JP4195074B2 - 置換シクロアルケン誘導体 - Google Patents
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Description
Iqbal et al.,Expert Opin.Emerging Drugs、第7巻、第111項、2002年 Hawkins et al.,Current Topics in Medicinal Chemistry、第4巻、第1147頁、2004年 Beutler、Nature、第430巻、第257−263頁、2004年 Kakutani et al.,Inflammation Research、第48巻、第461項、1999年 Donald N.Cook et al.,Nature Immunology、第5巻、第975−979頁、2004年
(1)一般式(I)
X及びYは、それらが結合する環Bの炭素原子と一緒になって環Aを形成する基を示すか、X及びYが一つになって環Bの置換基を示すか、又は、X及びY各々が水素原子を示す。
環Aは、
3乃至7員ヘテロシクリル環[該ヘテロシクリル環において、XおよびYは、各々独立に、炭素原子、式NRを有する基(Rは、水素原子、又は、置換基群αから選択される基で置換されていてもよい、C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、若しくは、C1−C6アルカノイル基を示す。)、酸素原子、硫黄原子、式SOを有する基及び式SO2を有する基から選択されるいずれかひとつを示し、
該ヘテロシクリル環は、不飽和結合を含んでいてもよく、
3乃至7員ヘテロシクリル環又は3乃至7員シクロアルキル環と縮環又はスピロ環を形成していてもよく、
環Aは、縮環とスピロ環を含め、オキソ基、チオキソ基、置換基群α、シクロプロピルC1−C6アルキル基、
1乃至5個の置換基群αから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、
1乃至5個の置換基群αから選択される基で置換されていてもよいC2−C6アルケニル基、及び、1乃至5個の置換基群αから選択される基で置換されていてもよいC2−C6アルキニル基
からなる群より選択される、同一又は異なった1乃至4個の基により置換されていてもよい。]
又は
3乃至7員シクロアルキル環(該シクロアルキル環は不飽和結合を含んでいてもよく、
3乃至7員ヘテロシクリル環又は3乃至7員シクロアルキル環と縮環又はスピロ環を形成していてもよく、
環Aは縮環とスピロ環を含め、置換基群α、シクロプロピルC1−C6アルキル基、
1乃至5個の置換基群αから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、
1乃至5個の置換基群αから選択される基で置換されていてもよいC2−C6アルケニル基、及び、
1乃至5個の置換基群αから選択される基で置換されていてもよいC2−C6アルキニル基
からなる群より選択される、同一又は異なった1乃至4個の基により置換されていてもよい。)を示す。
X及びYは、オキソ基又はチオキソ基を示す。
l+mは1乃至3である。
置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい脂肪族炭化水素基(該脂肪族炭化水素基は、C1−C20アルキル基、C3−C10シクロアルキル基、C4−C12シクロアルキルアルキル基、C3−C6アルケニル基又はC3−C6アルキニル基を示す。)、
置換基群δから選択される基で置換されていてもよいフェニル基、
式OR4を有する基(式中、R4は、水素原子、又は、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を示す。該脂肪族炭化水素基は、前記と同意義を示す。)又は
ハロゲン原子を示す。
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC2−C6アルケニル基、又は
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC2−C6アルキニル基
を示す。
置換基群εから選択される基で置換されていてもよいフェニル基、又は
置換基群εから選択される基で置換されていてもよい5乃至6員ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1乃至3個のヘテロ原子を含有する。)を示す。
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC2−C6アルケニル基、又は
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC2−C6アルキニル基
を示す。
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基、カルボキシ基、C1−C6アルコキシ−カルボニル基;
C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、C1−C6アルカノイル基又はC2−C6アルケニル−カルボニル基から選択される基で置換されていてもよいカルバモイル基;
及び、式NR6R7を有する基を示す。
オキソ基、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、C1−C10アルコキシ−カルボニル基、C1−C6アルカノイル基、C2−C4アルケニル−カルボニル基、C2−C6アルカノイルオキシ基、C2−C4アルケニル−カルボニルオキシ基;
C1−C4アルキル基、フェニル基、C1−C7アシル基及びC1−C4アルコキシ−フェニル基から選択される基で置換されていてもよいカルバモイル基;
C1−C4アルキル基又はフェニル基で置換されていてもよいチオカルバモイル基、
C1−C4アルキル基又はフェニル基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
C1−C6アルカノイルアミノ基、C1−C10アルコキシ−カルボキサミド基、C1−C10アルコキシ−カルボニルオキシ基、及び
C1−C4アルキル基又はフェニル基で置換されていてもよいウレイド基を示す。
複素環基、C3−C10Cシクロアルキルオキシ基、C6−C10アリールオキシ基、C7−C19アラルキルオキシ基、複素環オキシ基、C3−C10シクロアルキルチオ基、C6−C10アリールチオ基、C7−C19アラルキルチオ基、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基、C3−C6シクロアルキルオキシ−カルボニル基、C6−C10アリールオキシ−カルボニル基、C7−C19アラルキルオキシ−カルボニル基、複素環オキシカルボニル基、C6−C10アリール−カルボニル基、C6−C10アリール−カルボニルオキシ基、C6−C10アリール−カルボニルアミノ基、C6−C10アリールオキシ−カルボキサミド基、C7−C19アラルキルオキシ−カルボキサミド基、C6−C10アリールオキシ−カルボニルオキシ基、C7−C19アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基、C3−C10シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基、及び、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC6−C10アリール基を示す。
ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基、カルボキシ基、C1−C6アルカノイル基、C1−C6アルコキシ−カルボニル基、C1−C6アルカノイルアミノ基、C1−C6アルキルチオ基、カルバモイル基、C1−C6アルキル−カルバモイル基、C1−C6アルコキシ−カルボニルC1−C6アルキル−カルバモイル基、1,3−ジアシルグアニジノC1−C6アルキル基、式NR6R7を有する基(R6及びR7は、置換基群αにおけるR6及びR7と同義である。)、C3−C6シクロアルキル基、C6−C10アリール基及び5員ヘテロアリール基を示す。
ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−C14アルキル基、シクロプロピルC1−C14アルキル基、ハロゲノC1−C14アルキル基、C1−C14アルコキシ基、ハロゲノC1−C14アルコキシ基、カルボキシ基、C1−C14アルカノイル基、C1−C14アルコキシ−カルボニル基、C1−C14アルカノイルアミノ基、C1−C14アルキルチオ基、カルバモイル基、C1−C14アルキル−カルバモイル基、C1−C14アルコキシ−カルボニルC1−C14アルキル−カルバモイル基、1,3−ジアシルグアニジノC1−C14アルキル基、式NR6R7を有する基(R6及びR7は、置換基群αにおけるR6及びR7と同義である。)、C3−C6シクロアルキル基、C6−C10アリール基及び5員ヘテロアリール基を示す。}
で表される化合物又はその薬理上許容される塩、
(2)上記(1)において、lは0であり、mは1乃至3の整数である化合物又はその薬理上許容される塩、
(3)上記(1)において、lは0であり、mは2である化合物又はその薬理上許容される塩、
(4)上記(1)乃至(3)から選択されるいずれか1項において、
XおよびYが環Bの炭素原子と一緒になって環Aを形成し、環Aは、
3乃至7員ヘテロシクリル環
[該ヘテロシクリル環において、XおよびYは、各々独立に、炭素原子、式NRを有する基(Rは、水素原子、又は、置換基群αから選択される基で置換されていてもよい、C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、若しくは、C1−C6アルカノイル基を示す。)、酸素原子、硫黄原子、式SOを有する基及び式SO2を有する基から選択されるいずれかひとつを示し、
該ヘテロシクリル環は、5乃至6員ヘテロシクリル環(該ヘテロシクリル環は、1乃至2個の酸素原子及び/又は窒素原子をヘテロ原子として含有する。)又は5乃至6員シクロアルキル環と縮環又はスピロ環を形成していてもよく、
環Aは、縮環とスピロ環を含め、オキソ基、チオキソ基、置換基群α、シクロプロピルC1−C6アルキル基及び1乃至5個の置換基群αより選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基からなる群より選択される、同一又は異なった1乃至4個の基により置換されていてもよい。]
又は
3乃至7員飽和シクロアルキル環
(該3乃至7員飽和シクロアルキル環は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、1,2−ジヒドロキシエチル基、1,2,3−トリヒドロキシプロピル基、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル基、及び、アセチルアミノ基からなる群より選択される1乃至2個の基により置換されていてもよい。)
である化合物又はその薬理上許容される塩、
(5)上記(1)乃至(3)から選択されるいずれか1項において、
XおよびYが環Bの炭素原子と一緒になって環Aを形成する基を示し、環Aは、
3乃至7員ヘテロシクリル環
[該ヘテロシクリル環において、X及びYは、各々独立に、炭素原子、酸素原子、硫黄原子、式SOを有する基及び式SO2を有する基から選択されるいずれかひとつを示し、
該ヘテロシクリル環は、5乃至6員ヘテロシクリル環(該ヘテロシクリル環は、1乃至2個の酸素原子及び/又は窒素原子をヘテロ原子として含有する。)又は5乃至6員シクロアルキル環と縮環又はスピロ環を形成していてもよく、
環Aは、縮環とスピロ環を含め、オキソ基、チオキソ基、置換基群α及び1乃至4個の置換基群αより選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基からなる群より選択される、同一又は異なった1乃至4個の基により置換されていてもよい。]
又は
3乃至5員飽和シクロアルキル環
(該3乃至5員飽和シクロアルキル環は、ヒドロキシメチル基、1,2−ジヒドロキシエチル基、1,2,3―トリヒドロキシプロピル基、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル基、及び、アセチルアミノ基からなる群より選択される1乃至2個の基により置換されていてもよい。)
である化合物又はその薬理上許容される塩、
(6)上記(1)乃至(3)から選択されるいずれか1項において、
XおよびYが環Bの炭素原子と一緒になって環Aを形成する基を示し、環Aは、
3乃至7員ヘテロシクリル環
[該3乃至7員ヘテロシクリル環は、
オキシラン、オキソラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、
1,3−ジオキソラン、1,3−ジオキサン、1,3−ジオキセパン、
1,3−ジチオラン、1,3−ジチアン、
1,1,3,3−テトラオキソ−1,3−ジチオラン、
1,3−オキサチオラン、1,3−オキサチアン、又は、1,3−オキサチエパンであり、
これらのヘテロシクリル環は、5乃至6員ヘテロシクリル環(該5乃至6員ヘテロシクリル環は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン又は1、3−ジオキサンである。)又はシクロヘキシル環と縮環又はスピロ環を形成していてもよく、
環Aは、縮環とスピロ環を含め、オキソ基、チオキソ基、置換基群α(該置換基群αは、ヒドロキシ基及び式NR6R7を有する基を示す。R6及びR7は、互いに独立して、水素原子又はC1−C6アルカノイル基を示す。)、メチル基、エチル基及び1乃至4個のヒドロキシ基で置換されたC1−C6アルキル基からなる群より選択される1乃至2個の基により置換されていてもよい。]、
又は
シクロプロピル若しくはシクロペンチル
(該シクロプロピル又はシクロペンチルは、ヒドロキシメチル基、1,2−ジヒドロキシエチル基、1,2,3―トリヒドロキシプロピル基、及び、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル基からなる群より選択される1乃至2個の基により置換されていてもよい。)
である化合物又はその薬理上許容される塩、
(7)上記(1)乃至(3)から選択されるいずれか1項において、
XおよびYが環Bの炭素原子と一緒になって環Aを形成する基を示し、環Aは、
3乃至6員ヘテロシクリル環
{該ヘテロシクリル環は、
オキシラン、テトラヒドロフラン、
1,3−ジオキソラン、1,3−ジオキサン、
1,3−ジチオラン、1,3−ジチアン、
1,3−オキサチオラン又は1,3−オキサチアンであり、
これらのヘテロシクリル環は、5乃至6員ヘテロシクリル環(該5乃至6員ヘテロシクリル環は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン又は1、3−ジオキサンである。)又はシクロヘキシルと縮環又はスピロ環を形成していてもよく、
環Aは、縮環とスピロ環を含め、置換基群α[該置換基群αは、ヒドロキシ基、及び、式NR6R7を有する基(R6及びR7は、互いに独立して、水素原子又はアセチル基を示す。)を示す。]、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、1,2−ジヒドロキシエチル基、1,2,3−トリヒドロキシプロピル基、及び、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル基からなる群より選択される1乃至2個の基により置換されていてもよい。}
である化合物又はその薬理上許容される塩、
(8)上記(1)乃至(7)から選択されるいずれか1項において、
nは、0又は1であり、
R1は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基又はC1−C6アルコキシ基である化合物又はその薬理上許容される塩、
(9)上記(1)乃至(7)から選択されるいずれか1項において、
nは、0又は1であり、
R1は、フッ素原子又はメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
(10)上記(1)乃至(7)から選択されるいずれか1項において、
nが0である化合物又はその薬理上許容される塩、
(11)上記(1)乃至(10)から選択されるいずれか1項において、
R2が、C1−C6アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
(12)上記(1)乃至(10)から選択されるいずれか1項において、
R2が、C1−C4アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
(13)上記(1)乃至(10)から選択されるいずれか1項において、
R2が、エチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
(14)上記(1)乃至(13)から選択されるいずれか1項において、
R3が、
置換基群εから選択される基で置換されていてもよいフェニル基、又は、
置換基群εから選択される基で置換されていてもよいピロリル基
であり、
置換基群εが、ハロゲン原子、C1−C14アルキル基及びハロゲノC1−C14アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
(15)上記(1)乃至(13)から選択されるいずれか1項において、
R3が、
置換基群εから選択される基で置換されていてもよいフェニル基、又は、
置換基群εから選択される基で置換されていてもよいピロリル基
であり、
置換基群εが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C3−C8アルキル基及びハロゲノC4−C8アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
(16)上記(1)乃至(13)から選択されるいずれか1項において、
R3が、
置換基群εから選択される基で置換されていてもよいフェニル基であり、
置換基群εが、フッ素原子、塩素原子及びC3−C8アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
(17)上記(1)乃至(16)から選択されるいずれか1項において、
R5が、水素原子又はC1−C6アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
(18)上記(1)乃至(16)から選択されるいずれか1項において、
R5が、水素原子又はメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
(19)上記(1)乃至(16)から選択されるいずれか1項において、
R5が、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩、
(20)上記(1)より選択される下記群の化合物或いはそれらの薬理上許容される塩:
エチル 8−[N−(2−クロロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−クロロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2、4−ジフルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2、4−ジフルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2−ヒドロキシメチル−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2−(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2−(1、2、3−トリヒドロキシプロピル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2−(1、2、3、4−テトラヒドロキシブチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 2、3−ビス(アセチルアミノメチル)−8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 9−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−3−ヒドロキシ−1、5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ−7−エン−8−カルボキシラート、
エチル 3−アセチルアミノ−9−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ−7−エン−8−カルボキシラート、
エチル 9−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−3、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ−7−エン−8−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−ブチル−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−ブチル−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−ヘキシルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−ヘキシルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(4−フルオロ−2−ヘキシルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−8−[N−(4−フルオロ−2−ヘキシルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−ヘプチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−ヘプチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(4−フルオロ−2−ヘプチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−8−[N−(4−フルオロ−2−ヘプチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−ブロモフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−ブロモフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−8−[N−(2−ペンチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−8−[N−(2−ペンチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(4−フルオロ−2−ペンチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−8−[N−(4−フルオロ−2−ペンチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(4−フルオロ−2−オクチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−8−[N−(4−フルオロ−2−オクチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(4−フルオロ−2−プロピルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−8−[N−(4−フルオロ−2−プロピルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
及び
エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−メチルスルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
(21)上記(1)乃至(20)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
(22)エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達又は細胞活性化を抑制するために用いられる、上記(21)に記載の医薬、
(23)エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達又は細胞活性化に起因する炎症性メディエーターの産生を抑制するために用いられる、上記(21)に記載の医薬、
(24)エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達又は細胞活性化に起因する炎症性メディエーターの産生を抑制するために用いられる、上記(21)に記載の医薬、
(25)エンドトキシンにより産生が引き起こされる炎症性メディエーターが介在する疾患の予防及び/又は治療剤として用いられる、上記(21)に記載の医薬、
(26)エンドトキシンにより引き起こされる細胞内のシグナル伝達又は細胞活性化に起因して産生される炎症性メディエーターが介在する疾患の予防及び/又は治療剤として用いられる、上記(21)に記載の医薬、
(27)敗血症の予防及び/又は治療剤として用いられる、上記(21)に記載の医薬、並びに
上記(1)乃至(20)のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を温血動物(好適には、ヒト)に投与することからなる、(i)エンドトキシンにより引き起こされる細胞内のシグナル伝達及びそれに起因するTNF−αなどの炎症性メディエーターの過剰産生を抑制する方法、(ii)斯かる細胞内のシグナル伝達及びそれに起因して産生される炎症性メディエーターが介在する疾患の予防及び/又は治療方法を提供する。
3−ヒドロキシメチルシクロペンタン、3,4−ジヒドロキシメチルシクロペンタン、4−ヒドロキシメチルシクロヘキサン、4,4−ジヒドロキシメチルシクロヘキサン、
3−(1,2−ジヒドロキシエチル)シクロペンタン、4−(1,2−ジヒドロキシエチル)シクロヘキサン、3,4−ビス(1,2−ジヒドロキシエチル)シクロペンタン、4,4−ビス(1,2−ジヒドロキシエチル)シクロヘキサン、
3−(1,2,3−トリヒドロキシプロピル)シクロペンタン、4−(1,2,3−トリヒドロキシプロピル)シクロヘキサン、
3−(1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)シクロペンタン、4−(1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)シクロヘキサン、
3−エトキシカルボニルシクロペンタン、4−エトキシカルボニルシクロヘキサン、4,4−ジエトキシカルボニルシクロヘキサン、
3−カルバモイルシクロペンタン、4−カルバモイルシクロヘキサン、
3−アセチルアミノシクロペンタン、4−アセチルアミノシクロヘキサン、
3,4−ジアセチルアミノメチルシクロペンタン、
2,3,4,5−テトラヒドロキシビシクロ[4,3,0]ノナン(環Bとの結合位置は8位である)、
3−オキサ−ビシクロ[3,3,0]オクタン(環Bとの結合位置は7位である)、
2,4−ジヒドロキシメチル−3−オキサ−ビシクロ[3,3,0]オクタン(環Bとの結合位置は7位である)、
2,4−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン(環Bとの結合位置は9位である)
のような環が挙げられる。
オキシラン、オキソラン、テトラヒドロフラン(慣用名。IUPAC命名法ではオキソラン)、テトラヒドロピラン(慣用名。IUPAC命名法ではオキサン)、1,3−ジオキソラン、1,3−ジオキサン、1,3−ジオキセパン、1,3−ジチオラン、1,3−ジチアン、1,3−オキサチオラン、1,3−オキサチアン、1,3−オキサチエパン、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロ−1,3−オキサジン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロ−1,3−チアジン、1,1,3,3−テトラオキソ−1,3−ジチアン、2,4,7−トリオキサ−ビシクロ[3,3,0]オクタン、2,4−ジチア−7−オキサ−ビシクロ[3,3,0]オクタン、2−チア−4,7−ジオキサ−ビシクロ[3,3,0]オクタン、2,4,8,10−テトラオキサスピロ[5.5]ウンデカン、2,4−ジチア−8,10−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカン、2−チア−4,8,10−トリオキサスピロ[5.5]ウンデカン、
2−ヒドロキシテトラヒドロフラン、4−ヒドロキシ−1,3−ジオキソラン、4,5−ジヒドロキシ−1,3−ジオキソラン、5−ヒドロキシ−1,3−ジオキサン、5,5−ジヒドロキシ−1,3−ジオキサン、4−ヒドロキシ−1,3−ジチオラン、4,5−ジヒドロキシ−1,3−ジチオラン、5−ヒドロキシ−1,3−ジチアン、5,5−ジヒドロキシ−1,3−ジチアン、4−ヒドロキシ−1,1,3,3−テトラオキソ−1,3−ジチオラン、4,5−ジヒドロキシ−1,1,3,3−テトラオキソ−1,3−ジチオラン、4−ヒドロキシ−1,3−オキサチオラン、5−ヒドロキシ−1,3−オキサチアン、5,5−ジヒドロキシ−1,3−オキサチアン、6,8−ジヒドロキシ−2,4−ジオキサ−ビシクロ[3,3,0]オクタン、6,8−ジヒドロキシ−2,4,7−トリオキサ−ビシクロ[3,3,0]オクタン、2,3,4,5−テトラヒドロキシ−7,9−ジオキサ−ビシクロ[4,3,0]ノナン、6,8−ジヒドロキシ−7−アザ−2,4−ジオキサ−ビシクロ[3,3,0]オクタン、9−ヒドロキシ−2,4,8,10−テトラオキサスピロ[5.5]ウンデカン、2,3,4,5−テトラヒドロ−7,9−ジチア−ビシクロ[4,3,0]ノナン、2,3,4,5−テトラヒドロ−7−チア−9−オキサ−ビシクロ[4,3,0]ノナン、2−カルボキシテトラヒドロフラン、4−カルボキシ−1,3−ジオキソラン、5−カルボキシ−1,3−ジオキサン、4−カルボキシ−1,3−ジチオラン、5−カルボキシ−1,3−ジチアン、4−カルボキシ−1,1,3,3−テトラオキソ−1,3−ジチオラン、4−カルボキシ−1,3−オキサチオラン、5−カルボキシ−1,3−オキサチアン、
2−メトキシカルボニルテトラヒドロフラン、4−メトキシカルボニル−1,3−ジオキソラン、5−メトキシカルボニル−1,3−ジオキサン、5,5−ジメトキシカルボニル−1,3−ジオキサン、4−メトキシカルボニルシ−1,3−ジチオラン、5−メトキシカルボニル−1,3−ジチアン、5,5−ジメトキシカルボニル−1,3−ジチアン、4−メトキシカルボニル−1,1,3,3−テトラオキソ−1,3−ジチオラン、4−メトキシカルボニル−1,3−オキサチオラン、5−メトキシカルボニル−1,3−オキサチアン、5,5−ジメトキシカルボニル−1,3−オキサチアン、6,8−ジメトキシカルボニル−2,4−ジオキサ−ビシクロ[3,3,0]オクタン、6,8−ジメトキシカルボニル−2,4,7−トリオキサ−ビシクロ[3,3,0]オクタン、6,8−ジメトキシカルボニル−7−アザ−2,4−ジオキサ−ビシクロ[3,3,0]オクタン、8−メトキシカルボニル−2,4,7,9−テトラオキサスピロ[5.5]ウンデカン、
2−エトキシカルボニルテトラヒドロフラン、4−エトキシカルボニル−1,3−ジオキソラン、5−エトキシカルボニル−1,3−ジオキサン、5,5−ジエトキシカルボニル−1,3−ジオキサン、4−エトキシカルボニルシ−1,3−ジチオラン、5−エトキシカルボニル−1,3−ジチアン、5,5−ジエトキシカルボニル−1,3−ジチアン、4−エトキシカルボニル−1,1,3,3−テトラオキソ−1,3−ジチオラン、4−エトキシカルボニル−1,3−オキサチオラン、5−エトキシカルボニル−1,3−オキサチアン、5,5−ジエトキシカルボニル−1,3−オキサチアン、6,8−ジエトキシカルボニル−2,4−ジオキサ−ビシクロ[3,3,0]オクタン、6,8−ジエトキシカルボニル−2,4,7−トリオキサ−ビシクロ[3,3,0]オクタン、6,8−ジエトキシカルボニル−7−アザ−2,4−ジオキサ−ビシクロ[3,3,0]オクタン、8−エトキシカルボニル−2,4,7,9−テトラオキサスピロ[5.5]ウンデカン、
2−アミノテトラヒドロフラン、4−アミノ−1,3−ジオキソラン、4,5−ジアミノ−1,3−ジオキソラン、5−アミノ−1,3−ジオキサン、4−アミノ−1,3−ジチオラン、4,5−ジアミノ−1,3−ジチオラン、5−アミノ−1,3−ジチアン、4−アミノ−1,1,3,3−テトラオキソ−1,3−ジチオラン、4−アミノ−1,3−オキサチオラン、5−アミノ−1,3−オキサチアン、
2−アセチルアミノテトラヒドロフラン、4−アセチルアミノ−1,3−ジオキソラン、4,5−ビス(アセチルアミノ)−1,3−ジオキソラン、5−アセチルアミノ−1,3−ジオキサン、4−アセチルアミノ−1,3−ジチオラン、4,5−ビス(アセチルアミノ)−1,3−ジチオラン、5−アセチルアミノ−1,3−ジチアン、4−アセチルアミノ−1,1,3,3−テトラオキソ−1,3−ジチオラン、4−アセチルアミノ−1,3−オキサチオラン、5−アセチルアミノ−1,3−オキサチアン、6,8−ジアセチルアミノ−2,4−ジオキサ−ビシクロ[3,3,0]オクタン、6,8−ジアセチルアミノ−2,4,7−トリオキサ−ビシクロ[3,3,0]オクタン、6,8−ジアセチルアミノ−7−アザ−2,4−ジオキサ−ビシクロ[3,3,0]オクタン、8−アセチルアミノ−2,4,7,9−テトラオキサスピロ[5.5]ウンデカン、
2−メチルテトラヒドロフラン、4−メチル−1,3−ジオキソラン、4,5−ジメチル−1,3−ジオキソラン、5−メチル−1,3−ジオキサン、4−メチル−1,3−ジチオラン、4,5−ジメチル−1,3−ジチオラン、5−メチル−1,3−ジチアン、4−メチル−1,1,3,3−テトラオキソ−1,3−ジチオラン、4−メチル−1,3−オキサチオラン、5−メチル−1,3−オキサチアン、
5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン、5,5−ジメチル−1,3−ジチアン、5,5−ジメチル−1,3−オキサチアン、
2−エチルテトラヒドロフラン、4−エチル−1,3−ジオキソラン、4,5−ジエチル−1,3−ジオキソラン、5−エチル−1,3−ジオキサン、4−エチル−1,3−ジチオラン、4,5−ジエチル−1,3−ジチオラン、5−エチル−1,3−ジチアン、4−エチル−1,1,3,3−テトラオキソ−1,3−ジチオラン、4−エチル−1,3−オキサチオラン、5−エチル−1,3−オキサチアン、
2−ヒドロキシメチルテトラヒドロフラン、4−ヒドロキシメチル−1,3−ジオキソラン、5−ヒドロキシメチル−1,3−ジオキサン、5,5−ジヒドロキシメチル−1,3−ジオキサン、4−ヒドロキシメチル−1,3−ジチオラン、5−ヒドロキシメチル−1,3−ジチアン、5,5−ジヒドロキシメチル−1,3−ジチアン、4−ヒドロキシメチル−1,1,3,3−テトラオキソ−1,3−ジチオラン、4−ヒドロキシメチル−1,3−オキサチオラン、5−ヒドロキシメチル−1,3−オキサチアン、5,5−ジヒドロキシメチル−1,3−オキサチアン、
4、5−ジヒドロキシメチル−1,3−ジオキソラン、4、5−ジヒドロキシメチル−1,3−ジチオラン、4,5−ジヒドロキシメチル−1,3−オキサチオラン、
5,5−ジヒドロキシメチル−1,3−ジオキサン、5,5−ジヒドロキシメチル−1,3−ジチアン、5,5−ジヒドロキシメチル−1,3−オキサチアン、6,8−ジヒドロキシメチル−2,4,7−トリオキサ−ビシクロ[3,3,0]オクタン、6,8−ジヒドロキシメチル−2,4−ジチア−7−オキサ−ビシクロ[3,3,0]オクタン、6,8−ジヒドロキシメチル−2−チア−4,7−ジオキサ−ビシクロ[3,3,0]オクタン、6−オキソ−8−ヒドロキシメチル−2,4,7−トリオキサ−ビシクロ[3,3,0]オクタン、
2−(1,2−ジヒドロキシエチル)テトラヒドロフラン、4−(1,2−ジヒドロキシエチル)−1,3−ジオキソラン、5−(1,2−ジヒドロキシエチル)−1,3−ジオキサン、5,5−ビス(1,2−ジヒドロキシエチル)−1,3−ジオキサン、4−(1,2−ジヒドロキシエチル)−1,3−ジチオラン、5−(1,2−ジヒドロキシエチル)−1,3−ジチアン、5,5−ビス(1,2−ジヒドロキシエチル)−1,3−ジチアン、4−(1,2−ジヒドロキシエチル)−1,1,3,3−テトラオキソ−1,3−ジチオラン、4−(1,2−ジヒドロキシエチル)−1,3−オキサチオラン、5−(1,2−ジヒドロキシエチル)−1,3−オキサチアン、5,5−ビス(1,2−ジヒドロキシエチル)−1,3−オキサチアン、
4,5−ビス(1,2−ジヒドロキシエチル)−1,3−ジオキソラン、4,5−ビス(1,2−ジヒドロキシエチル)−1,3−ジチオラン、4,5−ビス(1,2−ジヒドロキシエチル)−1,3−オキサチオラン、
4,5−ビス(1−ヒドロキシエチル)−1,3−ジオキソラン、4,5−ビス(1−ヒドロキプロピル)−1,3−ジオキソラン、
2−(1,2,3−トリヒドロキシプロピル)テトラヒドロフラン、4−(1,2,3−トリヒドロキシプロピル)−1,3−ジオキソラン、5−(1,2,3−トリヒドロキシプロピル)−1,3−ジオキサン、5,5−ビス(1,2,3−トリヒドロキシプロピル)−1,3−ジオキサン、4−(1,2,3−トリヒドロキシプロピル)−1,3−ジチオラン、5−(1,2,3−トリヒドロキシプロピル)−1,3−ジチアン、5,5−ビス(1,2,3−トリヒドロキシプロピル)−1,3−ジチアン、4−(1,2,3−トリヒドロキシプロピル)−1,1,3,3−テトラオキソ−1,3−ジチオラン、4−(1,2,3−トリヒドロキシプロピル)−1,3−オキサチオラン、5−(1,2−ジヒドロキシエチル)−1,3−オキサチアン、5,5−ビス(1,2,3−トリヒドロキシプロピル)−1,3−オキサチアン、
2−(1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)オテトラヒドロフラン、4−(1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)−1,3−ジオキソラン、5−(1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)−1,3−ジオキサン、5,5−ビス(1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)−1,3−ジオキサン、4−(1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)−1,3−ジチオラン、5−(1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)−1,3−ジチアン、5,5−ビス(1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)−1,3−ジチアン、4−(1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)−1,1,3,3−テトラオキソ−1,3−ジチオラン、4−(1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)−1,3−オキサチオラン、5−(1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)−1,3−オキサチアン、5,5−ビス(1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)−1,3−オキサチアン、
2−アセチルアミノメチルテトラヒドロフラン、4−アセチルアミノメチル−1,3−ジオキソラン、4,5−ジアセチルアミノメチル−1,3−ジオキソラン、5−アセチルアミノメチル−1,3−ジオキサン、4−アセチルアミノメチル−1,3−ジチオラン、4,5−ジアセチルアミノメチル−1,3−ジチオラン、5−アセチルアミノメチル−1,3−ジチアン、4−アセチルアミノメチル−1,1,3,3−テトラオキソ−1,3−ジチオラン、4−アセチルアミノメチル−1,3−オキサチオラン、5−アセチルアミノメチル−1,3−オキサチアン、
4,5−ジアセチルアミノメチル−1,3−ジオキソラン、4,5−ジアセチルアミノメチル−1,3−ジチオラン、4,5−ジアセチルアミノメチル−1,3−オキサチオラン、
2−ビニルテトラヒドロフラン、4−ビニル−1,3−ジオキソラン、4,5−ジビニル−1,3−ジオキソラン、5−ビニル−1,3−ジオキサン、4−ビニル−1,3−ジチオラン、4,5−ジビニル−1,3−ジチオラン、5−ビニル−1,3−ジチアン、4−ビニル−1,1,3,3−テトラオキソ−1,3−ジチオラン、4−ビニル−1,3−オキサチオラン、5−ビニル−1,3−オキサチアン、
2−プロペニルテトラヒドロフラン、4−プロペニル−1,3−ジオキソラン、4,5−ジプロペニル−1,3−ジオキソラン、5−プロペニル−1,3−ジオキサン、4−プロペニル−1,3−ジチオラン、4,5−ジプロペニル−1,3−ジチオラン、5−プロペニル−1,3−ジチアン、4−プロペニル−1,1,3,3−テトラオキソ−1,3−ジチオラン、4−プロペニル−1,3−オキサチオラン、5−プロペニル−1,3−オキサチアン、
2−プロピニルテトラヒドロフラン、4−プロピニル−1,3−ジオキソラン、4,5−ジプロピニル−1,3−ジオキソラン、5−プロピニル−1,3−ジオキサン、4−プロピニル−1,3−ジチオラン、4,5−ジプロピニル−1,3−ジチオラン、5−プロピニル−1,3−ジチアン、4−プロピニル−1,1,3,3−テトラオキソ−1,3−ジチオラン、4−プロピニル−1,3−オキサチオラン、5−プロピニル−1,3−オキサチアン
が挙げられる。
5乃至6員ヘテロシクリル環(該ヘテロシクリル環は、1乃至2個の酸素原子及び/又は窒素原子をヘテロ原子として含有する。)又は5乃至6員シクロアルキル環と縮環又はスピロ環を形成していてもよく、
該ヘテロシクリル環、該ヘテロシクリル環と縮合している縮環またはスピロ結合しているスピロ環のいずれの環も、オキソ基、チオキソ基、置換基群α、シクロプロピルC1−C6アルキル基及び1乃至5個の置換基群αより選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基からなる群より選択される、同一又は異なった1乃至4個の基により置換されていてもよい。
5乃至6員ヘテロシクリル環(該ヘテロシクリル環は、1乃至2個の酸素原子及び/又は窒素原子をヘテロ原子として含有する。)又は5乃至6員シクロアルキル環と縮環又はスピロ環を形成していてもよく、
該ヘテロシクリル環、該ヘテロシクリル環と縮合している縮環またはスピロ結合しているスピロ環のいずれの環も、オキソ基、チオキソ基、置換基群α及び1乃至4個の置換基群αより選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基からなる群より選択される、同一又は異なった1乃至4個の基により置換されていてもよい。
オキシラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、
1,3−ジオキソラン、1,3−ジオキサン、1,3−ジオキセパン、
1,3−ジチオラン、1,3−ジチアン、
1,1,3,3−テトラオキソ−1,3−ジチオラン、
1,3−オキサチオラン、1,3−オキサチアン又は、1,3−オキサチエパンであり、
これらのヘテロシクリル環は、5乃至6員ヘテロシクリル環(該ヘテロシクリル環は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン又は1、3−ジオキサンである。)又はシクロヘキシル環と縮環又はスピロ環を形成していてもよく、
ヘテロシクリル環、該ヘテロシクリル環と縮合している縮環またはスピロ結合しているスピロ環のいずれの環も、オキソ基、チオキソ基、置換基群α(該置換基群αは、ヒドロキシ基及び式NR6R7を有する基を示す。R6及びR7は、互いに独立して、水素原子又はC1−C6アルカノイル基を示す。)、メチル基、エチル基及び1乃至4個のヒドロキシ基で置換されたC1−C6アルキル基からなる群より選択される1乃至2個の基により置換されていてもよい。
オキシラン、テトラヒドロフラン、1,3−ジオキソラン、1,3−ジオキサン、1,3−ジチオラン、1,3−ジチアン、1,3−オキサチオラン又は1,3−オキサチアンであり、これらのヘテロシクリル環は、5乃至6員ヘテロシクリル環(該ヘテロシクリル環は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン又は1、3−ジオキサンである。)又はシクロヘキシルと縮環又はスピロ環を形成していてもよく、
ヘテロシクリル環、該ヘテロシクリル環と縮合している縮環またはスピロ結合しているスピロ環のいずれの環も、置換基群α[該置換基群αは、ヒドロキシ基、及び、式NR6R7を有する基(R6及びR7は、互いに独立して、水素原子又はアセチル基を示す。)を示す。]、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、1,2−ジヒドロキシエチル基、1,2,3―トリヒドロキシプロピル基、及び、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル基からなる群より選択される1乃至2個の基により置換されていてもよい。
オキシラン、1,3−ジオキソラン、1,3−ジオキサン、又は、1,3−オキサチオランであり、これらのヘテロシクリル環は、5乃至6員ヘテロシクリル環(該ヘテロシクリル環は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン又は1、3−ジオキサンである。)又はシクロヘキシルと縮環又はスピロ環を形成していてもよく、
ヘテロシクリル環、該ヘテロシクリル環と縮合している縮環またはスピロ結合しているスピロ環のいずれの環も、置換基群α[該置換基群αは、ヒドロキシ基、及び、式NR6R7を有する基(R6及びR7は、互いに独立して、水素原子又はアセチル基を示す。)を示す。]、メチル基、ヒドロキシメチル基、1,2−ジヒドロキシエチル基、1,2,3―トリヒドロキシプロピル基、及び、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル基から選択される1乃至2個の基により置換されていてもよい。
シクロプロピル、1−ヒドロキシメチルシクロプロピル、1,2−ジヒドロキシメチルシクロプロピル、シクロペンチル、2−ヒドロキシメチルシクロペンチル、2,3−ジヒドロキシメチルシクロペンチル、2,3−ビス(1,2−ジヒドロキシエチル)シクロペンチル、2−(1,2−ジヒドロキシエチル)シクロペンチル、2−(1,2,3―トリヒドロキシプロピル)シクロペンチル、2−(1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)シクロペンチル、
オキシラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,3−ジオキソラン、1,3−ジオキサン、1,3−オキサチオラン、4−ヒドロキシメチル−1,3−ジオキソラン、4,5−ジヒドロキシメチル−1,3−ジオキソラン、4,5−ビス(1,2−ジヒドロキシエチル)−1,3−ジオキソラン、4−(1,2−ジヒドロキシエチル)−1,3−ジオキソラン、4−(1,2,3−トリヒドロキシプロピル)−1,3−ジオキソラン、4−(1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)−1,3−ジオキソラン、4,5−ジアセチルアミノメチル−1,3−ジオキソラン、5−ヒドロキシ−1,3−ジオキサン、5、5−ジヒドロキシメチル−1,3−ジオキサン、5−アセチルアミノ−1,3−ジオキサン、5、5−ジエトキシカルボニル−1,3−ジオキサン、2,4,7,9−テトラオキサスピロ[5.5]ウンデカンであり、
更に好適な具体例としては、4−ヒドロキシメチル−1,3−ジオキソラン、4,5−ジヒドロキシメチル−1,3−ジオキソラン、4,5−ビス(1,2−ジヒドロキシエチル)−1,3−ジオキソラン、4−(1,2−ジヒドロキシエチル)−1,3−ジオキソラン、4−(1,2,3−トリヒドロキシプロピル)−1,3−ジオキソラン、4−(1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)−1,3−ジオキソラン、4,5−ジアセチルアミノメチル−1,3−ジオキソラン、5−ヒドロキシ−1,3−ジオキサン、5−アセチルアミノ−1,3−ジオキサン、5、5−ジヒドロキシメチル−1,3−ジオキサンである。
フェニル基、ハロゲノフェニル基、C1−C14アルキルフェニル基、シクロプロピルC1−C14アルキルフェニル基、C1−C14アルコキシフェニル基、C1−C14アルコキシカルボニルフェニル基、カルボキシルフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、ハロゲノC1−C14アルキルフェニル基、ハロゲノC1−C14アルコキシフェニル基、C1−C14アルカノイルフェニル基、5員ヘテロアリール基で置換されたフェニル基、C1−C14アルコキシ−カルボニル−C1−C14アルキル−カルバモイルフェニル基、1,3−ジアシルグアニジノ−C1−C14アルキルフェニル基、ハロゲンおよびC1−C14アルキルで置換されたフェニル基、ハロゲンおよびC1−C14アルコキシカルボニルで置換されたフェニル基、ハロゲンおよびシアノで置換されたフェニル基、ハロゲンおよび5員ヘテロアリール基で置換されたフェニル基、ハロゲンおよびC1−C14アルコキシ−カルボニル−C1−C14アルキル−カルバモイルで置換されたフェニル基、
ピロリル基、ハロゲノピロリル基、C1−C14アルキルピロリル基、シクロプロピルC1−C14アルキルピロリル基、C1−C14アルコキシピロリル基、C1−C14アルコキシカルボニルピロリル基、カルボキシルピロリル基、ニトロピロリル基、シアノピロリル基、ハロゲノC1−C14アルキルピロリル基、ハロゲノC1−C14アルコキシピロリル基、C1−C14アルカノイルピロリル基、5員ヘテロアリール基で置換されたピロリル基、C1−C14アルコキシ−カルボニル−C1−C14アルキル−カルバモイルピロリル基、1,,3−ジアシルグアニジノ−C1−C14アルキルピロリル基、ハロゲンおよびC1−C14アルキルで置換されたピロリル基、ハロゲンおよびC1−C14アルコキシカルボニルで置換されたピロリル基、ハロゲンおよびシアノで置換されたピロリル基、ハロゲンおよび5員ヘテロアリール基で置換されたピロリル基、ハロゲンおよびC1−C14アルコキシ−カルボニル−C1−C14アルキル−カルバモイルで置換されたピロリル基等である。
フェニル、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、2−ブロモフェニル、2−ヨードフェニル、3−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2、4−ジブロモフェニル、2、6−ジブロモフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、4−ブロモ−2−フルオロフェニル、2−ブロモ−4−フルオロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−ブロモ−4−クロロフェニル、5−クロロ−2−フルオロフェニル、4−ブロモ−2−クロロフェニル、2−クロロ−6−フルオロフェニル、2、4−ジメトキシフェニル、2,3,4−トリフルオロフェニル、2,4,5−トリフルオロフェニル、2,4,6−トリフルオロフェニル、2−クロロ−4、6−ジフルオロフェニル、2、6−ジクロロ−4−フルオロフェニル、2−ブロモ−6−クロロ−4−フルオロフェニル、2−メチルフェニル、2−エチルフェニル、2−(n−プロピル)フェニル、2−(n−ブチル)フェニル、2−(n−ペンチル)フェニル、2−(n−ヘキシル)フェニル、2−(n−ヘプチル)フェニル、2−(n−オクチル)フェニル、2−(n−ノニル)フェニル、2−(n−デシル)フェニル、2−(n−ウンデシル)フェニル、2−(n−ドデシル)フェニル、2−(n−トリデシル)フェニル、2−(n−テトラデシル)フェニル、2−エチニルフェニル、2−イソプロピルフェニル、2−t−ブチルフェニル、2−sec−ブチルフェニル、
2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、2−ジフルオロメトキシフェニル、2−メチルスルファニルフェニル、2−アセチルフェニル、2−ベンジルフェニル、2−(モルホリン−4−イル)フェニル、2−[2−(ピリジン−4−イル)エチル]フェニル、2−[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]フェニル、2−アミノフェニル、2,6−ジイソプロピルフェニル、2−クロロ−4−メチルフェニル、4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル、4−フルオロ−3−メトキシフェニル、4−クロロ−2−メトキシカルボニルフェニル、2−フルオロ−4−メトキシフェニル、4−クロロ−2−メチルフェニル、2−フルオロ−4−メチルフェニル、2−フルオロ−5−メチルフェニル、2−クロロ−4−メチルフェニル、2−クロロ−6−メチルフェニル、4−t−ブチル−2−クロロフェニル、2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル、4−クロロ−2−メトキシ−5−メチルフェニル、4−フルオロ−2−メチルフェニル、2−エチル−4−フルオロフェニル、4−フルオロ−2−(n−プロピル)フェニル、2−(n−ブチル)−4−フルオロフェニル、4−フルオロ−2−(n−ペンチル)フェニル、4−フルオロ−2−(n−ヘキシル)フェニル、4−フルオロ−2−(n−ヘプチル)フェニル、4−フルオロ−2−(n−オクチル)フェニル、4−フルオロ−2−(n−ノニル)フェニル、2−(n−デシル)−4−フルオロフェニル、4−フルオロ−2−(n−ウンデシル)フェニル、2−(n−ドデシル)−4−フルオロフェニル、4−フルオロ−2−(n−トリデシル)フェニル、4−フルオロ−2−(n−テトラデシル)フェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2−(2,2,2−トリフルオロエチル)フェニル、2−(3,3,3−トリフルオロプロピル)フェニル、2−(4,4,4−トリフルオロブチル)フェニル、2−(5,5,5−トリフルオロペンチル)フェニル、2−(6,6,6−トリフルオロヘキシル)フェニル、2−(7,7,7−トリフルオロヘプチル)フェニル、2−(8,8,8−トリフルオロオクチル)フェニル、2−(9,9,9−トリフルオロノニル)フェニル、2−(10,10,10−トリフルオロデシル)フェニル、2−シクロプロピルエチルフェニル、2−[3−シクロプロピル−(n−プロピル)]フェニル、2−[4−シクロプロピル−(n−ブチル)]フェニル、2−[5−シクロプロピル−(n−ペンチル)]フェニル、2−[6−シクロプロピル−(n−ヘキシル)]フェニル、2−[7−シクロプロピル−(n−ヘプチル)]フェニル、2−[8−シクロプロピル−(n−オクチル)]フェニル、ピロリル、2−フルオロピロリル、2−クロロピロリル、2−ブロモピロリル、2,5−ジフルオロピロリル、2,5−ジクロロピロリル、2,5−ジブロモピロリル、2−クロロ−5−フルオロピロリル、2−メチルピロリル、2−エチルピロリル、2−(n−プロピル)ピロリル、2−(n−ブチル)ピロリル、2−(n−ペンチル)ピロリル、2−(n−ヘキシル)ピロリル、2−(n−ヘプチル)ピロリル、2−(n−オクチル)ピロリル、2−(n−ノニル)ピロリル、2−(n−デシル)ピロリル、
であり、
より好適には、
2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、2−ブロモフェニル、2−ヨードフェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2−ブロモ−4−フルオロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−ブロモ−4−クロロフェニル、2、4−ジメトキシフェニル、
2−クロロ−4、6−ジフルオロフェニル、2、6−ジクロロ−4−フルオロフェニル、2−ブロモ−6−クロロ−4−フルオロフェニル、2−メチルフェニル、2−エチルフェニル、2−(n−プロピル)フェニル、2−(n−ブチル)フェニル、2−(n−ペンチル)フェニル、2−(n−ヘキシル)フェニル、2−(n−ヘプチル)フェニル、2−(n−オクチル)フェニル、2−(n−ノニル)フェニル、2−(n−デシル)フェニル、
2−エチニルフェニル、2−sec−ブチルフェニル、2−メトキシフェニル、2−メチルスルファニルフェニル、2−ベンジルフェニル、2−[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]フェニル、4−クロロ−2−メチルフェニル、2−フルオロ−5−メチルフェニル、2−クロロ−4−メチルフェニル、2−クロロ−6−メチルフェニル、4−クロロ−2−メトキシ−5−メチルフェニル、4−フルオロ−2−メチルフェニル、2−エチル−4−フルオロフェニル、4−フルオロ−2−(n−プロピル)フェニル、2−(n−ブチル)−4−フルオロフェニル、4−フルオロ−2−(n−ペンチル)フェニル、4−フルオロ−2−(n−ヘキシル)フェニル、4−フルオロ−2−(n−ヘプチル)フェニル、4−フルオロ−2−(n−オクチル)フェニル、4−フルオロ−2−(n−ノニル)フェニル、2−(n−デシル)−4−フルオロフェニル、2−(n−ブチル)ピロリル、2−(n−ペンチル)ピロリル、2−(n−ヘキシル)ピロリル、2−(n−ヘプチル)ピロリル、2−(n−オクチル)ピロリル、
であり、
更に好適には、
2−クロロフェニル、2−ブロモフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2−ブロモ−4−フルオロフェニル、2−(n−ペンチル)フェニル、2−(n−ヘキシル)フェニル、2−(n−ヘプチル)フェニル、2−クロロ−6−メチルフェニル、4−フルオロ−2−(n−プロピル)フェニル、2−(n−ブチル)−4−フルオロフェニル、4−フルオロ−2−(n−ペンチル)フェニル、4−フルオロ−2−(n−ヘキシル)フェニル、4−フルオロ−2−(n−ヘプチル)フェニル、4−フルオロ−2−(n−オクチル)フェニル
である。
Ac :アセチル
Boc :ブトキシカルボニル
Bn :ベンジル
nBu :n−ブチル
sBu :sec−ブチル
tBu :tert−ブチル
cBu :シクロブチリデン
nDec :n−デカン
Flu :フルオレン−1−イル
cPent :シクロペンチリデン
cPr :シクロプロピリデン
cPrl :シクロプロピル
cHept :シクロヘプチリデン
cHex :シクロヘキシリデン
dioxa :1,3−ジオキサン−2−イリデン
dioxe :1,3−ジオキセパン−2−イリデン
dioxo :1,3−ジオキソラン−2−イリデン
dithia :1,3−ジチアン−2−イリデン
dithio :1,3−ジチオラン−2−イリデン
Et :エチル
HB :1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル
HE :1,2−ジヒドロキシエチル
nHept :n−ヘプチル
nHex :n−ヘキシル
HM :ヒドロキシメチル
HP :1,2,3−トリヒドロキシプロピル
Me :メチル
Mor :モルホリノ
nNon :n−ノナン
O= :オキソ
nOct :n−オクチル
nPent :n−ペンチル
Ph :フェニル
nPr :n−プロピル
Pyr :ピロリル
Pyrd :ピリジル
S= :チオキソ
oxa :2−オキサニリデン
oxathia:1,3−オキサチアン−2−イリデン
oxathio:1,3−オキサチオラン−2−イリデン
oxe :2−オキセタニリデン
oxi :2−オキシラニリデン
oxo :2−オキソラニリデン
ozl :テトラヒドロオキサゾール−2−イリデン
ozn :テトラヒドロ−1,3−オキサジン−2−イリデン
tzl :テトラヒドロチアゾール−2−イリデン
tzn :テトラヒドロ−1,3−チアジン−2−イリデン
表中、「di」は同じ置換基が2個であることを、「tri」は同じ置換基が3個であることを意味する。
環1乃至21と環Bとの結合位置は、上記化学構造式の右端の黒点の位置である。
表1のX,Yとして、略号で示した置換基を、以下に図示する。
1−2291、1−2294乃至1−2298、1−2301乃至1−2305、1−2308乃至1−2312、1−2315乃至1−2319、1−2322乃至1−2326、1−2329乃至1−2333、1−2336乃至1−2340、1−2343乃至1−2347、1−2350乃至1−2354、1−2357乃至1−2361、1−2364乃至1−2368、1−2371乃至1−2375、1−2378乃至1−2382、1−2385乃至1−2389、1−2392乃至1−2396、1−2399乃至1−2403、1−2406乃至1−2410、1−2413乃至1−2417、1−2420乃至1−2424、1−2427乃至1−2431、1−2434乃至1−2438、1−2441乃至1−2445、1−2448乃至1−2452、1−2455乃至1−2459、1−2462乃至1−2466、1−2469乃至1−2473、1−2476乃至1−2480、1−2483乃至1−2487、1−2490乃至1−2494、1−2497乃至1−2501、1−2504乃至1−2508、1−2511乃至1−2515、1−2518乃至1−2522、1−2525乃至1−2529、1−2532乃至1−2536、1−2539乃至1−2543、1−2546乃至1−2550、1−2553乃至1−2557、1−2560乃至1−2564、1−2567乃至1−2571、1−2574乃至1−2578、1−2581乃至1−2585、1−2588乃至1−2592、1−2595乃至1−2599、1−2602乃至1−2606、1−2609乃至1−2613、1−2616乃至1−2620、1−2623乃至1−2627、
2−3、2−4、2−7、2−8、2−11、2−12、2−15、2−16、2−19、2−20、2−23、2−24、2−27、2−28、2−31、2−32、2−35、2−36、2−39、2−40、2−43、2−44、2−47、2−48、2−51、2−52、2−59、2−60、2−83、2−84、3−3、3−4、3−7、3−8、3−11、3−12、3−15、3−16、3−27、3−28、3−31、3−32、3−35、3−36、3−39、3−40、3−51、3−52、3−55、3−56、3−59、3−60、3−63、3−64、3−75、3−76、3−79、3−80、3−83、3−84、3−87、3−88、3−99、3−100、3−103、3−104、3−107、3−108、3−111、3−112、3−123、3−124、3−127、3−128、3−131、3−132、3−135、3−136、3−147、3−148、3−151、3−152、3−155、3−156、3−159、3−160、3−171、3−172、3−175、3−176、3−179、3−180、3−183、3−184、3−195、3−196、3−199、3−200、3−203、3−204、3−207、3−208、3−219、3−220、3−223、3−224、3−227、3−228、3−231、3−232、3−243、3−244、3−247、3−248、3−251、3−252、3−255、3−256、3−267、3−268、3−271、3−272、3−275、3−276、3−279、3−280、3−291、3−292、3−295、3−296、3−299、3−300、3−303、3−304、3−339、3−340、3−343、3−344、3−347、3−348、3−351、3−352、3−483、3−484、3−487、3−488、3−491、3−492、3−495、3−496、
を挙げることができ、
より好適には、例示化合物番号:1−12、1−26、1−30、1−34、1−38、1−42、1−46、1−58、1−66、1−70、1−78、1−100、1−114、1−118、1−122、1−126、1−130、1−134、1−146、1−154、1−158、1−166、1−188、1−202、1−206、1−210、1−214、1−218、1−222、1−234、1−242、1−246、1−254、1−276、1−290、1−294、1−298、1−302、1−306、1−310、1−322、1−330、1−334、1−342、1−364、1−378、1−382、1−386、1−390、1−394、1−398、1−410、1−418、1−422、1−430、1−452、1−466、1−470、1−474、1−478、1−482、1−486、1−498、1−506、1−510、1−518、1−540、1−554、1−558、1−562、1−566、1−570、1−574、1−586、1−594、1−598、1−604、1−606、1−628、1−642、1−646、1−650、1−654、1−658、1−662、1−674、1−682、1−686、1−694、1−716、1−730、1−734、1−738、1−742、1−746、1−750、1−762、1−770、1−774、1−782、1−804、1−818、1−822、1−826、1−830、1−834、1−838、1−850、1−858、1−862、1−870、1−892、1−906、1−910、1−914、1−918、1−922、1−926、1−938、1−946、1−950、1−958、1−980、1−994、1−998、1−1002、1−1006、1−1010、1−1014、1−1026、1−1034、1−1038、1−1046、1−1227、1−1232、1−1239、1−1240、1−1244、1−1249、1−1256、1−1257、1−1261、1−1266、1−1273、1−1274、1−1278、1−1283、1−1290、1−1291、1−1295、1−1300、1−1307、1−1308、1−1374、1−1388、1−1392、1−1396、1−1400、1−1404、1−1408、1−1420、1−1428、1−1432、1−1440、1−1462、1−1476、1−1480、1−1484、1−1488、1−1492、1−1496、1−1508、1−1516、1−1520、1−1528、1−1550、1−1564、1−1568、1−1572、1−1576、1−1580、1−1584、1−1596、1−1604、1−1608、1−1616、1−1638、1−1652、1−1656、1−1660、1−1664、1−1668、1−1672、1−1684、1−1692、1−1696、1−1704、1−1726、1−1740、1−1744、1−1748、1−1752、1−1756、1−1760、1−1772、1−1780、1−1784、1−1792、1−1814、1−1828、1−1832、1−1836、1−1840、1−1844、1−1848、1−1860、1−1868、1−1872、1−1880、1−1902、1−1916、1−1920、1−1924、1−1928、1−1932、1−1936、1−1948、1−1956、1−1960、1−1968、1−1989、1−2003、1−2007、1−2011、1−2015、1−2019、1−2023、1−2035、1−2043、1−2047、1−2055、1−2077、1−2091、1−2095、1−2099、1−2103、1−2107、1−2111、1−2123、1−2131、1−2135、1−2143、1−2219、1−2220、1−2226、1−2227、1−2233、1−2234、1−2240、1−2241、1−2247、1−2248、1−2254、1−2255、1−2261、1−2262、1−2268、1−2269、1−2275、1−2276、1−2282、1−2283、1−2289、1−2290、1−2296、1−2297、1−2303、1−2304、1−2310、1−2311、1−2317、1−2318、1−2324、1−2325、1−2331、1−2332、1−2338、1−2339、1−2345、1−2346、1−2352、1−2353、1−2359、1−2360、1−2366、1−2367、1−2373、1−2374、1−2380、1−2381、1−2387、1−2388、1−2394、1−2395、1−2401、1−2402、1−2408、1−2409、1−2415、1−2416、1−2422、1−2423、1−2429、1−2430、1−2436、1−2437、1−2443、1−2444、1−2450、1−2451、1−2457、1−2458、1−2464、1−2465、1−2471、1−2472、1−2478、1−2479、1−2485、1−2486、1−2492、1−2493、1−2499、1−2500、1−2506、1−2507、1−2513、1−2514、1−2520、1−2521、1−2527、1−2528、1−2534、1−2535、1−2541、1−2542、1−2548、1−2549、1−2555、1−2556、1−2562、1−2563、1−2569、1−2570、1−2576、1−2577、1−2583、1−2584、1−2590、1−2591、1−2597、1−2598、1−2604、1−2605、1−2611、1−2612、1−2618、1−2619、1−2625、1−2626、2−3、2−7、2−11、2−15、2−19、2−23、2−27、2−31、2−35、2−39、2−43、2−47、2−51、2−59、2−83、
3−7、3−31、3−55、3−79、3−103、3−127、3−151、3−175、3−199、3−223、3−247、3−271、3−295、3−343、3−487、
を挙げることができ、
更に好適には、
例示化合物番号1−206:エチル 8−[N−(2−クロロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−210:エチル 8−[N−(2−クロロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−294:エチル 8−[N−(2、4−ジフルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−298:エチル 8−[N−(2、4−ジフルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−378:エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2−ヒドロキシメチル−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−382:エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−386:エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−390:エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2−(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−394:エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2−(1、2、3−トリヒドロキシプロピル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−398:エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2−(1、2、3、4−テトラヒドロキシブチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−410:エチル 2、3−ビス(アセチルアミノメチル)−8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−418:エチル 9−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−3−ヒドロキシ−1、5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ−7−エン−8−カルボキシラート、
例示化合物番号1−422:エチル 3−アセチルアミノ−9−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ−7−エン−8−カルボキシラート、
例示化合物番号1−430:エチル 9−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−3、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ−7−エン−8−カルボキシラート、
例示化合物番号1−646:エチル 8−[N−(2−ブチル−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−650:エチル 8−[N−(2−ブチル−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−734:エチル 8−[N−(2−ヘキシルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−738:エチル 8−[N−(2−ヘキシルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−822:エチル 8−[N−(4−フルオロ−2−ヘキシルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−826:エチル 2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−8−[N−(4−フルオロ−2−ヘキシルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−910:エチル 8−[N−(2−ヘプチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−914:エチル 8−[N−(2−ヘプチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−998:エチル 8−[N−(4−フルオロ−2−ヘプチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−1002:エチル 2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−8−[N−(4−フルオロ−2−ヘプチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−1392:エチル 8−[N−(2−ブロモフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−1396:エチル 8−[N−(2−ブロモフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−1480:エチル 8−[N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−1484:エチル 8−[N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−1568:エチル 8−[N−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−1572:エチル 8−[N−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−1656:エチル 2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−8−[N−(2−ペンチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−1660:エチル 2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−8−[N−(2−ペンチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−1744:エチル 8−[N−(4−フルオロ−2−ペンチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−1748:エチル 2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−8−[N−(4−フルオロ−2−ペンチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−1920:エチル 8−[N−(4−フルオロ−2−オクチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−1924:エチル 2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−8−[N−(4−フルオロ−2−オクチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−2095:エチル 8−[N−(4−フルオロ−2−プロピルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
例示化合物番号1−2099:エチル 2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−8−[N−(4−フルオロ−2−プロピルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
及び
例示化合物番号2−15:エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−メチルスルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート
を挙げることができる。
A法の第1工程は、ケトン化合物(1)を、不活性溶媒中、酸存在下にて、化合物(2)又は化合物(2)の末端にトリメチルシリル基(上記式においてTMSと記載。)が置換した化合物(3)と反応させて、環状ケタール化合物(4)を製造する工程である。
B法第8工程は、A法にて得られる環状ケタール化合物(14)を、不活性溶媒中、酸存在下にて、加水分解させて、ケトン化合物(15)を製造する工程である。
C法第11工程は、A法にて得られる環状ケタール化合物(14)またはB法にて得られる一般式(I)を有する化合物においてR5が水素原子の場合、不活性溶媒中、塩基存在下にて、R5−L(17)と反応させることにより、所望のR5に置換した一般式(I)を有する化合物を製造する工程である。
エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−364)
エチル 8−トリフロオロメタンスルホニルオキシ−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−7−カルボキシラート[Tetrahedron Letter、第39巻、6139−6142頁(1998)に、化合物6として記載の化合物]19.97g(55.4mmol)をジメチルホルムアミド200mlに溶解し、氷冷攪拌下に、チオ酢酸カリウム9.50g(83.1mmol)を加えて室温で91時間攪拌した。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=17:3)に付して、標記の化合物7.15gを淡褐色油状物として得た(収率45%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
4.20(2H,q,7Hz),4.04−3.96(4H,m),2.73−2.66(4H,m),2.34(3H,s),1.87(2H,t,J=6Hz),1.28(3H,t,J=7Hz)。
(1a)で得たエチル 8−アセチルスルファニル−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−7−カルボキシラート7.14g(24.9mmol)をメタノール145mlに溶解し、氷冷攪拌下に、炭酸カリウム2.58g(18.7mmol)を加えて同温度で1時間、更に室温で1時間攪拌した。1N塩酸を加えて反応液を酸性にし酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=9:1)に付して、標記の化合物5.63gを淡黄色油状物として得た(収率92%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
4.32(1H,s),4.21(2H,q,7Hz),4.04−3.95(4H,m),2.72−2.67(2H,m),2.59−2.57(2H,m),1.82(2H,t,J=7Hz),1.30(3H,t,J=7Hz)。
アセトニトリル−水(1:1)の混合液80mlに塩素ガスを20分間吹き込んで調製した飽和溶液に氷冷攪拌下、(1b)で得たエチル 8−メルカプト−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−7−カルボキシラート5.00g(20.5mmol)のアセトニトリル溶液10mlを加え、更に同温度で10分間塩素ガスを吹き込んだ。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=2:1)に付して、標記の化合物5.83gを無色油状物として得た(収率92%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
4.30(2H,q,7Hz),4.05−3.98(4H,m),2.91−2.86(2H,m),2.71−2.69(2H,m),1.93(2H,t,J=7Hz),1.34(3H,t,J=7Hz)。
2−クロロ−4−フルオロアニリン197mg(1.35mmol)及びトリエチルアミン0.20ml(1.42mmol)の酢酸エチル溶液5mlに、氷冷攪拌下、(1c)で得たエチル 8−クロロスルホニル−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−7−カルボキシラート400mg(1.29mmol)の酢酸エチル溶液3mlを滴下し、室温で48時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=3:1)に付し、更に得られた固形物をヘキサン−イソプロピルエーテル(1:1)の混合溶媒で洗浄し、標記の化合物325mgを白色粉末として得た(収率60%)。
融点 117〜119℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.67(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.16(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.05−6.98(2H,m),6.83(1H,s),4.43−4.41(1H,m),4.26−4.01(5H,m),3.95−3.88(1H,),2.56−2.45(2H,m),2.24−2.11(1H,m),1.88−1.80(1H,m),1.27(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−(N−フェニルスルファモイル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−12)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.37−7.31(4H,m),7.21−7.15(1H,m),6.95(1H,s),6.85−6.87(1H,m),4.30−4.20(3H,m),4.13−4.01(3H,m),3.94−3.88(1H,m),2.48−2.41(1H,m),2.31(1H,,td,J=14Hz,3Hz),2.10−2.00(1H,m),1.86−1.80(1H,m),1.31(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2−ブチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−540)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.55−7.52(1H,m),7.22−7.17(2H,m),7.13−7.08(1H,m),6.85−6.84(1H,m),6.63(1H,s),4.47−4.44(1H,m),4.25−4.02(5H,m),3.95−3.89(1H,m),2.71−2.62(2H,m),2.54−2.38(2H,m),2.19−2.09(1H,m),1.86−1.81(1H,m),1.62−1.53(2H,m),1.45−1.34(2H,m),1.26(3H,t,J=7Hz),0.95(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2−ヘキシルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−716)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.55−7.52(1H,m),7.22−7.17(2H,m),7.13−7.08(1H,m),6.85−6.84(1H,m),6.63(1H,s),4.47−4.44(1H,m),4.25−4.02(5H,m),3.95−3.89(1H,m),2.70−2.61(2H,m),2.54−2.38(2H,m),2.19−2.09(1H,m),1.86−1.81(1H,m),1.64−1.54(2H,m),1.41−1.24(6H,m),1.26(3H,t,J=7Hz),0.91−0.85(3H,m)。
エチル 8−[N−(2−ヘプチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−892)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.55−7.52(1H,m),7.22−7.17(2H,m),7.13−7.08(1H,m),6.85−6.84(1H,m),6.63(1H,s),4.47−4.44(1H,m),4.25−4.02(5H,m),3.95−3.89(1H,m),2.69−2.61(2H,m),2.54−2.38(2H,m),2.19−2.09(1H,m),1.86−1.81(1H,m),1.64−1.54(2H,m),1.42−1.23(8H,m),1.26(3H,t,J=7Hz),0.88(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(1H−ピロール−1−イル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−1062)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
8.05(1H,s),6.99(2H,t,J=2Hz),6.94(1H,s),6.17(2H,t,J=2Hz),4.55−4.51(1H,m),4.30(2H,q,J=7Hz),4.14−4.03(3H,m),3.98−3.89(1H,m),2.51−2.44(1H,m),2.26−2.05(2H,m),1.89−1.83(1H,m),1.35(3H,t,J=7Hz)。
エチル 6−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−3−オキソ−1−シクロヘキセン−1−カルボキシラート(例示化合物番号1−353)
融点 128〜130℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.69(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.20(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.09−7.03(1H,m),6.91(2H,s),4.68(1H,dd,J=5Hz,2Hz),4.28−4.18(2H,m),3.21−3.09(1H,m),2.80−2.72(1H,m),2.57−2.49(1H,m),2.44−2.31(1H,m),1.28(3H,t,J=7Hz)。
エチル 9−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ−7−エン−8−カルボキシラート(例示化合物番号1−365)
融点 120〜121℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.65(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.36(1H,s),7.14(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.01(1H,dd,J=7Hz,2Hz),6.98(1H,s),4.45−4.39(1H,m),4.27−4.12(2H,m),4.11−3.84(4H,m),2.46−2.06(4H,m),1.92−1.67(2H,m),1.28(3H,t,J=7Hz)。
エチル 9−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−3、3−ジメチル−1、5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ−7−エン−8−カルボキシラート(例示化合物番号1−426)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.64(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.31(1H,s),7.13(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.04−6.94(2H,m),4.45−4.39(1H,m),4.27−4.12(2H,m),3.69−3.46(4H,m),2.42−2.11(4H,m),1.28(3H,t,J=7Hz),1.03(3H,s),0.97(3H,s)。
エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジチアスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−367)
融点 160〜161℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.65(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.14(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.10(1H,s),7.04−6.96(2H,m),4.40(1H,d,J=5Hz),4.25−4.10(2H,m),3.52−3.26(4H,m),2.82−2.72(1H,m),2.58−2.50(1H,m),2.33−2.24(1H,m),2.11−1.99(1H,m),1.27(3H,t,J=7Hz)。
エチル 9−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、5−ジチアスピロ[5.5]ウンデカ−7−エン−8−カルボキシラート(例示化合物番号1−368)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.65(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.40(1H,s),7.14(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.03−6.96(1H,m),6.94(1H,s),4.51(1H,d,J=5Hz),4.24−4.11(2H,m),3.17−3.07(1H,m),2.98−2.77(3H,m),2.61−2.51(1H,m),2.47−2.38(1H,m),2.36−2.27(1H,m),2.25−2.13(1H,m),2.12−1.95(2H,m),1.27(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1−オキサ−4−チアスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−371)
融点 133〜134℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.65(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.14(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.06(0.4H,s),7.04−6.96(2.6H,m),4.46(0.4H,dd,J=5Hz,3Hz),4.39−4.01(4.6H,m),3.23−3.06(2H,m),2.77−2.51(1.6H,m),2.45−2.36(0.4H,m),2.20−2.00(2H,m),1.27(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、1、4、4−テトラオキソ−1λ6、4λ6−ジチアスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−369)
融点 88〜90℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.65(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.15(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.06−6.98(2H,m),6.92(1H,s),4.57(1H,d,J=5Hz),4.26−4.16(2H,m),3.79−3.60(4H,m),3.14−2.98(1H,m),2.69−2.60(1H,m),2.45−2.36(1H,m),2.29−2.16(1H,m),1.28(3H,t,J=7Hz)。
エチル 6−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1−オキサスピロ[2.5]オクタ−4−エン−5−カルボキシラート(例示化合物番号1−360)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.68(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.15(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.07−6.91(2H,m),6.60(1H,s),4.50(1H,d,J=4Hz),4.27−4.06(2H,m),2.98−2.92(1H,m),2.91−2.88(1H,m),2.83−2.70(1H,m),2.68−2.59(1H,m),2.21−2.07(2H,m),1.25(3H,t,J=7Hz)。
エチル (2S)−8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2−ヒドロキシメチル−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−378)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.64(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.14(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.06−6.97(2H,m),6.89(0.25H,s),6.86(0.25H,s),6.80(0.25H,s),6.78(0.25H,s),4.43−4.31(1.75H,m),4.26−4.02(3.25H,m),3.95−3.87(0.75H,m),3.85−3.77(1H,m),3.75−3.69(0.25H,m),3.68−3.59(1H,m),2.65−2.38(2H,m),2.25−2.11(1H,m),2.11−2.05(0.25H,m),2.03−1.97(0.25H,m),1.94−1.81(1.5H,m),1.26(3H,t,J=7Hz)。
エチル (2R)−8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2−ヒドロキシメチル−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−378)
実施例7で得たエチル 6−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−3−オキソ−1−シクロヘキセン−1−カルボキシラート6.1g(16.2mmol)をメタノール120mlに溶解し、氷冷攪拌下、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム4.1g(16.2mmol)、トリメトキシメタン8.86ml(81.0mmol)を順次加えて室温で一夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=2:1)に付して、標記の化合物6.0gを白色粉末として得た(収率88%)。
融点 97〜98℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.65(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.14(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.07−6.97(3H,m),4.41(1H,d,J=4Hz),4.28−4.12(2H,m),3.29(3H,s),3.23(3H,s),2.47−2.38(1H,m),2.31−2.21(1H,m),2.18−2.06(1H,m),2.01−1.93(1H,m),1.28(3H,t,J=7Hz)。
(16a)で得たエチル 6−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−3、3−ジメトキシ−1−シクロヘキセン−1−カルボキシラート342mg(0.81mmol)及び(S)−2、3−ジヒドロキシプロピル ベンゾエート206mg(1.05mmol)をジクロロメタン7mlに溶解し、氷冷攪拌下、イソプロポキシトリメチルシラン0.56ml(3.15mmol)、トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート7ml(0.041mmol)を順次加えて同温度で1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=1:1)に付して、エチル (2S)−2−ベンゾイルオキシメチル−8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート410mgを無色油状物として得た(収率91%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.64(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.14(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.04−6.95(2H,m),6.89(0.42H,s),6.86(0.02H,s),6.80(0.02H,s),6.78(0.42H,s),4.43−4.31(1.5H,m),4.26−4.02(2.5H,m),3.96−3.89(1H,m),3.83−3.77(0.5H,m),3.75−3.69(0.5H,m),3.68−3.59(1H,m),2.65−2.41(2H,m),2.25−2.10(1H,m),1.93−1.82(1H,m),1.77−1.67(0.5H,br.s),1.58(0.5H,br.s),1.26(3H,t,J=7Hz)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−382)
<別法>
(17a)エチル (2R、3R)−2、3−ビス(ベンゾイルオキシメチル)−8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート
参考例18で得た1、4−ジ−O−ベンゾイル−2、3−ジ−O−トリメチルシリル−D−トレイトール1.46g(3.08mmol)をアセトニトリル2mlに懸濁し、氷冷攪拌下、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート0.04ml(0.24mmol)、実施例(16a)で得たエチル 6−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−3、3−ジメトキシ−1−シクロヘキセン−1−カルボキシラート1.00g(2.37mmol)のアセトニトリル溶液5mlを順次加えて同温度で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=2:1)に付して、標記の化合物1.50gを淡黄色粉末として得た(収率92%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
8.10−8.04(4H,m),7.68−7.57(3H,m),7.49−7.44(4H,m),7.16(1H,dt,J=8.0Hz,2.6Hz),7.05−7.00(2H,m),6.87(1H,d,J=14.0Hz),4.66−4.07(9H,m),2.63−2.44(2H,m),2.25−2.19(1H,m),1.94(1H,t,J=15.2Hz),1.19(3H,t,J=7.0Hz)。
(17a)で得たエチル (2R、3R)−2、3−ビス(ベンゾイルオキシメチル)−8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート1.50g(2.18mmol)をメタノール−テトラヒドロフラン(4:1)の混合液10mlに溶解し、氷冷攪拌下、1N水酸化ナトリウム水溶液10ml(10.0mmol)を加えて同温度で15分間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=1:1)に付して、標記の化合物900mgを白色アモルファスとして得た(収率86%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.69−7.64(1H,m),7.16(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.05−6.99(2H,m),6.91−6.90(0.5H,m),6.85−6.84(0.5H,m),4.43−4.41(1H,m),4.27−4.09(3.5H,m),4.05−4.01(0.5H,m),3.93−3.81(2H,m),3.75−3.69(2H,m),2.59−2.45(2H,m),2.23−1.50(4H,m),1.29−1.24(3H,m)。
エチル (2S、3S)−8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−382)
<別法>
1、4−ジ−O−ベンゾイル−2、3−ジ−O−トリメチルシリル−D−トレイトールの代わりに参考例19で得た1、4−ジ−O−ベンゾイル−2、3−ジ−O−トリメチルシリル−L−トレイトールを用いて実施例17(別法)に記載の方法に準じて、標記の化合物をアモルファスとして得た(収率73%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.69−7.64(1H,m),7.16(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.05−6.99(2H,m),6.91−6.90(0.5H,m),6.85−6.84(0.5H,m),4.43−4.41(1H,m),4.27−4.09(3.5H,m),4.05−4.01(0.5H,m),3.93−3.81(2H,m),3.75−3.69(2H,m),2.59−2.45(2H,m),2.23−1.50(4H,m),1.29−1.24(3H,m)。
エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−meso−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−382)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.64(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.15(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.04−6.95(2H,m),6.93(0.4H,s),6.72(0.6H,s),4.49−4.33(2.4H,m),4.32−4.26(0.6H,m),4.25−4.07(2H,m),3.93−3.70(4H,m),2.69−2.58(0.4H,m),2.58−2.35(3.6H,m),2.24−2.09(1H,m),1.99−1.91(0.6H,m),1.90−1.83(0.4H,m),1.27(3H,t,J=7Hz)。
エチル (2R)−8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2−((1R)−1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−390)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.69−7.64(1H,m),7.19−7.15(1H,m),7.06−6.98(2H,m),6.89−6.80(1H,m),4.43−4.41(1H,m),4.38−4.08(4H,m),4.03−3.95(0.7H,m),3.86(0.3H,t,J=8Hz),3.77−3.63(3H,m),2.67−2.37(3H,m),2.22−1.84(3H,m),1.30−1.25(3H,m)。
エチル (2R)−8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2−((2R)−1、2、3−トリヒドロキシプロピル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−394)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.66(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.19−7.15(1H,m),7.10−6.99(2H,m),6.86(0.5H,s),6.82−6.80(0.5H,m),4.42−4.39(1H,m),4.28−3.65(9H,m),3.20−1.40(3H,br),2.57−2.43(2H,m),2.23−2.09(1H,m),1.92−1.82(1H,m),1.29−1.25(3H,m)。
エチル (2R)−8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2−((1S、2R、3R)−1、2、3、4−テトラヒドロキシブチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−398)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.62(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.22−7.12(2H,m),7.04−6.96(1H,m),6.88−6.84(0.2H,m),6.80−6.77(0.4H,m),6.76(0.4H,s),4.41−4.31(1H,m),4.25−4.03(4H,m),3.98−3.63(6H,m),2.54−2.41(2H,m),2.22−2.08(1H,m),1.92−1.81(1H,m),1.26(3H,t,J=7Hz)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス((1R)−1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−386)
融点 55〜56℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.65(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.20−7.13(2H,m),7.06−7.00(1H,m),6.80(0.5H,s),6.78(0.5H,s),4.38(1H,d,J=5Hz),4.26−4.00(5H,m),3.98−3.88(1.5H,m),3.87−3.65(5.5H,m),2.78−2.56(2H,m),2.55−2.40(2H,m),2.23−2.09(1H,m),1.92−1.80(1H,m),1.26(3H,t,J=7Hz)。
エチル 9−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−3−ヒドロキシ−1、5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ−7−エン−8−カルボキシラート(例示化合物番号1−418)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.69−7.64(1H,m),7.52−7.51(0.5H,m),7.18−7.15(1H,m),7.08−6.99(2.5H,m),4.45−4.42(1H,m),4.31−4.05(4H,m),3.88−3.74(2H,m),3.72−3.63(1H,m),2.78−2.52(1H,br),2.48−1.97(4H,m),1.31−1.26(3H,m)。
エチル 12−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、4、8、5−テトラオキサジスピロ[5.2.5.2]ヘキサデカ−10−エン−11−カルボキシラート(例示化合物番号1−434)
融点 156〜157℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.66(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.17(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.05−6.98(2H,m),4.83(1H,d,J=6Hz),4.78(1H,d,J=6Hz),4.44−4.42(1H,m),4.29−4.14(2H,m),3.87−3.70(8H,m),2.44−2.38(1H,m),2.32−2.24(1H,m),2.18−2.08(2H,m),1.28(3H,t,J=7Hz)。
エチル 3−アセチルアミノ−9−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ−7−エン−8−カルボキシラート(例示化合物番号1−422)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.66(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.62−7.60(0.5H,m),7.17(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.05−6.99(2H,m),6.93−6.91(0.5H,m),6.35(1H,br.d,J=8Hz),4.46−4.42(1H,m),4.35−4.11(4H,m),4.03−3.95(1H,m),3.82−3.70(2H,m),2.60−2.55(0.5H,m),2.48−2.01(3H,m),2.06(3H,s),1.95−1.90(0.5H,m),1.30(3H,t,J=7Hz)。
エチル 9−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−3、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ−7−エン−8−カルボキシラート(例示化合物番号1−430)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.66(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.28(1H,s),7.17(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.11(1H,s),7.07−6.98(1H,m),4.42(1H,d,J=4Hz),4.30−4.10(2H,m),3.92−3.68(8H,m),2.54−2.36(3H,m),2.34−2.23(1H,m),2.21−2.07(2H,m),1.28(3H,t,J=7Hz)。
トリエチル 9−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ−7−エン−3、3、8−トリカルボキシラート(例示化合物番号1−438)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.65(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.23−7.21(1H,m),7.16(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.04−6.99(1H,m),6.97(1H,s),4.43−4.36(3H,m),4.31−4.13(8H,m),2.44−2.37(1H,m),2.33−2.25(1H,m),2.19−2.06(2H,m),1.283(3H,t,J=7Hz),1.280(6H,t,J=7Hz)。
エチル 6−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]スピロ[2.5]オクタ−4−エン−5−カルボキシラート(例示化合物番号1−355)
1.0M ジエチル亜鉛/ヘキサン溶液24.5ml(24.5mmol)をジクロロメタン30ml中に加え、次いで氷冷攪拌下、トリフルオロ酢酸1.89ml(24.5mmol)のジクロロメタン溶液10mlを加えた。同温度で20分間攪拌後、ジョードメタン1.97ml(24.5mmol)のジクロロメタン溶液10mlを加えて20分間攪拌し、更にジエチル 4−メチレンヘプタンジカルボキシラート(J.A.C.S.107,13,3981−3997(1985)に記載の化合物)1.40g(6.13mmol)のジクロロメタン溶液10mlを加えた。室温で6時間攪拌した後、反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=5:1)に付して、標記の化合物1.48gを褐色油状物として得た(収率99%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
4.10(2H,q,J=7Hz),3.37−2.31(4H,m),1.60−1.53(4H,m),1.25(6H,t,J=7Hz),0.31(4H,s)。
(29a)で得たエチル 3−[1−(2−エトキシカルボニルエチル)シクロプロピル]プロピオネート1.46g(6.03mmol)をテトラヒドロフラン60mlに溶解し、カリウム t−ブトキシド1.35g(12.1mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を氷冷後、1N塩酸を加えて反応液を酸性にし酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチルのみ)に付して、標記の化合物1.05gを黄色油状物として得た(収率89%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
12.23(0.7H,s),4.26−4.09(2H,m),3.50(0.3H,dd,J=10Hz,6Hz),2.57−2.42(0.7H,m),2.36(2H,t,J=6Hz),2.03−1.94(0.3H,m),1.66−1.52(1H,m),1.48(2H,t,J=6Hz),1.28(3H,J=7Hz),0.60−0.30(4H,m)。
(29b)で得たエチルエチル 6−ヒドロキシスピロ[2.5]オクタ−5−エン−5−カルボキシラート1.05g(5.35mmol)をジクロロメタン30mlに溶解し、−78℃で攪拌下、ジイソプロピルエチルアミン0.99ml(5.89mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物1.40ml(8.03mmol)を順次加え、同温度で3時間攪拌した後、室温に昇温した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応液を注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチルのみ)に付して、標記の化合物1.56gを褐色油状物として得た(収率89%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
4.26(2H,q,J=7Hz),2.57−2.46(2H,m),2.35−2.29(2H,m),1.60−1.53(2H,m),1.32(3H,t,J=7Hz),0.49−0.40(4H,m)。
エチル 8−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−7−カルボキシラートの代わりに(29c)で得たエチル 6−トリフルオロメタンスルホニルオキシスピロ[2.5]オクタ−5−エン−5−カルボキシラートを用いて実施例(1a)に記載の方法に準じて、エチル 6−アセチルスルファニルスピロ[2.5]オクタ−5−エン−5−カルボキシラートを淡黄色油状物として得た(収率58%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
4.19(2H,q,J=7Hz),4.12(1H,s),2.57(2H,t,J=6Hz),2.22−2.18(2H,m),1.46(2H,t,J=6Hz),1.29(3H,t,J=7Hz),0.40−0.33(4H,m)。
ペルオキソホウ酸ナトリウム・四水和物651mg(4.23mmol)に酢酸7mlを加えて50℃に加熱し、これに(29d)で得たエチル 6−メルカプトスピロ[2.5]オクタ−5−エン−5−カルボキシラート300mg(1.41mmol)の酢酸溶液3mlを加え、同温度で2時間、更に80℃で3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残渣にチオニルクロリド5mlを加え、2時間加熱還流した。反応液を再び室温まで冷却後、減圧濃縮し、残渣に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=5:1)に付して、標記の化合物195mgを無色油状物として得た(収率50%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
4.28(2H,q,J=7Hz),2.77−2.69(2H,m),2.43−2.38(2H,m),1.62(2H,t,J=6Hz),1.33(3H,t,J=7Hz),0.52−0.46(4H,m)。
エチル 8−クロロスルホニル−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−7−カルボキシラートの代わりに(29e)で得たエチル 6−(クロロスルホニル)スピロ[2.5]オクタ−5−エン−5−カルボキシラートを用いて実施例(1d)に記載の方法に準じて、標記の化合物を白色粉末として得た(収率17%)。
融点 125〜126℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.69(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.13(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.03−6.96(2H,m),6.58(1H,s),4.53(1H,d,J=5Hz),4.20−4.04(2H,m),2.62−2.50(2H,m),1.98−1.85(1H,m),1.23(3H,t,J=7Hz),1.22−1.13(1H,m),1.09−0.99(2H,m),0.93−0.80(2H,m)。
エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1−オキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(低極性ジアステレオマー)、(高極性ジアステレオマー)(例示化合物番号1−362)
γ−ブチロラクトン430mg(5mmol)をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、氷冷攪拌下、0.5M(1、3−ジオキサン−2−イルエチル)マグネシウム ブロミド/テトラヒドロフラン溶液22ml(11mmol)を加え、50℃で3時間攪拌した。反応液を氷冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチル:エタノール=10:1)に付して、標記の化合物880mgを無色油状物として得た(収率55%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
4.51(2H,t,J=5Hz),4.08(4H,dd,J=10Hz,4Hz),3.79−3.70(4H,m),3.61(2H,t,J=6Hz),2.13−2.00(2H,m),1.68−1.56(12H,m),1.55−1.49(2H,m),1.37−1.29(2H,m)。
(30a)で得た7−(1、3−ジオキサン−2−イル)−5−[2−(1、3−ジオキサン−2−イル)エチル]ヘプタン−1、5−ジオール2.60g(8.17mmol)をピリジン45mlに溶解し、氷冷攪拌下、p−トルエンスルホニルクロリド1.64g(8.58mmol)のピリジン溶液15mlを加え、同温度で1時間、更に室温で3時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=1:1)に付して、標記の化合物1.31gを無色油状物として得た(収率53%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
4.50(2H,t,J=5Hz),4.09(2H,dd,J=11Hz,5Hz),3.83−3.68(6H,m),2.15−1.99(2H,m),1.92−1.82(2H,m),1.73−1.48(12H,m),1.38−1.29(2H,m)。
エチル 3−[2−(2−エトキシカルボニルエチル)テトラヒドロフラン−2−イル]プロピオネート
(30b)で得た2−(2−{2−[2−(1、3−ジオキサン−2−イル)エチル]テトラヒドロフラン−2−イル}エチル)−1、3−ジオキサン1.31g(4.36mmol)をアセトン15mlに溶解し、氷冷攪拌下、ジョーンズ試薬16.3ml(43.6mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を氷冷後、イソプロピルアルコールを加えて反応を停止し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をエタノール15mlに溶解し、チオニルクロリド0.76ml(10.5mmol)を加え、室温で一夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=1:1)に付して、標記の化合物610mgを黄色油状物として得た(収率51%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
4.13(4H,q,J=7Hz),3.78(2H,t,J=7Hz),2.37−2.31(4H,m),1.95−1.87(2H,m),1.86−1.79(4H,m),1.71(2H,t,J=7Hz),1.26(6H,t,J=7Hz)。
(30c)で得たエチル 3−[2−(2−エトキシカルボニルエチル)テトラヒドロフラン−2−イル]プロピオネート610mg(2.24mmol)をテトラヒドロフラン18mlに溶解し、カリウム t−ブトキシド503mg(4.48mmol)を加え1時間加熱還流した。反応液を氷冷後、1N塩酸を加えて反応液を酸性にし酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=2:1)に付して、標記の化合物340mgを無色油状物として得た(収率67%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
12.24(1H,s),4.26−4.12(2H,m),3.96−3.79(2H,m),2.63−2.47(1H,m),2.43−2.12(3H,m),2.05−1.86(2H,m),1.86−1.60(4H,m),1.30(3H,t,J=7Hz)。
55%水素化ナトリウム72mg(1.65mmol)/ジクロロメタン3mlの懸濁液に氷冷攪拌下、(29d)で得たエチル 8−オキソ−1−オキサスピロ[4.5]デカン−7−カルボキシラート340mg(1.50mmol)のジクロロメタン溶液4mlを加え、同温度で1時間攪拌した。次いで反応液を−78℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸0.28ml(1.65mmol)を加え、同温度で1時間攪拌した後、室温に昇温した。反応液に氷水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチルのみ)に付して、標記の化合物480mgを淡黄色油状物として得た(収率89%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
4.26(2H,q,J=7Hz),3.92−3.81(2H,m),2.74−2.63(1H,m),2.62−2.48(2H,m),2.45−2.34(1H,m),2.04−1.68(6H,m),1.32(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−7−カルボキシラートの代わりに(30e)で得たエチル 8−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−1−オキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−7−カルボキシラートを用いて実施例(1a)に記載の方法に準じて、標記の化合物を黄色油状物として得た(収率32%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
4.18(2H,q,J=7Hz),3.91−3.83(2H,m),2.65−2.60(1H,m),2.60−2.51(2H,m),2.40−2.35(1H,m),2.32(2.6H,s),2.29(0.4H,s),2.00−1.93(2H,m),1.87−1.67(4H,m),1.28(3H,t,J=7Hz)。
(30f)で得たエチル 8−アセチルチオ−1−オキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−7−カルボキシラート120mg(0.42mmol)をエタノール3mlに溶解し、4N塩化水素/ジオキサン溶液1ml(4mmol)を加えて室温で4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=3:1)に付して、標記の化合物100mgを淡黄色油状物として得た(収率98%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
4.24−4.16(2H,m),4.12(1H,s),3.91−3.80(2H,m),2.84−2.71(1H,m),2.52−2.34(3H,m),2.01−1.90(2H,m),1.82−1.58(4H,m),1.23(3H,t,J=7Hz)。
(30f)で得たエチル 8−メルカプト−1−オキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−7−カルボキシラート100mg(0.41mmol)を酢酸と水の混合液(酢酸:水=1:1)の混合液4mlに溶解し、氷冷攪拌下、塩素ガスを15分間吹き込んだ。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=3:1)に付して、標記の化合物108mgを無色油状物として得た(収率85%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
4.28(2H,q,J=7Hz),3.88(2H,t,J=7Hz),2.92−2.81(1H,m),2.77−2.66(1H,m),1.58(2H,m),2.06−1.89(3H,m),1.80(2H,t,7Hz),1.77−1.67(1H,m),1.34(3H,t,J=7Hz)。
2−クロロ−4−フルオロアニリン57mg(0.39mmol)及びトリエチルアミン0.05ml(0.39mmol)の酢酸エチル溶液1mlに、氷冷攪拌下、(29h)で得たエチル 8−クロロスルホニル−1−オキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−7−カルボキシラート108mg(0.35mmol)の酢酸エチル溶液2mlを滴下し、室温で一夜攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=3:1)に付し、標記の化合物の低極性ジアステレオマー12mgを白色粉末として、高極性ジアステレオマー20mgをアモルファスとして得た(収率8%、14%)。
(低極性ジアステレオマー)
融点 112〜114℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.65(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.14(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.04−6.97(1H,m),6.95(1H,s),6.90(1H,s),4.45(1H,dd,J=6Hz,2Hz),4.22−4.10(2H,m),3.96−3.88(1H,m),3.86−3.79(1H,m),2.41−2.33(1H,m),2.29−2.18(1H,m),2.13−2.01(4H,m),1.94−1.79(2H,m),1.25(3H,t,J=7Hz)。
(高極性ジアステレオマー)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.66(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.13(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.04−6.96(2H,m),6.95(1H,s),4.36(1H,d,J=5Hz),4.22−4.10(2H,m),4.03−3.96(1H,m),3.93−3.85(1H,m),2.56−2.48(1H,m),2.40−2.29(1H,m),2.06−1.63(6H,m),1.26(3H,t,J=7Hz)。
エチル 6−[N−(1H−ピロール−1−イル)スルファモイル]−1−シクロヘキセン−1−カルボキシラート(例示化合物番号1−1057)
融点 85〜86℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
8.15(1H,s),7.44−7.42(1H,m),7.02(2H,t,J=2Hz),6.17(2H,t,J=2Hz),4.57−4.56(1H,m),4.29(2H,q,J=7Hz),2.52−2.46(2H,m),2.32−2.23(1H,m),1.93−1.66(3H,m),1.34(3H,t,J=7Hz)。
エチル 6−[N−(2−メチル−1H−ピロール−1−イル)スルファモイル]−1−シクロヘキセン−1−カルボキシラート(例示化合物番号1−1176)
融点 100〜101℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.95(1H,s),7.43−7.39(1H,m),7.03−6.99(1H,m),6.07(1H,t,J=4Hz),5.88−5.84(1H,m),4.60−4.55(1H,m),4.26(2H,q,J=7Hz),2.56−2.43(2H,m),2.34−2.20(1H,m),2.29(3H,s),1.95−1.66(3H,m),1.33(3H,t,J=7Hz)。
エチル 6−[N−(2−エチル−1H−ピロール−1−イル)スルファモイル]−1−シクロヘキセン−1−カルボキシラート(例示化合物番号1−1193)
融点 77〜78℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.97(1H,s),7.46−7.41(1H,m),7.04−7.01(1H,m),6.13(1H,t,J=4Hz),5.92−5.87(1H,m),4.62−4.57(1H,m),4.28(2H,q,J=7Hz),2.79−2.64(2H,m),2.58−2.42(2H,m),2.35−2.21(1H,m),1.95−1.65(3H,m),1.33(3H,t,J=7Hz),1.24(3H,t,J=8Hz)。
エチル 6−[N−(2−プロピル−1H−ピロール−1−イル)スルファモイル]−1−シクロヘキセン−1−カルボキシラート(例示化合物番号1−1210)
融点 66〜68℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.97(1H,s),7.46−7.41(1H,m),7.04−7.01(1H,m),6.12(1H,t,J=3Hz),5.92−5.87(1H,m),4.62−4.57(1H,m),4.27(2H,q,J=7Hz),2.73−2.62(2H,m),2.57−2.43(2H,m),2.34−2.21(1H,m),1.95−1.63(5H,m),1.33(3H,t,J=7Hz),0.99(3H,t,J=7Hz)。
エチル 6−[N−(2−ブチル−1H−ピロール−1−イル)スルファモイル]−1−シクロヘキセン−1−カルボキシラート(例示化合物番号1−1227)
融点 49〜50℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.94(1H,s),7.43−7.39(1H,m),7.01−6.98(1H,m),6.11−6.08(1H,m),5.89−5.85(1H,m),4.60−4.55(1H,m),4.26(2H,q,J=7Hz),2.71−2.65(2H,m),2.56−2.43(2H,m),2.33−2.20(1H,m),1.94−1.57(5H,m),1.45−1.35(2H,m),1.32(3H,t,J=7Hz),0.93(3H,t,J=7Hz)。
エチル 6−[N−(2−ペンチル−1H−ピロール−1−イル)スルファモイル]−1−シクロヘキセン−1−カルボキシラート(例示化合物番号1−1244)
融点 60〜61℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.96(1H,s),7.46−7.41(1H,m),7.04−7.00(1H,m),6.12(1H,t,J=3Hz),5.92−5.86(1H,m),4.62−4.56(1H,m),4.28(2H,q,J=7Hz),2.72−2.65(2H,m),2.57−2.44(2H,m),2.34−2.21(1H,m),1.95−1.59(5H,m),1.42−1.29(4H,m),1.34(3H,t,J=7Hz),0.89(3H,t,J=7Hz)。
エチル 6−[N−(2−ヘキシル−1H−ピロール−1−イル)スルファモイル]−1−シクロヘキセン−1−カルボキシラート(例示化合物番号1−1261)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.93(1H,s),7.43−7.39(1H,m),7.01−6.98(1H,m),6.12−6.08(1H,m),5.89−5.85(1H,m),4.60−4.55(1H,m),4.27(2H,q,J=’Hz),2.71−2.64(2H,m),2.56−2.43(2H,m),2.33−2.21(1H,m),1.91−1.58(5H,m),1.42−1.27(6H,m),1.33(3H,t,J=7Hz),0.88(3H,t,J=7Hz)。
エチル 6−[N−(2−ヘプチル−1H−ピロール−1−イル)スルファモイル]−1−シクロヘキセン−1−カルボキシラート(例示化合物番号1−1278)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.97(1H,s),7.46−7.41(1H,m),7.04−7.01(1H,m),6.11(1H,t,J=3Hz),5.96−5.86(1H,m),4.62−4.56(1H,m),4.28(2H,q,J=7Hz),2.72−2.62(2H,m),2.58−2.43(2H,m),2.35−2.21(1H,m),1.94−1.59(5H,m),1.41−1.22(8H,m),1.33(3H,t,J=7Hz),0.88(3H,t,J=7Hz)。
エチル 6−[N−(2−オクチル−1H−ピロール−1−イル)スルファモイル]−1−シクロヘキセン−1−カルボキシラート(例示化合物番号1−1295)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.96(1H,s),7.46−7.41(1H,m),7.04−7.00(1H,m),6.11(1H,t,J=4Hz),5.91−5.86(1H,m),4.61−4.57(1H,m),4.28(2H,q,J=7Hz),2.71−2.64(2H,m),2.57−2.44(2H,m),2.34−2.20(1H,m),1.95−1.58(5H,m),1.42−1.19(10H,m),1.33(3H,t,J=7Hz),0.88(3H,t,J=7Hz)。
エチル 6−[N−(2−シクロプロピル−1H−ピロール−1−イル)スルファモイル]−1−シクロヘキセン−1−カルボキシラート(例示化合物番号1−1312)
融点 95〜96℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.87(1H,s),7.41−7.37(1H,m),6.98−6.95(1H,m),6.05−6.02(1H,m),5.69−5.66(1H,m),4.66−4.61(1H,m),4.25(2H,q,J=7Hz),2.60−2.43(2H,m),2.34−2.20(1H,m),2.05−1.87(2H,m),1.82−1.68(2H,m),1.31(3H,t,J=7Hz),0.94−0.82(2H,m),0.73−0.65(1H,m),0.59−0.51(1H,m)。
エチル 6−[N−(2−フェニル−1H−ピロール−1−イル)スルファモイル]−1−シクロヘキセン−1−カルボキシラート(例示化合物番号1−1329)
融点 160〜161℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.99(1H,s),7.57(2H,d,J=8Hz),7.39(2H,t,J=8Hz),7.33−7.27(2H,m),7.14−7.11(1H,m),6.32−6.28(1H,m),6.25(1H,t,J=4Hz),4.22(2H,q,J=7Hz),4.18−4.14(1H,m),2.44−2.32(1H,m),2.24−2.07(2H,m),1.91−1.75(1H,m),1.67−1.51(1H,m),1.40−1.29(1H,m),1.28(3H,t,J=7Hz)。
エチル 6−[N−(2、5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)スルファモイル]−1−シクロヘキセン−1−カルボキシラート(例示化合物番号1−1346)
融点 96〜97℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.88(1H,s),7.40−7.35(1H,m),5.75(2H,s),4.58−4.52(1H,m),4.24(2H,q,7Hz),2.69−2.61(1H,m),2.53−2.42(1H,m),2.33−2.19(1H,m),2.26(6H,s),2.02−1.91(1H,m),1.86−1.73(2H,m),1.30(3H,t,J=7Hz)。
エチル 6−[N−(2−クロロ−1H−ピロール−1−イル)スルファモイル]−1−シクロヘキセン−1−カルボキシラート(例示化合物番号1−1091)
融点 60〜61℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.91(1H,s),7.43−7.37(1H,m),7.04(1H,dd,J=4Hz,2Hz),6.14(1H,t,J=4Hz),6.10(1H,dd,J=4Hz,2Hz),4.65−4.61(1H,m),4.26(2H,q,J=7Hz),2.61−2.44(2H,m),2.33−2.21(1H,m),2.05−1.90(1H,m),1.83−1.71(2H,m),1.30(3H,t,J=7Hz)。
エチル 6−[N−(2−ブロモ−1H−ピロール−1−イル)スルファモイル]−1−シクロヘキセン−1−カルボキシラート(例示化合物番号1−1108)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.85(1H,s),7.42−7.38(1H,m),7.15(1H,dd,J=4Hz,2Hz),6.22−6.17(2H,m),4.67−4.62(1H,m),4.25(2H,q,J=7Hz),2.60−2.44(2H,m),2.33−2.20(1H,m),2.05−1.92(1H,m),1.83−1.70(2H,m),1.30(3H,t,J=7Hz)。
エチル 6−[N−(2、5−ジクロロ−1H−ピロール−1−イル)スルファモイル]−1−シクロヘキセン−1−カルボキシラート(例示化合物番号1−1142)
融点 144〜145℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
8.08(1H,s),7.39−7.33(1H,m),6.07(2H,s),4.89−4.83(1H,m),4.24(2H,q,J=7Hz),2.67−2.58(1H,m),2.52−2.42(1H,m),2.31−2.19(1H,m),2.03−1.88(1H,m),1.87−1.72(2H,m),1.29(3H,t,J=7Hz)。
エチル 6−[N−(2、5−ジブロモ−1H−ピロール−1−イル)スルファモイル]−1−シクロヘキセン−1−カルボキシラート(例示化合物番号1−1159)
融点 123〜124℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
8.05(1H,s),7.40−7.35(1H,m),6.24(2H,s),5.02−4.95(1H,m),4.25(2H,q,J=7Hz),2.69−2.60(1H,m),2.53−2.42(1H,m),2.33−2.19(1H,m),2.02−1.90(1H,m),1.87−1.72(2H,m),1.29(3H,t,J=7Hz)。
t−ブチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号3−89)
実施例1で得たエチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート1.8g(4.29mmol)を水−テトラヒドロフラン(1:1)の混合液60mlに溶解し、水酸化リチウム900mg(21.45mmol)を加えて50℃で7時間攪拌した。反応液を氷冷後、1N塩酸を加えて反応液を酸性にし酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄して、標記の化合物1.43gを淡褐色粉末として得た(収率85%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.68(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.16(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.04−6.93(3H,m),4.36(1H,d,J=5Hz),4.16−4.02(3H,m),3.97−3.88(1H,m),2.57−2.45(3H,m),2.25−2.13(1H,m),1.90−1.82(1H,m)。
(47a)で得た8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボン酸100mg(0.26mmol)をトルエン2mlに溶解し、N、N−ジメチルホルムアミド ジ−t−ブチルアセタール1mlを加えて100℃で3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(溶媒;ジクロロメタン:メタノール=1:50)に付して、標記の化合物52mgを白色アモルファスとして得た(収率45%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.64(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.15(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.05−6.98(2H,m),6.71(1H,s),4.42−4.38(1H,m),4.13−4.01(3H,m),3.95−3.88(1H,m),2.51−2.40(2H,m),2.21−2.10(1H,m),1.86−1.79(1H,m),1.46(9H,s)。
メチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号3−73)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.67(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.16(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.06−6.99(1H,m),6.98(1H,s),6.84(1H,s),4.43−4.38(1H,m),4.15−3.99(3H,m),3.95−3.88(1H,m),3.73(3H,s),2.56−2.43(2H,m),2.24−2.12(1H,m),1.88−1.79(1H,m)。
プロピル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号3−77)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.67(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.16(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.05−6.97(2H,m),6.81(1H,s),4.42(1H,d,J=5Hz),4.16−3.99(5H,m),3.95−3.88(1H,m),2.55−2.44(2H,m),2.24−2.11(1H,m),1.88−1.81(1H,m),1.71−1.60(2H,m),0.94(3H,t,J=7Hz)。
ブチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号3−81)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.66(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.16(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.05−6.96(2H,m),6.80(1H,s),4.42(1H,d,J=5Hz),4.20−4.00(5H,m),3.95−3.87(1H,m),2.55−2.44(2H,m),2.24−2.11(1H,m),1.88−1.80(1H,m),1.66−1.57(2H,m),1.43−1.32(2H,m),0.93(3H,t,J=7Hz)。
イソプロピル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号3−85)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.66(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.16(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.06−6.98(2H,m),6.78(1H,s),5.11−4.99(1H,m),4.42(1H,d,J=5Hz),4.15−3.99(3H,m),3.95−3.88(1H,m),2.55−2.43(2H,m),2.24−2.11(1H,m),1.99−1.79(1H,m),1.26(3H,d,J=2Hz),1.24(3H,d,J=2Hz)。
アセトキシメチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号3−93)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.67(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.18(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.08−7.02(1H,m),7.01(1H,s),6.92(1H,s),5.80(2H,s),4.41(1H,dd,J=6Hz,2Hz),4.15−4.01(3H,m),3.94−3.88(1H,m),2.48(1H,td,J=14Hz,4Hz),2.44−2.37(1H,m),2.22−2.14(1H,m),2.12(3H,s),1.85−1.79(1H,m)。
エチル 8−[N−(2−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2217)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.67−7.62(1H,m),7.17−7.09(3H,m),6.96(1H,d,J=3Hz),6.83(1H,t,J=1Hz),4.43−4.40(1H,m),4.24−4.01(5H,m),3.95−3.89(1H,m),2.55−2.41(2H,m),2.21−2.10(1H,m),1.89−1.81(1H,m),1.27(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2−クロロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−188)
融点 157〜160℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.70(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.39(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.31−7.26(1H,m),7.10−7.05(2H,m),6.83(1H,t,J=1Hz),4.49−4.46(1H,m),4.24−4.02(5H,m),3.95−3.89(1H,m),2.60−2.48(2H,m),2.24−2.13(1H,m),1.88−1.81(1H,m),1.24(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2−ブロモフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−1374)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.70(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.55(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.36−7.30(1H,m),7.04−6.98(2H,m),6.83(1H,t,J=1Hz),4.50−4.47(1H,m),4.23−4.01(5H,m),3.95−3.88(1H,m),2.62−2.49(2H,m),2.24−2.13(1H,m),1.88−1.81(1H,m),1.24(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2−ヨードフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2224)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.79(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.67(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.38−7.33(1H,m),6.88−6.82(3H,m),4.49(1H,d,J=5Hz),4.24−4.01(5H,m),3.95−3.88(1H,m),2.63−2.49(2H,m),2.24−2.13(1H,m),1.88−1.81(1H,m),1.24(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−100)
融点 141〜146℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.38−7.33(2H,m),7.07−7.01(3H,m),6.87(1H,t,J=1Hz),4.30−4.21(3H,m),4.14−4.01(3H,m),3.95−3.89(1H,m),2.45−2.38(1H,m),2.27(1H,td,J=14Hz,3Hz),2.09−1.99(1H,m),1.87−1.80(1H,m),1.33(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(4−クロロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2231)
融点 153〜156℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.31(4H,s),7.03(1H,s),6.87(1H,t,J=1Hz),4.29−4.19(3H,m),4.14−4.02(3H,m),3.95−3.89(1H,m),2.47−2.40(1H,m),2.27(1H,td,J=14Hz,3Hz),2.10−2.00(1H,m),1.88−1.81(1H,m),1.32(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2−メチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2238)
融点 101〜104℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.56−7.53(1H,m),7.23−7.18(2H,m),7.11−7.06(1H,m),6.85(1H,t,J=1Hz),6.62(1H,s),4.44(1H,dd,J=6Hz,2Hz),4.25−4.01(5H,m),3.95−3.89(1H,m),2.55−2.48(1H,m),2.42(1H,td,J=14Hz,4Hz),2.34(3H,s),2.19−2.09(1H,m),1.88−1.81(1H,m),1.26(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2−エチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2245)
融点 83〜87℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.54(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.25−7.19(2H,m),7.14(1H,td,J=7Hz,1Hz),6.85(1H,s),6.63(1H,s),4.47(1H,dd,J=6Hz,2Hz),4.25−4.02(5H,m),2.75−2.66(2H,m),2.54−2.48(1H,m),2.43(1H,td,J=14Hz,4Hz),2.19−2.11(1H,m),1.87−1.81(1H,m),1.28−1.23(6H,m)。
エチル 8−[N−(2−プロピルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−1989)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.55−7.52(1H,m),7.23−7.18(2H,m),7.14−7.09(1H,m),6.85(1H,t,J=1Hz),6.64(1H,s),4.48−4.44(1H,m),4.24−4.02(5H,m),3.95−3.89(1H,m),2.67−2.62(2H,m),2.54−2.39(2H,m),2.20−2.10(1H,m),1.87−1.81(1H,m),1.69−1.58(2H,m),1.26(3H,t,J=7Hz),0.99(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2−エチニルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2252)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.66(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.47(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.37(1H,td,J=8Hz,2Hz),7.21(1H,s),7.07(1H,td,J=8Hz,1Hz),6.82(1H,t,J=1Hz),4.52−4.49(1H,m),4.22−4.01(5H,m),3.95−3.88(1H,m),3.49(1H,s),2.65−2.50(2H,m),2.24−2.13(1H,m),1.88−1.81(1H,m),1.22(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2−イソプロピルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2259)
融点 115〜118℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.53−7.49(1H,m),7.34−7.30(1H,m),7.23−7.17(2H,m),6.86(1H,s),6.69(1H,s),4.47(1H,dd,J=6Hz,2Hz),4.27−4.02(5H,m),3.95−3.89(1H,m),3.33−3.24(1H,m),2.53−2.47(1H,m),2.42(1H,td,J=14Hz,3Hz),2.18−2.10(1H,m),1.86−1.81(1H,m),1.29−1.21(9H,m)。
エチル 8−[N−(2−t−ブチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2266)
融点 117〜120℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.45(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.38(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.23(1H,td,J=8Hz,2Hz),7.12−7.07(1H,m),6.86(1H,t,J=1Hz),6.64(1H,s),4.64−4.61(1H,m),4.24−4.03(5H,m),3.97−3.90(1H,m),2.65−2.53(2H,m),2.28−2.18(1H,m),1.90−1.83(1H,m),1.45(9H,s),1.23(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2−sec−ブチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2273)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.54−7.49(1H,m),7.29−7.16(3H,m),6.86(1H,dt,J=5Hz,1Hz),6.68(1H,d,J=10Hz),4.47−4.44(1H,m),4.27−4.02(5H,m),3.95−3.89(1H,m),3.12−2.95(1H,m),2.53−2.35(2H,m),2.19−2.07(1H,m),1.86−1.80(1H,m),1.70−1.55(2H,m),1.31−1.19(6H,m),0.91−0.80(3H,m)。
エチル 8−[N−(2−メトキシフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2280)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.57(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.11−7.05(2H,m),6.96(1H,td,J=8Hz,1Hz),6.89(1H,dd,J=8Hz,1Hz),6.79(1H,t,J=1Hz),4.44(1H,d,J=4Hz),4.21−4.00(5H,m),3.94−3.84(4H,m),2.58(1H,td,J=14Hz,4Hz),2.50−2.43(1H,m),2.18−2.08(1H,m),1.84−1.77(1H,m),1.23(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2−エトキシフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2287)
融点 129〜134℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.58(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.12(1H,s),7.06(1H,td,J=8Hz,2Hz),6.95(1H,td,J=8Hz,2Hz),6.87(1H,dd,J=8Hz,1Hz),6.79(1H,t,J=1Hz),4.45−4.42(1H,m),4.20−4.00(7H,m),3.94−3.87(1H,m),2.57(1H,td,J=14Hz,4Hz),2.50−2.44(1H,m),2.18−2.08(1H,m),1.85−1.78(1H,m),1.45(3H,t,J=7Hz),1.23(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2−ジフルオロメトキシフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2294)
融点 85〜88℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.69(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.25−7.08(4H,m),6.84(1H,s),6.57(1H,dd,J=74Hz,73Hz),4.44−4.41(1H,m),4.21−4.02(5H,m),3.95−3.89(1H,m),2.57−2.44(2H,m),2.21−2.10(1H,m),1.90−1.82(1H,m),1.26(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2−メチルスルファニルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2301)
融点 93〜95℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.70(1H,s),7.63(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.51(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.33−7.28(1H,m),7.08(1H,td,J=8Hz,1Hz),6.82(1H,q,J=1Hz),4.50(1H,d,J=4Hz),4.21−4.01(5H,m),3.95−3.88(1H,m),2.65−2.50(2H,m),2.38(3H,s),2.23−2.12(1H,m),1.88−1.81(1H,m),1.25−1.21(3H,m)。
エチル 8−[N−(2−アセチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2308)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
11.46(1H,s),7.91(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.85(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.59−7.54(1H,m),7.15−7.10(1H,m),6.80(1H,t,J=1Hz),4.50−4.47(1H,m),4.16−4.00(5H,m),3.94−3.88(1H,m),2.68−2.59(4H,m),2.56−2.49(1H,m),2.20−2.09(1H,m),1.87−1.80(1H,m),1.25(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2−ベンジルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2315)
融点 127〜129℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.58(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.32−7.13(8H,m),6.80(1H,s),6.50(1H,s),4.36(1H,dd,J=6Hz,2Hz),4.23−4.00(7H,m),3.93−3.87(1H,m),2.36(1H,td,J=14Hz,4Hz),2.19−2.13(1H,m),2.03−1.94(1H,m),1.76−1.70(1H,m),1.26(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−{N−[2−(モルホリン−4−イル)フェニル]スルファモイル}−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2322)
融点 118〜121℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
8.10(1H,s),7.58(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.23(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.20−7.15(1H,m),7.07(1H,td,J=8Hz,2Hz),6.82(1H,t,1Hz),4.47−4.44(1H,m),4.15−4.00(5H,m),3.95−3.85(5H,m),2.92−2.83(4H,m),2.59−2.50(2H,m),2.24−2.12(1H,m),1.90−1.82(1H,m),1.23(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(9H−フルオレン−1−イル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2329)
融点 156〜160℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.78(1H,d,J=7Hz),7.62(1H,d,J=8Hz),7.58(1H,d,J=7Hz),7.54(1H,d,J=8Hz),7.42−7.37(2H,m),7.34(1H,td,J=7Hz,1Hz),6.92(1H,s),6.86(1H,s),4.45(1H,dd,J=6Hz,2Hz),4.22−4.00(5H,m),3.96(2H,s),3.94−3.89(1H,m),2.56−2.50(1H,m),2.37(1H,td,J=14Hz,3Hz),2.17−2.08(1H,m),1.88−1.82(1H,m),1.26(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−(N−{2−[2−(ピリジン−4−イル)エチル]フェニル}スルファモイル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2336)
融点 77〜80℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
8.50−8.47(2H,m),7.54−7.52(1H,m),7.26−7.22(1H,m),7.19−7.13(4H,m),6.89(1H,t,J=1Hz),6.80(1H,s),4.43(1H,dd,J=6Hz,3Hz),4.25−4.18(2H,m),4.14−4.03(3H,m),3.96−3.90(1H,m),3.15−3.00(2H,m),2.99−2.89(2H,m),2.54−2.48(1H,m),2.33(1H,td,J=14Hz,3Hz),2.17−2.09(1H,m),1.88−1.82(1H,m),1.29(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−(N−{2−[2−(t−ブトキシカルボニルアミノ)エチル]フェニル}スルファモイル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2343)
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
8.00(1H,s),7.62(1H,d,J=8Hz),7.24(1H,td,J=8Hz,2Hz),7.17(1H,d,J=7Hz),7.10(1H,t,J=7Hz),6.83(1H,s),4.90(1H,brs),4.46(1H,d,J=5Hz),4.23−4.01(5H,m),3.94−3.88(1H,m),3.27(2H,q,J=7Hz),2.96−2.83(2H,m),2.59−2.52(2H,m),2.18−2.09(1H,m),1.83−1.78(1H,m),1.48−1.41(9H,m),1.27(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2−アミノフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2350)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.39(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.11−7.06(1H,m),6.89(1H,t,J=1Hz),6.79−6.73(2H,m),4.46(1H,dd,J=6Hz,3Hz),4.31−3.86(3H,m),4.28(2H,q,J=7Hz),4.11−4.02(3H,m),3.95−3.89(1H,m),2.48−2.41(1H,m),2.24(1H,td,J=14Hz,3Hz),2.13−2.03(1H,m),1.86−1.79(1H,m),1.32(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2、4−ジフルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−276)
融点 128〜131℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.64−7.57(1H,m),6.97(1H,brs),6.93−6.86(2H,m),6.84(1H,t,J=1Hz),4.36(1H,dd,J=6Hz,2Hz),4.28−4.02(5H,m),3.95−3.90(1H,m),2.53−2.46(1H,m),2.40(1H,td,J=14Hz,4Hz),2.21−2.10(1H,m),1.88−1.81(1H,m),1.29(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−1550)
融点 106〜111℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.68(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.32(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.10−7.04(1H,m),6.94(1H,s),6.82(1H,t,J=1Hz),4.46−4.43(1H,m),4.26−4.01(5H,m),3.95−3.89(1H,m),2.57−2.47(2H,m),2.24−2.13(1H,m),1.87−1.81(1H,m),1.26(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2357)
融点 103〜105℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.49(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.96−6.85(3H,m),6.64(1H,brs),4.39(1H,dd,J=6Hz,3Hz),4.27−4.18(2H,m),4.14−4.02(3H,m),3.96−3.89(1H,m),2.52−2.45(1H,m),2.40−2.31(4H,m),2.18−2.08(1H,m),1.87−1.80(1H,m),1.29(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2364)
融点 111〜118℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.47(1H,dd,J=6Hz,3Hz),7.29−7.25(1H,m),7.15−7.09(2H,m),6.88(1H,s),4.28(2H,q,J=7Hz),4.21−4.18(1H,m),4.14−4.02(3H,m),3.96−3.89(1H,m),2.49−2.41(1H,m),2.25(1H,td,J=14Hz,3Hz),2.12−2.01(1H,m),1.89−1.82(1H,m),1.34(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2371)
融点 109〜111℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.64−7.57(2H,m),7.27−7.17(2H,m),6.89(1H,s),4.28(2H,q,J=7Hz),4.19−4.16(1H,m),4.14−4.03(3H,m),3.96−3.89(1H,m),2.49−2.42(1H,m),2.26(1H,td,J=14Hz,3Hz),2.13−2.03(1H,m),1.89−1.83(1H,m),1.34(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2378)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.09(1H,dd,J=7Hz,2Hz),7.03(1H,dd,J=11Hz,9Hz),6.96(1H,brs),6.88−6.83(2H,m),4.30−4.23(3H,m),4.14−4.02(3H,m),3.95−3.89(4H,m),2.46−2.38(1H,m),2.27(1H,td,J=14Hz,3Hz),2.10−2.00(1H,m),1.88−1.81(1H,m),1.33(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(3、4−ジフルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2385)
融点 118〜121℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.33−7.26(1H,m),7.18−7.06(3H,m),6.89(1H,s),4.28(2H,q,J=7Hz),4.19(1H,dd,J=5Hz,3Hz),4.14−4.02(3H,m),3.96−3.89(1H,m),2.48−2.41(1H,m),2.25(1H,td,J=14Hz,3Hz),2.11−2.01(1H,m),1.89−1.82(1H,m),1.34(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2、4―ジメトキシフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2392)
融点 118〜121℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.47−7.45(1H,m),6.78(2H,d,J=9.8Hz),6.50−6.47(2H,m),4.38(1H,d,J=4.7Hz),4.21−3.80(12H,m),2.54(1H,dt,J=14.2Hz,7.2Hz),2.45−2.38(1H,m),2.14−2.08(1H,m),1.81−1.76(1H,m),1.25(3H,t,J=7.0Hz)。
エチル 8−[N−(2−ブチル−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−628)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.49(1H,dd,,J=9Hz,5Hz),6.94(1H,dd,J=10Hz,3Hz),6.92−6.86(2H,m),6.60(1H,s),4.41(1H,dd,J=6Hz,2Hz),4.28−4.18(2H,m),4.14−4.02(3H,m),3.96−3.89(1H,m),2.75−2.63(2H,m),2.52−2.45(1H,m),2.37(1H,dt,J=14Hz,3Hz),2.18−2.08(1H,m),1.87−1.80(1H,m),1.63−1.52(2H,m),1.44−1.35(2H,m),1.29(3H,t,J=7Hz),0.95(3H,t,J=8Hz)。
エチル 8−[N−(4−フルオロ−2−ペンチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−1726)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.49(1H,dd,,J=9Hz,5Hz),6.94(1H,dd,J=10Hz,3Hz),6.92−6.85(2H,m),6.61(1H,s),4.40(1H,dd,J=6Hz,2Hz),4.27−4.18(2H,m),4.14−4.02(3H,m),3.95−3.90(1H,m),2.76−2.61(2H,m),2.52−2.45(1H,m),2.37(1H,dt,J=14Hz,3Hz),2.18−2.09(1H,m),1.87−1.81(1H,m),1.65−1.52(2H,m),1.39−1.32(4H,m),1.30(3H,t,J=7Hz),0.90(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(4−フルオロ−2−ヘキシルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−804)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.49(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.96−6.85(3H,m),6.61(1H,s),4.40(1H,dd,J=6Hz,2Hz),4.28−4.18(2H,m),4.14−4.02(3H,m),3.95−3.89(1H,m),2.76−2.61(2H,m),2.52−2.45(1H,m),2.37(1H,td,J=14Hz,3Hz),2.18−2.08(1H,m),1.87−1.81(1H,m),1.63−1.52(2H,m),1.42−1.25(9H,m),0.91−0.85(3H,m)。
エチル 8−[N−(4−フルオロ−2−ヘプチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−980)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.49(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.96−6.87(3H,m),6.63(1H,s),4.41(1H,dd,J=6Hz,2Hz),4.27−4.19(2H,m),4.14−3.91(4H,m),2.76−2.62(2H,m),2.52−2.46(1H,m),2.37(1H,dt,J=14Hz,3Hz),2.18−2.09(1H,m),1.84(1H,dt,J=13Hz,4Hz),1.62−1.55(2H,m),1.40−1.24(11H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(4−フルオロ−2−オクチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−1902)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.49(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.96−6.87(3H,m),6.62(1H,s),4.40(1H,dd,J=6Hz,2Hz),4.27−4.19(2H,m),4.15−3.90(4H,m),2.74−2.62(2H,m),2.52−2.46(1H,m),2.37(1H,dt,J=14Hz,3Hz),2.18−2.10(1H,m),1.86−1.81(1H,m),1.63−1.53(2H,m),1.40−1.24(13H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(4−フルオロ−2−ノニルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2602)
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.49(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.94(1H,dd,J=9Hz,3Hz),6.92−6.85(2H,m),6.62(1H,s),4.40(1H,dd,J=6Hz,2Hz),4.28−4.17(2H,m),4.15−4.03(3H,m),3.95−3.90(1H,m),2.75−2.62(2H,m),2.52−2.45(1H,m),2.37(1H,td,J=14Hz,3Hz),2.18−2.09(1H,m),1.86−1.81(1H,m),1.63−1.53(2H,m),1.39−1.22(15H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2−デシル−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2616)
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.49(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.94(1H,dd,J=9Hz,3Hz),6.92−6.85(2H,m),6.62(1H,s),4.40(1H,dd,J=5Hz,3Hz),4.28−4.17(2H,m),4.15−4.03(3H,m),3.95−3.90(1H,m),2.75−2.62(2H,m),2.51−2.45(1H,m),2.37(1H,td,J=14Hz,3Hz),2.18−2.09(1H,m),1.86−1.81(1H,m),1.63−1.53(2H,m),1.39−1.22(17H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2399)
融点 130〜133℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.62−7.56(1H,m),7.18−7.11(2H,m),7.02(1H,s),6.84(1H,t,J=1Hz),4.37(1H,dd,J=6Hz,2Hz),4.25−4.02(5H,m),3.96−3.89(1H,m),2.55−2.48(1H,m),2.42(1H,td,J=14Hz,4Hz),2.21−2.11(1H,m),1.88−1.82(1H,m),1.29(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2406)
融点 100〜110℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.64(1H,d,J=9Hz),7.56(1H,d,J=3Hz),7.31(1H,dd,J=9Hz,3Hz),7.02(1H,s),6.83(1H,t,J=1Hz),4.47−4.43(1H,m),4.23−4.02(5H,m),3.95−3.89(1H,m),2.58−2.48(2H,m),2.24−2.14(1H,m),1.89−1.82(1H,m),1.26(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(4−クロロ−2−メチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2413)
融点 123〜126℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.49(1H,d,J=9Hz),4.21−4.15(2H,m),6.86(1H,t,J=1Hz),6.65(1H,s),4.38(1H,dd,J=6Hz,3Hz),4.24−4.15(2H,m),4.14−4.02(3H,m),3.96−3.89(1H,m),2.54−2.47(1H,m),2.41−2.32(4H,m),2.19−2.09(1H,m),1.88−1.82(1H,m),1.29(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(4−クロロ−2−メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2420)
融点 131〜134℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
10.48(1H,s),8.00(1H,d,J=3Hz),7.79(1H,d,J=9Hz),7.50(1H,dd,J=9Hz,3Hz),6.80(1H,t,J=1Hz),4.47(1H,dd,J=6Hz,2Hz),4.14−4.01(5H,m),3.95−3.88(4H,m),2.66−2.50(2H,m),2.22−2.11(1H,m),1.88−1.81(1H,m),1.25(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(3、4−ジクロロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2427)
融点 163〜164℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.49(1H,d,J=2Hz),7.41(1H,d,J=9Hz),7.23(1H,dd,J=9Hz,3Hz),7.16(1H,s),6.88(1H,t,J=1Hz),4.27(2H,q,J=7Hz),4.21(1H,q,J=3Hz),4.14−4.02(3H,m),3.96−3.88(1H,m),2.50−2.43(1H,m),2.27(1H,td,J=14Hz,3Hz),2.13−2.03(1H,m),1.89−1.82(1H,m),1.33(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2、5−ジフルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2434)
融点 125〜128℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.45−7.41(1H,m),7.09−7.00(2H,m),6.86(1H,s),6.80−6.74(1H,m),4.41(1H,dd,J=6Hz,2Hz),4.26−4.02(5H,m),3.95−3.90(1H,m),2.58−2.52(1H,m),2.44(1H,td,J=14Hz,3Hz),2.23−2.14(1H,m),1.89−1.84(1H,m),1.28(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2、6−ジフルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2441)
融点 129〜131℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.25−7.18(1H,m),7.01−6.95(2H,m),6.89−6.87(2H,m),4.64(1H,dd,J=5Hz,2Hz),4.31−4.21(2H,m),4.15−4.03(3H,m),3.96−3.91(1H,m),2.63−2.57(1H,m),2.36(1H,td,J=14Hz,3Hz),2.26−2.17(1H,m),1.87−1.82(1H,m),1.29(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2448)
融点 136〜138℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.49(1H,t,J=9Hz),6.95−6.92(2H,m),6.86(1H,d,J=2Hz),6.83(1H,s),4.40−4.37(1H,m),4.26−4.15(2H,m),4.13−4.01(3H,m),3.94−3.89(1H,m),2.51−2.40(2H,m),2.32(3H,s),2.18−2.09(1H,m),1.86−1.81(1H,m),1.27(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2455)
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.43(1H,dd,J=8Hz,2Hz),6.98(1H,dd,J=10Hz,8Hz),6.91−6.87(2H,m),6.83(1H,t,J=1Hz),4.42(1H,dd,J=6Hz,2Hz),4.26−4.02(5H,m),3.95−3.89(1H,m),2.54−2.42(2H,m),2.20−2.12(1H,m),1.87−1.82(1H,m),1.27(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2462)
融点 167〜169℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.50(1H,t,J=9Hz),6.82(1H,t,J=1Hz),6.79(1H,brs),6.71−6.67(2H,m),4.38−4.35(1H,m),4.28−4.19(2H,m),4.14−4.01(3H,m),3.95−3.88(1H,m),3.79(3H,s),2.49−2.36(2H,m),2.18−2.08(1H,m),1.86−1.79(1H,m),1.29(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2469)
融点 88〜90℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.68−7.65(1H,m),7.07−7.01(3H,m),6.86(1H,s),4.40(1H,dd,J=6Hz,2Hz),4.27−4.15(2H,m),4.14−4.03(3H,m),3.96−3.90(1H,m),2.58−2.52(1H,m),2.43(1H,td,J=14Hz,3Hz),2.23−2.15(1H,m),1.89−1.84(1H,m),1.29(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2、3、4−トリフルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2476)
融点 149〜152℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.41−7.34(1H,m),7.14(1H,brs),7.02−6.93(1H,m),6.85(1H,t,J=1Hz),4.36(1H,dd,J=6Hz,2Hz),4.28−4.20(2H,m),4.14−4.02(3H,m),3.96−3.90(1H,m),2.55−2.46(1H,m),2.38(1H,td,J=14Hz,4Hz),2.22−2.12(1H,m),1.89−1.82(1H,m),1.31(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2、4、5−トリフルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2483)
融点 104〜107℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.60−7.52(1H,m),7.05−6.97(2H,m),6.86(1H,t,J=1Hz),4.35(1H,dd,J=6Hz,2Hz),4.28−4.19(2H,m),4.15−4.02(3H,m),3.96−3.90(1H,m),2.56−2.49(1H,m),2.38(1H,td,J=14Hz,4Hz),2.23−2.12(1H,m),1.90−1.83(1H,m),1.30(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2、4、6−トリフルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2490)
融点 131〜133℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
6.91(1H,s),6.88(1H,t,J=1Hz),6.80−6.72(2H,m),4.55(1H,dd,J=6Hz,3Hz),4.31−4.23(2H,m),4.14−4.03(3H,m),3.96−3.90(1H,m),2.62−2.55(1H,m),2.32(1H,td,J=14Hz,3Hz),2.25−2.15(1H,m),1.88−1.81(1H,m),1.31(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2、4−ジクロロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2497)
融点 109〜111℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.65(1H,d,J=9Hz),7.41(1H,d,J=2Hz),7.28−7.24(1H,m),7.07(1H,s),6.83(1H,s),4.46−4.42(1H,m),4.24−4.02(5H,m),3.98−3.89(1H,m),2.56−2.46(2H,m),2.24−2.13(1H,m),1.89−1.82(1H,m),1.26(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2504)
融点 102〜107℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.59(1H,d,J=9Hz),7.55(1H,d,J=2Hz),7.40(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.08(1H,s),6.83(1H,s),4.44(1H,d,J=5Hz),4.23−4.02(5H,m),3.95−3.89(1H,m),2.55−2.47(2H,m),2.23−2.14(1H,m),1.89−1.83(1H,m),1.26(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2−クロロ−4−メチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−452)
融点 130〜135℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.57(1H,d,J=9Hz),7.20(1H,d,J=2Hz),7.10−7.06(1H,m),6.97(1H,s),6.81(1H,d,J=1Hz),4.44(1H,d,J=5Hz),4.25−4.00(5H,m),3.95−3.87(1H,m),2.59−2.45(2H,m),2.31(3H,s),2.22−2.10(1H,m),1.87−1.79(1H,m),1.25(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(4−t−ブチル−2−クロロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2511)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.61(1H,d,J=9Hz),7.38(1H,d,J=2Hz),7.29(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.00(1H,s),6.82(1H,s),4.46(1H,d,J=4Hz),4.23−4.01(5H,m),3.95−3.88(1H,m),2.59−2.47(2H,m),2.23−2.12(1H,m),1.87−1.80(1H,m),1.29(9H,s),1.25−1.21(3H,m)。
エチル 8−[N−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2518)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.27−7.24(1H,m),7.21−7.15(1H,m),7.12−7.06(1H,m),6.98(1H,s),6.86(1H,s),4.77−4.74(1H,m),4.30−4.21(2H,m),4.15−4.03(3H,m),3.96−3.90(1H,m),2.67−2.60(1H,m),2.38(1H,td,J=14Hz,3Hz),2.28−2.17(1H,m),1.88−1.81(1H,m),1.29(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2、6−ジクロロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2525)
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.39(1H,s),7.38(1H,s),7.27(1H,s),7.17(1H,t,J=8Hz),6.87(1H,s),4.88(1H,dd,J=5Hz,3Hz),4.29(2H,q,J=7Hz),4.15−4.03(3H,m),3.96−3.91(1H,m),2.68−2.62(1H,m),2.31(1H,td,J=14Hz,3Hz),2.26−2.18(1H,m),1.88−1.82(1H,m),1.31(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−1462)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.29−7.23(1H,m),7.20−7.09(3H,m),6.84(1H,t,J=1Hz),4.80−4.77(1H,m),4.30−4.20(2H,m),4.13−4.00(3H,m),3.95−3.89(1H,m),2.58−2.46(4H,m),2.33(1H,td,J=14Hz,3Hz),2.25−2.14(1H,m),1.85−1.78(1H,m),1.28(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2、3−ジクロロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2532)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.66−7.61(1H,m),7.26−7.19(3H,m),6.83(1H,s),4.46(1H,d,J=5Hz),4.22−4.01(5H,m),3.95−3.89(1H,m),2.57−2.48(2H,m),2.25−2.14(1H,m),1.89−1.82(1H,m),1.25(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2、5−ジクロロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2539)
融点 120〜124℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.72(1H,d,J=2Hz),7.31(1H,d,J=9Hz),7.11(1H,s),7.05(1H,dd,J=9Hz,2Hz),6.86(1H,s),4.46(1H,dd,J=6Hz,2Hz),4.25−4.03(5H,m),3.95−3.90(1H,m),2.58−2.48(2H,m),2.26−2.17(1H,m),1.90−1.84(1H,m),1.26(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2−クロロ−4、6−ジフルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2546)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.07−7.03(1H,m),6.99(1H,s),6.91−6.83(2H,m),4.67(1H,dd,J=5Hz,3Hz),4.31−4.23(2H,m),4.14−4.03(3H,m),3.97−3.90(1H,m),2.65−2.57(1H,m),2.34(1H,td,J=14Hz,3Hz),2.27−2.17(1H,m),1.88−1.81(1H,m),1.31(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2、6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2553)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.22(1H,s),7.17(2H,d,J=7Hz),6.88(1H,t,J=1Hz),4.84−4.81(1H,m),4.29(2H,q,J=7Hz),4.14−4.03(3H,m),3.97−3.90(1H,m),2.67−2.60(1H,m),2.34−2.17(2H,m),1.88−1.81(1H,m),1.33(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2−ブロモ−6−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2560)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.35(1H,dd,J=7.5Hz,2.8Hz),7.24−7.21(2H,m),7.24(1H,s),4.90(1H,d,J=5.1Hz),4.30(2H,q,J=7.2Hz),4.14−3.92(4H,m),2.67−2.62(1H,m),2.33−2.18(2H,m),1.88−1.84(1H,m),1.33(3H,t,J=6.6Hz)。
エチル 8−[N−(4−クロロ−2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2567)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.43(1H,s),6.96(1H,s),6.87(1H,s),6.78(1H,t,J=1Hz),4.41(1H,dd,J=6Hz,2Hz),4.20−4.00(5H,m),3.94−3.88(1H,m),3.85(3H,s),2.58−2.43(2H,m),2.31(3H,s),2.20−2.08(1H,m),1.85−1.78(1H,m),1.25(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2、4−ジブロモフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2574)
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.70(1H,d,J=2Hz),7.59(1H,d,J=9Hz),7.44(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.02(1H,s),6.83(1H,s),4.47−4.44(1H,m),4.23−4.02(5H,m),3.95−3.90(1H,m),2.57−2.49(2H,m),2.23−2.15(1H,m),1.88−1.83(1H,m),1.26(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2、6−ジブロモフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2581)
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.61(2H,d,J=8Hz),7.26(1H,brs),7.02(1H,t,J=8Hz),6.88(1H,s),5.02−5.00(1H,m),4.29(2H,q,J=7Hz),4.15−3.91(4H,m),2.70−2.64(1H,m),2.33−2.19(2H,m),1.87−1.83(1H,m),1.32(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2−ブロモ−4−イソプロピルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2588)
融点 130〜134℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.60(1H,d,J=8Hz),7.40(1H,d,J=2Hz),7.18(1H,dd,J=8Hz,2Hz),6.94(1H,s),6.82(1H,s),4.48−4.46(1H,m),4.24−4.01(5H,m),3.94−3.88(1H,m),2.89−2.83(1H,m),2.60−2.47(2H,m),2.22−2.13(1H,m),1.86−1.81(1H,m),1.25−1.21(9H,m)。
エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(低極性化合物、第1ピーク)、(高極性化合物、第2ピーク)(例示化合物番号1−364)
HPLC条件
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業(株)製、
内径0.46cm、長さ25cm)
移動相:ヘキサン:2−プロパノール=1:1
流速 :1.0ml/min
温度 :40℃
検出 :254nm(UV)
保持時間:低極性化合物(第1ピーク):6.1分
高極性化合物(第2ピーク):10.5分
(低極性化合物、第1ピーク)
融点 116〜117℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.68(1H,dd,J=9.2Hz,5.3Hz),7.17(1H,dd,J=7.8Hz,2.7Hz),7.05−7.00(2H,m),6.83(1H,s),4.43(1H,d,J=5.4Hz),4.26−3.90(6H,m),2.55−2.47(2H,m),4.15−2.47(1H,m),4.02−2.13(1H,m),1.27(3H,t,J=7.0Hz)。
(高極性化合物、第2ピーク)
融点 116〜117℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.68(1H,dd,J=9.0Hz,5.5Hz),7.17(1H,dd,J=8.0Hz,2.9Hz),7.06−7.00(2H,m),6.84(1H,s),4.43(H,d,J=5.4Hz),4.26−3.90(6H,m),2.55−2.47(2H,m),1.13−2.23(1H,m),1.87−1.83(1H,m),1.27(3H,t,J=6.6Hz)。
エチル 9−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−カルボキシラート
エチル 8−オキソ−1−オキサスピロ[4.5]デカン−7−カルボキシラートの代わりに、エチル 7−オキソ−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート[米国特許US2004/259914 A1に、化合物292cとして記載の化合物]を用いて実施例(30e)に記載の方法に準じて、標記の化合物を白色粉末として得た(収率96%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
4.28(2H,q,J=7Hz),4.04−3.96(4H,m),2.65−2.61(4H,m),1.82−1.78(2H,m),1.32(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−7−カルボキシラートの代わりに(123a)で得たエチル 7−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−カルボキシラートを用いて実施例(1a)に記載の方法に準じて、標記の化合物を淡褐色油状物として得た(収率83%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
4.21(2H,q,7Hz),4.04−3.96(4H,m),2.72−2.65(4H,m),2.32(3H,s),1.85(2H,t,J=7Hz),1.29(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−アセチルスルファニル−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−7−カルボキシラートの代わりに(123b)で得たエチル 7−アセチルスルファニル−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−カルボキシラートを用いて実施例(1b)に記載の方法に準じて、標記の化合物を淡褐色粉末として得た(収率85%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
4.22(2H,q,7Hz),4.20(1H,s),4.02−3.95(4H,m),2.69−2.66(2H,m),2.61−2.56(2H,m),1.82−1.78(2H,m),1.30(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−メルカプト−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−7−カルボキシラートの代わりに(123c)で得たエチル 7−メルカプト−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−カルボキシラートを用いて実施例(1c)に記載の方法に準じて、標記の化合物を無色油状物として得た(収率62%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
4.31(2H,q,7Hz),4.09−4.00(4H,m),2.82−2.73(4H,m),1.86(2H,t,J=7Hz),1.35(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−クロロスルホニル−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−7−カルボキシラートの代わりに(123d)で得たエチル 7−クロロスルホニル−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−カルボキシラートを用いて実施例(1d)に記載の方法に準じて、標記の化合物を白色粉末として得た(収率61%)。
融点 120〜122℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.81(1H,s),7.66(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.14−7.10(2H,m),6.98−6.92(1H,m),4.71−4.67(1H,m),4.22−3.96(6H,m),2.75−2.56(3H,m),2.08−2.02(1H,m),1.24(3H,t,J=7Hz)。
エチル 2−ブロモエチル−8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.67(1H,dd,J=9.2 and 5.3Hz),7.17(1H,dd,J=7.8 and 2.8Hz),7.05−6.99(2H,m),6.86−6.77(1H,m),4.53−3.84(6H,m),3.53−3.31(2H,m),2.66−2.41(2H,m),2.24−2.12(1H,m),1.89−1.86(1H,m),1.28−1.24(3H,m)。
エチル (2S)−8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2−メトキシカルボニルメチル−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.67(1H,dd,J=9.0Hz,5.4Hz),7.16(1H,dd,J=7.9Hz,2.8Hz),7.05−6.98(2H,m),6.88−6.76(1H,m),4.63−4.58(1H,m),4.47−4.41(1H,m),4.32−4.10(3H,m),3.84−3.59(4H,m),2.85−2.39(4H,m),2.21−2.16(1H,m),1.89−1.80(1H,m),1.29−1.24(3H,m)。
エチル 3−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−7、12−ジオキサスピロ[5.6]ドデカ−1−エン−2−カルボキシラート(例示化合物番号1−366)
融点 142〜144℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.68(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.16(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.04(1H,s),7.03−6.98(2H,m),4.44−4.40(1H,m),4.27−4.11(2H,m),3.91−3.62(4H,m),2.46−2.38(1H,m),2.31−2.21(1H,m),2.17−1.94(2H,m),1.71−1.58(4H,m),1.27(3H,t,J=7Hz)。
エチル 4−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−3a’、4’、6’、6a’−テトラヒドロスピロ[シクロヘキサ−2−エン−1、2’−フロ[3.4−d][1.3]ジオキソル]−3−カルボキシラート(例示化合物番号1−402)
融点 227〜228℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3+CD3OD)δppm:
7.61(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.17(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.07−6.97(1H,m),6.91(1H,s),4.93(1H,dd,J=6Hz,4Hz),4.81(1H,dd,J=6Hz,4Hz),4.39(1H,d,J=5Hz),4.26−4.05(3H,m),4.01(1H,d,J=11Hz),3.51−3.41(2H,m),2.54−2.34(2H,m),2.20−2.07(1H,m),1.90−1.79(1H,m),1.25(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、2、3、3−テトラメチル−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.66(1H,dd,J=8.8Hz,5.6Hz),7.16(1H,dd,J=7.8Hz,2.7Hz),7.04−7.03(1H,m),6.89(1H,s),4.37(1H,d,J=4.0Hz),4.25−4.10(2H,m),2.51−2.43(2H,m),2.24−2.14(1H,m),1.94−1.89(1H,m),1.31−1.23(15H,m)。
エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、2、3−トリエチル−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート
融点 124〜126℃
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.69−7.66(1H,m),7.17−7.15(1H,m),7.04−7.00(2H,m),6.88−6.69(1H,m),4.40−4.39(1H,m),4.28−4.10(2H,m),3.90−3.68(1H,m),2.54−2.31(2H,m),2.25−2.12(1H,m),1.85−1.37(7H,m),1.29−1.24(3H,m),1.08−0.84(9H,m)。
エチル (3R)−8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、2、3−トリフェニル−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.22−6.91(20H,m),5.99−5.76(1H,m),4.54−4.32(1H,m),4.34−4.08(2H,m),2.87−1.97(4H,m),1.36−1.14(3H,m)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(2−クロロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−206)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.71−7.67(1H,m),7.41−7.38(1H,m),7.32−7.26(1H,m),7.14−7.06(2H,m),6.90(0.5H,t,J=1Hz),6.84(0.5H,t,J=1Hz),4.47(1H,dd,J=6Hz,2Hz),4.26−4.07(3.5H,m),4.05−4.00(0.5H,m),3.94−3.80(2H,m),3.77−3.67(2H,m),2.64−2.47(2H,m),2.27−1.87(4H,m),1.27−1.22(3H,m)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(2−ブロモフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−1392)
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.71−7.67(1H,m),7.56(1H,d,J=8Hz),7.35−7.31(1H,m),7.07−6.98(2H,m),6.90(0.5H,s),6.84(0.5H,s),4.48(1H,d,J=5Hz),4.25−4.08(3.5H,m),4.06−4.01(0.5H,m),3.94−3.80(2H,m),3.76−3.68(2H,m),2.65−2.48(2H,m),2.23−1.87(4H,m),1.27−1.22(3H,m)。
エチル (2R、3R)−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−8−[N−(2−ヨードフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2226)
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.80(1H,d,J=8Hz),7.68−7.63(1H,m),7.38−7.33(1H,m),6.90−6.83(3H,m),4.50−4.46(1H,m),4.27−4.09(3.5H,m),4.06−4.02(0.5H,m),3.94−3.80(2H,m),3.77−3.68(2H,m),3.53(1H,brs),2.66−2.56(1H,m),2.55−2.49(1H,m),2.24−2.14(1H,m),2.00−1.85(2H,m),1.27−1.23(3H,m)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(2−ヘキシルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−734)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.54−7.50(1H,m),7.23−7.17(2H,m),7.15−7.09(1H,m),6.94−6.91(0.5H,m),6.88−6.85(0.5H,m),6.70(0.5H,s),6.65(0.5H,s),4.48−4.43(1H,m),4.28−4.08(3.5H,m),4.06−4.00(0.5H,m),3.93−3.80(2H,m),3.76−3.68(2H,m),2.70−2.61(2H,m),2.55−2.41(2H,m),2.21−2.07(1H,m),1.96−1.75(3H,m),1.64−1.52(2H,m),1.42−1.23(9H,m),0.91−0.85(3H,m)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(2−ヘプチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−910)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.54−7.50(1H,m),7.23−7.18(2H,m),7.14−7.09(1H,m),6.94−6.91(0.5H,m),6.88−6.85(0.5H,m),6.70(0.5H,s),6.65(0.5H,s),4.47−4.43(1H,m),4.28−4.08(3.5H,m),4.06−4.00(0.5H,m),3.93−3.80(2H,m),3.76−3.68(2H,m),2.70−2.61(2H,m),2.54−2.41(2H,m),2.20−2.08(1H,m),1.96−1.74(3H,m),1.64−1.53(2H,m),1.41−1.22(11H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(2−クロロ−4−メチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−470)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.56(1H,dd,J=8Hz,2Hz),7.23−7.21(1H,m),7.11−7.07(1H,m),7.01(1H,brs),6.90(0.5H,t,J=1Hz),6.84−6.82(0.5H,m),4.44(1H,dd,J=6Hz,2Hz),4.27−4.08(3.5H,m),4.05−4.00(0.5H,m),3.93−3.80(2H,m),3.77−3.68(2H,m),2.63−2.44(2H,m),2.31(3H,s),2.22−1.62(4H,m),1.29−1.23(3H,m)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(2、4−ジクロロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2499)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.64(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.41(1H,d,J=2Hz),7.28−7.25(1H,m),7.07(1H,brs),6.91(0.5H,t,J=1Hz),6.85(0.5H,t,J=1Hz),4.43(1H,dd,J=6Hz,2Hz),4.26−4.09(3.5H,m),4.07−4.02(0.5H,m),3.94−3.81(2H,m),3.77−3.68(2H,m),2.60−2.47(2H,m),2.24−1.85(4H,m),1.29−1.24(3H,m)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2408)
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.64(1H,dd,J=9Hz,3Hz),7.57(1H,d,J=2Hz),7.31(1H,dd,J=9Hz,2Hz),7.01(1H,brs),6.91(0.5H,s),6.85(0.5H,s),4.45(1H,d,J=4Hz),4.26−4.10(3.5H,m),4.06−4.02(0.5H,m),3.94−3.82(2H,m),3.77−3.69(2H,m),2.61−2.48(2H,m),2.24−2.15(1H,m),2.02−1.85(3H,m),1.29−1.24(3H,m)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−1480)
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.28(1H,dd,J=8Hz,1Hz),7.23−7.07(3H,m),6.93−6.91(0.5H,m),6.86−6.85(0.5H,m),4.80−4.76(1H,m),4.30−4.17(3H,m),4.11−4.07(0.5H,m),4.04−4.00(0.5H,m),3.92−3.81(2H,m),3.75−3.69(2H,m),2.59−2.48(3H,m),2.42−2.33(1H,m),2.26−2.15(1H,m),2.07(1H,brs),1.94−1.85(1H,m),1.63(1H,brs),1.29−1.24(3H,m)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2366)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.47(1H,dd,J=6Hz,3Hz),7.29−7.25(1H,m),7.17−7.06(2H,m),6.97(0.5H,t,J=1Hz),6.93−6.92(0.5H,m),4.33−4.09(4.5H,m),4.06−4.02(0.5H,m),3.94−3.82(2H,m),3.77−3.68(2H,m),2.48−2.40(1H,m),2.34−2.24(1H,m),2.12−2.01(2H,m),1.97−1.89(2H,m),1.35(3H,t,J=7Hz)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(2−クロロ−4、6−ジフルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2548)
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.07−6.85(4H,m),4.67(1H,dd,J=10Hz,6Hz),4.32−4.19(3H,m),4.14−4.02(1H,m),3.93−3.82(2H,m),3.76−3.70(2H,m),2.66−2.55(1H,m),2.43−2.34(1H,m),2.28−2.17(1H,m),2.06−1.88(3H,m),1.33−1.29(3H,m)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(2、6−ジクロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2555)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.26−7.05(3H,m),6.97−6.95(0.5H,m),6.90−6.89(0.5H,m),4.85−4.80(1H,m),4.33−4.19(3H,m),4.13−4.08(0.5H,m),4.06−4.02(0.5H,m),3.93−3.82(2H,m),3.76−3.70(2H,m),2.72−2.56(1H,m),2.39−2.20(2H,m),2.05−1.59(3H,m),1.35−1.30(3H,m)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(2−ブロモ−6−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2562)
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.36−7.31(1H,m),7.23−7.19(1H,m),7.16(1H,brs),6.95(0.5H,s),6.90−6.88(0.5H,m),4.91−4.85(1H,m),4.33−4.17(3H,m),4.15−4.00(1H,m),3.94−3.80(2H,m),3.76−3.70(2H,m),3.55(1H,brs),2.70−2.57(1H,m),2.38−2.16(2H,m),1.96−1.87(2H,m),1.35−1.30(3H,m)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(2、4−ジフルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−294)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.63−7.56(1H,m),7.07(1H,brs),6.94−6.85(3H,m),4.38−4.34(1H,m),4.30−4.08(3.5H,m),4.06−4.00(0.5H,m),3.93−3.81(2H,m),3.78−3.68(2H,m),2.53−2.40(2H,m),2.38−1.87(4H,m),1.31−1.27(3H,m)。
エチル (2S、3S)−8−[N−(2、4−ジフルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−294)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.62−7.57(1H,m),6.93−6.86(3H,m),4.37−4.34(1H,m),4.29−4.18(3H,m),4.13−4.09(0.5H,m),4.06−4.01(0.5H,m),3.94−3.82(2H,m),3.76−3.69(2H,m),2.53−2.39(2H,m),2.21−1.50(4H,m),1.32−1.27(3H,m)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−1568)
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.69−7.64(1H,m),7.33(1H,dd,J=7Hz,3Hz),7.10−7.05(1H,m),6.93(1H,brs),6.93(0.5H,s),6.84(0.5H,s),4.44(1H,d,J=4Hz),4.27−4.09(3.5H,m),4.06−4.01(0.5H,m),3.94−3.80(2H,m),3.77−3.68(2H,m),3.54(1H,brs),2.61−2.46(2H,m),2.23−2.14(1H,m),2.02−1.85(2H,m),1.29−1.24(3H,m)。
エチル (2S、3S)−8−[N−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−1568)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.69−7.65(1H,m),7.33(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.10−7.06(1H,m),6.99(1H,brs),6.91(0.5H,s),6.83(0.5H,s),4.44(1H,d,J=4Hz),4.24−3.73(8H,m),2.61−2.48(2H,m),2.61−2.48(1H,m),1.96−1.87(1H,m),1.26(3H,t,J=6Hz)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(2−ブチル−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−646)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.51−7.45(1H,m),6.97−6.85(3H,m),6.65(0.5H,s),6.59(0.5H,s),4.43−4.36(1H,m),4.29−4.16(3H,m),4.13−4.08(0.5H,m),4.07−4.01(0.5H,m),3.95−3.80(2H,m),3.77−3.68(2H,m),2.78−2.62(2H,m),2.53−2.35(2H,m),2.19−1.84(4H,m),1.65−1.49(2H,m),1.44−1.35(2H,m),1.33−1.27(3H,m),0.95(3H,t,J=7Hz)。
エチル (2S、3S)−8−[N−(2−ブチル−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−646)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.50−7.44(1H,m),6.98−6.86(3H,m),6.73(0.4H,s),6.68(0.6H,s),4.43−4.37(1H,m),4.26−4.16(3H,m),4.11−4.07(0.4H,m),4.05−3.99(0.6H,m),3.90−3.80(2H,m),3.78−3.68(2H,m),2.77−2.62(2H,m),2.53−2.23(3H,m),2.20−2.07(2H,m),1.96−1.86(1H,m),1.63−1.53(2H,m),1.44−1.34(2H,m),1.32−1.26(3H,m),0.95(3H,t,J=7Hz)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(4−フルオロ−2−ペンチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−1744)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.50−7.43(1H,m),6.97−6.85(3H,m),6.67(0.5H,s),6.61(0.5H,s),4.42−4.37(1H,m),4.30−4.17(3H,m),4.12−4.08(0.5H,m),4.05−4.01(0.5H,m),3.93−3.82(2H,m),3.76−3.68(2H,m),2.77−2.61(2H,m),2.53−2.35(2H,m),2.19−1.80(4H,m),1.66−1.50(2H,m),1.40−1.22(7H,m),0.95−0.87(3H,m)。
エチル (2S、3S)−8−[N−(4−フルオロ−2−ペンチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−1744)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.50−7.42(1H,m),6.97−6.84(3H,m),6.77(0.5H,s),6.72(0.5H,s),4.42−4.36(1H,m),4.30−4.14(3H,m),4.12−4.05(0.5H,m),4.04−3.98(0.5H,m),3.91−3.77(2H,m),3.76−3.67(2H,m),2.76−2.59(2H,m),2.53−2.20(4H,m),2.20−2.06(1H,m),1.97−1.84(1H,m),1.66−1.52(2H,m),1.41−1.22(7H,m),0.95−0.88(3H,m)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(4−フルオロ−2−ヘキシルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−822)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.50−7.45(1H,m),6.96−6.86(3H,m),6.67(0.5H,s),6.61(0.5H,s),4.41−4.37(1H,m),4.30−4.16(3H,m),4.13−4.08(0.5H,m),4.06−4.01(0.5H,m),3.93−3.81(2H,m),3.76−3.69(2H,m),2.76−2.61(2H,m),2.52−2.36(2H,m),2.20−1.50(6H,m),1.41−1.26(9H,m),0.91−0.86(3H,m)。
エチル (2S、3S)−8−[N−(4−フルオロ−2−ヘキシルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−822)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.50−7.44(1H,m),6.96−6.86(3H,m),6.70−6.67(0.5H,m),6.64−6.61(0.5H,m),4.41−4.37(1H,m),4.29−4.15(3H,m),4.12−4.07(0.5H,m),4.05−4.00(0.5H,m),3.93−3.80(2H,m),3.76−3.68(2H,m),2.76−2.61(2H,m),2.52−2.35(2H,m),2.31−1.51(6H,m),1.40−1.26(9H,m),0.91−0.86(3H,m)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(4−フルオロ−2−ヘプチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−998)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.49(1H,m),6.96−6.87(3H,m),6.68(0.5H,s),6.61(0.5H,s),4.41−4.40(1H,m),4.30−3.71(8H,m),2.72−2.65(2H,m),2.48−2.39(2H,m),2.14−2.10(2H,m),1.95−1.87(2H,m),1.37−1.22(11H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)。
エチル (2S、3S)−8−[N−(4−フルオロ−2−ヘプチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−998)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.50,7.48(1H,m),6.97−6.88(3H,m),6.70(0.5H,s),6.70(0.5H,s),4.41−4.39(1H,m),4.28−3.71(8H,m),2.75−2.63(2H,m),2.51−2.37(2H,m),2.19−2.10(2H,m),1.95−1.88(2H,m),1.35−1.23(11H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(4−フルオロ−2−オクチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−1920)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.51−7.47(1H,m),6.97−6.88(3H,m),6.71(0.5H,s),6.64(0.5H,s),4.41−4.39(1H,m),4.28−3.72(8H,m),2.76−2.62(2H,m),2.51−2.37(2H,m),2.18−1.89(4H,m),1.37−1.27(13H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)。
エチル (2S、3S)−8−[N−(4−フルオロ−2−オクチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−1920)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.49(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.97−6.88(3H,m),6.69(0.5H,s),6.63(0.5H,s),4.41−4.39(1H,m),4.31−3.70(8H,m),2.72−2.66(2H,m),2.52−2.37(2H,m),2.19−1.88(4H,m),1.37−1.27(13H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(4−フルオロ−2−ノニルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2604)
HPLC条件
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業(株)製、
内径0.46cm、長さ25cm)
移動相:ヘキサン:2−プロパノール=7:3
流速 :1.0ml/min
温度 :40℃
検出 :254nm(UV)
保持時間:低極性化合物(第1ピーク):4.43分
高極性化合物(第2ピーク):4.73分
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.50−7.45(1H,m),6.97−6.86(3H,m),6.66(0.5H,s),6.60(0.5H,s),4.42−4.37(1H,m),4.28−4.18(3H,m),4.13−4.08(0.5H,m),4.06−4.01(0.5H,m),3.95−3.81(2H,m),3.76−3.69(2H,m),2.77−2.61(2H,m),2.53−2.35(2H,m),2.19−1.99(2H,m),1.96−1.86(2H,m),1.64−1.52(2H,m),1.40−1.18(15H,m),0.91−0.85(3H,m)。
エチル (2S、3S)−8−[N−(4−フルオロ−2−ノニルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2604)
HPLC条件
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業(株)製、
内径0.46cm、長さ25cm)
移動相:ヘキサン:2−プロパノール=4:1
流速 :1.0ml/min
温度 :40℃
検出 :254nm(UV)
保持時間:低極性化合物(第1ピーク):6.7分
高極性化合物(第2ピーク):10.1分
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.50−7.45(1H,m),6.97−6.86(3H,m),6.71(0.5H,s),6.65(0.5H,s),4.42−4.37(1H,m),4.30−4.16(3H,m),4.13−4.08(0.5H,m),4.05−4.00(0.5H,m),3.93−3.80(2H,m),3.77−3.69(2H,m),2.76−2.61(2H,m),2.52−2.01(5H,m),1.95−1.86(1H,m),1.64−1.52(2H,m),1.41−1.22(15H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(2−デシル−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2618)
HPLC条件
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業(株)製、
内径0.46cm、長さ25cm)
移動相:ヘキサン:2−プロパノール=7:3
流速 :1.0ml/min
温度 :40℃
検出 :254nm(UV)
保持時間:低極性化合物(第1ピーク):4.30分
高極性化合物(第2ピーク):4.55分
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.51−7.45(1H,m),6.97−6.86(3H,m),6.67(0.5H,s),6.61(0.5H,s),4.42−4.36(1H,m),4.30−4.17(3H,m),4.13−4.08(0.5H,m),4.06−4.01(0.5H,m),3.94−3.80(2H,m),3.76−3.69(2H,m),2.76−2.61(2H,m),2.53−2.35(2H,m),2.19−2.00(2H,m),1.99−1.86(2H,m),1.65−1.51(2H,m),1.40−1.18(17H,m),0.91−0.85(3H,m)。
エチル (2S、3S)−8−[N−(2−デシル−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2618)
HPLC条件
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業(株)製、
内径0.46cm、長さ25cm)
移動相:ヘキサン:2−プロパノール=4:1
流速 :1.0ml/min
温度 :40℃
検出 :254nm(UV)
保持時間:低極性化合物(第1ピーク):6.4分
高極性化合物(第2ピーク):9.1分
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.50−7.45(1H,m),6.97−6.87(3H,m),6.70(0.5H,s),6.64(0.5H,s),4.42−4.38(1H,m),4.30−4.17(3H,m),4.12−4.08(0.5H,m),4.05−4.01(0.5H,m),3.93−3.81(2H,m),3.78−3.69(2H,m),2.76−2.62(2H,m),2.52−2.37(2H,m),2.33−2.09(2H,m),2.06−1.87(2H,m),1.63−1.52(2H,m),1.40−1.22(17H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(低極性化合物、第1ピーク)、(高極性化合物、第2ピーク)(例示化合物番号1−382)
HPLC条件
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業(株)製、
内径0.46cm、長さ25cm)
移動相:ヘキサン:2−プロパノール=4:1
流速 :1.0ml/min
温度 :40℃
検出 :254nm(UV)
保持時間:低極性化合物(第1ピーク):12.0分
高極性化合物(第2ピーク):16.5分
(低極性化合物、第1ピーク)
旋光度[α]D+86.7(c=2.0、MeOH)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.67(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.17(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.07−6.98(2H,m),6.91(1H,s),4.42(1H,dd,J=6Hz,2Hz),4.28−4.08(4H,m),3.91(1H,dd,J=12Hz,4Hz),3.84(1H,dd,J=12Hz,4HZ),3.77−3.68(2H,m),2.60−2.43(2H,m),2.26−2.11(1H,m),1.99−1.87(1H,m),1.58(2H,bs),1.27(3H,t,J=7Hz)。
(高極性化合物、第2ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.66(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.17(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.07−6.98(2H,m),6.84(1H,s),4.42(1H,d,J=5Hz),4.28−4.08(3H,m),4.07−4.01(1H,m),3.93−3.82(2H,m),3.77−3.68(2H,m),2.61−2.46(2H,m),2.24−2.11(1H,m),1.95−1.87(1H,m),1.57(2H,bs),1.27(3H,t,J=7Hz)。
エチル (2S、3S)−8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(低極性化合物、第1ピーク)、(高極性化合物、第2ピーク)(例示化合物番号1−382)
HPLC条件
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業(株)製、
内径0.46cm、長さ25cm)
移動相:ヘキサン:2−プロパノール=4:1
流速 :1.0ml/min
温度 :40℃
検出 :254nm(UV)
保持時間:低極性化合物(第1ピーク):11.4分
高極性化合物(第2ピーク):27.4分
(低極性化合物、第1ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.66(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.17(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.06−7.00(1H,m),6.98(1H,s),6.84(1H,s),4.42(1H,d,J=5Hz),4.27−4.09(3H,m),4.07−4.00(1H,m),3.93−3.83(2H,m),3.76−3.68(2H,m),2.60−2.47(2H,m),2.24−2.12(1H,m),1.95−1.60(3H,m),1.27(3H,t,J=7Hz)。
(高極性化合物、第2ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.67(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.17(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.06−6.99(2H,m),6.90(1H,s),4.44−4.41(1H,m),4.27−4.09(4H,m),3.91(1H,dd,J=12Hz,4Hz),3.84(1H,dd,J=12Hz,4HZ),3.77−3.68(2H,m),2.60−2.45(2H,m),2.24−2.12(1H,m),2.00−1.65(3H,m),1.27(3H,t,J=7Hz)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(2、4−ジフルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(低極性化合物、第1ピーク)、(高極性化合物、第2ピーク)(例示化合物番号1−294)
HPLC条件
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業(株)製、
内径0.46cm、長さ25cm)
移動相:ヘキサン:2−プロパノール=4:1
流速 :1.0ml/min
温度 :40℃
検出 :254nm(UV)
保持時間:低極性化合物(第1ピーク):13.7分
高極性化合物(第2ピーク):15.9分
(低極性化合物、第1ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.62−7.57(1H,m),6.93−6.87(3H,m),4.36(1H,q,J=3Hz),4.28−4.18(3H,m),4.15−4.09(1H,m),3.91(1H,dd,J=12Hz,4Hz),3.84(1H,dd,J=12Hz,4Hz),3.75−3.70(2H,m),2.51−2.40(2H,m),2.20−2.12(1H,m),1.96−1.90(1H,m),1.61(2H,brs),1.29(3H,t,J=7Hz)。
(高極性化合物、第2ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.62−7.57(1H,m),6.97(1H,brs),6.93−6.86(3H,m),4.37−4.35(1H,m),4.29−4.17(3H,m),4.06−4.02(1H,m),3.91−3.84(2H,m),3.76−3.69(2H,m),2.53−2.41(2H,m),2.20−2.11(1H,m),2.05(1H,brs),1.94−1.88(2H,m),1.29(3H,t,J=7Hz)。
エチル (2S、3S)−8−[N−(2、4−ジフルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(低極性化合物、第1ピーク)、(高極性化合物、第2ピーク)(例示化合物番号1−294)
HPLC条件
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業(株)製、
内径0.46cm、長さ25cm)
移動相:ヘキサン:2−プロパノール=7:3
流速 :1.0ml/min
温度 :40℃
検出 :254nm(UV)
保持時間:低極性化合物(第1ピーク):6.9分
高極性化合物(第2ピーク):10.7分
(低極性化合物、第1ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.62−7.57(1H,m),6.93−6.86(3H,m),4.36(1H,d,J=4Hz),4.29−4.18(3H,m),4.06−4.01(1H,m),3.91−3.84(2H,m),3.75−3.70(2H,m),2.52−2.42(2H,m),2.19−1.50(4H,m),1.29(3H,t,J=7Hz)。
(高極性化合物、第2ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.62−7.57(1H,m),6.93−6.87(3H,m),4.36(1H,dd,J=6Hz,3Hz),4.29−4.18(3H,m),4.13−4.09(1H,m),3.91(1H,dd,J=12Hz,4Hz),3.84(1H,dd,J=12Hz,4Hz),3.75−3.70(2H,m),2.51−2.40(2H,m),2.20−1.50(4H,m),1.29(3H,t,J=7Hz)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(低極性化合物、第1ピーク)、(高極性化合物、第2ピーク)(例示化合物番号1−1568)
HPLC条件
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業(株)製、
内径0.46cm、長さ25cm)
移動相:ヘキサン:2−プロパノール=7:3
流速 :1.0ml/min
温度 :40℃
検出 :254nm(UV)
保持時間:低極性化合物(第1ピーク):6.8分
高極性化合物(第2ピーク):8.8分
(低極性化合物、第1ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.68(1H,dd,J=9.2Hz,5.2Hz),7.34(1H,dd,J=7.6Hz,2.9Hz),7.11−7.06(1H,m),6.91(1H,s),4.44(1H,dd,J=5.8Hz,2.0Hz),4.28−4.10(4H,m),3.93−3.70(4H,m),2.60−2.47(2H,m),2.24−2.14(1H,m),1.97−1.92(1H,m),1.27(3H,t,J=7.0Hz)。
(高極性化合物、第2ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.67(1H,dd,J=9.2Hz,5.3Hz),7.34(1H,dd,J=7.6Hz,2.9Hz),7.11−7.06(1H,m),6.85(1H,s),4.44(1H,d,J=5.0Hz),4.27−4.02(4H,m),3.92−3.84(2H,m),3.76−3.70(2H,m),2.61−2.48(2H,m),2.23−2.15(1H,m),1.92−1.88(1H,m),1.27(3H,t,J=7.2Hz)。
エチル (2S、3S)−8−[N−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(低極性化合物、第1ピーク)、(高極性化合物、第2ピーク)(例示化合物番号1−1568)
HPLC条件
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業(株)製、
内径0.46cm、長さ25cm)
移動相:ヘキサン:2−プロパノール=7:3
流速 :1.0ml/min
温度 :40℃
検出 :254nm(UV)
保持時間:低極性化合物(第1ピーク):6.7分
高極性化合物(第2ピーク):13.2分
(低極性化合物、第1ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.67(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.33(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.10−7.06(1H,m),6.84(1H,s),4.44(1H,d,J=5Hz),4.24−3.70(8H,m),2.61−2.48(2H,m),2.24−1.87(2H,m),1.26(3H,t,J=7Hz)。
(高極性化合物、第2ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.67(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.33(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.10−7.05(1H,m),6.91(1H,s),4.44(1H,d,J=6Hz),4.27−3.69(8H,m),2.59−2.48(2H,m),2.23−1.91(2H,m),1.26(3H,t,J=7Hz)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(2−ブチル−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(低極性化合物、第1ピーク)、(高極性化合物、第2ピーク)(例示化合物番号1−646)
HPLC条件
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業(株)製、
内径0.46cm、長さ25cm)
移動相:ヘキサン:2−プロパノール=7:3
流速 :1.0ml/min
温度 :40℃
検出 :254nm(UV)
保持時間:低極性化合物(第1ピーク):5.02分
高極性化合物(第2ピーク):5.24分
(低極性化合物、第1ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.49(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.98−6.93(2H,m),6.90(1H,dt,J=8Hz,3Hz),6.67(1H,s),4.40(1H,dd,J=6Hz,3Hz),4.29−4.19(3H,m),4.13−4.08(1H,m),3.92(1H,dd,J=12Hz,4Hz),3.85(1H,dd,12Hz,4Hz),3.76−3.69(2H,m),2.78−2.62(2H,m),2.53−2.35(2H,m),2.19−1.80(4H,m),1.65−1.49(2H,m),1.44−1.34(2H,m),1.31(3H,t,J=7Hz),0.95(3H,t,J=7Hz)。
(高極性化合物、第2ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.48(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.95(1H,dd,J=9Hz,3Hz,),6.93−6.86(2H,m),6.62(1H,s),4.41(1H,d,J=4Hz),4.28−4.17(3H,m),4.05−4.01(1H,m),3.91−3.83(2H,m),3.77−3.69(2H,m),2.77−2.62(2H,m),2.53−2.35(2H,m),2.18−1.76(4H,m),1.65−1.50(2H,m),1.44−1.35(2H,m),1.30(3H,t,J=7Hz),0.95(3H,t,J=7Hz)。
エチル (2S、3S)−8−[N−(2−ブチル−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(低極性化合物、第1ピーク)、(高極性化合物、第2ピーク)(例示化合物番号1−646)
HPLC条件
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業(株)製、
内径0.46cm、長さ25cm)
移動相:ヘキサン:2−プロパノール=7:3
流速 :1.0ml/min
温度 :40℃
検出 :254nm(UV)
保持時間:低極性化合物(第1ピーク):5.08分
高極性化合物(第2ピーク):6.58分
(低極性化合物、第1ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.47(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.95(1H,dd,J=9Hz,3Hz,),6.93−6.86(2H,m),6.61(1H,s),4.41(1H,d,J=4Hz),4.26−4.16(3H,m),4.05−3.99(1H,m),3.90−3.80(2H,m),3.78−3.68(2H,m),2.77−2.62(2H,m),2.53−2.39(2H,m),2.33−2.05(2H,m),1.96−1.86(1H,m),1.80−1.65(1H,m),1.63−1.52(2H,m),1.44−1.35(2H,m),1.29(3H,t,J=7Hz),0.95(3H,t,J=7Hz)。
(高極性化合物、第2ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.48(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.99−6.86(3H,m),6.70(1H,s),4.40(1H,dd,J=6Hz,3Hz),4.29−4.17(3H,m),4.13−4.07(1H,m),3.90(1H,dd,J=12Hz,4Hz),3.84(1H,dd,12Hz,4Hz),3.76−3.69(2H,m),2.77−2.62(2H,m),2.53−2.23(3H,m),2.20−2.00(2H,m),1.96−1.86(1H,m),1.63−1.52(2H,m),1.44−1.34(2H,m),1.30(3H,t,J=7Hz),0.95(3H,t,J=7Hz)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(4−フルオロ−2−ペンチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(低極性化合物、第1ピーク)、(高極性化合物、第2ピーク)(例示化合物番号1−1744)
HPLC条件
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業(株)製、
内径0.46cm、長さ25cm)
移動相:ヘキサン:2−プロパノール=7:3
流速 :1.0ml/min
温度 :40℃
検出 :254nm(UV)
保持時間:低極性化合物(第1ピーク):4.83分
高極性化合物(第2ピーク):5.01分
(低極性化合物、第1ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.48(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.97−6.92(2H,m),6.90(1H,dt,J=8Hz,3Hz),6.66(1H,s),4.40(1H,dd,J=6Hz,3Hz),4.28−4.18(3H,m),4.14−4.07(1H,m),3.92(1H,dd,J=12Hz,4Hz),3.85(1H,dd,12Hz,4Hz),3.76−3.69(2H,m),2.76−2.61(2H,m),2.50−2.35(2H,m),2.19−2.08(1H,m),1.97−1.87(1H,m),1.81−1.49(4H,m),1.40−1.32(4H,m),1.30(3H,t,J=7Hz),0.90(3H,t,J=7Hz)。
(高極性化合物、第2ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.48(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.95(1H,dd,J=9Hz,3Hz),6.93−6.86(2H,m),6.60(1H,s),4.41(1H,d,J=5Hz),4.29−4.17(3H,m),4.07−4.01(1H,m),3.93−3.84(2H,m),3.76−3.69(2H,m),2.76−2.61(2H,m),2.54−2.36(2H,m),2.19−2.07(1H,m),2.06−1.70(3H,m),1.66−1.50(2H,m),1.40−1.32(4H,m),1.30(3H,t,J=7Hz),0.90(3H,t,J=7Hz)。
エチル (2S、3S)−8−[N−(4−フルオロ−2−ペンチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(低極性化合物、第1ピーク)、(高極性化合物、第2ピーク)(例示化合物番号1−1744)
HPLC条件
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業(株)製、
内径0.46cm、長さ25cm)
移動相:ヘキサン:2−プロパノール=7:3
流速 :1.0ml/min
温度 :40℃
検出 :254nm(UV)
保持時間:低極性化合物(第1ピーク):4.90分
高極性化合物(第2ピーク):6.18分
(低極性化合物、第1ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.48(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.97−6.85(3H,m),6.59(1H,s),4.40(1H,d,J=5Hz),4.29−4.17(3H,m),4.06−4.00(1H,m),3.91−3.83(2H,m),3.76−3.69(2H,m),2.76−2.59(2H,m),2.53−2.36(2H,m),2.20−2.06(1H,m),1.94−1.85(1H,m),1.80−1.50(4H,m),1.41−1.22(7H,m),0.91(3H,t,J=7Hz)。
(高極性化合物、第2ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.47(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.97−6.92(2H,m),6.89(1H,dt,J=8Hz,3Hz),6.73(1H,s),4.40(1H,dd,J=6Hz,3Hz),4.28−4.17(3H,m),4.12−4.05(1H,m),3.89(1H,dd,J=12Hz,4Hz),3.82(1H,dd,12Hz,4Hz),3.76−3.69(2H,m),2.76−2.61(2H,m),2.51−2.35(2H,m),2.26−2.01(2H,m),1.97−1.68(2H,m),1.66−1.54(2H,m),1.41−1.31(4H,m),1.29(3H,t,J=7Hz),0.90(3H,t,J=7Hz)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(4−フルオロ−2−ヘキシルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(低極性化合物、第1ピーク)、(高極性化合物、第2ピーク)(例示化合物番号1−822)
HPLC条件
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業(株)製、
内径0.46cm、長さ25cm)
移動相:ヘキサン:2−プロパノール=9:1
流速 :1.0ml/min
温度 :40℃
検出 :254nm(UV)
保持時間:低極性化合物(第1ピーク):25.2分
高極性化合物(第2ピーク):29.3分
(低極性化合物、第1ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.48(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.97−6.87(3H,m),6.66(1H,s),4.41−4.37(1H,m),4.29−4.19(3H,m),4.13−4.09(1H,m),3.95−3.88(1H,m),3.87−3.81(1H,m),3.77−3.69(2H,m),2.77−2.62(2H,m),2.51−2.36(2H,m),2.19−2.09(2H,m),1.95−1.89(2H,m),1.63−1.52(2H,m),1.40−1.28(9H,m),0.91−0.86(3H,m)。
(高極性化合物、第2ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.47(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.96−6.86(3H,m),6.63(1H,s),4.42−4.39(1H,m),4.30−4.16(3H,m),4.06−4.01(1H,m),3.91−3.83(2H,m),3.77−3.69(2H,m),2.76−2.61(2H,m),2.53−2.37(2H,m),2.18−2.08(2H,m),2.03−1.98(1H,m),1.93−1.86(1H,m),1.63−1.52(2H,m),1.41−1.26(9H,m),0.91−0.86(3H,m)。
エチル (2S、3S)−8−[N−(4−フルオロ−2−ヘキシルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(低極性化合物、第1ピーク)、(高極性化合物、第2ピーク)(例示化合物番号1−822)
HPLC条件
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業(株)製、
内径0.46cm、長さ25cm)
移動相:ヘキサン:2−プロパノール=4:1
流速 :1.0ml/min
温度 :40℃
検出 :254nm(UV)
保持時間:低極性化合物(第1ピーク):7.6分
高極性化合物(第2ピーク):10.6分
(低極性化合物、第1ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.48(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.95(1H,dd,J=9Hz,3Hz),6.92−6.87(2H,m),6.61(1H,s),4.40(1H,d,J=4Hz),4.29−4.17(3H,m),4.06−4.02(1H,m),3.91−3.84(2H,m),3.76−3.70(2H,m),2.75−2.62(2H,m),2.52−2.46(1H,m),2.42(1H,td,J=14Hz,3Hz),2.17−2.09(1H,m),2.05(1H,dd,J=8Hz,5Hz),1.96−1.87(2H,m),1.64−1.53(2H,m),1.40−1.27(9H,m),0.91−0.87(3H,m)。
(高極性化合物、第2ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
7.48(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.96−6.93(2H,m),6.90(1H,td,J=8Hz,3Hz),6.67(1H,m),4.39(1H,dd,J=6Hz,4Hz),4.30−4.19(3H,m),4.13−4.09(1H,m),3.91(1H,dt,J=12Hz,4Hz),3.84(1H,dt,J=12Hz,4Hz),3.76−3.69(2H,m),2.76−2.63(2H,m),2.50−2.44(1H,m),2.40(1H,td,J=13Hz,3Hz),2.18−2.10(2H,m),1.95−1.89(2H,m),1.63−1.53(2H,m),1.40−1.28(9H,m),0.91−0.87(3H,m)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(4−フルオロ−2−ヘプチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(低極性化合物、第1ピーク)、(高極性化合物、第2ピーク)(例示化合物番号1−998)
HPLC条件
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業(株)製、
内径0.46cm、長さ25cm)
移動相:ヘキサン:2−プロパノール=9:1
流速 :1.0ml/min
温度 :40℃
検出 :254nm(UV)
保持時間:低極性化合物(第1ピーク):23.9分
高極性化合物(第2ピーク):27.4分
(低極性化合物、第1ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.48(1H,dd,J=8Hz,5Hz),6.96−6.88(3H,m),6.67(1H,s),4.40−4.38(1H,m),4.27−3.69(8H,m),2.72−2.62(2H,m),2.49−1.89(6H,m),1.34−1.25(11H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)。
(高極性化合物、第2ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.47(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.96−6.87(3H,m),6.64(1H,brs),4.40(1H,d,J=4Hz),4.29−3.71(8H,m),2.75−2.61(2H,m),2.51−2.37(2H,m),2.17−1.86(4H,m),1.42−1.22(11H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)。
エチル (2S、3S)−8−[N−(4−フルオロ−2−ヘプチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(低極性化合物、第1ピーク)、(高極性化合物、第2ピーク)(例示化合物番号1−998)
HPLC条件
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業(株)製、
内径0.46cm、長さ25cm)
移動相:ヘキサン:2−プロパノール=7:3
流速 :1.0ml/min
温度 :40℃
検出 :254nm(UV)
保持時間:低極性化合物(第1ピーク):4.8分
高極性化合物(第2ピーク):6.3分
(低極性化合物、第1ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.48(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.97−6.88(3H,m),6.64(1H,s),4.41(1H,d,J=4Hz),4.27−3.72(8H,m),2.75−2.62(2H,m),2.51−2.38(2H,m),2.18−1.38(4H,m),1.38−1.28(11H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)。
(高極性化合物、第2ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.49(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.97−6.88(3H,m),6.69(1H,s),4.41−4.39(1H,m),4.29−3.71(8H,m),2.77−2.62(2H,m),2.49−1.90(6H,m),1.38−1.29(11H,m),0.89(3H,t,J=7Hz)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(4−フルオロ−2−オクチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(低極性化合物、第1ピーク)、(高極性化合物、第2ピーク)(例示化合物番号1−1920)
HPLC条件
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業(株)製、
内径0.46cm、長さ25cm)
移動相:ヘキサン:2−プロパノール=9:1
流速 :1.0ml/min
温度 :40℃
検出 :254nm(UV)
保持時間:低極性化合物(第1ピーク):22.9分
高極性化合物(第2ピーク):25.8分
(低極性化合物、第1ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.48(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.96−6.88(3H,m),6.68(1H,s),6.68−4.40(1H,m),4.28−3.70(8H,m),4.28−3.70(2H,m),2.52−1.89(6H,m),1.36−1.19(13H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)。
(高極性化合物、第2ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.46(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.95−6.87(3H,m),4.40(1H,d,J=5Hz),4.28−3.71(8H,m),2.73−2.60(2H,m),2.50−1.87(6H,m),1.31−1.25(13H,m),0.89(3H,t,J=7Hz)。
エチル (2S、3S)−8−[N−(4−フルオロ−2−オクチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(低極性化合物、第1ピーク)、(高極性化合物、第2ピーク)(例示化合物番号1−1920)
HPLC条件
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業(株)製、
内径0.46cm、長さ25cm)
移動相:ヘキサン:2−プロパノール=7:3
流速 :1.0ml/min
温度 :40℃
検出 :254nm(UV)
保持時間:低極性化合物(第1ピーク):4.7分
高極性化合物(第2ピーク):6.1分
(低極性化合物、第1ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.48(1H,dd,J=9Hz,5Hz),6.97−6.88(3H,m),6.63(1H,s),4.41(1H,d,J=5Hz),4.28−3.71(8H,m),2.75−2.62(2H,m),2.51−1.88(6H,m),1.38−1.27(13H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)。
(高極性化合物、第2ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.49(1H,dd,J=9Hz,6Hz),6.97−6.88(3H,m),6.97−6.88(1H,m),4.41−4.38(1H,m),4.31−3.71(8H,m),2.77−2.63(2H,m),2.50−1.90(6H,m),2.50−1.90(13H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(メトキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.68−7.64(1H,m),7.16(1H,dd,J=8.1Hz,3.0Hz),7.17−7.16(3H,m),4.39(1H,d,J=3.5Hz),4.24−3.98(4H,m),3.43−3.42(4H,m),3.43(1.5H,s),3.42(1.5H,s),3.39(1.5H,s),3.38(1.5H,s),2.57−2.45(2H,m),2.57−2.45(1H,m),1.96−1.86(1H,m),1.27(3H,dt,J=6.9Hz,2.1Hz)。
エチル (2S、3S)−8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(メトキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.68−7.64(1H,m),7.16(1H,dd,J=7.8 and 2.4Hz),7.04−7.00(2H,m),6.89(1H,s),4.40−4.39(1H,m),4.23−3.97(4H,m),3.62−3.47(4H,m),3.43(1.5H,s),3.41(1.5H,s),3.39(1.5H,s),3.38(1.5H,s),2.58−2.45(2H,m),2.26−2.16(1H,m),1.96−1.86(1H,m),1.26(3H,dt,J=7.0 and 3.5Hz)。
エチル (2S、3S)−2、3−ビス(ベンジルオキシメチル)−8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.69−7.64(1H,m),7.37−7.26(10H,m),7.16(1H,dd,J=7.8Hz,2.8Hz),7.04−6.90(3H,m),4.64−4.51(4H,m),4.40(1H,t,J=4.5Hz),4.30−4.05(4H,m),3.68−3.57(4H,m),2.58−2.45(2H,m),2.25−2.17(1H,m),1.96−1.86(1H,m),1.21(3H,dt,J=7.0Hz,3.5Hz)。
エチル (2R、3R)−2、3−ビス(アセトキシメチル)−8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.67(1H,dd,J=9.2Hz,5.3Hz),7.17(1H,dd,J=7.9Hz,2.8Hz),7.05−7.00(2H,m),6.90−6.76(1H,m),4.41(1H,d,J=4.7Hz),4.37−4.37(8H,m),2.60−2.46(2H,m),2.23−2.04(8H,m),1.26(3H,t,J=7.0Hz)。
エチル (2S、3S)−2、3−ビス(アセチルアミノメチル)−8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−410)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.68−7.63(1H,m),7.20−7.15(1H,m),7.08−7.00(2H,m),6.78−6.73(1H,m),6.46−6.38(1H,m),6.34−6.26(1H,m),4.42−4.39(1H,m),4.29−4.14(2H,m),3.96−3.85(1.5H,m),3.75−3.69(0.5H,m),3.61−3.42(4H,m),2.55−2.43(2H,m),2.21−2.01(7H,m),1.90−1.78(1H,m),1.31−1.25(3H,m)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス((R)−1−ヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2163)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.66(1H,dd,J=9.0 and 5.0Hz),7.17(1H,dd,J=7.8 and 2.7Hz),7.09(1H,d,J=9.0Hz),7.05−7.00(1H,m),6.80(0.5H,s),6.76(0.5H,s),4.39(1H,d,J=5.4Hz),4.27−4.09(2H,m),3.88−3.56(4H,m),2.50−2.42(2H,m),2.19−2.11(1H,m),1.85−1.79(1H,m),1.33(3H,t,J=5.3Hz),1.27(6H,t,J=7.0Hz)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス((R)−1−ヒドロキシプロピル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2164)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.68(1H,dd,J=9.2Hz,5.2Hz),7.18(1H,dd,J=7.4Hz,2.4Hz),7.06−7.01(2H,m),6.81(0.5H,s),6.78(0.5H,s),4.40(1H,d,J=5.1Hz),4.29−4.12(2H,m),3.88−3.55(4H,m),3.03(1H,brs),2.92(1H,brs),2.51−2.41(2H,m),2.21−2.13(2H,m),1.90−1.73(1H,m),1.55−1.43(3H,m),1.29(3H,t,J=7.2Hz),1.05−0.97(6H,m)。
エチル (3a’R、6a’R、6’R)−4−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−6’−ヒドロキシメチル−4’−オキソ−3a’、4’、6’、6a’−テトラヒドロスピロ[シクロヘキサ−2−エン−1、2’−フロ[3.4−d][1.3]ジオキソル]−3−カルボキシラート(例示化合物番号1−2165)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.69−7.64(1H,m),7.20−7.16(1H,m),7.06−6.96(2H,m),6.82−6.68(1H,m),5.04−4.62(3H,m),4.44−4.40(1H,m),4.26−4.14(2H,m),4.05−3.98(1H,m),3.90−3.81(1H,m),2.74−2.46(2H,m),2.24−2.12(1H,m),1.97−1.83(2H,m),1.30−1.26(3H,m)。
エチル (2R、3R)−8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス((1R)−1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(低極性化合物、第1ピーク)、(高極性化合物、第2ピーク)(例示化合物番号1−386)
HPLC条件
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業(株)製、
内径0.46cm、長さ25cm)
移動相:ヘキサン:2−プロパノール=7:3
流速 :1.0ml/min
温度 :40℃
検出 :254nm(UV)
保持時間:低極性化合物(第1ピーク):7.3分
高極性化合物(第2ピーク):9.9分
(低極性化合物、第1ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.65(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.21(1H,bs),7.17(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.06−6.99(1H,m),6.80(1H,s),4.38(1H,d,J=5Hz),4.27−4.12(4H,m),4.08(2H,d,J=7Hz),3.95−3.88(1H,m),3.87−3.64(5H,m),2.98−2.68(2H,m),2.54−2.42(2H,m),2.22−2.08(1H,m),1.91−1.82(1H,m),1.25(3H,t,J=7Hz)。
(高極性化合物、第2ピーク)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.63(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.15(1H,bs),7.12(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.05−6.97(1H,m),6.76(1H,s),4.37(1H,d,J=6Hz),4.27−4.01(5H,m),3.97−3.86(2H,m),3.85−3.45(5H,m),2.77−2.57(2H,m),2.52−2.41(2H,m),2.21−2.08(1H,m),1.89−1.80(1H,m),1.26(3H,t,J=7Hz)。
エチル−(2R、3R)−8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−メチルスルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号2−15)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.57(1H,brs),7.22(1H,dd,J=8Hz,3Hz),7.05−7.00(1H,m),6.87(0.5H,s),6.79(0.5H,s),4.58(1H,brs),4.28−3.73(8H,m),3.25(3H,s),2.60−1.80(6H,m),1.26(3H,t,J=7Hz)。
エチル 8−[N−(4−フルオロ−2−プロピルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2077)
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
8.09−8.07(4H,m),7.59−7.55(2H,m),7.47−7.43(4H,m),7.47−7.43(2H,m),3.96(2H,s),2.00−1.79(4H,m),1.02(6H,t,J=7Hz),0.07(18H,s)。
エチル (2S、3S)−8−[N−(4−フルオロ−2−プロピルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2095)
HPLC条件
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業(株)製、
内径0.46cm、長さ25cm)
移動相:ヘキサン:2−プロパノール=4:1
流速 :1.0ml/min
温度 :40℃
検出 :254nm(UV)
保持時間:低極性化合物(第1ピーク):9.6分
高極性化合物(第2ピーク):14.1分
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.51−7.47(1H,m),6.97−6.88(3H,m),6.70(0.5H,s),6.64(0.5H,s),4.42−4.39(1H,m),4.28−3.72(8H,m),2.75−2.61(2H,m),2.52−2.37(2H,m),2.19−1.87(4H,m),1.68−1.57(2H,m),1.32−1.28(3H,m),0.99(3H,t,J=8Hz)。
エチル (2R、3R)−2、3−ビス((1R)−1、2−ジヒドロキシエチル)−8−[N−(4−フルオロ−2−ペンチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−1748)
HPLC条件
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業(株)製、
内径0.46cm、長さ25cm)
移動相:ヘキサン:2−プロパノール=7:3
流速 :1.0ml/min
温度 :40℃
検出 :254nm(UV)
保持時間:低極性化合物(第1ピーク):5.29分
高極性化合物(第2ピーク):5.82分
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.49−7.44(1H,m),6.97−6.86(2H,m),6.84(0.5H,m),6.82(0.5H,m),6.73(0.5H,s),6.69(0.5H,s),4.41−4.36(1H,m),4.27−4.17(2H,m),4.12−4.01(1.5H,m),3.97−3.88(1.5H,m),3.88−3.67(5H,m),2.77−2.60(2H,m),2.50−2.30(2H,m),2.20−1.40(8H,m),1.39−1.25(7H,m),0.93−0.86(3H,m)。
エチル (2S、3S)−8−[N−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート(例示化合物番号1−2359)
HPLC条件
カラム:CHIRALPAK AD−H(ダイセル化学工業(株)製、
内径0.46cm、長さ25cm)
移動相:ヘキサン:2−プロパノール=4:1
流速 :1.0ml/min
温度 :40℃
検出 :254nm(UV)
保持時間:低極性化合物(第1ピーク):13.5分
高極性化合物(第2ピーク):19.6分
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.49(1H,dd,J=8.8Hz,5.3Hz),6.96−6.88(3H,m),6.70(0.5H,brs),6.64(0.5H,brs),4.40−4.37(1H,m),4.28−3.70(8H,m),2.51−2.32(5H,m),2.21−1.87(2H,m),1.31−1.27(3H,m)。
参考例
1、4−ジ−O−ベンゾイル−2、3−ジ−O−トリメチルシリル−meso−エリトリトール
1、4−ジ−O−ベンゾイル−meso−エリトリトール(J.Am.Chem.Soc.,82,2585(1960)に記載の化合物)300mg(0.90mmol)、トリエチルアミン0.28ml(1.98mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン11mg(0.09mmol)をジクロロメタン6mlに溶解し、氷冷攪拌下に、トリメチルシリル クロリド0.24ml(1.89mmol)を加えて同温度で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;酢酸エチルのみ)に付して、標記の化合物418mgを白色粉末として得た(収率98%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
8.04(4H,d,J=7Hz),7.55(2H,t,J=7Hz),7.43(4H,t,J=7Hz),4.53(2H,dd,J=12Hz,J=3Hz),4.36(2H,dd,J=12Hz,5Hz),4.13−4.08(2H,m)0.13(18H,s)。
1、3、4、5、7−ペンタ−O−トリメチルシリル−D−アラビトール
1、4−ジ−O−ベンゾイル−meso−エリトリトールの代わりにD−アラビトールを用いて参考例1に記載の方法に準じて、標記の化合物を無色油状物として得た(収率26%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
3.84−3.80(1H,m),3.76−3.68(3H,m),3.63−3.54(2H,m),3.49(1H,dd,J=10Hz,J=7Hz),0.14−0.09(45H,m)。
1、6−ジ−O−ベンゾイル−2、3、4、5−テトラ−O−トリメチルシリル−D−マンニトール
1、4−ジ−O−ベンゾイル−meso−エリトリトールの代わりに1、6−ジ−O−ベンゾイル−D−マンニトールを用いて参考例1に記載の方法に準じて、標記の化合物を淡褐色油状物として得た(収率98%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
8.05(4H,d,J=7Hz),7.55(2H,t,J=7Hz),7.43(4H,t,J=7Hz),4.59(2H,dd,J=12Hz,2Hz),4.38−4.31(2H,m),4.24−4.20(2H,m),3.83(2H,br.s),0.17(18H,s),0.11(18H,s)。
2−トリメチルシリルオキシ−1−トリメチルシリルオキシメチルエチル アダマンタン−1−カルボキシラート
(4a)2−フェニル[1.3]ジオキサン−5−イル アダマンタン−1−カルボキシラート
2−フェニル[1.3]ジオキサン−5−オール1.00g(5.55mmol)、トリエチルアミン1.16ml(8.32mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン68mg(0.56mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、氷冷攪拌下に、1−アダマンタンカルボニル クロリド1.28g(6.10mmol)を加えて同温度で30分間、更に室温で15時間攪拌した。ジクロロメタンを減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=9:1)に付して、標記の化合物1.52gを淡黄色粉末として得た(収率80%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.52−7.48(2H,m),7.42−7.33(3H,m),5.54(1H,s),4.68−4.66(1H,m),4.26−4.22(2H,m),4.18−4.13(2H,m),2.07−2.01(3H,m),2.01−1.97(6H,m),1.77−1.69(6H,m)。
(4a)で得た2−フェニル[1.3]ジオキサン−5−イル アダマンタン−1−カルボキシラート400mg(1.17mmol)を酢酸エチル8mlに溶解し、これに20%水酸化パラジウム−炭素(50%含水)400mgを加えて水素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮して、標記の化合物294mgを白色粉末として得た(収率99%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
4.90−4.85(1H,m),3.84−3.76(4H,m),2.16−2.00(5H,m),1.94−1.87(6H,m),1.78−1.67(6H,m)。
1、4−ジ−O−ベンゾイル−meso−エリトリトールの代わりに(4b)で得た2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチルエチルアダマンタン−1−カルボキシラートを用いて参考例1に記載の方法に準じて、標記の化合物を無色油状物として得た(収率70%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
4.85−4.79(1H,m),3.72−3.61(4H,m),2.04−1.97(3H,m),1.92−1.83(6H,m),1.76−1.65(6H,m),0.11(18H,s)。
ジエチル 2、2−ビス[(トリメチルシリル)オキシ]メチルマロネート
1、4−ジ−O−ベンゾイル−meso−エリトリトールの代わりにジエチル 2、2−ビス(ヒドロキシメチル)マロネートを用いて参考例1に記載の方法に準じて、標記の化合物を無色油状物として得た(収率75%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
4.17(4H,q,J=7Hz),4.04(4H,s),1.23(6H,t,J=7Hz),0.07(18H,s)。
2−ペンチル−1H−ピロール−1−イルアミン
(6a)(2E)−4−オキソ−2−ノネナール
2−ペンチルフラン2.0g(14.47mmol)をジクロロメタン60mlに溶解し、氷冷攪拌下、65%m−クロロ過安息香酸3.84g(14.47mmol)を少量ずつ添加し同温度で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記の化合物1.62gを黄色油状物として得た(収率73%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
10.23(1H,d,J=7Hz),6.95(1H,d,J=12Hz),6.18(1H,dd,J=12Hz,7Hz),2.26(2H,t,J=7Hz),1.73−1.61(2H,m),1.40−1.26(4H,m),0.91(3H,t,J=6Hz)。
(6a)で得た(2E)−4−オキソ−2−ノネナール1.62g(10.5mmol)を酢酸エチル30mlに溶解し、これに10%パラジウム−炭素(50%含水)160mgを加えて水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮して、標記の化合物1.50gを淡黄色油状物として得た(収率91%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
9.81(1H,s),2.81−2.67(4H,m),2.47(2H,t,J=7HZ),1.67−1.53(2H,m),1.38−1.21(4H,m),0.89(3H,t,J=7Hz)。
(6b)で得た4−オキソノナナール1.50g(9.60mmol)をエタノール−酢酸(2:1)の混合液45mlに溶解し、ベンジル ヒドラジンカルボキシラート1.60g(9.60mmol)を加えて80℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=2:1)に付して、標記の化合物2.12gを黄色油状物として得た(収率77%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.36(5H,bs),7.21(1H,ds),6.63−6.59(1H,m),6.07(1H,t,J=4Hz),5.89−5.84(1H,m),5.22(2H,ds),2.46−2.36(2H,m),1.63−1.49(2H,m),1.37−1.22(4H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)。
(6c)で得たベンジル 2−ペンチル−1H−ピロール−1−イルカルバメート1.0g(3.49mmol)をエタノール20mlに溶解し、これに10%パラジウム−炭素(50%含水)100mgを加えて水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=2:1)に付して、標記の化合物430mgを黄色油状物として得た(収率81%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
6.68(1H,m),5.97(1H,t,J=3Hz),5.82−5.77(1H,m),4.52(2H,s),2.58(2H,t,J=8Hz),1.69−1.57(2H,m),1.44−1.31(4H,m),0.91(3H,t,J=7Hz)。
2−ペンチルフランの代わりに2−ヘキシルフランを出発原料として参考例6に記載の方法に準じて、標記の化合物を黄色油状物として得た(収率29%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
6.67−6.63(1H,m),5.99−5.94(1H,m),5.81−5.77(1H,m),4.52(2H,br.s),2.62−2.55(2H,m),1.67−1.56(2H,m),1.44−1.21(6H,m),0.89(3H,t,J=7Hz)。
2−ヘプチル−1H−ピロール−1−イルアミン
2−ペンチルフランの代わりに2−ヘプチルフランを出発原料として参考例6に記載の方法に準じて、標記の化合物を淡黄色固体として得た(収率59%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
6.67−6.63(1H,m),5.99−5.94(1H,m),5.81−5.77(1H,m),4.52(2H,br.s),2.62−2.55(2H,m),1.67−1.53(2H,m),1.44−1.21(8H,m),0.89(3H,t,J=7Hz)。
2−オクチル−1H−ピロール−1−イルアミン
2−ペンチルフランの代わりに2−オクチルフランを出発原料として参考例6に記載の方法に準じて、標記の化合物を黄色油状物として得た(収率11%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
6.65−6.61(1H,m),5.97−5.93(1H,m),5.78−5.75(1H,m),4.51(2H,br.s),2.60−2.55(2H,m),1.66−1.54(2H,m),1.42−1.21(10H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)。
2−シクロプロピル−1H−ピロール−1−イルアミン
(10a)4−シクロプロピル−4−オキソブタナール
1−シクロプロピル−4−ヒドロキシ−1−ブタノン230mg(1.79mmol)をジクロロメタン7mlに溶解し、氷冷攪拌下、クロロクロム酸ピリジニウム580mg(2.69mmol)を加えて室温で1時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加えセライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ジエチルエーテルのみ)に付して、標記の化合物176mgを淡黄色油状物として得た(収率78%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
9.78(1H,s),2.91(2H,t,J=7Hz),2.78−2.71(2H,m),2.01−1.93(1H,m),1.08−1.01(2H,m),0.96−0.88(2H,m)。
4−オキソノナナールの代わりに(10a)で得た4−シクロプロピル−4−オキソブタナールを用いて参考例(6c)及び(6d)に記載の方法に準じて、標記の化合物を淡黄色油状物として得た(収率45%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
6.70−6.64(1H,m),5.94−5.88(1H,m),5.71−5.64(1H,m),4.69(2H,br.s),1.83−1.72(1H,m),0.91−0.83(2H,m),0.64−0.57(2H,m)。
4−フルオロ−2−ヘプチルフェニルアミン
(11a)4−フルオロ−2−(ヘプト−1−エニル)−1−ニトロベンゼン
ヘキシルトリフェニルホスホニウム ブロミド3.0g(7.0mmol)をテトラヒドロフラン30mlに懸濁し、−10℃でn―ブチルリチウム/ヘキサン溶液(1.56M)4.5ml(7.0mmol)を滴下した。同温度で10分間攪拌した後、4−フルオロ−2−ニトロベンズアルデヒド846mg(5.0mmol)を加え、更に1時間攪拌した。反応液に1N硫酸水素カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=19:1)に付して、標記の化合物917mgを淡黄色油状物として得た(収率77%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
8.09(1.7H,dd,J=9Hz,5Hz),7.97(1H,dd,J=9Hz,5Hz),7.26−6.99(5.4H,m),6.89(1H,d,J=16Hz),6.69(1.7H,d,J=11Hz),6.26(1H,dt,J=16Hz,7Hz),5.87(1.7H,dt,J=12Hz,8Hz),2.28(2H,q,J=7Hz),2.10(3.4H,q,J=7Hz),1.52−1.23(16.2H,m),0.91(3H,m),0.86(5.1H,m)。
(11a)で得た4−フルオロ−2−(ヘプト−1−エニル)−1−ニトロベンゼン910mg(3.8mmol)をエタノール5mlに溶解し、これに10%パラジウム−炭素(50%含水)100mgを加えて水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。触媒を濾別後、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=9:1)に付して、標記の化合物730mgを淡黄色油状物として得た(収率91%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
6.80−6.71(2H,m),6.61(1H,dd,J=9Hz,5Hz),3.47(2H,brs),2.45(2H,t,J=7Hz),1.64−1.58(2H,m),1.42−1.24(8H,m),0.89(3H,t,J=6Hz)。
2−ブチル−4−フルオロフェニルアミン
ヘキシルトリフェニルホスホニウム ブロミドの代わりにプロピルトリフェニルホスホニウム ブロミドを用いて参考例11に記載の方法に準じて、標記の化合物を褐色油状物として得た(収率78%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
6.80−6.69(2H,m),6.60(1H,dd,,J=9Hz,5Hz),3.51(2H,bs),2.46(2H,t,J=8Hz),1.63−1.56(2H,m),1.45−1.37(2H,m),0.96(3H,t,J=7Hz)。
4−フルオロ−2−ペンチルフェニルアミン
ヘキシルトリフェニルホスホニウム ブロミドの代わりにブチルトリフェニルホスホニウム ブロミドを用いて参考例11に記載の方法に準じて、標記の化合物を黄色油状物として得た(収率78%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
6.80−6.69(2H,m),6.60(1H,dd,,J=9Hz,5Hz),3.50(2H,bs),2.45(2H,t,J=8Hz),1.64−1.58(2H,m),1.45−1.36(4H,m),0.91(3H,t,J=7Hz)。
4−フルオロ−2−ヘキシルフェニルアミン
ヘキシルトリフェニルホスホニウム ブロミドの代わりにペンチルトリフェニルホスホニウム ブロミドを用いて参考例11に記載の方法に準じて、標記の化合物を淡褐色油状物として得た(収率63%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
6.81−6.71(2H,m),6.66(1H,dd,J=9Hz,5Hz),4.19(2H,brs),2.48(2H,t,J=8Hz),1.65−1.57(2H,m),1.43−1.25(6H,m),0.92−0.85(3H,m)。
4−フルオロ−2−オクチルフェニルアミン
ヘキシルトリフェニルホスホニウム ブロミドの代わりにヘプチルトリフェニルホスホニウム ブロミドを用いて参考例11に記載の方法に準じて、標記の化合物を淡黄色油状物として得た(収率65%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
6.80−6.71(2H,m),6.61(1H,dd,J=9Hz,5Hz),2.45(2H,t,J=7Hz),1.64−1.56(2H,m),1.38−1.22(10H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)。
4−フルオロ−2−ノニルフェニルアミン
ヘキシルトリフェニルホスホニウム ブロミドの代わりにオクチルトリフェニルホスホニウム ブロミドを用いて参考例11に記載の方法に準じて、標記の化合物を淡褐色油状物として得た(収率97%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
6.77(1H,dd,J=10Hz,3Hz),6.72(1H,td,J=8Hz,3Hz),6.59(1H,dd,J=9Hz,5Hz),3.46(2H,brs),2.45(2H,t,J=8Hz),1.64−1.56(2H,m),1.44−1.21(12H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)。
2−デシル−4−フルオロフェニルアミン
ヘキシルトリフェニルホスホニウム ブロミドの代わりにノニルトリフェニルホスホニウム ブロミドを用いて参考例11に記載の方法に準じて、標記の化合物を淡褐色油状物として得た(収率67%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(500MHz,CDCl3)δppm:
6.77(1H,dd,J=10Hz,3Hz),6.73(1H,dd,J=8Hz,3Hz),6.60(1H,dd,J=9Hz,5Hz),3.47(2H,brs),2.45(2H,t,J=8Hz),1.64−1.56(2H,m),1.43−1.21(14H,m),0.88(3H,t,J=7Hz)。
1、4−ジ−O−ベンゾイル−2、3−ジ−O−トリメチルシリル−D−トレイトール
1、4−ジ−O−ベンゾイル−D−トレイトール17.48g(52.9mmol)及びイミダゾール10.8g(159mmol)をジクロロメタン250mlに溶解し、氷冷攪拌下、クロロトリメチルシラン12.6g(116mmol)を加えて室温で1時間攪拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=20:1〜5:1)に付して、標記の化合物24.59gを白色粉末として得た(収率98%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
8.04(4H,dd,J=8Hz,J=1Hz),7.57−7.52(2H,m),7.46−7.40(4H,m),4.50(2H,dd,J=11Hz,J=4Hz),4.48−4.33(2H,m),4.13−4.08(2H,m),0.14(18H,s)。
1、4−ジ−O−ベンゾイル−2、3−ジ−O−トリメチルシリル−L−トレイトール
1、4−ジ−O−ベンゾイル−D−トレイトールの代わりに1、4−ジ−O−ベンゾイル−L−トレイトールを用いて参考例18に記載の方法に準じて、標記の化合物を白色粉末として得た(収率98%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
8.04(4H,dd,J=8Hz,J=1Hz),7.57−7.52(2H,m),7.46−7.40(4H,m),4.50(2H,dd,J=11Hz,J=4Hz),4.48−4.33(2H,m),4.13−4.08(2H,m),0.14(18H,s)。
メチル (S)−3、4−ビス[(トリメチルシリル)オキシ]ブチラート
1、4−ジ−O−ベンゾイル−D−トレイトールの代わりにメチル (S)−3、4−ジヒドロキシブチラートを用いて参考例18に記載の方法に準じて、標記の化合物を油状物として得た(収率62%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
4.18−4.12(1H,m),3.67(3H,s),3.52(1H,dd,J=10Hz,6Hz),3.40(1H,dd,J=10Hz,6Hz),2.59(1H,dd,J=15Hz,5Hz),2.37(1H,dd,J=15Hz,7Hz),0.10(18H,s)。
1、4−アンヒドロ−2、3−ジ−O−トリメチルシリル−meso−エリトリトール
1、4−ジ−O−ベンゾイル−meso−エリトリトールの代わりに1、4−アンヒドロエリトリトールを用いて参考例1に記載の方法に準じて、標記の化合物を無色油状物として得た(収率21%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
4.15−4.10(2H,m),3.92−3.85(2H,m),3.68−3.62(2H,m),0.14(18H,s)。
3−エチル−3、4−ビス[(トリメチルシリル)オキシ]ヘキサン
(22a)3−エチルヘキサン−3、4−ジオール
しゅう酸ジメチル590mg(5.0mmol)をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、氷冷攪拌下、1.0M エチルマグネシウム ブロミド/テトラヒドロフラン溶液22ml(22mmol)を加え、同温度で2時間攪拌した。1N塩酸を加えて反応液を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=3:1)に付して、標記の化合物276mgを油状物として得た(収率38%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
3.45−3.41(1H,m),1.87(1H,d,J=6Hz),1.75(1H,s),1.70−1.31(6H,m),1.04(3H,t,J=7Hz),0.89(3H,t,J=8Hz),0.89(3H,t,J=8Hz)。
(22a)で得た3−エチルヘキサン−3、4−ジオール270mg(1.85mmol)をピリジン5mlに溶解し、氷冷攪拌下、1、1、1、3、3、3−ヘキサメチルシラザン597mg(3.7mmol)、クロロトリメチルシラン1.20g(11mmol)を順次加えて同温度で2時間、更に室温で一夜攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=9:1)に付して、標記の化合物469mgを油状物として得た(収率88%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
3.38(1H,dd,J=9.0Hz,3.0Hz),1.68−1.33(6H,m),0.90(3H,t,J=6.0Hz),0.92−0.90(6H,m),0.11−0.08(18H,m)。
(R)−1、2−ビス[(トリメチルシリル)オキシ]−1、1、2−トリフェニルエタン
1、4−ジ−O−ベンゾイル−D−トレイトールの代わりに(R)−1、1、2−トリフェニル−1、2−エタンジオールを用いて参考例18に記載の方法に準じて、標記の化合物を粉末として得た(収率99%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
7.28−7.18(15H,m),5.51(1H,s),−0.05(9H,s),−0.16(9H,s)。
1、4−ジ−O−アセチル−2、3−ジ−O−トリメチルシリル−D−トレイトール
1、4−ジ−O−ベンゾイル−D−トレイトールの代わりに1、4−ジ−O−アセチル−D−トレイトールを用いて参考例18に記載の方法に準じて、標記の化合物を油状物として得た(収率96%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
4.20(2H,dd,J=11Hz,4Hz),4.01(2H,dd,J=11Hz,7Hz),3.88−3.84(2H,m),2.06(6H,s),0.13(18H,s)。
(1R、2R、3R、4R)−4−ベンゾイルオキシ−1−メチル−2、3−ビス[(トリメチルシリル)オキシ]ペンチル ベンゾエート
1、4−ジ−O−ベンゾイル−D−トレイトールの代わりに(1R、2S、3S、4R)−4−ベンゾイルオキシ−2、3−ジヒドロキシ−1−メチルペンチル ベンゾエートを用いて参考例18に記載の方法に準じて、標記の化合物を油状物として得た(収率86%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
8.06−8.04(4H,m),7.57−7.54(2H,m),7.46−7.42(4H,m),5.31−5.25(2H,m),3.98−3.97(2H,m),1.41(6H,d,J=6Hz),0.12(18H,s)。
(1R、2R、3R、4R)−4−ベンゾイルオキシ−1−エチル−2、3−ビス[(トリメチルシリル)オキシ]ヘキシル ベンゾエート
1、4−ジ−O−ベンゾイル−D−トレイトールの代わりに(1R、2S、3S、4R)−4−ベンゾイルオキシ−1−エチル−2、3−ジヒドロキシヘキシル ベンゾエートを用いて参考例18に記載の方法に準じて、標記の化合物を油状物として得た(収率82%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
8.09−8.07(4H,m),7.59−7.55(2H,m),7.47−7.43(4H,m),7.47−7.43(2H,m),3.96(2H,s),2.00−1.79(4H,m),1.02(6H,t,J=7Hz),0.07(18H,s)。
4−フルオロ−2−プロピルフェニルアミン
ヘキシルトリフェニルホスホニウム ブロミドの代わりにエチルトリフェニルホスホニウム ブロミドを用いて参考例11に記載の方法に準じて、標記の化合物を淡黄色油状物として得た(収率17%)。
1H−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3)δppm:
6.80−6.59(3H,m),3.48(2H,brs),2.45(2H,t,J=7Hz),1.70−1.58(2H,m),1.01(3H,t,J=8Hz)。
(試験例1)エンドトキシン刺激による細胞のTNF−α産生に対する抑制効果(in vitro)
ヒト単球系細胞株U937をエンドトキシン刺激した際のTNF−α産生に対する本発明の化合物の抑制率を測定した。すなわち、非働化新生仔牛血清を10%(容積%)含むRPMI1640培地に、12−O−テトラデカノイルホルボール13−アセテートを終濃度30ng/mlとなるよう添加した。該培地にU937細胞を懸濁し、96穴培養プレート(スミロン)へ、1穴あたりの細胞数/容量が2×104個/0.1mlとなるように播き、37℃にて、5%CO2、湿度100%の炭酸ガスインキュベーター中で3日間培養した。培養終了後、培養上清を除去した。各穴へ、種々の濃度の本発明の化合物を添加し、併せてリポポリサッカライド(LPS)(E.coli 0111:B4、シグマ)を、終濃度30ng/mlとなるよう添加した。培養プレートを再び炭酸ガスインキュベーター中にて4.5時間培養した後、培養上清を回収した。384半穴ブラックプレート(グライナー)ならびにシス バイオ インターナショナル社製のHTRF定量キットを用い、培養上清中のTNF−α濃度をディスカバリー(パッカード社)にて時間分解蛍光として測定した。LPS非存在下の測定値(X)、本発明の化合物の非存在下の測定値(Y)および本発明の化合物の存在下の測定値(Z)より、下記の計算式[I]を用いてTNF−α産生抑制率を求めた。
本試験において、本発明の化合物は、エンドトキシン刺激による細胞のTNF−α産生に対して、優れた抑制効果を示した。
血中TNF−α濃度上昇に対する本発明の化合物の抑制効果を検討した。血中TNF−α濃度上昇試験はJournal of Leukocyte Biology、第47巻、第164項(1990年)に記載のParantらの方法に準じて実施した。
本試験において、本発明の化合物は、血中TNF−α濃度上昇に対して優れた抑制効果を示した。
Claims (27)
- 一般式(I)
X及びYは、それらが結合する環Bの炭素原子と一緒になって環Aを形成する基を示すか、X及びYが一つになって環Bの置換基を示すか、又は、X及びY各々が水素原子を示す。
(1)XおよびYが環Bの炭素原子と一緒になって環Aを形成する基を示す場合:
環Aは、
3乃至7員ヘテロシクリル環[該ヘテロシクリル環において、XおよびYは、各々独立に、炭素原子、式NRを有する基(Rは、水素原子、又は、置換基群αから選択される基で置換されていてもよい、C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、若しくは、C1−C6アルカノイル基を示す。)、酸素原子、硫黄原子、式SOを有する基及び式SO2を有する基から選択されるいずれかひとつを示し、
該ヘテロシクリル環は、不飽和結合を含んでいてもよく、
3乃至7員ヘテロシクリル環又は3乃至7員シクロアルキル環と縮環又はスピロ環を形成していてもよく、
環Aは縮環とスピロ環を含め、オキソ基、チオキソ基、置換基群α、シクロプロピルC1−C6アルキル基、
1乃至5個の置換基群αから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、
1乃至5個の置換基群αから選択される基で置換されていてもよいC2−C6アルケニル基、及び、1乃至5個の置換基群αから選択される基で置換されていてもよいC2−C6アルキニル基
からなる群より選択される、同一又は異なった1乃至4個の基により置換されていてもよい。]
又は
3乃至7員シクロアルキル環(該シクロアルキル環は不飽和結合を含んでいてもよく、
3乃至7員ヘテロシクリル環又は3乃至7員シクロアルキル環と縮環又はスピロ環を形成していてもよく、
環Aは縮環とスピロ環を含め、置換基群α、シクロプロピルC1−C6アルキル基、
1乃至5個の置換基群αから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、
1乃至5個の置換基群αから選択される基で置換されていてもよいC2−C6アルケニル基、及び、
1乃至5個の置換基群αから選択される基で置換されていてもよいC2−C6アルキニル基
からなる群より選択される、同一又は異なった1乃至4個の基により置換されていてもよい。)を示す。
(2)X及びYが一つになって環Bの置換基を示す場合:
X及びYは、オキソ基又はチオキソ基を示す。
l及びmは、各々独立に、0乃至3の整数を示し、
l+mは1乃至3である。
R1は、
置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい脂肪族炭化水素基(該脂肪族炭化水素基は、C1−C20アルキル基、C3−C10シクロアルキル基、C4−C12シクロアルキルアルキル基、C3−C6アルケニル基又はC3−C6アルキニル基)、
置換基群δから選択される基で置換されていてもよいフェニル基、
式OR4を有する基(式中、R4は、水素原子、又は、置換基群β及び置換基群γから選択される基で置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を示す。該脂肪族炭化水素基は、前記と同意義を示す。)又はハロゲン原子を示す。
nは、0乃至3の整数を示す。
R2は、水素原子、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC2−C6アルケニル基、又は
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC2−C6アルキニル基
を示す。
R3は、
置換基群εから選択される基で置換されていてもよいフェニル基、又は
置換基群εから選択される基で置換されていてもよい5乃至6員ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1乃至3個のヘテロ原子を含有する。)を示す。
R5は、水素原子、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC2−C6アルケニル基、又は
置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC2−C6アルキニル基
を示す。
但し、R3が、置換基群εから選択される基で置換されていてもよいフェニル基の場合は、X及びYは、前記(1)又は(2)を示す。
置換基群αは、
ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基、カルボキシ基、C1−C6アルコキシ−カルボニル基;
C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、C1−C6アルカノイル基又はC2−C6アルケニル−カルボニル基から選択される基で置換されていてもよいカルバモイル基;
及び、式NR6R7を有する基を示す。
R6及びR7は、互いに独立して、水素原子、C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、C1−C6アルカノイル基、又はC2−C6アルケニル−カルボニル基を示すか、或いは、R6及びR7が結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成する。
置換基群βは、
オキソ基、ヒドロキシ基、シクロプロピル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、C1−C10アルコキシ−カルボニル基、C1−C6アルカノイル基、C2−C4アルケニル−カルボニル基、C2−C6アルカノイルオキシ基、C2−C4アルケニル−カルボニルオキシ基;
C1−C4アルキル基、フェニル基、C1−C7アシル基及びC1−C4アルコキシ−フェニル基から選択される基で置換されていてもよいカルバモイル基;
C1−C4アルキル基又はフェニル基で置換されていてもよいチオカルバモイル基、C1−C4アルキル基又はフェニル基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、C1−C6アルカノイルアミノ基、C1−C10アルコキシ−カルボキサミド基、C1−C10アルコキシ−カルボニルオキシ基、及び
C1−C4アルキル基又はフェニル基で置換されていてもよいウレイド基を示す。
置換基群γは、
複素環基、C3−C10シクロアルキルオキシ基、C6−C10アリールオキシ基、C7−C19アラルキルオキシ基、複素環オキシ基、C3−C10シクロアルキルチオ基、C6−C10アリールチオ基、C7−C19アラルキルチオ基、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基、C3−C6シクロアルキルオキシ−カルボニル基、C6−C10アリールオキシ−カルボニル基、C7−C19アラルキルオキシ−カルボニル基、複素環オキシカルボニル基、C6−C10アリール−カルボニル基、C6−C10アリール−カルボニルオキシ基、C6−C10アリール−カルボニルアミノ基、C6−C10アリールオキシ−カルボキサミド基、C7−C19アラルキルオキシ−カルボキサミド基、C6−C10アリールオキシ−カルボニルオキシ基、C7−C19アラルキルオキシ−カルボニルオキシ基、C3−C10シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基、及び、置換基群βから選択される基で置換されていてもよいC6−C10アリール基を示す。
置換基群δは、
ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ハロゲノC1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、ハロゲノC1−C6アルコキシ基、カルボキシ基、C1−C6アルカノイル基、C1−C6アルコキシ−カルボニル基、C1−C6アルカノイルアミノ基、C1−C6アルキルチオ基、カルバモイル基、C1−C6アルキル−カルバモイル基、C1−C6アルコキシ−カルボニルC1−C6アルキル−カルバモイル基、1,3−ジアシルグアニジノC1−C6アルキル基、式NR6R7を有する基(R6及びR7は、置換基群αにおけるR6及びR7と同義である。)、C3−C6シクロアルキル基、C6−C10アリール基及び5員ヘテロアリール基を示す。
置換基群εは、
ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−C14アルキル基、シクロプロピルC1−C14アルキル基、ハロゲノC1−C14アルキル基、C1−C14アルコキシ基、ハロゲノC1−C14アルコキシ基、カルボキシ基、C1−C14アルカノイル基、C1−C14アルコキシ−カルボニル基、C1−C14アルカノイルアミノ基、C1−C14アルキルチオ基、カルバモイル基、C1−C14アルキル−カルバモイル基、C1−C14アルコキシ−カルボニルC1−C14アルキル−カルバモイル基、1,3−ジアシルグアニジノC1−C14アルキル基、式NR6R7を有する基(R6及びR7は、置換基群αにおけるR6及びR7と同義である。)、C3−C6シクロアルキル基、C6−C10アリール基及び5員ヘテロアリール基を示す。}で表される化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1において、
lは0であり、mは1乃至3の整数である化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1において、
lは0であり、mは2である化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1乃至請求項3から選択されるいずれか1項において、
XおよびYが環Bの炭素原子と一緒になって環Aを形成し、環Aは、
3乃至7員ヘテロシクリル環
[該ヘテロシクリル環において、XおよびYは、各々独立に、炭素原子、式NRを有する基(Rは、水素原子、又は、置換基群αから選択される基で置換されていてもよい、C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、若しくは、C1−C6アルカノイル基を示す。)、酸素原子、硫黄原子、式SOを有する基及び式SO2を有する基から選択されるいずれかひとつを示し、
該ヘテロシクリル環は、5乃至6員ヘテロシクリル環(該ヘテロシクリル環は、1乃至2個の酸素原子及び/又は窒素原子をヘテロ原子として含有する。)又は5乃至6員シクロアルキル環と縮環又はスピロ環を形成していてもよく、
環Aは、縮環とスピロ環を含め、オキソ基、チオキソ基、置換基群α、シクロプロピルC1−C6アルキル基及び1乃至5個の置換基群αより選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基からなる群より選択される、同一又は異なった1乃至4個の基により置換されていてもよい。]
又は
3乃至7員飽和シクロアルキル環
(該3乃至7員飽和シクロアルキル環は、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、1,2−ジヒドロキシエチル基、1,2,3−トリヒドロキシプロピル基、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル基、及び、アセチルアミノ基からなる群より選択される1乃至2個の基により置換されていてもよい。)
である化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1乃至請求項3から選択されるいずれか1項において、
XおよびYが環Bの炭素原子と一緒になって環Aを形成する基を示し、環Aは、
3乃至7員ヘテロシクリル環
[該ヘテロシクリル環において、X及びYは、各々独立に、炭素原子、酸素原子、硫黄原子、式SOを有する基及び式SO2を有する基から選択されるいずれかひとつを示し、
該ヘテロシクリル環は、5乃至6員ヘテロシクリル環(該ヘテロシクリル環は、1乃至2個の酸素原子及び/又は窒素原子をヘテロ原子として含有する。)又は5乃至6員シクロアルキル環と縮環又はスピロ環を形成していてもよく、
環Aは、縮環とスピロ環を含め、オキソ基、チオキソ基、置換基群α及び1乃至4個の置換基群αより選択される基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基からなる群より選択される、同一又は異なった1乃至4個の基により置換されていてもよい。]
又は
3乃至5員飽和シクロアルキル環
(該3乃至5員飽和シクロアルキル環は、ヒドロキシメチル基、1,2−ジヒドロキシエチル基、1,2,3−トリヒドロキシプロピル基、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル基、及び、アセチルアミノ基からなる群より選択される1乃至2個の基により置換されていてもよい。)
である化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1乃至請求項3から選択されるいずれか1項において、
XおよびYが環Bの炭素原子と一緒になって環Aを形成する基を示し、環Aは、
3乃至7員ヘテロシクリル環
[該3乃至7員ヘテロシクリル環は、
オキシラン、オキソラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、
1,3−ジオキソラン、1,3−ジオキサン、1,3−ジオキセパン、
1,3−ジチオラン、1,3−ジチアン、
1,1,3,3−テトラオキソ−1,3−ジチオラン、
1,3−オキサチオラン、1,3−オキサチアン、又は、1,3−オキサチエパンであり、
これらのヘテロシクリル環は、5乃至6員ヘテロシクリル環(該5乃至6員ヘテロシクリル環は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン又は1、3−ジオキサンである。)又はシクロヘキシル環と縮環又はスピロ環を形成していてもよく、
環Aは、縮環とスピロ環を含め、オキソ基、チオキソ基、置換基群α(該置換基群αは、ヒドロキシ基及び式NR6R7を有する基を示す。R6及びR7は、互いに独立して、水素原子又はC1−C6アルカノイル基を示す。)、メチル基、エチル基及び1乃至4個のヒドロキシ基で置換されたC1−C6アルキル基からなる群より選択される1乃至2個の基により置換されていてもよい。]、
又は
シクロプロピル若しくはシクロペンチル
(該シクロプロピル又はシクロペンチルは、ヒドロキシメチル基、1,2−ジヒドロキシエチル基、1,2,3―トリヒドロキシプロピル基、及び、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル基からなる群より選択される1乃至2個の基により置換されていてもよい。)
である化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1乃至請求項3から選択されるいずれか1項において、
XおよびYが環Bの炭素原子と一緒になって環Aを形成する基を示し、環Aは、
3乃至6員ヘテロシクリル環
{該ヘテロシクリル環は、
オキシラン、テトラヒドロフラン、
1,3−ジオキソラン、1,3−ジオキサン、
1,3−ジチオラン、1,3−ジチアン、
1,3−オキサチオラン又は1,3−オキサチアンであり、
これらのヘテロシクリル環は、5乃至6員ヘテロシクリル環(該5乃至6員ヘテロシクリル環は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン又は1、3−ジオキサンである。)又はシクロヘキシルと縮環又はスピロ環を形成していてもよく、
環Aは、縮環とスピロ環を含め、置換基群α[該置換基群αは、ヒドロキシ基、及び、式NR6R7を有する基(R6及びR7は、互いに独立して、水素原子又はアセチル基を示す。)を示す。]、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、1,2−ジヒドロキシエチル基、1,2,3−トリヒドロキシプロピル基、及び、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル基からなる群より選択される1乃至2個の基により置換されていてもよい。}
である化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1乃至請求項7から選択されるいずれか1項において、
nは、0又は1であり、
R1は、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基又はC1−C6アルコキシ基である化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1乃至請求項7から選択されるいずれか1項において、
nは、0又は1であり、
R1は、フッ素原子又はメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1乃至請求項7から選択されるいずれか1項において、
nが0である化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1乃至請求項10から選択されるいずれか1項において、
R2が、C1−C6アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1乃至請求項10から選択されるいずれか1項において、
R2が、C1−C4アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1乃至請求項10から選択されるいずれか1項において、
R2が、エチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1乃至請求項13から選択されるいずれか1項において、
R3が、
置換基群εから選択される基で置換されていてもよいフェニル基、又は、
置換基群εから選択される基で置換されていてもよいピロリル基
であり、
置換基群εが、ハロゲン原子、C1−C14アルキル基及びハロゲノC1−C14アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1乃至請求項13から選択されるいずれか1項において、
R3が、
置換基群εから選択される基で置換されていてもよいフェニル基、又は、
置換基群εから選択される基で置換されていてもよいピロリル基
であり、
置換基群εが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、C3−C8アルキル基及びハロゲノC4−C8アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1乃至請求項13から選択されるいずれか1項において、
R3が、
置換基群εから選択される基で置換されていてもよいフェニル基であり、
置換基群εが、フッ素原子、塩素原子及びC3−C8アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1乃至請求項16から選択されるいずれか1項において、
R5が、水素原子又はC1−C6アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1乃至請求項16から選択されるいずれか1項において、
R5が、水素原子又はメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1乃至請求項16から選択されるいずれか1項において、
R5が、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1より選択される下記群の化合物或いはそれらの薬理上許容される塩:
エチル 8−[N−(2−クロロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−クロロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2、4−ジフルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2、4−ジフルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2−ヒドロキシメチル−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2−(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2−(1、2、3−トリヒドロキシプロピル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2−(1、2、3、4−テトラヒドロキシブチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 2、3−ビス(アセチルアミノメチル)−8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 9−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−3−ヒドロキシ−1、5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ−7−エン−8−カルボキシラート、
エチル 3−アセチルアミノ−9−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−1、5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ−7−エン−8−カルボキシラート、
エチル 9−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−3、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、5−ジオキサスピロ[5.5]ウンデカ−7−エン−8−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−ブチル−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−ブチル−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−ヘキシルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−ヘキシルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(4−フルオロ−2−ヘキシルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−8−[N−(4−フルオロ−2−ヘキシルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−ヘプチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−ヘプチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(4−フルオロ−2−ヘプチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−8−[N−(4−フルオロ−2−ヘプチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−ブロモフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−ブロモフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−8−[N−(2−ペンチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−8−[N−(2−ペンチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(4−フルオロ−2−ペンチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−8−[N−(4−フルオロ−2−ペンチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(4−フルオロ−2−オクチルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−8−[N−(4−フルオロ−2−オクチルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 8−[N−(4−フルオロ−2−プロピルフェニル)スルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
エチル 2、3−ビス(1、2−ジヒドロキシエチル)−8−[N−(4−フルオロ−2−プロピルフェニル)スルファモイル]−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート、
及び
エチル 8−[N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−メチルスルファモイル]−2、3−ビス(ヒドロキシメチル)−1、4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−6−エン−7−カルボキシラート。 - 請求項1乃至20から選択されるいずれか1項に記載される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
- エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達又は細胞活性化を抑制するために用いられる請求項21に記載の医薬。
- エンドトキシンにより引き起こされる細胞内シグナル伝達又は細胞活性化に起因する炎症性メディエーターの産生を抑制するために用いられる請求項21に記載の医薬。
- エンドトキシンにより引き起こされる細胞内のシグナル伝達又は細胞活性化に起因する疾患の予防又は治療剤として用いるための請求の範囲第21項に記載された医薬。
- エンドトキシンにより産生が引き起こされる炎症性メディエーターが介在する疾患の予防及び/又は治療剤として用いられる請求項21に記載の医薬。
- エンドトキシンにより引き起こされる細胞内のシグナル伝達又は細胞活性化に起因して産生される炎症性メディエーターが介在する疾患の予防及び/又は治療剤として用いられる請求項21に記載の医薬。
- 敗血症の予防及び/又は治療剤として用いられる請求項21に記載の医薬。
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