KR20010073232A - 분산성 인지질로 안정화된 마이크로입자 - Google Patents

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KR20010073232A
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어와드헤쉬 케이. 미쉬라
로버트 동가
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Abstract

본 발명의 고속 분산성 고형 치료 제제는 나노미터 또는 마이크로미터 입자성 고체로 존재하는 수불용성 화합물을 포함하며 상기 화합물의 표면은 최소 1 종의 인지질에 의해 표면 안정화되고, 상기 입자성 고체는 벌킹 매트릭스에 분산되어 있다. 본 발명의 제제가 수용성 환경에 투입되는 경우, 상기 벌킹 매트릭스는 2분 이내에 실질적으로 완전히 용해되며 이에 의해 상기 수불용성 입자성 고체는 비응집 상태 및/또는 비집괴 상태로 방출된다. 상기 매트릭스는 수불용성 물질 또는 치료학적으로 유용한 수불용성 화합물 또는 물에 거의 용해되지 않는 화합물, 인지질 및 선택적으로 최소 1 종의 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 또는 양극성 계면활성제, 매트릭스제 또는 벌킹제 그리고 필요한 경우에는 방출제를 포함한다. 상기 수불용성 입자의 부피 가중 평균 입자의 크기는 5 마이크로미터 또는 그 이하이다.

Description

분산성 인지질로 안정화된 마이크로입자{Dispersible Phospholipid Stabilized Microparticles}
수불용성 화합물의 열악한 생체내이용효율은 제약 및 진단업계에서 오랫동안문제가 되어왔다. 1% w/v보다 큰 수용성 용해도를 갖는 화합물은 용해-관련 생체내 생체내이용효율 및 흡수 문제들이 나타나지 않는다고 기대되지만 신규의 많은 화합물은 상기 값보다 훨씬 낮은 수용성 용해도를 나타낸다 (Marcel Dekker사 H. Lieberman저, Pharmaceutical Dosage forms-Tablet, 1권, 13페이지 참조). 많은 고 유용성 화합물들이 개발과정에서 탈락되거나 또는 거의 물에 용해되지 않는 특성때문에 소망하지 않는 다른 방법으로 제제화된다. 많은 화합물들은 수용성 미디움에서 불안정하고, 어떤 화합물은 오일내에서의 용해를 요구하며, 이는 제제를 투여하는 것을 불쾌하게 하거나 또는 비경구 투여 경로로 이용하는 것을 고통스럽게 한다. 이와 같은 문제점은 낮은 환자순응을 야기하고 불필요한 입원 때문에 보다 높은 총치료비를 야기한다. 따라서, 가능한 가장 간단한 제형으로 투여될 수 있는 수불용성 화합물의 제제를 개발하는 것이 바람직하다: 고속 분산성 고형 치료제제.
고속 분산성 고형의 약제를 제조하는 많은 방법이 있다. 상기한 문제에 대한 전통적인 접근은 혼합기술 및/또는 과립 형성기술을 이용한 생물학적 유효성분과 약제학적으로 허용되는 부형제와의 분산을 포함한다. 당업계에 공지된 특정의 기능성 부형제는 약물을 유리하는 것을 보조하는 데에 이용될 수 있고, 예컨데 미합중국 특허 제 5,178,878호에 교시된 발포성 붕해제가 있다.
고형의 제제 붕해를 개선하여 약물을 유리하는 방법으로서, 동결 건조기술은 미합중국 특허 제 4,371,516호; 4,758,598호; 제 5,272,137호에 개시된 것처럼 이전부터 이용되어 왔다. 또한, 스프레이 건조기술이 예컨데, 미합중국 특허 제 5,776,491호에 개시된 것처럼 유사한 목적으로 이용되어 왔고, 상기 특허에는 중합체성 성분, 용해 성분 그리고 스프레이 건조시 매트릭스-형성 조성물로 작용하는 벌킹제 (bulking agent)의 사용이 개시되어 있다. 상기 입자성 매트릭스는 수용성 환경으로 투입되면 붕해되어 약물을 방출시킨다. 상기한 접근방법은 신속하게 고형의 약물을 방출하는 고형의 제제를 제공하지만, 상기 방법은 다수의 단점 때문에 어려움을 겪거 있고 이는 특히 불용성 또는 거의 물에 용해되지 않는 약물인 경우에 그러하다. 상기한 경우들에 있어서, 수불용성 화합물의 현탁액들은 동결-건조 또는 스프레이 건조 공정이 완료되기 전에 침전되는 경향이 있고, 이는 입자의 응집과 가능한 비균질 건조 제제를 초래한다. 또한, 다당류의 거대분자, 전형적으로 덱스트란은 매트릭스-형성제로 이용되는 경우에, 리포조옴 (Miyajima, 1997)의 재구성된 (reconstituted) 동결-건조 현탁액 내에서 응집되는 경향과 관련되어 있다. 따라서, 당류 매트릭스 형성제의 적절한 선택 및 이용은 해결되지 않은 상태로 남아 있고, 본 발명자들은 이러한 것이 고찰중인 상기 수불용성입자의 표면 물리화학적인 특성과 관계되어 있다고 믿는다.
또한, 수불용성 화합물의 현탁액은 오스트발드 숙성 과정의 결과때문에 원하지않는 입자 크기성장을 받는다. 상기 과정을 생략하기 위하여, 수용성 환경에서 현탁된 상기 미소화 물질의 안정화는 당업자들에게 공지된 약제학적으로 허용되는 다양한 조성물을 이용하여 달성될 수 있다. 이러한 접근은 예를 들어, 미합중국 특허 제 5,631,023호 및 제 5,302,401호 및 유럽 특허 제 0193208호에서 확인된다.
예를 들면, 미합중국 특허 제 5,631,023호는 현탁제 및 응집제로 작용하는 0.05% 최대 중량의 잔탄검과 수불용성 의약 입자를 붕산시키는 젤라틴을 이용하여 고속의 용해성 정제 (10초)를 제조하는 방법을 개시한다. 만니톨이 바람직한 동결방지제로서 사용된다. 현탁액은 고형의 제제를 제조할 수 있는 주형에서 동결건조된다.
미합중국 특허 제 5,302,401호는 동결건조 동안 입자 크기의 성장을 감소시키는 방법을 개시한다. 상기 특허는 동결방지제와 함께 표면에 흡착되어 있는 표면 변형제를 갖는 입자를 함유한 조성물을 개시하고, 상기 동결방지제는 나노입자-동결방지제 조성물을 형성할 수 있는 충분한 양으로 존재한다. 바람직한 표면 변형제는 폴리 비닐피롤리돈이며, 그리고 바람직한 동결방지제는 수크로오스와 같은 탄수화물이다. 또한, 표면에 흡착되어 있는 표면 변형제 및 표면 변형제와 함께 존재하는 동결방지제를 갖는 입자를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 상기 특허는 1.5% PVP를 갖는 5% 다나졸 및 동결방지제로서의 수크로오스 (2%) 또는 만니톨 (2%)을 언급한다. 따라서, 다양한 동결방지제가 유용하고 동결건조 동안 유효성분을 충분히 보호할 수 있도록 기능하지만, 최종 고형의 생성물은 수용성 미디움에서 재분산되는 것이 일반적으로 난이하다.
유럽 특허 제 0193208호는 응집이 없이 재구성되도록 할 수 있는 시약-코팅라텍스입자의 동결건조 방법을 개시하며, 아미노산과 같은 양쪽성 이온 완충액, PVP 또는 소 알부민과 같은 안정화제 그리고 덱스트란 T10 또는 다른 다당류와 같은 동결방지제를 첨가하는 필요성에 관하여 개시한다.
본 발명은 표면 변형제 또는 표면 변형제들의 조합을 함유하고 표면 변형제중 적어도 하나는 인지질이며 상기 표면 변형제는 표면에 흡착되어 있는, 약 0.05 내지 10 마이크로미터크기의 수불용성 또는 거의 용해되지 않는 (poorly soluble) 의약 입자들을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 매트릭스-형성제 (들)을 포함하며, 상기 매트릭스-형성제는 동결-건조를 가능하게 하고 수용성 환경과 접촉할 때 표면 코팅된 의약 입자의 방출을 가능하게 할 정도의 충분한양으로 존재한다. 표면 코팅된 소입자들은 때로는 마이크로결정 (미합중국 특허 제 5,091,187호 및 제 5,091,188호), 마이크로입자 (WO 98/0714에), 나노입자 (미합중국 특허 제 5,145,684호 및 제 5,302,401호 및 5,145,684호)로 호칭된다.
본 발명은 표면 변형제 또는 그들의 조합을 함유하고 상기 표면 변형제중 적어도 하나는 인지질이며 상기 표면 변형제는 표면 및 매트릭스-형성제에 흡착되어 있는 수불용성 또는 거의 용해되지 않는 (poorly soluble) 의약 입자들의 건조된 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 매트릭스-형성제 (들)은 매트릭스-형성제 (들)을 포함하며, 상기 매트릭스-형성제는 얼림 건조 (lyophilization)와 같은 동결-건조를 가능하게 하고 수용성 환경과 접촉할 때 표면 코팅된 의약 입자의 방출을 가능하게 할 정도의 충분한 양으로 존재한다. 본 발명의 방법은 인지질로 코팅된 의약 입자들이 동결 건조되는 데 충분한 시간 및 조건에서 상기 인지질로 코팅된 입자와 매트릭스-형성제 (들)과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 주요한 입자를 회수하는 데 필요한 특정 부형제의 선택 및 방법을 통하여 미소 입자의 분산성을 개선하는 것에 관한 것이다. 본 발명의 접근방법의 고유한 특성은 수불용성 또는 물에 거의 용해되지 않는 (poorly water-soluble) 화합물의 마이크론 크기 또는 서브-마이크론 크기의 입자의 안정된 수용성 현탁액을 제조하는 능력이다. 본 발명의 실시에 요구되는 상기 입자들은, 미합중국 특허 제 5,091,187호 및 제 5,091,188호 그리고 WO 제 98/07414호에 개시된 방법에 따라제조될 수 있고, 그 개시된 내용은 본 명세서에 참조로서 삽입되어 있다. 요약컨데, 표면 변형제 또는 적어도 하나는 인지질인 상기 표면 변형제의 조합의 존재하에서 수불용성 또는 물에 거의 용해되지 않는 화합물이 수용성 미디움 내에 분산되며, 상기 표면 변형제는 상기 화합물의 표면에 흡착된다.
상기한 현탁액이 당업계에 공지된 다양한 방법을 이용한 공정의 결과로 스트레스를 받을 때 입자 분절화 (fragmentation)가 발생하며, 상기 방법은 음파처리, 밀링, 균질화, 미세유동화 (microfluidization) 그리고 항용매와 용매 침전을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이렇게 생성된 입자는 마이크로입자로 기재되며, 적어도 하나는 인지질인 표면 변형제가 흡착되어 있고 나노미터 내지 마이크로미터의 공칭 직경을 갖는 불규칙형, 비-구형 또는 구형의 고형 입자로 본 명세서에서 정의된다.
본 발명에 따르면, 상기 제조된 마이크로입자 현탁액은 표면 변형제 (들) 및/또는 매트릭스-형성제 (들)와 추가적으로 혼합되며, 상기 제제들은 수용성 환경과의 접촉시 표면 코팅된 의약 입자의 동결-건조 및 이어지는 방출을 가능하게 하는 데 충분한 양으로 존재한다. 상기 성분들의 선택은 건조시 마이크로입자가 응집되는 경향을 최소화한다. 상기 응집은 극도록 재분산 되기가 어렵고, 이는 비가역적 격자 (lattices)를 초래하는 입자들간의 상호작용에서의 접촉의 정도를 촉진시키는 매우 큰 입자의 표면적으로부터 기인된다.
표면적, 생체내이용효율 및 용해 요구성을 최대화하기 위하여 소입자 크기의 의약들이 종종 약제에서 요구된다. 상술한 제조 공정에서 적합한 매트릭스-형성제(들)의 투입은 동결-건조 동안 및 최종 동결-건조 생성물에서 입자의 집괴 및 성장의 경향을 억제함으로써 인지질로 코팅된 의약입자를 안정화시키는 역할을 한다.
본 발명은 수불용성 화합물의 고속 붕해 고형 제제를 제공하며, 본 발명의 제제는 1 종 또는 그 이상의 표면 변형제로 안정화된 주요한 입자를 방출하고, 상기 표면 변형제는 인지질을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 수불용성 의약은 항진균제, 면역억제제 및 면역활성제, 항바이러스제 항종양제, 진통제 및 항염증제, 항생제, 항간질제, 마취제, 수면제, 진정제, 항정신병제, 신경억제제, 항우울제, 불안치료제, 항경련제, 길항제, 신경 방해제, 항콜린제 및 콜린성작용제, 항무스카린제 및 무스카린제, 항아드레날린제 및 항부정맥제, 항고혈압제, 호르몬 또는 영양물질을 포함한다. 상기 의약들의 상세한 설명은 Remington`s Pharmaceutical Sciences, 18판, 1990, Mack Publishing사., PA에서 확인된다. 수용성 현탁액 내의 수불용성 성분의 농도는 0.1% w/w 내지 60% w/w로 다양하게 될 수 있고, 바람직하게는 5% w/w 내지 30% w/w이다.
상기 수불용성 화합물은 1 종 또는 그 이상의 표면 변형제의 존재하에 수용성 현탁액으로 우선 제조되며, 상기 표면 변형제중 적어도 하나는 인지질이다. 상기 인지질은 천연, 반합성 또는 합성 인지질이고, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시스톨, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 리소인지질, 난 (egg) 또는 대두유 인지질 또는 그들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 인지질은 염화 또는 탈염화, 수소화 또는 부분적 수소화 또는 천연, 반합성 또는 합성 인지질일 수 있다. 수용성 현탁액 내의 인지질성분의 농도는 0.1% w/w 내지 90% w/w로 다양할 수 있고, 바람직하게는 0.5% w/w 내지 50% w/w 및 보다 바람직하게는 1% w/w 내지 20% w/w이다.
적절한 2차 및 추가적인 표면 변형제의 예는 다음을 포함한다: (a) 카제인, 젤라틴, 천연 인지질, 트라가칸트, 왁스, 장용 수지, 파라핀, 아카시아, 젤라틴 및 콜레스테롤과 같은 천연 계면활성제, (b) 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 에스테르, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 폴록사머, 폴록사민, 메틸셀룰로오스, 히드록시셀룰로오스, 히드록시 프로필셀룰로오스, 히드록시 프로필메틸셀룰로오스, 비결정 셀룰로오스 및 합성인지질과 같은 비이온 계면활성제, (c) 포타슘 라우레이트, 트리에탄올아민 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 알킬 폴리옥시에틸렌 설페이트, 소듐 알기네이트, 디옥틸 소듐 설포숙시네이트, 음 대전 인지질 (포스파티딜 글리세롤, 포스파티딜 이노시톨, 포스파티딜세린, 포스파티드 산 및 그들의 염), 및 음 대전 글리세릴 에스테르, 소듐 카복시메틸셀룰로오스 그리고 칼슘 카복시메틸셀룰로오스와 같은 음이온 계면활성제. (d) 제 4 가 암모늄 화합물, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 및 라우릴디메틸밴질-암모늄 클로라이드와 같은 양이온 계면활성제, (e) 벤토아이트 및 비검과 같은 콜로이드성 클레이. 상기 계면활성제의 상세한 설명은 Remington`s Pharmaceutical Sciences, 18판, 1990, Mack Publishing사., PA 및 Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman et al., 1986에서 확인된다. 수용성 현탁액 내의 추가적인 계면활성제의 농도는 0.1% w/w 및 90% w/w로 다양할 수 있고, 바람직하게는 0.5% w/w 내지 50% w/w 및 보다 바람직하게는 1% w/w 내지 20% w/w이다. 상기 계면활성제는 혼합되는 동안 초기에 첨가될 수 있고 동결-건조 전 처리 후에 첨가될 수도 있으며 또는 계면활성제(들)의 특성, 농도 및 수에 따라 상기 과정의 조합으로 첨가될 수도 있다.
최종 조분산은 전단, 사출, 교반 및/또는 공동 형성을 포함하는 전통적인 혼합방법을 이용하여 수용성 미디움에 계면활성제(들)의 분산을 유도하는 것을 주요한 목적으로 한다. 상기 조분산은 상기의 개시된 목적을 위한 전-혼합물로서 기재된다.
이어, 상기 전-혼합물은 입자의 분절화을 촉진시키는 처리를 받으며, 이는 음파처리, 밀링, 균질화, 미세유동화 및 항용매 및 용매침전을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 마멸 시간은 다양할 수 있으며, 약물의 물리화학적 특성, 계면활성제(들)의 물리화학적 특성 및 선택된 마멸 공정에 의해 결정된다. 예컨데, 고압 균질공정이 이용될 수 있고, 이는 APV 가우린 E15, Avestin C50 또는 MFIC 미세유동화기 M110EH와 같은 장치의 이용으로 전형화된다. 상기 공정에서, 전혼합물 내의 입자들은 의약 및/또는 계면활성제(들)의 안정성에 상당하게 악영향을 미치지 않는 압력과 온도에서 크기가 감소된다. 적합한 공정 압력은 약 2000 psi 내지 30,000 psi이며 바람직하게는 약 5,000 psi 내지 20,000 psi이고 보다 바람직하게는 약 10,000 psi 내지 18,000 psi이며, 적절한 작동온도는 약 2℃ 내지 65℃이고, 보다 바람직하게는 10℃ 내지 45℃이다. 공정 유체가 균질화 챔버를 통해 순환되며, 이는 균질한 마이크론 또는 서브마이크론 입자들이 생성되도록 총 유체 혼합물이 독립적인 균질화 처리를 받게 한다. 최종적으로 현탁된 치료제의 평균 부피가중 입자 크기는 0.05 마이크로미터 내지 10 마이크로미터이며, 바람직하게는 0.2 마이크로미터 내지 5 마이크로미터이고, 이는 레이저 광선 회절류 장치, Malvern Mastersizer Micorplus를 이용하여 측정된다.
이어, 하나 또는 그 이상의 표면 변형제에 의해 안정화된 마이크로입자들의 최종 균질화 현탁액은 매트릭스-형성 벌킹제 및/또는 방출제 (건조 또는 수용성 용액으로)와 혼합된다. 상기 벌킹-매트릭스 형성제 또는 방출-매트릭스 형성제는 의약의 입자가 보유되는 매스를 제공한다. 상기 방출제는 상기 매트릭스가 수용성 미디움에 접촉할 때 붕해되는 것을 돕는다. 상기 벌킹제/방출제는 지지 매트릭스를 생성하기 위하여 선택되고, 건조될 때, 상기 지지 매트릭스는 고속 분산 정제를 생성하며, 이는 수용성 미디움 내에서 재구성될 때 주요 입자들을 방출시킨다. 매트릭스-형성제/방출제의 (a) 만니톨, 트레할로오스, 유당, 수크로오스, 소르비톨, 맥아당과 같은 당류 및 다당류; (b) 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 보습제; (c) 젤라틴, 덱스트란, 녹말, 폴리비닐피롤리돈, 폴록사머, 아크릴레이트와 같은 천연 또는 합성 중합체; (d) 콜로이드성 실리카 또는 트리베이직 칼슘 포스페이트와 같은 무기 첨가물, 그리고; (e) 마이크로결정성 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스계 중합체를 포함한다. 매트릭스 형성제는 상기 치료제 (제제)의 미소화 입자들를 제조하는 전 단계에서 첨가되거나 또는 동결-건조 전 단계의 마이크로입자의 균질화 현탁액에 첨가될 수 있다. 상기 매트릭스-형성제의 농도는 0.1% w/w 내지 90% w/w, 바람직하게는 0.5% w/w 내지 50% w/w 및 보다 바람직하게는 1% w/w 내지 20% w/w 처럼 다양할 수 있다.
상기 제조된 수용성 현탁액은 당업계에 공지된 다양한 방법을 이용하여 건조될 수 있다. 스프레이 건조, 스프레이 코팅 및 동결-건조가 가장 일반적인 방법중이다. 표 1에 기재된 모든 실시예는 건조 방법으로서 동결 건조를 이용하지만, 이는 한정적인 것은 아니다. 동결-건조의 바람직한 방법은 얼림 건조이고, 이는 감압하에서 수용성 현탁액 미디움으로부터 동결수를 승화하는 과정을 포함한다. 상기 현탁액의 얼림 건조는 유리병, 오픈 트레이, 단위 제형 주형 또는 지지체상으로의인 시투스프레이와 같은 적합한 용기에서 실시될 수 있다. 매트릭스 형성제를 함유하는 마이크로입자의 제조된 현탁액을 전-평형된 선반상에 장치된 스테인레스강 트레이내에 분산시키는 것이 상기 동결 건조 공정의 예이고, 상기 선반은조절된 압력의 봉입 챔버 내에서 5℃로 유지된다. 이어, 상기 제조된 현탁액은 모든 현탁액 미디움이 완전하게 고체화될 때 까지 5℃/분의 속도로 -50℃까지 온도가 감소된다. 상기 과정은 단지 격렬하지 않은 온도 구배만을 이용하며, 이는 상이한 경계 사이 (선반-트레이-액상)에서의 에너지 손실 때문이다. 일반적으로, 희석된 수용성 현탁액의 1 ㎝ 층을 동결하는데 요구되는 전형적인 시간은 -50℃에서 40- 90분이다. 상기 얼림 건조 챔버의 외부를 동결하는 것은 다음과 같은 것에 의해 달성될 수도 있다: (a) 냉각된 플레이트, 예컨데, 트레이내 또는 드럼 냉각기에서 소입자의 형태로의 동결, (b) 액체 질소 또는 다른 냉각 액체 내로의 적하, (c) 액체 CO2또는 액체 질소로 공동-스프레이, 또는 (d) 순환 냉각 공기에 의한 동결.
연속적인 동결-건조의 실시를 위해 분리 냉각이 필요하다. 용액을 액체질소로 적가하여 작은 펠렛을 생산하는 장치는 CryopelTMprocess (Buchmuller and Weyermanns, 1990)로 상업적으로 구입할 수 있다. 건조된 주사제의 제조에서의 상황과 같은 살균 조건하에서의 처리가 요구되는 제제인 경우에는, 상기 얼림 건조 챔버의 내부에서의 직접 동결이 유리하다.
수득된 고형의 현탁액은 상기한 온도에서 2 시간 동안 유지되어 모든 결정화가 완전히 이루어지도록 한다. 상기 챔버 내의 압력은 약 5 ㎜Hg로 감소되며, 바람직하게는 약 0.1 ㎜Hg로 감압된다. 상기 동결된 물의 승화는 얼림 건조기의 선반 온도를 약 -30℃에서 -10℃로 승온시킴으로써 달성되며, 초기 건조단계가 완전히 이루어질 때까지 약 20시간 동안 상기한 물질을 상기의 온도에서 유지시킨다. 건조 시간은 다수의 인자에 의해 결정되며, 이들 중 일부는 다분히 상수이고 얼음의 승화열, 동결된 현탁액의 열 전도율 및 물질 전달 계수에 의해 어림할 수 있다. 챔버 내의 온도 또는 압력과 같은 다른 인자들도 상당히 다양하다. 시료의 조성에 따라 요구되는 2차 건조를 실시하기 위하여 상기 선반의 온도가 추가적으로 증가될 수 있다.
약제는 상기 챔버가 주위 조건으로 회귀될 때 얼림 건조 사이클로부터 회수된다. 회수된 건조 약제는 조밀링 작동을 통과할 수 있고, 이는 조작을 용이하게 하거나 또는 요구되는 고형 제형을 완성하는 데 필요한 다른 부형제와의 추가적인 블렌딩을 용이하게 한다. 상기 다른 부형제는 압축용 정제 보조제, 경질의 젤라틴 포접용 활택제 또는 건조 분말 흡입용 분산제를 포함한다.
본 발명에 이용되는 매트릭스-형성제는 수용성 환경과 접촉될 때, 용해 또는 분산되어야 하고, 인지질 코팅된 치료제 입자를 방출시켜야 한다. 재구성에 의하여, 상기 생성물은 전-건조된 현탁액과 동일한 정도의 분산성을 갖는 현탁액으로 전환되며, 바람직하게는 상기 현탁액은 응집된 주요 입자를 20 중량% 이하, 보다 바람직하게는 10 중량% 이하 그리고 이상적으로는 1 중량% 이하를 포함하고, 이는당업계에 공지된 입자 사이징 및 현미경적 방법에 의해 규명된다. 경이롭게도, 본 발명에 따라 제조된 상기 동결 건조 현탁액은 재구성시 재분산성의 손실 없이 보다 연장된 기간 동안 저장이 가능하고, 더욱이 고온 및 고습도에서도 그러하며, 결국 입자의 응집이 필수적으로 결여된다. 본 명세서의 실시예 6-10의 조성에 따라 제조된 동결-건조 현탁액은 적어도 60일 동안 실온에서 저장될 수 있으며, 이는 제제의 저장수명과 일치되는 장기간 저장 가능성을 나타낸다.
본 발명에 따라 제조되는 고형 제제는 고속 분산성을 갖는 것으로 정의된다. 상기 특성은인 비보시스템에서 제제가 투여될 때 발생하는 것과 같이 수용성 미디움에노출될 때 본 발명에 의한 동결-건조 케이크의 완전한 붕해에 요구되는 시간으로 표시된다. 붕해 시간은 37℃ 물에서 붕해 시간을 관찰하는 것처럼인 비트로시험을 실시하여 측정될 수 있다. 제제는 강한 교반 없이 물에 함침되며, 이때 관찰을 통해 상기 제제가 실질적으로 분산되는데 요구되는 시간을 기재한다. "고속"의 정의에 있어서, 붕해 시간은 2분 이하로 기대되며, 바람직하게는 30초 이하, 가장 바람직하게는 10초 이하이다.
또한, 유효 성분의 용해 속도 및 방출 속도는 약물의 특성 및 마이크로 입자의 조성에 의해 영향을 받을 수 있고, 이는 고속 방출 (5-60초) 또는 중간 방출 (15분 내에 75%의 붕해 차수) 또는 서방성이 되도록 한다.
어떠한 경우에, 현미경 관찰 또는 주사 전자 현미경 사진은 입자들의 응집의 존재를 보여주나, 상기 입자들은 크기가 작고 전-동결 건조 현탁액 입자들의 응집체로 구성된다. 상기 응집체는 단기간 음파 처리 또는 물리적 교반과 같은 낮은 에너지 수준에서 용이하게 분산되며, 이와 같은 것은 본 발명의 주요 특징, 예컨데, 입자 크기 성장의 억제 및 비가역적 응집 및/또는 집괴의 억제와 같은 특징을 보여준다.
고속 분산성의 고형 제제의 본 발명은 표 1에 요약되어 있는 실시예에 의하여 예시된다. 하기 표에 기재된 조성물은 건조된 생성물에 기초한 중량%로 표현된다. 벌킹제가 균질화 전 또는 건조 단계 전에 현탁액에 첨가될 수 있다.
고형 제제 실시예의 조성 (% w/w) 및 특성
제제번호 인지질 추가적 계먼활성제 유효 성분 벌킹제 특성
E80 P100H Myrj52 PVP17 NaD cox Tween 80 CyA ITR FEN 종류 양 종류 양 붕해시간(초) 동결건조전입자 크기(마이크론 동결건조 후 입자크기이후(마이크론
1 - - - - - - 33 - - LAC 67 - - 5 10.6 13.3
2 - - - - - - 62.5 - - PVP17 37.5 - - 5 10.2 17.4
3 - - 4.6 - 1.1 - 23 - - MAN 5.5 LAC 46 60 0.66 48.9
4 23.1 - - - - - - - 76.9 - - - - 〉2분 0.91 85.50
5 - 5.6 - - - 5.6 - - 27.8 MAN 61.0 - - 10 0.97 6.73
6 9.1 - - - - - - - 33.3 SUC 45.5 SOR 15.1 5 0.97 0.98
7 11.1 - - - - - - 27.8 - TRE 33.3 LAC 27.8 5 1.15 1.15
8 15.4 - - - - - - 38.4 - TRE 46.2 - - 5 1.15 1.12
9 - 8.4 4.2 - 1.0 - 21.1 - - MAN 23.2 LAC 42.1 15 0.92 1.33
10 - 11.9 6.0 17.9 1.5 - 29.9 - - MAN 32.8 - - 5 0.91 1.08
부호 및 설명:CyA = 사이클로스포린; E80 = 리포이드 E80; FEN = 페노피브레이트; ITR = 이트라코나졸;MAN = 만니톨; NaDeox = 소듐 디옥시콜레이트; P100H = 포스포리폰 100H;PVP17 = 폴리비닐 피롤리돈; SOR = 소르비톨; SUC = 수크로오스; TRE = 트레할로스
표 1에 기재된 제제 1과 2는 상기의 조성으로부터 재구성이 가능한 입자를 얻을 수 있음을 나타내며, 이는 크기가 상대적으로 큰 입자 (약 10 마이크로미터)가 응집의 문제를 거의 갖지 않는다는 것을 가리킨다. 상기 상대적으로 큰 입자는 종래의 입자 파쇄 기술로 용이하게 얻을 수 있다. 그러나, 생체이용효율을 양호하게 하기 위하여, 보다 작은 크기를 갖는 입자들이 요구된다. 상기 입자는 미합중국 특허 제 5,091,187호 및 제 5,091,188호에 개시된 방법을 이용하여 마이크로결정체로서, WO 98/0714에 개시된 방법을 이용하여 마이크로입자로서, 미합중국 특허 제 5,145,684호, 제 5,302,401호 및 5,145,684호에 개시된 방법을 이용하여 나노입자로서 얻어진다. 상기한 조성으로부터 얻어지는 입자는 원래의 현탁액 입자를 회수하기 위하여, 특정한 부형제의 선택 및 공정 조건을 요구한다. 실시예 3 내지 5는 미합중국 특허 제 5,302,401호에 개시된 것처럼 종래의 유당 또는 PVP17과 같은 동결 건조 동결방지제가 이용되는 경우, 특정의 마이크로입자 조성은 양호하게 재구성되지 않는다는 것을 예시한다. 예를 들면, 거대한 응집이 주요 입자들의 접착되어 형성된다.
실시예 6 내지 10은 과도한 교반을 요구하지 않는 건조된 분말의 재구성 시에 원래의 현탁액 입자가 용이하고 고속으로 회수되는 것을 예시한다. 상기 실시예는 벌킹제의 신중한 선택을 요구하며, 상기 벌킹제는 또한 동결방지제 및 보습제로서 작용을 할 수 있으며, 예컨데, 제제 8에서의 트레할로스 및 제제 10에서의 만니톨이 이와 같은 작용을 한다.
변형예로서, 수크로오스와 같이 단일의 매트릭스-형성 벌킹제가 적합하지 않는 경우에는, 조성물은 수크로오스, 트레할로오스, 만니톨, 소르비톨 또는 유당과 같은 의약적으로 허용되는 제제로부터 선택되는 벌킹제들의 혼합물을 포함할 수 있다. 실시예 6, 7 및 9의 제제는 상기한 류의 조성을 보여준다. 얼림 건조/재구성 단계의 전 과 후에서의 페노피브레이트 제제 6의 부피 가중 입자 크기의 분포는각각 도 6 및 도 7에 나타나 있다. 상기 실시예는 얼림 건조 및 재구성 이후에 입자크기 분포의 변화가 없는 이상적인 조성을 보여준다.
어떤 특정의 이론적 설명을 제시하지 않는다면, 상기 벌킹제 혼합물의 성분들은 얼림 건조/재구성 시에 입자 크기의 증가를 억제하는 역할을 동시에 할 수 있고 이는 동결방지, 보습 작용, 분산능 등을 포함하는 1종 또는 그 이상의 기전에 의해 이루어지는 것으로 추측된다.
표면 안정화제의 하나로서 인지질을 포함하는 건조된 제제의 재구성 이후에 비응집된 입자 현탁액을 회수하는 것이 시도되는 경우, 상기한 기준은 경이롭게도 중요한 고려 사항이 된다.
상술한 실시예 조성물 뿐만 아니라, 본 발명의 제제는 적절한 양의 pH 완충염 및 수산화나트륨 및/또는 약제학적으로 허용되는 산과 같은 pH 조절제를 추가적으로 포함할 수 있다. pH 4 이하 및 pH 10 이상에서 인지질 분자가 과도한 가수분해를 당한다는 것은 인지질 화학 분야에서 당업자들에게 공지되어 있다. 따라서, 현탁액의 pH는 균질화 전에 상기 범위 내에서 일반적으로 조절된다. 필요한경우에 pH는 건조 단계 전에 재조절될 수 있다.
본 발명 및 상기 실시예는 가장 실질적이고 바람직한 구현예로서 간주되는것과 관련되어 기재되어 있으며, 본 발명은 개시된 구현예에 제한되지 않고, 이와는 반대로, 하기의 청구범위의 요지 및 중심 개념 내에 포함되는 다양한 변형 및 균등물을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (10)

  1. 나노미터 또는 마이크로미터 입자성 고체로 존재하는 수불용성 화합물을 포함하는 고속 분산성 고형 치료 제제에 있어서, 상기 수불용성 화합물은 1종 또는 그 이상의 표면 변형제로 표면 안정화되어 있고, 상기 표면 변형제중 적어도 하나는 인지질이며, 벌킹 매트릭스에 분산된 상기 입자성 고체는 또한 건조시 치료 제제를 형성하는 방출제를 선택적으로 포함하고, 상기 제제가 수용성 환경으로 투입될 때 상기 벌킹/방출 매트릭스는 2분 이내에 실질적으로 완전히 붕해되어 비응집 상태 및/또는 비집괴 상태로 상기 수불용성 입자성 고체를 방출하는 것을 특징으로 하는 고속 분산성 고형 치료 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 수불용성 입자성 고체 성분은 치료학적으로 유용한 수불용성 또는 물에 거의 용해되지 않는 화합물의 입자를 포함하는 수불용성 물질의 조성물, 인지질, 그리고 선택적으로 최소 1 종의 비이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 또는 양극성 계면활성제로 필수적으로 구성되어 있으며, 상기 수불용성 입자의 부피 가중 평균 입자의 크기는 5 마이크로미터 또는 그 이하인 것을 특징으로 하는 고속 분산성 고형 치료 제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 벌킹/방출 매트릭스 성분은 당류, 다당류, 보습제, 천연 또는 합성 중합체, 무기 첨가물 또는 셀룰로오스계 중합체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고속 분산성 고형 치료 제제.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 당류 또는 다당류는 만니톨, 트레할로오스, 유당, 수크로오스, 소르비톨, 덴트로오스, 뮬로덱스트로오스 또는 맥아당인 것을 특징으로 하는 고속 분산성 고형 치료 제제.
  5. 제 3 항에 있어서, 상기 보습제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 고속 분산성 고형 치료 제제.
  6. 제 3 항에 있어서, 상기 천연 또는 합성 중합체는 젤라틴, 덱스트란, 녹말, 폴리비닐피롤리돈, 폴록사머 또는 아크릴레이트인 것을 특징으로 하는 고속 분산성 고형 치료 제제.
  7. 제 3 항에 있어서, 상기 무기 첨가물은 콜로이드성 실리카 또는 트리베이직 칼슘 포스페이트인 것을 특징으로 하는 고속 분산성 고형 치료 제제
  8. 제 3 항에 있어서, 상기 셀룰로오스계 중합체는 마이크로결정성 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 메틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 고속 분산성 고형 치료 제제.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 수용성 미디움에서의 붕해 시간은 2분 이하이고 바람직하게는 60초 이하이며 보다 바람직하게는 30초 이하이고 및 가장 바람직하게는 10초 이하인 것을 특징으로 하는 고속 분산성 고형 치료 제제.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 치료 제제는 발포제, 결합제, 향료, 상기 제제의 외부 표면을 코팅하는 중합성 코팅제, 착색제 또는 그들의 조합을 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 고속 분산성 고형 치료 제제.
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