CN1141588A - 含抗真菌三唑衍生物的可注射乳液 - Google Patents

Abstract

含有下式(I)抗真菌三唑化合物的可注射水包油乳剂组合物或其盐：其中Ar代表取代的苯基；R¹和R²独立地代表氢原子或低级烷基，或者R¹和R²可一起构成低级亚烷基；R⁴代表氢原子或酰基；并且A代表通过氮原子键合的可取代或未取代环酰胺基。通过使用油组分(例如脂肪酸甘油三酯)和乳化剂(例如磷脂)将三唑化合物分散在水中，可明显增加具有较差水溶性和脂溶性的三唑化合物的溶解度。

Description

含抗真菌三唑衍生物的可注射乳液

                技术领域

本发明涉及用作抗真菌治疗剂(抗真菌剂)的含三唑化合物的可注射组合物。

                背景技术

最近已发现，由真菌如属于念珠菌属，曲霉属和隐球菌属的真菌引起的深部真菌感染的数量正在增加，例如尤其作为器官移植病人，长期给予大量抗生素，抗瘤药物(Cartinostatic)或甾类药物病人，患AIDS的病人或患晚期癌症病人的并发症(“Medical Mycology”，HarukuniUrabe，Tadahiko Matsumoto and Shozo motofusa，Published on June10,1993，Kanehara Publishing Co.Ltd.，Japan)。在抗这些深部真菌感染方面，于八十年代就已经研究并发现，例如由于抑制真菌细胞膜中麦角甾醇的合成或干扰细胞膜的双层膜结构，各种吡咯类药物具有抗真菌功能或活性，并且这些药物中的一些已经进入市场(HideyoYamaguchi，Nippon Rinsho，49,2176-2185(1991))。

已经知道，在吡咯类抗真菌剂中的三唑类抗真菌剂包括氟康唑，伊曲康唑，Saperconazole，D0870(1047，1992ICAAC的摘要)等等。进一步，预计在EP-A1-0567982中所描述的由通式(I)所表示的化合物可作为新的，具有抗真菌活性的三唑类化合物。

然而，通常这些三唑类化合物的水溶性较差，因此几乎不能制成静脉内给药的组合物。例如，通过用笼形物或包合物如环糊精增溶，溶解在水溶性溶剂如聚乙二醇中，或用表面活性剂如聚氧乙烯硬化的蓖麻油等增溶，可以将在水中溶解性差或几乎不溶的这些药物溶解。然而，由于增溶剂本身有某种毒性并且在制剂中需要大量该增溶剂，限制了这些液体制剂作为药物的应用。因此，开发用于制备具有高度安全性的可注射组合物的方法是三唑类化合物所面临的主要问题。

关于含三唑化合物的药用制剂(组合物)，EP-A1-0567982公开道，可以将三唑化合物与分散剂，防腐剂，等渗剂等一起配制成水性注射剂，并且通过在植物油(蔬菜油)如豆油，丙二醇等中溶解，悬浮或乳化，可以将化合物配制成油状注射剂。然而，在该种不仅在水中而且在油中也具有较差溶解度的三唑类化合物中，几乎不能增加注射剂中药物的浓度。

与日本特许申请公开道号203/1990(JP-A-2-203)相应的BP-A1-315079中公开道，药物载体以脂肪乳的形式存在，其中含药物并且平均颗粒直径小于200nm，优选5nm-200nm，并且尤其优选小于100nm。药物载体包含作为核心的物质和作为乳剂表面层的物质。脂肪乳的核心物质包括简单的脂质，衍生的脂质，药物本身或其混合物，并且在药物载体中，核心物质的比例为30-85％。构成脂肪乳表面层的物质为复杂的脂质，衍生的脂质，药物本身或其混合物并且在药物载体中，表层物质的比例为15-70％。

WO 91/07962公开了一种乳剂或其冻干制剂，它包含(a)0.001-10％(w/v)的咪唑类抗真菌剂(咪康唑)，(b)0.5-30％(w/v)的简单脂质，(c)简单脂质0.05-2倍重的磷脂和(d)水。文献中描述了优选的脂肪乳平均颗粒直径不大于500nm，尤其不大于100nm。

与日本特许申请公开号29511/1987(JP-A-62-29511)相应的EP-A2-0211258中公开道一种用于非肠道给药的组合物，它基本上是由分散在灭菌，无热原水性连续相中的选自可药用脂质，亲脂药物及其混合物的不连续相组分的微乳组成。该组合物包含约为0.6％-10％重的磷脂作为乳化剂并且具有液滴大小，使得不到1％的液滴直径大于125nm，在文献实施例中，不连续相的颗粒大小为平均颗粒大小小于100nm。

与日本特许中请公开号500456/1988(JP-A-63-500456)相应的WO 87/01035中提出了一种用于给予动物对象脂溶性活性组分的组合物，它包含假微团，其中90％的假微团具有1,000±300范围的直径。

然而，甚至当如上使用这些方法时，也几乎不能增加注射剂中具有较差溶解度的三唑类化合物的浓度。进一步，对于三唑类化合物，使用上述方法将减小所获得的乳剂的溶解性。尤其，加热灭菌如高压灭菌处理大大减小乳剂的溶解度。

因此，本发明的目的是提供浓度增加的三唑类化合物的可注射组合物及其制备方法。

本发明的另一个目的是提供含有三唑类化合物并且具有高度安全性的可注射组合物及其制备方法。

本发明进一步的目的是提供可注射组合物及其制备方法，其中，尽管该组合物是包含具有较差水溶性和脂溶性的三唑类化合物的乳剂但它具有高度分散稳定性。

本发明再一目的是提供可注射组合物及其制备方法，其中，甚至当受到加热灭菌时，该组合物仍具有高度分散稳定性。

本发明再进一步的目的是提供包含水包油乳剂的可注射组合物及其制备方法，其中该组合物中含有较高浓度的具有较差脂溶性的三唑类化合物并且在分散系统中具有较高的分散稳定性，因此，三唑类化合物可有效地静脉给药。

                本发明公开

在上述条件下，本发明者进行大量调查研究发现，通过三唑类化合物与优良的水包油乳剂(下文可简称乳剂)的相互作用，可显著增加某特定三唑类化合物的溶解度。经过证明发现，由于三唑类化合物与油相和水相介面的乳化剂粘连，使得上述相互作用不仅增加三唑类化合物在乳剂油相中的溶解度而且增加化合物在乳剂系统中的热力学稳定性。他们进一步发现，当以该种方式将三唑类化合物溶解并静脉内给予时，可有效地显示药物的药理活性并无任何副作用。根据这些发现和进一步的调查研究，完成了本发明。

因此，本发明涉及可注射的水包油乳剂组合物，它包含下列式(I)的抗真菌三唑类化合物或其盐

其中Ar代表取代的苯基；R¹和R²独立地代表氢原子或低级烷基，或者R¹和R²可一起构成低级亚烷基；R⁴代表氢原子或酰基；并且A代表通过氮原子键合的可取代或未取代的环状酰胺。

在由式(I)所表示的化合物中，由A所代表的环状酰胺基可以是不饱和的环状酰胺基或饱和的环状酰胺基。可通过使用乳化剂得到水包油乳剂。例如，通过将(1)含有油组分和乳化剂的分散相和(2)由式(I)所表示的三唑类化合物的混合物分散在水中，可制备水包油乳剂。例如，作为油组分，可使用具有6-30个碳原子的脂肪酸甘油酯。乳化剂的实例包括磷脂如卵磷脂。尽管三唑类化合物在油组分中具有较差的溶解度，但在分散相中，其浓度是高的。

将分散相颗粒(不连续相)分散在水中(连续相)具有高度的稳定性。根据三唑类化合物的种类等选择平均颗粒大小，只要分散的稳定性不受到不利的影响即可，因此，例如选自约25-500nm。

            绘图的简要说明

图1为在实验实施例1中，说明化合物A的浓度随时间变化的图。

图2为在实验实施例2中，显示蛋黄卵磷脂的量和化合物A的含量之间关系的图。

图3为在实验实施例3中，说明蛋黄卵磷脂的量和化合物A的含量之间关系的图。

图4为在实验实施例4中，显示药物的功效和注射剂颗粒大小之间关系的图。

图5为在实验实施例5中，说明颗粒大小对从RES非出(evasion)影响的图。

            本发明详细描述

下面说明由式(I)所表示的化合物。

由Ar所代表的取代的苯基的实例包括具有1-3个独立地选自卤原子，卤代的低级烷基，卤代的低级烷氧基(低级烷氧基卤化物基)等取代基的苯基。卤原子包括氟，氯，溴和碘原子。优选的卤原子的实例包括氟原子或氯原子尤其是氟原子。作为卤代的低级烷基，例如可提到卤代的C_1-3烷基如氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，2，2-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1，1，2，2-四氟乙基，五氟乙基，2，2，3，3-四氟丙基，2，2，3，3，3-五氟丙基和与这些氟代的烷基相应的氯代烷基。例如卤代的低级烷氧基包括卤代的C_1-3烷氧基如氟代甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2-二氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，五氟乙氧基，2，2，3，3-五氟丙氧基，2，2，3，3，3-五氟丙氧基和与这些氟代的烷氧基相应的氯代烷氧基。

作为取代苯基的实例，可提到4-氟苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，2-氯苯基，2-氟苯基，2-氟-4-氯苯基，2-氯-4-氟苯基，2，4-二氟苯基，2，4-二氯苯基，2，4，6-三氟苯基，4-三氟甲基苯基和4-三氟甲氧基。

由Ar代表的取代苯基的优选实例包括由氟原子取代的苯基。例如尤其优选的实例包括，由大约1-3个，优选大约1-2个氟原子取代的苯基如2-氟苯基，4-氟苯基，2，4-二氟苯基等。

例如，在式(I)中，由R¹或R²代表的低级烷基包括具有大约1-4个碳原子的直链或支链烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。在这些低级烷基中，具有大约1-3个碳原子的烷基，尤是甲基是优选的。

例如，优选的R¹和R²的组合包括，氢和氢原子的组合；C_1-4烷基和C_1-4烷基的组合；氢原子和C_1-4烷基的组合等。氢原子和氢原子的组合；氢原子和甲基的组合；及甲基和甲基的组合是特别优选的。在典型地优选的式(I)化合物中，R¹和R²都为氢原子，或者R¹和R²中的一个为氢原子并且另一个为甲基。

作为由R¹和R²构成的低级亚烷基的实例，可提到直链或支链低级C_2-4亚烷基如亚乙基，1，3-亚丙基，1，2-亚丙基，亚丁基(1，4-亚丁基)和其它基团。在这些亚烷基中，优选使用亚乙基。

在式(I)中，由取代的A代表的通过氮原子键合的取代或未取代环胺基可以是不饱和的环酰胺基或饱和的环酰胺基。环酰胺在环中具有大约1-3个氮原子，并且在环中可以再含有氧或硫原子。环酰胺为4-8元环并优选5-6元环。

不饱和环酰胺基包括由下式(II)所表示的基团

其中R³代表通过碳原子键合的基团；Y和Z独立地代表可以由低级烷基取代的氮原子或次甲基。

作为可以在由Y和Z代表的次甲基上进行取代的低级烷基的实例，可提到如在说明R¹和R²中提到的具有大约1-4个碳原子的直链或支链烷基。这些低级烷基的优选实例包括具有大约1-3个碳原子的烷基，尤其是甲基。在典型地优选的化合物中，不用烷基取代次甲基。

饱和环酰胺基的实例包括由下式(III)表示的基团

饱和环酰胺在环中具有大约1-3个氮原子并且在环中可以再含有大约一个氧或硫原子。例如，饱和环酰胺基包括4-8元并且优选5-6元环。作为该饱和环酰胺基的实例，可提到2-氧-1-咪唑烷基，5-氧-1-咪唑烷基，2-氧-1-吡咯烷基，3-氧-2-吡唑烷基，2-氧-1-哌嗪基，2-氧-1-哌啶基，5-氧吗啉代，2-氧- 1-全氢化嘧啶基和其它基团。

优选地饱和环酰胺在环中具有两个氮原子该饱和环酰胺基的实例包括2-氧-1-咪唑烷基，2-氧-1-哌嗪基和2-氧-1-全氢化嘧啶基。

作为饱和环酰胺基的取代基，可提到桥氧基，卤原子(例如氟，氯，溴或碘原子)，式(III)中由R³代表的通过碳原子键合的基团。例如，饱和环酰胺基中取代基的数目大约为1-3个并且优选1或2。

关于式(II)和式(III)，由R³代表的通过碳原子键合的基团的实例包括脂族烃基，芳族烃基和芳族杂环基，并且这些基团可以由取代基取代。

脂族烃基的实例包括取代或未取代的烷基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的链烯基和取代或未取代的链炔基。作为烷基，例如可提到具有大约1-12个碳原子的直链或支链烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十二烷基和其它基团。在这些烷基中，具有大约1-4个碳原子的低级烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等)是优选的。例如，环烷基包括，具有大约3-8个碳原子的环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。在这些环烷基中，具有大约3-6个碳原子的环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等是优选的。

链烯基的实例包括具有2-4个碳原子的链烯基如乙烯基，丙烯基和丁烯基。作为链烯基优选实例，可提到具有大约2-3个碳原子的链烯基如乙烯基和丙烯基。例如，链炔基包括，具有大约2-4个碳原子的链炔基如乙炔基，丙炔基，丁炔基和其它基团。在这些链炔基中，具有大约2或3个碳原子的链炔基(例如乙炔基，丙炔基等)是优选的。

作为芳族烃基，例如，可提到具有大约6-14个碳原子的芳基如苯基，萘基，联苯基，蒽基和茚基。在这些基团中，具有大约6-10个碳原子的芳基(例如苯基，萘基等)等是优选的。

例如芳族杂环基包括至少具有一个选自氮原子，硫原子和氧原子的杂原子的芳族杂环基。例如芳族杂环基可以是与苯环或5或6元杂环缩合的芳族杂环基。该导环基的实例包括芳族杂环基如咪唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，吡啶基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡嗪基，嘧啶基，噁唑基，异恶唑基等；缩合的芳族杂环基如苯并咪唑基，咪唑并嘧啶基，咪唑并吡啶基，咪唑并吡嗪基，咪唑并哒嗪基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，吲哚基和其它基团。典型地优选的芳族杂环基包括具有1-3个选自氮原子，硫原子和氧原子等杂原子的5或6元芳族杂环基(例如，咪唑基，三唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，呋喃基，吡啶基或嘧啶基)。

就R³而言，脂族烃基，芳族烃基和芳族杂环基取代基的实例包括羟基，酯化或未酯化的羧基(例如羧基，具有大约2-7个碳原子的烷氧基羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丁氧基羰基等)，硝基，氨基，酰氨基(例如具有大约1-10个碳原子的链烷酰氨基(alkanoylamino)如乙酰氨基，丙酰氨基和丁酰氨基)，单或二烷基氨基，其中氨基由具有大约1-10个碳原子的烷基单取代或二取代如甲氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丁氨基等。取代或未取代的5或6元环氨基(例如吡咯烷基，吗啉代，哌啶子基，吡唑烷基，全氢化氮杂基，哌嗪基，4-苄基哌嗪基，4-乙酰基哌嗪基，4-(4-三氟甲氧基苯基)-1-哌嗪基，4-〔4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基〕-1-哌嗪基，4-〔4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基〕-1-哌嗪基，4-〔4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基〕-1-哌嗪基，4-〔(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基〕-1-哌嗪基，4-(4-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基和4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)，具有大约1-6个碳原子的烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丁氧基等)，卤原子(例如氟，氯或溴原子)，具有大约1-6个碳原子的卤代烷基(例如三氟甲基，二氯甲基，三氟乙基和其它基团)，具有大约1-6个碳原子的卤代烷氧基-(例如三氟甲氧基，α-氟乙氧基，2，2-二氟乙氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，1，1，2，2-四氟丙氧基，2，2，3，3-四氟丙氧基，2，2，3，3，3-五氟丙氧基，全氟丙氧基，3，4，4-三氟丁氧基，3，3，4，4-四氟丁氧基，2，3，4，4，4-五氟丁氧基，2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊氧基和相应的氯代烷氧基)，氧基，硫氧基，巯基，具有大约1-6个碳原子的烷基硫代(例如甲硫基，乙硫基，丁硫基和其它基团)，具有大约1-6个碳原子的烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基，丁磺酰基等)，具有大约1-10个碳原子的链烷酰基(例如甲酰基，乙酰基，丙酰基或丁酰基)等等。

关于由A代表的饱和环酰胺基的取代基，优选地，将取代或未取代的脂族烃基，取代或未取代的芳族烃基或取代或未取代芳族杂环基键合到构成上述饱和环酰胺基环的断裂线部分的氮原子上。

优选的A实例包括(a)非取代饱和环酰胺基，(b)由氧基取代的饱和环酰胺基，(c)由卤代苯基取代的饱和环酰胺基，(d)由卤代苯基和氧基取代的饱和酰胺基，(e)由卤代低级(C_1-6)烷基-苯基取代的饱和环酰胺基，(f)由卤代低级(C_1-6)烷基-苯基和氧基取代的饱和环酰胺基，(g)由卤代低级(C_1-6)烷氧基-苯基取代的饱和环酰胺基(h)由卤代低级(C_1-6)烷氧基-苯基和氧基取代的饱和环酰胺基等。

作为(a)非取代饱和环酰胺基的实例，可提到2-氧-1-咪唑烷基，5-氧-1-咪唑烷基，2-氧-1-吡咯烷基，3-氧-2-吡唑烷基，2-氧-1-哌嗪基，2-氧-1-哌啶基，3-氧吗啉代，2-氧-1-全氢嘧啶基和其它基团。

(b)由氧基取代的饱和环酰胺基包括，例如2，4-二氧-1-咪唑烷基，2，5-二氧-1-咪唑烷基，2，4-二氧-1-吡咯烷基，3，5-二氧-2-吡唑烷基，2，3-二氧-1-哌嗪基，2，5-二氧-1-哌嗪基，2，3-二氧-1-哌啶基等等。

优选地，除了键合到R¹和R²与之相结合的碳原子上的氮原子外，非取代饱和环酰胺基和由氧基取代的饱和环酰胺基在环上可以进一步含有第二个氮原子。优选地，第二个氮原子可以与取代基如卤代的苯基，卤代的(C_1-6)烷基一苯基，卤代的(C_1-6)烷氧基-苯基等如下文所述的基团结合。

作为(c)由卤代苯基取代的饱和环酰胺基，可提到，例如，3-卤代苯基-2-氧-1-咪唑烷基，3-卤代苯基-2-氧-1-吡咯烷基，4-卤代苯基-2-氧-1-哌嗪基，4-卤代苯基-2-氧-1-哌啶基和其它基团。在这些基团中，尤其优选3-卤代苯基-2-氧-1-咪唑烷基。

(d)由卤代苯基和氧基取代的饱和环酰胺基的实例包括3-卤代苯基-2，4-二氧-1-咪唑烷基，3-卤代苯基-2，4-二氧-1-吡咯烷基，4-卤代苯基-2，5-二氧-1-哌嗪基，4-卤代苯基-2，3-二氧-1-哌嗪基，4-卤代苯基-2，3-二氧-1-哌啶基和其它基团。在这些饱和环酰胺基中，优选3-卤代苯基-2，4-二氧-1-咪唑烷基，4-卤代苯基-2，5-二氧-1-哌嗪基，4-卤代苯基-2，3-二氧-1-哌嗪基等。

(e)由卤代低级(C_1-6)烷基-苯基取代的饱和环酰胺基的实例包括3-〔卤代(C_1-6)烷基〕苯基-2-氧-1-咪唑烷基，3-〔卤代(C_1-6)烷基〕苯基-2-氧-1-哌嗪基，4-〔卤代(C_1-6)烷基〕苯基-2-氧-1-哌嗪基等等。这些基团中优选的实例包括3-〔卤代(C_1-6)烷基〕苯基-2-氧-1-咪唑烷基和其它基团。

作为(f)由卤代低级(C_1-6)烷基-苯基和氧取代的饱和环酰胺基的实例，可提到3-〔卤代(C_1-6)烷基〕苯基-2，4-二氧-1-咪唑烷基，3-〔卤代(C_1-6)烷基〕苯基-2，4-二氧-1-吡咯烷基，4-〔卤代(C_1-6)烷基〕苯基-2，5-二氧-1-哌嗪基，4-〔卤代(C_1-6)烷基〕苯基-2，3-二氧-1-哌嗪基，4-〔卤代(C_1-6)烷基〕苯基-2，3-二氧-1-哌嗪基等。该饱和环酰胺基的优选实例包括3-〔卤代(C_1-6)烷基〕苯基-2，4-二氧-1-咪唑烷基，4-〔卤代(C_1-6)烷基〕苯基-2，5-二氧-1-哌嗪基，4-〔卤代(C_1-6)烷基〕苯基-2，3-二氧-1-哌嗪基和其它基团。

(g)由卤代低级(C_1-6)烷氧基-苯基取代的饱和环酰胺基的实例包括3-〔卤代(C_1-6)烷氧基〕苯基-2-氧-1-咪唑烷基，3-〔卤代(C_1-6)烷氧基〕苯基-2-氧-1-吡咯烷基，4-〔卤代(C_1-6)烷氧基〕苯基-2-氧-1-哌嗪基，4-〔卤代(C_1-6)烷氧基〕苯基-2-氧代-1-哌嗪基和其它基团。在这些基团中，3-〔卤代(C_1-6)烷氧基〕苯基-2-氧代-1-咪唑烷基等等是优选的。

(h)由卤代低级(C_1-6)烷氧基-苯基和氧基取代的饱和环酰胺基包括，例如3-〔卤代(C_1-6)烷氧基〕苯基-2，4-二氧-1-咪唑烷基，3-〔卤代(C_1-6)烷氧基〕苯基-2，4-二氧-1-吡咯烷基，4-〔卤代(C_1-6)烷氧基〕苯基-2，5-二氧-1-哌嗪基，4-〔卤代(C_1-6)烷氧基〕苯基-2，3-二氧-1-哌嗪基，4-〔卤代(C_1-6)烷氧基〕苯基-2，3-二氧-1-哌啶基等等。其中，优选的实例包括3-〔卤代(C_1-6)烷氧基〕苯基-2，4-二氧-1-咪唑烷基，4-〔卤代(C_1-6)烷氧基〕苯基-2，5-二氧-1-哌嗪基和4-〔卤代(C_1-6)烷氧基〕苯基-2，3-二氧-1-哌嗪基。

典型地，取代基A的优选实例包括(c)由卤代苯基取代的饱和环酰胺基，(d)由卤代苯基和氧基取代的饱和环酰胺基，(e)由卤代低级(C_1-6)烷基-苯基取代的饱和环酰胺基，(f)由卤代低级(C_1-6)烷基-苯基和氧基取代的饱和环酰胺基，(g)由卤代低级(C_1-6)烷氧基-苯基取代的饱和环酰胺基，(h)由卤代低级(C_1-6)烷氧基-苯基和氧基取代的饱和环酰胺基等等。

尤其，作为取代基A，优选使用3-卤代苯基-2-氧-1-咪唑烷基如3-(2，4-二氟苯基)-2-氧-1-咪唑烷基，3-(4-氟苯基)-2-氧-1-咪唑烷基，3-(2-氟苯基)-2-氧-1-咪唑烷基和其它基团；3-〔卤代低级(C_1-4)烷基〕苯基-2-氧-1-咪唑烷基如3-(4-三氟甲基苯基)-2-氧-1-咪唑烷基；3-〔卤代低级(C_1-4)烷氧基〕苯基-2-氧-1-咪唑烷基如3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-氧-1-咪唑烷基，3-〔4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基〕-2-氧-1-咪唑烷基，3-〔4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基〕-2-氧-1-咪唑烷基，3-〔4-(1，1，2，2，2-五氟乙氧基)苯基〕-2-氧-1-咪唑烷基，3-〔4-(2，3，3-三氟丙氧基)苯基〕-2-氧-1-咪唑烷基，3-〔4-(1，1，2，2-四氟丙氧基)苯基〕-2-氧-1-咪唑烷基，3-〔4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基〕-2-氧-1-咪唑烷基，3-〔4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基〕-2-氧-1-咪唑烷基，3-〔4-(全氟丙氧基)苯基〕-2-氧-1-咪唑烷基，3-〔4-(3，4，4-三氟丁氧基)苯基〕-2-氧-1-咪唑烷基，3-〔4-(3，3，4，4-四氟丁氧基)苯基〕-2-氧-1-咪唑烷基，3-〔4-(2，3，4，4，4-五氟丁氧基)苯基〕-2-氧-1-咪唑烷基，3-〔4-(3，3，4，4，4-五氟丁氧基)苯基〕-2-氧-1-咪唑烷基等等。

实际上，“通过氮原子键合的取代或未取代饱和环酰胺基”的优选实例包括由式(IIIa)所表示的2-氧-1-咪唑烷基(尤其为3-取代苯基-2-氧-1-咪唑烷基)

其中R³具有如上所定义的相同的含义，或由式(IIIb)所表示的2，5-二氧-1-哌嗪基(典型地为4-取代的苯基-2，5-二氧-1-哌嗪基)

其中R³具有如上所定义的相同的含义。

由取代基R³代表的通过碳原子键合的基团包括如上所述的那些。作为由R³代表的取代基的优选实例，可提到取代或未取代的苯基，尤其是取代的苯基。取代苯基的实例包括卤代苯基，卤代(C_1-6)烷基-苯基，卤代(C_1-6)烷氧基-苯基等如饱和环酰胺基取代基的实例。实际上，作为取代基R³的优选实例，可提到具有卤代烷氧基的苯基，尤其是具有氟代C_1-6烷氧基的苯基(其中，优选氟代C_1-4烷氧基)。

在式(I)中，由R⁴代表的酰基实例包括由有机羧酸衍生的酰基。例如该酰基包括链烷酰基优选具有大约1-7个碳原子的链烷酰基如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异相酰基，戊酰基，己酰基或庚酰基，更优选具有大约1-3个碳原子的链烷酰基；芳基羰基，优选具有大约7-15个碳原子的芳基羰基如苯甲酰基和萘羰基，更优选具有大约7-11个碳原子的芳基羰基；烷氧基羰基，优选具有2-7个碳原子的烷氧基羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基和其它基团，并且更优选具有大约2-4个碳原子的烷氧基羰基；芳氧基羰基，优选具有大约7-15个碳原子的芳氧基羰基如苯氧基羰基，并且更优选具有大约7-11个碳原子的芳氧基羰基；芳烷基羰基，优选具有大约8-20个碳原子的芳烷基羰基如苄基羰基，苯乙基羰基，苯丙基羰基，萘乙基羰基和其它基团，并且更优选具有大约8-14个碳原子的芳烷基羰基等等。这些芳基可以由适宜的1-3个取代基取代，取代基可以为卤原子，低级烷基和羟基。

优选地，酰基为那些在体内可水解的基团。实际上，在体内可水解的酰基的实例包括甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，苄基羰基等等。实际上在优选的式(I)化合物中，取代基R⁴为氢原子或C_1-6酰基。这些基团的优选实例包括氢原子。

也可以使用式(I)化合物的盐。盐的实例中药用盐如与无机酸，包括盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等的盐，和与有机酸，包括醋酸，三氯乙酸，三氟乙酸，酒石酸，枸橼酸，富马酸，马来酸，甲苯磺酸，甲磺酸和其它酸的盐。

由式(I)所表示的化合物或其盐在分子中含有一个或多个不对称碳原子并因此有两个或多个立体异构体。该立体异构体中的任意一个及其混合物都属于本发明所使用的化合物的范围，并且优选的实例包括具有(R，R)-构型的光学活性化合物。当(1)与由Ar表示的取代苯基键合的碳原子和(2)与R²键合的碳原子都是手性中心时，化合物可以为(R，R)-，(R，S)-，(S，R)-和(S，S)-构型中的任一构型，并且优选其中R¹为氢原子并且R²为甲基，由Ar表示的取代苯基和取代基R²分别与其键合的两个碳原子具有(R)-构型。

由式(I)表示的抗真菌之唑化合物是具有三唑环并且显示抗真菌活性的化合物〔Hiroshi Koda，Haruyuli Mazaki：Clinics andResearches，66 1752(1989)，Hideyo Yamaguehi：Journal of Fungi，31，1(1990)〕。尤其，作为由式(1)表示的三唑化合物的实例〔HideyoYamaguchi：Journal of Fungi，31，1(1990)〕，可提到特康唑〔J.Hecres等人，J.Med.Chem.，26，611-613(1983)〕，Vibnazole〔F.Dubini等人，J.Chemother，2/1，45-50(1990)〕，伊曲康唑〔Keiko Shimokawa，Chemical Therapeutic Region，9，1979-1982(1993)〕，氟康唑〔HideyoYamaguchi等人：Jpn.J.Antibiotics.42，1(1989)〕，Saperconazole〔J.V.Cutsem等人，DRUG OF THE FUTURE，14，No.12，1187-1209(1989)〕和D0870〔1047，1992 ICAAC的摘要〕。作为具有抗真菌活性的三唑化合物，优选使用伊曲康唑，Saperconazolc和D0870或其直，尤其优选伊曲康唑。

如上这些化合物都是已知的化合物，并且按照描述它们的文献和资料可以制备，得到和使用它们。

就式(I)化合物或其盐而言，由下式(IV)或(V)所表示的化合物或其盐是优选的：

其中Ar，R¹，R²，R³，R⁴，Y和Z具有与上述定义相同的含义。

尤其，在式(I)化合物中，优选的取代基或其盐如下：

R¹＝CH₃

R²＝H

(R：由1-4个氟原子取代的具有1-3个

                 碳原子的烷基)

R⁴＝H

Y＝N or CH

2＝CH，C(CH₃)，N

进一步，例如，在式(I)化合物中，下列化合物表现出极好的抗真菌活性。

A 2-〔(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-4-〔4-(氟代C_1-4烷氧基)苯基〕-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮如(A)2-〔(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-4-〔4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基〕-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮(本文简要称作化合物A)等。

A 1-〔(1R，2R)-2-(氟代苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-3-〔4-(氟代C_1-4烷氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮如(B)1-〔(1R，2R)2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-3-〔4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮(下文称作化合物B)，

(C)1-〔(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-3-〔4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮(本主简要称作化合物C)，

(D)1-〔(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-3-〔4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮(下文称作化合物D)，

(E)1-〔(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-3-〔4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮(下文称作化合物E)等等。

优选的实例也包括下列化合物：

(A₁)2-〔(1 R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-4-〔4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基〕-3-(2H，4H)-1，2，4-三唑酮，

(A₂)2-〔(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-4-〔4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基〕-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮，

(A₃)2-〔(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-4-〔4-(2，2，3，3-四氟乙氧基)苯基〕-3-(2H，4H)-1，2，4-三唑酮，等等。

在式(I)化合物中，按照EP-A1-0567982中所描述的方法或类似的方法，可制备由式(IV)所表示的化合物并且可将其用作药物。如文献所述，式(IV)化合物或其盐具有高度的抗真菌活性。

例如，按照下列方法，可制备式(I)化合物，其中A为由式(III)所表示的基团。

例如，通过让式(VI)化合物

其中Ar，R¹，R²和A具有如上所定义的相同的含义，

与式(VII)化合物

或其盐反应，并且如果需要，用酰化剂处理反应物化合物，可制备化合物，其中A为由式(III)所表示的基团。

通常，可以在对反应无不良影响的溶剂中进行反应。作为该溶剂的实例，可提到水；酮如丙酮和甲基乙基酮；亚砜如二甲基亚砜；醚如乙醚，四氢呋喃和二噁烷；腈如乙腈；芳族烃如苯，甲苯和二甲苯；卤代烃如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等等，酯如乙酸乙酯；酰胺如二甲基甲酰胺，乙酰胺，二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮等；亚脲(ureylenes)如1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等。这些溶剂可单独使用或以适宜的混合比混合。

优选在碱存在下进行反应。碱的实例包括碱金属氢氧化物如氢氧化锂，氢氧化钾和氢氧化钠；碱金属氢化物如氢化钾和氢化钠；碱金属碳酸盐如碳酸锂，碳酸钠，碳酸铯，碳酸钾碳酸氢钠等等；与有机酸的碱金属盐如醋酸钠等等；碱金属醇化物如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等；氟化四丁铵；二(三-叔丁基甲锡烷基)氧化物等等。

式(VII)化合物可以以游离化合物形式使用，或者，代替化合物(VII)，式(VII)化合物的金属盐(例如碱金属如钠，钾等的盐)通过在溶剂中进行反应，也可以用来制备本发明化合物。

通常，与式(VI)化合物相对应，碱的量为大约0.001-100当量并且优选大约0.01-50当量。

通常，与式(VI)化合物相对应，使用式(VII)化合物或其盐的比例大约为1-100当量并且优选大约为1-50当量。

不特别限定反应温度，并且通常大约为0℃-150℃并且优选大约为10℃-120℃。反应可进行几分钟到几十小时(例如5分钟-50小时)。

通过让由式(VIII)所表示的化合物

其中Ar，R¹和R²具有如上所定义的相同含义，或其盐与由式(IX)所表示的化合物

       H-A    (IX)

其中A具有如上所定义的相同的含义，或其盐反应，也可制备化合物，其中取代基A为式(III)基。按照该反应，得到式(I)化合物，其中R⁴为氢原子。

通常，在对反应无不利影响的惰性溶剂中进行反应。该溶剂的实例包括水；酮如丙酮和甲基乙基酮；亚砜如二甲基亚砜；醚如乙醚，四氢呋喃和二恶烷；腈如乙腈；芳族烃如苯，甲苯和二甲苯；卤代烃如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等；酯如乙酸乙酯；酰胺如二甲基甲酰胺，乙酰胺，二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮等；亚脲如1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等。这些溶剂可单独使用或以适宜的混合比混合。

优选在碱存在下进行反应。碱的实例包括碱金属氢氧化物如氢氧化锂，氢氧化钾和氢氧化钠；碱金属氢化物如氢化钾和氢化钠；碱金属碳酸盐如碳酸锂，碳酸铯，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠等；与有机酸的碱金属盐如醋酸钠等；碱金属醇化物如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等；氟化四丁基铵；二(三-叔丁基甲锡烷基)氧化物等。例如，优选的碱包括氟化四丁基铵等。

式(IX)化合物也可以游离化合物或以其碱金属盐(例如碱金属如钠和钾的盐)的形式使用，通过在溶剂存在下反应，得到需要的化合物。

例如，与式(IX)化合物相对应，碱的比例大约为0.001-100当量并且优选大约为0.01-50当量。

对式(VIII)化合物相对应，式(IX)化合物或其盐的使用量大约为0.1-100当量并且优选大约为0.1-50当量。

不特别限定反应温度并且通常大约为0℃-150℃并且优选大约为10-120℃。例如，反应温度在大约几分钟到几十小时(例如5分钟-50小时)。

例如，通过让由下式(X)所表示的化合物或其盐与催化剂反应可得到式(I)化合物或其盐，其中A为取代或未取代的2-氧-1-咪唑烷基：

其中A¹代表取代或未取代的2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基，并且Ar，R¹，R²和R⁴具有如上所定义的相同含义。

该反应可以在溶剂如水或惰性有机溶剂存在下进行。例如，有机溶剂包括酮(例如丙酮，甲基乙基酮等)，醇(例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇等，酯(例如乙酸乙酯等)，烃(例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷等)，有机羧酸(例如，醋酸或丙酸)等。这些有机溶剂可单独或混合使用。

通常，在催化剂存在下进行反应。就该催化剂而言，可使用适宜的催化反应的催化剂如钯-碳，钯黑，阮内镍，铂，氧化铂等。在1大气压至大约150kg/cm²压力下，在室温至大约100℃温度下，可以进行还原反应。

关于起始化合物，式(VII)，(VIII)和(X)的盐，可使用式(I)化合物实例中的那些。

当在上述反应中分别得到式(I)化合物，其中R⁴为氢原子时，按照常规方法，通过用适宜的由式R⁴X(其中R⁴代表酰基并且X代表在反应中可离去的离去基团)表示的酰化剂处理，可将生成的化合物或其盐引入式(I)化合物中。酰基包括在说明R⁴中所提到的基团，例如羧酸基如乙酰基，丙酰基，丁酰基，乙氧基羰基，苯甲酰基，取代的苯甲酰基等。由X代表的离去基团包括，例如卤原子如氯，溴等，活性酯基等等。

通常，在不含或含惰性溶剂下进行反应。溶剂的实例包括酮如丙酮和甲基乙基酮；亚砜如二甲基亚砜；醚如乙醚，四氢呋喃和二恶烷；腈如乙腈；芳香族烃如苯，甲苯和二甲苯，卤代烃如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等；酯如乙酸乙酯；酰胺如二甲基甲酰胺，乙酰胺和二甲基乙酰胺；亚脲如1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等。为了加速反应速率，可向反应系统中加入碱如二甲基氨基吡啶，吡啶，吡咯啉，三甲基胺，三乙基胺等。

通过常规分离和纯化方法如提取，浓缩，中和，过滤，重结晶，柱层析和薄层层析，可以将由此得到的式(I)化合物从反应混合物中分离出来。

式(I)化合物可至少具有两种立体异构体。每一种异构体及其混合物都包括在本发明所使用的化合物的范围内。如果需要，可分别制备每一种异构体。例如，通过上述反应，并使用起始化合物式(VI)、(VIII)和(X)中每种单一异构体可得到化合物的单一异构体。当产物是两种或多种异构体的混合物时，可通过常规方法如用旋光酸(例如樟脑磺酸或酒石酸)制备盐或通过各种层析法，分级重结晶法等，将它们分离成每一种单体。

通过常规方法如通过将上述无机或有机酸加到式(I)化合物中，也可以制备式(I)化合物的盐。

例如，通过下列流程式给出的方法，可以制备式(IV)起始化合物，式(XI)化合物，其中R¹为氢原子并且R²为甲基，与Ar键合的碳为(S)-构型，并且与R²键合的碳为(R)一构型：

其中Me为甲基，Et为乙基，Pr为丙基，Ph为苯基，DMF为二甲基甲酰胺，并且Ar和A具有如上所定义的相同含义。

例如，按照下列流程式所显示的方法，可以制备流程式中式(XII)：起始化合物：

其中THP代表四氢吡喃基，DMSO为二甲基亚砜，并且Ar和Et具有如上所定义的相同含义。

例如，通过下列流程式给出的方法，可以得到在流程式式X起始化合物中的化合物(XXI)其中R¹为氢原子，R²为甲基，R⁴为氢原子并且(1)与Ar键合的碳原子和(2)与R²键合的碳原子都为(R)-构型。

在流程式中，Ar和A¹具有上述所定义的相同的含义。

例如，按照EP-A1-0548553或EP-A-0421210中所描述的方法或类似那里的方法，可制备流程式中起始化合物(XXIV)。

例如，按照下列流程式所显示的方法，可制备流程式中式(XXII)的起始化合物，即式(XXV)化合物，其中A¹为3位上含取代基的2-氧-2，3-二氢-1H-咪唑基-1-基：

其中R^3a代表取代A的取代基，并且Ph和Et具有如上所定义的相同含义。

例如，按照在下列流程式中说明的方法，可以得到式(XXVIII)化合物，它是式(IX)化合物，其中A为在3-位上具有取代基的2-氧-1-咪唑烷基。

在流程式中，R^3a具有如上所定义的相同含义。

进一步，例如，按照下列流程式所显示的方法，可以制备式(IX)化合物，其中A为在4-位上具有取代基的2，5-二氧-1-哌嗪基，该化合物为式(XXIX)化合物：

其中R^3b代表取代A的取代基，并且Et具有如上所定义的相同含义。

例如，按照在下列流程式中说明的方法，可以得到式(XXXIII)化合物，它为式(IX)化合物其中A为在4-位上具有取代基的2，3-二氧-1-哌嗪基：

其中R^3b和Et具有如上所定义的相同含义。按照在下列流程式中说明的方法，也可以制备式(XIII)化合物的中间体：

其中Ar，Ph，Et和Me具有如上所定义的相同含义。

通过使用常规的分离和纯化方法如提取，浓缩，中和，过滤，柱层析薄层层析等，可以将上述每种起始化合物从反应混合物中分离出来。

本发明中使用的三唑类化合物具有低毒性和有效的广谱抗真菌活性，对属于如下真菌属的真菌是有效的，如含珠菌属(例如白色念珠菌，Candida utilis，Candida glabrata等)，曲霉属(例如黑曲霉，烟曲霉等)，隐球菌属(例如新型隐球菌等)，毛癣菌属(例如红色毛癣菌，Trichophyton mentogrophytes等)，小孢子菌属(例如石膏样小孢子菌等)等等。因此，本发明可注射组合物可用于预防和治疗哺乳动物如人，家畜或家禽的真菌感染(例如念珠菌病，组织胞浆菌病，曲霉病，隐球菌病，毛癣菌病，小孢子菌病等等)。进一步，本发明可注射组合物也可作为农业用抗真菌剂。而且在本发明中使用的制备式(I)化合物的起始化合物式(X)，其中R⁴为氢原子，也具有抗上述真菌的抗真菌活性。

按照本发明，尽管由式(I)所表示的抗真菌三唑类化合物具有较差的水溶性和脂溶性，但可有效地用作由水包油乳剂构成的可注射组合物的组分。本发明可注射组合物是由水包油乳剂构成的，它包含式(I)三唑化合物或其盐，其中将三唑化合物溶解在水包油乳剂中。

通过使用乳化剂可制备水包油乳剂，并且该乳剂包含(1)含有油组分，乳化剂和三唑化合物的分散相颗粒和(2)分散相颗粒溶解于其中的水。

油组分包括在药学技术领域中制备脂肪乳时通常使用的任何可药用脂肪和油。脂肪和油的实例包括蔬菜油(植物油)，由蔬菜油部分氢化得到的油，通过酯基转移作用得到的油(例如简单的甘油酯或混合的甘油酯)和具有中链的脂肪酸的甘油酯。

例如脂肪和油包括具有大约6-30个碳原子，优选大约6-22个碳原子的脂肪酸的甘油酯。作为脂肪酸的实例，可提到饱和脂肪酸如己酸，辛酸，癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸和山俞酸；不饱和脂肪酸如棕榈酰油酸(Palmito loeic acid)，油酸，亚麻酸，花生四烯酸，二十碳五烯酸(icosa-Pentaenoic acid)，二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid)等等。

优选的脂肪和油的实例包括蔬菜油如豆油，棉籽油，菜籽油，花生油，红花油，罂粟油，花生油和橄榄油。在这些蔬菜油中，优选使用豆油等。

具有大约6-14个碳原子，优选大约8-12个碳原子的中链脂肪酸的甘油三酯也可作为脂肪和油使用。作为优选的具有中链脂肪酸甘油三酯，可提到，例如三(癸酸/辛酸)甘油酯如“Migriol 810”和“Migriol812”(二者都为商品名，由Huls Co.，Ltd生产，购于Mitsuba TradingCo.，Ltd.)，甘油三辛酸酯(三辛精)如“Panasate 800”(商品名，由Nippon Yushi Co.，Ltd，Japan生产)等等。

例如，根据水包油乳剂的总量，油组分的比例大约为重量的1-30％，优选大约为重量的2-25％并且更优选大约为重量的2.5-20％。

本发明可注射组合物的特征是与只使用油组分的情况比，除油组分外使用乳化剂可大大增加具有较差水溶性和脂溶性的三唑化合物的溶解度。表面活性剂可有效地用作乳化剂。这些乳化剂可单独或混合使用。

磷脂的实例包括天然存在的磷脂如蛋黄卵磷脂，大豆卵磷脂及其氢化产物，或合成磷脂如磷酯酰胆碱和磷脂酰乙醇胺。在这些磷脂中，蛋黄卵磷酯，大豆卵磷脂和从蛋黄和大豆中得到的磷脂酰胆碱是优选的。尤其优选用卵磷脂作为磷脂。

作为非离子型表面活性剂，例如可提到具有分子量为800-20,000的聚合物表面活性剂如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，聚氧乙烯烷基醚，聚氧乙烯烷芳醚，聚氧乙烯硬化的蓖麻油衍生物，聚氧乙烯脱水山梨糖醇衍生物，聚氧乙烯山梨糖醇(Sortitol)衍生物，聚氧乙烯烷基醚硫酸盐等等。

根据水包油乳剂的总体积，乳化剂的量大约为0.1-10％(w/v)，优选大约为0.2-7％(w/v)并且更优选大约为0.5-5％(w/v)。

相对于油组分的总重量，所使用乳化剂的比例大约为重量的0.1-l50％，优选大约为重量的0.5-125％并且更优选大约为重量的1-100％。

相对于油组分的总重量，实际上优选乳化剂的量大约为重量的1-15％并且尤其优选大约为重量的1-10％。

通过将含有三唑类化合物(活性组分)的分散相，油组分和乳化剂与水混合，可制备本发明可注射组合物。如果必要，可向可注射组合物中加入添加剂如改善活性组分稳定性的稳定剂，控制渗透压的等渗剂，改善乳化能力的乳化剂辅助，改善乳化剂稳定性的乳剂稳定剂。

活性组分稳定剂的实例包括抗氧剂如抗坏血酸，维生素E，山梨酸和维生素A，螯合剂如枸橼酸和酒石酸等。例如根据可注射组合物(注射剂)的总体积，稳定剂的量大约为0.00001-10％(w/v)并且优选大约为0.0001-5％(w/V)。

例如，等渗剂包括甘油，糖醇，单糖类，二糖类，氨基酸，葡聚糖，白蛋白等。该等渗剂可以单独或混合使用。

乳化剂佐剂的实例包括具有6-30个碳原子的脂肪酸，脂肪酸的盐，脂肪酸单甘油酯，例如该脂肪酸包括已酸，辛酸，癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，山萮酸，棕榈酰油酸，油酸，亚油酸，花生四烯酸，二十碳五烯酸，二十二碳六烯酸等。例如脂肪酸的盐包括碱金属盐如钠盐，钾盐和钙盐等。

作为乳化剂稳定剂的实例，可提到胆甾醇胆固醇酯，维生素E，白蛋白，脂肪酸脱胺衍生物，多糖，多糖的脂肪酸酯的衍生物。

在本发明可注射组合物中，三唑类化合物的含量(浓度)依赖于化合物在血中的药理活性和动力学。并且根据水包油乳剂的总体积，通常大约为0.0001-2％(w/v)，优选大约为0.005-1％(w/v)并且更优选大约为0.01-0.5％(w/v)。例如，根据含油组分和乳化剂的分散相的总重量，三唑类化合物的比例大约为重量的0.0001-2％，优选大约为重量的0.01-1.7％并且更优选大约为重量的0.05-1.5％。

按照常规方法或其类似的方法，可制备本发明可注射组合物。用常规乳化技术可进行乳化作用，并且尤其优选将三唑化合物分散或溶解预先准备好的油组分中。例如，通过将(1)含油组分和乳化剂的分散相和(2)具有抗真菌活性的式(I)三唑化合物的混合物分散在水中可制备由水包油乳剂构成的可注射组合物。

优选方法的实例包括利用乳化装置(均化器)将(a)含活性组分，油组分，乳化剂，如果需要和添加剂如等渗剂的混合物和(b)水的异种混合物混合均匀，得到初步乳化的乳剂(初乳)，然后如果需要，加入水，进一步用乳化装置将得到的初乳混合均匀并通过过滤装置如滤器除去粒度较大的颗粒，得到可注射水包油乳剂组合物。实际上，可以通过加热到大约30-90℃，优选大约40-80℃的温度下，将活性组分溶解或分散在混合物中。作为乳化剂装置，可提到常规的装置如均化器，它包括加压喷射均化器和超声均化器，均匀混合器，它包括高速混合器等。为了除去粒度不小于5μm，优选不小于1μm并且更优选不小于0.5μm的较大颗粒，通常让混合均匀的乳剂经过过滤装置如滤器。

例如，在本发明可注射水包油乳剂组合物中，分散相的平均粒度大约为0.01-5μm(10-5,000μm)优选大约为0.02-1μm(20-1,000μm)，更优选大约为0.03-0.5μm(30-500μm)并且实际上大约为0.02-0.2μm(20-200μm)。在优选的可注射组合物中，抗真菌三唑化合物溶解于其中的分散相的平均粒度大约为30-250nm，优选大约为50-250nm(例如大约为100-250nm)并且尤其优选大约110-250nm(例如大约为120-230nm)。

实际上，就含式(IV)三唑化合物(其中由A代表的环酰胺基为式(II)不饱和环酰胺基)的注射剂而言，优选将具有平均粒度大约为110-250nm，优选大约115-225nm并且更优选大约120-200nm的分散相颗粒分散在水中。在含有三唑化合物(其中由A代表的环酰胺基为由式(III)，尤其由式(IIIa)表示的饱和环酰胺基)的可注射组合物中，优选将分散相颗粒分散为平均粒度大约为140-250nm，优选大约为150-230nm，并且更优选大约为160-220nm。例如从给予乳剂后稳定性和体内分布的观点考虑，分散相颗粒的平均粒度(直径)大约为25-500nm，优选大约为50-300nm并且更优选大约为90-250nm(尤其大约为110-250nm)。

本发明含水包油乳剂的可注射组合物增加了由式(I)表示的抗真菌三唑化合物或其盐的浓度，并且可静脉内给药。进一步，由于组合物不需要增溶剂，它几乎无局部刺激和毒性，并因此与使用增溶剂得到的组合物溶液(水性注射剂)相比，具有明显的减轻溶血性和增加安全性。

此外，组合物具有改善的分散稳定性，甚至当受到加热灭菌时也是这样。而且通过控制乳剂中油颗粒的大小，乳剂具有高度的分散稳定性(尽管它含有在水中和油中具有)较差溶解度的三唑化合物，因此改善药物的体内动力学和体内分布，实现靶向药物。因此可应用组合物更有效地治疗。

根据本发明方法，尽管式(I)抗真菌三唑化合物具有较差的水溶性和脂溶性，按照简单和容易的乳化或分散方法，可制备具有上述优良特性的可注射组合物。

            本发明的工业应用

按照本发明可注射组合物，可增加三唑化合物的浓度，并且通过控制分散相的粒度，可增加血中停留性，血管渗透性(渗透到血管中)和向炎性部位的游动性。因此可改善三唑化合物的体内动力学和体内分布并且可实现靶向，因此可更有效地给予活性组分并抑制或减小副作用。因此，本发明可注射组合物通过静脉给药可用于治疗真菌感染。

            实施例

下列参考实施例，实施例和实验实施例用于更详细地说明本发明，但并不意味着限制本发明的范围。

在下列实施例中，作为油组分，使用豆油它为长链脂肪酸的甘油三酯(Wako Pure Chemicals，Co.，Ltd.，Japan的产品)，中链脂肪酸的甘油三酯〔例如三(癸酸/辛酸)甘油酯如“Migriol 812”(商品名，由Huls Co.，Ltd.生产；下文简称“Migriol 812”)，甘油三辛酸酯如“Panasate 800”(商品名，由Nippon YushiCo.，Ltd.，Japan生产；下文简称作“Panasate 800”)等〕。作为乳化剂，使用蛋黄卵磷脂(Nippon eika Co.，Ltd.，Japan的产品，或为Asahi Kasei Co.，Ltd.，Japan的产品)，作为等渗剂，使用甘油(由Wako Pure Chemicols，Ltd.，Japan生产)。

在实施例中，通过高效液相色谱法测定注射剂中三唑化合物的量，并且通过光散射法，利用粒度测定装置“Nicomp”测定分散相(脂肪颗粒)的平均粒度。

参考实施例1〔制备化合物A〕

按照在EP-A1-0567982中所描述的方法，制备在EP-A1-0567982实施例27中称作化合物30的化合物，即化合物A。

参考实施例2〔制备化合物B〕

步骤1

(1)将82g 2-(2，4-二氟苯基)-2-〔(1R)-1-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基)氧乙基〕环氧乙烷(按照在日本特许申请公开号74168/1992，JP-A-4-74168中所描述的方法制备)和6.3g对甲苯磺酸吡啶鎓溶解在600ml乙醇中，并在55℃下将溶液搅拌1小时。在减压下将反应混合物浓缩。将残渣溶解在1升乙酸乙酯中，并洗涤两次，每次用200ml水。将水相提取两次，每次用100ml乙酸乙酯。收集有机相，并用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发掉溶剂。利用硅胶柱层析(梯度洗脱剂己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→8∶1→3∶1)将残渣纯化，得到31.5g(1R)-1-〔2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙烷基〕乙醇的淡黄色油。

    ¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.14-1.23(3H，m)，1.77，2.22

(1H)，2.80，2.92(1H)，3.27-3.32(1H)，4.00-4.20(1H，

m)，6.75-6.94(2H，m)，7.36-7.48(1H，m)

(2)将(1R)-1-〔2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙烷基〕乙醇(31.5g)和40g 3，5-二硝基苯甲酰氯溶解在500ml二氯甲烷中，在冰冷却下，滴加24.1 ml三乙胺。在室温下，将反应混合物搅拌35小时后，相继用150ml水和用150ml 5％碳酸氢钠水溶液洗涤产生的混合物。将产物经硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过过滤收集沉淀的结晶并用二氯甲烷洗涤。收集母液和洗涤液并在减压下蒸掉溶剂。向残渣中加入25ml乙酸乙酯和300ml(甲醇，并用冰将混合物冷却。通过过滤收集沉淀的结晶并且从25ml乙酸乙酯和250ml甲醇的混合物中重结昌，得到28.7g〔(1R)-1-〔(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙烷基〕乙基〕的3，5-二硝基苯甲酸酯的无色针晶。

m.p.104-107℃(从乙酸乙酯-己烷的混合物中重结晶)。

    ¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.46(3H，dd，J＝6.6Hz，J＝1.2Hz)，

3.01(1H，d，J＝4.6Hz)，3.23(1H，d，J＝4.6Hz)，5.33(1H，

q，J＝6.6Hz)，6.85-7.07(2H，m)，7.54(1H，m)，9.13(2H，

d，J＝2.2Hz)，9.25(1H，t，J＝2.2Hz)

(3)将50g〔(1R)-1-〔(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙烷基〕乙基〕的3，5-二硝基苯甲酸酯溶解在2升甲醇中，并且在室温下，将255ml 1N氯化钠水溶液滴加到溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌1小时，用127ml 1N盐酸水溶液中和并在减压下除去甲醇。向残渣中加入1升乙酸乙酯和200ml水。用乙酸乙酯提取产物混合物，并且用200ml饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥并在减压下蒸掉溶剂。通过硅胶层析(洗脱剂：乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)将残渣纯化，得到25g(1R)-1-〔(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙烷基〕乙醇的淡黄色油状物。

    ¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.17(3H，dd，J＝6.6Hz，1.2Hz)，

2.05(1H，br)，2.80(1H，d，J＝5.2Hz)，3.30(1H，d，

J＝5.2Hz)，4.01-4.17(1H，m)，6.75-6.93(2H，m)，7.36-

7.48(1H，m)

(4)在冰冷却下，向16.1g(1R)-1-〔(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙烷基〕乙醇在320ml四氢呋喃的溶液中加入63.3g三苯膦，29.5g苯甲酸和42.0g偶氮二羧酸二乙酯，并且在氩气压下，在室温下，将混合物搅拌6小时。向反应混合物中加入800ml乙酸乙酯和500ml水分馏，并且用200ml乙酸乙酯提取水相。收集有机相，相继用水并用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。通过使用硅胶层析(梯度洗脱剂∶乙烷∶乙酸乙酯＝15∶1→7∶1)将残渣纯化，得到19.2g〔(1S)-1-(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙烷基〕乙基〕苯甲酸酯的无色油。

    ¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.37(3H，d，J＝6.6Hz)，2.90(1H，

d，J＝5.2Hz)，3.28(1H，d，J＝5.2Hz)，5.36(1H，q，

J＝6.6Hz)，6.74-6.94(2H，m)，7.38-7.60(4H，m)，7.94-

8.01(2H，m)

    IR ν_max ^neat(cm^-1)：1725，1615，1600，1505，1450，

1425

(5)将15.9g〔(1S)-1-〔(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙烷〕乙基〕苯甲酸酯溶解在800ml甲醇中。在冰冷却下，向该溶液中加入28％甲醇钠的甲醇溶液(12.9ml)中并在室温下将该反应混合物搅拌6小时。向该反应混合物中加入63.2ml 1N盐酸水溶液并在减压下蒸掉溶剂。通过硅胶层析(梯度洗脱剂；己烷∶乙酸乙酯＝6∶1→2∶1)将残渣纯化，得到9.7g(1S)-〔(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙烷〕己醇的无色油。

    ¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.20(3H，dd，J＝6.4Hz，2.2Hz)，

2.24(1H，d，J＝1Hz)，2.92(1H，d，J＝5Hz)，3.28(1H，d，

J＝5Hz)，4.12(1H，q，J＝6.4Hz)，6.77-6.95(2H，m)，7.34

(1H，m)

    IR ν_max ^neat(cm^-1)：3420，2980，1615，1600，1500，

1425

步骤2

(1)将4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯胺(25g)和吡啶(25.2g)溶解在200ml二氯甲烷中并且在冰冷却下，将33.3g氯甲酸苯酯滴加到该溶液中。在冰冷却下搅拌30分钟后，将反应混合物用水洗涤，干燥并蒸掉溶剂，得到4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基氨基甲酸苯酯和吡啶的混合物。向该混合物中加入30.7g二(二乙氧基)乙胺并在室温下搅拌产物混合物。通过过滤收集沉淀的结晶并用石油醚洗涤，得到37.8g N-(2，2-二乙氧基乙基)-N′-〔4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基〕脲的无色结晶。

将N-(2，2-二乙氧基乙基)-N′-〔4-(2，3，3-四氟丙氧基)苯基〕脲(37.5g)溶解在560ml甲醇和280ml水的混合物中。向该溶液中，加入300ml含0.48m盐酸的水溶液并在室温下将混合物搅拌3天。在减压下将反应混合物浓缩并且用水-甲醇(5∶1)的混合物洗涤沉淀的结晶，得到22.8g 1-〔4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基〕-2-(1H，3H)-咪唑啉酮的无色粉末。

m.p.：157-159℃。

(2)向10ml乙酸和2.01-〔4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基〕-2-(1H，3H)-咪唑啉酮的溶液中加入0.5g10％的钯-碳。在氢气压下，将混合物搅拌7.5小时。通过过滤分离出催化剂，用乙酸洗涤并收集滤液和洗涤液，然后在减压下蒸掉溶剂。向残渣中加40ml水和40ml乙酸乙酯分馏，将乙酸乙酯相经硫酸镁干燥并在减压下蒸掉溶剂，得到无色结晶。用异丙醚洗涤得到的无色结晶，得到1.86g 1-〔4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮的无色结晶。

    m.p.：180-181℃

    ¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.5 3-3.61(2H，m)，3.87-3.95

(2H，m)，4.32(2H，tt，J＝11.8Hz，1.6Hz)，4.97(1H，

brs)，6.06(1H，tt，J＝53Hz，5.0Hz)，6.91(2H，d，

J＝9.2Hz)，7.47(2H，d，J＝9.2Hz)

    IR(KBr)ν_max(cm^-1)：3250，1705，1680，1515，1485

            元素分析    C₁₂H₁₂F₄N₂O₂

        计算(％)：C 49.32；H 4.14；N 9.59

        实测(％)：C 49.24；H 3.96；N 9.59

步骤3

在-60℃下，在氮气压下向1.36g在步骤1中得到的(1S)-1-〔(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙基〕乙醇在30ml二氯甲烷的溶液中加入1.31ml二异丙基乙胺。然后，经过3分钟的时间向该混合物中滴加1.26ml三氟甲磺酸酐。在-60℃下将产物混合物搅拌20分钟，接着在-20℃下搅拌20分钟。用硅胶(27g)将反应混合物进行闪式层析并用220ml二氯甲烷-己烷(1∶1)的混合物洗脱。将含目标化合物的馏分浓缩至大约9ml并且在-10℃下将浓缩液加到1.15g步骤2中得到1-〔4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮，18ml二甲基甲酰胺和0.20g 60％氢化钠油的混合物中。将产物混合物搅拌20分钟，然后在0℃下再搅拌20分钟。向反应混合物中加入20ml水，然后用100ml乙酸乙酯提取混合物。用20ml饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯相，经无水硫酸镁干燥并在减压下蒸掉溶剂。通过硅胶柱层析(洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)将残渣纯化，得到1.25g 1-〔(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧-1-甲基丙基〕-3-〔4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮的无色粉末。

        ¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.21(3H，d，J＝7.2Hz)，2.75(1H，

d，J＝7.0Hz)，3.15(1H，d，J＝7.0Hz)，3.42-3.64(2H，m)，

3.71-3.81(2H，m)，4.32(2H，tt，J＝12Hz，1.4Hz)，4.80

(1H，q，J＝7.2Hz)，6.06(1H，tt，J＝53Hz，5Hz)，6.76-6.9

(2H，m)，6.91(2H，d，J＝9.2Hz)，7.35-7.5(1H，m)，7.48

(2H，d，J＝9.2Hz)

步骤4

在室温下，将0.41g 1H-1，2，4-三唑，0.19g 60％氢化钠油液和12ml二甲基甲酰胺的混合物搅拌20分钟，并加入0.85g在步骤3中得到的1-〔(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧-1-甲基丙基〕-3-〔4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮并在60℃下将产物混合物加热4小时。冷却后，将20ml水加到反应混合物中并用80ml乙酸乙酯提取混合物。用20ml饱和氯化钠水溶液洗涤提取液，经无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶层析(梯度洗脱剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶2→1∶5)将残渣纯化得到1-〔(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H，-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-3-〔4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮(化合物B)的无色粉末。

    ¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.06(3H，d，J＝7.0Hz)，3.66-3.73

(1H，m)，3.80-3.95(3H，m)，4.33(2H，tt，J＝12Hz，

1.6Hz)，4.52(1H，d，J＝14.4Hz)，4.5-4.65(1H，m)，5.08

(1H，d，J＝14.4Hz)，5.45-5.65(1H，br)，6.06(1H，tt，

J＝53Hz，4.8Hz)，6.70-6.83(2H，m)，6.94(2H，d，

J＝9.2Hz)，7.39-7.54(1H，m)，7.50(2H，d，J＝9.2Hz)，

7.74(1H，s)，7.88(1H，s)

            元素分析    C₂₄H₂₃F₆N₅O₃

        计算(％)：C 53.04；H 4.27；N 12.89

        实测(％)：C 53.04；H 4.50；N 12.82

    IR(KBr)ν_max(cm^-1)：3380，1690，1665，1510，1485，

1440

参考实施例3〔制备化合物C〕

(1)通过用4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯胺代替参考实施例2，步骤2-(1)中的4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯胺作为始起化合物，可得到1-〔4-(1，1，2，2-四氢乙氧基)苯基〕-2-(1H，3H)-咪唑啉酮。

m.p.：161-163℃

(2)除使用1-〔4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基-2-(1H，3H)-咪唑啉酮代替1-〔4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基〕-2-(1H，3H)-咪唑啉酮外，用参考实施例2步骤2-(2)中相同的方法得到1-〔4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮。

m.p.169-171℃

(3)除用1-〔4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮代替1-〔4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮外，重复参考实施例2步骤3的过程，得到1-〔(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧-1-甲基丙基〕-3-〔4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮的无色粉末。

    ¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.22(3H，d，J＝7.4Hz)，2.75(1H，

d，J＝5Hz)，3.14(1H，d，J＝5Hz)，3.44-3.65(2H，m)，

3.73-3.84(2H，m)，4.80(1H，q，J＝7.4Hz)，5.89(1H，tt，

J＝53Hz，2.8Hz)，6.77-6.93(2H，m)，7.17(2H，d，J＝9Hz)，

7.34-7.46(1H，m)，7.55(2H，d，J＝9Hz)

    IR(KBr)ν_max(cm^-1)：1680，1615，1510，1485，1425

(4)除用1-〔(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧-1-甲基丙基〕-3-〔4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮代替1-〔(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧-1-甲基丙基〕-3-〔4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基〕-2-咪唑啉外，用参考实施例2步骤4同样的方法得到1-(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-3-〔4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮(化合物C)。

    ¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.07(3H，d，J＝7Hz)，3.67-3.75

(1H，m)，3.82-4.01(3H，m)，4.50(1H，d，J＝15Hz)，4.65

(1H，m)，5.10(1H，d，J＝15Hz)，5.3-5.6(1H，br)，5.91

(1H，tt，J＝53Hz，3.0Hz)，6.72-6.83(2H，m)，7.21(2H，

d，J＝9.2Hz)，7.36-7.49(1H，m)，7.58(2H，d，J＝9.2Hz)，

7.75(1H，s)，7.86(1H，s)

            元素分析    C₂₃H₂₁F₆N₅O₃

            计算(％)：C 52.18；H 4.00；N 13.23

            实测(％)：C 52.30；H 3.95；N 13.28

    IR(KBr)ν_max(cm^-1)：3380，1680，1615，1510，1480，

1425

参考实施例4〔制备化合物D〕

(1)通过用2-(2-氟苯基)-2-〔(1R)-1-(2，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基)氧乙基〕环氧乙烷(按照EP-A-0548553中描述的方法制备)代替2-(2，4-二氟苯基)-2-〔(1R)-1-(3，4，5，6-四氢-2H-吡喃-2-基)氧乙基〕环氧乙烷，得到〔(1R)-1-〔(2R)-2-(2-氟苯基)-2-环氧乙烷基〕乙基〕-3，5-二硝基苯甲酸酯。

无色棱晶(从乙酸乙酯中重结晶)

m.p.183-184℃

    ¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.47(3H，dd，J＝6.6Hz，1.6Hz)，

3.03(1H，d，J＝4.7Hz)，3.23(1H，d，J＝4.7Hz)，5.35(1H，

q，J＝6.6Hz)，7.09-7.59(4H，m)，9.13(2H，t，J＝2.2Hz)，

9.23(1H，t，J＝2.2Hz)

    〔α〕²³ _D-24.7°(c＝1.0，in CHCl₃)

                测元素分析    C₁₇H₁₃FN₂O₇

            计算(％)：C 54.26；H 3.48；N 7.44

            实测(％)：C 54.23；H 3.25；N 7.41

(2)除用〔(1R)-1-〔(2R)-2-(2-氟苯基)-2-环氧乙烷基〕乙基〕3，5-二硝基苯甲酸酯代替〔(1R)-1-〔(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙烷基〕乙基〕3，5-二硝基苯甲酸酯外，重复参考实施例2步骤1-(3)中的过程，得到(1R)-1-〔(2R)-2-(氟苯基)-2-环氧乙烷基〕乙醇的无色油。

    ¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.17(3H，dd，J＝6.6Hz，1.0Hz)，

1.78(1H，d，J＝8.2Hz)，2.81(1H，d，J＝5.3Hz)，3.32(1H，

d，J＝5.3Hz)，4.15(1H，m)，6.99-7.47(4H，m)

(3)通过用(1R)-1-〔(2R)-2-(2-氟苯基)-2-环氧乙烷基〕乙醇代替(1R)-1-〔(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙烷基)乙醇，代替(1R)-1-〔(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙烷基〕乙醇，用参考实施例步骤1-(4)和(5)中相同的方法得到(1S)-1〔(2R)-2-(2-氟苯基)-2-环氧乙烷基〕乙醇。

无色油

    ¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.21(3H，d，J＝7Hz)，2.27(1H，

d，J＝2Hz)，2.96(1H，d，J＝5Hz)，3.30(1H，d，J＝5Hz)，

4.16(1H，dd，J＝7Hz，2Hz)，7.03-7.44(4H，m)

(4)除用在上述步骤(3)中得到的(1S)-1-〔(2R)-2-(氟苯基)-2-环氧乙烷基〕乙醇代替(1S)-1-〔(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙烷基〕乙醇，并且用参考实施例3步骤(2)中得到的1-〔4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮代替1-〔4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮外，用参考实施例2步骤3中同样的方法，得到1-〔(1R，2S)-2，3-环氧-2-(2-氟苯基)-1-甲基丙基〕-3-〔4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮。

无色粉末(从异丙醚中结晶)。

    m.p.：148-149℃

    ¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.24(3H，d，J＝7.2Hz)，2.78(1H，

d，J＝5.0Hz)，3.15(1H，d，J＝5.0Hz)，3.45-3.84(4H，m)，

4.85(1H，q，J＝7.2Hz)，5.90(1H，tt，J＝53.2Hz，2.8Hz)，

7.02-7.60(8H，m)

              元素分析    C₂₁H₁₉F₅N₂O₃

            计算(％)：C 57.02；H 4.33；N 6.33

            实测(％)：C 56.90；H 4.36；N 6.31

(5)除用1-〔(1R，2S)-2，3-环氧-2-(2-氟苯基)-1-甲基丙基〕-3-〔4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮代替1-〔(1R，2S)-2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧-1-甲基丙基〕-3-〔4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮外，用参考实施例2步骤4类似的方法，得到1-(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H，-1，2，3-三唑-1-基)丙氧〕-3-〔4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮(化合物D)。

无色针晶

    ¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.06(3H，d，J＝7.0Hz)，3.68-4.05

(4H，m)，4.51(1H，d，J＝14.4Hz)，4.65-4.80(1H，m)，

5.15(1H，d，J＝14.4Hz)，5.2 5(1H，br)，5.91(1H，tt，

J＝53.2Hz，3Hz)，6.95-7.63(8H，m)，7.74(1H，s)，7.82

(1H，s)

    元素分析    C₂₃H₂₂F₅N₅O₃

    计算(％)：C 54.01；H 4.34；N 13.69

    实测(％)：C 53.96；H 4.48；N 13.69

参考实施例5〔制备化合物E〕

(1)用上述参考实施例步骤(3)中得到的(1S)-1-〔(2R)-2-(2-氟苯基)-2-环氧乙烷基〕乙醇代替(1S)-1-〔(2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-环氧乙烷基〕乙醇，重复参考实施例2步骤3的过程，得到1-〔(1R，2S)-2，3-环氧-2-(2-氟苯基)-1-甲基丙基〕-3-〔4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮。

无色粉末(从异丙醚中结晶)

    m.p.：144-145℃

    ¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.22(3H，d，J＝7.4Hz)，2.77(1H，

d，J＝5.0Hz)，3.16(1H，d，J＝5.0Hz)，3.47-3.77(4H，m)，

4.32(2H，tt，J＝12Hz，1.6Hz)，4.85(1H，q，J＝7.4Hz)，

6.07(1H，tt，J＝53Hz，5Hz)，6.89-7.52(8H，m)

        元素分析    C₂₂H₂₁F₅N₂O₃

        计算(％)：C 57.90；H 4.64；N 6.14

        实测(％)：C 57.94；H 4.60；N 6.19

(2)通过使用在上述步骤1中得到的1-〔(1R，2S)-2，3-环氧-2-(2-氟苯基)-1-甲基丙基〕-3-〔4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮代替1-〔(1R，2S)-2，3-环氧-2-(2，4-二氟苯基)-1-甲基丙基〕-3-〔4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮，用参考实施例2步骤4中相同的方法得到1〔(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-3-〔4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮(化合物E)。

    ¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.06(3H，d，J＝7.0Hz)，3.66-4.05

(4H，m)，4.33(2H，tt，J＝12Hz，1.6Hz)，4.52(1H，d，

J＝14Hz)，4.60-4.77(1H，m)，5.13(1H，d，J＝14Hz)，5.35

(1H，br)，6.07(1H，tt，J＝53Hz，5Hz)，6.91-7.53(8H，

m)，7.73(1H，s)，7.83(1H，s)

            元素分析    C₂₄H₂₄F₅N₅O₃

          计算(％)：C 54.86；H 4.60；N 13.33

          实测(％)：C 54.66；H 4.57；N 13.26

实施例1

在加热下，将0.1g化合物A加到10g大豆油中，分散或溶解化合物A。将精制的蛋黄卵磷脂(0.24g；由Nippon seikaCo.，Ltd.，Japan生产)和甘油(2.5g)加到混合物中并在加热下，将产物混合物剧烈搅拌至溶解。向得到的溶液中加入适宜量的蒸馏水并使用Polytron-均化器搅拌混合物得到初步乳化的乳剂(初乳)。用微量流化器将初乳进一步乳化后，将乳剂中加入蒸馏水至100ml用具有0.45μm孔径的滤器过滤，得到含297μg/ml化合物A和平均粒度为764nm的分散的脂肪颗粒的可注射组合物(注射剂)。

实施例2

除了用10g大豆油，0.1g化合物A，1.2g精制的蛋黄卵磷脂和2.5g甘油外，用实施例1中相同的方法，制备分散在水中，含636μg/ml化合物A和平均粒度为133nm的脂肪颗粒的注射剂。

实施例3

通过使用10g大豆油，0.1g化合物A，6.0g精制蛋黄卵磷脂和2.5g甘油，用实施例1类似的方法，可得到含812μg/ml化合物A和平均粒度为56nm的分散的脂肪颗粒的注射剂。

实施例4

除了用20g大豆油，0.2g化合物A，6.0g精制蛋白卵磷脂和2.5g甘油外，用实施例1中类似的方法，制备分散在水中含1.166μg/ml化合物A和平均粒度为59nm的脂肪颗粒的注射剂。

实施例5

除了用10g大豆油，0.1g化合物A，10g精制蛋白卵磷脂和2.5g甘油外，重复实施例1中的过程得到含820μg/ml化合物A和平均粒度为45nm的分散的脂肪颗粒的注射剂。

实施例6

除用5g大豆油，0.005g化合物A，1.2g精制蛋黄卵磷脂和2.5g甘油外，按照实施例1同样的方法，得以含32μg/ml化合物A和平均粒度为75nm的分散的脂肪颗粒的注射剂。

实施例7

通过使用10g大豆油，0.01g化合物，1.2g精制蛋黄卵磷脂和2.5g甘油，按照实施例1中相同的方法，制备70μg/ml化合物A和平均粒度为110nm的分散的脂肪颗粒的注射剂组合物。

实施例8

除了用20g大豆油，0.02g化合物A，1.2g精制蛋黄卵磷脂和2.5g甘油外，重复实施例1的过程，得到含154μg/ml化合物A和平均粒度为163nm的分散的脂肪颗粒的注射剂。

实施例9

除了用10g大豆油，0.05g化合物A，1.2g精制蛋黄卵磷脂和2。5g甘油外，用实施例1同样的方法，得到分散在水中含394μg/ml化合物A和平均粒度为101nm的脂肪颗粒的可注射组合物。

实施例10

用实施例1中类似的方法，通过使用5g“Migriol 812”，0.05g化合物A，2.4g精制蛋黄卵磷脂和2.5g甘油，制备含509μg/ml化合物A和平均粒度为39nm的分散的脂肪颗粒的注射剂。

实施例11

除了用10g大豆油，0.1g伊曲康唑，1.2g精制蛋黄卵磷脂和2.5g甘油，用实施例1中类似的方法，得到含500μg/ml伊曲康唑和平均粒度为110nm的分散的脂肪颗粒的可注射组合物。

实施例12

通过使用10g大豆油，0.1g Saperconazale，1.2g精制蛋黄卵磷脂和2.5g甘油，用实施例1中类似的方法，得到分散在水中含500μg/ml Saperconazole和平均粒度为110nm的脂肪颗粒的注射剂。

实施例13

除了用10g大豆油，0.1g D0870，1.2g精制蛋黄卵磷脂和2.5g甘油外，重复实施例1的过程，得到含500μg/ml D0870和平均粒度为110nm的分散的脂肪颗粒的可注射组合物。

实验实施例1

静脉内给予大鼠实施例4中得到的含化合物A的可注射乳剂组合物，并测定随时间的推移，血中化合物A的时间依赖水平(浓度)。作为对照，可使用通过包含10％环糊精增溶化合物A的注射剂。结果显示于图1。

由图1显而易见，本发明可注射水包油乳剂组合物与含药物和环糊精笼形物的增溶注射剂比，前者在给药早期可得到高水平的药物浓度。

实验实施例2

用实施例1-3得到的注射剂测定化合物A的比例与蛋黄卵磷脂的量之间的关系。作为对照，使用未加蛋黄卵磷脂的注射剂。结果显示于图2中。从图2的结果可见，化合物A的浓度随其中加入的蛋黄卵磷脂量的增加而增加。因为化合物A在大豆油中的溶解度大约为0.9mg/ml，假设化合物只在油组分中分布，基于整个组合物的化合物A的浓度应该大约为90μg/ml，忽略卵磷脂的量。因此可知加入蛋黄卵磷脂可大大增加注射剂中化合物A的浓度。

实施例14

向40g“Migriol 812”中加入0.4g化合物A，并在60℃搅拌下，将混合物溶解得到溶液。向产物溶液中，加入2.4g精制蛋黄卵磷脂(Asahi Kasei Co.，Ltd.，Japan)4.5g甘油和150ml蒸馏水的混合物，该混合物是在60℃，氮大气压下通过混合制得的。在氮气下，使用Pelytron-均化器(Kinematica Co.，Ltd.)将产物混合物搅拌10分钟得到初步乳化的乳剂(初乳)。在500kg/ml大气压下，用高压均化器(Nanomizer，Nanomizer Co.，Ltd的产品)将初乳进一步乳化l小时。完成乳化后，用具有0.45μm孔径的滤器过滤产物乳剂得到含2mg/ml化合物A和平均粒度为250nm的分散的脂肪颗粒的可注射乳剂组合物。

实施例l5

除了用40g＂Migriol 812＂，0.4g化合物A，4.0g精制蛋黄卵磷脂，4.5g甘油和150ml蒸馏水外，重复实施例l4的过程，得到含2mg/ml化合物A和平均粒度为130nm的分散的脂肪颗粒的可注射乳剂组合物(乳剂注射剂)。

实施例l6

除了用40g＂Migriol 812＂，0.4g化合物A，12.0g精制蛋黄卵磷脂，4.5g甘油和150ml蒸馏水外，用实施例l4中同样的方法，制备含2mg/ml化合物A和平均粒度为68nm的分散的脂肪颗粒的可注射乳剂组合物。

实施例17

除了用40g“Panasate 800”，0.4g化合物B，2.4g精制蛋黄卵磷脂，4.5g甘油和150ml蒸馏水外，用实施例14中相同的方法，得到含2mg/ml化合物B和平均粒度为180nm的分散的脂肪颗粒的可注射乳剂组合物。

实施例18

除了用40g“Panasate 800”，1g化合物B，2.4g精制蛋黄卵磷脂，4.5g甘油和150ml蒸馏水外，重复实施例14的过程，得到含5mg/ml化合物B和平均粒度为180nm的分散的脂肪颗粒的可注射乳剂组合物。

实施例19

除了用40g“Migriol 812”，0.4g化合物B，2.4g精制蛋黄卵磷脂，4.5g甘油和150mg蒸馏水外，用实施例14中相同的方法，得到含1mg/ml化合物B和平均粒度为180nm的脂肪颗粒的可注射乳剂组合物。

实施例20

通过使用40g大豆油，0.2g化合物B，2.4g精制蛋黄卵磷脂，4.5g甘油和150ml蒸馏水，用实施例14中类似的方法，得到含1mg/ml化合物B和平均粒度为180nm的分散的脂肪颗粒的可注射乳剂组合物。

实施例21

除了用40g“Migriol 812”，0.4g化合物B，4g精制蛋黄卵磷脂，4.5g甘油和150ml蒸馏水外，用实施例14中类似的方法，制备含2mg/ml化合物B和平均粒度为133nm的分散的脂肪颗粒的可注射乳剂组合物。

实施例22

通过使用40g“Panasate 800”，0.4g化合物C，2.4g精制蛋黄卵磷脂，4.5g甘油和150ml蒸馏水用实施例14中相同的方法，重复实施例14的过程，得到含2mg/ml化合物C和平均粒度为180nm的分散的脂肪颗粒的可注射乳剂组合物。

实施例23

除了用40g“Panasate 800”，0.4g化合物D，2.4g精制蛋黄卵磷脂，4.5g甘油和150ml蒸馏水外，用实施例14中相同的方法，得到含2mg/ml化合物D和平均粒度为180nm的分散的脂肪颗粒的可注射乳剂组合物。

实施例24

通过使用40g“Panasate 800”，0.4化合物E，2.4g精制蛋黄卵磷脂，4.5g甘油和150ml蒸馏水，用实施例14中类似的方法，得到含2mg/ml化合物E和平均粒度为180nm的分散的脂肪颗粒的可注射乳剂组合物。

实施例25

除了用40g“Panasate 800”，0.4g化合物B，1.6g精制蛋黄卵磷脂，4.5g甘油和150ml蒸馏水外，用实施例14中相同的方法，得到含2mg化合物B和平均粒度为364nm的分散的脂肪颗粒的可注射乳剂组合物。

实验实施例3

通过用“Migriol 812”作为油组分，制备精制蛋黄卵磷脂比例不同的注射剂并且用实验实施例2中相同的方法测定化合物A的含量。结果显示于图3。

从图3显而易见，化合物A的含量随着含“Migriol 812”的注射剂中蛋黄卵磷脂量的增加而增加，与含大豆油的注射剂类似。

实验实施例4

测定对于念施珠菌属感染的小鼠而言，粒度对药物功效的影响，并且结果显示于图4中。如图4中所示，注射剂的粒度对药物功效(作用)的影响没有太多的区别，并且在分散相平均粒度为133nm的注射剂和在分散相平均粒度为56nm的注射剂中，都观察到极好的体内抗真菌活性。

实验实施例5

通过鼠肝脏灌注试验，测定粒度对从网状内皮系统(RES)如肝脏排出(evasion)的影响。结果显示于图5中。图5的结果表明，不考虑分散相的粒度，观察到，给予乳剂注射剂的病例比给予环糊精水溶液的病例，肝排出量更高。

实验实施例6

通过用高压灭菌器，在121℃下处理分散相平均粒度不同的注射剂20分钟，测定粒度对抗高压灭菌器处理稳定性的影响。结果显示于表1。

                 表1注射剂    平均粒度    粒度变化    外观变化

       (nm)实施3       56         无        带颜色，相分离实施例15    130        无            无实施例17    180        无            无实施25      364        减小          无

如表1中所述，平均粒度为130-180nm的可注射乳剂组合物抗高压灭菌处理是稳定的。可见，平均粒度极小的乳剂注射剂和平均粒度极大的乳剂注射剂都具有较差的稳定性。

Claims (23)

1.可注射水包油乳剂组合物，它含有式(I)抗真菌三唑类化合物或其盐

其中Ar代表取代的苯基；R¹和R²独立地代表氢原子或低级烷基，或者R¹和R²可一起构成低级亚烷基；R⁴代表氢原子或酰基；并且A代表通过氮原子键合的可取代或未取代的环状酰胺基。

2.权利要求1中的组合物，其中由A代表的环酰胺为下式(II)或(IIIa)基

其中R³代表通过碳原子键合的基团；并且Y和Z独立地代表可由低级烷基取代的氮原子或次甲基。

3.权利要求2中的组合物，其中由Ar代表的取代苯基为由一个或两个氟原子取代的苯基；R¹和R²独立地为氢原子或具有1-4个碳原子的烷基；由R³表示的通过碳原子键合的基团为取代或未取代的苯基；并且R⁴为氢原子。

4.权利要求3中的组合物，其中由R³表示的取代或未取代的苯基为卤代苯基，卤代C_1-6烷基-苯基，或卤代C_1-6烷氧基-苯基。

5.权利要求1中的组合物，其中式(I)化合物为：

2-〔(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-4-〔4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基〕-3(2H，4H)-1，2，4-三唑酮，

1-〔(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-3-〔4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮，

1-〔(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-3-〔4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮，

1-〔(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-3-〔4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮，或

1-〔(1R，2R)-2-(2-氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基〕-3-〔4-(2，2，3，3-四氟丙氧基)苯基〕-2-咪唑啉酮。

6.权利要求1中的组合物，其中所述水包油乳剂中的油组分为具有6-30个碳原子的脂肪酸的甘油酯。

7.权利要求6中的组合物，其中所述脂肪酸甘油酯为具有6-14个碳原子的脂肪酸的甘油三酯。

8.权利要求7中的组合物，其中所述脂肪酸甘油酯为中链脂肪酸的甘油三酯。

9.权利要求8中的组合物，其中所述中链脂肪酸甘油三酯为辛酸/癸酸甘油三酯或辛酸甘油三酯。

10.权利要求1中的组合物，其中所述水包油乳剂为通过使用乳化剂得到的乳剂。

11.权利要求10中的组合物，其中所述乳化剂为卵磷脂。

12.权利要求1中的组合物，其中所述三唑化合物以0.0001-2％(w/v)的比例溶解在所述水包油乳剂中。

13.权利要求1中的组合物，其中相对于油组分的重量，所述水包油乳剂中乳化剂的含量为重量的0.1-150％。

14.权利要求1中的组合物，其中在所述水包油乳剂中乳化剂的比例为1.0-10％(w/v)。

15.权利要求1中的组合物，其中在所述水包油乳剂中，油组分的量为1.0-30％(w/v)。

16.权利要求1中的组合物，其中将平均粒度为25-500nm的分散颗粒分散在水中。

17.权利要求2中的组合物，它包含由A代表的环酰胺基为式(II)基的三唑化合物，其中将平均粒度为110-250nm的油颗粒分散在水中。

18.权利要求2中的组合物，它包含由A代表的环酰胺基为式(IIIa)基的三唑化合物，其中将平均粒度为140-250nm的油颗粒分散在水中。

19.含有分散相的可注射水包油组合物，其中相对于具有6-22个碳原子的脂肪酸甘油酯的重量所述分散相包含1-15％(w)的磷脂并且下式(IV)抗真菌三唑化合物溶解在所述分散相中，其中所述分散相的平均粒度为30-250nm，

其中Ar代表由氟原子取代的苯基；R¹和R²独立地代表氢原子或甲基；R³代表由氟原子取代的具有C_1-6烷氧基的苯基；R⁴代表氢原子；并且Y和Z分别代表氢原子或次甲基。

20.含有分散相的可注射水包油乳剂组合物，其中相对于具有6-22个碳原子的脂肪酸甘油酯的重量，所述分散相含1-15％(w)的磷脂，并且下式(v)抗真菌三唑化合物溶解在所述分散相中，其中所述分散相的平均粒度为30-250nm：

其中Ar代表由氟原子取代的苯基；R¹和R²分别代表氢原子或甲基；R³代表由氟原子取代的具有C_1-6烷氧基的苯基，并且R⁴代表氢原子。

21.制备可注射水包油乳剂组合物的方法，它包含将(1)含油组分和乳化剂的分散相和(2)下式(I)抗真菌三唑化合的混合物分散在水中：

其中Ar代表取代的苯基；R¹和R²独立地代表氢原子或低级烷基，或者R¹和R²可一起构成低级亚烷基；R⁴代表氢原子或酰基；并且A代表通过氮原子键合的可取代或未取代环酰胺基。

22.治疗真菌感染的方法，它包含给予病人有效量的含下式(I)抗真菌三唑化合物的可注射水包油乳剂组合物或其盐，

其中Ar代表取代的苯基；R¹和R²独立地代表氢原子或低级烷基，或者R¹和R²可一起构成低级亚烷基；R⁴代表氢原子或酰基；并且A代表通过氮原子键合的可取代或未取代环酰胺基。

23.式(I)抗真菌化合物或其盐制备可注射水包油乳剂组合物的用途，

其中Ar代表取代的苯基；R¹和R²独立地代表氢原子或低级烷基，或者R¹和R²可一起构成低级亚烷基；R⁴代表氢原子或酰基；并且A代表通过氮原子键合的可取代或未取代环酰胺基。

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