EA005013B1 - Галогензамещённые производные 4-фенил-1-пиперазина, -пиперидина и -тетрагидропиридина - Google Patents

Галогензамещённые производные 4-фенил-1-пиперазина, -пиперидина и -тетрагидропиридина Download PDF

Info

Publication number
EA005013B1
EA005013B1 EA200200729A EA200200729A EA005013B1 EA 005013 B1 EA005013 B1 EA 005013B1 EA 200200729 A EA200200729 A EA 200200729A EA 200200729 A EA200200729 A EA 200200729A EA 005013 B1 EA005013 B1 EA 005013B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound according
halogen
alkyl
hydrogen
dihydro
Prior art date
Application number
EA200200729A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200729A1 (ru
Inventor
Бенни Банг-Андерсен
Ян Келер
Якоб Фелдинг
Original Assignee
Х.Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х.Лундбекк А/С filed Critical Х.Лундбекк А/С
Publication of EA200200729A1 publication Critical patent/EA200200729A1/ru
Publication of EA005013B1 publication Critical patent/EA005013B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings

Abstract

Данное изобретение относится к галогензамещенным производным, имеющим формулу (I)где W является С, СН или N; Rи Rнезависимо выбраны из водорода и галогена, при условии, что по крайней мере один из Rи Rявляется атомом галогена; Rвыбран из водорода, галогена, C-алкила, С-алкенила, С-алкинила, трифторметила, C-алкокси, арилокси, аралкокси, гидрокси, амино, C-алкиламино, ди(С-алкил)амино, нитро и циано; n равно 2, 3, 4 или 5; X является СН, СО, CS, SO или SO; и Q является необязательно замещенной 1-индолинильной группой формулыгде R, R, R, R, Rи Rнезависимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, нитро, циано, С-алкила, С-алкенила, С-алкинила, С-алкокси, С-алкилтио, С-алкилсульфонила, гидрокси, гидрокси-С-алкила, амино, С-алкиламино, ди(С-алкил)амино, ацила, аминокарбонила, C-алкиламинокарбонила и ди(С-алкил)аминокарбонила, и любому из их энантиомеров и их кислотно-аддитивных солей. Данные соединения имеют высокую степень сродства к рецепторам D.

Description

Область техники
Данное изобретение относится к новому классу галогензамещенных производных 4фенил-1-пиперазина, -пиперидина и -тетрагидропиридина, имеющих сродство к допаминовым рецепторам Ό4 и Ό3. Соединения в соответствии с данным изобретением считаются полезными для лечения определенных психических и неврологических расстройств, включая психоз.
Уровень техники
Патент США № 3188313 относится к определенным 1-(1-, 2- и 3-индолилалкил)пиперазинам, для которых описаны действия в качестве супрессоров ЦНС и транквилизаторов.
Указано, что в данной области известны другие соединения, родственные соединениям в соответствии с данным изобретением, взаимодействующие с допаминовой и/или серотониновой системами.
Так, например, в ЕР-В 1-496222 описаны соединения, имеющие формулу
где Аг является фенильной группой, которая может быть замещена галогеном, алкилом, циано, гидрокси, и т.д., и Ιηά является 3-индолилом, который может быть замещен циано, аминокарбонилом и аминокарбониламино. Соединения, описанные в ЕР-В1-496222, являются антагонистами и агонистами серотонина. Также отмечено, что соединения оказывают влияние на аккумуляцию допамина в полосатом теле и аккумуляцию 5-НТР в N. Карйе. Указано, что соединения пригодны в качестве анксиолитиков, антидепрессантов, нейролептиков и гипотензивных средств.
В АО 99/09025 описаны определенные производные 2-(4-арилпиперазин-1-ил)метил1 Н-индола. Соединения являются агонистами допаминового рецептора Ό4. Далее, в АО 94/24105 описаны производные 2-(2-4арилпиперазин-1 -ил )этил-1 Н-индола, которые имеют селективное сродство к подтипу допаминового рецептора Ό4.
В ЕР-В 1-354094 описаны определенные оксиндолы, имеющие формулу
где К1 является водородом, галогеном или алкилом, К2 является водородом или алкилом, К3 является водородом, алкилом или -З-алкилом и Аг может быть хлорфенилом и другими замещенными арильными группами. Соединения связываются с рецептором 5-НТ1А и являются агонистами, частичными агонистами или антагонистами допаминового рецептора. Опреде ленные соединения оказывают действие на рецепторы 5-НТ2.
В АО 98/08816 также описаны оксиндолы, которые являются психотропными лекарственными средствами, и заявка включает данные, показывающие действие определенных соединений на рецептор Ό4.
В Рйаппаие, 1997, 52, 423-428 описаны N-[3(4-арил-1-пиперазинил)алкил] производные индолин-2(1Н)-она, хинолин-2(1 Н)-она и изохинолин1(2Н)-она и их рецепторное сродство к рецепторам 5-НТ1А и 5-НТ2А. Соединение 1-(3-(4-фенил-1пиперазинил)пропил)индолин-2(1 Н)-он описано как антагонист 5-НТ2А со слабыми агонистическими свойствами в отношении 5-НТ1А. Данное соединение считается потенциальным антидепрессантом и/или анксиолитическим агентом.
ЗиЬгататап е! а1., в Не!егосусйс Сошшишса!юп§ 1999, 5, 63-68 описаны определенные пиперазинилиндолилпропаноны, демонстрирующие антагонизм по отношению к допаминовым рецепторам Ό1/Ό2.
Далее, Войсйег е! а1., в I. Меб. Сйет. 1992,
35, 4020-4026 описаны определенные 3-(1,2,3,6тетрагидро-1-пиридилалкил)ндолы, имеющие допаминэргическую активность.
Наконец, в Ро1. I. Рйагтасо1. Рйагт. 1984,
36, 697-703 описано соединение 1-(3-(4-(3хлорфенил)-1-пиперазинил)пропил)индан, имеющее серотинолитические свойства.
Допаминовые рецепторы Ό4 относятся к подсемейству допаминовых рецепторов Ό2, которые считаются ответственными за антипсихотическое действие нейролептиков. Побочные эффекты нейролептических лекарственных средств, которые, в первую очередь, оказывают свое действие через антагонизм к рецепторам Ό2, известны из-за антагонизма рецептора Ό2 в областях полосатого тела головного мозга. Однако допаминовые рецепторы Ό4 в первую очередь расположены в областях головного мозга, не относящихся к полосатому телу, из чего можно сделать вывод, что антагонисты допаминового рецептора Ό4 не будут иметь экстрапирамидальных побочных эффектов. Данный вывод подтверждается антипсихотическим агентом клозапином, который выказывает большее сродство к рецепторам Ό4, чем к рецепторам Ό2, и не имеет экстрапирамидальных побочных эффектов (Уап То1 е! а1., №-1Шге 1991, 350, 610; Наб1еу Мебюта1 Кезеагсй Кеу1е^§ 1996, 16, 507-526 и Заппег Ехр. Ορίη. Тйег. Ра!еп!§ 1998, 8, 383-393).
Несколько лигандов Ό4, которые постулированы как селективные антагонисты рецептора Ό4 (Б-745,879 и Ц-101958), обладают антипсихотическим потенциалом (МапзЬасй е! а1., Р§усйорйагтасо1оду 1998, 135, 194-200). Однако недавно было сообщено, что такие соединения являются частичными агонистами рецептора Ό4 в различных т уйго исследованиях (Саг1 е! а1., Вг. I. Рйагтасо1. 1998, 124, 889-896 и Оа/ί е! а1., Вг. I. Рйагтасо1. 1999, 128, 613-620). Более того, было показано, что клозапин, который является эффективным антипсихотическим средством, является скрытым антагонистом (Саг! е! а1., Вг. 1. Рйагтасо1. 1999, 128, 613-620).
Следовательно, лиганды О+ которые являются частичными агонистами или антагонистами рецептора 0.-1, могут оказывать положительное действие на психозы.
Антагонисты допамина О4 также могут использоваться для лечения нарушения познавательной способности (1епксй е! а1., Ркусйорйатшасо1оду 1999, 142, 78-84).
Также было предположено, что антагонисты допамина О4 могут быть полезны для снижения дискинезии, возникшей в результате лечения болезни Паркинсона с помощью введения Ь-допа (Тайаг е! а1., Еиг. 1. Рйатшасой 2000, 399, 183-186).
Допаминовые рецепторы О3 также относятся к подсемейству допаминовых рецепторов Э2, и они преимущественно находятся в лимбических областях мозга (8око1оГГ е! а1., №1Шге 1990, 347, 146-151), таких как околоядерные, где блокада допаминового рецептора связана с антипсихотическим действием (ХУШпег 1п!. Сйп1са1 Ркусйорйатшасо1оду 1997, 12, 297-308). Более того, было описано повышение уровня рецепторов О3 в лимбической части шизофренического мозга (Сигеуюй е! а1., Агсй. Сеп. РкусЫайу 1997, 54, 225-32). Поэтому антагонисты рецепторов О3 могут иметь потенциал для эффективной антипсихотической терапии, не вызывающей экстрапирамидальных побочных эффектов, присущих классическим антипсихотическим лекарственным средствам, которые, преимущественно, оказывают действие через блокаду рецепторов О2 (8йаГег е! а1. Ркусйорйатшасо1оду 1998, 135, 1-16; 8сй\таг1/ е! а1. Вташ Яекеатсй Реу1е\\'5 2000, 31, 277-287).
Более того, блокада рецептора О3 дает незначительное стимулирование в префронтальной области коры головного мозга (Мегсйап! е! а1. СетеЬга1 Сойех 1996, 6, 561-570), что весьма благоприятно для лечения отрицательных симптомов и нарушения познавательной способности, связанных с шизофренией. Кроме того, антагонисты допамина О3 могут восстанавливать ЕР8, вызываемый антагонистами Э3 (М111ап е! а1. Еиг. 1. Рйатшасок 1997, 321, Я7-Я9), и не вызывать изменений в пролактине (ЯеауШ е! а1. 1. Рйагпасо1. Ехр. Тйег. 2000, 294, 1154-1165). Следовательно, антагонистические свойства антипсихотических лекарственных средств в отношении О3 снижают отрицательные симптомы и нарушение познавательной способности и вызывают менее выраженные побочные эффекты в отношении к ЕР8 и гормональных изменений.
Агонисты допамина О3 также считаются пригодными для лечения шизофрении (\УиЧо\\· е! а1. Сиггеп! Рйатшасеийса1 Оечдп 1997, 3, 391-404).
Согласно данному изобретению представлен новый класс лигандов допаминового рецептора О4. Большинство соединений в соответст вии с данным изобретением также имеют высокую степень сродства к допаминовому рецептору О3 и, как отмечено выше, антагонистические свойства к допамину О3 антипсихотических лекарственных средств могут снижать отрицательные симптомы и нарушения познавательной способности при шизофрении и приводить к менее выраженным побочным эффектам.
Более того, определенные соединения в соответствии с данным изобретением обладают таким преимуществом, как незначительное действие на адренергические альфа-1-рецепторы, что означает практическое отсутствие предрасположенности к ортостатической гипотензии.
Краткое описание изобретения
Данное изобретение относится к новым замещенным галогеном производным 4-фенил1-пиперазина, -пиперидина и тетрагидропиридина формулы I
где является С, СН или N и пунктирная линия, исходящая от обозначает связь, если является С; и отсутствие связи, если является
N или СН;
Я1 и Я2 независимо выбраны из водорода и галогена, при условии, что по крайней мере один из Я1 и Я2 является атомом галогена;
Я3 выбран из водорода, галогена, С1.6алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила, трифторметила, С1-6-алкокси, арилокси, аралкокси, гидрокси, амино, С1-6-алкиламино, ди (С1-6-алкил) амино, нитро и циано;
п равно 2, 3, 4 или 5;
X является СН2, СО, С8, 80 или 8О2 и является необязательно замещенной 1индолинильной группой формулы к4
где Я4, Я5, Я6, Я7, Я8 и Я9 независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, нитро, циано, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила, С1-6-алкокси, С1-6-алкилтио, С1-6-алкилсульфонила, гидрокси, гидрокси-С1-6-алкила, амино, С1-6-алкиламино, ди(С1-6-алкил) амино, ацила, аминокарбонила, С1-6-алкиламинокарбонила и ди (С1-6-алкил)аминокарбонила, и любому из их энантиомеров и их кислотно-аддитивным солям.
В одном варианте изобретения Я1 и Я2 оба являются галогеном.
В предпочтительном варианте Я1 и Я2 оба являются хлором.
В другом варианте один из Я1 и Я2 является галогеном, а другой является водородом.
В следующем варианте Я2 является галогеном.
Еще в одном варианте К.1 является галогеном.
Согласно другому варианту изобретения К1 и К2 независимо выбраны из водорода или хлора.
В другом конкретном варианте данного изобретения V является N.
В предпочтительном варианте изобретения X является СО или СН2.
В другом предпочтительном варианте изобретения 1-индолинильная группа является незамещенной или замещена галогеном.
В следующем варианте изобретения К3 является водородом или К3 присоединен в параположении фенильного кольца.
Предпочтительно К3 является галогеном.
Было обнаружено, что соединения в соответствии с данным изобретением обладают высоким сродством к допаминовым рецепторам Ό4 и Ό3, в определенных случаях в совокупности с очень незначительным действием на адренергические альфа-1-рецепторы.
Соединения в соответствии с данным изобретением считаются полезными для лечения психоза, включая положительные и отрицательные симптомы шизофрении.
Более того, определенные соединения также обладают тем преимуществом, что оказывают очень слабое действие на адренергические альфа-1-рецепторы, что подразумевает практическое отсутствие предрасположенности к ортостатической рипотензии.
Некоторые из соединений взаимодействуют с центральными серотонергическими рецепторами, например рецепторами 5-НТ1А или 5-НТ2А и/или они действуют как ингибиторы повторного поглощения 5-НТ.
Поэтому данные соединения в соответствии с данным изобретением могут использоваться также для лечения расстройств, вызываемых дисбалансом в серотонергической системе, включая аффективные расстройства, такие как общее состояние тревоги, паника и навязчивое компульсивное расстройство, депрессия и агрессия.
В частности, соединения в совокупности с действием на допаминовые рецепторы Ό4 и рецепторы 5-НТ и/или транспортер 5-НТ обладают преимуществом улучшенного действия на другие психиатрические симптомы, связанные с шизофренией, такие как симптомы депрессии и тревоги.
Таким образом, в другом аспекте, данное изобретение представляет фармацевтическую композицию, содержащую, по крайней мере, одно соединение формулы I, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую кислотноаддитивную соль в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
Данное изобретение также относится к использованию соединения в соответствии с данным изобретением для получения лекарственного средства, используемого для лечения психоза, включая положительные и отрицательные сим птомы шизофрении, аффективные расстройства, такие как общее состояние тревоги, паника и навязчивое компульсивное расстройство, депрессию, агрессию, расстройство познавательной способности и дискинезию, вызванную лечением с использованием Ь-допа.
Подробное описание изобретения
Некоторые соединения формулы I существуют в виде оптических изомеров, и такие оптические изомеры также включены в объем данного изобретения.
Термин С1-6-алкил относится к разветвленным или неразветвленным алкильным группам, содержащим от одного до шести атомов углерода, таким как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил и 2-метил-1пропил.
Термины С1-6-алкокси, С1-6-алкилтио, С1-6алкиламино, ди(С1-6-алкил)амино и т.д. обозначают указанные группы, в которых алкильная группа является С1-6-алкилом, таким как определено выше.
Термин арил относится к карбоциклическим ароматическим группам, таким как фенил, нафтил, в частности фенил, включая замещенный метилом нафтил или фенил.
Термин аралкил означает арил-С1-6-алкил, где арил и С1-6-алкил, такие как определено выше.
Термины аралкокси и арилокси означают арил-С1-6-алкил-О- и арил-О-, где арил и С1-6алкил такие, как определено выше.
Галоген означает фтор, хлор, бром или йод. Группа О , в которой Ζ такой, как определено выше, включает такие группы, как
Ί где Я4 - Я9, такие как определено выше, и пунктирная линия означает необязательную связь.
Предпочтительными соединениями в соответствии с данным изобретением являются соединения, выбранные из
3- [4-(2,3 -дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-1(2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)пропан-1-она,
4- [4-(2,3 -дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-1(2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)бутан-1-она,
5- [4-(2,3 -дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-1(2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)пентан-1-она,
4-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1-(2,3дигидро-1Н-индол-1-ил)бутан-1-она,
4-[4-(3 -хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1-(2,3дигидро-1Н-индол-1-ил)бутан-1-она,
1-{3-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил] пропил}-2,3-дигидро-1Н-индола,
1-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил] бутил}-2,3-дигидро-1Н-индола,
1-{5-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил] пентил}-2,3-дигидро-1Н-индола,
1-{4-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]бутил}-2,3-дигидро-1Н-индола,
1-{4-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]бутил}-2,3-дигидро-1Н-индола,
1-(2,3-дихлорфенил)-4-[4-(индан-1-ил)бутил] пиперазина,
6- хлор-3-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-1Н-индола,
3-{3-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил] пропил}-1Н-индола,
3-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил] бутил}-1Н-индола,
3-{3-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил] пропил }-5-фтор-1Н-индола,
3-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил] бутил }-5-фтор-1Н-индола,
6-хлор-3-{3-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1Н-индола,
1-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил] бутил}-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она,
3- [4-(2,3 -дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-1(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)пропан-1она,
4- [4-(2,3 -дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-1(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)бутан-1она,
5- [4-(2,3 -дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-1(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)пентан-1она,
3- [4-(2,3 -дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-1(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропан-1-она,
4- [4-(2,3 -дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-1(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бутан-1-она,
5- [4-(2,3 -дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-1(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пентан-1-она,
3-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1-(2,3дигидро-1Н-индол-1-ил)пропан-1-она,
5-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1-(2,3дигидро-1Н-индол-1-ил)пентан-1-она,
3-[4-(3 -хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1-(2,3дигидро-1Н-индол-1-ил)пропан-1-она,
5-[4-(3 -хлорфенил)пиперазин-1-ил] -1-(2,3дигидро-1Н-индол-1-ил)пентан-1-она,
3-[4-(3 -хлорфенил)пиперазин-1-ил] -1-(5фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)пропан-1-она,
5-[4-(3 -хлорфенил)пиперазин-1-ил] -1-(5фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)пентан-1-она,
3- [4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил] -1-(5фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)пропан-1-она,
4- [4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил] -1-(5фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)бутан-1-она,
3-[4-(3 -хлорфенил)пиперазин-1-ил] -1-(3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропан-1-она,
5- [4-(3 -хлорфенил)пиперазин-1-ил] -1-(3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пентан-1-она,
3- [4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил] -1-(3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропан-1-она,
4- [4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил] -1-(3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бутан-1-она,
1-(2,3 -дигидро-1Н-индол-1 -ил)-3 -[4-(2фторфенил)пиперазин-1 -ил] пропан-1-она,
1-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-4-[4-(2фторфенил)пиперазин-1 -ил] бутан-1-она,
1-(2,3 -дигидро-1Н-индол-1 -ил)-5 -[4-(2фторфенил)пиперазин-1 -ил] пентан-1-она,
1-(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-3 [4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]пропан-1-она,
1-(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-4[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]бутан-1-она,
1-(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-5[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил] пентан-1-она,
3- [4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-1 (2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)пропан-1-она,
4- [4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-1 (2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)бутан-1-она и
5- [4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-1 (2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)пентан-1-она и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
Кислотно-аддитивными солями соединений в соответствии с данным изобретением могут быть фармацевтически приемлемые соли, полученные с нетоксичными кислотами. Примерами таких органических солей являются соли с малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспаргиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислотами, а также с 8-галотеофиллинами, например, 8-бромтеофиллином. Примерами таких неорганических солей являются соли с хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислотами.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены следующим образом:
а) восстановлением карбонильной группы соединения формулы III
(Ш) где К1, К2, К3, п, С и пунктирная линия, такие как определено выше;
Ь) алкилированием амина формулы IV реа-
где К1, К2, К3, X, п, С и пунктирная линия, такие как определено выше, и О является подходящей уходящей группой, такой как галоген, мезилат или тозилат;
с) восстановительным алкилированием амина формулы IV реагентом формулы VII
где К1, К2, К3, X, п, ^, С и пунктирная линия такие, как определено выше, и Е является либо альдегидной, либо активированной группой карбоновой кислоты;
б) восстановлением амидной группы соединения формулы VIII
где К1, К2, К3, X, п, ^, С и пунктирная линия, такие как определено выше;
е) ацилированием или восстановительным алкилированием амина формулы II'
где Ζ1 является 3-4 членной цепью, где указанные члены выбраны из С, СН, СН2, СО и ΝΗ, при условии, что один из членов цепи является ΝΗ, и где указанная цепь необязательно содер жит одну или две формулы IX двойные связи, реагентом
где К1, К2, К3, п, и пунктирная линия, такие как определено выше, и Е является либо альде гидной, либо активированной группой карбоновой кислоты;
ί) катализируемым кислотой Льюиса расщеплением полимер-связанного сложного эфира формулы X с использованием амина формулы Ω'
где К1, К2, К3, ^', п и пунктирная линия такие, как определено выше, или
д) восстановлением двойной связи в со-
где К1, К2, К3, п, X и С такие, как определено выше, после чего соединение формулы I выделяют в виде свободного основания или кислотно-аддитивной соли.
Восстановление способом а) предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, в присутствии алана или алюмогидрида лития, при температуре от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником. Способ Ь) может быть использован для получения исходного вещества формулы III.
Алкилирование способом Ь) предпочтительно проводят в инертном растворителе, таком как спирт или кетон с подходящей температурой кипения, предпочтительно в присутствии органического или неорганического основания (карбоната калия, диизопропилэтиламина или триэтиламина), при температуре кипения с обратным холодильником. Альтернативно, алкилирование может быть проведено при фиксированной температуре, которая отличается от температуры кипения, в одном из указанных выше растворителей или в диметилформамиде (ДМФ), диметилсульфоксиде (ДМСО) или Νметилпирролидин-2-оне (ΝΜΡ), предпочтительно в присутствии основания.
Амины формулы IV либо коммерчески доступны, либо известны из литературы (например, ОзЫго е! а1. I. Меб. СЬет. 1991, 34, 2014-2023, ОзЫго е! а1. 1. Меб. СЬет. 1998, 41, 658-667 и ОзЫго е! а1. I. Меб. СЬет. 2000, 43, 177-189). Алкилирующие агенты формулы V известны из литературы, или они могут быть получены способами, очевидными для специалиста в данной области, в аналогичной синтетической последовательности. Таким образом, ключевые промежуточные соединения, такие как галоген-(2,3-дигидро-1 Н-индол-1-ил)алкан1-он получают добавлением галогеналканоил11 хлорида к 2,3-дигидро-1Н-индолу в присутствии основания. Также галоген-(3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)алкан-1-он может быть получен из галогеналканоилхлорида и 3,4-дигидро1Н-изохинолина. 2,3-Дигидро-1Н-индолы являются либо коммерчески доступными, либо их получают из соответствующих 1Н-индолов восстановлением 1Н-индола, например цианборгидридом натрия в уксусной кислоте или в трифторуксусной кислоте, в то время как 3,4дигидро-1Н-изохинолины являются коммерчески доступными или описаны в литературе. Алкилирующие галгеноалкил-1Н-индолы получают способами, известными из литературы (ВепдЫа! е! а1. 1. Меб. СНет. 1983, 26, 1470-1477), или аналогично способам, описанным в литературе (ВтобШейтег е! а1. 1. Отд. Сйет. 1997, 62, 9192 и XV О 00/35872). Алкилирующие 3галогеналкилинданы или другие типы алкилирующих алкилинданов могут быть получены из известных инданилалканкарбоновых кислот (Микйорабйуау е! а1. 1. 1пб1ап. Сйет. 8ос. 1985, 62, 690-692 и Тапака е! а1. 1. Меб. Сйет. 1994, 31, 2071-2078) по известным методикам. Алкилирующий 1-(галогеналкил)-3,4-дигидрохинолин-1(1Н)-он может быть получен как описано в ЕР-В1-512525.
Восстановительное алкилирование способами с) и е) может быть проведено в две стадии, например конденсацией аминов формул νΙ/ΙΙ' с реагентами формул νΐΙ/ΙΧ стандартными способами с использованием хлорангидрида карбоновой кислоты, активированных сложных эфиров или с использованием карбоновых кислот в сочетании с конденсирующими агентами, такими как дициклогексилкарбодиимид, с последующим восстановлением полученного амида алюмогидридом лития или аланом. Данная реакция также может быть проведена стандартным способом в одном сосуде, например при использовании восстановительного аминирования аминов формул νΙ/ΙΙ' альдегидами формул νΙΙ/ΙΧ. Карбоновые кислоты или альдегиды формулы νΙΙ либо являются коммерчески доступными, либо описаны в литературе. Таким образом, в литературе описаны ключевые промежуточные соединения, такие как инданилалканкарбоновые кислоты (Микйорабйуау е! а1. 1. 1пб1ап. Сйет. 8ос. 1985, 62, 690-692 и Тапака е! а1. 1. Меб. Сйет. 1994, 37, 2071-2078), замещенные 3-(1Ниндол-3-ил)пропионовые кислоты (СатЬопие11е е! а1. Тейайебтоп 1998, 39, 4471-4472) и (2,3дигидро-1Н-индол)алканкарбоновые кислоты (νθ 98/28293 и Ьу е! а1. Тейайебтоп Ьей. 1999, 40, 2533-2536). Другие замещенные (1Н-индол3-ил)алканкарбоновые кислоты могут быть получены удлинением цепи легко доступных 3индолглиоксилилхлоридов (8рее!ет е! а1. 1. Ат. Сйет. 8ое. 1954, 76, 6208-6210 и №сйо1к е! а1. 8уп1йек1к. 1999, 6, 935-938). 3-Индолглиоксилилхлориды могут быть получены из коммерчески доступных 1Н-индолов. Различные заме щенные (1Н-индол-3-илсульфанил)алканкарбоновые кислоты могут быть получены способом, аналогично описанному для аминоалкилсульфанил-1Н-индолов (2е1екко е! а1. 1. Меб. Сйет. 1983, 26, 230-237 или XVО 91/04973), т кйи алкилированием замещенного 3-индолилтиолата натрия алкилгалогеналканоатами и последующим гидролизом эфирной группы.
Восстановление амидных групп способом б) наиболее предпочтительно проводят с использованием алюмогидрида лития или алана в инертном органическом растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при температуре от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником.
Ацилирование по способу е) может быть проведено по стандартной методике, описанной в литературе, например конденсацией аминов формулы О' с реагентом формулы IX стандартными способами с использованием хлорангидрида карбоновой кислоты, активированных сложных эфиров или с использованием карбоновых кислот в сочетании с конденсирующими агентами, такими как дициклогексилкарбодиимид.
Катализируемое кислотой Льюиса превращение сложного эфира в амид способом 1) может быть проведено стандартными способами, описанными в литературе (Вагп е! а1. Те!. Ье!!. 1996, 37, 3213-3216). Полимер-связанный сложный эфир X также может быть синтезирован способом, описанным в литературе (см., например, Вагп е! а1. Те!. Ьей. 1996, 37, 32133216).
Восстановление двойной связи способом д) обычно проводят каталитическим гидрированием при низком давлении (< 3 атм.) в аппарате Парра или с использованием восстанавливающего агента, такого как диборан или бористоводородное производное, получаемое ш кйи из №1ВН4 в трифторуксусной кислоте, в инертных растворителях, таких как тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан или диэтиловый эфир.
Экспериментальная часть
Температуры плавления определены на приборе ВисЫ В-5 35 и являются нескорректированными. Масс-спектр получают на приборе системы ОнаИго М8-М8 (νθ Вю!есй, Икопк 1пк1гитеп!к) или 8с1ех ΑΡΙ 150ΕΧ (Реткш Е1тег). Спектры получают при двух вариантах условий работы при использовании либо электрораспылительной ионизации, либо АСРЕ один вариант для получения информации о молекулярной массе и другой вариант для индуцирования моделей фрагментации. 'Н ЯМР спектр записывают при 250,13 МГц на Вгикег АС 250 или при 500,13 МГц на Вгикег ΌΒΧ 500. Дейтерированный хлороформ (99,8% Ό) или диметилсульфоксид (99,9% Ό) используют в качестве растворителей. В качестве внутреннего стандарта используют ТМС. Химические сдвиги выражают в миллионных долях (м.д.). Следующие аббревиа туры используют для мультиплетности сигналов ЯМР: с - синглет, д - дублет, т - триплет, к квартет, кв - квинтет, г - гептет, дд - дублет дублетов, дт - дублет триплетов, дк - дублет квартетов, тт - триплет триплетов, м - мультиплет, ш широкий. ЯМР сигналы соответствующие протонам кислоты до некоторой степени пропущены. Содержание воды в кристаллических соединениях определяют титрованием по Карлу Фишеру. Для хроматографии на колонке используют силикагель типа 1<1С8с1дс1 60, 40-60 меш Ά8ΤΜ.
Получение промежуточных соединений
А. Алкилирующие реагенты
3- Хлор-1-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)пропан-1-он
Смесь 2,3-дигидро-1Н-индола (50 г), триэтиламина (132 г) и тетрагидрофурана (1000 мл) охлаждают до температуры 10°С с последующим добавлением (в течение 60 мин) раствора 3-хлорпропаноилхлорида (55 г) в тетрагидрофуране (400 мл). Смесь фильтруют и оставшийся раствор выпаривают в вакууме досуха. Остаток очищают флэш-хроматографией (элюент: этилацетат/гептан 1:3) с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического белого вещества (31 г).
Аналогичным способом получают следующие соединения:
4- хлор-1 -(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)бутан-1-он из 2,3-дигидро-1Н-индола и 4хлорбутаноилхлорида;
5- бром-1-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)пентан-1-он из 2,3-дигидро-1Н-индола и 5бромпентаноилхлорида.
Следующие два соединения получают, как описано в ВепдЫа! е! а1. 1. Мей. СНет. 1983, 26, 1470-1477:
3-(3 -бромпропил)-1Н-индол, 3-(4-бромбутил)-1Н-индол, 3-(3-хлорпропил)-5-фтор-1Н-индол.
5-Хлорпентан-1-ол (16,2 мл) растворяют в холодном 5мМ 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1илоксисоединение (быстро) в дихлорметане (240 мл) и охлаждают до температуры 0°С на ледяной бане. Добавляют бромид калия (0,5 М в воде, 24 мл), затем добавляют (одной порцией при температуре 5°С при энергичном перемешивании) раствор гидрокарбоната натрия (24 г) в водном гипохлорите натрия (0,3 М, 500 мл). Полученную смесь перемешивают при температуре 5°С в течение 20 мин и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном (200 мл) и объединенные органические фазы выпаривают в вакууме с получением 5-хлорпентаналя в виде чистого масла (16 г). Далее, 5хлорпентаналь суспендируют в воде (100 мл) с последующим добавлением гидрохлорида 4фторфенилгидразина (19,5 г) и толуола (800 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляют фосфорную кислоту (85%, 100 мл) и смесь кипятят с обрат ным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фазы разделяют. Органическую фазу промывают насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, сушат (Мд§О4) и выпаривают в вакууме с получением оранжевого масла. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент:этилацетат/гептан 1:4) с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (14 г).
Аналогичным способом получают следующее соединение: 3-(4-Хлорбутил)-5-фтор1 Н-индол из 6-хлоргексан-1-ола и гидрохлорида 4-фторфенилгидразина.
6-Хлор 3-(3-йодпропил)-1Н-индол
2-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)этанол (25 г, получен аналогично соединениям, описанным в Эешегкоп е! а1. 1. Мей. СНет. 1976, 19, 391-395 из 6-хлор-1Н-индола и оксалилхлорида) растворяют в тетрагидрофуране (300 мл) с последующим добавлением триэтиламина (17,7 мл). Полученную смесь охлаждают до температуры 56°С с последующим добавлением раствора хлорангидрида метансульфокислоты (14,6 г) в тетрагидрофуране (100 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в ацетоне с последующим добавлением йодида натрия (96,2 г) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь выливают в насыщенный раствор соли и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме (38,2 г). Остаток (30 г) растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО, 200 мл) и по каплям добавляют суспензию №ΟΝ (15 г) и ДМСО (250 мл) при температуре 80°С. Полученную смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и выливают в насыщенный раствор соли. Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром и объединенные органические фазы сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением неочищенного промежуточного соединения (22,5 г). Остаток растворяют в метаноле (750 мл) и добавляют смесь НС1/метанол с получением объединенного раствора, содержащего около 1М НС1 в метаноле. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч с последующим нагреванием при температуре 40°С в течение еще 3 ч.
Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в смеси диэтилового эфира и воды. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют еще два раза диэтиловым эфиром и объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме (18,2 г). Остаток растворяют в тетрагидрофуране (300 мл) и по каплям добав ляют суспензию Ь1А1Н4 (11,6 г) в тетрагидрофуране (1000 мл).
Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают до температуры 10°С и обрабатывают эквивалентным количеством воды. Органическую фазу сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме (16,6 г). Остаток (8 г) растворяют в тетрагидрофуране (100 мл) и триэтиламине (3,9 г) и охлаждают до температуры 10°С с последующим добавлением раствора хлорангидрида метансульфокислоты (4,4 г) в тетрагидрофуране (50 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в ацетоне с последующим добавлением ΝαΙ (28,6 г) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь выливают в насыщенный раствор соли и водную фазу экстрагируют тетрагидрофураном. Объединенные органические фазы сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме (17,4 г).
Аналогичным способом получают следующее соединение: 4-(индан-1ил)бутилметансульфонат из 4-(индан-1ил)бутановой кислоты, полученной методом, описанным в Микйорабйуау с1 а1. 1. Ιηάίαη. СНет. 8ое. 1985, 62, 690-692.
1-(4-Бромбутил)-3,4-дигидрохинолин2(1Н)-он
Суспензию гидрида натрия (6,8 г, 60% дисперсия в минеральном масле) и диметилформамид (200 мл) выдерживают при температуре 20-30°С с последующим добавлением раствора 3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она (25 г) в диметилформамиде (100 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим добавлением раствора 1,4-дибромбутана (184 г) в диметилформамиде (200 мл) при температуре 20-40°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и выпаривают в вакууме. Оставшееся масло выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором соли, обрабатывают углем, сушат (Мд§О4) и выпаривают в вакууме. Оставшееся масло очищают флэшхроматографией (элюент: этилацетат/гептан 1: 1) с получением указанного в заголовке соединения в виде красного масла (36 г).
В. Ацилирующие реагенты (6-Хлор-1Н-индол-3 -илсульфанил)уксусная кислота
6-Хлор-1Н-индол (15,1 г) и тиомочевину (7,6 г) растворяют в метаноле (150 мл) с последующим добавлением раствора йод/йодид калия (1М, 100 мл) при перемешивании. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем выпаривают в вакууме с получением масла. Добавляют гидроксид натрия (1,5 М, 200 мл) и раствор нагревают до температуры
90°С в течение 90 мин. Раствор охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют диэтиловым эфиром (отбрасывают). В водную фазу добавляют диэтиловый эфир (100 мл) и этилхлорацетат (10 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы собирают и сушат (Мд§О4). Суспензию фильтруют и органическую фазу выпаривают досуха с получением коричневого масла (18,1 г). Масло растворяют в этаноле (50 мл) с последующим добавлением раствора гидроксида калия (4,0 г) в воде (50 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и охлаждают до комнатной температуры. рН смеси доводят до 3-4 добавлением хлористо-водородной кислоты (1М). Добавляют воду (100 мл) и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат (Мд§О4), фильтруют и выпаривают в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (12,3 г).
Получение соединений в соответствии с данным изобретением
Пример 1. 1а,3-[4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1 -ил] - 1-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)пропан-1-он.
Смесь гидрохлорида 1-(2,3-дихлорфенил) пиперазина (8,0 г) и карбоната калия (15 г) в смеси бутанона (50 мл) и диметилформамида (5 мл) нагревают до температуры 50°С с последующим добавлением 3-хлор-1-(2,3-дигидро1Н-индол-1-ил)пропан-1-она (6,0 г). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 40 ч и фильтруют горячей. Оставшуюся органическую фазу оставляют кристаллизоваться, белое кристаллическое вещество отфильтровывают и промывают ацетоном (8,5 г). Т. пл. 157-158°С.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 2,60 (с, 4Н); 2,60-2,80 (м, 4Н); 3,00 (с, 4Н); 3,15 (т, 2Н); 4,10 (т, 2Н); 6,95 (т, 1Н); 7,10-7,15 (м, 2Н); 7,20 (д, 1Н); 7,257,35 (м, 2Н); 8,10 (д, 1Н).
МС т/ζ: 404(МН+), 243. 1Ь,4-[4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1ил]-1 -(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)бутан-1-он
Смесь гидрохлорида 1-(2,3-дихлорфенил) пиперазина (8,0 г) и диизопропилэтиламина (10 мл) в диметилформамиде (50 мл) нагревают до температуры 45°С с последующим добавлением 4-хлор-1 -(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)бутан-1она (6,7 г). Полученную смесь нагревают до температуры 100°С в течение 6 ч, охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду. Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром и объединенные органические фазы сушат (Мд§О4), фильтруют и выпаривают в вакууме с получением черного масла (14,2 г). Масло кристаллизуют из ацетона и полученные кристаллы перекристаллизовывают из этанола с получени17 ем белого кристаллического вещества (3,8 г). Т. пл. 134-136°С.
Ή ЯМР (СОС13): 1,90-2,05 (м, 2Н); 2,452,60 (м, 4Н); 2,65 (с, 4Н); 3,00 (с, 4Н); 3,20 (т, 2Н); 4,10 (т, 2Н); 6,90 (д, 1Н); 7,00 (т, 1Н); 7,057,25 (м, 4Н); 8,25 (д, 1Н).
МС т/ζ: 418(МН+), 299, 228, 188.
1с,5-[4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1ил]-1 -(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)пентан-1-он
Смесь гидрохлорида 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазина (8,0 г) и диизопропилэтиламина (15 мл) в бутаноне (50 мл) нагревают до температуры 45°С с последующим добавлением 5бром-1 -(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)пентан-1она (5,4 г). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 40 ч и фильтруют горячей. Оставшуюся органическую фазу оставляют кристаллизоваться, белое кристаллическое вещество отфильтровывают и промывают ацетоном (3,8 г). Т. пл. 121-123°С.
Ή ЯМР (ДМСО-бб): 1,50-1,70 (м, 4Н); 2,30-2,65 (м, 8Н); 3,00 (с, 4Н); 3,15 (т, 2Н); 4,10 (т, 2Н); 6,95 (т, 1Н); 7,10-7,15 (м, 2Н); 7,20 (д, 1Н); 7,25-7,35 (м, 2Н); 8,10 (д, 1Н).
МС т/ζ: 432(МН+), 315, 202.
Аналогичным способом получают следующие соединения.
1б,4-[4-(2-Хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)бутан-1-он из гидрохлорида 1-(2-хлорфенил)пиперазина и 4-хлор1-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)бутан-1-она. Т.
пл. 119-121°С.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 1,75-1,85 (м, 2Н); 2,35-2,50 (м, 4Н); 2,55 (с, 4Н); 3,95 (с, 4Н); 3,15 (т, 2Н); 4,10 (т, 2Н); 6,95 (т, 1Н); 7,05 (т, 1Н);
7,10 (д, 1Н); 7,15 (т, 1Н); 7,20 (д, 1Н); 7,25 (т,
1Н); 7,40 (д, 1Н); 8,10 (д, 1Н).
МС т/ζ: 384(МН+), 265, 188.
е,4-[4-(3-Хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)бутан-1-он из дигидрохлорида 1-(3-хлорфенил)пиперазина и 4хлор-1-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)бутан-1-она. Т. пл. 102-107°С.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) : 1,75-1,85 (м, 2Н); 2,35 (т, 2Н); 2,45-2,55 (м, 6Н); 3,10-3,20 (м, 6Н); 4,10 (т, 2Н); 6,75 (д, 1Н); 6,85 (д, 1Н); 6,90 (с, 1Н); 6,95 (т, 1Н); 7,10 (т, 1Н); 7,15-7,25 (м, 2Н); 8,10 (д, 1Н).
МС т/ζ: 384(МН+), 265, 188.
Пример 2. 2а, Гидрохлорид 1-{3-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]пропил}-2,3-дигидро-1Н-индола.
Алюмогидрид лития (1,8 г) суспендируют в тетрагидрофуране (30 мл) при температуре 0°С и суспензию добавляют к раствору трихлорида алюминия (1,8 г) в тетрагидрофуране (30 мл) при температуре 0-5°С в течение 15 мин. К смеси добавляют раствор 1а,3-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1-(2,3-дигидро1 Н-индол-1-ил)пропан-1-она (5 г) в тетрагидрофуране (50 мл) при температуре 0-10°С. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре 5°С и затем в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят водой и гидроксидом натрия (28%) и фильтруют. Органическую фазу выпаривают досуха в вакууме и указанное в заголовке соединение осаждают в виде гидрохлорида и перекристаллизовывают из этанола (3,8 г). Т. пл. 214-226°С.
1Н ЯМР (ДМСО-б6): 2,05-2,20 (м, 2Н); 2,95 (т, 2Н); 3,10-3,35 (м, 8Н); 3,35-3,50 (м, 4Н); 3,60 (д, 2Н); 6,70 (ш.с, 2Н); 7,05 (т, 1Н); 7,10 (д, 1Н);
7.20 (д, 1Н); 7,30-7,40 (м, 2Н); 11,45 (ш.с).
МС т/ζ: 390(МН+), 271, 132.
Аналогичным способом получают следующие соединения.
2Ь, оксалат 1-{4-[4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1 -ил] бутил}-2,3-дигидро-1 Н-индола из 1Ь,4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-1 (2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)бутан-1-она. Т. пл. 157-160°С.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 1,55-1,65 (м, 2Н);
1,65-1,75 (м, 2Н); 2,90 (т, 2Н); 2,95 (т, 2Н); 3,05 (т, 2Н); 3,05-3,25 (м, 8Н); 3,30 (т, 2Н); 6,50 (д, 1Н); 6,55 (т, 1Н); 6,95 (т, 1Н); 7,00 (д, 1Н); 7,20 (д, 1Н); 7,30-7,40 (м, 2Н).
МС т/ζ: 404(МН+), 285, 174.
2с, Гидрохлорид 1-{5-[4-(2,3-дихлорфенил) пиперазин-1-ил]пентил}-2,3-дигидро-1Н-индола из 1с, 5-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-1(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)пентан-1-она. Т. пл. 219-228°С.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 1,35-1,45 (м, 2Н); 1,60-1,70 (м, 2Н); 1,80-1,90 (м, 2Н); 2,95-3,05 (м, 2Н); 3,10-3,30 (м, 8Н); 3,40-3,65 (м, 6Н); 6,85 (ш.с, 2Н); 7,05-7,25 (м, 3Н); 7,30-7,40 (м, 2Н);
11.20 (ш.с).
МС т/ζ: 418(МН+), 299, 188.
2б, оксалат 1-{4-[4-(2-Хлорфенил)пиперазин-1-ил]бутил}-2,3-дигидро-1Н-индола из 1б, 4-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1-(2,3диги-дро-1Н-индол-1-ил)бутан-1-она. Т. пл. 146148°С.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 1,55-1,60 (м, 2Н);
1,65-1,75 (м, 2Н); 2,90 (т, 2Н); 3,00 (т, 2Н); 3,05 (т, 2Н); 3,15 (ш.с, 8Н); 3,30 (т, 2Н); 6,50 (д, 1Н); 6,55 (т, 1Н); 7,00 (т, 1Н); 7,05 (д, 1Н); 7,10 (т, 1Н); 7,20 (д, 1Н); 7,35 (т, 1Н); 7,45 (д, 1Н).
МС т/ζ: 370(МН+), 251, 174.
2е, оксалат 1-{4-[4-(3-Хлорфенил)пиперазин-1-ил]бутил}-2,3-дигидро-1Н-индола из 1е, 4-[4-(3 -хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)бутан-1-она. Т. пл. 172176°С.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 1,55-1,60 (м, 2Н);
1,65-1,75 (м, 2Н); 2,85 (т, 2Н); 2,95 (т, 2Н); 3,00-
3,20 (м, 6Н); 3,30 (т, 2Н); 3,40 (ш.с, 4Н); 6,50 (д, 1Н); 6,55 (т, 1Н); 6,85 (д, 1Н); 6,90-7,05 (м, 4Н); 7,25 (т, 1Н).
МС т/ζ: 370(МН+), 251, 174.
Пример 3. 3, Оксалат 1-(2,3-дихлорфенил)4-[4-(индан-1-ил)бутил]пиперазина.
Смесь гидрохлорида 1-(2,3-дихлорфенил) пиперазина (3,5 г) и диизопропилэтиламина в смеси метилизобутилкетона (50 мл) и диметилформамида (5 мл) нагревают до температуры 60°С с последующим добавлением 4-(индан-1ил)бутилметансульфоната (3,5 г) в метилизобутилкетоне (10 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч и концентрируют в вакууме. Продукт очищают флэшхроматографией на силикагеле (элюент этилацетат) с получением неочищенного продукта, который далее осаждают в виде оксалата (0,7 г). Т. пл. 171-176°С.
1Н ЯМР (ДМСО-бь): 1,35-1,45 (м, 3Н); 1,55-1,75 (м, 3Н); 1,80-1,90 (м, 1Н); 2,20-2,30 (м, 2Н); 2,75-2,90 (м, 2Н); 2,95 (т, 1Н); 3,10 (т, 1Н);
3,20 (ш.с, 8Н); 7,10-7,15 (м, 2Н); 7,15-7,25 (м, 3Н); 7,30-7,40 (м, 2Н).
МС т/ζ: 403 (МН+).
Пример 4. 4, Оксалат 6-хлор-3-{2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}1 Н-индола.
К раствору (6-хлор-1Н-индол-3-илсульфанил)уксусной кислоты (1,75 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляют карбонилдиимидазол (1,2 г), перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и охлаждают до температуры 5°С. К смеси добавляют 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазин (1,8 г), растворенный в тетрагидрофуране (20 мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выливают в воду и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат (Мд§О4), фильтруют и выпаривают в вакууме с получением масла (3,6 г). Масло обрабатывают в тех же условиях реакции (восстановление аланом), как описано в примере 2, и продукт очищают флэшхроматографией на силикагеле (элюент:этилацетат/гептан 5:1) с получением масла. Указанное в заголовке соединение выделяют в виде оксалата (0,8 г). Т. пл. 137-141°С.
'Н ЯМР (ДМСО-бе): 2,75-2,95 (м, 8Н); 2,95-3,15 (м, 4Н); 7,10-7,20 (м, 2Н); 7,25-7,35 (м, 2Н); 7,50 (с, 1Н); 7,60-7,70 (м, 2Н); 11,60 (ш.с, 1Н).
МС т/ζ: 422(МН+), 291, 182.
Пример 5. 5а, Гидрохлорид 3-{3-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1 -ил] пропил }-1Ниндола.
Смесь 3-(3-бромпропил)-1Н-индола (1,19 г), карбоната калия (1,4 г) и 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазина (1,27 г) в водном ацетонитриле (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч и охлаждают до комнатной температуры. В смесь добавляют силикагель (7 г) и растворитель выпаривают в вакууме. Соединение очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюент:этилацетат/гептан/триэтиламин 49:49:2). Фракции, содержащие соединение, объединяют и выпаривают в вакууме. Перекристаллизация из ацетонитрила дает указан ное в заголовке соединение в виде кристаллического вещества. Соединение осаждают в виде гидрохлорида (1 г). Т. пл. 241-242°С.
'Н ЯМР (ДМСО-66): 2,10-2,25 (м, 2Н); 2,75 (т, 2Н); 3,10-3,30 (м, 6Н); 3,40 (т, 2Н); 3,60 (д, 2Н); 7,00 (т, 1Н); 7,05 (т, 1Н); 7,15 (д, 1Н); 7,25 (с, 1Н); 7,30-7,40 (м, 3Н); 7,55 (д, 1Н); 10,90 (ш.с, 1Н); 11,40 (ш.с, 1Н).
МС т/ζ: 388 (МН+).
Аналогичным способом получают следующие соединения.
5Ь, Гидрохлорид 3-{4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]бутил}-1Н-индола из 1(2,3-дихлорфенил)пиперазина и 3-(4-бромбутил)-1Н-индола. Т. пл. 121-122°С.
'Н ЯМР (ДМСО-66): 1,45-1,55 (м, 2Н);
1,65-1,75 (м, 2Н); 2,35 (т, 2Н); 2,50 (ш.с, 4Н); 2,70 (т, 2Н); 2,95 (ш.с, 4Н); 6,95 (т, 1Н); 7,05 (т, 1Н); 7,10-7,15 (м, 2Н); 7,25-7,30 (м, 2Н); 7,35 (д, 1Н); 7,50 (д, 1Н); 10,75 (ш.с, 1Н).
МС т/ζ: 402(МН+).
5с, 3 -{ 3 -[4-(2,3 -Дихлорфенил)пиперазин-1ил]пропил}-5-фтор-1Н-индол из 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазина и 3-(3-хлорпропил)-5-фтор1Н-индола. Т. пл. 147-148°С.
'Н ЯМР (ДМСО-66): 1,75-1,85 (м, 2Н); 2,30-2,45 (т, 2Н); 2,45-2,60 (м, 2Н); 2,70 (т, 2Н); 3,00 (ш.с, 4Н); 3,35 (ш.с, 2Н); 6,85-6,95 (м, 1Н); 7,05-7,15 (м, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,20-7,35 (м, 4Н); 10,85 (ш.с, 1Н).
МС т/ζ: 406 (МН+).
56, 3-{4-[4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1ил]бутил}-5-фтор-1Н-индол из 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазина и 3-(4-хлорбутил)-5-фтор-1Ниндола. Т. пл. 147-148°С.
'Н ЯМР (ДМСО-66): 1,45-1,55 (м, 2Н); 1,60-1,70 (м, 2Н); 2,35 (с, 2Н); 2,50 (ш.с, 4Н); 2,65 (т, 2Н); 2,95 (ш.с, 4Н); 6,85-6,95 (м, 1Н); 7,10-7,15 (м, 1Н); 7,20 (с, 1Н); 7,25-7,35 (м, 4Н); 10,85 (ш.с, 1Н).
МС т/ζ: 420 (МН+).
5е, 6-Хлор-3-{3-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1Н-индол из 1-(2,3-дихлорфенил)пиперазина и 6-хлор 3-(3-йодпропил)-1Ниндола.
' Н ЯМР (СБС13): 1,95 (т, 2Н); 2,55 (т, 2Н); 2,65 (ш.с, 4Н); 2,80 (т, 2Н); 3,10 (ш.с, 4Н); 6,957,05 (м, 2Н); 7,10 (д, 1Н); 7,10-7,20 (м, 2Н); 7,35 (с, 1Н); 7,55 (д, 4Н); 7,95 (ш.с, 1Н).
МС т/ζ: 422(МН+), 424.
Пример 6. 6, 1-{4-[4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1 -ил] бутил }-3,4-дигидрохинолин2(1Н)-он.
Свободное основание из гидрохлорида 1(2,3-дихлорфенил) пиперазина (6,0 г) высвобождают с использованием этилацетата и водного аммиака. Оставшееся масло растворяют в бутаноне (500 мл) с последующим добавлением карбоната калия (9,7 г) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. К этой смеси добавляют раствор 1-(4бромбутил)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она (7,9
г) в бутаноне (150 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 10
ч. Смесь фильтруют и очищают флэшхроматографией (элюент:этилацетат/триэтиламин 100:4) с получением указанного в заголовке соединения, которое осаждают в виде гидрохлорида (2,5 г). Т. пл. 234-235°С.
1Н ЯМР (ДМСО-йе): 1,55-1,65 (м, 2Н); 1,75-1,85 (м, 2Н); 2,55 (т, 2Н); 2,85-2,90 (м, 2Н); 3,05-3,20 (м, 4Н); 3,25 (т, 2Н); 3,40 (д, 2Н); 3,55 (д, 2Н); 3,95 (т, 2Н); 7,00 (т, 1Н); 7,15 (д, 1Н); 7,20-7,30 (м, 3Н); 7,30-7,40 (м, 2Н); 11,35 (ш.с, 1Н).
МС т/ζ: 432 (МН+).
Пример 7. 7а,3-[4-(2,3-Дихлорфенил)пиперазин-1 -ил]-1-(5-фтор-2,3 -дигидро-1Н-индол-1ил)пропан-1-он.
3-Бромпропаноилхлорид (1 г в 10 мл безводного дихлорметана) добавляют при перемешивании при температуре 0°С к суспензии 1 г смолы Ванга (полимер Раппа, загрузка 0,95 ммоль/г) в 10 мл безводного дихлорметана, содержащего 5 эквивалентов диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, фильтруют и промывают безводным дихлорметаном (6 х 100 мл). Раствор 1-(2,3-дихлорфенил) пиперазина (2,5 эквивалента) в безводном ацетонитриле, содержащем диизопропилэтиламин (5 эквивалентов), добавляют к высушенной смоле и смесь нагревают до температуры 70°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и смолу промывают безводным ацетонитрилом и дихлорметаном и сушат. Раствор А1С13 (1,1 эквивалент) в безводном ацетонитриле (5 мл) добавляют к смоле с последующим добавлением 5фтор-2,3-дигидро-1Н-индола (3 эквивалента) в безводном ацетонитриле (5 мл) и смесь перемешивают в течение 3 ч. Реакцию гасят добавлением 2Ν ΝαΟΗ (1,2 эквивалента), фильтруют и продукт очищают твердофазной ионообменной хроматографией (колонка Уапаи 8СХ), используя Сйкои Л8РЕС 232 ХЬ. Дальнейшую очистку проводят на приборе РЕ 8с1ех АР1 150ЕХ, оборудованном источником 1ои8ргау и ЖХ системе δΐιίιηαάζιι ЬС-8А/8ЬС-10А. Условия ЖХ (50 х 20 мм УМС ΟΌδ-А с частицами размером 5 мкм) представляют собой элюирование с линейным градиентом от вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (80:20:0,05) до вода/ацетонитрил/ трифторуксусная кислота (10:90:0,03) за 7 мин при 22,7 мл/мин. Отбор фракций проводят по данным детектирования МС в разделенном потоке. Чистоту определяют интеграцией УФ следов (254 нм). Время удержания КТ выражают в минутах.
ЖХ/МС (т/ζ) 422 (МН+), КТ = 2,49, чистота: 70,57%.
Аналогичным способом получают следующие соединения:
7Ь,4- [4-(2,3 -дихлорфенил)пиперазин-1 -ил] -1(5-фтор-2,3-дигидро- 1Н-индол-1 -ил)бутан- 1-он:
ЖХ/МС (т/ζ) 436 (МН+), КТ = 2,58, чистота: 96,23%;
7с,5-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]1-(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)пентан-1он: ЖХ/МС (т/ζ) 450 (МН+), КТ = 2,56, чистота: 81,68%;
7й,3-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]1-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропан-1он: ЖХ/МС (т/ζ) 418 (МН+), КТ = 2,43, чистота: 72,99%;
7е,4-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]1-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бутан-1-он: ЖХ/МС (т/ζ) 432 (МН+), КТ = 2,49, чистота: 81,86%;
7Г,5-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]1-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пентан-1он: ЖХ/МС (т/ζ) 446 (МН+), КТ = 2,49, чистота: 98,39%;
8а,3-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)пропан-1-он: ЖХ/МС (т/ζ) 370 (МН+), КТ = 2,29, чистота: 92,49%;
8Ь,5-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1(2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)пентан-1-он: ЖХ/МС (т/ζ) 398 (МН+), КТ = 2,37, чистота: 70,1%;
8с,3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1(2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)пропан-1-он: ЖХ/МС (т/ζ) 370 (МН+), КТ = 2,33, чистота: 81,15%;
8й.5-|4-(3 -хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1(2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)пентан-1-он: ЖХ/МС (т/ζ) 398 (МН+), КТ = 2,41, чистота: 96,58%;
8е,3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1(5 -фтор-2,3 -дигидро-1Н-индол-1-ил)пропан-1он: ЖХ/МС (т/ζ) 388 (МН+), КТ = 2,37, чистота: 92,8%;
8Г,5-|4-(3 -хлорфенил)пиперазин-1-ил] -1-(5фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)пентан-1-он: ЖХ/МС (т/ζ) 416 (МН+), КТ = 2,45, чистота: 96,43%;
8д,3-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1(5 -фтор-2,3 -дигидро-1Н-индол-1-ил)пропан-1он: ЖХ/МС (т/ζ) 388 (МН+), КТ = 2,33, чистота: 93,11%;
8й,4-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)бутан-1-он: ЖХ/МС (т/ζ) 402 (МН+), КТ = 2,43, чистота: 89,76%;
81,3-(4-(3 -хлорфенил)пиперазин-1-ил] -1-(3, 4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропан-1-он: ЖХ/МС (т/ζ) 384 (МН+), КТ = 2,31, чистота: 92,21%;
8),5-(4-(3 -хлорфенил)пиперазин-1-ил] -1-(3, 4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пентан-1-он: ЖХ/МС (т/ζ) 412 (МН+), КТ = 2,37, чистота: 95,37%;
8к,3-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1 (3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропан-1-он:
ЖХ/МС (т/ζ) 384 (МН+), КТ = 2,27, чистота:
91,51%;
81.4- [4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-1(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бутан-1-он: ЖХ/МС (т/ζ) 398 (МН+), КТ = 2,35, чистота: 97,56%;
9а,1 -(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-3-[4-(2фторфенил)пиперазин-1 -ил] пропан-1-он: ЖХ/
МС (т/ζ) 354 (МН+), КТ = 2,14, чистота: 91,64%;
9Ь,1-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-4-[4-(2фторфенил)пиперазин-1 -ил] бутан-1-он: ЖХ/МС (т/ζ) 368 (МН+), КТ = 2,24, чистота: 76,25%;
9с,1-(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-5-[4-(2фторфенил)пиперазин-1 -ил] пентан-1-он: ЖХ/
МС (т/ζ) 382 (МН+), КТ = 2,22, чистота: 87,9%;
9б, 1 -(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-
3- [4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил] пропан-1-он: ЖХ/МС (т/ζ) 372 (МН+), КТ = 2,22, чистота: 76,87%;
9е,1-(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-
4- [4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]бутан-1-он: ЖХ/МС (т/ζ) 386 (МН+), КТ = 2,31, чистота: 86,01%;
9Г.1 -(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)-
5- [4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]пентан-1-он: ЖХ/МС (т/ζ) 400 (МН+), КТ = 2,31, чистота: 97,52%;
9д,3-[4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]1-(2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)пропан-1-он: ЖХ/МС (т/ζ) 372 (МН+), КТ = 2,2, чистота: 94,79%;
9Ь,4-[4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]1-(2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)бутан-1-он: ЖХ/ МС (т/ζ) 386 (МН+), КТ = 2,29, чистота: 79,75%;
91.5- [4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]1-(2,3-дигидро-1Н-индол-1 -ил)пентан-1-он: ЖХ/ МС (т/ζ) 400 (МН+), КТ = 2,29, чистота: 99,06%;
9.),3-[4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]1-(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)пропан-1он: ЖХ/МС (т/ζ) 390 (МН+), КТ = 2,27, чистота: 87,99%;
9к,1-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-4[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]бутан-1-он: ЖХ/МС (т/ζ) 382 (МН+), КТ = 2,22, чистота: 87,75%;
91,1-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-5[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]пентан-1-он: ЖХ/МС (т/ζ) 396 (МН+), КТ = 2,22, чистота: 85,52%;
9т,3-[4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1ил]-1 -(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропан1-он: ЖХ/МС (т/ζ) 385 (МН+), КТ = 2,22, чистота: 87,01%;
9п,5-[4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]1-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пентан-1он: ЖХ/МС (т/ζ) 414 (МН+), КТ = 2,31, чистота: 87,84%;
10а,3-[4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1ил]-1 -(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)пропан-1-он:
ЖХ/МС (т/ζ) 404 (МН+), КТ = 2,47, чистота:
76,03%;
10Ь,4-[4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1ил]-1 -(2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)бутан-1-он: ЖХ/МС (т/ζ) 418 (МН+), КТ = 2,58, чистота: 99,32%;
10с,3-[4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1ил]-1 -(5-фтор-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)пропан-1-он: ЖХ/МС (т/ζ) 422 (МН+), КТ = 2,52, чистота: 80,99%;
10б,3-[4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1ил]-1 -(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пропан1-он: ЖХ/МС (т/ζ) 418 (МН+), КТ = 2,45, чистота: 83,31%;
10е,5-[4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1ил]-1 -(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пентан1-он: ЖХ/МС (т/ζ) 446,1 (МН+), КТ = 2,52, чистота: 98,79%.
Фармакологическое тестирование
Соединения в соответствии с данным изобретением тестируют с помощью хорошо известных и надежных способов.
Проводят следующие тесты.
Ингибирование связывания [3Н]УМ-091512 с допаминовыми рецепторами Ό4 человека.
Данным способом ш νί!το определяют ингибирование лекарственным средством связывания [3Н] УМ-09151-2 (0,06 нМ) с мембранами клонированных допаминовых рецепторов Ό4.2 человека в СНО-клетках. Данный способ представляет собой модифицированный метод фирмы ΝΕΝ Ь1£е 8с1епсе РгобисК Шс., сертификат технических данных РС2533-10/96. Результаты представлены ниже в таблице как значения !С50.
Ингибирование связывания [3Н]8р1регопе с Ό3 рецепторами человека.
Данным способом ш νί!το определяют ингибирование лекарственным средством связывания [3Н]8р1регопе (0,3 нМ) с мембранами клонированных допаминовых рецепторов Ό3 человека в СНО-клетках. Данный способ представляет собой модифицированный метод МасКеп/1е е! а1. Еиг. 1. РЬагт. -Мо1. РЬагт. 8ес. 1994, 266, 79-85. Результаты представлены ниже в таблице.
Ингибирование связывания |3Н|Ргахо5те с альфа-1 рецепторами крысы.
Данным способом ίπ ν ίί го определяют ингибирование лекарственным средством связывания [3Н]Р№о§ше (0,25 нМ) с рецепторами альфа-1 в мембранах мозга крысы. Данный способ представляет собой модифицированный метод Ну!!е1 е! а1. 1. ХеигосЬет. 1985, 44, 16151622. Результаты представлены ниже в таблице.
Данные связывания (1С50 значения в Мм или как % ингибирования связывания при 100 нМ)
Соедии. * связывание о<- свяаывание Альфа 1
1а 3,3 100 59
1Ь 2, 8 3, 0 1100
1с 39 10 160
14 0, 92 20 97
1е 2,1 50 17
2а 1/8 31 68
2Ь 12 3,1 10%
2с 18 22 190
24 1,2 4,0 31
2е 1,6 17 40
3 11 6,8 -3%
4 500 40 4800
5а 2,2 2,8 410
5Ь 14 1, 1 570
5с 3,9 6, 8 960
54 8,6 1,0 720
5е 27 93% 470
6 16 1,8 43
7а 25 73% 38%
7Ь 53 65% 6%
7с 61 92% 45%
74 6,0 85% 44%
7е 10 94% 31%
7£ 26 95% 34%
8к 8,0 73% 92%
81 4,0 88% 74%
9к 9,0 92% 69%
Соединения также подвергают следующему тестированию: ингибированию связывания [3Н]8р1горег1бо1 с Э2 рецепторами.
Соединения тестируют на предмет сродства к допаминовому рецептору Ό2 определением их способности ингибировать связывание [3Н]8р1горег1бо1 с рецепторами Э2 по методу Ну11е1 е! а1. 1. №игосйе. 1985, 44, 1615.
В общем, было обнаружено, что соединения в соответствии с данным изобретением имеют высокую степень сродства к допаминовым рецепторам Э4 и Ό3. Соединения имеют только слабое или совсем не имеют сродства к допаминовому рецептору Ό2.
Одним из важных эффектов блокады адренергических альфа-1-рецепторов является ортостатическая гипотензия, возникающая при падении давления в центральной вене вследствие расширения сосудов с небольшой пропускной способностью. Этот эффект может далее сопровождаться снижением минутного сердечного выброса. Определенные соединения в соответствии с данным изобретением имеют дополнительное преимущество, заключающееся в том, что они имеют только слабое влияние на адренергические рецепторы альфа-1, что подразумевает практическое отсутствие предрасположенности к ортостатической гипотензии.
Определенные соединения взаимодействуют с центральными серотонергическими рецепторами, такими как рецепторы 5-НТ1А и/или 5-НТ2А, и/или они действуют как ингибиторы повторного поглощения рецепторов 5-НТ.
Следовательно, соединения в соответствии с данным изобретением считаются полезными при лечении психозов, включая положительные и отрицательные симптомы шизофрении, аффективные расстройства, такие как общее со стояние тревоги, паника и навязчивое компульсивное расстройство, депрессию, агрессию, расстройство познавательной способности и дискинезию, вызванную лечением с помощью Ьдопа.
Фармацевтические композиции данного изобретения или те, которые получены в соответствии с данным изобретением, могут вводиться любым подходящим путем, например перорально в виде таблеток, капсул, порошков, сиропов и т.д., или парентерально, в виде растворов для инъекций. Для получения таких композиций могут быть использованы методы, хорошо известные в данной области техники, и любые фармацевтически приемлемые носители, разбавители, эксципиенты или другие добавки, обычно используемые в данной области техники.
Предпочтительно, соединения в соответствии с данным изобретением вводятся в единичной дозированной форме, содержащей такие соединения в количестве от около 0,01 до 100 мг.
Общая суточная доза обычно составляет от около 0,05 до 500 мг и наиболее предпочтительно от около 0,1 до около 50 мг активного соединения в соответствии с данным изобретением.
Примеры препаративных форм
Фармацевтические препаративные формы в соответствии с данным изобретением могут быть приготовлены обычными методами, используемыми в данной области техники.
Например, таблетки могут быть получены смешиванием активного ингредиента с обычными адъювантами и/или разбавителями и дальнейшим прессованием смеси на обычной машине для получения таблеток. Примеры адъювантов или разбавителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и подобные. Любые другие адъюванты или добавки, обычно используемые для данных целей, такие как красители, вкусовые добавки, консерванты и т.д., могут быть использованы при условии, что они совместимы с активным ингредиентом.
Растворы для инъекций могут быть получены растворением активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекций, предпочтительно стерильной воде, доведением раствора до желаемого объема, стерилизацией раствора и наполнением ампул или флаконов. Могут быть добавлены любые подходящие добавки, обычно используемые в данной области техники, такие как агенты для поддержания тоничности, консерванты, антиокислители и т.д.
Обычные примеры рецептов для препаративных форм в соответствии с данным изобретением представлены ниже.
1) Таблетки, содержащие 5,0 мг активного соединения, в расчете на свободное основание, мг:
Соединение формулы I 5,0
Лактоза 60
Кукурузный крахмал 30
Гидроксипропилцеллюлоза 2,4
Микрокристаллическая целлюлоза 19,2
Кроскармеллоза натрия тип А 2,4
Стеарат магния 0,84
2) Таблетки, содержащие 0,5 мг активного
соединения, в расчете на свободное основание,
мг:
Соединение формулы I 0,5
Лактоза 46,9
Кукурузный крахмал 23,5
Провидон 1,8
Микрокристаллическая целлюлоза 14,4
Кроскармеллоза натрия тип А 1,8
Стеарат магния 0,63
3) Сироп, содержащий на миллилитр, мг:
Соединение формулы I 25
Сорбит 500
Гидроксипропилцеллюлоза 15
Глицерин 50
Метилпарабен 1
Пропилпарабен 0,1
Этанол, мл 0,005
Вкусовая добавка 0,05
Сахарин натрия 0,5
Вода доб., мл 1
4) Раствор для инъекций, содержащий на
миллилитр, мг:
Соединение формулы I 0,5
Сорбит 5,1
Уксусная кислота 0,05
Сахарин натрия 0,5
Вода доб., мл 1
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (15)

  1. где является С, СН или N и пунктирная линия, исходящая от обозначает связь, если является С; и отсутствие связи, если является
    N или СН;
    К1 и К2 независимо выбраны из водорода и галогена, при условии, что по крайней мере один из К1 и К2 является атомом галогена;
    К3 выбран из водорода, галогена, С1-6алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила, трифторметила, С1-6-алкокси, арилокси, аралкокси, гидрокси, амино, С1-6-алкиламино, ди(С1-6-алкил) амино, нитро и циано;
    η равно 2, 3, 4 или 5;
    X является СН2, СО, С8, 80 или 8О2 и
    С) является необязательно замещенной 1индолинильной группой формулы где К4, К5, К6, К7, К8 и К9 независимо выбраны из водорода, галогена, трифторметила, нитро, циано, С1.6-алкила, С2.6-алкенила, С2.6-алкинила, С1-6-алкокси, С1-6-алкилтио, С1-6-алкилсульфонила, гидрокси, гидрокси-С1-6-алкила, амино, С1-6алкиламино, ди(С1.6-алкил)амино, ацила, аминокарбонила, С1.6-алкиламинокарбонила и ди(С1-6алкил)аминокарбонила, и любой из его энантиомеров, и их кислотно-аддитивные соли.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором К1 и К2 оба являются галогеном.
  3. 3. Соединение по п.2, в котором К1 и К2 оба являются хлором.
  4. 4. Соединение по п.1, в котором один из К1 и К2 является галогеном, а другой является водородом.
  5. 5. Соединение по п.4, в котором К2 является галогеном.
  6. 6. Соединение по п.4, в котором К1 является галогеном.
  7. 7. Соединение по п.1, в котором К1 и К2 независимо выбраны из водорода или хлора.
  8. 8. Соединение по пп.1-7, в котором яв- ляется N.
  9. 9. Соединение по пп.1-8, в котором X является СО или СН2.
  10. 10. Соединение по п.9, в котором 1индолинильная группа является незамещенной или замещена галогеном.
  11. 11. Соединение по п.1, в котором К3 является водородом или К3 присоединен в параположении фенильного кольца.
  12. 12. Соединение по п.11, в котором К3 является галогеном.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение по любому из пп.1-12 в терапевтически эффективном количестве вместе с одним или более фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-12 для получения лекарственного средства, полезного для лечения психоза, включая положительные и отрицательные симптомы шизофрении, аффективные расстройства, такие как общее состояние тревоги, паника и навязчивое компульсивное расстройство, депрессию, агрессию, расстройство познавательной способности и дискинезию, вызванную лечением с помощью Б-допы.
  15. 15. Способ лечения психоза, включая положительные и отрицательные симптомы шизофрении, аффективные расстройства, такие как общее состояние тревоги, паника и навязчивое компульсивное расстройство, депрессию, агрессию, расстройство познавательной способности и дискинезию, вызванную лечением с помощью
    Ь-допы, включающий введение терапевтически приемлемого количества соединения по любому из пп.1-12.
EA200200729A 1999-12-30 2000-12-22 Галогензамещённые производные 4-фенил-1-пиперазина, -пиперидина и -тетрагидропиридина EA005013B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199901887 1999-12-30
PCT/DK2000/000728 WO2001049679A1 (en) 1999-12-30 2000-12-22 4-phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and -tetrahydropyridyl derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200729A1 EA200200729A1 (ru) 2002-12-26
EA005013B1 true EA005013B1 (ru) 2004-10-28

Family

ID=8108820

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200729A EA005013B1 (ru) 1999-12-30 2000-12-22 Галогензамещённые производные 4-фенил-1-пиперазина, -пиперидина и -тетрагидропиридина
EA200400641A EA008627B1 (ru) 1999-12-30 2000-12-22 Замещенные галогеном производные 4-фенил-1-пиперазинила, их применение и содержащая их фармацевтическая композиция

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400641A EA008627B1 (ru) 1999-12-30 2000-12-22 Замещенные галогеном производные 4-фенил-1-пиперазинила, их применение и содержащая их фармацевтическая композиция

Country Status (32)

Country Link
US (2) US7074796B2 (ru)
EP (2) EP1464641B1 (ru)
JP (1) JP2003519225A (ru)
KR (2) KR100729536B1 (ru)
CN (2) CN1244577C (ru)
AR (1) AR029461A1 (ru)
AT (2) ATE395333T1 (ru)
AU (2) AU783786B2 (ru)
BG (1) BG106960A (ru)
BR (1) BR0016953A (ru)
CA (1) CA2395869C (ru)
CZ (1) CZ20022603A3 (ru)
DE (2) DE60038911D1 (ru)
DK (2) DK1246817T3 (ru)
EA (2) EA005013B1 (ru)
ES (2) ES2302992T3 (ru)
HK (1) HK1055960A1 (ru)
HR (1) HRP20020567A2 (ru)
HU (1) HUP0203839A3 (ru)
IL (3) IL150366A0 (ru)
IS (1) IS6432A (ru)
MX (1) MXPA02006590A (ru)
NO (2) NO323401B1 (ru)
NZ (2) NZ530137A (ru)
PL (1) PL355502A1 (ru)
PT (2) PT1464641E (ru)
SG (1) SG152900A1 (ru)
SK (1) SK11072002A3 (ru)
TR (2) TR200402408T4 (ru)
UA (1) UA73756C2 (ru)
WO (1) WO2001049679A1 (ru)
ZA (1) ZA200205019B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1272187B1 (de) * 2000-03-27 2008-07-30 Abbott GmbH & Co. KG Dopamin-d3-rezeptor-liganden zur behandlung von sucht
GB0117577D0 (en) * 2001-02-16 2001-09-12 Aventis Pharm Prod Inc Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands
FR2831166B1 (fr) 2001-10-18 2004-02-27 Sanofi Synthelabo Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US7550459B2 (en) 2001-12-28 2009-06-23 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists
WO2003057672A2 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists
BRPI0417858B1 (pt) 2003-12-23 2017-10-10 H. Lundbeck A/S Derivative compounds of aniline and pharmaceutical composition that understand it
DE102004027358A1 (de) * 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
AR052308A1 (es) 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
FR2878524B1 (fr) * 2004-12-01 2007-01-19 Bioprojet Soc Civ Ile Nouveaux derives d'arylpiperazine
AR054393A1 (es) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
EP1870405A1 (en) * 2006-06-22 2007-12-26 Bioprojet Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
CN104337812B (zh) 2013-07-29 2018-09-14 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其使用方法和用途
CN104725359B (zh) 2013-12-20 2017-05-03 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
CN106243088B (zh) 2015-06-03 2019-01-04 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB944443A (ru) * 1959-09-25 1900-01-01
US3468882A (en) * 1966-10-07 1969-09-23 Sterling Drug Inc Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles
DE2138865A1 (de) * 1970-08-15 1973-02-22 Sumitomo Chemical Co 3-indolylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
FR2635104B1 (fr) * 1988-08-03 1992-04-30 Synthelabo Derives d'indolone, leur preparation et leur application en therapeutique
US4950664A (en) * 1988-09-16 1990-08-21 Rugby-Darby Group Companies, Inc. Nasal administration of benzodiazepine hypnotics
DE4101686A1 (de) * 1991-01-22 1992-07-23 Merck Patent Gmbh Indolderivate
US5556857A (en) * 1991-05-08 1996-09-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Disturbance-of-consciousness improving agent
IT1255178B (it) * 1992-06-26 1995-10-20 Pierrel Spa N(eter0)-aril-n(etero)-tetralinalchil piperazine aventi attivita' serotoninergica,dopaminergica e adrenergica
AU6435594A (en) * 1993-04-15 1994-11-08 Merck Sharp & Dohme Limited Indole derivatives as dopamine d4 antagonists
DE69434872T2 (de) * 1993-06-28 2007-04-05 Wyeth Neue Behandlungsmethoden durch Verwendung von Phenethylderivaten
JPH10510253A (ja) * 1994-12-07 1998-10-06 ビイク グルデン ロンベルク ヒェーミッシェ ファブリーク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウラシル誘導体
WO1998008816A1 (fr) * 1996-08-26 1998-03-05 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Derives d'indoxyle et psychotropes
TR200000414T2 (tr) * 1997-08-15 2000-08-21 Pfizer Products Inc. 2-(4-Aril ya da heteroaril-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol türevleri.
US6355644B1 (en) * 1999-06-14 2002-03-12 Neurogen Corporation Benzylpiperazinyl-indolinylethanones
US6376514B1 (en) * 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
TW580446B (en) * 2003-05-15 2004-03-21 Benq Corp Color electrode array printer

Also Published As

Publication number Publication date
TR200201690T2 (tr) 2002-11-21
IS6432A (is) 2002-06-19
UA73756C2 (en) 2005-09-15
DE60011817D1 (de) 2004-07-29
CA2395869C (en) 2006-07-25
EP1246817A1 (en) 2002-10-09
CN1244577C (zh) 2006-03-08
TR200402408T4 (tr) 2004-12-21
KR100792186B1 (ko) 2008-01-08
CN1803784A (zh) 2006-07-19
DE60011817T2 (de) 2005-07-14
NO20065681L (no) 2002-08-02
NO323401B1 (no) 2007-04-23
CA2395869A1 (en) 2001-07-12
ES2302992T3 (es) 2008-08-01
ES2223628T3 (es) 2005-03-01
BG106960A (bg) 2003-04-30
ZA200205019B (en) 2003-09-22
AU783786B2 (en) 2005-12-08
IL150366A0 (en) 2002-12-01
JP2003519225A (ja) 2003-06-17
SK11072002A3 (sk) 2003-03-04
CZ20022603A3 (cs) 2002-10-16
EA200200729A1 (ru) 2002-12-26
ATE269857T1 (de) 2004-07-15
EP1464641B1 (en) 2008-05-14
US7074796B2 (en) 2006-07-11
IL150366A (en) 2008-06-05
NO20023151D0 (no) 2002-06-28
AR029461A1 (es) 2003-07-02
KR20020063285A (ko) 2002-08-01
PT1464641E (pt) 2008-07-01
PL355502A1 (en) 2004-05-04
CN1434819A (zh) 2003-08-06
DK1246817T3 (da) 2004-10-18
HK1055960A1 (en) 2004-01-30
HRP20020567A2 (en) 2005-04-30
EA200400641A1 (ru) 2004-10-28
HUP0203839A2 (hu) 2003-02-28
IL186954A0 (en) 2009-02-11
NZ519740A (en) 2004-03-26
KR100729536B1 (ko) 2007-06-18
US7223765B2 (en) 2007-05-29
AU2152701A (en) 2001-07-16
KR20070014234A (ko) 2007-01-31
ATE395333T1 (de) 2008-05-15
US20060148815A1 (en) 2006-07-06
NZ530137A (en) 2005-09-30
SG152900A1 (en) 2009-06-29
DK1464641T3 (da) 2008-08-18
EA008627B1 (ru) 2007-06-29
MXPA02006590A (es) 2002-12-13
EP1464641A1 (en) 2004-10-06
DE60038911D1 (de) 2008-06-26
NO20023151L (no) 2002-08-02
EP1246817B1 (en) 2004-06-23
BR0016953A (pt) 2003-02-25
US20030027832A1 (en) 2003-02-06
WO2001049679A1 (en) 2001-07-12
AU2006201000A1 (en) 2006-04-06
PT1246817E (pt) 2004-11-30
HUP0203839A3 (en) 2004-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7223765B2 (en) 4-phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and -tetrahydropyridyl derivatives
AU2003283265B2 (en) 4-piperazinyl benzenesulfonyl indoles with 5-HT6 receptor affinity
EA011320B1 (ru) N-арилсульфонил-3-замещенные индолы, обладающие афинностью к серотониновому рецептору, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция
JP2005527463A (ja) Ｃｎｓ疾患を治療するための５−ｈｔ６受容体アフィニティーを有する３−アリールスルホニル−７−ピペラジニル−インドール、−ベンゾフランおよび−ベンゾチオフェン
EP1246815B1 (en) Phenylpiperazinyl derivatives
HU201543B (en) Process for production of derivatives of 2-(/piperin-4-il/-methil/)-1,2,3,4-tetrahydro-izoquinoline and medical compositions containing them
JP2002510675A (ja) うつ病治療用のｎ−アリールオキシエチル−インドリル−アルキルアミン（５−ｈｔ１ａ受容体活性薬）
JPH04210970A (ja) ベンズアミド誘導体及びその中間体
EA001890B1 (ru) Производные индола и 2,3-дигидроиндола, их применение, фармацевтическая композиция и способ лечения
NZ540801A (en) 4-Phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and -tetrahydropyridyl derivatives
EA006315B1 (ru) Производные индола, пригодные для лечения расстройств цнс

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU