 2H). MS m/z : 403 (MH+).
실시예 4
4 , 6-클로로-3-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]에틸술패닐}-1H-인 돌, 옥살레이트염
테트라히드로푸란 (30 mL)내의 (6-클로로-lH-인돌-3-일술패닐) 아세트산 (1. 75 g) 용액을 카르보닐디이미다졸(1. 2 g)에 첨가하였고, 실온에서 30분동안 교반하였고, 5℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 테트라히드로푸란 (20 mL)에 용해된 1- (2, 3-디클로로페닐) 피페라진 (1. 8 g)을 첨가하였고, 결과된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 붓고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기상을 건조하였고(MgS04), 여과하였고, 진공에서 증발시켜 오일(3. 6 g)을 얻었다. 오일을 동일한 반응 조건(알란으로 환원)으로 실시예 2에 기술된대로 실험하였고, 생성물을 플레시 크로마토그래피로 실리카겔상에서(용리제:에틸아세테이트/헵탄 5:1)정화하여 오일을 얻었다. 표제 화합물을 옥살레이트염(0. 8 g)으로 분리하였다. Mp 137-141℃. 1H NMR (DMSO-d6) : 2. 75-2. 95 (m, 8H) ; 2. 95-3. 15 (m, 4H) ; 7. 10-7. 20 (m, 2H) ; 7. 25-7. 35 (m, 2H) ; 7. 50 (s, 1H) ; 7. 60-7. 70 (m, 2H). 11. 60 (b s, lH). MS m/z : 442 (MH+), 291, 182.
실시예 5
5a , 3-{3- [4- (2, 3-디클로로페닐) 피페라진-1-일]프로필}-1H-인돌, 염산염
무수 아세토니트릴(10mL)내의 3-(3-브로모프로필)-lH-인돌 (1. 19 g), 탄산칼륨(1. 4 g) 및 1- (2, 3디클로로페닐) 피페라진 (1. 27 g)을 환류하면서 5시간동안 가열하였고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 실리카겔(7 g)을 첨가하였고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 화합물을 플레시 크로마토그래피로 실리카겔상에서 정 제하였다(용리제 : 에틸아세테이트/헵탄/트리에틸아민 49 : 49 : 2). 화합물을 함유하는 부분을 결합하였고, 진공에서 증발시켰다. 아세토니트릴로부터의 재결정화로 흰색 결정 물질로서의 표제화합물을 얻었다. 그 화합물은 염산염으로 침전되었다(1 g). Mp 241-242℃. 1H NMR (DMSO-d6) : 2. 10-2. 25 (m, 2H) ; 2. 75 (t, 2H) ; 3. 10-3. 30 (m, 6H) ; 3. 40 (t, 2H) ; 3. 60 (d, 2H) ; 7. 00 (t, 1H) ; 7. 05 (t, 1H) ; 7. 15 (d, 1H) ; 7. 25 (s, 1H) ; 7. 30-7. 40 (m, 3H) ; 7. 55 (d, 1H) ; 10. 90 (b s, 1H) ; 11. 40 (b s, 1H). Ms m/z : 388 (MH+).
다음 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
5b ,3-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]부틸}-1H-인돌, 염산염
1- (2, 3-디클로로페닐) 피페라진 및 3-(4-브로모부틸)-lH-인돌로 부터 제조. Mp 121-122℃. 1H NMR (DMSO-d6) : 1. 45-1. 55 (m, 2H) ; 1. 65-1. 75 (m, 2H) ; 2. 35 (t, 2H) ; 2. 50 (b s, 4H) ; 2. 70 (t, 2H) ; 2. 95 (b s, 4H) ; 6. 95 (t, 1H) ; 7. 05 (t, 1H) ; 7. 10-7. 15 (m, 2H) ; 7. 25-7. 30 (m, 2H) ; 7. 35 (d, 1H) ; 7. 50 (d, 1H) ; 10. 75 (b s, 1H). Ms m/z : 402 (MH+).
5c , 3-{3-[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]프로필}-5-플루오로-1H-인돌
1-(2, 3-디클로로페닐) 피페라진 및 3- (3-클로로프로필)-5-플루오로-lH-인돌로 부터 제조. Mp 147-148℃. 1H NMR (DMSO-d6) : 1. 75-1. 85 (m, 2H) ; 2. 30-2. 45 (t, 2H) ; 2. 45-2. 60 (m, 2H) ; 2. 70 (t, 2H) ; 3. 00 (b s, 4H) ; 3. 35 (b s, 2H) ; 6. 85-6. 95 (m, 1H) ; 7. 05-7. 15 (m, lI- ; 7. 20 (s, 1H) ; 7. 20-7. 35 (m, 4H) ; 10. 85 (b s, 1H). Ms m/z : 406 (MH+).
5d , 3-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]부틸}-5-플루오로-1H-인돌
1- (2, 3-디클로로페닐) 피페라진 및 3- (4-클로로부틸)-5-플루오로-lH-인돌로 부터 제조. Mp 147-148℃. 1H NMR (DMSO-d6) : 1. 45-1. 55 (m, 2H) ; 1. 60-1. 70 (m, 2H) ; 2. 35 (t, 2H) ; 2. 50 (b s, 4H) ; 2. 65 (t, 2H) ; 2. 95 (b s, 4H) ; 6. 85-6. 95 (m, 1H) ; 7. 10-7. 15 (m, 1H) ; 7. 20 (s, 1H) ; 7. 257. 35 (m, 4H) ; 10. 85 (b s, 1H). Ms m/z : 420 (MH+).
5e , 6-클로로-3-{3-[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]프로필}-1H-인돌
1- (2, 3-디클로로페닐) 피페라진 및 6-클로로 3-(3-요오도프로필)-lH-인돌로 부터 제조. 1H NMR (CDCl3) : 1. 95 (t, 2H) ; 2. 55 (t, 2H) ; 2. 65 (b s, 4H) ; 2. 80 (t, 2H) ; 3. 10 (b s, 4H) ; 6. 95-7. 05 (m, 2H) ; 7. 10 (d, 1H) ; 7. 10-7. 20 (m, 2H) ; 7. 35 (s, 1H) ; 7. 55 (d, 1H) ; 7. 95 (b s, 1H). Ms m/z : 422 (MH+), 424.
실시예 6
6 , 1-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]부틸}-3,4-디히드로퀴놀린- 2(1H)-온
1- (2, 3-디클로로페닐) 피페라진, 염산염(6. 0 g)의 유리염기를 에틸 아세 테이트 및 수성 암모니아를 사용하여 유리시켰다. 잔류 오일을 부타논(500 mL)에 용해시킨후, 탄산칼슘(9. 7 g)을 첨가하였고, 그 혼합물을 환류온도로 가열하였다. 이 혼합물에 부타논(150 mL)내의 1- (4-브로모부틸)-3, 4디히드로퀴놀린-2 (1H)-온 (7. 9 g)용액을 첨가하였고, 결과 혼합물을 환류하에 10시간동안 가열하였다. 혼합물을 뜨거운 상태로 여과하였고, 플레시 크로마토그래피로 (용리제:에틸 아세테이트/트리에틸아민 100:4)정제하여 염산염(2. 5 g)으로 침전하는 표제화합물을 얻는다. Mp 234-235℃. 1H NMR (DMSO-d6) : 1. 55-1. 65 (m, 2H) ; 1. 75-1. 85 (m, 2H) ; 2. 55 (t, 2H) ; 2. 85-2. 90 (m, 2H) ; 3. 05-3. 20 (m, 4H) ; 3. 25 (t, 2H) ; 3. 40 (d, 2H) ; 3. 55 (d, 2H) ; 3. 95 (t, 2H) ; 7. 00 (t, 1H) ; 7. 15 (d, 1H) ; 7. 20-7. 30 (m, 3H) ; 7. 30-7. 40 (m, 2H) ; 11. 35 (b s). MS m/z : 432 (MH+).
실시예 7
7a , 3- [4- (2, 3-디클로로페닐) 피페라진-1-일]-l- (5-플루오로-2,3-디히드 로-1H-인돌-1-일) 프로판-1-온
3-브로모프로파노일 클로라이드(10mL의 드라이 디클로로메탄내의 1 g)를 0℃에서 교반하면서 5 당량의 디이소프로필에틸 아민을 함유하는 10 ml 드라이 디클로로메탄내의 1 g Wang 수지(Rapp 폴리머, 0. 95 mmol/g 장입) 의 현탁액에 첨가하였다. 그 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 여과하고, 드라이 디클로로메탄(6 x 100 ml)로 세척하였다. 디이소프로필에틸아민(5당량)을 함유하는 드라이 아세토니 트릴내의 1- (2, 3-디클로로페닐) 피페라진 (2. 5 당량) 용액을 건조된 수지에 첨가하였고, 그 혼합물을 70℃로 3시간동안 가열하였다. 그 혼합물을 실온으로 냉각하였고, 수지를 드라이 아세토니트릴 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 드라이 아세토니트릴(5 ml)내의 AlCl3 (1.1 당량) 용액을 수지에 첨가하였고, 그후 드라이 아세토니트릴(5 ml) 내의 5-플루오로-2, 3-디히드로-lH-인돌 (3 당량)을 첨가하였다. 반응은 2N NaOH (1. 2 당량)을 첨가하여 급냉시키고, 여과하고, 생성물을 고상 이온 교환 크로마토그래피(Varian SCX 칼럼)로 Gilson ASPEC 232 XL를 사용하여 정제하였다. Ion Spray source 및 Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC 시스템을 구비한 PE Sciex API 150EX 장치로 더욱 정제하였다. LC 상태(50 x 20 mm YMC ODS-A, 입경 5 ㎛)는 7분에 22.7mL/분으로 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산(80:20:0.05) 내지 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산(10:90:0.03)으로 선형 구배 용리된다. 우수리 수집은 스플릿-플로우 MS 검출기로 수행하였다. 순도는 UV 흔적 (254 nm)의 모아서 결정하였다. 보유시간 RT는 분으로 표현된다.
LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT = 2. 49, 순도 : 70. 57%
다음 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
7b , 4-[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]-1-(5-플루오로-2,3-디히드로- 1H-인돌-1-일)부탄-1-온 : LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 2. 58, 순도 : 96. 23%
7c , 5-[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]-1-(5-플루오로-2,3-디히드로- 1H-인돌-1-일)펜탄-1-온 : LC/MS (m/z) 450 (MH+), RT = 2. 56, 순도 : 81. 68%
7d , 3-[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]프로필}-1-(3,4-디히드로-1H-이 소퀴놀린-2-일)-프로판-1-온 : LC/MS (m/z) 418 (MH+), RT = 2. 43, 순도 : 72. 99%
7e , 4- [4- (2, 3-디클로로페닐) 피페라진-1-일]-l- (3, 4-디히드로-IH-이소 퀴놀린-2-일)-부탄-l-온 : LC/MS (m/z) 432 (MH+), RT = 2. 49, 순도 : 81. 86%
7f , 5-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-일]-1-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀 린-2-일)-펜탄-1-온 : LC/MS (m/z) 446 (MH+), RT = 2. 49, 순도 : 98. 39%
8a , 3-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]-1-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)프로 판-1-온: LC/MS (m/z) 370 (MH+), RT = 2. 29, 순도 : 92. 49%
8b , 5-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]-1-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)프로 판-1-온:LC/MS (m/z) 398 (MH+), RT = 2. 37, 순도 : 70. 1%
8c , 3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-1-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)프로 판-1-온: LC/MS (m/z) 370 (MH+), RT = 2. 33, 순도 : 81. 15%
8d , 5-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]-1-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)프로 판-1-온:LC/MS (m/z) 398 (MH+), RT = 2. 41, 순도 : 96. 58%
8e , 3-[4-(3-클로로페닐) 피페라진-1-일]-1- (5-플루오로-2, 3-디히드로-1 H-인돌-1-일) 프로판-1-온 : LC/MS (m/z) 388 (MH+), RT = 2. 37, 순도 : 92. 8%
8f , 5-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-1-(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인 돌-1-일)펜탄-1-온 : LC/MS (m/z) 416 (MH+), RT = 2. 45, 순도 : 96. 43%
8g , 3-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]-1-(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인 돌-1-일)프로판-1-온 : LC/MS (m/z) 388 (MH+), RT = 2. 33, 순도 : 93. 11%
8h , 4-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]-1-(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인 돌-1-일)부탄-1-온 : LC/MS (m/z) 402 (MH+), RT = 2. 43, 순도 : 89. 76%
8i , 3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-1-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2- 일)-프로판-1-온: LC/MS (m/z) 384 (MH+), RT = 2. 31, 순도 : 92. 21%
8j , 5-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]-1-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-1- 일)펜탄-1-온: LC/MS (m/z) 412 (MH+), RT = 2. 37, 순도 : 95. 37%
8k , 3-[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]-1-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2- 일)프로판-1-온 : LC/MS (m/z) 384 (MH+), RT = 2. 27, 순도 : 91. 51%
81 , 4-[4-(2-클로로페닐) 피페라진-1-일]-1- (3, 4-디히드로-1H-이소퀴놀린- 2-일)-부탄-1-온 : LC/MS (m/z) 398 (MH+), RT = 2. 35, 순도 : 97. 56%
9a ,1-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-3-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]- 프로판-1-온: LC/MS (m/z) 354 (MH+), RT = 2. 14, 순도 : 91. 64%
9b ,1-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-4-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]- 프로판-1-온: LC/MS (m/z) 368 (MH+), RT = 2. 24, 순도 : 76. 25%
9c ,1-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-5-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]- 프로판-1-온: LC/MS (m/z) 382 (MH+), RT = 2. 22, 순도 : 87. 9%
9d , 1-(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-4-[4-(2-플루오로-페닐)-피 페라진-1-일]-프로판-1-온 : LC/MS (m/z) 372 (MH+), RT = 2. 22, 순도 : 76. 87%
9e , 1-(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-4-[4-(2-플루오로-페닐)-피 페라진-1-일]-부탄-1-온 : LC/MS (m/z) 386 (MH+), RT = 2. 31, 순도 : 86. 01%
9f , 1- (5-플루오로-2, 3-디히드로-1 H-인돌-1-일)-5-[4- (2-플루오로-페닐) 피페라진-1-일]-펜탄-1-온 : LC/MS (m/z) 400 (MH+), RT =2. 31, 순도 : 97. 52%
9g , 3-[4-(2,4-디히드로-페닐)-피페라진-1-일]-1-(2,3-디히드로-1H-인돌-1- 일)-프로판-1-온 : LC/MS (m/z) 372 (MH+), RT = 2. 2, 순도 : 94. 79%
9h , 4-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-(2, 3-디히드로-1H-인돌- 1-일) 부탄-1-온 : LC/MS (m/z) 386 (MH+), RT = 2. 29, 순도 : 79. 75%
9i , 5-[4-(2,4-디히드로-페닐)-피페라진-1-일]-1-(2,3-디히드로-1H-인돌-1- 일]-프로판-1-온 : LC/MS (m/z) 400 (MH+), RT = 2. 29, 순도 : 99. 06%
9j , 3-[4-(2,4-디히드로-페닐)-피페라진-1-일]-1-(5-플루오로-2,3-디히드로- 1H-인돌-1일) 프로판-1-온 : LC/MS (m/z) 390 (MH+), RT = 2. 27, 순도 : 87. 99%
9k ,1-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-4-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진- 1-일]-부탄-1-온 : LC/MS (m/z) 382 (MH+), RT = 2. 22, 순도 : 87. 75%
91 ,1-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-5-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진- 1-일]-펜탄-1-온 : LC/MS (m/z) 396 (MH+), RT = 2. 22, 순도 : 85. 52%
9m , 3-[4- (2, 4-디플루오로-페닐) 피페라진-1-일]-1- (3, 4-디히드로-lH-이 소퀴놀린-2-일)- 프로판-1-온 : LC/MS (m/z) 385 (MH+), RT = 2. 22, 순도 : 87. 01%
9n , 5-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-1-(3,4-디히드로-1H-이소퀴 놀린-2-일)-펜탄-1-온 : LC/MS (m/z) 414 (MH+), RT = 2. 31, 순도 : 87. 84%
10a , 3-[4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일]-1-(2,3-디히드로-1H-인돌-1- 일)프로판-1-온: LC/MS (m/z) 404 (MH+), RT = 2. 47, 순도 : 76. 03%
10b , 4-[4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일]-1-(2,3-디히드로-1H-인돌-1- 일)부탄-1-온: LC/MS (m/z) 418 (MH+), RT = 2. 58, 순도 : 99. 32%
10c , 3-[4- (3, 4-디클로로페닐) 피페라진-1-일]-1-[5-플루오로-2, 3-디히드 로-1H-인돌-1- 일) 프로판-1-온 : LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT = 2. 52, 순도 : 80. 99%
10d , 3-[4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일]-1-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀 린-2-일)-프로판-1-온 : LC/MS (m/z) 418 (MH+), RT = 2. 45, 순도 : 83. 31%
10e , 5-[4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일]-1-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀 린-2-일)-펜탄-1-온 : LC/MS (m/z) 446. 1 (MH+), RT = 2. 52, 순도 : 98. 79%
약리학적 실험
발명의 화합물을 공지의 그리고 믿을만한 방법으로 실험하였다. 실험은 다음과 같다:
[ 3 H] YM-09151-2 의 사람 도파민 D 4 수용체에의 결합의 억제
이 방법에 의해, [3H] YM-09151-2 (0. 06 nM)가 CHO-세포에 발현된 사람의 클로닝된 도파민 D4.2 수용체의 막에 결합하는 것의 약물에 의한 억제가 시험관내에서 결정된다. 방법은 NEN Life Science Products, Inc., 기술 데이터 인증 PC2533- 10/96에서 변형되었다. 결과는 하기 표 1에 IC50-값으로 주어진다.
[ 3 H] Spiperone의 사람 D 3 수용체에의 결합의 억제
이 방법에 의해, [3H] Spiperone (0. 3 nM) 이 CHO-세포에 발현된 사람의 클로닝된 도파민 D3 수용체의 막에 결합하는 것의 약물에 의한 억제가 시험관내에서 결정된다. 방법은 MacKenzie 등 Eur. J. Pharm.-Mol. Pharm. Sec. 1994, 266, 79-85에서 변형되었다. 결과는 하기 표 1에 주어진다.
[ 3 H] Prazosine의 래트 알파-1 수용체에의 결합의 억제
이 방법에 의해, [3H] Prazosine (0. 25 nM)이 래트 뇌로 부터의 막의 알파-1 수용체에 결합하는 것의 약물에 의한 억제가 시험관내에서 결정된다. 방법은 Hyttel 등 J. Neurochem. 1985, 44, 1615-1622에서 변형되었다. 결과는 하기 표 1에 주어진다.
Figure 112007003410380-pat00025
화합물을 또한 다음 실험에서 실험하였다:
[ 3 H] Spiroperidol의 D 2 수용체에의 결합의 억제
Hyttel 등 R Neuroche. 1985, 44, 1615의 방법을 이용하여 화합물이 [3H]-spiroperidol를 D2 수용체에의 결합을 억제하는 능력을 결정하여 도파민 D2 수용체에 대한 친화성에 관해 시험하였다.
일반적으로 발명의 화합물은 도파민 D4 수용체 및 도파민 D3 수용체에의 친화성이 매우 높음이 알려져있다. 화합물은 D2 수용체에는 매우 미약한 또는 전혀 친화성이 없다.
아드레날린성 알파-1-수용체 차단제의 한가지 중요한 효과는 작은 용량 혈관이 팽창되어 중심 정맥압이 하강되어 발생되는 체위성 저혈압을 초래한다는 것이다. 이 효과는 심박출량을 줄이는 것을 더욱 수반한다.
발명의 특정한 화합물은 기립성 저혈압을 일으키는 성향을 적게 수반하는 아드레날린성 알파-1-수용체에 매우 미약한 효과를 미친다는 장점을 더욱 갖는다.
특정 화합물은 5-HT1A 및/또는 5-HT2A 수용체와 같은 중추 세로토닌성 수용체와 상호작용하고, 및/또는 5-HT 재흡수 억제제로 작용한다.
따라서, 발명의 화합물은 샤가스병의 양성적 및 음성적 증상, 일반화된 불안장애, 공황장애 및 강박장애, 우울증, 공격증, 인식장애 및 L-도파로 치료하여 유발되는 이상운동증과 같은 정동적장애를 포함하는 정신병치료에 유용한것으로 간주된다.
본 발명에 따라 제조되는 본 발명의 제약학적 조성물은 적당한 경로, 예를들면 정제, 캡슐, 분말, 시럽등의 형태로 경구적으로, 또는 주사용 용액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 그러한 조성물을 제조하기 위해, 업계에 공지된 방법이 사용될 수 있고, 제약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 업계에서 통상적으로 사용되는 다른 첨가제가 사용될 수 있다.
편리하게는, 발명의 화합물은 상기 화합물을 약 0. 01 내지 100 mg 함유하는 단위 복용량으로 투여된다.
전체 일일 복용량은 보통 발명의 활성 화합물 약 0. 05 - 500 mg의 범위이며, 가장 바람직하게는 약 0. 1 내지 50 mg의 범위이다.
조제예
발명의 제약학적 조제물을 업계의 종래의 방법으로 제조할 수 있다.
예: 정제는 활성제를 보통의 애쥬번트 및/또는 희석제와 혼합하고, 그후 종래의 정제화기로 압축시켜 제조할 수 있다. 애쥬번트 또는 희석제의 예로는 옥수수 전분, 감자 전분, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토스, 검등을 포함한다. 착색제, 방향제, 방부제등과 같은 그러한 목적으로 사용되는 다른 애쥬번트 또는 첨가제는 활성 성분과 적합성이라면 사용될 수 있다.
주사용 용액은 활성 성분 및 가능한 첨가제들을 주사용 용매, 바람직하게는 살균수의 일부에 용해시키고, 용액을 원하는 부피로 조절하고, 용액을 살균하고, 적당한 앰플 또는 바이알에 채워넣어 제조될 수 있다. 강장제, 방부제, 산화방지제등과 같은, 당업계에 종래에 사용되는 다른 적당한 첨가제가 첨가될 수 있다.
발명의 조성물의 조제를 위한 전형적인 예는 다음과 같다:
1) 유리 염기로 계산된 활성 화합물을 5. 0 mg 함유하는 정제:
화학식 I의 화합물 5. 0 mg
락토스 60 mg
옥수수 전분 30 mg
히드록시프로필셀룰로스 2. 4 mg
미세결정 셀룰로스 19. 2 mg
Croscarmellose Sodium Type A 2. 4 mg
마그네슘 스테아레이트 0. 84 mg
2) 유리 염기로 계산된 활성 화합물을 0. 5 mg 함유하는 정제:
화학식 I의 화합물 0. 5 mg
락토스 46. 9 mg
옥수수 전분 23. 5 mg
포비돈 1. 8 mg
미세결정 셀룰로스 14. 4 mg
Croscarmellose Sodium Type A 1. 8 mg
마그네슘 스테아레이트 0. 63 mg
3) 밀리리터당 함유하는 시럽:
화학식 I의 화합물 25 mg
소르비톨 500 mg
히드록시프로필셀룰로스 15 mg
글리세롤 50 mg
메틸-파라벤 1 mg
프로필-파라벤 0. 1 mg
*에탄올 0. 005 ml
향미료 0. 05 mg
사카린 소듐 0. 5 mg
물 ad 1 ml
4) 밀리리터당 함유하는 주사 용액:
화학식 I의 화합물 0. 5 mg
소르비톨 5. 1 mg
아세트산 0. 05 mg
사카린 소듐 0. 5 mg
물 ad 1 ml
본 발명에 따르면, 도파민 D4 수용체 리간드의 신규한 부류가 제공된다. 발명의 화합물의 대부분은 도파민 D3 수용체에 대해 매우 높은 친화성을 또한 가지고, 위에서 언급된대로, 항정신성 약물의 도파민 D3 길항적 특성은 샤가스병의 음성적 증상 및 인식 결함을 줄일 수 있고, 개선된 부작용 프로파일로 이를 수 있다.
더욱이, 발명의 특정한 화합물은 기립성 저혈압을 일으키는 성향을 적게 내포하는 아드레날린성 알파-1-수용체에서 매우 미약한 효과를 가지는 장점을 더욱 갖는다.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 할로겐 치환된 4-페닐-1-피페라지닐 유도체 또는 그것의 산부가염.
    (화학식 I)
    Figure 112007060204216-pat00028
    {상기 식에서 W 는 N 이고;
    R1 및 R2 는 수소와 할로겐 원자에서 독립적으로 선택되며, 단 적어도 둘 중 하나는 할로겐 원자이고;
    R3 는 수소 또는 할로겐 원자로부터 선택되고;
    n 은 2, 3, 4, 또는 5 이고;
    X 는 CO 이고; 그리고
    Q 는 다음 화학식의 기이다
    (화학식)
    Figure 112007060204216-pat00027
    (상기 식에서,
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 는 수소로부터 독립적으로 선택된다)}
  2. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 는 모두 할로겐 원자인 것을 특징으로 하는 할로겐 치환된 4-페닐-1-피페라지닐 유도체 또는 그것의 산부가염.
  3. 제 2 항에 있어서, R1 및 R2 는 모두 클로로인 것을 특징으로 하는 할로겐 치환된 4-페닐-1-피페라지닐 유도체 또는 그것의 산부가염.
  4. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 중 하나는 할로겐 원자이고, 다른 하나는 수소인것을 특징으로 하는 할로겐 치환된 4-페닐-1-피페라지닐 유도체 또는 그것의 산부가염.
  5. 제 4 항에 있어서, R2 는 할로겐 원자인 것을 특징으로 하는 할로겐 치환된 4-페닐-1-피페라지닐 유도체 또는 그것의 산부가염.
  6. 제 4항에 있어서, R1 는 할로겐 원자인 것을 특징으로 하는 할로겐 치환된 4-페닐-1-피페라지닐 유도체 또는 그것의 산부가염.
  7. 제 1항에 있어서, R1 및 R2 는 수소와 클로로에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 할로겐 치환된 4-페닐-1-피페라지닐 유도체 또는 그것의 산부가염.
  8. 제 1항에 있어서, R3 는 수소이거나 또는 페닐고리상의 파라 위치에 치환되어 있는 것을 특징으로 하는 할로겐 치환된 4-페닐-1-피페라지닐 유도체 또는 그것의 산부가염.
  9. 제 8항에 있어서, R3 는 할로겐 원자인 것을 특징으로 하는 할로겐 치환된 4-페닐-1-피페라지닐 유도체 또는 그것의 산부가염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 화합물을 치료요법적 유효량으로 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 정신분열증의 양성 및 음성 증상, 일반화된 불안장애, 공황장애 및 강박장애, 우울증, 공격증, 인식장애 및 L-도파로 치료하여 유발되는 이상운동증으로 구성된 군으로부터 선택되는 정신질환의 치료에 유용한 제약학적 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
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