CN102225940A - 一种苯甲酸异山梨醇酯类化合物、其制备方法及医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种苯甲酸异山梨醇酯类化合物(I)。该类化合物可用于制备预防和治疗心脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍药物、抗血小板聚集药物、抗血栓药物、抗痴呆药物、抗糖尿病及其并发症药物。本发明还涉及这类化合物的制备方法以及含有它们的药物组合。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种苯甲酸异山梨醇酯类化合物。该类化合物可用于制备预防和治疗心脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍药物、抗血小板聚集药物、抗血栓药物、抗痴呆药物、抗糖尿病及其并发症药物。本发明还涉及这类化合物的制备方法以及含有它们的药物组合。
背景技术
血小板在动脉血栓性疾病的发病过程中具有重要作用，阻断血小板在动脉粥样斑块上的沉着和随后的血栓形成，是抗血小板药物应用的主要目的。临床研究表明，抗血小板药物能够有效降低常见的心脑血管疾病(如心肌梗死、心绞痛、心律失常、冠心病、脑缺血、中风、脑梗死及外周血管性疾)的发病率(Nat.Med.，2002，8，1227)。
一氧化氮(NO)是一种广泛存在于人体各种组织和细胞中的信使分子，它具有多种生理活性，特别是对于维持心脑血管功能方面起着重要的作用。新近的研究表明NO是一种强有力的血小板聚集抑制剂，它的抗血小板效应也越来越受到重视。NO的抗血小板效应表现为抑制血小板粘附和聚集，并使血小板活化减弱，减少脱颗粒及活性物质(如5-羟色胺、β-血栓球蛋白、血小板四因子等)的释放。NO可以通过上调胞内cGMP，抑制Ca2+从胞内致密管道释放并跨膜转运至胞外形成的Ca2+流，降低血小板内Ca2+的浓度，从而发挥抑制血小板粘附、聚集作用。此外，NO还可通过非cGMP途径直接产生抗血小板效应(Curr.Med.Chem.，2006，13，609)。
异山梨醇双硝酸酯、2-异山梨醇单硝酸酯和5-异山梨醇单硝酸酯作为一类NO供体型药物，临床上被用于心绞痛的预防和治疗。该类药物能够扩张动静脉，从而减少回心血量，降低外周阻力；同时扩张冠状动脉，增加心肌血流量，保护心脏。此外，该类化合物也具有一定的抑制血小板聚集和粘附作用，有利于心脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍的预防和治疗。近年来有文献报道，含有异山梨醇这种特殊结构的前药能够与哺乳动物血浆中的丁酰胆碱酯酶特异结合，而后者作为体内一种重要的酯酶能够水解外源性的前药或酯类化合物。因此，基于异山梨醇结构设计的前药能够利用丁酰胆碱酯酶的水解作用而更好的转化为原药发挥作用(Chem.Biol.Interact.，2005，157-158，317)。
丁苯酞(商品名为“恩必普”)是我国脑血管病治疗领域第一个拥有自主知识产权的一类新药，于2004年11月批准上市用于轻、中度缺血性脑卒中的治疗。临床研究结果表明，丁苯酞对急性缺血性脑卒中患者的中枢神经功能的损伤有改善作用，可促进患者功能恢复。动物药效学研究提示，丁苯酞可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血和脑保护作用，尤其是能够明显提高缺血小鼠脑内ATP和磷酸肌酸水平，明显缩小大鼠局部脑缺血的梗塞面积，减轻脑水肿，改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋亡，并具有一定的抗脑血栓形成和抗血小板聚集作用(J.Neurol.Sci.，2007，260，106)。另有文献表明，丁基苯酞通过影响花生四烯酸(AA)代谢，选择性抑制AA及其代谢产物介导的多种病理生理过程，可以解除微血管痉挛，抑制血小板聚，抑制血栓烷A2的合成，清除自由基等，从而通过多途径，多环节阻断脑缺血引起的病理生理发展过程，保护神经元，修复神经功能(J.Cardiovasc.Pharmacol.，2004，43，876；Acta Pharmacol.Sin.，1998，19，117)。
2-(α-羟基正戊基)苯甲酸作为丁苯酞(NBP)的一种开环衍生物，它能在体内环合形成NBP，从而发挥抗脑缺血和抗血栓作用(J.Pharmacol.Exp.Ther.，2006，317，973)。本发明依据前药拼合原理，设计合成了一种2-(α-羟基正戊基)苯甲酸异山梨醇酯类化合物。
发明内容
本发明公开了一种苯甲酸异山梨醇酯类化合物、其制备方法及医药用途。药理实验证明，该类化合物具有良好的抗血小板聚集活性，因此，它们可用于预防和治疗与血小板聚集相关的疾病，这类疾病包括心肌梗死、心绞痛、心律失常、冠心病、脑缺血、中风、脑梗死或缺血性神经退行性疾病。
本发明的化合物如通式I所示：
其中：
R代表氢原子、C1-C6烷基或NR1R2；
R1和R2可相同或不同，并独立代表氢原子、C1-C4烷基、R1和R2与其所连接的氮原子一起形成5至7元脂肪杂环或芳杂环，该环基可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基包括：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基或卤素；
X代表氧原子或硫原子；
Y代表OH、ONO2或OCOR3；
R3代表C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6炔基、苯基、取代苯基、苄基、芳杂环或取代芳杂环；其中所述的取代基是指被1个或多个选自卤素、羟基、甲基、硝氧亚甲基、C1-C6烷氧基，各取代基可以相同或不相同。
具体的说，通式I所述化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述通式I中：
R代表氢原子、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺、二正丁胺基、吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、咪唑基、4-羟基哌啶基、4-甲基哌啶基或N-甲基哌嗪基；
X代表氧原子或硫原子；
Y代表OH、ONO2或OCOR3；
R3代表C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6炔基、苯基、取代苯基、苄基、芳杂环或取代芳杂环；其中所述的取代基是指被1个或多个选自卤素、羟基、甲基、硝氧亚甲基、C1-C6烷氧基，各取代基可以相同或不相同。
可以理解为：
R代表氢原子、二甲胺基、二乙胺基、吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、咪唑基或N-甲基哌嗪基；
X代表氧原子或硫原子；
Y代表OH、ONO2或OCOR3；
R3代表C1-C6烷基、苯基、取代苯基、芳杂环或取代芳杂环；其中所述的取代基是指被1个或多个选自卤素、羟基、甲基、硝氧亚甲基，各取代基可以相同或不相同。
进一步地，通式I所述化合物优选自下列化合物：
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-二甲胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-吡啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-吗啡啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-咪唑基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-N-甲基哌嗪基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-吡啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-二甲胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-二甲胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-吡啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-吗啡啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-吡啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-甲胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-乙酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝氧乙酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-(β-硝氧)丙酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-苯甲酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-(4″-硝氧亚甲基)苯甲酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-(3″-硝氧亚甲基)苯甲酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-(2″-硝氧亚甲基)苯甲酸酯。
具体地讲，通式I所述化合物进一步优选自下列化合物：
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯(化合物编号：I1，下同)；
异山梨醇-2-[2′-(α-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯(I2)；
异山梨醇-2-[2′-(α-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯(I3)；
异山梨醇-2-[2′-(α-吗啡啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯(I4)；
异山梨醇-2-[2′-(α-吡啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯(I5)；
异山梨醇-2-[2′-(α-二甲胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯(I6)；
异山梨醇-2-[2′-(α-咪唑基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯(I7)；
异山梨醇-2-[2′-(α-N-甲基哌嗪基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯(I8)；
异山梨醇-2-[2′-(α-吡啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯(I9)；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯(I10)；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯(I11)；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯(I12)；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-吗啡啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯(I13)；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-吡啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯(I14)；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-二甲胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯(I15)；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-吡啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯(I16)；
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-乙酸酯(I17)；
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝氧乙酸酯(I18)；
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-(β-硝氧)丙酸酯(I19)；
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-苯甲酸酯(I20)；
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-(4″-硝氧亚甲基)苯甲酸酯(I21)。
本发明优选化合物的对映体和非对映异构体以及其与可药用酸的加合盐构成了本发明的完整部分；在可药用酸中有盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，甲磺酸，樟脑酸，草酸等。
本发明的另一目的在于提供本发明通式I所述化合物的制备方法，其特征为在于，包括如下步骤：
a)当R为NR1R2时，通式I中所示的苯甲酸异山梨醇酯类化合物的制备方法如下：
化合物(II)在碱的作用下脱去乙酰基得到化合物(III)；丁苯酞经皂化反应后在-10-0℃酸化游离出化合物(IV)，IV在-10-0℃与氯乙酰氯成酯，得到化合物(V)，V与草酰氯反应制成酰氯后，分别与化合物(III)、异山梨醇或2-硫代异山梨醇反应，得到化合物(VI)和(VII)，VI再与相应的胺类化合物(HNR1R2)反应，转化为目标物(I)，或者VII在氢化钠的作用下与酰氯(R3CH2COCl)成酯，得到化合物(VIII)，VIII再与相应的胺类化合物(HNR1R2)反应，转化为目标物(I)；合成路线如下：
其中，R1、R2、R3、X和Y的定义如前所述；
b)当R为氢原子或C1-C6烷基时，通式I中所示的苯甲酸异山梨醇酯类化合物的制备方法如下：
化合物(IV)在-10-0℃下与酰氯(RCH2COCl)成酯得到化合物(IX)，IX制成酰氯后分别与化合物(III)、异山梨醇或2-硫代异山梨醇反应，分别得到目标物(I)和化合物(X)，X再在氢化钠的作用下与酰氯(R3CH2COCl)成酯得到目标物(I)；合成路线如下：
其中，R3、X和Y的定义如前所述；
这些中间体或目标化合物均可按照常规分离技术加以纯化，如果需要可按常规分离技术分离成它们的异构体，并且根据需要将其转化为与可药用酸或碱的加成盐。
本发明的进一步目的在于提供一种含有效量的通式I化合物或其对映体、非对映异构体及其药学上可接受的盐及载体的药物组合物。
本发明的再一目的是提供本发明通式I化合物在制备预防或治疗与血小板聚集有关的疾病的药物中的应用，尤其可用于制备预防和治疗心脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍药物、抗血小板聚集药物、抗血栓药物、抗痴呆药物、抗糖尿病及其并发症药物。
本发明化合物对血小板聚集活性的药理实验方法与结果如下：
实验方法：取家兔2只，用利多卡因局部麻醉，手术分离颈总动脉取血，采取3.8％枸橼酸钠1∶9抗凝，以500r/min离心10min，制备富血小板血浆(PRP)，剩余部分再以3000r/min离心，制备贫血小板血浆(PPP)，按比浊法进行血小板聚集实验。测定管中加入PRP 240μL、不同浓度受试药物30μL，37℃温孵5min，分别以30μL二磷酸腺苷钠盐(ADP)(终浓度为10μmol/L)为诱导剂，观察记录5min内最大聚集率。用生理盐水(NS)作对照，计算各受试化合物的IC50值。
测试结果：表1中列出了本发明部分化合物对ADP诱导家兔血小板聚集活性数据，阳性对照药为正丁基苯酞(NBP)。
表1本发明部分化合物对ADP诱导的家兔血小板聚集的抑制活性
以上药理学数据显示，本发明涉及的苯甲酸异山梨醇酯类化合物能够不同程度地抑制血小板聚集，其中，化合物I4-I6、I9、I10、I12-I16和I18与阳性对照药NBP相比，具有更强的血小板聚集抑制作用。
具体实施方式：
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
2-(α-羟基正戊基)苯甲酸的合成
将丁苯酞(2.5g，13.1mmol)溶于含甲醇(10mL)中，加入2M氢氧化钠溶液(10mL)，50℃下搅拌1h，减压蒸除甲醇，加蒸馏水稀释，冷却至-10-0℃，用5％盐酸酸化至pH 2-3，析出大量白色固体迅速用乙醚/二氯甲烷(240mL，5/1，V/V)溶解分液，整个过程中保持反应温度体系在0℃以下，有机相未经纯化直接用于下一步反应。
2-(α-乙酰氧基正戊基)苯甲酸的合成
将上述有机相冷却至-10℃以下，加入三乙胺(3mL)和DMAP(0.5g)，滴加乙酰氯(3.10g，39.4mmol)，保温搅拌5h。加水(10mL)，室温搅拌0.5h，分出有机层，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得腊状固体，正己烷重结晶得白色针状固体(2.0g，61％)，m.p.65-66℃。ESI-MS m/z：249[M-H]-；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：0.93(t，3H，CH3，J＝8.5Hz)，1.37-1.42(m，4H，2×CH2)，1.88(m，2H，CH2)，2.13(s，3H，CH3)，6.61(m，1H，CH)，7.29(m，1H，ArH)，7.37-7.58(m，2H，ArH)，8.05(d，1H，ArH，J＝7.1Hz)，10.98(br s，1H，COOH).
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯(I1)的合成
将2-(α-乙酰氧基正戊基)苯甲酸(1.2g，4.8mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，加入草酰氯(0.61mL，6.24mmol)，室温搅拌8h，减压蒸除溶剂得到对应的酰氯。将5-异山梨醇单硝酸酯(0.86g，4.5mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，0℃下加入氢化钠(0.11g，4.5mmol)搅拌10min。将上述得到的酰氯溶于无水二氯甲烷(20mL)中，滴加到此反应混合液中，0℃搅拌反应4h，反应液倾入冰水中，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：5∶1，V/V)，得无色油状物(1.37g，72％)。ESI-MSm/z：446[M+Na]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：0.89(t，3H，CH3，J＝6.6Hz)，1.35-1.44(m，4H，2×CH2)，1.79-1.83(m，2H，CH2)，2.05(s，3H，COCH3)，3.91-4.22(m，4H，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′)，4.67(d，1H，IsH-3，J＝4.8Hz)，5.05(t，1H，IsH-4，J＝5.1Hz)，5.36-5.40(m，1H，IsH-5)，5.49(d，1H，IsH-2，J＝3.0Hz)，6.46(m，1H，OCH)，7.28-7.33(m，1H，ArH)，7.52(d，2H，ArH)，7.82(d，1H，ArH，J＝7.8Hz).
实施例2
2-(α-氯乙酰氧基正戊基)苯甲酸的合成
参照实施例1的方法，将含有2-(α-羟基正戊基)苯甲酸(2.7g，13.1mmol)的有机相与氯乙酰氯(4.45g，39.4mmol)、三乙胺(3mL)和DMAP(0.5g)反应，正己烷重结晶得白色针状固体(2.43g，65％)，m.p.67-68℃。ESI-MS m/z：283[M-H]-；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：0.93(t，3H，CH3，J＝4.2Hz)，1.37-1.42(m，4H，2×CH2)，1.88-1.91(m，2H，CH2)，4.11(m，2H，COCH2Cl)，6.78(m，1H，CH)，7.36-7.42(m，1H，ArH)，7.56-7.62(m，2H，ArH)，8.08(d，ArH，J＝8.1Hz)，10.89(brs，1H，COOH).
异山梨醇-2-[2′-(α-氯乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯的合成
将2-(α-氯乙酰氧)正戊基)苯甲酸(1.45g，5.1mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，加入草酰氯(0.65mL，6.6mmol)，室温搅拌8h，减压蒸除溶剂得到对应的酰氯。将5-异山梨醇单硝酸酯(0.95g，5.0mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，0℃下加入氢化钠(0.12g，5.0mmol)搅拌10min。将上述得到的酰氯溶于无水二氯甲烷(20mL)中，滴加到此反应混合液中，0℃搅拌反应4h，反应液倾入冰水中，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：5∶1，V/V)，得无色油状物(1.43g，65％)。ESI-MSm/z：480[M+Na]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：0.85(t，3H，CH3，J＝6.9Hz)，1.24-1.47(m，4H，2×CH2)，1.85-2.02(m，2H，CH2)，3.91-4.22(m，6H，COCH2Cl，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′)，4.67(t，1H，IsH-3，J＝5.1Hz)，5.09(t，1H，IsH-4，J＝5.1Hz)，5.40-5.56(m，1H，IsH-5，IsH-2)，6.46(m，1H，OCH)，7.38(m，1H，ArH)，7.56(m，2H，ArH，)，7.99(m，1H，ArH).
异山梨醇-2-[2′-(α-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-单硝酸酯(I2)的合成
将异山梨醇-2-[2′-(α-氯乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-单硝酸酯(0.55g，1.2mmol)溶于DMF(10mL)中，加入二乙胺(0.27g，3.6mmol)和三乙胺(0.37g，3.6mmol)，室温搅拌2h，反应液倾入冰水中，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：2∶1，V/V)，得无色油状物(0.52g，87％)。将所得油状物溶于1M乙酸乙酯的氯化氢溶液(2mL)转化为相应的盐酸盐，m.p.115-117℃。ESI-MS m/z：495[M+H]+；517[M+Na]+；533[M+K]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：0.90(t，3H，CH3，J＝6.9Hz)，1.31-1.37(m，7H，CH3，2×CH2)，1.44-1.49(m，4H，CH3)，1.88(m，2H，CH2)，3.22-3.39(m，4H，2×NCH2)，3.91-4.21(m，6H，COCH2N，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′)，4.65(d，1H，IsH-3，J＝4.8Hz)，5.07(m，1H，IsH-4)，5.40-5.49(m，2H，IsH-5，IsH-2)，6.70(m，1H，OCH)，7.28-7.33(m，1H，ArH)，7.52(m，2H，ArH)，7.82(d，1H，ArH，J＝7.5Hz)，12.78(br s，1H，NH+).
实施例3
异山梨醇-2-[2′-(α-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯(I3)的合成
参照实施例2的方法，将异山梨醇-2-[2′-(α-氯乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯(1.50g，3.3mmol)与哌啶(0.85g，9.9mmol)和三乙胺(1.01g，9.9mmol)反应，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：2∶1，V/V)，得到无色油状物(1.46g，88％)。将所得油状物溶于1M乙酸乙酯的氯化氢溶液转化为相应的盐酸盐，m.p.60-62℃。ESI-MS m/z：507[M+H]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：0.90(t，3H，CH3，J＝6.5Hz)，1.35(m，4H，2×CH2)，1.87(m，6H，3×CH2)，2.17-2.31(m，2H，CH2)，3.18-3.44(m，4H，2×NCH2)，3.84-4.21(m，6H，COCH2N，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′)，4.68(d，1H，IsH-3，J＝4.8Hz)，5.09(t，1H，IsH-4，J＝5.1Hz)，5.42-5.49(m，2H，IsH-5，IsH-2)，6.65(m，1H，OCH)，7.35-7.40(m，1H，ArH)，7.55(m，2H，ArH)，7.99(d，1H，ArH，J＝7.5Hz)，12.70(br s，1H，NH+).
实施例4
异山梨醇-2-[2′-(α-吗啡啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯(I4)的合成
参照实施例2的方法，将异山梨醇-2-[2′-(α-氯乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯(0.85g，1.9mmol)与吗啡啉(0.49g，5.6mmol)和三乙胺(0.57g，5.6mmol)反应，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：2∶1，V/V)，得到无色油状物(0.85g，90％)。将所得油状物溶于1M乙酸乙酯的氯化氢溶液转化为相应的盐酸盐，m.p.78-80℃。ESI-MS m/z：509[M+H]+；531[M+H]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：0.88(t，3H，CH3，J＝6.5Hz)，1.33(m，4H，2×CH2)，1.89(m，2H，CH2)，2.17-2.31(m，2H，CH2)，3.37(m，4H，2×NCH2)，3.84-4.21(m，10H，2×OCH2 COCH2N，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′)，4.67(d，1H，IsH-3，J＝5.1Hz)，5.11(m，1H，IsH-4)，5.40-5.44(m，2H，IsH-5，IsH-2)，6.70(m，1H，OCH)，7.35-7.40(m，1H，ArH)，7.60(m，2H，ArH)，7.99(m，1H，ArH)，13.50(br s，1H，NH+).
实施例5
异山梨醇-2-[2′-(α-吡啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯(I5)的合成
参照实施例2的方法，将异山梨醇-2-[2′-(α-氯乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-单硝酸酯(0.50g，1.1mmol)与吡咯烷(0.23g，3.3mmol)和三乙胺(0.34g，3.3mmol)反应，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：2∶1，V/V)，得到无色油状物(0.44g，82％)。将所得油状物溶于1M乙酸乙酯的氯化氢溶液转化为相应的盐酸盐，m.p.146-148℃。ESI-MS m/z：493[M+H]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：0.91(t，3H，CH3，J＝6.3Hz)，1.33(m，4H，2×CH2)，1.89(m，2H，CH2)，2.13(m，4H，2×CH2)，3.04-3.26(m，2H，NCH2)，3.69-3.79(m，2H，NCH2)，3.87-4.22(m，6H，COCH2N，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′)，4.67(t，1H，IsH-3，J＝5.1Hz)，5.09(t，1H，IsH-4，J＝5.1Hz)，5.40-5.59(m，2H，IsH-5，IsH-2)，6.69(m，1H，OCH)，7.35-7.40(m，1H，ArH)，7.55(m，2H，ArH)，7.99(d，1H，ArH，J＝8.1Hz)，13.20(br s，1H，NH+).
实施例6
异山梨醇-2-[2′-(α-二甲胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯(I6)的合成
参照实施例2的方法，将异山梨醇-2-[2′-(α-氯乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-单硝酸酯(0.95g，2.1mmol)与二甲胺盐酸盐(0.52g，6.3mmol)和三乙胺(0.64g，6.3mmol)反应，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：2∶1，V/V)，得到无色油状物(0.70g，72％)。将所得油状物溶于1M乙酸乙酯的氯化氢溶液转化为相应的盐酸盐，m.p.157-158℃。ESI-MS m/z：467[M+H]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：0.89(t，3H，CH3，J＝6.3Hz)，1.34(m，4H，2×CH2)，1.89(m，2H，CH2)，2.90-2.98(m，6H，2×NCH3)，3.94-4.21(m，6H，COCH2N，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′)，4.66(t，1H，IsH-3，J＝5.1Hz)，5.10(t，1H，IsH-4，J＝5.1Hz)，5.42-5.47(m，2H，IsH-5，IsH-2)，6.69(m，1H，OCH)，7.35-7.39(m，1H，ArH)，7.56(m，2H，ArH)，7.99(d，1H，ArH，J＝8.4Hz)，13.00(br s，1H，NH+).
实施例7
异山梨醇-2-[2′-(α-咪唑基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯(I7)的合成
参照实施例2的方法，将异山梨醇-2-[2′-(α-氯乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-单硝酸酯(0.50g，1.1mmol)与咪唑(0.34g，3.3mmol)和三乙胺(0.22g，3.3mmol)反应，快速柱层析(二氯甲烷/甲醇：10∶1，V/V)，得到无色油状物(0.42g，79％)。将所得油状物溶于1M乙酸乙酯的氯化氢溶液转化为相应的盐酸盐，m.p.157-158℃。ESI-MS m/z：490[M+H]+；512[M+H]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：0.90(t，3H，CH3，J＝6.3Hz)，1.33(m，4H，2×CH2)，1.89(m，2H，CH2)，3.95-4.19(m，4H，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′)，4.60(m，1H，IsH-3)，5.02(t，1H，IsH-4，J＝5.1Hz)，5.33-5.46(m，4H，COCH2N，IsH-5，IsH-2)，6.63(m，1H，OCH)，7.15(m，1H，CH＝C)，7.29(m，1H，CH＝C)，7.35(m，1H，ArH)，7.56(m，2H，ArH)，7.83(d，1H，ArH，J＝8.4Hz)，9.71(m，1H，CH＝N)，15.96(br s，1H，NH+).
实施例8
异山梨醇-2-[2′-(α-N-甲基哌嗪基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯(I8)的合成
参照实施例2的方法，将异山梨醇-2-[2′-(α-氯乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-单硝酸酯(1.2g，2.6mmol)与N-甲基哌嗪(0.78g，7.8mmol)和三乙胺(0.78g，7.8mmol)反应，快速柱层析(二氯甲烷/甲醇：10∶1，V/V)，得到无色油状物(1.3g，82％)。将所得油状物溶于1M乙酸乙酯的氯化氢溶液转化为相应的盐酸盐，m.p.85-86℃。ESI-MS m/z：522[M+H]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：0.89(t，3H，CH3，J＝6.3Hz)，1.33(m，4H，2×CH2)，1.90(m，2H，CH2)，2.87(m，3H，NCH3)，3.54-3.79(m，4H，2×NCH2)，4.05-4.20(m，10H，COCH2N，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′，2×NCH2)，4.76(t，1H，IsH-3，J＝5.1Hz)，5.17(t，1H，IsH-4，J＝5.1Hz)，5.40-5.50(m，2H，IsH-5，IsH-2)，6.65(m，1H，OCH)，7.39-7.41(m，1H，ArH)，7.54(m，2H，ArH)，7.95(d，1H，ArH，J＝8.4Hz)，13.35(br s，1H，NH+).
实施例9
异山梨醇-2-[2′-(α-氯乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯的合成
参照实施例2的方法，将2-(α-氯乙酰氧基正戊基)苯甲酸(0.65g，2.3mmol)与草酰氯(0.38g，3.0mmol)反应制备酰氯，然后滴入异山梨醇(0.67g，4.6mmol)和氢化钠(0.11g，4.6mmol)的混合液中，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：2∶1，V/V)，得到无色油状物(0.46g，49％)。ESI-MSm/z：4626[M+Na]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：0.89(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)，1.32-1.42(m，4H，2×CH2)，1.79-1.84(m，2H，CH2)，3.62-4.17(m，6H，COCH2Cl，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′)，4.34(s，1H，IsH-3)，4.47(m，1H，IsH-4)，4.96(t，1H，IsH-5，J＝4.8Hz)，5.33-5.39(m，1H，IsH-2)，6.62(m，1H，OCH)，7.26-7.34(m，1H，ArH)，7.52(m，2H，ArH)，7.86(d，1H，ArH，J＝7.2Hz).
异山梨醇-2-[2′-(α-吡咯基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯(I9)的合成
参照实施例2的方法，将异山梨醇-2-[2′-(α-氯乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯(0.44g，1.1mmol)与吡咯烷(0.23g，3.3mmol)和三乙胺(0.34g，3.3mmol)反应，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：2∶1，V/V)，得到无色油状物(0.40g，82％)。将所得油状物溶于1M乙酸乙酯的氯化氢溶液转化为相应的盐酸盐，m.p.115-116℃。ESI-MS m/z：448[M+H]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：0.89(t，3H，CH3，J＝6.9Hz)，1.35-1.44(m，4H，2×CH2)，1.79-1.86(m，2H，CH2)，2.13(m，4H，2×CH2)，3.04-3.26(m，2H，NCH2)，3.55-4.24(m，8H，NCH2，COCH2N，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′)，4.35(s，1H，IsH-3)，4.45(m，1H，IsH-4)，4.92(m，1H，IsH-5)，5.37(m，1H，IsH-2)，6.68(m，1H，OCH)，7.28-7.36(m，1H，ArH)，7.52(m，2H，ArH)，7.90(d，1H，ArH，J＝7.8Hz)，13.20(br s，1H，NH+).
实施例10
2-对甲苯磺酰基-1，4，2，6-双脱水甘露醇的合成
将1，4，2，6-双脱水甘露醇(50g，0.34mol)和吡啶(55.2mL，0.68mol)溶于二氯甲烷(150mL)中，在0℃下加入对甲苯磺酰氯(74.9g，0.39mol)，室温搅拌12小时。反应结束向反应混合液中加入5％稀盐酸溶液(200mL)，搅拌0.5小时后分出有机相。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸去溶剂得到油状物，乙酸乙酯重结晶得白色针状固体(60g，59％)，m.p.102-104℃。ESI-MS m/z：323[M+Na]+；1H NMR(CDCl3，300MHz，δ)：2.45(s，3H，CH3)，3.55(m，1H)，3.79-4.29(m，1H，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′)，4.42(t，1H，IsH-4，J＝5.1Hz)，4.49(t，1H，IsH-3，J＝4.8Hz)，4.91(m，1H，IsH-2)，7.35(d，2H，ArH，J＝8.0Hz)，7.83(d，2H，ArH，J＝8.2Hz).
2-硫代乙酰基-异山梨醇的合成
将2-对甲苯磺酰基-1，4，2，6-双脱水甘露醇(15g，50mmol)和硫代乙酸钾(8.5g，75mmol)溶于DMF(100mL)中，85℃下搅拌5h。反应结束后反应混合液倾入冰水(200mL)中，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸去溶剂，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：4∶1，V/V)，得淡黄色固体(4.2g，42％)，m.p.74-76℃。ESI-MS m/z：227[M+Na]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：2.32(s，3H，CH3)，2.60-2.80(br s，1H，OH)，3.95-4.35(m，5H，IsH-2，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′)，4.40(d，1H，IsH-3)，4.49(m，1H，IsH-4)，4.88(m，1H，IsH-5).
2-硫代乙酰基-5-异山梨醇硝酸酯的合成
混酸制备：冰乙酸(2.37g，39.6mmol)加入乙酸酐(4.04g，39.6mmol)中，冷却至0℃，再将发烟硝酸(1.66mL，39.6mmol)逐滴加入，搅拌混和20min。控制冰水浴温度低于20℃，将硝化混酸加入2-硫代乙酰基-异山梨醇(5.4g，26.4mmol)中，搅拌反应3h。向反应混合液中加入冰水(50mL)，二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，70％异丙醇水溶液重结晶得淡黄色固体(2.83g，43％)，m.p.66-68℃。ESI-MS m/z：272[M+Na]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：2.33(s，3H，CH3)，3.86-4.20(m，5H，IsH-2，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′)，4.40(d，1H，IsH-3，J＝4.6Hz)，4.89(t，1H，IsH-4，J＝5.4Hz)，5.34(m，1H，IsH-5).
2-硫基-5-异山梨醇硝酸酯的合成
将2-硫代乙酰基-5-异山梨醇硝酸酯(1.0g，4.8mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入10％甲醇的氢氧化钠溶液(10mL)。反应得到黄色油状物(0.81g，98％)，此粗品无需纯化可直接用于下一步反应。ESI-MS m/z：230[M+Na]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：1.75(d，1H，SH，J＝7.8Hz)，3.35-3.43(m，1H，IsH-2)，3.76-4.07(m，4H，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′)，4.40(d，1H，IsH-3，J＝4.8Hz)，4.95(t，1H，IsH-4，J＝5.0Hz)，5.36(m，1H，IsH-5).
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-单硝酸酯(I10)的合成
将2-(α-乙酰氧基正戊基)苯甲酸(0.75g，3.0mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，加入草酰氯(0.38mL，3.9mmol)，室温搅拌8h，减压蒸除溶剂得到对应的酰氯。将2-硫代-5-异山梨醇单硝酸酯(0.62g，3.0mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，0℃下加入DMAP(0.73mg，6.0mmol)搅拌10min。将上述得到的酰氯溶于无水二氯甲烷(20mL)中，滴加到此反应混合液中，0℃搅拌反应4h，反应液倾入冰水中，乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：6∶1，V/V)，得淡黄色油状物(1.21g，92％)。ESI-MS m/z：435[M+Na]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：0.89(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)，1.32-1.44(m，4H，2×CH2)，1.79-1.83(m，2H，CH2)，2.04(s，3H，COCH3)，3.58-4.32(m，5H，IsH-2，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′)，4.61(m，1H，IsH-3)，4.96(m，1H，IsH-4)，5.35(m，1H，IsH-5)，6.13(m，1H，OCH)，7.30-7.36(m，1H，ArH)，7.52(m，2H，ArH)，7.92(d，1H，ArH，J＝7.8Hz).
实施例11
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯(I11)的合成
将2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-氯乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯(0.77g，1.6mmol)溶于二氯甲烷(25mL)，加入二甲胺(0.35g，4.8mmol)和三乙胺(0.49g，4.8mmol)反应12h，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：2∶1，V/V)，得到无色油状物(0.69g，83％)。将所得油状物溶于1M乙酸乙酯的氯化氢溶液转化为相应的盐酸盐，m.p.126-128℃。ESI-MS m/z：511[M+H]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：0.87(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)，1.09-1.40(m，10H，2×CH3，2×CH2)，1.85-1.87(m，2H，CH2)，3.14(m，4H，2×NCH2)，3.87-4.29(m，7H，IsH-2，COCH2N，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′)，4.51(d，1H，IsH-3，J＝4.8Hz)，4.99(t，1H，IsH-4，J＝5.1Hz)，5.54(m，1H，IsH-5)，6.18(m，1H，OCH)，7.48-7.53(m，1H，ArH)，7.66(m，2H，ArH)，7.84(d，1H，ArH，J＝7.8Hz)，9.84(br s，1H，NH+).
实施例12
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯(I12)的合成
参照实施例11的方法，将2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-氯乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯(0.97g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(25mL)，加入哌啶(0.51g，6.0mmol)和三乙胺(0.61g，6.0mmol)反应12h，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：2∶1，V/V)，得到无色油状物(0.91g，85％)。将所得油状物溶于1M乙酸乙酯的氯化氢溶液转化为相应的盐酸盐，m.p.84-86℃。ESI-MS m/z：523[M+H]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：0.86(t，3H，CH3，J＝6.9Hz)，1.29-1.33(m，4H，2×CH2)，1.65-1.86(m，8H，4×CH2)，2.94-3.34(m，4H，2×NCH2)，3.89-4.29(m，7H，COCH2N，IsH-2，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′)，4.52(d，1H，IsH-3，J＝4.8Hz)，4.98(t，1H，IsH-4，J＝5.1Hz)，5.54(m，1H，IsH-5)，6.20(m，1H，OCH)，7.50-7.53(m，1H，ArH)，7.65(m，2H，ArH)，7.83(d，1H，ArH，J＝7.8Hz)，10.10(br s，1H，NH+).
实施例13
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-吗啡啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯(I13)的合成
参照实施例11的方法，将2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-氯乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯(0.70g，1.5mmol)溶于二氯甲烷(25mL)，加入吗啡啉(0.39g，4.5mmol)和三乙胺(0.46g，4.5mmol)反应12h，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：2∶1，V/V)，得到无色油状物(0.71g，90％)。将所得油状物溶于1M乙酸乙酯的氯化氢溶液转化为相应的盐酸盐，m.p.106-108℃。ESI-MS m/z：525.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：0.89(t，3H，CH3，J＝6.3Hz)，1.21-1.35(m，4H，2×CH2)，1.81-1.86(m，2H，CH2)，2.56(m，4H，2×CH2O)，3.72(m，4H，2×NCH2)，3.91-4.32(m，7H，IsH-2，COCH2N，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′)，4.61(d，1H，IsH-3，J＝4.8Hz)，4.96(t，1H，IsH-4，J＝5.1Hz)，5.37(m，1H，IsH-5)，6.21(m，1H，OCH)，7.31-7.37(m，1H，ArH)，7.51(m，2H，ArH)，7.76(d，1H，ArH，J＝7.8Hz)，13.70(br s，1H，NH+).
实施例14
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-吡啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯(I14)的合成
参照实施例11的方法，将2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-氯乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯(0.77g，1.6mmol)溶于二氯甲烷(25mL)，加入吡咯烷(0.35g，4.8mmol)和三乙胺(0.49g，4.8mmol)反应12h，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：2∶1，V/V)，得到无色油状物(0.71g，85％)。将所得油状物溶于1M乙酸乙酯的氯化氢溶液转化为相应的盐酸盐，m.p.114-116℃。ESI-MS m/z：509[M+H]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：0.87(t，3H，CH3，J＝6.9Hz)，1.29-1.40(m，4H，2×CH2)，1.83-1.91(m，2H，CH2)，3.04(m，4H，2×CH2)，3.53(m，2H，2×NCH2)，3.87-4.13(m，5H，IsH-2，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′)，4.37(m，2H，COCH2N)，4.51(d，1H，IsH-3，J＝4.8Hz)，4.99(t，1H，IsH-4，J＝5.1Hz)，5.55(m，1H，IsH-5)，6.17(m，1H，OCH)，7.47-7.53(m，1H，ArH)，7.67(m，2H，ArH)，7.84(d，1H，ArH，J＝7.8Hz)，10.90(br s，1H，NH+).
实施例15
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-二甲胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯(I15)的合成
参照实施例11的方法，将2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-氯乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯(0.57g，1.2mmol)溶于二氯甲烷(25mL)，加入二甲胺盐酸盐(0.29g，3.6mmol)和三乙胺(0.36g，3.6mmol)反应12h，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：2∶1，V/V)，得到无色油状物(0.42g，75％)。将所得油状物溶于1M乙酸乙酯的氯化氢溶液转化为相应的盐酸盐，m.p.177-179℃。ESI-MSm/z：467[M+H]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：0.87(t，3H，CH3，J＝6.9Hz)，1.28-1.32(m，4H，2×CH2)，1.82-1.91(m，2H，CH2)，2.79(m，6H，2×NCH3)，3.89-4.13(m，5H，IsH-2，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′)，4.35(m，2H，COCH2N)，4.52(d，1H，IsH-3，J＝4.8Hz)，4.99(t，1H，IsH-4，J＝5.1Hz)，5.54(m，1H，IsH-5)，6.21(m，1H，OCH)，7.48-7.53(m，1H，ArH)，7.66(m，2H，ArH)，7.83(d，1H，ArH，J＝7.8Hz)，10.50(br s，1H，NH+).
实施例16
2-硫基-异山梨醇的合成
将2-硫代乙酰基-异山梨醇(1.0g，4.9mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入10％甲醇的氢氧化钠溶液(10mL)，室温搅拌1min。向反应混合液中加入浓盐酸至PH2-3，减压蒸去甲醇，水层用乙酸乙酯萃取两次，有机相以饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得黄色油状物(0.78g，99％)，此粗品无需纯化可直接用于下一步反应。ESI-MS m/z：185[M+Na]+；1HNMR(CDCl3，300Hz，δ)：1.75(d，1H，SH，J＝8.0Hz)，2.60-2.80(br s，1H，OH)，3.36-3.48(m，1H，IsH-2)，3.56-4.16(m，4H，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′)，4.25(d，1H，IsH-3)，4.45(m，1H，IsH-4)，4.60(m，1H，IsH-5).
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-氯乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯的合成
将2-(α-氯乙酰氧基正戊基)苯甲酸(0.84g，3.1mmol)与草酰氯(0.39mL，4.0mmol)反应制备酰氯。然后滴入2-硫代异山梨醇(0.64mg，3.1mmol)和DMAP(0.75mg，6.2mmol)的混合溶液中，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：6∶1，V/V)，得淡黄色油状物(1.17g，88％)。ESI-MS m/z：451[M+Na]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：0.89(t，3H，CH3，J＝6.6Hz)，1.32-1.43(m，4H，2×CH2)，1.79-1.83(m，2H，CH2)，3.62-4.34(m，7H，IsH-2，COCH2N，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′，IsH-3)，4.45-4.47(m，2H，IsH-4，IsH-5)，6.12(m，1H，OCH)，7.30-7.36(m，1H，ArH)，7.52(m，2H，ArH)，7.75(d，1H，ArH，J＝7.8Hz).
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-吡咯基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯(I16)的合成
参照实施例11的方法，将2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-氯乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯(1.1g，2.6mmol)溶于二氯甲烷(25mL)，加入吡咯烷(0.51g，7.2mmol)和三乙胺(0.77g，7.2mmol)反应12h，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：2∶1，V/V)，得到无色油状物(0.99g，82％)。将所得油状物溶于1M乙酸乙酯的氯化氢溶液转化为相应的盐酸盐，m.p.188-190℃。ESI-MS m/z：464[M+H]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：0.90(t，3H，CH3，J＝6.9Hz)，1.33(m，4H，2×CH2)，1.89-1.91(m，2H，CH2)，2.15(m，4H，2×CH2)，3.07-3.16(m，2H，NCH2)，3.36-4.37(m，8H，NCH2.IsH-2，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′，COCH2N)，4.59-4.65(m，2H，IsH-4，IsH-5)，6.33(m，1H，OCH)，7.33-7.43(m，1H，ArH)，7.57(m，2H，ArH)，7.82(d，1H，ArH，J＝7.8Hz)，13.10(br s，1H，NH+).
实施例17
异山梨醇-2-[2-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯的合成
将2-(α-乙酰氧基正戊基)苯甲酸(0.95g，3.8mmol)与草酰氯(0.48mL，4.9mmol)反应制备酰氯，然后滴入异山梨醇(1.11g，7.6mmol)和氢化钠(0.18g，7.6mmol)的混合液中，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：2∶1，V/V)，得到无色油状物(0.61g，43％)。ESI-MS m/z：401[M+Na]+；1HNMR(CDCl3，300Hz，δ)：0.90(t，3H，CH3，J＝6.9Hz)，1.23-1.45(m，4H，2×CH2)，1.78-1.84(m，2H，CH2)，2.06(s，3H，COCH3)，3.64-4.15(m，4H，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′)，4.32(s，1H，IsH-3)，4.45(d，1H，IsH-4，J＝4.5Hz)，4.96(t，1H，IsH-5，J＝4.8Hz)，5.33-5.39(m，1H，IsH-2)，6.52-6.56(m，1H，OCH)，7.26-7.34(m，1H，ArH)，7.52(m，2H，ArH)，7.90(d，1H，ArH，J＝7.8Hz).
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-乙酸酯(I17)的合成
将异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯(0.54g，1.4mmol)和氢化钠(0.07g，2.8mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，0℃下滴加乙酰氯(0.22g，2.8mmol)，滴毕，室温搅拌8h，过滤，浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：4∶1，V/V)，得无色油状物(0.52g，88％)。ESI-MS m/z：443[M+Na]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：0.91(t，3H，CH3，J＝6.9Hz)，1.33-1.42(m，4H，2×CH2)，1.77-1.84(m，2H，CH2)，2.06-2.14(s，3H，2×COCH3)，3.81-4.18(m，4H，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′)，4.65(d，1H，IsH-3，J＝4.5Hz)，4.92(t，1H，IsH-4，J＝5.1Hz)，5.19(m，1H，IsH-5)，5.45(m，1H，IsH-2)，6.52(m，1H，OCH)，7.28-7.34(m，1H，ArH)，7.52(m，2H，ArH)，7.86(m，1H，ArH，J＝7.5Hz).
实施例18
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝氧乙酸酯(I18)的合成
参照实施例17的方法，将异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯(0.84g，2.2mmol)和氢化钠(0.11g，4.4mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL1)中，0℃下滴加硝氧乙酰氯(0.61g，4.4mmol)，滴毕，室温搅拌8h，过滤，浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：4∶1，V/V)，得无色油状物(0.64g，58％)。ESI-MS m/z：504[M+Na]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：0.89(t，3H，CH3，J＝6.6Hz)，1.34-1.43(m，4H，2×CH2)，1.79-1.83(m，2H，CH2)，2.05(s，3H，COCH3)，3.85-4.19(m，4H，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′)，4.66(d，1H，IsH-3，J＝4.5Hz)，4.86-4.98(m，3H，IsH-4，COCH2ONO2)，5.27-5.32(m，1H，IsH-5)，5.47(d，1H，IsH-2，J＝3.0Hz)，6.47(t，1H，OCH，J＝3.5Hz)，7.28-7.33(m，1H，ArH)，7.52(d，2H，ArH，J＝4.0Hz)，7.83(d，1H，ArH，J＝7.8Hz).
实施例19
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-(β-硝氧)丙酸酯(I19)的合成
参照实施例17的方法，将异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯(0.66g，1.7mmol)和氢化钠(0.08g，3.4mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，0℃下滴加β-硝氧丙酸(0.52g，3.4mmol)，滴毕，室温搅拌8h，过滤，浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：4∶1，V/V)，得无色油状物(0.27g，32％)。ESI-MS m/z：518[M+Na]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：0.89(t，3H，CH3，J＝6.6Hz)，1.33-1.41(m，4H，2×CH2)，1.77-1.81(m，2H，CH2)，2.05(s，3H，COCH3)，2.84(t，2H，COCH2，J＝6.3Hz)，3.82-4.17(m，4H，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′)，4.65(d，1H，IsH-3，J＝4.5Hz)，4.69-4.82(m，2H，CH2ONO2)，4.94(t，1H，IsH-4，J＝4.9Hz)，5.21-5.26(m，1H，IsH-5)，5.46(d，1H，IsH-2，J＝3.1Hz)，6.52(t，1H，OCH，J＝6.4Hz)，7.28-7.33(m，1H，ArH)，7.52(d，2H，ArH，J＝3.9Hz)，7.85(d，1H，ArH，J＝7.8Hz).
实施例20
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-苯甲酸酯(I20)的合成
参照实施例17的方法，将异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯(0.96g，2.5mmol)和氢化钠(0.12g，5.1mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，0℃下滴加苯甲酰氯(0.70g，5.1mmol)，滴毕，室温搅拌8h，过滤，浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：4∶1，V/V)，得无色油状物(0.87g，72％)。ESI-MS m/z：505[M+Na]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：0.91(t，3H，CH3，J＝6.9Hz)，1.25-1.47(m，4H，2×CH2)，1.78-1.83(m，2H，CH2)，2.05(s，3H，COCH3)，4.05-4.12(m，4H，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′)，4.71(d，1H，IsH-3，J＝4.8Hz)，5.05(t，1H，IsH-4，J＝5.1Hz)，5.41(m，1H，IsH-5)，5.50(m，1H，IsH-2)，6.45-6.55(m，1H，OCH)，7.26-7.33(m，1H，ArH)，7.43-7.61(m，5H，ArH)，7.86(m，1H，ArH，J＝7.5Hz)，8.05(d，1H，ArH，J＝7.5Hz).
实施例21
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-(4″-硝氧亚甲基)苯甲酸酯(I21)的合成
参照实施例17的方法，将异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯(0.54g，1.4mmol)和氢化钠(0.07g，2.8mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，0℃下滴加4-硝氧亚甲基苯甲酰氯(0.60g，2.8mmol)，滴毕，室温搅拌8h，过滤，浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯：4∶1，V/V)，得无色油状物(0.27g，32％)。ESI-MS m/z：580[M+Na]+；1H NMR(CDCl3，300Hz，δ)：0.91(t，3H，CH3，J＝6.9Hz)，1.25-1.47(m，4H，2×CH2)，1.78-1.83(m，2H，CH2)，2.05(s，3H，COCH3)，4.05-4.12(m，4H，IsH-6，IsH-6′，IsH-1，IsH-1′)，4.71(d，1H，IsH-3，J＝4.8Hz)，5.05(t，1H，IsH-4，J＝5.1Hz)，5.41-5.50(m，4H，IsH-5，IsH-2，CH2)，6.45-6.55(m，1H，OCH)，7.26-7.33(m，1H，ArH)，7.43-7.61(m，5H，ArH)，7.86(m，1H，ArH，J＝7.5Hz)，8.05(d，1H，ArH，J＝7.5Hz).
Claims (10)
1.通式I所示的苯甲酸异山梨醇酯类化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R代表氢原子、C1-C6烷基或NR1R2；
R1和R2可相同或不同，并独立代表氢原子、C1-C4烷基、R1和R2与其所连接的氮原子一起形成5至7元脂肪杂环或芳杂环，该环基可任意地由下述相同或不同的取代基单取代至五取代，所述取代基包括：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基或卤素；
X代表氧原子或硫原子；
Y代表OH、ONO2或OCOR3；
R3代表C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6炔基、苯基、取代苯基、苄基、芳杂环或取代芳杂环；其中所述的取代基是指被1个或多个选自卤素、羟基、甲基、硝氧亚甲基、C1-C6烷氧基，各取代基可以相同或不相同。
2.根据权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R代表氢原子、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺、二正丁胺基、吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、咪唑基、4-羟基哌啶基、4-甲基哌啶基或N-甲基哌嗪基；
X代表氧原子或硫原子；
Y代表OH、ONO2或OCOR3；
R3代表C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6炔基、苯基、取代苯基、苄基、芳杂环或取代芳杂环；其中所述的取代基是指被1个或多个选自卤素、羟基、甲基、硝氧亚甲基、C1-C6烷氧基，各取代基可以相同或不相同。
3.根据权利要求2所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R代表氢原子、二甲胺基、二乙胺基、吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、咪唑基或N-甲基哌嗪基；
X代表氧原子或硫原子；
Y代表OH、ONO2或OCOR3；
R3代表C1-C6烷基、苯基、取代苯基、芳杂环或取代芳杂环；其中所述的取代基是指被1个或多个选自卤素、羟基、甲基、硝氧亚甲基，各取代基可以相同或不相同。
4.根据权利要求1至2所述的苯甲酸异山梨醇酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-二甲胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-吡啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-吗啡啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-咪唑基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-N-甲基哌嗪基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-吡啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-二甲胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-二甲胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-吡啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-吗啡啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-吡啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-甲胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-乙酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝氧乙酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-(β-硝氧)丙酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-苯甲酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-(4″-硝氧亚甲基)苯甲酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-(3″-硝氧亚甲基)苯甲酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-(2″-硝氧亚甲基)苯甲酸酯。
5.根据权利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，所述化合物进一步优选自：
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-吗啡啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-吡啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-二甲胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-咪唑基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-N-甲基哌嗪基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-吡啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-二乙胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-哌啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-吗啡啉基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-吡啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-二甲胺基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝酸酯；
2-硫代异山梨醇-2-[2′-(α-吡啶基乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-乙酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-硝氧乙酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-(β-硝氧)丙酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-苯甲酸酯；
异山梨醇-2-[2′-(α-乙酰氧)正戊基]苯甲酸酯-5-(4″-硝氧亚甲基)苯甲酸酯。
6.权利要求1所述的苯甲酸异山梨醇酯类化合物的制备方法，其特征在于：
a)当R为NR1R2时，通式I中所示的苯甲酸异山梨醇酯类化合物的制备方法如下：
化合物(II)在碱的作用下脱去乙酰基得到化合物(III)；丁苯酞经皂化反应后在-10-0℃酸化游离出化合物(IV)，IV在-10-0℃与氯乙酰氯成酯，得到化合物(V)，V与草酰氯反应制成酰氯后，分别与化合物(III)、异山梨醇或2-硫代异山梨醇反应，得到化合物(VI)和(VII)，VI再与相应的胺类化合物(HNR1R2)反应，转化为目标物(I)，或者VII在氢化钠的作用下与酰氯(R3CH2COCl)成酯，得到化合物(VIII)，VIII再与相应的胺类化合物(HNR1R2)反应，转化为目标物(I)；合成路线如下：
其中，R1、R2、R3、X和Y的定义如前所述；
b)当R为氢原子或C1-C6烷基时，通式I中所示的苯甲酸异山梨醇酯类化合物的制备方法如下：
化合物(IV)在-10-0℃下与酰氯(RCH2COCl)成酯得到化合物(IX)，IX制成酰氯后分别与化合物(III)、异山梨醇或2-硫代异山梨醇反应，分别得到目标物(I)和化合物(X)，X再在氢化钠的作用下与酰氯(R3CH2COCl)成酯得到目标物(I)；合成路线如下：
其中，R3、X和Y的定义如前所述；
7.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述的通式I化合物、混旋体、光学异构体或其药学上可接受的盐及载体。
8.权利要求1的通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗与血小板聚集有关的疾病的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，其特征在于：通式I化合物或其药学上可接受的盐可用于制备预防和治疗心脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍药物、抗血小板聚集药物、抗血栓药物、抗痴呆药物、抗糖尿病及其并发症药物。
10.权利要求9的用途，其特征在于：心脑缺血性疾病是心肌梗死、心绞痛、心律失常、冠心病、脑缺血、中风、脑梗死或缺血性神经退行性疾病。
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