SU1500156A3 - Способ получени производных бензоилмочевины - Google Patents

Способ получени производных бензоилмочевины Download PDF

Info

Publication number
SU1500156A3
SU1500156A3 SU864023808A SU4023808A SU1500156A3 SU 1500156 A3 SU1500156 A3 SU 1500156A3 SU 864023808 A SU864023808 A SU 864023808A SU 4023808 A SU4023808 A SU 4023808A SU 1500156 A3 SU1500156 A3 SU 1500156A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
test
ratio
day
control
average
Prior art date
Application number
SU864023808A
Other languages
English (en)
Inventor
Хага Такахиро
Ямада Нобутоси
Суги Хидео
Коянаги Тору
Кондо Нобуо
Накадзима Цунетака
Ватанабе Масахиро
Йокояма Казумаса
Original Assignee
Исихара Сангио Кайся, Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP60032365A external-priority patent/JPS61191623A/ja
Priority claimed from JP60044737A external-priority patent/JPS61205257A/ja
Application filed by Исихара Сангио Кайся, Лтд (Фирма) filed Critical Исихара Сангио Кайся, Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1500156A3 publication Critical patent/SU1500156A3/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom

Abstract

Изобретение касаетс  производных бензоилмочевины ,в частности, получени  N=(2- нитробензоил)-N1-[4-(5- бром- или хлор-2-пиримидинилокси)-3-хлорфенил]-мочевины, которые обладают противоопухолевой активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией 4-(5-бром- или хлор-2-пиримидинилокси)-3-хлоранилина с 2-нитробензоилизоцианатом в среде растворител -октана, ксилола, пиридина, диметилсульфоксида, этилацетата, диоксана, хлорбензола или 1,2-дихлорэтана при 0-120°С. Новые вещества активно ингибируют лейкомию Р-388 при дозе 25 мг/кг (в день) на 168% и 210% в сравнении с контролем (внутрибрюшинно), а также меланому В-16 и саркому  ичников при токсичности LD50=100 мг/кг. 8 табл.

Description

Изобретение относитс  к способу получени  производных бензоилмочевины - новых биологически активных соединений , которые могут найти применение в медицине.
Цель изобретени  - способ получени  новых малотоксичных производных бензоилмочевины, обладающих более высокой противоопухолевой активностью .
Пример 1. Синтез соединени  1:М-(2-нитробензоил)-К (5-бром-2- -пиримидинилокси)-З-хлорфенил мочевины .
1. В колбу помещают 7,00 г 5-брсм- -2-хлорпиримидина, 5,19 г 4-амино-2- -хлорфенола, 9,98 г карбоната кали  и 70 мл диметилсульфоксида и провод т реакцию в атмосфере азота при в течение 1,5 ч при перемешивании . После окончани  реакции продукт вьшивают в воду и экстра1 ируют зтилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натри , сушат над безводным сульфатом натри , а затем чист т хроматографией на колонке силикагел , посредством чего получасд
S5
ы
31500
ют 6,80 г масл нистого 4-(5-бром-2- -пиримидинилокси)-3-хлоранилина.
2. В колбу помещают раствор, полученный путем растворени  6,80 г 4- -(5-бром-2-пиримидинилокси)-3-хлоранилина в 30 мл диоксана, и в него добавл ют по капл м раствор, получен ньш путем растворени  5,76 г 2-нит- робензоилизоцианата в 30 мл диокса- на, а затем провод т реакцию полученной смеси при комнатной температуре в течение 9 ч. После окончани  реакции продукт выливают б воду, подвергают его фильтрованию и промыва- ют гор чей водой. Полученные таким образом кристаллы помещают в метанол и перемешивают раствор, затем его фильтруют, получают 9,42 г целевого продукта, имеющего точку плавлени  234-2364.Пример 2. Синтез соединени  2:N-(2-нитpoбeнзoил)-N - З-хлор-4- -(5-хлор-2-пиримидинилок си) фенилЗ мочевины .
1.В колбу помещают 1,50 г 2,5- -дихлорпиримидина, 1,45 г 4-амино- -2-хлорофенола, 2,76 г карбоната кали  и 15 мл диметилсульфоксида и провод т реакцию в атмосфере азота при в течение 1,5 ч при перемешивании . После окончани  реакции продукт выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают насыщенным водным раствором хло ристого натри  и высушивают над безводным сульфатом натри , а затем растворитель отгон ют. Полученный таким образом неочищенный продукт чист т и вьщел ют с помощью хроматогра- фии на колонке силикагел , получают 2,20 г 3-хлор-4-(5-хлор-2-пйримидин- локси)анилина, имеющего точку плавлени  95-96 С.
2.В колбу помещают раствор, по- лученный путем растворени  1,50 г 2-нитробензоилизоцианата ,5 мл диоксана, и в него по капл м добавл ют раствор, полученный путем растворени  1,00 г 3-хлор-4-(5-хлор-2- -пиримидинилокси)анилина, полученного в указанной стадии, в 6,5 мл диоксана, смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 3ч. После окончани  реакции продукт вьшивают в воду и отфильтровывают кристаллы. Кристаллы промывают водой при температуре примерно , сушат и суспендируют в этилацетате
5
0 5 0
5
В смесь добавл ют небольшое количество н-гексана, и осажденные крис-. ,таллы собирают фильтрованием, сушат, . получив 1,05 г нужного продукта, имеющего точку плавлени  222-225 С.
Пример 3. В колбу с раствором 6,80 г .4-(5-бром-2-пиримиди- нилокси)-3-хлоранилина, полученного по примеру синтеза 1.1., в 30 мл хлорбензола по капл м добавл ют при раствор 5,76 г 2-нитробензо- илизоцианата в 30 мл хлорбензола и затем смесь оставл ют дл  продолжени  реакции при 0° С 24 ч. После завершени  реакции продукт отфильтровывают . Кристаллы раствор ют в диметил- сульфоксиде и раствор выливают в воду с последующей фильтрацией. Полученные при этом кристаллы помещают в метиловый спирт и перемешивают, а затем снова подвергают фильтрованию и получают 7,05 г желаемого продукта.
Пр Имер 4. 1,73 г 2-нитробензоилизоцианата раствор ют в 3 мл 1,2-дихлорэтана. Затем к нему при по капл м добавл ют раствор 2,47 г 4-(5-бром-2-пиримидинилокси)- -3-хлоранилина в 1,2-дихлорэтан.
После окончани  добавки смесь оставл ют дл  продолжени  реакции на 30 мин при нагревании с обратным холодильником . По завершении реакции реакционную смесь охлаждают и подвергают фильтрации. Затем кристаллы промывают 1,2-дихлорэтаном и получают 3,7 г целевого соединени .
Примеры 5-9. Исходные материалы и растворитель смешивают и подвергают взаимодействию в услови х реакции, представленных в табл.1. По завершении реакции полученный продукт охлаждают в случае, если это . необходимо. Затем к реакционной смеси добавл ют 30 мл метилового спирта и провод т фильтрацию дл  получени  желаемого продукта.
Полученные при этом результаты показаны в табл. 1 вместе с результатами , полученными по примерам 1-4.
Проведены биологические испытани  производных бензоилмочевины, полученных в услови х предлагаемого способа. В качестве соединени  сравнени  использована Н-(2-нитроб.ензо- ил)-N -{З-хлор-4-(5-йод-2-пиримиди- нилокси)фенил мочевина.
Пример 1 (испытательный). Инокулирование раковых клеток и вве5
дение испытуемых веществ производ т внутрибрюшинно (в одну и ту же часть тела). Мышам штамма BDF внутрибрюшинно инокулируют Р-388 лейкемийные клетки в количестве 1tO клеток/мыш Испытываемое соединение ввод т внутрибрюшинно дважды, т.е. через 1 и 4 дн  после инокулировани . обследуют в течение 30 дн на предмет выживани  или смерти. Определ ют соотношение среднего времени выживани  испытательных и контрольных животных при этом число дней выживани  мышей в контрольной группе, которым ввод т физиологический солевой раствор, оценивают за 100. Соединени  ввод т в виде дисперсии, полученной путем добавлени  небольшого количества поверхностно-активного вещества (например , Твин-80), поставл емого компанией- Atlas Powder СО, к испытываемому соединению.
Действие испытуемых: соединений на .лейкемию Р-388 при внутрибрюшинном введении в место, пораженное раковыми клетками, представлено в табл. 2.
Пример 2 (испытательный). Р-388 лейкемийные клетки инокулируют внутрибрюшинно, в то врем  как испытуемые соединени  ввод т орально.
В мышей штамма BDF внутрибрюшин- но ввод т Р-388 лейкемийные клетки в количестве 1-10 клеток/мышь. Испытываемое соединение орально ввод т дважды, т.е. через 1 и 4 дн  после инокулировани . Мышей наблюдают в течение 30 дн. на предмет выживани  или смерти и определ ют соотношение среднего времени выживани  испыта
тельных и контрольных животных дл 
каждой обработанной группы (10 животных на группу), причем число дне выживани  мышей контрольной группы, в которых ввод т физиологический солевой раствор, оценивают за 100.
Испытываемые соединени  готов т по рецептурному примеру 1.
Действие испытуемых соединений на лейкемию Р-388 при оральном введении представлено в табл. 3.
Пример 3 (испытательный). Р-388 лейкемийные клетки инокулирую внутрибрюшинно, в то врем  как лекарство ввод т орально.
Соотношение среднего времени выживани  испытательных и контрольных животных определ ют по испытательному примеру 2, за исключением того.
Q д
c
5
0
0
0
5
0
5
1566
что испытываемые соединени , приг о- товленные по рецептурному примеру 1, готов т по рецептурному примеру 2. Действи  испытуемых соединений , на лейкемию Р-388 при оральном введении в большой фон представлены в табл. 4.
Пример 4 (испытательный). L-1210 лейкемийные к-тетки инокулируют внутрибрюшинно, в то врем  как испытуемые соединени  ввод т внутривенно.
В мышей штамма BDF внутрибрюшинно инокулируют 1-1210 лейкемийные клетки в количестве 1-10 клеток/мышь . Внутривенно ввод т испытываемое соединение, приготовленное по рецептурному примеру 2. Мышей наблюдают в течение 30 дн на предмет выживани  или смерти и определ ют соотношение среднего времени выживани  испытательных и контрольных животных дл  каждой обработанной группы (10 животных на группу), при этом число дней выживани  мышей контрольной группы, которым ввод т физиологический солевой раствор, оценивают как 100.
Действие соединени  1 на. лейкемию Р-388 при внутривенном введении представлено в табл. 5.
Пример 5 (испытательный), L-1210 лейкемийные клетки инокулируют внутрибрюшинно, в то врем  как испытуемое соединение ввод т орально. В мьш1ей штамма BDF внутрибрюшинно инокулируют L-1210 лейкемийные клетки в количестве 1-10 .клеток/мышь. Испытываемое вещество, приготовленное в соответствии с рецептурным примером 1, ввод т дважды, т.е. через 1 и 4 дн  после инокулировани . Мышей наблюдают в течение 30 дн на предмет выживани  или смерти, и определ ют соотношение среднего времени выживани  испытательных и контрольных животных дл  каждой обработанной группы (10 животных на группу), при этом -число дней выживани  мьш1ей контрольной группы, которым ввод т физиологический солевой раствор, оценивают как 100. S .
Действи  соединени  1 и соединени  сравнени  на лейкемию L-1210 при оральном введении представлены в
табл. 6. I - -:
Пример 6 (испытательный). Клетки меланомы В-16 инокулируют
внутрибрюшинно, в то врем  как испытуемые соединени  ввод т орально.
В мышей штамм BDF внутрибрюшинно инокулируют 0,5 мл жидкости, получен- , ной путем диспергировани  1 г клеток меланомы В-16 в 8 см физиологического солевого раствора в количестве 0,5 мл/мьш1ь. Испытываемое соединение, приготовленное в соответствии с рецеп- Q турным примером 1, ввод т орально три раза, т.е. через I, 7 и 14 дней после инокулировани . Мьш1ей наблюдают в течение 60 дн дл  определени  выживани  или смерти и определ ют соотноше- 15 ние среднего времени выживани  испытательных и контрольных животных дл  каждой обработанной группы (10 животных на группу), при этом число дней выживани  мышей контрольной группы, 20 которым ввод т физиологический солевой раствор, оценивают как 100.
Действие соединени  1 и соединени -сравнени  на лиланолиз В-16 при оральном введении представлено в 25 табл. 7.
Пример 7 (испытательный). Клетки М-5074 саркомы  ичника инокулируют внутрибрюшинно, в то врем  как испытуемые соединени  ввод т jg орально.
В мьш1ей штамма BCF внутрибрюшинно инокулируют клетки N-5074 саркомы  ичника в количестве 1.10 кле- ток/мьш1ь. Испытьгоаемое соединение, приготовленное в соответствии с ре- 35 цептурным примером 1, ввод т орально три раза, т.е. через 1, 7 и 14 дней после инокулировани . Мьш1ей наблюдают в течение 60 дн на предмет выживани  или смерти и определ ют отноше- 0 ние среднего времени выживани  испытательных и контрольных животных дл  каждой обработанной группы (10 животных на ), при этом число дней выживани  мышей контрольной группы, 5 которьм ввод т физиологический солевой раствор, оценивают как 100.
Действие испытуемых соединений на саркому  ичника М-5074 при оральном введении представлено в табл. 8. 50
Данные по острой токсичности, дозировке и способам введени  производных бензоилмочевины, полученных в услови х описываемого способа,следующие .. 55 iI Остра  токсичность. В мьш1ей штамма ctdy (10 животных) внутривенно ввели соединение 1 или 2, приготов- .
ленное в соответствии с рецептурным примером 1, причем количество соединени  составило 100 мг/кг, после чего ни одна из мьш1ей не умерла. Таким образом, установлено, что величины острой токсичности (LDj-j) соединений 1 и 2 составл ют не менее 100 мг/кг, т.е. их можно отнести к категории малотоксичных.
Дозировки. Указанные соединени  ввод т непрерывно или с перерывами в некотором диапазоне, в котором полна  дозировка не превьш1ает некоторог уровн  с учетом результатов опытов н Животных и различных условий. Однако дозировку можно измен ть в зависимости от пути введени  и от состо ни  больного или животного, которых нужно лечить (например, от возраста, веса тела, пола, чувствительности, пищи и т.п.), от интервалов в введении лекарства, от лекарств, используемых в сочетании с указанными соединени ми , и от степени заболевани . Оптимальную дозировку и число введений в некоторых услови х могут определить специалисты.
Пути введени . Противоопухолевые вещества можно вводить оральным, внутривенным, ректальным, внутримышечным и подкожным пут ми, предпочтительно оральным, внутривенным или ректальным пут ми, наиболее предпочтительно оральным путем.
Предлагаемые соединени  плохо растворимы как в воде, так и в органических растворител х, позтому их предпочтительно включать в рецептуру в водные суспензии, которые дополнительно могут содержать фосфолипиды
Кроме того, зти соединени  можно включать в рецептуру в таблетки, капсулы- , кишечные средства, гранулы, порошки, растворы дл  инъекции или в суппозитории с помощью известных способов приготовлени  препаратов.
, Пример 1 (реЦептурньш), Сое динение 1 предварительно измельчают с помощью центрифужного измельчени . Берут 5 мае.ч. ртвержденного полиок- сиполиэтиленом (60) касторового масла , 0,2 мае.ч. силикона и 0,3 мае.ч. полиоксизтилен-полиоксипропиленового блок-полимера, добавл ют к 79,5 мае, физиологического солевого раствора, .чтобы получить водный раетвор, к которому добавл ют 10 мае.ч. измельченного соединени  1. Смееь измель
чают в мокрой системе с помощью песчаной мельницы, использу  стекл нны шарики (80% частиц имеют размер частиц не более, чем 2 микрона). Затем 5 мае.ч. ксантановой смолы (2%-ный раствор) добавл ют туда, чтобы получить водную суспензию.
Пример 2 (рецептурный). Берут О, 24 мае.ч. соединени  1 ,2,4 мае рчищенного фосфолипида желтка и 0,0024.мас.ч. и/-токоферола раствор ю в 48,7576 мае.ч. хлороформа, а затем хлороформ отгон ют путем нагревани  под пониженным давлением с помощью роторного испарител , получив тонкий слой фосфолипида, содержащего соединение 1. К этому тонкому слою добавл ют 48,6 мае.ч. физиологичеекого водного раствора хлористого натри  и сразу же интенсивно встр хивают при комнатной температуре, а затем провод т ультразвуковую обработку в течение 1 ч при лед ном охлаждении с помощью аппарата Зоникатор. Затем провод т центрифужное разделение при комнатной температуре, после чего собирают остаток само го нижнего сло  и промывают с помощью центрифуги несколько раз указанным физиологическим водным раствором хлористого натри , а затем отфильтровывают, чтобы удалить бактерии, посредством чего получают водную суспензию, содержащую фосфолипид с размером частиц 0,2 - 2 микрона.
Проведенные испытани  показывают, что производные бензоилмочевины, полученные предлагаемым способом, малотоксичны и про вл ют более высокую противоопухолевую активность в отношении саркомы  ичника М-5074, мелано
мы В-16, лейкемии L-1210 и лейкемии Р-388 при оральном введении в сравнении с известным: К-(5-нитробензоил)- -N- З-хлор-4-(5-йод-2-пиримидинилок- CHJ фенил мочевиной.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных бензоилмочевины общей формулы
    OVCONHCONHNOi
    -л gX-0- 0 -A
    М N- Cl
    где А - бром или хлор, отличающийс  тем, что, нитробензольное соединение формулы
    20
    10
    CONGO
    10
    N0
    подвергают взаимодействию с производ- 25 ным пиримидина общей формулы
    10
    30
    10
    35
    где А имеет указанные значени , в присутствии органического растворител , такого как октан, кеилол, пиридин, диметилсульфокеид, этилаце- тат, диокеан, хлорбензол или 1,2- дихлорзтан, при 0-120°С.
    Приоритет по признакам:
    20.02.85 08.03.85
    А - А бром; бром, хлор.
    2 3
    5,76 Вг 6,80
    1,50 5,76
    С1 Вг
    1,00 6,80
    Диокеан 30+30 Комнат- 9ч 9,42 на  температура
    Диокеан 6,5+6,5 То же 3ч 1,05
    Хлор- 30+30 О 24 ч 7,05 бензол
    Таблица 1
    Пример
    Исходные материалы
    Количество (d)
    Растворитель (вид)
    Вг
    2,47
    -W-il
    1,2-ди- 3+4 хлор- этан
    1,73 1,73
    Вг Вг
    2,47 2,47
    н-Октан Ксилол
    То же II
    71,73 Вг 2,47 Пиридин 10 То же 5ч 3,2
    81,73 Вг 2,47 ДМСО 10 5ч 2,5
    91,73 Вг 2,47Этилацв- 10- -5ч2,8
    тат
    . ,p---g 2
    Соединение Доза .активного ингре- Отношение средне- диента, мг/кг/день го времени выживани  испытательных/контрольных , %
    125168
    112,5173
    225210 12,5150
    Сравни- 25230
    тельное 12,5171
    ТаблицаЗ
    Соединение Доза активного ингре- Соотношение среднего диента, мг/кг/день времени и выживани 
    испытательных/контрольных , %
    1100173
    50 .157
    2- .50178
    25139
    Сравни- 1600186
    тельное 800143
    400116
    Врем 
    Выход продукта , г
    Кип ч. с борат, колод. (83,5°С)
    120
    Комнатна  температура
    То же II
    0,5 ч
    10 мин 5 ч
    3,7
    3,5 3,6
    То же 5ч 3,2
    5ч 2,5
    Соединение Доза активного ингре- Соотношение среднего диента, мг/кг/день времени выживани  испытательных/контрольных , %
    1400235
    300180
    200143
    Сравни- 3200183
    тельный 1600141
    Таблица 5
    Соединение Доза активного ингре- Соотношение среднего вре- диента, мг/кг/день мени выживани  испытательных/контрольных , %
    1 .12,5195
    Таблица 6
    Соединение Доза активного ингре- Соотношение среднего диента, мг/кг/день времени выживани 
    испытательных/контроль- ньсх, %
    1100213
    50165
    2100212 Сравнительное 200 124
    IТаблица
    Соединение Доза активного ингре- Соотношение среднего вре- диента, мг/кг/день мени выживани  испыта .тельных/контрольных, %
    150165 100 213
    2200156 Сравнительное 200124
    Таблица 8
    Соединение Доза активного ингреди- Соотношение среднего
    ента, мг/кг/день времени выживани  испытательных/контрольных ,%
    -- ---------------.---.------.--.-.-Д™.-. .U..--.-.---.-.-.-.-..-.-.-.-..- .«.-..-.
    125139
    250138 Сравнительное40098
    Таблица А
SU864023808A 1985-02-20 1986-02-19 Способ получени производных бензоилмочевины SU1500156A3 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60032365A JPS61191623A (ja) 1985-02-20 1985-02-20 易吸収性医薬組成物
JP60044737A JPS61205257A (ja) 1985-03-08 1985-03-08 ベンゾイルウレア系化合物、その製法及びそれを含有する抗ガン剤
BR8603945A BR8603945A (pt) 1985-02-20 1986-08-19 Processo para a producao de um composto de benzoil ureia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1500156A3 true SU1500156A3 (ru) 1989-08-07

Family

ID=27159985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864023808A SU1500156A3 (ru) 1985-02-20 1986-02-19 Способ получени производных бензоилмочевины

Country Status (8)

Country Link
US (2) US4727077A (ru)
EP (2) EP0192235B1 (ru)
AU (1) AU593233B2 (ru)
CA (2) CA1266473A (ru)
CH (1) CH671576A5 (ru)
FR (1) FR2577551B1 (ru)
GB (1) GB2171695B (ru)
SU (1) SU1500156A3 (ru)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ212208A (en) * 1984-06-15 1988-04-29 Ishihara Sangyo Kaisha N-benzoyl-n'-pyrimidinyloxyphenyl ureas and pharmaceutical compositions
US4727077A (en) * 1985-02-20 1988-02-23 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them
AU594098B2 (en) * 1985-12-11 1990-03-01 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. N-benzoyl urea compounds, antitumorous compositions containing them, and process for their preparation
JPS62185013A (ja) * 1986-02-08 1987-08-13 Green Cross Corp:The 易吸収性医薬組成物
US4847258A (en) * 1986-08-26 1989-07-11 Ciba-Geigy Corporation Substituted benzoylphenylureas compounds useful as pesticides
EP0262560A3 (en) * 1986-09-29 1989-07-05 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Benzoyl urea compound
EP0264904A3 (en) * 1986-10-23 1988-08-17 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Pharmaceutical compositions containing benzoyl urea derivatives
CA1338736C (fr) * 1986-12-05 1996-11-26 Roger Baurain Microcristaux comportant une substance active presentant une affinite pour les phospholipides, et au moins un phospholipide, procede de preparation
EP0308181A1 (en) * 1987-09-14 1989-03-22 Novo Nordisk A/S Trans-mucosal delivery formulations and a method for preparation thereof
JPH0278699A (ja) * 1988-09-12 1990-03-19 Green Cross Corp:The ベンゾイルウレア系化合物・アルブミン複合体
JPH02196719A (ja) * 1989-01-24 1990-08-03 Green Cross Corp:The 粉末状医薬組成物
JPH02237922A (ja) * 1989-01-24 1990-09-20 Green Cross Corp:The 抗ウィルス剤
US5206025A (en) * 1989-05-24 1993-04-27 Rhone-Poulenc Sante Porous pharmaceutical form and its preparation
NZ234551A (en) * 1989-07-28 1991-10-25 Ishihara Sangyo Kaisha Benzoylurea derivatives and antitumour compositions
GB8917476D0 (en) * 1989-07-31 1989-09-13 Shell Int Research Sulphonamide herbicides
FR2710268B1 (fr) * 1993-09-22 1995-10-20 Adir Utilisation de beta-cyclodextrines partiellement méthylées comme promoteurs d'absorption dans la préparation de compositions pharmaceutiques pour l'administration transcutanée de principes actifs.
US5559110A (en) * 1994-03-09 1996-09-24 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Pharmaceutical formulations of cyclic urea type compounds
US5576311A (en) * 1994-11-30 1996-11-19 Pharmos Corporation Cyclodextrins as suspending agents for pharmaceutical suspensions
EP0810853B1 (en) * 1995-02-24 2004-08-25 Elan Pharma International Limited Aerosols containing nanoparticle dispersions
EP2266542A3 (en) * 1998-10-01 2013-07-31 Elan Pharma International Limited Controlled release nanoparticulate compositions
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US8236352B2 (en) * 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
US20080213378A1 (en) * 1998-10-01 2008-09-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations
US6969529B2 (en) 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US6428814B1 (en) 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US20040141925A1 (en) * 1998-11-12 2004-07-22 Elan Pharma International Ltd. Novel triamcinolone compositions
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
KR20010073232A (ko) * 1998-11-20 2001-07-31 추후제출 분산성 인지질로 안정화된 마이크로입자
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1158985B1 (en) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
US20040115134A1 (en) * 1999-06-22 2004-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
US6656504B1 (en) 1999-09-09 2003-12-02 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions
TWI354568B (en) * 2000-09-20 2011-12-21 Jagotec Ag Insoluble drug particle compositions with improved
US8586094B2 (en) * 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
US7198795B2 (en) 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
EP1216713A1 (en) * 2000-12-20 2002-06-26 Schering Aktiengesellschaft Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes
US20030129242A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-10 Bosch H. William Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer
CN1318404C (zh) 2002-02-11 2007-05-30 拜耳制药公司 作为激酶抑制剂的芳基脲类化合物
PT1478358E (pt) 2002-02-11 2013-09-11 Bayer Healthcare Llc Tosilato de sorafenib para o tratamento de doenças caracterizadas por angiogénese anormal
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
EP1490030B2 (en) * 2002-03-20 2010-07-14 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
DE602004011340T2 (de) 2003-05-20 2008-11-06 Bayer Healthcare Llc Diaryl-harnstoffe mit kinasehemmender wirkung
UA84156C2 (ru) 2003-07-23 2008-09-25 Байер Фармасьютикалс Корпорейшн Фторозамещённая омега-карбоксиарилдифенилмочевина для лечения и профилактики болезней и состояний
TWI505828B (zh) 2010-12-20 2015-11-01 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 新穎醫藥組成物
WO2017095969A1 (en) * 2015-12-01 2017-06-08 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona hTERT MODULATORS AND METHODS OF USE
EP4330228A1 (en) * 2021-04-26 2024-03-06 The Regents of the University of California G-alpha-s inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US435617A (en) * 1890-09-02 Plow-jointer
JPS5356312A (en) * 1976-10-30 1978-05-22 Emu Esu Shii Yuugen 11*22tetrahydrofuryl**55fluorourasil inclusion compound
JPS6052708B2 (ja) * 1976-12-24 1985-11-20 エーザイ株式会社 ５−フルオロウラシル系化合物およびそれを含有する抗腫瘍剤
JPS53109953A (en) * 1977-11-21 1978-09-26 Osamu Asano Pharmaceutical composition having solid tumor controlling action
JPS56115799A (en) * 1980-02-15 1981-09-11 Funai Corp 2'-deoxy-3',5'-di-o-alkylcarbonyl-5-fluorouridine derivative, its preparation, and antitumor agnet containing the same
JPS57109721A (en) * 1980-12-27 1982-07-08 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Carcinostatic agent
DE3311703A1 (de) * 1983-03-30 1984-10-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Harnstoffderivate
NZ212208A (en) * 1984-06-15 1988-04-29 Ishihara Sangyo Kaisha N-benzoyl-n'-pyrimidinyloxyphenyl ureas and pharmaceutical compositions
US4727077A (en) * 1985-02-20 1988-02-23 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Выложенна за вка JP № 57-109721, кл. С 07 D 239/34, опублик. 08.07.82, сер. 3 (2), сборник № 48 (206) . *

Also Published As

Publication number Publication date
EP0192263B1 (en) 1992-07-29
EP0192263A3 (en) 1987-02-04
GB2171695B (en) 1989-01-05
CH671576A5 (ru) 1989-09-15
US4727077A (en) 1988-02-23
GB8602792D0 (en) 1986-03-12
AU5328586A (en) 1986-09-11
CA1266473A (en) 1990-03-06
EP0192235A1 (en) 1986-08-27
GB2171695A (en) 1986-09-03
FR2577551A1 (fr) 1986-08-22
FR2577551B1 (fr) 1988-04-15
CA1260396A (en) 1989-09-26
EP0192235B1 (en) 1989-11-23
US4849425A (en) 1989-07-18
AU593233B2 (en) 1990-02-08
EP0192263A2 (en) 1986-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1500156A3 (ru) Способ получени производных бензоилмочевины
EP0226104B1 (en) N-benzoyl urea compounds, antitumorous compositions containing them, and process for their preparation
DE60034240T2 (de) Drogen zur behandlung maligner tumoren
CN101977903A (zh) 硫酰胺衍生物的制备
EP4194452A1 (en) Aromatic compound and application thereof in antitumor drug
PL199781B1 (pl) Nowe związki pochodne chinoliny, zastosowanie związków pochodnych chinoliny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i sposób ich wytwarzania
JPH09504535A (ja) 新規ベンゾイルグアニジン誘導体、その調製及び医薬組成物における使用
JPH09505035A (ja) 新規ピラジンカルボキシアミド誘導体、その調製及び医薬組成物における使用
JPH06510030A (ja) 新規な３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−　ヒドロキシフェニル誘導体、それらの製造方法および薬剤
EP0178572B1 (en) N-benzoyl-n'-(3-nitrophenyl) urea compounds, and antitumorous compositions containing them, and process for their preparation
EP0169484A2 (en) N-benzoyl-N'-pyridazinyloxyphenyl urea compounds, and antitumorous compositions containing them, and process for their preparation
KR900006722B1 (ko) 항불안제
FR2580642A1 (fr) 5-pyrimidinecarboxamides et traitement de la leucemie et des tumeurs en les utilisant
RU2195451C2 (ru) Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе
US4987135A (en) Substituted benzene derivatives, processes for their production and antitumor compositions containing them
US4677110A (en) N-benzoyl-N'-pyrimidinyloxyphenyl urea compounds, and antitumorous compositions containing them
JPS62135463A (ja) Ｎ−ベンゾイルウレア系化合物、それらを含有する抗癌剤並びにそれらの製造方法
JPH0560478B2 (ru)
JPS588387B2 (ja) シンナムアミドノセイゾウホウホウ
JP3718890B2 (ja) Ｎ−ベンゾイルプロリンエステル誘導体
KR930004676B1 (ko) 벤조일우레아 화합물의 제조방법
JPS61205257A (ja) ベンゾイルウレア系化合物、その製法及びそれを含有する抗ガン剤
KR20050059132A (ko) 신규 결정
RU2240313C2 (ru) Лекарственные средства для лечения злокачественных опухолей
JPS6056996A (ja) ２′―デオキシ―５―トリフルオロメチルウリジン誘導体及びそれを含有する抗腫瘍剤