UA80652C2 - Спосіб виготовлення дозованої лікарської форми швидкого диспергування і дозована лікарська форма - Google Patents
Спосіб виготовлення дозованої лікарської форми швидкого диспергування і дозована лікарська форма Download PDFInfo
- Publication number
- UA80652C2 UA80652C2 UAA200609196A UAA200609196A UA80652C2 UA 80652 C2 UA80652 C2 UA 80652C2 UA A200609196 A UAA200609196 A UA A200609196A UA A200609196 A UAA200609196 A UA A200609196A UA 80652 C2 UA80652 C2 UA 80652C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- mentioned
- suspension
- fact
- matrix
- agents
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 59
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 61
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 29
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 claims abstract 10
- 239000011343 solid material Substances 0.000 claims abstract 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 13
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 7
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 7
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 7
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 claims description 7
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 claims description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 4
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 3
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 3
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 claims description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 2
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 claims description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 claims description 2
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 claims description 2
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 2
- ZHALDANPYXAMJF-UHFFFAOYSA-N octadecanoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ZHALDANPYXAMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 claims description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 claims description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940029614 triethanolamine stearate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 claims 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims 2
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 claims 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KAKVFSYQVNHFBS-UHFFFAOYSA-N (5-hydroxycyclopenten-1-yl)-phenylmethanone Chemical compound OC1CCC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KAKVFSYQVNHFBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims 1
- JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M benzododecinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229920003174 cellulose-based polymer Polymers 0.000 claims 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 claims 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 claims 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 claims 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 abstract 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 10
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 3
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000269319 Squalius cephalus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N benzylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC1=CC=CC=C1 XKXHCNPAFAXVRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 230000000959 cryoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical class [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 1
- 239000013538 functional additive Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Abstract
Винахід належить до способу виготовлення твердої дозованої лікарської форми швидкого диспергування, здатної утворювати стійку суспензію без необоротної агрегації, агломерації або збільшення частинок, який включає стадії: а) виготовлення водної суспензії у присутності фосфоліпіду, причому концентрація фосфоліпіду у водній суспензії лежить у межах від приблизно 0,1 % (мас.) до приблизно 90 % (мас); b) піддання водної суспензії процесу фрагментації частинок; c) змішування однорідної суспензії, одержаної на стадії b), із щонайменше двома здатними до швидкого диспергування матрицетвірними наповнювачами/розпушувальними речовинами; d) висушування одержаної суміші з одержанням твердого матеріалу; е) факультативне грубе подрібнення та змішування згаданого твердого матеріалу з одним або декількома фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами для одержання висушеного порошку; f) формування згаданого твердого матеріалу або висушеного порошку у тверду дозовану лікарську форму лікарської речовини, а також дозованої форми, одержаної цим способом.
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується композицій, які містять нерозчинні або погано розчинні у воді частинки лікарського 2 засобу розміром від приблизно 0,05 мкм до 10 мкм, на поверхні яких є адсорбована поверхнево-модифікувальна речовина або комбінація речовин, з яких щонайменше одна є фосфоліпідом. Композиція містить матрицетвірну речовину або речовини, які присутні в кількості, достатній для уможливлення сублімаційного сушіння та подальшого вивільнення частинок лікарського засобу з поверхневим покриттям при контакті з водним середовищем. Дрібні частинки з поверхневим покриттям іноді називають мікрокристалами (в патентах США
Мо5,091,187 та Мо5,091,188), мікрочастинками |в заявці М/О 98/07414), наночастинками |в патентах США 5,145,684 і 5,302,4011.
Крім того, цей винахід пропонує способи виготовлення сухих композицій нерозчинних або погано розчинних у воді частинок лікарського засобу, на поверхні яких є адсорбована поверхнево-модифікувальна речовина або комбінація речовин, з яких щонайменше одна є фосфолілідом, з матрицетвірною речовиною (речовинами). 12 Матрицетвірна речовина або речовини є присутніми в кількості, достатній для уможливлення сублімаційного сушіння, наприклад, шляхом ліофілізації, з подальшим вивільненням частинок лікарського засобу з поверхневим покриттям при контакті з водним середовищем. Спосіб включає введення зазначених частинок із фосфоліпідним покриттям у контакт з матрицетвірною речовиною (речовинами) на проміжок часу та за умов, які достатні для уможливлення сублімаційного сушіння частинок лікарського засобу з фосфоліпідним покриттям.
Погана біодоступність нерозчинних у воді сполук вже давно спричиняє утруднення в промисловості лікарських та діагностичних засобів. В той час як стосовно до сполук, які розчиняються у воді в кількості більш ніж 1 масова частка на 100 об'ємів, виникнення будь-яких проблем біодоступності та поглинання, пов'язаних із розчинністю, не очікується, багато нових хімічних сполук мають розчинність у воді значно меншу від цього значення |див. монографію "Дозовані лікарські форми" під ред. Х.Ліберман (Рпагтасеціїса! бозаде с 29 РБотв - Табрівїв, МоЇ.1, раде 13, Ба. Бу Н.Гіерептапп, Магсе! ЮекКег, Іпс., 1980)). Внаслідок поганої Ге) розчинності у воді багато дуже корисних сполук залишені поза увагою або їх вводять у лікарські форми, в інших відношеннях небажані. Значна кількість цих сполук нестійка у водних середовищах| а деякі вимагають розчинення в оліях, що часто призводить до неприємних відчуттів при прийманні дозованих лікарських форм або навіть до болісних відчуттів при вживанні їх парентеральними способами. Це може призвести до незгоди сч 30 пацієнта на лікування і потенційно до підвищення загальних витрат на лікування внаслідок госпіталізації, які ю не є необхідними. Тому бажано розробити для цих нерозчинних у воді сполук таку лікарську фор: ну, яку можна дозувати у найпростіший можливий спосіб, а саме тверду дозовану форму швидкого диспергування. о
Відомо багато способів виготовлення твердих дозованих лікарських засобів швидкого диспергування. До о традиційних способів вирішення цієї проблеми належать диспергування біологічно активного інгредієнта з 35 фармацевтично прийнятними домішками з використанням змішування та/або гранулювання. Для сприяння со вивільненню лікарського засобу можна використовувати відомі специфічні функціональні домішки, наприклад, газоутворювальні розпушувальні речовини, (як описано в патенті США Мо5,178,8781І.
Відоме застосування способів сублімаційного сушіння для поліпшення розпадання твердих дозованих форм « із метою вивільнення лікарського засобу, як (описано в патентах США Мо4,371,516; Мо4,758,598; Мо5,272,1371. - 50 Крім того, для аналогічної мети використовували способи розпилювального сушіння, як, (наприклад, у патенті с США Мо5,776,491)|), де описано застосування полімерного компонента, солюбілізувального компонента та
Із» наповнювача як матрицетвірної композиції при розпилювальному сушінні. Ця дисперсна матриця швидко розпадається при введенні у водне середовище і вивільняє лікарський засіб. Хоч такі способи дозволяють одержати тверді дозовані лікарські форми зі швидким вивільненням лікарського засобу, вони мають численні 45 вади, зокрема, у випадках, коли лікарські засоби нерозчинні або погано розчинні у воді. В таких випадках бо суспензії сполук, нерозчинні у воді, схильні до осадження ще перед завершенням сублімаційного сушіння або ав | розпилювального сушіння, що призводить до агрегації частинок і потенційно до неоднорідності сухої дозованої форми. Крім того, великі макромолекули полісахаридів, типовим прикладом яких є декстрани, в разі їх б використання для утворення матриць сприяють агломерації у відновлених сублімаційно висушених суспензіях сл 20 ліпосом (Міяджима (Міуаїїта), 1997). Тому належний добір та застосування сахаридних матрицетвірних речовин залишаються утрудненими; на нашу думку, це пов'язане з фізико-хімічною природою розгляданої частинки, із нерозчинної у воді.
Крім того, суспензії нерозчинних у воді сполук схильні до небажаного збільшення розмірів частинок внаслідок процесу визрівання, дослідженого Оствальдом. З метою уникнення цього процесу стабілізацію таких високодисперсних матеріалів, суспендованих у водному середовищі, можна здійснити, використовуючи
ГФ) композиції різноманітних фармацевтично прийнятних домішок, відомих обізнаним фахівцям. Такі способи можна знайти, наприклад, у спільно переданих (патентах США Мо5,631,023 і Мо5,302,401 та в європейському патенті ЕР о 0193208.
Наприклад, |в патенті США Мо5,631,023) розкрито спосіб приготування швидкорозчинних (1О0с) таблеток із 60 використанням ксантанової камеді у кількості щонайбільше 0,0595(мас.) як суспендувальну та флокулювальну речовину з желатином, в якому дисперговано нерозчинні у воді частинки лікарського засобу. Як кріопротектор переважно використовують маніт. Суспензію сушать сублімаційним способом у формах для лиття, і одержують тверду дозовану лікарську форму.
ІВ патенті США Мо5,302,401| описано спосіб запобігання зростанню розмірів частинок під час ліофілізації. бо Патент розкриває композицію, яка містить частинки, на поверхні яких адсорбований поверхневий модифікатор разом із кріопротектором, причому останній присутній у кількості, достатній для утворення композиції наночастинок із кріопротектором. Поверхневим модифікатором, якому віддається перевага, є полівінілпіролідон (ПВП), а кріопротектором, якому віддається перевага - вуглевод, такий як сахароза. Описані також способи
Виготовлення частинок із поверхневим модифікатором, адсорбованим на поверхні, і кріопротектором, з'єднаним із нею. Конкретно в патенті вказано на 595 даназолу (ЮОапазої) з 1,595 ПВП і сахарозою (295) або манітом (290) як кріопротектором. Однак, незважаючи на можливість застосування різноманітних кріопротекторів, які ефективно захищають активну речовину під час ліофілізації, повторне диспергування одержуваного твердого продукту у водних середовищах часто виявляється утрудненим. 70 ЇУ патенті ЕР 0193208) описано спосіб ліофілізації покритих реагентом частинок латексу для уможливлення відновлення без агрегації і обговс рюється необхідність введення цвітер-іонної буферної сполуки, такої як амінокислота, стабілізатора, такого як ПВП або бичачий альбумін, і кріопротектора, такого як декстран (Оехігап 110) або інший полісахарид.
Цей винахід спрямовано на поліпшення диспергувальної здатності високодисперсних частинок шляхом 7/5 Чілеспрямованого добору дом шок та методичних принципів, необхідних для вивільнення первинних частинок.
Характерною ознакою цього підходу є можливість виготовлення стійких водних суспензій частинок нерозчинних або погано розчинних у воді сполук, які мають мікронний або субмікронний розмір. Такі частинки, необхідні для використання цього винаходу, можна приготувати згідно зі способами, розкритими |в патентах США Мо5,091,187 та Мо5,091,188, а також в міжнародній заявці МО 98/074141, відомості з яких включено до даного опису шляхом 2о посилання. Згідно із загальними рисами винаходу, нерозчинні або погано розчинні у воді сполуки диспергують у водному середовищі у присутності адсорбованих на їх поверхні поверхнево-модифікувальних речовин або комбінацій речовин, із яких щонайменше одна є фосфоліпідом. Коли вищезгадану суспензію піддають напруженню шляхом оброблення різноманітними відомими в техніці способами, до яких належать ультразвукове оброблення, розмелювання, гомогенізація, мікрофлюїдізація і осадження протирозчинниками й розчинниками сч ов (але не тільки ці способи), відбувається фрагментація частинок. Одержані таким чином частинки позначені терміном "мікрочастинки", який означає тверді частинки неправильної, несферичної або сферичної форми, і) номінальний діаметр яких становить від кількох нанометрів до кількох мікрометрів і на яких адсорбована щонайменше одна поверхнево-модифікувальна речовина, причому одною із таких речовин є фосфоліпід.
Згідно з цим винаходом одержану таким чином суспензію мікрочастинок додатково змішують із су зо поверхнево-модифікувальною речовиною (речовинами) та/або матрицетвірною речовиною (речовинами), присутніми в кількості, достатній для уможливлення сублімаційного сушіння та подальшого вивільнення частинок о лікувального засобу з покриттям при контакті з водним середовищем. Добір цих компонентів сприяє зведенню до (о мінімуму тенденції мікрочастинок до агрегації під час сушіння. Такі агрегати надзвичайно важко піддаються повторному диспергуванню внаслідок дуже значної питомої площі поверхні частинок, яка спрощує контакт о
Зв частинок та їх взаємодію з необоротним утворенням граток. со
Малі розміри частинок лікарських засобів часто необхідні при розробленні рецептур лікарських форм із метою збільшення до можливого максимуму площі поверхні, біодоступності та розчинення. Введення відповідної матрицетвірної речовини (речовин) у вищезазначений процес призначено для стабілізації частинок лікарського засобу з фосфоліпідним покриттям під час сублімаційного сушіння та в складі готового сублімаційно висушеного « продукту шляхом пригнічення тенденції частинок до агломерації або зростання розмірів. з с Цей винахід пропонує тверду дозовану лікарську форму швидкого диспергування для нерозчинних у воді сполук, яка вивільняє первинні частинки, стабілізовані одним або кількома модифікаторами поверхні, у тому ;» числі (але не тільки) фосфоліпідами. Прикладами деяких нерозчинних у воді лікарських засобів, яким віддається перевага, є протигрибкові засоби, імунодепресивні та імуноактивувальні засоби, противірусні засоби, протипухлинні засоби, аналгетичні та протизапалювальні засоби, антибіотики, протиепілептичні засоби, о анестетики, снотворні, транквілізатори, антипсихотичні засоби, нейролептичні засоби, антидепресанти, заспокійливі засоби, протисудомні засоби, нейроноблокатори, антихолінергічні та холіноміметичні засоби, о протимускаринові та мускаринові засоби, антиадренергічні та антиаритмічні засоби, антигіпертензивні засоби,
Ге» гормони та поживні речовини. Детальний опис цих лікарських засобів можна знайти в (монографії "Фармацевтичні науки" Кетіпдіоп' РНагтасеціїса| Зсіепсев, 181 Едйоп, 1990, Маск РибіІ. Со., РА). і-й Концентрація нерозчинного у воді інгредієнта у водній суспензії може варіювати в межах від 0,195 (мас.) до 6095
Кз (мас.), перевага віддається концентраціям від 595 (мас.) до ЗО9о (мас).
Нерозчинну у воді сполуку спершу готують у вигляді водної суспензії в присутності одної або кількох поверхнево-стабілізувальних речовин, з яких принаймні одна є фосфоліпідом. Фосфоліпід може являти собою будь-який природний або синтетичний фосфоліпід, в тому числі (але не тільки) фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін, фосфатидилсерин, фосфатидилінозит, фосфатидилглідерин, фосфатидилову кислоту,
Ф, лізофосфоліпіди, яєчний або соєвий фосфоліпід чи їх комбінацію. Фосфоліпід може бути в сольовій або ко несольовій формі, гідрованим або частково гідрованим, природним, напівсинтетичним або синтетичним.
Концентрація фосфоліпідного компонента у водній суспензії може варіювати в межах від 0,195 (мас.) до 9090 бо (мас.), перевага віддається концентраціям від 0,595 (мас.) до 5095 (мас.), а більша перевага - від 195 (мас.) до 2090 (мас.).
Прикладами деяких придатних других та додаткових модифікаторів поверхні є: (а) природні поверхнево-активні речовини, такі як казеїн, желатин, природні фосфоліпіди, трагант, воски, смоли, що розчиняються в шлунку, парафін, гуміарабік та холестерин; (Б) неіонні поверхнево-активні речовини, такі як 65 прості ефіри поліоксіетилену з жирними спиртами, складні ефіри жирних кислот і сорбіту, складні ефіри жирних кислот і поліоксі ;утилену, складні ефіри сорбіту, моностеарат гліцерину, поліетиленгліколі, цегиловий спирт,
цетостеариловий спирт, стеариловий спирт, полоксамери, полаксаміни, метилцелюлоза, гідроксицелюлоза, гідроксипропіл целюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, некристалічна целюлоза та синтетичні фосфоліпіди; (с) аніонні поверхнево-активні речовини, такі як л аура г калію, триетаноламінстеарат, лаурилсульфат натрію, сульфати алкілполіоксіегилену, альгінат натрію, діоктилсульфосукцинат натрію, негативно заряджені фосфоліпіди (фосфатидилгліцерин, фосфатидилінозит, фосфатидилсерин, фосфатидилова кислота та їхні солі) і негативно заряджені складні ефіри гліцерину, натрієва карбоксиметилцелюлоза та кальцієва карбоксиметилцелюлоза; (й) катіонні поверхнево-активні речовини, такі як четвертинні амонієві сполуки, хлористий бензалконій, бромистий цетилтриметиламоній та хлористий л аурилдиметил бензил амоній; (е) 7/0 Колоїдні глини, такі як бентоніт і вітам. Детальний опис цих поверхнево-активних речовин можна знайти (в монографіях "Фармацевтичні науки" (Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! Зсієпсез, 187 Еайоп, 1990, Маск Рибі. Со.,
РА) та "Теорія і практика промислової фармації" (Тнеогу апа Ргасіїсе ої Іпдивзігіаї Рпаптасу, Іесптап еї аї., 1986). Концентрація додаткових поверхнево-активних речовин у водній суспензії може варіювати в межах від 0,195 (мас.) до 9095 (мас.), перевага віддається концентраціям від 0,595 (мас.) до 5095 (мас.), а більша перевага 75 - Від 195 (мас.) до 2095 (мас.). Ці поверхнево-активні речовини можна додавати або спочатку, під час приготування суміші, або після оброблення, перед сублімаційним сушінням, або ж обома способами, залежно від природи, концентрації та числа поверхнево-активних речовин.
Одержана груба суспензія призначена, головним чином, для розподілу поверхнево-активної речовини (речовин) у водному середовищі з використанням традиційних способів змішування, в тому числі зсуву, екструзії, перемішування та/або кавітації. Для цілей цього опису груба дисперсія буде позначатися терміном "премікс".
Потім премікс піддають процесу, який сприяє фрагментації частинок, в тому числі (але не тільки) ультразвуковому обробленню, розмелюванню, гомогенізації, мікрофлюїдізації та осадженню протирозчинниками й розчинниками. Тривалість подрібнення може варіювати залежно від фізико-хімічних характеристик лікарського су засобу, фізико-хімічних характеристик поверхнево-активної речовини (речовин) та вибраного способу подрібнення. Наприклад, можна застосувати процес гомогенізації під високим тиском, в якому в типових і9) випадках використовують обладнання типу АРМ Саїййп Е15, Амезіїп С5О або МРЇС Місгойцідігег М11ТОЕН. В цьому процесі розміри частинок преміксу зменшують під тиском і при температурі, які суттєво не погіршують стабільність лікарської сполуки та/або поверхнево-активної речовини (речовин). Придатні значення тиску при Ге обробленні становлять від приблизно 2000 фунтів на кв. дюйм до приблизно 30000 фунтів на к 3. дюйм (140-2100кт/см 2), перевага віддається значенням від приблизно 5000 фунтів на кв. дюйм до 20000 фунтів на кв. й дюйм (350-1400кг/см"), а більша перевага - від приблизно 10000 фунтів на кв. дюйм до 18000 фунтів на кв. дюйм (700-1260Окг/см7), а робочої температури - у межах від приблизно 22С до 652С, більша перевага віддається о значенням від 102 до 459С. Рідина, яка піддається обробленню, циркулює через гомогенізаційну камеру такий 3о чином, щоб забезпечувалося піддання всієї рідини дискретній гомогенізації з одержанням однорідної суспензії со частинок мікронного або субмікронного розміру. Середній зважений розмір частинок суспендованої лікарської сполуки лежить у межах від О05мкм до 1Омкм, перевага віддається розмірам від 0,2мкм до бмкм при використанні для вимірювання приладу тину МаїЇмегп Мавіегвігег Місгоріив, основаного на принципі дифракції « світла лазера. З т0 Одержану однорідну суспензію мікрочастинок, стабілізованих одним або кількома модифікаторами поверхні, с змішують потім із матрицетвірними наповнювачами та/або розпушувальними речовинами (в сухому вигляді або у з» вигляді водного розчину), після чого висушують. Наповнювач або матрицетвірна речовина створює масу, в яку включені або в якій утримуються частинки лікарського засобу. Розпушувальна речовина сприяє розпаданню матриці при контакті її з водними середовищами. Наповнювачі/розпушувальні речовини обирають із метою одержання несучої матриці, яка після висушування утворює таблетки швидкого диспергування, які вивільнюють
Ме основні частинки при відновленні у водному середовищі. Прикладами матрицетвірних/розпушувальних речовин є ав) (а) сахариди й полісахариди, такі як маніт, трегалоза, лактоза, сахароза, сорбіт, мальтоза; (Б) змочувальні речовини, такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь; (с) природні або синтетичні полімери, такі як б желатин, декстран, крохмалі, полівінілпіролідон, полоксамери, акрилати; (а) неорганічні домішки, такі як с 20 колоїдний діоксид кремнію, трикальційфосфат; і (е) полімери на основі целюлози, такі як мікрокристалічна целюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксипропілдцелюлоза, метилцелюлози. Матрицетвірні речовини можна їз додавати перед одержанням високодисперсних частинок лікарського засобу (одержання композиції) або до однорідної суспензії мікрочастинок перед сублімаційним сушінням. Концентрація матрицетвірних речовин у водній суспензії може варіювати в межах від 0,195 (мас.) до 9095 (мас.), перевага віддається концентраціям від 99 0,595 (мас.) до 5095 (мас.), а більша перевага - від 195 (мас.) до 20965 (мас.).
ГФ) Приготовану водну суспензію можна висушити із застосуванням різноманітних способів, добре відомих у кю техніці. До найбільш поширених способів належать розпилювальне сушіння, нанесення покриття розпилюванням і сублімаційне сушіння. У всіх прикладах, наведених у таблиці 1, було використано сублімаційне сушіння, але це жодним чином не слід розглядати як обмеження винаходу. Способом сублімаційного сушіння, якому 60 віддається перевага, є ліофілізація, яка включає сублімацію замерзлої води із середовища водної суспензії під зниженим тиском. Ліофілізацію цієї суспензії можна виконувати у відповідних контейнерах, наприклад, у склянках, на відкритих піддонах (деках), у формах для відливання дозованих одиниць, або шляхом напилювання іп вій на несучу матрицю. Згідно з одним із прикладів процесу ліофілізації, приготовану суспензію мікрочастинок, яка містить матрицетвірні речовини, розподіляють по піддонах з неіржавіючої сталі, які бо розміщують на попередньо доведених до рівноважної температури 59 полицях у герметичній камері з регульованим тиском. Потім знижують температуру суспензії до мінус 509 зі швидкістю 59С/хв. до повного затвердіння середовища суспензії. В цьому процесі використовують помірні градієнти температури у зв'язку зі втратами енергії на різних поверхнях контакту (полиця-піддон-рідина). Як правило, типове значення тривалості замерзання шару розбавленої водної суспензії товщиною 1см при температурі мінус 5023 лежить у межах від 40хв. до УОхв. Заморожування можна виконувати також і поза ліофілізаційною камерою шляхом (а) заморожування на охолоджуваних поверхнях, наприклад, у піддонах або у вигляді дрібних частинок на барабанному охолоджувачі; (б) капання у рідкий азот або в іншу охолоджувальну рідину; (с) розпилення спільно з рідким СО» або рідким азотом; або (д) заморожування циркулюючим холодним повітрям.
Роздільне охолодження необхідне для виконання безперервного сублімаційного сушіння. Обладнання для одержання дрібних гранул шляхом капання розчину у рідкий азот випускається промисловістю для здійснення процесу Сгуоре!? (Бухмуллер і Вейєрманс - ВиспгпиІег апа У/еуегтапг в, 1990). Заморожування безпосередньо в ліофілізаційній камері має певні переваги у випадках, коли продукт вимагає перероблення в асептичних умовах, наприклад, при виготовленні сухих композицій для ін'єкцій.
Одержану таким чином затверділу суспензію витримують при згаданій температурі протягом 2год. для забезпечення повної кристалізації. Знижують тиск в камері до приблизно 5мм рт.ст., перевага віддається тиску приблизно 0,їмм рт.ст. Сублімацію замерзлої води забезпечують шляхом підвищення температури полиць ліофілізатора до значення від приблизно мінус 302С до приблизно мінус 102С і витримування матеріалу при цій температурі протягом приблизно 20год. до завершення первинної стадії сушіння. Тривалість сушіння залежить від багатьох факторів, деякі з них досить постійні і можуть бути приблизно визначені, наприклад, теплота сублімації льоду, теплопровідність замерзлої суспензії та коефіцієнт масопередачі. Інші фактори, такі як температура або тиск у камері, можуть варіювати в широких межах. Температуру полиць в разі необхідності можна додатково підвищувати з метою здійснення вторинного висушування, залежно від складу композиції.
Матеріал видаляють із циклу ліофілізації після повернення камери до умов навколишнього середовища. се
Зібраний висушений матеріал можна піддати грубому подрібненню для спрощення подальшого змішування з о додатковими домішками, необхідними для одержання бажаних твердих дозованих форм. До цих домішок належать, наприклад, допоміжні речовини для прасування таблеток, змащувальні речовини для фасування у тверді желатинові капсули або диспергатори для інгаляції сухого порошку.
Матрицетвірна речовина, використовувана у цьому винаході, має розчинятися або диспергуватися при с контакті з водним середовищем і вивільняти частинки лікарської сполуки з фосфоліпідним покриттям. Після ю такого відновлення продукт знов утворює суспензію з такою самою дисперсністю, як у попередньо висушеній суспензії, при цьому перевага віддається вмісту агрегованих первинних частинок не більше 2095 (мас.), більша «(о перевага - не більше 1095 (мас.); в ідеальному випадку цей вміст має бути менше 195 (мас.) за результатами о вимірювань розмірів частинок та мікроскопічних досліджень способами, відомими в техніці. Несподівано виявлено, що висушену сублімаційним способом суспензію, виготовлену згідно з цим винаходом, можна г) зберігати протягом тривалого часу навіть при високій температурі й вологості без втрати її здатності до повторного диспергування при відновленні; таким чином, агрегація частинок у ній практично не має місця.
Висушені сублімаційним способом суспензії, приготовані згідно з Прикладами 6-10, наведеними нижче, можна « зберігати протягом щонайменше 60 діб при кімнатній температурі, що вказує на можливість тривалого зберігання, узгодженого з термінами придатності дозованих лікарських форм. ші с З'ясовано, що твердий дозований матеріал, виготовлений згідно з цим винаходом, має характеристики м матеріалу швидкого диспергування. Ця характеристика визначається як час, потрібний для повного розпадання ,» висушеної сублімаційним способом маси, виготовленої згідно з цим винаходом, під дією водного середовища, відповідно до явищ, які мають місце іп мімо при введенні дозованої форми в організм. Час розпаданні: можна вимірювати шляхом дослідження іп міго, наприклад, спостерігаючи за розпаданням у воді при 37 С. Дозовану бо форму матеріалу занурюють у воду без примусового перемішування і фіксують час, потрібний для повного о диспергування матеріалу. Термін "швидкий" стосовно до диспергування означає, що час розпадання не перевищує 2хв., перевага віддаєтеся часу розпадання менше ніж Збс, а найбільша перевага - менше ніж 10с.
Ме, Швидкість розчинення або вивільнення активного інгредієнта залежить також від природи лікарської сполуки с 20 та складу мікрочастинки, так що вивільнення може бути швидким (5-60с), помірним (порядку 7595 розпадання протягом 15хв.) або повільним чи затриманим. о) В деяких випадках візуальні спостереження під мікроскопом або сканувальна електронна мікроскопія можуть виявити присутність агрегатів частинок, однак ці частинки мають незначний розмір і складаються з агрегатів вихідних частинок суспензії, які утворилися до сублімаційного сушіння. Такі агрегати легко піддаються го диспергуванню при незначних зусиллях, наприклад, при короткочасному ультразвуковому обробленні або
ГФ! фізичному перемішуванні і, таким чином, ілюструють основну ознаку цього винаходу, тобто запобігання росту частинок та необоротній агрегації та/або агломерації. ко Приклади
Цей винахід твердої лікарської форми швидкого диспергування ілюстровано прикладами, зведеними в 60 Таблицю 1. Склади композицій у таблиці показано в масових процентах відносно сухого продукту. Мається на увазі, що наповнювач можна додавати до суспензії перед стадією гомогенізації або перед стадією сушіння. б5
Таблиця 1. Оклад (масу і характерястики прикладів єверлих дозованих форм: Що 1 ГБН ТРІОЮ | Мун | РУРІ Мар» | Тчест | СУА. ТТВ| КЕЖО| Тип |Жіль-; Тяй |Жільоі Чаб | Розмір | Бозмір ! МН | 55 4 17 | еох во; ! ! ктв | жіств срозла- | частя» ; части» ! і Я дання, | ноюдо) днож: ше ши Ї е | Люфі» ціоля
Я 8. 1 - | 1 | 1 - 1353-11 СІ) 67 - | - | 5 | 1585 | 155. ю г 5 17-11 | кб я РМР ЗЛ - 1 я | 85 | 09 175 я ГИ 1-1 | 1 6 ж | 1 8 | фЯйтщі 091 | 8556 віз 1-11 1-1 - 153 80с 155 8ОКІ 511 5 1 0971 0 з Я - 1 5 Її - | - | - 9751 - ТЕ ЗІ ІСАСІ ОВ 5 0515 тз5 ВВА! - | - | | - | - |з! - | ТЕБЕ або) - | -/ 5 1 65 | ЦО
МАК-маніт; МаПеох-деоксихолат натрію; РН продукт. Реозрпойроп 108; РУРІ7 еполівівітиролікон; ВОК сорбіт;
ВИС вахироза; ТАБ трегалозі
Приклади 1 і 2 у вищенаведеній таблиці свідчать, що з відповідних композицій одержано придатні для відновлення дисперсні матеріали, і що порівняно великі розміри частинок (приблизно 10 мкм) не викликають ускладнень, пов'язаних з. агрегацією. Такі порівняно великі частинки легко одержати за традиційними способами подрібнення. Проте для помітного впливу на біодоступність розміри частинок мають бути меншими принаймні на ря один десятковий порядок. Такі дисперсні матеріали одержують за способами, |описаними в патентах США сч
Мо5,091,187 і Мо5,091,188) для мікрокристалів, (у міжнародній заявці МО 98/07414| для мікрочастинок і (|в о патентах США Мо5,145,684 і Мо5,302,4011) для нанокристалів. Дисперсні матеріали, виготовлені з цих композицій, вимагають спеціального добору наповнювачів та умов оброблення для відновлення вихідних частинок суспензії.
Приклади 3-5 свідчать, що деякі композиції мікрочастинок не піддаються, задовільному відновленню в разі сч застосування традиційних кріопротекторів для сублімаційного сушіння, таких як лактоза або полівінілпіролідон, (як описано в патенті. США Мо5,302,401). В цих прикладах утворюються великі агрегати, які складаються зі ІФ) зчеплених між собою первинних частинок. с
Приклади з 6 по 10 свідчать, що частинки вихідної суспензії легко та швидко відновлюються при повторному диспергуванні сухого порошку без необхідності інтенсивного перемішування. В цих прикладах потрібнеретельне «(23 обирання наповнювача, який може також діяти як кріопротектор і як змочувальна речовина, наприклад, со трегалоза у рецептурі 8 і маніт у рецептурі 10.
В альтернативних варіантах, коли один матрицетвірний наповнювач не є придатним, як у випадку сахарози, композиція може містити комбінацію наповнювачів, вибраних із Фбармацевтично прийнятних речовин, наприклад, сахарози, трегалози, маніту, сорбіту або лактози. Цей тип композиції ілюструють рецептури за прикладом 6, « 20 прикладом 7 і прикладом 9. Цей приклад ілюструє ідеальний випадок незмінності профілю розподілу частинок за з розміром після ліофілізації та відновлення. с Без наміру запропонувати будь-яке конкретне теоретичне пояснення можна припустити, що компоненти :з» суміші наповнювачів можуть спільно інгібувати збільшення розмірів частинок при ліофілізації/відновленні внаслідок дії одного або кількох механізмів, в тому числі кріопротекторного, змочувального ефектів, диспергування та інших. со но Ці критерії мають несподівано важливе значення при спробах відновлення суспензії неагрегованих частинок після відновлення сухої дозованої форми, яка містить фосфоліпід як один з поверхневих стабілізаторів. («в) Крім компонентів, зазначених у вищенаведених прикладах, композиції згідно з цим винаходом можуть бу додатково містити відповідні кількості буферних солей та сполук для регулювання рН, наприклад, гідроксиду натрію та/або фармацевтично прийнятних кислот. Фахівцям, обізнаним у хімії фосфоліпідів, відомо, що при рН 1 50 нижче за 4 та вище за 10 молекули фосфоліпідів зазнають інтенсивного гідролізу. Тому рН суспензії звичайно
Кз встановлюють у згаданому діапазоні перед гомогенізацією. В разі необхідності рН можна повторно встановлювати перед стадією сушіння.
Хоча винахід та приклади є описаними тут у зв'язку з варіантом здійснення, який на даний час вважається найбільш практичним і якому віддається перевага, слід мати на увазі, що винахід не обмежений розкритими в описі варіантами здійснення, а, навпаки, охоплює різноманітні модифікації та еквівалентні варіанти, які (Ф) лежать у межах нижченаведеної формули винаходу. іме)
Claims (23)
1. Спосіб виготовлення твердої дозованої лікарської форми швидкого диспергування, здатної утворювати стійку суспензію без необоротної агрегації, агломерації або збільшення частинок, який включає стадії: а) виготовлення водної суспензії, яка включає первинні частинки лікарської речовини, нерозчинної або погано розчинної у воді, у присутності одної або декількох поверхнево-стабілізувальних речовин, з яких бо щонайменше одна є фосфоліпідом, або комбінації одної або кількох поверхнево-стабілізувальних речовин та одного або декількох фосфоліпідів, причому концентрація фосфоліпіду у водній суспензії лежить у межах від приблизно 0,1 95 (мас.) до приблизно 90 95 (мас); Б) піддання згаданої водної суспензії процесу фрагментації частинок для утворення однорідної водної суспензії частинок мікронних та субмікронних розмірів, де середній об'ємно-зважений розмір частинок нерозчинної або погано розчинної у воді лікарської речовини у суспензії лежить у межах від приблизно 0,05 мкм до приблизно 10 мкм; с) змішування однорідної суспензії, одержаної на стадії В), із щонайменше двома здатними до швидкого диспергування матрицетвірними наповнювачами/розпушувальними речовинами або з комбінацією 7/0 матрицетвірного наповнювача з матрицетвірною розпушувальною речовиною, де згадані щонайменше два здатні до швидкого диспергування матрицетвірні наповнювачі/розпушувальні речовини або згадана комбінація матрицетвірного наповнювача з матрицетвірною розпушувальною речовиною присутні в кількості від 0,1 Фо (мас.) до 90 9о (мас.), причому згадана кількість забезпечує можливість перетворення висушеної твердої форми згаданої суспензії при відновленні у водному середовищі у суспензію, в якій кількість агрегованих або /5 агломерованих частинок перевищує щонайбільше на 20 95 (мас.) кількість агрегованих або агломерованих частинок у суспензії до висушування; а) висушування одержаної суміші з одержанням твердого матеріалу, який включає частинки лікарської речовини зі стабілізованою поверхнею, дисперговані та вкраплені у матрицю-носій, утворену згаданими щонайменше двома матрицетвірними наповнювачами/розпушувальними речовинами або їх комбінацією, причому ця матриця-носій розчиняється або істотно диспергується за час швидкого диспергування при контакті між згаданим твердим матеріалом та водним середовищем, внаслідок чого згадані частинки лікарської речовини зі стабілізованою поверхнею вивільнюються у водне середовище у формі суспензії; і причому, крім того, після контакту між згаданим твердим матеріалом та водним середовищем, одержана суспензія включає щонайбільше 20 95 (мас.) агрегованих або агломерованих первинних частинок; сч е) факультативне грубе подрібнення та змішування згаданого твердого матеріалу з одним або декількома фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами для одержання висушеного порошку; і і) У формування згаданого твердого матеріалу або висушеного порошку у тверду дозовану лікарську форму лікарської речовини.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадані щонайменше два матрицетвірні с зо наповнювачі/розпушувальні речовини вибрані з групи, яку складають фармацевтично прийнятний сахарид, фармацевтично прийнятний полісахарид, фармацевтично прийнятна змочувальна речовина, фармацевтично юю прийнятний полімер на основі целюлози, їх комбінації та їх комбінації з буферними солями, що забезпечують «о регулювання рн.
З. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадані щонайменше два матрицетвірні о з5 наповнювачі/розпушувальні речовини вибрані з групи, яку складають маніт, трегалоза, сорбіт, мальтоза, со сахароза, лактоза, мікрокристалічна целюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, метилцелюлоза та їх комбінації, а також їх комбінації з буферними солями, що забезпечують регулювання рн.
4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадані щонайменше два матрицетвірні наповнювачі/розпушувальні речовини присутні у водній суспензії в кількості від 0,5 9о (мас.) до 50 95 (мас). «
5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згаданий час швидкого диспергування становить менше ніж 2 хв. з с
6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадана нерозчинна або погано розчинна у воді лікарська Й речовина вибрана з групи, яку складають протигрибкові засоби, імунодепресивні засоби, імуноактивувальні и? засоби, противірусні засоби, протипухлинні засоби, аналгетичні засоби, протизапальні засоби, антибіотики, протиепілептичні засоби, анестетики, снотворні засоби, транквілізатори, антипсихотичні засоби, нейролептичні засоби, антидепресанти, заспокійливі засоби, протисудомні засоби, антагоністичні засоби, нейроноблокатори, Го! антихолінергічні засоби, холіноміметичні засоби, протимускаринові засоби, мускаринові засоби, антиадренергічні засоби, антиаритмічні засоби, антигіпертензивні засоби, гормони та живильні речовини.
о
7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадана лікарська речовина вибрана з групи, яку складають Ге» фенофібрат, ітраконазол та циклоспорин.
8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що згаданою лікарською речовиною є фенофібрат.
о 9. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадана лікарська речовина присутня у водній суспензії в з кількості від 0,195 (мас.) до 609о (мас).
10. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згаданий фосфоліпід вибраний з групи, яку складають яєчний фосфоліпід, соєвий фосфоліпід, гідрований фосфоліпід, частково гідрований фосфоліпід, фосфатидилхолін, дв фосфатидилетаноламін, фосфатидилсерин, фосфатидилінозит, фосфатидилгліцерин, фосфатидилова кислота, лізофосфоліпід та їх комбінації. Ф)
11. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадана поверхнево-стабілізувальна речовина вибрана з групи, ка яку складають фармацевтично прийнятні неіонні поверхнево-активні речовини, фармацевтично прийнятні аніонні поверхнево-активні речовини та фармацевтично прийнятні катіонні поверхнево-активні речовини. во
12. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадана поверхнево-стабілізувальна речовина вибрана з групи, яку складають казеїн, желатин, трагант, гуміарабік та їх комбінації.
13. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадана поверхнево-стабілізувальна речовина вибрана з групи, яку складають фармацевтично прийнятний простий ефір поліоксіетилену з жирним спиртом, складний ефір жирної кислоти та сорбіту, складний ефір жирної кислоти і поліоксіетилену, полоксамер, полаксамін та їх 65 комбінації.
14. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадана поверхнево-стабілізувальна речовина вибрана з групи,
яку складають моностеарат гліцерину, цетиловий спирт, цетостеариловий спирт, стеариловий спирт та їх комбінації.
15. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадана поверхнево-стабілізувальна речовина вибрана з групи, яку складають лаурат калію, триетаноламінстеарат, лаурилсульфат натрію, сульфат алкілполіоксіетилену, альгінат натрію, деоксихолат натрію, діоктгилсульфосукцинат натрію, негативно заряджений складний ефір гліцерину, натрієва карбоксиметилцелюлоза, кальцієва карбоксиметилцелюлоза та їх комбінації.
16. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадана поверхнево-стабілізувальна речовина вибрана з групи, яку складають хлористий бензалконій, бромистий цетилтриметиламоній, хлористий /о лаурилдиметилбензиламоній та їх комбінації.
17. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадана поверхнево-стабілізувальна речовина присутня у водній суспензії в кількості від 0,5 9о (мас.) до 50 95 (мас).
18. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згаданий процес фрагментації частинок вибраний з групи, яку складають ультразвукове оброблення, розмелювання, гомогенізація, мікрофлюїдизація, осадження 7/5 протирозчинником та осадження розчинником.
19. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згаданою фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною є домішка для пресування таблеток, змащувальна речовина для фасування у тверді желатинові капсули, газоутворювальна розпушувальна речовина, диспергатор для інгаляції сухого порошку або їх комбінація.
20. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згаданою дозованою лікарською формою є таблетка, 2ор желатинова капсула або порошок.
21. Дозована лікарська форма, виготовлена способом за п. 1.
22. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що на стадії а) згадана відновлена суспензія включає щонайбільше 1095 (мас.) агрегованих первинних частинок.
23. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згадані щонайменше два матрицетвірні сч ов наповнювачі/розпушувальні речовини вибрані з групи, яку складають комбінації маніту, трегалози, сорбіту та мальтози з лактозою та комбінації маніту, трегалози, сорбіту, мальтози та лактози з буферними солями для і) регулювання рн. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних с зо Мікросхем", 2007, М 16, 10.10.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. о (Се) «в) г)
- . и? (ее) («в) (о) 1 Ко) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10920298P | 1998-11-20 | 1998-11-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80652C2 true UA80652C2 (uk) | 2007-10-10 |
Family
ID=22326353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200609196A UA80652C2 (uk) | 1998-11-20 | 2006-08-19 | Спосіб виготовлення дозованої лікарської форми швидкого диспергування і дозована лікарська форма |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7939105B2 (uk) |
| EP (1) | EP1133281A1 (uk) |
| JP (2) | JP4809533B2 (uk) |
| KR (1) | KR20010073232A (uk) |
| CN (1) | CN1287769C (uk) |
| AU (1) | AU767154B2 (uk) |
| BG (1) | BG65254B1 (uk) |
| BR (1) | BR9915738A (uk) |
| CA (1) | CA2349203C (uk) |
| CZ (1) | CZ20011739A3 (uk) |
| EE (1) | EE05190B1 (uk) |
| HK (1) | HK1042856B (uk) |
| HU (1) | HUP0105089A3 (uk) |
| ID (1) | ID29270A (uk) |
| IL (2) | IL143197A0 (uk) |
| IS (1) | IS5945A (uk) |
| NO (1) | NO331819B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ511792A (uk) |
| PL (1) | PL201578B1 (uk) |
| RU (1) | RU2233654C2 (uk) |
| SK (1) | SK288117B6 (uk) |
| UA (1) | UA80652C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000030616A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200104069B (uk) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6465016B2 (en) * | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
| KR100694667B1 (ko) * | 1999-12-08 | 2007-03-14 | 동아제약주식회사 | 생체내이용률 향상과 개인간 및 개인내 흡수 편차를감소시킨 이트라코나졸 함유 항진균성 제제 |
| AU2001257115B2 (en) * | 2000-04-20 | 2005-01-27 | Rtp Pharma Inc. | Improved water-insoluble drug particle process |
| US8586094B2 (en) * | 2000-09-20 | 2013-11-19 | Jagotec Ag | Coated tablets |
| WO2002024193A1 (en) * | 2000-09-20 | 2002-03-28 | Skyepharma Canada Inc. | Stabilised fibrate microparticles |
| NZ525306A (en) | 2000-09-20 | 2004-11-26 | Skyepharma Canada Inc | Spray drying process and compositions of fenofibrate |
| US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
| US6663897B2 (en) | 2001-02-06 | 2003-12-16 | Dsm Ip Assets B.V. | Oral itraconazole formulations and methods of making the same |
| AU2001259099B2 (en) * | 2001-02-22 | 2005-12-22 | Skyepharma Canada Inc. | Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects |
| DE60100389T2 (de) | 2001-07-11 | 2004-05-19 | Apr Applied Pharma Research S.A. | Fettlösliche Substanzen enthaltende Granulate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB0119480D0 (en) | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Jagotec Ag | Novel compositions |
| US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| EP1429749A2 (en) | 2001-09-26 | 2004-06-23 | Baxter International Inc. | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
| DE10244504A1 (de) * | 2002-09-25 | 2004-04-08 | Capsulution Nanoscience Ag | Schnellfreisetzende Darreichungsform mit schwerlöslichem Wirkstoff |
| CN1243538C (zh) * | 2002-11-21 | 2006-03-01 | 武汉利元亨药物技术有限公司 | 熊果酸豆磷脂纳米粒冻干粉针及制备方法 |
| EP1569623B1 (en) | 2002-12-13 | 2008-10-15 | Jagotec Ag | A topical nanoparticulate spironolactone formulation |
| ITRM20040539A1 (it) * | 2004-11-02 | 2005-02-02 | Mavi Sud S R L | Preparati a base di chitina o suoi derivati per uso cosmetico o medico. |
| EP1855659A2 (en) * | 2005-02-24 | 2007-11-21 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate formulations of docetaxel and analogues thereof |
| EP1973406B1 (en) | 2005-12-28 | 2014-03-12 | Advanced Bionutrition Corporation | A delivery vehicle for probiotic bacteria comprising a dry matrix of polysaccharides, saccharides and polyols in a glass form |
| CN101505733A (zh) * | 2006-06-26 | 2009-08-12 | 共有药物有限公司 | 活性剂制剂及其制备和应用方法 |
| US8460726B2 (en) | 2006-12-18 | 2013-06-11 | Advanced Bionutrition Corporation | Dry food product containing live probiotic |
| US8309129B2 (en) | 2007-05-03 | 2012-11-13 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt |
| WO2008135855A2 (en) | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer |
| WO2008149192A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer |
| WO2008149230A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glycol succinate |
| WO2009073216A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-11 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an amine-functionalized methacrylate copolymer |
| EP2231169B1 (en) | 2007-12-06 | 2016-05-04 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material |
| DE102008047910A1 (de) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg | Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis |
| US20100159010A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-06-24 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use |
| EP2381929B1 (en) * | 2008-12-29 | 2015-07-08 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Pharmaceutical composition of lyophilized formulation and preparation method of the same |
| EP2410996B1 (en) | 2009-03-27 | 2017-08-02 | Advanced Bionutrition Corp. | Microparticulated vaccines for the oral or nasal vaccination and boostering of animals including fish |
| RU2411942C2 (ru) * | 2009-05-05 | 2011-02-20 | Общество с ограниченной ответственностью "ЭкоБиоФарм" | Фармацевтическая композиция, включающая арбидол в составе фосфолипидных наночастиц |
| PL2435554T3 (pl) | 2009-05-26 | 2018-01-31 | Advanced Bionutrition Corp | Stabilna kompozycja suchego proszku zawierająca biologicznie aktywne mikroorganizmy i/lub materiały bioaktywne i sposoby jej wykonania |
| GB0913255D0 (en) * | 2009-07-30 | 2009-09-02 | Sisaf Ltd | Topical composition |
| KR100980749B1 (ko) | 2009-12-17 | 2010-09-07 | 삼일제약주식회사 | 페노피브레이트-함유 과립 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
| US9504750B2 (en) | 2010-01-28 | 2016-11-29 | Advanced Bionutrition Corporation | Stabilizing composition for biological materials |
| JP5886763B2 (ja) | 2010-01-28 | 2016-03-16 | アドバンスド バイオニュートリション コーポレーション | 生物活性物質を含む乾燥ガラス状組成物 |
| EP2409683A1 (en) * | 2010-07-06 | 2012-01-25 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Stable aqueous formulations comprising poorly water soluble active ingredients |
| RS57588B1 (sr) | 2010-08-13 | 2018-11-30 | Advanced Bionutrition Corp | Supstanca za stabilizaciju bioloških materijala za suvo skladištenje |
| PL221351B1 (pl) * | 2012-03-14 | 2016-03-31 | Politechnika Warszawska | Sposób otrzymywania nanocząstek polisacharydowych |
| RU2613109C2 (ru) * | 2012-05-11 | 2017-03-15 | Активус Фарма Ко., Лтд. | Нанопорошки органических соединений, способы их получения и их суспензии |
| EP2884962B1 (en) * | 2012-08-17 | 2019-05-01 | Smartek International LLC | Preparation of desiccated liposomes for use in compressible delivery systems |
| US20140199439A1 (en) * | 2013-01-14 | 2014-07-17 | Sunny Delight Beverages Company | Coated calcium particulates for use in beverage products |
| US10525057B2 (en) | 2013-09-24 | 2020-01-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function |
| GB201402556D0 (en) | 2014-02-13 | 2014-04-02 | Crystec Ltd | Improvements relating to inhalable particles |
| WO2016009400A2 (en) * | 2014-07-18 | 2016-01-21 | Msd Wellcome Trust Hilleman Laboratories Pvt. Ltd. | An improved thermostable spray dried rotavirus vaccine formulation and process thereof |
| CN104096204B (zh) * | 2014-07-23 | 2017-10-13 | 重庆大学 | 小儿肺咳泡腾片及其制备方法 |
| ES2751300T3 (es) | 2014-11-21 | 2020-03-31 | Biohaven Therapeutics Ltd | Formulación sublingual de riluzol |
| CN104906044B (zh) * | 2015-05-22 | 2019-05-07 | 广州蓝亮医药科技有限公司 | 一种癸氧喹酯纳米制剂及其制备方法与应用 |
| EP3328215B1 (en) | 2015-07-29 | 2021-07-07 | Advanced BioNutrition Corp. | Stable dry probiotic compositions for special dietary uses |
| CN105295063B (zh) * | 2015-10-15 | 2019-01-11 | 安徽山河药用辅料股份有限公司 | 一种表面改性微晶纤维素及其制备方法 |
| MX2018013868A (es) | 2016-05-20 | 2019-02-21 | Biohaven Pharm Holding Co Ltd | Uso de agentes de modulacion de glutamato con inmunoterapias para tratar cancer. |
| JP6868698B2 (ja) | 2016-12-31 | 2021-05-12 | バイオエクセル セラピューティクス，インコーポレイテッド | 激越の治療のための舌下デクスメデトミジンの使用 |
| NZ765220A (en) | 2017-11-12 | 2023-11-24 | Biohaven Pharm Holding Co Ltd | Use of riluzole prodrugs to treat ataxias |
| AU2019295699A1 (en) | 2018-06-27 | 2021-01-28 | Arx, Llc | Film formulations containing dexmedetomidine and methods of producing them |
| MX2022000709A (es) | 2019-07-19 | 2022-05-19 | Bioxcel Therapeutics Inc | Regimenes de tratamiento con dexmedetomidina no sedante. |
| CN110755392B (zh) * | 2019-11-18 | 2020-09-01 | 扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 | 一种利伐沙班片药物组合物及制备方法 |
| CN115666535A (zh) * | 2020-05-20 | 2023-01-31 | 株式会社理光 | 含有脂质纳米颗粒的颗粒及其生产方法 |
| CN114886856A (zh) * | 2022-06-09 | 2022-08-12 | 山西辅仁恒峰药业有限公司 | 一种奥司他韦纳米干混悬剂的制备方法及应用 |
Family Cites Families (293)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US396255A (en) * | 1889-01-15 | Atmospheric gas-burner | ||
| DE440337C (de) | 1925-09-22 | 1927-01-31 | Zellstoff Und Papierfabrikatio | Herstellung von schwefliger Saeure fuer die Sulfitlaugengewinnung |
| US2803582A (en) | 1956-07-16 | 1957-08-20 | Leonid S Cherney | Local anesthetic composition |
| NL120093C (uk) | 1958-07-24 | |||
| US3137631A (en) | 1959-12-01 | 1964-06-16 | Faberge Inc | Encapsulation in natural products |
| US3216897A (en) | 1961-11-02 | 1965-11-09 | Air Reduction | Injectable anesthetic |
| US3185625A (en) | 1961-11-08 | 1965-05-25 | Brown Ethan Allan | Injectionable substances |
| DE1792410B2 (de) | 1967-09-01 | 1980-03-13 | Apoteksvarucentralen Vitrum Apotekareaktiebolaget, Stockholm | Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion |
| US3981984A (en) | 1968-04-01 | 1976-09-21 | Colorcon Incorporated | Color film coating of tablets and the like |
| US3594476A (en) | 1969-05-12 | 1971-07-20 | Massachusetts Inst Technology | Submicron aqueous aerosols containing lecithin |
| US3937668A (en) | 1970-07-15 | 1976-02-10 | Ilse Zolle | Method for incorporating substances into protein microspheres |
| NL7012832A (uk) | 1970-08-29 | 1972-03-02 | ||
| US3715432A (en) | 1971-01-22 | 1973-02-06 | Massachusetts Inst Technology | Submicron aqueous aerosols containing lecithin |
| US3794476A (en) | 1972-12-26 | 1974-02-26 | Ppg Industries Inc | Method for thermally tempering glass sheet by liquid quenching |
| GB1413186A (en) | 1973-06-27 | 1975-11-12 | Toyo Jozo Kk | Process for encapsulation of medicaments |
| US4798846A (en) | 1974-03-28 | 1989-01-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Pharmaceutical compositions |
| GB1472793A (en) | 1974-03-28 | 1977-05-04 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US3965255A (en) | 1974-05-01 | 1976-06-22 | E. E. Eljim Ecology Ltd. | Controlled drug releasing preparations |
| JPS5612114B2 (uk) | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
| GB1502774A (en) | 1974-06-25 | 1978-03-01 | Nat Res Dev | Immunological preparations |
| CH588887A5 (uk) | 1974-07-19 | 1977-06-15 | Battelle Memorial Institute | |
| US4073943A (en) | 1974-09-11 | 1978-02-14 | Apoteksvarucentralen Vitrum Ab | Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents |
| US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
| JPS5186117A (en) | 1975-01-27 | 1976-07-28 | Tanabe Seiyaku Co | Johoseibiryushiseizainoseiho |
| US4006025A (en) | 1975-06-06 | 1977-02-01 | Polaroid Corporation | Process for dispersing sensitizing dyes |
| JPS5231981A (en) | 1975-08-18 | 1977-03-10 | Takeda Chem Ind Ltd | Microcapsule preparation method |
| CA1077842A (en) | 1975-10-09 | 1980-05-20 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Albumin medicament carrier system |
| DE2557615C2 (de) | 1975-12-20 | 1985-08-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue Niclosamid-Suspensionsformulierungen |
| GB1523965A (en) | 1976-03-19 | 1978-09-06 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions containing steroids |
| GB1578776A (en) | 1976-06-10 | 1980-11-12 | Univ Illinois | Hemoglobin liposome and method of making the same |
| US4078052A (en) | 1976-06-30 | 1978-03-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health, Education And Welfare | Large unilamellar vesicles (LUV) and method of preparing same |
| GB1548022A (en) | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
| US4320121A (en) | 1976-10-12 | 1982-03-16 | Sears Barry D | Method of emulsifying cholesterol, cholesterol esters and triglyceride compounds |
| US4086257A (en) | 1976-10-12 | 1978-04-25 | Sears Barry D | Phosphatidyl quaternary ammonium compounds |
| US4351831A (en) | 1977-11-02 | 1982-09-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Process and composition for treating disorders by administering isoxsurpine and choline |
| US4356167A (en) | 1978-01-27 | 1982-10-26 | Sandoz, Inc. | Liposome drug delivery systems |
| US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| US4529561A (en) | 1978-03-24 | 1985-07-16 | The Regents Of The University Of California | Method for producing liposomes in selected size range |
| US4186183A (en) | 1978-03-29 | 1980-01-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Liposome carriers in chemotherapy of leishmaniasis |
| US4298594A (en) | 1978-04-14 | 1981-11-03 | Arthur D. Little, Inc. | Xenobiotic delivery vehicles, method of forming them and method of using them |
| GB2026340B (en) | 1978-07-03 | 1982-12-22 | Ash P | Stabilising microvesicles |
| EP0007895B1 (fr) | 1978-07-19 | 1983-06-22 | Patrick Couvreur | Nanoparticules biodégradables, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation |
| US4219548A (en) | 1978-09-01 | 1980-08-26 | The Procter & Gamble Company | Topical anti-inflammatory composition |
| DE2856333C2 (de) | 1978-12-27 | 1983-09-22 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Oral einnehmbare Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung |
| US4369182A (en) | 1978-09-27 | 1983-01-18 | A. Nattermann & Cie Gmbh | Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration |
| IT1111367B (it) | 1978-11-17 | 1986-01-13 | Serono Ist Farm | Processo per la preparazione estemporanea di liposomi e liposomi cosi' ottenuti |
| US4328222A (en) | 1978-11-21 | 1982-05-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions for parenteral or local administration |
| GR73668B (uk) | 1978-11-21 | 1984-03-28 | Hoffmann La Roche | |
| US4241046A (en) | 1978-11-30 | 1980-12-23 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| US4378354A (en) | 1978-12-27 | 1983-03-29 | A. Nattermann & Cie. Gmbh | Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration |
| US4421747A (en) | 1978-12-27 | 1983-12-20 | A. Nattermann & Cie. Gmbh | Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration |
| US4316884A (en) | 1979-01-25 | 1982-02-23 | Adria Laboratories, Inc. | Sustained release pharmaceutical formulation |
| DE2914788A1 (de) | 1979-04-11 | 1980-10-16 | Nattermann A & Cie | Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung |
| US4345588A (en) | 1979-04-23 | 1982-08-24 | Northwestern University | Method of delivering a therapeutic agent to a target capillary bed |
| JPS6030652B2 (ja) | 1979-05-07 | 1985-07-17 | 株式会社ミドリ十字 | 静脈注射用脂肪乳剤 |
| US4294916A (en) | 1979-05-22 | 1981-10-13 | Ciba-Geigy Ag | Photographic silver halide material containing a dye filter or a dye anti-halation layer |
| US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| JPS562353A (en) | 1979-06-20 | 1981-01-12 | Ricoh Co Ltd | Novel disazo compound and its preparation |
| CA1173360A (en) | 1979-06-22 | 1984-08-28 | Jurg Schrank | Pharmaceutical preparations |
| US4309404A (en) | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
| US4543370A (en) | 1979-11-29 | 1985-09-24 | Colorcon, Inc. | Dry edible film coating composition, method and coating form |
| DE3003886A1 (de) | 1980-02-02 | 1981-08-13 | Olympia Werke Ag, 2940 Wilhelmshaven | Farbbandkassette fuer eine schreib- o.ae. bueromaschine |
| AR220263A1 (es) | 1980-02-19 | 1980-10-15 | Bago Lab Sa | Procedimiento para obtener una preparacion inyectable de sulfonamida potenciada de baja irritabilidad |
| US4302459A (en) | 1980-03-19 | 1981-11-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Liposome carriers in leishmaniasis chemotherapy with 8-aminoquinoline derivatives |
| JPS56152739A (en) | 1980-04-25 | 1981-11-26 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Production of microcapsule |
| US4475919A (en) | 1980-04-28 | 1984-10-09 | Colorcon, Inc. | Colored medicinal tablet, natural color pigment and method for using the pigment in coloring food, drug and cosmetic products |
| JPS609726B2 (ja) | 1980-05-15 | 1985-03-12 | 株式会社 ミドリ十字 | ステロイド製剤 |
| JPS6222729Y2 (uk) | 1980-06-04 | 1987-06-10 | ||
| DK149080C (da) | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
| US4331654A (en) | 1980-06-13 | 1982-05-25 | Eli Lilly And Company | Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres |
| DE3024416C2 (de) | 1980-06-28 | 1982-04-15 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung |
| US4450171A (en) | 1980-08-05 | 1984-05-22 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US4683256A (en) | 1980-11-06 | 1987-07-28 | Colorcon, Inc. | Dry edible film coating composition, method and coating form |
| ATE12348T1 (de) | 1980-11-10 | 1985-04-15 | Gersonde Klaus Prof Dr | Verfahren zur herstellung von lipid-vesikeln durch ultraschallbehandlung, anwendung des verfahrens und vorrichtung zur durchfuehrung des verfahrens. |
| US4394372A (en) | 1980-12-22 | 1983-07-19 | The Procter & Gamble Company | Process for making lipid membrane structures |
| US4432975A (en) * | 1981-04-13 | 1984-02-21 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Process for introducing vitamin B-12 into the bloodstream |
| US4397846A (en) | 1981-05-15 | 1983-08-09 | Murray Weiner | Storage-stable lipid vesicles and method of preparation |
| IE53696B1 (en) | 1981-12-02 | 1989-01-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Solid shaped articles |
| US4448784A (en) | 1982-04-12 | 1984-05-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof |
| US4485054A (en) | 1982-10-04 | 1984-11-27 | Lipoderm Pharmaceuticals Limited | Method of encapsulating biologically active materials in multilamellar lipid vesicles (MLV) |
| AU570021B2 (en) | 1982-11-22 | 1988-03-03 | Novartis Ag | Analogs of mevalolactone |
| US4739073A (en) | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| US5030453A (en) | 1983-03-24 | 1991-07-09 | The Liposome Company, Inc. | Stable plurilamellar vesicles |
| US4515736A (en) | 1983-05-12 | 1985-05-07 | The Regents Of The University Of California | Method for encapsulating materials into liposomes |
| US4725442A (en) | 1983-06-17 | 1988-02-16 | Haynes Duncan H | Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same |
| US4622219A (en) | 1983-06-17 | 1986-11-11 | Haynes Duncan H | Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic |
| JPS601122A (ja) | 1983-06-20 | 1985-01-07 | Green Cross Corp:The | ビフエニリルプロピオン酸誘導体脂肪乳剤 |
| JPS606619A (ja) | 1983-06-27 | 1985-01-14 | Kyowa Chem Ind Co Ltd | 鉄分欠乏症処置剤及びその製法 |
| US4704295A (en) | 1983-09-19 | 1987-11-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
| US4492720A (en) | 1983-11-15 | 1985-01-08 | Benjamin Mosier | Method of preparing microspheres for intravascular delivery |
| US4532089A (en) | 1984-01-14 | 1985-07-30 | Northwestern University | Method of preparing giant size liposomes |
| JPS60174726A (ja) | 1984-02-21 | 1985-09-09 | Nippon Shinyaku Co Ltd | 注射用医薬組成物 |
| US4610868A (en) | 1984-03-20 | 1986-09-09 | The Liposome Company, Inc. | Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems |
| JPS60208910A (ja) | 1984-03-31 | 1985-10-21 | Green Cross Corp:The | 水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法 |
| US4963367A (en) | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| DE3421468A1 (de) | 1984-06-08 | 1985-12-19 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung |
| US4828841A (en) | 1984-07-24 | 1989-05-09 | Colorcon, Inc. | Maltodextrin coating |
| US4643894A (en) | 1984-07-24 | 1987-02-17 | Colorcon, Inc. | Maltodextrin coating |
| JPS6176414A (ja) | 1984-09-21 | 1986-04-18 | Shionogi & Co Ltd | リポソーム製剤の製法 |
| US4761288A (en) | 1984-09-24 | 1988-08-02 | Mezei Associates Limited | Multiphase liposomal drug delivery system |
| JPS61174940A (ja) | 1985-01-29 | 1986-08-06 | Oogawara Kakoki Kk | ワックス類コーテイング単核状マイクロカプセルおよびその製造方法 |
| US4727077A (en) | 1985-02-20 | 1988-02-23 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. | Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them |
| US4693912A (en) | 1985-02-28 | 1987-09-15 | Technicon Instruments Corporation | Lyophilization of reagent-coated particles |
| JPH0688911B2 (ja) | 1985-06-06 | 1994-11-09 | 国立予防衛生研究所長 | インフルエンザワクチン及びその製造方法 |
| JPS6222729A (ja) * | 1985-07-23 | 1987-01-30 | Kao Corp | 易崩壊性錠剤 |
| US4766046A (en) | 1985-09-27 | 1988-08-23 | Liposome Technology, Inc. | Stabilized liposome/amphotericin composition and method |
| JPH0617309B2 (ja) | 1985-11-29 | 1994-03-09 | 株式会社ビタミン研究所 | アドリアマイシン包埋リポソ−ム製剤 |
| US4806352A (en) | 1986-04-15 | 1989-02-21 | Ribi Immunochem Research Inc. | Immunological lipid emulsion adjuvant |
| US4803070A (en) | 1986-04-15 | 1989-02-07 | Ribi Immunochem Research Inc. | Immunological emulsion adjuvants for polysaccharide vaccines |
| US4806350A (en) | 1986-04-18 | 1989-02-21 | Norden Laboratories, Inc. | Vaccine formulation |
| US4802924A (en) | 1986-06-19 | 1989-02-07 | Colorcon, Inc. | Coatings based on polydextrose for aqueous film coating of pharmaceutical food and confectionary products |
| US5116870A (en) | 1986-06-23 | 1992-05-26 | Merck & Co., Inc. | HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4940727A (en) | 1986-06-23 | 1990-07-10 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
| DE3623376A1 (de) | 1986-07-11 | 1988-01-21 | Behringwerke Ag | Pharmazeutische formulierung und verfahren zu deren herstellung |
| FR2602423B1 (fr) | 1986-08-08 | 1989-05-05 | Ethypharm Sa | Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede |
| US4776991A (en) | 1986-08-29 | 1988-10-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Scaled-up production of liposome-encapsulated hemoglobin |
| CA1338736C (fr) | 1986-12-05 | 1996-11-26 | Roger Baurain | Microcristaux comportant une substance active presentant une affinite pour les phospholipides, et au moins un phospholipide, procede de preparation |
| US5320906A (en) | 1986-12-15 | 1994-06-14 | Vestar, Inc. | Delivery vehicles with amphiphile-associated active ingredient |
| DK175531B1 (da) | 1986-12-15 | 2004-11-22 | Nexstar Pharmaceuticals Inc | Leveringsvehikel med amphiphil-associeret aktiv bestanddel |
| US5179079A (en) | 1986-12-16 | 1993-01-12 | Novo Nordisk A/S | Nasal formulation and intranasal administration therewith |
| US4837028A (en) | 1986-12-24 | 1989-06-06 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
| US4839111A (en) | 1987-02-02 | 1989-06-13 | The University Of Tennessee Research Corporation | Preparation of solid core liposomes |
| US5154930A (en) | 1987-03-05 | 1992-10-13 | The Liposome Company, Inc. | Pharmacological agent-lipid solution preparation |
| US5091378A (en) | 1987-05-22 | 1992-02-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method |
| US5017716A (en) | 1987-05-22 | 1991-05-21 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorous-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method |
| US4904646A (en) | 1987-05-22 | 1990-02-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing HMG-COA reductase inhibitors |
| FR2617047B1 (fr) | 1987-06-23 | 1991-05-10 | Sanofi Sa | Composition de gelatine resistant au tannage, capsules a base de cette composition et leur application pharmaceutique, notamment au fenofibrate |
| CA1336714C (en) | 1987-08-20 | 1995-08-15 | Yoshihiro Fujikawa | Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4906624A (en) | 1987-09-08 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4997837A (en) | 1987-09-08 | 1991-03-05 | Warner-Lambert Company | 6-(((substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4929620A (en) | 1987-12-10 | 1990-05-29 | Warner-Lambert Company | 5-pyrimidinyl-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid compounds useful as inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4994494A (en) | 1987-12-21 | 1991-02-19 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | HMG-COA reductase inhibitors |
| US4939143A (en) | 1987-12-21 | 1990-07-03 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5001128A (en) | 1987-12-21 | 1991-03-19 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | HMG-COA reductase inhibitors |
| US4900754A (en) | 1987-12-21 | 1990-02-13 | Rorer Pharmaceutical Corp. | HMG-COA reductase inhibitors |
| US5001144A (en) | 1987-12-21 | 1991-03-19 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5360593A (en) | 1987-12-29 | 1994-11-01 | Alcon Laboratories, Inc. | Heat sterilization of labile antibiotics |
| AU609242B2 (en) | 1988-01-29 | 1991-04-26 | Novartis Ag | Cyclosporin compositions |
| US4946864A (en) | 1988-02-01 | 1990-08-07 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
| FR2627696B1 (fr) | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
| US5021453A (en) | 1988-03-02 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | 3-keto HMG-CoA reductase inhibitors |
| EP0331250B1 (en) | 1988-03-02 | 1994-04-13 | Merck & Co. Inc. | Antihypercholesterolemic agents |
| US4920109A (en) | 1988-04-18 | 1990-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antifungal compositions and method of controlling mycotic infections |
| US5006362A (en) | 1988-05-09 | 1991-04-09 | Berwind Pharmaceutical Services, Inc. | Branding pharmaceutical dosage forms, food and confectionery products with aqueous ingestible inks |
| US5744477A (en) | 1988-05-10 | 1998-04-28 | The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Method for treatment of obesity using prolactin modulators and diet |
| US5166171A (en) | 1988-05-13 | 1992-11-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | 6-phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and 6-thiphenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and the corresponding dihydroxycarboxylic acid derivatives, salts and esters, and in treating hypercholesterolemia |
| US5217707A (en) | 1988-06-16 | 1993-06-08 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof |
| US4963538A (en) | 1988-06-29 | 1990-10-16 | Merck & Co., Inc. | 5-oxygenated HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4897402A (en) | 1988-06-29 | 1990-01-30 | Merck & Co., Inc. | 5-oxa, 5-thia, 5-aza HmG-CoA reductase inhibitors |
| IT1226726B (it) | 1988-07-29 | 1991-02-05 | Zambon Spa | Composti attivi come inibitori della biosintesi del colesterolo. |
| US5196440A (en) | 1988-07-29 | 1993-03-23 | Zambon Group S.P.A. | Compounds active as inhibitors of the cholesterol biosynthesis |
| US5342625A (en) | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| DE3832570A1 (de) | 1988-09-24 | 1990-03-29 | Hoechst Ag | 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte |
| GB8822857D0 (en) | 1988-09-29 | 1988-11-02 | Patralan Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US4957940A (en) | 1988-12-21 | 1990-09-18 | Warner-Lambert Company | Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4950675A (en) | 1988-12-21 | 1990-08-21 | Warner-Lambert Company | Pyridine di-mevalono-lactones as inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4906657A (en) | 1988-12-21 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis |
| DE3903057A1 (de) | 1989-02-02 | 1990-08-09 | Braun Melsungen Ag | Fettemulsion zur endotrachealen applikation, ihre herstellung und anwendung |
| DE3903056A1 (de) | 1989-02-02 | 1990-08-09 | Braun Melsungen Ag | Fettemulsion zur intraperitonealen applikation, ihre herstellung und anwendung |
| US4923861A (en) | 1989-02-07 | 1990-05-08 | Warner-Lambert Company | 6-(2-(2-(Substituted amino)-3-quinolinyl) ethenyl and ethyl) tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US5130306A (en) | 1989-03-13 | 1992-07-14 | Merck & Co., Inc. | 5-Oxygenated HMG-COA reductase inhibitors |
| US5132312A (en) | 1989-03-27 | 1992-07-21 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
| AU614465B2 (en) | 1989-04-05 | 1991-08-29 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Medicinal emulsions |
| US4970231A (en) | 1989-06-09 | 1990-11-13 | Merck & Co., Inc. | 4-substituted HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5102911A (en) | 1989-06-09 | 1992-04-07 | Merck & Co, Inc. | 4-Substituted HMG-CoA reductase inhibitors |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US4992429A (en) | 1989-08-24 | 1991-02-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Novel HMG-COA reductase inhibitors |
| US5098931A (en) | 1989-08-31 | 1992-03-24 | Merck & Co., Inc. | 7-substituted HMG-CoA reductase inhibitors |
| FR2651680B1 (fr) | 1989-09-14 | 1991-12-27 | Medgenix Group Sa | Nouveau procede de preparation de microparticules lipidiques. |
| US5178878A (en) | 1989-10-02 | 1993-01-12 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form with microparticles |
| US4946860A (en) | 1989-11-03 | 1990-08-07 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Benzothiopyranyl derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors |
| JP2785981B2 (ja) | 1989-11-20 | 1998-08-13 | 株式会社資生堂 | 乳化組成物 |
| IT1237793B (it) | 1989-12-21 | 1993-06-17 | Zambon Spa | Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi |
| US5389377A (en) | 1989-12-22 | 1995-02-14 | Molecular Bioquest, Inc. | Solid care therapeutic compositions and methods for making same |
| US5025000A (en) | 1990-03-02 | 1991-06-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitor compounds |
| IT1241088B (it) * | 1990-03-27 | 1993-12-29 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione di complessi piroxicam/ciclodestrina,prodotti ottenuti e loro composizioni farmaceutiche |
| DE69121098T2 (de) | 1990-04-04 | 1997-01-23 | Berwind Pharma Service | Wässrige filmbildende überzugszusammensetzungen aus maltodextrin und zellulosederivaten |
| US5246707A (en) | 1990-04-26 | 1993-09-21 | Haynes Duncan H | Sustained release delivery of water-soluble bio-molecules and drugs using phospholipid-coated microcrystals, microdroplets and high-concentration liposomes |
| US5091188A (en) | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| US5091187A (en) | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| CA2039763A1 (en) | 1990-04-30 | 1991-10-31 | Henry Y. Pan | Combination of pravastatin and a fibric acid derivative, and method for treating dyslipidemia using such combination |
| US5298497A (en) | 1990-05-15 | 1994-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug |
| US5622985A (en) | 1990-06-11 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor |
| CA2048395A1 (en) | 1990-08-23 | 1992-02-24 | Henry Y. Pan | Method for preventing onset of or treating type iii hyperlipoproteinemia employing pravastatin |
| US5112857A (en) | 1990-09-04 | 1992-05-12 | Merck & Co., Inc. | Hmg-coa reductase inhibitor metabolites |
| HU211580A9 (hu) | 1990-11-27 | 1995-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Megnövelt stabilitású, szövetkárosító hatás nélküli piroxikam-oldatok Az átmeneti oltalom az 1., 2., 5. és 6. igénypontokra vonatkozik. |
| HU205550B (en) | 1990-11-27 | 1992-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing pyroxycam solution of increased stability, free from effects damaging tussues |
| US5552160A (en) | 1991-01-25 | 1996-09-03 | Nanosystems L.L.C. | Surface modified NSAID nanoparticles |
| US5399363A (en) | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
| US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| US5182298A (en) | 1991-03-18 | 1993-01-26 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol lowering agents |
| MX9201782A (es) | 1991-04-19 | 1992-10-01 | Sandoz Ag | Particulas de sustancias biologicamente activas, sustancialmente insolubles en agua, proceso para su produccion y composicion farmaceutica que las contiene. |
| US5256689A (en) | 1991-05-10 | 1993-10-26 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol lowering compounds |
| US5135935A (en) | 1991-05-17 | 1992-08-04 | Merck & Co., Inc. | Squalene synthetase inhibitors |
| US5250435A (en) | 1991-06-04 | 1993-10-05 | Merck & Co., Inc. | Mutant strains of Aspergillus terreus for producing 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexa-hydro-2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-hydroxy-1(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid),I) |
| US5202327A (en) | 1991-07-10 | 1993-04-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors |
| DE4131562A1 (de) | 1991-09-18 | 1993-03-25 | Medac Klinische Spezialpraep | Arzneistofftraeger aus festen lipidteilchen-feste lipidnanosphaeren (sln) |
| DE4140192C2 (de) | 1991-12-05 | 1996-02-29 | Alfatec Pharma Gmbh | Sol-gesteuerte Thermokolloidmatrix auf Gelatinebasis für perorale Retardformen |
| HU9203780D0 (en) | 1991-12-12 | 1993-03-29 | Sandoz Ag | Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them |
| JP3059559B2 (ja) | 1991-12-17 | 2000-07-04 | 日本バイエルアグロケム株式会社 | 殺虫性グアニジン誘導体 |
| US5260332A (en) | 1992-02-07 | 1993-11-09 | Merci & Co., Inc. | Cholesterol lowering compounds |
| US5262435A (en) | 1992-02-10 | 1993-11-16 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol lowering compounds |
| US5272137A (en) | 1992-02-14 | 1993-12-21 | Mcneil-Pfc, Inc. | Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives |
| US5286895A (en) | 1992-02-19 | 1994-02-15 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol lowering compounds |
| US5302604A (en) | 1992-03-09 | 1994-04-12 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol lowering compounds produced by directed biosynthesis |
| EP0570829B1 (de) | 1992-05-18 | 2001-04-25 | CicloMulsion AG | Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5369125A (en) | 1992-07-17 | 1994-11-29 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol-lowering agents |
| US5283256A (en) | 1992-07-22 | 1994-02-01 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol-lowering agents |
| US5317031A (en) | 1992-10-19 | 1994-05-31 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol lowering compounds |
| US5346702A (en) | 1992-12-04 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization |
| US5298262A (en) | 1992-12-04 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
| US5302401A (en) | 1992-12-09 | 1994-04-12 | Sterling Winthrop Inc. | Method to reduce particle size growth during lyophilization |
| US5340564A (en) | 1992-12-10 | 1994-08-23 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability |
| US5336507A (en) | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
| US5352459A (en) | 1992-12-16 | 1994-10-04 | Sterling Winthrop Inc. | Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
| US5326552A (en) | 1992-12-17 | 1994-07-05 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants |
| CA2091152C (en) | 1993-03-05 | 2005-05-03 | Kirsten Westesen | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof |
| US5785976A (en) | 1993-03-05 | 1998-07-28 | Pharmacia & Upjohn Ab | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof |
| US5576016A (en) | 1993-05-18 | 1996-11-19 | Pharmos Corporation | Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles |
| CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| US5639474A (en) | 1993-07-01 | 1997-06-17 | Hanmi Pharm. Ind., Ltd. | Cyclosporin soft capsule composition |
| JP3233638B2 (ja) * | 1993-07-09 | 2001-11-26 | アール．ピー． シェーラー コーポレイション | 凍結乾燥された薬投与形状物の製造方法 |
| DE4323636A1 (de) | 1993-07-15 | 1995-01-19 | Hoechst Ag | Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5565215A (en) | 1993-07-23 | 1996-10-15 | Massachusettes Institute Of Technology | Biodegradable injectable particles for imaging |
| DE4329446A1 (de) | 1993-09-01 | 1995-03-02 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von feinteiligen Farb- oder Wirkstoffzubereitungen |
| AU8084594A (en) * | 1993-10-28 | 1995-05-22 | Procter & Gamble Company, The | Fast dissolving dosage forms containing magnesium aluminum silicate and multiple active ingredients |
| US5567592A (en) | 1994-02-02 | 1996-10-22 | Regents Of The University Of California | Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal |
| US5635210A (en) | 1994-02-03 | 1997-06-03 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Method of making a rapidly dissolving tablet |
| CN1141588A (zh) | 1994-02-25 | 1997-01-29 | 武田药品工业株式会社 | 含抗真菌三唑衍生物的可注射乳液 |
| US5364633A (en) | 1994-03-14 | 1994-11-15 | Dow Corning Corporation | Silicone vesicles and entrapment |
| GB9405304D0 (en) | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
| ZA952485B (en) | 1994-03-28 | 1995-12-15 | Nycomed Imaging As | Liposomes |
| GB9409778D0 (en) | 1994-05-16 | 1994-07-06 | Dumex Ltd As | Compositions |
| FR2722984B1 (fr) | 1994-07-26 | 1996-10-18 | Effik Lab | Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees |
| GB9421836D0 (en) * | 1994-10-28 | 1994-12-14 | Scherer Corp R P | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms of hydrophobic substances |
| US5858398A (en) | 1994-11-03 | 1999-01-12 | Isomed Inc. | Microparticular pharmaceutical compositions |
| US5603951A (en) | 1994-11-09 | 1997-02-18 | Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. | Cyclosporin-containing soft capsule compositions |
| DE4440337A1 (de) | 1994-11-11 | 1996-05-15 | Dds Drug Delivery Services Ges | Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit |
| US5660854A (en) | 1994-11-28 | 1997-08-26 | Haynes; Duncan H | Drug releasing surgical implant or dressing material |
| KR0167613B1 (ko) | 1994-12-28 | 1999-01-15 | 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물 |
| US5545628A (en) | 1995-01-10 | 1996-08-13 | Galephar P.R. Inc. | Pharmaceutical composition containing fenofibrate |
| US5569448A (en) | 1995-01-24 | 1996-10-29 | Nano Systems L.L.C. | Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions |
| FR2730231B1 (fr) | 1995-02-02 | 1997-04-04 | Fournier Sca Lab | Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique |
| US5560931A (en) | 1995-02-14 | 1996-10-01 | Nawosystems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
| US5571536A (en) | 1995-02-06 | 1996-11-05 | Nano Systems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
| US5510118A (en) | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
| SI9500173B (sl) | 1995-05-19 | 2002-02-28 | Lek, | Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo |
| US5716928A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-10 | Avmax, Inc. | Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds |
| FR2737121B1 (fr) | 1995-07-27 | 1997-10-03 | Cl Pharma | Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate et leurs applications |
| US5827822A (en) | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| US5834025A (en) | 1995-09-29 | 1998-11-10 | Nanosystems L.L.C. | Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions |
| CZ288631B6 (cs) | 1996-01-18 | 2001-08-15 | Galena, A. S. | Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu |
| US5686133A (en) | 1996-01-31 | 1997-11-11 | Port Systems, L.L.C. | Water soluble pharmaceutical coating and method for producing coated pharmaceuticals |
| DE19608750A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Durachemie Gmbh & Co Kg | Verfahren zur Herstellung von Fenofibrat-Präparaten |
| US20020028248A1 (en) * | 1996-03-14 | 2002-03-07 | Takayuki Tsukada | Rapid-release microdispersible ecadotril preparation |
| US5637625A (en) | 1996-03-19 | 1997-06-10 | Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. | Propofol microdroplet formulations |
| US5660858A (en) | 1996-04-03 | 1997-08-26 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporin emulsions |
| AU2636797A (en) * | 1996-04-16 | 1997-11-07 | Novartis Consumer Health S.A. | Fast disintegrating oral dosage form |
| ATE262316T1 (de) | 1996-05-14 | 2004-04-15 | Dsm Ip Assets Bv | Herstellungsverfahren für carotenoid- zusammensetzungen |
| AU719085B2 (en) | 1996-08-22 | 2000-05-04 | Rtp Pharma Corporation | Processes of preparing or stabilising microparticles |
| US7255877B2 (en) | 1996-08-22 | 2007-08-14 | Jagotec Ag | Fenofibrate microparticles |
| US6465016B2 (en) | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
| US5891469A (en) | 1997-04-02 | 1999-04-06 | Pharmos Corporation | Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances |
| US5807580A (en) | 1996-10-30 | 1998-09-15 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film coated tablet compositions having enhanced disintegration characteristics |
| US5919776A (en) | 1996-12-20 | 1999-07-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity |
| FR2758459B1 (fr) | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| US6045829A (en) | 1997-02-13 | 2000-04-04 | Elan Pharma International Limited | Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers |
| US5976577A (en) * | 1997-07-11 | 1999-11-02 | Rp Scherer Corporation | Process for preparing fast dispersing solid oral dosage form |
| US6180660B1 (en) | 1997-08-26 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol-lowering therapy |
| CA2214895C (en) | 1997-09-19 | 1999-04-20 | Bernard Charles Sherman | Improved pharmaceutical composition comprising fenofibrate |
| US6027747A (en) | 1997-11-11 | 2000-02-22 | Terracol; Didier | Process for the production of dry pharmaceutical forms and the thus obtained pharmaceutical compositions |
| US5891845A (en) | 1997-11-21 | 1999-04-06 | Fuisz Technologies Ltd. | Drug delivery systems utilizing liquid crystal structures |
| US6063762A (en) | 1997-12-05 | 2000-05-16 | Chong Kun Dang Corp. | Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition |
| PL197989B1 (pl) * | 1997-12-19 | 2008-05-30 | Smithkline Beecham Corp | Sposób wytwarzania szybko rozpraszających się tabletek do podawania doustnego, szybko rozpraszający się preparat farmaceutyczny w postaci tabletek i szybko rozpraszająca się, farmaceutycznie dopuszczalna, tabletka do podawania doustnego |
| US6086376A (en) | 1998-01-30 | 2000-07-11 | Rtp Pharma Inc. | Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant |
| FR2776191B1 (fr) | 1998-03-23 | 2002-05-31 | Theramex | Composition hormonale topique a effet systemique |
| US6337092B1 (en) | 1998-03-30 | 2002-01-08 | Rtp Pharma Inc. | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances |
| AU761205B2 (en) | 1998-03-30 | 2003-05-29 | Skyepharma Canada Inc. | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances |
| ES2216517T3 (es) * | 1998-05-29 | 2004-10-16 | Skyepharma Canada Inc. | Composiciones de microcapsulas termoprotegidas y procedimiento para su esterilizacion terminal con vapor. |
| US8293277B2 (en) | 1998-10-01 | 2012-10-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Controlled-release nanoparticulate compositions |
| US6375986B1 (en) | 2000-09-21 | 2002-04-23 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate |
| US6180138B1 (en) | 1999-01-29 | 2001-01-30 | Abbott Laboratories | Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption |
| US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US6270806B1 (en) | 1999-03-03 | 2001-08-07 | Elan Pharma International Limited | Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions |
| US6267989B1 (en) | 1999-03-08 | 2001-07-31 | Klan Pharma International Ltd. | Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions |
| US6057289A (en) | 1999-04-30 | 2000-05-02 | Pharmasolutions, Inc. | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin in association with a carrier in a self-emulsifying drug delivery system |
| US6982281B1 (en) | 2000-11-17 | 2006-01-03 | Lipocine Inc | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| AU2001257115B2 (en) | 2000-04-20 | 2005-01-27 | Rtp Pharma Inc. | Improved water-insoluble drug particle process |
| WO2001085345A1 (en) | 2000-05-10 | 2001-11-15 | Rtp Pharma Inc. | Media milling |
| US6368628B1 (en) | 2000-05-26 | 2002-04-09 | Pharma Pass Llc | Sustained release pharmaceutical composition free of food effect |
| NZ525306A (en) | 2000-09-20 | 2004-11-26 | Skyepharma Canada Inc | Spray drying process and compositions of fenofibrate |
| FR2819720B1 (fr) | 2001-01-22 | 2004-03-12 | Fournier Lab Sa | Nouveaux comprimes de fenofibrate |
| AU2001259099B2 (en) | 2001-02-22 | 2005-12-22 | Skyepharma Canada Inc. | Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects |
-
1999
- 1999-11-19 EP EP99960498A patent/EP1133281A1/en not_active Withdrawn
- 1999-11-19 WO PCT/US1999/027436 patent/WO2000030616A1/en active IP Right Grant
- 1999-11-19 NZ NZ511792A patent/NZ511792A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 JP JP2000583500A patent/JP4809533B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-19 IL IL14319799A patent/IL143197A0/xx unknown
- 1999-11-19 BR BR9915738-1A patent/BR9915738A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-11-19 HU HU0105089A patent/HUP0105089A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1999-11-19 AU AU17375/00A patent/AU767154B2/en not_active Ceased
- 1999-11-19 CA CA2349203A patent/CA2349203C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-19 CZ CZ20011739A patent/CZ20011739A3/cs unknown
- 1999-11-19 PL PL348868A patent/PL201578B1/pl unknown
- 1999-11-19 SK SK685-2001A patent/SK288117B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 ID IDW00200101323A patent/ID29270A/id unknown
- 1999-11-19 EE EEP200100269A patent/EE05190B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 KR KR1020017006364A patent/KR20010073232A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-11-19 US US09/443,863 patent/US7939105B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-19 RU RU2001116719/15A patent/RU2233654C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-19 CN CNB998156450A patent/CN1287769C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-05-17 IL IL143197A patent/IL143197A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-18 ZA ZA200104069A patent/ZA200104069B/en unknown
- 2001-05-18 IS IS5945A patent/IS5945A/is unknown
- 2001-05-18 NO NO20012467A patent/NO331819B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-06-07 BG BG105573A patent/BG65254B1/bg unknown
-
2002
- 2002-06-25 HK HK02104730.5A patent/HK1042856B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-23 US US10/443,772 patent/US7939106B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-08-19 UA UAA200609196A patent/UA80652C2/uk unknown
-
2011
- 2011-03-02 JP JP2011044696A patent/JP2011137031A/ja active Pending
- 2011-05-10 US US13/104,094 patent/US20110244032A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA80652C2 (uk) | Спосіб виготовлення дозованої лікарської форми швидкого диспергування і дозована лікарська форма | |
| US6387409B1 (en) | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances | |
| US6337092B1 (en) | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances | |
| KR100542816B1 (ko) | 수불용성 물질의 미립자를 포함하는 조성물 및 이것의 제조 방법 | |
| ES2372746T3 (es) | Micropartículas de fibrato estabilizadas. | |
| EP2477608B1 (en) | Oral solid dosage form containing nanoparticles and process of formulating the same using fish gelatin | |
| EP1079808B1 (en) | Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof | |
| JP2001522890A (ja) | サブミクロンの９−ヒドロキシリスペリドン脂肪酸エステルの水性懸濁液 | |
| JPH0815550B2 (ja) | ナノカプセルの貯蔵安定度改良法 | |
| ES2286655T3 (es) | Reduccion del tamaño de particulas de compuestos bioactivos. | |
| ES2266018T3 (es) | Composicion farmaceutica de liberacion controlada, que contiene hidrocloruro de tramadol. | |
| US20040001888A1 (en) | Solid dosage forms for rapid dissolution of poorly soluble drugs | |
| MXPA01004991A (en) | Dispersible phospholipid stabilized microparticles |