EA011320B1 - N-арилсульфонил-3-замещенные индолы, обладающие афинностью к серотониновому рецептору, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция - Google Patents

N-арилсульфонил-3-замещенные индолы, обладающие афинностью к серотониновому рецептору, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
EA011320B1
EA011320B1 EA200500881A EA200500881A EA011320B1 EA 011320 B1 EA011320 B1 EA 011320B1 EA 200500881 A EA200500881 A EA 200500881A EA 200500881 A EA200500881 A EA 200500881A EA 011320 B1 EA011320 B1 EA 011320B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
indole
methylpiperazin
methyl
ylmethyl
bromo
Prior art date
Application number
EA200500881A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500881A1 (ru
Inventor
Венката Сатья Нироги Рамакришна
Викас Шрикришна Ширсатх
Рама Састри Камбхампати
Венката Сатья Веерабхадра Вадламуди Рао
Венкатесварлу Джасти
Original Assignee
Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед filed Critical Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Publication of EA200500881A1 publication Critical patent/EA200500881A1/ru
Publication of EA011320B1 publication Critical patent/EA011320B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым N-арилсульфонил-3-замещенным индольным соединениям формулы (I)их таутомерным формам, их стереоизомерам, их геометрическим формам, их N-оксидам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям. Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы (I), фармацевтических композиций, содержащих такие соединения, и к применению таких соединений и композиций в медицине. Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I).

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится, в частности, к новым Ν-арилсульфонил-З-замещенным индолам общей формулы (I), их таутомерным формам, их стереоизомерам, их геометрическим формам, их Νоксидам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям, их фармацевтически приемлемым сольватам, фармацевтически приемлемым композициям, содержащим их, и к применению указанных соединений в медицине, к лекарственным средствам, содержащим их, и к их применению в качестве диагностических средств
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений общей формулы (I), их таутомерных форм, их стереоизомеров, их геометрических форм, их Ν-оксидов, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов, новых промежуточных соединений, участвующих в данном способе, и к содержащим их фармацевтически приемлемым композициям.
Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению представляют собой лиганды 5-НТ (серотонина), например, агонисты или антагонисты. Таким образом, соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению полезны для лечения заболеваний, в случае которых желательна модуляция активности 5-НТ (серотонина). Конкретно, соединения по настоящему изобретению полезны при лечении и/или профилактике таких состояний, как психоз, парафрения, психотическая депрессия, мании, шизофрения, шизофреноподобные расстройства, тревога, мигрень, головная боль, депрессия, лекарственная зависимость, судорожные расстройства, расстройства личности, гипертензия, аутизм, посттравматический стресс-синдром, алкоголизм, приступы паники, обсессивно-компульсивные расстройства и расстройства сна. Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению могут также быть полезны при лечении психотических, аффективных, вегетативных и психомоторных симптомов шизофрении и экстрапирамидальных двигательных побочных эффектов других антипсихотических средств.
Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению полезны для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, паркинсонизм и хорея Хантингтона, и рвоты, вызванной химиотерапией. Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению полезны также при модуляции пищевого поведения, и в этой связи, полезны для целей снижения уровней заболеваемости и смертности, связанных с избыточным весом.
Предпосылки создания изобретения
Многие заболевания центральной нервной системы связаны с воздействием адренергических, допаминергических и серотонинергических нейротрансмиттерных систем. Серотонин участвует в развитии множества заболеваний и состояний, возникновение которых связано с центральной нервной системой. В их число входят заболевания и состояния, относящиеся ко сну, питанию, ощущению боли, регуляции температуры тела, регуляции давления крови, депрессии, тревоге, шизофрении и другим состояниям организма (ссылки: Ри11ет, Р.\У. Эгидк Асбпд оп ЗсгоЮпсгще №игопа1 ЗуЧспъ. Βίοίοβν οί 8его1оиегд1с Тгаг51Ш55Юп. бо1т \УПсу & 8ои5 Ь1б. (1982) 221-247; ВоиШи Ό. 1., с! а1., ίη 8сго1опш ш Мсп!а1 АЬиотшай11С8, 1978, 1, 316; Вагсйак 1. с! а1., 8сго1ошп апб Вейауют (1973)). Серотонин также играет важную роль в функционировании периферических систем, таких как желудочно-кишечная система, где было показано, что он опосредует множество сократительных, секреторных и электрофизиологических эффектов.
В связи с широким распространением серотонина в организме проявляется огромный интерес, в том числе в плане применения, к лекарственным средствам, которые воздействуют на серотонинергические системы. В частности, предпочтительными являются те соединения, которые обладают рецепторспецифичным агонизмом и/или антагонизмом в случае лечения широкого перечня заболеваний, включая тревогу, депрессию, гипертензию, мигрень, ожирение, компульсивные расстройства, шизофрению, аутизм, некоторые нейродегенеративные заболевания типа болезни Альцгеймера, паркинсонизма, хореи Хантингтона и рвоту, вызванную химиотерапией (ссылки: Сегейоп Μ.Ό. с!. а1., Тйс рсгрйсга1 асйопк оГ 5йубгоху1гур1а1шпс (1989), 246; 8ахепа Р.В с!. а1., 1оита1 оГ Сагбюуа8си1аг Рйагтасо1оду (1990), киррктеп! 7, 15).
- 1 011320
Основные классы серотониновых рецепторов (5-ΗΤι_7) содержат от 14 до 18 отдельных рецепторов, которые формально были классифицированы (ссылки: О1еппои е! а1., №игозе1еиее аиб Вейауюта1 Не\зе\\'з (1990), 14, 35; аиб Ноуег Э. е! а1., Рйаттаео1. Неу. (1994), 46, 157-203). Полученная в последнее время информация, касающаяся природы подтипов, их распределения, структуры и функций, позволяет предположить, что возможно идентифицировать новые средства, специфичные к тому или иному подтипу, обладающие улучшенными терапевтическими профилями и имеющие менее выраженные побочные эффекты. Рецептор 5-ΗΤ6 был идентифицирован в 1993 году (ссылки: Моизта е! а1., Мо1. Рйаттаео1. (1993), 43, 320-327; и Ниа! М. е! а1., Вюейет. ВюрЬуз. Нез. Сот. (1993), 193, 269-276). Некоторые антидепрессанты и нетипичные антипсихотические средства связываются с 5-ΗΤ6 с высокой аффинностью, и такое связывание может представлять собой фактор, влияющий на профиль их активности (ссылки: Но111 е! а1., 1. Рйатт. Ехр. Тйегареи! (1994), 268, 1403-1410; 81е1дй! е! а1., Ехр. Орш. Тйет. Ра!еи!з (1998), 8, 1217-1224; Воигзои е! а1., Втй. 1. Рйаттаео1. (1998), 125, 1562-1566; Воезз е! а1., Мо1. Рйаттаео1., 1998, 54, 577-583; 81е1дй! е! а1., Втй. 1. Рйаттаео1. (1998), 124, 556-562). Кроме того, рецептор 5-НТ6 связан с генерализованным стрессом и состояниями тревоги (ссылки: УозЫока е! а1., Ьйе 8е1еиеез (1998), 17/18, 1473-1477). Указанные исследования и результаты наблюдений позволяют в совокупности предполагать, что соединение, которое является антагонистом рецепторов 5-НТ6, будет полезным при лечении различных расстройств центральной нервной системы.
Патент США № 4839377 и патент США № 4855314 относятся к 5-замещенным 3аминоалкилиндолам. Отмечается, что данные соединения будут полезны для лечения мигрени.
Британский патент № 2035310 относится к 3-аминоалкил-1Н-индол-5-тиоамидам и к карбоксамидам. Отмечается, что указанные соединения полезны при лечении гипертензии, болезни Реймонда и мигрени.
Публикация европейского патента № 303506 относится к 3-полигидропиридил-5-замещенным 1Ниндолам. Отмечается, что указанные соединения обладают агонистической активностью в отношении рецептора 5-ΗΤ1 и сосудосуживающей активностью, и полезны при лечении мигрени. Публикация европейского патента № 354777 относится к производным Ν-пиперидинилиндолилэтилалкансульфонамида. Отмечается, что указанные соединения являются агонистами 5-ΗΤ1 рецептора, обладают сосудосуживающей активностью и полезны при лечении головной боли.
Публикация европейского патента № 438230 относится к индолзамещенным 5-членным гетероароматическим соединениям. Отмечается, что указанные соединения обладают агонистической активностью в отношении 5-НТ1-подобного рецептора и полезны при лечении мигрени и других расстройств, в отношении которых показано применение селективного агониста указанных рецепторов.
Публикация европейского патента № 313397 относится к производным 5-гетероциклического индола. Отмечается, что указанные соединения обладают исключительными свойствами в плане лечения и профилактики мигрени, очаговой головной боли и головной боли, связанной с сосудистыми расстройствами. Отмечается также, что указанные соединения обладают исключительным агонизмом в отношении 5-НТ|-подобного рецептора.
Публикация международной патентной заявки XVО 91/18897 относится к производным 5гетероциклического индола. Отмечается, что указанные соединения обладают исключительными свойствами в плане лечения и профилактики мигрени, очаговой головной боли и головной боли, связанной с сосудистыми расстройствами. Отмечается также, что данные соединения обладают исключительным агонизмом в отношении 5-НТ1-подобного рецептора.
Публикация европейского патента 457701 относится к производным арилоксиамина, как обладающим высокой аффинностью в отношении серотониновых рецепторов 5-НТш. Отмечается, что указанные соединения полезны для лечения заболеваний, связанных с дисфункцией рецептора серотонина, например мигрени.
Публикация европейского патента 497512 А2 относится к классу производных имидазола, триазола и тетразола, которые являются селективными агонистами 5-НТ1-подобных рецепторов. Отмечается, что указанные соединения полезны для лечения мигрени и связанных с нею расстройств.
В публикации международной патентной заявки νθ 93/00086 описан ряд тетрагидрокарбазольных производных в качестве агонистов 5-НТ1 рецептора, полезных для лечения мигрени и родственных состояний.
В публикации международной патентной заявки νθ 93/23396 описываются производные конденсированных имидазолов и триазолов как агонисты 5-НТ1 рецептора, полезные для лечения мигрени и других расстройств.
8ейоеШег Р. е! а1. описали метил-4-{4-[4-(1,1,3-триоксо-2Н-1,2-бензоизотиазол-2-ил)бутил]-1пиперазанил}-1Н-индол-3-карбоксилат как селективный антагонист 5-НТ1Л рецептора в работе, озаглавленной, как 8ΩΖ216-525. а зе1ее!1уе аиб ро!еи! 5-НТ1Л гееер!ог аи1адошз!, Еигореаи 1оитиа1 о! Рйаттаео1оду, 244, 251-257 (1993).
Публикация международной патентной заявки νθ 94/06769 относится к производным 2замещенного 4-пиперазинбензотиофена, которые являются средствами, действующими в отношении серотонинового рецептора 5-НТ1А и 5-НТ1П, полезными при лечении тревоги, депрессии, мигрени, удара, стенокардии и гипертензии.
- 2 011320
Краткое описание сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к новым замещенным Ν-арилсульфонил-З-замещенным индолам общей формулы (I)
их таутомерным формам, их стереоизомерам, их геометрическим формам, их Ν-оксидам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям и их фармацевтически приемлемым сольватам, где А может означать -СН2- и Иц и Κι2 относятся к заместителям на атоме углерода, когда А не означает-СН2-;
Κι, К2, К3, К4, К5, Кб, К7, К8, К9, Кю, К14 и Κι5 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо означает водород, галоген, оксогруппу, тиогруппу, пергалоген(С1-С6)алкил, гидроксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, -0ΌΝΗ2. амидино, бензилоксикарбонил, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С1-С12)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С12)алкокси, цикло(С3-С7)алкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, (С1-С6)алкилтио или тио(С1С6)алкила;
К11 и К12 означают водород, (С1-С12)алкил, циано или оксо;
К13, К16 и К17 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо означает водород, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С1-С12)алкила, (С3-С7)циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклилалкила; необязательно К13 в сочетании или с К16, или с К17 и двумя атомами азота может образовывать 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть дополнительно замещено заместителями К14 и К15;
η равно целому числу от 1 до 4, где углеродные цепи, к которым относится п, могут быть линейными или разветвленными;
термин «арил» означает фенил или нафтил;
термин «аралкил» означает бензил, фенетил, фенилпропил, нафтилметил;
термин «аралкокси» означает бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси;
термин «гетероциклилалкил» означает (С3-С7)гетероциклилалкил, включающий гетероатомы типа кислорода, азота или серы.
Частичный перечень таких соединений общей формулы (I) включает следующие соединения: 1-бензолсульфонил-3 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)-5-нитро-1Н-индол; 1-(4-метилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-5-нитро-1Н-индол; 1-(4-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-5-нитро-1Н-индол; 1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1Н-индол; 1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1Н-индол; 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1Н-индол; 1-(2-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-5-нитро-1Н-индол;
хлористо-водородную соль 1-(2-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро1Н-индола;
1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1Н-индол;
4.5.6- (трихлор-1 -бензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
4.5.6- трихлор-1 -(4-метилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол; 1-(4-бромбензолсульфонил)-4,5,6-трихлор-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
4,5,6-трихлор-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол; 1-(2-бромбензолсульфонил)-4,5,6-трихлор-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол; 1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-4,5,6-трихлор-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол; 1-бензолсульфонил-5 -метокси-3 -(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индол;
1-(4-метилбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
- 3 011320
1-(4-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-5-нитро-1Н-индол;
1-(4-изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;
1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;
1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
хлористо-водородную соль 1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин1-илметил)-1Н-индола;
1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;
1-(4-фторбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;
5-бром-1 -(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
хлористо-водородную соль 5-бром-1 -(4-фторбензолсульфонил)-3 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)1Н-индола;
малеатную соль 5-бром-1 -(4-фторбензолсульфонил)-3 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индола;
цитратную соль 5-бром-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
5-бром-1 -(4-метоксибензолсульфонил)-3 -(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
5-бром-1 -(бензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;
5-бром-1-(4-метилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
5-бром-1-(4-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
5-бром-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;
5-бром-1-(2-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
хлористо-водородную соль 5-бром-1 -(2-бромбензолсульфонил)-3 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)1Н-индола;
5-бром-1 -(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;
4-бром-1 -(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
4-бром-1 -(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
4- бром-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
(1 -бензолсульфонил-1Н-индол-3 -ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;
[1 -(4-метилбензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил]-(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон;
[1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-1Н-индол-3 -ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;
[1 -(2-бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3 -ил]-(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон;
[1 -(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил] -(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон;
(1 -бензолсульфонил-5-нитро-1Н-индол-3 -ил)-(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон;
[1 -(4-метилбензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3-ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;
[1 -(4-фторбензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3 -ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;
[1 -(4-бромбензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3 -ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;
[1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3 -ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;
[1 -(2-бромбензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3 -ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;
[1 -(4-метоксибензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3 -ил] -(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон;
[1 -(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3 -ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон; 1-бензолсульфонил-3 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;
1-(4-метилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;
1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
1-(4-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;
1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
1-(2-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;
хлористо-водородную соль 1 -(2-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Ниндола;
1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;
хлористо-водородную соль 1 -(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1илметил)-1Н-индола;
1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-3 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;
5- хлор-1 -(4-фторбензолсульфонил)-2-метил-3 -(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
1-(4-бромбензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
5-хлор-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-2-метил-3 -(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол; 1-бензолсульфонил-5-хлор-2-фенил-3 -(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
5-хлор-1 -(4-метилбензолсульфонил)-2-фенил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
1-(бензолсульфонил)-5-фтор-2-фенил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
5-фтор-1 -(4-метилбензолсульфонил)-2-фенил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
1-(4-бромбензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;
1-(2-бромбензолсульфонил)-5-циано-3 -метил-3 -(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
5-циано-1 -(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
5-циано-1 -(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
- 4 011320
1-(4-бромбензолсульфонил)-5-циано-3 -(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
5-циано-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
N-(1 -(4-фторбензолсульфонил)-1Н-индол-3 -ил)метил-Ы,№,№-триметилэтилен-1,2-диамин;
хлористо-водородную соль N-(1 -(4-фторбензолсульфонил)-1Н-индол-3 -ил)метил-Ы,№,№-триметилэтилен-1,2-диамина;
№(1-(4-бромбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-ил)метил-Ы,№,№-триметилэтилен-1,2-диамин; хлористо-водородную соль №(1-(4-бромбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-ил)метил-Ы,№,№триметилэтилен-1,2-диамина;
№(5-бром-1-(4-метоксибензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил)метил-Ы,№,№-триметилэтилен-1,2диамин;
N-(1 -(4-метоксибензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3 -ил)метил-Ы,№,№-триметилэтилен-1,2диамин;
хлористо-водородную соль №(1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3-ил)метил^№,№-триметилэтилен-1,2-диамина;
N-(1 -(2-бромбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3 -ил)метил-Ы,№,№-триметилэтилен-1,2-диамин;
1-(2-бромбензолсульфонил)-3-(4-(3 -хлорбензол-1 -ил)пиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;
1-(4-метоксибензолсульфонил)-3 -(4-(2-метоксибензол-1-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3 -(4-(2-метоксибензол-1 -ил)пиперазин-1 -илметил)-1Ниндол;
1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-(2-метоксибензол-1 -ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
5-бром-1 -(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-(2-метоксибензол-1 -ил)пиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;
5-бром-1 -(4-метоксибензолсульфонил)-3 -(4-(2-метоксибензол-1 -ил)пиперазин-1 -илметил)-1Ниндол;
5-бром-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-(2-метоксибензол-1 -ил)пиперазин-1-илметил)-1Ниндол;
1-(4-фторбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-(2-метоксибензол-1-ил)пиперазин-1 -илметил)-1Ниндол;
хлористо-водородную соль 1-(4-фторбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-(2-метоксибензол-1ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3 -(4-(2-метоксибензол-1 -ил)пиперазин-1 -илметил)-1Ниндол;
1-(4-изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-3 -(4-(2-метоксибензол-1 -ил)пиперазин-1 -илметил)-1Ниндол;
1-(4-изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-3 -(4-(бензил)пиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;
1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3 -(4-(бензил)пиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;
1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-(бензил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индол; 1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-(бензил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3 -(4-(бензил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
1-(бензолсульфонил)-3-(4-(бензил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индол; 1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(2-[1,4]диазепан-1-илметил)-1Н-индол;
(В,8) 1-(1-бензолсульфонилиндол-3 -ил)- 1-(4-метилпиперазин-1 -ил)этан;
(В) 1-(1 -бензолсульфонил-3-ил)-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этан;
(8) 1-(1 -бензолсульфонил-3 -ил)-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этан;
(В, 8) 1-[1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3 -ил] - 1-(4-метилпиперазин-1-ил)этан;
(В) 1-[1 -(4-метилбензолсульфонил)индол-3 -ил] -1 -(4-метилпиперазин-1 -ил)этан;
(8) 1-[1 -(4-метилбензолсульфонил)индол-3 -ил]-1 -(4-метилпиперазин-1 -ил)этан;
(В, 8) 1-[1-(4-метоксибензолсульфонил)индол-3 -ил]-1 -(4-метилпиперазин-1-ил)этан;
(В) 1-[1 -(4-метоксибензолсульфонил)индол-3 -ил] - 1-(4-метилпиперазин-1-ил)этан;
(8) 1-[1 -(4-метоксибензолсульфонил)индол-3 -ил]-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этан;
(В, 8) 1-[1-(4-изопропилбензолсульфонил)индол-3 -ил] - 1-(4-метилпиперазин-1 -ил)этан;
(В) 1-[1 -(4-изопропилбензолсульфонил)индол-3 -ил]-1 -(4-метилпиперазин-1-ил)этан;
(8) 1-[1 -(4-изопропилбензолсульфонил)индол-3 -ил]-1 -(4-метилпиперазин-1-ил)этан;
№(№,№-диметиламиноэтил)-Ы-метиламид 1 -(4-фторбензолсульфонил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты;
№(№,№-диметиламиноэтил)-Ы-метиламид 1-(4-метоксибензолсульфонил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты;
№(№,№-диметиламиноэтил)-Ы-метиламид 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-1Н-индол-3карбоновой кислоты;
(В,8) а-[1-(4-метоксибензолсульфонил)-1Н-индол-3 -ил]-а-(4-метилпиперазин-1 -ил)ацетонитрил;
(В) а-[1-(4-метоксибензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил]-а-(4-метилпиперазин-1 -ил)ацетонитрил;
(8) а-[1-(4-метоксибензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил]-а-(4-метилпиперазин-1 -ил)ацетонитрил;
- 5 011320 (В.8) а-[1-(бензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил]-а-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетонитрил;
(В) а-[1-(бензолсульфонил)-1Н-индол-3 -ил]-а-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетонитрил;
(8) а-[1-(бензолсульфонил)-1Н-индол-3 -ил]-а-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетонитрил;
(В.8) а-[1-(4-изопропилбензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил]-а-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетонитрил;
(В) а-[1-(4-изопропилбензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил]-а-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетонитрил;
(8) а-[1-(4-изопропилбензолсульфонил)-1Н-индол-3 -ил]-а-(4-метилпиперазин-1 -ил)ацетонитрил; 1-(бензолсульфонил)-3-((4-бензилоксикарбонил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
1-(бензолсульфонил)-3-(4Н-пиперазин-1 -илметил)-1Н-индол; 1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4Н-пиперазин-1-илметил)-1Н-индол; 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4Н-пиперазин-1 -илметил)-1Н-индол; 1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4Н-пиперазин-1-илметил)-1Н-индол; 5-бром-1 -(бензолсульфонил)-3-(4Н-пиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
5-бром-1 -(4-метоксибензолсульфонил)-3 -(4Н-пиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
5-бром-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4Н-пиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
5-бром-1 -(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4Н-пиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;
1-[[1-(4-изопропилбензолсульфонил)индол-3-ил]метил][1.4]диазепан; 1-[[1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)индол-3-ил]метил][1.4]диазепан; 1-[[1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3 -ил] метил][ 1.4] диазепан;
1-[[5-бром-1 -(4-метоксибензолсульфонил)индол-3-ил] метил] [ 1.4] диазепан;
1-[[5-бром-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)индол-3 -ил] метил] [ 1.4] диазепан;
1-[[5-бром-1 -(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)индол-3 -ил]метил][ 1.4] диазепан;
1- [[5-бром-1 -(4-метилбензолсульфонил)индол-3 -ил] метил] [ 1.4] диазепан и их изомеры. фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям. используемым при получении соединений общей формулы (I). Указанные промежуточные соединения включают соединения. описываемые общими формулами (II) и (IV).
Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению полезны для лечения и/или профилактики состояния. при которых желательна модуляция активности 5-НТ.
Настоящее изобретение относится к применению соединений общей формулы (I). описанной выше. при производстве лекарственных средств. которые могут применяться при лечении и/или профилактике некоторых заболеваний ЦНС. таких как тревога. депрессия. судорожные расстройства. обсессивнокомпульсивные расстройства. мигрень. головная боль. нарушение познавательной способности. например болезнь Альцгеймера. и возрастное снижение познавательной способности. АЭНЭ (дефицит внимания/синдром гиперактивности). личностные расстройства. психоз. парафрения. психотическая депрессия. мания. шизофрения. шизофреноподобные расстройства. абстинентный синдром. такой как в случае приема кокаина. этанола. никотина и бензодиазепинов. приступы паники. расстройства сна (включая нарушения циркадного ритма). а также расстройства. связанные с травмой спинного мозга и/или повреждением головы. такие как гидроцефалия. Ожидается. что соединения по настоящему изобретению полезны при лечении умеренного ухудшения познавательной способности. нейродегенеративных расстройств типа болезни Альцгеймера. паркинсонизма и хореи Хантингтона.
Ожидается. что соединения по настоящему изобретению могут применяться при лечении некоторых расстройств ЖКТ (желудочно-кишечного тракта). таких как ГВ8 (синдром раздраженного кишечника). или рвоты. вызванной химиотерапией.
Ожидается также. что соединения по настоящему изобретению полезны при модуляции пищевого поведения. а также указанные соединения полезны для снижения уровня заболеваемости и смертности. связанных с избыточным весом.
Настоящее изобретение относится к способу лечения человека или животного. страдающих от некоторых заболеваний ЦНС. таких как тревога. депрессия. судорожные расстройства. обсессивнокомпульсивные расстройства. мигрень. головная боль. нарушение познавательной способности. такие как болезнь Альцгеймера и возрастное снижение познавательной способности. АЭНЭ (гиперактивное расстройство. связанное с дефицитом внимания). личностные расстройства. психоз. парафрения. психотическая депрессия. мания. шизофрения. шизофреноподобные расстройства. абстинентный синдром. такой как в случае приема кокаина. этанола. никотина и бензодиазепинов. приступы паники. расстройства сна (включая нарушения циркадного ритма). а также расстройства. связанные с травмой спинного мозга и/или повреждением головы. такие как гидроцефалия. Ожидается. что соединения по настоящему изобретению полезны при лечении умеренного ухудшения познавательной способности. нейродегенеративных расстройств типа болезни Альцгеймера. паркинсонизма и хореи Хантингтона.
Настоящее изобретение также относится к способу модуляции функции рецептора 5-НТ.
Настоящее изобретение также относится к радиоактивно меченым соединениям общей формулы (I). используемым в качестве диагностического инструмента при модуляции функции рецептора 5-НТ. Предпочтительные радиоактивно меченые фрагменты включают Н. Н. С. С. I. N. Р. 8.
- 6 011320
Эффективное количество соединения общей формулы (I) или его соли, используют для получения лекарственных средств по настоящему изобретению в сочетании с традиционными фармацевтическими дополнительными компонентами, носителями и добавками.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики расстройства или состояния, при которых желательна модуляция 5-НТ у млекопитающего, предпочтительно у человека, которая включает:
a) фармацевтически приемлемый носитель,
b) соединение общей формулы (I), определенной выше,
c) ингибитор повторного поглощения 5-НТ или его фармацевтически приемлемую соль, где количества каждого активного соединения (соединения общей формулы I и ингибитора повторного поглощения 5-НТ) таковы, что их комбинация эффективна при лечении такого состояния.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики заболевания, состояния, при которых желательна модуляция 5-НТ у млекопитающего, предпочтительно у человека, который включает применение:
a) фармацевтически приемлемого носителя,
b) соединения общей формулы (I), определенной выше,
c) ингибитора повторного поглощения 5-НТ или его фармацевтически приемлемой соли, где количества каждого активного соединения (соединения общей формулы I и ингибитора повторного поглощения 5-НТ) таковы, что указанное комбинация эффективна при лечении такого состояния.
Настоящее изобретение также относится к способу получения указанных выше новых соединений, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их геометрических форм, их Ν-оксидов, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов и фармацевтических композиций, содержащих их.
Настоящее изобретение также относится к новым промежуточным соединениям, используемым при получении соединений общей формулы (I), и к способу(ам) их получения.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым замещенным Ν-арилсульфонил-З-замещенным индолам общей формулы (I)
их таутомерным формам, их стереоизомерам, их геометрическим формам, их Ν-оксидам, их полиморфам, их фармацевтически приемлемым солям и их фармацевтически приемлемым сольватам, где А может означать -СН2-, а К11 и К12 относятся к заместителям на атоме углерода, когда А не означает СН2;
Кь К2, К3, Кд, К5, Кб, К7, К8, К9, К10, К14 и К15 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо означает водород, галоген, оксогруппу, тиогруппу, пергалоген(С1-С6)алкил, гидроксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, -ί'ΌΝ^. амидино, бензилоксикарбонил, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С1-С12)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С12)алкокси, цикло(С3-С7)алкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, (С1-С6)алкилтио или тио(С1С6)алкила;
К11 и К12 означают водород, (С1-С12)алкил, циано или оксо;
К13, К16 и К17 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо означает водород, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С1-С12)алкила, (С3-С7)циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклилалкила; необязательно К13 в сочетании или с К16, или с К11 и двумя атомами азота может образовывать 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть дополнительно замещено заместителями К14 и К15;
η равно целому числу от 1 до 4, где углеродные цепи, к которым относится п, могут быть линейными или разветвленными;
- 7 011320 термин «арил» означает фенил или нафтил;
термин «аралкил» означает бензил, фенетил, фенилпропил, нафтилметил;
термин «аралкокси» означает бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси;
термин «гетероциклилалкил» означает (Сз-С7)гетероциклилалкил, включающий гетероатомы типа кислорода, азота или серы.
Подходящие группы, описываемые Κι, К2, К3, К4, К5, К6, К7, Кх. К9, К10, Кп, К12, К14 и К15, где это приемлемо, могут быть выбраны из атома галогена, такого как фтор, хлор, бром или йод; пергалогеналкила, в особенности пергалоген(С1-С6)алкила, такого как фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, фторэтил, дифторэтил и т.п.; замещенной или незамещенной (С1-С12)алкильной группы, линейной или разветвленной (С1-С8)алкильной группы, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил, изогексил, гептил, октил и т.п.; замещенной или незамещенной (С2-С12)алкенильной группы, такой как этилен, н-пропилен, пентенил, гексенил, гептинил, гептадиенил и т.п.; (С2-С12)алкинила, замещенной или незамещенной (С2-С12)алкинильной группы, такой как ацетилен и т.п.; цикло(С3-С7)алкильной группы, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, где циклоалкильная группа может быть замещена; цикло(С3-С7)алкенильной группы, такой как циклопентенил, циклогексенил, циклогептинил, циклогептадиенил, циклогептатриенил и т.п., где циклоалкенильная группа может быть замещена; (С1-С12)алкокси, в особенности (С1С6)алкоксигруппы, такой как метокси, этокси, пропилокси, бутилокси, изопропилокси и т.п., которая может быть замещена; цикло(С3-С7)алкоксигруппы, такой как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и т.п., где циклоалкоксигруппа может быть замещена; арильной группы, такой как фенил или нафтил, где арильная группа может быть замещена; аралкильной группы, такую как бензил, фенетил, С6Н5СН2СН2СН2, нафтилметил и т.п., где аралкильная группа может быть замещена и замещенный аралкил представляет собой группу, такую как СН3С6Н4СН2, На1-С6Н4СН2, СН3ОС6Н4СН2, СН3ОС6Н4СН2СН2 и т.п.; аралкоксигруппы, такой как бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси и т. п., где аралкоксигруппа может быть замещена; ацильных групп, таких как ацетил, пропионил или бензолил, где ацильная группа может быть замещена; ацилоксигруппы, такой как СН3СОО, СН3СН2СОО, С6Н5СОО и т.п., которая может быть необязательно замещена; ациламиногруппы, такой как СН3СОПН, СН3СН2СОПН, С3С7СОПН, С6Н5СОПН, которая может быть замещена; (С1-С6)моноалкиламиногруппы, такой как СН3ПН, С2Н5ПН, С3Н7ПН, С6Н13ПН и т.п., которая может быть замещена; (С1-С6)диалкиламиногруппы, такой как Ы(СН3)2, СН3(С2Н5)Ы и т.п., которая может быть замещена; ариламиногруппы, такой как С^ПН, СН3(С6Н5)Ы, С6Н4(СН3)ПН, ПН-С6Н4-На1 и т.п., которая может быть замещена; арилалкиламиногруппы, такой как С6Н5СН2ЛН, С6Н3СН2СН2ПН, С6Н5СН2ЫСН3, и т.п., которая может быть замещена; гидрокси(С1-С6)алкила, который может быть замещен; амино(С1С6)алкила, который может быть замещен; моно(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкила, ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкильной группы, которые могут быть замещены; алкоксиалкильной группы, такой как метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил и т.п., которая может быть замещена; (С1С6)алкилтио, алкоксикарбониламиногруппы, такой как С2Н5ОСОПН, СН3ОСОЫ и т.п., которая может быть замещена; арилоксикарбониламиногруппы, такой как С6Н5ОСОПН, С6Н5ОСОЫСН3, С6Н5ОСОЫС2Н5, С6Н4Сн3ОСОПН, С6Н4(ОСН3)ОсОЫСН3 и т.п., которая может быть замещена; аралкоксикарбониламиногруппы, такой как С6Н5СН2ОСОПН, С6Н5СН2СН2ОСОПН, С6Н5СН2ОСОЫ(СН3), С6Н5СН2ОСОЫ(С2Н5), С6Н4СН3СН2ОСОПН, С6Н4ОСН3СН2ОСОПН и т.п., которая может быть замещена; аминокарбониламиногруппы; (С1 -С6)алкиламинокарбониламиногруппы, ди(С1 -С6)алкиламинокарбониламиногруппы; (С1-С6)алкиламидиногруппы, (С1-С6)алкилгуанидино, ди(С1-С6)алкилгуанидиногрупп, карбоновой кислоты или ее производных, таких как амиды, типа СОПН2, алкиламинокарбонила типа СН3ПНСО, (СН3)2ЫСО, С2Н5ПНСО, (С2Н5)2ЫСО, ариламинокарбонила типа РЬЫНСО, нафтил ЫНСО и т.п., аралкиламинокарбонила, такого как РйСН2ПНСО, РйСН2СН2ПНСО и т.п., гетероариламинокарбонильной и гетероаралкиламинокарбонильной групп, где гетероарильные группы определены выше, гетероциклиламинокарбонила, где гетероциклильная группа определена выше, производных карбоновой кислоты, таких как сложные эфиры, где сложноэфирные фрагменты представляют собой алкоксикарбонильные группы, такие как замещенный или незамещенный феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и т.п.; сульфоновой кислоты или ее производных, таких как 8О2ПН2, 8О2ПНСН3, 8О2Ы(СН3)2, 8О2МНСР3, 8О2МНСО(С1-С6)алкил, 8О2ХНСО арил, где арильная группа определена выше, и производные сульфоновой кислоты могут быть замещены;
К13, К16 и К17 каждый предпочтительно означает водород, замещенный или незамещенный, линейный или разветвленный (С1-С12)алкил, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, пентил, гексил, октил и т.п.; арильную группу, такую как фенил или нафтил, где арильная группа может быть замещена; цикло(С3-С7)алкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, где циклоалкильная группа может быть замещена; аралкильную группу, которая может быть замещена, и замещенная аралкильная группа представляет собой группу, такую как СН3С6Н4СН2, На1-С6Н4СН2, СН3ОС6Н4СН2, СН3ОС6Н4Сн2СН2 и т.п.; (С3-С7)циклогетероалкил, включающий гетероатомы типа кислорода, азота, серы или селена, который необязательно содержит одну или две двойных или тройных связи. Подходящие гетероциклические кольца, образованные К13 и либо К16,
- 8 011320 либо К17, могут быть выбраны из пиримидинила, пиразинила, пиперазинила и т.п., где гетероциклильная группа может быть замещена; гетероарильной группы, такой как пиридил и т.п., где гетероарильная группа может быть замещена.
В случае соединения общей формулы (I), которые имеют асимметричный атом углерода, настоящее изобретение включает Ό-форму, Ь-форму и смесь Ό,Τ-форм, а в случае наличия ряда асимметричных атомов углерода включает также диастереомерные формы и каждую из указанных стереоизомерных форм и их смеси, включая рацематы. Те соединения общей формулы (I), которые содержат асимметричные атомы углерода и которые получают, как правило, в виде рацематов, могут быть отделены друг от друга с помощью обычных методов или любой данный изомер может быть получен путем стереоспецифичного или асимметричного синтеза. Однако возможно также использовать в начале синтеза оптически активные соединения, так что получают соответствующие оптически активные или диастереомерные соединения в качестве конечного соединения.
В случае соединений общей формулы (I), в случае которых может существовать таутомерия, настоящее изобретение относится ко всем возможным таутомерным формам и их возможной смеси.
В случае соединений общей формулы (I), содержащих геометрическую изомерию, настоящее изобретение относится ко всем таким геометрическим изомерам.
Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений общей формулы (I) могут быть получены из указанных выше основных соединений по настоящему изобретению, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, и включают соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, птолуолсульфонат, пальмоат и оксалат. Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть настоящего изобретения, даны для пояснения изобретения в рамках некоторых примеров, но не с целью его ограничения указанным выше перечнем.
Подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений общей формулы (I) могут быть получены из указанных выше кислых соединений по настоящему изобретению, которые образуют нетоксичные основно-аддитивные соли, и включают соли, содержащие фармакологически приемлемые катионы, такие как литий, натрий, калий, кальций и магний, соли органических оснований, такие как лизин, аргинин, гуанидин, диэтаноламин, холин, трометамин и т.п., аммониевые или замещенные аммониевые соли. Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть настоящего изобретения, даны для пояснения изобретения в рамках некоторых примеров, но не с целью его ограничения указанным выше перечнем.
Кроме того, фармацевтически приемлемые соли соединения общей формулы (I) могут быть получены путем превращения производных, которые содержат третичные аминогруппы, в соответствующие четвертичные аммониевые соли по методам, известным в литературе, с использованием кватернизирующих средств. Возможные для применения кватернизирующие средства включают, например, алкилгалогениды, такие как метилиодид, этилбромид и н-пропилхлорид, включая арилалкилгалогениды, такие как бензилхлорид или 2-фенилэтилбромид. Фармацевтически приемлемые соли, составляющие часть настоящего изобретения, даны для пояснения изобретения в рамках некоторых примеров, но не с целью его ограничения указанным выше перечнем.
В приведенном ниже описании и схемах реакций К1, К2, К3, К4, К5, К.6. К7, К§, К9, К10, К11, К12, К13, К14, К15, К16, К17, А и η определены выше и К определен в другой части описания.
Соединения общей формулы (I) могут быть получены по любому из описанных ниже способов.
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений общей формулы (I), определенных выше, их таутомерных форм, их стереоизомеров, их геометрических форм, их Ν-оксидов, их полиморфов, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов и новым участвующим в них промежуточным соединениям, которые описаны ниже.
Схема 1.
Альтернативно, соединения общей формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия соединения общей формулы (IV), приведенной ниже
где А, К1, К2, К3, К4, К10, К11, К12, К14, К15 и К16 определены применительно к формуле (I), причем К10 также может быть представлен в своей защищенной форме; с соединением формулы (V)
- 9 011320
где К5, К6, К7, К и К9 определены применительно к формуле (I) и X означает галоген, предпочтительно хлор или бром; и затем, при желании или необходимости, при проведении стадий (ί), (ίί) и/или (ίίί), описанных выше.
Предпочтительно заместители, выбираемые для соединений формулы (IV) и (V), либо не влияют на условия проведения реакции, либо, если это чувствительные группы, они подвергаются защите с использованием соответствующих защитных групп.
Соединения формулы (IV) и (V) подвергают соответствующей реакции в инертном органическом растворителе, который включает ароматические углеводороды, такие как толуол, о-, м-, п-ксилол; галогенсодержащие углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и хлорбензол; эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диоксан, анизол и тетрагидрофуран; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, диэтилкетон и трет-бутилметилекетон; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, н-бутанол, трет-бутанол, а также ДМФА (Ν,Ν-диметилформамид), ДМСО (Ν,Ν-диметилсульфоксид) и воду. Предпочтительный перечень растворителей включает ДМСО, ДМФА, ацетонитрил и ТГФ. Могут быть также использованы смеси указанных растворителей в варьирующих соотношениях. Подходящие основания представляют собой в основном неорганические соединения, такие как гидроксиды щелочного металла, гидроксиды щелочно-земельного металла, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид кальция; оксиды щелочного металла и оксиды щелочно-земельного металла, такие как оксид лития, оксид натрия, оксид магния и оксид кальция; гидриды щелочного металла и гидриды щелочноземельного металла, такие как гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия и гидрид кальция; амиды щелочного металла и амиды щелочно-земельного металла, такие как амид лития, амид натрия, амид калия и амид кальция; карбонаты щелочного металла и карбонаты щелочно-земельного металла, такие как карбонат лития и карбонат кальция; а также гидрокарбонаты щелочного металла и гидрокарбонаты щелочно-земельного металла, такие как гидрокарбонат натрия; металлорганические соединения, в особенности алкилы щелочного металла, такие как метиллитий, бутиллитий, фениллитий; галогениды алкилмагния, такие как метилхлорид магния, и алкоксиды щелочного металла и алкоксиды щелочно-земельного металла, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид калия и диметоксимагний, а также другие органические основания, например, триэтиламин, триизопропиламин, Νметилпиперидин и пиридин. Особенно предпочтительными являются гидроксид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и триэтиламин. В подходящем варианте реакция может быть проведена в присутствии катализатора фазового переноса, такого как гидросульфат тетра-нбутиламмония и т.п. Инертная атмосфера может создаваться при использовании инертных газов, таких как Ν2, Аг или Не. Время реакции может варьировать от 1 до 24 ч, предпочтительно от 2 до 6 ч, и далее, при желании, полученное соединение переводят в его собственную соль.
Соединения формулы (V) являются коммерчески доступными или могут быть получены традиционными способами или путем модификации с использованием известных способов или из коммерчески доступных соединений формулы (V).
Ν-замещенные пиперазины могут быть получены путем ацилирования или алкилирования соответствующего ΝΉ-пиперазинового соединения в соответствии со стандартными методиками.
Защитные группы могут быть удалены впоследствии на удобной стадии с использованием известных в данной области методов.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или более асимметричных центров и в этой связи они могут существовать в виде стереоизомеров. Стереоизомеры соединений по настоящему изобретению могут быть получены с помощью одного или более описанных ниже способов.
ί) Один или более реагентов могут быть использованы в их оптически активной форме.
ίί) В способе восстановления могут применяться оптически чистые катализатор или хиральные лиганды вместе с металлическим катализатором. Металлический катализатор может представлять собой родий, рутений, индий и т.п. Хиральные лиганды могут предпочтительно представлять собой хиральные фосфины (Рппс1р1е8 о£ А§утте1пс 5уЩ11ем5. РЕ. ΒαίΦνίη Εά., ТеЦаНебгоп вепек, 14, 311-316).
ίίί) Смесь стереоизомеров может быть разделена традиционными методами, такими как образование диастереомерных солей с хиральными кислотами или хиральными аминами, или с хиральными аминоспиртами и хиральными аминокислотами. Затем полученная смесь диастереомеров может быть разделена обычными методами, такими как фракционная кристаллизация, хроматография и т.п., за которыми
- 10 011320 может следовать дополнительная стадия выделения оптически активного продукта путем гидролиза производного Оаес.|ис5 с1 а1.,Епаийотег8, Касета1е8 апб РехойШоп. \УПсу 1п1сг5С1спсс. 1981).
ίν) Смесь стереоизомеров может быть разделена традиционными методами. такими как микробное расщепление. разрешение диастереомерных солей. образованных с хиральными кислотами или хиральными основаниями.
Хиральные кислоты. которые могут использоваться. включают винную кислоту. миндальную кислоту. молочную кислоту. камфорсульфоновую кислоту. аминокислоты и т.п. Хиральные основания. которые могут использоваться. включают хинные алкалоиды. бруцин или соединения с основной аминогруппой. такие как лизин. аргинин и т.п. Примеры приведенных выше хиральных кислот и оснований даны лишь для иллюстрации и ни в коей мере не ограничивают объем настоящего изобретения в плане возможных других хиральных реагентов.
Фармацевтически приемлемые соли. представляющие собой часть настоящего изобретения. могут быть получены путем обработки соединения формулы (I) 1-6 эквивалентами основания. такого как литий. аммиак. замещенный аммиак. гидрид натрия. метоксид натрия. этоксид натрия. гидроксид натрия. трет-бутоксид калия. гидроксид кальция. ацетат кальция. хлорид кальция. гидроксид магния. хлорид магния м т.п. Могут использоваться растворители. такие как вода. ацетон. эфир. ТГФ. метанол. этанол. трет-бутанол. диоксан. изопропанол. изопропиловый эфир или их смеси. Могут использоваться органические основания. такие как лизин. аргинин. метилбензиламин. этаноламин. диэтаноламин. трометамин. холин. гуанидин и их производные. В приемлемых вариантах кислотно-аддитивные соли могут быть получены путем обработки кислотами. такими как винная кислота. миндальная кислота. фумаровая кислота. малеиновая кислота. молочная кислота. салициловая кислота. лимонная кислота. аскорбиновая кислота. бензолсульфоновая кислота. п-толуолсульфоновая кислота. гидроксинафтоновая кислота. метансульфоновая кислота. яблочная кислота. уксусная кислота. бензойная кислота. янтарная кислота. пальмитиновая кислота. щавелевая кислота. хлористо-водородная кислота. бромисто-водородная кислота. серная кислота. азотная кислота и т.п.. в растворителях. таких как вода. спирты. эфиры. этилацетат. диоксан. ДМФА или низший алкилкетон. такой как ацетон. или их смеси.
Различные полиморфы могут быть получены путем кристаллизации соединений общей формулы (I) в различных условиях. таких как различные используемые для перекристаллизации растворители или смеси растворителей. в варьирующих пропорциях. с использовании различных методов кристаллизации. таких как медленное охлаждение. быстрое охлаждение или очень быстрое охлаждение или постепенное охлаждение в процессе кристаллизации. Также может быть использовано нагревание соединения. расплавление соединения и отверждение путем постепенного или быстрого охлаждения. нагревания или расплавления в вакууме или в инертной атмосфере и охлаждение в вакууме или в инертной атмосфере. Один или несколько методов. таких как дифференциальная сканирующая калориметрия. порошковая дифракция рентгеновских лучей. ИК-спектроскопия. ЯМР-спектроскопия твердой пробы и термомикроскопия. могут использоваться для идентификации различных полиморфов.
Согласно настоящему изобретению. предлагаются новые промежуточные соединения со структурой. описываемой общими формулами (II) и (IV). которые полезны при получении соединений формулы (I).
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции. содержащей по меньшей мере одно из соединений общей формулы (I). их таутомерных форм. их стереоизомеров. их геометрических форм. их Ν-оксидов. их полиморфов. их фармацевтически приемлемых солей. их фармацевтически приемлемых сольватов в качестве активного ингредиента. в сочетании с фармацевтически используемыми носителями. дополнительными компонентами и т. п.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены традиционным способом с использованием одного или более фармацевтически приемлемых носителей. Так. активные соединения по настоящему изобретению могут быть введены в композицию для перорального. буккального. интраназального. парентерального (например. внутривенного. внутримышечного или подкожного) введения или ректального введения или имеющей форму. подходящую для введения ингаляцией или инсуффляцией.
Доза активных соединений может варьировать в зависимости от ряда факторов. таких как способ введения. возраст и вес пациента. природа и тяжесть заболевания. подлежащего лечению. и других аналогичных факторов. В этой связи. любая ссылка на фармакологически эффективное количество соединений общей формулы (I) дается с учетом указанных факторов.
Для целей перорального введения фармацевтические композиции могут иметь форму. например. таблеток или капсул. полученных традиционными способами с использованием фармацевтически приемлемых эксципиентов. таких как связующие вещества (например. предварительно желированный кукурузный крахмал. поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например. лактоза. микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); лубриканты (например. стеарат магния. тальк или силикагель); дезинтегранты (например. картофельный крахмал или натрий-крахмал-гликолят); а также смачивающие вещества (например. лаурилсульфат натрия). На таблетку может быть нанесено покрытие с использованием известных в данной области методов. Жидкие препараты для перорального
- 11 011320 введения могут, например, иметь форму растворов, сиропов или суспензий, они также могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другим приемлемым носителем непосредственно перед употреблением. Такие жидкие препараты могут быть получены традиционными способами с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как средства, способствующие суспендированию (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгаторы (например, лецитин или аравийская камедь); неводные носители (например, миндальное масло, сложные эфиры жирных кислот или этиловый спирт) и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота).
Для целей буккального введения композиция может иметь форму таблеток или пастилок, изготовленных традиционным способом.
Активные соединения по настоящему изобретению могут быть получены в виде, пригодном для парентерального введения путем инъекции, включая использование традиционных методов катетеризации и инфузии. Композиции для инъекция могут быть представлены в единичной дозированной форме, например, они могут иметь вид ампул или контейнеров с многократными дозами с добавленным в них консервантом. Композиции могут быть представлены в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать средства, способствующие созданию композиции, такие как средства, способствующие суспендированию, стабилизаторы и/или средства, способствующие диспергированию. Альтернативно, активный ингредиент может быть представлен в порошковой форме, пригодной для последующего восстановления соответствующим носителем, например, стерильной апирогенной водой, непосредственно перед употреблением.
Активные соединения по настоящему изобретению могут быть также получены в виде ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживаемые клизмы, содержащие традиционные для суппозиториев основы, такие как какао-масло или другие глицериды.
Для целей интраназального введения или введения путем ингаляции активные соединений по настоящему изобретению могут удобно доставляться в виде аэрозольного спрея из контейнера, находящегося под давлением, или пульверизатора или капсул с использованием ингалятора или инсуффлятора. В случае использования аэрозоля под давлением используют соответствующий газ-вытеснитель, например, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ, и единица дозируемого количества может задаваться путем нажатия на клапан, контролирующий доставку отмеренного количества. Лекарственное средство, вводимое в контейнер под давлением, или пульверизатор, может содержать раствор или суспензию активного соединения, тогда как в случае использования капсульной формы оно должно быть предпочтительно в виде порошка. Капсулы и картриджи (изготовленные, например, с использованием желатина), пригодные для использования в ингаляторе или инсуффляторе, могут быть получены с использованием порошковой смеси соединения по настоящему изобретению и соответствующей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.
Доза активных соединений по настоящему изобретению, предлагаемая для перорального, парентерального, назального или буккального введения среднестатистическому взрослому человеку для лечения вышеуказанных состояний, составляет от 0,1 до 200 мг активного ингредиента на единичную дозу, и указанная доза может вводиться, например, 1-4 раза в день.
Аэрозольные композиции для лечения вышеуказанных состояний (например, мигрени) у среднестатистического взрослого человека предпочтительно изготавливаются таким образом, чтобы отмеряемая доза или впрыск аэрозоля содержал от 200 до 1000 мкг соединения по настоящему изобретению. Общая дневная доза аэрозольного компонента составляет от 100 мкг до 10 мг. Введение может осуществляться несколько раз в день, например 2, 3, 4 или 8 раз, при этом каждый раз может вводиться, например, 1, 2 или 3 дозы.
Аффинность соединения по настоящему изобретению относительно различных рецепторов серотонина оценивают с использованием стандартных тестов на связывание радиолиганда, которые описаны в настоящем изобретении.
Методы тестирования биологической активности
Тест на 5-НТ1А
Материалы и методы.
Источник рецептора: человеческий рекомбинантный рецептор, экспрессируемый в клетках НЕК293.
Радиолиганд: [3Н]-8-ОН-ИРАТ (221 Ки/ммоль)
Конечная концентрация лиганда: [0,5 нМ]
Эталонное соединение: 8-ОН-ИРАТ
Положительный контроль: 8-ОН-ИРАТ
Условия инкубации: реакции проводят в 50 мМ Трис-НС1 (рН 7,4), содержащем 10 мМ Мд§О4, 0,5 мМ ЕИТА и 0,1% аскорбиновой кислоты, при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество задержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания
- 12 011320
5-НТ1Д.
Цитированная литература.
Ноуег И., Епде1 6., е! а1., Мо1еси1аг РЕагтасо1оду оГ 5НТ1 апб 5-НТ2 КесодпЕюп 8Ее5 ίη Ка! апб Р1д Вгаш МетЬгапек; КабюЕдапб Втбшд 81иб1е5 \\'ЕЕ [3Н]-5НТ, [3Н]-8-ОН-ИРАТ, [1251]-1обосуапоршбо1о1, [3Н]-Ме8и1егдте апб [3Н]-Ке1ап8егт. Еиг. 1гп1. РЕагтасо1. 118: 13-23 (1985) с соответствующими модификациями.
8сЕоеГПег Р. апб Ноуег И. Ноте 8е1есбуе щ СК 43175? 1п1егасбоп5 теНЬ Еипсбопа1 5-НТ1А, 5-НТ!В, 5НТ1С апб 5-НТ1П Кесер1ог5. №шпуп-8сЕт1ебеЬегд'5 АгсЕ. РЕагтас. 340: 135-138 (1989) с соответствующими модификациями.
Тест на 5-НТ!В
Материалы и методы.
Источник рецептора: мембраны полосатого тела крысы
Радиолиганд: [1251]-иодцианопиндолол (2200 Ки/ммоль)
Конечная концентрация лиганда: [0,15 нМ]
Неспецифическая детерминанта: серотонин-[10 мкМ]
Эталонное соединение: серотонин
Положительный контроль: серотонин
Условия инкубации: реакции проводят в 50 мМ Трис-НС1 (рН 7,4), содержащем 60 мкМ (-) изопротеренола, при 37°С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество задержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания 5-НТ1В.
Цитированная литература.
Ноуег И., Епде1 С., е! а1., Мо1еси1аг РЕагтасо1оду оГ 5НТ1 апб 5-НТ2 КесодпЕюп 811ез т Ка! апб Р1д Вгаш МетЬгапек; КабюЕдапб Втбшд 81иб1е5 теИЕ [3Н]-5НТ, [3Н]-8-ОН-ИРАТ, [1251]-1обосуапоршбо1о1, [3Н]-Ме8и1егдте апб [3Н]-Ке1ап8егт. Еиг. 1гп1. РЕагтасо1. 118: 13-23 (1985) с соответствующими модификациями.
8сЕоеГПег Р. апб Ноуег И. Ноте 8е1ес1Ке Е СК 43175? 1п1егас1юп5 теИЕ Рипсбопа1 5-НТ1А, 5-НТ1В, 5НТ1С апб 5-НТ1 КесерЮге. №шпуп-8сЕт1ебеЬегд'5 АгсЕ. РЕагтас. 340: 135-138 (1989) с соответствующими модификациями.
Тест на 5-НТю
Материалы и методы.
Источник рецептора: кора головного мозга человека
Радиолиганд: [3Н]-5-карбоксамидотриптамин (20-70 Ки/ммоль)
Конечная концентрация лиганда: [2,0 нМ]
Неспецифическая детерминанта: 5-карбоксамидотриптамин (5-СТ)- [1,0 мкМ]
Эталонное соединение: 5-карбоксамидотриптамин (5-СТ)
Положительный контроль: 5-карбоксамидотриптамин (5-СТ)
Условия инкубации: реакции проводят в 50 мМ Трис-НС1 (рН 7,7), содержащем 4 мМ СаС12, 100 нМ 8-ОН-ИРАТ, 100 нМ мезулергина, 10 мкМ паргилина и 0,1% аскорбиновой кислоты, при 25°С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество удержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания клонированного 5-НТ1В.
Цитированная литература.
^аеЬег С., 8сЕоеГйег, Ра1асю§ ЕМ. апб Ноуег И. Мо1еси1аг РЕагтасо1оду оГ 5-НТш КесодпЕюп 8Ее5: КабюЕдапб Втбшд 8шб1е5 ш Нитап, Р1д, апб Са1Г Вгаш МетЬгапек. №ипуп-8сЕт1ебеЬегд'5 АгсЕ. РЕагтасо1. 337: 585-601 (1988) с соответствующими модификациями.
Тест на 5-НТ2А
Материалы и методы.
Источник рецептора: кора головного мозга человека
Радиолиганд: [3Н]-кетансерин (60-90 Ки/ммоль)
Конечная концентрация лиганда: [2,0 нМ]
Неспецифическая детерминанта: кетансерин [3,0 мкМ]
Эталонное соединение: кетансерин
Положительный контроль: кетансерин
Условия инкубации: реакции проводят в 50 мМ Трис-НС1 (рН 7,5) при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме на стекловолокнистых фильтрах. Определяют количество удержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания клонированного 5-НТ2А.
- 13 011320
Цитированная литература.
Ьсуксп I. Е., №стедесгк С.1, Уап М.1е1сп !М. апб Ьабигоп Р.М. [3Н]Кс!апксгт: А 8с1сс1|ус Тгй1а!сб Ыдапб Гог 8сго!ошп2 Вссср!ог Втбтд 8йск. Мо1. Рйагтасо1. 21: 301-314 (1982) с соответствующими модификациями.
Магйп С.В. апб Нитрйгсу, Р.Р.А. С1акк1Гюа!юп Ясу1с\у: ЯссерЮгк Гог 5-НТ: Сиггсп! Рсгкрссйуск оп С1акк1йсабоп апб №тспс1аи.1гс. №игорйагтасо1. 33(3/4): 261-273 (1994).
Тест на 5-НТ2С
Материалы и методы.
Источник рецептора: мембраны хориоидального сплетения свиньи
Радиолиганд: [3Н]-мезулергин (50-60 Ки/ммоль)
Конечная концентрация лиганда: [1,0 нМ]
Неспецифическая детерминанта: серотонин [100 мкМ]
Эталонное соединение: миансерин
Положительный контроль: миансерин
Условия инкубации: реакции проводят в 50 мМ Трис-НС1 (рН 7,7), содержащем 4 мМ СаС12 и 0,1% аскорбиновой кислоты, при 37°С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество удержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное количество с контрольными значениями для оценки наличия какихлибо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания 5-НТ2С.
Цитированная литература.
А. Рахок, Э. Ноусг апб I. Ра1асюк. Тйс Втбтд оГ 8сго1опсгд1с Ыдапбк !о !йс Рогсте Сйого1б Р1схик: Сйагас1спха1юп оГ а №\ν Туре оГ 8сго!ошп РесодпШоп 8йс. Еиг. 1гп1. Рйагтасо1. 106: 539-546 (1985) с соответствующими модификациями.
Ноусг Э., Епдс1 О., с! а1., Мо1сси1аг Рйагтасо1оду оГ 5НТ, апб 5-НТ2 РесодпШоп 8йск т На! апб Р1д Вгат МстЬгапек: ВабюНдапб Втбтд 8!ибюк \νί11ι [3Н]-5НТ, [3Н]-8-ОН-ЭРАТ, [’ЭЩобосуапортбок! [3Н]-Мски1егдтс апб [3Н]-Кс!апксгт. Еиг. 1гп1. Рйагтасо1. 118: 13-23 (1985) с соответствующими модификациями.
Тест на 5-НТ3
Материалы и методы.
Источник рецептора: клетки ШЕ-115
Радиолиганд: [3Н]-ОВ 65630 (30-70 Ки/ммоль)
Конечная концентрация лиганда: [0,35 нМ]
Неспецифическая детерминанта: МЭЬ-72222-[1,0 мкМ]
Эталонное соединение: МЭЙ-72222
Положительный контроль: МЭЬ-72222
Условия инкубации: реакции проводят в 20 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4), содержащем 150 мМ №С1, при 25°С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество задержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания 5-НТ3.
Цитированная литература.
Ьцтт1к 8.С.В., Кйрайгск Ο.Ι. Сйагас1спха1юп оГ 5НТ3 РессрЮгк ш ЕНас! МЕ-115 №игоЬ1ак!ота Сс11к. Еиг. 1гп1. Рйагтасо1. 189: 223-227 (1990) с соответствующими модификациями.
Ноусг Э. апб №у! Н.С. [бсп(1Пса11оп оГ 8сго!ошп 5-НТ3 РесодпШоп 8йск ш МстЬгапек оГ №Е-115 №игоЬ1ак!ота Сс11к Ьу ВабюНдапб Втбтд. Мо1. Рйагтасо1. 33: 303 (1988).
Тусгк М.В. 5-НТ3 РессрЮгк апб !йс Тйсгарсибс Ро!спйа1 оГ 5-НТ3 Вссср!ог Ап!адошк!к. Тйсгарк. 46: 431-435 (1991).
Тест на 5-НТ4
Материалы и методы.
Источник рецептора: мембраны полосатого тела морских свинок
Радиолиганд: [3Н]-ОН 113808 (30-70 Ки/ммоль)
Конечная концентрация лиганда: [0,2 нМ]
Неспецифическая детерминанта: серотонин (5-НТ) - [30 мкМ]
Эталонное соединение: серотонин (5-НТ)
Положительный контроль: серотонин (5-НТ)
Условия инкубации: реакции проводят в 50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4) при 37°С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество удержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания 5-НТ4.
Цитированная литература.
- 14 011320
Сгокктап КНра(г1ск С, с1 а1. Эеуе1ортеп1 оГ Вабюйдапб Втбтд Аккау Гог 5НТ4 ВесерЮгк ίη Сшпеа Р1д апб ВаГ Вгаш. Βηΐ. 1. Рйагтасо1: 109: 618-624 (1993).
Тест на 5-НТ5А
Материалы и методы.
Источник рецептора: человеческий рекомбинантный рецептор, экспрессируемый в клетках НЕК293 Радиолиганд: [3Н]-Ь8П (60-87 Ки/ммоль)
Конечная концентрация лиганда: [1,0 нМ]
Неспецифическая детерминанта: мезилат метиотепина-[1,0 мкМ]
Эталонное соединение: мезилат метиотепина
Положительный контроль: мезилат метиотепина
Условия инкубации: реакцию проводят в 50 мМ Трис-НС1 (рН 7,4), содержащем 10 мМ Мд8О4 и 0,5 мМ ΕΌΤΑ, при 37°С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество задержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого соединения с сайтом связывания клонированного 5-НТ5А.
Цитированная литература.
Веек 8., е1 а1., ΕΕΒ8 Ьейегк, 355: 242-246 (1994) с соответствующими модификациями.
Тест на 5-НТ6
Материалы и методы.
Источник рецептора: человеческий рекомбинантный рецептор, экспрессируемый в клетках НЕК2 93
Радиолиганд: [3Н]-Ь8О (60-80 Ки/ммоль)
Конечная концентрация лиганда: [1,5 нМ]
Неспецифическая детерминанта: мезилат метиотепина-[0,1 мкМ]
Эталонное соединение: мезилат метиотепина
Положительный контроль: мезилат метиотепина
Условия инкубации: реакции проводят в 50 мМ Трис-НС1 (рН 7,4), содержащем 10 мМ МдС12 и 0,5 мМ ΕΌΤΑ, при 37°С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество удержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого(ых) соединения(ий) с сайтом связывания клонированного серотонина-5-НТ6.
Цитированная литература.
Мопкта ЕЭЭг., е1 а1., Мо1еси1аг С1ошпд апб Ехргеккюп оГ Иоуе1 8его1ошп ВесерГог \νί11ι Н1дй АГПпбу Гог ТпсусПс
Ркусйокорю Игидк. Мо1. Рйагтасо1. (43): 320-327 (1993).
Тест на 5-НТ7
Материалы и методы.
Источник рецептора: человеческий рекомбинантный рецептор, экспрессируемый в клетках СНО
Радиолиганд: [3Н]-Ь8О (60-80 Ки/ммоль)
Конечная концентрация лиганда: [2,5 нМ]
Неспецифическая детерминанта: 5-карбоксамидотриптамин (5-СТ)-[0,1 мкМ]
Эталонное соединение: 5-карбоксамидотриптамин
Положительный контроль: 5-карбоксамидотриптамин
Условия инкубации: реакции проводят в 50 мМ Трис-НС1 (рН 7,4), содержащем 10 мМ МдС12 и 0,5 мМ ΕΌΤΑ, при 37°С в течение 60 мин. Реакцию останавливают быстрым фильтрованием в вакууме через стекловолокнистые фильтры. Определяют количество удержанной на фильтре радиоактивности и сравнивают полученное значение с контрольными значениями для оценки наличия каких-либо взаимодействий исследуемого(ых) соединения(ий) с сайтом связывания клонированного серотонина-5-НТ7.
Цитированная литература.
Υ. 8йеп, Ε. Мопкта, М. Ме1са1Г, Р. 1оке, т. НатЫш, Ό. 81Ыеу, Мо1еси1аг С1ошпд апб Εxр^екк^оη оГ 511убгоху1гур1атте7 8его!ошп ВесерГог 8иЫуре. 1. Вю1. Сйет. 268: 18200-18204.
Представленное ниже описание иллюстрирует способ получения различным образом замещенных соединений общей формулы (I). Данное описание приведено с целью иллюстрации и никоим образом не ограничивает объем настоящего изобретения. Коммерческие реактивы используют без дополнительной очистки. Термин «комнатная температура» относится к температуре 25-30°С. Точки плавления приводятся в скорректированном виде. ИК-спектры получают с использованием КВг и в твердом состоянии. Если особо не оговорено иное, все масс-спектральные анализы проводят с использованием условий Ε8Ι. Спектры Ή-ЯМР регистрируют при 200 МГц на приборе Вгикег. В качестве растворителя используют дейтерированный хлороформ (99,8% Ό). В качестве внутреннего стандартного эталона используют ТМС. Значения химических сдвигов выражают в миллионных долях (м.д.) (δ). Для описания множественности ЯМР сигналов используют следующие сокращения: с.=синглет, шс.=широкий синглет, д.=дублет,
- 15 011320
т.=триплет, к.=квартет, кви.=квинтет, г.=гептет, дд.=двойной дублет, дт.=двойной триплет, тт.=триплет триплетов, м.=мультиплет. Значение массы, получаемой методом ЯМР, корректируют с учетом фоновых пиков. Значения удельного вращения измеряют при комнатной температуре с использованием Ό-натрия (589 нм). Приведенные хроматографические данные относятся к колоночной хроматографии, которую осуществляют при использовании силикагеля с размером 60-120 меш и в условиях давления, созданного азотом (флэш-хроматография).
Описание 1. 1-Бензолсульфонил-1Н-индол-3-карбоксальдегид.
Перемешиваемый раствор 1Н-индол-3-карбоксальдегида (1 г, 6,89 ммоль) в ДМФА (25 мл) обрабатывают гидридом натрия (0,357 г, 60% в минеральном масле, 8,95 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре, перемешивают в течение 30 мин, обрабатывают бензолсульфонилхлоридом (1,09 мл, 8,25 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3-5 ч. После завершения реакции (по данным ТСХ) реакцию гасят добавлением 25 мл охлажденной льдом воды и разбавляют 25 мл этилацетата. Органическую фазу отделяют, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным Мд§04 и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, ЕЮАс/гексан, 2/8) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белой пены, которое идентифицируют методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа.
Описание 2-48 (Ό2-Ό50).
С использованием по существу аналогичной методики, приведенной выше в описании 1, получают соединения, перечисленные ниже в перечне 1, при использовании либо соответствующего индол-3карбоксальдегида, либо 3-ацетилиндола и замещенного арилсульфонилхлорида. Полученное соединение идентифицируют методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа.
Перечень 1:
Описание Масс~ион (м+н Г
1-бензолсульфонил-1Н-индол-3-карбоксальдегид286
1-бензолсульфонил-5-бром-1Н-индол-3-364 карбоксальдегид
ИЗ 1-бензолсульфонил-5~хлор-1Н-индол-3-320 карбоксальдегид
1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-индол-3-316 карбоксальдегид
1-бензолсульфонил-5-нитро-1Н-индол-3-331 карбоксальдегид ϋ€ 1-(4-метилбензолсульфонил)-ΙΗ-индол-З-300 карбоксальдегид
Ц7 5-бром-1-(4-метилбензолсульфонил)-1Н-индол-378
3-карбоксальдегид
5-хлор-1-(4-метилбензолсульфонил)-1Н-индол-334
3-карбоксальдегид
1-(4-метилбензолсульфонил)-5-метокси-1Н-330 индол-3-карбоксальдегид
Ώ10 1-(4-метилбензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-345
3-карбоксальдегид
011 1-(4-метоксибензолсульфонил)-1Н-индол-3-316 карбоксальдегид ϋ12 5-бром-1-(4-метоксибензолсульфонил)-1Н-394 индол-3-карбоксальдегид ϋ13 5-хлор-1-(4-метоксибензолсульфонил)-1Н-350 индол-3-карбоксальдегид ϋ14 1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-1Н-346 индол-3-карбоксальдегид
- 16 011320
ϋ15 1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-нитро-1Ниндол-3-карбоксальдегид 361
016 1-(4-фторбензолсульфонил)-1Н-индол-3карбоксальдегид 304
ϋΐ'ί 5-бром-1-(4-фторбензолсульфонил)-1Н-индол-3- карбоксальдегид 382
618 5-хлор-1-(4-фторбензолсульфонил)-1Н-индол-3карбоксальдегид 338
Э19 1-(4-фторбензолсульфонил)-5-метокси-1Н- индол-3-карбоксальдегид 334
020 1-(4-фторбензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол- 3-карбоксальдегид 349
Ρ21 1-(4-бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3карбоксальдегид 364
022 5-бром-1-(4-бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3карбоксальдегид 442
023 1-(4-бромбензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3карбсксальдегид 398
Ό24 1-(4-бромбензолсульфонил)-5-метокси-1Н- индол-3-карбоксальдегид 394
ϋ25 1-(4-бромбензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол- 3-карбоксальдегид 409
026 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-1Н-индол-3карбоксальдегид 328
027 5-бром-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-1Ниндол-3-карбоксальдегид 406
028 5-хлор-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-1Ниндол-3-карбоксальдегид 362
02 9 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-1Н- индол-3-карбоксальдегид 358
030 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-5-нитро-1Ниндол-3-карбоксальдегид 373
ϋ31 1-(2-броыбензолсульфонил)-1Н-индол-3- карбоксальдегид 364
- 17 011320
032 5-бром-1-(2-бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3-442 карбоксальдегид ϋ33 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3-396 карбоксальдегид ϋ34 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-1Н-394 индол-3-карбоксальдегид
5 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-409
3-карбоксальдегид
036 1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-1Н-394 индол-3-карбоксальдегид
037 5-бром-1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-472
1Н~индол-3-карбоксальдегид
038 1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-5-хлор-428
1Н-индол-3-карбоксаль дегид
039 1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-5-424 метокси-1Н-индол-3-карбоксальдегид
040 1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-5-нитро-439
1Н-индол-3-карбоксальдегид ϋ41 1-(3,5-диметил-ЗН-изоксазол-2-сульфонил)-1Н-305 индол-3-карбоксальдегид
042 5-бром-1-(3,5-диметил-ЗН-изоксазол-2-382 сульфонил)-ΊΗ-индол-3-карбоксальдегид
043 5-хлор-1-(3,5-диметилизоксазол-4-сульфонил)-339
1Н-индол-3-карбоксальдегид
Э44 1-(3, 5-диметилизоксазол-4-сульфонил)-5-335 метокси-1Н-индол-3-карбоксальдегид
045 1-(3,5-диметилизоксазол-4-сульфонил)-5-350 нитро-ΙΗ-индол-3-карбоксальдегид
Р46 1-(бензолсульфонил-1Н-индол-3-ил)этанон300 ϋ47 1—(5-бром-1-бензолсульфонил-1Н-индол-3-378 ил)этанон
Э48 1-(1-(4-метилбензолсульфонил-1Н-индол-3-330 ил)этанон ϋ49 1-(1-(4-метоксибензолсульфонил-1Н-индол-3-330 ил)этанон ϋ50 1-(1-(4-иэопропилбензолсульфонил-1Н-индол-3-342 ил)этанон
Описание 51. 1-Бензолсульфонил-1Н-индол-3-илметанол (Ό51).
В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную уравновешивающей давление воронкой, вносят 1(2-бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3-карбоксальдегид (ϋ1, 2,86 г, 0,01 моль) и дихлорметан (8 мл). Добавляют медленно при комнатной температуре боргидрид натрия (0,005-0,01 моль) и реакционную смесь хорошо перемешивают в течение 3-4 ч. После завершения реакции (по данным ТСХ, 3-5 ч) продукт выделяют перегонкой при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, затем насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой выпаривают в вакууме. Остаток представляет собой в основном маслянистую жидкость, которую выделяют и очищают флэш-хроматографией (силикагель, Е!ОАе/гексан, 2/8) с получением указанного в заголовке соединения, которое идентифицируют методами
- 18 011320
ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа.
Описание 52-100 (Ό52-Ό100).
С использованием по существу аналогичной методики, приведенной выше в описании 51, и при использовании соответствующего арилсульфонилиндолил-3-карбоксальдегида (Ό2-Ό50) и боргидрида натрия получают другие производные, которые идентифицируют методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа. Полученные таким образом соединения показаны ниже в перечне 2.
Перечень 2:
Описание Масс-ион (М+Н)+
051 1-бензолсульфонил-1Н-индол-3-илметанол 286
052 1-бензолсульфонил-5-бром-1Н-индол-3илметанол 364
053 1-бензолсульфонил-5-хлор-1Н-индол-3- илметанол 320
054 1-бензолсульфонил-5-метокси-1Н-индол-3илметанол 316
055 1-бензолсульфонил-5-нитро-1Н-индол-3илметанол 331
Б56 1-(4-метилбензолсульфонил)-1Н-индол-3- илметанол 300
657 5-бром-1-(4-метилбензолсульфонил)-1Н-индол- 3-илметанол 378
05 6 5-хлор-1-(4-метилбензолсульфонил)-1Н-индол- 3-илметанол 334
Ω59 1-(4-метилбензолсульфонил)-5-ыетокси-1Ниндол-3-илметанол 330
Э60 1-(4-метилбензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол- 3-илметанол 345
051 1-(4-метоксибензолсульфонил)-1Н-индол-3- илметанол 316
062 5-бром-1-(4-метоксибензолсульфонил)-1Н- индол-3-илметанол 394
063 5-хлор-1-(4-метоксибензолсульфонил)-1Ниндол-3-илметанол 350
064 1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-1Ниндол-3-илметанол 346
065 1-(4-метилбензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол- 3-илметанол 361
Ώ66 1-(4-фторбензолсульфонил)-1Н-индол-3илметанол 304
067 5-бром-1-(4-фторбензолсульфонил)-1Н-индол-3илметанол 382
ϋ68 5-хлор-1-(4-фторбензолсульфонил)-1Н-индол-3- илметанол 338
- 19 011320
ϋ69 1-(4-фторбензолсульфонил)-5-метокси-1Н- индол-3-илметанол 334
ϋ70 1-(4-фторбензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол- 3-илметанол 349
071 1-(4-бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3- илметанол 364
Э72 5-бром-1(4-бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3- илметанол 442
073 1-(4-бромбензолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3- илметанол 398
Э7 4 1-(4-бромбензолсульфонил)-5-метокси-1Н- индол-3-илметанол 363
07 5 1-(4-бромбензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол- 3-илметанол 409
β7 6 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-1Н-индол-3- илметанол 32 8
Ϊ)1Ί 5-бром-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-1Ниндол-3-илметанол 406
ϋ78 5-хлор-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-1Н- индол-3-илметанол 362
ϋ79 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-1Н- индол-3-илметанол 368
080 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-5-нитро-1Н- индол-3-илметанол 373
081 1-(2-бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3- илметанол 364
682 5-бром-1-(2-бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3- илметанол 442
083 1-(2-бромбенэолсульфонил)-5-хлор-1Н-индол-3- илметанол 398
084 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-1Н- индол-3-илметанол 394
68 5 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол- 3-илметанол 409
- 20 011320
086 1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-1Н- 393
087 индол-3-илметанол 5-бром-1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)- 472
098 1Н-индол-3-илметанол 1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-5-хлор- 428
089 1Н-индол-3-илметанол 1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-5- 424
Э90 метокси-1Н-индол-3-илметанол 1—(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-5-нитро- 439
Ω91 1Н-индол-3-илметанол 1-(3,5-диметилизоксазол-4-сульфонил)-1Н- 305
Ω92 индол-3-илметанол 5-бром-1-(3,5-лиметилизоксазол-4-сульфонил)- 382
093 1Н-индол-3-илметанол 5-хлор-1-(3,5-диметилизоксазол-4-сульфонил)- 339
094 1Н-индол-3-илметамол 1-(3,5-диметилизоксазол-4-сульфонил)-5- 335
ϋ95 метокси-1Н-индол-3-илметанол 1-(3,5-диметилизоксазол-4-сульфонил)-5- 350
ϋ96 нитро-1Н-индол-3-илметанол (КЗ) 1-(1-бенэолсульфонил-1Н-индол-3- 283*
097 ил)этан-1-ол** (ЕЗ) 1-(5-бром-1-бензолсульфонил-1Н-индол-3- 361*
098 ил)этан-1-ол** (КЗ) 1-(1- (4-метилбензолсульфонил)-1Н~инлол- 297*
1)99 3-ил)этан-1-ол** (КЗ) 1-(1-(4-метоксибензолсульфонил)-1Н- 313*
ϋΙΟΟ индол-3-ил)этан-1-ол** (КЗ) 1-(1-изопропилбензолсульфонил)-1Н- 325*
индол-3-ил)этан-1-ол** * Полученный молекулярный ион соответствует (М-18)
** Полученные хиральные промежуточные соединения могут быть разделены с использованием описанных выше известных методик.
Описание 101 (Ό101). 1-Бензолсульфонил-3-хлорметил-1Н-индол.
В трехгорлую круглодонную колбу. снабженную уравновешивающей давление воронкой. вносят замещенный ((1-бензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил)метанол (051. 2.87 г. 0.01 моль) и дихлорметан (8 мл). Добавляют медленно при комнатной температуре тионилхлорид (1.584 г. 0.012 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. После завершения реакции (по данным ТСХ) продукт выделяют перегонкой при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой. затем насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой выпаривают в вакууме. Полученный остаток далее растирают с нгексаном. получая твердое вещество. которое идентифицируют методами ИК. ЯМР и масс-спектрального анализа как указанное в заголовке соединение.
Описание 102-150 (Ό102-Ό150).
С использованием по существу аналогичной методики. приведенной выше в описании 101. и при использовании соответствующим образом замещенного арилсульфонилиндолметанола (полученного по методике. приведенной для Ό51-Ό100) получают соответствующие хлорсодержащие соединения. которые приведены ниже в перечне 3. Полученные соединения идентифицируют методами ИК. ЯМР и массспектрального анализа.
- 21 011320
Перечень 3:
Описание Масс-ио (М+Н) +
ϋΙΟΙ 1“бензолсульфонил-3-хлорметил-1Н-индол 306
0102 1-бензолсульфонил-5-бром-3-хлорметил-1Н- 384
индол
ϋ103 1-бензолсульфонил-5-хлор-3-хлорметил-1Н- 340
индол
РЮ4 1-бензолсульфонил-5-метокси-3-хлорметил-1Н- 336
индол
0105 1-бензолсульфонил-5-нитро-3-хлорметил-1Н- 351
индол
□106 1-(4-метилбензолсульфонил)-3-хлорметил-1Н- 320
индол
□107 5-бром-1-(4-метилбензолсульфонил)-3- 398
хлорметил-1Н-индол
Ρ108 5-хлор-1-(4-метилбензолсульфонил)-3- 354
хлорметил-1Н-индол
ϋ109 1- (4-метилбензолсульфонил)-5-метокси-З- 350
хлорметил-1Н-индол
ϋ!10 1- (4-метилбензолсульфонил)-5-нитро-З- 365
хлорметил-1Н-индол
0111 1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-хлорметил-1Н- 336
индол
Р112 5-бром-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3- 414
хлорметил-1Н-индол
ϋ113 5-хлор-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3- 370
хлорметил-1Н-индол
0114 1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-З- 366
хлорметил-1Н-индол
0115 1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-нитро-З- 381
хлорметил-1Н-индол
□116 1-(4-фторбензолсульфонил}-3-хлорметил-1Н~ 324
индол
□117 5-бром-1-(4-фторбензолсульфонил)-3- 402
хлорметил-1Н-индол
□118 5-хлор-1-(4-фторбензолсульфонил) -3- 358
х л орме тил -1Н - и н д ол
ϋ119 1- ( 4-фторбензолсульфонил)-5-метокси-З- 354
хлорметил-1Н-индол
0120 1-(4-фторбензолсульфонил)-5-нитро-З- 369
хлорметил-1Н-индол
- 22 011320
0121 1-(4-бромбензолсульфонил)-3-хлорметил-1Ηиндол 384
0122 5-бром-1-(4-бромбензолсульфонил)-3хлорметил-ΙΗ-индол 462
0123 1-(4-бромбензолсульфонил)-5-хлор-З- хлорметил-1Н-индол 418
Ω124 1-(4-бромбензолсульфонил)-5-метокси-З- хлорметил-1Н-индол 414
ϋ125 1-(4-бромбензолсульфонил)-5-нитро-3хлорметил-1Н-индол 429
ϋ126 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-хлорметил~ 1Н-индол 348
0127 5-бром-1- (4-изопропилбензолсульфонил)-3- хлорметил-1Н-индол 426
0128 5-хлор-1~(4-изопропилфторбензолсульфонил)-3хлорметил-1Н-индол 382
ϋ129 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-Зхлорметил-1Н-индол 388
0130 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-5-нитро-Зхлорметил-1Н-индол 393
0131 1-(2-бромбензолсульфонил)-3-хлорметил-1Н~ индол 384
0132 5-бром-1-(2-бромбензолсульфонил)-3хлорметил-1Н-индол 462
ИЗЗ 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-хлор-З- хлорметил-ΙΗ-индол 418
ϋ134 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-Зхлорметил-1Н-индол 414
ϋ135 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-нитро-Зхлорметил-1Н-индол 429
ϋ136 1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3хлорметил-1Н-индол 414
0137 5-бром-1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)- 3-хлорметил-1Н-индол 492
- 23 011320
ϋ138 1- (2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-5-хлор- 3-хлорметил-ΙΗ-индол 448
тз9 1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-5- метокси-3-хлорметил-1Н-индол 444
□140 1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-5-нитро- 3-хлорметил-1Н-индол 459
ϋ141 1-(3,5-диметилизоксазол-4-сульфонил)-3-(1- хлорметил)-ΙΗ-индол 325
ϋ142 5-бром-1-(3,5-диметилизоксаэол-4-сульфонил)- 3- (1-хлорметил)-1Н-индол 402
Ω143 5-хлор-1-(3,5-диметилизоксазол-4-сульфонил)- 3-{1-хлорметил)-1Н-индол 359
ϋ144 1- (3,5-диметилизоксазол-4-сульфонил)-5- метокси-3-(1-хлорметил)-1Н-индол 355
ϋ145 1-(3,5-диметилизоксазол-4-сульфонил)-5- нитро-3-(1-хлорметил)-1Н-индол 370
□ 146 (В, 3) 1-бензолсульфонил-3- (1-хлорэтил)ил)- ΙΗ-индол** 320
ϋ147 (К,5) 5-бром-1-бензолсульфонил-3-(1- хлорэтил)-1Н-индол** 398
□ 14 8 (К,5) 1-(4-метилбензолсульфонил)-3-(1- хлорэтил)-1Н-индол** 334
0149 (В,3) 1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(1- хлорэтил)-ΙΗ-индол** 350
□150 (В, 3) 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(1- хлорэтил)-1Н-индол** 362
** При желании хиральные промежуточные соединения могут быть разделены с использованием описанных выше известных методик.
Описание 151 (Ό151). 3-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную уравновешивающей давление воронкой, вносят индол (1,17 г, 0,01 моль) и дихлорметан (8 мл). Добавляют медленно при комнатной температуре 1метилпиперазин (1,01 г, 0,011 моль) и формальдегид (9 мл, 0,012 моль) и реакционную смесь хорошо перемешивают в течение 1 ч. После завершения реакции (по данным ТСХ) продукт выделяют перегонкой при пониженном давлении. Остаток экстрагируют этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, затем насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой выпаривают в вакууме. Остаток может представлять собой маслянистую жидкость или твердую массу. Маслянистую массу растирают с н-гексаном, получая твердое вещество. Полученный твердое вещество далее идентифицируют методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа.
Описание 152-173 (Ό152-Ό173).
С использованием по существу аналогичной методики, приведенной выше в описании 151, и при использовании соответствующим образом замещенного индола в сочетании с замещенным алкилпиперазином, замещенным арилпиперазином, Х,Х,Х'-триметилэтилен-1,2-диамином или гомопиперазином получают соединения, приведенные ниже в перечне 4. Структуру полученных таким образом соединений подтверждают методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа.
- 24 011320
Перечень 4:
Описание Масс-ирн (М+Н)+
0151 3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол 230
0152 5-бром-З-(4-метилпиперазин-1~илметил)-ΙΗ- 308
индол
0153 5-хлор-З-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н- 264
индол
0154 5-метокси~(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н- 260
индол
ϋ155 5-нитро-З-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н- 273
индол
0156 3-(4Н-пиперазин-1-илметил)-1Н-индол 216
Ω1Ξ7 3-(4-(1-метоксифен-2-ил)пиперазин-1- 322
илметил)-ΊΗ-индол
0158 5-бром-З-(4-(1-метоксифен-2-ил)пиперазин-1- 408
илметил)-1Н-индол
Э159 5-метокси-З-(4-(1-метоксифен-2-ил)пиперазин- 352
1-илметил)-ΙΗ-индол
0160 3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил)-ΙΗ- 293
индол
Ω161 5-бром-З- (4- (пирилин-2-ил)пиперазин-1- 371
илметил)-ΙΗ-индол
ϋ162 5-метокси-З- (4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1- 323
илметил)-1Н-индол
Е1.63 5-хлор-2-метил-3- (4-метилпиперазин-1- 327
илметил)-1Н-индол
ϋ164 Ν- (1Н-индол-3-илметил}-Ν,N',N 1 - 232
триметилэтилен-1,2-диамин
1Ί Ί £ С. Μ — / Ί Μ — гл-и? ттг\ π — 7 — ът пкллгптл п'1 -Μ М 1 М ’ — 310
1, ки--_ ,.и»«м+г«М и,,*, / -
триметилэтилен-1,2-диамин
0166 5-нитро-И- (1Н-индол-3-илметил)-Ν, N’ , N1 - 275
триметилэтилен-1,2-диамин
0167 3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-2-метил-1Н- 244
индол
0168 4-фтор-З-(4-метилпиперазин-1-илметил)-2- 262
метил-1Н-индол
0169 5-хлор-З- ( 4-метилпиперазин-1-илметил)-2- 278
метил-1Н-индол
Ώ170 3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-2-фенил-1Н- 306
индол
0171 5-фтор-З-(4-метилпиперазин-1-илметил)-2- 324
фенил-1Н-индол
0172 5-хлор-З- (4-метилпиперазин-1-илметил)-2- 340
фенил-1Н-индол
0173 3-((1,4] диазепанилметил) -1Н-индол
- 25 011320
Описание 174. (К,8) а-(1Н-индол-3-ил)-а-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетонитрил.
К индол-3-карбоксальдегиду (2 г, 0,0137 моль) добавляют бисульфит натрия (1,5 г, 0,015 моль), растворенный в 20 мл воды, и перемешивают в течение 1 ч. Добавляют медленно при комнатной температуре Ν-метилпиперазин (1,015 г, 0,015 моль) и цианид натрия (0,54 г, 0,014 моль) и реакционную смесь хорошо перемешивают в течение 12 ч. После завершения реакции (по данным ТСХ) продукт отделяют фильтрованием. Фильтрат экстрагируют этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, затем насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой выпаривают в вакууме. Полученный остаток далее очищают флэш-хроматографией (силикагель, ЕЮАс/гексан, 1/1), что дает твердое вещество, которое идентифицируют методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа как указанное в заголовке соединение.
Описание 175-178 (Ό175-Ό178).
С использованием по существу аналогичной методики, приведенной выше в описании 174, и при использовании соответствующим образом замещенного индола в сочетании с замещенным/незамещенным пиперазином или ^^№-триметилэтилен-1,2-диамином получают соединения, приведенные ниже в перечне 5. Структуру соединений подтверждают методами ИК, ЯМР и массспектрального анализа.
Перечень 5:
Описание Масс-ион (М+Н) +
Э174 (К,3) а~(1Н~индол-3-ил)-а-(4-метилпиперазин- 255
1-ил)ацетонитрил
ϋ17 5 (К,3) а-(5-бром-1Н-индол-3-ил)-а-(4- 333
метилпиперазин-1-ил)ацетонитрил
0176 (К, 3) я-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-а- (4- 289
метилпиперазин-1-ил)ацетонитрил
ϋ177 (Н, 5) а-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-я-(4- 285
метилпиперазин-1-ил)ацетонитрил
0178 (К, 3) а-(5-нитро-1Н-индол-3-ил)-а-(4- 300
метилпиперазин-1-ил)ацетонитрил
Описание 179-183 (Ό179-183Ό).
Для получения различных производных арисульфонилиндолов сначала проводят удаление защитных групп от соединений Ό106-Ό110, которые представляют собой по существу тозильные производные различным образом замещенного индол-3-илметиленхлорида, с использованием известных в данной области методик.
1-(4-Метилбензолсульфонил)-3-хлорметил-1Н-индол (3,19 г, 0,01 моль) кипятят с обратным холодильником в 10% №1ОН в этаноле в течение 5-15 ч. После завершения реакции (по данным ТСХ, 3-5 ч) добавляют воду и остаток экстрагируют этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, затем насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой выпаривают в вакууме. Остаток, при необходимости, очищают флэш-хроматографией (силикагель, Е1ОАс/гексан, 2/6) с получением указанного в заголовке соединения, которое идентифицируют методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа.
Перечень 6:
Описание Масс-ион (М+Н) +
0179 3-хлорметил-1Н-индол 166
Р180 5-бром-3-хлорметил-1Н-индол 244
ϋ181 5-хлор-3-хлорметил-1Н-индол 200
ϋ182 5-метокси-3-хлорметил-1Н-индол 196
0183 5-нитро-3-хлорметил-1Н-индол 211
Описание 184. 3-(4-(Бензилоксикарбонил)пиперазин-1 -илметил)-1Н-индол.
Пиперазинильный азот в соединении (Ό156) подвергают селективной защите с использованием ВОС в соответствии с методиками, известными в данной области.
- 26 011320
Перечень 7:
Описание Масс-ион (М+Н)*
Ω184 (4 бензилоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-1Н- 350 индол
Описание 185 (Ό185). (1Н-Индол-3-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон.
1Н-Индол-3-карбоновую кислоту (1,61 г, 0,011 моль) перемешивают с оксалилхлоридом (0,99 г, 0,01 моль) в 20 мл дихлорметана при температуре 0-25°С в течение 3-4 ч. После завершения реакции (по данным ТСХ) летучие вещества отгоняют при пониженном давлении. Остаток вводят в дихлорметан и к данному перемешиваемому раствору добавляют Ν-метилпиперазин (1,1 г, 0,011 моль). Затем реакционную смесь перемешивают еще в течение 3-5 ч до завершения реакции (по данным ТСХ). Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (20 мл), промывают водой, насыщенным раствором соли и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме органические растворители. Продукт очищают хроматографией на колонке с использованием в качестве стационарной фазы силикагеля 6 и соответствующих сочетаний этилацетата и метанола в возрастающем градиенте в качестве подвижной фазы.
Описание 186-187 (Ό186-Ό187).
С использованием по существу аналогичной методики, приведенной выше в описании 185, и при использовании соответствующим образом замещенной индол-3-карбоновой кислоты в сочетании с замещенным алкилпиперазином или ^^№-триметилэтилен-1,2-диамином получают соединения, приведенные ниже в перечне 8. Структуру полученных таким образом соединений подтверждают методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа.
Перечень 8:
Описание Масс-ион (М+Н) +
0185 (ΙΗ-индол-3-ил)-(4-метилпиперазин-1~ 244
ил)метанон
0186 (5-нитро-1Н-индол-3-ил)-(4-метилпиперазин-1- 289
ил)метанон
Э187 Ν-(Ν',N'-диметиламиноэтил)-Ν-метиламид 1Н- 246
индол-3-карбоновой кислоты
Описание 188 (Ό188). 3-(4-Метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол (также Ό151).
(1Н-Индол-3-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (2,44 г, 0,01 моль) в ТГФ медленно в течение 2-5 ч обрабатывают охлажденной и перемешиваемой суспензией литийалюмогидрида (0,011 моль в ТГФ), затем реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2-4 ч, после завершения реакции реакционную смесь выливают на лед и соединение экстрагируют этилацетатом. Полученный остаток далее очищают флэш-хроматографией (силикагель, ЕЮАс/гексан, 2/8), что дает соединение, которое идентифицируют методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа как указанное в заголовке соединение.
Описание 189-190 (Ό180-Ό190).
С использованием по существу аналогичной методики, приведенной выше в описании 187, соединения, полученные по методике описания 184-186, восстанавливают до соответствующих производных. Ниже приведен перечень полученных при этом соединений. Структуру полученных таким образом соединений подтверждают методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа.
Перечень 9:
Описание Масс-ион (М+Н)*
ϋ188 3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол 230
0189 3- (4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1Н- 275
индол
ϋ190 Ν-3-(1Н-индол-3-илметил)-К,Ν', N'- 232
триметилэтилен-1,2-диамин
Пример 1. 1-Бензолсульфонил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1Н-индол.
1-Бензолсульфонил-3-хлорметил-5-нитро-1Н-индол (3,5 г, 0,001 моль) и триэтиламин (1,11 г, 0,011 моль) в дихлорметане (25 мл) перемешивают при 25°С. Реакционную смесь охлаждают и к данной хорошо перемешиваемой реакционной смеси медленно добавляют Ν-метилпиперазин (1,1 г,
- 27 011320
0,001 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2-4 ч при 25°С и после завершения реакции (по данным ТСХ) смесь разбавляют еще 25 мл дихлорметана и органическую часть реакционной смеси промывают водой и насыщенным раствором соли. Дихлорметановый экстракт сушат над сульфатом натрия и летучие вещества удаляют при пониженном давлении с получением неочищенного промежуточного соединения. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, ЕЮА/гексаны, 2/8) с получением соединения, которое идентифицируют методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа как указанное в заголовке соединение.
Соединение указанного выше примера может быть также получено по методике, приведенной в примере 40, с последующим восстановлением, описанным в примере 53. Диапазон температур плавления (°С): 107-115; ИК-спектр (см-1): 1120, 1176, 1378, 1447. Масс-спектр (т/ζ): 414 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2,26 (3Н, с), 2,28 (8Н, уш.с), 3,64 (2Н, с), 7,44-7,61 (4Н, м), 7,88-7,92 (2Н, м), 8,048,08 (1Н, м), 8,18-8,24 (1Н, дд, 1=2,2Гц, 9,2Гц), 8,65-8,66 (1Н, д, 1=2,2Гц).
Пример 2. 1 -(4-Метилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-5-нитро-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): 134-139; ИК-спектр (см-1): 1115, 1174, 1375, 1445. Масс-спектр (т/ζ): 428 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2,26 (3Н, с), 2,30 (3Н, с), 2,37 (8Н, уш.с), 3,64 (2Н, с), 7,26-7,29 (2Н, д), 7,60 (1Н, с), 7,76-7,80 (2Н, д, 1=8,0), 8,02-8,07 (1Н, д, 1=7,2Гц), 8,17-8,23 (1Н, дд, 1=2,2Гц, 9,1Гц), 8,63-8,34 (1Н, д, 1=2,4).
Пример 3. 1-(4-Бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1176, 1287, 1329, 1370, 1507. Масс-спектр (т/ζ): 461 (М+Н)+ 463 (М+Н)+.
Пример 4. 1 -(4-Фторбензолсульфонил)-3 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)-5-нитро-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1261, 1334, 1372, 1515. Масс-спектр (т/ζ): 433 (М+Н)+.
Пример 5. Хлористо-водородная соль 1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1илметил)-5-нитро-1Н-индола.
К 4,45г 1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1Н-индола (пример 124) добавляют насыщенный раствор хлористо-водородной кислоты в изопропиловом спирте и перемешивают при комнатной температуре до отделения кристаллического соединения. Данное соединение выделяют фильтрованием, промывают н-гексаном, этилацетатом и сушат в вакууме. ИК-спектр (см-1): 1159, 1263, 1337, 1372. Масс-спектр (т/ζ): 446 (М+Н)+.
Пример 6. 1 -(4-Изопропилбензолсульфонил)-3 -(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1121, 1181, 1341, 1376, 1520. Масс-спектр (т/ζ): 457 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,18-1,22 (6Н, д, 1=7Гц), 2,28 (3Н, с), 2,46 (8Н, уш.с), 2,88-2,92 (1Н, д, 1=7Гц) 3,643,65 (2Н, д, 1=0,8Гц), 7,26-8,66 (8Н, м).
Пример 7. 1 -(2-Бромбензолсульфонил)-3 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)-5-нитро-1Н-индол
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. Масс-спектр (т/ζ): 461 (М+Н)+, 463 (М+Н)+.
Пример 8. Хлористо-водородная соль 1-(2-бромбензолсульфоиил)-3-(4-метилпиперазин-1илметил)-5-нитро-1Н-индола.
С использованием по существу общей методики примера 5 получают хлористо-водородную соль соединения из примера 7. Диапазон температур плавления (°С): 228-224; ИК-спектр (см-1): 1121, 1175, 1286, 1330, 1370, 1508. Масс-спектр (т/ζ): 461 (М+Н)+, 463 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2,33 (3Н, с), 2,53 (8Н, уш.с), 3,70 (2Н, с), 7,26-7,75 (4Н, м), 7,80 (1Н, с), 8,10-8,16 (1Н, дд, 1=2,2Гц, 9,1Гц), 8,28-8,32 (1Н, дд, 1=1,8Гц, 7,8Гц), 8,68-8,70 (1Н, д, 1=2,6Гц).
Пример 9. 1-(2-Бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1Ниндол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): 136-138; ИК-спектр (см-1): 1127, 1173, 1346, 1370, 1588. Массспектр (т/ζ): 523 (М+Н)+, 525 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2,29 (3Н, с), 2,47 (8Н, уш.с), 3,68-3,70 (2Н, д, 1=3Гц), 3,85 (3Н, с), 7,02-8,69 (7Н, м). Пример 10. 4,5,6-Трихлор-1-бензолсульфонил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1124, 1172, 1373. Масс-спектр (т/ζ): 472 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2,31 (3Н, с), 2,49 (8Н, уш.с), 3,61 (2Н, с), 7,47-7,62 (4Н, м), 7,77-7,84 (3Н, м).
Пример 11. 4,5,6-Трихлор-1-(4-метилбензолсульфонил)-3-(4-метилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. Масс-спектр (т/ζ): 487 (М+Н)+.
- 28 011320
Пример 12. 1-(4-Бромбензолсульфонил)-4,5,6-трихлор-3-(4-метилбензолсульфонил)-3-(4метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. Масс-спектр (т/ζ): 551 (М+Н)+, 553 (М+Н)+.
Пример 13. 4,5,6-Трихлор-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Ниндол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. Масс-спектр (т/ζ): 515 (М+Н)+.
Пример 14. 1-(2-Бромбензолсульфонил)-4,5,6-трихлор-3-(4-метилбензолсульфонил)-3-(4метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1140, 1174, 1160, 1373, 1397. Масс-спектр (т/ζ): 551 (М+Н)+, 552 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2,30 (3Н, с), 2,48 (8Н, уш.с), 3,61 (2Н, с), 7,40-7,56 (2Н, м), 7,68-7,73 (1Н, дд), 7,86 (1Н, с), 7,92 (1Н, с), 8,26-8,31 (1Н, дд).
Пример 15. 1 -(2-Бром-4-метоксибензолсульфонил)-4,5,6-трихлор-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)1 Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. Масс-спектр (т/ζ): 546 (М+Н)+, 548 (М+Н)+.
Пример 16. 1-Бензолсульфонил-5-метокси-3-(4-метилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1илметил)-1Н-индол.
5-Метокси-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол (2,59 г, 0,01 ммоль) в ДМФА (30 мл) медленно добавляют к суспензии гидрида натрия (0,26 г, 0,011 моль) в ДМФА (10 мл) при поддержании температуры ниже 10°С. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 25°С и к реакционной смеси по каплям при температуре 10°С добавляют бензолсульфонилхлорид (1,76 г, 0,01 моль). Реакционную смесь далее перемешивают в течение 1 ч при 25°С. После завершения реакции (по данным ТСХ) реакционную смесь выливают в смесь лед-вода и экстрагируют этилацетатом (20 млх2). Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. Летучие примеси отгоняют при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, Е!ОАс/ТА, 9,9/0,1) с получением соединения, которое идентифицируют методом ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа как указанное в заголовке соединение. Диапазон температур плавления (°С): 120-123; ИК-спектр (см-1): 1145, 1162, 1366, 1344. Масс-спектр (т/ζ): 400 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2,25 (3Н, с), 2,41 (8Н, уш.с), 3,53 (2Н, с), 3,80 (3Н, с), 6,85-6,90 (1Н, дд, 1=2,6Гц, 9Гц), 7,07-7,08 (1Н, д, 1=2,2Гц), 7,36-7,50 (4Н, м), 7,79-7,85 (2Н, м).
Пример 17. 1-(4-Метилбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 16 получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): 111-117; ИК-спектр (см-1): 1146, 1172, 1369, 1450. Масс-спектр (т/ζ): 414 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2,27 (3Н, с), 2,22 (3Н, с), 2,44 (8Н, уш.с), 3,60-3,60 (2Н, д, 1=0,6 (связывание тема)), 3,78 (3Н, с), 6,84-6,88 (2Н, м), 7,21-7,46 (2Н, м), 7,46 (1Н, с), 7,65-7,69 (1Н, м), 7,78-7,98 (2Н, м).
Пример 18. 1-(4-Бромбензолсульфонил)-5-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 16 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1147, 1162, 1365, 1451. Масс-спектр (т/ζ): 479 (М+Н)+, 481 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2,28 (3Н, с), 2,44 (8Н, уш.с), 3,55-3,56 (2Н, д, 1=1,0Гц (связывание тема)), 3,82 (3Н, с), 6,89-6,95 (1Н, дд, 1=2,8Гц, 9,0Гц), 7,13-7,15 (1Н, д, 1=2,6Гц), 7,37 (1Н, с), 7,51-7,70 (4Н, м), 7,81-7,85 (1Н, д, 1=9,1Гц).
Пример 19. 1-(4-Изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Ниндол.
С использованием по существу общей методики примера 16 получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): 115-120; ИК-спектр (см-1): 1146, 1174, 1370, 1387, 1476. Массспектр (т/ζ): 442 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,18-1,22 (6Н, д, 1=6,6Гц), 2,29 (3Н, с), 2,45 (8Н, уш.с), 2,82-2,92 (1Н, м), 3,58 (2Н, с), 3,84 (3Н, с), 6,91-6,97 (1Н, дд, 1=2,6Гц, 9,0Гц), 7,15-7,16 (1Н, д, 1=2,4Гц), 7,24-7,28 (2Н, м), 7,44 (1Н, с), 7,74-7,78 (2Н, м), 7,86-7,91 (1Н, д, 1=8,8Гц).
Пример 20. 1-(2-Бромбензолсульфонил)-5-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 16 получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): 110-116; ИК-спектр (см-1): 1147, 1178, 1371, 1386, 1449. Массспектр (т/ζ): 479, 481 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2,28 (3Н, с), 2,45 (8Н, уш.с), 3,62-3,625 (2Н, д, 1=0,8Гц), 3,82 (3Н, с), 6,81-6,87 (1Н, дд, 1=2,6Гц, 8,4Гц), 7,19-7,20 (1Н, д, 1=2,6Гц), 7,34-7,68 (6Н, м), 8,01-8,06 (1Н, дд, 1=1,8Гц, 7,8Гц).
- 29 011320
Пример 21. 1-(2-Бром-4-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Ниндол.
С использованием по существу общей методики примера 16 получают указанное выше производное. Масс-спектр (т/ζ): 510, 512 (М+Н)+.
Пример 22. Хлористо-водородная соль 1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3-(4метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола.
С использованием по существу общей методики примера 5 получают хлористо-водородную соль соединения из примера 21. ИК-спектр (см-1): 1147, 1174, 1368, 1471. Масс-спектр (т/ζ): 510, 512 (М+Н)+.
Пример 23. 1-(4-Метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 16 получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): 108-110; ИК-спектр (см-1): 1120, 1165, 1368, 1454. Масс-спектр (т/ζ): 300 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2,27 (3Н, с). 2,44 (8Н, уш.с), 3,55-3,56 (2Н, д, 1=0,6Гц), 3,78 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 6,83-6,94 (3Н, м), 7,12-7,13 (1Н, д, 1=2,4Гц), 7,40 (1Н, с), 7,74-7,87 (3Н, м).
Пример 24. 1-(4-Фторбензолсульфонил)-5-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 16 получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): 96-98; ИК-спектр (см-1): 1177, 1163, 1366, 1448. Масс-спектр (т/ζ): 418 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2,22 (3Н, с), 2,41 (8Н, уш.с), 3,54 (2Н, с), 3,81 (3Н, с), 6,88-7,13 (4Н, м), 7,37(1 Н, с), 7,80-7,87 (3Н, м).
Пример 25. 5-Бром-1 -(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1148, 1182, 1352, 1377. Масс-спектр (т/ζ): 466 (М+Н)+, 468 (М+Н)+.
Пример 26. Хлористо-водородная соль 5-бром-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1илметил)-1Н-индола.
С использованием по существу общей методики примера 5 получают хлористо-водородную соль из примера 25. ИК-спектр (см-1): 1181, 1381, 1297, 1181. Масс-спектр (т/ζ): 466 (М+Н)+, 468 (М+Н)+.
Пример 27. Малеатная соль 5-бром-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)1 Н-индола.
К насыщенному раствору 5-бром-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Ниндола (2,3 г) в диэтиловом эфире медленно добавляют при охлаждении и перемешивании насыщенный раствор малеиновой кислоты в диэтиловом эфире. Указанную массу перемешивают до отделения твердого вещества. Кристаллическое твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают гексаном, этилацетатом и быстро сушат в вакууме над пентоксидом фосфора. ИК-спектр (см-1): 1157, 1182, 1384, 1572, 1622, 1692. Масс-спектр (т/ζ): 466 (М+Н)+, 468 (М+Н)+.
Пример 28. Цитатная соль 5-бром-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Ниндола.
К насыщенному раствору 5-бром-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Ниндола (2,3 г) в диэтиловом эфире при охлаждении и перемешивании медленно добавляют насыщенный раствор лимонной кислоты в диэтиловом эфире. Указанную массу перемешивают до отделения твердого материала. Кристаллическое твердое вещество выделяют фильтрованием, промывают гексаном, этилацетатом и быстро сушат в вакууме над пентоксидом фосфора. ИК-спектр (см-1): 1159, 1182, 1376, 1590, 1723. Масс-спектр (т/ζ): 466 (М+Н)+, 468 (М+Н)+.
Пример 29. 5-Бром-1 -(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1122, 1180, 1373, 1438, 1456. Масс-спектр (т/ζ): 478, 480 (М+Н)+.
Пример 30. 5-Бром-1 -(бензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): 133-135; ИК-спектр (см-1): 1123, 1176, 1366, 1446. Масс-спектр (т/ζ): 449 (М+Н)+, 451 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2,41 (3Н, с), 2,59 (8Н, уш.с), 3,58 (2Н, с), 7,38-7,60 (5Н, м), 7,80-7,87 (4Н, м).
Пример 31. 5-Бром-1 -(4-метилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1123, 1176, 1338, 1386. Масс-спектр (т/ζ): 463 (М+Н)+, 465 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (δ м.д.): 2,29 (3Н, с), 2,35 (3Н, с), 2,44 (8Н, уш.с), 3,54 (2Н, с), 7,20-7,44 (4Н, м), 7,70-7,85 (4Н, м).
Пример 32. 5-Бром-1 -(4-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное.
ИК-спектр (см-1): 1120, 1250, 1373, 1454. Масс-спектр (т/ζ): 528, 530 (М+Н)+.
Пример 33. 5-Бром-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное.
- 30 011320
Диапазон температур плавления (°С): 157-159; ИК-спектр (см-1): 1121, 1179, 1371, 1438, 1456. Массспектр (т/ζ): 490, 492 (М+Н)+, 390 (М-пип)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,17-1,21 (6Н, д, 1=6,8Гц), 2,28 (3Н, с), 2,44 (8Н, уш.с), 2,82-2,92 (1Н, м), 3,54-3,55 (2Н, д, 1=0.8Нх). 7,25-7,45 (4Н, м), 7,73-7,87 (4Н, м).
Пример 34. 5-Бром-1-(2-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1128, 1179, 1373, 1446. Масс-спектр (т/ζ): 528, 530 (М+Н)+.
Пример 35. Хлористо-водородная соль 5-бром-1-(2-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1илметил)-1Н-индола.
С использованием по существу общей методики примера 5 получают хлористо-водородную соль из примера 34. Диапазон температур плавления (°С): 245-250; ИК-спектр (см-1): 1128, 1179, 1373, 1446. Масс-спектр (т/ζ): 528, 530 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2,94 (3Н, с), 2,36-2,2,52 (8Н, уш.с), 4,44 (2Н, с), 7,43-8,44 (8Н, м).
Пример 36. 5-Бром-1 -(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Ниндол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1178, 1373, 1446. Масс-спектр (т/ζ): 558, 560 (М+Н)+.
Пример 37. 4-Бром-1 -(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1165, 1228, 1369, 1670. Масс-спектр (т/ζ): 466, 468 (М+Н)+.
Пример 38. 4-Бром-1 -(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1166, 1263, 1372, 1673. Масс-спектр (т/ζ): 478 (М+Н)+, 480 (М+Н)+.
Пример 39. 4-Бром-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1160, 1250, 1378, 1666. Масс-спектр (т/ζ): 490, 492 (М+Н)+.
Пример 40. (1-Бензолсульфонил-1Н-индол-3 -ил)-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
1-Бензолсульфонилиндол-3-карбоновую кислоту (3,01 г, 0,01 моль) перемешивают с оксалилхлоридом (1,309 г, 0,011 моль) в 20 мл дихлорметана при температуре 0-25°С в течение 3-4 ч. После завершения реакции (по данным ТСХ) летучие вещества отгоняют при пониженном давлении. Остаток вводят в 20 мл дихлорметана и к данному перемешиваемому раствору добавляют Ν-метилпиперазин (1,1 г, 0,011 моль). Реакционную смесь перемешивают еще в течение 3-5 ч до завершения реакции (по данным ТСХ). Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (20 мл), промывают водой, насыщенным раствором соли и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушат над сульфатом натрия и органические растворители выпаривают в вакууме. Продукт очищают хроматографией на колонке с использованием в качестве стационарной фазы силикагеля С и соответствующих комбинаций этилацетата и метанола в возрастающем ингредиенте в качестве подвижной фазы. ИК-спектр (см-1): 3140, 1621, 1552, 1451. Масс-спектр (т/ζ): 484 (М+Н)+.
Пример 41. [1-(4-Метилбензолсульфонил)-1Н-индол-3 -ил]-(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон.
С использованием по существу общей методики примера 40 получают указанный выше аналог. ИКспектр (см-1): 3131, 1633, 1553, 1446. Масс-спектр (т/ζ): 498 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2,32 (3Н, с), 2,35 (3Н, с), 2,50 (4Н, с), 3,7 (4Н, с), 7,223-7,99 (9Н, м).
Пример 42. [1-(4-Изопропилбензолсульфонил)-1Н-индол-3 -ил]-(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон
С использованием по существу общей методики примера 40 получают указанный выше аналог. ИКспектр (см-1): 3066, 1630, 1553, 1446. Масс-спектр (т/ζ): 426 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,19-1,23 (6Н, д), 2,34 (3Н, с), 2,46 (4Н, с), 2,8-2,95 (1Н, м), 3,71 (4Н, с), 7,28-8,05 (9Н, м).
Пример 43. [1-(2-Бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон.
С использованием по существу общей методики примера 40 получают указанный выше аналог. ИКспектр (см-1): 3142, 1623, 1550, 1450. Масс-спектр (т/ζ): 462, 464 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2,34 (3Н, с), 2,46 (4Н, с), 3,74 (4Н, с), 7,25-8,27 (9Н, м).
Пример 44. [1 -(2-Бром-4-метоксибензолсульфонил)-1Н-индол-3 -ил] -(4-метилпиперазин-1-ил)метанон.
С использованием по существу общей методики примера 40 получают указанный выше аналог. Масс-спектр (т/ζ): 492, 494 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2,33 (3Н, с), 2,47 (4Н, с), 3,73 (4Н, с), 3,84 (3Н, с), 7,01-8,30 (8Н, м).
Пример 45. (1-Бензолсульфонил-5-нитро-1Н-индол-3 -ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон.
С использованием по существу общей методики примера 40 получают указанный выше аналог. Диапазон температур плавления (°С): 158-160; ИК-спектр (см-1): 3133, 1620, 1556, 1447. Масс-спектр (т/ζ): 429 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2,37 (3Н, с), 2,50 (4Н, уш.с), 3,74 (4Н, уш.с), 7,52-8,63 (8Н, м).
- 31 011320
Пример 46. [1-(4-Метилбензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3-ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон.
С использованием по существу общей методики примера 40 получают указанный выше аналог. Диапазон температур плавления (°С): 188-190; ИК-спектр (см-1): 3116. 1626. 1514. 1442. Масс-спектр (т/ζ): 443 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2.35 (3Н. с). 2.39 (3Н. с). 2.48 (4Н. с). 3.73 (4Н. с). 7.83-8.62 (8Н. м).
Пример 47. [1-(4-Фторбензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3 -ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон.
С использованием по существу общей методики примера 40 получают указанный выше аналог. Диапазон температур плавления (°С): 180-184; ИК-спектр (см-1): 3096. 1629. 1556. 1465. Масс-спектр (т/ζ): 447 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2.36 (3Н. с). 2.49 (4Н. уш.с). 3.74 (4Н. уш.с). 7.22-8.63 (8Н. м).
Пример 48. [1-(4-Бромбензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3 -ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон. С использованием по существу общей методики примера 40 получают указанный выше аналог. Масс-спектр (т/ζ): 507. 509 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2.36 (3Н. с). 2.48 (4Н. уш.с). 3.73 (4Н. уш.с). 7.63-8.63 (8Н. м).
Пример 49. [1 -(4-Изопропилбензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3 -ил]-(4-метилпиперазин-1 ил)метанон.
С использованием по существу общей методики примера 40 получают указанный выше аналог. Диапазон температур плавления (°С): 170-172; ИК-спектр (см-1): 3125. 1631. 1557. 1441. Масс-спектр (т/ζ): 471 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 1.19-1.22 (6Н. д). 2.41 (3Н. с). 2.57 (4Н. уш.с). 2.82-2.92 (1Н. м). 3.80 (4Н. уш.). 7.26-8.63 (8Н. м).
Пример 50. [1-(2-Бромбензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3 -ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон.
С использованием по существу общей методики примера 40 получают указанный выше аналог. Диапазон температур плавления (°С): 148-150; ИК-спектр (см-1): 3150. 1620. 1549. 1441. Масс-спектр (т/ζ): 507 (М+Н)+. 509 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2.35 (3Н. с). 2.489 (4Н. уш.с). 3.76 (4Н. уш.с). 7.78-8.68 (8Н. м).
Пример 51. [1-(4-Метоксибензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3 -ил]-(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон.
С использованием по существу общей методики примера 40 получают указанный выше аналог. Диапазон температур плавления (°С): 146-148; ИК-спектр (см-1): 3122. 1625. 1587. 1441. Масс-спектр (т/ζ): 459 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2.35 (3Н. с). 2.47 (4Н. уш.с). 3.73 (4Н. уш.с). 3.83 (3Н. с). 6.91-8.63 (8Н. м).
Пример 52. [1-(2-Бром-4-метоксибензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3-ил]-(4-метилпиперазин-1ил)метанон.
С использованием по существу общей методики примера 40. пслучают указанный выше аналог. ИК-спектр (см-1): 3097. 1629. 1522. 1440. Масс-спектр (т/ζ): 554. 556 (Μ+ΝΉ4)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2.35 (3Н. с). 2.48 (4Н. уш.с). 3.74 (4Н. уш.). 3.87 (3Н. с). 7.26-8.68 (7Н. м).
Пример 53. 1-Бензолсульфонил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
(1-Бензолсульфонил-1Н-индол-3-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (0.8 г. 0.002 моль) в ТГФ (10 мл) медленно в течение периода времени от 2 до 5 ч обрабатывают охлажденной перемешиваемой суспензией ЬАН (0.04 г. 0.001 моль) в ТГФ (10 мл). затем реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2-4 ч. после завершения реакции реакционную смесь выливают на лед и соединение экстрагируют этилацетатом.
Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель. ЕЮАе/ТЛ. 2/8) с получением соединения. которое идентифицируют методом ИК. ЯМР и масс-спектрального анализа как указанное в заголовке соединение. Альтернативно. указанное выше соединение может быть также получено по методике примера 1 и примера 16. ИК-спектр (см-1): 1143. 1174. 1367. 1447. Масс-спектр (т/ζ): 370 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2.26 (3Н. с). 2.43 (8Н. уш.с). 3.59 (2Н. с). 7.18-7.98 (10Н. м).
Пример 54. 1-(4-Метилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 53 получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): 109-110; ИК-спектр (см-1): 1125. 1177. 1258. 1449. Масс-спектр (т/ζ): 384 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2.27 (3Н. с). 2.33 (3Н. с). 2.45 (8Н. уш.с). 3.59 (2Н. с). 7.18-7.31 (4Н. м). 7.46 (1Н. с). 7.65-7.69 (3Н. м). 7.73-7.97 (1Н. м).
Пример 55. 1-(4-Фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 53 получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): 107-108; ИК-спектр (см-1): 1126. 1178. 1372. 1450. 1492. Массспектр (т/ζ): 388 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2.27 (3Н. с). 2.44 (8Н. уш.с). 3.60 (2Н. с). 7.05-7.36 (5Н. м). 7.44 (1Н. с). 7.66-7.67 (1Н. м). 7.70-7.97 (2Н. м).
- 32 011320
Пример 56. 1-(4-Бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 53 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1145, 1178, 1372, 1380. Масс-спектр (т/ζ): 448, 450 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2,27 (3Н, с), 2,43 (8Н, уш.с), 3,58-3,59 (1Н, д, 1=0,6Гц), 7,20-7,33 (2Н, м), 7,40 (1Н, с), 7,51-7,55 (1Н, дд), 7,64-7,68 (3Н, м), 7,70-7,93 (1Н, дд).
Пример 57. 1-(4-Изопропилбензолсульфонил)-3 -(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 53 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см ): 1121, 1144, 1190, 1371. Масс-спектр (т/ζ): 411 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,17-1,18 (3Н, д), 1,20-1,26 (3Н, д), 2,22 (3Н, с), 2,46 (8Н, уш.с), 2,82-2,92 (1Н, м), 3,61 (2Н, с), 7,19-7,36 (4Н, м), 7,48 (1Н, м), 7,66-7,81 (3Н, м), 7,97-8,00 (1Н, д).
Пример 58. 1-(2-Бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 53 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1123, 1179, 1373, 1447. Масс-спектр (т/ζ): 448, 430 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2,28 (3Н, с), 2,45 (8Н, уш.с), 3,66 (2Н, с), 7,18-7,75 (8Н, м), 8,10-8,15 (1Н, дд, 1=2,0Гц, 7,8Гц).
Пример 59. Хлористо-водородная соль 1-(2-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1илметил)-1 Н-индола.
С использованием по существу общей методики примера 5 и с использованием соединения из примера 58 получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): 242-244; ИКспектр (см-1): 1123, 1179, 1373, 1447. Масс-спектр (т/ζ): 448, 450 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 3,02 (3Н, с), 3,66 (8Н, уш.с), 4,67 (2Н, с), 7,33-7,94 (7Н, м), 8,34 (1Н, с), 8,43-8,48 (1Н, дд, 1=2,2Гц, 8,0Гц).
Пример 60. 1-(2-Бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 53 получают указанное выше производное. Масс-спектр (т/ζ): 479 (М+Н)+, 481 (М+Н)+.
Пример 61. Хлористо-водородная соль 1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола.
С использованием по существу общей методики примера 5 и с использованием соединения из примера 60 получают указанное выше производное. Масс-спектр (т/ζ): 479, 481 (М+Н)+ (основная форма).
Пример 62. 1-(4-Метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 53 получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): 115-117; ИК-спектр (см-1): 1125, 1170, 1358, 1451. Масс-спектр (т/ζ): 300 (М-пиперазин)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2,27 (3Н, с), 2,44 (8Н, уш.с), 3,60 (2Н, с), 3,78 (3Н, с), 6,84-6,88 (2Н, м), 7,21-7,31 (2Н, м), 7,46 (1Н, с), 7,65-7,69 (1Н, дд), 7,78-7,83 (2Н, м), 7,93-7,97 (1Н, д, 1=7,6Гц).
Пример 63. 1-(2-Бром-4-метоксибензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-3-(4-метилпиперазин-1илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 16 и соединения Ό169 получают указанное выше производное. Масс-спектр (т/ζ): 526 (М+Н)+, 528 (М+Н)+.
Пример 64. 5-Хлор-1-(4-фторбензолсульфонил)-2-метил-3 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Ниндол.
С использованием по существу общей методики примера 16 получают указанное выше производное. Масс-спектр (т/ζ): 436 (М+Н).
Пример 65. 1 -(4-Бромбензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Ниндол.
С использованием по существу общей методики примера 16 получают указанное выше производное. Масс-спектр (т/ζ): 496, (М+Н)+, 498 (М+Н)+.
Пример 66. 5-Хлор-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-2-метил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Ниндол.
С использованием по существу общей методики примера 16 получают указанное выше производное. Масс-спектр (т/ζ): 460 (М+Н)+.
Пример 67. 1-Бензолсульфонил-5-хлор-2-фенил-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол.
Раствор 5-хлор-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-2-фенил-1Н-индола (Ό172, 2,63 г, 0,01 моль) в ТГФ (25 мл) охлаждают до -78°С. К указанному хорошо перемешиваемому раствору медленно при поддержании температуры ниже -70°С добавляют н-бутиллитий (0,7 г, 0,011 моль, 4,4 мл 2,5М раствора в гексанах). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и медленно при поддержании температуры ниже -70°С в течение 10 мин добавляют бензолсульфонилхлорид (1,94 г, 0,011 моль). Реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 ч, затем реакционной смеси дают постепенно достичь температуры 25°С и перемешивают в течение 1 ч. После завершения реакции (по данным ТСХ) реакцию гасят с использованием охлажденной льдом воды (100 мл) и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (20 млх3). Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли и
- 33 011320 сушат над сульфатом натрия. Летучие примеси отгоняют при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, ЕЮАс/ТА, 9,9/0,1) с получением соединения, которое идентифицируют методом ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа как указанное в заголовке соединение. Масс-спектр (т/ζ): 480 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2,24-2,31 (11Н, уш.с), 3,28 (2Н, с), 7,25-8,26 (13Н, м).
Пример 68. 5-Хлор-1-(4-метилбензолсульфонил)-2-фенил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Ниндол.
С использованием по существу общей методики примера 67 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1124, 1182, 1220, 1380. Масс-спектр (т/ζ): 494 (М+Н)+.
Пример 69. 1-(Бензолсульфонил)-5-фтор-2-фенил-3 -(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 67 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1123, 1183, 1221, 1378, 1461. Масс-спектр (т/ζ): 464 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2,23-2,27 (11Н, уш.с), 3,27 (2Н, с), 7,24-8,25 (13Н, м).
Пример 70. 5-Фтор-1-(4-метилбензолсульфонил)-2-фенил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Ниндол.
С использованием по существу общей методики примера 67 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1162, 1274, 1320, 1350, 1459. Масс-спектр (т/ζ): 478 (М+Н)+.
Пример 71. 1-(4-Бромбензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Ниндол.
С использованием по существу общей методики примера 67 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1160, 1272, 1320, 1355. Масс-спектр (т/ζ): 559 (М+Н)+.
Пример 72. Хлористо-водородная соль 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-циано-3-(4-метилпиперазин-1илметил)-1 Н-индола.
С использованием по существу общей методики примера 5 получают соль основной формы. ИКспектр (см-1): 1136, 1279, 1377, 1449. Масс-спектр (т/ζ): 473 (М+Н)+.
Пример 73. 5-Циано-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1174, 1287, 1371, 1455, 2213. Масс-спектр (т/ζ): 425 (М+Н)+.
Пример 74. 5-Циано-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин -1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1175, 1286, 1370, 1455, 2215. Масс-спектр (т/ζ): 413 (М+Н)+.
Пример 75. 1-(4-Бромбензолсульфонил)-5-циано-3 -(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1174, 1284, 1372, 1456, 2217. Масс-спектр (т/ζ): 473, 475 (М+Н)+.
Пример 76. 5-Циано-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1177, 1299, 1350, 1456, 2227. Масс-спектр (т/ζ): 437 (М+Н)+.
Пример 77. №(1-(4-Фторбензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил)метил-№,№,№-триметилэтилен-1,2диамин.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1179, 1252, 1373, 1442. Масс-спектр (т/ζ): 390 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (δ м.д.): 2,22 (6Н, с), 2,46-2,5 (4Н, м), 3,61 (2Н, с), 2,5-2,55 (4Н, кв), 3,65 (2Н, с), 7,04-7,97 (9Н, м).
Пример 78. Хлористо-водородная соль №(1-(4-фторбензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил)метил№,№,№-триметилэтилен-1,2-диамина.
С использованием по существу общей методики примера 5 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1180, 1254, 1370, 1450. Масс-спектр (т/ζ): 390 (М+Н)+.
Пример 79. №(1-(4-Бромбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-ил)метил-№,№,№-триметилэтилен1,2-диамин.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1175, 1252, 1369, 1448. Масс-спектр (т/ζ): 530 (М+Н)+, 532 (М+Н)+.
Пример 80. Хлористо-водородная соль №(1-(4-бромбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3ил)метил-№,№,№-триметилэтилен-1,2-диамина.
С использованием по существу общей методики примера 5 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1176, 1254, 1370, 1450. Масс-спектр (т/ζ): 530 (М+Н)+, 532 (М+Н)+.
Пример 81. №(5-Бром-1 -(4-метоксибензолсульфонил)-1Н-индол-3 -ил)метил-№,№,№триметилэтилен-1,2-диамин.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1172, 1260, 1375, 1455. Масс-спектр (т/ζ): 482, 484 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2,19 (3Н, с), 2,22 (6Н, с), 2,45-2,49 (4Н, кв), 3,55 (2Н, с), 3,79 (3Н, с), 6,84-7,85 (8Н, м).
- 34 011320
Пример 82. N-(1 -(4-Метоксибензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3 -ил)метил-№,№,№триметилэтилен-1,2-диамин.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1176, 1262, 1376, 1450. Масс-спектр (т/ζ): 447,3 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2,20 (3Н, с), 2,264 (6Н, с), 3,881 (2Н, с), 2,5-2,55 (4Н, кв), 3,65 (2Н, с), 6,80-8,69 (8Н, м).
Пример 83. Хлористо-водородная соль №(1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3ил)метил-№,№,№-триметилэтилен-1,2-диамина.
С использованием по существу общей методики примера 5 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1170, 1260, 1365, 1448. Масс-спектр (т/ζ): 447 (М+Н)+.
Пример 84. №(1-(2-Бромбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3-ил)метил-№,№,№-триметилэтилен1,2-диамин.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1462, 1373, 1172, 1126. Масс-спектр (т/ζ): 528 (М+Н)+, 530 (М+Н)+.
Пример 85. 1-(2-Бромбензолсульфонил)-3 -(4-(3-хлорбензол-1 -ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): 133-140; ИК-спектр (см-1): 1594, 1369, 1235, 1177. Масс-спектр (т/ζ): 544 (М+Н)+, 546 (М+Н)+.
Пример 86. 1-(4-Метоксибензолсульфонил)-3-(4-(2-метоксибензол-1-ил)пиперазин-1-илметил)-1Ниндол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): 148-152; ИК-спектр (см-1): 1595, 1360, 1264, 1168. Масс-спектр (т/ζ): 492 (М+Н)+.
Пример 87. 1 -(2-Бром-4-метоксибензолсульфонил)-3 -(4-(2-метоксибензол-1 -ил)пиперазин-1илметил)-1 Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1587, 1369, 1238, 1175. Масс-спектр (т/ζ): 570, 572 (М+Н)+.
Пример 88. 1 -(4-Изопропилбензолсульфонил)-3-(4-(2-метоксибензол-1 -ил)пиперазин-1 -илметил)1 Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1595, 1374, 1238, 1180. Масс-спектр (т/ζ): 504 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,16-1,20 (6Н, д), 2,66-2,70 (4Н, уш.с), 2,80-3,00 (1Н, м), 3,07-3,21 (4Н, уш.с), 3,69 (2Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,86-7,97 (13Н, м).
Пример 89. 5-Бром-1 -(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-(2-метоксибензол-1-ил)пиперазин-1 -илметил)1 Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): 179-186; ИК-спектр (см-1): 1591, 1374, 1238, 1180. Масс-спектр (т/ζ): 558 (М+Н)+, 560 (М+Н)+.
Пример 90. 5 -Бром-1 -(4-метоксибензолсульфонил)-3 -(4-(2-метоксибензол-1-ил)пиперазин-1илметил)-1 Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): 173-175; ИК-спектр (см-1): 1591, 1375, 1267, 1167. Масс-спектр (т/ζ): 567 (М+Н)+, 569 (М+Н)+.
Пример 91. 5 -Бром-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3 -(4-(2-метоксибензол-1-ил)пиперазин-1 илметил)-1 Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1595, 1374, 1240, 1174. Масс-спектр (т/ζ): 582, 584 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,17-1,21 (6Н, д), 2,63-2,65 (4Н, уш.с), 2,80-3,00 (1Н, м), 3,07-3,10 (4Н, уш.с), 3,63 (2Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,87-7,88 (12Н, м).
Пример 92. 1 -(4-Фторбензолсульфонил)-5-метокси-3 -(4-(2-метоксибензол-1 -ил)пиперазин-1илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. Масс-спектр (т/ζ): 510 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2,65-2,71 (4Н, дд), 3,07-3,2 (4Н, дд), 3,64 (2Н, с), 3,65 (2Н, с), 3,83 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,83-7,90 (12Н, м).
Пример 93. Хлористо-водородная соль 1-(4-фторбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-(2метоксибензол-1-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола.
С использованием по существу общей методики примера 5 и с использованием соединения из примера 92 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1590, 1371, 1241, 1181. Масс-спектр (т/ζ): 510 (М+Н)+.
Пример 94. 1-(4-Метоксифторбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-(2-метоксибензол-1-ил)пиперазин- 35 011320
1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): 188-190; ИК-спектр (см-1): 1594, 1367, 1237, 1165. Масс-спектр (т/ζ): 522 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2,64-2,66 (4Н, дд), 3,06-3,2 (4Н, дд), 3,64 (2Н, с), 3,78 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,83-7,88 (12Н, м).
Пример 95. 1 -(4-Изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-3 -(4-(2-метоксибензол-1 -ил)пиперазин-1илметил)-1 Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. Диапазон температур плавления (°С): 121-122; ИК-спектр (см-1): 1594, 1372, 1238, 1174. Масс-спектр (т/ζ): 534 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,16-1,20 (6Н, д), 2,60-2,67 (4Н, уш.с), 2,80-3,00 (1Н, м), 3,10-3,21 (4Н, уш.с), 3,64 (2Н, с), 3,83 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,83-7,90 (12Н, м).
Пример 96. 1-(4-Изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-(бензил)пиперазин-1-илметил)-1Ниндол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1596, 1372, 1275, 1174. Масс-спектр (т/ζ): 518 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,15-1,25 (6Н, с, 1=20,7Гц), 2,38-2,58 (8Н, уш.с), 2,85-2,89 (1Н, м), 3,51 (2Н, с), 3,57 (2Н, с), 3,81 (3Н, с), 6,80-7,80 (13Н, м).
Пример 97. 1-(4-Метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-(бензил)пиперазин-1-илметил)-1Ниндол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1585, 1371, 1227, 1166. Масс-спектр (т/ζ): 506 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (δ м.д.): 2,45-2,88 (8Н, уш.с), 3,50 (2Н, с), 3,56 (2Н, с), 3,76 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 6,8-7,86 (13Н, м).
Пример 98. 1-(4-Изопропилбензолсульфонил)-3 -(4-(бензил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. Масс-спектр (т/ζ): 488 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,15-1,19 (6Н, с, 1=6,8Гц), 2,46 (8Н, уш.с), 2,87 (1Н, с), 3,49 (2Н, с), 3,61 (2Н, с), 7,18-7,99 (14Н, м).
Пример 99. 1-(4-Метоксибензолсульфонил)-3-(4-(бензил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное.
ИК-спектр (см-1): 1164, 1260, 1361, 1592. Масс-спектр (т/ζ): 476 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2,46 (8Н, уш.с), 3,49 (2Н, с), 3,61 (2Н, с), 3,78 (3Н, с), 6,83-7,97 (14Н, м).
Пример 100. 1-(2-Бром-4-метоксибензолсульфонил)-3 -(4-(бензил)пиперазин-1 -илметил)-1Н-индол. С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное.
ИК-спектр (см-1): 1176, 1224, 1366, 1586. Масс-спектр (т/ζ): 555, 557 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 2,49 (8Н, уш.с), 3,65 (2Н, с), 3,66 (2Н, с), 3,81 (3Н, с), 6,96-8,20 (13Н, м). Пример 101. 1-(Бензолсульфонил)-3-(4-(бензил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное.
ИК-спектр (см-1): 1174, 1226, 1370, 1584. Масс-спектр (т/ζ): 356 (М+Н)+.
Пример 102. 1-[1-(1-(4-Метоксибензолсульфонил)индол-3-ил)метил][1,4]диазепан.
С использованием по существу общей методики примера 1, поручают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 1170, 1228, 1372, 1586. Масс-спектр (т/ζ): 400 (М+Н)+.
Пример 103. (Н,8) 1-(1-бензолсульфонилиндол-3-ил)-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этан.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. ИК-спектр (см-1): 2966, 2931, 1446, 1370, 1167. Масс-спектр (т/ζ): 384 (М+Н)+.
Ή-ЯМР (δ м.д.): 1,42 (3Н, с), 2,24 (3Н, с), 2,39-2,46 (8Н, уш.с), 3,78-3,81 (1Н, кв), 7,20-7,98 (10Н, м). Пример 104. (В,8) 1-[1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3-ил)-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этан.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное.
ИК-спектр (см-1): 1170, 1368, 1442, 2931, 2966. Масс-спектр (т/ζ): 399 (М+Н)+. Пример 105. (В,8) 1-[1-(4-метоксибензолсульфонил)индол-3-ил]-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этан. С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное.
ИК-спектр (см-1): 1150, 1172, 1372, 2935, 2965. Масс-спектр (т/ζ): 414 (М+Н)+.
Пример 106. (В,8) 1-[1-(4-изопропилбензолсульфонил)индол-3-ил]-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этан. С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное.
ИК-спектр (см-1): 2967, 2934, 1445, 1362, 1178. Масс-спектр (т/ζ): 426 (М+Н)+.
Пример 107. №(^№Диметиламиноэтил)-№метиламид 1-(4-фторбензолсульфонил)-1Н-индол-3карбоновой кислоты.
С использованием по существу общей методики примера 16 соединение из описания 186 подвергают реакции с 4-фторбензолсульфонилхлоридом с получением указанного выше производного. Масс
- 36 011320 спектр (т/ζ): 404 (М+Н)+.
Пример 108. Х-(Х,Х-Диметиламиноэтил)-Л-метиламид 1-(4-метоксибензолсульфонил)-1Н-индол-3карбоновой кислоты.
С использованием по существу общей методики примера 16 соединение из описания 186 подвергают реакции с 4-метоксибензолсульфонилхлоридом с получением указанного выше производного. Массспектр (т/ζ): 416 (М+Н)+.
Пример 109. Х-(Х,Х-Диметиламиноэтил)-Х-метиламид 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-1Ниндол-3-карбоновой кислоты.
С использованием по существу общей методики примера 16 соединение из описания 186 подвергают реакции с 4-изопропилбензолсульфонилхлоридом с получением указанного выше производного. Масс-спектр (т/ζ): 428 (М+Н)+.
Пример 110. (К,8) а-[1-(бензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил]-а-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетонитрил.
В трехгорлой круглодонной колбе растворяют бисульфит натрия (0,26 г, 0,055 моль) в 20 мл воды. К указанному раствору добавляют 1-бензолсульфонилиндол-3-карбоксальдегид (О1, 1 г, 0,0035 моль) и перемешивают смесь в течение 1 ч. Добавляют при комнатной температуре Ν-метилпиперазин и цианид натрия и реакционную смесь хорошо перемешивают в течение еще 12 ч. После завершения реакции (по данным ТСХ) продукт выделяют фильтрованием. Остаток экстрагируют этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Органический слой выпаривают в вакууме. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, ЕЮАс/гексан, 1/1) с получением твердого вещества, которое идентифицируют методом ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа как указанное в заголовке соединение. Масс-спектр (т/ζ): 395 (М+Н)+.
Пример 111. (К,8) а-[1-(4-изопропилбензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил]-а-(4-метилпиперазин-1ил)ацетонитрил.
С использованием по существу общей методики примера 110 получают указанное выше производное. Масс-спектр (т/ζ): 437 (М+Н)+.
Пример 112. (К,8) а-[1-(4-метоксибензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил]-а-(4-метилпиперазин-1ил)ацетонитрил.
С использованием по существу общей методики примера 110 получают указанное выше производное.
Ή-ЯМР (δ м.д.) 2,27 (3Н, с), 2,44 (4Н, уш.с), 2,62 (4Н, уш.с), 3,81 (3Н, с), 4,96 (1Н, с), 6,88-8,01 (9Н, м); Масс-спектр (т/ζ): 425 (М+Н)+.
Пример 113. 1-(4-Метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 1 получают указанное выше производное. Данные по массе и ИК-спектру (см-1): 1116, 1170, 1374, 1450; (т/ζ): 445 (М+Н)+.
Пример 114. 1-(Бензолсульфонил)-3-(4-(бензилоксикарбонил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
Соединение из описания 183 обрабатывают бензолсульфонилхлоридом по методике, приведенной в примере 16. Далее удаляют защитную группу в соответствии с известными в данной области методами. Масс-спектр (т/ζ): 490 (М+Н)+.
Пример 115. 1-(Бензолсульфонил)-3-(4Н-пиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
Удаляют защитную группу из соединения из примера 114, в соответствии с известными в данной области методами. Масс-спектр (т/ζ): 356 (М+Н)+.
Пример 116. 1-(4-Метоксибензолсульфонил)-3-(4Н-пиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
Раствор 1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-хлорметил-1Н-индола (0,01 г моль) в дихлорметане (25 мл) медленно добавляют в течение 20-30 мин при температуре 5°С к хорошо перемешиваемому и охлажденному раствору пиперазина (0,021 моль). Далее реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и затем постепенно доводят температуру до 20,5°С. После завершения реакции (3-4 ч, по данным ТСХ) реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и повторно промывают водой и насыщенным раствором соли. Дихлорметановый экстракт сушат над сульфатом натрия и летучие вещества удаляют при пониженном давлении с получением неочищенного промежуточного соединения. Полученный остаток очищают флэш-хроматографией (силикагель, ЕЮАс/МеОН и затем МеОН/триэтиламин) с получением соединения, которое идентифицируют методами ИК, ЯМР и масс-спектрального анализа как указанное в заголовке соединение. Соединение указанного выше примера может также быть получено по методике, приведенной в примере 40, с последующим восстановлением, описанным в примере 53. Масс-спектр (т/ζ): 386 (М+Н)+.
Пример 117. 1-(4-Изопропилбензолсульфонил)-3-(4Н-пиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 116 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3хлорметил-1Н-индол подвергают реакции с пиперазином с получением указанного выше производного. Масс-спектр (т/ζ): 398 (М+Н)+.
Пример 118. 1-(2-Бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4Н-пиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 116 1-(2-бром-4-метоксибензол
- 37 011320 сульфонил)-3-хлорметил-1Н-индол подвергают реакции с пиперазином с получением указанного выше производного. Масс-спектр (т/ζ): 464 (М+Н)+, 466 (М+Н)+.
Пример 119. 5-Бром-1-(бензолсульфонил)-3-(4Н-пиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 116 5-бром-1-(бензолсульфонил)-3хлорметил-1Н-индол подвергают реакции с пиперазином с получением указанного выше производного. Масс-спектр (т/ζ): 434 (М+Н)+, 436 (М+Н)+.
Пример 120. 5-Бром-1 -(4-метоксибензолсульфонил)-3 -(4Н-пиперазин-1 -илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 116 5-бром-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-хлорметил-1Н-индол подвергают реакции с пиперазином с получением указанного выше производного. Масс-спектр (т/ζ): 464 (М+Н)+, 466 (М+3)+.
Пример 121. 5-Бром-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4Н-пиперазин-1-илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 116 5-бром-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-хлорметил-1Н-индол подвергают реакции с пиперазином с получением указанного выше производного. Масс-спектр (т/ζ): 576 (М+Н)+, 578 (М+3)+.
Пример 122. 5-Бром-1 -(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3 -(4Н-пиперазин-1 -илметил)-1Н-индол.
С использованием по существу общей методики примера 116 5-бром-1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-хлорметил-1Н-индол подвергают реакции с пиперазином с получением указанного выше производного. Масс-спектр (т/ζ): 542 (М+Н)+, 543 (М+3)+.
Пример 123. 1-[[1-(4-Изопропилбензолсульфонил)индол-3 -ил] метил][ 1,4] диазепан.
С использованием по существу общей методики примера 116 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3хлорметил-1Н-индол подвергают реакции с гомопиперазином с получением указанного выше производного. Масс-спектр (т/ζ): 412 (М+Н)+.
Пример 124. 1-[[1-(2-Бром-4-метоксибензолсульфонил)индол-3-ил]метил][1,4]диазепан.
С использованием по существу общей методики примера 116 1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-хлорметил-1Н-индол подвергают реакции с гомопиперазином с получением указанного выше производного. Масс-спектр (т/ζ): 478 (М+Н)+, 480 (М+3)+.
Пример 125. 1-[[1-(4-Метилбензолсульфонил)индол-3-ил]метил][1,4]диазепан.
С использованием по существу общей методики примера 116 1-(4-метилбензолсульфонил)-3хлорметил-1Н-индол подвергают реакции с гомопиперазином с получением указанного выше производного. Масс-спектр (т/ζ): 484 (М+Н)+.
Пример 126. 1-[[5-Бром-1-(4-метоксибензолсульфонил)индол-3-ил]метил][1,4]диазепан.
С использованием по существу общей методики примера 116 5-бром-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-хлорметил-1Н-индол подвергают реакции с гомопиперазином с получением указанного выше производного. Масс-спектр (т/ζ): 478 (М+Н)+, 480 (М+3)+.
Пример 127. 1-[[5-Бром-1-(4-изопропилбензолсульфонил)индол-3-ил]метил][1,4]диазепан.
С использованием по существу общей методики примера 116 5-бром-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-хлорметил-1Н-индол подвергают реакции с гомопиперазином с получением указанного выше производного. Масс-спектр (т/ζ): 490 (М+Н)+, 492 (М+3)+.
Пример 128. 1-[[5-Бром-1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)индол-3-ил]метил][1,4]диазепан.
С использованием по существу общей методики примера 116 5-бром-1-(2-бром-метоксибензолсульфонил)-3-хлорметил-1Н-индол подвергают реакции с гомопиперазином с получением указанного выше производного. Масс-спектр (т/ζ): 556 (М+Н)+, 558 (М+3)+.
Пример 129. 1-[[5-Бром-1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3-ил]метил][1,4]диазепан.
С использованием по существу общей методики примера 116 5-бром-1-(4-метилбензолсульфонил)-
3-хлорметил-1Н-индол подвергают реакции с гомопиперазином с получением указанного выше производного. Масс-спектр (т/ζ): 462 (М+Н)+, 463 (М+3)+.
- 38 011320

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (I)
    Общая формула (I) его таутомерная форма, его стереоизомер, его геометрическая форма, его Ν-оксид, его полиморф, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сольват, где А может означать -СН2-, а Кп и К12 относятся к заместителям на атоме углерода, когда А не означает СН2;
    Κι, К2, К3, К4, К5, Кб, К7, К8, К9, К10, В14 и Κι5 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо означает водород, галоген, оксогруппу, тиогруппу, пергалоген(С1-С6)алкил, гидроксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, -ΟΘΝΗ2. амидино, бензилоксикарбонил, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С1-С12)алкила, (Сз-С7)циклоалкила, (С1-С12)алкокси, цикло(С3-С7)алкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, (С1-С6)алкилтио или тио(С1С6)алкила;
    Кп и Κι2 означают водород, (С1-С12)алкил, циано или оксо;
    Κι3, Κι6 и Κι7 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо означает водород, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С1-С12)алкила, (С3-С7)циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклилалкила; необязательно К13 в сочетании или с К16, или с К17 и двумя атомами азота может образовывать 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть дополнительно замещено заместителями Κι4 и Κι5;
    η равно целому числу от 1 до 4, где углеродные цепи, к которым относится п, могут быть линейными или разветвленными;
    термин «арил» означает фенил или нафтил;
    термин «аралкил» означает бензил, фенетил, фенилпропил, нафтилметил;
    термин «аралкокси» означает бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси;
    термин «гетероциклилалкил» означает (С3-С7)гетероциклилалкил, включающий гетероатомы типа кислорода, азота или серы.
  2. 2. Соединение по п.1, выбранное из
    1-бензолсульфонил-3 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)-5-нитро-1Н-индола;
    1-(4-метилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-5-нитро-1Н-индола;
    1-(4-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-5-нитро-1Н-индола;
    1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1Н-индола;
    хлористо-водородной соли 1 -(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5нитро-1Н-индола;
    1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1Н-индола;
    1-(2-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-5-нитро-1Н-индола; хлористо-водородной соли 1 -(2-бромбензолсульфонил)-3 -(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро1Н-индола;
    1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1Н-индола;
    4,5,6-трихлор-1 -бензолсульфонил-3 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индола;
    4,5,6-трихлор-1 -(4-метилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индола;
    1-(4-бромбензолсульфонил)-4,5,6-трихлор-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    4,5,6-трихлор-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индола;
    1-(2-бромбензолсульфонил)-4,5,6-трихлор-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола; 1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-4,5,6-трихлор-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индола; 1-бензолсульфонил-5 -метокси-3 -(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 Н-индола;
    1-(4-метилбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    - 39 011320
    1-(4-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индола;
    1-(4-изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индола;
    1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индола;
    1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    хлористо-водородной соли 1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин1-илметил)-1Н-индола;
    1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индола;
    1-(4-фторбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индола;
    5-бром-1 -(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    хлористо-водородной соли 5-бром-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)1Н-индола;
    малеатной соли 5-бром-1-(4-фторбензолсульфонил)-3 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индола;
    цитратной соли 5-бром-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    5-бром-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    5-бром-1 -(бензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индола;
    5-бром-1-(4-метилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    5-бром-1-(4-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    5-бром-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    5-бром-1-(2-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    хлористо-водородной соли 5-бром-1-(2-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)1 Н-индола;
    5-бром-1 -(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индола;
    4-бром-1 -(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    4-бром-1 -(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    4- бром-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индола;
    (1 -бензолсульфонил-1Н-индол-3 -ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
    [1 -(4-метилбензолсульфонил)-1 Н-индол-3-ил] -(4-метилпиперазин-1 -ил)метанона;
    [1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-1Н-индол-3 -ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
    (1 -(2-бромбензолсульфонил)-1Н-индол-3 -ил]-(4-метилпиперазин-1 -ил)метанона;
    [1 -(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил] -(4-метилпиперазин-1 -ил)метанона;
    (1 -бензолсульфонил-5-нитро-1Н-индол-3 -ил)-(4-метилпиперазин-1 -ил)метанона;
    [1-(4-метилбензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3-ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
    [1 -(4-фторбензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3 -ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
    [1 -(4-бромбензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3 -ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
    [1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3 -ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
    [1 -(2-бромбензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3 -ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
    [1 -(4-метоксибензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3 -ил] -(4-метилпиперазин-1 -ил)метанона;
    [1 -(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3 -ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона;
    1-бензолсульфонил-3 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индола;
    1-(4-метилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индола;
    1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    1-(4-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индола;
    1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    1-(2-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индола;
    хлористо-водородной соли 1-(2-бромбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Ниндола;
    1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    хлористо-водородной соли 1 -(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1илметил)-1Н-индола;
    1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-3 -(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Ниндола;
    5- хлор-1 -(4-фторбензолсульфонил)-2-метил-3 -(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    1-(4-бромбензолсульфонил)-5-хлор-2-метил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    5-хлор-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-2-метил-3 -(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    1-бензолсульфонил-5-хлор-2-фенил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    5-хлор-1 -(4-метилбензолсульфонил)-2-фенил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    1-(бензолсульфонил)-5-фтор-2-фенил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    5-фтор-1 -(4-метилбензолсульфонил)-2-фенил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    1-(4-бромбензолсульфонил)-5-хлор-2-фенил-3-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индола;
    хлористо-водородной соли 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-циано-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)1Н-индола;
    - 40 011320
    5-циано-1 -(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    5-циано-1 -(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола; 1-(4-бромбензолсульфонил)-5-циано-3 -(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола; 5-циано-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола; N-(1 -(4-фторбензолсульфонил)-1Н-индол-3 -ил)метил-Х,Х',Х'-триметилэтилен-1,2-диамина; хлористо-водородной соли N-(1 -(4-фторбензолсульфонил)-1Н-индол-3 -ил)метил-Ы,№,№триметилэтилен-1,2-диамина;
    N-(1 -(4-бромбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3 -ил)метил-Ы,№,№-триметилэтилен-1,2-диамина; хлористо-водородной соли N-(1 -(4-бромбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3 -ил)метил-Ы,№,№триметилэтилен-1,2-диамина;
    №(5-бром-1-(4-метоксибензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил)метил-Ы,№,№-триметилэтилен-1,2диамина;
    N-(1 -(4-метоксибензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3 -ил)метил-Ы,№,№-триметилэтилен-1,2диамина;
    хлористо-водородной соли N-(1 -(4-метоксибензолсульфонил)-5-нитро-1Н-индол-3 -ил)метил^№,№-триметилэтилен-1,2-диамина;
    N-(1 -(2-бромбензолсульфонил)-5-бром-1Н-индол-3 -ил)метил-Ы,№,№-триметилэтилен-1,2-диамина; 1-(2-бромбензолсульфонил)-3-(4-(3 -хлорбензол-1 -ил)пиперазин-1 -илметил)-1Н-индола; 1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-(2-метоксибензол-1-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола; 1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-(2-метоксибензол-1-ил)пиперазин-1-илметил)-1Ниндола;
    1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-(2-метоксибензол-1 -ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола; 5-бром-1 -(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-(2-метоксибензол-1 -ил)пиперазин-1 -илметил)-1Н-индола; 5-бром-1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-(2-метоксибензол-1-ил)пиперазин-1-илметил)-1Ниндола;
    5-бром-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-(2-метоксибензол-1 -ил)пиперазин-1-илметил)-1Ниндола;
    1-(4-фторбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-(2-метоксибензол-1-ил)пиперазин-1 -илметил)-1Ниндола;
    хлористо-водородной соли 1-(4-фторбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-(2-метоксибензол-1ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3 -(4-(2-метоксибензол-1 -ил)пиперазин-1 -илметил)-1Ниндола;
    1-(4-изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-3 -(4-(2-метоксибензол-1 -ил)пиперазин-1 -илметил)-1Ниндола;
    1-(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола; 1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола; 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола; 1-(2-бромбензолсульфонил)-3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола; 1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    5-бром-1 -(4-фторбензолсульфонил)-3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1 -илметил)-1Н-индола;
    5-бром-1 -(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола; 5-бром-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола; 1-(4-фторбензолсульфонил)-5-метокси-3-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола; 1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3 -(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола; 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-3 -(4-(пиридин-2-илпиперазин-1 -илметил)-1Н-индола; 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-3 -(4-(бензил)пиперазин-1 -илметил)-1Н-индола; 1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3 -(4-(бензил)пиперазин-1 -илметил)-1Н-индола; 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4-(бензил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола; 1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4-(бензил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола; 1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3 -(4-(бензил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола; 1-(бензолсульфонил)-3-(4-(бензил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    1-[[1-(4-метоксибензолсульфонил)индол-3 -ил]метил][ 1,4] диазепана;
    (Я, 8)-1-(1-бензолсульфонилиндол-3 -ил)-1-(4-метилпиперазин-1 -ил)этана;
    (Я, 8)-1-[1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3 -ил] - 1-(4-метилпиперазин-1-ил)этана;
    (Я, 8)-1-[1-(4-метоксибензолсульфонил)индол-3 -ил]-1 -(4-метилпиперазин-1-ил)этана;
    (Я, 8)-1-[1-(4-изопропилбензолсульфонил)индол-3-ил]-1 -(4-метилпиперазин-1 -ил)этана; №(^№диметиламиноэтил)-Ы-метиламида 1-(4-фторбензолсульфонил)-1Н-индол-3-карбоновой кислоты;
    №(^№диметиламиноэтил)-Ы-метиламида 1 -(4-метоксибензолсульфонил)-1Н-индол-3 -карбоновой кислоты;
    №(^№диметиламиноэтил)-Ы-метиламида 1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-1Н-индол-3
    - 41 011320 карбоновой кислоты;
    (В,8)-[1-(бензолсульфонил)-1Н-индол-3 -ил]-(4-метилпиперазин-1 -ил)ацетонитрила; (В,8)-(1-(4-изопропилбензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил] -(4-метилпиперазин-1 -ил)ацетонитрила; (В,8)-[1-(4-метоксибензолсульфонил)-1Н-индол-3-ил]-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетонитрила; 1-(4-метоксибензолсульфонил)-3 -(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-нитро-1Н-индола; 1-(бензолсульфонил)-3-(4-(бензилоксикарбонил)пиперазин-1-илметил)-1Н-индола; 1-(бензолсульфонил)-3-(4Н-пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-(4Н-пиперазин-1-илметил)-1Н-индола; 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4Н-пиперазин-1-илметил)-1Н-индола; 1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3 -(4Н-пиперазин-1-илметил)-1Н-индола; 5-бром-1 -(бензолсульфонил)-3-(4Н-пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    5-бром-1 -(4-метоксибензолсульфонил)-3 -(4Н-пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    5-бром-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3-(4Н-пиперазин-1-илметил)-1Н-индола;
    5-бром-1 -(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-(4Н-пиперазин-1 -илметил)-1Н-индола; 1-[[1-(4-изопропилбензолсульфонил)индол-3 -ил] метил][ 1,4] диазепана; 1-[[1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)индол-3-ил] метил] [ 1,4] диазепана;
    1-[[1-(4-метилбензолсульфонил)индол-3 -ил] метил][ 1,4] диазепана;
    1- [[5-бром-1 -(4-метоксибензолсульфонил)индол-3-ил] метил] [ 1,4] диазепана;
    1- [[5-бром-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)индол-3 -ил] метил] [ 1,4] диазепана;
    1-[[5-бром-1 -(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)индол-3 -ил] метил][ 1,4] диазепана; 1-[[5-бром-1 -(4-метилбензолсульфонил)индол-3 -ил] метил] [ 1,4] диазепана;
    5-метокси-3-[4-метил-( 1,4)-диазепан-1 -илметил] - 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-1Н-индола; 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-6-хлор-3-[4-метил-( 1,4)-диазепан-1-илметил]-1Н-индола; 1-бензолсульфонил-5 -фтор-3 -(пиперазин-1 -илметил)-1Н-индола;
    1-(2-бромбензолсульфонил)-6-хлор-3-[4-метил-( 1,4)-диазепан-1 -илметил]-1Н-индола; 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-фтор-3-[4-метил-(1,4)-диазепан-1-илметил]- 1Н-индола; 5-изопропокси-[(3-пиперазин-1-ил)метил]-1 -(4-метилбензолсульфонил)-1Н-индола; 1-(2-бромбензолсульфонил)-3- [4-этил-( 1,4)-диазепан-1-илметил]-5-фтор-1Н-индола; 1-(2-бромбензолсульфонил)-3-[4-метил-( 1,4)-диазепан-1-илметил]-4-хлор-1Н-индола; 1-(4-метоксибензолсульфонил)-6-хлор-3-[4-метил-(1,4)-диазепан-1 -илметил]-1Н-индола; 1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-фтор-3-[4-метил-( 1,4)-диазепан-1 -илметил] - 1Н-индола; 1-(4-метилбензолсульфонил)-6-фтор-3-[4-метил-( 1,4)-диазепан-1-илметил]-1Н-индола; 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-4-хлор-3-[4-метил-( 1,4)-диазепан-1-илметил]-1Н-индола; 5-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1-илметил)-1 -(3-трифторметилбензолсульфонил)-1Н-индола;
  3. 3-[(1,4)-диазепан-1-илметил]-5-фтор-1-(бензолсульфонил)-1Н-индола;
    1-бензолсульфонил-4-хлор-3 -пиперазин-1-илметил-1Н-индола;
    3-[(1,4)-диазепан-1-илметил]-4-хлор-1-(бензолсульфонил)-1Н-индола; 1-бензолсульфонил-4-хлор-3-[4-метил-( 1,4)-диазепан-1-илметил]- 1Н-индола; 1-бензолсульфонил-5 -фтор-3 -[4-метил-( 1,4)-диазепан-1-илметил)]-1Н-индола; 1-бензолсульфонил-4-хлор-3 -[4-этил-( 1,4)-диазепан-1-илметил]-1Н-индола;
    3-[(1,4)-диазепан-1-илметил]-6-фтор-1 -(4-метилбензолсульфонил)-1Н-индола;
    3-[( 1,4)-диазепан-1-илметил]-5 -метокси-1 -(4-метилбензолсульфонил)-1Н-индола;
    3-[(1,4)-диазепан-1-илметил]-5 -метокси-1 -(2-бромбензолсульфонил)-1Н-индола; 5-метокси- [(3-пиперазин-1 -ил)метил]- 1-(4-метилбензолсульфонил)-1Н-индола;
    3-[(1,4)-диазепан-1-илметил]-5 -метокси-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-1Н-индола; 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-[4-метил-(1,4)-диазепан-1 -илметил)-1Н-индола; 1-(4-метилбензолсульфонил)-5-метокси-3-[4-метил-(1,4)-диазепан-1-илметил]-1Н-индола;
    3-[(1,4)-диазепан-1-илметил]-5-метокси-1-(4-фторбензолсульфонил)-1Н-индола; 1-(4-фторбензолсульфонил)-5-метокси-3-[4-метил-( 1,4)-диазепан-1 -илметил]-1Н-индола; 1-бензолсульфонил-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-5-метилтио-1Н-индола;
    3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-5-метилтио-1 -(нафталин-1-сульфонил)-1Н-индола;
    1-(3 -трифторметилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-5-метилтио-1Н-индола; 1-(4-метилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-5-метилтио-1Н-индола; 1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-5-метилтио-1Н-индола; 1-(3-трифторметилбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-5-метилтио-1Н-индола; 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-5-метилтио-1Н-индола; 1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1 -ил)метил]-5-метилтио-1Н-индола; 1-(2-бромбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-5-метилтио-1Н-индола; 1-(4-бромбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-5-метилтио-1Н-индола; 1-(4-метилбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1 -ил)метил]-5-метилтио-1Н-индола; 1-бензолсульфонил-3 -[(4-этилпиперазин-1 -ил)метил]-5 -метилтио-1Н-индола; 1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-4-хлор-1Н-индола;
    - 42 011320
    1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-4-хлор-1Н-индола;
    1-(4-метоксибензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-4-хлор-1Н-индола;
    1-(2-бромбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-4-хлор-1Н-индола;
    5-бензилокси-1 -(4-фторбензолсульфонил)-3- [(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола;
    5-бензилокси-1 -(4-метилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    5-бензилокси-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3- [(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    1-бензолсульфонил-5 -бензилокси-3 -[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1 Н-индола;
    5-бензилокси-1 -(2-бромбензолсульфонил)-3- [(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола;
    5-(2,2,2-трифторэтокси)-1-(4-метилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Ниндола;
    5-(2,2,2-трифторэтокси)-1-(4-бромбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола; 5-(2,2,2-трифторэтокси)-1-(нафталин-1-сульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -1Н-индола; 1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола;
    1-(3,4-дифторбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    1-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола;
    1-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола;
    1-(4-фторбензолсульфонил)-7-бром-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    1-(4-метилбензолсульфонил)-7-бром-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    1-(4-изопропилбензолсульфонил)-7-бром-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    1-(2-бромбензолсульфонил)-3- [1 -(4-метилпиперазин-1 -ил)этан-1 -ил]-1Н-индола;
    1-(2-бромбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола;
    1-(2,4,5-трихлорбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    1-(3 -хлорбензолсульфонил)-3- [(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола;
    1-(4-бромбензолсульфонил)-5-метил-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
  4. 4- бром-1 -(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
  5. 5- бром-1 -(4-метилбензолсульфонил)-3- [(пиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола;
    5-бром-1 -(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-[1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-ил]-1Ниндола;
    5-бром-1 -(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    5-бром-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3- [(4-этилпиперазин-1 -ил)метил]- 1Н-индола;
    5-бром-1 -(4-бромбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    5-бром-2-хлор-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    5- бром-1 -(3 -хлорбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    4-хлор-1 -(2-бромбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    4-хлор-1 -(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    4-хлор-1 -(4-трифторметоксибензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    4-хлор-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    4-хлор-1 -(3-трифторметилбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола;
    4- хлор-1-(4-метилбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    1- бензолсульфонил-4-хлор-3-[(4-этилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола;
    2- бром-5-хлор-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола; 2-бром-5-хлор-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    2-бром-5-хлор-1 -(4-метилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]- 1Н-индола;
    2.5- дихлор-1 -(2-бромбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола;
    2.5- дихлор-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    2.5- дихлор-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
  6. 6- хлор-1 -(2-бромбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    6- хлор-1 -(2-бром-4-метилбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1 -ил)метил]- 1Н-индола;
    2-хлор-5-фтор-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    5- фтор-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3- [(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола;
    5-фтор-1 -(4-метилбензолсульфонил)-3- [(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1 Н-индола;
    5-фтор-1 -(2-бромбензолсульфонил)-3- [(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    5-фтор-1 -(4-бромбензолсульфонил)-3- [(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    5-фтор-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин -1-ил)метил]-1Н-индола;
    5-фтор-1 -(4-метилбензолсульфонил)-3- [(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    5-фтор-1 -(2-бромбензолсульфонил)-3- [(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    5-фтор-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    1-бензолсульфонил-5 -фтор-3 -[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола;
    5-фтор-1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
  7. 7- бром-5-фтор-1 -(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола;
    7-бром-5-фтор-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    4.5- дихлор-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    - 43 011320
    4,5-дихлор-1 -(2-бромбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола; 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-5-метилтио-1Н-индола; 1-(2-бромбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-5-метилтио-1Н-индола;
    амида 1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индол-6-карбоновой кислоты;
    5-фтор-1-(3,4-дифторбензолсульфонил)-3 -[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола;
    5-фтор-1-(3 -трифторметилбензолсульфонил)-3 -[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола; 5-фтор-1-(3 -трифторметилбензолсульфонил)-3 -[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола; 5-фтор-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола; 5-фтор-1-(нафталин-2-сульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    1- бензолсульфонил-5 -фтор-3 -[(4-этилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола;
    2- метил-1 -(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    2-метил-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола; 2-метил-1 -(4-метоксибензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола;
    2-метил-1 -(4-метилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола; 5-(циклопентилокси)-1 -(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола; 5-этокси-1 -(2-бромбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    5-этокси-1 -(3,4-диметоксибензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    4- изопропокси-1-(4-метилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    5- изопропокси-1 -(2-бромбензолсульфонил)-3- [(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола; 5-изопропокси-1 -(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола; 5-метокси-1-(2-бромбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола; 5-метокси-1-(2,5-диметоксибензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола; 5-метокси-1-(3,4-диметоксибензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола; 5-метокси-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3 -[(3 -метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола; 5-метокси-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1 -(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1Н-индола; 5-метокси-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1Н-индола; 1-бензолсульфонил-5 -метокси-2-метил-3 -[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола; 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-3-[1-(4-метилпиперазин-1-ил)этан-1 -ил]-1Н-индола; 1-(4-метилбензолсульфонил)-5-метокси-3 -[ 1-(4-метилпиперазин-1 -ил)этан-1-ил)] -1Н-индола; 1-(3,4-дифторбензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола; 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-[1-(4-метилпиперазин-1 -ил)пропан-1-ил]-1Н-индола;
    1- (4-фторбензолсульфонил)-5-метокси-3-[ 1-(4-метилпиперазин-1 -ил)этан-1 -ил]-1Н-индола;
    2- хлор-5-метокси-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола; 5-метокси-1-(3 -хлорбензолсульфонил)-3 -[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1 Н-индола;
    1- бензолсульфонил-4,6-диметокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    2- хлор-5-метокси-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола; 5-метокси-1 -(2-бром-4-метилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола; 1-(4-фторбензолсульфонил)-3- [(4-изопропилпиперазин-1 -ил)метил]-5 -метокси-1Н-индола; 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-[1-(4-метилпиперазин-1 -ил)этан-1-ил]-1Н-индола; 5-метокси-1 -(4-метоксибензолсульфонил)-3- [1 -(4-метилпиперазин-1-ил)этан-1 -ил]-1Н-индола; 1-(2-бром-4-метилбензолсульфонил)-5-этокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола; 1-(4-метилбензолсульфонил)-5-этокси-3 -[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола; 1-(4-фторбензолсульфонил)-5-этокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола; 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-5-этокси-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола; 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-4-метокси-3-[(4-этилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола; 1-(2-бромбензолсульфонил)-4-метокси-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1 Н-индола; 1-(4-метилбензолсульфонил)-4-метокси-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола; 1-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-4-метокси-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола; 1-(4-фторбензолсульфонил)-4-метокси-3-[(4-этилпиперазин-1-илметил]-1Н-индола;
    1-(3 -трифторметилбензолсульфонил)-4-метокси-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола; 1-бензолсульфонил-5 -метокси-3 -[(4-этилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола; 1-(4-метоксибензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-этилпиперазин-1 -ил)метил]- 1Н-индола; 1-(4-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола; 1-(4-метилбензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола; 1-(4-фторбензолсульфонил)-6-метокси-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола; 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-6-метокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола; 1-(4-фторбензолсульфонил)-5-метокси-3-[2-метил-1 -(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-ил]-1Ниндола;
    5-циклогексилокси-1-(4-бромбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола; 5-циклогексилоксилокси-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Ниндола;
    - 44 011320
    5-циклопентилокси-1-(2-бромбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    5-циклопентилокси-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н индола;
    5-циклогексилокси-1-(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    5-циклопентилокси-1 -(4-бромбензолсульфонил)-3- [(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    5-циклогексилокси-1 -(4-метилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    1-бензолсульфонил-5 -циклогексилокси-3 -[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола;
    1-(4-фторбензолсульфонил)-5-метокси-3-[4-этил-(1,4)-диазепан-1 -ил)метил]-1Н-индола;
    5-бром-1-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    1-бензолсульфонил-3 -[(1,4)-диазепан-1 -илметил]-5 -метокси-2-метил-1Н-индола;
    димезилата 5-метокси-1 -(4-фторбензолсульфонил)-3- [(пиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола;
    5-гидрокси-1 -(4-фторбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола; димезилата 5-метокси-1 -(2-бромбензолсульфонил)-3-[(пиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола;
    дигидрохлорида 5-гидрокси-1 -(2-бромбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-
    индола; дигидрохлорида илметил]-1Н-индола; дигидрохлорида 5-гидрокси-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[4-метил-(1,4)-диазепан-1 - 5 -метокси-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3 -[(1,4)-диазепан-1-илметил]-1Н-
    индола;
    дигидрохлорида 1Н-индола;
    дигидрохлорида
    1Н-индола;
    дигидрохлорида
    5-гидрокси-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[4-этил-( 1,4)-диазепан-1 -илметил]5-гидрокси-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]5-метокси-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(пиперазин-1 -ил)метил]-1Н индола;
    дигидрохлорида 5-метокси-1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[4-этил-( 1,4)-диазепан-1 -илметил]1Н-индола;
    5-метокси-1-(4-изопропилбензолсульфонил)-3-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола;
    дигидрохлорида 1 -(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н индола;
    димезилата 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола; дигидрохлорида 1 -(4-фторбензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Ниндола;
    дигидрохлорида 1-(4-изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]1Н-индола;
    димезилата 1 -(4-изопропилбензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н индола;
    дималеата 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола; мономалата 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1Н-индола; дигидробромида 1 -(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Ниндола;
    дигидробромида 1 -(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н индола;
    диацетата 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1Н-индола; моногидрата димезилата 1-(2-бромбензолсульфонил)-5-метокси-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]1Н-индола;
    их стереоизомеров и солей.
    3. Фармацевтическая композиция, содержащая один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей, эксципиентов или сольватов в сочетании с терапевтически эффективным количеством соединения по п.1, его таутомерных форм, его стереоизомеров, его геометрических форм, его Νоксидов, его полиморфов, его фармацевтически приемлемых солей или его фармацевтически приемле мых сольватов.
    4. Фармацевтическая композиция по п.3 в форме таблетки, капсулы, порошка, сиропа, инъецируемой формы, раствора или суспензии.
    5. Применение соединения общей формулы (I) по п.1 в качестве активного ингредиента при полу чении лекарственных средств.
    6. Применение фармацевтической композиции по п.3 при получении лекарственных средств.
    7. Применение соединения общей формулы (I) по п.1 в качестве лекарственного средства при лечении, когда желательна модуляция активности 5-НТ.
  8. 8. Применение фармацевтической композиции по п.3 при лечении, когда желательна модуляция активности 5-НТ.
  9. 9. Применение соединения общей формулы (I) по п.1 в качестве активного ингредиента при произ
    - 45 011320 водстве лекарственного средства для лечения и/или предупреждения клинических состояний, для которых показано селективное воздействие на рецептор 5-НТ.
  10. 10. Применение соединения по п.1 в качестве лекарственного средства при лечении и/или предупреждении клинических состояний, таких как тревога, депрессия, судорожные расстройства, обсессивнокомпульсивные расстройства, мигрень, головная боль, нарушение познавательной способности, ΆΌΗΌ (дефицит внимания/синдром гиперактивности), личностные расстройства, психоз, парафрения, психотическая депрессия, мания, шизофрения, шизофреноподобные расстройства, абстинентный синдром, приступы паники, расстройства сна, а также расстройства, связанные с травмой спинного мозга и/или повреждением головы.
  11. 11. Применение соединения по п.1 в качестве лекарственного средства при лечении умеренного ухудшения познавательной способности и/или других нейродегенеративных расстройств типа болезни Альцгеймера, паркинсонизма и хореи Хантингтона.
  12. 12. Применение соединения по п.1 в качестве лекарственного средства при лечении некоторых расстройств ЖКТ (желудочно-кишечного тракта), таких как ΙΒ8 (синдром раздраженного кишечника), или рвоты, вызванной химиотерапией.
  13. 13. Применение соединения по п.1 в качестве лекарственного средства для снижения уровня заболеваемости и смертности, связанных с избыточным весом.
  14. 14. Применение радиоактивно меченого соединения по п.1 в качестве диагностического инструмента для модуляции функции рецептора 5-НТ.
  15. 15. Применение соединения по п.1 в комбинации с ингибитором повторного поглощения 5-НТ и/или его фармацевтически приемлемой солью.
  16. 16. Применение соединения общей формулы (Ι), его таутомерных форм, его стереоизомеров, его фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемых сольватов в качестве активного ингредиента для получения лекарственного средства.
  17. 17. Способ лечения и/или профилактики клинических состояний, таких как тревога, судорожные расстройства, обсессивно-компульсивные расстройства, мигрень, головная боль, нарушение познавательной способности, ΑΌΗΌ (дефицит внимания/синдром гиперактивности), личностные расстройства, психоз, парафрения, психотическая депрессия, мания, шизофрения, шизофреноподобные расстройства, абстинентный синдром, приступы паники, расстройства сна, а также расстройства, связанные с травмой спинного мозга и/или повреждением головы, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения общей формулы (I) по п.1.
  18. 18. Способ лечения и/или профилактики умеренного ухудшения познавательной способности и/или других нейродегенеративных расстройств типа болезни Альцгеймера, паркинсонизма и хореи Хантингтона, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения общей формулы (I) по п.1.
  19. 19. Способ лечения некоторых расстройств ЖКТ (желудочно-кишечного тракта), таких как ΙΒ8 (синдром раздраженного кишечника), или рвоты, вызванной химиотерапией, с использованием соединения общей формулы (I) по п.1.
  20. 20. Способ снижения уровня заболеваемости и смертности, связанных с избыточным весом, с использованием соединения общей формулы (I) по п.1.
  21. 21. Способ получения соединения формулы (I), где А может означать -СН2-, а Кп и К12 относятся к заместителям на атоме углерода, когда А не означает СН2;
    Кь К2, К3, Кд, К5, Кб, К7, К8, К9, Κι0, К14 и Кд5 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо означает водород, галоген, оксогруппу, тиогруппу, пергалоген(С1-С6)алкил, гидроксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, -СОХН2, амидино, бензилоксикарбонил, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С1-С12)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С12)алкокси, цикло(С3-С7)алкокси, арила, арилокси, аралкила, аралкокси, (С1-С6)алкилтио или тио(С1С6)алкила,
    Кп и К12 означают водород, (С1-С12)алкил, циано или оксо;
    К13, К16 и К17 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо означает водород, замещенные или незамещенные группы, выбранные из линейного или разветвленного (С1-С12)алкила, (С3-С7)циклоалкила, арила, аралкила, гетероциклилалкила; необязательно К13 в сочетании или с К16, или с К17 и двумя атомами азота может образовывать 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть дополнительно замещено заместителями К14 и К15;
    η равно целому числу от 1 до 4, где углеродные цепи, к которым относится п, могут быть линейными или разветвленными;
    термин «арил» означает фенил или нафтил;
    термин «аралкил» означает бензил, фенетил, фенилпропил, нафтилметил;
    термин «аралкокси» означает бензилокси, фенетилокси, нафтилметилокси, фенилпропилокси;
    термин «гетероциклилалкил» означает (С3-С7)гетероциклилалкил, включающий гетероатомы типа кислорода, азота или серы,
    - 46 011320 который включает взаимодействие соединения формулы (II), приведенной ниже где все символы определены выше и X означает галоген, предпочтительно хлор, бром или йод; с соединением формулы (III) или его кислотно-аддитивной солью где все символы определены выше.
EA200500881A 2002-11-28 2003-06-05 N-арилсульфонил-3-замещенные индолы, обладающие афинностью к серотониновому рецептору, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция EA011320B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN884MA2002 2002-11-28
PCT/IN2003/000209 WO2004048330A1 (en) 2002-11-28 2003-06-05 N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500881A1 EA200500881A1 (ru) 2005-12-29
EA011320B1 true EA011320B1 (ru) 2009-02-27

Family

ID=40184827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500881A EA011320B1 (ru) 2002-11-28 2003-06-05 N-арилсульфонил-3-замещенные индолы, обладающие афинностью к серотониновому рецептору, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7875605B2 (ru)
EP (1) EP1581492B1 (ru)
JP (1) JP4559230B2 (ru)
KR (1) KR100818508B1 (ru)
CN (2) CN1720225B (ru)
AT (1) ATE401307T1 (ru)
AU (1) AU2003237599B2 (ru)
BR (2) BRPI0318799B8 (ru)
CA (1) CA2509982C (ru)
CY (1) CY1108786T1 (ru)
DE (1) DE60322266D1 (ru)
DK (1) DK1581492T3 (ru)
EA (1) EA011320B1 (ru)
ES (1) ES2310243T3 (ru)
HK (2) HK1083217A1 (ru)
MX (1) MXPA05005701A (ru)
NO (2) NO330341B1 (ru)
NZ (2) NZ572186A (ru)
PT (1) PT1581492E (ru)
SI (1) SI1581492T1 (ru)
WO (1) WO2004048330A1 (ru)
ZA (1) ZA200504043B (ru)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE401072T1 (de) * 2002-02-12 2008-08-15 Organon Nv 1-arylsulfonyl-3-substituierte indol und indolinederivate verwendbar zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystem
WO2005005439A1 (en) * 2003-07-09 2005-01-20 Suven Life Sciences Limited Benzothiazino indoles
DK1704154T3 (da) 2004-01-02 2009-08-31 Suven Life Sciences Ltd Nye indeno(2,1-A)indener og isoindol(2,1-A)indoler
RU2422442C2 (ru) 2005-07-29 2011-06-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные индол-3-ил-карбонил-пиперидина и пиперазина
NZ566495A (en) 2005-08-12 2010-06-25 Suven Life Sciences Ltd Aminoaryl sulphonamide derivatives as functional 5-HT6 ligands
WO2007020653A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Suven Life Sciences Limited Thioether derivatives as functional 5-ht6 ligands
US7923566B2 (en) 2005-08-16 2011-04-12 Suven Life Sciences Limited Alternative process for the preparation of losartan
DK2121602T3 (en) * 2007-01-08 2015-04-07 Suven Life Sciences Ltd 4- (Heterocyclyl) alkyl-N- (arylsulfonyl) -INDOLFORBINDELSER and their use as 5-HT 6 ligands
PL2114878T3 (pl) 2007-01-08 2011-05-31 Suven Life Sciences Ltd Związki 5-(heterocyklilo)alkilo-N-(arylosulfonylo)indolowe i ich zastosowanie jako ligandy 5-HT6
ATE513810T1 (de) 2007-05-03 2011-07-15 Suven Life Sciences Ltd Aminoalkoxy-aryl-sulfonamidverbindungen und ihre verwendung als 5-ht6-liganden
US7807705B2 (en) 2007-05-18 2010-10-05 The Ohio State University Research Foundation Potent indole-3-carbinol-derived antitumor agents
ES2370680T3 (es) 2007-10-26 2011-12-21 Suven Life Sciences Limited Compuestos de aminoarilsulfonamida y su empleo como ligandos de 5-ht6.
ES2424036T3 (es) 2008-09-17 2013-09-26 Suven Life Sciences Limited Compuestos de amina de arilsulfonamida y su uso como ligandos de 5-HT6
WO2010032257A1 (en) 2008-09-17 2010-03-25 Suven Life Sciences Limited Aryl indolyl sulfonamide compounds and their use as 5-ht6 ligands
EP2464227A4 (en) * 2009-08-10 2013-02-20 Galenea Corp COMPOUNDS AND METHODS OF USE
US8153680B2 (en) * 2009-08-25 2012-04-10 The Ohio State University Research Foundation Alkyl indole-3-carbinol-derived antitumor agents
DK2521714T3 (en) 2010-01-05 2015-10-19 Suven Life Sciences Ltd Aromatic sulfone compositions useful in the treatment of central nervous disorders
CN102093149A (zh) * 2010-12-08 2011-06-15 天津理工大学 一种促进氰基快速水解制备羧酸类化合物的方法
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
CA2905242C (en) 2013-03-15 2016-11-29 Pfizer Inc. Indole compounds that activate ampk
KR101534136B1 (ko) * 2013-06-11 2015-07-07 이화여자대학교 산학협력단 인돌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 5-ht6 수용체 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
HUE036008T2 (hu) * 2013-12-02 2018-06-28 Suven Life Sciences Ltd Eljárás 1-[(2-brómfenil)szulfonil]-5-metoxi-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1H-indol-dimezilát-monohidrát nagyüzemi léptékben történõ elõállítására
WO2015090233A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic compounds and their application in pharmaceuticals
CN105541693B (zh) 2014-07-08 2018-10-16 广东东阳光药业有限公司 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用
CN106794170A (zh) * 2014-08-16 2017-05-31 苏文生命科学有限公司 1‑[(2‑溴苯基)磺酰基]‑5‑甲氧基‑3‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪基)甲基]‑1h‑吲哚二甲磺酸盐一水合物的活性代谢物和活性代谢物的二甲磺酸二水合物盐
CN109069449A (zh) 2016-05-18 2018-12-21 苏文生命科学有限公司 纯5-ht6受体拮抗剂与nmda受体拮抗剂的组合
MD3458039T2 (ro) * 2016-05-18 2020-10-31 Suven Life Sciences Ltd Combinație triplă de antagoniști ai receptorilor 5-HT6 puri, inhibitori ai acetilcolinesterazei și antagonistul receptorului NMDA
JP6606299B2 (ja) * 2016-05-18 2019-11-13 スヴェン・ライフ・サイエンシズ・リミテッド 純粋な５−ｈｔ６受容体アンタゴニストとアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せ
JP6669937B2 (ja) 2016-10-03 2020-03-18 スヴェン・ライフ・サイエンシズ・リミテッド ５−ｈｔ６拮抗薬の医薬組成物
CN107174586B (zh) * 2017-02-21 2020-08-11 中国科学院昆明植物研究所 以芦竹碱衍生物为活性成分的药物组合物及其应用
NZ761037A (en) 2017-07-03 2022-10-28 Suven Life Sciences Ltd New uses of a pure 5-ht6 receptor antagonist
MX2022006535A (es) 2019-12-02 2022-09-09 Suven Life Sciences Ltd Métodos para tratar síntomas de comportamiento y psicológicos en pacientes con demencia.
MX2022006537A (es) 2019-12-02 2022-12-13 Suven Life Sciences Ltd Métodos para tratar síntomas de comportamiento y psicológicos en pacientes con demencia.
CN111362858B (zh) * 2020-03-16 2021-05-11 东莞市东阳光新药研发有限公司 芳杂环类衍生物的盐及其用途
CN111233737B (zh) * 2020-03-16 2021-05-11 东莞市东阳光新药研发有限公司 芳杂环类衍生物的盐及其用途
KR102347372B1 (ko) 2020-12-14 2022-01-07 (주)케이메디켐 신규한 인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 인지기능 개선용 조성물
CN115504925B (zh) * 2021-06-22 2024-03-12 广东药科大学 一类ppar激动剂、其制备方法及其作为药物的用途

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1305458A (ru) * 1969-02-26 1973-01-31
WO1992013856A1 (en) * 1991-02-12 1992-08-20 Pfizer Inc. 5-heteroyl indole derivatives
JPH0543544A (ja) * 1991-08-09 1993-02-23 Nisshin Flour Milling Co Ltd インドール誘導体およびそれらを有効成分とする抗癌剤耐性克服物質
WO1996003400A1 (en) * 1994-07-26 1996-02-08 Pfizer Inc. 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists
JP2000344744A (ja) * 1999-06-04 2000-12-12 Ss Pharmaceut Co Ltd アセトフェノン誘導体およびその製法
CN1345724A (zh) * 2000-09-29 2002-04-24 中国科学院上海药物研究所 一类吲哚基哌啶类化合物及其制备方法和用途
WO2002047687A1 (en) * 2000-12-11 2002-06-20 Smithkline Beecham Corporation Urotensin-ii receptor antagonists
WO2002058702A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Smithkline Beecham Corporation Urotensin-ii receptor antagonists

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA795239B (en) 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
BE889931A (fr) 1980-08-12 1982-02-11 Glaxo Group Ltd Derives indoliques, leur preparation et leurs applications en tant que medicaments
GB8600397D0 (en) 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8719167D0 (en) 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8724912D0 (en) 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
GB8819024D0 (en) 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPH04208263A (ja) * 1990-01-02 1992-07-29 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd インドール誘導体およびそれらの製造法
IL96891A0 (en) 1990-01-17 1992-03-29 Merck Sharp & Dohme Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2042295A1 (fr) 1990-05-15 1991-11-16 Jacques Chauveau Derives de mediateurs endogenes, leurs sels, procede de preparation, applications, et compositions les renfermant
RU2160736C2 (ru) 1990-06-07 2000-12-20 Зенека Лимитед Производные индола и их физиологически приемлемые соли и сольваты, способы их получения, лекарственное средство для лечения или профилактики клинических состояний, для которых показан прием агониста "5-нт1-подобного" рецептора, и способ его получения
CZ283018B6 (cs) 1991-02-01 1997-12-17 Merck Sharp And Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
GB9113802D0 (en) 1991-06-26 1991-08-14 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9210400D0 (en) 1992-05-15 1992-07-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
KR940007001A (ko) 1992-09-16 1994-04-26 최승주 새로운 n-신나모일-2-메틸-5-메톡시-3-인돌 아세트산 에스테르, 그 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 제제
AU778682B2 (en) * 1999-04-21 2004-12-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Piperidine-indole compounds having 5-HT6 affinity
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
PL361887A1 (en) * 2000-10-20 2004-10-04 Biovitrum Ab 2-, 3-, 4-, or 5-substituted-n1-(benzensulfonyl)indoles and their use in therapy
US20050176705A1 (en) * 2000-11-24 2005-08-11 Bromidge Steven M. Compounds useful in the treatment of cns disorders
MXPA03005433A (es) * 2000-12-22 2003-09-10 Wyeth Corp Compuestos de heterociclilalquilindol o-azaindol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
ATE401072T1 (de) * 2002-02-12 2008-08-15 Organon Nv 1-arylsulfonyl-3-substituierte indol und indolinederivate verwendbar zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystem

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1305458A (ru) * 1969-02-26 1973-01-31
WO1992013856A1 (en) * 1991-02-12 1992-08-20 Pfizer Inc. 5-heteroyl indole derivatives
JPH0543544A (ja) * 1991-08-09 1993-02-23 Nisshin Flour Milling Co Ltd インドール誘導体およびそれらを有効成分とする抗癌剤耐性克服物質
WO1996003400A1 (en) * 1994-07-26 1996-02-08 Pfizer Inc. 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists
JP2000344744A (ja) * 1999-06-04 2000-12-12 Ss Pharmaceut Co Ltd アセトフェノン誘導体およびその製法
CN1345724A (zh) * 2000-09-29 2002-04-24 中国科学院上海药物研究所 一类吲哚基哌啶类化合物及其制备方法和用途
WO2002047687A1 (en) * 2000-12-11 2002-06-20 Smithkline Beecham Corporation Urotensin-ii receptor antagonists
WO2002058702A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Smithkline Beecham Corporation Urotensin-ii receptor antagonists

Non-Patent Citations (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CAPLUS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; retrieved from STN, accession no. AN:1998:348612, Database accession no. DN:129:122614, XP002253978, see RN: 210426-48-5, abstract & MARCHAND, P. ET AL.: PHARMACY AND PHARMACOLOGY COMMUNICATION, vol. 4, no. 4, 1998, pages 211-218 *
DATABASE CAPLUS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; retrieved from STN, accession no. AN:2002:288045, Database accession no. DN:137:310781, XP002253985, see compound RN:471294-27-6, abstract & JOURNAL OF THE ARKANSAS ACADEMY OF SCIENCE, vol. 54, 2000, pages 33-37 *
DATABASE CAPLUS 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; retrieved from STN, accession no. AN:2003:475519, Database accession no. DN:139:6769, XP002253986, abstract & CN 1 345 724 A, 24 April 2002 (2002-04-24) *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. BRN: 1592954, XP002253990, abstract & J. MED. CHEM., vol. 9, 1966, pages 140-142 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. BRN: 885083, XP002253991, abstract & SYN. LETT., vol. 10, 1998, pages 1123-1125 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. BRN:1389548, XP002253981, abstract & PHARM. PHARMACOL. COMMUNICATION, vol. 4, no. 4, 1998, pages 211-218 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. BRN:4193743, XP002253984, abstract & TETRAHEDRON LETT., vol. 31, no. 33, 1990, pages 4697-4698 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. BRN:4488731, XP002253989, abstract & CAN. J. CHEM., vol. 67, 1989, pages 1071-1076 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. BRN:6149229, XP002253980, abstract & CHEM. SOC. PERKIN TRANS., vol. 13, 1993, pages 1425-1432 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. BRN:6339193, XP002253979, abstract & SYNTH. COMMUN., vol. 23, no. 14, 1993, pages 2011-2017 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. BRN:6339193, XP002253983, abstract & SYNTH. COMMUN., vol. 23, no. 14, 1993, pages 2011-2017 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. BRN:7538920, XP002253987, abstract & J. CHEM. SOC. CHEM. COMMUN., vol. 12, 1996, pages 1417-1418 *
DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN 'Online! Beilstein Institut zur Förderung der Chemischen Wissenschaften, Frankfurt am Main, DE; Database accession no. BRN:8491943, XP002253988, abstract & SYNTHESIS, vol. 4, 2000, pages 549-556 *
J. HETROCYCLIC CHEM., vol. 29, 1992, pages 953-958, XP002253974, Scheme I, compounds 2b, 5 *
KETCHA, D., M. ET AL.: "A Convenient Synthesis of 3-Acylindoles via Friedel-Crafts Acylation of 1-(phenylsulfonyl)indole. A New Route to Pyridocarbazole-5,11-quinones and Elliceptine" THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 50, no. 26, 27 December 1985 (1985-12-27), pages 5451-5457, XP002253975, Scheme 2, compound 2h *
LE BORGNE M. ET AL.: "New selective nonsteroidal aromatase inhibitors: synthesis and inhibitory activity of 2, 3 or 5-(alpha-azolylbenzyl)-1H-indoles" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 9, no. 3, 8 February 1999 (1999-02-08), pages 333-336, XP004157224, ISSN: 0960-894X, Scheme II, compound 21 *
MALLERON J.-L. ET AL.: "NEW INDOLE DERIVATIVES AS POTENT AND SELECTIVE SEROTONIN UPTAKE INHIBITORS" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 36, no. 9, 1993, pages 1194-1202, XP000195950, ISSN: 0022-2623, example 21; table 2 *
MUTULIS, F. ET AL.: "Reductive Amination Products Containing Naphthalene and Indole Moieties Bind to Melanocortin Receptors" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 12, no. 7, 8 April 2002 (2002-04-08), pages 1035-1038, XP002253977, Scheme 1, compound 6c *
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN, vol. 017, no. 345 (C-1077), 30 June 1993 (1993-06-30) & JP 05 043544 A (NISSHIN FLOUR MILLING CO LTD), 23 February 1993 (1993-02-23), See compound 28, page 333, abstract *
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN, vol. 2000, no. 15, 6 April 2001 (2001-04-06) & JP 2000 344744 A (SS PHARMACEUT CO LTD), 12 December 2000 (2000-12-12), Formula (I), abstract *
RUSSELL M. G. N. ET AL.: "N-Arylsulfonylindole derivatives as serotonin 5 - HT6 receptor ligands" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 44, no. 23, 8 November 2001 (2001-11-08), pages 3881-3895, XP002234833, ISSN: 0022-2623, tables 1,4 *
SEEBACH, D. ET AL.: "Design and Synthesis of gamma-Dipeptide Derivatives with Submicromolar Affinities for Human Somatostatin Receptors" ANGEW. CHEM. INT., vol. 42, no. 7, 17 February 2003 (2003-02-17), pages 776-778, XP002253976, compound: 1-mesitylensulfonyl-3-bromomethylindole, page 776, right-hand column, line 1, 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
DK1581492T3 (da) 2008-11-10
CN101544592B (zh) 2013-08-21
AU2003237599A1 (en) 2004-06-18
NZ540840A (en) 2008-12-24
WO2004048330A8 (en) 2005-10-27
ES2310243T3 (es) 2009-01-01
US7875605B2 (en) 2011-01-25
PT1581492E (pt) 2008-09-19
EP1581492A1 (en) 2005-10-05
NO20052737D0 (no) 2005-06-08
HK1083217A1 (en) 2006-06-30
US20060223890A1 (en) 2006-10-05
EP1581492B1 (en) 2008-07-16
CY1108786T1 (el) 2014-04-09
CN1720225B (zh) 2011-05-18
BRPI0315959C1 (pt) 2021-05-25
WO2004048330A1 (en) 2004-06-10
JP4559230B2 (ja) 2010-10-06
NO330341B1 (no) 2011-03-28
HK1133002A1 (ru) 2010-03-12
CA2509982C (en) 2011-11-08
BRPI0318799B8 (pt) 2021-05-25
SI1581492T1 (sl) 2008-12-31
MXPA05005701A (es) 2005-08-16
EA200500881A1 (ru) 2005-12-29
KR20050086868A (ko) 2005-08-30
CA2509982A1 (en) 2004-06-10
DE60322266D1 (de) 2008-08-28
NO20085054L (no) 2005-08-25
JP2006514011A (ja) 2006-04-27
NZ572186A (en) 2010-02-26
BRPI0315959B8 (pt) 2018-01-16
ZA200504043B (en) 2006-07-26
BRPI0315959B1 (pt) 2017-12-19
CN1720225A (zh) 2006-01-11
NO20052737L (no) 2005-08-25
AU2003237599B2 (en) 2009-06-18
ATE401307T1 (de) 2008-08-15
KR100818508B1 (ko) 2008-03-31
BRPI0318799B1 (pt) 2019-06-25
BR0315959A (pt) 2005-09-13
CN101544592A (zh) 2009-09-30
NO335015B1 (no) 2014-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011320B1 (ru) N-арилсульфонил-3-замещенные индолы, обладающие афинностью к серотониновому рецептору, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция
AU2003283265B2 (en) 4-piperazinyl benzenesulfonyl indoles with 5-HT6 receptor affinity
AU778196B2 (en) Novel 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing them
KR100191258B1 (ko) 치료제로서 유용한 3-아릴카르보닐-1h-인돌 및 그의 제조방법
US6596732B2 (en) 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
RU2309157C2 (ru) Производные индолилалкиламина в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6
JP2005527463A (ja) Ｃｎｓ疾患を治療するための５−ｈｔ６受容体アフィニティーを有する３−アリールスルホニル−７−ピペラジニル−インドール、−ベンゾフランおよび−ベンゾチオフェン
JP2004531506A (ja) 選択的なセロトニン再取り込みインヒビターとしてのシクロプロピルインドール誘導体
IE912280A1 (en) Antimigraine alkoxypyrimidine derivatives
AU2003267063B2 (en) 2,4-substituted indoles and their use as 5-HT6 modulators
EP2265582B1 (fr) Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
EA009193B1 (ru) N-арилсульфонил-3-аминоалкоксииндолы
EA009367B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ТИА-5-ДИОКСО-4b-АЗАИНДЕНО[2,1-a]ИНДЕНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АФФИННОСТЬЮ К РЕЦЕПТОРУ СЕРОТОНИНА
EA005013B1 (ru) Галогензамещённые производные 4-фенил-1-пиперазина, -пиперидина и -тетрагидропиридина
US5559246A (en) Indole derivatives
AU673098B2 (en) Antimigraine cyclobutenedione derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and pyrimidinylpiperazines
AU2002224870B2 (en) Indole and dihydroindole derivatives