ES2232114T3 - Derivados de cicloalqueno, procedimiento para su produccion, y uso. - Google Patents

Derivados de cicloalqueno, procedimiento para su produccion, y uso.

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ES2232114T3 ES99907879T ES99907879T ES2232114T3 ES 2232114 T3 ES2232114 T3 ES 2232114T3 ES 99907879 T ES99907879 T ES 99907879T ES 99907879 T ES99907879 T ES 99907879T ES 2232114 T3 ES2232114 T3 ES 2232114T3
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Katsumi Itoh
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Abstract

Un compuesto representado por la **fórmula** en la que R representa OR1, en el que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado alifático seleccionado entre un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 carbonos, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 carbonos, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 12 carbonos, un grupo alquenilo que tiene de 3 a 6 carbonos y un grupo alquinilo que tiene de 3 a 6 carbonos, cuyo grupo hidrocarbonado alifático tiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre (1) un grupo heterocíclico representado por un grupo cíclico de 5 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno (opcionalmente oxidado), un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo cíclico condensado del mismo, que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-4, hidroxi, oxo y alcoxi C1- 4, (2) un grupo oxo, (3) un grupo hidroxi, (4) un grupo alcoxi C1-6, (5) un grupo cicloalcoxi C3-10, (6) un grupo ariloxi C6-10, (7) un grupo aralquiloxi C7-19, (8) un grupo oxi heterocíclico, (9) un grupo alquiltio C1-6 (el átomo de azufre puede estar oxidado), (10) un grupo cicloalquiltio C3-10 (el átomo de azufre puede estar oxidado), (11) un grupo ariltio C6-10 (el átomo de azufre puede estar oxidado), (12) un grupo aralquiloxi C7-19, (13) un grupo tio heterocíclico, (14) un grupo sulfinilo heterocíclico, (15) un grupo sulfonilo heterocíclico, (16) un grupo nitro, (17) un átomo de halógeno, (18) un grupo ciano, (19) un grupo carboxilo, (20) un grupo alcoxi C1-10-carbonilo, (21) un grupo cicloalquiloxi C3-6-carbonilo.

Description

Derivados de cicloalqueno, procedimiento para su producción, y uso.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo derivado de cicloalqueno que tiene un efecto inhibidor de la producción de óxido nítrico derivado de sintetasa de óxido nítrico (NO) inducible y/o un efecto inhibidor en la producción de citoquinas inflamatorias tales como TNF-\alpha, IL-1 o IL-6, y que es útil como agente profiláctico y terapéutico contra enfermedades que incluyen enfermedades cardíacas, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades infecciosas, sepsis o shock séptico, a un método para producir el mismo y a un uso del mismo.
Fundamento
Se sabe que el óxido nítrico (NO) tiene diversas actividades importantes in vivo en mamíferos, tales como un factor vasodilatador en el sistema vascular [Pharmacol. Rev. Vol. 43, págs. 109-142 (1991)], un efecto tumoricida y bactericida en el sistema inmune [Curr. Opin. Immunol., Vol. 3, págs. 65-70 (1991)] y un neurotransmisor en el sistema nervioso [Neuron. Vol. 8, págs. 3-11 (1992)]. El NO se produce principalmente a partir de L-arginina por sintetasa de NO (NOS) y se sabe actualmente que existen tres isoformas inducibles, a saber, NOS de neuronas, NOS endotelial y una NOS inducible (iNOS) [Cell, Vol. 70, págs. 705-707 (1992)], y se hace también referencia a las dos primeras como NOS constitutiva (cNOS) a la vista de su modo de existencia, lo que está en contraste con la última iNOS.
La cNOS tiene lugar en las células endoteliales vasculares y neuronas, y es dependiente de calmodulina cálcica y es activada por diversos estímulos de receptores para producir una pequeña cantidad de NO, considerándose por elloo que contribuye a los efecto reguladores fisiológicos descritos antes. Por otra parte, la iNOS se induce en macrófagos y un neutrófilo por diversas citoquinas y lipopolisacáridos (LPS) bacterianos para producir una gran cantidad de NO continuamente, lo que se cree que tenga no sólo los efectos farmacológicos descritos antes, sino también efectos perjudiciales para células y tejidos en el lugar de la producción [Immunol. Today, Vol. 13, págs. 157-160 (1992)]. Pueden ser, por ejemplo, células que se sabe que expresan iNOS distintas de las descritas antes, hepatocitos, células de Kupffer, células glía, células de músculos lisos vasculares, células endoteliales vasculares, mioendocardio, células de miocardio, células mesangiales, condrocitos, células sinoviales, células \beta pancreáticas u osteoclastos [FASEB J., Vol. 6, págs. 3051-3064 (1992), Arch. Surg., Vol. 128, págs. 396-401 (1993), J. Biol. Chem., Vol. 44, págs 27580-27588 (1994), J. Cell. Biochem., Vol. 57, págs. 399-408 (1995)], y se sabe que el NO producido en estas células y tejidos está implicado en diversas enfermedades y patologías. Por consiguiente, se considera eficaz una sustancia que inhiba la producción de NO por unas células de iNOS inducible como agente profiláctico y terapéutico contra diversas enfermedades tales como arterioesclerosis, miocarditis, cardiomiopatía, fallo isquémico cerebral, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, shock séptico, artritis reumatoide crónica, osteoartritis, úlcera gástrica, úlcera duodenal, colitis ulcerativa, diabetes, nefritis glomerular, osteoporosis, neumonía, hepatitis, psoriasis, rechazo de injertos y dolor. Desde este punto de vista, se ha informado hasta ahora de varios compuestos que inhiben iNOS tales como análogo de L-argiinina [Pharmacol. Re. Vol. 43 págs. 109-142 (1991)], aminoguanidina [Br. J. Pharmacol., Vol. 110, págs. 963-968 (1993)] y S-etilisotiourea [J. Biol. Chem., Vol. 43, 26669-26676 (1994)]. Sin embargo, ninguno de estos compuestos es satisfactorio en términos de la actividad, y tienen un efecto inhibidor indeseable problemáticamente no sólo sobre iNOS sino también sobre cNOS, que es activa fisiológicamente.
Por otra parte, citoquinas tales como TNF-\alpha, IL-1 e IL-6 se segregan desde diversas células tales como monocito, macrófago, linfocito, neutrófilo, fibroblasto y célula endotelial vascular, y están implicadas ampliamente en la defensa biológica relacionada con la inflamación y mecanismos inmunes [The Cytokine Handbook, 2ª ed., Academic Press Limited (1994), Advances Immunol., Vol. 62, págs. 257-304 (996)], y se hace así referencia a ellas como citoquinas inflamatorias. Puesto que las células objetivo de estas citoquinas varían ampliamente en el sistema inflamatorio, el sistema vascular, el sistema nervioso central, el sistema hematopoyético y el sistema endocrino, sus actividades biológicas se consideran diversas, incluyendo actividades biológicas representativas de TNF-\alpha e IL-1 que se informa que son (1) una actividad pirógena, (2) una activación y promoción de quimiotaxis de células inflamatorias tales como macrófago y neutrófilo, (3) una inducción de citoquinas inflamatorias y proteínas de fase aguda incluyendo IL-1, IL-6, IL- 8, TNF-\alpha y CSF y (4) un aumento de la producción de diversos mediadores químicos tales como NO, O_{2}^{-}, PAF, prostaglandina, leucotrieno y proteasa, así como las de IL-6 de las que se informa que son (1) una inducción de proteínas de fase aguda, (2) una actividad de aumento de trombocitos, (3) una diferenciación y una activación de linfocitos y células NK y (4) una actividad de aumento de osteoclastos. Sin embargo, estas citoquinas, una vez que se producen excesivamente o se producen en un lugar impropio o en un momento impropio, presentan efectos biológicos indeseables, y se ha probado que están implicadas en diversas enfermedades tales como caquexia debida a protozoos, bacterias, hongos, virus y cánceres, enfermedades alérgicas, artritis reumatoide crónica, absceso, rechazo de injertos, anemia, arterioesclerosis, enfermedad autoinmune, diabetes, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades intestinales inflamatorias, fallo cardíaco, hepatitis, hepatocirrosis, nefritis, osteoporosis, psoriasis o shock séptico. Desde este punto de vista, se ha informado de que sustancias que tengan efectos inhibidores o efectos antagonistas en la producción de TNF-\alpha, IL-1 e IL-6 [Eur. J.Immunol., Vol. 18, págs. 951-956 (1991), Immunol., Vol. 83, págs. 262-267 (1994), Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 93, págs. 3967-3971 (1997), J. Immunol., Vol. 147, págs. 1530-1536 (1991), Immunol. Today, Vol. 12, págs. 404-410 (1991)] se espera que sirvan como agentes terapéuticos contra las enfermedades listadas antes.
Descripción de la invención
Aunque se han conocido varios agentes terapéuticos para tratar fallo cardíaco, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y shock séptico, ninguno de ellos era excelente en propiedades farmacéuticas tales como eficacia y seguridad, y, así, un objetivo de la invención es proporcionar un agente profiláctico y terapéutico contra fallo cardíaco, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y shock séptico que sea además mejorado con respecto a las propiedades farmacéuticas mencionadas antes.
A la vista de tales circunstancias, los inventores hicieron un esfuerzo para obtener un agente profiláctico y terapéutico contra las enfermedades listadas antes que tenga un efecto inhibidor en la producción de NO y/o la producción de citoquinas inflamatorias por una célula de iNOS inducible.
Esto es, la presente invención se refiere a:
(1)
Un compuesto representado por la fórmula
\quad
1
\quad
en la que R representa OR^{1}, en el que R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado alifático seleccionado entre un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 carbonos, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 carbonos, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 12 carbonos, un grupo alquenilo que tiene de 3 a 6 carbonos y un grupo alquinilo que tiene de 3 a 6 carbonos, cuyo grupo hidrocarbonado alifático tiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre (1) un grupo heterocíclico representado por un grupo cíclico de 5 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno (opcionalmente oxidado), un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo cíclico condensado del mismo, que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}, hidroxi, oxo y alcoxi C_{1-4}, (2) un grupo oxo, (3) un grupo hidroxi, (4) un grupo alcoxi C_{1-6}, (5) un grupo cicloalcoxi C_{3-10}, (6) un grupo ariloxi C_{6-10}, (7) un grupo aralquiloxi C_{7-19}, (8) un grupo oxi heterocíclico, (9) un grupo alquiltio C_{1-6} (el átomo de azufre puede estar oxidado), (10) un grupo cicloalquiltio C_{3-10} (el átomo de azufre puede estar oxidado), (11) un grupo ariltio C_{6-10} (el átomo de azufre puede estar oxidado), (12) un grupo aralquiloxi C_{7-19}, (13) un grupo tio heterocíclico, (14) un grupo sulfinilo heterocíclico, (15) un grupo sulfonilo heterocíclico, (16) un grupo nitro, (17) un átomo de halógeno, (18) un grupo ciano, (19) un grupo carboxilo, (20) un grupo alcoxi C_{1-10}-carbonilo, (21) un grupo cicloalquiloxi C_{3-6}-carbonilo, (22) un grupo ariloxi C_{6-10}-carbonilo, (23) un grupo aralquiloxi C_{7-19}-carbonilo, (24) un grupo oxicarbonilo heterocíclico, (25) un grupo aril C_{6-10}-carbonilo, (26) un grupo alcanoilo C_{1-6}, (27) un grupo alquenoilo C_{3-5}, (28) un grupo aril C_{6-10}-carboniloxi, (29) un grupo alcanoiloxi C_{2-6}, (30) un grupo alquenoiloxi C_{3-5}, (31) un grupo carbamoilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}, fenilo, acilo C_{1-7} y alcoxi C_{1-4}-fenilo, (32) un grupo tiocarbamoilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4} y fenilo, (33) un grupo carbamoiloxi que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4} y fenilo, (34) un grupo alcanoilamino C_{1-6}, (35) un grupo aril C_{6-10}-carbonilamino, (36) un grupo alcoxi C_{1-10}-carboxamida, (37) un grupo ariloxi C_{6-10}-carboxamida, (38) un grupo aralquiloxi C_{7-19}-carboxamida, (39) un grupo alcoxi C_{1-10}-carboniloxi, (40) un grupo ariloxi C_{6-10}-carboniloxi, (41) un grupo aralquiloxi C_{7-19}-carboniloxi, (42) un grupo cicloalcoxi C_{3-10}-carboniloxi, (43) un grupo ureido que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4} y fenilo, (44) un grupo arilo C_{6-10} que tiene opcionalmete de 1 a 4 sustituyentes como se ha definido antes para los sustituyentes del grupo hidrocarbonado alifático (excepto un grupo arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido);
\quad
R^{0} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado alifático como se ha definido para R^{1}, o R y R^{0} representan un enlace entre sí;
\quad
el anillo A es un cicloalqueno sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre (i) un grupo hidrocarbonado alifático que tiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes como se ha definido antes para R^{1}, (ii) un grupo hidrocarbonado aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonilo, un grupo carboxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo acilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo halógenoalquilo C_{1-4}, un grupo halógenoalcoxi C_{1-4}, un grupo alquiltio C_{1-4}, un grupo alquilsulfonilo C_{1-4}, un grupo alcanoilo C_{1-4}, un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo alquil C_{1-4}-carbamoilo, un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonilalquil C_{1-4}-carbamoilo y un grupo 1,3-diacilguanidinoalquilo C_{1-4}, (iii) un grupo representado por la fórmula OR^{1} (en la que R^{1} representa el mismo significado mencionado antes) y (iv) un átomo de halógeno;
\quad
Ar representa un grupo hidrocarbonado aromático como se ha definido antes para el sustituyente de A, cuyo grupo hidrocarbonado aromático tiene opcionalmente sustituyentes como se ha definido antes en los sustituyentes de A (ii);
\quad
un grupo representado por la fórmula:
\quad
2
\quad
representa un grupo representado por la fórmula:
\quad
3
\quad
y n es un número entero de 1 a 4, o una sal del mismo.
(2)
Un compuesto representado por la fórmula
\quad
4
\quad
en la que R representa OR^{1}, en el que R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado alifático seleccionado entre un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 carbonos, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 carbonos, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 12 carbonos, un grupo alquenilo que tiene de 3 a 6 carbonos y un grupo alquinilo que tiene de 3 a 6 carbonos, cuyo grupo hidrocarbonado alifático tiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre (1) un grupo heterocíclico representado por un grupo cíclico de 5 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno (opcionalmente oxidado), un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo cíclico condensado del mismo, que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}, hidroxi, oxo y alcoxi C_{1-4}, (2) un grupo oxo, (3) un grupo hidroxi, (4) un grupo alcoxi C_{1-6}, (5) un grupo cicloalcoxi C_{3-10}, (6) un grupo ariloxi C_{6-10}, (7) un grupo aralquiloxi C_{7-19}, (8) un grupo oxi heterocíclico, (9) un grupo alquiltio C_{1-6} (el átomo de azufre puede estar oxidado), (10) un grupo cicloalquiltio C_{3-10} (el átomo de azufre puede estar oxidado), (11) un grupo ariltio C_{6-10} (el átomo de azufre puede estar oxidado), (12) un grupo aralquiloxi C_{7-19}, (13) un grupo tio heterocíclico, (14) un grupo sulfinilo heterocíclico, (15) un grupo sulfonilo heterocíclico, (16) un grupo nitro, (17) un átomo de halógeno, (18) un grupo ciano, (19) un grupo carboxilo, (20) un grupo alcoxi C_{1-10}-carbonilo, (21) un grupo cicloalcoxi C_{3-6}-carbonilo, (22) un grupo ariloxi C_{6-10}-carbonilo, (23) un grupo aralquiloxi C_{7-19}-carbonilo, (24) un grupo oxicarbonilo heterocíclico, (25) un grupo aril C_{6-10}-carbonilo, (26) un grupo alcanoilo C_{1-6}, (27) un grupo alquenoilo C_{3-5}, (28) un grupo aril C_{6-10}-carboniloxi, (29) un grupo alcanoiloxi C_{2-8}, (30) un grupo alquenoiloxi C_{3-5}, (31) un grupo carbamoilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}, fenilo, acilo C_{1-7} y alcoxi C_{1-4}-fenilo, (32) un grupo tiocarbamoilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4} y fenilo, (33) un grupo carbamoiloxi que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4} y fenilo, (34) un grupo alcanoilamino C_{1-6}, (35) un grupo aril C_{6-10}-carbonilamino, (36) un grupo alcoxi C_{1-10}-carboxamida, (37) un grupo ariloxi C_{6-10}-carboxamida, (38) un grupo aralquiloxi C_{7-19}-carboxamida, (39) un grupo alcoxi C_{1-10}-carboniloxi, (40) un grupo ariloxi C_{6-10}-carboniloxi, (41) un grupo aralquiloxi C_{7-19}-carboniloxi, (42) un grupo cicloalcoxi C_{3-10}-carboniloxi, (43) un grupo ureido que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4} y fenilo, (44) un grupo arilo C_{6-10} que tiene opcionalmete de 1 a 4 sustituyentes como se ha definido antes para los sustituyentes del grupo hidrocarbonado alifático (excepto un grupo arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido);
\quad
R^{0} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado alifático como se ha definido para R^{1}, o R y R^{0} representan un enlace entre sí;
\quad
Ar representa un grupo hidrocarbonado aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonilo, un grupo carboxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo acilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo halógenoalquilo C_{1-4}, un grupo halógenoalcoxi C_{1-4}, un grupo alquiltio C_{1-4}, un grupo alquilsulfonilo C_{1-4}, un grupo alcanoilo C_{1-4}, un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo alquil C_{1-4}-carbamoilo, un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonilalquil C_{1-4}-carbamoilo y un grupo 1,3-diacilguanidinoalquilo C_{1-4},
\quad
un grupo representado por la fórmula:
\quad
5
\quad
representa un grupo representado por la fórmula:
\quad
6
\quad
o
\quad
7
\quad
y n es un número entero de 1 a 4, con la condición de que cuando n es 1 o 2 y (i) R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo etilo, R^{0} es un grupo metilo y Ar es un grupo fenilo o (ii) R y R^{0} representan un enlace entre sí y Ar es un grupo fenilo, un grupo 2-metilfenilo, un grupo 4-bromofenilo, un grupo 4-metoxifenilo o un grupo 2,6-dimetilfenilo,
\quad
un grupo representado por la fórmula:
\quad
8
\quad
es un grupo representado por la fórmula:
\quad
9
\quad
o una sal del mismo.
(3)
Un compuesto como se ha definido en el punto (2), en el que el compuesto representado por la fórmula (Ia) es un compuesto representado por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
10 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado alifático seleccionado entre un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 carbonos, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 carbonos, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 12 carbonos, un grupo alquenilo que tiene de 3 a 6 carbonos y un grupo alquinilo que tiene de 3 a 6 carbonos, R^{1}, Ar, n y el grupo representado por la fórmula:
\quad
11
\quad
representan los mismos significados definidos en la reivindicación 2, con la condición de que cuando n es 1 o 2, Ar es un grupo fenilo, R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo etilo y R^{1} es un grupo metilo, el grupo representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
12 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
es un grupo representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
13 
\vskip1.000000\baselineskip
(4)
Un compuesto como se ha definido en el punto (2), en el que el compuesto representado por la fórmula (Ia) es un compuesto representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
14 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que Ar y n representan los mismos significados definidos en el punto (2).
\newpage
(5)
Un compuesto como se ha definido en el punto (1), en el que el compuesto representado por la fórmula (Iaa) es un compuesto representado por la fórmula:
\quad
15
\quad
en la que cada símbolo representa el mismo significado definido en el punto (1).
(6)
Un compuesto como se ha definido en el punto (5), en el que el anillo A es un cicloalqueno sustituido con alquilo C_{1-4}, fenilo o halógeno, R^{1} es un grupo alquilo C_{1-6}, Ar es un grupo fenilo que tiene opcionalmente sustituyentes como se ha definido en el punto (1) y n es 2.
(7)
Un compuesto como se ha definido en el punto (3), en el que R^{1} es un grupo alquilo C_{1-6}, que tiene opcionalmente sustituyentes como se ha definido en el punto (2).
(8)
Un compuesto como se ha definido en el punto (3), en el que R^{1} es un grupo etilo.
(9)
Un compuesto como se ha definido en el punto (3), en el que R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}.
(10)
Un compuesto como se ha definido en el punto (3), en el que R^{2} es un átomo de hidrógeno.
(11)
Un compuesto como se ha definido en el punto (3), en el que Ar es un grupo fenilo que tiene opcionalmente sustituyentes como se ha definido en el punto (2).
(12)
Un compuesto como se ha definido en el punto (3), en el que Ar es un grupo fenilo sustituido con halógeno o/y alquilo C_{1-4}.
(13)
Un compuesto como se ha definido en el punto (3), en el que Ar es un grupo representado por la fórmula:
\quad
16
\quad
en la que R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y representan un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-4} y n es un número entero de 0 a 2.
(14)
Un compuesto como se ha definido en el punto (13), en el que el átomo de halógeno es un átomo de flúor o un átomo de cloro.
(15)
Un compuesto como se ha definido en el punto (3), en el que el grupo representado por la fórmula:
\quad
17
\quad
es un grupo representado por la fórmula:
\quad
18
\quad
en la que n tiene el mismo significado definido en el punto (2).
(16)
Un compuesto como se ha definido en el punto (3), en el que n es de 1 a 3.
(17)
Un compuesto como se ha definido en el punto (3), en el que R^{1} es un grupo alquilo C_{1-6}, que tiene opcionalmente sustituyentes como se ha definido en el punto (2), R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, Ar es un grupo fenilo que tiene opcionalmente sustituyentes como se ha definido en 2 y n es 1, 2 o 3.
(18)
Un compuesto como se ha definido en el punto (3), en el que R^{1} es un grupo alquilo C_{1-6}, que tiene opcionalmente sustituyentes como se ha definido en el punto (2), R^{2} es un átomo de hidrógeno, Ar es un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno y n es 2.
(19)
Un compuesto como se ha definido en el punto (4), en el que Ar es un grupo fenilo que tiene opcionalmente sustituyentes como se ha definido en el punto (2) y n es 2.
(20)
Un compuesto como se ha definido en el punto (3), en el que el compuesto representado por la fórmula (Ib) es un compuesto representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
19 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que R^{1}, R^{2} y Ar representan los mismos significados definidos en el punto (3), un grupo representado por la fórmula:
\quad
20
\quad
representa un grupo representado por la fórmula:
\quad
21
\quad
con la condición de que cuando Ar es un grupo fenilo, R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo etilo y R^{2} es un grupo metilo, el grupo representado por la fórmula:
\quad
22
\quad
es un grupo representado por la fórmula:
\quad
23
(21)
Un compuesto como se ha definido en el punto (2), que es 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de d-etilo o una sal del mismo.
(22)
Un compuesto como se ha definido en el punto (2), que es 6-[N-(2,4-clorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo o una sal del mismo.
(23)
Un compuesto como se ha definido en el punto (2), que es 6-[N-(2-cloro-4-metilfenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo o una sal del mismo.
(24)
Un compuesto como se ha definido en el punto (2), que es 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de d-etilo o una sal del mismo.
(25)
Un método para producir un compuesto como se ha definido en el punto (3) que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula:
\quad
24
\quad
en la que R^{1} y n representan los mismos significados definidos en el punto (3) y X^{1} es un grupo lábil, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula:
\quad
25
\quad
en la que cada símbolo representa el mismo significado definido en el punto (3) o una sal del mismo.
(26)
Un método para producir un compuesto como se ha definido en el punto (4) que comprende someter un compuesto representado por la fórmula:
\quad
26
\quad
en la que cada símbolo representa el mismo significado definido en el punto (4), o una sal del mismo, a una reacción de cierre de anillo.
(27)
Un método para producir un compuesto como se ha definido en el punto (20) que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula:
\quad
27 
\newpage
\quad
en la que R^{1} representa el mismo significado definido en el punto (20) y X^{1} representa un grupo lábil, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula:
\quad
28
\quad
en la que cada símbolo representa el mismo significado definido en el punto (20), o una sal del mismo.
(28)
Una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la fórmula:
\quad
29
\quad
en la que R representa OR^{1}, en el que R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado alifático seleccionado entre un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 carbonos, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 carbonos, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 12 carbonos, un grupo alquenilo que tiene de 3 a 6 carbonos y un grupo alquinilo que tiene de 3 a 6 carbonos, cuyo grupo hidrocarbonado alifático tiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre (1) un grupo heterocíclico representado por un grupo cíclico de 5 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno (opcionalmente oxidado), un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo cíclico condensado del mismo, que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}, hidroxi, oxo y alcoxi C_{1-4}, (2) un grupo oxo, (3) un grupo hidroxi, (4) un grupo alcoxi C_{1-6}, (5) un grupo cicloalcoxi C_{3-10}, (6) un grupo ariloxi C_{6-10}, (7) un grupo aralquiloxi C_{7-19}, (8) un grupo oxi heterocíclico, (9) un grupo alquiltio C_{1-6} (el átomo de azufre puede estar oxidado), (10) un grupo cicloalquiltio C_{3-10} (el átomo de azufre puede estar oxidado), (11) un grupo ariltio C_{6-10} (el átomo de azufre puede estar oxidado), (12) un grupo aralquiloxi C_{7-19}, (13) un grupo tio heterocíclico, (14) un grupo sulfinilo heterocíclico, (15) un grupo sulfonilo heterocíclico, (16) un grupo nitro, (17) un átomo de halógeno, (18) un grupo ciano, (19) un grupo carboxilo, (20) un grupo alcoxi C_{1-10}-carbonilo, (21) un grupo cicloalcoxi C_{3-6}-carbonilo, (22) un grupo ariloxi C_{6-10}-carbonilo, (23) un grupo aralquiloxi C_{7-19}-carbonilo, (24) un grupo oxicarbonilo heterocíclico, (25) un grupo aril C_{6-10}-carbonilo, (26) un grupo alcanoilo C_{1-6}, (27) un grupo alquenoilo C_{3-5}, (28) un grupo aril C_{6-10}-carboniloxi, (29) un grupo alcanoiloxi C_{2-8}, (30) un grupo alquenoiloxi C_{3-5}, (31) un grupo carbamoilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}, fenilo, acilo C_{1-7} y alcoxi C_{1-4}-fenilo, (32) un grupo tiocarbamoilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4} y fenilo, (33) un grupo carbamoiloxi que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4} y fenilo, (34) un grupo alcanoilamino C_{1-6}, (35) un grupo aril C_{6-10}-carbonilamino, (36) un grupo alcoxi C_{1-10}-carboxamida, (37) un grupo ariloxi C_{6-10}-carboxamida, (38) un grupo aralquiloxi C_{7-19}-carboxamida, (39) un grupo alcoxi C_{1-10}-carboniloxi, (40) un grupo ariloxi C_{6-10}-carboniloxi, (41) un grupo aralquiloxi C_{7-19}-carboniloxi, (42) un grupo cicloalcoxi C_{3-10}-carboniloxi, (43) un grupo ureido que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4} y fenilo, (44) un grupo arilo C_{6-10} que tiene opcionalmete de 1 a 4 sustituyentes como se ha definido antes para los sustituyentes del grupo hidrocarbonado alifático (excepto un grupo arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido);
\quad
R^{0} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado alifático como se ha definido para R^{1}, o R y R^{0} representan un enlace entre sí;
\quad
el anillo A es un cicloalqueno sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre (i) un grupo hidrocarbonado alifático que tiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes como se ha definido antes para R^{1}, (ii) un grupo hidrocarbonado aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonilo, un grupo carboxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo acilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo halógenoalquilo C_{1-4}, un grupo halógenoalcoxi C_{1-4}, un grupo alquiltio C_{1-4}, un grupo alquilsulfonilo C_{1-4}, un grupo alcanoilo C_{1-4}, un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo alquil C_{1-4}-carbamoilo, un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonilalquil C_{1-4}-carbamoilo y un grupo 1,3-diacilguanidinoalquilo C_{1-4}, (iii) un grupo representado por la fórmula OR^{1} (en la que R^{1} representa el mismo significado mencionado antes) y (iv) un átomo de halógeno;
\quad
Ar representa un grupo hidrocarbonado aromático como se ha definido antes para el sustituyente de A, cuyo grupo hidrocarbonado aromático tiene opcionalmente sustituyentes como se ha definido antes en los sustituyentes de A (ii);
\quad
un grupo representado por la fórmula:
\quad
30
\quad
representa un grupo representado por la fórmula:
\quad
31
\quad
y n es un número entero de 1 a 4, o una sal del mismo.
(29)
Una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la fórmula:
\quad
32
\quad
en la que R^{a} representa OR^{1a}, en el que R^{1a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado alifático seleccionado entre un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 carbonos, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 carbonos, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 12 carbonos, un grupo alquenilo que tiene de 3 a 6 carbonos y un grupo alquinilo que tiene de 3 a 6 carbonos, cuyo grupo hidrocarbonado alifático tiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre (1) un grupo heterocíclico representado por un grupo cíclico de 5 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno (opcionalmente oxidado), un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo cíclico condensado del mismo, que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}, hidroxi, oxo y alcoxi C_{1-4}, (2) un grupo oxo, (3) un grupo hidroxi, (4) un grupo alcoxi C_{1-6}, (5) un grupo cicloalcoxi C_{3-10}, (6) un grupo ariloxi C_{6-10}, (7) un grupo aralquiloxi C_{7-19}, (8) un grupo oxi heterocíclico, (9) un grupo alquiltio C_{1-6} (el átomo de azufre puede estar oxidado), (10) un grupo cicloalquiltio C_{3-10} (el átomo de azufre puede estar oxidado), (11) un grupo ariltio C_{6-10} (el átomo de azufre puede estar oxidado), (12) un grupo aralquiloxi C_{7-19}, (13) un grupo tio heterocíclico, (14) un grupo sulfinilo heterocíclico, (15) un grupo sulfonilo heterocíclico, (16) un grupo nitro, (17) un átomo de halógeno, (18) un grupo ciano, (19) un grupo carboxilo, (20) un grupo alcoxi C_{1-10}-carbonilo, (21) un grupo cicloalcoxi C_{3-6}-carbonilo, (22) un grupo ariloxi C_{6-10}-carbonilo, (23) un grupo aralquiloxi C_{7-19}-carbonilo, (24) un grupo oxicarbonilo heterocíclico, (25) un grupo aril C_{6-10}-carbonilo, (26) un grupo alcanoilo C_{1-6}, (27) un grupo alquenoilo C_{3-5}, (28) un grupo aril C_{6-10}-carboniloxi, (29) un grupo alcanoiloxi C_{2-8}, (30) un grupo alquenoiloxi C_{3-5}, (31) un grupo carbamoilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}, fenilo, acilo C_{1-7} y alcoxi C_{1-4}-fenilo, (32) un grupo tiocarbamoilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4} y fenilo, (33) un grupo carbamoiloxi que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4} y fenilo, (34) un grupo alcanoilamino C_{1-6}, (35) un grupo aril C_{6-10}-carbonilamino, (36) un grupo alcoxi C_{1-10}-carboxamida, (37) un grupo ariloxi C_{6-10}-carboxamida, (38) un grupo aralquiloxi C_{7-19}-carboxamida, (39) un grupo alcoxi C_{1-10}-carboniloxi, (40) un grupo ariloxi C_{6-10}-carboniloxi, (41) un grupo aralquiloxi C_{7-19}-carboniloxi, (42) un grupo cicloalcoxi C_{3-10}-carboniloxi, (43) un grupo ureido que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4} y fenilo, (44) un grupo arilo C_{6-10} que tiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes como se ha definido antes para los sustituyentes del grupo hidrocarbonado alifático (excepto un grupo arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido);
\quad
R^{0a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado alifático como se ha definido para R^{1a}, o R^{a} y R^{0a} representan un enlace entre sí;
\quad
Ar^{a} representa un grupo hidrocarbonado aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonilo, un grupo carboxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo acilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo halógenoalquilo C_{1-4}, un grupo halógenoalcoxi C_{1-4}, un grupo alquiltio C_{1-4}, un grupo alquilsulfonilo C_{1-4}, un grupo alcanoilo C_{1-4}, un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo alquil C_{1-4}-arbamoilo, un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonilalquil C_{1-4}-carbamoilo y un grupo 1,3-diacilguanidinoalquilo C_{1-4},
\quad
un grupo representado por la fórmula:
\quad
33
\quad
representa un grupo representado por la fórmula:
\quad
34
\quad
o
\quad
35
\quad
y n es un número entero de 1 a 4, o una sal del mismo.
(30)
Una composición farmacéutica según el punto (29), que contiene un compuesto representado por la fórmula:
\quad
36
\quad
en la que R^{2a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado alifático seleccionado entre un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 carbonos, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 carbonos, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 12 carbonos, un grupo alquenilo que tiene de 3 a 6 carbonos y un grupo alquinilo que tiene de 3 a 6 carbonos,
\quad
y R^{1a}, Ar^{a}, n y el grupo representado por la fórmula:
\quad
37
\quad
representan los mismos significados definidos en el punto (29), o una sal del mismo.
(31)
Una composición farmacéutica según el punto (30), que contiene un compuesto representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
38 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que R^{1a}, R^{2a} y Ar^{a} representan el mismo significado definido en el punto (30) y el grupo representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
39
\quad
es un grupo representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
40
(32)
La composición farmacéutica como se ha definido en uno cualquiera de los puntos (28) a (31), que es un agente para inhibir la producción de óxido nítrico y/o citoquina.
(33)
La composición farmacéutica como se ha definido en (32) que es un agente para prevenir o tratar una enfermedad cardíaca, una enfermedad autoinmune, sepsis o shock séptico.
(34)
El uso del compuesto representado por las fórmulas (Iaa) o (Ie) para fabricar un agente para inhibir la producción de óxido nitrico y/o citoquina.
(35)
El uso del compuesto representado por las fórmulas (Iaa) o (Ie) para fabricar un agente para prevenir o tratar una enfermedad cardíaca, una enfermedad autoinmune, sepsis o shock séptico.
En la memoria descriptiva, R representa un grupo representado por la fórmula: OR^{1} (en la que R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado alifático que tiene opcionalmente sustituyentes).
Y R^{a} representa un grupo hidrocarbonado alifático que tiene opcionalmente sustituyentes, un grupo hidrocarbonado aromático que tiene opcionalmente sustituyentes, un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes o un grupo representado por la fórmula: OR^{1a} (en la que R^{1a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbondo alifático que tiene opcionalmente sustituyentes).
\newpage
Cuando R y R^{0} representan un enlace entre sí, el compuesto representado por la fórmula (Iaa) puede representarse por la fórmula:
41
en la que cada símbolo representa el mismo significado, y específicamente puede representarse por la fórmula:
42
en la que cada símbolo representa el mismo significado, o la fórmula:
43
en la que cada símbolo representa el mismo significado.
Cuando R y R^{0} representan un enlace entre sí, el compuesto representado por la fórmula (Ia) puede representarse por la fórmula:
44
en la que cada símbolo representa el mismo significado, y específicamente puede representarse por la fórmula:
45
en la que cada símbolo representa el mismo significado, o la fórmula:
46
en la que cada símbolo representa el mismo significado.
Cuando R^{a} y R^{0a} representan un enlace entre sí, el compuesto representado por la fórmula (Ie) puede representarse por la fórmula:
47
en la que cada símbolo representa el mismo significado, y específicamente puede representarse por la fórmula:
48
en la que cada símbolo representa el mismo significado, o la fórmula:
49
en la que cada símbolo representa el mismo significado.
Cuando R es un grupo representado por la fórmula: OR^{1} (en la que R^{1} representa el mismo significado definido antes), el compuesto representado por la fórmula (Iaa) puede representarse por la fórmula:
50
en la que cada símbolo representa el mismo significado, y específicamente puede representarse por la fórmula:
51
en la que cada símbolo representa el mismo significado, o la fórmula:
52
en la que cada símbolo representa el mismo significado.
Cuando R es un grupo representado por la fórmula: OR^{1} (en la que R^{1} representa el mismo significado definido antes), el compuesto representado por la fórmula (Ia) puede representarse por la fórmula:
53
en la que cada símbolo representa el mismo significado, y específicamente puede representarse por la fórmula:
54
en la que cada símbolo representa el mismo significado, o la fórmula:
55
en la que cada símbolo representa el mismo significado.
Cuando R^{a} es un grupo representado por la fórmula: OR^{1a} (en la que R^{1a} representa el mismo significado definido antes), el compuesto representado por la fórmula (Ie) puede representarse por la fórmula:
56
en la que cada símbolo representa el mismo significado, y específicamente puede representarse por la fórmula:
57
en la que cada símbolo representa el mismo significado, o la fórmula:
58
en la que cada símbolo representa el mismo significado.
Como compuesto representado por la fórmula (Iaa), se prefiere el compuesto representado por la fórmula (Icc) o la fórmula (Inn), como compuesto representado por la fórmula (Ia), se prefiere el compuesto representado por la fórmula (Ic) o la fórmula (In), y como compuesto representado por la fórmula (Ie), se prefiere el compuesto representado por la fórmula (Ik) o la fórmula (Ip).
De manera similar, el compuesto representado por la fórmula (Id) puede representarse por la fórmula:
59
en la que cada símbolo representa el mismo significado, o la fórmula:
60
en la que cada símbolo representa el mismo significado, y el compuesto representado por la fórmula (Ig) puede representarse por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
61
en la que cada símbolo representa el mismo significado, o la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
62
en la que cada símbolo representa el mismo significado.
Como compuesto representado por la fórmula (Id), se prefiere el compuesto representado por la fórmula (Ir) y como compuesto representado por la fórmula (Ig), se prefiere el compuesto representado por la fórmula (It).
En el compuesto representado por la fórmula (Ia), cuando n es 1 o 2, e (i) R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo etilo, R^{0} es un grupo metilo y Ar es un grupo fenilo, o (ii) R y R^{0} representan un enlace entre sí y Ar es un grupo fenilo, un grupo 2-metilfenilo, un grupo 4-bromofenilo, un grupo 4-metoxifenilo o un grupo 2,6-dimetilfenilo, un grupo representado por la fórmula:
63
es un grupo representado por la fórmula:
64
Además, cuando n es de 1 a 4, e (i) R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene opcionalmente sustituyentes, R^{0} es un grupo alquilo inferior que tiene opcionalmente sustituyentes, y Ar es un grupo fenilo que tiene opcionalmente sustituyentes, o (ii) R y R^{0} representan un enlace entre sí y Ar es un grupo fenilo que tiene opcionalmente sustituyentes, un grupo representado por la fórmula:
65
puede ser un grupo representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
66
En el compuesto representado por la fórmula (Ib), cuando n es 1 o 2, R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo etilo, R^{0} es un grupo metilo y Ar es un grupo fenilo, un grupo representado por la fórmula:
67
es un grupo representado por la fórmula:
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68
Además, cuando n es de 1 a 4, y R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene opcionalmente sustituyentes, R^{0} es un grupo alquilo inferior que tiene opcionalmente sustituyentes, y Ar es un grupo fenilo que tiene opcionalmente sustituyentes, un grupo representado por la fórmula:
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69
es un grupo representado por la fórmula:
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Como "grupo hidrocarbonado alifático" del ``grupo hidrocarbonado alifático que tiene opcionalmente sustituyente'' representado por R, R^{1}, R^{1a}, R^{1b}, R^{1c}, y el grupo hidrocarbonado alifático representado por R^{0}, R^{0a}, R^{2}, R^{2a}, por ejemplo, se prefiere un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilalquilo, un grupo alquenilo o un grupo alquinilo.
Como grupo alquilo, por ejemplo, se prefiere un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 carbonos (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo ter-butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo, un grupo nonilo, un grupo decilo o un grupo dodecilo) y particularmente, por ejemplo, se prefiere un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 carbonos (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo o un grupo ter-butilo).
Como grupo cicloalquilo, por ejemplo, se prefiere un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 carbonos (por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo o un grupo ciclooctilo), y particularmente, por ejemplo, se prefiere un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 carbonos (por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo o un grupo ciclohexilo).
Como grupo cicloalquilalquilo, por ejemplo, se prefiere un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 12 carbonos (por ejemplo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo ciclohexilmetilo o un grupo cicloheptilmetilo), y particularmente, por ejemplo, se prefiere un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 8 (particularmente, de 4 a 7) carbonos (por ejemplo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo o un grupo ciclohexilmetilo).
Como grupo alquenilo, por ejemplo, se prefiere un grupo alquenilo inferior que tiene de 3 a 6 carbonos (por ejemplo, un grupo propenilo, un grupo butenilo o un grupo pentenilo) y particularmente, por ejemplo, se prefiere un grupo alquenilo inferior que tiene 3 o 4 carbonos (por ejemplo, un grupo propenilo o un grupo butenilo).
Como grupo alquinilo, por ejemplo, se prefiere un grupo alquinilo inferior que tiene de 3 a 6 carbonos (por ejemplo, un grupo propinilo, un grupo butinilo o un grupo pentinilo) y particularmente, por ejemplo, se prefiere un grupo alquinilo inferior que tiene 3 o 4 carbonos (por ejemplo, un grupo propinilo o un grupo butinilo).
Como "sustituyentes" del ``grupo hidrocarbonado aliático que tiene opcionalmente sustituyentes'' mencionado antes, por ejemplo, se usa un grupo heterocíclico, un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo cicloalquiloxi C_{3-10} (particularmente C_{3-6}), un grupo ariloxi C_{6-10}, un grupo aralquiloxi C_{7-19} (particularmente C_{7-12}), un grupo oxi heterocíclico, un grupo alquiltio C_{1-6} (el átomo de azufre puede estar oxidado), un grupo cicloalquiltio C_{3-10} (particularmente C_{3-6}) (el átomo de azufre puede estar oxidado), un grupo ariltio C_{6-10} (el átomo de azufre puede estar oxidado), un grupo aralquiloxi C_{7-19} (particularmente C_{7-12}), un grupo tio heterocíclico, un grupo sulfinilo heterocíclico, un grupo sulfonilo heterocíclico, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi C_{1-10}(particularmente C_{1-6})-carbonilo, un grupo cicloalquiloxi C_{3-6}-carbonilo, un grupo ariloxi C_{6-10}-carbonilo, un grupo aralquiloxi C_{7-19} (particularmente C_{7-12})-carbonilo, un grupo oxicarbonilo heterocíclico, un grupo aril C_{6-10}-carbonilo, un grupo alcanoilo C_{1-6}, un grupo alquenoilo C_{3-5}, un grupo aril C_{6-10}-carboniloxi, un grupo alcanoiloxi C_{2-6}, un grupo alquenoiloxi C_{3-5}, un grupo carbamoilo que tiene opcionalmente sustituyentes, un grupo tiocarbamoilo que tiene opcionalmente sustituyentes, un grupo carbamoiloxi que tiene opcionalmente sustituyentes, un grupo alcanoilamino C_{1-6}, un grupo aril C_{6-10}-carbonilamino, un grupo alcoxi C_{1-10} (particularmente C_{1-6})-carboxamida, un grupo ariloxi C_{6-10}-carboxamida, un grupo aralquiloxi C_{7-19} (particularmente C_{7-12})-carboxamida, un grupo alcoxi C_{1-10} (particularmente C_{1-6})-carboniloxi, un grupo ariloxi C_{6-10}-carboniloxi, un grupo aralquiloxi C_{7-19} (particularmente C_{7-12})-carboniloxi, un grupo cicloalquiloxi C_{3-10} (particularmente C_{3-6})-carboniloxi, un grupo ureido que tiene opcionalmente sustituyentes o un grupo arilo C_{6-10} que tiene opcionalmente sustituyentes.
Estos sustituyentes están sustituidos en posiciones sustituibles del "grupo hidrocarbonado alifático" mencionado antes, y los sustituyentes no están limitados a uno y pueden ser iguales o diferentes y unos pocos números (de
2 a 4).
Como "grupo alcoxi C_{1-6}", por ejemplo, se usa un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo ter-butoxi, un grupo n-pentiloxi o un grupo n-hexiloxi, como "grupo cicloalquiloxi C_{3-10}", por ejemplo, se usa un grupo ciclopropiloxi o un grupo ciclohexiloxi, como "grupo ariloxi C_{6-10}", por ejemplo, se usa un grupo fenoxi o un grupo naftiloxi, como "grupo aralquiloxi C_{7-19}", por ejemplo, se usa un grupo benciloxi , un grupo 1-feniletiloxi, un grupo 2-feniletiloxi, un grupo benzhidriloxi o un grupo 1-naftilmetiloxi, como "grupo alquiltio C_{1-6} (el átomo de azufre puede estar oxidado)", por ejemplo, se usa un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo n-propiltio, un grupo n-butiltio, un grupo metilsulfinilo o un grupo metilsulfonilo, como ``grupo cicloalquiltio C_{3-10}'' (el átomo de azufre puede estar oxidado), por ejemplo, se usa un grupo ciclopropiltio, un grupo ciclohexiltio, un grupo ciclopentilsulfinilo o un grupo ciclohexilsulfonilo, como ``grupo ariltio C_{6-10}'' (el átomo de azufre puede estar oxidado), por ejemplo, se usa un grupo feniltio, un grupo naftiltio, un grupo fenilsulfinilo o un grupo fenilsulfonilo, como ``grupo aralquiltio C_{9-19}'' (el átomo de azufre puede estar oxidado), por ejemplo, se usa un grupo benciltio, un grupo feniletiltio, un grupo benzhidriltio, un grupo bencilsulfinilo o un grupo bencilsulfonilo, como "átomo de halógeno", por ejemplo, se usa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, como "grupo alcoxi C_{1-10}-carbonilo", por ejemplo, se usa un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo n-propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo n-butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo o un grupo ter-butoxicarbonilo, como "grupo cicloalquil C_{3-6}-oxicarbonilo", por ejemplo, se usa un grupo ciclopropiloxicarbonilo, un grupo ciclopentiloxicarbonilo, un grupo ciclohexiloxicarbonilo o un grupo norboniloxicarbonilo, como "grupo ariloxi C_{6-10}-carbonilo", por ejemplo, se usa un grupo fenoxicarbonilo o un grupo naftiloxicarbonilo, como "grupo aralquil C_{7-19}-oxicarbonilo", por ejemplo, se usa un grupo benciloxicarbonilo, un grupo benzhidriloxicarbonilo o un grupo 2-fenetiloxicarbonilo, como "grupo aril C_{6-10}-carbonilo", por ejemplo, se usa un grupo benzoilo, un grupo naftoilo o un grupo fenilacetilo, como "grupo alcanoilo C_{1-6}", por ejemplo, se usa un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo valerilo o un grupo pivaloilo, como "grupo alquenoilo C_{3-5}", por ejemplo, se usa un grupo acrinoilo o un grupo crotonoilo, como "grupo aril C_{6-10}-carboniloxi", por ejemplo, se usa un grupo benzoiloxi, un grupo naftoiloxi o un grupo fenilacetoxi, como "grupo alcanoiloxi C_{2-6}", por ejemplo, se usa un grupo acetoxi, un grupo propioniloxi, un grupo butiriloxi, un grupo valeriloxi o un grupo pivaloiloxi, y como "grupo alquenoiloxi C_{3-5}", por ejemplo, se usa un grupo acrinoiloxi o un grupo crotonoiloxi.
Como "grupo carbamoilo que tiene opcionalmente sustituyentes", por ejemplo, se usa un grupo carbamoilo o cíclicoaminocarbonilo, que puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo, etilo), fenilo, acilo C_{1-7} (por ejemplo, acetilo, propionilo, benzoilo), alcoxi C_{1-4}-fenilo (por ejemplo, metoxifenilo) y específicamente por ejemplo un grupo carbamoilo, un grupo N-metilcarbamoilo, un grupo N-etilcarbamoilo, un grupo N,N-dimetilcarbamoilo, un grupo N,N-dietilcarbamoilo, un grupo N-fenilcarbamoilo, un grupo N-acetilcarbamoilo, un grupo N-benzoilcarbamoilo, un grupo N-(p-metoxifenil)carbamoilo, un grupo 1-pirrilidinilcarboilo, un grupo piperazinocarboilo, un grupo un grupo 1-piperazinilcarboilo o un grupo morfolinocarbamoilo.
Como "grupo tiocarbamoilo que tiene opcionalmente sustituyentes", por ejemplo, se usa un grupo tiocarbamoilo que puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo, etilo), fenilo, y específicamente por ejemplo un grupo tiocarbamoilo, un grupo N-metiltiocarbamoilo o un grupo N-feniltiocarbamoilo.
Como "grupo carbamoiloxi que tiene opcionalmente sustituyentes", por ejemplo, se usa un grupo carbamoiloxi, que puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo, etilo), fenilo, y específicamente por ejemplo un grupo carbamoiloxi, un grupo N-metilcarbamoiloxi, un grupo N,N-dimetilcarbamoiloxi, un grupo N-etilcarbamoiloxi o un grupo N-fenilcarbamoiloxi.
Como "grupo alcanoilamino C_{1-6}", por ejemplo, se usa un grupo acetamida, un grupo propionamida, un grupo butiroamida, un grupo valeroamida o un grupo pivaroamida, como "grupo aril C_{6-10}-carbonilamino", por ejemplo, se usa un grupo benzamida, un grupo naftoamida o un grupo ftalimida, como "grupo alcoxi C_{1-10}-carboxamida", por ejemplo, se usa un grupo metoxicarboxamida (CH_{3}OCONH-), un grupo etoxicarboxamida o un grupo ter-butoxicarboxamida, como "grupo ariloxi C_{6-10}-carboxamida", por ejemplo, se usa un grupo fenoxicarboxamida (C_{6}H_{5}OCONH-), como "grupo aralquiloxi C_{7-10}-carboxamida", por ejemplo, se usa un grupo benciloxicarboxamida (C_{6}H_{5}CH_{2}OCONH-) o un grupo benzhidriloxicarboxamida, como "grupo alcoxi C_{1-10}-carboniloxi", por ejemplo, se usa un grupo metoxicarboniloxi, un grupo etoxicarboniloxi, un grupo n-propoxicarboniloxi, un grupo isopropoxicarboniloxi, un grupo n-butoxicarboniloxi, un grupo ter-butoxicarboniloxi, un grupo n-pentiloxicarboniloxi o un grupo n-hexiloxicarboniloxi, como "grupo ariloxi C_{6-10}-carboniloxi", por ejemplo, se usa un grupo fenoxicarboniloxi, o un grupo naftiloxicarboniloxi, como "grupo aralquiloxi C_{7-19}-carboniloxi", por ejemplo, se usa un grupo benciloxicarboniloxi, un grupo 1-feniletiloxicarboniloxi, un grupo 2-feniletiloxicarboniloxi o un grupo benzhidriloxicarboniloxi, y como "grupo cicloalquiloxi C_{3-10}-carboniloxi", por ejemplo, se usa un grupo ciclopropiloxicarboniloxi o un grupo
ciclohexiloxicarboniloxi.
Como "grupo ureido que tiene opcionalmente sustituyentes", por ejemplo, se usa un grupo ureido opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C_{1-4} (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo) o un grupo fenilo, y por ejemplo se usan un grupo ureido, un grupo 1-metilureido, un grupo 3-metilureido, un grupo 3,3-dimetilureido, un grupo 1,3-dimetilureido o un grupo 3-fenilureido.
Cuando se usan como "sustituyentes" del "grupo hidrocarbonado alifático que tiene opcionalmente sustituyentes" un grupo heterocíclico, un grupo oxi heterocíclico, un grupo tio heterocíclico, un grupo sulfinilo heterocíclico, un grupo heterosulfonilo o un grupo heterocíclicooxicarbonilo, el grupo heterocíclico representa un grupo formado excluyendo un átomo de hidrógeno que se une al heterociclo, y representa, por ejemplo, un grupo cíclico de 5 a 8 miembros (preferiblemente cíclico de 5 a 6 miembros) que contiene de 1 a unos pocos, preferiblemente de 1 a 4 heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno (opcionalmente oxidado), un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo cíclico condensado de los mismos. Como estos grupos heterocíclicos, por ejemplo, se usa un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo 1,2,3-triazolilo, un grupo 1,2,4-triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo oxazolilo, un grupo isooxazolilo, un grupo 1,2,3-oxadiazolilo, un grupo 1,2,4-oxadiazolilo, un grupo 1,2,5-oxadiazolilo, un grupo 1,3,4-oxadiazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo 1,2,3-tiadiazolilo, un grupo 1,2,4-tiadiazolilo, un grupo 1,2,5-tiadiazolilo, un grupo 1,3,4-tiadiazolilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimizinilo, un grupo pirazinilo, un grupo indolilo, un grupo piranilo, un grupo tiopiranilo, un grupo dioxinilo, un grupo dioxolilo, un grupo quinolilo, un grupo pirido[2,3-d]pirimidinilo, un grupo 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- o 2,7-naftiridilo, un grupo tieno[2,3-d]piridilo, un grupo benzpiranilo, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo dioxoranilo o un grupo
dioxanilo.
Estos grupos heterocíclicos pueden estar sustituidos en posiciones posibles con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo, etilo), hidroxi, oxo o alcoxi C_{1-4} (por ejemplo, metoxi, etoxi).
Como "grupo arilo C_{6-10}", el "grupo arilo C_{6-10} que tiene opcionalmente sustituyentes", por ejemplo, se usa un grupo fenilo o un grupo naftilo. El grupo arilo C_{6-10} puede estar sustituido en una posición sustituible con un sustituyente seleccionado de los listados como "sustituyente" (excepto para un grupo arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido) del "hidrocarburo alifático que tiene opcionalmente sustituyentes" descritos antes. Tal sustituyente está sustituido en una posición sustituible en un grupo arilo C_{6-10}, y el número de tales sustituyentes no está limitado a uno, y pueden existir más de uno (de 2 a 4) sustituyentes.
Como R, R^{1}, R^{1a}, R^{1b} y R^{1c}, por ejemplo, se usa preferiblemente un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo t-butoxicarbonilmetilo o un grupo hidroxietilo) que tiene opcionalmente sustituyentes, y de ellos un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo o un grupo isobutilo. Particularmente, se prefieren un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo n-propilo, y se prefiere particularmente un grupo etilo.
Como R^{2} y R^{2a}, por ejemplo, se usa preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutil, un grupo t-butoxicarbonilmetilo o un grupo hidroxietilo, y se usa preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, y se usa preferiblemente un átomo de hidrógeno.
Como "grupo hidrocarbonado aromático" del "grupo hidrocarbonado aromático que tiene opcionalmente sustituyentes" representado por Ar y Ar^{a}, por ejemplo, se prefiere un grupo hidrocarbonado aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo bifenilo, un grupo antrilo o un grupo indenilo), y particularmente se prefiere un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, grupos fenilo y naftilo) y se prefiere particularmente un grupo fenilo.
Como "sustituyente" del "grupo hidrocarbonado aromático que tiene opcionalmente sustituyentes" representado por Ar y Ar^{a}, por ejemplo, se usa preferiblemente un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), un grupo alquilo inferior (C_{1-4}) (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo butilo), un grupo alcoxi inferior (C_{1-4}) (por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi o un grupo butoxi), un grupo alcoxicarbonilo inferior (C_{1-4}) (por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo o un grupo butoxicarbonilo), un grupo carboxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo acilamino (por ejemplo, un grupo alcanoilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono tal como un grupo acetilamino, un grupo propionilamino o un grupo butirilamino), un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo ciclopropilo o un grupo ciclopentilo), un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo naftilo o un grupo indenilo), un grupo halógeno-alquilo inferior (C_{1-4}) (por ejemplo, un grupo trifluorometilo o un grupo trifluoroetilo), un grupo halógeno-alcoxi inferior (C_{1-4}) (por ejemplo, un grupo trifluorometoxi, un grupo 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi o un grupo 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi), un grupo alquiltio inferior (C_{1-4}) (por ejemplo, un grupo metiltio, un grupo etiltio o un grupo propioniltio), un grupo alquilsulfonilo inferior (C_{1-4}) (por ejemplo, un grupo metanosulfonilo, un grupo etanosulfonilo o un grupo propanosulfonilo), un grupo alcanoilo inferior (C_{1-4}) (por ejemplo, un grupo formilo, un grupo acetilo o un grupo propionilo), un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros (por ejemplo, un grupo 1,2,3-triazolilo, un grupo 1,2,4-triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isooxiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo tienilo o un grupo furilo), un grupo carbamoilo, un grupo alquilo inferior (C_{1-4})-carbamoilo (por ejemplo, un grupo metilcarbamoilo, un grupo dimetilcarbamoilo o un grupo propionilcarbamoilo), un grupo alcoxi inferior (C_{1-4})-carbonilo-alquilo inferior (C_{1-4})-carbamoilo (por ejemplo, un grupo butoxicarbonilmetilcarbamoilo o un grupo etoxicarbonilmetilcarbamoilo), un grupo 1,3-diacilguanidino-alquilo inferior (C_{1-4}) (por ejemplo, 1,3-diacetilguanidinometilo o 1,3-bis-t-butoxicarbonilguanidinometilo), y se usan preferiblemente un átomo de halógeno (por ejemplo, átomos de flúor, cloro, bromo o yodo) o un grupo alquilo inferior (C_{1-4}) (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo butilo), y se usan más preferiblemente un átomo de flúor, un átomo de cloro y un grupo metilo.
Estos sustituyentes están sustituidos en posiciones sustituibles del grupo hidrocarbonado aromático, y el número de sustituyentes es preferiblemente de 1 a 5, más preferiblemente de 1 a 3 y aún más preferiblemente de 1 a 2. Cuando están presentes dos o más de tales sustituyentes, pueden ser iguales o diferentes.
Típicamente, como Ar o Ar^{a}, por ejemplo, se usa un grupo fenilo, un grupo halógenofenilo, un grupo alquilfenilo inferior (C_{1-4}), un grupo alcoxifenilo inferior (C_{1-4}), un grupo alcoxiarbonilfenilo inferior (C_{1-4}), un grupo carboxilfenilo, un grupo nitrofenilo, un grupo cianofenilo, un grupo halógeno-alquilfenilo inferior (C_{1-4}), un grupo halógeno-alcoxifenilo inferior (C_{1-4}), un grupo alcanoilfenilo inferior (C_{1-4}), un grupo fenilo sustituido con heterociclo aromático de 5 miembros, un grupo alcoxi inferior (C_{1-4})-carbonil-alquilo inferior (C_{1-4})-carbamoilfenilo, un grupo 1,3-diacilguanidino-alquilfenilo inferior (C_{1-4}), un grupo fenilo sustituido con halógeno y alcoxi inferior (C_{1-4}), un grupo fenilo sustituido con halógeno y alcoxicarbonilo inferior (C_{1-4}), un grupo fenilo sustituido con halógeno y ciano, un grupo fenilo sustituido con halógeno y heterociclo aromático de 5 miembros o un grupo fenilo sustituido con halógeno y alcoxicarbonilo inferior (C_{1-4})-alquilo inferior (C_{1-4})-carbamoilo.
Como Ar o Ar^{a}, se usa preferiblemente un grupo halógenofenilo, un grupo alquilfenilo inferior (C_{1-4}) o fenilo sustituido con halógeno y alcoxicarbonilo inferior (C_{1-4}).
Como Ar o Ar^{a}, un grupo representado por la fórmula:
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en la que R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior, y n es un número entero de 0 a 2, prefiriéndose adicionalmente uno en el que al menos uno de los R^{4} y R^{5} es un átomo de halógeno.
Como átomo de halógeno representado por R^{4} y R^{5}, se prefiere un átomo de flúor o un átomo de cloro.
Como grupo halógenofenilo, por ejemplo, se usa un grupo 2,3-difluorofenilo, un grupo 2,3-diclorofenilo, un grupo 2,4-difluorofenilo, un grupo 2,4-diclorofenilo, un grupo 2,5-difluorofenilo, un grupo 2,5-diclorofenilo, un grupo 2,6-difluorofenilo, un grupo 2,6-diclorofenilo, un grupo 3,4-difluorofenilo, un grupo 3,4-diclorofenilo, un grupo 3,5-difluorofenilo, un grupo 3,5-diclorofenilo, un grupo 2-fluorofenilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 3-fluorofenilo, un grupo 3-clorofenilo, un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 2-fluoro-4-clorofenilo, un grupo 2-cloro-4-fluorofenilo, un grupo 4-bromo-2-fluorofenilo, un grupo 2,3,4-trifluorofenilo, un grupo 2,4,5-trifluorofenilo o un grupo 2,4,6-trifluorofenilo.
Como grupo alquilfenilo inferior (C_{1-4}), se usa preferiblemente un grupo 2-etilfenilo o un grupo 2,6-diisopropilfenilo, como grupo alcoxifenilo inferior (C_{1-4}), por ejemplo, se usa preferiblemente un grupo 4-metoxifenilo.
Como grupo alcoxi inferior (C_{1-4})-carbonilfenilo, se usa preferiblemente un grupo 2-etoxicarbonilfenilo, un grupo 2-metoxicarbonilfenilo o un grupo 4-metoxicarbonilfenilo, y como grupo halógeno-alquilfenilo inferior (C_{1-4}), por ejemplo, se usa preferiblemente un grupo 2-trifluorometilfenilo, y como grupo halógeno-alcoxifenilo inferior (C_{1-4}), se usa preferiblemente un grupo 2-trifluorometoxifenilo o un grupo 4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)fenilo.
Como grupo alcanoilfenilo inferior (C_{1-4}), por ejemplo, se usa preferiblemente un grupo 2-acetilfenilo, y como fenilo sustituido con heterociclo aromático de 5 miembros, por ejemplo, se usa preferiblemente un grupo 4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenilo, un grupo 4-(2H-tetrazol-2-il)fenilo, un grupo 4-(1H-tetrazol-1-il)fenilo o un grupo 4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenilo, y como grupo alcoxi inferior (C_{1-4})-carbonil-alquilo inferior (C_{1-4})-carbamoilfenilo, por ejemplo, se usa preferiblemente un grupo 4-(N-etoxicarbonilmetilcarbamoil)fenilo, y como grupo 1,3-diacilguanidino-alquilfenilo inferior (C_{1-4}), por ejemplo, se usa preferiblemente un grupo 4-(1,3-bis-t-butoxicarbonil-guanidinometil)fenilo.
Como grupo fenilo sustituido con halógeno y alquilo inferior (C_{1-4}), por ejemplo, se usa preferiblemente un grupo 2-fluoro-4-metilfenilo, un grupo 2-cloro-4-metilfenilo o un grupo 4-fluoro-2-metilfenilo, y como grupo fenilo sustituido con halógeno y alcoxicarbonilo inferior (C_{1-4}), por ejemplo, se usa preferiblemente un grupo 2-cloro-4-metoxicarbonilfenilo, y como grupo fenilo sustituido con halógeno y ciano, por ejemplo, se usa preferiblemente un grupo 2-cloro-4-cianofenilo, y como grupo fenilo sustituido con halógeno y heterociclo aromático de 5 miembros, por ejemplo, se usa preferiblemente un grupo 2-fluoro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenilo, y como grupo fenilo sustituido con halógeno y alcoxicarbonilo inferior (C_{1-4})-alquilo inferior (C_{1-4})-carbamoilo, por ejemplo, se usa preferiblemente un grupo 2-cloro-4-(N-t-butoxicarbonilmetil-carbamoil)fenilo o un grupo 2-cloro-4-(N-etoxicarbonilmetilcarbamoil)fenilo.
Más específicamente, como Ar o Ar^{a}, se prefiere un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido con 1 a 3 (particularmente 1 a 2) átomos de halógeno (por ejemplo, un grupo 2,3-difluorofenilo, un grupo 2,3-diclorofenilo, un grupo 2,4-difluorofenilo, un grupo 2,4-diclorofenilo, un grupo 2,5-difluorofenilo, un grupo 2,5-diclorofenilo, un grupo 2,6-difluorofenilo, un grupo 2,6-diclorofenilo, un grupo 3,4-difluorofenilo, un grupo 3,4-diclorofenilo, un grupo 3,5-difluorofenilo, un grupo 3,5-diclorofenilo, un grupo 4-bromo-2-fluorofenilo, un grupo 2-fluorofenilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 3-fluorofenilo, un grupo 3-clorofenilo, un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 2-fluoro-4-clorofenilo, un grupo 2-cloro-4-fluorofenilo, un grupo 2,3,4-trifluorofenilo o un grupo 2,4,5-trifluorofenilo) o un grupo fenilo sustituido con halógeno y alquilo inferior (C_{1-4}) ( por ejemplo, un grupo 2-cloro-4-metilfenilo o un grupo 4-fluoro-2-metilfenilo). De ellos, se prefiere un grupo fenilo sustituido con 1 a 3 (particularmente 1 a 2) átomos de halógeno (por ejemplo, un grupo 2,3-diclorofenilo, un grupo 2,4-difluorofenilo, un grupo 2,4-diclorofenilo, un grupo 2,6-diclorofenilo, un grupo 2-fluorofenilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 3-clorofenilo, un grupo 2-cloro-4-fluorofenilo o un grupo 2,4,5-trifluorofenilo), un grupo fenilo sustituido con halógeno y alquilo inferior (C_{1-4}) ( por ejemplo, un grupo 2-cloro-4-metilfenilo o un grupo 4-fluoro-2-metilfenilo). Particularmente, se prefiere un grupo 2,4-difluorofenilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 2-cloro-4-fluorofenilo o un grupo 2-cloro-4-metilfenilo, y se prefiere un grupo 2,4-difluorofenilo o un grupo 2-cloro-4-fluorofenilo.
En esta memoria descriptiva, el sustituyente en el anillo A representa (i) un grupo hidrocarbonado alifático que tiene opcionalmente sustituyentes, (ii) un grupo hidrocarbonado aromático que tiene opcionalmente sustituyentes, (iii) un grupo representado por la fórmula OR^{1} (en la que R^{1} es como se ha definido antes) y (iv) un cicloalqueno sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno, y se prefieren (i) un grupo hidrocarbonado alifático que tiene opcionalmente sustituyentes, (ii) un grupo hidrocarbonado aromático que tiene opcionalmente sustituyentes y (iv) un cicloalqueno sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno.
Estos sustituyentes están sustituidos en átomos de carbbono sustituibles de un anillo A, y, cuando el anillo A está sustituido con dos o más de tales sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Un átomo de carbono simple puede estar sustituido con dos sustituyentes y diferentes átomos de carbono pueden estar sustituidos con dos o más sustituyentes.
Como "grupo hidrocarbonado alifático que tiene opcionalmente sustituyentes", como sustituyente en el anillo A, por ejemplo, pueden usarse los mismos del "grupo hidrocarbonado alifático que tiene opcionalmente sustituyentes" representados por R, R^{1}, R^{1a}, R^{1b} o R^{1c} descritos antes.
Como "grupo hidrocarbonado aromático que tiene opcionalmente sustituyentes", como sustituyente en el anillo A, por ejemplo, pueden usarse los mismos del "grupo hidrocarbonado aromático que tiene opcionalmente sustituyentes" representados por Ar o Ar^{a}.
Como "grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyentes", como sustituyente en el anillo, por ejemplo, pueden usarse los mismos del "grupo heterocíclico" que son un "sustituyente" en el "grupo hidrocarbonado alifático que tiene opcionalmente sustituyentes" representados por R, R^{1}, R^{1a}, R^{1b} o R^{1c}.
Como sustituyentes para el anillo A, se usan preferiblemente 1 o 2 grupos alquilo C_{1-6} (por ejemplo un grupo alquilo C_{1-4} tal como un grupo metilo o un grupo ter-butilo), un grupo fenilo o un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo).
El grupo representado por la fórmula:
72
en la que n representa el mismo significado definido antes, representa un grupo representado por la fórmula:
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73 
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en la que n representa el mismo significado definido antes, y preferiblemente un grupo representado por la fórmula:
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74 
\newpage
El grupo representado por la fórmula:
75
en la que n representa el mismo significado definido antes, representa un grupo representado por la fórmula:
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76 
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en la que n representa el mismo significado definido antes, y preferiblemente un grupo representado por la fórmula:
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Y, el grupo representado por la fórmula:
78
representa un grupo representado por la fórmula:
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o
80 
\newpage
y preferiblemente un grupo representado por la fórmula:
81
Como número entero de 1 a 4 representado por n, se prefiere de 1 a 3 y es más preferido 2.
Como compuesto representado por la fórmula (Iaa), se prefiere el compuesto representado por la fórmula (Ibb) y como compuesto representado por la fórmula (Ia), se prefiere el compuesto representado por la fórmula (Ib).
Como compuesto representado por la fórmula (Ibb), se prefiere el compuesto representado por la fórmula (Inn) y como compuesto representado por la fórmula (Ib), se prefiere el compuesto representado por la fórmula (In).
Como compuesto (Ibb), (Ib), se prefiere un compuesto en el que R^{1} es un grupo alquilo inferior que tiene opcionalmente sustituyentes, R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, Ar es un grupo fenilo que tiene opcionalmente sustituyentes y n es 1, 2 o 3, y se prefiere más un compuesto en el que R^{1} es un grupo alquilo inferior que tiene opcionalmente sustituyentes, R^{2} es un átomo de hidrógeno, Ar es un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno y n es 2.
Como compuesto representado por la fórmula (Icc), (Ic), se prefiere un compuesto en el que Ar es un grupo fenilo que tiene opcionalmente sustituyentes y n es 2.
Como grupo lábil representado por X^{1}, por ejemplo, se prefiere un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo o yodo) y se prefiere más un átomo de cloro.
Cuando los compuestos representados por las fórmulas (Iaa), (Ibb), (Icc), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) e (Ig) tienen estereoisómeros, cualquiera de tales estereoisómeros y mezclas de ellos están incluidos en la invención.
Cuando un compuesto representado por la fórmula (Iaa) es un compuesto representado por las fórmulas (Icc) o (Inn), cuando un compuesto representado por la fórmula (Ia) es un compuesto representado por las fórmulas (Ic) o (In), cuando un compuesto representado por la fórmula (Ie) es un compuesto representado por las fórmulas (Ik) o (Ip), cuando un compuesto representado por la fórmula (Id) es un compuesto representado por la fórmula (Ir) y cuando un compuesto representado por la fórmula (Ig) es un compuesto representado por la fórmula (It), cada compuesto puede existir como un isómero óptico con respecto al átomo de carbono asimétrico de un anillo de cicloalqueno o ciclohexeno, y cualquiera de tales isómeros ópticos y mezclas de ellos están incluidos en la invención.
Un compuesto representado por la fórmula (Ia) puede ser preferiblemente 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de d-etilo, 6-[N-(2-clorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo, 6-[N-(2-cloro-4-metilfenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo o 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo, así como una sal de ellos.
En las fórmulas mencionadas antes, en el Journal of American Chemical Society, Vol. 101, págs. 6981-99 (1979) se indican métodos para producir un compuesto representado por la fórmula:
82
en la que n es 1 o 2, y un compuesto representado por la fórmula:
83
en la que n es 1 o 2.
Y en Tetrahedron, Vol. 52, págs. 783-790 (1996) se indica un método para producir un compuesto representado por la fórmula:
84
en la que Ar^{b} es un grupo fenilo, un grupo 2-metilfenilo, un grupo 4-bromofenilo, un grupo 4-metoxifenilo o un grupo 2,6-dimetilfenilo.
Se comenta a continuación un método para producir un compuesto de la invención (Ia), (Ib) o (Ic) o una sal del mismo.
Aunque la siguiente descripción de un método de producción puede ser aplicable no sólo a un compuesto de la invención (Ia), (Ib) o (Ic) sino también a una sal del mismo, la siguiente descripción puede emplear a veces una expresión simple, es decir, compuesto (Ia), (Ib) o (Ic). También puede producirse de manera similar un compuesto de la invención (Iaa), (Ibb) o (Icc).
El compuesto (Ia) de la invención en el que R está representado por la fórmula OR^{1} en la que R^{1} es como se ha definido antes y R^{0} es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado alifático, es decir, el compuesto (Ib), típicamente los compuestos (In) e (Io), pueden producirse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula:
85
en la que cada símbolo es como se ha definido antes o una sal del mismo con un compuesto representado por la fórmula:
86
en la que cada símbolo es como se ha definido antes, o una sal del mismo, o someter un producto obtenido mediante una reacción del compuesto (IIa) o una sal del mismo con el compuesto (IIIa) o una sal del mismo a una hidrólisis conocida per se.
Durante el procedimiento de la reacción del compuesto (IIa) con el compuesto (IIIa), puede isomerizarse un grupo del compuesto (IIa) representado por la fórmula:
87
en la que n es como se ha definido antes, a un grupo representado por la fórmula:
88
en la que n es como se ha definido antes, dando como resultado la producción de un compuesto (Ib) en el que un grupo representado por la fórmula:
89
en la que n es como se ha definido antes, es un grupo representado por la fórmula:
90
en la que n es como se ha definido antes, es decir, un compuesto representado por la fórmula (In).
Una reacción del compuesto (IIa) o una sal del mismo con el compuesto (IIIa) o una sal del mismo puede realizarse en ausencia o presencia de una base en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción o sin usar disolvente. En esta reacción, la cantidad de compuesto (IIIa) o una sal usada es preferiblemente de alrededor de 1 a aproximadamente 5 veces (relación en moles), más preferiblemente de alrededor de 1 a aproximadamente 2 veces (relación en moles) la del compuesto (IIa) o una sal del mismo. La base que puede emplearse puede ser, por ejemplo, una base inorgánica (por ejemplo, hidruro sódico, hidruro potásico o hidróxido sódico) o una base orgánica (por ejemplo, trietilamina, piridina o diisopropiletilamina), preferiblemente una base orgánica tal como trietilamina. La cantidad de una base, cuando se usa, es preferiblemente de alrededor de 0,5 a aproximadamente 5 veces (relación en moles), más preferiblemente de alrededor de 0,9 a aproximadamente 2 veces (relación en moles) la del compuesto (IIa).
Un disolvente empleado en la reacción del compuesto (IIa) con el compuesto (IIIa) que no afecte adversamente a la reacción puede ser, por ejemplo, un sulfóxido (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo), un éter (por ejemplo, dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano), un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo), un hidrocarburo aromático (por ejemplo, benceno, tolueno o xileno), un hidrocarburo halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano), un éster (por ejemplo, acetato de etilo), una amida (por ejemplo, dimetilformamida, acetamida, dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona o 1-metil-2-pirrolidona). Cualquiera de estos disolventes puede emplearse solo o en combinación de dos o más en una relación apropiada.
Una reacción del compuesto (IIa) con el compuesto (IIIa) se efectúa a una temperatura preferiblemente de aproximadamente -10ºC a 100ºC, más preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 60ºC. El tiempo de reacción varía de alrededor de 0,5 a aproximadamente 50 horas, preferiblemente de alrededor de 0,5 horas a aproximadamente 30 horas.
El compuesto (In) y el compuesto (Io), que son los productos de esta reacción, pueden producirse cada uno como un compuesto simple o en mezcla. Cuando R^{2} en el compuesto (Io) es un átomo de hidrógeno, puede seguir una reacción de cierre de anillo bajo algunas condiciones de reacción y/o aislamiento, produciendo un compuesto representado por la fórmula (Ii).
El compuesto (Ib) de la invención en el que R^{2} es un "grupo hidrocarbonado alifático opcionalmente sustituido" puede producirse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula:
91
en la que cada símbolo es como se ha definido antes, o un sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula:
(IIIb)R^{2b} --- X^{2}
en la que X^{2} es un grupo lábil, por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, átomos de cloro, bromo o yodo), o un grupo representado por la fórmula -O_{3}SR^{3} en la que R^{3} es un grupo alquilo inferior que tiene de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo fenilo opcionalmente sustituido, y R^{2b} es un grupo hidrocarbonado alifático opcionalmente sustituido, o sometiendo un producto obtenido por una reacción del compuesto (Ix) o una sal del mismo con el compuesto (IIIa) o una sal del mismo a una hidrólisis conocida per se.
Una reacción del compuesto (Ix) o una sal del mismo con el compuesto (IIIb) puede realizarse en ausencia o presencia de una base en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción o sin usar disolvente. En esta reacción, la cantidad de compuesto (IIIb) usada es preferiblemente de alrededor de 1 a aproximadamente 5 veces (relación en moles), más preferiblemente de alrededor de 1 a aproximadamente 2 veces (relación en moles) la del compuesto (Ix). La base que puede emplearse puede ser, por ejemplo, una base inorgánica (por ejemplo, carbonato potásico, hidruro sódico, hidruro potásico o hidróxido sódico) o una base orgánica (por ejemplo, trietilamina, piridina o diisopropiletilamina). La cantidad de una base, cuando se usa, es preferiblemente de alrededor de 0,5 a aproximadamente 5 veces (relación en moles), más preferiblemente de alrededor de 0,9 a aproximadamente 2 veces (relación en moles) la del compuesto (Ix).
Un disolvente empleado en la reacción del compuesto (Ix) con el compuesto (IIIb) que no afecte adversamente a la reacción puede ser, por ejemplo, un sulfóxido (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo), un éter (por ejemplo, dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano), un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo), un hidrocarburo aromático (por ejemplo, benceno, tolueno o xileno), un hidrocarburo halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano), un éster (por ejemplo, acetato de etilo), una amida (por ejemplo, dimetilformamida, acetamida, dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona o 1-metil-2-pirrolidona). Cualquiera de estos disolventes puede emplearse solo o en combinación de dos o más en una relación apropiada.
Una reacción del compuesto (Ix) con el compuesto (IIIb) se efectúa a una temperatura preferiblemente de aproximadamente -10ºC a 100ºC, más preferiblemente de aproximadamente 0ºC a 60ºC. El tiempo de reacción varía de alrededor de 0,1 a aproximadamente 50 horas, preferiblemente de alrededor de 0,5 horas a aproximadamente
10 horas.
El compuesto (Ib) de la invención en el que R^{1} es un "grupo hidrocarbonado alifático opcionalmente sustituido" puede producirse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula:
92
en la que M es un átomo de hidrógeno o un metal alcalino (por ejemplo, litio, sodio, potasio y similares) y cada uno de los otros símbolos es como se ha definido antes o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula:
(IIIc)R^{1} --- X^{2}
en la que cada símbolo es como se ha definido antes o una sal del mismo.
Una reacción del compuesto (Iy) o una sal del mismo con el compuesto (IIIc) puede realizarse en ausencia o presencia de una base en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción o sin usar disolvente. En esta reacción, la cantidad de compuesto (IIIc) usada es preferiblemente de alrededor de 1 a aproximadamente 10 veces (relación en moles), más preferiblemente de alrededor de 1 a aproximadamente 5 veces (relación en moles) la del compuesto (Iy). La base que puede emplearse puede ser, por ejemplo, una base inorgánica (por ejemplo, hidruro sódico, hidruro potásico o hidróxido sódico) o una base orgánica (por ejemplo, trietilamina, piridina o diisopropiletilamina). La cantidad de una base, cuando se usa, es preferiblemente de alrededor de 0,5 a aproximadamente 5 veces (relación en moles), más preferiblemente de alrededor de 0,9 a aproximadamente 2 veces (relación en moles) la del compuesto (Iy).
Un disolvente empleado en la reacción del compuesto (Iy) con el compuesto (IIIc) que no afecte adversamente a la reacción puede ser, por ejemplo, un sulfóxido (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo), un éter (por ejemplo, dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano), un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo), un hidrocarburo aromático (por ejemplo, benceno, tolueno o xileno), un hidrocarburo halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano), un éster (por ejemplo, acetato de etilo), una amida (por ejemplo, dimetilformamida, acetamida, dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona o 1-metil-2-pirrolidona). Cualquiera de estos disolventes puede emplearse solo o en combinación de dos o más en una relación apropiada.
Una reacción del compuesto (Iy) con el compuesto (IIIc) se efectúa a una temperatura preferiblemente de -10ºC a 150ºC, más preferiblemente de 0ºC a 120ºC. Los tiempos de reacción varían de 0,5 a 50 horas, preferiblemente de 0,5 horas a 30 horas.
El compuesto (Ib) de la invención en el que R^{1} es un grupo alquilo inferior (C_{1-4}) puede producirse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula:
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en la que R^{1b} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior (C_{1-4}), y cada uno de los otros símbolos es como se ha definido antes o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula:
(IIId)R^{1c} --- OH
en la que R^{1c} es un grupo alquilo inferior (C_{1-4}).
Una reacción del compuesto (Iz) con el compuesto (IIId) puede realizarse en presencia de un ácido en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción o sin usar disolvente. En esta reacción, el compuesto (IIId) se usa en exceso del compuesto (Iz), usualmente en una cantidad mayor de 10 a 300 veces (relación en moles). El ácido que puede emplearse puede ser, por ejemplo, un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido fosfórico) o un ácido orgánico (por ejemplo, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido metanosulfónico), y la cantidad usada es preferiblemente de 0,001 a 50 veces (relación en moles), más preferiblemente de 0,1 a 5 veces (relación en moles) la del compuesto (Iz).
Un disolvente empleado en la reacción del compuesto (Iz) con el compuesto (IIId) que no afecte adversamente a la reacción puede ser, por ejemplo, un sulfóxido (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo), un éter (por ejemplo, dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano), un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo), un hidrocarburo aromático (por ejemplo, benceno, tolueno o xileno), un hidrocarburo halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano), una amida (por ejemplo, dimetilformamida, acetamida, dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona o 1-metil-2-pirrolidona). Cualquiera de estos disolventes puede emplearse solo o en combinación de dos o más en una relación apropiada.
Una reacción del compuesto (Iz) con el compuesto (IIId) se efectúa a una temperatura preferiblemente 0ºC a 150ºC, más preferiblemente de 10ºC a 120ºC. El tiempo de reacción varía de 1 a 300 horas, preferiblemente de 10 horas a 200 horas.
El compuesto (Ia) de la invención en el que R y R^{0} forman juntos un enlace y un grupo representado por la
fórmula:
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en la que n es como se ha definido antes, es un grupo representado por la fórmula:
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en la que n es como se ha definido antes, es decir, el compuesto (Ic), puede producirse, por ejemplo, sometiendo un compuesto representado por a fórmula:
96
en la que cada símbolo es como se ha definido antes, o una sal del mismo, a una reacción de cierre de anillo. Tal reacción de cierre de anillo puede realizarse habitualmente por un procedimiento empleado para deshidratar un grupo carboxilo y un grupo amino para condensar en un enlace amido, tal como el descrito en "Izumiya et al., Basics and Experiments of Peptide Synthesis, Maruzen (1985)".
Más típicamente, tal reacción de cierre de anillo puede realizarse poniendo en contacto el compuesto (IIb) con un agente de condensación en un disolvente que no afecte adversamente a la reacción en presencia o ausencia de una base y en presencia o ausencia de un aditivo.
Un disolvente empleado en esta reacción que no afecte adversamente a la reacción puede ser, por ejemplo, un sulfóxido (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo), un éter (por ejemplo, dietiléter, tetrahidrofurano o dioxano), un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo), un hidrocarburo aromático (por ejemplo, benceno, tolueno o xileno), un hidrocarburo halogenado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano), un éster (por ejemplo, acetato de etilo), una amida (por ejemplo, dimetilformamida, acetamida, dimetilacetamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona o 1-metil-2-pirrolidona). Cualquiera de estos disolventes puede emplearse solo o en combinación de dos o más en una relación apropiada.
Tal base puede ser, por ejemplo una base orgánica (por ejemplo, trietilamina, piridina o diisopropilamina). La cantidad de una base, cuando se usa, es preferiblemente de 0,01 a 100 veces (relación en moles), más preferiblemente de 0,1 a 10 veces (relación en moles) la del compuesto (IIb).
El aditivo que puede emplearse como se ha descrito antes puede ser, por ejemplo, un agente esterificante activo (por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol o N-hidroxisuccinimida). La cantidad de un aditivo, cuando se usa, es preferiblemente de 0,01 a 100 veces (relación en moles), más preferiblemente de 0,1 a 10 veces (relación en moles) la del compuesto (IIb).
Un agente de condensación puede ser, por ejemplo, N,N'-diciclohexil-carbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, cianofosfato de dietilo, difenilfosforilazida y carbonildiimidazol, prefiriéndose particularmente N,N'-diciclohexilcarbodiimida y cianofosfato de dietilo. La cantidad de un agente de condensación, cuando se usa, es preferiblemente de 0,01 a 100 veces (relación en moles), más preferiblemente de 0,1 a 10 veces (relación en moles) la del compuesto (IIb). La temperatura de reacción es preferiblemente de -10ºC a 100ºC, más preferiblemente de 0ºC a 50ºC. Los tiempos de reacción varían de 0,5 a 50 horas, preferiblemente de 0,5 horas a 30 horas.
Un compuesto de la invención (Iaa), (Ibb), (Icc), (Ia), (Ib) o (Ic) obtenido así puede aislarse y purificarse por un método conocido per se tal como extracción, condensación, neutralización, filtración, cristalización, recristalización o cromatografía.
Cuando un compuesto de la invención (Iaa), (Ibb), (Icc), (Ia), (Ib) o (Ic) obtenido así es un compuesto que es una mezcla de los dos compuestos en cada uno de los cuales un grupo representado por la fórmula:
97
en la que n es como se ha definido antes, es un grupo representado por la fórmula:
98
en la que n es como se ha definido antes, y es un grupo representado por la fórmula:
99
en la que n es como se ha definido antes, respectivamente, puede realizarse después la separación por un método de separación de isómeros conocido, tal como cromatografía en gel de sílice usando como eluyente acetato de etilo/agua, o una cromatografía de columna de octadecilo, usando metanol/agua/ácido acético.
También, cuando un producto es una mezcla de los dos compuestos en cada uno de los cuales un grupo representado por la fórmula:
100
en la que n es como se ha definido antes, es un grupo representado por la fórmula:
101
en la que n es como se ha definido antes, y un grupo representado por la fórmula:
102
en la que n es como se ha definido antes, respectivamente, la separación puede conseguirse después de manera similar.
Alternativamente, un compuesto de la invención (Iaa), (Ibb), (Icc), (Ia), (Ib) o (Ic) o el compuesto (Ie) puede convertirse, por ejemplo, en una sal con una base inorgánica, una base orgánica, un ácido inorgánico, un ácido orgánico o un aminoácido básico o ácido. Una sal con una base inorgánica puede ser, por ejemplo, una sal de metal alcalino tal como sales de sodio y potasio, una sal de metal alcalinotérreo tal como sales de calcio y magnesio o sales de aluminio y amonio, y una sal con una base orgánica puede ser, por ejemplo, una sal con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina o N,N'-dibenciletilendiamina. Una sal con un ácido inorgánico puede ser, por ejemplo, una sal con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, y una sal con un ácido orgánico puede ser, por ejemplo, una sal con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido p-toluenosulfónico. Una sal con un aminoácido básico puede ser, por ejemplo, una sal con arginina, lisina u ornitina, y una sal con un aminoácido ácido puede ser, por ejemplo, una sal con ácido aspártico o ácido glutámico.
Un compuesto de la invención (Iaa), (Ibb), (Icc), (Ia), (Ib) o (Ic) o el compuesto (Ie) pueden ser un hidrato o un anhídrido.
Además, un compuesto de la invención (Iaa), (Ibb), (Icc), (Ia), (Ib) o (Ic) o el compuesto (Ie) pueden marcarse con un radioisótopo (por ejemplo, ^{3}H, ^{14}C, ^{35}S o ^{125}I).
Cuando está presente un átomo de carbono asimétrico en un anillo de cicloalqueno de un compuesto de la invención (Iaa), (Ibb), (Icc), (Ia), (Ib) o (Ic), un compuesto (Inn), (Icc), (In) o (Ic) puede estar presente, por ejemplo, como cualquiera de al menos dos estereoisómeros (isómeros ópticos) como se ha descrito antes, que pueden producirse separadamente si es necesario.
Por ejemplo, un isómero simple representado por la fórmula:
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en la que cada símbolo es como se ha definido antes, o por la fórmula:
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en la que cada símbolo es como se ha definido antes, o por la fórmula:
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en la que cada símbolo es como se ha definido antes, en la que un grupo representado por la fórmula:
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en la que n es como se ha definido antes, en un compuesto de partida (Ix), (Iy) o (Iz) es un grupo representado por la fórmula:
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en la que n es como se ha definido antes y * representa una configuración estérica simple del átomo de carbono designado o un isómero simple de un compuesto representado por la fórmula (IIb), es decir, un compuesto representado por la fórmula:
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en la que cada símbolo es como se ha definido antes puede emplearse para realizar la reacción descrita antes para obtener un isómero simple del compuesto de la invención (In) o (Ic).
Cuando el compuesto (Inn), (Icc), In) o (Ic) es una mezcla de dos o más isómeros, pueden emplearse un método de separación ordinario, tal como un método en el que se forma una sal con un ácido ópticamente activo (por ejemplo, ácido canforsulfónico) o una base ópticamente activa (por ejemplo, 1- metilbencilamina), diversos métodos cromatográficos (por ejemplo, una cromatografía líquida en una columna activa ópticamente) y una recristalización fraccionada para resolver en isómeros discretos.
Un compuesto representado por las fórmulas (IIa), (IIIa), (Ix), (IIIb), (Iy), (IIIc), (Iz), (IIb), (I'x), (I'y), (I'z) o (II'b) puede usarse también como una sal, y tal sal de cada uno de estos compuestos puede ser cualquiera de las sales que no afecten adversamente a la reacción, tal como una sal con una base inorgánica, una base orgánica, un ácido inorgánico, un ácido orgánico o un aminoácido básico o ácido. Una sal con una base inorgánica puede ser, por ejemplo, una sal de metal alcalino tal como sales de sodio y potasio, una sal de metal alcalinotérreo tal como sales de calcio y magnesio o sales de aluminio y amonio, y una sal con una base orgánica puede ser, por ejemplo, una sal con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina o N,N'-dibenciletilendiamina. Una sal con un ácido inorgánico puede ser, por ejemplo, una sal con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, y una sal con un ácido orgánico puede ser, por ejemplo, una sal con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido p- toluenosulfónico. Una sal con un aminoácido básico puede ser, por ejemplo, una sal con arginina, lisina u ornitina, y una sal con un aminoácido ácido puede ser, por ejemplo, una sal con ácido aspártico o ácido glutámico.
El compuesto (IIe), que es un compuesto de partida (IIa) en la invención en el que R^{1} es etilo y X^{1} es un átomo de cloro puede producirse, por ejemplo, mediante un método representado por el siguiente esquema.
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Un método para producir un compuesto de partida (IIc) en este esquema es conocido per se, y puede ser, por ejemplo según la descripción de Tetrahedron, Vol. 28, pág. 5923 (1972) y Vol. 30, pág. 3753 (1974) o métodos
análogos.
Un método para producir un compuesto (IIa) en el que R^{1} es etilo, X^{1} es un átomo de cloro y en el que n es 1 representado por la fórmula:
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y en el que n es 2 representado por la fórmula:
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es conocido per se y puede ser según, por ejemplo, la descripción de Journal of the American Chemical Society, Vol. 101, pág. 6981 (1979) o métodos análogos.
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Un método para producir un compuesto (IIa) en el que R^{1} es metilo, X^{1} es un átomo de cloro y n es 2 representado por la fórmula:
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es conocido per se y puede ser según, por ejemplo, la descripción de Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 5, pág. 325 (1995) o métodos análogos.
Con el fin de producir otros compuestos englobados en un compuesto de partida (IIa), puede emplearse un método descrito antes o métodos análogos.
Un compuesto de partida (IIb) o (Iy) en la invención puede producirse, por ejemplo, por un método representado por los siguiente esquemas.
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en el que cada símbolo es como se ha definido antes, y
114 
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en el que cada símbolo es como se ha definido antes.
Un método para producir el compuesto (Iy) en el que M es un átomo de hidrógeno, R^{2} es un grupo metilo, Ar es un grupo fenilo, n es 2 y un grupo representado por la fórmula:
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es un grupo representado por la fórmula:
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que es un compuesto representado por la fórmula:
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es conocido per se, y puede ser según la descripción de Journal of the American Chemical Society, Vol. 101, pág. 6981 (1979) o métodos análogos.
Un compuesto de partida o un compuesto intermedio obtenido como se ha descrito antes puede aislarse y purificarse de una mezcla de reacción por un método conocido per se, tal como extracción, concentración, neutralización, filtración, cristalización, recristalización, cromatografía de columna o cromatografía de capa fina. También puede usarse directamente en la siguiente etapa sin ningún aislamiento.
Cuando un material de partida resultante o un compuesto intermedio es una mezcla de los dos compuestos en cada uno de los cuales un grupo representado por la fórmula:
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en la que n es como se ha definido antes, es un grupo representado por la fórmula:
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en la que n es como se ha definido antes, y es un grupo representado por la fórmula:
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en la que n es como se ha definido antes, respectivamente, la separación puede realizarse por un método de separación de isómeros conocido tal como cromatografía en gel de sílice usando como eluyente acetato de etilo/agua o una cromatografía de columna de octadecilo usando como eluyente metanol/agua/ácido acético.
También cuando un producto es una mezcla de los dos compuestos en cada uno de los cuales un grupo representado por la fórmula:
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en la que n es como se ha definido antes, es un grupo representado por la fórmula:
122
en la que n es como se ha definido antes y es un grupo representado por la fórmula:
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en la que n es como se ha definido antes, respectivamente, la separación puede conseguirse de manera similar.
Puesto que un compuesto (Iaa) o un compuesto (Ie) de la invención tiene baja toxicidad, un efecto inhibidor de la producción de óxido nítrico (NO) y un efecto inhibidor en la producción de una citoquina inflamatoria tal como TNF-\alpha, IL-1 e IL-6, es útil como agente terapéutico y/o profiláctico en un mamífero (por ejemplo, gato, ganado vacuno, perro, caballo, cabra, mono o ser humano) contra enfermedad cardíaca, enfermedad autoinmune, enfermedad inflamatoria, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad infecciosa, sepsis, shock séptico incluyendo icorremia, shock de endotoxinas, shock de exotoxinas, deficiencia cardíaca, shock, hipotensión, artritis reumatoide, osteoartritis, gastritis, colitis ulcerativa, úlcera péptica, úlcera gástrica inducida por tensión, enfermedad de Crohn, enfermedad autoinmune, fallo y rechazo de tejidos post-trasplante, fallo de reperfusión postisquémica, embolismo microvascular coronario agudo, embolismo vascular inducido por shock (coagulación intravascular diseminada (DIC)), trastorno cerebral isquémico, esclerosis arterial, anemia maligna, anemia de Fanconi, drepanocitemia, pancreatitis, síndrome de nefrosis, nefritis, diabetes insulino-dependiente con fallo renal, diabetes insulino-dependiente, porfiria hepática, alcoholismo, enfermedad de Parkinson, leucemia crónica, leucemia aguda, tumor, mieloma, efectos secundarios de agentes anticancerosos, síndrome de agotamiento respiratorio infantil y de adulto, enfisema pulmonar, demencia, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, deficiencia de vitamina E, envejecimiento, quemadura solar, distrofia muscular, miocarditis, cardiomiopatía, infarto de miocardio, secuela de infarto de miocardio, osteoporosis, pulmonía, hepatitis, psoriasis, dolor, catarata, infección por gripe, malaria, infección por virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), fallo inducido por radiación, quemadura, eficacia de fertilización in vitro, hipercalcemia, espondilitis tónica, osteopenia, enfermedad de Behcet de los huesos, osteomalacia, fractura, meningitis bacteriana aguda, infección de píloro por Helicobactor, infección por estafilococos invasiva, tuberculosis, micosis sistémica, infección por virus de herpes simplex, infección por virus de varicela-herpes zoster, infección por virus de papiloma humano, encefalitis vírica aguda, encefalitis, asma, dermatitis atópica, rinitis alérgica, esofargitis de reflujo, fiebre, hipercolesteremia, hiperglicemia, hiperlipidemia, complicación diabética, enfermedad renal diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, gota, atonía gástrica, hemorroides, lupus eritematoso sistémico, daño espinal, insomnio, esquizofrenia, epilepsia, cirrosis, fallo hepático, angina inestable, enfermedad valvular, trombocitopenia inducida por diálisis, apoplejía cerebral isquémica aguda, trombosis cerebral aguda, metástasis de cáncer, cáncer de vejiga urinaria, cáncer mamario, cáncer cervical uterino, cáncer de colon, cáncer gástrico, cáncer de ovarios, cáncer prostático, cáncer pulmonar parvicelular, cáncer pulmonar no parvicelular, melanoma maligno, enfermedad de Hodgkin o linfoma no de Hodgkin.
Cuando un compuesto (Iaa) o un compuesto (Ie) de la invención se administra a un ser humano, se da con seguridad tal cual o en una mezcla con un vehículo, excipiente y diluyente aceptables farmacológicamente apropiados, en una forma de dosificación tal como una formulación oral (por ejemplo, polvo, gránulo, pastilla o cápsula), una formulación parenteral (por ejemplo, formulación de inyección), formulación dérmica (por ejemplo, formulación nasal o formulación percutánea), supositorio (por ejemplo, supositorio rectal y supositorio vaginal) así como otra composición farmacéutica oral o parenteral.
Cualquiera de estas formulaciones puede producirse por cualquier método conocido per se que se emplee ordinariamente para producir una formulación farmacéutica. La cantidad de un compuesto (Iaa) o un compuesto (Ie) de la invención a incorporar a una formulación puede variar dependiendo de las formas de dosificación, y es preferiblemente del 10 al 95% en peso en una formulación oral descrita antes y del 0,001 al 95% en peso en una formulación parenteral descrita antes.
Por ejemplo, puede producirse una formulación de inyección formulando un compuesto (Iaa) o un compuesto (Ie) de la invención junto con un agente solubilizante (por ejemplo, \beta-ciclodextrina), un dispersante (por ejemplo Tween 80 (ATLASPOWDER USA), HC060 (NIKKO CHEMICALS), carboximetilcelulosa o alginato sódico), un agente de conservación (por ejemplo, metilparabén, propilparabén, alcohol bencílico o clorobutanol) o un agente isotónico (por ejemplo, cloruro sódico, glicerina, sorbitol o glucosa) en una formulación de inyección acuosa según un método ordinario, o suspendiendo o emulsionando un ingrediente activo en un aceite vegetal (por ejemplo, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón o aceite de maíz) y propilenglicol para formar una formulación de inyección basada en aceite.
Puede producirse una formulación oral comprimiendo un compuesto (Iaa) o un compuesto (Ie) de la invención junto con un excipiente (por ejemplo, lactosa, sacarosa o almidón), un desintegrante (por ejemplo, almidón o carbonato cálcico), un aglomerante (por ejemplo, almidón, goma arábiga, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona o hidroxipropilcelulosa) o un agente de deslizamiento (por ejemplo, talco, estearato magnésico o polietilenglicol 6000) como sea apropiado seguido por un procedimiento de revestimiento conocido per se con el fin de ocultar un sabor, formar un revestimiento entérico o conseguir una liberación sostenida. Tal revestimiento puede ser, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polioxietilenglicol, Tween 80, Pluronic F68, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroximetilcelulosa o Eudragid (ROHME, Alemania, un copolímero de ácido metacrílico y ácido acrílico) o un colorante (por ejemplo, óxido de titanio u óxido rojo) según sea apropiado.
Un compuesto (Iaa) o un compuesto (Ie) de la invención también pueden emplearse como una formulación dérmica en forma de un sólido o semisólido o un líquido.
Por ejemplo, una formulación dérmica sólida puede ser un compuesto (Iaa) o un compuesto (Ie) de la invención tal cual o en una mezcla con un excipiente (por ejemplo, glicol, manitol, almidón o celulosa microcristalina), un agente de espesamiento (por ejemplo, gomas naturales, derivados de celulosa o polímeros de ácido acrílico) que se convierte después en una composición en polvo. Una formulación dérmica semisólida puede producirse por un método estándar en forma de un gel o ungüento acuoso o basado en aceite. Una formulación dérmica líquida puede producirse por un método empleado para producir una formulación de inyección o un método análogo en forma de una suspensión basada en aceite o acuosa.
Una formulación dérmica sólida, semisólida o líquida puede suplementarse también con un modificador de pH (por ejemplo, agua carbonatada, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido clorhídrico o hidróxido sódico) o un antiséptico (por ejemplo, p-oxibenzoatos, clorobutanol o cloruro de benzalconio) según sea apropiado. Típicamente, se usa una vaselina o una lanolina como base de formulación, por 1 g de la cual están contenidos de 0,1 a 100 mg de un compuesto (Iaa) o un compuesto (Ie) de la invención, para formar un ungüento.
Un compuesto (Iaa) o un compuesto (Ie) de la invención también pueden formularse como un supositorio sólido o semisólido o líquido basado en aceite o acuoso. Una base de supositorio basado en aceite puede ser, por ejemplo, un glicérido graso superior (por ejemplo, manteca de cacao o WITEPSOL (DYNAMIT NOBEL)), un ácido graso medio (por ejemplo, MYGLYOL (DYNAMIT NOBEL)) o un aceite vegetal (por ejemplo, aceite de sésamo, aceite de soja o aceite de semilla de algodón) según sea apropiado. Una base acuosa puede ser, por ejemplo, un polietilenglicol o un propilenglicol, y una base de gel acuosa puede ser, por ejemplo, una goma natural, un derivado de celulosa, un polímero vinílico o un polímero acrílico.
Aunque la dosis de un compuesto (Iaa) o un compuesto (Ie) de la invención puede variar dependiendo de la edad del paciente, del peso corporal y del estado, la forma de dosificación y el modo y el período de tratamiento, puede ser, por ejemplo, generalmente de 0,01 a 1.000 mg/kg, preferiblemente de 0,01 a 100 mg/kg, más preferiblemente de 0,1 a 100 mg/kg, aún más preferiblemente de 0,1 a 50 mg/kg, y particularmente de 1,5 a 30 mg/kg por día en un paciente que tenga una sepsis (adulto que pese aproximadamente 60 kg), dándose dicha dosis diaria oralmente o parenteralmente toda de una vez o en porciones durante un día.
Por supuesto puede ser suficiente una dosis diaria más baja o puede requerirse una dosis excesiva puesto que la dosis puede variar dependiendo de diversos factores como se ha comentado antes.
Modo mejor de realizar la invención
La presente invención se describe adicionalmente con referencia a los Ejemplos de Referencia, Ejemplos, Ejemplos de Preparación y Experimentos, que no se pretende que restrinjan la invención.
Se determinó un espectro de ^{1}H NMR mediante un espectrómetro VARIAN GEMINI 200 (200 MHz) usando tetrametilsilano como patrón interno y se representó como los valores \delta enteros en ppm. El número entre paréntesis cuando se empleó una mezcla de disolventes es la relación en volumen de cada mezcla. A% es a% en peso salvo que se especifique otra cosa. La relación de los disolventes en una cromatografía en gel de sílice es la relación en volumen de los disolventes a mezclar.
Un diastereómero más polar significa un diastereómero que tiene un valor Rf más pequeño cuando se determina por una cromatografía de capa fina de fase normal en una misma condición (por ejemplo, usando acetato de etilo/hexano como eluyente), mientras que un diastereómero menos polar significa un diastereómero que tiene un valor Rf mayor en tal determinación.
Los significados de las abreviaturas según se usan en los Ejemplos son como sigue: s: singulete d: doblete t: triplete q: cuartete dd: doblete de dobletes tt: triplete de tripletes m: multiplete a: ancho J: constante de acoplamiento.
Ejemplos
Ejemplo de referencia 1
Se mezcló peroxiborato sódico tetrahidrato (22,3 g) con ácido acético (120 ml), se calentó entre 50 y 55ºC y se añadió después gota a gota durante 2 horas una solución de 2-mercapto-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (9,0 g) en ácido acético (15 ml). La mezcla se agitó entre 50 y 55ºC durante 3 horas y después entre 80 y 85ºC durante 5 horas, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se combinó con acetonitrilo (200 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y se separaron por filtración los insolubles resultantes. Se lavaron los insolubles con acetonitrilo (50 ml) y el filtrado y el lavado se combinaron y concentraron bajo presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en acetonitrilo (150 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los insolubles resultantes se separaron por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se combinó con diisopropiléter (300 ml) y el polvo que precipitó se aisló por filtración para obtener 2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo como un polvo blanco (18,8 g) que contenía sustancias inorgánicas.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,17 (3H, t, J = 7 Hz), 1,53 (4H, a), 2,08-2,09 (2H, m), 2,22-2,24 (2H, m), 3,99 (2H, q, J = 7 Hz).
Ejemplo de referencia 2
Se mezcló peroxiborato sódico tetrahidrato (74,3 g) con ácido acético (400 ml), se calentó entre 50 y 55ºC y se añadió después gota a gota durante 2 horas una solución de 2-mercapto-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (30,0 g) en ácido acético (50 ml). La mezcla se agitó entre 50 y 55ºC durante 3 horas y después entre 80 y 85ºC durante 5 horas, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se combinó con acetonitrilo (660 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se separaron por filtración los insolubles resultantes. Se lavaron los insolubles con acetonitrilo (50 ml) y el filtrado y el lavado se combinaron y concentraron bajo presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en acetonitrilo (500 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los insolubles resultantes se separaron por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se combinó con diisopropiléter (1.000 ml) y el polvo que precipitó se aisló por filtración para obtener 2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo como un polvo blanco (55 g) que contenía sustancias inorgánicas. Éste se trató gota a gota con cloruro de tionilo (150 ml) a 0ºC durante 1 hora y se agitó después entre 80 y 85ºC durante 20 horas. La mezcla se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y una salmuera diluida (400 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 ml). Las capas de acetato de etilo se combinaron y lavaron con salmuera saturada (200 ml) y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Se evaporó el disolvente para obtener un residuo, que se purificó por cromatografía rápida en una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/8 \rightarrow acetato de etilo/hexano = 1/5) para producir 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (21,5 g) como cristales
amarillos.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,70-1,89 (4H, m), 2,52-2,67 (4H, m), 4,30 (2H, q, J = 7,0 Hz).
% Calculado para C_{9}H_{13}ClO_{4}S: C, 42,77; H, 5,18
% Encontrado: C, 42,73; H, 5,15
Punto de fusión 31,5 a 32,5ºC
Ejemplo de referencia 3
Se mezcló peroxiborato sódico tetrahidrato (10,6 g) con ácido acético (57 ml), se calentó entre 50 y 55ºC y se añadió después gota a gota durante 2 horas una solución de 2-mercapto-1-ciclopenteno-1-carboxilato de etilo (3,9 g, sintetizado según Tetrahedron, Vol. 30, pág. 3753 (1974)) en ácido acético (7 ml). La mezcla se agitó entre 50 y 55ºC durante 3 horas y después entre 80 y 85ºC durante 5 horas, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se combinó con acetonitrilo (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, y se separaron por filtración los insolubles resultantes. Se lavaron los insolubles con acetonitrilo (10 ml) y el filtrado y el lavado se combinaron y concentraron bajo presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en acetonitrilo (70 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los insolubles resultantes se separaron por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se combinó con diisopropiléter (20 ml) y el glóbulo que precipitó se aisló por filtración para obtener 2-sulfo-1-ciclopenteno-1-carboxilato de etilo como un polvo blanco (7,8 g) que contenía sustancias inorgánicas. Éste (1,0 g) se disolvió en cloruro de tionilo (3 ml) y se agitó después entre 80 y 90ºC durante 15 horas. La mezcla se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml). La solución acuosa resultante se lavó sucesivamente con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml) y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Se evaporó el disolvente para obtener un residuo, que se purificó por cromatografía rápida en una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/5) para producir 2-clorosulfonil-1-ciclopenteno-1-carboxilato de etilo (153,7 mg) como un aceite amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,18 (2H, quintete, J = 8,0 Hz), 2,93-3,08 (4H, m), 4,33 (2H, q, J = 7,0 Hz).
Ejemplo de referencia 4
Se mezcló peroxiborato sódico tetrahidrato (6,8 g) con ácido acético (37 ml), se calentó entre 50 y 55ºC y se añadió después gota a gota durante 1 hora una solución de 2-mercapto-1-ciclohepteno-1-carboxilato de etilo (3,0 g, sintetizado según Tetrahedron, Vol. 30, pág. 3753 (1974)) en ácido acético (15 ml). La mezcla se agitó entre 50 y 55ºC durante 3 horas y después entre 80 y 85ºC durante 5 horas, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se combinó con acetonitrilo (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y se separaron por filtración los insolubles resultantes. Se lavaron los insolubles con acetonitrilo (10 ml) y el filtrado y el lavado se combinaron y concentraron bajo presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en acetonitrilo (70 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los insolubles resultantes se separaron por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se combinó con diisopropiléter (100 ml) y el glóbulo que precipitó se aisló por filtración para obtener 2-sulfo-1-ciclohepteno-1-carboxilato de etilo como un polvo blanco (3,4 g) que contenía sustancias inorgánicas. Éste (1,5 g) se disolvió en cloruro de tionilo (4 ml) y se agitó después entre 80 y 90ºC durante 15 horas. La mezcla se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (30 ml). La solución obtenida se lavó con salmuera saturada (30 ml x 2) y se secó después sobre sulfato sódico anhidro. Se evaporó el disolvente para obtener un residuo, que se purificó por cromatografía rápida en una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/8) para producir 2-clorosulfonil-1-ciclohepteno-1-carboxilato de etilo (590 mg) como un aceite marrón.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,60-2,00 (6H, m), 2,40-2,90 (4H, m), 4,29 (2H, q, J = 7,4 Hz).
Ejemplo de referencia 5
Una solución de 6-[N-(4-cloro-2-fluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 1 (Compuesto 1, 210 mg) en acetonitrilo (29 ml) se mezcló con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (29 ml) y la mezcla se agitó a 55ºC durante 12 horas. Se concentró la mezcla bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna CHP-20P (eluyente: agua \rightarrow metanol/agua = 1/1). El efluente se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua (5 ml) y liofilizó para producir 6-[N-(4-cloro-2-fluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato sódico (43 mg) como un polvo blanco.
^{1}H NMR (D_{2}O) \delta: 1,65-2,40 (6H, m), 4,55 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,86 (1H, t, J = 3,4 Hz), 7,19-7,33 (2H, m), 7,50 (1H, t, J = 9,0 Hz).
% Calculado para C_{13}H_{12}ClFNO_{4}SNa\cdotH_{2}O: C, 41,78; H, 3,78; N, 3,75
% Encontrado: C, 41,52; H, 3,55; N, 3,84
SIMS: 356 (MH^{+})
Ejemplo de referencia 6
Se disolvió 2,4-difluoronitrobenceno (8,0 g) en N,N-dimetilformamida (110 ml) y se mezcló la solución con 1H-1,2,4-triazol (3,47 g) y carbonato potásico (6,95 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 70ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas de acetato de etilo se combinaron y lavaron 5 veces con agua y después con salmuera saturada, y se secaron después sobre sulfato magnésico. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1:1,3). Una fracción deseada se concentró bajo presión reducida y el residuo se cristalizó en una mezcla de acetato de etilo y diisopropiléter para producir 1-(3-fluoro-4-nitrofenil)-1H-1,2,4-triazol (5,29 g) como cristales pulverulentos amarillos.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 7,32-7,42 (2H, m), 8,13 (1H, dd, J = 9,8 Hz, 5,0 Hz), 8,15 (1H, s), 8,43 (1H, s).
% Calculado para C_{8}H_{5}FN_{4}O_{2}: C, 46,16; H, 2,42; N, 26,92
% Encontrado: C 45,98; H, 2,43; N, 26,85
Punto de fusión: 90 a 91ºC
Ejemplo de referencia 7
Se disolvió 1-(3-fluoro-4-nitrofenil)-1H-1,2,4-triazol (3,06 g) en etanol (100 ml) y se mezcló con Pd al 10%/C (50% de agua, 612 mg) y se agitó después bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de separar el catalizador por filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y la solución resultante se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato magnésico. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1:2). Una fracción deseada se concentró bajo presión reducida y el residuo se cristalizó en una mezcla de acetato de etilo y diisopropiléter para producir 1-(4-amino-3-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol (1,68 g) como cristales pulverulentos amarillos.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 4,41 (2H, a), 6,78-6,85 (1H, m), 6,96-7,05 (2H, m), 8,16 (1H, s), 8,37 (1H, s).
% Calculado para C_{8}H_{7}FN_{4}: C, 53,93; H, 3,96; N, 31,45
% Encontrado: C 54,07; H, 3,82; N, 31,55
Punto de fusión: 103 a 104ºC
Ejemplo de referencia 8
Se disolvió en tetrahidrofurano (112 ml) 4-amino-3-clorobenzoato de metilo (5,65 g; sintetizado según Synthesis, 1985, 669) y se mezcló con una solución de carbonato de hidrógeno y sodio (7,67 g) en agua (84,8 ml) y cloroformiato de bencilo (39,1 ml) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 22,5 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa de acetato de etilo se lavó tres veces con agua y después dos veces con salmuera saturada. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato magnésico y se destiló después el disolvente bajo presión reducida, y se purificó después el residuo por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1:7). Una fracción deseada se concentró bajo presión reducida y el residuo se cristalizó en una mezcla de acetato de etilo y diisopropiléter para producir 4-benciloxicarbonilamino-3-clorobenzoato de metilo (7,51 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 3,91 (3H, s), 5,25 (2H, s), 7,38-7,44 (6H, m), 7,95 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,33 (1H, d, J = 8,8 Hz).
% Calculado para C_{16}H_{14}ClNO_{4}: C, 60,10; H, 4,41; N, 4,38
% Encontrado: C 60,21; H, 4,42; N, 4,22
Punto de fusión: 107,5 a 108,5ºC
Ejemplo de referencia 9
Se disolvió t-butóxido potásico (24,7 g) en sulfóxido de dimetilo (221 ml) y se mezcló con 4-benciloxicarbonilamino-3-clorobenzoato de metilo (4,52 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua (200 ml), que se acidificó después con ácido clorhídrico 1 N (225ml) y se extrajo después con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato magnésico, El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 2:5). Una fracción deseada se concentró bajo presión reducida para obtener ácido 4-benciloxicarbonilamino-3-clorobenzoico (2,47 g) como un polvo blanco.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 3,34 (1H, a), 5,20 (2H, s), 7,34-7,47 (5H, m), 7,86 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,93 (1H, s), 9,40 (1H, s).
% Calculado para C_{15}H_{12}ClNO_{4}: C, 58,93; H, 3,96; N, 4,58
% Encontrado: C 58,85; H, 3,93; N, 4,55
Punto de fusión: 181,5 a 182,5ºC
Ejemplo de referencia 10
Se disolvió ácido 4-benciloxicarbonilamino-3-clorobenzoico (0,80 g) en N,N-dimetilformamida (24,0 ml) y se mezcló a temperatura ambiente con glicinato de t-butilo (0,44 g) y trietilamina (0,77 ml). Se añadió cianofosfato de dietilo (0,43 ml) con enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Se separó la capa de acetato de etilo y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se combinaron y lavaron tres veces con agua y después dos veces con salmuera saturada, y se secaron después sobre sulfato magnésico. Se destiló el disolvente bajo presión reducida, y el residuo se cristalizó en una mezcla de acetato de etilo y diisopropiléter para producir N-(4-benciloxicarbonilamino-3-clorobenzoil)glicinato de t-butilo (0,93 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,51 (9H, s), 4,12 (2H, d, J = 5,0 Hz), 5,24 (2H, s), 6,58 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,37-7,45 (6H, m), 7,68 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz), 7,89 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,32 (1H, d, J = 8,6 Hz).
% Calculado para C_{21}H_{23}ClN_{2}O_{5}: C, 60,22; H, 5,53; N, 6,69
% Encontrado: C 60,27; H, 5,50; N, 6,69
Punto de fusión: 163 a 164ºC
Ejemplo de referencia 11
Se disolvió N-(4-benciloxicarbonilamino-3-clorobenzoil)glicinato de t-butilo (0,80 g) en tetrahidrofurano (30 ml) y se mezcló después con Pd al 10%/C (50% de agua, 160 mg) y se agitó después bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se separó por filtración el catalizador y el filtrado se diluyó con acetato de etilo y se lavó tres veces con agua y dos veces con salmuera saturada. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato magnésico y se destiló el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1:1). Una fracción deseada se concentró bajo presión reducida y el residuo se cristalizó en una mezcla de diisopropiléter y hexano para producir N-(4-amino-3-clorobenzoil)glicinato de t-butilo (0,49 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,50 (9H, s), 4,11 (2H, d, J = 5,0 Hz), 4,38 (2H, s), 6,47 (1H, m), 6,75 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,0 Hz).
% Calculado para C_{13}H_{17}ClN_{2}O_{3}: C, 54,84; H, 6,02; N, 9,84
% Encontrado: C 54,56; H, 5,85; N, 9,54
Punto de fusión: 116 a 117ºC
Ejemplo de referencia 12
Una solución de 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 3 (compuesto 3, 2,5 g) en acetonitrilo (288 ml) se mezcló con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (228 ml) y la mezcla se agitó a 55ºC durante 12 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna CHP-20P (eluyente: agua \rightarrow metanol/agua = 1/1). El eluyente se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua (10 ml) y liofilizó para producir 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato sódico (0,50 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,50-1,65 (2H, m), 1,78-2,41 (4H, m), 4,13 (1H, d, J = 4 Hz), 6,88-6,98 (2H, m), 7,09-7,20 (1H, m), 7,42 (1H, dt, J = 9,0 Hz, 6,2 Hz).
% Calculado para C_{13}H_{12}F_{2}NO_{4}SNa\cdotH_{2}O: C, 43,70; H, 3,95; N, 3,92
% Encontrado: C 44,17; H, 3,86; N, 3,57
SIMS: 340 (MH^{+})
Se disolvió en agua (100 ml) 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato sódico (0,48 g) y se ajustó en pH 1 a 2 con HCl 1 N y se extrajo después con acetato de etilo (100 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con agua (100 ml x 2), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se destiló después el disolvente bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en diisopropiléter para obtener ácido 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxílico (0,44 g) como cristales pulverulentos blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,56-1,78 (2H, m), 2,00-2,41 (4H, m), 4,31 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,08 (2H, a), 7,26-7,37 (1H, m), 7,44-7,56 (1H, m), 9,80 (1H, a), 12,38 (1H, a).
% Calculado para C_{13}H_{13}F_{2}NO_{4}S: C, 49,21; H, 4,13; N, 4,41
% Encontrado: C 49,47; H, 4,16; N, 4,62
SIMS: 317 (M^{+})
Ejemplo de referencia 13
Se sometió 2-oxo-5-fenilciclohexanocarboxilato de etilo (57,5 g) (sintetizado según Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Vol. 20, pág. 277 (1972)) a un procedimiento descrito en Tetrahedron, Vol. 30, pág. 3753 (1974) para producir 2-mercapto-5-fenil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (29,3 g) como cristales pulverulentos amarillos pálidos.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,76-2,05 (2H, m), 2,28-2,91 (5H, m), 4,10 (1H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,19-7,38 (5H, m).
% Calculado para C_{15}H_{18}O_{2}S: C, 68,67; H, 6,92
% Encontrado: C 68,86; H, 6,82
Ejemplo de referencia 14
Se mezcló peroxiborato sódico tetrahidrato (35,2 g) con ácido acético (200 ml), se calentó entre 50 y 55ºC y se añadió después gota a gota durante 2 horas una solución de 2-mercapto-5-fenil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo, sintetizado en el Ejemplo de Referencia 13 (20 g) en ácido acético (200 ml). La mezcla se agitó entre 50 y 55ºC durante 3 horas y después entre 80 y 85ºC durante 5 horas, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se combinó con acetonitrilo (500 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se separaron por filtración los insolubles resultantes. Se lavaron los insolubles con acetonitrilo (20 ml) y el filtrado y el lavado se combinaron y concentraron bajo presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en una mezcla de acetonitrilo (500 ml) y metanol (500 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los insolubles resultantes se separaron por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se combinó con diisopropiléter (500 ml) y el glóbulo que precipitó se aisló por filtración para obtener 5-fenil-2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo como un polvo blanco (40,4 g) que contenía sustancias inorgánicas.
Éste (10 g) se trató gota a gota con cloruro de tionilo (30 ml) a 0ºC durante 1 hora y se agitó después entre 85 y 90ºC durante 7 horas. La solución se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml). La solución obtenida se lavó sucesivamente con agua (50 ml) y salmuera saturada (50 ml) y se secó después sobre sulfato sódico anhidro. Se evaporó el disolvente para obtener un residuo, que se purificó por cromatografía rápida en una columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/8) para producir 2-clorosulfonil-5-fenil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (4,8 g) como cristales amarillos pálidos.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,35 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,85-2,02 (1H, m), 2,14-2,26 (1H, m), 2,56-3,02 (5H, m), 4,31 (2H, q, J = 7,4 Hz), 7,19-7,40 (5H, m).
Ejemplo de referencia 15
Se sometió 5-t-butil-2-oxociclohexenocarboxilato de etilo (50,7 g) [sintetizado según Collect. Czech. Chem. Commun., 1976, 41, 2928] a un procedimiento descrito en Tetrahedron, Vol. 30, pág. 3753 (1974) para producir 5-t-butil-2-mercapto-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (39,6 g) como un aceite amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,90 (9H, s), 1,22-1,34 (1H, m), 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,75-2,03 (3H, m), 2,40-2,67 (3H, m), 3,91 (1H, s), 4,24 (2H, q, J = 7,2 Hz).
% Calculado para C_{13}H_{22}O_{2}S: C, 64,42; H, 9,15
% Encontrado: C 64,47; H, 9,29
Ejemplo de referencia 16
Se mezcló peroxiborato sódico tetrahidrato (38,2 g) con ácido acético (270 ml), se calentó entre 50 y 55ºC y se añadió después gota a gota durante 2 horas una solución de 5-t-butil-2-mercapto-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (20,1 g), sintetizado en el Ejemplo de Referencia 15 en ácido acético (31 ml). La mezcla se agitó entre 50 y 55ºC durante 3 horas y después entre 80 y 85ºC durante 7,5 horas, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se combinó con acetonitrilo (445 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas, y se separaron por filtración los insolubles resultantes. Se lavaron los insolubles con acetonitrilo (110 ml) y el filtrado y el lavado se combinaron y concentraron bajo presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en acetonitrilo (320 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Los insolubles resultantes se separaron por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se combinó con diisopropiléter (250 ml) y el glóbulo que precipitó se aisló por filtración y se concentró bajo presión reducida para obtener 5-t-butil-2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo como un aceite amarillo (17,6 g) que contenía sustancias inorgánicas. Éste (16,4 g) se trató gota a gota con cloruro de tionilo (49,2 ml) a 0ºC durante 0,5 horas y se agitó después entre 80 y 90ºC durante 7 horas. La solución se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y salmuera diluida (240 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera saturada (120 ml) y se secaron después sobre sulfato sódico anhidro. Se evaporó el disolvente para obtener un residuo, que se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/10), y se concentró una fracción deseada bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en hexano para producir 5-t-butil-2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (7,4 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (9H, s), 1,22-1,46 (2H, m), 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,04-2,35 (2H, m), 2,45-2,65 (2H, m), 2,79-2,92 (1H, m), 4,31 (2H, q, J = 7,2 Hz).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (9H, s), 1,22-1,46 (2H, m), 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,04-2,35 (2H, m), 2,45-2,65 (2H, m), 2,79-2,92 (1H, m), 4,31 (2H, q, J = 7,2 Hz).
% Calculado para C_{13}H_{21}ClO_{4}S: C, 50,56; H, 6,85
% Encontrado: C 50,47; H, 6,74
Ejemplo de referencia 17
Se sometió 5,5-dimetil-2-oxociclohexenocarboxilato de etilo (31,2 g) [sintetizado según J.Org. Chem., 1953, 18, 661] a un procedimiento descrito en Tetrahedron, Vol. 30, pág. 3753 (1974) para producir 5,5-dimetil-2-mercapto-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (29,9 g) como un aceite amarillo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,95 (6H, s), 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,43 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,14 (2H, t, J = 2,0 Hz), 2,45-2,55 (2H, m), 3,88 (1H, s), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz).
% Calculado para C_{11}H_{18}O_{2}S: C, 61,64; H, 8,47
% Encontrado: C 61,40; H, 8,68
Ejemplo de referencia 18
Se mezcló peroxiborato sódico tetrahidrato (46,3 g) con ácido acético (270 ml), se calentó entre 50 y 55ºC y se añadió después gota a gota durante 2 horas una solución de 5,5-dimetil-2-mercapto-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (20,2 g), sintetizado en el Ejemplo de Referencia 17 en ácido acético (30 ml). La mezcla se agitó entre 50 y 55ºC durante 3 horas y después entre 80 y 85ºC durante 8 horas, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se combinó con acetonitrilo (450 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y se separaron por filtración los insolubles resultantes. Se lavaron los insolubles con acetonitrilo (120 ml) y el filtrado y el lavado se combinaron y concentraron bajo presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en acetonitrilo (330 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Los insolubles resultantes se separaron por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se combinó con diisopropiléter (300 ml) y el polvo que precipitó se aisló por filtración para producir 5,5-dimetil-2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo como un aceite naranja (26,5 g) que contenía sustancias inorgánicas. Éste (26,3 g) se disolvió en cloruro de tionilo (79 ml) a 0ºC durante 0,5 horas y se agitó después entre 80 y 90ºC durante 7,5 horas. La solución se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (150 ml). La solución obtenida así se combinó con salmuera diluida (200 ml) y se repartió, y se lavó después dos veces la capa de acetato de etilo con salmuera saturada (100 ml) y se secó después sobre sulfato sódico anhidro. Se evaporó el disolvente para obtener un residuo, que se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/8) para producir 2-clorosulfonil-5,5-dimetil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (12,4 g) como un aceite marrón.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (6H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,61 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,31 (2H, t, J = 2,4 Hz), 2,64-2,72 (2H, m), 4,30 (2H, q, J = 7,2 Hz).
% Calculado para C_{11}H_{17}ClO_{4}S: C, 47,06; H, 6,10
% Encontrado: C 47,46; H, 6,10
Ejemplo 1
Se disolvió en cloruro de tionilo (21,0 ml) 2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (7,11 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 y se calentó bajo reflujo durante 14 horas y se evaporó después a sequedad la mezcla de reacción bajo presión reducida. El residuo se sometió tres veces al procedimiento que implicaba una adición de hexano (30 ml) seguida por una evaporación a sequedad bajo presión reducida para producir 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo. Éste se combinó con acetato de etilo (20 ml) y la mezcla resultante se añadió a una mezcla consistente en 4-cloro-2-fluoroanilina (3,64 g), trietilamina (3,41 ml) y acetato de etilo (54 ml), y se agitó después a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (200 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera diluida (100 ml x 3), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se destiló después el disolvente. El residuo se combinó con diisopropiléter (8 ml) y los cristales que precipitaron se aislaron por filtración. Los cristales obtenidos así se lavaron con acetato de etilo (8 ml) para producir 6-[N-(4-cloro-2-fluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (compuesto 1; 1,60 g) como cristales aciculares incoloros. Las aguas madres y el lavado se combinaron y sometieron a cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/5 \rightarrow 1/4), el efluente se concentró bajo presión reducida y el residuo se cristalizó en acetato de etilo - diisopropiléter para producir la segunda cosecha de compuesto 1 (1,41 g).
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,10 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,57-1,82 (2H, m), 1,98-2,44 (4H, m), 4,02 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,32 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,12 (1H, t, J = 3,4 Hz), 7,23-7,31 (1H, m), 7,45-7,54 (2H, m), 10,04 (1H, s).
% Calculado para C_{15}H_{17}ClFNO_{4}S: C, 49,79; H, 4,74; N, 3,87
% Encontrado: C 49,93; H, 4,72; N, 4,09
Ejemplo 2
A una solución de 6-[N-(4-cloro-2-fluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 1; 250 mg) obtenido en el Ejemplo 1 (que fue 1,60 g) en N,N-dimetilformamida (2,5 ml) se añadieron yoduro de metilo (118 mg) y carbonato potásico (191 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con agua (30 ml x 2) y se secó sobre sulfato magnésico anhidro, y se destiló después el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/4) para producir 6-[N-(4-cloro-2-fluorofenil)-N-metilsulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (compuesto 2; 250 mg) como un aceite incoloro.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,56-2,44 (6H, m), 3,19 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,64 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,16 (1H, t, J = 3,6 Hz), 7,33-7,39 (1H, m), 7,54-7,62 (2H, m).
% Calculado para C_{16}H_{19}ClFNO_{4}S: C, 51,13; H, 5,10; N, 3,73
% Encontrado: C 50,91; H, 5,10; N, 3,64
Ejemplo 3
Se disolvió en cloruro de tionilo (5,9 ml) 2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (2,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 y se calentó bajo reflujo durante 14 horas y se evaporó después a sequedad la mezcla de reacción bajo presión reducida. El residuo se sometió tres veces al procedimiento que implicaba una adición de hexano (10 ml) seguida por una evaporación a sequedad bajo presión reducida para producir 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo. Éste se combinó con acetato de etilo (15 ml) y la mezcla resultante se añadió a una mezcla consistente en 2,4-difluoroanilina (1,29 g), trietilamina (2,0 ml) y acetato de etilo (10 ml) con enfriamiento con hielo durante 30 minutos, y se agitó después con enfriamiento con hielo durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con salmuera diluida (150 ml x 3), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se destiló después el disolvente. El residuo se combinó con diisopropiléter (6 ml) y los cristales que precipitaron se aislaron por filtración para producir 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 3; 0,61 g) como cristales aciculares incoloros.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,07 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,46-1,82 (2H, m), 1,97-2,50 (4H, m), 4,01 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,28 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,04-7,15 (2H, m), 7,29-7,54 (2H, m), 9,86 (1H, s a).
% Calculado para C_{15}H_{17}F_{2}NO_{4}S: C, 52,17; H, 4,96; N, 4,06
% Encontrado: C 52,27; H, 4,84; N, 3,98
Ejemplo 4
Se disolvió en cloruro de tionilo (2,0 ml) 2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,67 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 y se calentó bajo reflujo durante 8 horas y se evaporó después a sequedad la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se repitió tres veces el procedimiento que implicaba una adición de hexano (8 ml) seguida por una evaporación a sequedad bajo presión reducida para producir 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo. Éste se combinó con acetato de etilo (5 ml) y la mezcla resultante se añadió a una mezcla consistente en 2,6-diisopropilanilina (0,89 g), trietilamina (0,70 ml) y acetato de etilo (8 ml) con enfriamiento con hielo, y se agitó después con enfriamiento con hielo durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (40 ml) y salmuera diluida (40 ml x 3), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se destiló después el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/20 \rightarrow 1/9) para producir 6-[N-(2,6-diisopropilfenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (compuesto 4; 0,12 g) como un aceite incoloro.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 0,99 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,15 (12H, d, J = 6,6 Hz), 1,58-2,60 (6H, m), 3,39-3,52 (2H, m), 3,97 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,38 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,05 (1H, a), 7,15-7,31 (3H, m), 8,96 (1H, s).
Ejemplo 5
Se disolvió en cloruro de tionilo (3,0 ml) 2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (1,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 y se calentó bajo reflujo durante 8 horas y se evaporó después a sequedad la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se repitió tres veces el procedimiento que implicaba una adición de hexano (10 ml) seguida por una evaporación a sequedad bajo presión reducida para producir 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo. Éste se combinó con acetato de etilo (10 ml) y la mezcla resultante se añadió a una mezcla consistente en 4-nitroanilina (0,69 g), trietilamina (0,70 ml) y acetato de etilo (8 ml) con enfriamiento con hielo, y se agitó después con enfriamiento con hielo durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60 ml) y se lavó con salmuera diluida (50 ml x 3), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se destiló después el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/2) y se cristalizó después en diisopropiléter para producir 6-[N-(4-nitrofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 5; 90 mg) como cristales pulverulentos amarillos pálidos.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,13 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-1,85 (2H, m), 1,96-2,46 (4H, m), 3,90-4,16 (2H, m), 4,46 (1H, d, J = 5 Hz), 7,21 (1H, t, J = 3 Hz), 7,38 (2H, d, J = 9 Hz), 8,22 (2H, d, J = 9 Hz), 10,92 (1H, s).
% Calculado para C_{15}H_{18}N_{2}O_{6}S: C, 50,84; H, 5,12; N, 7,90
% Encontrado: C 50,80; H, 4,99; N, 7,93
Ejemplo 6
Se disolvió en cloruro de tionilo (2,0 ml) 2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,67 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 y se calentó bajo reflujo durante 8 horas y se evaporó después a sequedad la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se repitió tres veces el procedimiento que implicaba una adición de hexano (10 ml) seguida por una evaporación a sequedad bajo presión reducida para producir 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo. Éste se combinó con acetato de etilo (12 ml) y la mezcla resultante se añadió a una mezcla consistente en anilina (0,28 g), trietilamina (0,42 ml) y acetato de etilo (4 ml) con enfriamiento con hielo, y se agitó después con enfriamiento con hielo durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 13 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (50 ml), HCl 0,2 N (50 ml) y agua (50 ml x 2), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se destiló después el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/4), el primer efluente se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de octadecilo (ODS) (eluyente: metanol/agua = 7/3). El efluente se concentró bajo presión reducida para precipitar cristales que se recogieron por filtración para producir 2-(N-fenilsulfamoil)-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 7; 37 mg) como cristales pulverulentos incoloros. El segundo efluente se concentró también bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de ODS (eluyente: metanol/agua = 7/3). El efluente se concentró bajo presión reducida y el residuo se cristalizó en metanol - agua para producir 6-(N-fenilsulfamoil)-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 6; 56 mg) como cristales aciculares incoloros.
Compuesto 6: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,14 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,55-1,74 (2H, m), 1,98-2,42 (4H, m), 3,97-4,12 (2H, m), 4,32 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,02-7,35 (6H, m), 10,03 (1H, s a).
% Calculado para C_{15}H_{19}NO_{4}S: C, 58,23; H, 6,19; N, 4,53
% Encontrado: C 58,28; H, 6,19; N, 4,55
Compuesto 7: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,54 (4H, a), 2,25 (4H, a), 4,14 (2H, q, J = 7 Hz), 7,02-7,32 (5H, m), 10,13 (1H, sa).
% Calculado para C_{15}H_{19}NO_{4}S: C, 58,23; H, 6,19; N, 4,53
% Encontrado: C 57,94; H, 6,10; N, 4,52
Ejemplo 7
Se disolvió en cloruro de tionilo (5,0 ml) 2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (2,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 y se calentó bajo reflujo durante 14 horas y se evaporó después a sequedad la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se repitió tres veces el procedimiento que implicaba una adición de hexano (10 ml) seguida por una evaporación a sequedad bajo presión reducida para producir 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo. Éste se combinó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con salmuera diluida (30 ml x 2) y salmuera saturada (20 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se destiló el disolvente bajo presión reducida. El aceite resultante se agitó junto con una solución de 4-cloro-2-fluoroanilina (0,55 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se combinó con agua helada (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) y se repartió. La capa de acetato de etilo se lavó con agua (80 ml x 2), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se destiló después el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/4) y se cristalizó en diisopropiléter para producir 2-[N-(4-cloro-2-fluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 9; 44 mg) como cristales pulverulentos incolores.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,06 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,62 (4H, a), 2,25 (2H, a), 2,39 (2H, a), 3,95 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,23-7,37 (2H, m), 7,47-7,52 (1H, m), 10,11 (1H, s).
% Calculado para C_{15}H_{17}ClFNO_{4}S: C, 49,79; H, 4,74; N, 3,87
% Encontrado: C 49,84; H, 4,76; N, 3,92
Ejemplo 8
Se disolvió en cloruro de tionilo (2,0 ml) 2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,67 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 y se calentó bajo reflujo durante 8 horas y se evaporó después a sequedad la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se repitió tres veces el procedimiento que implicaba una adición de hexano (8 ml) seguida por una evaporación a sequedad bajo presión reducida para producir 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo. Éste se combinó con acetato de etilo (10 ml) y la mezcla resultante se añadió a una mezcla consistente en 4-metoxianilina (0,37 g), trietilamina (0,42 ml) y acetato de etilo (4 ml) con enfriamiento con hielo, y se agitó después con enfriamiento con hielo durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 13 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60 ml) y se lavó con salmuera diluida (80 ml), una solución acuosa al 10% de ácido fosfórico (50 ml) y salmuera diluida (50 ml x 2), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se destiló después el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/2), el efluente se concentró a sequedad y el residuo se cristalizó en acetato de etilo - diisopropiléter para producir 1,1-dióxido de 2-(4-metoxifenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzoisotiazol-3(2H)-ona (Compuesto 67, 40 mg) como cristales aciculares incoloros. Las aguas madre se concentraron y purificaron por cromatografía de columna ODS (eluyente: metanol/agua = 7/3) y el efluente se concentró después bajo presión reducida para producir 2-[N-(4-metoxifenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 8; 15 mg) como un polvo incoloro.
Compuesto 8: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,18 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,54-1,56 (4H, a), 2,25 (4H, a), 3,72 (3H, s), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8 Hz), 9,79 (1H, s a).
Compuesto 67: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,70-1,88 (4H, m), 2,41-2,60 (4H, m), 3,82 (3H, s), 7,11 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,31 (2H, d, J = 9,0 Hz).
% Calculado para C_{14}H_{15}NO_{4}S: C, 57,32; H, 5,15; N, 4,77
% Encontrado: C 57,41; H, 5,01; N, 4,78
Ejemplo 9
Se disolvió en cloruro de tionilo (2,4 ml) 2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,83 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 y se calentó bajo reflujo durante 8 horas y se evaporó después a sequedad la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se repitió tres veces el procedimiento que implicaba una adición de hexano (10 ml) seguida por una evaporación a sequedad bajo presión reducida para producir 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo. Éste se combinó con acetato de etilo (10 ml) y la mezcla resultante se añadió a una mezcla consistente en 2-fluoroanilina (0,40 g), trietilamina (0,50 ml) y acetato de etilo (5 ml) con enfriamiento con hielo, y se agitó después con enfriamiento con hielo durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con agua (30 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con HCl 0,5 N (30 ml) y agua (30 ml x 2), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se destiló después el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/4) y se cristalizó después en diisopropiléter para producir 6-[N-(2-fluorofenil)-sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 10: 303 mg) como cristales aciculares incoloros.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,07 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1-58-1,82 (2H, m), 2,05-2,46 (4H, m), 4,01 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,32 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,09-7,32 (4H, m), 7,44-7,54 (1H, m), 9,91 (1H, s a).
% Calculado para C_{15}H_{18}FNO_{4}S: C, 55,03; H, 5,54; N, 4,28
% Encontrado: C 55,09; H, 5,44; N, 4,33
Ejemplo 10
Se disolvió en cloruro de tionilo (3,0 ml) 2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (1,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 y se calentó bajo reflujo durante 14 horas y se evaporó después a sequedad la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se repitió tres veces el procedimiento que implicaba una adición de hexano (10 ml) seguida por una evaporación a sequedad bajo presión reducida para producir 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo. Éste se combinó con acetato de etilo (12 ml) y la mezcla resultante se añadió a una mezcla consistente en 3-fluoroanilina (0,48 g), trietilamina (0,60 ml) y acetato de etilo (6 ml) con enfriamiento con hielo, y se agitó después con enfriamiento con hielo durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 25 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (50 ml), HCl 0,5 N (50 ml) y agua (50 ml x 2), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se destiló después el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/3) y el primer efluente se destiló bajo presión reducida y el residuo se cristalizó en diisopropiléter para producir 6-([N-3-fluorofenil]sulfamoil)-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 11; 250 mg) como cristales pulverulentos blancos.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,16 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,60-1,80 (2H, m), 2,00-2,33 (4H, m), 3,98-4,15 (2H, m), 4,37 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,87 (1H, dt, J = 8,4 Hz, 2,2 Hz), 7,00-7,17 (3H, m), 7,34 (1H, dt, J = 8,4 Hz, 7,0 Hz), 10,33 (1H, s a).
% Calculado para C_{15}H_{18}FNO_{4}S: C, 55,03; H, 5,54; N, 4,28
% Encontrado: C 55,09; H, 5,44; N, 4,33
Ejemplo 11
Se disolvió en cloruro de tionilo (2,1 ml) 2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,72 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 y se calentó bajo reflujo durante 5 horas y se evaporó después a sequedad la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se repitió tres veces el procedimiento que implicaba una adición de hexano (10 ml) seguida por una evaporación a sequedad bajo presión reducida para producir 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo. Éste se combinó con acetato de etilo (10 ml) y la mezcla resultante se añadió a una mezcla consistente en 4-fluoroanilina (0,34 g), trietil-amina (0,43 ml) y acetato de etilo (4 ml) con enfriamiento con hielo, y se agitó después con enfriamiento con hielo durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 40 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con agua (30 ml), HCl 0,5 N (30 ml) y agua (30 ml x 2), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se destiló después el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/4) y el primer efluente se destiló bajo presión reducida y el residuo se cristalizó en diisopropiléter para producir 1,1-dióxido de 2-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzoisotiazol-3(2H)-ona (Compuesto 68; 33 mg) como cristales pulverulentos blancos. El segundo fluente se destiló también bajo presión reducida y el residuo resultante se cristalizó en acetato de etilo - diisopropiléter para obtener cristales pulverulentos blancos. Éste se purificó por cromatografía de columna de ODS (eluyente: metanol/agua = 7/3) y el efluente se concentró bajo presión reducida para precipitar cristales que se recogieron después por filtración para producir 6-[N-(4-fluorofenil)sulfamoil)-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 12; 36 mg) como cristales aciculares incoloros. Las aguas madres obtenidas con el primer efluente se cristalizaron en acetato de etilo - diisopropiléter, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron después por cromatografía de columna de ODS (eluyente: metanol/agua = 7/3) para producir 2-[N-(4-fluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (compuesto 18; 25 mg) como cristales pulverulentos blancos.
Compuesto 12: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,14 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,55-1,77 (2H, m), 1,98-2,44 (4H, m), 3,97-4,13 (2H, m), 4,28 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,10-7,28 (5H, m), 10,03 (1H, s a).
% Calculado para C_{15}H_{18}NO_{4}S: C, 55,03; H, 5,54; N, 4,28
% Encontrado: C 54,69; H, 5,43; N, 4,38
Compuesto 18: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,54 (4H, a), 2,25 (4H, a), 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,12 (2H, s), 7,16 (2H, s), 10,11 (1H, s a).
% Calculado para C_{15}H_{18}NO_{4}S: C, 55,03; H, 5,54; N, 4,28
% Encontrado: C 55,07; H, 5,35; N, 4,33
Compuesto 68: ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,75-1,88 (4H, m), 2,42-2,64 (4H, m), 7,40-7,49 (4H, m).
% Calculado para C_{13}H_{12}FNO_{3}S: C, 55,51; H, 4,30; N, 4,98
% Encontrado: C 55,44; H, 4,24; N, 4,94
Ejemplo 12
Se disolvió en cloruro de tionilo (3,0 ml) 2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (1,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 y se calentó bajo reflujo durante 12 horas y se evaporó después a sequedad la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se repitió tres veces el procedimiento que implicaba una adición de hexano (10 ml) seguida por una evaporación a sequedad bajo presión reducida para producir 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo. Éste se combinó con acetato de etilo (14 ml) y la mezcla resultante se añadió a una mezcla consistente en 2,6-difluoroanilina (0,56 g), trietilamina (0,60 ml) y acetato de etilo (6 ml) con enfriamiento con hielo, y se agitó después con enfriamiento con hielo durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 64 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (80 ml) y se lavó con agua (100 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con HCl 0,5 N (100 ml x 2) y salmuera diluida (100 ml x 3), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se destiló después el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/3) y se cristalizó después en diisopropiléter para producir 6-[N-(2,6-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 13; 135 mg) como cristales pulverulentos
incoloros.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,00 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,59-1,88 (2H, m), 2,08-2,56 (4H, m), 3,97 (2H, dq, J = 7,0 Hz, 1,4 Hz), 4,39 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,07-7,25 (3H, m), 7,34-7,50 (1H, m), 9,70 (1H, s a).
% Calculado para C_{15}H_{17}F_{2}NO_{4}S: C, 52,17; H, 4,96; N, 4,06
% Encontrado: C 51,76; H, 4,88; N, 4,04
Ejemplo 13
Se disolvió en cloruro de tionilo (3,0 ml) 2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (1,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 y se calentó bajo reflujo durante 9 horas y se evaporó después a sequedad la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se repitió tres veces el procedimiento que implicaba una adición de hexano (10 ml) seguida por una evaporación a sequedad bajo presión reducida para producir 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo. Éste se combinó con acetato de etilo (14 ml) y la mezcla resultante se añadió a una mezcla consistente en 2,3-difluoroanilina (0,56 g), trietilamina (0,60 ml) y acetato de etilo (6 ml) con enfriamiento con hielo, y se agitó después con enfriamiento con hielo durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (80 ml) y se lavó con agua (100 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con HCl 1 N (100 ml x 2) y salmuera diluida (100 ml x 3), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se destiló después el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/4) y se cristalizó después en diisopropiléter para producir 6-[N-(2,3-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 14; 310 mg) como cristales pulverulentos incoloros.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,10 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,58-1,83 (2H, m), 1,98-2,43 (4H, m), 4,02 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,38 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,13-7,36 (4H, m), 10,22 (1H, s).
% Calculado para C_{15}H_{17}F_{2}NO_{4}S: C, 52,17; H, 4,96; N, 4,06
% Encontrado: C 52,18; H, 4,88; N, 4,11
Ejemplo 14
Se disolvió en cloruro de tionilo (3,0 ml) 2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (1,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 y se calentó bajo reflujo durante 24 horas y se evaporó después a sequedad la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se repitió tres veces el procedimiento que implicaba una adición de hexano (10 ml) seguida por una evaporación a sequedad bajo presión reducida para producir 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo. Éste se combinó con acetato de etilo (14 ml) y la mezcla resultante se añadió a una mezcla consistente en 2,5-difluoroanilina (0,56 g), trietilamina (0,60 ml) y acetato de etilo (6 ml) con enfriamiento con hielo, y se agitó después con enfriamiento con hielo durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (80 ml) y se lavó con agua (100 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con HCl 1 N (100 ml x 2) y salmuera diluida (100 ml x 3), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se destiló después el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/4) y se cristalizó después en diisopropiléter para producir 6-[N-(2,5-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 15; 200 mg) como cristales pulverulentos incoloros.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,13 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,58-1,82 (2H, m), 2,05-2,43 (4H, m), 4,04 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,38 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,95-7,07 (1H, m), 7,13-7,18 (1H, m), 7,25-7,39 (2H, m), 10,24 (1H, s a).
% Calculado para C_{15}H_{17}F_{2}NO_{4}S: C, 52,17; H, 4,96; N, 4,06
% Encontrado: C 52,23; H, 4,86; N, 4,11
Ejemplo 15
Se disolvió en cloruro de tionilo (3,0 ml) 2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (1,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 y se calentó bajo reflujo durante 23 horas y se evaporó después a sequedad la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se repitió tres veces el procedimiento que implicaba una adición de hexano (10 ml) seguida por una evaporación a sequedad bajo presión reducida para producir 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo. Éste se combinó con acetato de etilo (14 ml) y la mezcla resultante se añadió a una mezcla consistente en 3,4-difluoroanilina (0,56 g), trietilamina (0,60 ml) y acetato de etilo (6 ml) con enfriamiento con hielo, y se agitó después con enfriamiento con hielo durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (80 ml) y se lavó con agua (100 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con HCl 1 N (100 ml x 2) y salmuera diluida (100 ml x 3), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se destiló después el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/4) y se cristalizó después en diisopropiléter para producir 6-[N-(3,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 16; 170 mg) como cristales pulverulentos incoloros.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,16 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,58-1,80 (2H, m), 1,98-2,42 (4H, m), 3,99-4,15 (2H, m), 4,34 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,96-7,04 (1H, m), 7,13-7,29 (2H m), 7,41 (1H, dt, J = 10,6 Hz, 9,0 Hz), 10,29 (1H, s a).
% Calculado para C_{15}H_{17}F_{2}NO_{4}S: C, 52,17; H, 4,96; N, 4,06
% Encontrado: C 52,29; H, 4,78; N, 4,04
Ejemplo 16
Se disolvió en cloruro de tionilo (3,0 ml) 2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (1,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 y se calentó bajo reflujo durante 17 horas y se evaporó después a sequedad la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se repitió tres veces el procedimiento que implicaba una adición de hexano (10 ml) seguida por una evaporación a sequedad bajo presión reducida para producir 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo. Éste se combinó con acetato de etilo (14 ml) y la mezcla resultante se añadió a una mezcla consistente en 3,5-difluoroanilina (0,56 g), trietilamina (0,60 ml) y acetato de etilo (6 ml) con enfriamiento con hielo, y se agitó después con enfriamiento con hielo durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (80 ml) y se lavó con agua (100 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con HCl 1 N (100 ml x 2) y salmuera diluida (100 ml x 3), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se destiló después el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/3) y se cristalizó después en diisopropiléter para producir 6-[N-(3,5-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 17; 250 mg) como cristales pulverulentos incoloros.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,18 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,58-1,82 (2H, m), 1,96-2,44 (4H, m), 3,99-4,16 (2H, m), 4,42 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,83-6,95 (3H, m), 7,18 (1H, t, J = 4 Hz), 10,59 (1H, s a).
% Calculado para C_{15}H_{17}F_{2}NO_{4}S: C, 52,17; H, 4,96; N, 4,06
% Encontrado: C 52,22; H, 5,01; N, 4,12
Ejemplo 17
Se resolvió 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 3, 200 mg) obtenido en el Ejemplo 3 por cromatografía líquida a alta presión (CHIRALPAK AD; eluyente: hexano/etanol = 9/1) en dos isómeros ópticos para producir 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de l-etilo (compuesto 19, 62 mg) y 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de d-etilo (Compuesto 20, 51 mg), cada uno como un polvo blanco.
El Compuesto 19 (40 mg) se cristalizó en diisopropiléter (2 ml) para obtener cristales pulverulentos blancos (26 mg) del Compuesto 19.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,07 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,58-1,82 (2H, m), 1,98-2,44 (4H, m), 4,01 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,28 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,04-7,15 (2H, m), 7,28-7,54 (2H, m), 9,85 (1H, s).
% Calculado para C_{15}H_{17}F_{2}NO_{4}S: C, 52,17; H, 4,96; N, 4,06
% Encontrado: C 52,20; H, 4,85; N, 4,20
[\alpha]^{20}_{D} -105,7º (c = 0,5, en metanol)
El Compuesto 20 (35 mg) se cristalizó en diisopropiléter (2 ml) para obtener cristales pulverulentos blancos (18 mg) del Compuesto 20.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,07 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,58-1,82 (2H, m), 1,98-2,44 (4H, m), 4,01 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,28 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,05-7,15 (2H, m), 7,28-7,55 (2H, m), 9,86 (1H, s a).
% Calculado para C_{15}H_{17}F_{2}NO_{4}S: C, 52,17; H, 4,96; N, 4,06
% Encontrado: C 52,10; H, 4,83; N, 4,21
[\alpha]^{20}_{D} +105,9º (c = 0,5, en metanol)
Ejemplo 18
Se disolvió en cloruro de tionilo (6 ml) 2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (2,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 y se calentó bajo reflujo durante 15 horas y se evaporó después a sequedad la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se repitió tres veces el procedimiento que implicaba una adición de hexano (10 ml) seguida por una evaporación a sequedad bajo presión reducida para producir 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo. Éste se combinó con acetato de etilo (20 ml) y la mezcla resultante se añadió a una mezcla consistente en antranilato de etilo (1,42 g), trietilamina (1,20 ml) y acetato de etilo (12 ml) con enfriamiento con hielo, y se agitó después con enfriamiento con hielo durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 70 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (80 ml) y se lavó con agua (100 ml), HCl 1 N (100 ml x 2) y salmuera diluida (100 ml x 3), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se destiló después el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/4) y se cristalizó después en diisopropiléter para producir 6-[N-(2-etoxicarbonilfenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 21; 0,44 g) como cristales incoloros.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,12 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,62-1,84 (2H, m), 1,92-2,35 (4H, m), 3,85-4,10 (2H, m), 4,35 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,50 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,15-7,23 (2H, m), 7,60-7,72 (2H, m), 8,01 (1H, d, J = 8,0 Hz), 10,42 (1H, s).
% Calculado para C_{18}H_{23}NO_{6}S: C, 56,68; H, 6,08; N, 3,67
% Encontrado: C 56,56; H, 6,05; N, 3,68
Ejemplo 19
A una solución de 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 3, 300 mg) obtenido en el Ejemplo 3, en metanol (6 ml), se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,4 ml) y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 8 días. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con agua (30 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con agua (30 ml x 2), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se destiló el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/5 \rightarrow acetato de etilo/hexano = 1/2) y se cristalizó después en diisopropiléter para producir 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de metilo (Compuesto 22; 95 mg) como cristales pulverulentos incoloros.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,58-1,82 (2H, m), 1,98-2,42 (4H, m), 3,56 (3H, s), 4,30 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,05-7,15 (2H, m), 7,28-7,55 (2H, m), 9,85 (1H, s).
% Calculado para C_{14}H_{15}NO_{4}S: C, 50,75; H, 4,56; N, 4,23
% Encontrado: C 50,79; H, 4,49; N, 4,07
Ejemplo 20
A una solución de 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 3, 300 mg) obtenido en el Ejemplo 3, en 1-propanol (6 ml), se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,3 ml) y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 50 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con agua (30 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con agua (30 ml x 2), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se destiló el disolvente bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/5) y las fracciones deseadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de octadecilsílice (ODS) (eluyente: metanol/agua = 4/1) y se cristalizó después en diisopropiléter para producir 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de propilo (Compuesto 23; 60 mg) como cristales incoloros.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 0,79 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,38-1,82 (4H, m), 2,02-2,45 (4H, m), 3,91 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,27 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,05-7,12 (2H, m), 7,28-7,53 (2H, m), 9,86 (1H, s).
% Calculado para C_{16}H_{19}F_{2}NO_{4}S: C, 53,47; H, 5,33; N, 3,90
% Encontrado: C 53,01; H, 5,34; N, 3,63
Ejemplo 21
A una solución de 6-[N-(4-cloro-2-fluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 1 (Compuesto 1, 250 mg), en metanol (5 ml), se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,2 ml) y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 8 horas al día. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con agua (30 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con agua (30 ml x 2), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se destiló el disolvente bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/4) y las fracciones deseadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna de ODS (eluyente: metanol/agua = 4/1) y se cristalizó después en diisopropiléter para producir 6-[N-(4-cloro-2-fluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de metilo (Compuesto 24; 58 mg) como cristales prismáticos incoloros.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,58-1,82 (2H, m), 1,98-2,44 (4H, m), 3,56 (3H, s), 4,34 (1H, a), 7,14 (1H, a), 7,25-7,50 (3H, m), 10,04 (1H, s a).
% Calculado para C_{14}H_{15}ClFNO_{4}S: C, 48,35; H, 4,35; N, 4,03
% Encontrado: C 48,27; H, 4,43; N, 4,08
Ejemplo 22
A una solución de 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 3 (Compuesto 3, 200 mg), en 2-propanol (4 ml), se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,2 ml) y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 10 horas al día. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con agua (30 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera diluida (30 ml x 2), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se destiló el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/4) y se cristalizó después en diisopropiléter para producir 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de isopropilo (Compuesto 25, 20 mg) como cristales pulverulentos blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,04 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,09 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,58-1,82 (2H, m), 2,02-2,45 (4H, m), 4,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,83 (1H, quintete, J = 6,4 Hz), 7,05-7,15 (2H, m), 7,30-7,54 (2H, m), 9,86 (1H, s).
% Calculado para C_{16}H_{19}F_{2}NO_{4}S: C, 53,47; H, 5,33; N, 3,90
% Encontrado: C 53,67; H, 5,09; N, 3,77
Ejemplo 23
Se disolvió en cloruro de tionilo (3 ml) 2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (1,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 y se calentó bajo reflujo durante 9 horas y se evaporó después a sequedad la mezcla de reacción bajo presión reducida. Se repitió tres veces el procedimiento que implicaba una adición de hexano (10 ml) seguida por una evaporación a sequedad bajo presión reducida para producir 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo. Éste se combinó con acetato de etilo (12 ml) y la mezcla resultante se añadió a una mezcla consistente en antranilato de metilo (0,65 g), trietilamina (0,60 ml) y acetato de etilo (6 ml) con enfriamiento con hielo, y se agitó después con enfriamiento con hielo durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (50 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con HCl 0,1 N (50 ml x 2) y salmuera saturada (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se destiló después el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía de columna rápida (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/5) y se cristalizó después en diisopropiléter para producir 6-[N-(2-metoxicarbonilfenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 26; 190 mg) como cristales pulverulentos amarillos pálidos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,68-2,36 (6H, m), 3,90 (3H, s), 3,93-4,07 (2H, m), 4,50 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,15-7,23 (2H, m), 7,61-7,69 (2H, m), 8,0 (1H, d, J = 8,8 Hz), 10,39 (1H, s).
% Calculado para C_{17}H_{21}NO_{6}S: C, 55,57; H, 5,76; N, 3,81
% Encontrado: C 55,62; H, 5,76; N, 3,78
Ejemplo 24
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 23, se derivó 2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (1,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 a 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo, que se hizo reaccionar después con 2-fluoro-4-metilanilina (0,54 g) para producir 6-[N-(2-fluoro-4-metilfenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 27; 223 mg) como cristales pulverulentos incoloros.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,08 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,62-1,80 (2H, m), 2,00-2,43 (4H, m), 2,29 (3H, s), 4,01 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,27 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,97-7,11 (3H, m), 7,33 (1H, t, J = 8,4 Hz), 9,71 (1H, s).
% Calculado para C_{16}H_{20}FNO_{4}S: C, 56,29; H, 5,90; N, 4,10
% Encontrado: C 56,26; H, 5,80; N, 4,03
Ejemplo 25
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 23, se derivó 2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (1,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 a 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo, que se hizo reaccionar después con o-cloroanilina (0,55 g) para producir 6-[N-(2-clorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 28; 0,28 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,05 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,55-1,84 (2H, m), 1,99-2,58 (4H, m), 4,00 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,30 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,11 (1H, a), 7,19-7,39 (2H, m), 7,48-7,56 (2H, m), 9,66 (1H, s).
% Calculado para C_{15}H_{18}ClNO_{4}S: C, 52,40; H, 5,28; N, 4,07
% Encontrado: C 52,39; H, 5,28; N, 4,19
Ejemplo 26
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 23, se derivó 2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (1,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 a 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo, y se hizo reaccionar con 2-cloro-4-fluoroanilina (0,62 g) para producir 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 29; 0,35 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,05 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,52-1,83 (2H, m), 1,98-2,46 (4H, m), 4,00 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,29 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,10 (1H, a), 7,20-7,30 (1H, m), 7,49-7,58 (2H, m), 9,80 (1H, s).
% Calculado para C_{15}H_{17}ClFNO_{4}S: C, 49,79; H, 4,74; N, 3,87
% Encontrado: C 49,74; H, 4,76; N, 3,98
Ejemplo 27
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 23, se derivó 2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (1,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 a 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo, que se hizo reaccionar después con p-cloroanilina (0,54 g) para producir 6-[N-(4-clorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 30; 0,24 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,15 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,51-1,78 (2H, m), 1,95-2,20 (4H, m), 3,96-4,13 (2H, m), 4,32 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,13 (1H, t, J = 4,0 Hz), 7,20-7,24 (2H, m), 7,34-7,39 (2H, m), 10,17 (1H, s).
% Calculado para C_{15}H_{18}ClNO_{4}S: C, 52,40; H, 5,28; N, 4,07
% Encontrado: C 52,33; H, 5,11; N, 3,87
Ejemplo 28
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 23, se derivó 2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (1,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 a 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo, que se hizo reaccionar después con 2,3,4-trifluoroanilina (0,63 g) para producir 6-[N-(2,3,4-trifluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 31; 0,36 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,11 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,54-1,86 (2H, m), 1,95-2,48 (4H, m), 4,03 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,34 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,13 (1H, a), 7,29-7,35 (2H, m), 10,15 (1H, s).
% Calculado para C_{15}H_{16}F_{3}NO_{4}S: C, 49,58; H, 4,44; N, 3,85
% Encontrado: C 49,51; H, 4,35; N, 3,76
Ejemplo 29
A una solución de 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 3 (Compuesto 3, 200 mg), en alcohol isobutílico (4 ml), se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,2 ml) y la mezcla se agitó entre 80 y 85ºC durante 7 días. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (80 ml) y se lavó con agua (50 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con solución acuosa al 5% de bicarbonato sódico (50 ml) y agua (50 ml x 2), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó después a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/4) y se cristalizó después en diisopropiléter para producir 6-[N-(2,4-difluorofenil)-sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de isobutilo (Compuesto 32; 35 mg) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 0,80 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,58-1,84 (2H, m), 2,00-2,47 (4H, m), 3,35-3,45 (1H, m), 3,75 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,27 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,03-7,13 (2H, m), 7,27-7,53 (2H, m), 9,85 (1H, s).
% Calculado para C_{17}H_{21}F_{2}NO_{4}S: C, 54,68; H, 5,67; N, 3,75
% Encontrado: C 54,64; H, 5,49; N, 3,78
Ejemplo 30
A una solución de 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo 3 (Compuesto 3, 180 mg), en 1-butanol (5 ml), se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,12 ml) y la mezcla se agitó entre 80 y 85ºC durante 7 días. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60 ml) y se lavó con agua (60 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con agua (60 ml x 5), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó después a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/4) y se cristalizó después en diisopropiléter para producir 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de butilo (Compuesto 33; 52 mg) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 0,83 (3H, t, J = 7 Hz), 1,18-1,82 (6H, m), 2,00-2,42 (4H, m), 3,95 (2H, a), 4,24 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,09 (2H, a), 7,30-7,49 (2H, m), 9,86 (1H, s a).
% Calculado para C_{17}H_{21}F_{2}NO_{4}S: C, 54,68; H, 5,67; N, 3,75
% Encontrado: C 54,64; H, 5,48; N, 4,05
Ejemplo 31
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 23, se derivó 2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (1,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 a 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo, que se hizo reaccionar después con 4-bromo2-fluoroanilina (0,81 g) para producir 6-[N-(4-bromo-2-fluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 34; 0,23 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,10 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,54-1,83 (2H, m), 1,92-2,46 (4H, m), 4,02 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,32 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,12 (1H, t, J = 4,2 Hz), 7,35-7,48 (2H, m), 7,56-7,63 (1H, m), 10,04 (1H, s).
% Calculado para C_{15}H_{17}BrFNO_{4}S: C, 44,35; H, 4,22; N, 3,45
% Encontrado: C 44,40; H, 4,25; N, 3,76
Ejemplo 32
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 23, se derivó 2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (1,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 a 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo, que se hizo reaccionar después con 2,4-dicloroanilina (0,69 g) para producir 6-[N-(2,4-diclorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 35; 0,24 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,07 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,54-1,82 (2H, m), 1,95-2,45 (4H, m), 4,01 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,32 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,12 (1H, a), 7,40-7,67 (3H, m), 9,81 (1H, s a).
% Calculado para C_{15}H_{17}Cl_{2}NO_{4}S: C, 47,63; H, 4,53; N, 3,70
% Encontrado: C 47,67; H, 4,59; N, 3,89
Ejemplo 33
Se disolvió 2-acetoaminofeno (0,29 g) en acetato de etilo (2,4 ml) y la solución resultante se mezcló con trietilamina (0,46 ml) con enfriamiento con hielo, y se añadió después gota a gota una solución de 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,42 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 en acetato de etilo (4,8 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo una corriente de nitrógeno a 0ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 20 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua (40 ml), ácido clorhídrico (40 ml), agua (40 ml x 2) y después salmuera saturada (40 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato magnésico y el disolvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1:4). Una fracción deseada se concentró y el residuo se cristalizó en una mezcla de acetato de etilo y hexano para producir 6-[N-(2-acetoxifenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 36; 0,25 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,12 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,58-1,83 (2H, m), 1,90-2,40 (4H, m), 2,68 (3H, s), 3,88-4,06 (2H, m), 4,48 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,17-7,26 (2H, m), 7,65-7,71 (2H, m), 8,09-8,13 (1H, m), 11,31 (1H, s).
% Calculado para C_{17}H_{21}NO_{5}S: C, 58,10; H, 6,02; N, 3,99
% Encontrado: C 58,12; H, 5,93; N, 4,10
Ejemplo 34
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 23, se derivó 2-sulfo-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (1,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 a 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo, que se hizo reaccionar después con m-cloroanilina (0,54 g) para producir 6-[N-(3-clorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 37; 0,15 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,16 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,54-1,81 (2H, m), 1,94-2,38 (4H, m), 4,00-4,15 (2H, m), 4,36 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,07 (1H, a), 7,11-7,37 (4H, m), 10,29 (1H, s).
% Calculado para C_{15}H_{18}ClNO_{4}S: C, 52,40; H, 5,28; N, 4,07
% Encontrado: C 52,44; H, 5,21; N, 4,32
Ejemplo 35
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 33, se hizo reaccionar 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,42 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 con 2,3-dicloroanilina (0,35 g) para producir 6-[N-(2,3-diclorofenil)-sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 38; 0,23 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,08 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,55-1,86 (2H, m), 1,97-2,46 (4H, m), 4,01 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,36 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,13 (1H, a), 7,32-7,56 (3H, m), 9,87 (1H, s).
% Calculado para C_{15}H_{17}Cl_{2}NO_{4}S: C, 47,63; H, 4,53; N, 3,70
% Encontrado: C 47,43; H, 4,33; N, 4,02
Ejemplo 36
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 23, se derivó 2-sulfo-1-iclohexeno-1-carboxilato de etilo (1,0 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 a 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo, que se hizo reaccionar después con o-etilanilina (0,52 g) para producir 6-[N-(2-etilfenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 39; 0,20 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,06 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,16 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,52-1,86 (2H, m), 1,99-2,50 (4H, m), 2,72 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,01 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,39 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,10 (1H, a), 7,16-7,38 (4H, m), 9,18 (1H, s).
% Calculado para C_{17}H_{23}NO_{4}S: C, 60,51; H, 6,87; N, 4,15
% Encontrado: C 60,15; H, 6,70; N, 4,10
Ejemplo 37
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 33, se hizo reaccionar 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,42 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 con 4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)anilina (0,35 g) para producir 6-[N-(4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 40; 0,48 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,15 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,55-1,80 (2H, m), 2,02-2,44 (4H, m), 4,00-4,15 (2H, m), 4,38 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,15 (1H, a), 7,39 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,96 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,08 (2H, s), 10,29 (1H, s).
% Calculado para C_{17}H_{20}N_{4}O_{4}S: C, 54,24; H, 5,36; N, 14,88
% Encontrado: C 54,38; H, 5,10; N, 15,01
Ejemplo 38
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 33, se hizo reaccionar 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,41 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 con 2,5-dicloroanilina (0,34 g) para producir 6-[N-(2,5-diclorofenil)-sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 41; 0,21 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,10 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,57-1,85 (2H, m), 1,96-2,45 (4H, m), 4,04 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,36 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,15 (1H, a), 7,25-7,31 (1H, m), 7,51-7,59 (2H, m), 9,90 (1H, s).
% Calculado para C_{15}H_{17}Cl_{2}NO_{4}S: C, 47,63; H, 4,53; N, 3,70
% Encontrado: C 47,75; H, 4,66; N, 3,80
Ejemplo 39
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 33, se hizo reaccionar 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,40 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 con 2-trifluorometoxianilina (0,37 g) para producir 6-[N-(2-trifluorometoxifenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 42; 316 mg) como cristales pulverulentos incoloros.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,10 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,54-1,80 (2H, m), 2,00-2,51 (4H, m), 4,04 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,38 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,13-7,40 (4H, m), 7,59-7,64 (1H, m), 10,02 (1H, s).
% Calculado para C_{16}H_{18}F_{3}NO_{5}S: C, 48,85; H, 4,61; N, 3,56
% Encontrado: C 48,92; H, 4,62; N, 3,81
Ejemplo 40
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 33, se hizo reaccionar 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,40 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 con 2,4,5-trifluoroanilina (0,31 g) para producir 6-[N-(2,4,5-trifluorofenil)-sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 43; 0,30 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,13 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,55-1,85 (2H, m), 1,96-2,48 (4H, m), 4,05 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,35 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,14 (1H, a), 7,47-7,71 (2H, m), 10,17 (1H, s).
% Calculado para C_{15}H_{16}F_{3}NO_{4}S: C, 49,58; H, 4,44; N, 3,85
% Encontrado: C 49,83; H, 4,32; N, 4,01
Ejemplo 41
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 33, se hizo reaccionar 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,41 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 con 4-(2H-tetrazol-2-il)anilina (0,34 g) para producir 6-[N-(4-(2H-tetrazol-2-il)fenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 44; 0,45 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,15 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,57-1,85 (2H, m), 1,97-2,45 (4H, m), 3,98-4,14 (2H, m), 4,42 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,17 (1H, a), 7,46 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,04 (2H, d, J = 9,2 Hz), 9,20 (1H, s), 10,50 (1H, s).
% Calculado para C_{16}H_{19}N_{5}O_{4}S: C, 50,92; H, 5,07; N, 18,56
% Encontrado: C 51,05; H, 5,24; N, 18,50
Ejemplo 42
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 33, se hizo reaccionar 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,42 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 con 2-cloro-4-metilanilina (0,31 g) para producir 6-[N-(2-cloro-4-metilfenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 45; 0,27 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,06 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,51-1,83 (2H, m), 1,99-2,46 (4H, m), 2,29 (3H, s), 4,00 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,29 (1H d, J = 5,4 Hz), 7,08 (1H, a), 7,12-7,16 (1H, m), 7,33-7,41 (2H, m), 9,53 (1H, s).
% Calculado para C_{16}H_{20}ClNO_{4}S: C, 53,70; H, 5,63; N, 3,91
% Encontrado: C 53,67; H, 5,61; N, 3,97
Ejemplo 43
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 33, se hizo reaccionar 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,41 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 con 4-fluoro-2-metilanilina (0,26 g) para producir 6-[N-(4-fluoro-2-metilfenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 46; 0,36 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,06 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,56-1,84 (2H, m), 2,00-2,46 (4H, m), 2,31 (3H, s), 4,01 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,30 (1H d, J = 5,0 Hz), 6,96-7,13 (3H, m), 7,32-7,39 (1H, m), 9,24 (1H, s).
% Calculado para C_{16}H_{20}FNO_{4}S: C, 56,29; H, 5,90; N, 4,10
% Encontrado: C 56,33; H, 5,90; N, 3,93
Ejemplo 44
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 33, se hizo reaccionar 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,41 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 con 2,6-dicloroanilina (0,34 g) para producir 6-[N-(2,6-diclorofenil)-sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 47; 0,05 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,03 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,55-1,90 (2H, m), 2,03-2,64 (4H, m), 3,94-4,04 (2H, m), 4,65 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,06 (1H, a), 7,32-7,40 (1H, m), 7,54-7,58 (2H, m), 9,77 (1H, s).
% Calculado para C_{15}H_{17}Cl_{2}NO_{4}S: C, 47,63; H, 4,53; N, 3,70
% Encontrado: C 47,76; H, 4,49; N, 3,54
Ejemplo 45
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 33, se hizo reaccionar 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,40 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 con 4-(1H-tetrazol-1-il)anilina (0,33 g) para producir 6-[N-(4-(1H-tetrazol-1-il)fenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 48; 0,45 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,56-1,83 (2H, m), 1,98-2,46 (4H, m), 3,99-4,16 (2H, m), 4,41 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,17 (1H, a), 7,42 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 10,01 (1H, s), 10,45 (1H, s).
% Calculado para C_{16}H_{19}N_{5}O_{4}S: C, 50,92; H, 5,07; N, 18,56
% Encontrado: C 50,86; H, 5,12; N, 18,47
Ejemplo 46
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 33, se hizo reaccionar 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,39 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 con 4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)anilina (0,36 g) para producir 6-[N-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 49; 0,41 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,57-1,82 (2H, m), 1,98-2,41 (4H, m), 4,02-4,12 (2H, m), 4,40 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,16 (1H, a), 7,40 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,93 (1H, s), 8,73 (1H, s), 10,34 (1H, s).
% Calculado para C_{17}H_{20}N_{4}O_{4}S: C, 54,24; H, 5,36; N, 14,88
% Encontrado: C 54,35; H, 5,37; N, 14,96
Ejemplo 47
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 33, se hizo reaccionar 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,37 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 con 2-trifluorometilanilina (0,31 g) para producir 6-[N-(2-trifluorometilfenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 50; 0,17 g) como un aceite incoloro.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,08 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,54-1,87 (2H, m), 1,99-2,42 (4H, m), 4,03 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,49 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,15 (1H, a), 7,44-7,52 (1H, m), 7,64-7,70 (3H, m), 9,53 (1H, s).
MS (m/z): 378 (MH^{+})
Ejemplo 48
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 33, se hizo reaccionar 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,41 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 con p-aminobenzoato de metilo (0,32 g) para producir 6-[N-(4-metoxicarbonilfenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 51; 0,46 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,14 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,56-1,85 (2H, m), 1,99-2,40 (4H, m), 3,83 (3H, s), 3,96-4,13 (2H, m), 4,42 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,17 (1H, a), 7,31 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 10,54 (1H, s).
% Calculado para C_{17}H_{21}NO_{6}S: C, 55,57; H, 5,76; N, 3,81
% Encontrado: C 55,69; H, 5,61; N, 3,97
Ejemplo 49
A una solución de 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato sódico (80 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 12 en N,N-dimetilformamida (1 ml), se añadió bromuro de bencilo (50 mg) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a 0ºC durante 4 horas y después a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con agua (20 ml x 2), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se destiló el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/4) y se cristalizó en diisopropiléter par producir 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de bencilo (Compuesto 52, 14 mg) como cristales pulverulentos blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,55-1,83 (2H, m), 1,98-2,44 (4H, m), 4,30 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,00 (1H, d, J = 13 Hz), 5,11 (1H, d, J = 13 Hz), 6,93-7,04 (1H, m), 7,17 (1H, t, J = 4 Hz), 7,24-7,51 (7H, m), 9,88 (1H, s).
% Calculado para C_{20}H_{19}F_{2}NO_{4}S: C, 58,96; H, 4,70; N, 3,44
% Encontrado: C 58,67; H, 4,70; N, 3,49
Ejemplo 50
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 33, se hizo reaccionar 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,4 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 con 4-[2,3-bis(t-butoxicarbonil)guanidinometil]anilina (0,71 g) para producir 6-[N-[4-[2,3-bis(t-butoxicarbonil)guanidinometil]fenil]sulfamoil]-1-ciclohexeno- 1-carboxilato de etilo (Compuesto 53; 492 mg) como un polvo blanco.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,15 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,40 (9H, s), 1,48 (9H, m), 1,50-1,64 (2H, m), 2,13-2,32 (4H, m), 3,97-4,19 (2H, m), 4,32 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,46 (2H, d, J = 5,4 Hz), 7,11 (1H, t, J = 4,0 Hz), 7,21 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,26 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,60 (1H, t, J = 5,4 Hz), 10,01 (1H, s), 11,52 (1H, s).
% Calculado para C_{27}H_{40}N_{4}O_{8}S: C, 55,84; H, 6,94; N, 9,65
% Encontrado: C 55,52; H, 6,95; N, 9,42
Ejemplo 51
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 33, se hizo reaccionar 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,40 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 con éster de metilo de 3-cloro-4-aminobenzoato de metilo (0,39 g) para producir 6-[N-(2-cloro-4-metoxicarbonilfenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 54; 0,20 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,10 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,56-1,85 (2H, m), 1,99-2,43 (4H, m), 3,86 (3H, s), 4,02 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,44 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,18 (1H, a), 7,71 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,88 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 1,8 Hz), 7,97 (1H, t, J = 1,8 Hz), 9,96 (1H, s).
% Calculado para C_{17}H_{20}ClNO_{6}S: C, 50,81; H, 5,02; N, 3,49
% Encontrado: C 50,79; H, 4,98; N, 3,45
Ejemplo 52
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 33, se hizo reaccionar 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,41 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 con 4-amino-3-clorobenzonitrilo (0,32 g) para producir 6-[N-(2-cloro-4-cianofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 55; 0,16 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,12 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,56-1,84 (2H, m), 1,95-2,42 (4H, m), 4,03 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,46 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,20 (1H, a), 7,70-7,84 (2H, m), 8,07 (1H, a), 10,09 (1H, s).
% Calculado para C_{16}H_{17}ClN_{2}O_{4}S: C, 52,10; H, 4,65; N, 7,60
% Encontrado: C 52,15; H, 4,62; N, 7,46
Ejemplo 53
A una solución de 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato sódico (100 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 12 en N,N-dimetilformamida (2 ml), se añadió 2-bromoetanol (81 mg) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con solución acuosa al 5% de bicarbonato sódico (30 ml) y salmuera saturada (30 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se destiló el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/1) y se cristalizó en diisopropiléter para producir 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de 2-hidroxietilo (Compuesto 56, 35 mg) como cristales pulverulentos blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,58-1,81 (2H, m), 2,00-2,42 (4H, m), 3,51 (2H, a), 4,00 (2H, t, J = 5,0 Hz), 4,34 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,77 (1H, a), 7,02-7,20 (2H, m), 7,26-7,37 (1H, m), 7,44-7,56 (1H, m), 9,82 (1H, a).
% Calculado para C_{15}H_{17}F_{2}NO_{5}S: C, 49,86; H, 4,74; N, 3,88
% Encontrado: C 49,65; H, 4,79; N, 3,94
Ejemplo 54
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 33, se hizo reaccionar 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,40 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 con 2-cloro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina (0,37 g) para producir 6-[N-(2-fluoro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 57; 0,33 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,08 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,50-1,69 (2H, m), 1,86-2,44 (4H, m), 4,00 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,32 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,10 (1H, a), 7,38-7,47 (1H, m), 7,60 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 3,0 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 5,4 Hz), 8,30 (1H, s), 8,99 (1H, s), 9,64 (1H, s).
% Calculado para C_{17}H_{19}FN_{4}O_{4}S: C, 51,77; H, 4,86; N, 14,20
% Encontrado: C 51,51; H, 5,01; N, 14,06
Ejemplo 55
Una solución de 2-clorosulfonil-1-ciclopenteno-1-carboxilato de etilo (0,14 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 3 en acetato de etilo (2 ml) se añadió a una mezcla de 2,4-difluoroanilina (0,1 g), trietilamina (0,17 ml) y acetato de etilo (2 ml) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con agua (30 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con HCl 0,5 N (30 ml x 2) y salmuera saturada (30 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se destiló después el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía de columna rápida en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/5 y se destiló el disolvente del primer efluente para producir 2-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclopenteno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 66; 16,2 mg) como un aceite marrón. Después de destilar el disolvente del segundo efluente, el residuo se cristalizó en diisopropiléter para producir 5-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclopenteno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 58; 22,8 mg) como cristales pulverulentos incoloros.
Compuesto 58: ^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,14 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,26-2,74 (4H, m), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,50 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,02-7,13 (2H, m), 7,24-7,52 (2H, m), 9,79 (1H, s).
% Calculado para C_{14}H_{15}F_{2}NO_{4}S: C, 50,75; H, 4,56; N, 4,23
% Encontrado: C 50,64; H, 4,51; N, 4,15
Compuesto 66: ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,93 (2H, quintete, J = 7,6 Hz), 2,69-2,88 (4H, m), 4,32 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,79-6,93 (2H, m), 7,50-7,62 (1H, m), 7,96 (1H, s).
Ejemplo 56
A una solución de 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato sódico (112 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 12 en N,N-dimetilformamida (2 ml), se añadió bromoacetato de t-butilo (98 mg) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 43 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con agua (30 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se destiló el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/3) para producir [6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexen-1-il}carboniloxiacetato de t-butilo (Compuesto 59, 118 mg) como cristales pulverulentos
blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,40 (9H, s), 1,59-1,85 (2H, m), 2,01-2,46 (4H, m), 4,30 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,50 (2H, s), 7,04-7,14 (1H, m), 7,21-7,54 (3H, m), 9,84 (1H, s).
Ejemplo 57
A una solución de [6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexen-1-il]carboniloxiacetato de t-butilo (Compuesto 59, 80 mg)) obtenido en el Ejemplo 56 en acetato de etilo (4 ml), se añadió una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (5 ml) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 70 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna de ODS (eluyente: metanol/agua = 3/2) para producir ácido [6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexen-1-il}carboniloxiacético (Compuesto 60, 25 mg) como cristales pulverulentos blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,60-1,82 (2H, m), 1,98-2,42 (4H, m), 4,32 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,52 (2H, s), 7,03-7,13 (1H, m), 7,21-7,54 (3H, m), 10,02 (1H, a), 13,0 (1H, a).
SIMS: 375 (M^{-}).
Ejemplo 58
Una solución de 2-clorosulfonil-1-ciclohepteno-1-carboxilato de etilo (0,56 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 4 en acetato de etilo (3,5 ml) se añadió a una mezcla de 2,4-difluoroanilina (0,35 g), trietilamina (0,42 ml) y acetato de etilo (2 ml) con enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con agua (30 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con HCl 0,5 N (30 ml x 2) y salmuera saturada (30 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se destiló después el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía de columna rápida en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/8) y cromatografía de columna de ODS (eluyente: acetonitrilo/agua = 6/4) y se cristalizó después en hexano para producir 7-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohepteno-1-carboxilato de etilo (compuesto 61; 25,7 mg) como cristales pulverulentos incoloros.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,12 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,60-1,90 (3H, m), 2,02-2,73 (5H,m), 4,03 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,74 (1H, t, J = 4,0 Hz), 7,07 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,26-7,35 (1H, m), 7,42-7,54 (2H, m), 9,84 (1H, s).
% Calculado para C_{14}H_{19}F_{2}NO_{4}S: C, 53,47; H, 5,33; N, 3,90
% Encontrado: C 53,52; H, 5,09; N, 3,93
Ejemplo 59
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 33, se hizo reaccionar 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,30 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 con N-(4-amino-3-clorobenzoil)glicinato de t-butilo (0,41 g) para producir 6-[N-[2-cloro-4-(N-t butoxicarbonilmetilcarbamoil)fenil]sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 62; 0,18 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,10 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,42 (9H, s), 1,55-1,86 (2H, m), 1,98-2,46 (4H, m), 3,90 (2H, dq, J = 5,8 Hz), 4,03 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,41 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,16 (1H, a), 7,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 1,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,95 (1H, a), 9,89 (1H, s).
% Calculado para C_{22}H_{29}ClN_{2}O_{7}S: C, 49,58; H, 4,44; N, 3,85
% Encontrado: C 49,51; H, 4,35; N, 3,76
Ejemplo 60
Se disolvió en acetato de etilo (0,5 ml) 6-[N-[2-cloro-4-(N-t-butoxicarbonil-metilcarbamoil)fenil]sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (23 mg) y se mezcló después con una solución 4 N de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (1,8 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 51 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó después dos veces con salmuera saturada. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato magnésico y se destiló el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 11:14) para producir 6-[N-[2-cloro-4-(N-etoxicarbonil-metilcarbamoil)fenil]sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 63; 18 mg) como un aceite incoloro.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,10 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,57-1,84 (2H, m), 1,91-2,38 (4H, m), 3,98-4,08 (4H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,41 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,16 (1H, a), 7,66 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 1,8 Hz), 7,99 (1H, d, J = 1,8 Hz), 9,04 (1H, a), 9,89 (1H, s).
Ejemplo 61
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 55, se hizo reaccionar 2-clorosulfonil-1-ciclopenteno-1-carboxilato de etilo (0,39 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 3 con 2-cloro-4-fluoroanilina (0,31 g) para producir 5-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1-ciclopenteno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 64; 134 mg) como cristales pulverulentos amarillos pálidos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,15 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,22-2,74 (4H, m), 4,07 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,50 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,10 (1H, s), 7,18-7,28 (1H, m), 7,47-7,56 (2H, m), 9,70 (1H, s).
% Calculado para C_{14}H_{15}ClFNO_{4}S: C, 48,35; H, 4,35; N, 4,03
% Encontrado: C 48,42; H, 4,07; N, 4,04
Ejemplo 62
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 33, se hizo reaccionar 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,41 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 con 4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)anilina (0,87 g) para producir 1,1-dióxido de 2-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzoisotiazol-3(2H)-ona (Compuesto 69; 0,09 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,69-1,91 (4H, m), 2,38-2,54 (4H, m), 4,92 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,26 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,38 (2H, d, J = 7,2 Hz).
% Calculado para C_{16}H_{14}F_{5}NO_{4}S: C, 46,72; H, 3,43; N, 3,41
% Encontrado: C 46,79; H, 3,38; N, 3,29
Ejemplo 63
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 58, se hizo reaccionar 2-clorosulfonil-1-ciclohepteno-1-carboxilato de etilo (0,38 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 4 con 2-cloro-4-fluoroanilina (0,27 g) para producir 7-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohepteno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 65; 19 mg) como cristales pulverulentos amarillos pálidos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,19-1,38 (1H, m), 1,67-1,81 (3H, m), 2,02-2,15 (1H, m), 2,15-2,76 (3H, m), 4,05 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,80 (1H, t, J = 4,6 Hz), 7,17-7,27 (1H, m), 7,44-7,59 (3H, m), 9,59 (1H, s).
% Calculado para C_{16}H_{19}ClFNO_{4}S: C, 51,13; H, 5,10; N, 3,73
% Encontrado: C 51,16; H, 5,19; N, 3,89
Ejemplo 64
A una solución de N-metilmorfolina (41 mg) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml), se añadió con enfriamiento con hielo una solución de ácido 6-[N-(2,4-difluorofenil)-sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxílico (64 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 12 en N,N-dimetilformamida (1 ml). Se añadió a esta mezcla una solución de 1-hidroxibenzotriazol (41 mg) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) y diciclohexilcarbodiimida (52 mg) y la mezcla se agitó con enfriamiento con hielo durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se combinó con acetato de etilo (20 ml) y se separaron los insolubles por filtración. El filtrado se lavó sucesivamente con solución acuosa al 10% de ácido fosfórico (20 ml), agua (20 ml), una solución acuosa al 5% de bicarbonato sódico (20 ml), agua (20 ml) y después salmuera saturada (20 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se destiló el disolvente bajo presión reducida. El residuo se combinó con acetato de etilo (3 ml) y se separaron los insolubles por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/2) y se cristalizó en diisopropiléter para producir 1,1-dióxido de 2-(2,4-difluorofenil)-5,6,7,7a-tetrahidro-1,2-benzoisotiazol-3(2H)-ona (Compuesto 70; 25 mg) como cristales pulverulentos blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,59-1,82 (2H, m), 1,98-2,06 (1H, m), 2,37-2,46 (3H, m), 4,84-4,91 (1H, m), 7,17-7,37 (2H, m), 7,49-7,65 (2H, m).
SIMS: 300 (MH^{+})
Ejemplo 65
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 33, se hizo reaccionar 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (11,8 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 con 2-cloro-4-fluoroanilina (8,84 g) para producir 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 29; 11,3 g) como cristales blancos. Esta sustancia era idéntica fisicoquímicamente al Compuesto 29 obtenido en el Ejemplo 26.
Ejemplo 66
Se resolvió 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 29, 2,01 g) obtenido en el Ejemplo 65 por cromatografía líquida a alta presión (CHIRALPAK AD; eluyente: hexano/etanol = 9/1) en dos isómeros ópticos para producir 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de l-etilo (Compuesto 71, 979 mg) y 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de d-etilo (Compuesto 72, 959 mg) como un aceite, respectivamente.
El Compuesto 71 (833 mg) se cristalizó en una mezcla de diisopropiléter y hexano para obtener cristales prismáticos incoloros (681 mg) del Compuesto 71.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,05 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,55-1,84 (2H, m), 1,96-2,43 (4H, m), 4,00 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,29 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,10 (1H, a), 7,20-7,30 (1H, m), 7,50-7,58 (2H, m), 9,73 (1H, s).
% Calculado para C_{15}H_{17}ClFNO_{4}S: C, 49,79; H, 4,74; N, 3,87
% Encontrado: C 49,55; H, 4,46; N, 4,08
[\alpha]^{20}_{D} -111,0º (c = 1,0, en metanol)
El Compuesto 72 (817 mg) se cristalizó en una mezcla de diisopropiléter y hexano para obtener cristales prismáticos incoloros (634 mg) del Compuesto 72.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,05 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,56-1,83 (2H, m), 2,01-2,43 (4H, m), 4,00 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,30 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,10 (1H, a), 7,20-7,30 (1H, m), 7,50-7,58 (2H, m), 9,74 (1H, s).
% Calculado para C_{15}H_{17}ClFNO_{4}S: C, 49,79; H, 4,74; N, 3,87
% Encontrado: C 49,67; H, 4,72; N, 3,85
[\alpha]^{20}_{D} +111,0º (c = 1,0, en metanol)
Ejemplo 67
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 33, se hizo reaccionar 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,43 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 con 2-bromo-4-fluoroanilina (0,42 g) para producir 6-[N-(2-bromo-4-fluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 73; 0,36 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,05 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,55-1,86 (2H, m), 1,99-2,45 (4H, m), 4,00 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,33 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,09 (1H, a), 7,24-7,34 (1H, m), 7,50-7,68 (2H, m), 9,64 (1H, s).
% Calculado para C_{15}H_{17}BrFNO_{4}S: C, 44,35; H, 4,22; N, 3,45
% Encontrado: C 44,27; H, 4,16; N, 3,73
Ejemplo 68
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 33, se hizo reaccionar 2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,43 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 con 4-bromo-2-cloroanilina (0,45 g) para producir 6-[N-(4-bromo-2-clorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 74; 0,23 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,08 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,45-1,83 (2H, m), 1,96-2,42 (4H, m), 4,01 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,32 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,12 (1H, a), 7,45-7,57 (2H, m), 7,76-7,78 (1H, m), 9,80 (1H, s).
% Calculado para C_{15}H_{17}BrClNO_{4}S: C, 42,62; H, 4,05; N, 3,31
% Encontrado: C 42,49; H, 3,99; N, 3,60
Ejemplo 69
Se añadió 2-clorosulfonil-5-fenil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,5 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 14 a una mezcla de 2,4-difluoroanilina (0,26 g), trietilamina (0,42 ml) y acetato de etilo (3 ml) con enfriamiento con hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con agua (30 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con HCl 0,5 N (30 ml) y salmuera saturada (30 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se destiló después el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía de columna rápida en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/10) y cromatografía de columna rápida de ODS (eluyente: metanol/agua/ácido acético = 7/3/0,02) para producir un diastereómero más polar (Compuesto 75, 56 mg, cristales pulverulentos incoloros) y un diastereómero menos polar (Compuesto 76, 84 mg, cristales pulverulentos incoloros) de 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-3-fenil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de
etilo.
Diastereómero más polar (Compuesto 75): ^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,08 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,90-2,57 (4H, m), 3,54-3,70 (1H, m), 4,04 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,36 (1H, s a), 6,96-7,59 (9H, m), 9,98 (1H, s).
% Calculado para C_{21}H_{21}F_{2}NO_{4}S: C, 59,85; H, 5,02; N, 3,52
% Encontrado: C 59,86; H, 5,03; N, 3,21
Diastereómero menos polar (Compuesto 76): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,09 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,55-1,61 (1H, m), 1,81-1,99 (1H, m), 2,28-2,34 (1H, m), 2,49-2,59 (1H, m), 3,72-3,84 (1H, m), 4,05 (2H, q, J = 7,4 Hz), 4,43 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,03-7,57 (9H, m), 9,94 (1H, s).
% Calculado para C_{21}H_{21}F_{2}NO_{4}S: C, 59,85; H, 5,02; N, 3,32
% Encontrado: C 59,96; H, 5,17; N, 3,17
Ejemplo 70
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 69, se hizo reaccionar 2-clorosulfonil-5-fenil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,5 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 14 con 2-cloro-4-fluoroanilina (0,29 g) para producir un diastereómero más polar (Compuesto 77, 89 mg, cristales pulverulentos incoloros) y un diastereómero menos polar (Compuesto 78, 51 mg, cristales pulverulentos incoloros) de 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-3-fenil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo.
Diastereómero más polar (Compuesto 77): ^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,06 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,88-2,26 (3H, m), 2,49-2,63 (1H, m), 3,58-3,67 (1H, m), 4,04 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,0 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,22-7,41 (6H, m), 7,51-7,63 (2H, m), 9,85 (1H, s).
% Calculado para C_{21}H_{21}ClFNO_{4}S: C, 57,60; H, 4,83; N, 3,20
% Encontrado: C 57,60; H, 4,87; N, 3,06
Diastereómero menos polar (Compuesto 78): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,08 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,54-1,63 (1H, m), 1,81-1,98 (1H, m), 2,30-2,65 (2H, m), 3,77-3,79 (1H, m), 4,05 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,44 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,05-7,61 (9H, m), 9,83 (1H, s).
% Calculado para C_{21}H_{21}ClFNO_{4}S: C, 57,60; H, 4,83; N, 3,20
% Encontrado: C 57,57; H, 4,86; N, 3,07
Ejemplo 71
Se disolvió 2,4-difluoroanilina (0,39 g) en acetato de etilo (5 ml) y la solución resultante se mezcló con trietilamina (0,65 ml) con enfriamiento con hielo, y se trató después gota a gota con una solución de 5-t-butil-2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,72 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 16 en acetato de etilo (9 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo flujo de nitrógeno a 0ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 46 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua (80 ml), HCl 0,5 N (80 ml), agua (80 ml x 2) y salmuera saturada (80 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato magnésico y el disolvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/7 \rightarrow 7/6) y las fracciones deseadas se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía de ODS a media presión (eluyente: metanol/agua = 6/4) y después a cromatografía líquida a alta presión (YMC-Pack, ODS, eluyente: acetonitrilo/agua = 55/45 \rightarrow 60/40) para aislar separadamente un compuesto más polar y un compuesto menos polar. Cada fracción deseada se concentró bajo presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo y se lavó después con agua y salmuera saturada. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato magnésico y el residuo se cristalizó en una mezcla de acetato de etilo y hexano para producir un diastereómero más polar (Compuesto 79, 0,08 g) y un diastereómero menos polar (Compuesto 80, 0,03 g) de 6-[N-(2,4-difluorofenil)-sulfamoil]-3-t-butil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo cada uno como cristales
blancos.
Diastereómero más polar (Compuesto 79): ^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 0,91 (9H, s), 1,10 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,35-1,51 (3H, m), 1,90-2,30 (4H, m), 4,04 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,40 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,02-7,14 (1H, m), 7,13 (1H, a), 7,41-7,53 (2H, m), 9,85 (1H, s).
% Calculado para C_{19}H_{25}F_{2}NO_{4}S: C, 56,84; H, 6,28; N, 3,49
% Encontrado: C 56,77; H, 6,04; N, 3,64
Diastereómero menos polar (Compuesto 80): ^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 0,93 (9H, s), 1,07 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,58-2,43 (5H, m), 4,02 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,24 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,03-7,12 (1H, m), 7,11 (1H, a), 7,27-7,55 (2H, m), 9,86 (1H, s).
% Calculado para C_{17}H_{21}F_{2}NO_{4}S: C, 56,84; H, 6,28; N, 3,49
% Encontrado: C 56,75; H, 6,15; N, 3,66
Ejemplo 72
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 71, se hizo reaccionar 5-t-butil-2-clorosulfonil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,74 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 16 con 2-cloro-4-fluoroanilina (0,45 g) para producir un diastereómero más polar (Compuesto 81; 0,04 g) y un diastereómero menos polar (Compuesto 82; 0,02 g) de 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-3-t-butil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo cada uno como cristales blancos.
\newpage
Diastereómero más polar (Compuesto 81): ^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 0,91 (9H, s), 1,08 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,38-1,53 (1H, m), 1,92-2,31 (4H, m), 4,04 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,41 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,14 (1H, a), 7,19-7,27 (1H, m), 7,48-7,57 (2H, m), 9,73 (1H, s).
% Calculado para C_{19}H_{25}ClFNO_{4}S: C, 54,60; H, 6,03; N, 3,35
% Encontrado: C 54,35; H, 5,89; N, 3,51
Diastereómero menos polar (Compuesto 82): ^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 0,92 (9H, s), 1,05 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,59-2,55 (5H, m), 4,00 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,26 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,10 (1H, a), 7,20-7,30 (1H, m), 7,49-7,58 (2H, m), 9,73 (1H, s).
% Calculado para C_{19}H_{25}ClFNO_{4}S: C, 54,60; H, 6,03; N, 3,35
% Encontrado: C 54,42; H, 5,99; N, 3,38
Ejemplo 73
Se disolvió 2,4-difluoroanilina (1,51 g) en acetato de etilo (33 ml) y la solución resultante se mezcló con trietilamina (2,51 ml) con enfriamiento con hielo, y se trató después gota a gota con una solución de 2-clorosulfonil-5,5-dimetil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (2,53 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 18 en acetato de etilo (17 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo flujo de nitrógeno a 0ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 64,5 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua (120 ml), HCl 0,5 N (120 ml), agua (120 ml x 2) y salmuera saturada (120 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato magnésico y el disolvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/9 \rightarrow 1/7). Una fracción deseada se concentró bajo presión reducida, y el residuo se cristalizó en una mezcla de acetato de etilo y diisopropiléter para producir 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-3,3-dimetil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 83; 0,83 g) como cristales
blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 0,99 (3H, s), 1,08 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,08 (3H, s), 1,39-1,45 (1H, m), 1,88-2,12 (2H, m), 2,30-2,37 (1H, m), 4,01 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,23 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,79 (1H, s), 7,04-7,08 (1H, m), 7,12-7,36 (1H, m), 7,42-7,54 (1H, m), 9,88 (1H, s).
% Calculado para C_{17}H_{21}F_{2}NO_{4}S: C, 54,68; H, 5,67; N, 3,75
% Encontrado: C 54,59; H, 5,72; N, 3,72
Ejemplo 74
Por un procedimiento similar al empleado en el Ejemplo 73, se hizo reaccionar 2-clorosulfonil-5,5-dimetil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (0,62 g) obtenido en el Ejemplo de Referencia 18 con 2-cloro-4-fluoroanilina (0,42 g) para producir 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-3,3-dimetil-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 84; 0,13 g) como cristales blancos.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 0,99 (3H, s), 1,05 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,08 (3H, s), 1,40-1,45 (1H, m), 1,90-2,11 (2H, m), 2,36-2,43 (1H, m), 4,00 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,24 (1H, d, J = 4,4 Hz), 6,79 (1H, s), 7,20-7,30 (1H, m), 7,50-7,57 (2H, m), 9,77 (1H, s).
% Calculado para C_{17}H_{21}ClFNO_{4}S: C, 52,37; H, 5,43; N, 3,59
% Encontrado: C 52,30; H, 5,28; N, 3,62
Ejemplo 75
A una solución de 6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (100 mg) obtenido en el Ejemplo 3 en clorobenceno (2 ml), se añadieron N-bromosuccinimida (56,7 mg) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (0,5 mg) y la mezcla se agitó a 90ºC durante 7 horas. La mezcla de reacción se combinó con agua helada (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (20 ml), se lavó con salmuera saturada (20 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se destiló el disolvente y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna rápida en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/20 \rightarrow acetato de etilo/hexano = 1/10) y se cristalizó en hexano para producir 3-bromo-6-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (Compuesto 85, 27 mg) como cristales pulverulentos incoloros.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) \delta: 1,04 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,03-2,20 (2H, m), 2,42-2,77 (2H, m), 4,05 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,42 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,32 (1H, t, J = 4,0 Hz), 7,07 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,06-7,16 (1H, m), 7,31-7,55 (2H, m), 10,07 (1H, s).
% Calculado para C_{15}H_{16}BrF_{2}NO_{4}S: C, 42,46; H, 3,80; N, 3,30
% Encontrado: C 42,4
Aunque se muestran ejemplos típicos de un compuesto de la invención en la Tabla 1 a la Tabla 5, no se pretende que restrinjan los compuestos de la invención.
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TABLA 1
124
125
126
127
128
129
130
131 
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TABLA 2
132
133 
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TABLA 3
134
TABLA 4
135
136 
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TABLA 5 
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137
Experimento 1
Efecto inhibidor de la producción de NO
Se usó el linaje celular de macrófagos de ratón RAW264.7 como una célula de iNOS-inducible y se examinó en un compuesto de ensayo su % de inhibición de la producción de NO. El compuesto de ensayo se disolvió a 10 mM en N,N-dimetilformamida y se diluyó con un medio RPMI-1640 a la concentración de 0,1 mM. La concentración se ajustó adicionalmente usando el medio de modo que podía obtenerse una concentración final variable de 10 \muM a 10 nM por una dilución en serie de 10 veces y se añadió el compuesto de ensayo a un medio de cultivo. El día antes del experimento, se ajustaron las células en 5 x 10^{5}/ml en un medio RPMI-1640 suplementado con 10% de suero de becerro fetal inactivado y se inocularon en una microplaca de 96 pocillos a razón de 1 x 10^{5} células/0,2 ml por pocillo. Después de incubar a 37ºC bajo una atmósfera de 5% de CO_{2}/95% de aire durante la noche, se añadió el compuesto de ensayo ajustado como se ha descrito antes y se añadieron después LPS e interferón gamma a las concentraciones finales de 5 ng/ml y 1 U/ml, respectivamente. Después de incubar adicionalmente durante la noche, se examinó en los sobrenadantes de cultivo la concentración de ion nitrito (metabolito estable de NO) que se usó como índice de la producción de NO. La concentración de ion nitrito se determinó añadiendo 25 \mul de 20 \mug/ml de 2,3-diaminonaftaleno (DAN) a 50 \mul de sobrenadante de cultivo, seguido por incubación a temperatura ambiente durante 10 minutos, seguido por adición de 25 \mul de NaOH 0,5 N y seguido por determinación de fluorescencia a 450 nm (longitud de onda de excitación: 365 nm). Los resultados se muestran en la Tabla 6. Una IC_{50} representa la concentración del compuesto de ensayo que inhibe un 50% de la producción
de NO.
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TABLA 6 
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138
139
140
En la Tabla 6, los Compuestos 1 y 9 se ensayaron 7 y 9 veces, respectivamente, y se indicó el mínimo y el máximo de la IC_{50}.
Cualquiera de los compuestos de ensayo presentó un eficaz efecto inhibidor en la producción de NO por células RAW264.7, revelando que un derivado de oxazol de la invención tenía un excelente efecto inhibidor de la producción de NO.
\newpage
Experimento 2
Efecto inhibidor de la producción de citoquina
Usando el linaje celular de macrófagos de ratón RAW264.7, se examinó en un compuesto de ensayo su % de inhibición de la producción de citoquina. El compuesto de ensayo se disolvió a 10 mM en N,N-dimetilformamida y se diluyó con un medio RPMI-1640 a la concentración de 0,1 mM. La concentración se ajustó adicionalmente usando el medio de modo que podía obtenerse una concentración final variable de 10 \muM a 10 nM por una dilución en serie de 10 veces y se añadió el compuesto de ensayo a un medio de cultivo. El día antes del experimento, se ajustaron las células en 5 x 10^{5}/ml en un medio RPMI-1640 suplementado con 10% de suero de becerro fetal inactivado y se inocularon en una microplaca de 96 pocillos a razón de 1 x 10^{5} células/0,2 ml por pocillo. Después de incubar a 37ºC bajo una atmósfera de 5% de CO_{2}/95% de aire durante la noche, se añadió el compuesto de ensayo ajustado como se ha descrito antes y se añadieron después LPS e interferón gamma a las concentraciones finales de 5 ng/ml y 1 U/ml, respectivamente. Después de incubar adicionalmente durante la noche, se examinó en los sobrenadantes de cultivo las concentraciones de TNF-\alpha e IL-6. La IL-1\alpha se determinó usando 1,0 \mug/ml de LPS en ausencia de interferón gamma en condiciones por lo demás similares. Se determinó cada citoquina usando un juego de ensayo fabricado por Amersham. Los resultados se muestran en la Tabla 7. Una IC_{50} representa la concentración del compuesto de ensayo que inhibe el 50% de la producción de citoquina.
TABLA 7
Compuesto Nº IC_{50} (\muM)
TNF-\alpha IL-1\alpha IL-6
1 0,20 0,39 0,061
0,53 0,014
En la Tabla 7, se ensayaron dos veces TNF-\alpha e IL-6 y se indicó cada IC_{50}.
Experimento 3
Efecto sobre el aumento del nivel de óxido nítrico en sangre
Cuando se produce NO in vivo como resultado de un mecanismo de defensa contra una infección o anormalidad inmune, se metaboliza fácilmente a ácido nitroso o ácido nítrico, produciendo un aumento de la concentración de óxido nítrico (NOx) en sangre. Por consiguiente, se usó un animal experimental para examinar el efecto de compuestos de ensayo sobre el aumento de nivel de NOx en sangre.
Se compraron ratones BALB/c hembras (de 6 semanas de edad) y se aclimataron durante 1 semana y asignaron a grupos en cada uno de los cuales se incluyó de 6 a 8 animales. En un grupo de tratamiento, se dieron oralmente 30 mg/kg de un compuesto de ensayo suspendido en una solución acuosa al 0,5% de metilcelulosa. En un grupo testigo, se dio el vehículo de manera similar. Después de 1 hora, se dio intraperitonealmente LPS (10 mg/kg) a cada animal de los grupos de tratamiento y testigo, y se tomó sangre 6 horas después de la administración de LPS y se examinó la concentración en suero de ion nitrito + ion nitrato. El ion nitrato se convirtió en ion nitrito usando una reductasa de nitrato, y los valores medidos, que se obtuvieron por el método fluorescente usando DAN descrito antes, se representaron como la concentración de ion nitrito total. Un % de inhibición en un grupo de tratamiento cuando se compara con el grupo testigo se muestra en la Tabla 8.
TABLA 8
Compuesto Nº % de inhibición de NO en sangre
1 76
3 90
Experimento 4
Efecto sobre el aumento del nivel de citoquina en sangre
Como resultado de un mecanismo de defensa contra una infección o anormalidad inmune, se producen diversas citoquinas in vivo. Por consiguiente, se usó un modelo animal experimental para examinar el efecto de un compuesto de ensayo sobre el aumento de nivel de citoquina en sangre.
Se compraron ratones BALB/c hembras (de 6 semanas de edad) y se aclimataron durante 1 semana y asignaron a grupos en cada uno de los cuales se incluyó de 6 a 8 animales. En un grupo de tratamiento, se dieron oralmente 30 mg/kg de un compuesto de ensayo suspendido en una solución acuosa al 0,5% de metilcelulosa. En un grupo testigo, se dio el vehículo de manera similar. Después de 1 hora, se dio intraperitonealmente LPS (10 mg/kg) a cada animal de los grupos de tratamiento y testigo, y se tomó la sangre 6 horas después de la administración de LPS y se examinó la concentración en suero de TNF-\alpha. Las concentraciones de IL-1\alpha, IL-1\beta e IL-6 se determinaron usando el suero de la sangre tomada 6 horas después de la administración de LPS. Un % de inhibición en un grupo de tratamiento cuando se compara con el grupo testigo se muestra en la Tabla 9. Se determinó cada citoquina usando un juego de ensayo fabricado por Amersham.
TABLA 9
Compuesto Nº % de inhibición de citoquina en sangre
TNF-\alpha IL-1\alpha IL-1\beta IL-6
1 98 97 73 89
Como se evidencia por las Tablas 6 a 9, el compuesto (Ie) tiene un excelente efecto inhibidor en la producción de NO, un efecto inhibidor en la producción de citoquina, un efecto inhibidor en el aumento de la concentración de óxido nítrico en sangre y un efecto inhibidor en el aumento de la concentración de citoquina.
Los números de compuestos en las Tablas 6 a 9 corresponden a los números de compuestos en las Tablas 1 a 5.
Aplicabilidad industrial
Un compuesto (Iaa) y un compuesto (Ie) de la invención tienen un efecto inhibidor en la producción de óxido nítrico (NO) y un efecto inhibidor en la producción de citoquina, y son útiles como agentes profilácticos y terapéuticos contra enfermedades que incluyen enfermedades cardíacas, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades infecciosas, sepsis, shock séptico y similares.

Claims (35)

1. Un compuesto representado por la fórmula:
141
en la que R representa OR^{1}, en el que R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado alifático seleccionado entre un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 carbonos, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 carbonos, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 12 carbonos, un grupo alquenilo que tiene de 3 a 6 carbonos y un grupo alquinilo que tiene de 3 a 6 carbonos, cuyo grupo hidrocarbonado alifático tiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre (1) un grupo heterocíclico representado por un grupo cíclico de 5 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno (opcionalmente oxidado), un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo cíclico condensado del mismo, que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}, hidroxi, oxo y alcoxi C_{1-4}, (2) un grupo oxo, (3) un grupo hidroxi, (4) un grupo alcoxi C_{1-6}, (5) un grupo cicloalcoxi C_{3-10}, (6) un grupo ariloxi C_{6-10}, (7) un grupo aralquiloxi C_{7-19}, (8) un grupo oxi heterocíclico, (9) un grupo alquiltio C_{1-6} (el átomo de azufre puede estar oxidado), (10) un grupo cicloalquiltio C_{3-10} (el átomo de azufre puede estar oxidado), (11) un grupo ariltio C_{6-10} (el átomo de azufre puede estar oxidado), (12) un grupo aralquiloxi C_{7-19}, (13) un grupo tio heterocíclico, (14) un grupo sulfinilo heterocíclico, (15) un grupo sulfonilo heterocíclico, (16) un grupo nitro, (17) un átomo de halógeno, (18) un grupo ciano, (19) un grupo carboxilo, (20) un grupo alcoxi C_{1-10}-carbonilo, (21) un grupo cicloalquiloxi C_{3-6}-carbonilo, (22) un grupo ariloxi C_{6-10}-carbonilo, (23) un grupo aralquiloxi C_{7-19}-carbonilo, (24) un grupo oxicarbonilo heterocíclico, (25) un grupo aril C_{6-10}-carbonilo, (26) un grupo alcanoilo C_{1-6}, (27) un grupo alquenoilo C_{3-5}, (28) un grupo aril C_{6-10}-carboniloxi, (29) un grupo alcanoiloxi C_{2-6}, (30) un grupo alquenoiloxi C_{3-5}, (31) un grupo carbamoilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}, fenilo, acilo C_{1-7} y alcoxi C_{1-4}-fenilo, (32) un grupo tiocarbamoilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4} y fenilo, (33) un grupo carbamoiloxi que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4} y fenilo, (34) un grupo alcanoilamino C_{1-6}, (35) un grupo aril C_{6-10}-carbonilamino, (36) un grupo alcoxi C_{1-10}-carboxamida, (37) un grupo ariloxi C_{6-10}-carboxamida, (38) un grupo aralquiloxi C_{7-19}-carboxamida, (39) un grupo alcoxi C_{1-10}-carboniloxi, (40) un grupo ariloxi C_{6-10}-carboniloxi, (41) un grupo aralquiloxi C_{7-19}-carboniloxi, (42) un grupo cicloalcoxi C_{3-10}-carboniloxi, (43) un grupo ureido que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4} y fenilo, (44) un grupo arilo C_{6-10} que tiene opcionalmete de 1 a 4 sustituyentes como se ha definido antes para los sustituyentes del grupo hidrocarbonado alifático (excepto un grupo arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido);
R^{0} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado alifático como se ha definido para R^{1}, o R y R^{0} representan un enlace entre sí;
el anillo A es un cicloalqueno sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre (i) un grupo hidrocarbonado alifático que tiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes como se ha definido antes para R^{1}, (ii) un grupo hidrocarbonado aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonilo, un grupo carboxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo acilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo halógenoalquilo C_{1-4}, un grupo halógenoalcoxi C_{1-4}, un grupo alquiltio C_{1-4}, un grupo alquilsulfonilo C_{1-4}, un grupo alcanoilo C_{1-4}, un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo alquilo C_{1-4}-carbamoilo, un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonilalquilo C_{1-4}-carbamoilo y un grupo 1,3-diacilguanidinoalquilo C_{1-4}, (iii) un grupo representado por la fórmula OR^{1} (en la que R^{1} representa el mismo significado mencionado antes) y (iv) un átomo de halógeno;
Ar representa un grupo hidrocarbonado aromático como se ha definido antes para el sustituyente de A, cuyo grupo hidrocarbonado aromático tiene opcionalmente sustituyentes como se ha definido antes en los sustituyentes de A (ii);
un grupo representado por la fórmula:
142
representa un grupo representado por la fórmula:
143
y n es un número entero de 1 a 4, o una sal del mismo.
2. Un compuesto representado por la fórmula:
144
en la que R representa OR^{1}, en el que R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado alifático seleccionado entre un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 carbonos, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 carbonos, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 12 carbonos, un grupo alquenilo que tiene de 3 a 6 carbonos y un grupo alquinilo que tiene de 3 a 6 carbonos, cuyo grupo hidrocarbonado alifático tiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre (1) un grupo heterocíclico representado por un grupo cíclico de 5 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno (opcionalmente oxidado), un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo cíclico condensado del mismo, que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}, hidroxi, oxo y alcoxi C_{1-4}, (2) un grupo oxo, (3) un grupo hidroxi, (4) un grupo alcoxi C_{1-6}, (5) un grupo cicloalcoxi C_{3-10}, (6) un grupo ariloxi C_{6-10}, (7) un grupo aralquiloxi C_{7-19}, (8) un grupo oxi heterocíclico, (9) un grupo alquiltio C_{1-6} (el átomo de azufre puede estar oxidado), (10) un grupo cicloalquiltio C_{3-10} (el átomo de azufre puede estar oxidado), (11) un grupo ariltio C_{6-10} (el átomo de azufre puede estar oxidado), (12) un grupo aralquiloxi C_{7-19}, (13) un grupo tio heterocíclico, (14) un grupo sulfinilo heterocíclico, (15) un grupo sulfonilo heterocíclico, (16) un grupo nitro, (17) un átomo de halógeno, (18) un grupo ciano, (19) un grupo carboxilo, (20) un grupo alcoxi C_{1-10}-carbonilo, (21) un grupo cicloalquiloxi C_{3-6}-carbonilo, (22) un grupo ariloxi C_{6-10}-carbonilo, (23) un grupo aralquiloxi C_{7-19}-carbonilo, (24) un grupo oxicarbonilo heterocíclico, (25) un grupo aril C_{6-10}-carbonilo, (26) un grupo alcanoilo C_{1-6}, (27) un grupo alquenoilo C_{3-5}, (28) un grupo aril C_{6-10}-carboniloxi, (29) un grupo alcanoiloxi C_{2-8}, (30) un grupo alquenoiloxi C_{3-5}, (31) un grupo carbamoilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}, fenilo, acilo C_{1-7} y alcoxi C_{1-4}-fenilo, (32) un grupo tiocarbamoilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4} y fenilo, (33) un grupo carbamoiloxi que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4} y fenilo, (34) un grupo alcanoilamino C_{1-6}, (35) un grupo aril C_{6-10}-carbonilamino, (36) un grupo alcoxi C_{1-10}-carboxamida, (37) un grupo ariloxi C_{6-10}-carboxamida, (38) un grupo aralquiloxi C_{7-19}-carboxamida, (39) un grupo alcoxi C_{1-10}-carboniloxi, (40) un grupo ariloxi C_{6-10}-carboniloxi, (41) un grupo aralquiloxi C_{7-19}-carboniloxi, (42) un grupo cicloalcoxi C_{3-10}-carboniloxi, (43) un grupo ureido que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4} y fenilo, (44) un grupo arilo C_{6-10} que tiene opcionalmete de 1 a 4 sustituyentes como se ha definido antes para los sustituyentes del grupo hidrocarbonado alifático (excepto un grupo arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido);
R^{0} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado alifático como se ha definido para R^{1}, o R y R^{0} representan un enlace entre sí;
Ar representa un grupo hidrocarbonado aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonilo, un grupo carboxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo acilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo halógenoalquilo C_{1-4}, un grupo halógenoalcoxi C_{1-4}, un grupo alquiltio C_{1-4}, un grupo alquilsulfonilo C_{1-4}, un grupo alcanoilo C_{1-4}, un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo alquilo C_{1-4}-carbamoilo, un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonil-alquilo C_{1-4}-carbamoilo y un grupo 1,3-diacilguanidinoalquilo C_{1-4},
un grupo representado por la fórmula:
145
representa un grupo representado por la fórmula:
146
y n es un número entero de 1 a 4, con la condición de que cuando n es 1 o 2 e (i) R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo etilo, R^{0} es un grupo metilo y Ar es un grupo fenilo o (ii) R y R^{0} representan un enlace entre sí y Ar es un grupo fenilo, un grupo 2-metilfenilo, un grupo 4-bromofenilo, un grupo 4-metoxifenilo o un grupo 2,6-dimetilfenilo,
un grupo representado por la fórmula:
147
es un grupo representado por la fórmula:
148
o una sal del mismo.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que el compuesto representado por la fórmula (Ia) es un compuesto representado por la fórmula:
149
en la que R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado alifático seleccionado entre un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 carbonos, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 carbonos, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 12 carbonos, un grupo alquenilo que tiene de 3 a 6 carbonos y un grupo alquinilo que tiene de 3 a 6 carbonos, R^{1}, Ar, n y el grupo representado por la fórmula:
150
representan los mismos significados definidos en la reivindicación 2, con la condición de que cuando n es 1 o 2, Ar es un grupo fenilo, R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo etilo y R^{1} es un grupo metilo, el grupo representado por la fórmula:
151
es un grupo representado por la fórmula:
152
4. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que el compuesto representado por la fórmula (Ia) es un compuesto representado por la fórmula:
153
en la que Ar y n representan los mismos significados definidos en la reivindicación 2.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula (Iaa) es un compuesto representado por la fórmula:
154
en la que cada símbolo representa el mismo significado definido en la reivindicación 1.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que el anillo A es un cicloalqueno sustituido con alquilo C_{1-8}, fenilo o halógeno, R^{1} es un grupo alquilo C_{1-6}, Ar es un grupo fenilo que tiene opcionalmente sustituyentes como se ha definido en la reivindicación 1 y n es 2.
7. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{1} es un grupo alquilo C_{1-6}, que tiene opcionalmente sustituyentes como se ha definido en la reivindicación 2.
8. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{1} es un grupo etilo.
9. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6}.
10. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{2} es un átomo de hidrógeno.
11. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que Ar es un grupo fenilo que tiene opcionalmente sustituyentes como se ha definido en la reivindicación 2.
12. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que Ar es un grupo fenilo sustituido con halógeno o/y alquilo C_{1-4}.
13. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que Ar es un grupo representado por la fórmula:
155
en la que R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y representan un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-4} y n es un número entero de 0 a 2.
14. Un compuesto según la reivindicación 13, en el que el átomo de halógeno es un átomo de flúor o un átomo de cloro.
15. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que el grupo representado por la fórmula:
156
es un grupo representado por la fórmula:
157
en la que n tiene el mismo significado definido en la reivindicación 2.
16. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que n es de 1 a 3.
17. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{1} es un grupo alquilo C_{1-6}, que tiene opcionalmente sustituyentes como se ha definido en la reivindicación 2, R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, Ar es un grupo fenilo que tiene opcionalmente sustituyentes como se ha definido en la reivindicación 2 y n es 1, 2 o 3.
18. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{1} es un grupo alquilo C_{1-6}, que tiene opcionalmente sustituyentes como se ha definido en la reivindicación 2, R^{2} es un átomo de hidrógeno, Ar es un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno y n es 2.
19. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que Ar es un grupo fenilo que tiene opcionalmente sustituyentes como se ha definido en la reivindicación 2, y n es 2.
20. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que el compuesto representado por la fórmula (Ib) es un compuesto representado por la fórmula:
158
en la que R^{1}, R^{2} y Ar representan los mismos significados definidos en la reivindicación 3, un grupo representado por la fórmula:
159
representa un grupo representado por la fórmula:
160
con la condición de que cuando Ar es un grupo fenilo, R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo etilo y R^{2} es un grupo metilo, el grupo representado por la fórmula:
161
es un grupo representado por la fórmula:
162
21. Un compuesto según la reivindicación 2, que es 6-[N-(2,4-difluorofenil)-sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de d-etilo o una sal del mismo.
22. Un compuesto según la reivindicación 2, que es 6-[N-(2,4-diclorofenil)-sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo o una sal del mismo.
23. Un compuesto según la reivindicación 2, que es 6-[N-(2-cloro-4-metilfenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo o una sal del mismo.
24. Un compuesto según la reivindicación 2, que es 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1-ciclohexeno-1-carboxilato de d-etilo o una sal del mismo.
25. Un método para producir un compuesto según la reivindicación 3, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula:
163
en la que R^{1} y n representan los mismos significados definidos en la reivindicación 3 y X^{1} representa un grupo lábil, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula:
164
en la que cada símbolo representa el mismo significado según la reivindicación 3, o una sal del mismo.
26. Un método para producir un compuesto según la reivindicación 4, que comprende someter un compuesto representado por la fórmula:
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165
en la que cada símbolo representa el mismo significado según la reivindicación 4, o una sal del mismo, a una reacción de cierre de anillo.
27. Un método para producir un compuesto según la reivindicación 20, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula:
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166
en la que R^{1} representa el mismo significado definido en la reivindicación 20, y X^{1} representa un grupo lábil, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula:
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167
en la que cada símbolo representa el mismo significado según la reivindicación 20, o una sal del mismo.
28. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
168
en la que R representa OR^{1}, en el que R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado alifático seleccionado entre un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 carbonos, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 carbonos, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 12 carbonos, un grupo alquenilo que tiene de 3 a 6 carbonos y un grupo alquinilo que tiene de 3 a 6 carbonos, cuyo grupo hidrocarbonado alifático tiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre (1) un grupo heterocíclico representado por un grupo cíclico de 5 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno (opcionalmente oxidado), un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo cíclico condensado del mismo, que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}, hidroxi, oxo y alcoxi C_{1-4}, (2) un grupo oxo, (3) un grupo hidroxi, (4) un grupo alcoxi C_{1-6}, (5) un grupo cicloalcoxi C_{3-10}, (6) un grupo ariloxi C_{6-10}, (7) un grupo aralquiloxi C_{7-19}, (8) un grupo oxi heterocíclico, (9) un grupo alquiltio C_{1-6} (el átomo de azufre puede estar oxidado), (10) un grupo cicloalquiltio C_{3-10} (el átomo de azufre puede estar oxidado), (11) un grupo ariltio C_{6-10} (el átomo de azufre puede estar oxidado), (12) un grupo aralquiloxi C_{7-19}, (13) un grupo tio heterocíclico, (14) un grupo sulfinilo heterocíclico, (15) un grupo sulfonilo heterocíclico, (16) un grupo nitro, (17) un átomo de halógeno, (18) un grupo ciano, (19) un grupo carboxilo, (20) un grupo alcoxi C_{1-10}-carbonilo, (21) un grupo cicloalquiloxi C_{3-6}-carbonilo, (22) un grupo ariloxi C_{6-10}-carbonilo, (23) un grupo aralquiloxi C_{7-19}-carbonilo, (24) un grupo oxicarbonilo heterocíclico, (25) un grupo aril C_{6-10}-carbonilo, (26) un grupo alcanoilo C_{1-6}, (27) un grupo alquenoilo C_{3-5}, (28) un grupo aril C_{6-10}-carboniloxi, (29) un grupo alcanoiloxi C_{2-8}, (30) un grupo alquenoiloxi C_{3-5}, (31) un grupo carbamoilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}, fenilo, acilo C_{1-7} y alcoxi C_{1-4}-fenilo, (32) un grupo tiocarbamoilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4} y fenilo, (33) un grupo carbamoiloxi que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4} y fenilo, (34) un grupo alcanoilamino C_{1-6}, (35) un grupo aril C_{6-10}-carbonilamino, (36) un grupo alcoxi C_{1-10}-carboxamida, (37) un grupo ariloxi C_{6-10}-carboxamida, (38) un grupo aralquiloxi C_{7-19}-carboxamida, (39) un grupo alcoxi C_{1-10}-carboniloxi, (40) un grupo ariloxi C_{6-10}-carboniloxi, (41) un grupo aralquiloxi C_{7-19}-carboniloxi, (42) un grupo cicloalcoxi C_{3-10}-carboniloxi, (43) un grupo ureido que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4} y fenilo, (44) un grupo arilo C_{6-10} que tiene opcionalmete de 1 a 4 sustituyentes como se ha definido antes para los sustituyentes del grupo hidrocarbonado alifático (excepto un grupo arilo C_{6-10} opcionalmente sustituido);
R^{0} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado alifático como se ha definido para R^{1}, o R y R^{0} representan un enlace entre sí;
el anillo A es un cicloalqueno sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre (i) un grupo hidrocarbonado alifático que tiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes como se ha definido antes para R^{1}, (ii) un grupo hidrocarbonado aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonilo, un grupo carboxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo acilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo halógenoalquilo C_{1-4}, un grupo halógenoalcoxi C_{1-4}, un grupo alquiltio C_{1-4}, un grupo alquilsulfonilo C_{1-4}, un grupo alcanoilo C_{1-4}, un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo alquilo C_{1-4}-carbamoilo, un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonilalquilo C_{1-4}-carbamoilo y un grupo 1,3-diacilguanidinoalquilo C_{1-4}, (iii) un grupo representado por la fórmula OR^{1} (en la que R^{1} representa el mismo significado mencionado antes) y (iv) un átomo de halógeno;
Ar representa un grupo hidrocarbonado aromático como se ha definido antes para el sustituyente de A, cuyo grupo hidrocarbonado aromático tiene opcionalmente sustituyentes como se ha definido antes en los sustituyentes de A (ii);
un grupo representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
169
representa un grupo representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
170
y n es un número entero de 1 a 4, o una sal del mismo.
29. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
171 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{a} representa OR^{1a}, en el que R^{1a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado alifático seleccionado entre un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 carbonos, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 carbonos, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 12 carbonos, un grupo alquenilo que tiene de 3 a 6 carbonos y un grupo alquinilo que tiene de 3 a 6 carbonos, cuyo grupo hidrocarbonado alifático tiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre (1) un grupo heterocíclico representado por un grupo cíclico de 5 a 8 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno (opcionalmente oxidado), un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo cíclico condensado del mismo, que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}, hidroxi, oxo y alcoxi C_{1-4}, (2) un grupo oxo, (3) un grupo hidroxi, (4) un grupo alcoxi C_{1-6}, (5) un grupo cicloalcoxi C_{3-10}, (6) un grupo ariloxi C_{6-10}, (7) un grupo aralquiloxi C_{7-19}, (8) un grupo oxi heterocíclico, (9) un grupo alquiltio C_{1-6} (el átomo de azufre puede estar oxidado), (10) un grupo cicloalquiltio C_{3-10} (el átomo de azufre puede estar oxidado), (11) un grupo ariltio C_{6-10} (el átomo de azufre puede estar oxidado), (12) un grupo aralquiloxi C_{7-19}, (13) un grupo tio heterocíclico, (14) un grupo sulfinilo heterocíclico, (15) un grupo sulfonilo heterocíclico, (16) un grupo nitro, (17) un átomo de halógeno, (18) un grupo ciano, (19) un grupo carboxilo, (20) un grupo alcoxi C_{1-10}-carbonilo, (21) un grupo cicloalquiloxi C_{3-6}-carbonilo, (22) un grupo ariloxi C_{6-10}-carbonilo, (23) un grupo aralquiloxi C_{7-19}-carbonilo, (24) un grupo oxicarbonilo heterocíclico, (25) un grupo aril C_{6-10}-carbonilo, (26) un grupo alcanoilo C_{1-6}, (27) un grupo alquenoilo C_{3-5}, (28) un grupo aril C_{6-10}-carboniloxi, (29) un grupo alcanoiloxi C_{2-8}, (30) un grupo alquenoiloxi C_{3-5}, (31) un grupo carbamoilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4}, fenilo, acilo C_{1-7} y alcoxi C_{1-4}-fenilo, (32) un grupo tiocarbamoilo que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4} y fenilo, (33) un grupo carbamoiloxi que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4} y fenilo, (34) un grupo alcanoilamino C_{1-6}, (35) un grupo aril C_{6-10}-carbonilamino, (36) un grupo alcoxi C_{1-10}-carboxamida, (37) un grupo ariloxi C_{6-10}-carboxamida, (38) un grupo aralquiloxi C_{7-19}-carboxamida, (39) un grupo alcoxi C_{1-10}-carboniloxi, (40) un grupo ariloxi C_{6-10}-carboniloxi, (41) un grupo aralquiloxi C_{7-19}-carboniloxi, (42) un grupo cicloalcoxi C_{3-10}-carboniloxi, (43) un grupo ureido que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C_{1-4} y fenilo, (44) un grupo arilo C_{6-10} que tiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes como se ha definido antes para los sustituyentes del grupo hidrocarbonado alifático (excepto un grupo arilo C_{6-10} opcionalmente
sustituido);
R^{0a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado alifático como se ha definido para R^{1a}, o R^{a} y R^{0a} representan un enlace entre sí;
Ar^{a} representa un grupo hidrocarbonado aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonilo, un grupo carboxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo acilamino que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, un grupo halógenoalquilo C_{1-4}, un grupo halógenoalcoxi C_{1-4}, un grupo alquiltio C_{1-4}, un grupo alquilsulfonilo C_{1-4}, un grupo alcanoilo C_{1-4}, un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo alquilo C_{1-4}-carbamoilo, un grupo alcoxi C_{1-4}-carbonil-alquilo C_{1-4}-carbamoilo y un grupo 1,3-diacilguanidinoalquilo C_{1-4},
un grupo representado por la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
172 
\newpage
representa un grupo representado por la fórmula:
173
y n es un número entero de 1 a 4, o una sal del mismo.
30. Una composición farmacéutica según la reivindicación 29, que contiene un compuesto representado por la fórmula:
174
en la que R^{2a} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado alifático seleccionado entre un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 carbonos, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 carbonos, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 4 a 12 carbonos, un grupo alquenilo que tiene de 3 a 6 carbonos y un grupo alquinilo que tiene de 3 a 6 carbonos,
y R^{1a}, Ar^{a}, n y el grupo representado por la fórmula:
175
representan los mismos significados definidos en la reivindicación 29, o una sal del mismo.
31. Una composición farmacéutica según la reivindicación 30, que contiene un compuesto representado por la fórmula:
176
en la que R^{1a}, R^{2a} y Ar^{a} representan el mismo significado definido en la reivindicación 30 y el grupo representado por la fórmula:
177
es un grupo representado por la fórmula:
178
32. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 28 a 31, que es un agente para inhibir la producción de óxido nítrico y/o citoquina.
33. La composición farmacéutica según la reivindicación 32, que es un agente para prevenir o tratar una enfermedad cardíaca, una enfermedad autoinmune, sepsis o shock séptico.
34. El uso del compuesto representado por las fórmulas (Iaa) o (Ie) para fabricar un agente para inhibir la producción de óxido nitrico y/o citoquina.
35. El uso del compuesto representado por las fórmulas (Iaa) o (Ie) para fabricar un agente para prevenir o tratar una enfermedad cardíaca, una enfermedad autoinmune, sepsis o shock séptico.
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999046242A1 (fr) 1998-03-09 1999-09-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de cycloalcene, leur procede de fabrication et d'utilisation
US20040220103A1 (en) 1999-04-19 2004-11-04 Immunex Corporation Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders
WO2001010826A1 (fr) 1999-08-06 2001-02-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes a cycle aromatique substitues, procede de production, et utilisation
WO2001040498A1 (fr) * 1999-11-29 2001-06-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procede de production de derives optiquement actifs du cyclohexene et de leurs intermediaires
US7105572B2 (en) 2000-02-04 2006-09-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable emulsion compositions
JP4863553B2 (ja) * 2000-02-04 2012-01-25 武田薬品工業株式会社 安定な乳化組成物
JP4922507B2 (ja) * 2000-08-10 2012-04-25 武田薬品工業株式会社 医薬組成物
AU2001278705A1 (en) * 2000-08-10 2002-02-25 Takeda Chemical Industries Ltd. Pharmaceutical composition
KR100821546B1 (ko) 2000-10-18 2008-04-11 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 광학 활성 술폰아미드의 제조 방법 및 그의 합성용 중간체
EP1348443A4 (en) * 2000-12-08 2005-07-06 Takeda Pharmaceutical COMBINED MEDICINES
ATE442143T1 (de) 2001-03-21 2009-09-15 Eisai R&D Man Co Ltd Reduziertes vitamin b2 enthaltende arzneimittel
EP1420783A4 (en) * 2001-08-03 2009-09-30 Takeda Pharmaceutical STABLE EMULSION COMPOSITION
EP1495756A4 (en) * 2002-04-08 2009-10-28 Takeda Pharmaceutical THERAPEUTIC AGENT FOR SEVERE SEPTIC STATE PREVENTION
US7511042B2 (en) 2003-12-03 2009-03-31 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Triazole compounds
MY147790A (en) * 2005-04-28 2013-01-31 Takeda Pharmaceutical Stable emulsion composition
CN101309900B (zh) * 2005-09-14 2015-04-22 第一三共株式会社 取代环烯烃衍生物
JP4962982B2 (ja) 2006-03-30 2012-06-27 国立大学法人広島大学 スクリーニング方法
US20090062355A1 (en) 2006-04-20 2009-03-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical Product
WO2007132825A1 (ja) 2006-05-15 2007-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 医薬
US20090209585A1 (en) * 2006-07-07 2009-08-20 Takashi Ichikawa Cycloalkene derivatives, process for production of the derivatives, and use of the same
JP2008260760A (ja) * 2007-03-12 2008-10-30 Daiichi Sankyo Co Ltd 置換シクロアルケン誘導体を含有する医薬組成物
MA34014B1 (fr) 2010-01-27 2013-02-01 Takeda Pharmaceutical Composés permettant de réprimer un trouble nerveux périphérique induit par un agent anticancéreux
ES2620243T3 (es) 2010-09-24 2017-06-28 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento de preparación de cristales de un derivado de cicloalqueno sustituido
JP6509112B2 (ja) * 2012-07-03 2019-05-08 プラブダ，ジェイ オキソ関連状態の治療、診断および／またはその進行のモニタリングのための方法
EP2902014B1 (en) 2012-09-26 2019-03-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing solid particles
EA033083B1 (ru) 2015-05-08 2019-08-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Циклические соединения
WO2018047888A1 (ja) 2016-09-09 2018-03-15 武田薬品工業株式会社 環状化合物
EP3585768A4 (en) * 2017-02-24 2020-12-23 Taiwanj Pharmaceuticals Co., Ltd. SULFONAMIDE OR AMIDE COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS FOR THE PROPHYLAXIS AND / OR TREATMENT OF AUTOIMMUNE, INFLAMMATORY, OR INFECTIOUS DISEASES

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0154343B1 (ko) 1990-11-06 1998-11-16 아만 히데아키 동결 건조 제제 및 이의 제조방법
US5576016A (en) 1993-05-18 1996-11-19 Pharmos Corporation Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles
EP0746318A1 (en) 1994-02-25 1996-12-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Injectable emulsions containing antifungal triazole derivatives
US6124351A (en) * 1994-08-18 2000-09-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Amino acid derivatives having a nitric oxide synthase inhibiting action
JPH08109165A (ja) * 1994-08-18 1996-04-30 Chugai Pharmaceut Co Ltd 一酸化窒素合成酵素阻害作用を有するアミノ酸誘導体
WO1999046242A1 (fr) 1998-03-09 1999-09-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de cycloalcene, leur procede de fabrication et d'utilisation
US7105572B2 (en) 2000-02-04 2006-09-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable emulsion compositions

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