UA73756C2 - HALOGEN-SUBSTITUTED 4-PHENYL-1-PIPERAZIN, PIPERIDIN AND TETRAHYDROPIRIDINE û DERIVATIVES A PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON, THEIR APPLICATION FOR PRODUCING MEDICAMENT, AND A METHOD FOR THE TREATMENT OF PSYCHOSIS - Google Patents

HALOGEN-SUBSTITUTED 4-PHENYL-1-PIPERAZIN, PIPERIDIN AND TETRAHYDROPIRIDINE û DERIVATIVES A PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON, THEIR APPLICATION FOR PRODUCING MEDICAMENT, AND A METHOD FOR THE TREATMENT OF PSYCHOSIS Download PDF

Info

Publication number
UA73756C2
UA73756C2 UA2002065264A UA2002065264A UA73756C2 UA 73756 C2 UA73756 C2 UA 73756C2 UA 2002065264 A UA2002065264 A UA 2002065264A UA 2002065264 A UA2002065264 A UA 2002065264A UA 73756 C2 UA73756 C2 UA 73756C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
piperazin
halogen
dihydro
compound according
indol
Prior art date
Application number
UA2002065264A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of UA73756C2 publication Critical patent/UA73756C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Цей винахід відноситься до нового класу галогенопохідних 4-феніл-1-піперазинілу, -піперидинілу і 2 -тетрагідропіридилу, які мають спорідненість до О /- і Оз-дофамінових рецепторів. Сполуки за цим винаходом вважаються корисними для лікування певних психічних і неврологічних розладів, включаючи психоз. (Патент США Мо3 188 313) відноситься до певних 1-(1-, 2- і З-індолілалкіл)-піперазинів, для яких описані дії в якості супресорів ЦНС і транквілізаторів.
Зазначено, що в цій галузі відомі інші сполуки, родинні сполукам за цим винаходом, які взаємодіють з 70 дофаміновою і/або серотоніновою системами.
Так, наприклад, в ЕР-81-496 222 заявлені сполуки, які мають формулу ння , й й й й де Аг є фенільною групою, яка може бути заміщена галогеном, алкілом, ціано, гідрокси тощо, а Іпа є
З-індолілом, який може бути заміщений ціано, амінокарбонілом і амінокарбоніламіно. Сполуки, які описані в
І(ЕР-В81-496 2221), є антагоністами та агоністами серотоніну. Також відзначено, що ці сполуки впливають на акумуляцію дофаміну в смугастому тілі та акумуляцію 5-НТР у М.Карпе. Зазначено, що ці сполуки корисні в якості анксіолітиків, антидепресантів, нейролептиків і гіпотензивних засобів.
У МО 99/09025|)| заявлені певні похідні 2-(4-арилпіперазин-1-іл)уметил-1Н-індолу. Сполуки є агоністами
О/-дофамінового рецептора. Далі, у (МО 94/24105) описані похідні 2-(2-(4-арилпіперазин-1-іл)етил-1Н-індолу, які мають селективну спорідненість до підтипу ЮО;-дофамінового рецептора.
В ГЕР-В1-354 094) описані певні оксіндоли, які мають формулу сч о ш-т о
А--- (Се)
Зо ві ю де В! є воднем, галогеном або алкілом, 2 є воднем або алкілом, В? є воднем, алкілом або -З-алкілом, і в.
Аг може бути хлорофенілом та іншими заміщеними арильними групами. Сполуки зв'язуються з рецептором со 5-НТіл і є агоністами, частковими агоністами або антагоністами цього рецептора. Певні сполуки впливають на 32 рецептори 5-НТ». -
У МО 98/08816) також описані оксіндоли, які є психотропними лікарськими засобами, і заявка включає дані, які демонструють дію певних сполук на 04-рецептор.
У РІагталіє, 1997,52,423-428 описані /М-ІЗ-(4-арил-1-піперазиніл)алкіл| похідні індолін-2(1Н)-ону, « хінолін-2(1Н)-ону та ізохінолін-1(2Н)-ону та їхня рецепторна спорідненість до рецепторів 5-НТ д їі 5-НТад.
Сполуку 1-(3-(4-феніл-1-піперазиніл)пропіл)індолін-2(1Н)-он описано у якості антагоніста 5-НТ од зі слабкими в) с агоністичними властивостями у відношенні 5-НТд. Ця сполука вважається потенційним антидепресантом і/або "» анксіолітичним агентом. " У ЗиМТбгатапіап еі аї., Негйегосусіїс Соттипісайопь 1999, 5, 63-68, описані певні піперазиніліндолілпропанони, які демонструють антагонізм стосовно О04/О05-дофамінових рецепторів.
Далі, у Вонспег еі аї., у. Меа. Спет. 1992, 35, 4020-4026, описані певні і 3-(1,2,3,6-тетрагідро-1-піридилалкіл)індоли, які мають дофамінергічну активність. оо Нарешті, у ІРОЇ. У.РНагтасої. Ріпагт. 1984, 36, 697-703), описано -(3-(4--3-хлорофеніл)-1-піперазиніл)пропіл)індан, що має серотинолітичні властивості. і Ои-дофамінові рецептори відносяться до підродини ОО 5-дофамінових рецепторів, відповідальної за г 20 антипсихотичну дію нейролептиків. Відомо, що побічні ефекти нейролептичних засобів виникають унаслідок того, що їхня дія обумовлена, насамперед, антагонізмом до О о-рецепторів у ділянках смугастого тіла головного м, мозку. Проте, Ю/-дофамінові рецептори у першу чергу розташовані в ділянках головного мозку, які не відносяться до смугастого тіла, на підставі чого можна припустити, що антагоністи Ю /-дофамінового рецептора не повинні викликати екстрапірамідних побічних ефектів. Це положення можна проілюструвати на прикладі 25 Кклозапіну, антипсихотичного засобу, який має більшу спорідненість до О 4-рецепторів, ніж до Юо-рецепторів, і
Ф! не викликає екстрапірамідних побічних ефектів |Мап То! еї аїЇ., Майте 1991, 350, 610; Надієу Медгісіпа
Кезеагсп Кеміємув 1996, 16, 507-526 і Заппег Ехр. Оріп. Тег. Рай(епів 1998, 8, 383-393). о Ряд лігандів О 4, які постульовані як селективні антагоністи ОО -рецептора (1-745,879 і 0О-101958), продемонстрували антипсихотичний потенціал (Мапегбасні еї а!., РгвуспорпагтасоЇоду 1998, 755, 194-200). Проте, 60 нещодавно було повідомлено, що такі сполуки є частковими агоністами О)-рецептора, як виявили у різних дослідженнях ефективності іп мійго |Саі еї аї., Вг. 9У.Рпаптасої. 1998, 124, 889-896 і Саі еї аї., Вг.
У.РНпагтасої. 1999, 128, 613-620). Більш того, було показано, що клозапін, який є ефективним антипсихотичним засобом, є прихованим антагоністом |Са?і еї аї!., Вг. У.Рпагтасої. 1999, 128, 613-620).
Отже, ліганди 0,, які є частковими агоністами або антагоністами О Х-рецептора, можуть мати позитивний бо вплив на психози.
Антагоністи дофамінових О,-рецепторів також можуть використовуватися для лікування порушення пізнавальної здатності |(Чепівсп еї аі., Ргзуспорпагтасоіоду 1999, 142, 78-84.
Також було припущено, що антагоністи дофамінових О) можуть бути корисними для зниження дискінезії, яка виникає внаслідок лікування хвороби Паркінсона препаратом І! -дофа (Тапйаг еї аї!., Еиг. У.Рпагтасої. 2000, 399, 183-186).
Оз-дофамінові рецептори також відносяться до підродини Ю о-дофамінових рецепторів, і вони переважно знаходяться в лімбічних ділянках головного мозку |ЗоКоЇой еї а!Ї., Майте 1990, 347, 146-151), таких як навколоядерні ділянки, де антипсихотична дія обумовлена блокадою дофамінових рецепторів (ММШпег пі.
Сіїіпісаї Рзуспорпагтасоїоду 1997, 12, 297-308). Крім того, у науковій літературі описані випадки підвищення 7/о рівня О з-рецепторів у лімбічних ділянках мозку хворого на шизофренію |Сигемісй еї аЇ., Агсй. Сеп. Рзуспіайу 1997, 54, 225-32). Тому антагоністи Юз-рецепторів можуть мати потенціал для ефективної антипсихотичної терапії яка не викликає екстрапірамідних побічних ефектів, характерних для класичних антипсихотичних засобів, дія яких викликає, головним чином, блокаду О о-рецепторів (Зпагег еї аЇ. Рвуспорпагтасоїоду 1998, 135, 1-16; Зспулагіг еї а). Вгаіп Кезеагспї Кеміемув 2000, 31, 277-287).
Крім того, блокада Юз-рецепторів незначно стимулює префронтальну ділянку кори головного мозку (Мегспапі еї аії,, Сегерга! Сопех 1996, 6, 561-570), що є дуже сприятливим для лікування негативних симптомів і порушень пізнавальної здатності, характерних для шизофренії. Крім цього, антагоністи дофамінових
Оз-рецепторів можуть повертати у протилежному напрямку ЕР5 (збуджувальний постсинапсичний потенціал), індукований антагоністами ОО» |МіМйап ей аїЇ., Еицг. 9У.Рпаптасоії. 1997, 321, К7-К9Ї, і не викликають змін у пролактині ІКеамій! еї аї., 9У.РІаптасоЇ. Ехр. Тпег. 2000, 294, 1154-1165) Таким чином, антагоністичні властивості антипсихотичного лікарського засобу у відношенні Юз можуть зменшувати негативні симптоми й порушення пізнавальної здатності та приводити до менш виражених побічних ефектів у відношенні ЕРЗ і гормональних змін.
Агоністи дофамінових ЮОз-рецепторів також вважаються придатними для лікування шизофренії |(МУивіом еї аї. сч
Ситепі Ріпагтасеціїса! Оевідп 1997, 3, 391-404).
Згідно з цим винаходом, представлений новий клас лігандів 04-дофамінового рецептора. Більшість сполук і) згідно з цим винаходом також мають високий ступінь спорідненості до ЮОз-дофамінового рецептора і, як відзначено вище, антагоністичні властивості антипсихотичних лікарських засобів до дофамінових Юз можуть знижувати негативні симптоми і порушення пізнавальної здатності при шизофренії й приводити до менш Ге зо виражених побічних ефектів.
Більш того, певні сполуки цього винаходу мають таку перевагу, як незначна дія на адренергічні о альфа-1-рецептори, що означає практичну відсутність схильності до ортостатичної гіпотензії. М
Цей винахід відноситься до нових заміщених галогеном похідних 4-феніл-1-піперазину, -піперидину і -тетрагідропіридину формули | ме) де ї- / У М. МА-(снаю--х-- о дю де МУ - це С, СН або М, і пунктирна лінія, що йде від МУ, є зв'язком, якщо МУ - це С; і зв'язок відсутній, з якщо МУ - це СН або М; с В ї В2 незалежно вибрані з водню і галогену, за умови, що, принаймні, один з В її 82 є атомом галогену; ;» ВЗ вибраний з водню, галогену, С. в-алкілу, Со в-алкенілу, Со в-алкінілу, трифторметилу, С. в-алкокси, арилокси, аралкокси, гідрокси, аміно, С. в-алкіламіно, ди(С. в-алкіл)аміно, нітро і ціано; п дорівнює 2, 3,4 або 5; -І Х - це СН», СО, С5, 5О або 50»; і
О є необов'язково заміщеною 1-індолінільною групою формули о є - а ау
Ф С де В", КР, Кб, Кк", КЗ ї КУ незалежно вибрані з водню, галогену, трифторметилу, нітро, ціано, С. в-алкілу,
С. в-алкенілу, С»о-в-алкінілу, С.і-в-алкокси, С.-в-алкілтіо, С.-в-алкілсульфонілу, гідрокси, гідрокси-С-.в-алкілу, 29 аміно, С. в-алкіламіно, ди(С. в-алкіл)аміно, ацилу, амінокарбонілу, С. в-алкіламінокарбонілу і
ГФ) ди(Сі.-в-алкіл)амінокарбонілу; і будь-яких з їхніх енантіомерів, та їхніх кислотно-адитивних солей. кю Згідно з одним варіантом винаходу, В! ї В? обидва являють собою галоген.
В переважному варіанті, ВЕ! і 22 обидва являють собою хлор. во В другому варіанті здійснення даного винаходу, один з В її 82 є галогеном, а інший є воднем.
В наступному варіанті здійснення даного винаходу К2 є галогеном.
Ще в одному варіанті В є галогеном.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу, В. і В? незалежно вибрані з водню або хлору.
В другому конкретному варіанті здійснення даного винаходу МУ - це М. 65 У кращому варіанті здійснення даного винаходу Х - це СО або СН».
В другому переважному варіанті здійснення даного винаходу 1-індолінільна група є незаміщеною або заміщеною галогеном.
В наступному варіанті винаходу КЗ є воднем або КЗ приєднаний у пара положенні фенільного кільця.
Переважно ВЗ є галогеном.
Було виявлено, що сполуки згідно з цим винаходом мають високу спорідненість до О /- і Ю03- дофамінових рецепторів, у певних випадках у поєднанні з дуже незначною дією на адренергічні альфа-1-рецептори.
Сполуки згідно з цим винаходом вважаються корисними для лікування психозу, включаючи позитивні і негативні симптоми шизофренії.
Більш того, певні сполуки також мають ту перевагу, що мають дуже слабкий вплив на адренергічні 70 альфа-1-рецептори, що припускає практичну відсутність схильності до ортостатичної гіпотензії.
Деякі зі сполук взаємодіють з центральними серотонергічними рецепторами, наприклад, рецепторами 5-НТ ід або 5-НТ»д та/або вони діють як інгібітори зворотного захоплення 5-НТ.
Тому ці сполуки згідно з цим винаходом можуть використовуватися також для лікування розладів, які викликані дисбалансом у серотонергічній системі, включаючи афективні розлади, такі як стан генералізованої 75 тривоги, панічний розлад і обсесивно-компульсивний розлад, депресія й агресивність.
Зокрема, сполуки з комбінованою дією як на 04-дофамінові рецептори, так і на рецептори 5-НТ та/або транспортер 5-НТ мають поліпшений вплив на інші психіатричні симптоми, пов'язані із шизофренією, такі як симптоми депресії і тривоги.
Таким чином, згідно з іншим аспектом, даний винахід представляє фармацевтичну композицію, яка містить, принаймні, одну сполуку формули І, як визначено вище, або її фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль у поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами.
Цей винахід також відноситься до застосування сполук згідно з цим винаходом для одержання лікарського засобу, корисного для лікування психозу, включаючи позитивні й негативні симптоми шизофренії, афективних розладів, таких як стан генералізованої тривоги, панічний розлад і обсесивно-компульсивний розлад, депресія, Ге! агресивність, розладу пізнавальної здатності та дискінезії, викликаної лікуванням з використанням І! -дофа. о
Деякі сполуки формули І! існують у виді оптичних ізомерів, і такі оптичні ізомери також включені в обсяг даного винаходу.
Термін "С. .в-алкіл" відноситься до розгалужених або нерозгалужених алкільних груп, які містять від одного до шести атомів вуглецю, таких як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл і (се) 2-метил-1-пропіл.
Терміни "С. в-алкокси", "С. в-алкілтіо", "С. в-алкіламіно", "ди(С. в-алкіл)я'аміно" тощо позначають зазначені ю групи, в яких алкільна група є таким С..в-алкілом, як визначено вище. -
Термін "арил" відноситься до карбоциклічних ароматичних груп, таких як феніл, нафтил, зокрема феніл, включаючи заміщений метилом нафтил або феніл. о
Термін "аралкіл" означає арил-С. в-алкіл, де арил і С. в-алкіл є такими, як визначено вище. ї-
Терміни "аралкокси" та "арилокси" означають арил-С. в-алкіл-О- та арил-О-, де арил і С. 6-алкіл є такими, як визначено вище.
Галоген означає фтор, хлор, бром або йод. Група С), де 7 такий, як визначено вище, включає такі групи, як: « - с ;» -І (95) -І с 50 42)
Ф) іме) 60 б5 в в ва М т Гі хи , Фе) ; дю 70 ї І т те ок М на й ж
Ж. ред
Г: зі г ї и Фе) у аа « є д во, ро, 2 в) : т 2 тй (пе) цу аю с ї - о т У т х, хх во: во; (Се) | " Фо Гу ав ою 4 во : ці ' 5 ав' - де К"-К" є такими, як визначено вище, і пунктирна лінія означає необов'язковий зв'язок.
Кращими сполуками згідно з цим винаходом є сполуки, обрані з: со 3-І4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пропан-1-ону, їч- 4-І4-(-2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-ону, 5-І4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)упентан-1-ону, 4-І4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-ілІ|-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-ону, 4-І4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-ілІ|-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-ону, « 20 1-13-І(4--2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл|пропіл)-2,3-дигідро-1Н-індолу, ш-в с 1-4-І4--2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-ілІбутил)-2,3-дигідро-1Н-індолу, 1-5-(4--2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл|пентил)-2,3-дигідро-1Н-індолу, ; в» 1-4-І(4--2-хлорфеніл)піперазин-1-іл|Ібутил)-2,3-дигідро-1Н-індолу, 1-4-І4--З-хлорфеніл)піперазин-1-іл|Ібутил)-2,3-дигідро-1Н-індолу, 1--22,3-дихлорфеніл)-4-І4-(індан-1-іл)бутилі|піперазину, - б-хлор-3-2-І4-(-2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іліетилсульфаніл)-1Н-індолу, 3-(3-І4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл|Іпропіл)-1Н-індолу, о 3-14-(4--2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл|Ібсутил)-1Н-індолу, - 3-(3-І4-(-2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл|Іпропіл)-5-фтор-1Н-індолу, 3-4-(4--2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл|Ібрутил)-5-фтор-1Н-індолу, о б-хлор-3-13-І4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл|Іпропіл)-1Н-індолу,
Ф 1-4-І4--2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-ілІбутил)-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-ону, 3-І4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(5-фтор-2,3-дигідро-1 | Н-індол-1-іл)упропан-1-ону, 4-І4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-ону, 5-І4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пентан-1-ону, 3-І4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)упропан-1-ону, (Ф) 4-(4-(-2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-ілІ|-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)бутан-1-ону,
ГІ 5-І4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)пентан-1-ону, 3-І4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пропан-1-ону, во 5-І4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)упентан-1-ону, 3-І4-(З-хлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пропан-1-ону, 5-І4-(З-хлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)упентан-1-ону, 3-І4-(З-хлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пропан-1-ону, 5-І4-(З-хлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)упентан-1-ону, 65 3-І4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пропан-1-ону, 4-І4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-ону,
3-І4-(З-хлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)пропан-1-ону, 5-І4-(З-хлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)пентан-1-ону, 3-І4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)пропан-1-ону, 4-І4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-ілІ-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)бутан-1-ону, 1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)-3-І4-(2-фторфеніл)піперазин-1-іл|пропан-1-ону, 1-(2,3-дигідро-1 | Н-індол-1-іл)-4-І4-(2-фторфеніл)піперазин-1-іл|бутан-1-ону, 1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)-5-І(4-(2-фторфеніл)піперазин-1-іл|пентан-1-ону, 1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)-3-(4-(2-фторфеніл)піперазин-1-іл|пропан-1-ону, 70 1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)-4-(4--2-фторфеніл)піперазин-1-іл|бутан-1-ону, 1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)-5-І(4-(2-фторфеніл)піперазин-1-іл|пентан-1-ону, 3-І4-(2,4-дифторфеніл)піперазин-1-іл|-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пропан-1-ону, 4-І4-(2,4-дифторфеніл)піперазин-1-іл|-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-ону, і 5-І4-(2,4-дифторфеніл)піперазин-1-ілІ|-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)упентан-ії-ону, та їхніх фармацевтично /5 прийнятних кислотно-адитивних солей.
Кислотно-адитивними солями сполук згідно з цим винаходом можуть бути фармацевтично прийнятні солі, одержані з нетоксичними кислотами. Прикладами таких органічних солей є солі малеїнової, фумарової, бензойної, аскорбінової, бурштинової, щавлевої, біс-метиленсаліцилової, метансульфонової, етандисульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітаконової, гліколевої, р-амінобензойної, глютамінової, бензолсульфонової і теофіліноцтової кислот, а також утворені з 8-галогентеофіліна-ми, наприклад, 8-бромотеофіліном. Прикладами адитивних солей неорганічної кислоти за винаходом є солі хлористоводневої, бромистоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної і азотної кислот.
Сполуки згідно з цим винаходом можуть бути одержані наступним чином: а) відновленням карбонільної групи сч сполуки формули ЇЇ
Й форму. | о он а и о) ап) ІС де В", В7, ВУ, МУ, п, О і пунктирна лінія є такими, як визначено вище; ї- р) алкілуванням аміну формули ІМ реагентом формули М р у . щі де й їн в--снкю-х- ха те в Кн Кк / а (2) « де В", К2, 3 Х, М, п, О і пунктирна лінія є такими, як визначено вище, і З є придатною групою, що видаляється, такою як галоген, мезилат або тозилат; З с с) відновним алкілуванням аміну формули ІМ реагентом формули МІЇ :з» у Кк 5 Мн в-сву--о - ге ДИ,
Е є (лу
ОО Н
- де В", 82, 83 Х, п, М, С і пунктирна лінія є такими, як визначено вище, і Е - це або альдегідна, або 5р активована група карбонової кислоти; о а) відновленням амідної групи сполуки формули М ном ую
М 1 ви Кіш х с)
Ф) 7 де В", 82, в3,Х, п, М, С і пунктирна лінія є такими, як визначено вище; є) адцилюванням або відновним алкілуванням аміну формули І й 60 Ії
Я те
У І) б5 де 7! є 3-4--ленним ланцюгом, де члени ланцюга обрані з С, СН, СН», СО та МН, за умови, що один із членів ланцюга є МН, і де зазначений ланцюг необов'язково містить один або два подвійні зв'язки, реагентом формули ІХ т з й 0о- нн ; Фо де В", 2, 3 п, М і пунктирна лінія є такими, як визначено вище, і Е - це або альдегідна, або активована 70 група карбонової кислоти;
У) розщепленням, що піддається каталізу кислотою Льюїса, полімерзв'язаного складного ефіру формули Х з використанням аміну формули С т з ши жоня ричні 4 у 7 0) де В", В, 3 СО, М, пі пунктирна лінія є такими, як визначено вище, або 9) відновленням подвійного зв'язку в сполуці формули ХІ у т ж вид до пт (хі см ) о де В", К2, ВЗ, п, Х, і О є такими, як визначено вище, після чого сполуку формули | виділяють у виді вільної основи або кислотно-адитивної солі.
Відновлення за способом а) переважно проводять в інертному органічному розчиннику, такому як діетиловий ефір або тетрагідрофуран, у присутності алану або алюмогідриду літію, при температурі від 09С до температури дефлегмації. Спосіб в) може бути використаний для одержання початкової речовини формули І. ю
Алкілування за способом Б) переважно проводять в інертному розчиннику, такому як спирт або кетон із придатною температурою кипіння, переважно в присутності органічної або неорганічної основи (карбонату калію, в. діізопропілетиламіну або триетиламіну) при температурі дефлегмації. Альтернативно, алкілування може бути со проведено при фіксованій температурі, яка відрізняється від температури кипіння, в одному із зазначених вище
Зо розчинників або у диметилформаміді (ДМФ), диметилсульфоксиді (ДМСО) або М-метилпіролідин-2-оні (ММР), в. переважно в присутності основи.
Аміни формули ІМ або комерційно доступні, або відомі з літератури (наприклад, Оз5піго еї а!. ).Меа. Спет. 1991, 34, 2014-2023, Овпіго ей а). д.Мей. Спет. 1998, 41, 658-667 та ОвпПіго еї аі. дУ.Мей. Спет. 2000, 43, « 177-189). Алкілувальні агенти формули М відомі з літератури або вони можуть бути одержані за способами, очевидними для фахівця в цій галузі, в аналогічній послідовності синтезу. Таким чином, ключові проміжні о) с сполуки, такі як галоген-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іллуалкан-1-он, одержують додаванням галогеналканоїлхлориду "» до 2,3-дигідро-ЯН-індолу в присутності основи. Аналогічно, галоген-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)алкан-1-он " може бути одержаний з галогеналканоїлхлориду і 3,4-дигідро-1Н-ізохіноліну. 2,3-дигідро-1Н-індоли є або комерційно доступними, або їх одержують з відповідних 1Н-індолів відновленням 1Н-індолу, наприклад, ціанборгідридом натрію в оцтовій кислоті або в трифторооцтовій кислоті, в той час як - З,4-дигідро-1Н-ізохіноліни є комерційно доступними або описані в літературі. Алкілувальні со галогеноалкіл-1Н-індоли одержують за способами, відомими з літератури ІВепопіаї еї аї. У.Мед. Спет. 1983, 26, 1470-1477), або аналогічно способам, описаним у літературі ІВгодіценгег еї аІ. У.Огд. Спет. 1997, 62, 9192 і - МО 00/35872). Алкілувальні З-галогеноалкіліндани або інші типи алкілувальних алкілінданів можуть бути с 20 одержані з відомих інданілалканкарбонових кислот |Микпораднуау еї аї. 9.Іпаїап. Спет. Зос. 1985, 62, 690-692 та Тапака ей аі. Мей. Спет. 1994, 37, 2071-2078| за відомими методиками. Алкілувальний 0 1-(галогеноалкіл)-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-он може бути одержаний як описано в ЕР-В1-512525.
Відновне алкілування за способами с) та е) може бути проведено в дві стадії, наприклад, конденсацією амінів формул МІЛІ з реагентами формул МПЛХ за стандартними способами з використанням хлорангідриду 22 карбонової кислоти, активованих складних ефірів або з використанням карбонових кислот у поєднанні з
Ге) конденсуючими агентами, такими як дициклогексилкарбодіїмід, з наступним відновленням одержаного аміду алюмогідридом літію або аланом. Дана реакція також може бути проведена за стандартним способом в одній о судині, наприклад, при використанні відновного амінування амінів формул МІЛІ альдегідами формул МИХ.
Карбонові кислоти або альдегіди формули МІ! або є комерційно доступними, або описані в літературі. Таким 60 чином, у літературі описані ключові проміжні сполуки, такі як інданілалканкарбонові кислоти Микпорааднуау еї аі. 9ОІпаїап. Спет. бос. 1985 ,62, 690-692 та Тапака еї а). 9. Мей. Спет. 1994, 37, 2071-2078), заміщені 3-(1Н-індол-3-іл)пропіонові кислоти ІЇСагроппейе о еї аЇ /ТемйПпеагоп 1998, 39, 4471-4472) (та (2,3-дигідро-1Н-індол)алканкарбонові кислоти |МУО 98/28293 та у еї аїЇ. Теїапедгооп ейв. 1999, 40, 2533-25361. Інші заміщені (1Н-індол-3-іл)алканкарбонові кислоти можуть бути одержані подовженням ланцюга бо легко доступних З-індолгліоксилілхлоридів |(Зрееїег еї аІ. У.Ат. Спет. Зос. 1954, 76, 6208-6210 та Міспоїв еї аі. Зупіпевзів. 1999, 6, 935-9381|. 3-Індолгліоксилілхлориди можуть бути одержані з комерційно доступних
1Н-індолів. Різні заміщені (1Н-індол-3-ілсоульфаніл)алканкарбонові кислоти можуть бути одержані за способом, що є аналогічним описаному для аміноалкілсульфаніл-1Н-індолів (7еїезкКо еї а). У.Мед. Спет. 1983, 26, 230-237 або УУО 91/04973), іп зйи алкілуванням заміщеного З-індолілтіолату натрію алкілгалогеноалканоатами і наступним гідролізом ефірної групи.
Відновлення амідних груп за способом 4) найбільш зручно проводити з використанням алюмогідриду літію або алану в інертному органічному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран або діетиловий ефір, при температурі від 02С до температури дефлегмації.
Ацилювання за способом е) може бути проведено за стандартною методикою, описаною в літературі, 7/0 наприклад, конденсацією амінів формули С" з реагентом формули ІХ за стандартними способами з використанням хлорангідриду карбонової кислоти, активованих складних ефірів або з використанням карбонових кислот у поєднанні з кондесуючими агентами, такими як дициклогексилкарбодіїмід.
Перетворення, яке каталізується кислотою Льюїса, складного ефіру в амід за способом Її) може бути проведено за стандартними способами, описаними в літературі (Вагп еї а). Теї Іей. 1996, 37, 3213-3216). 75 Полімер-зв'язаний складний ефір Х також може бути синтезований за способом, описаним у літературі |див., наприклад, Вагп еї аї. Теї. І ек. 1996, 37, 3213-3216).
Відновлення подвійного зв'язку за способом д) звичайно проводять каталітичним гідруванням при низькому тиску (менше Затм.) в апараті Парра або з використанням відновлювального агента, такого як диборан або бористоводневе похідне, одержуване іп зіш з Мавна у трифторооцтовій кислоті в інертних розчинниках, таких як 2о тетрагідрофуран (ТГФ), діоксан або діетиловий ефір.
Температури плавлення були визначені на апараті Васпі В-535 і не корегувалися. Мас-спектри одержують на приладі системи Оцайго М5-М5 (МО Віо(еси, Різопз Іпвігитепів) або Зсіех АРІ 150ЕХ (Регкіп ЕІтег). Спектри одержують при двох варіантах умов роботи при використанні або електророзпилювальної іонізації, або АСРІ: один варіант для одержання інформації про молекулярну масу, а інший варіант для індукування моделей с фрагментації. Н ЯМР спектр записують при частоті 250,13МГц на Вгикег АС 250 або при частоті 500,13МГц на
Вгикег ОКХ 500. Дейтеровані хлороформ (99,895 Ю) або диметилсульфоксид (99,995 Ю) використовують у якості о розчинників. Як внутрішній стандарт використовують ТМС. Значення хімічних зсувів виражали в мільйонних частках (м.ч.). Наступні абревіатури використовують для мультиплетності сигналів ЯМР: с - синглет, д - дублет, т - триплет, к - квартет, кв - квінтет, г - гептет, дд - дублет дублетів, дт - дублет триплетів, дк- «о зо дублет квартетів, тт - триплет триплетів, м - мультиплет, ш - широкий. ЯМР сигналами, що відповідають кислотним протонам, звичайно зневажали. Вміст води в кристалічних сполуках визначають титруванням за о
Карлом Фішером. Для хроматографії на колонках використовують силікагель типу КіезеЇде! 60, 40-60 меш за ї- стандартом АЗТМ.
Одержання проміжних сполук і.
А. Алкілувальні реагенти ї-
З-хлор-1-(2,3-дигідро-1Н-ін дол-1-іл )пропан-1-он
Суміш 2,3-дигідро-1Н-індолу (50г), триетиламіну (132г) і тетрагідрофурану (100Омл) охолоджують до температури 109 з наступним додаванням (протягом 60 хвилин) розчину З-хлорпропаноїлхлориду (55г) у тетрагідрофурані (40О0мл). Суміш фільтрують і розчин, який залишився, випарюють у вакуумі до сухого стану. « 470 Залишок очищають флеш-хроматографією (елюент: етилацетат/гептан, 1:3) з одержанням зазначеної в - с заголовку сполуки у вигляді кристалічної білої речовини (З1г). ц Аналогічним способом одержують наступні сполуки: "» 4-хлор-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-он з 2,3-дигідро-1Н-індолу і 4-хлорбутаноїлхлориду; 5-бром-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)упентан-1-он з 2,3-дигідро-1Н-індолу і 5-бромпентаноїлхлориду.
Наступні дві сполуки одержують, як описано в ІВепопіаї еї а). У.Мед. Спет. 1983, 26, 1470-1477): - 3-(3-бромпропіл)-1Н-індол;. 3-(4-бромбутил)-1Н-індол. 3-(3-Хлорпропіл)-5-фтор-1Н-індол
Мн 5-Хлорпентан-1-ол (16,2мл) розчиняють у 5ММ холодного 2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-ілокси (швидко) у -І дихлорометані (240О0мл) і охолоджують до температури 02С на льодяній бані. Додають бромід калію (0,5М у сл 50 воді, 24мл), потім додають (однією порцією при температурі 59С при енергійному перемішуванні) розчин гідрокарбонату натрію (24г) у водному гіпохлориті натрію (0,3М, 500мл). Одержану суміш перемішують при 4) температурі 59 протягом 20 хвилин і фази розділяють. Водну фазу екстрагують дихлорометаном (20Омл) і об'єднані органічні фази випарюють у вакуумі з одержанням 5-хлорпентаналю у вигляді чистої олії (16г). Далі, 5-хлорпентаналь суспендують у воді (М0Омл) з наступним додаванням гідрохлориду 4-фторфенілгідразину (19,5г) і толуолу (800Омл) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Додають фосфорну о кислоту (8595, 10Омл) і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури і фази розділяють. Органічну фазу промивають насиченим водним гідрокарбонатом де натрію, висушують (МоЗО),) і випарюють у вакуумі з одержанням оранжевої олії. Неочищений продукт очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: етилацетат/гептан, 14) з одержанням зазначеної в заголовку 60 сполуки у вигляді оранжевої олії (14Гг).
Аналогічним способом одержують наступну сполуку, 3-(4-хлорбутил)-5-фтор-1Н-індол, з б-хлоргексан-1-олу і гідрохлориду 4-фторфенілгідразину. б-Хлор 3-(3-йодпропіл)-1Н-індол 65 2-(6-Хлор-1Н-індол-З-іл)иетанол (25г, одержаний аналогічно сполукам, описаним у |Оетегвоп еї аї. 9.Медй.
Спет. 1976, 19, 391-395| з б-хлор-1Н-індолу та оксалілхлориду) розчиняють у тетрагідрофурані (ЗО0Омл) з наступним додаванням триетиламіну (17,7мл). Одержану суміш охолоджують до температури 5-62С з наступним додаванням розчину хлорангідриду метансульфонової кислоти (14,бг) у тетрагідрофурані (10Омл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин, фільтрують і випарюють до сухого стану у вакуумі.
Залишок розчиняють в ацетоні з наступним додаванням йодиду натрію (96,2г) і одержану суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Суміш виливають у насичений розчин солі та водну фазу екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушують (М950,), фільтрують і концентрують у вакуумі (38,2г). Залишок (ЗОг) розчиняють у диметилсульфоксиді (ДМСО, 200мл) і краплями додають суспензію Мастм (15г) ії ДМСО (25О0мл) при температурі 8020. Одержану суміш перемішують при температурі 10023 протягом 1 70 години, охолоджують до кімнатної температури і виливають у насичений розчин солі. Водну фазу екстрагують діетиловим ефіром і об'єднані органічні фази висушують (МаЗО)), фільтрують і концентрують у вакуумі з одержанням неочищеної проміжної сполуки (22,5г). Залишок розчиняють у метанолі (/5Омл) і додають суміш
Неіу/метанол з одержанням об'єднаного розчину, який містить близько 1М НСЇ у метанолі. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 24 годин з наступним нагріванням при температурі 40 «С протягом ще З 75 годин. Розчинник видаляють у вакуумі та залишок розчиняють у суміші діетилового ефіру і води. Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і фази розділяють. Водну фазу екстрагують ще два рази діетиловим ефіром і об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі, висушують (М95О,)), фільтрують і концентрують у вакуумі (18,2г). Залишок розчиняють у тетрагідрофурані (ЗООмл) і краплями додають суспензію ГІАІН 5 (11,6г) у тетрагідрофурані (100О0мл). Одержану суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом З годин, охолоджують до температури 102С та обробляють еквівалентною кількістю води. Органічну фазу висушують (Ма5О)), фільтрують і концентрують у вакуумі (16,6г). Залишок (8г) розчиняють у тетрагідрофурані (1ООмл) і триетиламіні (3,9г) і охолоджують до температури 1092 з наступним додаванням розчину хлорангідриду метансульфонової кислоти (4,4г) у тетрагідрофурані (5Омл). Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин і потім випарюють до сухого стану у вакуумі. Залишок.й СМ розчиняють в ацетоні з наступним додаванням Ма! (28,бг) і одержану суміш кип'ятять зі зворотним о холодильником протягом З годин. Суміш виливають у насичений розчин солі та водну фазу екстрагують тетрагідрофураном. Об'єднані органічні фази висушують (МаоЗО),), фільтрують і концентрують у вакуумі (17 4г).
Аналогічним способом одержують наступну сполуку, 4-(індан-1-іл) бутилметансульфонат, |се) з 4-(ііндан-1-іл)бутанової кислоти, одержаної за способом, описаним у Микпораднуау еї аї. 9.Іпаіап. Спет. ю
Бос. 1985, 62, 690-692. 1--4-Бромбутил)-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-он -
Суспензію гідриду натрію (6,8г, 6095 дисперсія в мінеральній олії; і диметилформамід (200мл) витримують со при температурі 20-302С з наступним додаванням розчину З,4-дигідрохінолін-2(1Н)-ону (25г) у диметилформаміді
Зо (100мл). Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин з наступним додаванням в. розчину 1,4-дибромбутану (184г) у диметилформаміді (200мл) при температурі 20-402С. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і випарюють у вакуумі. Олію, яка залишилася, виливають у льодяну воду та екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивають водою і « насиченим розчином солі, обробляють вугіллям, висушують (Мо95О /) і випарюють у вакуумі. Олію, що залишилася, очищають флеш-хроматографією (елюент: етилацетат/гептан, 1:11) з одержанням зазначеної в З с заголовку сполуки у вигляді червоної олії (Збг). "з В. Ацилювальні реагенти " (6-Хлор- 1Н-індол-3-ілсульфаніл)іоцтова кислота б-Хлор-1Н-індол (15,1г) і тіомочевину (7,6бг) розчиняють у метанолі (15О0мл) з наступним додаванням розчину йод/йодид калію (1М, 100мл) при перемішуванні. Розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 2 - годин і потім випарюють у вакуумі з одержанням олії. Додають гідроксид натрію (1,5М, 200Омл) і розчин
Га нагрівають до температури 902 протягом 90 хвилин. Розчин охолоджують до кімнатної температури та екстрагують діетиловим ефіром (відкидають). У водну фазу додають діетиловий ефір (100мл) і етилхлорацетат і (1Омл) і одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Фази розділяють і водну сл 20 фазу екстрагують діетиловим ефіром. Об'єднані органічні фази збирають і висушують (М95О4). Суспензію фільтрують і органічну фазу випарюють до сухого стану з одержанням коричневої олії (18,1г). Олію розчиняють у щи етанолі (5Омл) з наступним додаванням розчину гідроксиду калію (4,Ог) у воді (5Омл). Одержану суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 годин і охолоджують до кімнатної температури. РН суміші доводять до 3-4 додаванням хлористоводневої кислоти (1М). Додають воду (10Омл) і водну фазу екстрагують етилацетатом. 29 Об'єднані органічні фази висушують (Ма5О)), фільтрують і випарюють у вакуумі з одержанням зазначеної в
ГФ) заголовку сполуки у вигляді олії (12,3Гг).
Одержання сполук згідно з цим винаходом о Приклад 1
Та, 3-І4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)упропан-1-он 60 Суміш гідрохлориду 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазину (8,0г) і карбонату калію (15г) у суміші бутанону (5Омл) і диметилформаміду (бмл) нагрівають до температури 509С7 з наступним додаванням
З-хлор-1-(2,3-дипдро-1Н-індол-1-іл)упропан-1-ону (6б,0г). Одержану суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 40 годин і фільтрують гарячою. Органічну фазу, що залишилася, залишають кристалізуватися, білу б кристалічну речовину відфільтровують і промивають ацетоном (8,5г). Т. пл. 157-1582С. "Н ЯМР (ДМСО-айв): 2,60 (с, 4Н); 2,60-2,80 (м, 4Н); 3,00 (с, 4Н); 3,15 (т, 2Н); 4,10 (т, 2Н); 6,95 (т, 1Н); 7,10-7,15 (м, 2Н);
7,20 (д, 1Н); 7,25-7,35 (м, 2Н); 8,10 (д, 1Н). МС т/л: 404 (МН), 243. 16, 4-І4-(-2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл) бутан-1-он
Суміш гідрохлориду 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазину (8,0г) і дізопропілетиламіну (ІОмл) у диметилформаміді (5Омл) нагрівають до температури 4523 з наступним додаванням 4-хлор-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-ону (6,77. Одержану суміш нагрівають до температури 1002 протягом б годин, охолоджують до кімнатної температури і виливають у воду. Водну фазу екстрагують діетиловим ефіром і об'єднані органічні фази висушують (МазО,), фільтрують і випарюють у вакуумі з одержанням чорної олії (14,2г). Олію кристалізують з ацетону й одержані кристали перекристалізовують з етанолу з одержанням білої кристалічної речовини (3,8Гг). Т. 70 пл. 134-13626с. "Н ЯМР (СОСІв): 1,90-2,05 (м, 2Н); 2,45-2,60 (м, 4Н); 2,65 (с, 4Н); 3,00 (с, 4Н); 3,20 (т, 2Н); 4,10 (т, 2Н); 6,90 (д, 1Н); 7,00 (т, 1Н); 7,05-7,25 (м, 4Н); 8,25 (д, 1Н). МС т/л: 418 (МН), 299,228, 188. 1с, 5-(4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)упентан-1-он
Суміш гідрохлориду 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазину (8,0г) і дізопропілетиламіну (1бмл) у бутаноні (5Омл) нагрівають до температури 459 з наступним додаванням 5-бром-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)упентан-1-ону 12 (5,4г). Одержану суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 40 годин і фільтрують у гарячому стані.
Органічну фазу, яка залишилася, залишають кристалізуватися, білу кристалічну речовину відфільтровують і промивають ацетоном (3,8г). Т. пл. 121-12390. ІН ЯМР (ДМСО-йав): 1,50-1,70 (м, 4Н); 2,30-2,65 (м, 8Н); 3,00 (с, 4); 3,15 (т, 2Н); 4,10 (т, 2Н); 6,95 (т, 1Н); 7,10-7,15 (м, 2Н); 7,20 (д, 1Н); 7,25-7,35 (м, 2Н); 8,10 (д, 1Н). МС т/л: 432 (МН"),315,202.
Аналогічним способом одержують наступні сполуки.
Іа, 4-І4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-ілІ|-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-он з гідрохлориду 1-(2-хлорфеніл)піперазину і 4-хлор-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-ону. ТТ. пл. 119-1215с, "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,75-1,85 (м, 2Н); 2,35-2,50 (м, 4Н); 2,55 (с, 4Н); 3,95 (с, 4Н); ЗБ (т, с 2550 2Н); 4,10 (т, 2Н); 6,95 (т, 1); 7,05 (т, 1); 7,10 (д, 71Н); 7,15 (т, 1Н); 7,20 (д, 1Н); 7,25 (т, 1Н); 7,40 о (д, 1Н); 8,10 (д, 1Н). МС т/л: 384 (МН), 265, 188.
Те, 4-14- (З-хлорфеніл) піперазин-1-ілІ|-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл) бутан-1-он з дигідрохлориду 1-(З-хлорфеніл)піперазину і 4-хлор-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-ону. ТТ. пл. 102-1072с. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,75-1,85 (м, 2Н); 2,35 (т, 2Н); 2,45-2,55 (м, 6Н); 3,10-3,20 (м, 6Н); 4,10 ікс, 30 (т, 28); 6,75 (д, 1Н); 6,85 (д, 71Н); 6,90 (с, 1Н); 6,95 (т, 1Н); 7,10 (т, 1Н); 7,15-7,25 (м, 2); 810 (д, ю 1нН). МС т/»: 384 (МН), 265, 188.
Приклад 2 - 2а, гідрохлорид 1-13-І4--2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл|Іпропіл)-2,3-дигідро-1Н-індолу со
Алюмогідрид літію (1,8г) суспендують у тетрагідрофурані (ЗОмл) при температурі 02С і суспензію додають до
Зо розчину трихлориду алюмінію (1,8г) у тетрагідрофурані (ЗОмл) при температурі 0-59 протягом 15 хвилин. До - суміші додають розчин сполуки Та, 3-І4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)пропан-1-ону, (5г) у тетрагідрофурані (5БОмл) при температурі 0-109С0. Одержану суміш перемішують протягом ЗОхв. при температурі 59С та потім « 40 Протягом 2 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасять водою і гідроксидом натрію (28965) і ш-в с фільтрують. Органічну фазу випарюють до сухого стану у вакуумі й зазначену в заголовку сполуку осаджують у виді гідрохлориду та перекристалізовують з етанолу (3,8г). Т. пл. 214-2262С. "Н ЯМР (ДМСО-дв): 2,05-2,20 (м, з 2Н); 2,95 (т, 2Н); 3,10-3,35 (м, 8Н); 3,35-3,50 (м, 4Н); 3,60 (д, 2Н); 6,70 (ш.с, 2Н); 7,05 (т, 1Н); 7,10 (д, 1Н); 7,20 (д, 1Н); 7,30-7,40 (м, 2Н); 11,45 (ш.с). МС т/2: 390 (МН), 271, 132. 45 Аналогічним способом одержують наступні сполуки. -І 25, оксалат 1-4-І4--2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл|Ібутил)-2,3-дигідро-1Н-індолу о з 16, 4-І4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-ілІ-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-ону. Т. пл. 157-1602С. "Н ЯМР (ДМСО-4в): 1,55-165 (м, 2Н); 1,65-1,75 (м, 2Н); 2,90 (т, 2Н); 2,95 (т, 2Н); 3,05 (т, 2Н); 3,05-3,25 (м, -і 8Н); 3,30 (т, 2Н); 6,50 (д, 1Н); 6,55 (т, 1Н); 6,95 (т, 1Н); 7,00 (д, 1Н); 7,20 (д, 1Н); 7,30-7,40 (м, 2Н). МС т/: 404 сло 200 (МАУ), 285, 174, 132. 2с, гідрохлорид 1-15-І4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл|пентил)-2,3-дигідро-1Н-індолу щи з с, 5-І4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-ілІ-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)упентан-1-ону. Т. пл. 219-22820. /"Н
ЯМР (ДМСО-ав): 1,35-1,45 (м, 2Н); 1,60-1,70 (м, 2Н); 1,80-1,90 (м, 2Н); 2,95-3,05 (м, 2Н); 3,10-3,30 (м, 8Н); 3,40-3,65 (м, 6Н); 6,85 (ш.с, 2Н); 7,05-7,25 (м, ЗН); 7,30-7,40 (м, 2Н); 11,20 (ш.с). МС т/л: 418 (МН), 299, 188. 24, оксалат 1-14-І4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл|бутил)-2,3-дигідро-1Н-індолу
ГФ) з ла, 4-І(4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-ілІ-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-ону. Т. пл. 146-148г0. "Н ЯМР 7 (ДМСО-йв): 1,55-1,60 (м, 2Н); 1,65-1,75 (м, 2Н); 2,90 (т, 2Н); 3,00 (т, 2Н); 3,05 (т, 2Н); 3,15 (ш.с, 8Н); 3,30 (т, 2Н); 6,50 (д, 1Н); 6,55 (т, 1Н); 7,00 (т, 1Н); 7,05 (д, 71Н); 7,10 (т, 1); 7,20 (д, 1Н); 7,35 (т, во 1Н); 7,45 (д, Ш). МС т/л: 370 (МН), 251, 174. 2е, оксалат 1-14-І4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-іл|бутил)-2,3-дигідро-1Н-індолу з Ле, 4-І4-(З-хлорфеніл)піперазин-1-ілІ-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-ону. Т. пл. 172-1762г0. "Н ЯМР (ДМСО-4в): 1,55-1,60 (м, 2Н); 1,65-1,75 (м, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 2,95 (т, 2Н); 3,00-320 (м, 6Н); 3,30 (т, 2Н); 3,40 (ш.с, 4Н); 6,50 (д, 1Н); 6,55 (т, 1Н); 6,85 (д, 1Н); 6,90-7,05 (м, 4Н); 7,25 (т, 1Н). МС ті/: 370 (МН), 251, 65 174.
Приклад З
3, оксалат 1-(2,3-дихлорфеніл)-4-І(4-індан-1-іл)бутил|піперазину
Суміш гідрохлориду 1--2,3-дихлорфеніл)піперазину (3,5г) і діізопропілетиламіну в суміші метилізобутилкетону (5Обмл) і диметилформаміду (бмл) нагрівають до температури 6б09С з наступним додаванням 4-(індан-1-іл)бутилметансульфонату (3,5г) в метилізобутилкетоні (1Омл). Одержану суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 5 годин і концентрують у вакуумі Продукт очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент - етилацетат) з одержанням неочищеного продукту, який далі осаджують у виді оксалату (0,7г). Т. пл. 1711-1766. "Н ЯМР (ДМСО-йав): 1,35-1,45 (м, ЗН); 1,55-1,75 (м, ЗН); 1,80-1,90 (м, 71Н); 2,20-2,30 (м, 2Н); 2,75-2,90 (м, 2Н); 2,95 (т, 71); 3,10 (т, 1Н); 3,20 (ш.с, 8Н); 70...7,10-7,15 (м, 2Н); 7,15-7,25 (м, ЗН); 7,30-7,40 (м, 2Н). МС т/л: 403 (МН).
Приклад 4 4, оксалат б-хлор-3-2-І4-(-2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл)іеєтилсульфаніл)-1Н-індолу
До розчину (6б-хлор-1Н-індол-3-ілсульфаніл)оцтової кислоти (1,75г) у тетрагідрофурані (ЗОмл) додають карбонілдіїмідазол (1,2г), перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і охолоджують до 75 температури 59С. До суміші додають 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазин (1,8г), розчинений у тетрагідрофурані (20мл), і одержану суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш виливають у воду і водну фазу екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази висушують (МаоЗО),), фільтрують і випарюють у вакуумі з одержанням олії (3,6г). Олію обробляють у тих же умовах реакції (відновлення аланом), як описано в прикладі 2, і продукт очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: етилацетат/гептан, 5:1) з одержанням олії. Зазначену в заголовку сполуку виділяють у виді оксалату (0,8г). Т. пл. 137-141 «С. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 2,75-2,95 (м, 8Н); 2,95-3,15 (м, 4Н); 7,10-7,20 (м, 2Н); 7,25-7,35 (м, 2Н); 7,50 (с, 1Н); 7,60-7,70 (м, 2Н); 11,60 (ш.с, 1Н). МС т/з: 442 (МН), 291, 182.
Приклад 5
Ба, гідрохлорид 3-13-І4-(-2,3-дихлорфеніл )піперазин-1-іл| пропіл)-1Н-індолу сч 29 Суміш 3-(3-бромпропіл)-1Н-індолу (1,19г), карбонату калію (1,4г) і 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазину (1,27) (У у водному ацетонітрилі (ЛОмл) кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 5 годин і охолоджують до кімнатної температури. У суміш додають силікагель (7г) і розчинник випарюють у вакуумі. Сполуку очищають флеш-хроматографією на силікагелі (елюент: етилацетат/гептан/триетиламін, 49:49:2). Фракції, що містять сполуки, поєднують і випарюють у вакуумі. Перекристалізація з ацетонітрилу дає зазначену в заголовку сполуку ї-оі у вигляді білої кристалічної речовини. Сполуку осаджують у виді гідрохлориду (1г). Т. пл. 241-24220. НН ЯМР юю (ДМСО-йв): 2,10-2,25 (м, 2Н); 2,75 (т, 2Н); 3,10-3,30 (м, 6Н); 3,40 (т, 2Н); 3,60 (д, 2Н); 7,00 (т, 1н); м 7,05 (т, 1); 7,15 (д, 71Н); 7,25 (с, 1Н); 7,30-7,40 (м, ЗН); 7,55 (д, 1Н); 10,90 (ш.с, 1Н); 11,40 (ш.с, 1Н).
МС ті/: 388 (МН. о
Аналогічним способом одержують наступні сполуки. їч- 50, гідрохлорид 3-14-І4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл)бутил)-1Н-індолу з 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазину і 3-(4-бромбутил)-1Н-індолу. Т. пл. 121-12220. "Н ЯМР (ДМСО-д»): 1,45-1,55 (м, 2Н); 1,65-1,75 (м, 2Н); 2,35 (т, 2Н); 2,50 (ш.с, 4Н); 2,70 (т, 2Н); 2,95 (ш.с, 4Н); 6,95 (т, 1Н); 7,05 (т, 1Н); 7,10-7,15 (м, 2Н); 7,25-7,30 (м, 2Н); 7,35 (д, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 10,75 (ш.с, 1Н). МС т/: 402 (МН). « с, 3-13-І4-(2,3-дихлорфеніл)піперазигі-1-іл|Іпропіл)-5-фтор-1Н-індол - с з 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазину і 3-(З-хлорпропіл)-5-фтор-1Н-індолу. Т. пл. 147-148. "Н ЯМР (ДМСО-ав): а 1,75-1,85 (м, 2Н); 2,30-2,45 (т, 2Н); 2,45-2,60 (м, 2Н); 2,70 (Т, ІА); 3,00 (ш.с, 4Н); 3,35 (ш.с, 2Н); ня 6,85-6,95 (м, 1Н); 7,05-7,15 (м, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,20-7,35 (м, 4Н); 10,85 (ш.с, 1Н). МС т/: 406 (МН). 5а, 3-14А-І4--2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл|ІбрГутил)-5-фтор-1Н-індол з 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазину і 3-(4-хлорбутил)-5-фтор-1Н-індолу. Т. пл. 147-1482С. "Н ЯМР (ДМСО-дв): це. 1,45-1,55 (м, 2Н); 1,60-1,70 (м, 2Н); 2,35 (т, 2Н); 2,50 (ш.с, 4Н); 2,65 (т, ту, 2,95 (ш.с, 4Н); 6,85-6,95 9) (м, 1Н); 7,10-7,15 (м, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,25-7,35 (м, 4Н); 10,85 (ш.с, 1Н). МС т/з: 420 (МН).
Бе, б-хлор-3-13-І4-(-2,3-дихлорфеніл)піперазж-1-іл|Іпропіл)-1Н-індол їм з 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазину та б-хлор 3-(3З-йодпропіл)-1Н-індолу. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,95 (т, 2Н); 1 50 2,55 (т, 2Н); 2,65 (ш.с, 4Н); 2,80 (т, 2Н); 3,10 (ш.с, 4Н); 6,95-7,05 (м, 2Н); 7,10 (д, 1Н); 7,10-7,20 (м,
Ф 2Н); 7,35 (с, 1Н); 7,55 (д, 1Н); 7,95 (ш.с, 1Н). МС ті/: 422 (МН), 424.
Приклад 6 6,1-І4-(4--2,3-Дихлорфеніл)піперазин-1-іл|Ібутил)-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-он
Вільну основу з гідрохлориду 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазину (6б,0г) вивільняють з використанням етилацетату і водного аміаку. Олію, яка залишилася, розчиняють у бутаноні (500мл) з наступним додаванням карбонату калію (Ф) (9,77) їі суміш нагрівають до температури дефлегмації. До цієї суміші додають розчин
ГІ 1--4-бромбутил)-3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-ону (7,9г) у бутаноні (150мл) і одержану суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 10 годин. Суміш фільтрують у гарячому стані та очищають во флеш-хроматографією (елюент: етилацетат/триетиламін, 100:4) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, яку осаджують у виді гідрохлориду (2,5г). Т. пл. 234-2352С. "Н ЯМР (ДМСО-йв): 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,75-1,85 (м, 2Н); 2,55 (т, 2Н); 2,85-2,90 (м, 2Н); 3,05-3,20 (м, 4Н); 3,25 (т, 2Н); 3,40 (д, 2Н); 3,55 (д, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 7,00 (т, 1Н); 7,15 (д, 1Н); 7,20-7,30 (м, ЗН); 7,30-7,40 (м, 2Н); 11,35 (ш.с, 1Н). МС т/: 432 (МН).
Приклад 7 65 Та, 3-І4-(-2,3-Дихпорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)упропан-1-он
З-Бромпропаноїлхлорид (1г у 10мл безводного дихлорометану) додають при перемішуванні при температурі
02 до суспензії 1г смоли Ванга (полімер Раппа, завантаження 0,95ммоль/г) у 10мл безводного дихлорометану, який містить 5 еквівалентів дізопропілетиламіну. Суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі, фільтрують і промивають безводним дихлорометаном (бх1ООмл). Розчин 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазину (2,5 еквіваленти) у безводному ацетонітрилі, що містить діїзопропілетиламін (5 еквівалентів), додають до висушеної смоли і суміш нагрівають до температури 702С протягом З годин. Суміш охолоджують до кімнатної температури і смолу промивають безводним ацетонітрилом і дихлорометаном та висушують. Розчин АЇСіз (1,1 еквівалента) у безводному ацетонітрилі (бмл) додають до смоли з наступним додаванням 5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індолу (З еквіваленти) у безводному ацетонітрилі (5мл) і суміш перемішують протягом З годин. Реакцію гасять додаванням 70 2М Маон (1,2 еквівалента), фільтрують і продукт очищають твердофазовою іонообмінною хроматографією (колонка Магіап 5СХ), використовуючи біїгоп АБРЕС 232 ХІІ. Подальше очищення проводять на приладі РЕ
Зсіех АРІ 150ЕХ, обладнаному джерелом іопбргау, і РХ системі Зпітадли І1С-8А/5І С-10А. Рідинну хроматографію (50х20мм ММС О05-А з розміром частинок 5мкм) проводили елююванням сумішшю вода/ацетонітрил/трифтороцтова кислота з лінійним градієнтом від 80:20:0,05 до 10:90:0,03 протягом 7 хвилин з 75 об'ємною витратою 22,7мл/хв. Фракційний збір проводили за допомогою МО-детектування розгалуженого потоку.
Чистоту визначають інтеграцією УФ слідів (254нм). Час утримання КТ виражають у хвилинах. РХ/МС (п/з) 422 (МН), КТ-2,49, чистота: 70,5790
Аналогічним способом одержують наступні сполуки. 7Ь, 4-І4--2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-ілІ-1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-он: РХ/МС (т/2) 436 (МНУ, вт-2,58, чистота: 96,2396 7с, 5-(4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-ілупентан-ї-он: РХ/МС /( (т/зг) 450 (МН"), ЕТ-2,56, чистота: 81,6895 та, 3-(4-(-2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)упропан-1ї-он: РХ/МС (т/7) 418 (МН), КТ-2,43, чистота: 72,9995 с
Те, 4-І4--2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-ілІ|-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)бутан-1-он: РХ/МС (т/7) 432 (о) (МН), КТ-2,49, чистота: 81,86905 7 0 5-(4-(2,3-дихлорфеніл) піперазин-1-ілІ|-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)упентан-1-он: РХ/МС (т/7) 446 (МН), КТ-2,49, чистота: 98,3995 Ге ва, 3-І(4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-ілІ|-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)упропан-1-он: РХ/МС (т/2) 370 (МН,
ВТ-2,29, чистота: 92,4995 що 85, 5-І4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-ілІ|-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)упентан-1-он: РХ/МС (т/27) 398 (МН, ї-
КтТ-2,37, чистота: 70,195 со 8с, 3-І4-(З-хлорфеніл)піперазин-1-ілІ-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)упропан-1-он: РХ/МС (т/2) 370 (МН,
РТ-2,33, чистота: 81,15965 ї- ва, 5-І4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-ілІ|-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)упентан-1-он: РХ/МС (т/27) 398 (МН,
КТ-2,41, чистота: 96,5890 ве, 3-І4-(З-хлорфеніл)піперазин-1-ілІ|-1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)упропан-1ї-он: РХ/МС (т/7) 388 « (МНУ), ЕТ-2,37, чистота: 92,89 - 70 8, 5-(4- (З-хлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)упентан-і-он: РХ/МС (т/27) 416 с (МН), КТ-2,45, чистота: 96,4395 :з» ва, 3-І4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл) пропан-1і-он: РХ/МС (т/7) 388 (МН), КТ-2,33, чистота: 93,1195 вп, 4-І4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл) бутан-1-он: РХ/МС (т/7) 402 -І (МНУ), ЕТ-2,43, чистота: 89,7695 8і, 3-І4-(З-хлорфеніл)піперазин-1-ілІ|-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)упропан-1-он: РХ/МС (т/2) 384 (МН,
Мн В т-2,31, чистота: 92,2196 - І 8і, 5-І4-(З-хлорфеніл)піперазин-1-ілІ-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)упентан-1-он: РХ/МС (т/2) 412 (МН, сл 50 КТ -2,37, чистота: 95,3790
Вк, 3-І4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)упропан-1-он: РХ/МС (т/2) 384 (МН, ії; ВТ-2,27, чистота: 91,5195 8І, 4-І(4-(2-хлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)бутан-1-он: РХ/МС (т/2) 398 (МН,
КтТ-2,35, чистота: 97,5690 29 Фа, /1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)-3-І(4--2-фторфеніл) піперазин-1-іл|пропан-1-он; РХ/МС (т/2) 354 (МН,
ГФ) КтТ-2,14, чистота: 91,6495 7 90, 1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)-4-І(І4-(2-фторфеніп)піперазин-1-іл|бсутан-і-он: РХ/МС (т/2) 368 (МН,
КтТ-2,24, чистота: 76,2590 во Ос, 1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)-5-І(4-(2-фторфеніл)піперазин-1-іл)|пентан-1-он: РХ/МС (т/2) 382 (МН,
КтТ-2,22, чистота: 87,995
За, 1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)-3-(4--2-фторфеніл)піперазин-1-іл)|пропан-ії-он: РХ/МС (т/27) 372 (МНУ), ЕтТ-2,22, чистота: 76,8795 де, 1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)-4-І4--2-фторфеніл)піперазин-1-іл|бСутан-ії-он: РХ/МС (т/7) 386 65 (МН), КТ-2,31, чистота: 86,0195 9 1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл) -5-І(4-(2-фторфеніл)піперазин-1-іл|пентан-1ї-он: РХ/МС (т/7) 400
(МН), ЕТ-2,31, чистота: 97,5290
За, 3-І4-(2,4-дифторфеніл)піперазин-1-іл|-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)упропан-1-он: РХ/МС (т/2) 372 (МН,
КТ - 2,2, чистота: 94,7995 оп, 4-І4-(2,4-дифторфеніл)піперазин-1-ілІ|-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-он: РХ/МС (т/2) 386 (МН"),,
КтТ-2,29, чистота: 79,7590 9і, 5-І4-(2,4-дифторфеніл)піперазин-1-ілІ-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)упентан-1-он: РХ/МС (т/2) 400 (МН,
КтТ-2,29, чистота: 99,0690 9, 0 3-4-(2,4-дифторфеніл)піперазин-1-іл|-1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)упропан-1ї-он: РХ/МС /((т/х) 70 390 (МНУ), ЕТ-2,27, чистота: 87,9995 ок, 1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-4-І(4-(2-фторфеніл)піперазин-1-іл|бутан-1-он: РХ/МС (т/2) 382 (МН,
КТ-2,22, чистота: 87,7590 9І, 1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-5-І(4-(2гфторфеніл)піперазин-1-іл|пентан-1-он: РХ/МС (т/2) 396 (МН,
КТ-2,22, чистота: 85,5290
От, 3-(4-(2,4-дифторфеніл)піперазин-1-іл|-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)упропан-1-он: РХ/МС (т/7) 385 (МН), КТ-2,22, чистота: 87,01 95
Зп, 5-І4-(2,4-дифторфеніл)піперазин-1-іл|-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)упентан-1ї-он: РХ/МС (т/л2) 414 (МН), ЕТ-2,31, чистота: 87,84960 1ба, 3-І4-(3,4-дихлорфеніл)піперазин-1-ілІ-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)упропан-1-он: РХ/МС (т/2) 404 (МН,
КТ-2,47, чистота: 76,0390 106, 4-І4-(3,4-дихлорфеніл)піперазин-1-ілІ-1-(2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)бутан-1-он: РХ/МС (т/2) 418 (МН,
КтТ-2,58, чистота: 99,3290 10с, 3-І(4-(3,4-дихлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(5-фтор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-іл)упропан-1-он: РХ/МС (т/27) «Є 422(МНУ), ЕТ-2,52, чистота: 80,9996 о 1т0а, 3-І4-13,4-дихлорфеніл)піперазин-1-іл|-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)упропангі-он: РХ/МС (т/2) 418 (МН), КТ-2,45, чистота: 83,3195 1Ое, 5-І(4-(3,4-дихлорфеніл)піперазж-1-іл|-1-(3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)упентан-1-он: РХ/МС (т/2) 4461 (МНУ,, вт-2,52, чистота: 98,7996. ї-о :
Фармакологічне тестування ів)
Сполуки цього винаходу були випробувані добре відомими і відтворними способами. Проводилися наступні м тести.
Інгібування зв'язування |-НТІУМ-09151-2 з 04-дофаміновими рецепторами людини і)
За допомогою цього методу в умовах іп міго визначають інгібування лікарськими засобами зв'язування че
ІНІУМ-09151-2 (0,06нМ) з мембранами клонованих дофамінових Оу о-рецепторів людини, експресованих у
СНоО-клітинах. Модифікований метод від МЕМ ійе Зсіепсе Ргодисів, Іпс., сертифікат технічних даних
РОС2533-10/96. Результати представлені в наступній таблиці 1 у вигляді значень ІСво.
Інгібування зв'язування ("НІ-спіперону з Оз-рецепторами людини «
З використанням цього тесту визначають іп міїго інгібування лікарськими засобами зв'язування |НІ|-спіперону - с (0,3нМ) з мембранами клонованих дофамінових Юз-рецепторів людини, експресованих у СНО-клітинах. Метод и модифікований з МасКеп?ліе еї аїІ., Еиг. )У.РПпагт.-Мої. Рпагт. Зес, 1994,266,79-85. Результати представлені в є» наступній таблиці 1.
Інгібування зв'язування |"НІ-празозину з альфа-1-рецепторами щурів
З використанням цього тесту визначають іп міо інгібування лікарськими засобами зв'язування |НІ-празозину це. (0,25нМ) з альфа-1-рецепторами у мембранах мозку щура. Метод модифікований з Нуцеї еї аї. У. Меигоспет. г) 1985, 44, 1615-1622. Результати представлені нижче в таблиці. - пої в НМ або як 95 інгібування зв'язування при 1ООнНМ)
Ф є. я 1ова |7ю вт т 1811 в во вв бо Ба 2,2 2,8 мо в 173888 вв в | вт 51776181 в о вв як вк во |та в яю та 5 ек | во | вм | ве
Сполуку також піддають наступному тестуванню.
Інгібування зв'язування |"НІ-спіроперидолу з Оо-рецепторами
Сполуки тестують на предмет спорідненості до Ю»о-дофамінового рецептора визначенням їхньої здатності інгібувати зв'язування (НІ-спіроперидолу з Оо-рецепторами за методом Нуцеї! еї а). у). Мешгоспе. 1985, 44, 1615,
Взагалі, було виявлено, що сполуки згідно з цим винаходом мають високий рівень спорідненості до О,- і
Оз-дофамінових рецепторів. Сполуки мають тільки слабку або зовсім не мають спорідненості до
Оо-дофамінового рецептора.
Одним з важливих ефектів блокади адренергічних альфа-1-рецепторів є ортостатична гіпотензія, яка виникає --СМ при падінні тиску в центральній вені внаслідок розширення судин з невеликою пропускною здатністю. Цей ефект о може далі супроводжуватися зниженням хвилинного серцевого викиду. Певні сполуки цього винаходу мають додаткову перевагу, яка полягає в тому, що вони мають тільки слабкий вплив на адренергічні альфа-1-рецептори, що означає практичну відсутність схильності до ортостатичної гіпотензії.
Певні сполуки взаємодіють з центральними серотонергічними рецепторами, такими як рецептори 5-НТ 44 |се) і/або 5-НТ2д, та/або вони діють як інгібітори зворотного захоплення 5-НТ. ю
Отже, сполуки цього винаходу вважаються корисними при лікуванні психозівд, включаючи позитивні та негативні симптоми шизофренії, афективні розлади, такі як стан генералізованої тривоги, панічний розлад і і - обсесивно-компульсивний розлад, депресія, агресивність, розладу пізнавальної здатності та дискінезію, со викликану лікуванням за допомогою І -дофа.
Фармацевтичні композиції цього винаходу або ті, котрі одержані згідно з цим винаходом, можуть вводитися і - будь-яким придатним шляхом, наприклад, перорально у вигляді таблеток, капсул, порошків, сиропів тощо, або парентерально, у вигляді розчинів для ін'єкцій. Для одержання таких композицій можуть бути використані методи, які добре відомі в цій галузі техніки, і будь-які фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі, « ексципієнти або інші добавки, які звичайно використовують в цій галузі техніки.
Переважно, сполуки за цим винаходом вводяться в одиничній дозованій формі, що містить такі сполуки в т с кількості приблизно від 0,01 до 10Омг. "з Загальна добова доза звичайно складає приблизно від 0,05 до 5О0Омг, і найбільш переважно приблизно від " 0,1 до 5Омг активної сполуки згідно з цим винаходом.
Приклади препаративних форм
Фармацевтичні препаративні форми згідно з цим винаходом можуть бути приготовлені за звичайними - методами, використовуваними в цій галузі техніки. о Наприклад, таблетки можуть бути одержані змішуванням активного інгредієнта зі звичайними ад'ювантами та/або розріджувачами і наступним пресуванням суміші на звичайній таблетувальній машині. До прикладів - ад'ювантів або розріджувачів відносяться: кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, с 50 желатин, лактоза, камеді тощо. Будь-які інші ад'юванти або добавки, звичайно використовувані для даних цілей, такі як барвники, ароматизатори, консерванти тощо, можуть бути використані за умови, що вони сумісні з 42) активним інгредієнтом.
Розчини для ін'єкцій можуть бути одержані розчиненням активного інгредієнта і можливих добавок у частині розчинника для ін'єкцій, переважно, стерильній воді, доведенням розчину до бажаного об'єму, стерилізацією розчину і наповненням ампул або пляшечок. Можуть бути додані будь-які придатні добавки, звичайно
Ге! використовувані в цій галузі техніки, такі як засоби для досягнення ізотонічності, консерванти, антиоксиданти тощо. де Нижче приведені типові приклади складів фармацевтичних препаратів за цим винаходом: 1) Таблетки, що містять 5,Омг активної сполуки, у розрахунку на вільну основу: 60 сполука формули І Б.Омг лактоза бомг кукурудзяний крохмаль ЗОмг гідроксипропілцелюлоза 2,АмМг б5 мікрокристалічна целюлоза 19,2мг натрієва сіль кроскармелози типу А 2,4мг стеарат магнію О,в4мМг 2) Таблетки, що містять 0,5мг активної сполуки, у розрахунку на вільну основу: сполука формули | О,Бмг лактоза 4б, УМГ кукурудзяний крохмаль 23,5Мг провідон 1,вмг 70 мікрокристалічна целюлоза 14 4мМг натрієва сіль кроскармелози типу А 1,8мг стеарат магнію О,6бЗмг
З) Сироп, який містить на мілілітр: сполука формули | 25Мг сорбіт 5ООмг гідроксипропілцелюлоза 1Бмг гліцерин Бомг метилпарабен 1мг
Я пропілпарабен О мг етанол О,бо5мл ароматизатор О,Оо5мг натрієва сіль сахарину О,Бмг вода до мл с що о 4) Розчин для ін'єкцій, що містить на мілілітр: сполука формули | О,Бмг сорбіт Б1мг (се) оцтова кислота О,ОБмг ю натрієва сіль сахарину 0О,Бмг вода до мл. в.
Ге)

Claims (15)

Формула винаходу
1. Галогензаміщені похідні 4-феніл-1-піперазину, -піперидину та -тетрагідропіридину загальної формули (І) « () ; 1 2 40 В В - . з» / У / Х М, МА-- (СН У 45 ві Х---- х / де МУ - це С, СН або М, і пунктирна лінія, яка йде від МУ, є зв'язком, якщо МУ - це С, і зв'язок відсутній, (95) якщо МУ - це М або СН; -І В ї 82 незалежно вибрані з водню і галогену, за умови, що принаймні один з В і В? є атомом галогену; сл 50 ВЗ вибраний з водню, галогену, С. в-алкілу, Со в-алкенілу, Со в-алкінілу, трифторметилу, С. в-алкокси, арилокси, аралкокси, гідрокси, аміно, С. в-алкіламіно, ді(С. в-алкіл)аміно, нітро і ціано; Ф п дорівнює 2, 3, 4 або 5; Х - це СН», СО, С5, 5О або 50»; і О - це необов'язково заміщена 1-індолінільна група формули 55 ЕЕ , В 8 Ф! в М: ко в. М во в у де В", КР, Кб, Кк", КЗ ї КУ незалежно вибрані з водню, галогену, трифторметилу, нітро, ціано, С. в-алкілу,
С. в-алкенілу, С»о-в-алкінілу, Сі-6-алкокси, С/в-алкілтіо, С. в-алкілсульфонілу, гідрокси, гідроксі-С. в-алкілу, аміно, С. в-алкіламіно, ді(С. в-алкіл)аміно, ацилу, амінокарбонілу, С. вд-алкіламінокарбоніл і 1-6 1-6 1-6 65 ді(С.-в-алкіл)амінокарбонілу; і будь-який з їхніх енантіомерів та їхні кислотно-адитивні солі.
2. Сполука за п. 1, де В в2 є обидва галогеном.
3. Сполука за п. 2, де В і В? є обидва хлором.
4. Сполука за п. 1, де один з В її 82 є галогеном, а інший є воднем.
5. Сполука за п. 4, де В2 є галогеном.
6. Сполука за п. 4, де ВЕ! є галогеном.
7. Сполука за п. 1, де ЕК! і В? незалежно вибрані з водню або хлору.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 7, де МУ - це М.
0 9. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 8, де Х - це СО або СН».
10. Сполука за п. 9, в якій 1-індолінільна група є незаміщеною або заміщеною галогеном.
11. Сполука за п. 1, в якій ВЗ є воднем або КЗ приєднаний у параположенні фенільного кільця.
12. Сполука за п. 11, де ВЗ є галогеном.
13. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона містить сполуку за будь-яким з пп. 1 - 12 у /5 терапевтично ефективній кількості разом з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами.
14. Застосування сполук за будь-яким з пп. 1 - 12 для одержання лікарського засобу, корисного для лікування психозу, включаючи позитивні і негативні симптоми шизофренії, афективних розладів, таких як стан генералізованої тривоги, панічний розлад і обсесивно-компульсивний розлад, депресія, агресивність, розладу пізнавальної здатності та дискінезії, викликаної лікуванням за допомогою І -дофа.
15. Спосіб лікування психозу, включаючи позитивні і негативні симптоми шизофренії, афективних розладів, таких як стан генералізованої тривоги, панічний розлад і обсесивно-компульсивний розлад, депресія, агресивність, розладу пізнавальної здатності та дискінезії, викликаної лікуванням за допомогою І-дофа, при якому вводять терапевтично прийнятну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1 - 12. сч
0. й й й 0. о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 9, 15.09.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. (Се) ІФ) у (зе) і -
- . и? -і (95) -і 1 4) іме) 60 б5
UA2002065264A 1999-12-30 2000-12-22 HALOGEN-SUBSTITUTED 4-PHENYL-1-PIPERAZIN, PIPERIDIN AND TETRAHYDROPIRIDINE û DERIVATIVES A PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON, THEIR APPLICATION FOR PRODUCING MEDICAMENT, AND A METHOD FOR THE TREATMENT OF PSYCHOSIS UA73756C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199901887 1999-12-30
PCT/DK2000/000728 WO2001049679A1 (en) 1999-12-30 2000-12-22 4-phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and -tetrahydropyridyl derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73756C2 true UA73756C2 (en) 2005-09-15

Family

ID=8108820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002065264A UA73756C2 (en) 1999-12-30 2000-12-22 HALOGEN-SUBSTITUTED 4-PHENYL-1-PIPERAZIN, PIPERIDIN AND TETRAHYDROPIRIDINE û DERIVATIVES A PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON, THEIR APPLICATION FOR PRODUCING MEDICAMENT, AND A METHOD FOR THE TREATMENT OF PSYCHOSIS

Country Status (32)

Country Link
US (2) US7074796B2 (uk)
EP (2) EP1464641B1 (uk)
JP (1) JP2003519225A (uk)
KR (2) KR100729536B1 (uk)
CN (2) CN1803784A (uk)
AR (1) AR029461A1 (uk)
AT (2) ATE395333T1 (uk)
AU (2) AU783786B2 (uk)
BG (1) BG106960A (uk)
BR (1) BR0016953A (uk)
CA (1) CA2395869C (uk)
CZ (1) CZ20022603A3 (uk)
DE (2) DE60011817T2 (uk)
DK (2) DK1246817T3 (uk)
EA (2) EA005013B1 (uk)
ES (2) ES2223628T3 (uk)
HK (1) HK1055960A1 (uk)
HR (1) HRP20020567A2 (uk)
HU (1) HUP0203839A3 (uk)
IL (3) IL150366A0 (uk)
IS (1) IS6432A (uk)
MX (1) MXPA02006590A (uk)
NO (2) NO323401B1 (uk)
NZ (2) NZ519740A (uk)
PL (1) PL355502A1 (uk)
PT (2) PT1464641E (uk)
SG (1) SG152900A1 (uk)
SK (1) SK11072002A3 (uk)
TR (2) TR200201690T2 (uk)
UA (1) UA73756C2 (uk)
WO (1) WO2001049679A1 (uk)
ZA (1) ZA200205019B (uk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1272187B1 (de) * 2000-03-27 2008-07-30 Abbott GmbH & Co. KG Dopamin-d3-rezeptor-liganden zur behandlung von sucht
GB0117577D0 (en) * 2001-02-16 2001-09-12 Aventis Pharm Prod Inc Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands
FR2831166B1 (fr) 2001-10-18 2004-02-27 Sanofi Synthelabo Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US7550459B2 (en) * 2001-12-28 2009-06-23 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists
EP1461318B9 (en) 2001-12-28 2005-12-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists
WO2005061455A1 (en) 2003-12-23 2005-07-07 H. Lundbeck A/S 2-(1h-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as ssri
DE102004027358A1 (de) * 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
AR052308A1 (es) 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
FR2878524B1 (fr) * 2004-12-01 2007-01-19 Bioprojet Soc Civ Ile Nouveaux derives d'arylpiperazine
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
AR054393A1 (es) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
EP1870405A1 (en) * 2006-06-22 2007-12-26 Bioprojet Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
CN104337812B (zh) 2013-07-29 2018-09-14 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其使用方法和用途
CN104725359B (zh) 2013-12-20 2017-05-03 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
WO2016192657A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB944443A (uk) * 1959-09-25 1900-01-01
US3468882A (en) 1966-10-07 1969-09-23 Sterling Drug Inc Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles
DE2138865A1 (de) * 1970-08-15 1973-02-22 Sumitomo Chemical Co 3-indolylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
FR2635104B1 (fr) * 1988-08-03 1992-04-30 Synthelabo Derives d'indolone, leur preparation et leur application en therapeutique
US4950664A (en) * 1988-09-16 1990-08-21 Rugby-Darby Group Companies, Inc. Nasal administration of benzodiazepine hypnotics
DE4101686A1 (de) 1991-01-22 1992-07-23 Merck Patent Gmbh Indolderivate
US5556857A (en) * 1991-05-08 1996-09-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Disturbance-of-consciousness improving agent
IT1255178B (it) * 1992-06-26 1995-10-20 Pierrel Spa N(eter0)-aril-n(etero)-tetralinalchil piperazine aventi attivita' serotoninergica,dopaminergica e adrenergica
WO1994024105A1 (en) * 1993-04-15 1994-10-27 Merck Sharp & Dohme Limited Indole derivatives as dopamine d4 antagonists
DK1153603T3 (da) * 1993-06-28 2006-12-18 Wyeth Corp Nye behandlingsmetoder ved anvendelse af phenethylaminderivater
DE59509727D1 (de) * 1994-12-07 2001-11-22 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Uracilderivate
WO1998008816A1 (fr) * 1996-08-26 1998-03-05 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Derives d'indoxyle et psychotropes
TR200000414T2 (tr) * 1997-08-15 2000-08-21 Pfizer Products Inc. 2-(4-Aril ya da heteroaril-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol türevleri.
US6355644B1 (en) * 1999-06-14 2002-03-12 Neurogen Corporation Benzylpiperazinyl-indolinylethanones
US6376514B1 (en) * 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
TW580446B (en) * 2003-05-15 2004-03-21 Benq Corp Color electrode array printer

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02006590A (es) 2002-12-13
ES2302992T3 (es) 2008-08-01
BR0016953A (pt) 2003-02-25
EP1464641A1 (en) 2004-10-06
PL355502A1 (en) 2004-05-04
NO20065681L (no) 2002-08-02
ATE395333T1 (de) 2008-05-15
DE60011817T2 (de) 2005-07-14
EA008627B1 (ru) 2007-06-29
NO20023151L (no) 2002-08-02
IL186954A0 (en) 2009-02-11
KR100729536B1 (ko) 2007-06-18
PT1246817E (pt) 2004-11-30
US7223765B2 (en) 2007-05-29
IL150366A0 (en) 2002-12-01
US20060148815A1 (en) 2006-07-06
CZ20022603A3 (cs) 2002-10-16
JP2003519225A (ja) 2003-06-17
US7074796B2 (en) 2006-07-11
WO2001049679A1 (en) 2001-07-12
IS6432A (is) 2002-06-19
TR200402408T4 (tr) 2004-12-21
SK11072002A3 (sk) 2003-03-04
EP1246817B1 (en) 2004-06-23
DE60038911D1 (de) 2008-06-26
HUP0203839A2 (hu) 2003-02-28
ES2223628T3 (es) 2005-03-01
EP1246817A1 (en) 2002-10-09
NZ519740A (en) 2004-03-26
US20030027832A1 (en) 2003-02-06
PT1464641E (pt) 2008-07-01
HUP0203839A3 (en) 2004-07-28
NO20023151D0 (no) 2002-06-28
DK1246817T3 (da) 2004-10-18
NZ530137A (en) 2005-09-30
DE60011817D1 (de) 2004-07-29
EA005013B1 (ru) 2004-10-28
CN1803784A (zh) 2006-07-19
AR029461A1 (es) 2003-07-02
CN1244577C (zh) 2006-03-08
ATE269857T1 (de) 2004-07-15
AU2152701A (en) 2001-07-16
AU2006201000A1 (en) 2006-04-06
CA2395869A1 (en) 2001-07-12
EP1464641B1 (en) 2008-05-14
CA2395869C (en) 2006-07-25
HK1055960A1 (en) 2004-01-30
EA200200729A1 (ru) 2002-12-26
HRP20020567A2 (en) 2005-04-30
CN1434819A (zh) 2003-08-06
KR20020063285A (ko) 2002-08-01
ZA200205019B (en) 2003-09-22
IL150366A (en) 2008-06-05
KR100792186B1 (ko) 2008-01-08
SG152900A1 (en) 2009-06-29
BG106960A (bg) 2003-04-30
KR20070014234A (ko) 2007-01-31
DK1464641T3 (da) 2008-08-18
EA200400641A1 (ru) 2004-10-28
AU783786B2 (en) 2005-12-08
NO323401B1 (no) 2007-04-23
TR200201690T2 (tr) 2002-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7223765B2 (en) 4-phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and -tetrahydropyridyl derivatives
TWI360540B (en) Tetrahydroisoquinolylsulphonamide derivatives, the
EP1246815B1 (en) Phenylpiperazinyl derivatives
US6699864B2 (en) Substituted phenyl-piperazine derivatives, their preparation and use
EA006315B1 (ru) Производные индола, пригодные для лечения расстройств цнс