KR102347372B1 - 신규한 인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 인지기능 개선용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 설포닐알킬인돌 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 인지기능 개선용 조성물을 제공한다.
본 발명의 설포닐알킬인돌 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 인지기능 개선용 조성물은 아세틸콜린에스테라제 및 부티릴콜린에스테라제를 동시에 저해하는 물질로 의약 및 건강기능식품 분야에서 인지기능 개선 물질로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 설포닐알킬인돌 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 인지기능 개선용 조성물은 아세틸콜린에스테라제 및 부티릴콜린에스테라제를 동시에 저해하는 물질로 의약 및 건강기능식품 분야에서 인지기능 개선 물질로서 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 인돌 유도체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 신규한 인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 인지기능 개선용 조성물에 관한 것이다.
고령화 사회에 접어들게 됨에 따라 치매 환자가 증가하면서 이에 따른 건강 및 사회적 비용이 증가하고 있다. 따라서, 점차적으로 치매는 개인의 문제가 아닌 국가적인 과제로 대두되고 있는 실정이다. 치매(dementia)는 정상적인 노화와는 구분해야 할 병적인 현상이며, 그 원인에 따라 알츠하이머성 치매(Alzheimer's disease), 혈관성 치매(vascular dementia), 기타 알콜 중독, 외상, 파킨슨병의 후유증으로 오는 치매 등으로 구별되며, 60% 이상이 알츠하이머성 치매인 것으로 알려져 있다. 치매 환자에서는 기억·판단·언어 능력 등의 지적인 기능이 감퇴하거나, 일상생활 능력이 저하되고, 인격 또는 행동 장애 등의 임상적인 특징이 나타난다.
치매 분류 중, 알츠하이머성 치매의 발병 기전은 명확히 알려져 있지 않으나, 신경독성단백질인 베타-아밀로이드(β-amyloid protein)의 독성이 가장 중요한 원인으로 제시되고 있다. 이 물질은 아밀로이드 전구단백질(APP: amyloid precursor protein)의 잘못된 대사로 인해 생성되는 것으로 알려져 있고, APP의 정상 대사물은 신경세포 보호작용이 있는 것으로 보고되고 있다. 최근 유전공학적 방법을 이용한 연구 결과에서는 베타아밀로이드(β-amyloid) 등의 독성 단백질이 세포와 혈관에 쌓여 신경세포에 독성을 미침으로써 결과적으로 뇌기능에 장애가 초래된다는 사실이 밝혀졌다.
현재까지 치매 치료를 위한 약물 치료는 아세틸콜린 전구체를 투여하거나 아세틸콜린의 분해를 저해하는 약물을 투여하여 뇌의 아세틸콜린 농도를 높여 주는 치료 방법이 사용되어 왔다. 대표적인 약물로는 타크린(tacrine), 도네페질(donepezil), 리바스티그민(rivastigmine), 갈란타민(galantamine) 등이 있다.
현재 사용되고 있는 상기와 같은 치매 치료 약물은 아세틸콜린에스테라제 저해제 기반의 화합물로서, 오심, 구토, 식욕감퇴, 복통 등 소화기 계통의 부작용이 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 알츠하이머성 치매에서는 상대적으로 부티릴콜린에스테라제의 활동성이 비약적으로 증가됨에 따라 알츠하이머성 치매를 보다 효과적으로 치료하기 위하여는 아세틸콜린에스테라제 활성의 저해뿐만 아니라 부티릴콜린에스테라제 활성도 저해하는 동시 저해제 개발이 절실하게 요구된다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 아세틸콜린에스테라제 활성과 부티릴콜린에스테라제 활성을 동시에 억제하여 보다 효과적으로 알츠하이머성 치매 등의 인지기능 장애를 개선시키는 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 인지기능 개선 효과를 나타내는 화합물을 보다 효율적으로 합성할 수 있는 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 해결 과제는 상기 인지기능 개선 효과를 나타내는 화합물을 인지기능 개선 목적으로 사용할 수 있는 약학 조성물 또는 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 해결 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 해결 과제를 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면에 따라, 하기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
<화학식 1>
상기 식에서,
R1은 C1-C3 알킬 또는 Ra로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고,
Ra는 수소, C1-C3 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이고,
R2는 수소 또는 C1-C3 알킬이고,
R3는 수소, C1-C3 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이고,
R4는 알킬 또는 독립적으로 Rb, Rc, Rd로 치환되거나 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고,
Rb는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 알콕시알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이고,
Rc는 수소 또는 C1-C3 알콕시이고,
Rd는 수소, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 하기 화학식 2로 표시되는 설핀산(sulfinic acid), 하기 화학식 3으로 표시되는 인돌 중간체, 및 하기 화학식 4로 표시되는 알데하이드 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체 화합물의 제조방법이 제공된다.
<화학식 1>
<화학식 2>
<화학식 3>
<화학식 3>
상기 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3 및 화학식 4에서, R1, R2, R3, R4는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 인돌 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인지기능 개선용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 인돌 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 인지기능 개선용 식품 조성물이 제공된다.
본 발명의 신규한 설포닐알킬인돌 유도체는 아세틸콜린에스테라제 저해 효능뿐만 아니라 부티릴콜린에스테라제 저해 효능을 나타내는 것으로 확인되어, 치매 환자들에게서 나타나는 뇌조직 내의 아세틸콜린 수준 저하 및 혈중 부티릴콜린 수준 저하를 동시에 개선시킬 수 있으며, 이에 따라, 각각의 약물 복용양을 감소시켜 치매 치료시의 부작용을 낮출 수 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 설포닐알킬인돌 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 인지기능 개선용 조성물은 아세틸콜린에스테라제 및 부티릴콜린에스테라제를 동시에 저해하는 물질로 의약 및 건강기능식품 분야에서 인지기능 개선 물질로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 설명 또는 특허청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 합성된 인돌 유도체의 아세틸콜린에스테라제(AChE) 저해 효능(IC50)을 나타낸 그래프이다.
도 2는 합성된 인돌 유도체의 부티릴콜린에스테라제(BuChE) 저해 효능(IC50)을 나타낸 그래프이다.
도 2는 합성된 인돌 유도체의 부티릴콜린에스테라제(BuChE) 저해 효능(IC50)을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 1>
상기 식에서, R1은 C1-C3 알킬 또는 Ra로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, Ra는 수소, C1-C3 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이고, R2는 수소 또는 C1-C3 알킬이고, R3는 수소, C1-C3 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이고, R4는 알킬 또는 독립적으로 Rb, Rc, Rd로 치환되거나 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, Rb는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 알콕시알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이고, Rc는 수소 또는 C1-C3 알콕시이고, Rd는 수소, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이다.
바람직하게는, 상기 R1은 메틸; 또는 메틸 또는 브로모로 치환되거나 치환되지 않은 페닐일 수 있다.
또한, 바람직하게는, 상기 R2은 수소 또는 메틸일 수 있다.
또한, 바람직하게는, 상기 R3은 수소, 메틸 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기일 수 있다.
또한, 바람직하게는, 상기 R4는 에틸 또는 독립적으로 Rb, Rc, Rd로 치환되거나 치환되지 않은 페닐일 수 있고, 이 때, Rb는 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시 및 메톡시메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이고, Rc는 수소 또는 메톡시이고, Rd는 수소, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이다.
또한, 바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체 화합물은 하기 화학식 1-1로 표시되는 인돌 유도체 화합물인 것을 특징으로 하는 인돌 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
<화학식 1-1>
상기 식에서, Ra는 수소, 메틸 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이고, R2는 수소 또는 메틸이고, R3는 수소, 메틸 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이고, R4는 알킬 또는 독립적으로 Rb, Rc, Rd로 치환되거나 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, Rb는 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시 및 메톡시메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이고, Rc는 수소 또는 메톡시이고, Rd는 수소, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이다.
본 발명에 따른 화합물로서 바람직한 인돌 유도체 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
[1] 3-[(페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1H-인돌,
[2] 3-[(2-메틸페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1H-인돌,
[3] 3-[(4-메틸페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1H-인돌,
[4] 3-[(2-메톡시페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1H-인돌,
[5] 3-[(4-메톡시페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1H-인돌,
[6] 3-[(3,4-디메톡시페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1H-인돌,
[7] 3-[(2-에톡시페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1H-인돌,
[8] 3-[(2-메톡시메톡시페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1H-인돌,
[9] 3-[(2-메톡시페닐)(벤젠설포닐)메틸]-1H-인돌,
[10] 3-[(2-메톡시페닐)(4-브로모벤젠설포닐)메틸]-1H-인돌,
[11] 5-메틸-3-[(페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1H-인돌,
[12] 5-메틸-3-[(2-메톡시페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1H-인돌,
[13] 5-브로모-3-[(2-메톡시페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1H-인돌,
[14] 3-[(2-메톡시페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1-메틸인돌,
[15] 3-[1-(메탄설포닐)프로필]-1H-인돌,
[16] 3-[1-(4-메틸벤젠설포닐)프로필]-1H-인돌,
[17] 3-[(2-메톡시페닐)(메탄설포닐)메틸]-1H-인돌, 및
[18] 5-메틸-3-[(2-메톡시페닐)(메탄설포닐)메틸]-1H-인돌.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 제공될 수 있다. 본 발명에서 사용가능한 염으로는 무기산 또는 유기산염을 포함한 약학 기술분야에서 공지되어 사용할 수 있는 염을 사용할 수 있으며, 이는 공지의 방법으로 제조될 수 있다. 구체적인 예로는 염산, 질산 등의 무기산; 메탄설폰산 등의 설폰산; 또는 옥살산 등의 유기 카본산 등에 의해 형성된 산부가염을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 이로부터 제조될 수 있는 수화물 및 용매화물도 포함한다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 2로 표시되는 설핀산(sulfinic acid), 하기 화학식 3으로 표시되는 인돌 중간체, 및 하기 화학식 4로 표시되는 알데하이드 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체 화합물의 제조방법을 제공한다.
<화학식 1>
<화학식 2>
<화학식 3>
<화학식 3>
상기 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3 및 화학식 4에서, R1, R2, R3, R4는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명에 따른 제조방법을 개략적으로 하기 반응식 1에 도시하였다.
<반응식 1>
상기 반응식 1에서, R1, R2, R3, R4는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
상기 반응식 1은 화학식 2로 표시되는 설핀산(sulfinic acid), 화학식 3으로 표시되는 인돌 중간체, 및 화학식 4로 표시되는 알데하이드 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 본 발명의 인돌 유도체 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 반응식 1은 물, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 1,4-다이옥산, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알콜, 부탄올, 클로로폼 및 다이에틸에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 용매로 사용하여 수행될 수 있다.
바람직하게는, 상기 반응식 1은 물 등의 용매에 화학식 2로 표시되는 설핀산을 완전히 용해시킨 다음, 화학식 3으로 표시되는 인돌 중간체 및 화학식 4로 표시되는 알데하이드 화합물을 추가적인 용매(예를 들어, 디클로로메탄 등)와 함께 첨가하고, 산 물질(예를 들어, 염산)을 넣어 산성 반응 환경을 만들어 준 후 수행될 수 있다. 또한, 상기 반응식 1은 20 ~ 40 ℃ 온도 조건, 바람직하게는 25 ~ 35 ℃의 온도 조건에서 수행될 수 있으며, 0.1 ~ 20 시간, 바람직하게는 0.5 ~ 10 시간 교반하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 인돌 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인지기능 개선용 약학 조성물을 제공한다.
상기와 같은 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 우수한 아세틸콜린에스테라제 및 부티릴콜린에스테라제 저해 활성을 갖기 때문에, 인지기능 개선 용도로 사용될 수 있으며, 특히, 치매 치료 또는 예방 용도로 유용하게 사용될 수 있다. 이에 따라 본 발명의 화합물은 치매 환자들에게서 나타나는 뇌조직 내의 아세틸콜린 수준 저하 및 혈중 부티릴콜린 수준 저하를 동시에 개선시킬 수 있어, 각각의 약물 복용양을 감소시켜 치매 치료시의 부작용을 낮출 수 있는 효과가 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함할 수 있으며, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화될 수 있다. 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한다. 또한, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 포함한다. 경구용 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 포함할 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등을 포함할 수 있다. 경구용 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등을 포함하며, 물, 리퀴드 파라핀 등의 희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 비경구용 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 크림제, 동결건조 제제, 좌제를 포함하며, 비수성 용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르류 등을 포함한다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 함유되는 유효성분의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 유효성분 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르며, 환자에 따라 적절하게 조절될 수 있다. 예를 들면, 상기 유효성분은 1일 0.0001 내지 1000 mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 유효성분을 0.001 내지 90 % 중량백분율로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 랫트, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로, 예를 들면, 경구, 피부, 복강, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 인돌 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 인지기능 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품으로서 사용될 수 있다. 상기 "건강기능식품"이라 함은 건강기능식품에 관한 법률에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 상기 "식품 첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전처에서 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품 첨가물 공전"에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 인지기능 개선, 특히 치매의 예방 및/또는 개선을 목적으로, 조성물 총 중량에 대하여 상기 인돌 유도체 화합물을 0.01 내지 95 %, 바람직하게는 1 내지 80 % 중량백분율로 포함할 수 있다. 또한, 치매의 예방 및/또는 개선을 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
예를 들어, 상기 정제 형태의 건강기능식품은 상기 인돌 유도체 화합물, 부형제, 결합제, 붕해제, 및 다른 첨가제와의 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축성형할 수 있다. 또한, 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수 있으며, 필요에 따라 적당한 제피제로 제피할 수도 있다.
캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질캅셀제는 통상의 경질캅셀에 상기 인돌 유도체 화합물 및 부형제 등의 첨가제와의 혼합물 또는 그의 입상물 또는 제피한 입상물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질캅셀제는 상기 인돌 유도체 화합물 및 부형제 등의 첨가제와의 혼합물을 젤라틴 등 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
과립형태의 건강기능식품은 상기 인돌 유도체 화합물, 부형제, 결합제, 붕해제 등의 혼합물을 적당한 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 상기 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 교미제, 착향제 등에 대한 용어 정의는 당업계에 공지된 문헌에 기재된 것으로 그 기능 등이 동일 내지 유사한 것들을 포함한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
<실시예>
실시예 1. 3-[(페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1
H
-인돌 (3-[(phenyl)(4-methylbenzenesulfonyl)methyl]-1
H
-indole) [화합물 1a]
<반응식 1a>
<화학식 1a>
10 mL 둥근 플라스크에 p-톨루엔설핀산(p-Toluenesulfinic acid) 나트륨 염 (1.0 mmol, 178.18 mg), 및 물(1.25 mL)을 첨가하였다. 혼합물이 완전히 녹을 때까지 약 1분간 저어준 후 인돌 (0.5 mmol, 58.58 mg), 벤즈알데하이드(benzaldehyde) (0.55 mmol, 55.59 μL), CH2Cl2 (2.5 mL), HCl(35%, 90 μL)을 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 K2CO3 포화 수용액 (5 mL)를 넣어 반응을 종료하고 CH2Cl2로 3번 추출하였다. 추출된 유기층은 MgSO4를 이용하여 건조하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 1a 를 얻었다. (실리카겔, 에틸아세테이트/ 디클로로메탄/ 헥산 = 1 : 1 : 8, v/v) (빨간색 고체, 65.1 mg, 36 % 수율)
컬럼 크로마토그래피로 정제함 (EtOAc : CH2Cl2 : HX = 1 : 1 : 8), 빨간색 고체, 36 % 수율. = 1/70). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ11.29 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 4H), 7.35 - 7.29 (m, 4H), 7.24 (d, J = 7.94 Hz, 2H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 2.29 (s, 3H).
실시예 2. 3-[(2-메틸페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1
H
-인돌 (3-[(2-methylphenyl)(4-methylbenzenesulfonyl)methyl]-1
H
-indole)[화합물 1b]
<화학식 1b>
10 mL 둥근 플라스크에 p-톨루엔설핀산 나트륨 염 (1.2 mmol, 213.82 mg), 물(3 mL)을 첨가하였다. 혼합물이 완전히 녹을 때까지 약 1분간 저어준 후 인돌 (0.6 mmol, 70.29 mg), 2-메틸벤즈알데하이드(2-methylbenzaldehyde) (0.66 mmol, 76.62 μL), CH2Cl2 (3 mL), HCl(35%, 108 μL)을 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 K2CO3 포화 수용액 (6 mL)를 넣어 반응을 종료하고 CH2Cl2로 3번 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4를 이용하여 건조하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 1b 를 얻었다. (실리카겔, 에틸아세테이트/ 디클로로메탄/ 헥산 = 1 : 1 : 8, v/v) (분홍색 고체, 131.4 mg, 58 % 수율)
컬럼 크로마토그래피로 정제함 (EtOAc : CH2Cl2 : HX = 1 : 1 : 8), 분홍색 고체, 58 % 수율. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ11.31 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.57 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.99 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.10 Hz, 2H), 7.23 - 7.21 (m, 1H), 7.18 (td, J = 7.44, 1.44 Hz, 1H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 3. 3-[(4-메틸페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1
H
-인돌 (3-[(4-methylphenyl)(4-methylbenzenesulfonyl)methyl]-1
H
-indole) [화합물 1c]
<화학식 1c>
10 mL 둥근 플라스크에 p-톨루엔설핀산 나트륨 염 (1.0 mmol, 178.18 mg), 물(1.25 mL)을 첨가하였다. 혼합물이 완전히 녹을 때까지 약 1분간 저어준 후 인돌 (0.5 mmol, 58.58 mg), 4-메틸벤즈알데하이드 (0.55 mmol, 64.85 μL), CH2Cl2 (2.5 mL), HCl(35%, 90 μL)을 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 K2CO3 포화 수용액 (5 mL)를 넣어 반응을 종료하고 CH2Cl2로 3번 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4를 이용하여 건조하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 1c 를 얻었다. (실리카겔, 에틸아세테이트/ 디클로로메탄/ 헥산 = 1 : 1 : 8, v/v) (갈색 고체, 102 mg, 54 % 수율)
컬럼 크로마토그래피로 정제함 (EtOAc : CH2Cl2 : HX = 1 : 1 : 8), 갈색 고체, 54 % 수율. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ11.25 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.58 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 3H), 7.47 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.96 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.87 Hz, 2H), 7.05 (td, J = 7.04, 1.04 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 8.00, 0.92 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
실시예 4. 3-[(2-메톡시페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1
H
-인돌 (3-[(2-methoxyphenyl)(4-methylbenzenesulfonyl)methyl]-1
H
-indole) [화합물 1d]
<화학식 1d>
10 mL 둥근 플라스크에 p-톨루엔설핀산 나트륨 염 (1.4 mmol, 249.45 mg), 물(1.75 mL)을 첨가하였다. 혼합물이 완전히 녹을 때까지 약 1분간 저어준 후 인돌 (0.7 mmol, 82.01 mg), 2-메톡시벤즈알데하이드(2-methoxybenzaldehyde) (0.77 mmol, 104.84 mg), CH2Cl2 (3.5 mL), HCl(35%, 126 μL)을 첨가하고 상온에서 1 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 K2CO3 포화 수용액 (7 mL)를 넣어 반응을 종료하고 CH2Cl2로 3번 추출하였다. 추출된 유기층은 MgSO4를 이용하여 건조하였다. 잔여물은 CH2Cl2와 MeOH를 사용하여 재결정하여 화합물 1d 를 얻었다. (분홍색 고체, 116.70 mg, 43 % 수율)
재결정을 통해 정제함 (CH2Cl2, MeOH) 분홍색 고체, 43 % 수율. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.34 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.76, 1.68 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.97 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 3H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.94 (td, J = 7.60, 1.00 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.28, 0.80 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
실시예 5. 3-[(4-메톡시페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1
H
-인돌 (3-[(4-methoxyphenyl)(4-methylbenzenesulfonyl)methyl]-1
H
-indole) [화합물 1e]
<화학식 1e>
10 mL 둥근 플라스크에 p-톨루엔설핀산 나트륨 염 (1.0 mmol, 178.18 mg), 물(1.25 mL)을 첨가하였다. 혼합물이 완전히 녹을 때까지 약 1분간 저어준 후 인돌 (0.5 mmol, 58.58 mg), 4-메톡시벤즈알데하이드 (0.55 mmol, 74.88 mg), CH2Cl2 (2.5 mL), HCl(35%, 90 μL)을 첨가하고 상온에서 1.5 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 K2CO3 포화 수용액 (5 mL)를 넣어 반응을 종료하고 CH2Cl2로 3번 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4를 이용하여 건조하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 1e 를 얻었다. (실리카겔, 에틸아세테이트/ 디클로로메탄/ 헥산 = 1 : 1 : 8, v/v) (하얀색 고체, 158.55 mg, 81 % 수율)
컬럼 크로마토그래피로 정제함 (EtOAc : CH2Cl2 : HX = 1 : 1 : 8) 하얀색 고체, 81 % 수율. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ11.25 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.60 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 6. 3-[(3,4-디메톡시페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1
H
-인돌 (3-[(3,4-dimethoxyphenyl)(4-methylbenzenesulfonyl)methyl]-1
H
-indole) [화합물 1f]
<화학식 1f>
5 mL 둥근 플라스크에 p-톨루엔설핀산 나트륨 염 (0.7 mmol, 124.73 mg), 물(0.87 mL)을 첨가하였다. 혼합물이 완전히 녹을 때까지 약 1분간 저어준 후 인돌 (0.35 mmol, 41.0 mg), 3,4-디메톡시벤즈알데하이드(3,4-dimethoxybenzaldehyde) (0.37 mmol, 61.48 mg), CH2Cl2 (1.75 mL), HCl(35%, 63 μL)을 첨가하고 상온에서 1.5 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 K2CO3 포화 수용액 (3.5 mL)를 넣어 반응을 종료하고 CH2Cl2로 3번 추출하였다. 추출된 유기층은 MgSO4를 이용하여 건조하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 1f 를 얻었다. (실리카겔, 에틸아세테이트/ 디클로로메탄/ 헥산 = 1 : 1 : 5, v/v) (분홍색 고체, 85.5 mg, 58 % 수율)
컬럼 크로마토그래피로 정제함 (EtOAc : CH2Cl2 : HX = 1 : 1 : 5) 분홍색 고체, 58 % 수율. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ11.25 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.57 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.93 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.17 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.13 - 7.11 (m, 2H), 7.06 (t, J = 7.08 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.28 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.93 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
실시예 7. 3-[(2-에톡시페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1
H
-인돌 (3-[(2-ethoxyphenyl)(4-methylbenzenesulfonyl)methyl]-1
H
-indole) [화합물 1g]
<화학식 1g>
5 mL 둥근 플라스크에 p-톨루엔설핀산 나트륨 염 (0.7 mmol, 124.73 mg), 물(0.87 mL)을 첨가하였다. 혼합물이 완전히 녹을 때까지 약 1분간 저어준 후 인돌 (0.35 mmol, 41.0 mg), 2-에톡시벤즈알데하이드(2-ethoxybenzaldehyde) (0.37 mmol, 51.73 μL), CH2Cl2 (1.75 mL), HCl(35%, 63 μL)을 첨가하고 상온에서 1 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 K2CO3 포화 수용액 (3.5 mL)를 넣어 반응을 종료하고 CH2Cl2로 3번 추출하였다. 추출된 유기층은 MgSO4를 이용하여 건조하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 1g 를 얻었다. (실리카겔, 에틸아세테이트/ 디클로로메탄/ 헥산 = 1 : 1 : 8, v/v) (분홍색 고체, 123.6 mg, 87 % 수율)
컬럼 크로마토그래피로 정제함 (EtOAc : CH2Cl2 : HX = 1 : 1 : 5) 분홍색 고체, 87 % 수율. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.35 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.76, 1.72 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.25 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.12 Hz, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.93 Hz, 2H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.92 (td, J = 7.56, 1.00 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.28, 0.76 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.31 (t, J = 6.96 Hz, 3H).
실시예 8. 3-[(2-메톡시메톡시페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1
H
-인돌 (3-[(2-methoxymethoxyphenyl)(4-methylbenzenesulfonyl)methyl]-1
H
-indole) [화합물 1h]
<화학식 1h>
10 mL 둥근 플라스크에 p-톨루엔설핀산 나트륨 염 (0.8 mmol, 142.54 mg), 물(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물이 완전히 녹을 때까지 약 1분간 저어준 후 인돌 (0.4 mmol, 46.86 mg), 2-(메톡시메톡시)벤즈알데하이드(2-(methoxymethoxy)benzaldehyde) (0.44 mmol, 65.17 μL), CH2Cl2 (2 mL), HCl(35%, 72 μL)을 첨가하고 상온에서 2 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 K2CO3 포화 수용액 (4 mL)를 넣어 반응을 종료하고 CH2Cl2로 3번 추출하였다. 추출된 유기층은 MgSO4를 이용하여 건조하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 1h 를 얻었다. (실리카겔, 에틸아세테이트/ 디클로로메탄/ 헥산 = 1 : 1 : 5, v/v) (주황색 고체, 150.8 mg, 89 % 수율)
컬럼 크로마토그래피로 정제함 (EtOAc : CH2Cl2 : HX = 1 : 1 : 5). 주황색 고체, 89 % 수율. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ11.33 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 7.8, 1.64 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.57 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.09 Hz, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 3H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.04 (d, J = 6.66 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 6.66 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
실시예 9. 3-[(2-메톡시페닐)(벤젠설포닐)메틸]-1
H
-인돌 (3-[(2-methoxyphenyl)(benzenesulfonyl)methyl]-1
H
-indole) [화합물 1i]
<화학식 1i>
10 mL 둥근 플라스크에 벤젠 설핀산(benzene sulfinic acid) 나트륨 염 (0.8 mmol, 131.33 mg), 물(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물이 완전히 녹을 때까지 약 1분간 저어준 후 인돌 (0.4 mmol, 46.86 mg), 2-메톡시벤즈알데하이드 (0.44 mmol, 59.91 mg), CH2Cl2 (2 mL), HCl(35%, 72 μL)을 첨가하고 상온에서 2.5 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 K2CO3 포화 수용액 (4 mL)를 넣어 반응을 종료하고 CH2Cl2로 3번 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4를 이용하여 건조하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 1i 를 얻었다. (실리카겔, 에틸아세테이트/ 디클로로메탄/ 헥산 = 1 : 1 : 5, v/v) (분홍색 고체, 141.1 mg, 94 % 수율)
컬럼 크로마토그래피로 정제함 (EtOAc : CH2Cl2 : HX = 1 : 1 : 8) 분홍색 고체, 94 % 수율. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ11.36 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 7.72, 1.56 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.50 Hz, 1H), 7.60 - 7.58 (m, 3H), 7.45 (t, J = 6.93 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 6.26 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.09 (t, J = 7.08 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.44 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.52 (s, 3H).
실시예 10. 3-[(2-메톡시페닐)(4-브로모벤젠설포닐)메틸]-1
H
-인돌 (3-[(2-methoxyphenyl)(4-bromobenzenesulfonyl)methyl]-1
H
-indole) [화합물 1j]
<화학식 1j>
10 mL 둥근 플라스크에 4-브로모벤젠설핀산(4-bromobenzenesulfinic acid) 나트륨 염 디하이드레이트(dihydrate) (0.8 mmol, 223.27 mg), 물(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물이 완전히 녹을 때까지 약 1분간 저어준 후 인돌 (0.4 mmol, 46.86 mg), 2-메톡시벤즈알데하이드 (0.44 mmol, 59.91 mg), CH2Cl2 (2 mL), HCl(35%, 72 μL)을 첨가하고 상온에서 4 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 K2CO3 포화 수용액 (4 mL)를 넣어 반응을 종료하고 CH2Cl2로 3번 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4를 이용하여 건조하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 1j 를 얻었다. (실리카겔, 에틸아세테이트/ 디클로로메탄/ 헥산 = 1 : 1 : 8, v/v) (갈색 고체, 139.9 mg, 77 % 수율)
컬럼 크로마토그래피로 정제함 (EtOAc : CH2Cl2 : HX = 1 : 1 : 8) 갈색 고체, 77 % 수율. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ11.38 (s, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 2H), 7.66 (d, J = 11.04 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.64 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.01 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.09 (td, J = 7.08, 1.00 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.24 Hz, 2H), 6.85 - 6.83 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.54 (s, 3H).
실시예 11. 5-메틸-3-[(페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1
H
-인돌 (5-methyl-3-[(phenyl)(4-methylbenzenesulfonyl)methyl]-1
H
-indole) [화합물 1k]
<화학식 1k>
10 mL 둥근 플라스크에 p-톨루엔설핀산 나트륨 염 (0.8 mmol, 142.54 mg), 물(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물이 완전히 녹을 때까지 약 1분간 저어준 후 5-메틸인돌(5-methylindole) (0.4 mmol, 52.47 mg), 벤즈알데하이드 (0.44 mmol, 44.47 μL), CH2Cl2 (2 mL), HCl(35%, 72 μL)을 첨가하고 상온에서 21.5 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 K2CO3 포화 수용액 (4 mL)를 넣어 반응을 종료하고 CH2Cl2로 3번 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4를 이용하여 건조하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 1k 를 얻었다. (실리카겔, 에틸아세테이트/ 디클로로메탄/ 헥산 = 1 : 1 : 5, v/v) (하얀색 고체, 61.4 mg, 41 % 수율)
컬럼 크로마토그래피로 정제함 (EtOAc : CH2Cl2 : HX = 1 : 1 : 5) 하얀색 고체, 41 % 수율. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ11.14 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.62 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.16 Hz, 4H), 7.35 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 3H), 7.24 (d, J = 8.01 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.36, 1.44 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 12. 5-메틸-3-[(2-메톡시페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1
H
-인돌 (5-methyl-3-[(2-methoxyphenyl)(4-methylbenzenesulfonyl)methyl]-1
H
-indole) [화합물 1l]
<화학식 1l>
10 mL 둥근 플라스크에 p-톨루엔설핀산 나트륨 염 (0.8 mmol, 142.54 mg), 물(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물이 완전히 녹을 때까지 약 1분간 저어준 후 5-메틸인돌 (0.4 mmol, 52.47 mg), 2-메톡시벤즈알데하이드 (0.44 mmol, 59.91 mg), CH2Cl2 (2 mL), HCl(35%, 72 μL)을 첨가하고 상온에서 1.5 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 K2CO3 포화 수용액 (4 mL)를 넣어 반응을 종료하고 CH2Cl2로 3번 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4를 이용하여 건조하였다. 잔여물은 CH2Cl-2 와 HX을 이용하여 재결정하여 화합물 1l 를 얻었다. (재결정, 디클로로메탄/ 헥산) (갈색 고체, 73.7 mg, 45 % 수율)
재결정을 통해 정제함 (CH2Cl2, HX) 갈색 고체, 45 % 수율. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ11.20 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.68, 1.52 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.18 Hz, 2H), 7.27 - 7.23 (m, 4H), 7.11 (s, 1H), 6.98 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.33 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.32 (s, 6H).
실시예 13. 5-브로모-3-[(2-메톡시페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1
H
-인돌 (5-bromo-3-[(2-methoxyphenyl)(4-methylbenzenesulfonyl)methyl]-1
H
-indole) [화합물 1m]
<화학식 1m>
10 mL 둥근 플라스크에 p-톨루엔설핀산 나트륨 염 (0.8 mmol, 142.54 mg), 물(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물이 완전히 녹을 때까지 약 1분간 저어준 후 5-브로모인돌(5-bromoindole) (0.4 mmol, 78.42 mg), 2-메톡시벤즈알데하이드 (0.44 mmol, 59.91 mg), CH2Cl2 (2 mL), HCl(35%, 72 μL)을 첨가하고 상온에서 4 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 K2CO3 포화 수용액 (4 mL)를 넣어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물은 HX으로 여과한 후 건조 하여 1m 를 얻었다. (하얀색 고체, 140 mg, 74 % 수율)
필터하여 정제함. (HX) 하얀색 고체, 74 % 수율. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ11.58 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 7.76, 1.56 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.79 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.31 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 8.60, 1.80 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.04 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
실시예 14. 3-[(2-메톡시페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1-메틸인돌 (3-[(2-methoxyphenyl)(4-methylbenzenesulfonyl)methyl]-1-methylindole) [화합물 1n]
<화학식 1n>
10 mL 둥근 플라스크에 p-톨루엔설핀산 나트륨 염 (0.8 mmol, 142.54 mg), 물(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물이 완전히 녹을 때까지 약 1분간 저어준 후 1-메틸인돌(1-methylindole) (0.4 mmol, 49.92 μL), 2-메톡시벤즈알데하이드 (0.44 mmol, 59.91 mg), CH2Cl2 (2 mL), HCl(35%, 72 μL)을 첨가하고 상온에서 29 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 K2CO3 포화 수용액 (4 mL)를 넣어 종료하고 CH2Cl2로 3번 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4를 이용하여 건조하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 1n 를 얻었다. (실리카겔, 에틸아세테이트/ 디클로로메탄/ 헥산 = 1 : 1 : 8, v/v) (주황색 고체, 122.9 mg, 76 % 수율)
컬럼 크로마토그래피로 정제함 (EtOAc : CH2Cl2 : HX = 1 : 1 : 8) 주황색 고체, 76 % 수율. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ7.80 - 7.78 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.83 Hz, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 3H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.98 (td, J = 9.72, 0.84 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.71 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
실시예 15. 3-[1-(메탄설포닐)프로필]-1
H
-인돌 (3-[1-(methanesulfonyl)propyl]-1
H
-indole) [화합물 1o]
<화학식 1o>
10 mL 둥근 플라스크에 메탄설핀산(methanesulfinic acid) 나트륨 염 (0.8 mmol, 81.67 mg), 물(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물이 완전히 녹을 때까지 약 1분간 저어준 후 인돌 (0.4 mmol, 46.86 mg), 프로피온알데하이드(propionaldehyde) (0.44 mmol, 31.75 μL), CH2Cl2 (2 mL), HCl(35%, 72 μL)을 첨가하고 상온에서 24 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 K2CO3 포화 수용액 (4 mL)를 넣어 종료하고 CH2Cl2로 3번 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4를 이용하여 건조하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 1o 를 얻었다. (실리카겔, 에틸아세테이트/ 디클로로메탄/ 헥산 = 1 : 1 : 5, v/v) (노란색 고체, 47.5 mg, 50 % 수율)
컬럼 크로마토그래피로 정제함 (EtOAc : CH2Cl2 : HX = 1 : 1 : 5) 노란색 고체, 50 % 수율. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ11.30 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.53 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 11.44, 3.68 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.36 Hz, 3H).
실시예 16. 3-[1-(4-메틸벤젠설포닐)프로필]-1
H
-인돌 (3-[1-(4-methylbenzenesulfonyl)propyl]-1
H
-indole) [화합물 1p]
<화학식 1p>
10 mL 둥근 플라스크에 p-톨루엔설핀산 나트륨 염 (1.0 mmol, 178.18 mg), 물(1.25 mL)을 첨가하였다. 혼합물이 완전히 녹을 때까지 약 1분간 저어준 후 인돌 (0.5 mmol, 58.58 mg), 프로피온알데하이드 (0.55 mmol, 39.68 μL), CH2Cl2 (2.5 mL), HCl(35%, 90 μL)을 첨가하고 상온에서 1 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 K2CO3 포화 수용액 (5 mL)를 넣어 반응을 종료하고 CH2Cl2로 3번 추출하였다. 추출물의 용매를 제거한 뒤 잔여물은 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 1p 를 얻었다. (실리카겔, 에틸아세테이트/ 디클로로메탄/ 헥산 = 1 : 1 : 5, v/v) (하얀색 고체, 39.2 mg, 25 % 수율)
컬럼 크로마토그래피로 정제함 (EtOAc : CH2Cl2 : HX = 1 : 1 : 5), 하얀색 고체, 25 % 수율. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ11.16 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.86 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.10 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18 (d, J = 2.58 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 4.63 (dd, J = 5.04, 3.91 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.35 Hz, 3H).
실시예 17. 3-[(2-메톡시페닐)(메탄설포닐)메틸]-1
H
-인돌 (3-[(2-methoxyphenyl)(methanesulfonyl)methyl]-1
H
-indole) [화합물 1q]
<화학식 1q>
10 mL 둥근 플라스크에 메탄설핀산 나트륨 염 (0.8 mmol, 81.67 mg), 물(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물이 완전히 녹을 때까지 약 1분간 저어준 후 인돌 (0.4 mmol, 46.86 mg), 2-메톡시벤즈알데하이드 (0.44 mmol, 59.91 mg), CH2Cl2 (2 mL), HCl(35%, 72 μL)을 첨가하고 상온에서 3 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 K2CO3 포화 수용액 (4 mL)를 넣어 종료하고 CH2Cl2로 3번 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4를 이용하여 건조하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 1q 를 얻었다. (실리카겔, 에틸아세테이트/ 디클로로메탄/ 헥산 = 1 : 1 : 8, v/v) (분홍색 고체, 44.7 mg, 35 % 수율)
컬럼 크로마토그래피로 정제함 (EtOAc : CH2Cl2 : HX = 1 : 1 : 8) 분홍색 고체, 35 % 수율. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ11.34 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.72, 1.60 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.99 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).
실시예 18. 5-메틸-3-[(2-메톡시페닐)(메탄설포닐)메틸]-1
H
-인돌 (5-methyl-3-[(2-methoxyphenyl)(methanesulfonyl)methyl]-1
H
-indole) [화합물 1r]
<화학식 1r>
10 mL 둥근 플라스크에 메탄설핀산 나트륨 염 (0.8 mmol, 81.67 mg), 물(1 mL)을 첨가하였다. 혼합물이 완전히 녹을 때까지 약 1분간 저어준 후 5-메틸인돌 (0.4 mmol, 52.47 mg), 2-메톡시벤즈알데하이드 (0.44 mmol, 59.91 mg), CH2Cl2 (2 mL), HCl(35%, 72 μL)을 첨가하고 상온에서 7 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 K2CO3 포화 수용액 (4 mL)를 넣어 종료하고 CH2Cl2로 3번 추출하였다. 추출된 유기층을 MgSO4를 이용하여 건조하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 1r 를 얻었다. (실리카겔, 에틸아세테이트/ 디클로로메탄/ 헥산 = 1 : 1 : 5, v/v) (분홍색 고체, 34 mg, 26 % 수율)
컬럼 크로마토그래피로 정제함 (EtOAc : CH2Cl2 : HX = 1 : 1 : 5) 분홍색 고체, 26 % 수율. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ11.22 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.76, 1.68 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.46 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.26 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.32, 0.84 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 7.60, 1.00 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.28, 1.28 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
실험예 1. 인돌 유도체의 아세틸콜린에스테라제 및 부티릴콜린에스테라제 저해 효능 평가
합성한 화합물의 농도가 0, 0.02, 0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 1, 2 mM이 되도록 10% DMSO, 63% 인산염 완충액, 27% 트윈 80(tween 80)으로 희석하여 시료를 준비하고 50 μl를 96-웰 플레이트에 분주하였다. 아세틸콜린에스테라제 또는 부티릴콜린에스테라제를 0.5 U/ml로 제조하고, 50 μl를 96-웰 플레이트에 첨가하여 분주된 화합물과 혼합하고 10분간 방치하였다. 기질 물질인 아세틸티오콜린 또는 부티릴티오콜린을 0.4 mg/ml로 제조한 다음 96-웰 플레이트에 50 μl를 첨가하고 20분간 방치하였다. 디티오니트로벤조산(dithionitrobenzoic acid, DTNB)을 1.2 mg/ml로 제조한 다음 96-웰 플레이트에 50 μl를 첨가하고 10분간 방치하였다. 흡광도 공실험(blank)를 위해 아세틸티오콜린 또는 부티릴티오콜린 대신 인산염 완충액(phosphate buffer)을 첨가하여 화합물에 의한 흡광값을 보정하였다(양성대조군 리바스티그민(rivastigmine)).
상기와 같이 측정한 아세틸콜린에스테라제(AChE) 저해 효능을 도 1에, 부티릴콜린에스테라제(BuChE) 저해 효능을 도 2에 나타내었고, 하기 표 1에 각 화합물의 IC50 값을 정리하여 기재하였다.
| 화합물 | AChE에 대한 IC 50 (μM) | BuChE에 대한 IC 50 (μM) |
| 1a | 123.7 | 52.8 |
| 1b | 84.4 | 38.1 |
| 1c | 842.3 | 704.2 |
| 1d | 193.3 | 330.2 |
| 1e | 91.9 | 73.6 |
| 1f | 216.6 | 69.9 |
| 1g | 343.7 | 78.4 |
| 1h | 237.3 | 54.0 |
| 1i | 178.6 | 63.8 |
| 1j | 140.8 | 18.6 |
| 1k | 705.4 | 181.1 |
| 1l | 601.6 | 19.8 |
| 1m | 236.1 | 179.9 |
| 1n | 369.3 | 343.7 |
| 1o | 253.2 | 21.0 |
| 1p | 423.1 | 61.3 |
| 1q | 101.7 | 428.0 |
| 1r | ND | ND |
| 리바스티그민(rivastigmine) | 1579.2 | 14.9 |
상기 표 1에 기재된 바와 같이, 합성된 인돌 유도체는 아세틸콜린에스테라제 저해 효능뿐만 아니라 부티릴콜린에스테라제 저해 효능을 나타내는 것으로 확인되었다. 특히, 양성대조군인 리바스티그민과 유사한 정도의 부티릴콜린에스테라제 저해 활성을 나타내는 화합물도 포함되어 있으며, 아세틸콜린에스테라제 저해 활성은 리바스티그민보다 우수한 효능을 나타내는 화합물이 대부분이어서 인지기능 개선 물질로 유용하게 사용될 수 있을 것이다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (13)
- 하기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
<화학식 1>
상기 식에서,
R1은 C1-C3 알킬 또는 Ra로 치환된 페닐이고,
Ra는 C1-C3 알킬 또는 할로겐이고,
R2는 수소 또는 C1-C3 알킬이고,
R3는 수소, C1-C3 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이고,
R4는 에틸 또는이고,
Rb는 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 알콕시알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이고,
Rc는 수소이고,
Rd는 수소이고,
단, Rb, Rc, Rd 및 R3가 모두 수소인 경우는 제외한다. - 제1항에 있어서, 상기 R1이 메틸; 또는 메틸 또는 브로모로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 인돌 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 R2가 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 인돌 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서, 상기 R3가 수소, 메틸 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기인 것을 특징으로 하는 인돌 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
Rb는 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시 및 메톡시메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기인 것을 특징으로 하는 인돌 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 인돌 유도체 화합물이 하기 화학식 1-1로 표시되는 인돌 유도체 화합물인 것을 특징으로 하는 인돌 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
<화학식 1-1>
상기 식에서,
Ra는 메틸 또는 브로모이고,
R2는 수소 또는 메틸이고,
R3는 수소, 메틸 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이고,
Rb는 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시 및 메톡시메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기이고,
Rc는 수소이고,
Rd는 수소이고, 단, Rb, Rc, Rd 및 R3 가 모두 수소인 경우는 제외한다. - 제1항에 있어서, 상기 인돌 유도체 화합물이
[2] 3-[(2-메틸페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1H-인돌,
[4] 3-[(2-메톡시페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1H-인돌,
[7] 3-[(2-에톡시페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1H-인돌,
[8] 3-[(2-메톡시메톡시페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1H-인돌,
[10] 3-[(2-메톡시페닐)(4-브로모벤젠설포닐)메틸]-1H-인돌,
[11] 5-메틸-3-[(페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1H-인돌,
[12] 5-메틸-3-[(2-메톡시페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1H-인돌,
[13] 5-브로모-3-[(2-메톡시페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1H-인돌,
[14] 3-[(2-메톡시페닐)(4-메틸벤젠설포닐)메틸]-1-메틸인돌,
[15] 3-[1-(메탄설포닐)프로필]-1H-인돌,
[16] 3-[1-(4-메틸벤젠설포닐)프로필]-1H-인돌,
[17] 3-[(2-메톡시페닐)(메탄설포닐)메틸]-1H-인돌, 및
[18] 5-메틸-3-[(2-메톡시페닐)(메탄설포닐)메틸]-1H-인돌
로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 인돌 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 인돌 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 인지기능 개선용 약학 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 인지기능 개선용이 치매 치료 또는 예방용인 것을 특징으로 하는 인지기능 개선용 약학 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 인돌 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 인지기능 개선용 식품 조성물.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200174039A KR102347372B1 (ko) | 2020-12-14 | 2020-12-14 | 신규한 인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 인지기능 개선용 조성물 |
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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|---|---|
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| WO (1) | WO2022131722A1 (ko) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20050086868A (ko) | 2002-11-28 | 2005-08-30 | 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 | 세로토닌 수용체 친화력을 가지는 엔-아릴술포닐-3-치환인돌, 그 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 |
-
2020
- 2020-12-14 KR KR1020200174039A patent/KR102347372B1/ko active IP Right Grant
-
2021
- 2021-12-13 WO PCT/KR2021/018891 patent/WO2022131722A1/ko active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20050086868A (ko) | 2002-11-28 | 2005-08-30 | 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 | 세로토닌 수용체 친화력을 가지는 엔-아릴술포닐-3-치환인돌, 그 제조방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| Organic Letters, Vol. 19, No. 3, pp. 464-467 (2017.01.12.) * |
| Phosphorus Sulfur and Silicon and the Related Elements, Vol. 191, No. 5, pp. 772-777 (2016.04.12.) * |
| Synthesis, Vol. 49, No. 22, pp. 5017-5024 (2017.07.25.) * |
| 논문 Organic Letters, Vol. 19, No. 3, pp. 464-467 (2017.01.12.)* |
| 논문 Phosphorus Sulfur and Silicon and the Related Elements, Vol. 191, No. 5, pp. 772-777 (2016.04.12.)* |
| 논문 Synthesis, Vol. 49, No. 22, pp. 5017-5024 (2017.07.25.)* |
Also Published As
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| WO2022131722A1 (ko) | 2022-06-23 |
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