CN1291184A - 环烯衍生物、其制造方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种心脏病、自身免疫疾病、炎症性疾病、败血症休克等疾病的预防治疗剂,它是式(1a)的化合物或其盐,式中R是有取代基的脂肪族烃基,有取代基的芳香族烃基,有取代基的杂环基,OR1(其中R1表示氢原子或有取代基的脂肪族烃基)的基,或式A(其中R1b是氢原子或有取代基的脂肪族烃基,R1c和R1b相同或不同,是氢原子或有取代基的脂肪族烃基)的基R0是氢原子或脂肪族烃基,或R和R0一起形成键,Ar表示有取代基的芳香族烃基,和B或C,n为1—4整数。

Description

环烯衍生物、其制造方法和用途
技术领域
本发明是关于一种新型的环烯衍生物，其制造方法和用途，它对来自诱导型的一氧化氮合成酶的一氧化氮(NO)的产生和／或TNF-α、IL-1、IL-6等炎症性细胞因子的产生，具有抑制作用，对于心脏病、自身免疫疾病、炎症性疾病、中枢神经系病、感染性疾病、败血症、败血性休克等疾病，可用作预防治疗药物。
技术背景
据报告，一氧化氮(NO)对哺乳动物生物体内的生理活性担负着各种作用，例如，在血管系统中作为血管扩张因子[药物评论(pharmacol．Rev)第43卷、109-142页(1991)]、在白血球系统内，表示有杀肿瘤细胞的杀菌作用的因子[免疫的现代评价第3卷，65-70页(1991)]、在神经系统内，作为神经传达因子[神经元(Neuron)第8卷、3-11页(1992)]等。基本上NO是按照NO合成酶(NOS)由L-精氨酸生成，目前已经明确，它在基因中以神经型NOS、血管内皮型NOS、诱导型(inducible)NOS(iNOS)，三种异构形式存在[细胞(cell)第70卷，705-707页(1992)]，从其存在形式，与后者iNOS对比，前二者也称为构成型(constitutive)NOS(cNOS)。
cNOS存在于血管内皮细胞内、神经细胞内，有钙·钙调蛋白依赖性，由于各种受体的刺激而活性化，少量NO的产生，担负着上述生理的调节作用。另一方面，iNOS，因各种细胞因子和细菌性脂糖多糖类(LPS)等，在巨噬细胞、中性白细胞等中衍生，不断地产生大量的NO，在产生区域，不仅仅对上述生理活性，对细胞和组织也起伤害性作用[今日免疫(Immunol Today)第13卷，157-160页(1992)]。作为发现iNOS的细胞组织，除上述细胞外，已知还有肝细胞、枯氏细胞、神经胶质细胞、血管平滑肌细胞、血管内皮细胞、心肌内膜、心肌细胞、肾小球膜细胞、软骨细胞、滑膜细胞、胰脏β细胞、破骨细胞等[美国联合生物学会期刊(FASEB．J)第6卷．3051-3064页(1992)、外科技刊(Arch Surg．)第128卷，396-401页(1993)，生物化学杂志(J．Biol．Chem．)第44卷，27580-27588页(1994)、细胞生物化学杂志(J．Cell．Biochem)第57卷、399-408页(1995)]。都报道了由这些细胞、组织产生的NO与很多疾病和病态有关。因此可以认为抑制由iNOS诱导细胞产生NO的物质可作为很多种疾病的有效的预防药、治疗药，例如，动脉硬化症、心肌炎、心肌症、脑缺血性障碍、阿尔茨海默病、多发性硬化症、败血性休克、惯性风湿性关节炎、变形性关节症、胃溃疡、十二指肠溃疡、溃疡性大肠炎、糖尿病、肾小球肾炎、骨质疏松症、肺炎、肝炎、干癣、移植物排斥反应或疼痛等。从这种观点考虑，到目前已有报道，作为阻碍iNOS的化合物有L-精氨酸类似物[药物评论(Pharmacol．Rev)第43卷、109-142页(1991)]、氨基胍[英国药物化学(Br．J．Pharmacol．)第110卷，963-968(1993)]、S-乙基异硫脲[生物化学杂志(J．Biol．Chem．)第43卷、26669-26676页(1994)]等。然而，这些化合物仍存在问题，很难说活性方面令人满意，进而，不仅iNOS受到阻碍，而且承担生理活性的cNOS也受到阻碍。
另一方面，TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子是从单细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、中性白细胞、线性芽细胞、血管内皮细胞等各种细胞中分泌出来的，与以炎症为基本的生物体防疫、免疫机构有着广泛联系[细胞因子手册，第二版科学出版社(The Cytokine Handbook、2nd ed．Academic PressLimited)(1994)、免疫进展(Advances Immunol．)第62卷，257-304页(1996)]，由此称为炎症性细胞因子。形成这些细胞因子的标的细胞，由于炎症系、血管系、中枢神经系、造血系、内分泌系等是多样的，所以可以认为它的生物活性也是多样的，作为有代表性的生物活性实例，TNF-α和IL-1表示如下活性，①发热，②恶化巨噬细胞和中性白细胞等炎症性细胞的活性化和趋药性，③IL-1、IL-6、IL-8、TNF、CSF等炎症性细胞因子和急性期蛋白质的诱导，④增强NO、O2 -、PAF、前列腺素、白三烯、蛋白水解酶等各种化学介体的产生，IL-6显示如下活性，①急性期蛋白质的衍生，②血小板增多，③淋巴细胞、NK细胞的分化、活性化，④破骨细胞的增殖等。然而，这些细胞因子过量产生和不适宜场所时间的产生，对生物体造成不舒服的感觉，例如明确知道原生动物、细菌、真菌、病毒、癌等产生的恶性液体、过敏性疾病、慢性风湿关节炎、脓疡、植入物排斥反应、贫血、动脉硬化、自身免疫病、糖尿病、中枢神经系统、炎症性肠疾病、心脏病、肝炎、肝硬化、肾炎、骨质疏松症、干癣、败血性休克等种种疾病，都与这些细胞因子有关。从这些观点出发，抑制TNF-α、IL-1、IL-6等产生的物质和对抗物质等已有记载，并已成为这些疾病的治疗药，[欧洲免疫杂志(Eur．J．Immunol．)第18卷，951-956(1991)，免疫学(Immunol．)第83卷、262-267页(1994)，自然科学研究进展(Proc．Natl．Acad．Sci．)第93卷3967-3971页(1997)，免疫杂志(J．Immunol．)第147卷，1530-1536页(1991)、现代免疫(Immunol．Today)第12卷404-410页(1991)]。
发明公开
到目前为止，虽然已经知道了很多治疗心脏病、自身免疫疾病、炎症性疾病、败血性休克等疾病的药剂，就其疗效和安全性方面还不能令人满意，就因这点提供了进一步改进的预防治疗心脏病，自身免疫疾病、炎症性疾病、败血性休克等疾病的药物。
本发明者们鉴于这种现状，对具有抑制由iNOS诱导细胞产生的NO和／或抑制产生炎症性细胞因子作用的上述疾病的预防、治疗药剂开展了探索性研究，经过深入研究发现在具有羧酸酯基或羧基，和磺胺基的环烯结构上具有下述特征的新型化合物或它们的盐，具有意想不到的、优良的抑制NO和／或细胞因子产生的作用，对心脏病，自身免疫疾病、炎症性疾病、败血性休克等疾病，作为具有预防、治疗作用的药物，具有优良的性质。式
表示的新型化合物或它的盐，
式中，R是可以具有取代基的脂肪族烃基、具有取代基的芳香族烃基、具有取代基的杂环基、由式OR1(式中R1表示氢原子或具有取代基的脂肪族烃基)表示的基，或式
Figure 998029520012113
(式中，R1b表示氢原子，具有取代基的脂肪族烃基，R1c可以和R1b相同或不同、表示氢原子，或具有取代基的脂肪族烃基)表示的基，环A是(ⅰ)具有取代基的脂肪族烃基，(ⅱ)具有取代基的芳香族烃基，(ⅲ)式OR1(式中R1意义同前)表示的基和(ⅳ)选自卤原子中的1～4个进行取代的环烯，R0表示氢原子或脂肪族烃基，或R和R0一起形成键，Ar表示具有取代基的芳香族烃基，以式
Figure 998029520013114
表示的基，它是以式
Figure 998029520013115
或式
Figure 998029520013116
表示的基，n表示1～4的整数。和式
Figure 998029520013117
表示的新颖化合物或其盐
式中，R表示具有取代基的脂肪族烃基，具有取代基的芳香族烃基，具有取代基的杂环基，式OR1(式中R1表示氢原子，或具有取代基的脂肪族烃基)表示的基，或式
Figure 998029520013118
(式中R1b表示氢原子，或具有取代基的脂肪族烃基、R1c可以和R1b相同或不同，表示氢原子，或具有取代基的脂肪族烃基)表示的基，R0表示氢原子或脂肪族烃基、或R和R0一起形成键，Ar表示具有取代基的芳香族烃基，式
Figure 998029520014119
表示的基，是式或
表示的基，n表示1-4的整数。
但，n为1或2，(ⅰ)当R1是氢原子或乙基、R0是甲基、且Ar是苯基时，或(ⅱ)当R和R0一起形成键，且Ar是苯基、2-甲基苯基、4-溴苯基、4-甲氧苯基或2，6-二甲基苯基时，则式表示的基是其中作为最好的，是在有羧酸酯基和磺胺基的环烯结构上有以下特征的式
Figure 998029520014124
表示的新型化合物或它的盐等，式中R2表示氢原子或脂肪族烃基、R1、Ar意义同前，式
Figure 998029520015125
表示的基，是式
Figure 998029520015126
表示的基。但是，当Ar是苯基、R1是乙基，且R2是甲基时，则式表示的基是基。
该化合物的合成一开始就得到成功。
还有含有(ⅰ)式(1aa)表示的新型化合物或其盐，和(ⅱ)式(1a)表示的新型化合物，是式
表示的化合物或它的盐。
式中Ra表示具有取代基的脂肪族烃基、具有取代基的芳香族烃基、具有取代基的杂环基、式OR1a(式中R1a表示氢原子，或具有取代基的脂肪族烃基)表示的基，或式
Figure 998029520015130
(式中R1a意义同前，R1b可以和R1a相同或不同，表示氢原子，或具有取代基的脂肪族烃基)表示的基，R0a表示氢原子或脂肪族烃基，或Ra和R0a一起形成键，Ara表示具有取代基的芳香族烃基，式表示的基，是式表示的基，n表示1-4的整数。其中，作为更好的，是含有新型化合物(Id)或它的盐，含式表示的化合物或它的盐等。式中R2a表示氢原子或脂肪族烃基，R1a和Ara意义同前，以式
Figure 998029520016134
表示的基，是式
Figure 998029520016135
表示的基。
对于上述疾病，不是单独与TNFα、IL-1、IL-6等炎症性细胞因子和NO有关，可以认为是一种错缩复杂的关系，所以才会使疾病更为严重，这些化合物不仅抑制iNOS诱导细胞的NO产生，而且对炎症性细胞因子的产生也具有优良的作用，与以前的药物比较，形成更有效果的预防，治疗药剂，在临床上是很有用的。
即，本发明
(1)是式(1aa)表示的化合物或其盐，
Figure 998029520017136
式中，R是具有取代基的脂肪族烃基，具有取代基的芳香族烃基，具有取代基的杂环基，以OR1(式中，R1表示氢原子或具有取代基的脂肪族烃基)表示的基，或以式
(式中，R1b为氢原子或具有取代基的脂肪族烃基，R1c和R1b相同或不同，表示氢原子或具有取代基的脂肪族烃基)表示的基，R0表示氢原子或脂肪族烃基，或R和R0一起形成键，环A是(ⅰ)具有取代基的脂肪族烃基，(ⅱ)具有取代基的芳香族烃基，(ⅲ)式OR1(式中，R1意义与上相同)表示的基，和(ⅳ)以选自卤原子中的1-4个进行取代的环烯，Ar，表示具有取代基的芳香族烃基，式
Figure 998029520017138
表示的基，是式表示的基，n为1-4的整数。(2)是式(1a)表示的化合物或它的盐式中，R表示具有取代基的脂肪族烃基，具有取代基的芳香族烃基，具有取代基的杂环基，式OR1(式中，R1表示氢原子或具有取代基的脂肪族烃基)表示的基，或式
Figure 998029520018141
(式中，R1b表示氢原子或具有取代基的脂肪族烃基、R1c和R1b相同或不同，表示氢原子或具有取代基的脂肪族烃基)表示的基、R0表示氢原子或脂肪族烃基、或R和R0一起形成键，Ar表示具有取代基的芳香族烃基，式
Figure 998029520018142
表示的基，是式
Figure 998029520018143
表示的基，n为1-4的整数。但是，n为1或2，(ⅰ)R1为氢原子或乙基、R0为甲基、且Ar为苯基时，或(ⅱ)R和R0一起形成键，且Ar为苯基、2-甲基苯基、4-溴苯基、4-甲氧苯基或2，6-二甲基苯基时，则式
Figure 998029520018144
表示的基，是式表示的基。
(3)是式(1a)表示的化合物是式(1b)表示的化合物，即上述(2)记载的化合物
Figure 998029520018146
式中，R2表示氢原子或脂肪族烃基，R1、Ar、n和式
Figure 99802952001942
表示的基，和上述(2)记载的意义相同。但是，n为1或2，Ar为苯基，R1为氢原子或乙基，且R2为甲基时，式
Figure 99802952001943
表示的基是式
Figure 99802952001944
表示的基。
(4)是，式(1a)表示的化合物是式(1c)表示的化合物，即上述(2)记载的化合物。
式中，Ar和n和上述(2)记载的意义相同。
(5)是，式(1aa)表示的化合物，是式(1bb)表示的化合物，即上述(1)记载的化合物，
Figure 99802952001946
式中各符号与上述(1)记载的意义相同。
(b)环A是低级烷基、苯基或用卤素取代的环烯，R1是低级烷基、Ar是具有取代基的苯基、n为2的上述(5)记载的化合物，
(7)R1是具有取代基的低级烷基的上述(3)记载的化合物，
(8)R1是乙基的上述(3)记载的化合物，
(9)R2是氢原子或低级烷基的上述(3)记载的化合物，
(10)R2是氢原子的上述(3)记载的化合物，
(11)Ar是具有取代基的苯基的上述(3)记载的化合物，
(12)Ar是用卤素或／和低级烷基取代的苯基的上述(3)记载的化合物
(13)Ar是以下式表示的基的上述(3)记载的化合物
Figure 99802952002034
式中，R4和R5是相同或不同的卤原子或低级烷基，n为0-2的整数。
(14)卤原子是氟原子或氯原子的上述(13)记载的化合物，
(15)式 表示的基，是式
Figure 99802952002036
表示的基的上述(3)记载的化合物，
式中n的意义和上述(2)记载的相同。
(16)n为1-3的上述(3)记载的化合物，
(17)R1是具有取代基的低级烷基，R2是氢原子或低级烷基，Ar是具有取代基的苯基，n为1，2或3的上述(3)记载的化合物，
(18)R1是具有取代基的低级烷基，R2是氢原子，Ar是用卤素原子取代的苯基，n为2的上述(3)记载的化合物，
(19)Ar是具有取代基的苯基，n为2的上述(4)记载的化合物，
(20)式(1a)表示的化合物是以式(1d)表示的化合物，即上述(2)记载的化合物，
式中，R1、R2和Ar的意义和上述(3)记载的相同，以式 表示的基，是式 表示的基。但是，Ar为苯基，R1为氢原子或乙基、且R2为甲基时，式表示的基，是 表示的基。
(21)d-乙基-6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯或其盐的上述(2)记载的化合物，
(22)乙基6-[N-(2-氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯或其盐的上述(2)记载的化合物，
(23)乙基6-[N-(2-氯-4-甲苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯或其盐的上述(2)记载的化合物，
(24)d-乙基6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯或其盐的上述(2)记载的化合物，
(25)上述(3)记载的化合物的制造方法，其特征是使式(111a)表示的化合物或其盐和式(111a)表示的化合物或其盐进行反应，
Figure 998029520021147
式(11a)中R1和n的意义与上述(3)记载的相同，X1表示去离基。
Figure 998029520021148
式(111a)各符号的意义和上述(3)记载的相同。
(26)上述(4)记载的化合物制造方法，其特征是，使式(11b)表示的化合物或其盐进行闭环反应，
Figure 998029520021149
式中各符号的意义和上述(4)记载的相同。
(27)上述(20)记载的化合物制造方法，其特征是，使式(11c)表示的化合物或其盐和式(111a)表示的化合物或其盐进行反应，
Figure 998029520022150
式(11c)中R1和上述(20)记载的意义相同，X1表示去离基。
式(111a)中各符号的意义和上述(20)记载的相同。
(28)含有以式(1aa)表示化合物或其盐的药物组合物，
式中R表示具有取代基的脂肪族烃基、具有取代基的芳香族烃基、具有取代基的杂环基、式OR1(式中R1表示氢原子或具有取代基的脂肪族烃基)表示的基、或式
Figure 998029520022153
(式中，R1b表示氢原子或具有取代基的脂肪族烃基，R1c和R1b相同或不同，表示氢原子或具有取代基的脂肪烃基)表示的基，R0表示氢原子或脂肪族烃基，或者R和R0一起形成键，环A是(ⅰ)具有取代基的脂肪族烃基，(ⅱ)具有取代基的芳香族烃基，(ⅲ)以式OR1(式中R1意义和上述相同。)表示的基和(ⅳ)用选自卤原子中的1～4个进行取代的环烯，Ar表示具有取代基的芳香族烃基，
Figure 998029520022154
表示的基，
Figure 998029520022155
表示的基，n为1-4的整数。
(29)含有式(1e)表示的化合物或其盐的药物组合物，
Figure 998029520022156
式中Ra表示具有取代基的脂肪族烃基，具有取代基的芳香族烃基，具有取代基的杂环基，式OR1a(式中R1a表示氢原子或具有取代基的脂肪族烃基)表示的基，或式 (式中R1a的意义和上述相同，R1b和R1a相同或不同，表示氢原子或具有取代基的脂肪族烃基)表示的基，R0a表示氢原子或脂肪族烃基，或R1a和R0a一起形成键，Ar表示具有取代基的芳香族烃基，式
Figure 998029520023158
表示的基，是式
Figure 998029520023159
表示的基，n为1-4的整数。
(30)含有以式(1f)表示化合物或其盐的药物组合物
式中R2a表示氢原子或脂肪族烃基，R1a、Ara、n和式
Figure 998029520023161
表示的基和上述(29)记载的意义相同。
(31)含有以式(1g)表示化合物或其盐的药物组合物，
Figure 998029520023162
式中R1a、R2a和Ara和上述(30)记载的意义相同，式 表示的基，是
Figure 998029520023164
表示的基。
(32)一氧化氮和／或细胞因子的产生抑制剂的上述(28)～(31)中任何一项记载的药物组合物。
(33)用于心脏病、自身免疫疾病或败血性休克的预防治疗剂的上述(32)记载的药物组合物。
(34)为制造用于一氧化氮和／或细胞因子的产生抑制剂，使用式(1aa)或(1e)表示的化合物或其盐。
(35)抑制一氧化氮和／或细胞因子产生的方法，其特征是对哺乳动物给予有效量的式(1aa)或(1e)表示的化合物或其盐。
(36)为制造对心脏病，自身免疫疾病或败血性休克的预防治疗剂，使用式(1aa)或(1e)表示的化合物或其盐，
(37)对心脏病，自身免疫疾病或败血性休克的预防治疗方法，特征是对哺乳动物给予有效量的式(1aa)或(1e)表示的化合物或其盐，
(38)上述(1)或(2)记载化合物的前体药物，
(39)提供含有上述(38)记载的药物前体的药物组合物，等。
本说明书中，R表示具有取代基的脂肪族烃基，具有取代基的芳香族烃基，具有取代基的杂环基，式OR1(式中R1表示氢原子或具有取代基的脂肪族烃基。)表示的基，或式
Figure 998029520024165
(式中R1b表示氢原子或具有取代基的脂肪烃基，R1c和R1b相同或不同，表示氢原子或具有取代基的脂肪族烃基)表示的基，或者与R0一起形成键，尤其是式OR1[R1意义与前同]表示的基为优选。
Ra表示具有取代基的脂肪族烃基，具有取代基的芳香族烃基，具有取代基的杂环基，式OR1a(式中R1a表示氢原子或具有取代基的脂肪族烃基)表示的基，或式
Figure 998029520024166
(式中R1a的意义同前，R1b和R1a相同或不同，表示氢原子或具有置换基的脂肪族烃基)表示的基，或者与R0a一起形成键，尤其是以式OR1a[R1a的意义同前。]表示的基为优选。
R和R0一起形成键时，式(1aa)表示的化合物可以用式(1hh)表示
[式中各符号的意义同前。]
具体地，可用式(1cc)或用式(1ii)表示
Figure 998029520025168
[式中，各符号和上述同意义相同]
[式中，各符号和上述意义同相]
R和R0一起形成键时，式(1a)表示的化合物可以用式(1h)表示，[式中，各符号和上述意义相同]，具体地，可用式(1c)或式(1i)表示
Figure 998029520025171
[式中，各符号和上述意义为相同]
Figure 998029520025172
[式中，各符号和上述意义相同]
Ra和R0a一起形成键，式(1e)可用式(1j)表示
[式中，各符号和上述意义相同]
具体地，可以用式(1k)或(1m)表示。
Figure 998029520026174
[式中，各记号的意义同前。]或
Figure 998029520026175
[式中，各记号的意义同前。]
当R是式OR1[式中R1的意义同前。]表示的基时，式(1aa)表示的化合物可以用式(1bb)表示
[式中各符号的意义同前。]，具体地可用式(1nn)或(1oo)表示
Figure 998029520026177
[式中各符号的意义同前。]或
Figure 998029520027178
[式中各符号的意义同前。]
当R是式OR1[式中R1的意义同前。]表示的基时，式(1a)表示的化合物可用式(1b)表示具体可以用式(1n)或式(1o)表示。
Figure 998029520027180
[式中各符号的意义同前。]，或
Figure 998029520027181
[式中各符号的意义同前。]
当Ra是用式OR1a[式中R1a的意义同前。]表示的基时，式(1e)表示的化合物可以用式(1f)表示
Figure 998029520027182
[式中各符号的意义同前。]，具体可以用式(1p)或式(1q)表示
[式中各符号的意义同前。]，或
[式中，各符号的意义同前。]
作为式(1aa)表示的化合物优选是式(1cc)或(1nn)表示的化合物，作为式(1a)表示的化合物优选是式(1c)或式(1n)表示的化合物，作为式(1e)表示的化合物优选是式(1k)或式(1p)表示的化合物。
同样，式(1d)表示的化合物可以用式(1r)或式(1s)表示
[式中各符号的意义同前。]，或
Figure 998029520028186
[式中各符号的意义同前。]，
式(1g)表示的化合物可以用式(1t)或式(1u)表示
Figure 998029520029187
[式中各符号的意义同前。]，或
Figure 998029520029188
[式中各符号的意义同前。]
作为式(1d)表示的化合物优选是式(Ir)表示的化合物，作为式(1g)表示的化合物优选是式(1t)表示的化合物。
在式(1a)表示的化合物中，n为1或2，(ⅰ)当R1是氢原子或乙基，R0是甲基，且Ar是苯基时，或(ⅱ)R和R0一起形成键。且Ar是苯基、2-甲基苯基、4-溴苯基、4-甲氧苯基或2，6-二甲基苯基时，则式
Figure 998029520029189
表示的基是式 表示的基。而且，n为1-4。当(ⅰ)R1是氢原子或具有取代基的低级烷基，R0是具有取代基的低级烷基，且Ar是具有取代基的苯基时，或(ⅱ)R和R0一起形成键，且Ar是具有取代基的苯基时， 示的基可以是式
Figure 998029520029192
表示的基。
在式(1b)表示的化合物中，n为1或2，当R1是氢原子或乙基，R0是甲基、且Ar是苯基时，式
Figure 998029520029193
表示的基是式
Figure 998029520029194
表示的基。而且，n为1-4，当R1是氢原子或具有取代基的低级烷基、R0是具有取代基的低级烷基，且Ar是具有取代基的苯基时，则式 基可以是式 表示的基。
作为R、R1、R1a、R1b、R1c表示的“具有取代基的脂肪族烃基”的“脂肪族烃基”，R0、R0a、R2、R2a表示的“脂肪族烃基”，例如，优选是烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基等。
作为烷基，例如优选是直链或支链的1-20个碳原子的烷基等(例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基等)，特别好的，例如是1-6个碳原子的低级烷基(例如，甲基、乙基、正-丙基、异丙基、丁-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基等)。
作为环烷基，例如优选的是3-10个碳原子的环烷基(例，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等)，特别好的是3-6个碳原子的环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)。
作为环烷基烷基，例如优选的是4-12个碳原子的环烷基烷基(例，环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基等)，特别好的是4-8个碳原子(其中尤其是4-7个)的环烷基烷基(例，环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等)。
作为链烯基，例如优选的是3-6个碳原子的低级链烯基(例，丙烯基、丁烯基、戊烯基等)，特别好的是3-4个碳原子的低级链烯基(例，丙烯基、丁烯基等)。
作为炔基，例如优选的是3-6个碳原子的低级炔基(例，丙炔基、丁炔基、戊炔基等)、特别好的是3-4个碳原子的低级炔基(例如，丙炔基、丁炔基等)。
作为“具有取代基的脂肪族烃基”的“取代基”，例如可使用杂环基、氧代基、羟基、C1-6烷氧基、C3-10(其中尤其是C3-6)环烷氧基、C6-10芳氧基、C7-19(其中尤其是C7-12)芳烷氧基、杂环氧基、C1-6烷硫基(该硫原子可以氧化)、C3-10(其中尤其是C3-6)环烷硫基(该硫原子可以氧化)、C6-10芳硫基(该硫原子可以氧化)、C7-19(其中尤其是C7-12)芳烷硫基(该硫原子可以氧化)、杂环硫基、杂环亚硫酰基、杂环磺酰基、硝基、卤原子、氰基、羧基、C1-10(其中尤其是C1-6)烷氧基羰基、C3-6环烷氧基-羰基、C6-10芳氧基-羰基、C7-19(其中尤其是C7-12)芳烷氧基-羰基、杂环氧羰基、C6-10芳基-羰基、C1-6烷酰基、C3-5链烯酰基、C6-10芳基-羰氧基、C2-6烷酰氧基、C3-5链烯酰氧基、具有取代基的氨基甲酰基、具有取代基的硫代氨基甲酰基、具有取代基的氨基甲酰氧基、C1-6烷酰基氨基、C6-10芳基-羰氨基、C1-10(其中尤其是C1-6)烷氧-羰酰氨(    )基、C6-10芳氧-羰酰氨基、C7-19(其中尤其是C7-12)芳烷氧基-羰酰氨基、C3-10(其中尤其是C3-6)环烷氧-羰氧基、具有取代基的脲基、具有取代基的C6-10芳基等。
这些取代基取代到上述“脂肪族烃基”的可取代部位，取代基并不仅限定1个，可以是相同或不同的多个(2-4个)取代基。
作为“C1-6烷氧基”，例如有甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基、正-己氧基等，作为“C3-10环烷氧基”，例如有环丙氧基、环己氧基等、作为“C6-10芳氧基”，例如有苯氧基、萘氧基等、作为“C7-19芳烷氧基”，例如有苄氧基、1-苯乙氧基、2-苯乙氧基、二苯甲氧基、1-萘基甲氧基等、作为“C1-6烷硫基(该硫原子可以氧化)”，例如有甲硫基、乙硫基、正-丙硫基、正-丁硫基、甲亚硫酰基、甲磺酰基等，作为“C3-10环烷硫基(该硫原子可以氧化)”，例如有环丙硫基、环己硫基、环戊亚硫酰基、环己磺酰基等，作为“C6-10芳硫基(该硫原子可以氧化)”，例如有苯硫基、萘硫基、苯亚硫酰基、苯磺酰基等、作为“C7-19芳烷硫基(该硫原子可以氧化)”，例如有苄硫基、苯乙硫基、二苯甲硫基、苄亚硫酰基、苄磺酰基等，作为“卤原子”，例如有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，作为“C1-10烷氧-羰基”，例如有甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧羰基、异丙氧羰基、正-丁氧羰基、异丁氧羰基、叔-丁氧羰基等，作为“C3-6环烷氧羰基”，例如有环丙氧羰基、环戊氧羰基、环己氧羰基、降冰片氧羰基等，作为“C6-10芳氧-羰基”，例如有苯氧羰基、萘氧羰基等，作为“C7-19芳烷氧-羰基”，例如有苄氧羰基、二苯甲氧羰基、2-苯乙氧羰基等，作为“C6-10芳基-羰基”，例如有苯甲酰基、萘酰基、苯乙酰基等，作为“C1-6烷酰基”，例如有甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基等，作为“C3-5链烯酰基”，例如有丙烯酰基、巴豆酰基等，作为“C6-10芳-羰氧基”，例如有苯甲酰氧基、萘酰氧基、苯乙酰氧基等，作为“C2-6烷酰氧基”，例如有乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、新戊酰氧基等，作为“C3-5链烯酰氧基”，例如有丙烯酰氧基、巴豆酰氧基等。
作为“具有取代基的氨基甲酰基”，例如用选自C1-4烷基(例甲基、乙基等)、苯基、C1-7酰基(例乙酰基、丙酰基、苄酰基等)、C1-4烷氧-苯基(例甲氧苯基等)等中的一或二个取代基进行取代的氨基甲酰基或环状氨基羰基等，具体地，例如有氨甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-苯基氨基甲酰基、N-乙酰氨基甲酰基、N-苯酰基氨基甲酰基、N-(P-甲氧苯基)氨基甲酰基、1-吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、1-哌嗪基羰基、吗啉基羰基等。作为“具有取代基的硫代氨基甲酰基”，例如用选自C1-4烷基(例甲基、乙基等)，苯基等中的一或二个取代基取代的硫代氨基甲酰基，具体地，有硫代氨基甲酰基、N-甲基硫代氨基甲酰基、N-苯基硫代氨基甲酰基等。作为“具有取代基的氨基甲酰氧基”，例如用选自C1-4烷基(例甲基、乙基等)、苯基等中的一或二个取代基取代的氨基甲酰氧基，具体地，例如有氨基甲酰氧基、N-甲基氨基甲酰氧基、N，N-二甲基氨基甲酰氧基、N-乙基氨基甲酰氧基、N-苯基氨基甲酰氧基等。
作为“C1-6烷酰氨基”，例如有乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、新戊酰氨基等，作为“C6-10芳-羰氨基”，例如有苯甲酰氨基、萘酰氨基、酞酰亚胺基等，作为“C1-10烷氧-羰酰氨基”，例如有甲氧羰酰氨基(CH3OCONH)、乙氧羰酰氨基、叔-丁氧羰酰氨基等，作为“C6-10芳氧基-羰酰氨基”，例如有苯氧羰酰氨(C6H5OCONH-)等，作为“C7-10芳烷氧基-羰酰氨基”、例如有苄氧羰酰氨基(C6H5CH2OCONH-)、二苯甲氧基羰酰氨基等，作为“C1-10烷氧-羰氧基”，例如有甲氧羰氧基、乙氧羰氧基、正-丙氧羰氧基、异丙氧羰氧基、正-丁氧羰氧基、叔-丁氧羰氧基、正-戊氧羰氧基、正-己氧羰氧基等，作为“C6-10芳氧基-羰氧基”，例如有苯氧基羰氧基、萘氧基羰氧基等，作为“C7-19芳烷氧基-羰氧基”，例如有苄氧基羰氧基、1-苯乙氧基羰氧基、2-苯乙氧基羰氧基、二苯甲氧基羰氧基等，作为“C3-10环烷氧基羰氧基”，例如有环丙氧基羰氧基、环己氧基羰氧基等。
作为“具有取代基的脲基”，例如用选自C1-4烷基(例甲基、乙基等)、苯基等中的一至三个(其中尤其是一或二个)取代基取代的脲基，例如脲基、1-甲基脲基、3-甲基脲基、3，3-二甲基脲基、1，3-二甲基脲基、3-苯基脲基等。
作为“具有取代基的脂肪族烃基”的“取代基”，在用杂环基、杂环氧基、杂环硫基、杂环亚硫酰基、杂环磺酰基或杂环氧羰基时，杂环基是可以去除1个结合在杂环上的氢原子的基，例如，表示含有1-多个，优选含有1-4个氮原子(可氧化)、氧原子、硫原子等杂原子的5-8元环(其中尤其是5-6元环)的基，或它的稠环基。作为这样的杂环基，例如有吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噻唑基、异噻咪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、吡喃基、硫代吡喃基、二喔星基(ジオキシニル)、间二氧杂环戊烯(ジオキソリル)基、喹啉基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、1，5-，1，6，1，7-，1，8-，2，6-或2，7-亚萘基、噻吩并[2，3-d]吡啶基、苯并吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、二噁烷基等。
这些杂环基，可用选自C1-4烷基(例，甲基、乙基等)、羟基、氧代、C1-4烷氧基(例，甲氧基、乙氧基等)等中的1-3个取代基，在可取代的部位进行取代。
作为“具有取代基的C6-10芳基”的“C6-10芳基”，例如有苯基、萘基等。该C6-10芳基，用选自上述“具有取代基的脂肪族基”的“取代基”(除了具有取代基的C6-10芳基外)中的取代基在可取代的部位进行取代。这些取代基在该C6-10芳基的可取代部位进行取代时，该取代基并不限定1个，可以是相同或不同的多个(2-4个)。
“具有取代基的脂肪族烃基”，取代基和脂肪族烃基一起形成可取代的稠合环基，作为这样的稠合环基，有茚满基、1，2，3，4-四氢萘基等。该稠合环基，用选自上述“具有取代基的脂肪族烃基”的“取代基”中的取代基在可取代的部位进行取代。这些取代基在该稠合环基的可取代部位进行取代，该取代基并不限于1个，可以是相同或不同的多个(2-4个)。
作为R、R1、R1a、R1b、R1c，例如具有取代基的1-6个碳原子的低级烷基(例，甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁氧羰甲基、羟乙基等)。其中，优选是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基等。更好的是甲基、乙基、正-丙基等，其中最好的是乙基等。
作为R2、R2a，例如有氢原子、1-6个碳原子的低级烷基(例，甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁氧羰甲基、羟乙基等)等，尤其是氢原子、甲基等，其中最好是氢原子等。
作为用Ar、Ara表示的“具有取代基的芳香族烃基”中的“芳香族烃基”，有6-14个碳原子的芳香族烃基(例，苯基、萘基、联苯基、蒽基、茚满基等)等，尤其是6-10个碳原子的芳基(例、苯基、萘基等)，其中特别优选的是苯基等。
作为用Ar、Ara表示的“具有取代基的芳香族烃基”中的“取代基”，例如有卤原子(如，氟、氯、溴、碘等)，低级(C1-4)烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基等)，低级(C1-4)烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、低级(C1-4)烷氧羰基(如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等)、羧基、硝基、氰基、羟基、酰氨基(如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等1-4个碳原子的烷酰氨基等)、3-6个碳原子的环烷基(如，环丙基、环戊基等)、6-10个碳原子的芳基(如，苯基、萘基、茚满基等)、卤代低级(C1-4)烷基(如，三氟甲基、三氟乙基等)、卤代低级(C1-4)烷氧基(如，三氟甲氧基，1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基等、低级(C1-4)烷硫基(如，甲硫基、乙硫基、丙酰硫基等)、低级(C1-4)烷基磺酰基(如，甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等)、低级(C1-4)烷酰基(如，甲酰基、乙酰基、丙酰基等)、5元芳香族杂环基(如，1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基等)、氨基甲酰基、低级(C1-4)烷基-氨基甲酰基(如，甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、丙酰氨基甲酰基等)、低级(C1-4)烷氧-羰基-低级(C1-4)烷基-氨基甲酰基(如，丁氧羰基甲基氨基甲酰基、乙氧羰基甲基氨基甲酰基等)、1，3-二酰胍基-低级(C1-4)烷基(如，1，3-二乙酰胍基甲基、1，3-双-叔-丁氧羰基胍基甲基等)、优选是卤原子(如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)、低级(C1-4)烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基等)等，更好的是氟原子、氯原子、甲基。
这些取代基在该芳香族烃基的可取代部位上进行取代，取代基的数优选为1-5个，更好为1-3个，1-2个尤其好。当存在2个以上取代基时，该取代基可以相同或不同。
作为Ar、Ara，具体地，例如有苯基、卤代苯基、低级(C1-4)烷苯基、低级(C1-4)烷氧苯基、低级(C1-4)烷氧羰苯基、羧苯基、硝苯基、氰苯基、卤代低级(C1-4)烷苯基、卤代低级(C1-4)烷氧苯基、低级(C1-4)烷酰苯基、用5元芳香族杂环取代的苯基、低级(C1-4)烷氧-羰基-低级(C1-4)烷基-氨基甲酰苯基、1，3-二酰胍基-低级(C1-4)烷苯基、以卤素和低级(C1-4)烷基取代的苯基、用卤素和低级(C1-4)烷氧羰基取代的苯基、用卤素和氰基取代的苯基、用卤素和5元芳香族杂环取代的苯基、用卤素和低级(C1-4)烷氧-羰基-低级(C1-4)烷基-氨基甲酰基取代的苯基等。
作为Ar、Ara优选是卤代苯基、低级(C1-4)烷苯基、用卤素和低级(C1-4)烷氧羰基取代的苯基等。
作为Ar、Ara，优选是用式
Figure 998029520035197
[式中R4和R5可相同或不同，表示卤原子或低级烷基、n为0-2的整数。]表示的基，R4和R5中至少一个是卤原子。
作为用R4和R5表示的卤原子，最好是氟原子或氯原子。
作为卤代苯基，例如有2，3-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氟苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二氯苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、4-溴-2-氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，4，6-三氟苯基等。
作为低级(C1-4)烷苯基，例如有2-乙苯基、2，6-二异丙苯基等，作为低级(C1-4)烷氧苯基，例如有4-甲氧苯基等。
作为低级(C1-4)烷氧-羰苯基，例如有2-乙氧羰苯基、2-甲氧羰苯基、4-甲氧羰苯基等，作为卤代低级(C1-4)烷苯基，例如有2-三氟甲苯基等，作为卤代低级(C1-4)烷氧苯基，例如有2-三氟甲氧苯基、4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基等。
作为低级(C1-4)烷酰苯基，例如有2-乙酰苯基等，作为用5元芳香族杂环取代的苯基，例如有4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基、4-(2H-四唑-2-基)苯基、4-(1H-四唑-1-基)苯基、4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基等，低级(C1-4)烷氧-羰基-低级(C1-4)烷基-氨基甲酰苯基，例如有4-(N-乙氧羰基甲基氨基甲酰基)苯基等，作为1，3-二酰胍基-低级(C1-4)烷苯基，例如有4-(1，3-双-叔-丁氧羰基胍基甲基)苯等。
作为用卤素和低级(C1-4)烷基取代的苯基，例如有2-氟-4-甲苯基、2-氯-4-甲苯基、4-氟-2-甲苯基等，作为用卤素和低级(C1-4)烷氧基-羰基取代的苯基，例如有2-氯-4-甲氧羰基苯基等，作为用卤素和氰基取代的苯基，有2-氯-4-氰基苯基等，作为用卤素和5元芳香族杂环取代的苯基，例如有2-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基等，作为用卤素和低级(C1-4)烷氧-羰基-低级(C1-4)-烷基-氨基甲酰基取代的苯基，例如有2-氯-4-(N-叔-丁氧羰基甲基氨基甲酰基)苯基、2-氯-4-(N-乙氧羰基甲基氨基甲酰基)苯基等。
更具体地，作为Ar、Ara，尤其是苯基，用1-3个(其中尤其是1-2个)卤原子取代的苯基(如，2，3-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氟苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二氯苯基、4-溴-2-氟苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基等)，用卤素和低级(C1-4)烷基取代的苯基(如，2-氯-4-甲苯基、4-氟-2-甲苯基等，其中用1-3个(其中尤其是1-2个)的卤素取代的苯基(例，2，3-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4，5-三氟苯基)，用卤素和低级(C1-4)烷基取代的苯基(例，2-氯-4-甲苯基、4-氟-2-甲苯基等)。最好是2，4-二氟苯基、2-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-4-甲基苯基、尤其好的是2，4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基等。
本说明书中，环A表示(ⅰ)具有取代基的脂肪族烃基，(ⅱ)具有取代基的芳香族烃基，(ⅲ)以式(OR1)(式中R1意义同前)表示的基和(ⅳ)用选自卤原子的1-4个取代的环烯，优选是(ⅰ)具有取代基的脂肪族烃基，(ⅱ)具有取代基的芳香族烃基和(ⅳ)用选自卤原子的1-4个取代的环烯。
这些取代基在环A上可取代的碳原子上进行取代，环A用多个取代基取代时，这些取代基的种类可以相同或不同。可以在同一个碳原子上取代2个取代基，也可以在不同的碳原子上取代多个取代基。
作为环A的取代基的“具有取代基的脂肪烃基”，可以使用和上述R1、R1a、R1b、R1c表示的“具有取代基的脂肪族烃基”相同的取代基。
作为环A的取代基的“具有取代基的芳香族烃基”，例如可以使用和上述Ar、Ara表示的“具有取代基的芳香族烃基”相同的取代基。
作为环A的取代基的“具有取代基的杂环基”，例如可以使用和上述R、R1、R1a、R1b、R1c表示的“具有取代基的脂肪族烃基”的“取代基”相同的“杂环基”。
作为环A的取代基，有1或2个C1-6烷基(如，甲基、叔-丁基等C1-4烷基)、苯基、卤原子(例，氟、氯、溴、碘等)等。
[式中n的意义同前]表示的基，优选是式
Figure 998029520037199
Figure 998029520037200
[式中n的意义同前]表示的基，但最好是用式
Figure 998029520037201
中n意义同前]表示的基。
[式中n的意义同前]表示的基，优选为式
Figure 998029520037203
[式中n的意义同前]表示的基，但最好是用式
Figure 998029520037205
中n的意义同前]表示的基。
以式 表示的基，优选为式
Figure 998029520037207
表示的基，但最好是用 表示的基。
n表示1-4的整数，优选为1-3，最好是2。
作为式(1aa)表示的化合物。优选是式(1bb)表示的，作为式(1a)表示的化合物，优选是式(1b)表示的。
作为式(1bb)表示的化合物，优选是式(1nn)表示的，作为式(1b)表示的化合物，优选是用式(1n)表示的。
作为式(1bb)、(1b)表示的化合物，R1是具有取代基的低级烷基，R2是氢原子或低级烷基，Ar是具有取代基的苯基，n为1，2或3，优选的，R1是有取代基的低级烷基，R2是氢原子，Ar是以卤原子取代的苯基，n是2。
作为式(1cc)、(1c)表示的化合物，优选的，Ar是具有取代基的苯基，n为2的。
作为X1表示的去离基，例如有卤原子(如，氯、溴、碘等)，氯原子最好。
在式(1aa)、(1bb)、(1cc)、(1a)、(1b)、(1c)、(1d)、(1e)、(1f)、(1g)表示的化合物中，存在立体异构体时，各种立体异构体及这些立体异构体的混合物都包含在本发明范围内。
另外，式(1aa)表示的化合物是式(1cc)或(1nn)表示的化合物时，式(1a)表示的化合物是式(1c)或(1n)表示的化合物时，式(1e)表示的化合物是式(1k)或(1p)表示的化合物时，式(1d)表示的化合物是式(1r)表示的化合物时，和式(1g)表示的化合物是式(1t)表示的化合物时，根据各种环烯或环己烯环内的不对称碳的基，存在光学异构体，各种光学异构体及它们的光学异构体混合物都包含在本发明中。
作为式(1a)表示的化合物，优选的是d-乙基6[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯、乙基6-[N-(2-氯苯基)氨磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯、乙基6-[N-(2-氯-4-甲苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯或d-乙基6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯或其盐等。
上述化合物中，对于式(Ⅳ-ⅰ)表示的化合物和式(Ⅳ-ⅱ)表示的化合物
Figure 998029520038209
[式中n为1或2]和
Figure 998029520038210
[式中n为1或2]其制造方法在美国化学学会期刊(J-Am．Chem．Soc．)第101卷6981-6991页(1979)中已有报导。
对于式(1W)表示的化合物，其制造方法在四面体(Tetrahedron)第52卷，783-790页(1996)中已有报导。
Figure 998029520039211
[式中，Arb表示苯基、2-甲基苯基、4-溴苯基、4-甲氧苯基或2，6-二甲苯基。]
以下描述本发明化合物(1a)、(1b)、(1c)或其盐的制造方法。
以下的制备方法不仅适用于本发明化合物(1a)、(1b)、(1c)，也适用于它们的盐，在以下说明中有时只简称为化合物(1a)、(1b)、(1c)。对于本发明化合物(1aa)、(1bb)、(1cc)或其盐同样可以制造。
以下，在化合物(1a)中，虽然描述了R是OR1[式中R1意义同前]时的制造方法，但是，R是具有取代基的脂肪族烃基，具有取代基的芳香族烃基、具有取代基的杂环基，
Figure 998029520039212
[式中各符号的意义同前]表示的基时，也可以同样制造。
在本发明化合物(1a)中，R是式OR1[式中R1的意义同前]，R0是氢原子或脂肪族烃基的化合物，即化合物(1b)，具体地，化合物(1n)和(1o)，例如是由式(11a)表示的化合物或其盐
[式中各符号的意义同前]。
Figure 998029520039214
(111a)[式中各符号的意义同前]表示的化合物或其盐进行反应，或将通过化合物(11a)或其盐和化合物(111a)或其盐的反应而得到的生成物，以自身公知的方法，加水分解而制造。
在化合物(11a)和化合物(111a)进行反应的过程中，化合物(11a)的式 [式中n的意义同前]表示的基， [式中n的意义同前]表示的基的异构化，在化合物(1b)中式 [式中n的意义同前]表示的基，
Figure 998029520040218
[式中n的意义同前]的化合物，即制造以式(1n)表示的化合物。
化合物(11a)或其盐和化合物(111a)或其盐的反应，是在碱的存在下或不存在下，可以在对反应没有妨碍的溶剂中或无溶剂下进行。在本反应中，对于化合物(11a)或其盐，最好以1-5倍(摩尔)的化合物(111a)或其盐进行反应，1-2倍(摩尔)进行反应更好。作为该碱，可以使用无机碱(如，氢化钠、氢化钾、氢氧化钠等)，有机碱(如，三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺等)，最好使用三乙基胺等有机碱。存在碱时的用量，对于化合物(11a)，最好为0．5～5倍的量(摩尔比)，0．9-2倍的量更好(摩尔比)。
作为在化合物(11a)和化合物(111a)反应中使用的，对反应没有妨碍的溶剂，例如可用亚砜类(如，二甲基亚砜等)、醚类(如，二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等)、腈类(如，乙腈等)、芳香族烃类(如，苯、甲苯、二甲苯等)、卤化烃类(如，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、酯类(如，醋酸乙酯等)、酰胺类(如，二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮等)等。这些溶剂可以使用1种，也可以使用以适当比率混合的2种以上的溶剂。
在化合物(11a)和化合物(111a)的反应中，反应温度约为-10～100℃，约0～60℃更好。反应时间约为0．5～50小时，约0．5～30小时更好。
作为本反应中的生成物是作为化合物(1n)和化合物(1o)的各单一的化合物制造，也可以制造混合物。在化合物(1o)中，R2是氢原子时，根据反应条件和／或单分离条件可进行闭环反应，也可以制造式(1i)表示的化合物。
在本发明化合物(1b)中，R2是“具有取代基的脂肪族烃基”的化合物，例如，可将式(1x)表示的化合物或其盐
Figure 998029520040219
[式中各符号的意义同前]和式R2b-X2(111b)表示的化合物进行反应，
式中X2表示去离基(如，卤原子(如，氯原子、溴原子、碘原子等)或式-O3SR3(式中R3表示1-4个碳原子的低级烷基或具有取代基的苯基)表示的基等)，R2b表示具有取代基的脂肪族烃基。
或将化合物(1x)或其盐和化合物(111b)或其盐进行反应而得到的生成物，以本身公知的方法加水分解而进行制造。
化合物(1x)或其盐和化合物(111b)的反应，可在碱的存在或不存在下，在不妨碍反应的溶剂中或无溶剂下进行。本反应中，对于化合物(1x)，优选是与1-5倍量(摩尔比)的化合物(111b)反应，1-2倍量(摩尔比)反应更好。作为碱，可使用无机碱(如，碳酸钾、氢化钠、氢化钾、氢氧化钠等)、有机碱(如，三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺等)。存在碱时的碱用量，对于化合物(1x)，优选为0．5-5倍的量(摩尔比)、0．9-2倍的量(摩尔比)更好。
作为化合物(1x)和化合物(111b)反应时，作为不妨碍反应的溶剂，可使用亚砜类(如，二甲基亚砜等)、醚类(如，二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等)、腈类(如，乙腈等)、芳香族烃类(如，苯、甲苯、二甲苯等)、卤化烃类(如，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、酯类(如，醋酸乙酯等)、酰胺类(例，二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷二酮、1-甲基-2-吡咯烷酮等)等。这些溶剂可以使用一种，也可以使用以适当比例混合的二种以上溶剂。
在化合物(1x)和化合物(111b)反应时，反应温度约为-10～100℃，约0-60℃更好。反应时间约为0．1-50小时，0．5-10小时更好。
本发明化合物(1b)中，R1是具有取代基的脂肪族烃基的化合物，例如，将式(1y)，
[式中M表示氢原子或碱金属(如，锂、钠、钾等)，其他符号的意义同前]表示的化合物或其盐，和式R1-X2(111c)[式中各符号的意义同前]表示的化合物或其盐反应而进行制造。
化合物(1y)和化合物(111c)的反应，可在碱的存在或不存在下，在不妨碍反应的溶剂中或无溶剂下进行。本反应中，对于化合物(1y)，优选以1-10倍量(摩尔比)的化合物(111c)反应，以1-5倍量(摩尔比)反应更好。作为该碱，可用无机碱(如，氢化钠、氢化钾、氢氧化钠等)、有机碱(如，三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺等)。存在碱时的碱用量，对于化合物(1y)。优选为约0．5-5倍的量(摩尔比)，约0．9～2倍量(摩尔比)更好。
在化合物(1y)和化合物(111c)反应时，作为不妨碍反应的溶剂，可使用亚砜类(如，二甲基亚砜等)、醚类(如，二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等)、腈类(如，乙腈等)、芳香族烃类(如，苯、甲苯、二甲苯等)、卤化烃类(如，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、酯类(如，醋酸乙酯等)、酰胺类(例，二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷二酮、1-甲基-2-吡咯烷酮等)，这些溶剂可使用一种，也可以使用以适当比率混合的二种以上的溶剂。
在化合物(1y)和化合物(111c)的反应中，反应温度约为-10-150℃，0-120℃更好。反应时间约为0．5-50小时，0．5-30小时更好。
关于本发明化合物(1b)中，R1是低级(C1-6)烷基的化合物，是由式(1z)表示的化合物或其盐，
Figure 998029520042221
[式中R1b表示氢原子或低级(C1-6)烷基，其他符号的意义同前]，和式R1c-OH(111d)[式中R1c表示低级(C1-6)烷基]表示的化合物反应，而进行制造。
化合物(1z)和化合物(111d)的反应，可在酸存在下，不妨碍反应的溶剂中，或无溶剂中进行。本反应中，对于化合物(1z)，优选用过量的化合物(111d)，通常以10-300倍量(摩尔比)反应更好。作为该酸，可使用无机酸(如，硫酸、盐酸、溴化氢酸、磷酸等)，或有机酸(如，甲苯磺酸、苯磺酸、甲基磺酸、等)，其用量，对于化合物(1z)，优选约为0．001～50倍量(摩尔比)，以约0．1-5倍量(摩尔比)更好。
在化合物(1z)和化合物(111d)的反应中，所使用的不妨碍反应的溶剂，如可使用亚砜类(如，二甲基亚砜等)、醚类(如，二乙醚、四氢呋喃、二烷等)、腈类(如，乙腈等)、芳香族烃类(如，苯、甲苯、二甲苯等)、卤化烃类(如，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、酰胺类(如，二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉、1-甲基-2-吡咯烷酮等)，这些溶剂可以使用1种，也可以使用以适当比率混合的2种以上的溶剂。
在化合物(1z)和化合物(111d)的反应中，反应温度优选约为0-150℃，10-120℃更好，反应时间优选为1-300小时，10-200小时更好。
本发明化合物(1a)中，R和R0一起表示形成的键，且式 中n的意义同前]表示的基，
Figure 998029520043223
[式中n的意义同前]表示的化合物，即化合物(1c)，例如式(11b)表示的化合物或其盐，
[式中各符号的意义同前]，通过进行闭环反应而制造。该闭环反应，可通过使用通常的羧基和氨基进行脱水缩合形成酰胺的方法而进行，这种方法，例如在“泉谷信夫、加藤哲夫、青柳东彦、胁道典的“肽合成的基础和实验”丸善株式会社(1985)”中有描述。
更具体地，在不妨碍反应的溶剂中，在碱的存在或不存在下，在添加剂的存在或不存在下，通过使缩合剂作用于化合物(11b)而进行闭环反应。
作为本反应中不妨碍反应的溶剂，例如，可使用亚砜类(如，二甲基亚砜等)、醚类(如，二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等)、腈类(如，乙腈等)、芳香族烃类(如，苯、甲苯、二甲苯等)、卤化烃类(如，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯甲烷等)、酯类(如，醋酸乙酯等)、酰胺类(如，二甲基甲酰胺、乙酰胺、二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉、1-甲基-2-吡咯烷酮等)等。这些溶剂可使用1种，也可使用以适当比率混合的2种以上的溶剂。
作为该碱，例如可使用有机碱(如，三乙胺、吡啶、二异丙胺等)等。存在碱时的使用量，对于化合物(11b)，优选约0．01-100倍量(摩尔比)，约0．1-10倍量(摩尔比)的更好。
作为添加剂，例如可使用活性酯化剂(如，1-羟基苯并三唑、N-羟基斯基辛(スキシン)亚胺等)。存在添加剂时的使用量，对于化合物(11b)，约为0．01～100倍量(摩尔比)，0．1～10倍量(摩尔比)更好。
作为缩合剂，例如有N，N′-二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺、氰基磷酸二乙酯、二苯基磷酰基叠氮化物、羰基咪唑。其中，N，N′-二环己基碳化二亚胺、氰基磷酸二乙酯尤其好，缩合剂的用量，对化合物(11b)，优选约为0．01～100倍量(摩尔)，约0．1～10倍量(摩尔比)更好。反应温度约为-10～100℃，0～50℃更好。反应时间约为0．5～50小时，约0．5～30小时更好。
将这样制得的本发明化合物(1aa)、(1bb)、(1cc)、(1a)、(1b)、(1c)，通过自身公知的方法，例如萃取、浓缩、中和、过滤、结晶、再结晶、色谱法等方法，从反应混合物中单独分离，进行精制。
得到的本发明化合物(1aa)、(1bb)、(1cc)、(1a)、(1b)、(1c)，当式 [式中n的意义同前]表示的基，
Figure 998029520044226
[式中n的意义同前]表示的基的化合物，和式
Figure 998029520044227
[式中n的意义同前]表示的基的化合物的
混合物时，则可利用公知的异构体分离方法进行分离，例如，使用醋酸乙酯／水作溶剂的硅胶色谱法，使用甲醇／水／醋酸作为溶剂的十八烷基柱色谱，可以分离这些异构体化合物。[式中n的意义同前]表示的基， 中n的意义同前]表示基的化合物，[式中n的意义同前]
表示的基的化合物的混合物而获得时，可以用同样的方法分离异构体化合物。
本发明化合物(1aa)、(1a)的前体药物，是指，在生物体内的生理条件下，因酶和胃酸等的反应，转变为化合物(1aa)、(1a)的化合物，即，由酶引起的氧化、还原、加水分解等，转变成化合物(1aa)、(1a)的化合物。作为化合物(1aa)、(1a)的前体药物，有化合物(1aa)、(1a)的氨基进行酰化、烷基化、磷酸化的化合物(如，化合物(1aa)、(1a)的氨基，进行二十烷基酰化、丙氨酰化、戊氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-酰基)甲氧羰基化、四氢呋喃酰化、吡咯烷甲基化、特戊酰基氧甲基化，叔-丁基化的化合物等)，化合物(1aa)、(1a)的羟基，进行酰化、烷基化、磷酸化、硼酸化的化合物(如，化合物(1aa)、(1a)的羟基，进行乙酰化、十六烷基酰化、丙酰化、特戊酰化、丁二酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲基氨基甲基羰基化的化合物等)；化合物(1aa)、(1a)的羧基，进行酯化、酰胺化的化合物(如，化合物(1aa)、(1a)的羧基，进行乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、特戊酰基氧甲基酯化、乙氧羰基氧乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-酰基)甲基酯化、环己基氧羰基乙基酯化、甲基酰胺化的化合物等)等，这些化合物可使用自身公知的方法，从化合物(1aa)、(1a)进行制造。
又，化合物(1aa)、(1a)的前体药物，如広川书店1990年刊“医药品的开发”第7卷分子设计163-198页中记载的，在生理条件下可转变成化合物(1aa)、(1a)。
本发明化合物(1aa)、(1bb)、(1cc)、(1a)、(1b)、(1c)、化合物(1e)，例如可以形成和无机碱的盐、和有机碱的盐、和无机酸的盐、和有机酸的盐、和碱性或酸性氨基酸的盐等。作为和无机碱的盐，例如，可用钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐；铝盐、铵盐等。作为和有机碱的盐，例如，可用三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N，N′-二苄基亚乙基二胺等的盐。作为和无机酸的盐、可使用盐酸、溴化氢酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。作为和有机酸的盐，例如有和蚁酸、醋酸、三氟醋酸、富马酸、溴酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸等的盐。作为和碱性氨基酸的盐，例如，可以和精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐。作为和酸性氨基酸的盐，例如可和天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
本发明化合物(1aa)、(1a)的前体药物也可以形成同样的盐。
本发明化合物(1aa)、(1bb)、(1cc)、(1a)、(1b)、(1c)、化合物(1e)可以是水合物，也可以不是水合物，本发明化合物(1aa)、(1a)的前体药物可以是水合物，也可以不是水合物。
本发明化合物(1aa)、(1bb)、(1cc)、(1a)、(1b)、(1c)、化合物(1e)可以用同位素(如，3H、14C、35S、125I等)等进行标记，本发明化合物(1aa)、(1a)的前体药物也同样可以进行标记。
在本发明化合物(1aa)、(1bb)、(1a)或(1b)中，在环烯环内存在不对称碳时，例如，在化合物(1nn)、(1cc)、(1n)或(1c)中，如前所述，至少可存在2个立体异构体(光学异构体)，也可根据需要制造其他的异构体。
例如，在原料化合物(1x)、(1y)、(1z)中，式
Figure 998029520046231
[式中n的意义同前]表示的基，
Figure 998029520046232
[式中n的意义同前，*表示该碳原子的立体配置是单一的]表示的基，以式(1′x)、(1′y)、(1′z)表示的单一异构体，或以式(11b)表示的化合物的单一异构体，
[式中各符号的意义同前。]
Figure 998029520046234
Figure 998029520046235
[式中各符号的意义同前。]即以式(11′b)表示的化合物进行上述反应，可得到本发明化合物(1n)或(1c)的单一异构体。
Figure 998029520047236
[式中各符号的意义同前。]
在化合物(1nn)、(1cc)、(1n)或(1c)为2种以上异构体的混合物时，可采用通常的分离方法，例如，和旋光性酸(例，莰烷磺酸等)或旋光性碱(例，1-甲基苄基胺等)生成其盐的方法，利用各种色谱法(例，使用旋光性柱的液体色谱法等)，分别再结晶等分离方法，将各个异构体进行分离。
以式(11a)、(111a)、(1x)、(111b)、(1y)、(111c)、(1z)、(11b)、(1′x)、(1′y)、(1′z)、(11′b)表示的化合物，也可以用作盐，作为这些化合物的盐，必须是不妨碍反应的盐，例如可使用和无机碱的盐，和有机碱的盐、和无机酸的盐、和有机酸的盐，和碱性或酸性氨基酸的盐。作为和无机碱的盐，可用钠盐、钾盐等碱金属盐、钙盐、镁盐等碱土金属盐；铝盐、铵盐等。作为有机碱的盐，例如有和三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、N，N′-二苄基亚乙基二胺等的盐。作为和无机酸的盐，例如可和盐酸、溴化氢酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐，作为和有机酸的盐、例如可和蚁酸、醋酸、三氟醋酸富马酸、溴酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸等的盐。作为和碱性氨基酸的盐，例如可和精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐，作为和酸性氨基酸的盐，例如可和天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
在本发明的原料化合物(11a)中，R1是乙基，X1是氯原子的化合物
Figure 998029520047237
本反应式中的起始化合物(11c)的制造方法是公知的，例如在“四面体”，28卷，5923页(1972)，和30卷，3753页(1974)中记载的方法或以它为标准的方法进行制造。
本发明中的原料化合物(11a)是R1为乙基、X1为氯原子，n为1的化合物
Figure 998029520048238
n为2的化合物的制造方法是公知的，例如在美国化学学会期刊，101卷，6981页(1979)中记载的方法，或以它为标准的方法进行制造。
本发明中原料化合物(11a)，是R1为甲基、X1为氯原子、n为2的化合物
的制造方法是公知的，例如生物有机和药物化学通讯，5卷，325页(1995)中记载的方法，或以它为标准的方法进行制造。
本发明中的原料化合物(11a)中所含的其他化合物，也可按照上述方法或以它为标准的方法进行制造。
本发明中的原料化合物(11b)、(1y)，例如，可分别按以下所示反应的方法进行制造。
Figure 998029520049241
[式中各符号的意义同前]
[式中各符的意义同前]
化合物(1y)中，M为氢原子、R2为甲基、Ar为苯基、n为2。式表示的基的化合物
Figure 998029520049244
的制造方法是公知的，例如在“美国化学学会期刊”，101卷、6981页(1979)中记载的方法，或以它为标准的方法进行制造。
利用上述方法获得的原料化合物或合成中间体，可以使用自身公知的方法，例如，萃取、浓缩、中和、过滤、结晶、再结晶、色谱法、薄层色谱法等，可分别单独分离、精制。不进行分离的该反应混合物可用作下一工序的原料。
获得的原料化合物或合成中间体，其式
Figure 998029520049245
[式中n的意义同前]表示的基，是作为以式
Figure 998029520049246
[式中n的意义同前]表示的基的化合物，和式 [式中n的意义同前]表示的基的化合物的混合物获得时，可以使用公知的异构体分离方法进行分离，例如，用醋酸乙酯／水作溶剂的硅胶色谱法、用甲醇／水／醋酸作溶剂的十八烷基柱色谱法，将这些异构体化合物进行分离。
Figure 998029520050248
[式中n的意义同前]表示的基，是作为以式
Figure 998029520050249
[式中n的意义同前]表示的基的化合物，和以式 [式中n的意义同前]表示的基的化合物的混合物而获得时，可采用同样方法将异构体化合物进行分离。
本发明化合物(1aa)、化合物(1e)，以低毒性，具有抑制一氧化氮(NO)产生的作用，和具有抑制TNF-α、IL-1、IL-6等炎症性细胞因子产生的作用，可用作以下疾病的治疗药和／或预防药。哺乳动物(例如，猫、牛、犬、马、羊、猴、人等)的心脏疾病、自身免疫疾病、炎症性疾病、中枢神经系疾病、感染性疾病、败血症、败血休克等病症，例如，败血症、内毒素休克、外毒素休克、心率不全、休克、低血压、风湿性关节炎、骨关节炎、骨炎、溃疡性大肠炎、消化性溃疡、应激性胃溃疡、节段性肠炎、自身免疫疾病、内脏器官移植后的组织障碍和排斥反应、虚血再灌流障碍、急性冠状微小血管栓、休克性血管栓(多发性血管内血液凝固综合病症(DIC)等)、虚血性脑障碍、动脉硬化、恶性贫血、凡科尼综合征贫血、镰刀形红细胞性贫血病、胰炎、肾变病综合症、肾炎、肾不全、胰岛素依赖性糖尿病、胰岛素非依赖性糖尿病、肝性血卟啉症、酒精中毒、帕金森氏病、慢性白血病、急性白血病、肿瘤、骨髓病、抗癌剂副作用衰竭、幼儿和成人性呼吸紧迫综合症、肺气肿、痴呆、阿耳茨海默病、多发性硬化症、维生素E缺乏症、老龄化症、日晒病、肌营养障碍、心肌炎、心肌症、心肌梗塞、心肌梗塞后遗症、骨质疏松症、肺炎、肝炎、干癣、疼痛、白内障、流行性感冒感染症、疟疾、人免疫不全病毒(HIV)感染症、放射性损伤、烧伤、体外受精效率化、高钙血症、僵硬性脊椎炎、骨质减少症、白塞病、骨软化症、骨折、急性细菌性髓膜炎、缠绕杆菌热原质感染症、侵袭性葡萄球菌感染症、结核、全身性真菌感染症、疱疹病毒感染症、水痘-带状疱疹病毒感染病、人乳头瘤病毒感染症、急性病毒脑炎、脑炎、哮喘、过敏性皮炎、过敏性鼻炎、逆流性食道炎、发烧、高胆甾醇血症、高甘油脂血症、高脂血症、糖尿病性合并症、糖尿病性肾症、糖尿病性神经损伤、糖尿病性视网膜症、痛风、胃张力缺乏、痔、全身性红斑狼疮、脊髓损伤、失眠症、精神分裂症、癫痫、肝硬变、肝不全、不稳定心绞痛、心瓣膜症、透析引起的血小板减少症、急性虚血性脑溢血、急性期脑血栓症、癌转移、膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、大肠癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、恶性黑色肿瘤、何杰金氏病、非何杰金氏性淋巴瘤等。
本发明化合物(1aa)、化合物(1e)对人给药时，以其本身或与药理学允许的载体、赋形剂、稀释剂等进行混合，作为口服剂(如，散剂、丸剂、片剂、囊剂等)、非口服剂(如，注射剂、外用剂(如，经鼻给药制剂、经皮肤给药制剂等)、栓剂(例，直肠栓剂、阴道栓剂等)等的药物组合物，可经口服或非口服而安全给药。
这些制剂，例如，在制剂制造中，可采用通常一般使用的本身公知的方法进行制造。制剂中，本发明化合物(1aa)、化合物(1e)的配比，虽然按其形态而不同，但是，例如上述口服剂中，优选为约10～95重量％，例如，上述非口服剂中，优选为约0．001-95重量％。
例如，注射剂，可将本发明化合物(1aa)、化合物(1e)，按常法，与助溶剂(如，β-环糊精类等)、分散剂(吐温(Tween)80(ァトラスパゥダ社制、美国)、HCO60(日光化学公司制)、羧甲基纤维素、海藻酸钠等)、防腐剂(例，对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、苄基醇、氯丁醇等)、等渗剂(如，氯化钠、甘油、山梨醇、葡萄糖等)一起形成水性注射剂，或者，在植物油(例，橄榄油、芝麻油、花生油、棉籽油、玉米油等)、丙二醇等中，适当溶解，悬浮或乳化，也可形成油性注射剂。
口服制剂，在本发明化合物(1aa)、化合物(1e)中，例如适当添加赋形剂(如，乳糖、白糖、淀粉等)、崩解剂(例，淀粉、碳酸钙等)、粘合剂(如，淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素等)或润滑剂(例，滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等)，压缩成形，接着，根据需要，为了掩蔽味道，肠溶性或持久性，可用本身公知的方法实施包覆等而制造。作为包覆剂，可使用羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙二醇、吐温80、普尔罗尼克(プルロニツク)F68、乙酰邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素、乙酰琥珀酸羟甲基纤维素、オィドラギツド(ロ-ム社制、西德、甲基丙烯酸、丙烯酸共聚物)、色素(如，氧化钛、红色氧化铁等)等。
本发明化合物(1aa)、化合物(1e)可以以固体状、半固体状或液态状的外用药使用。
例如，制造固体外用药，将本发明化合物(1aa)、化合物(1e)，原样或添加赋形剂(例，甘油、甘露醇、淀粉、微晶纤维素等)、增粘剂(例，天然胶类、纤维素衍生物、丙烯酸聚合物等)等，混合，而制成粉状组合物。可按照常法制造半固状外用剂，最好以水性或油性的凝胶剂或软膏剂使用。制造液状的外用剂，可采用制造注射剂的方法或以它为准的方法，形成油性或水性的悬浮剂。
在固体状、半固体状或液状的外用剂中，可适当加入pH调节剂(如，碳酸、磷酸、柠檬酸、盐酸、氢氧化钠等)、防腐剂(如、对羟基苯甲酸乙酯类、氯丁醇、氯化苄烷胺等)等。具体地，例如，将凡士林、羊毛脂等作基剂制成软膏剂，每1g中通常含有0．1～100mg的本发明化合物(1aa)、化合物(1e)，就可使用。
也可以将本发明化合物(1aa)、化合物(1e)制成油性或水性的固体、半固体状或液状的栓剂。作为制造栓剂时的油性基剂，例如可使用高级脂肪酸的甘油酯(例，可可脂、ゥィテツプゾ-ル类(ダィナマィトノ-ベル社制)等)、中级脂肪酸(例，ミゲリオ-ル酸(ダイナマイトノ-ベル)社制)等)、或植物油(例，芝麻油、大豆油、棉籽油等)等。作为水性基剂，例如可用聚乙二醇类、丙二醇等。作为水性凝胶基剂，例如可用天然胶类、纤维素衍生物、乙烯聚合物、丙烯酸聚合物等。
本发明化合物(1aa)、化合物(1e)的服用量，根据年龄、体重、症状、剂型、给药方法，施用期限等而不同，例如，一个败血症患者(成人，体重约60kg)，作为本发明化合物(1aa)、化合物(1e)，一天用量约0．01～1000mg／kg，优选为0．01～100mg／kg，更好0．1-100mg／kg，0．1-50mg／kg尤其好。其中，尤以1．5-300mg／kg，一天1次，分数次口服或经口服用。不用说，上述给药量随各种条件而变动，大多数情况，用量少于上述给药量，但也有必要时要超出上述范围的使用量。
实施发明的最佳方案
以下描述参考例、实施例、制剂例和试验例以具体说明本发明，但本发明不限于这些。
1HNMR光谱，作为内标，使用四甲基硅烷，以バリアンジュミニ200(200MHz)型的光谱仪进行测定，以ppm表示总δ值。混合溶剂中，在()内表示的数值是各溶剂的容量混合比．％，在没有特别指出时，表示重量百分比，硅胶色谱中的溶剂比，表示混合溶剂的容量比。
所谓高极性非对映异构体是指在同一条件下(例如，可使用醋酸酯／己烷等作溶剂)，在比较顺相薄层色谱法的Rf值时，Rf值小的非对映异构体，低极性非对映异构体是指Rf值大的非对映异构体。
实施例中各符号的意义如下。
S：单线          d：双重线
t：三重线        q：四重线
dd：双二重线     tt：三个三重线
m：多重线        br：幅宽
J：偶合常数
实施例
参考例1
将醋酸(120ml)加入到过氧硼酸钠·四水合物(22．3g)中，加热到50-55℃，向其中在2小时内滴加2-巯基-1-环己烯-1-羧酸乙酯(9．0g)的醋酸(15ml)溶液。50-55℃下搅拌3小时，80-85℃下搅拌5小时，将反应液减压浓缩，向残留物中加入乙腈(200ml)，室温下搅拌3小时，滤出生成的不溶物。将不溶物用乙腈(500ml)洗涤，将滤液和洗液合并，减压浓缩后，将残留物溶解在乙腈(150ml)中，室温下搅拌2小时。滤出生成的不溶物，将滤液减压浓缩，向残留物中加入二异丙醚(300ml)，滤出析出的粉末，得到含有无机物的2-磺基-1-环己烯-1-羧酸乙酯的白色粉末(18．8g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1．17(3H，t，J=7Hz)，1．53(4H，br)，2．08-2．09(2H，m)，2．22-2．24(2H，m)，3．99(2H，q，J=7Hz)。
参考例2
将醋酸(400ml)加入到过氧硼酸钠·四水合物(74．3g)中，加热到50-55℃，在2小时内向其中滴加2-巯基-1-环己烯-1-羧酸乙酯(30．0g)的醋酸(50ml)溶液。在50-55℃下搅拌3小时，80-85℃下搅拌5小时，将反应液减压浓缩。向残留物中加入乙腈(660ml)，室温下搅拌1小时，滤出生成的不溶物。用乙腈(50ml)洗涤不溶物，将滤液和洗液合并，减压浓缩后，将残留物溶解在乙腈(500ml)中，室温下搅拌2小时。滤出生成的不溶物，将滤液减压浓缩，向残留物中加入二异丙醚(1000ml)，滤出析出的粉末，得到含无机物的2-磺基-1-环己烯-1-羧酸乙酯的白色粉末(55g)。0℃下，1小时内，向该产品中滴加亚硫酰二氯(150ml)后，80-85℃下搅拌20小时。将反应液减压干燥，向残留物中加入醋酸乙酯(300m)、稀食盐水(400ml)、进行分层，用醋酸乙酯(200ml)萃取水相。将收集的醋酸乙酯层用饱和食盐水(200ml)洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，蒸馏去除溶剂，将得到的残留物进行硅胶快速柱色谱法(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／8→醋酸乙酯／己烷=1／5)，进行精制，得到2-氯磺酰-1-环己烯-1-羧酸乙酯(21．5g)的黄色结晶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1．38(3H，t，J=7．0Hz)，1．70-1．89(4H，m)，2．52-2．67(4H，m)，4．30(2H，q，J=7．0Hz)。
元素分析值：C9H13ClO4S
计算值(％)：C44．77，H，5．18
实测值(％)：C，42．73，H，5．15
熔点：31．5-32．5℃
参考例3
将醋酸(57ml)加入到过氧硼酸钠·四水合物(10．6g)中，加热到50-55℃，在2小时内向其中滴加2-巯基-1-环己烯-1-羧酸乙基酯(3．9g，按“四面体”，30卷，3753页(1974)中记载的方法合成)的醋酸(7ml)溶液。50-55℃下搅拌3小时，80-85℃下搅拌5小时，将反应液减压浓缩。向残留物中加入乙腈(100ml)，室温下搅拌12小时，滤出生成的不溶物。用乙腈(10ml)洗涤不溶物，将滤液和洗液合并，减压浓缩后，将残留物溶解在乙腈(70ml)中，室温下搅拌2小时。滤出生成的不溶物，将滤液减压浓缩。向残留物中加入二异丙醚(20ml)，滤出析出的粉末，得到含无机物的2-磺基-1-环己烯-1-羧酸乙酯的白色粉末(7．8g)。将该产品(1．0g)溶解在亚硫酰二氯(3ml)中、80-90℃下搅拌15小时。将反应液减压干燥，将残留物溶解在醋酸乙酯(50ml)中，将得到的溶液依次用水(50ml)，饱和食盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将得到的残留物进行硅胶快速柱色谱(洗脱液∶醋酸乙酯／己烷=1／5)，以进行精制，得到2-氯磺酰基-1-环戊烯-1-羧酸乙酯(153．7mg)的黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1．35(3H，t，J=7．0Hz)，2．18(2H，qwintet，J=8．0Hz)，2．92-3．08(4H，m)，4．33(2H，q，J=7．0Hz)。
参考例4
将醋酸(37ml)加入到过氧硼酸钠·四水合物(6．8g)中，加热到50-55℃，1小时内向其中滴加2-巯基-1-环戊烯-1-羧酸乙基酯(3．0g，按“四面体”，30卷，3753页(1974)中记载的方法合成)的醋酸(15ml)溶液。50-55℃下搅拌3小时，80-85℃下搅拌5小时，将反应液减压浓缩。向残留物中加入乙腈(100ml)，室温下搅拌3小时，滤出生成的不溶物。用乙腈(10ml)洗涤不溶物，将滤液和洗液合并，减压浓缩后，将残留物溶于乙腈(70ml)中，室温下搅拌1小时。滤出生成的不溶物，将滤液减压浓缩。向残留物中加入二异丙醚(100ml)，滤出析出的粉末，得到含无机物的2-磺基-1-环戊烯-1-羧酸乙基酯的白色粉末(3．4g)。将该产品(1．5g)溶解在亚硫酰二氯(4ml)中，80-90℃下搅拌15小时。将反应液减压干燥，将残留物溶解在醋酸乙酯(30ml)中，将得到的溶液用饱和食盐水(30ml×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将得到的残留物进行硅胶快速柱色谱(洗脱液∶醋酸乙酯／己烷=1／8)，进行精制，得到2-氯磺酰-1-环戊烯-1-羧酸乙基酯(590mg)的茶色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1．34(3H，t，J=7．4Hz)，1．60-2．00(6H，m)，2．40-2．90(4H，m)，4．29(2H，q，J=7．4Hz)。
参考例5
向实施例1得到的6-[N-(4-氯-2-氟苯基)氯磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙基酯(化合物1，210mg)的乙腈(29ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(29ml)，55℃下搅拌12小时，将反应液减压浓缩后，将残留物进行CHP-20P柱色谱(洗脱液∶水→甲醇／水=1／1)，进行精制。将溶出液减压浓缩后，将残留物溶解在水(5ml)中，进行冷冻干燥，得到6-[N-(4-氯-2-氟苯基)氯磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸钠盐(43mg)白色粉末。
1H-NMR(D2O)δ：1．65-2．40(6H，m)，4．55(1H，d，J=3．0Hz)，6．86(1H，t，J=3．4Hz)，7．19-7．33(2H，m)，7．50(1H，t，J=9．0Hz)。
元素分析值：C13H12ClFNO4SNa·H2O
计算值(％)：C，41．78，H，3．78，N，3．75
实测值(％)：C，41．52，H，3．55，N，3．84
SIMS：356(MH+)
参考例6
将2，4-二氟硝基苯(8．0g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(110ml)中，再向其中加入1H-1，2，4-三唑(3．47g)和碳酸钾(6．95g)，在氮气气氛下，在70℃下搅拌20小时。用醋酸乙酯稀释反应液，加水洗涤。用醋酸乙酯萃取水相，合并醋酸乙酯相，用水洗涤5次，接着用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂，将残留物进行硅胶柱色谱法(醋酸乙酯／己烷=1∶1．3)，进行精制。将目的洗脱成分减压浓缩，将残留物用醋酸乙酯和二异丙醚的混合液进行结晶，得到1-(3-氟-4-硝基苯)-1H-1，2，4-三唑(5．29g)的黄色粉末晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：7．32-7．42(2H，m)，8．13(1H，dd，J=9．8Hz，5．0Hz)，8．15(1H，s)，8．43(1H，s)。
元素分析值：C8H5FN4O2
计算值(％)：C，46．16，H，2．42，N，26．92
实测值(％)：C，45．98，H，2．43，N，2．85
熔点：90-91℃
参考例7
将1-(3-氟-4-硝基苯)-1H-1，2，4-三唑(3．06g)溶解在乙醇(100ml)中，在氢气气氛下再向其中加入10％钯-碳(50％含水量，612mg)，室温下搅拌1小时。滤出催化剂后，将滤液减压浓缩。用醋酸乙酯稀释残留物，将得到的溶液依次用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，减压下馏去溶剂，将残留物进行硅胶柱色谱法(醋酸乙酯／己烷=1∶2)，进行精制，将目的洗脱成分减压浓缩，将残留物用醋酸乙酯和二异丙醚的混合液进行结晶，得到1-(4-氨基-3-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑(1．68g)的黄色粉末结晶。
1H-NMR(CDCl3)δ：4．41(2H，br)，6．78-6．85(1H，m)，6．96-7．05(2H，m)，8．16(1H，s)，8．37(1H，s)。
元素分析值：C8H7FN4
计算值(％)：C，53．93，H，3．96，N，31．45
实测值(％)：C，54．07，H，3．82，N，31．55
熔点：103-104℃
参考例8
将4-氨基-3-氯安息香酸甲基酯(5．65g，按合成，1985，699中记载的方法合成)溶解在四氢呋喃(112ml)中，在氮气气氛中，向其中加入碳酸氢钠(7．67g)的水溶液和氯甲酸苄酯(39．1ml)，室温下搅拌22．5小时。将反应液用醋酸乙酯萃取，将醋酸乙酯相用水洗涤3次，用饱和食盐水洗涤2次。用硫酸镁将醋酸乙酯相干燥后，减压下馏出去溶剂，将残留物进行硅胶柱色谱法(醋酸乙酯／己烷=1∶7)，进行精制。将目的洗脱成分减压浓缩，将残留物用醋酸乙酯和二异丙醚的混合液进行结晶，得到4-苄氧羰氨基-3-氯安息香酸甲酯(7．51g)白色结晶。
1H-NMR(CDCl3)δ：3．91(3H，s)，5．25(2H，s)，7．38-7．44(6H，m)，7．95(1H，dd，J=8．8Hz，2．0Hz)，8．06(1H，d，J=2．0Hz)，8．33(1H，d，J=8．8Hz)。
元素分析值：C16H14CINO4
计算值(％)：C，60．10，H，4．41，N，4．38
实测值(％)：C，60．21，H，4．42，N，4．22
熔点：107．5-108．5℃
参考例9
将叔-丁醇钾(24．7g)溶解在二甲基亚砜(221ml)中，再向其中加入4-苄氧羰氨基-3-氯安息香酸甲酯(4．52g)，室温下搅拌25分钟，将反应液注入水(200ml)中，再加入1N盐酸(225ml)以形成酸性后，用醋酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水依次洗涤醋酸乙酯层，用硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂，将残留液进行硅胶柱色谱法(醋酸乙酯／己烷=2∶5)，进行精制。将目的馏分减压浓缩，得到4-苄氧羰氨基-3-氯安息香酸(2．47g)白色粉末。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：3．34(1H，br)，5．20(2H，s)，7．34-7．47(5H，m)，7．86(2H，s)，7．87(1H，s)，7．93(1H，s)，9．40(2H，s)。
元素分析值：C15H12CINO4
计算值(％)：C，58．93，H，3．96，N，4．58
实测值(％)：C，58．85，H，3．93，N，4．55
熔点：181．5-182．5℃
参考例10
将4-苄氧羰氨基-3-氯安息香酸(0．80g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(24．0ml)中，室温下，向其中加入甘氨酸叔-丁酯(0．44g)和三乙胺(0．77ml)，冰冷下滴加氨基磷酸二乙酯(0．43ml)，在氮气气氛、室温下搅拌30分钟。将反应液用醋酸乙酯稀释，加水洗涤。分离醋酸乙酯相，用醋酸乙酯萃取水相，将醋酸乙酯相合并，用水洗涤3次，用饱和食盐水洗涤2次后，用硫酸镁干燥，减压下馏去溶剂，将残留物用醋酸乙酯和二异丙醚的混合液进行结晶，得到叔-丁基N-(4-苄氧羰氨基-3-氯苯甲酰基)甘氨酸酯(0．93g)的白色结晶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1．51(9H，s)，4．12(2H，d，J=5．0Hz)，5．24(2H，s)，6．58(1H，t，J=5．0Hz)，7．37-7．45(6H，m)，7．68(1H，dd，J=8．6Hz，2．0Hz)，7．89(1H，d，J=2．0Hz)，8．32(1H，d，J=8．6Hz)。
元素分析值：C21H23CIN2O5
计算值(％)：C，60．22，H，5．53，N，6．69
实测值(％)：C，60．27，H，5．50，N，6．69
熔点：163-164℃
参考例11
将叔-丁基N-(4-苄氧羰氨基-3-氯苯甲酰基)甘氨酸酯(0．80g)溶解在四氢呋喃(30ml)中，在氢气气氛下向其中加入10％钯-碳(50％含水量，160mg)，室温下搅拌1．5小时，滤去催化剂后，用醋酸乙酯稀释滤液，用水洗3次，用饱和食盐水洗涤2次。将醋酸乙酯相用硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂，将残留物进行硅胶柱色谱(醋酸乙酯／己烷=1∶1)，进行精制。将目的洗脱成分减压浓缩，将残留物用二异丙醚和己烷的混合液进行结晶，得到叔丁基N-(4-氨基-3-氯苯甲酰基)甘氨酸酯(0．49g)的白色结晶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1．50(9H，s)，4．11(2H，d，J=5．0Hz)，4．38(2H，s)，6．47(1H，m)，6．75(1H，d，J=8．4Hz)，7．54(1H，dd，J=8．4Hz，2．0Hz)，7．77(1H，d，J=2．0Hz)。
元素分析值：C13H17CIN2O3
计算值(％)：C，54．84，H，6．02，N，9．84
实测值(％)：C，54．56，H，5．85，N，9．54
熔点：116-117℃
参考例12
将1N氢氧化钠水溶液(288ml)加入到实施例3中得到的乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(3，2．5g)的乙腈(288ml)溶液中，55℃下搅拌12小时。减压下浓缩反应液后，将残留物进行CHP-20P柱色谱(洗脱液∶水→甲醇／水=1／1)，进行精制。将洗脱液减压浓缩后，将残留物溶解于水(10ml)中，进行冷冻干燥，得到6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸钠盐(0．50g)的白色粉末。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．50-1．65(2H，m)，1．78-2．41(4H，m)，4．13(1H，d，J=4Hz)，6．88-6．98(2H，m)，7．09-7．20(1H，m)，7．42(1H，dt，J=9．0Hz，6．2Hz)。
元素分析值：C13H12F2NO4SNa·H2O
计算值(％)：C，43．70，H，3．95，N，3．92
实测值(％)：C，44．17，H，3．86，N，3．57
SIMS：340(MH+)
将6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸钠盐(0．48g)溶解在水(100ml)中，用1NHCl调整到pH1-2后，用醋酸乙酯(100ml)萃取。将醋酸乙酯层用水洗(100ml×2)，用无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂。将残留物用二异丙醚进行结晶，得到6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸(0．44g)的白色粉末晶体。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．56-1．78(2H，m)，2．00-2．41(4H，m)，4．31(1H，d，J=4．2Hz)，7．08(2H，br)，7．26-7．37(1H，m)，7．44-7．56(1H，m)，9．80(1H，br)，12．38(1H，br)。
元素分析值：C13H13F2NO4S
计算值(％)：C，49．21，H，4．13，N，4．41
实测值(％)：C，49．47，H，4．16，N，4．62
SIMS：317(M+)
参考例13
乙基2-氧代-5-苯基环己烷羧酸酯(57．5g)[按化学和药物通报(Chemical& Pharmaceutical Bulletin)、20卷、277页(1972)中记载的方法合成]，以和“四面体”，30卷、3753页(1974)中记载的方法相同的操作方法进行反应，得到乙基2-巯基-5-苯基-1-环己烯-1-羧酸酯(29．3g)的淡黄色粉末晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：1．27(3H，t，J=7．2Hz)，1．76-2．05(2H，m)，2．28-2．91(5H，m)，4．10(1H，s)，4．21(2H，q，J=7．2Hz)，7．19-7．38(5H，m)。
元素分析值：C15H18O2S
计算值(％)：C，68．67，H，6．92
实测值(％)：C，68．86，H，6．82
参考例14
将过氧硼酸钠·四水合物(35．2g)加入醋酸(200ml)中，加热到50-55℃，2小时内，向其中滴加参考例13中合成的乙基2-巯基-5-苯基-1-环己烯-1-羧酸酯(20g)的醋酸(200ml)溶液。50-55℃下搅拌3小时，80-85℃下搅拌5小时，将反应液减压浓缩。向残留物中加入乙腈(500ml)，室温下搅拌1小时，滤出生成的不溶物，将不溶物用乙腈(20ml)洗涤，将滤液和洗液合并，减压浓缩后，将残留物溶解在乙腈(500ml)和甲醇(500ml)的混合溶液中，室温下搅拌2小时。滤出生成的不溶物，将滤液减压浓缩。向残留物中加入二异丙醚(500ml)，滤出析出的粉末，得到含无机物的乙基5-苯基-2-磺基-1-环己烯-1-羧酸酯的白色粉末(40．4g)。
0℃下，1小时内，向该产品中(10g)滴加亚硫酰二氯(30ml)后，85-90℃下搅拌7小时。将反应液减压干燥，将残留物溶解在醋酸乙酯(50ml)中，将得到的溶液依次用水(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，将得到的残留物进行硅胶快速柱色谱(洗脱液∶醋酸乙酯／己烷=1／8)。进行精制，得到乙基2-氯磺酰基-5-苯基-1-环己烯-1-羧酸酯(4．8g)的淡黄色结晶。
1H-NMR(CDCl3)δ：1．37(3H，t，J=7．4Hz)，1．85-2．02(1H，m)，2．14-2．26(1H，m)，2．56-3．02(5H，m)，4．31(2H，q，J=7．4Hz)，7．19-7．40(5H，m)。
参考例15
将乙基5-叔-丁基-2-氧代环己烯羧酸酯(50．7g)[捷克化学通讯文集(Collect．Czech．Chem．Commun)，19．76，41，2928中记载的方法合成]，以和四面体(Tetrahedron)，1974，30，3753中记载的方法相同的操作法进行反应，得到乙基5-叔-丁基-2-巯基-1-环己烯-1-羧酸酯(39．6g)的黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0．90(9H，s)，1．22-1．34(1H，m)，1．32(3H，t，J=7．2Hz)，1．75-2．03(3H，m)，2．40-2．67(3H，m)，3．91(1H，s)，4．24(2H，q，J=7．2Hz)。
元素分析值：C13H22O2S
计算值(％)：C，64．42，H，9．15
实测值(％)：C，64．47，H，9．29
参考例16
将过氧硼酸钠·四水合物(38．2g)加入到醋酸(270ml)中，加热到50-55℃，2小时内向其中滴加参考例15中合成的乙基5-叔-丁基-2-巯基-1-环己烯-1-羧酸酯(20．1g)的醋酸(31ml)溶液。50-55℃下搅拌3小时，80-85℃下搅拌7．5小时，将反应液减压浓缩。向残留物中加入乙腈(445ml)，室温下搅拌3．5小时，滤出生成的不溶物，用乙腈(110ml)洗涤不溶物，将滤液和洗液合并，减压浓缩后，将残留物溶解在乙腈(320ml)中，室温下搅拌15小时。滤出生成的不溶物，将滤液减压浓缩。向残留物中加入二异丙醚(500ml)，滤出析出的粉末，减压浓缩，得到含无机物的5-叔-丁基-2-磺基-1-环己烯-1-羧酸乙基酯的黄色油状物(17．6g)。0℃下，0．5小时内向该产品(16．4g)中滴加亚硫酰二氯(49．2ml)后，85-90℃下搅拌7小时。将反应液减压干燥，将残留物中加入醋酸乙酯(200ml)、稀食盐水(240ml)，进行分层，用醋酸乙酯(100ml)萃取水相，用饱和食盐水(120ml)洗涤收集的醋酸乙酯相，用无水硫酸钠干燥。馏出溶剂，将得到的残留物进行硅胶柱色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／10)，进行精制，将目的洗脱成分减压浓缩，再用己烷将残留物结晶，得到乙基5-叔-丁基-2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯(7．4g)的白色结晶。
1H-NMR(CDCl3)δ：0．92(9H，s)，1．22-1．46(2H，m)，1．36(3H，t，J=7．2Hz)，2．04-2．35(2H，m)，2．45-2．65(2H，m)，2．79-2．92(1H，m)，4．31(2H，q，J=7．2Hz)。
元素分析值：C12H21CIO4S
计算值(％)：C，50．56，H，6．85
实测值(％)：C，50．47，H，6．74参考例17
将乙基5，5-二甲基-2-氧代环己烯羧酸酯(31．2g)[有机化学杂志，1953，18，661，中记载的方法合成]，以和四面体，1974，30，3753，中记载的方法相同的操作法进行反应，得到乙基5，5-二甲基-2-巯基-1-环己烯-1-羧酸酯(29．9g)的黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0．95(6H，s)，1．31(3H，t，J=7．0Hz)，1．43(2H，t，J=6．4Hz)，2．14(2H，t，J=2．0Hz)，2．45-2．55(2H，m)，3．88(1H，s)，4．22(2H，q，J=7．0Hz)。
元素分析值：C11H18O2S
计算值(％)：C，61．64，H，8．47
实测值(％)：C，61．40，H，8．68
参考例18
将过氧硼酸钠·四水合物(46．3g)加入到醋酸(270ml)中，加热到50-55℃，2小时内向其中滴加参考例17中合成的乙基5，5-二甲基-2-巯基-1-环己烯-1-羧酸酯(20．2g)的醋酸(30ml)溶液。50-55℃下搅拌3小时，80-85℃下搅拌8小时，将反应液减压浓缩。向残留物中加入乙腈(450ml)，室温下搅拌4小时，滤出生成的不溶物，用乙腈(120ml)洗涤不溶物，将滤液和洗液合并，减压浓缩后，将残留物溶解于乙腈(330ml)中，室温下搅拌15小时，滤出生成的不溶物，将滤液减压浓缩。向残留液中加入二异丙醚(300ml)，滤出析出的粉末，得到含无机物的乙基5，5-二甲基-2-磺基-1-环己烯-1-羧酸酯的橙色油状物(26．5g)。将该产品(26．3g)溶解于亚硫酰二氯(79ml)中，80-90℃下搅拌7．5小时。将反应液减压干燥，将残留物溶解于醋酸乙酯(150ml)中，向得到的溶液中加入稀食盐水(200ml)，进行分层，将醋酸乙酯层用饱和食盐水(100ml)洗涤2次后，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将得到的残留物进行硅胶柱色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／8)，进行精制，得到乙基2-氯磺酰基-5，5-二甲基-1-环己烯-1-羧酸酯(12．4g)的褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1．02(6H，s)，1．34(3H，t，J=7．2Hz)，1．61(2H，t，J=6．6Hz)，2．31(2H，t，J=2．4Hz)，2．4-2．72(2H，m)，4．30(2H，q，J=7．2Hz)。
元素分析值：C11H17CIO4S
计算值(％)：C，47．06，H，6．10
实测值(％)：C，47．46，H，6．10
实施例1
将参考例1中得到的乙基2-磺基-1-环己烯-1-羧酸酯(7．11g)溶解于亚硫酰二氯(21．0ml)中，加热回流14小时后，将反应液减压干燥，向残留物中加入己烷(30ml)，减压干燥，此操作重复3次，得到乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯。向该产品中加入醋酸乙酯(20ml)，将得到的混合液，加入到由4-氯-2-氟苯胺(3．64g)、三乙胺(3．41ml)、醋酸乙酯(54ml)所形成的混合液中，室温下搅拌18小时，向反应液中加入醋酸乙酯(50ml)和水(200ml)，进行分相。将醋酸乙酯相用稀食盐水(100ml×3)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，向残留物中加入二异丙醚(8ml)，滤出析出的结晶。将得到的结晶用醋酸乙酯(8ml)洗涤，得到乙基6-[N-(4-氯-2-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物1∶1．60g)的无色针状晶体。将母液和洗液合并，进行硅胶色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷／=1／5→1／4)，将洗脱组分减压浓缩后，将残留物用醋酸乙酯-二异丙醚进行结晶，再得到化合物1(1．41g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1．10(3H，t，J=7．2Hz)，1．57-1．82(2H，m)，1．98-2．44(4H，m)，4．02(2H，q，J=7．2Hz)，4．32(1H，d，J=4．4Hz)，7．12(1H，t，J=3．4Hz)，7．23-7．31(1H，m)，7．45-7．54(2H，m)，10．04(1H，s)。
元素分析值：C15H17CIFNO4S
计算值(％)：C，49．79；H，4．74；N，3．87
实测值(％)：C，49．93；H，4．72；N，4．09
实施例2
将碘化甲基(118mg)、碳酸钾(191mg)加入到实施例1中得到的乙基6-[N-(4-氯-2-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物1；250mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2．5ml)溶液中，室温下搅拌1小时，用醋酸乙酯(30ml)稀释反应液，水洗(30ml×2)，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，将残留物进行硅胶色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／4)，进行精制，得到乙基6-[N-(4-氯-2-氟苯基)-N-甲基氨磺酰基]-1-环乙烯-羧酸酯(化合物2；250mg)的无色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1．17(3H，t，J=7．2Hz)，1．56-2．44(6H，m)，3．19(3H，s)，4．12(2H，q，J=7．2Hz)，4．64(1H，d，J=4．4Hz)，7．16(1H，t，J=3．6Hz)，7．33-7．39(1H，m)，7．54-7．62(2H，m)。
元素分析值：C16H19CIFNO4S
计算值(％)：C，51．13；H，5．10；N，3．73
实测值(％)：C，50．91；H，5．10；N，3．64．
实施例3
将参考例1中得到的乙基2-磺基-1-环己烯-1-羧酸酯(2．0g)溶解于亚硫酰二氯(5．9ml)中，加热回流14小时后，将反应液减压干燥。向残留物中加入己烷(10ml)，减压干燥；此操作重复3次，得到乙基2-氯磺酰-1-环己烯-1-羧酸酯，向该产品中加入醋酸乙酯(15ml)，在冰冷却下，将得到的混合液加入到由2，4-二氟苯胺(1．29g)、三乙胺(2．0ml)、醋酸乙酯(10ml)形成的混合液中，冰冷却下搅拌30分钟，室温下搅拌20小时。将反应液用醋酸乙酯(100ml)稀释，用稀食盐水(150ml×3)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。向残留物中加入二异丙醚(6ml)，滤出析出的结晶，得到乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物3；0．61g)的无色针状晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1．07(3H，t，J=7．2Hz)，1．46-1．82(2H，m)，1．97-2．50(4H，m)，4．01(2H，q，J=7．2Hz)，4．28(1H，d，J=4．8Hz)，7．04-7．15(2H，m)，7．29-7．54(2H，m)，9．86(1H，brs)。
元素分析值：C15H17F2NO4S
计算值(％)：C，52．17；H，4．96；N，4．06
实测值(％)：C，52．27；H，4．84；N，3．98．
实施例4
将参考例1中得到的乙基2-磺基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．67g)溶解于亚硫酰二氯(2．0ml)中，加热回流8小时后，将反应液减压干燥。加入己烷(8ml)，减压干燥，此操作重复3次，得到乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯。向该产品中加入醋酸乙酯(5ml)，冰冷却下，将得到的混合液加入到由2，6-二异丙苯胺(0．89g)、三乙胺(0．70ml)、醋酸乙酯(8ml)形成的混合液中，冰冷却下搅拌30分钟，室温下搅拌20小时。将反应液用醋酸乙酯(20ml)稀释，用水(40ml)，稀食盐水(40ml×3)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，将残留物进行硅胶色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／20→1／9)，进行精制，得到乙基6-[N-(2，6-二异丙苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物4；0．12g)的无色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0．99(3H，t，J=7．2Hz)，1．15(12H，d，J=6．6Hz)，1．58-2．60(6H，m)，3．39-3．52(2H，m)，3．97(2H，q，J=7．2Hz)，4．38(1H，d，J=5．4Hz)，7．05(1H，br)，7．15-7．31(3H，m)，8．96(1H，s)。
实施例5
将参考例1中得到的乙基2-磺基-1-环己烯-1-羧酸酯(1．0g)溶解在亚硫酰二氯(3．0ml)中，加热回流8小时后，将反应液减压干燥，加入己烷(10ml)，减压干燥，此操作重复3次，得到乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯，向该产品中加入醋酸乙酯(10ml)，冰冷却下，将得到的混合液加入到由4-硝苯胺(0．69g)、三乙胺(0．70ml)、醋酸乙酯(8ml)形成的混合液中，冰冷却下搅拌30分钟，室温下搅拌14小时。将反应液用醋酸乙酯(60ml)稀释，用稀食盐水(50ml×3)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，将残留物进行硅胶色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／2)，精制后，用二异丙醚进行结晶，得到乙基6-[N-(4-硝苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物5；90g)淡黄色粉末晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1．13(3H，t，J=7Hz)，1．60-1．85(2H，m)，1．96-2．46(4H，m)，3．90-4．16(2H，m)，4．46(1H，d，J=5Hz)，7．21(1H，t，J=3Hz)，7．38(2H，d，J=9Hz)，8．22(2H，d，J=9Hz)，10．92(1H，s)。
元素分析值：C15H18N2O6S
计算值(％)：C，50．84；H，5．12；N，7．90
实测值(％)：C，50．80；H，4．99；N，7．93．
实施例6
将参考例1中得到的乙基2-磺基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．67g)溶解在亚硫酰二氯(2．0ml)中，加热回流8小时后，将反应液减压干燥，加入己烷(10ml)，减压干燥；此操作重复3次，得到乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯。向该产品中加入醋酸乙酯(12ml)，冰冷却下，将得到的混合液加入到由苯胺(0．28g)、三乙胺(0．42ml)、醋酸乙酯(4ml)形成的混合液中，冰冷却下搅拌30分钟，室温下搅拌13小时。将反应液用醋酸乙酯(50ml)稀释，用水(50ml)、0．2N盐酸(50ml)、水(50ml×2)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，向残留物进行硅胶色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／4)，将第1洗脱成分减压浓缩，将残留物进行十八烷基(ODS)柱色谱(洗脱液：甲醇／水=7／3)，进行精制。将洗脱液减压浓缩，滤出析出的结晶，得到乙基2-(N-苯基氨磺酰)-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物7；37mg)的无色粉末晶体。再将第2洗脱成分减压浓缩，将残留物进行ODS柱色谱(洗脱液：甲醇／水=7／3)，进行精制，将洗脱液减压浓缩，将残留物用甲醇-水进行结晶，得到乙基6-(N-氟氨磺酰基)-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物6∶56mg)无色针状晶体。
化合物6：1H-NMR(DMSO-d6)δ：1．14(3H，t，J=7．2Hz)，1．55-1．74(2H，m)，1．98-2．42(4H，m)，3．97-4．12(2H，m)，4．32(1H，d，J=4．8Hz)，7．02-7．35(6H，m)，10．03(1H，brs)。
元素分析值：C15H19NO4S
计算值(％)：C，58．23；H，6．19；N，4．53
实测值(％)：C，58．28；H，6．19；N，4．55．
化合物7：1H-NMR(DMSO-d6)δ：1．23(3H，t，J=7．2Hz)，1．54(4H，br)，2．25(4H，br)，4．14(2H，q，J=7Hz)，7．02-7．32(5H，m)，10．13(1H，brs)。
元素分析值：C15H19NO4S
计算值(％)：C，58．23；H，6．19；N，4．53
实测值(％)：C，57．94；H，6．10；N，4．52
实施例7
将参考例1中得到的乙基2-磺基-1-环己烯-1-羧酸酯(2．0g)溶解在亚硫酰二氯(5．0ml)中，加热回流14小时后，将反应液减压干燥，加入己烷(10ml)，减压干燥，此操作重复3次，得到乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯，将该产品溶解在醋酸乙酯(30ml)中，用稀食盐水(30ml×2)、饱和食盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，将得到的油状物和4-氯-2-氟苯胺(0．55g)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液，在室温下搅拌18小时。向反应液中加入冰水(100ml)和醋酸乙酯(100ml)，进行分层，将醋酸乙酯相水洗(80ml×2)，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。将残留物进行硅胶色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／4)，精制后，用二异丙醚进行结晶，得到乙基2-[N-(4-氯-2-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物9；44mg)的无色粉末晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1．06(3H，t，J=7．2Hz)，1．62(4H，br)，2．25(2H，br)，2．39(2H，br)，3．95(2H，q，J=7．2Hz)，7．23-7．37(2H，m)，7．47-7．52(1H，m)，10．11(1H，s)。
元素分析值：C15H17ClFNO4S
计算值(％)：C，49．79；H，4．74；N，3．87
实测值(％)：C，49．84；H，4．76；N，3．92．
实施例8
将参考例1中得到的乙基2-磺基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．67g)溶解在亚硫酰二氯(2．0ml)中，加热回流8小时后，将反应液减压干燥，加入己烷(8ml)，减压干燥，此操作重复3次，得到乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯。向该产品中加入醋酸乙酯(10ml)，将得到的混合液，冰冷却下加入到由4-甲氧苯胺(0．37g)、三乙胺(0．42ml)、醋酸乙酯(4ml)形成的混合液中，冰冷却下搅拌30分钟，室温下搅拌13小时。将反应液用醋酸乙酯(60ml)稀释，用稀食盐水(80ml)、10％磷酸水溶液(50ml)、稀食盐水(50ml×2)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，将残留物进行硅胶色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／2)，将洗脱液减压浓缩，残留物用醋酸乙酯-二异丙醚进行结晶，得到2-(4-甲氧苯基)-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(化合物67；40mg)的无色针状晶体。将母液浓缩后，进行ODS柱色谱(洗脱液：甲醇／水=7／3)，进行精制，将洗脱液减压浓缩，得到乙基2-[N-(4-甲氧苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物8；15mg)的无色粉末。
化合物8：1H-NMR(DMSO-d6)δ：1．18(3H，t，J=7．0Hz)，1．54，1．56(4H，br)，2．25(4H，br)，3．72(3H，s)，4．08(2H，q，J=7．0Hz)，6．86(2H，d，J=8Hz)，7．07(2H，d，J=8Hz)，9．79(1H，brs)。
化合物67：1H-NMR(CDCl3)δ：1．70-1．88(4H，m)，2．41-2．60(4H，m)，3．82(3H，s)，7．11(2H，d，J=9．0Hz)，7．31(2H，d，J=9．0Hz)。
元素分析值：C14H15NO4S
计算值(％)：C，57．32；H，5．15；N，4．77
实测值(％)：C，57．41；H，5．01；N，4．78．
实施例9
将参考例1中得到的乙基2-磺基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．83g)溶解在亚硫酰二氯(2．4ml)中，加热回流8小时后，将反应液减压干燥，加入己烷(10ml)，减压干燥，此操作重复3次，得到乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯。向该产品中加入醋酸乙酯(10ml)，冰冷却下将得到的混合液加入到由2-氟苯胺(0．40g)、三乙胺(0．50ml)、醋酸乙酯(5ml)形成的混合液中，冰冷却下搅拌30分钟，室温下搅拌14小时，将反应液用醋酸乙酯(30ml)稀释，水洗(30ml)，将醋酸乙酯相用0．5N盐酸(30ml)、水(30ml×2)洗涤，用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，将残留物进行硅胶色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／4)，进行精制后，用二异丙醚进行结晶，得到乙基6-[N-(2-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物10；303mg)的无色针状晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1．07(3H，t，J=7．2Hz)，1．58-1．82(2H，m)，2．05-2．46(4H，m)，4．01(2H，q，J=7．2Hz)，4．32(1H，d，J=4．6Hz)，7．09-7．32(4H，m)，7．44-7．54(1H，m)，9．91(1H，brs)。
元素分析值：C15H18FNO4S
计算值(％)：C，55．03；H，5．54；N，4．28
实测值(％)：C，55．08；H，5．28；N，4．32．
实施例10
将参考例1中得到的乙基2-磺基-1-环己烯-1-羧酸酯(1．0g)溶解在亚硫酰二氯(3．0ml)中，加热回流14小时后，将反应液减压干燥，加入己烷(10ml)，减压干燥，此操作重复3次，得到乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯。向该产品中加入醋酸乙酯(12ml)，冰冷却下，将得到的混合液加入到由3-氟苯胺(0．48g)、三乙胺(0．60ml)、醋酸乙酯(6ml)形成的混合液中，冰冷却下搅拌30分钟，室温下搅拌25小时，将反应液用醋酸乙酯(50ml)稀释，水洗(50ml)，将醋酸乙酯相用0．5N盐酸(50ml)，水(50ml×2)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，将残留物进行硅胶色谱(洗脱液：醋酸乙酯／异烷=1／3)，进行精制后，用二异丙醚进行结晶，得到乙基6-[N-(3-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物11；250mg)的无色粉末晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1．16(3H，t，J=7．0Hz)，1．60-1．80(2H，m)，2．00-2．33(4H，m)，3．98-4．15(2H，m)，4．37(1H，d，J=4．8Hz)，6．87(1H，dt，J=8．4Hz，2．2Hz)，7．00-7．17(3H，m)，7．34(1H，dt，J=8．4Hz，7．0Hz)，10．33(1H，brs)。
元素分析值：C15H18FNO4S
计算值(％)：C，55．03；H，5．54；N，4．28
实测值(％)：C，55．09；H，5．44；N，4．33．
实施例11
将参考例1中得到的乙基2-磺基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．72g)溶解在亚硫酰二氯(2．1ml)中，加热回流5小时后，将反应液减压干燥，加入己烷(10ml)，减压干燥，此操作重复3次，得到乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯，向该产品中加入醋酸乙酯(10ml)，冰冷却下将得到的混合液加入到由4-氟苯胺(0．34g)、三乙胺(0．43ml)、醋酸乙酯(4ml)形成的混合液中，冰冷却下搅拌30分钟，室温下搅拌40小时，将反应液用醋酸乙酯(30ml)稀释，用水(30ml)、0．5N盐酸(30ml)，水(30ml×2)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，将残留物进行硅胶色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／4)，减压馏去第1洗脱成分后，将残留物用二异丙醚进行结晶，得到2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(化合物68；33mg)的白色粉末晶体。减压馏去第2洗脱成分后，将残留物用醋酸乙酯二异丙醚进行结晶，得到白色粉末晶体。将该产品进行ODS柱色谱(洗脱液：甲醇／水=7／3)，进行精制，将洗液减压浓缩，过滤析出的结晶，得到乙基6-[N-(4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物12；36mg)的无色针状晶体。将第1洗脱成分用醋酸乙酯-二异丙醚进行结晶时的母液减压浓缩后，进行ODS柱色谱(洗脱液：甲醇／水=7／3)，进行精制，得到乙基2-[N-(4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物18；25mg)的无色粉末晶体。
化合物12：1H-NMR(DMSO-d6)δ：1．14(3H，t，J=7．2Hz)，1．55-1．77(2H，m)，1．98-2．44(4H，m)，3．97-4．13(2H，m)，4．28(1H，d，J=4．2Hz)，7．10-7．28(5H，m)，10．03(1H，brs)。
元素分析值：C15H18NO4S
计算值(％)：C，55．03；H，5．54；N，4．28
实测值(％)：C，54．69；H，5．43；N，4．38
化合物18：1H-NMR(DMSO-d6)δ：1．20(3H，t，J=7．2Hz)，1．54(4H，br)，2．25(4H，br)，4．11(2H，q，J=7．2Hz)，7．12(2H，s)，7．16(2H，s)，10．11(1H，brs)。
元素分析值：C15H18NO4S
计算值(％)：C，55．03；H，5．54；N，4．28
实测值(％)：C，55．07；H，5．35；N，4．33．
化合物68：1H-NMR(DMSO-d6)δ：1．75-1．88(4H，m)，2．42-2．64(4H，m)，7．40-7．49(4H，m)。
元素分析值：C13H12FNO3S
计算值(％)：C，55．51；H，4．30；N，4．98
实测值(％)：C，55．44；H，4．24；N，4．94．
实施例12
将参考例1中得到的乙基2-磺基-1-环己烯-1-羧酸酯(1．0g)溶解在亚硫酰二氯(3．0ml)中，加热回流12小时后，将反应液减压干燥，加入己烷(10ml)，减压干燥，此操作重复3次，得到乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯。向该产品中加入醋酸(14ml)，冰冷却下将得到的混合液加入到由2，6-二氟苯胺(0．56g)、三乙胺(0．60ml)、醋酸乙酯(6ml)形成的混合液中，冰冷却下搅拌30分钟，室温下搅拌64小时。将反应液用醋酸乙酯(80ml)稀释，水洗(l00ml)。将醋酸乙酯相用0．5N盐酸(100ml×2)，稀食盐水(100ml×2)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。将残留物进行硅胶色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／3)，进行精制后，用二异丙醚进行结晶，得到乙基6-[N-(2，6-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物13；135mg)的无色粉末晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1．00(3H，t，J=7．0Hz)，1．59-1．88(2H，m)，2．08-2．56(4H，m)，3．97(2H，dq，J=7．0Hz，1．4Hz)，4．39(1H，d，J=5．0Hz)，7．07-7．25(3H，m)，7．34-7．50(1H，m)，9．70(1H，brs)。
元素分析值：C15H17F2NO4S
计算值(％)：C，52．17；H，4．96；N，4．06
实测值(％)：C，51．76；H，4．88；N，4．04．
实施例13
将参考例1中得到的乙基2-磺基-1-环己烯-1-羧酸酯(1．0g)溶解在亚硫酰二氯(3．0ml)中，加热回流9小时后，将反应液减压干燥，加入己烷(10ml)，减压干燥，此操作重复3次，得到乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯，向该产品中加入醋酸乙酯(14ml)，冰冷却下将得到的混合液加入到由2，3-二氟苯胺(0．56g)、三乙胺(0．60ml)、醋酸乙酯(6ml)形成的混合液中，冰冷却下搅拌30分钟，室温下搅拌15小时，将反应液用醋酸乙酯(80ml)稀释，水洗(100ml)，将醋酸乙酯相用1N盐酸(100ml×2)，稀食盐水(100ml×3)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，将残留物进行硅胶色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／4)，进行精制后，用二异丙醚进行结晶，得到乙基6-[N-(2，6-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物14；310mg)的无色粉末晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1．10(3H，t，J=7．0Hz)，1．58-1．83(2H，m)，1．98-2．43(4H，m)，4．02(2H，q，J=7．0Hz)，4．38(1H，d，J=4．4Hz)，7．13-7．36(4H，m)，10．22(1H，s)。
元素分析值：C15H17F2NO4S
计算值(％)：C，52．17；H，4．96；N，4．06
实测值(％)：C，52．18；H，4．88；N，4．11．
实施例14
将参考例1中得到的乙基2-磺基-1-环己烯-1-羧酸酯(1．0g)溶解在亚硫酰二氯(3．0ml)中，加热回流24小时后，将反应液减压干燥，加入己烷(10ml)，减压干燥，此操作重复3次，得到乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯。向该产品中加入醋酸乙酯(14ml)，冰冷却下将得到的混合液加入到由2，5-二氟苯胺(0．56g)、三乙胺(0．60ml)、醋酸乙酯(6ml)形成的混合液中，冰冷却下搅拌30分钟，室温下搅拌22小时。将反应液用醋酸乙酯(80ml)稀释，水洗(100ml)，将醋酸乙酯相用1N盐酸(100ml×2)，稀食盐水(100ml×3)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。将残留物进行硅胶色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／4)，进行精制后，用二异丙醚进行结晶，得到乙基6-[N-(2，5-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物15；200mg)的无色粉末晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1．13(3H，t，J=7．0Hz)，1．58-1．82(2H，m)，2．05-2．43(4H，m)，4．04(2H，q，J=7．0Hz)，4．38(1H，d，J=3．6Hz)，6．95-7．07(1H，m)，7．13-7．18(1H，m)，7．25-7．39(2H，m)，10．24(1H，brs)。
元素分析值：C15H17F2NO4S
计算值(％)：C，52．17；H，4．96；N，4．06
实测值(％)：C，52．23；H，4．86；N，4．11．
实施例15
将参考例1中得到的乙基2-磺基-1-环己烯-1-羧酸酯(1．0g)溶解到亚硫酰二氯(3．0ml)中，加热回流23小时后，将反应液减压干燥，加入己烷(10ml)，减压干燥，此操作重复3次，得到乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯，向该产品中加入醋酸乙酯(14ml)，冰冷却下将得到的混合液加入到由3，4-二氟苯胺(0．56g)、三乙胺(0．60ml)、醋酸乙酯(6ml)形成的混合液中，冰冷却下搅拌30分钟，室温下搅拌21小时，将反应液用醋酸乙酯(80ml)稀释，水洗(100ml)，将醋酸乙酯相用1N盐酸(100ml×2)，稀食盐水(100ml×3)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，将残留物进行硅胶色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／4)，精制后，用二异丙醚进行结晶，得到乙基6-[N-(3，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物16；170mg)的无色粉末晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1．16(3H，t，J=7．0Hz)，1．58-1．80(2H，m)，1．98-2．42(4H，m)，3．99-4．15(2H，m)，4．34(1H，d，J=3．6Hz)，6．96-7．04(1H，m)，7．13-7．29(2H，m)，7．41(1H，dt，J=10．6Hz，9．0Hz)，10．29(1H，brs)。
元素分析值：C15H17F2NO4S
计算值(％)：C，52．17；H，4．96；N，4．06
实测值(％)：C，52．29；H，4．78；N，4．04．
实施例16
将参考例1中得到的乙基2-磺基-1-环己烯-1-羧酸酯(1．0g)溶解在亚硫酰二氯(3．0ml)中，加热回流17小时后，将反应液减压干燥，加入己烷(10ml)，减压干燥，此操作重复3次，得到乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯，向该产品中加入醋酸乙酯(14ml)，冰冷却下将得到的混合液加入到由3，5-二氟苯胺(0．56g)、三乙胺(0．60ml)、醋酸乙酯(6ml)形成的混合液中，冰冷却下搅拌30分钟，室温下搅拌21小时，将反应液用醋酸乙酯(80ml)稀释，水洗(100ml)。将醋酸乙酯相用1N盐酸(100ml×2)，稀食盐水(100ml×3)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂。将残留物进行硅胶色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／3)，进行精制后，用二异丙醚进行结晶，得到乙基6-[N-(3，5-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物17；250mg)的无色粉末晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1．18(3H，t，J=7．0Hz)，1．58-1．82(2H，m)，1．96-2．44(4H，m)，3．99-4．16(2H，m)，4．42(1H，d，J=4．8Hz)，6．83-6．95(3H，m)，7．18(1H，t，J=4Hz)，10．59(1H，brs)。
元素分析值：C15H17F2NO4S
计算值(％)：C，52．17；H，4．96；N，4．06
实测值(％)：C，52．22；H，5．01；N，4．12．
实施例17
将实施例3中得到的乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物3；200mg)，利用高速液体色谱(CHIRAL PAK AD；洗脱液：己烷／乙醇=9／1)分出2种光学异构体，分别得到1-乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物19；62mg)和d-乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物20；51mg)的白色粉末。
将上述化合物19(40mg)用二异丙醚(2ml)进行结晶，得到化合物19的白色粉末晶体(26mg)。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．07(3H，t，J=7．2Hz)，1．58-1．82(2H，m)，1．98-2．44(4H，m)，4．01(2H，q，J=7．2Hz)，4．28(1H，d，J=4．6Hz)，7．04-7．15(2H，m)，7．28-7．54(2H，m)，9．85(1H，s)。
元素分析值：C15H17F2NO4S
计算值(％)：C，52．17；H，4．96；N，4．06
实测值(％)：C，52．20；H，4．85；N，4．20．
[α]D20-105．7°(c=0．5，甲醇中)。
将上述化合物20(35mg)用二异丙醚(2ml)进行结晶，得到化合物20的白色粉末晶体(18mg)。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．07(3H，t，J=7．2Hz)，1．58-1．82(2H，m)，1．98-2．44(4H，m)，4．01(2H，q，J=7．2Hz)，4．28(1H，d，J=4．6Hz)，7．05-7．15(2H，m)，7．28-7．55(2H，m)，9．86(1H，brs)。
元素分析值：C15H17F2NO4S
计算值(％)：C，52．17；H，4．96；N，4．06
实测值(％)：C，52．10；H，4．83；N，4．21．
[α]D20+105．9°(c=0．5，甲醇中)。
实施例18
将参考例1中得到的乙基2-磺基-1-环己烯-1-羧酸酯(2．0g)溶解在亚硫酰二氯(6ml)中，加热回流15小时后，将反应液减压干燥，向残留物中加入己烷(10ml)，减压干燥，此操作重复3次，得到乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯，向该产品中加入醋酸乙酯(20ml)，冰冷却下将得到的混合液加入到由乙基氨茴酸酯(1．42g)、三乙胺(1．20ml)、醋酸乙酯(12ml)形成的混合液中，冰冷却下搅拌30分钟，室温下搅拌70小时，将反应液用醋酸乙酯(80ml)稀释，用水(100ml)、1N盐酸(100ml×2)，稀食盐水(100ml×3)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，将残留物进行硅胶色谱柱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／4)，进行精制后，用二异丙醚进行结晶，得到乙基6-[N-(2-乙氧羰基苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物21；0．44g)的无色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．12(3H，t，J=7．2Hz)，1．35(3H，t，J=7．2Hz)，1．62-1．84(2H，m)，1．92-2．35(4H，m)，3．85-4．10(2H，m)，4．35(2H，q，J=7．2Hz)，4．50(1H，d，J=4．2Hz)，7．15-7．23(2H，m)，7．60-7．72(2H，m)，8．01(1H，d，J=8．0Hz)，10．42(1H，s)。
元素分析值：C18H23NO6S
计算值(％)：C，56．68；H，6．08；N，3．67
实测值(％)：C，56．56；H，6．05；N，3．68．
实施例19
将浓硫酸(0．4ml)加入到实施例3中得到的乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物3；300mg)的甲醇(6ml)溶液中，搅拌回流8天。将反应液减压浓缩后，用醋酸乙酯(30ml)稀释，水洗(30ml)。将醋酸乙酯相用水(30ml×2)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下馏出溶剂。将残留物进行硅胶色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／5→醋酸乙酯／己烷=1／2)，进行精制后，用二异丙醚进行结晶，得到甲基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物22；95mg)的无色粉末晶体。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．58-1．82(2H，m)，1．98-2．42(4H，m)，3．56(3H，s)，4．30(1H，d，J=4．6Hz)，7．05-7．15(2H，m)，7．28-7．55(2H，m)，9．85)(1H，s)。
元素分析值∶C14H15F2NO4S
计算值(％)：C，50．75；H，4．56；N，4．23
实测值(％)：C，50．79；H，4．49；N，4．07．
实施例20
将浓硫酸(0．3ml)加入到实施例3中得到的乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物3；300mg)的1-丙醇(6ml)溶液中，搅拌回流50小时，将反应液减压浓缩后，用醋酸乙酯(30ml)稀释，水洗(30ml)，将醋酸乙酯相用水(30ml×2)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂，将残留物进行硅胶色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／5)，将目的洗脱成分进行减压浓缩，将残留物用十八烷基硅(ODS)柱色谱(洗脱液：甲醇／水=4／1)进行精制后，用二异丙醚进行结晶，得到丙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物23；60mg)的无色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：0．79(3H，t，J=7．4Hz)，1．38-1．82(4H，m)，2．02-2．45(4H，m)，3．91(2H，t，J=6．4Hz)，4．27(1H，d，J=4．8Hz)，7．05-7．12(2H，m)，7．28-7．53(2H，m)，9．86(1H，s)。
元素分析值：C16H19F2NO4S
计算值(％)：C，53．47；H，5．33；N，3．90
实测值(％)：C，53．01；H，5．34；N，3．63．
实施例21
将浓硫酸(0．2ml)加入到实施例1中得到的乙基6-[N-(4-氯-2-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物1；250mg)的甲醇(5ml)溶液中，搅拌回流8天，将反应液减压浓缩后，用醋酸乙酯(30ml)稀释，水洗(30ml)，将醋酸乙酯相用水(30ml×2)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂，将残留物进行硅胶色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／4)，将目的洗脱成分进行减压浓缩，将残留物用ODS柱色谱(洗脱液：甲醇／水=4／1)进行精制后，用二异丙醚进行结晶，得到甲基6-[N-(4-氯-2-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物24；58mg)的无色棱柱体结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．58-1．82(2H，m)，1．98-2．44(4H，m)，3．56(3H，s)，4．34(1H，br)，7．14(1H，br)，7．25-7．50(3H，m)，10．04(1H，brs)。
元素分析值：C14H15ClFNO4S
计算值(％)：C，48．35；H，4．35；N，4．03
实测值(％)：C，48．27；H，4．43；N，4．08．
实施例22
将浓硫酸(0．2ml)加入到实施例3中得到的乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物3；200mg)的2-丙醇(4ml)溶液中，搅拌回流10天，将反应液减压浓缩后，用醋酸乙酯(30ml)稀释，水洗(30ml)，将醋酸乙酯相用稀食盐水(30ml×2)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂，将残留物进行硅胶色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／4)，进行精制后，用二异丙醚进行结晶，得到异丙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物25；20mg)的白色粉末晶体。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．04(3H，d，J=6．4Hz)，1．09(3H，d，J=6．4Hz)，1．58-1．82(2H，m)，2．02-2．45(4H，m)，4．25(1H，d，J=4．8Hz)，4．83(1H，quintet，J=6．4Hz)，7．05-7．15(2H，m)，7．30-7．54(2H，m)，9．86(1H，s)。
元素分析值：C16H19F2NO4S
计算值(％)：C，53．47；H，5．33；N，3．90
实测值(％)：C，53．67；H，5．09；N，3．77．
实施例23
将参考例1中得到的乙基2-磺基-1-环己烯-1-羧酸酯(1．0g)溶解在亚硫酰二氯(3ml)中，加热回流9小时后，将反应液减压干燥，加入己烷(10ml)，减压干燥，此操作重复3次，得到乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯，向该产品中加入醋酸乙酯(12ml)，冰冷却下将得到的混合液加入到由氨茴酸甲酯(0．65g)、三乙胺(0．60ml)、醋酸乙酯(6ml)形成的混合液中，冰冷却下搅拌30分钟，室温下搅拌24小时，用醋酸乙酯(50ml)稀释反应液，水洗(50ml)，将醋酸乙酯相用0．1N盐酸(50ml×2)，饱和食盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，将残留物进行硅胶快速柱色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／5)，进行精制后，用二异丙醚进行结晶，得到乙基6-[N-(2-甲氧羰苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物26；190mg)的淡黄色粉末晶体。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．21(3H，t，J=7．0Hz)，1．68-2．36(6H，m)，3．90(3H，s)，3．93-4．07(2H，m)，4．50(1H，d，J=4．4Hz)，7．15-7．23(2H，m)，7．61-7．69(2H，m)，8．0(1H，d，J=8．8Hz)，10．39(1H，s)。
元素分析值：C17H21NO6S
计算值(％)：C，55．57；H，5．76；N，3．81
实测值(％)：C，55．62；H，5．76；N，3．78．
实施例24
按照和实施例23相同的操作方法，将参考例1中得到的乙基2-磺基-1-环己烯-1-羧酸酯(1．0g)导入到乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯中，和2-氟-4-甲基苯胺(0．54g)中进行反应，得到乙基6-[N-(2-氟-4-甲苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物27；223mg)的无色粉末晶体。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．08(3H，t，J=7．0Hz)，1．62-1．80(2H，m)，2．00-2．43(4H，m)，2．29(3H，s)，4．01(2H，q，J=7．0Hz)，4．27(1H，d，J=5．0Hz)，6．97-7．11(3H，m)，7．33(1H，t，J=8．4Hz)，9．71(1H，s)。
元素分析值：C16H20FNO4S
计算值(％)：C，56．29；H，5．90；N，4．10
实测值(％)：C，56．26；H，5．80；N，4．03．
实施例25
按照和实施例23相同的操作方法，将参考例1中得到的乙基2-磺基-1-环己烯-1-羧酸酯(1．0g)导入到乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯中，和0-氯苯胺(0．55g)反应，得到乙基6-[N-(2-氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物28；0．28g)的白色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．05(3H，t，J=7．0Hz)，1．55-1．84(2H，m)，1．99-2．58(4H，m)，4．00(2H，q，J=7．0Hz)，4．30(1H，d，J=5．2Hz)，7．11(1H，br)，7．19-7．39(2H，m)，7．48-7．56(2H，m)，9．66(1H，s)。
元素分析值：C15H18ClNO4S
计算值(％)：C，52．40；H，5．28；N，4．07．
实测值(％)：C，52．39；H，5．28；N，4．19．
实施例26
按照和实施例23相同的操作方法，将参考例1中得到的乙基2-磺基-1-环己烯-1-羧酸酯(1．0g)导入到乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯中，和2-氯-4-氟苯胺(0．62g)反应，得到乙基6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物29；0．35g)的白色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．05(3H，t，J=7．0Hz)，1．52-1．83(2H，m)，1．98-2．46(4H，m)，4．00(2H，q，J=7．0Hz)，4．29(1H，d，J=4．8Hz)，7．10(1H，br)，7．20-7．30(1H，m)，7．49-7．58(2H，m)，9．80(1H，s)。
元素分析值：C15H17ClFNO4S
计算值(％)：C，49．79；H，4．74；N，3．87．
实测值(％)：C，49．74；H，4．76；N，3．98．
实施例27
按照和实施例23相同的操作方法，将参考例1中得到的乙基2-磺基-1-环己烯-1-羧酸酯(1．0g)导入到乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯中，和对-氯苯胺(0．54g)反应，得到乙基6-[N-(4-氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物30；0．24g)的白色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．15(3H，t，J=7．0Hz)，1．51-1．78(2H，m)，1．95-2．20(4H，m)，3．96-4．13(2H，m)，4．32(1H，d，J=4．0Hz)，7．13(1H，t，J=4．0Hz)，7．20-7．24(2H，m)，7．34-7．39(2H，m)，10．17(1H，s)。
元素分析值：C15H18ClNO4S
计算值(％)：C，52．40；H，5．28；N，4．07．
实测值(％)：C，52．33；H，5．11；N，3．87．
实施例28
按照和实施例23相同的操作方法，将参考例1中得到的乙基2-磺基-1-环己烯-1-羧酸酯(1．0g)导入到乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯中，和2，3，4-三氟苯胺(0．63g)反应，得到乙基6-[N-(2，3，4-三氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物31；0．36g)的白色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．11(3H，t，J=7．0Hz)，1．54-1．86(2H，m)，1．95-2．48(4H，m)，4．03(2H，q，J=7．0Hz)，4．34(1H，d，J=4．4Hz)，7．13(1H，br)，7．29-7．35(2H，m)，10．15(1H，s)。
元素分析值：C15H16F3NO4S
计算值(％)：C，49．58；H，4．44；N，3．85．
实测值(％)：C，49．51；H，4．35；N，3．76．
实施例29
将浓硫酸(0．2ml)加入到实施例3中得到的乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物3；200mg)的异丁基醇(4ml)溶液中，在80-85℃下搅拌7天，冷却后，将反应液用醋酸乙酯(80ml)稀释，水洗(50ml)，将醋酸乙酯相用5％碳酸氢钠溶液(50ml)、水(50ml×2)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压干燥，将残留物进行硅胶色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／4)，精制后，用二异丙醚进行结晶，得到异丁基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物32；35mg)白色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：0．80(6H，d，J=6．8Hz)，1．58-1．84(2H，m)，2．00-2．47(4H，m)，3．35-3．45(1H，m)，3．75(2H，d，J=6．8Hz)，4．27(1H，d，J=4．8Hz)，7．03-7．13(2H，m)，7．27-7．53(2H，m)，9．85(1H，s)。
元素分析值：C17H21F2NO4S
计算值(％)：C，54．68；H，5．67；N，3．75
实测值(％)：C，54．64；H，5．49；N，3．78．
实施例30
将浓硫酸(0．12ml)加入到实施例3中得到的乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物3；180mg)的1-丁醇(5ml)溶液中，在80-85℃下搅拌7天，冷却后，将反应液用醋酸乙酯(60ml)稀释，水洗(60ml)，将醋酸乙酯相用水(60ml×5)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压干燥。将残留物进行硅胶色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／4)，精制后，用二异丙醚进行结晶，得到丁基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物33；52mg)的白色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：0．83(3H，t，J=7Hz)，1．81-1．82(6H，m)，2．00-2．42(4H，m)，3．95(2H，br)，4．24(1H，d，J=4．4Hz)，7．09(2H，br)，7．30-7．49(2H，m)，9．86(1H，brs)。
元素分析值：C17H21F2NO4S
计算值(％)：C，54．68；H，5．67；N，3．75
实测值(％)：C，54．64；H，5．48；N，4．05．
实施例31
按照和实施例23相同的操作方法，将参考例1中得到的乙基2-磺基-1-环己烯-1-羧酸酯(1．0g)导入到乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯中，和4-溴-2-氟苯胺(0．81g)反应，得到乙基6-[N-(4-溴-2-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物34；0．23g)的白色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．10(3H，t，J=7．0Hz)，1．54-1．83(2H，m)，1．92-2．46(4H，m)，4．02(2H，q，J=7．0Hz)，4．32(1H，d，J=4．4Hz)，7．12(1H，t，J=4．2Hz)，7．35-7．48(2H，m)，7．56-7．63(1H，m)，10．04(1H，s)。
元素分析值：C15H17BrFNO4S
计算值(％)：C，44．35；H，4．22；N，3．45．
实测值(％)：C，44．40；H，4．25；N，3．76．
实施例32
按照和实施例23相同的操作方法，将参考例1中得到的乙基2-磺基-1-环己烯-1-羧酸酯(1．0g)导入到乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯中，和2，4-二氯苯胺(0．69g)反应，得到乙基6-[N-(2，4-二氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物35；0．24g)的白色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．07(3H，t，J=7．0Hz)，1．54-1．82(2H，m)，1．95-2．45(4H，m)，4．01(2H，q，J=7．0Hz)，4．32(1H，d，J=4．8Hz)，7．12(1H，br)，7．40-7．67(3H，m)，9．81(1H，s)。
元素分析值：C15H17Cl2NO4S
计算值(％)：C，47．63；H，4．53；N，3．70．
实测值(％)：C，47．67；H，4．59；N，3．89．
实施例33
将2-氨基苯乙酮(0．29g)溶解在醋酸乙酯(2．4ml)中，冰冷却下将三乙胺(0．46ml)加入到得到溶液中，再滴加参考例2中得到的乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．42g)的醋酸乙酯(4．8ml)溶液，将反应液在氮气流下，0℃下搅拌30分钟，再在室温下搅拌20分钟。用醋酸乙酯稀释反应液，用水(40ml)、0．5N盐酸(40ml)、水(40ml×2)、饱和食盐水(40ml)依次洗涤，将醋酸乙酯相用硫酸镁干燥，减压下馏去溶剂。将残留物进行硅胶色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1∶4)，进行精制，将目的洗脱成分减压浓缩后，将残留物用醋酸乙酯和己烷的混合液进行结晶，得到乙基6-[N-(2-乙酰氧苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物36；0．25g)的白色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．12(3H，t，J=7．0Hz)，1．58-1．83(2H，m)，1．90-2．40(4H，m)，2．68(3H，s)，3．88-4．06(2H，m)，4．48(1H，d，J=4．4Hz)，7．17-7．26(2H，m)，7．65-7．71(2H，m)，8．09-8．13(1H，m)，11．31(1H，s)。
元素分析值：C17H21NO5S
计算值(％)：C，58．10；H，6．02；N，3．99．
实测值(％)：C，58．12；H，5．93；N，4．10．
实施例34
按照和实施例23相同的操作方法，将参考例1中得到的乙基2-磺基-1-环己烯羧酸酯(1．0g)导入到乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯中，和间-氯苯胺(0．54g)反应，得到乙基6-[N-(3-氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物37；0．15g)白色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．16(3H，t，J=7．0Hz)，1．54-1．81(2H，m)，1．94-2．38(4H，m)，4．00-4．15(2H，m)，4．36(1H，d，J=4．4Hz)，7．07(1H，br)，7．11-7．37(4H，m)，10．29(1H，s)。
元素分析值：C15H18ClNO4S
计算值(％)：C，52．40；H，5．28；N，4．07．
实测值(％)：C，52．44；H，5．21；N，4．32．
实施例35
按照和实施例33相同的操作方法，将参考例2中得到的乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．42g)与2，3-二氯苯胺(0．35g)反应，得到乙基6-[N-(2，3-二氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物38；0．23g)的白色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．08(3H，t，J=7．0Hz)，1．55-1．86(2H，m)，1．97-2．46(4H，m)，4．01(2H，q，J=7．0Hz)，4．36(1H，d，J=4．8Hz)，7．13(1H，br)，7．32-7．56(3H，m)，9．87(1H，s)。
元素分析值：C15H17Cl2NO4S
计算值(％)：C，47．63；H，4．53；N，3．70．
实测值(％)：C，47．43；H，4．33；N，4．02．
实施例36
按照和实施例23相同的操作方法，将参考例1中得到的乙基2-磺基-1-环己烯-1-羧酸酯(1．0g)导入到乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯中，和邻-乙苯胺(0．52g)反应，得到乙基6-[N-(2-乙苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物39；0．20g)的白色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．06(3H，t，J=7．0Hz)，1．16(3H，t，J=7．6Hz)，1．52-1．86(2H，m)，1．99-2．50(4H，m)，2．72(2H，q，J=7．6Hz)，4．01(2H，q，J=7．0Hz)，4．39(1H，d，J=4．8Hz)，7．10(1H，br)，7．16-7．38(4H，m)，9．18(1H，s)。
元素分析值：C17H23NO4S
计算值(％)：C，60．51；H，6．87；N，4．15．
实测值(％)：C，60．15；H，6．70；N，4．10．
实施例37
按照和实施例33相同的操作方法，使参考例2中得到的乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．42g)与4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯胺(0．35g)反应，得到乙基6-[N-[4-(2H-1，2，3-三唑-2-基)苯基]氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物40；0．48g)的白色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．15(3H，t，J=7．0Hz)，1．55-1．80(2H，m)，2．02-2．44(4H，m)，4．00-4．15(2H，m)，4．38(1H，d，J=4．4Hz)，7．15(1H，br)，7．39(2H，d，J=9．2Hz)，7．96(2H，d，J=9．2Hz)，8．08(2H，s)，10．29(1H，s)。
元素分析值：C17H20N4O4S
计算值(％)：C，54．24；H，5．36；N，14．88．
实测值(％)：C，54．38；H，5．10；N，15．01．
实施例38
按照和实施例33相同的操作方法，使参考例2中得到的乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．41g)与2，5-二氯苯胺(0．34g)反应，得到乙基6-[N-(2，5-二氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物41；0．21g)的白色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．10(3H，t，J=7．0Hz)，1．57-1．85(2H，m)，1．96-2．45(4H，m)，4．04(2H，q，J=7．0Hz)，4．36(1H，d，J=4．4Hz)，7．15(1H，br)，7．25-7．31(1H，m)，7．51-7．59(2H，m)，9．90(1H，s)。
元素分析值：C15H17Cl2NO4S
计算值(％)：C，47．63；H，4．53；N，3．70．
实测值(％)：C，47．75；H，4．66；N，3．80．
实施例39
按照和实施例33相同的操作方法，使参考例2中得到的乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．40g)与2-三氟甲氧苯胺(0．37g)反应，得到乙基6-[N-(2-三氟甲氧苯基]氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物42；316g)的无色粉末晶体。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．10(3H，t，J=7．0Hz)，1．54-1．80(2H，m)，2．00-2．51(4H，m)，4．04(2H，q，J=7．0Hz)，4．38(1H，d，J=5．2Hz)，7．13-7．40(4H，m)，7．59-7．64(1H，m)，10．02(1H，s)。
元素分析值：C16H18F3NO5S
计算值(％)：C，48．85；H，4．61；N，3．56
实测值(％)：C，48．92；H，4．62；N，3．81．
实施例40
按照和实施例33相同的操作方法，使参考例2中得到的乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．40g)与2，4，5-三氟苯胺(0．31g)反应，得到乙基6-[N-(2，4，5-三氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物43；0．30g)的白色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．13(3H，t，J=7．0Hz)，1．55-1．85(2H，m)，1．96-2．48(4H，m)，4．05(2H，q，J=7．0Hz)，4．35(1H，d，J=4．4Hz)，7．14(1H，br)，7．47-7．71(2H，m)，10．17(1H，s)。
元素分析值：C15H16F3NO4S
计算值(％)：C，49．58；H，4．44；N，3．85．
实测值(％)：C，49．83；H，4．32；N，4．01．
实施例41
按照和实施例33相同的操作方法，使参考例2中得到的乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．41g)和4-(2H-四唑-2-基)苯胺(0．34g)反应，得到乙基6-[N-(4-(2H-四唑-2-基)苯基]氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物44；0．45g)的白色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．15(3H，t，J=7．0Hz)，1．57-1．85(2H，m)，1．97-2．45(4H，m)，3．98-4．14(2H，m)，4．42(2H，d，J=4．4Hz)，7．17(1H，br)，7．46(2H，d，J=9．2Hz)，8．04(2H，d，J=9．2Hz)，9．20(1H，s)，10．50(1H，s)。
元素分析值：C16H19N5O4S
计算值(％)：C，50．92；H，5．07；N，18．56．
实测值(％)：C，51．05；H，5．24；N，18．50．
实施例42
按照和实施例33相同的操作方法，使参考例2中得到的乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．42g)与2-氯-4-甲苯胺(0．31g)反应，得到乙基6-[N-(2-氯4-甲苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物45；0．27g)的白色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．06(3H，t，J=7．0Hz)，1．51-1．83(2H，m)，1．99-2．46(4H，m)，2．29(3H，s)，4．00(2H，q，J=7．0Hz)，4．29(1H，d，J=5．4Hz)，7．08(1H，br)，7．12-7．16(1H，m)，7．33-7．41(2H，m)，9．53(1H，s)。
元素分析值：C16H20ClNO4S
计算值(％)：C，53．70；H，5．63；N，3．91．
实测值(％)：C，53．67；H，5．61；N，3．97．
实施例43
按照和实施例33相同的操作方法，使参考例2中得到的乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．41g)与4-氟-2-甲苯胺(0．26g)反应，得到乙基6-[N-(4-氟-2-甲苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物46；0．36g)的白色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．06(3H，t，J=7．0Hz)，1．56-1．84(2H，m)，2．00-2．46(4H，m)，2．31(3H，s)，4．01(2H，q，J=7．0Hz)，4．30(1H，d，J=5．0Hz)，6．96-7．13(3H，m)，7．32-7．39(1H，m)，9．24(1H，s)。
元素分析值：C16H20FNO4S
计算值(％)：C，56．29；H，5．90；N，4．10．
实测值(％)：C，56．33；H，5．90；N，3．93．
实施例44
按照和实施例33相同的操作方法，使参考例2中得到的乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．41g)与2，6-二氯苯胺(0．34g)反应，得到乙基6-[N-(2，6-二氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物47；0．05g)的白色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．03(3H，t，J=7．0Hz)，1．55-1．90(2H，m)，2．03-2．64(4H，m)，3．94-4．04(2H，m)，4．65(1H，d，J=5．6Hz)，7．06(1H，br)，7．32-7．40(1H，m)，7．54-7．58(2H，m)，9．77(1H，s)。
元素分析值：C15H17Cl2NO4S
计算值(％)：C，47．63；H，4．53；N，3．70．
实测值(％)：C，47．76；H，4．49；N，3．54．
实施例45
按照和实施例33相同的操作方法，使参考例2中得到的乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．40g)与4-(1H-四唑-1-基)苯胺(0．33g)反应，得到乙基6-[N-[4-(1H-四唑-1-基)苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物48；0．45g)的白色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．17(3H，t，J=7．0Hz)，1．56-1．83(2H，m)，1．98-2．46(4H，m)，3．99-4．16(2H，m)，4．41(1H，d，J=4．2Hz)，7．17(1H，br)，7．42(2H，d，J=9．0Hz)，7．85(2H，d，J=9．0Hz)，10．01(1H，s)，10．45(1H，s)。
元素分析值：C16H19N5O4S
计算值(％)：C，50．92；H，5．07；N，18．56．
实测值(％)：C，50．86；H，5．12；N，18．47．
实施例46
按照和实施例33相同的操作方法，使参考例2中得到的乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．39g)与4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯胺(0．36g)反应，得到乙基6-[N-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物49；0．41g)的白色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．17(3H，t，J=7．0Hz)，1．57-1．82(2H，m)，1．98-2．41(4H，m)，4．02-4．12(2M，m)，4．40(1H，d，J=4．6Hz)，7．16(1H，br)，7．40(2H，d，J=8．8Hz)，7．84(2H，d，J=8．8Hz)，7．93(1H，s)，8．73(1H，s)，10．34(1H，s)。
元素分析值：C17H20N4O4S
计算值(％)：C，54．24；H，5．36；N，14．88．
实测值(％)：C，54．35；H，5．37；N，14．96．
实施例47
按照和实施例33相同的操作方法，使参考例2中得到的乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．37g)与2-三氟甲苯胺(0．31g)反应，得到乙基6-[N-(2-三氟甲苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物50；0．17g)的无色油状物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．08(3H，t，J=7．0Hz)，1．54-1．87(2H，m)，1．99-2．42(4H，m)，4．03(2H，q，J=7．0Hz)，4．49(1H，d，J=5．0Hz)，7．15(1H，br)，7．44-7．52(1H，m)，7．64-7．70(3H，m)，9．53(1H，s)。
MS(M／Z)；378(MH+)。
实施例48
按照和实施例33相同的操作方法，使参考例2中得到的乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．41g)与甲基对-氨基苯甲酸酯(0．32g)反应，得到乙基6-[N-(4-甲氧羰苯基)氨磺酰]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物51；0．46g)的白色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．14(3H，t，J=7．0Hz)，1．56-1．85(2H，m)，1．99-2．40(4H，m)，3．83(3H，s)，3．96-4．13(2H，m)，4．42(1H，q，J=2．2Hz)，7．17(1H，br)，7．31(2H，d，J=8．8Hz)，7．90(2H，d，J=8．8Hz)，10．54(1H，s)。
元素分析值：C17H21NO6S
计算值(％)：C，55．57；H，5．76；N，3．81．
实测值(％)：C，55．69；H，5．61；N，3．97．
实施例49
冰冷却下，将苄基溴化物(50mg)加入到参考例12中得到的6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸钠盐(80mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中，0℃下搅拌4小时，室温下搅拌17小时。将反应液加到水(20ml)中，用醋酸乙酯(20ml)萃取。将醋酸乙酯相进行水洗(20ml×2)，用无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂，将残留物进行硅胶色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／4)，进行精制后，用二异丙醚进行结晶，得到苄基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物52；14mg)的白色粉末晶体。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．55-1．83(2H，m)，1．98-2．44(4H，m)，4．30(1H，d，J=4．2Hz)，5．00(1H，d，J=13Hz)，5．11(1H，d，J=13Hz)，6．93-7．04(1H，m)，7．17(1H，t，J=4Hz)，7．24-7．51(7H，m)，9．88(1H，s)。
元素分析值：C20H19F2NO4S
计算值(％)：C，58．96；H，4．70；N，3．44
实测值(％)：C，58．67；H，4．70；N，3．49．
实施例50
按照和实施例33相同的操作方法，使参考例2中得到的乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．4g)和4-[2，3-双(叔-丁氧羰基)胍甲基]苯胺(0．71g)反应，得到乙基6-[N-[4-[2，3-双(叔-丁氧羰基)胍甲基]苯基]氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物53；492mg)的白色粉末。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．15(3H，t，J=6．8Hz)，1．40(9H，s)，1．48(9H，m)，1．50-1．64(2H，m)，2．13-2．32(4H，m)，3．97-4．19(2H，m)，4．32(1H，d，J=4．0Hz)，4．46(2H，d，J=5．4Hz)，7．11(1H，t，J=4．0Hz)，7．21(2H，d，J=9．2Hz)，7．26(2H，d，J=9．2Hz)，8．60(1H，t，J=5．4Hz)，10．01(1H，s)，11．52(1H，s)。
元素分析值：C27H40N4O8S
计算值(％)：C，55．84；H，6．94；N，9．65
实测值(％)：C，55．52；H，6．95；N，9．42．
实施例51
按照和实施例33相同的操作方法，使参考例2中得到的乙基2-氯磺酰-1-环己烯-1-羧酸酯(0．40g)与3-氯-4-氨基安息香酸甲酯(0．39g)反应，得到乙基6-[N-(2-氯-4-甲氧羰苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物54；0．20g)的白色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．10(3H，t，J=7．0Hz)，1．56-1．85(2H，m)，1．99-2．43(4H，m)，3．86(3H，s)，4．02(2H，q，J=7．0Hz)，4．44(1H，d，J=4．0Hz)，7．18(1H，br)，7．71(1H，d，J=8．4Hz)，7．88(1H，dd，J=8．4Hz，1．8Hz)，7．97(1H，J，J=1．8Hz)，9．96(1H，s)。
元素分析值：C17H20ClNO6S
计算值(％)：C，50．81；H，5．02；N，3．49．
实测值(％)：C，50．79；H，4．98；N，3．45．
实施例52
按照和实施例33相同的操作方法，使参考例2中得到的乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．41g)与4-氨基-3-苄腈(0．32g)反应，得到乙基6-[N-(2-氯-4-氰苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物55；0．16g)白色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．12(3H，t，J=7．0Hz)，1．56-1．84(2H，m)，1．95-2．42(4H，m)，4．03(2H，q，J=7．0Hz)，4．46(1H，d，J=4．8Hz)，7．20(1H，br)，7．70-7．84(2H，m)，8．07(1H，br)，10．09(1H，s)。
元素分析值：C16H17N2O4S
计算值(％)：C，52．10；H，4．65；N，7．60．
实测值(％)：C，52．15；H，4．62；N，7．46．
实施例53
冰冷却下，将2-溴乙醇(81mg)加入到参考例12中得到的6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸钠盐(100mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，室温下搅拌72小时。将反应液加入到水(30ml)中，用醋酸乙酯(30ml)萃取，将醋酸乙酯相用5％碳酸氢钠(30ml)，饱和食盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂，将残留物进行硅胶色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／1)，进行精制后，用二异丙醚进行结晶，得到2-羟乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物56；35mg)的白色粉末晶体。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．58-1．81(2H，m)，2．00-2．42(4H，m)，3．51(2H，br)，4．00(2H，t，J=5．0Hz)，4．34(1H，d，J=4．4Hz)，4．77(1H，br)，7．02-7．20(2H，m)，7．26-7．37(1H，m)，7．44-7．56(1H，m)，9．82(1H，br)。
元素分析值：C15H17F2NO5S
计算值(％)：C，49．86；H，4．74；N，3．88
实测值(％)：C，49．65；H，4．79；N，3．94．
实施例54
按照和实施例33相同的操作方法，使参考例2中得到的乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．40g)和2-氯-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯胺(0．37g)反应，得到乙基6-[N-[2-氟-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物57；0．33g)的白色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．08(3H，t，J=7．0Hz)，1．50-1．69(2H，m)，1．86-2．44(4H，m)，4．00(2H，q，J=7．0Hz)，4．32(1H，d，J=4．4Hz)，7．10(1H，br)，7．38-7．47(1H，m)，7．60(1H，dd，J=9．2Hz，3．0Hz)，7．70(1H，dd，J=9．2Hz，5．4Hz)，8．30(1H，s)，899(1H，s)，9．64(1H，s)。
元素分析值：C17H19FN4O4S
计算值(％)：C，51．77；H，4．86；N，14．20．
实测值(％)：C，51．51；H，5．01；N，14．06．
实施例55
冰冷却下，将参考例3中得到的乙基2-氯磺酰基-1-环戊烯-1-羧酸酯(0．14g)的醋酸乙酯(2ml)溶液加入到由2，4-二氟苯胺(0．1g)、三乙胺(0．17ml)、醋酸乙酯(2ml)形成的混合液中，室温下搅拌5小时，将反应液用醋酸乙酯(30ml)稀释，水洗(30ml)。将醋酸乙酯层用0．5N盐酸(30ml×2)、饱和食盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，将残留物进行硅胶快速柱色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／5)，馏去第1洗脱成分的溶剂，得到乙基2-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环戊烯-1-羧酸酯(化合物66；16．2mg)的茶色油状物。馏去第2洗脱成分的溶剂后，将残留物用二异丙醚进行结晶，得到乙基5-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环戊烯-1-羧酸酯(化合物58；22．8mg)的无色粉末晶体。
化合物58：1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．14(3H，t，J=7．0Hz)，2．26-2．74(4H，m)，4．06(2H，q，J=7．0Hz)4，50(1H，d，J=8．0Hz)，7．02-7．13(2H，m)，7．24-7．52(2H，m)，9．79(1H，s)。
元素分析值：C14H15F2NO4S
计算值(％)：C，50．75；H，4．56；N，4．23
实测值(％)：C，50．64；H，4．51；N，4．15．
化合物66：
1H-NMR(CDCl3)δ：1．34(3H，t，J=7．0Hz)，1．93(2H，quintet，J=7．6Hz)，2．69-2．88(4H，m)，4．32(2H，q，J=7．0Hz)，6．79-6．73(2H，m)，7．50-7．62(1H，m)，7．96(1H，s)。
实施例56
冰冷却下将叔-丁基溴醋酸酯(98mg)加入到参考例12中得到的6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸钠盐(112mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，室温下搅拌43小时，将反应液加入水(30ml)中，用醋酸乙酯(30ml)萃取，将醋酸乙酯层用水(30ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂，将残留物进行硅胶色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／3)，精制后，得到叔-丁基[6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-基]羰基氧乙酸酯(化合物59；118mg)白色粉末晶体。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．40(9H，s)，1．59-1．85(2H，m)，2．01-2．46(4H，m)，4．30(1H，d，J=5．0Hz)，4．50(2H，s)，7．04-7．14(1H，m)，7．21-7．54(3H，m)，9．84(1H，s)。
实施例57
冰冷却下，将4N氯化氢-醋酸乙酯(5ml)溶液加入到实施例56中得到的叔-丁基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-基]羧基氧乙酸酯(化合物59；80mg)的醋酸乙酯(4ml)溶液中，室温下搅拌70小时，将反应液减压干燥后，将残留物进行ODS柱色谱(洗脱液：甲醇／水=3／2)，进行精制，得到[6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-基]羰基氧乙酸(化合物60，25mg)的白色粉末晶体。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．60-1．82(2H，m)，1．98-2．42(4H，m)，4．32(1H，d，J=4．4Hz)，4．52(2H，s)，7．03-7．13(1H，m)，7．21-7．54(3H，m)，10．02(1H，br)，13．0(1H，br)。
SIMS：375(M+)。
实施例58
冰冷却下将参考例4中得到的乙基2-氯磺酰基-1-环戊烯-1-羧酸酯(0．56g)的醋酸乙酯(3．5ml)溶液加入到由2，4-二氟苯胺(0．35g)、三乙胺(0．42ml)、醋酸乙酯(2ml)形成的混合液中，室温下搅拌7小时，将反应液用醋酸乙酯(30ml)稀释，水洗(30ml)，将醋酸乙酯层用0．5N盐酸(30ml×2)、饱和食盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂。将残留物进行硅胶快速柱色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／8)和ODS柱色谱(洗脱液：乙腈(ァセトノトリル)／水=6／4)，进行精制，用己烷进行结晶，得到乙基7-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰]-1-环戊烯-1-羧酸酯(化合物61；25．7mg)的无色粉末晶体。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．12(3H，t，J=7．0Hz)，1．60-1．90(3H，m)，2．02-2．73(5H，m)，4．03(2H，q，J=7．0Hz)，4．74(1H，t，J=4．0Hz)，7．07(1H，t，J=9．0Hz)，7．26-7．35(1H，m)，7．42-7．54(2H，m)，9．84(1H，s)。
元素分析值：C16H19F2NO4S
计算值(％)：C，53．47；H，5．33；N，3．90
实测值(％)：C，53．52；H，5．09；N，3．93．
实施例59
按照和实施例33相同的操作方法，使参考例2中得到的乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．30g)，与叔-丁基N-(4-氨基-3-氯苯甲酰基)甘氨酸酯(0．41g)反应，得到乙基6-[N-[2-氯-4-(N-叔-丁氧羰甲基氨基甲酰基)苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物62；0．18g)的白色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．10(3H，t，J=7．0Hz)，1．42(9H，s)，1．55-1．86(2H，m)，1．98-2．46(4H，m)，3．90(2H，d，J=5．8Hz)，4．03(2H，q，J=7．0Hz)，4．41(1H，d，J=4．2Hz)，7．16(1H，br)，7．65(1H，d，J=8．4Hz)，7．83(1H，dd，J=8．4Hz，1．8Hz)，7．98(1H，d，J=1．8Hz)，8．95(1H，br)，9．89(1H，s)。
元素分析值：C22H29ClN2O7S
计算值(％)：C，49．58；H，4．44；N，3．85．
实测值(％)：C，49．51；H，4．35；N，3．76．
实施例60
将乙基6-[N-[2-氯-4-(N-叔-丁氧羰甲基氨基甲酰基)苯基]氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(23mg)溶解在醋酸乙酯(0．5ml)中，再加入4N氯化氢／醋酸乙酯溶液(1．8ml)，室温下搅拌51小时，将反应液用醋酸乙酯稀释后，用饱和食盐水洗涤2次。用硫酸镁干燥醋酸乙酯层，减压下馏去溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=11∶14)，进行精制，得到乙基6-[N-[2-氯-4-(N-乙氧羰甲基氨基甲酰基)苯基]氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物63；18mg)的无色油状物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．10(3H，t，J=7．0Hz)，1．21(3H，t，J=7．0Hz)，1．57-1．84(2H，m)，1．91-2．38(4H，m)，3．98-4．08(4H，m)，4．12(2H，q，J=7．0Hz)，4．41(1H，d，J=4．4Hz)，7．16(1H，br)，7．66(1H，d，J=8．5Hz)，7．83(1H，dd，J=8．5Hz，1．8Hz)，7．99(1H，d，J=1．8Hz)，9．04(1H，br)，9．89(1H，s)。
实施例61
按照和实施例55相同的操作方法，使参考例3中得到的乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．39g)和2-氯-4-氟苯胺(0．31g)反应，得到乙基5-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环戊烯-1-羧酸酯(化合物64；134mg)的淡黄色粉末晶体。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．15(3H，t，J=7．0Hz)，2．22-2．74(4H，m)，4．07(2H，q，J=7．0Hz)，4．50(1H，d，J=8．0Hz)，7．10(1H，s)，7．18-7．28(1H，m)，7．47-7．56(2H，m)，9．70(1H，s)。
元素分析值：C14H15ClFNO4S
计算值(％)：C，48．35；H，4．35；N，4．03
实测值(％)：C，48．42；H，4．07；N，4．04．
实施例62
按照实施例33相同的操作方法，使参考例2中得到的乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．41g)和4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯胺(0．87g)反应，得到2-[4-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1，2-苯异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(化合物69；0．09g)的白色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．69-1．91(4H，m)，2．38-2．54(4H，m)，49．2(2H，t，J=7．4Hz)，7．26(2H，d，J=7．2Hz)，7．38(2H，d，J=7．2Hz)。
元素分析值：C16H14F5NO4S
计算值(％)：C，46．72；H，3．43；N，3．41．
实测值(％)：C，46．79；H，3．38；N，3．29．
实施例63
按照和实施例58相同的操作方法，使参考例4中得到的乙基2-氯磺酰基-1-环戊烯-1-羧酸酯(0．38g)和2-氯-4-氟苯胺(0．27g)反应，得到乙基7-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环戊烯-1-羧酸酯(化合物65；19mg)的淡黄色粉末晶体。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．23(3H，t，J=7．0Hz)，1．19-1．38(1H，m)，1．67-1．81(3H，m)，2．02-2．15(1H，m)，2．15-2．76(3H，m)，4．05(2H，q，J=7．0Hz)，4．80(1H，t，J=4．6Hz)，7．17-7．27(1H，m)，7．44-7．59(3H，m)，9．59(1H，s)。
元素分析值：C16H19ClFNO4S
计算值(％)：C，51．13；H，5．10；N，3．73
实测值(％)：C，51．16；H，5．19；N，3．89．
实施例64
冰冷却下将参考例12中得到的6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸(64mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液加入到N-甲基吗啉(41mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1．5ml)溶液中，在该混合液中加入1-羟苯基三唑(41mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0．5ml)溶液和二环己基碳化二亚胺(52mg)，冰冷却下搅拌1小时，室温下搅拌16小时。向反应液中加入醋酸乙酯(20ml)，滤除不溶物，将滤液依次用10％磷酸水溶液(20ml)、水(20ml)、5％碳酸氢钠水(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂，向残留物中加入醋酸乙酯(3ml)，滤除不溶物，减压浓缩滤液，将残留物进行硅胶色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／2)，进行精制，用二异丙醚进行结晶，得到2-(2，4-二氟苯基)-5，6，7，7a-四氢-1，2-苯基异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(化合物70；25mg)的白色粉末晶体。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．59-1．82(2H，m)，1．98-2．06(1H，m)，2．37-2．46(3H，m)，4．84-4．91(1H，m)，7．17-7．37(2H，m)，7．49-7．65(2H，m)。
SIMS：300(MH+)。
实施例65
按照和实施例33相同的操作方法，使参考例2中得到的乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯(11．8g)和2-氯-4-氟苯胺(8．84g)反应，得到乙基6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物29；11．3g)的白色结晶，该产品的物理化学性质与实施例26中得到的化合物29一致。
实施例66
利用高速液体色谱(CHIRALPAK AD；洗脱液：己烷／乙醇=9／1)将实施例65中得到的乙基6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物29；2．01g)分离成2种光学异构体，得到1-乙基6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物71；979mg)和d-乙基6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物72；959mg)的油状物。将上述化合物71(833mg)用二异丙醚和己烷的混合液进行结晶，得到化合物71的无色棱柱体晶体(681mg)。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．05(3H，t，J=7．0Hz)，1．55-1．84(2H，m)，1．96-2．43(4H，m)，4．00(2H，q，J=7．0Hz)，4．29(1H，d，J=5．0Hz)，7．10(1H，br)，7．20-7．30(1H，m)，7．50-7．58(2H，m)，9．73(1H，s)。
元素分析值：C15H17ClFNO4S
计算值(％)：C，49．79；H，4．74；N，3．87
实测值(％)：C，49．55；H，4．46；N，4．08．
[α]D20-111．0°(c=1．0，甲醇中)。
将上述化合物72(817mg)用二异丙醚和己烷的混合液进行结晶，得到化合物72的无色棱柱体晶体(634mg)。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．05(3H，t，J=7．0Hz)，1．56-1．83(2H，m)，2．01-2．43(4H，m)，4．00(2H，q，J=7．0Hz)，4．30(1H，d，J=5．0Hz)，7．10(1H，br)，7．20-7．30(1H，m)，7．50-7．58(2H，m)，9．74(1H，s)。
元素分析值：C15H17ClFNO4S
计算值(％)：C，49．79；H，4．74；N，3．87
实测值(％)：C，49．67；H，4．72；N，3．85．
[α]D20+111．0°(c=1．0，甲醇中)。
实施例67
按照和实施例33相同的操作方法，使参考例2中得到的乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．43g)和2-溴-4-氟苯胺(0．42g)反应，得到乙基6-[N-(2-溴-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物73；0．36g)的白色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．05(3H，t，J=7．0Hz)，1．55-1．86(2H，m)，1．99-2．45(4H，m)，4．00(2H，q，J=7．0Hz)，4．33(1H，d，J=5．2Hz)，7．09(1H，br)，7．24-7．34(1H，m)，7．50-7．68(2H，m)，9．64(1H，s)。
元素分析值：C15H17BrFNO4S
计算值(％)：C，44．35；H，4．22；N，3．45．
实测值(％)：C，44．27；H，4．16；N，3．73．
实施例68
按照和实施例33相同的操作方法，使参考例2中得到的乙基2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．43g)和4-溴-2-氯苯胺(0．45g)反应，得到乙基6-[N-(4-溴-2-氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物74；0．23g)的白色结晶。
1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．08(3H，t，J=7．2Hz)，1．45-1．83(2H，m)，1．96-2．42(4H，m)，4．01(2H，q，J=7．2Hz)，4．32(1H，d，J=5．2Hz)，7．12(1H，br)，7．45-7．57(2H，m)，7．76-7．78(1H，m)，9．80(1H，s)。
元素分析值：C15H17BrClNO4S
计算值(％)：C，42．62；H，4．05；N，3．31．
实测值(％)：C，42．49；H，3．99；N，3．60．
实施例69
冰冷却下，将参考例14中得到的乙基2-氯磺酰基-5-苯基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．5g)加入到由2，4-二氟苯胺(0．26g)、三乙胺(0．42ml)、醋酸乙酯(3ml)形成的混合液中，室温下搅拌7小时，将反应液用醋酸乙酯(30ml)稀释，水洗(30ml)，将醋酸乙酯层用0．5N盐酸(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，将残留物进行硅胶快速柱色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷／1／10)和ODS快速柱色谱(洗脱液：甲醇／水／醋酸=7／3／0．02)，得到乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-3-苯基-1-环己烯-1-羧酸酯的高极性非对映异构体(化合物75；56mg，无色粉末晶体)和低极性非对映异构体(化合物76；84mg，无色粉末晶体)。
高极性非对映异构体(化合物75)：1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．08(3H，t，J=7．2Hz)，1．90-2．57(4H，m)，3．54-3．70(1H，m)，4．04(2H，q，J=7．2Hz)，4．36(1H，brs)，6．96-7．59(9H，m)，9．98(1H，s)。
元素分析值：C21H21F2NO4S
计算值(％)：C，59．85；H，5．02；N，3．32
实测值(％)：C，59．86；H，5．03；N，3．21．
低极性非对映异构体(化合物76)：1H-NMR(CDCl3)δ：1．09(3H，t，J=7．4Hz)，1．55-161(1H，m)，1．81-1．99(1H，m)，2．28-2．34(1H，m)，2．49-2．59(1H，m)，3．72-3．84(1H，m)，4．05(2H，q，J=7．4Hz)，4．43(1H，d，J=5．0Hz)，7．03-7．57(9H，m)，9．94(1H，s)。
元素分析值：C21H21F2NO4S
计算值(％)：C，59．85；H，5．02；N，3．32
实测值(％)：C，59．96；H，5．17；N，3．17．
实施例70
按照实施例69相同的操作方法，使参考例14中得到的乙基2-氯磺酰基-5-苯基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．5g)和2-氯-4-氟苯胺(0．29g)反应，得到乙基6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-3-苯基-1-环己烯-1-羧酸酯的高极性非对映异构体(化合物77；89mg，无色粉末晶)和低极性非对映异构体(化合物78；51mg，无色粉末晶)。
高极性非对映异构体(化合物77)：1H-NMR(d6-DMSO)δ：1．06(3H，t，J=7．0Hz)，1．88-2．26(3H，m)，2．49-2．63(1H，m)，3．58-3．67(1H，m)，4．04(2H，q，J=7．0Hz)，4．40(1H，d，J=3．6Hz)，6．97(1H，d，J=2．6Hz)，7．22-7．41(6H，m)，7．51-7．63(2H，m)，9．58(1H，s)。
元素分析值：C21H21ClFNO4S
计算值(％)：C，57．60；H，4．83；N，3．20
实测值(％)：C，57．60；H，4．87；N，3．06．
低极性非对映异构体(化合物78)：1H-NMR(CDCl3)δ：1．08(3H，t，J=7．2Hz)，1．54-1．63(1H，m)，1．81-1．98(1H，m)，2．30-2．65(2H，m)，3．77-3．79(1H，m)，4．05(2H，q，J=7．2Hz)，4．44(1H，d，J=4．8Hz)，7．05-7．61(9H，m)，9．83(1H，s)。
元素分析值：C21H21ClFNO4S
计算值(％)：C，57．60；H，4．83；N，3．20
实测值(％)：C，57．57；H，4．86；N，3．07．
实施例71
将2，4-二氟苯胺(0．39g)溶解在醋酸乙酯(5ml)中，冰冷却下向得到的溶液中加入三乙胺(0．65ml)，再滴加参考例16中得到的乙基5-叔-丁基-2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．72g)的醋酸乙酯(9ml)溶液，将反应液，在氮气流下，0℃下搅拌30分钟，室温下搅拌46小时，将反应液用醋酸乙酯稀释，依次用水(80ml)、0．5N盐酸(80ml)、水(80ml×2)、饱和食盐水(80ml)洗涤、将醋酸乙酯层用硫酸镁干燥，减压下馏去溶剂，将残留物进行硅胶柱色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／7→1／6)，将目的洗脱液部分减压浓缩。将残留物进行中压ODS色谱(洗脱液：甲醇／水=6／4)后，再用高速液体色谱(YMC-Pack，ODS、洗脱液，乙腈／水=55／45→60／40)分别得到高极性化合物和低极性化合物。将各目的洗脱成分减压浓缩，用醋酸乙酯萃取残留物后，用水和饱和食盐水洗涤。将醋酸乙酯层用硫酸镁干燥，将残留物用醋酸乙酯和己烷的混合液进行结晶，得到乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-3-叔-丁基-1-环己烯-1-羧酸酯的高极性非对映异构体(化合物79；0．08g)和低极性非对映异构体(化合物80；0．03g)的白色结晶。
高极性非对映异构体(化合物79)：1H-NMR(d6-DMSO)δ：0．91(9H，s)，1．10(3H，t，J=7．2Hz)，1．35-1．51(1H，m)，1．90-2．30(4H，m)，4．04(2H，q，J=7．2Hz)，4．40(1H，d，J=4．6Hz)，7．02-7．14(1H，m)，7．13(1H，br)，7．41-7．53(2H，m)，9．85(1H，s)。
元素分析值：C19H25F2NO4S
计算值(％)：C，56．84；H，6．28；N，3．49．
实测值(％)：C，56．77；H，6．04；N，3．64．
低极性非对映异构体(化合物80)：1H-NMR(d6-DMSO)δ：0．93(9H，s)，1．07(3H，t，J=7．0Hz)，1．58-2．43(5H，m)，4．02(2H，q，J=7．0Hz)，4．24(1H，d，J=4．8Hz)，7．03-7．12(1H，m)，7．11(1H，br)，7．27-7．55(2H，m)，9．86(1H，s)。
元素分析值：C17H21F2NO4S
计算值(％)：C，56．84；H，6．28；N，3．49．
实测值(％)：C，56．75；H，6．15；N，3．66．
实施例72
按照实施例71相同的操作方法，使参考例16中得到的乙基5-叔-丁基-2-氯磺酰基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．74g)和2-氯-4-氟苯胺(0．45g)反应，得到乙基6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-3-叔-丁基-1-环己烯-1-羧酸酯的高极性非对映异构体(化合物81；0．04g)和低极性非对映异构体(化合物82；0．02g)的白色结晶。
高极性非对映异构体(化合物81)：1H-NMR(d6-DMSO)δ：0．91(9H，s)，1．08(3H，t，J=7．0Hz)，1．38-1．53(1H，m)，1．92-2．31(4H，m)，4．04(2H，q，J=7．0Hz)，4．41(1H，d，J=6．6Hz)，7．14(1H，br)，7．19-7．27(1H，m)，7．48-7．57(2H，m)，9．73(1H，s)。
元素分析值：C19H25ClFNO4S
计算值(％)：C，54．60；H，6．03；N，3．35．
实测值(％)：C，54．35；H，5．89；N，3．51．
低极性非对映异构体(化合物82)：1H-NMR(d6-DMSO)δ：0．92(9H，s)，1．05(3H，t，J=7．0Hz)，1．59-2．55(5H，m)，4．00(2H，q，J=7．0Hz)，4．26(1H，d，J=4．6Hz)，7．10(1H，br)，7．20-7．30(1H，m)，7．49-7．58(2H，m)，9．73(1H，s)。
元素分析值：C19H25ClFNO4S
计算值(％)：C，54．60；H，6．03；N，3．35．
实测值(％)：C，54．42；H，5．99；N，3．38．
实施例73
将2，4-二氟苯胺(1．51g)溶解在醋酸乙酯(33ml)中，冰冷却下向得到的溶液中加入三乙胺(2．51ml)，再滴加参考例18中得到的乙基2-氯磺酰基-5，5-二甲基-1-环己烯-1-羧酸酯(2．53g)的醋酸乙酯(17ml)溶液，将反应液在氮气流下，0℃下搅拌30分钟，室温下搅拌64．5小时。将反应液用醋酸乙酯稀释，依次用水(120ml)、0．5N盐酸(120ml)、水(120ml×2)、饱和食盐水(120ml)洗涤。将醋酸乙酯层用硫酸镁干燥，减压下馏去溶剂，将残留物进行硅胶柱色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／9→1／7)，进行精制，将目的洗脱液部分减压浓缩后，将残留物用醋酸乙酯和二异丙醚的混合液进行结晶，得到乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-3，3-二甲基-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物83；0．83g)的白色结晶。
H-NMR(d6-DMSO)δ：0．99(3H，s)，1．08(3H，t，J=7．0Hz)，1．08(3H，s)，1．39-1．45(1H，m)，1．88-2．12(2H，m)，2．30-2．37(1H，m)，4．01(2H，q，J=7．0Hz)，4．23(1H，d，J=4．4Hz)，6．79(1H，s)，7．04-7．08(1H，m)，7．12-7．36(1H，m)，7．42-7．54(1H，m)，9．88(1H，s)。
元素分析值：C17H21F2NO4S
计算值(％)：C，54．68；H，5．67；N，3．75．
实测值(％)：C，54．58；H，5．72；N，3．72．
实施例74
按照和实施例73相同的方法，使参考例18中得到的乙基2-氯磺酰基-5，5-二甲基-1-环己烯-1-羧酸酯(0．62g)和2-氯-4-氟苯胺(0．42g)反应，得到乙基6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-3，3-二甲基-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物84；0．13g)的白色结晶。
H-NMR(d6-DMSO)δ：0．99(3H，s)，1．05(3H，t，J=7．0Hz)，1．08(3H，s)，1．40-1．45(1H，m)，1．90-2．11(2H，m)，2．36-2．43(1H，m)，4．00(2H，q，J=7．0Hz)，4．24(1H，d，J=4．4Hz)，6．79(1H，s)，7．20-7．30(1H，m)，7．50-7．57(2H，m)，9．77(1H，s)。
元素分析值：C17H21ClFNO4S
计算值(％)：C，52．37；H，5．43；N，3．59．
实测值(％)：C，52．30；H，5．28；N，3．62．
实施例75
将N-溴琥珀酰亚胺(56．7mg)和2，2′-偶氮二异丁腈(0．5mg)加入到实施例3中得到的乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(100mg)的氯苯(2ml)溶液中，90℃下搅拌7小时。向反应液中加入冰水(20ml)用醋酸乙酯(20ml)萃取后，用饱和食盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂，将得到的残留物进行硅胶快速柱色谱(洗脱液：醋酸乙酯／己烷=1／20→醋酸乙酯／己烷=1／10)。进行精制后，用己烷进行结晶，得到乙基3-溴-6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯(化合物85；27mg)的无色粉末晶体。
H-NMR(d6-DMSO)δ：1．04(3H，t，J=7．0Hz)，2．03-2．20(2H，m)，2．42-2．77(2H，m)，4．05(2H，q，J=7．0Hz)，4．42(1H，d，J=5．4Hz)，5．32(1H，t，J=4．0Hz)，7．07(1H，d，J=4．8Hz)，7．06-7．16(1H，m)，7．31-7．55(2H，m)，10．07(1H，s)。
元素分析值：C15H16BrF2NO4S
计算值(％)：C，42．46；H，3．80；N，3．30
实测值(％)：C，42．4
本发明化合物的具体实例示于表1～表5中。但本发明并不限于表1～表5中所示的化合物。表1
Figure 9980295200981
Figure 9980295200982
Figure 9980295201004
Figure 9980295201037
Figure 9980295201059
表2
Figure 99802952010510
表3
Figure 99802952010612
表4
Figure 99802952010716
表5
试验例1  对产生NO的抑制效果
作为iNOS诱导细胞，使用小鼠巨噬系细胞株RAW264．7，测定被检化合物对NO产生的抑制率。被检化合物溶在N，N-二甲基甲酰胺中，为10mM，再用RPMI-1640培养基稀释成0．1mM，用培养基稀释10倍调制到其最终浓度从10μM到10nM，添加到培养液中。实验前一天，用添加失活性牛胎血清10％的RPMI-1640培养基调制，使细胞为5×105个／ml，在96个孔盘中，每个孔内移植1×105个细胞／0．2ml。37℃，5％CO2／95％空气下培养过夜后，加入调制好的被检化合物，再分别以终浓度5ng／ml、1U／ml添加LPS和γ干扰素，再培养过夜，测定培养基上清液中的亚硝酸离子(NO的稳定代谢物)浓度，作为NO产生的标准。在50μl培养基的上清液中加入25μl，20μg／ml2，3-二氨基萘(DAN)，室温下培养10分钟后，添加25μl，0．5NNaOH，通过测定450nm(激发波长365nm)的荧光进行定量亚硝酸离子浓度，其结果示于表6，IC50表示抑制50％NO产生的被检化合物的浓度。表6
Figure 99802952010919
Figure 99802952011020
表6中，化合物1测定7次，化合物3测定9次，列出IC50的最低值和最高值。
可知被检化合物强烈阻碍RAW264．7细胞的NO产生，本发明的噁唑衍生物具有优良的阻碍产生NO的作用。
试验例2对细胞因子产生的抑制效果
使用小鼠巨噬系细胞RAW264．7，测定被检化合物对细胞因子产生的抑制率。将被检化合物溶解在N，N-二甲基甲酰胺中形成10mM，用RPMI-1640培养基稀释到0．1mM，用培养基加入到培养液中调制稀释10倍，使最终浓度从l0μM变成10nM。实验前一天，用添加有10％失活牛胎血清的RPMI-1640培养基调制，使细胞为5×105个／ml，在96孔培养盘每孔中，移植1×105个细胞／0．2ml·37℃，5％CO2／95％空气下培养过夜后，加入调制好的被检化合物，分别添加终浓度为5ng／ml、1U／ml的LPS和γ干扰素。再培养过夜，测定培养基上清液中的TNF-α、IL-6浓度。测定IL-1α时，将LPS取为1．0μg／ml，在不添加γ干扰素下进行同样试验。使用ァマシヤム社制的定量试验合定量测定细胞因子，结果示于表7。IC50表示抑制50％细胞因子产生的被检化合物浓度。
表7
化合物编号 IC50(μM)
TNF-α IL-1α IL-6
1 0．200．53 0．39 0．0610．014
表7中对TNF-α和IL-6进行2次测定，列出各个的IC50值。
试验例3  对提高血中氮氧化物浓度的效果
在生物体内，伴随着对感染等的生物体防御反应和免疫异常等产生NO，向亚硝酸、硝酸迅速地进行代谢，血液中氮氧化物浓度(NOx)迅速上升。因此使用实验动物研究被检化合物对血液中NOx浓度上升的作用。
购买雌性BALB／c鼠(6周龄)，先饲养1周后，进行分组，每组6-8只。将被检化合物悬浮在0．5％甲基纤维素水溶液中，以30mg／kg向被检测群口服给药。对对照群同样给以溶剂。1小时后，向被检测群和对照群腹腔内给药LPS(100mg／kg)，施用LPS后6小时进行采血，测定血清中的硝酸离子和亚硝酸离子的浓度。硝酸离子，以硝酸盐还原酶(nitrate reductase)变换成亚硝酸离子，通过使用上述DNA的荧光法定量测定亚硝酸离子的浓度。相对于对照群，被检测群的抑制率示于表8。
表8
化合物编号 血液中NOx的抑制率(％)
1 76
3 90
试验例4  对提高血液中细胞因子浓度的效果
在生物体内伴随着对感染等生物体防御反应和免疫异常等产生各种细胞因子。因此，使用实验动物研究被检化合物对提高血液中的细胞因子浓度的作用。
购买雌性BALB／c鼠(6周龄)，先饲养1周后，进行分组，每组6-8只，将被检化合物悬浮在0．5％甲基纤维素水溶液中，向被检测群以30mg／kg口服给药。同样向对照群口服溶剂，1小时后，向被检测群和对照群腹腔内给药LPS(10mg／kg)，施用LPS1小时后进行采血，测定血清中TNF-α的浓度。在施用LPS6小时后采血，测定血清中IL-1α、IL-1β、IL-6的浓度。相对于对照群，被检测群的抑制率示于表9中。使用ァマシヤム社制的定量试验合定量测定各细胞因子。
表9
化合物编号 血液中细胞因子的抑制率(％)
TNF-α IL-1α IL-1β IL-6
1 98 97 73 89
从上述表6～表9中可知，上述化合物(1e)具有优良的抑制NO产生的效果，抑制细胞因子产生的效果，抑制血液中氮氧化物浓度上升的效果和抑制血液中细胞因子浓度上升的效果。
另外，上述表6～表9中的化合物编号是表1～表5中记载化合物的编号。
工业中的应用
本发明化合物(1aa)、化合物(1e)具有抑制一氧化氮(NO)产生的作用和抑制细胞因子产生的作用，可作为适用于心脏病、自身免疫疾病、炎症性疾病、中枢神经系疾病、感染性疾病、败血症、败血症休克等疾病的预防药和／或治疗剂。

Claims (39)

1．式(1aa)表示的化合物及其盐
Figure 99802952000247
式中，R表示具有取代基的脂肪族烃基，具有取代基的芳香族烃基，具有取代基的杂环基，其中R1表示氢原子或具有取代基的脂肪族烃基的OR1基，或式 表示的基，式中R1b表示氢原子或具有取代基的脂肪族烃基、R1c和R1b相同或不同，表示氢原子或具有取代基的脂肪族烃基；R0表示氢原子或脂肪族烃基、或R和R0一起形成键；环A表示(1)具有取代基的脂肪族烃基，(2)具有取代基的芳香族烃基，(3)其中R1意义同前的式OR1表示的基，和(4)选自卤原子中的1-4个进行取代的环烯、Ar表示具有取代基的芳香族烃基，
Figure 99802952000249
表示的基，是以式
Figure 99802952000250
或式 表示的基，n表示1-4的整数。
2．式(1a)表示的化合物及其盐
Figure 99802952000252
式中，R表示具有取代基的脂肪族烃基，具有取代基的芳香族烃基，具有取代基的杂环基，其中R1表示氢原子或具有取代基的脂肪族烃基的式OR1的基，或其中R1b表示氢原子或具有取代基的脂肪族烃基、R1c和R1b相同或不同，表示氢原子或具有取代基的脂肪烃基的式
Figure 99802952000253
表示的基；R0表示氢原子或脂肪族烃基，或R和R0一起形成键；Ar表示具有取代基的芳香族烃基，式 表示的基，是以式 或式 表示的基，n表示1-4的整数，但是当n是1或2、(ⅰ)R1是氢原子或乙基，R0是甲基，而且，Ar是苯基时，或(ⅱ)R和R0一起形成键，而且，Ar是苯基、2-甲苯基、4-溴苯基、4-甲氧苯基或2，6-二甲苯基时，式
Figure 99802952000357
表示的基，是式
Figure 99802952000358
表示的基。
3．根据权利要求2记载的化合物，式(1a)表示的化合物，是以式(1b)表示的化合物，式中，R2表示氮原子或脂肪族烃基、R1、Ar、n和式
Figure 99802952000360
表示的基，与权利要求2记载的意义相同，但，n为1或2，Ar是苯基、R1是氢原子或乙基，且R2是甲基时，式
Figure 99802952000361
表示的基，是式
Figure 99802952000362
示的基。
4．根据权利要求2记载的化合物，式(1a)的化合物是式(1c)表示的化合物，式中，Ar和n的意义和权利要求2的意义相同。
5．根据权利要求1记载的化合物，式(1aa)的化合物是式(1bb)表示的化合物，
Figure 99802952000474
式中各符号的意义与权利要求1记载的意义相同。
6．权利要求5记载的化合物，环A是低级烷基，用苯基或卤原子取代的环烯，R1是低级烷基，Ar是具有取代基的苯基，n是2。
7．权利要求3记载的化合物，其中，R1是具有取代基的低级烷基。
8．权利要求3记载的化合物，其中，R1是乙基。
9．权利要求3记载的化合物，其中，R2是氢原子或低级烷基。
10．权利要求3记载的化合物，其中，R2是氢原子。
11．权利要求3记载的化合物，其中，Ar是具有取代基的苯基。
12．权利要求3记载的化合物，其中，Ar是以卤原子或／和低级烷基取代的苯基。
13．权利要求3记载的化合物，Ar是式
Figure 99802952000475
表示的基，式中R4和R5相同或不同，表示卤原子或低级烷基，n是0-2整数。
14．权利要求13记载的化合物，其中，卤原子是氟原子或氯原子。
15．权利要求3记载的化合物，其中，式
Figure 99802952000476
表示的基，是式的基，式中n的意义和权利要求2记载的相同。
16．权利要求3记载的化合物，其中，n是1-3。
17．权利要求3记载的化合物，其中，R1是具有取代基的低级烷基，R2是氢原子或低级烷基，Ar是具有取代基的苯基，n为1，2或3。
18．权利要求3记载的化合物，其中，R1是具有取代基的低级烷基，R2是氢原子，Ar是用卤原子取代的苯基，n为2。
19．权利要求4记载的化合物，其中，Ar是具有取代基的苯基，n为2。
20．权利要求2记载的化合物，其中，式(1a)表示的化合物是以式(1d)的化合物，
Figure 99802952000588
式中，R1、R2和Ar的意义和权利要求3记载的意义相同，
Figure 99802952000589
表示的基，是以式
Figure 99802952000590
表示的基，但，Ar是苯基，R1是氢原子或乙基，且，R2是甲基时，式 表示的基是以式表示的基。
21．权利要求2记载的化合物，是d-乙基6-[N-(2，4-二氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯或它的盐。
22．权利要求2记载的化合物，是乙基6-[N-(2-氯苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯或它的盐。
23．权利要求2记载的化合物，是乙基6-[N-(2-氯-4-甲苯基)]氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯或它的盐。
24．权利要求2记载的化合物，是d-乙基6-[N-(2-氯-4-氟苯基)氨磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸酯或它的盐。
25．权利要求3记载化合物的制造方法，特征是，将式(11a)表示的化合物或其盐与式(111a)表示的化合物或其盐进行反应，式(11a)中R1和n的意义同前，X1表示去离基
Figure 99802952000694
式(111a)中各符号与权利要求3记载的相同
26．权利要求4记载的化合物制造方法，特征是，将式(11b)表示的化合物或其盐进行闭环反应，
Figure 99802952000695
式中各符号的意义与权利要求4记载的相同。
27．权利要求20记载的化合物制造方法，特征是，将式(11c)表示的化合物或其盐与式(111a)表示的化合物或其盐进行反应，式(11c)中R1的意义与权利要求20记载的相同，X1表示去离基，
Figure 99802952000697
式(111a)中各符号的意义与权利要求20记载的相同。
28．一种药物组合物，它含有式(1aa)表示的化合物或其盐，
式中R表示具有取代基的脂肪族烃基，具有取代基的芳香族烃基，具有取代基的杂环基，其中R1表示氢原子或具有取代基的脂肪族烃基的OR1表示的基，或其中R1b表示氢原子或具有取代基的脂肪族烃基，R1c和R1b相同或不同，表示氢原子或具有置换基的脂肪族烃基的式
Figure 99802952000799
表示的基，R0表示氢原子或脂肪族烃基，或R和R0一起形成键；环A表示(1)具有取代基的脂肪族烃基，(2)具有取代基的芳香族烃基，(3)其中R1的意义同前的式OR1表示的基，和(4)选自卤原子中的1～4个进行取代的环烯，Ar表示具有取代基的芳香族烃基，
Figure 998029520007100
示的基是式 式
Figure 998029520007102
表示的基，n表示1-4的整数。
29．一种药物组合物，含有式(1e)表示的化合物或其盐，
Figure 998029520007103
式中，Ra表示具有取代基的脂肪族烃基，具有取代基的芳香族烃基，具有取代基的杂环基，以其中R1a表示氢原子或具有取代基的脂肪族烃基的式OR1a表示的基，或其中R1a的意义同前，R1b和R1a相同或不同，表示氢原子或具有取代基的脂肪族烃基的式
Figure 998029520007104
表示的基，R0a表示氢原子或脂肪族烃基，或Ra和R0a一起形成键，Ar表示具有取代基的芳香族烃基，式 表示的基是式
Figure 998029520007106
表示的基，n为1-4的整数。
30．一种药物组合物，含有以式(1f)表示的化合物或其盐，
Figure 998029520008107
式中R2a表示氢原子或脂肪族烃基，R1a、Ara、n和式
Figure 998029520008108
表示的基和权利要求29中记载的意义相同。
31．一种药物组合物，含有以式(1g)表示的化合物或其盐，
Figure 998029520008109
式中R1a、R2a和Ara的意义与权利要求30记载的相同，式 表示的基是式
Figure 998029520008111
表示的基。
32．权利要求28～31中任一项记载的药物组合物是一氧化氮和／或细胞因子的产生抑制剂。
33．权利要求32记载的药物组合物，是心脏病、自身免疫疾病或败血症休克的预防治疗剂。
34．式(1aa)或(1e)表示的化合物或其盐，用于制造一氧化氮和／或细胞因子的产生抑制剂。
35．一种抑制一氧化氮和／或细胞因子产生的方法，特征是向哺乳动物给药有效量的式(1aa)或(1e)表示的化合物或其盐。
36．式(1aa)或(1e)表示的化合物或其盐，用于制造心脏病、自身免疫疾病或败血症休克的预防治疗剂。
37．一种心脏病，自身免疫疾病或败血症休克的预防治疗方法，特征是，向哺乳动物给药有效量的式(1aa)或(1e)表示的化合物或其盐。
38．权利要求1或2记载的化合物的前体药物。
39．含有权利要求38记载前体药物的药物组合物。
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