EP3049410A1 - Substituierte phenylalanin-derivate als faktor xia modulatoren - Google Patents

Substituierte phenylalanin-derivate als faktor xia modulatoren

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Publication number
EP3049410A1
EP3049410A1 EP14772148.4A EP14772148A EP3049410A1 EP 3049410 A1 EP3049410 A1 EP 3049410A1 EP 14772148 A EP14772148 A EP 14772148A EP 3049410 A1 EP3049410 A1 EP 3049410A1
Authority
EP
European Patent Office
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alkyl
amino
substituted
hydrogen
group
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP14772148.4A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ulrike RÖHN
Manuel ELLERMANN
Julia Strassburger
Astrid WENDT
Susanne Röhrig
Robert Alan WEBSTER
Martina Victoria Schmidt
Adrian Tersteegen
Kristin BEYER
Martina SCHÄFER
Anja BUCHMÜLLER
Christoph Gerdes
Michael Sperzel
Steffen SANDMANN
Stefan Heitmeier
Alexander Hillisch
Jens Ackerstaff
Carsten TERJUNG
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Priority to EP14772148.4A priority Critical patent/EP3049410A1/de
Publication of EP3049410A1 publication Critical patent/EP3049410A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to substituted phenylalanine derivatives and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases and / or perioperative severe blood loss.
  • Blood clotting is a protective mechanism of the organism that can rapidly and reliably "seal" defects in the blood vessel wall, thus preventing or minimizing blood loss, and hemostasis following vascular injury is essentially through the coagulation system, where an enzymatic cascade becomes more complex It involves numerous clotting factors, each of which, once activated, converts the next inactive precursor to its active form, transforming the soluble fibrinogen into the insoluble fibrin at the end of the cascade Traditionally, one differentiates between the intrinsic and the extrinsic system in blood coagulation, which culminate in a final common pathway, where factors Xa and IIa (thrombin) play key roles: Factor Xa bundles the signals of the two ger because it is produced both by Factor VIIa / Tissue Factor (extrinsic pathway) and the Tenase complex (intrinsic pathway) by reaction of Factor X. The activated serine protease Xa cleaves prothrombin to thrombin, which
  • coagulation is initiated by binding of activated factor VIIa to tissue factor (TF).
  • TF tissue factor
  • the resulting complex activates factor X, which in turn leads to thrombin generation with subsequent production of fibrin and platelet activation (via PAR-1) as hemorrhagic end-products of hemostasis.
  • PAR-1 tissue factor
  • the rate of thrombin production is small and limited by the appearance of TFPI as an inhibitor of the TF-FVIIa-FX complex.
  • a key component of the transition from initiation to amplification and propagation of coagulation is factor XIa.
  • Thrombin activated in positive feedback loops in addition to Factor V and Factor VIII and Factor XI to Factor XIa, which converts Factor IX to Factor IXa and on the thus generated Factor IXa / Factor VIIIa complex quickly larger amounts of Factor Xa produced. This triggers the production of large amounts of thrombin, which leads to strong thrombus growth and stabilizes the thrombus.
  • fibrinolysis Upon activation of plasminogen by tissue plasminogen activator (tPA), the active serine protease, plasmin, cleaves polymerized fibrin and thus degrades the thrombus. This process is called fibrinolysis - with plasmin as the key enzyme.
  • tissue plasminogen activator tPA
  • Uncontrolled activation of the coagulation system or defective inhibition of the activation processes can cause the formation of local thromboses or emboli in vessels (arteries, veins, lymphatics) or cardiac cavities. This can lead to serious thrombotic or thromboembolic disorders.
  • systemic hypercoagulability can lead to consumption coagulopathy in the context of disseminated intravascular coagulation.
  • Thromboembolic disorders are the most common cause of morbidity and mortality in most industrialized countries [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th Ed., 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].
  • heparin In the therapy and prophylaxis of thromboembolic diseases, on the one hand heparin is used, which is administered parenterally or subcutaneously. Due to more favorable pharmacokinetic properties, although increasingly low molecular weight heparin is nowadays increasingly preferred; However, the known disadvantages described below can not thereby also be avoided be avoided, which consist in the therapy with heparin. Thus, heparin is orally ineffective and has only a comparatively low half-life.
  • a second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists. These include, for example, 1,3-indandiones, but especially compounds such as warfarin, phenprocoumon, dicumarol and other coumarin derivatives, which are unsuitable for the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation factors in the liver. Due to the mechanism of action, the effect is only very slow (latency until the onset of action 36 to 48 hours). Although the compounds can be administered orally, due to the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index, a complex individual adjustment and observation of the patient is necessary [J. Hirsh, J. Dalen, D.R.
  • the therapeutic range is of central importance: The distance between the therapeutically effective dose for anticoagulation and the dose at which bleeding can occur should be as large as possible so that maximum therapeutic efficacy is achieved with a minimal risk profile.
  • W089 / 11852 describes inter alia substituted phenylalanine derivatives for the treatment of pancreatitis and WO 2007/070816 describes substituted thiophene derivatives as factor XIa inhibitors.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein alkyl is substituted with one substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluorine,
  • R is hydrogen, fluorine or chlorine, and R together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, which heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, chlorine , Cyano, hydroxy, C 1 -C 3 -alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents fluorine, or wherein alkyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluoro,
  • R 9 represents hydrogen, fluorine or chlorine, represents hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy, represents hydrogen, fluorine, chlorine, C 1 -C 4 -alkyl, methoxy or trifluoromethyl, represents hydrogen or fluorine, amino, cyano , hydroxymethyl, methyl, Ci-C 3 alkoxy, C 3 alkylamino, C 1 -C3- alkoxycarbonyl, -S (O) 2 NR 10 R n, -C (0) NR 12 R 13 or -NR 14 (CO) R 15 , where alkoxy is substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 5 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl, piperid
  • R 10 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, benzyl or a carbon atom-bonded 4- to 8-membered heterocyclyl,
  • R 11 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, for hydrogen, C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy, C3-C6-cycloalkyl, benzyl or via a carbon atom bonded 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the
  • R 13 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino , Hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, in which alkyl in turn may be substituted with a hydroxy substituent,
  • R is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R is Ci-C t-alkyl, C3-C6-cycloalkyl, phenyl or a 5- to 7-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of Ci-C 3 alkylamino and -NH (CO) CH 2 NH (CO) CH 2 NH 2 , and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • Compounds of the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, as well as those of formula (I), hereinafter referred to as embodiment (e) and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configuration isomers or given also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds according to the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C1, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • Certain isotopic variants of a compound of the invention may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as an increase in half-life in the body or a reduction in the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules reproduced in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. But are also included salts for pharmaceutical Applications themselves are not suitable but can be used for example for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine and choline.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and am
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • the enantiomers can be separated either directly after the coupling of the L-phenylalanine intermediates with the amine H 2 NR 1 or at a later intermediate of the synthesis or else the compounds according to the invention.
  • the separation of the enantiomers is directly after the coupling of the L-phenylalanine intermediates with the amine
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, 2-methyl-prop-1-yl, n-butyl and fer-butyl.
  • Alkoxy represents a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, 2-methyl-prop-l-oxy, n-butoxy and ieri-butoxy.
  • Alkylamino is an amino group having one or two independently selected identical or different linear or branched alkyl radicals, each having 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methylamino, ethylamino, n-propylamino, iso-propylamino, A ⁇ N- Dimethylamino, A ⁇ N-Diemylamino, N-ethyl-N-memylamino, N-Met yl-nn-propylamino, N-iso-propyl-Nn-propylamino and A ⁇ N-diisopropylamino.
  • C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl radical.
  • Alkoxycarbonyl is a linear or branched alkoxy radical which is bonded via a carbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and with preference for methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl and tert-butylcarbonyl. butoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl is an amino group having one or two independently selected identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 3 carbon atoms, and which is bonded via a carbonyl group, by way of example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl , iso-propylaminocarbonyl, A ⁇ N-dimemylaminocarbonyl, JV, JV-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-iso-propyl-Nn-propylaminocarbonyl and A ⁇ N-diisopropylaminocarbonyl.
  • C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Cycloalkyl represents a monocyclic cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • Heterocyclyl bonded via a nitrogen atom in the definition of the radical R 4 is a saturated or partially unsaturated monocyclic radical which is bonded via a nitrogen atom having 5 or 6 ring atoms, and up to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO 2 , where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl and piperazinyl, more preferably morpholinyl and piperazinyl.
  • R 10 and R 12 is a saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic radical which is bonded via a carbon atom having 4 to 8 ring atoms, preferably 5 or 6 Ring atoms, and up to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO 2 , wherein a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably for azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] octane
  • ring atoms 4 to 7 ring atoms, preferably 5 or 6 ring atoms, and up to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO 2 , wherein a nitrogen atom is also a N-oxide, for example and preferably azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl and Azepanyl, most preferably morpholinyl, piperidinyl and piperazinyl.
  • a nitrogen atom is also a N-oxide, for example and preferably azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl,
  • 5-membered heteroaryl in the definition of the radical R 5 is an aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 4 heteroatoms and / or hetero groups from the series S, O, N, SO and SO 2 , where a nitrogen atom is also an N- May be exemplified and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl and tetrazolyl, more preferably triazolyl and tetrazolyl, most preferably tetrazolyl.
  • 5-membered heterocycle in the definition of the radicals R 7 and R 8 is a saturated, partially unsaturated or aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series S, O, N, SO and SO 2, wherein a nitrogen atom may also form an N-oxide.
  • This 5-membered heterocycle together with the phenyl ring to which it is attached is by way of example and preferably 2,3-dihydro-1-benzothiophene-5-yl, 1,3-dihydro-2-benzothiophene-5-yl, 2 , 3-dihydro-1-benzofuran-5-yl, 1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl, indolin-5-yl, isoindolin-5-yl, 2,3-dihydro-1 / i-indazole -5-yl, 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, l, 3-dihydro-2, l-benzoxazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazole-5 - yl, l, 3-dihydro-2, l-benzothiazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzothi
  • 5- to 7-membered heterocyclyl in the definition of the radical R 15 is a saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic radical having 5 to 7 ring atoms, preferably 5 or 6 ring atoms, and up to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO 2 , where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, 3 Azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl and azepanyl, more preferably piperidinyl and tetrahydropyranyl.
  • R is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group from hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents fluorine, or wherein alkyl is substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluoro,
  • R is hydrogen or fluorine
  • R 7 and R 8 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, it being possible for the heterocycle to be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, chlorine, hydroxy, C 1 -C 4 3 alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents fluorine, or wherein alkyl is substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluoro,
  • R 9 is hydrogen or fluorine, is hydrogen, fluorine, methyl or methoxy, is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl, is hydrogen, amino, hydroxymethyl, -S (O) 2 NR 10 R n , -C (O) NR 12 R 13 or -NR 14 (CO) R 15 , wherein
  • R 10 is hydrogen, methyl, ethyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
  • R 11 is hydrogen, methyl or ethyl, or
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C / t-alkyl .
  • R 12 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, in which heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of Ci-C / t-alkyl,
  • R 13 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl or iso-propyl, or R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C / t-alkyl , R 14 is hydrogen, methyl or ethyl,
  • R 15 is C 1 -C 4 -alkyl or a 5- to 7-membered heterocyclyl, in which alkyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of C 1 -C 3 -alkylamino and -NH (CO) CH 2 NH ( CO) CH 2 NH 2 , and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • a substituent selected from the group consisting of C 1 -C 3 -alkylamino and -NH (CO) CH 2 NH ( CO) CH 2 NH 2 , and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • R 1 is a group of the formula
  • R 5 is 5-membered heteroaryl
  • R is hydrogen
  • R 2 is hydrogen
  • R 3a is hydrogen
  • R 3b is hydrogen, amino, hydroxymethyl, -S (O) 2 NR 10 R n , -C (O) NR 12 R 13 or -NR 14 (CO) R 15 , wherein R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle,
  • R 12 represents methyl, ethyl or a 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom
  • R 13 is hydrogen, methyl or ethyl, or
  • R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R 14 is hydrogen
  • R 15 is GC t-alkyl or a 5- to 7-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of Ci-Cj-alkylamino and -NH (CO) CH 2 NH (CO) CH 2 NH2, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • R 1 is a group of the formula
  • R 3 is 5-membered heteroaryl
  • R 6 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen
  • R 3a is hydrogen
  • R 3b is hydrogen, amino, hydroxymethyl or -C (O) NR 12 R 13 , wherein
  • R 12 represents methyl, ethyl or a 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom
  • R 13 is hydrogen, methyl or ethyl, or
  • R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • R 1 is a group of the formula
  • R 5 is tetrazolyl
  • R 6 is hydrogen, R 2 is hydrogen, R 3a is hydrogen, R 3b is hydrogen,
  • R 4 is amino, hydroxymethyl or -C (O) NR 12 R 13 , in which
  • R 12 is piperidinyl bound to methyl, ethyl or via a carbon atom
  • R 13 is hydrogen, methyl or ethyl, or R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached are a morpholinyl,
  • R 1 is a group of the formula
  • R 5 is tetrazolyl
  • R 6 is hydrogen
  • R 4 represents amino, cyano, hydroxymethyl, Ci-C3-alkoxy, Ci-C3-alkylamino, C1 -C3- alkoxycarbonyl, -S (O) 2 NR 10 R n are preferably , -C (O) NR 12 R 13 or -NR 14 (CO) R 15 , wherein alkoxy is substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-Cs-alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein
  • R 10 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, benzyl or a carbon atom-bonded 4- to 8-membered heterocyclyl,
  • R 11 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino , Hydroxycarbonyl, Ci-Gt-alkyl, Ci-C3-alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, Ci-C t -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and Ci-C3-alkylaminocarbonyl,
  • R 12 is hydrogen, GC 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, benzyl or a carbon atom bonded 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2
  • Substituents independently of one another are selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH , Morpholinyl, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy
  • Substituents fluorine, and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-Gt-alkyl, Ci-C3-alkylamino, Ci-C t-alkoxycarbonyl .
  • Aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl wherein alkyl and alkylamino in turn may be substituted with 1 to 5 fluorine substituents, and wherein heterocyclyl may additionally be substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and
  • R 13 is hydrogen or C 1 -C 8 -alkyl
  • R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino , Hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, in which Alkyl in turn may be substituted with a hydroxy substituent,
  • R 14 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 15 is C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl or a 5- to 7-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of C 1 -C 3 -alkylamino and -NH (CO) CH 2 NH (CO) CH 2 NH 2 .
  • Preference is also given to compounds of the formula (I) in which
  • R 4 is amino, hydroxymethyl or -C (O) NR 12 R 13 , wherein
  • R 12 is piperidinyl bound to methyl, ethyl or via a carbon atom
  • R 13 is hydrogen, methyl or ethyl, or
  • R 12 and R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached form a morpholinyl, piperidinyl or piperazinyl.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, where the compounds of the formula
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 3b and R 4 have the meaning given above, are reacted with an acid.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, dioxane is preferred.
  • Acids are for example trifluoroacetic acid or hydrogen chloride in dioxane, preferred is hydrogen chloride in dioxane.
  • R 1 and R 2 have the abovementioned meaning, and X 1 is bromine or iodine, with compounds of the formula
  • R 3a , R 3b and R 4 have the abovementioned meaning
  • Q 1 is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or is reacted under Suzuki coupling conditions, or
  • R 1 and R 2 have the meaning given above, and Q 2 is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or
  • R 3 , R 3b and R 4 have the abovementioned meaning
  • X 2 is bromine or iodine
  • R 2 , R 3 , R 3b and R 4 have the abovementioned meaning
  • R 1 has the meaning given above, be reacted in the presence of a dehydrating reagent.
  • reaction according to process [A] is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, optionally in the presence of an additional reagent, optionally in a microwave, preferably in a temperature range from room temperature to 150 ° C at atmospheric pressure to 3 bar.
  • catalysts are conventional palladium catalysts for Suzuki reaction conditions, preferably catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate / triscyclohexylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (diphenylphosphineferrocenyl) palladium (II) chloride, 1,3-bis (2,6-bis) diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chloro) - (1,3-dimesityl-l, 3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene) palladium, palladium (II) acetate / Dicyclohexyl- (2 ', 4
  • Additional reagents are for example potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium tert-butoxide, cesium fluoride or potassium phosphate, which may be present in aqueous solution, preference is given to additional reagents such as potassium acetate or a mixture of potassium acetate and sodium carbonate.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile, or mixtures of the solvents with alcohols, such as methanol or ethanol and / or water, preferred is toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene
  • carboxamides such as dimethylformamide or dimethylacetamide
  • alkylsulfoxides such as dimethylsulfoxide, or N-
  • the compounds of the formula (IV) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • the reaction according to method [B] is carried out as described for method [A].
  • the compounds of the formula (VI) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • the reaction according to process [C] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C to reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Suitable dehydrating reagents for this purpose are, for example, carbodiimides, such as e.g. ⁇ , ⁇ '-diethyl, A ⁇ A ⁇ '- dipropyl, A ⁇ A ⁇ ' - diisopropyl-, A ⁇ W-dicyclohexylcarbodiimide, N - ⁇ - Dimefhylamino- isopropy ⁇ -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulphate or 2-tert.-butyl-5
  • bases are alkali metal carbonates, such as, for example, sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines, for example triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preference is given to diisopropylethylamine.
  • alkali metal carbonates such as, for example, sodium or potassium carbonate
  • organic bases such as trialkylamines, for example triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preference is given to diisopropylethylamine.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, or other solvents such as nitromethane, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of the solvents, preferably tetrahydrofuran or dimethylformamide or a mixture of dimethylformamide and pyridine.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane
  • hydrocarbons such as benzene
  • other solvents such as nitromethane, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of the solvents, preferably tetrahydrofuran or dimethylformamide or a mixture of dimethylformamide and pyridine.
  • the compounds of the formula (VIII) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • R 2 has the abovementioned meaning, and X 1 is bromine or iodine, are reacted with compounds of formula (VIII) in the presence of a dehydrating reagent.
  • the compounds of the formula (IX) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • the compounds of formula (V) are known or may be prepared by reacting compounds of formula (4) with 4,4,4 ', 4', 5,5,5 ', 5'-octamethyl-2,2'-bi -l, 3,2-dioxaborolane.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, optionally in the presence of an additional reagent, optionally in a microwave, preferably in a temperature range from room temperature to 150 ° C at atmospheric pressure to 3 bar.
  • Hydroylation in an acidic medium gives the corresponding boronic acids.
  • Working up with potassium hydrogen difluoride solution (KHF 2 solution) gives the corresponding trifluoroborates.
  • Catalysts are, for example, conventional palladium catalysts for the borylation of aryl halides, preferably catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate / triscyclohexylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (diphenylphosphineferrocenyl) palladium (II) chloride, 1,3-bis (2,6-bis) diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chloro) - (1,3-dimesityl-l, 3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene) palladium, palladium (II) acetate
  • Additional reagents are for example potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium or sodium tert-butoxide, cesium fluoride, potassium phosphate or potassium phenoxide, preferably potassium acetate.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile; preference is given to dioxane, dimethylformamide or dimethylsulfoxide.
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene
  • carboxamides such as dimethylformamide or dimethylacetamide
  • alkylsulfoxides such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile
  • the compounds of the formula (VII) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula (IX) with compounds of the formula (IV) under Suzuki coupling conditions.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological activity spectrum and a good pharmacokinetic behavior. These are compounds which influence the proteolytic activity of the serine proteases FXIa and kallikrein and optionally plasmin.
  • the compounds of the present invention inhibit the enzymatic cleavage of substrates which play an essential role in the activation of the blood coagulation cascade and the aggregation of platelets. If the compounds according to the invention inhibit plasmin activity, inhibition of fibrinolysis occurs.
  • the present invention further provides for the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases, preferably thrombotic or thromboembolic diseases and / or thrombotic or thromboembolic complications.
  • diseases in particular cardiovascular diseases, preferably thrombotic or thromboembolic diseases and / or thrombotic or thromboembolic complications.
  • thromboembolic disorders include in particular diseases such as acute coronary syndrome (ACS), heart attack with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable Angina pectoris, reocclusions and restenoses after coronary interventions such as angioplasty, stent or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive diseases, pulmonary embolism, venous thrombosis, especially in deep leg veins and renal veins, transient ischemic attacks and thrombotic and thromboembolic stroke.
  • ACS acute coronary syndrome
  • STEMI heart attack with ST segment elevation
  • non-STEMI non-STEMI
  • stable angina pectoris unstable Angina pectoris
  • reocclusions reocclusions and restenoses after coronary interventions
  • peripheral arterial occlusive diseases such as angioplasty, stent or aortocoronary bypass
  • peripheral arterial occlusive diseases such as angioplasty,
  • the compounds of the invention are therefore also useful in the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolism, such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion , in patients with valvular heart disease or with artificial heart valves.
  • cardiogenic thromboembolism such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia
  • cardiac arrhythmias such as atrial fibrillation
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and prevention of disseminated intravascular coagulation (DIC), which occur, inter alia, in the context of sepsis, but also as a result of operations, tumor diseases, burns or other injuries and can lead to severe organ damage through microthromboses.
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorpo
  • the compounds according to the invention also have an influence on wound healing, for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the locomotor system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases such as asthma, inflammatory lung diseases, Glomerulonephritis and inflammatory bowel diseases, such as Crohn's disease or ulcerative colitis, or acute renal failure into consideration, moreover, also for the prophylaxis and / or treatment of dementia diseases such.
  • atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the locomotor system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases such as asthma, inflammatory lung diseases, Glomerulonephritis and inflammatory bowel diseases, such as Crohn's disease or ulcerative colitis, or acute renal failure into consideration, moreover, also for the prophylaxis and / or treatment of dementia diseases such.
  • the compounds of the present invention can inhibit tumor growth and metastasis, microangiopathies, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and other microvascular diseases, and for the prevention and treatment of thromboembolic complications such as venous thromboembolism. in tumor patients, especially those undergoing major surgery or chemo- or radiotherapy.
  • pulmonary hypertension covers certain forms of pulmonary hypertension as defined, for example, by the World Health Organization (WHO), such as pulmonary arterial hypertension, pulmonary hypertension in diseases of the left heart, pulmonary hypertension in pulmonary disease and / or hypoxia and pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism (CTEPH).
  • WHO World Health Organization
  • CTEPH chronic thromboembolism
  • Pulmonary arterial hypertension includes idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH, formerly referred to as primary pulmonary hypertension), familial pulmonary arterial hypertension (FPAH), and Associated pulmonary arterial hypertension (AP AH) associated with collagenosis, congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HIV infections, use of certain drugs and medications, other diseases (thyroid disease, glycogen storage disorders, Gaucher disease, here medical telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, splenectomy), with diseases with significant venous / capillary involvement such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis, as well as persistent pulmonary hypertension of newborns.
  • Pulmonary hypertension in left heart disease includes left atrial or ventricular disease and mitral or aortic valve failure.
  • Pulmonary hypertension in lung disease and / or hypoxia includes chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness, and plant-related malformations.
  • Pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism includes thromboembolic occlusion of proximal pulmonary arteries, thromboembolic occlusion of distal pulmonary arteries, and non-thrombotic pulmonary embolisms (tumor, parasites, foreign bodies).
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in sarcoidosis, histiocytosis X and Lymphangiomatosis.
  • the substances according to the invention are also suitable for the treatment of pulmonary and hepatic fibroses.
  • the compounds according to the invention also come for the treatment and / or prophylaxis of disseminated intravascular coagulation in the context of infectious disease and / or systemic inflammatory syndrome (SIRS), septic organ dysfunction, septic organ failure and multi-organ failure, acute respiratory distress syndrome (ARDS), acute lung Injury (ALI), septic shock and / or septic organ failure.
  • SIRS systemic inflammatory syndrome
  • septic organ dysfunction septic organ dysfunction
  • septic organ failure and multi-organ failure multi-organ failure
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • ALI acute lung Injury
  • septic shock and / or septic organ failure septic shock and / or septic organ failure.
  • DIC Dispersed Intravascular Coagulation
  • Consumption Coagulopathy hereinafter referred to as "DIC”
  • endothelial damage can result in increased vascular permeability and leakage of fluid and proteins into the extravasal space.
  • organ failure e.g., renal failure, liver failure, respiratory failure, CNS deficits and cardiovascular failure
  • multiple organ failure may occur.
  • DIC DIC
  • the surface of damaged endothelial cells, foreign body surfaces or extravasated extravascular tissue causes massive activation of the coagulation system.
  • coagulation occurs in small vessels of various organs with hypoxia and subsequent organ dysfunction. This can be prevented by the compounds of the invention.
  • coagulation factors e.g., Factor X, prothrombin, and fibrinogen
  • platelets are consumed, which lowers the blood's ability to coagulate and cause severe bleeding.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of hyperfibrinolysis.
  • Prophylaxis and / or treatment can reduce or eliminate severe perioperative blood loss. Strong bleeding occurs in severe surgery, such as. Coronary artery bypass graft surgery, transplantation or hysterectomy, as well as trauma, haemorrhagic shock, or postpartum hemorrhage.
  • perioperative use of extracorporeal circulation systems or filter systems such as, for example, heart lung machine, hemofiltration, hemodialysis, extracorporeal membrane oxygenation or ventricular support system, such as artificial heart, may occur.
  • This also requires anticoagulation, to which the compounds of the invention can also be used.
  • the compounds according to the invention are also suitable for anticoagulation during the renal replacement procedure, for example in continuous veno-venous hemofiltration or intermittent hemodialysis.
  • the compounds according to the invention can also be used for the prevention of coagulation ex vivo, e.g. for the preservation of blood and plasma products, for the cleaning / pretreatment of catheters and other medical devices and equipment, for the coating of artificial surfaces of in vivo or ex vivo used medical devices and devices or for biological samples which might contain Factor XIa.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • Another object of the present invention are the compounds of the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients.
  • Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples that might contain factor XIa, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention is added.
  • compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably: Lipid-lowering agents, in particular HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors such as lovastatin (Mevacor), simvastatin (Zocor), pravastatin (pravachol), fluvastatin (Lescol) and atorvastatin (Lipitor);
  • Coronary / vasodilators particularly ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors such as captopril, lisinopril, enalapril, ramipril, cilazapril, benazepril, fosinopril, quinapril and perindopril, or AII (angiotensin II) receptor antagonists such as embusartan , Losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan and temisarta, or beta-adrenoceptor antagonists such as carvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol and timolol, or alpha- 1-adren
  • Plasminogen activators thrombolytics / fibrinolytics
  • thrombolysis / fibrinolysis-enhancing compounds such as inhibitors of plasminogen activator inhibitor (PAI inhibitors) or inhibitors of thrombin-activated fibrinolysis inhibitor (TAFI inhibitors) such as tissue plasminogen activator (t-PA), streptokinase, reteplase and urokinase; anticoagulant substances (anticoagulants) such as heparin (UFH), low molecular weight heparin (LMWH) such as tinzaparin, certoparin, parnaparin, nadroparin, ardeparin, enoxaparin, reviparin, dalteparin, danaparoid, semuloparin (AVE 5026), adomiparin (Ml 18) and EP-42675 / ORG42675; direct thrombin inhibitors (DTI) such as Pradaxa (Dabiga
  • Antiplatelet agents such as, for example, aspirin, ticlopidine (ticlid), clopidogrel (plavix), prasugrel, ticagrelor, cangrelor, elinogrel,
  • Fibrinogen receptor antagonists such as abciximab, eptifibatide, tirofiban, lamifiban, lefradafiban and fradafiban;
  • Vasopressors such as norepinephrine, dopamine and vasopressin;
  • Inotropic therapy such as dobutamine
  • Corticosteroids such as hydrocortisone and fludrocortisone
  • Recombinant human activated protein C such as Xigris
  • blood products such as red blood cell concentrates, platelet concentrates,
  • Combinations within the meaning of the invention not only pharmaceutical forms containing all components (so-called. Fixed combinations) and combination packs containing the components separated from each other, understood, but also simultaneously or temporally staggered applied components, if they are for prophylaxis and It is also possible to combine two or more active substances, ie two or more combinations.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they can be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (such as patches)
  • milk Pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (For example, albumin), stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example,
  • compositions containing at least one compound of the invention preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipient, as well as their use for the purposes mentioned above.
  • Method 1 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50mm x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method 2 Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Oven: 50 ° C; Flow: 0.3 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 3 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 30 mm x 2 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A-> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Furnace: 50 ° C; Flow: 0.60 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 4 Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Column: Acquity UPLC BEH C18 1.7 ⁇ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow: 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
  • Method 5 Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Column: Acquity UPLC BEH Cl 8 1.7 ⁇ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: water + 0.2% ammonia, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow: 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
  • Method 6 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm ⁇ 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile, gradient: A 95% / B 5% -> A 55% / B 45%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 7 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm ⁇ 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 8 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm ⁇ 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 85% / B 15% -> A 45% / B 55%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 9 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm ⁇ 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 80% / B 20% -> A 40% / B 60%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 10 Instrument: Waters autopurification system SQD; Column: Waters XBrigde C18 5 ⁇ 100 mm x 30 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid (99%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Flow 50.0 ml / min; Temperature: RT; Injection: 2500 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm.
  • Method 11 Instrument: Waters autopurification system SQD; Column: Waters XBrigde C18 5 ⁇ 100 mm x 30 mm; Eluent A: water + 0.2% ammonia (32%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Flow 50.0 ml / min; Temperature: RT; Injection: 2500 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm.
  • Method 12 Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0mm x 50mm 3.5-micron; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% A-> 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 13 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 95% A -> 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.35 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method 14 Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: YMC-Triart C18 3 ⁇ 50 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 100% A-> 2.75 min 5% A-> 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.25 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 15 (HPLC): Column: Reprosil C18; 10 ⁇ ; 125 mm x 30 mm; Eluent A: water + 0.01% trifluoroacetic acid, eluent B: methanol; Gradient: 0.0-5.0 min 20% B -> 6.50 min 40% B -> 17.00 min 100% B -> 19.5-23.0 min 40% B; Flow: 50 ml / min.
  • Microwave The microwave reactor used was a Biotage TM initiator.
  • the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the Compounds according to the invention contain a sufficiently basic or acidic functionality.
  • a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art.
  • Weaker salts can be converted to the corresponding chlorides by addition of some hydrochloride.
  • the starting compounds and examples contain an L-phenylalanine derivative as the central building block, the corresponding stereocenter is described as (S) -configuration. Unless otherwise stated, it was not examined whether in individual cases a partial epimerization of the stereocenter occurred in the coupling of the L-phenylalanine intermediate with the amine H2N-R 1 . Thus, a mixture of the compounds of (S) -enantiomer and (R) -enantiomer according to the invention may be present. The main component is the respectively depicted (S) -enantiomer. starting compounds
  • the suspension was added dropwise with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 766 ml, 1312 mmol) and then stirred for 3 h at RT.
  • the reaction mixture was stirred into water and extracted three times with ethyl acetate.
  • the organic phase was washed with aqueous saturated sodium bicarbonate solution, aqueous saturated ammonium chloride solution, and aqueous saturated sodium chloride solution. It was dried over sodium sulfate and the solvent removed. 420 g (97% of theory) of the title compound were obtained.
  • the suspension was at 0 ° C dropwise with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in DMF, 16.9 g, 27 mmol) and then stirred for 16 h at RT.
  • the reaction mixture was stirred into ethyl acetate (13,000 ml) and extracted three times with water (1570 ml each). The organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent removed.
  • the crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction. 11.4 g (78% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 9A ieri-butyl-4 - ( ⁇ 4 '- [(2S) -2- ⁇ [(ira_A-4- ⁇ [(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] amino ⁇ -3- oxo-3- ⁇ [4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propyl] -biphenyl-2-yl ⁇ -carbonyl (l) piperazine-1-carboxy-lat
  • Example IIA ieri-butyl - [(ira ".y-4- ⁇ [(2S) -3- [2 '- (methylcarbamoyl) biphenyl-4-yl] -l-oxo-l- ⁇ [4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ propan-2-yl] carbamoyl 1 ⁇ cyclohexyl) methyl] carbamate
  • Example 12A ieri-butyl - [(ira-.y-4- ⁇ [(2S) -3- (2'-aminobiphenyl-4-yl) -l-oxo-1- ⁇ [4- (2-i-tetrazole -5-yl) phenyl] amino ⁇ propan-2-yl] carbamoyl 1 ⁇ cyclohexyl) methyl] carbamate
  • Example 13A N- (ieri-butoxycarbonyl) glycylglycyl-N- ⁇ 4 '- [(2S) -2- ⁇ [(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methy 1 ⁇ cyclohexyl) carbonyl 1] amino ⁇ -3-oxo-3 - ⁇ [4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propy 1] -biphenyl-2-yl ⁇ -glycinamide
  • Example 15A ieri-butyl - [( ⁇ - ⁇ -4- ⁇ [(2S) -l-oxo-3- ⁇ 2 '- [(tetrahydro-2-i-pyran-4-ylcarbonyl) amino] biphenyl-4- yl ⁇ - 1- ⁇ [4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ propan-2-yl] carbamoyl ⁇ cyclohexyl) methyl] carbamate
  • Example 18A The butyl-[(1 ⁇ -i-4- ⁇ [(2S) -3- [2 '- (hydroxymethyl) -biphenyl-4-yl] -l-oxo-l- ⁇ [4- (2 / i -tetrazolyl) phenyl] amino ⁇ propan-2-yl] carbamoyl 1 ⁇ cyclohexyl) methyl] carbamate
  • reaction solution was filtered through a Millipore syringe filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid (gradient)). 38.6 mg (30% of theory) of the title compound were obtained.
  • reaction solution was filtered through a Millipore syringe filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid (gradient)). 59 mg (51% of theory) of the title compound were obtained.
  • reaction mixture was concentrated, the residue was taken up in methanol and separated twice by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid).
  • product-containing fractions were combined, mixed with 0.2 ml of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and the mixture was concentrated on a rotary evaporator.
  • the residue was dried under high vacuum. 10 mg (11% of theory, 87% purity) of the title compound were obtained.
  • Example 10 ira «A-4- (Aminomethyl) -N - [(2S) -3- (2 '- ⁇ [(dimethylamino) acetyl] amino ⁇ biphenyl-4-yl) -l-oxo-l- ⁇ [4 - (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl 1] amino ⁇ propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
  • Example 14 iraws-4- (aminomethyl) -N- [(2S) -3- [2 '- (hydroxymethyl) biphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - ⁇ [4- (2-tetrazole-5 - yl) phenyl] amino ⁇ propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide Hy dro chloride
  • a biochemical test system is used in which the reaction of a peptide factor Xla substrate is used to determine the enzymatic activity of human factor XIa.
  • Factor XIa from the peptic factor XIa substrate cleaves the C-terminal aminomethylcoumarin (AMC) whose fluorescence is measured. The determinations are carried out in microtiter plates.
  • Test substances are dissolved in dimethyl sulfoxide and serially diluted in dimethylsulfoxide (3000 ⁇ to 0.0078 ⁇ , resulting final concentrations in the test: 50 ⁇ to 0.00013 ⁇ ). 1 ⁇ each of the diluted substance solutions are placed in the wells of white microtiter plates from Greiner (384 wells). Subsequently, 20 ⁇ assay buffer (50 mmol / l Tris buffer pH 7.4, 100 mmol / l sodium chloride, 5 mmol / l calcium chloride, 0.1% bovine serum albumin) and 20 ⁇ factor XIa from Kordia (0.45 nM in assay buffer) are added successively.
  • assay buffer 50 mmol / l Tris buffer pH 7.4, 100 mmol / l sodium chloride, 5 mmol / l calcium chloride, 0.1% bovine serum albumin
  • 20 ⁇ factor XIa from Kordia (0.45 nM in assay buffer
  • test substances are tested for their inhibition of other human serine proteases, such as factor Xa, trypsin and plasmin.
  • factor Xa 1.3 nmol / l of Kordia
  • trypsin 83 mU / ml of Sigma
  • plasmin 0.1 ug / ml of Kordia
  • these enzymes are dissolved (50 mmol / l Tris buffer [C , C, C-tris (hydroxymethyl) -aminomethane], 100 mmol / l sodium chloride, 0.1% BSA [bovine serum albumin], 5 mmol / l calcium chloride, pH 7.4) and for 15 min with test substance in various concentrations in dimethyl sulfoxide and with dimethyl sulfoxide incubated without test substance.
  • the enzymatic reaction is then started by addition of the appropriate substrates (5 ⁇ / ⁇ Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC from Bachem for factor Xa and trypsin, 50 ⁇ / ⁇ MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC from Bachem for plasmin). After an incubation period of 30 min at 22 ° C, the fluorescence is measured (excitation: 360 nm, emission: 460 nm). The measured emissions of the test mixtures with test substance are compared with the control preparations without test substance (excluding dimethyl sulfoxide instead of test substance in dimethyl sulfoxide) and IC 50 values are calculated from the concentration-effect relationships. a.3) thrombin generation assay (thrombogram)
  • Thrombogram thrombin generation assay according to Hemker
  • Octaplas® from Octapharma
  • the activity of thrombin in clotting plasma is determined by measuring the fluorescent cleavage products of substrate 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg-AMC, Bachem). The reactions are carried out in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent.
  • Thrombinoscope To start the reaction reagents from the company Thrombinoscope are used (30 pM or 0.1 pM recombinant tissue factor, 24 ⁇ M phospholipids in HEPES).
  • a Thrombin Calibrator from the company Thrombinoscope is used, whose amidolytic activity is required for calculating the thrombin activity in a sample with an unknown amount of thrombin.
  • the test is carried out according to the manufacturer (Thrombionsocpe BV): 4 ⁇ of the test substance or the solvent, 76 ⁇ plasma and 20 ⁇ PPP reagent or thrombin calibrator are incubated for 5 min at 37 ° C. After addition of 20 ⁇ M 2.5 mM thrombin substrate in 20 mM Hepes, 60 mg / ml BSA, 102 mM calcium chloride, the thrombin generation is measured every 20 seconds for 120 min. The measurement is carried out with a fluorometer (Fluoroskan Ascent) from Thermo Electron, which is equipped with a 390/460 nM filter pair and a dispenser.
  • a fluorometer Fluoroskan Ascent
  • the thrombogram is calculated and graphically displayed and the following parameters are calculated: lag time, time to peak, peak, ETP (endogenous thrombin potential) and start tail a.4) Determination of the anticoagulant effect
  • the Anticoagulant effect of the test substances is determined in vitro in human and animal plasma (eg mouse, rat, rabbit, porcine and canine plasma) using a 0.11 molar sodium citrate solution as a template in a mixing ratio Sodium citrate / blood is taken 1/9, the blood is mixed well immediately after collection and centrifuged for 15 minutes at approximately 4000 g The supernatant is pipetted off
  • the prothrombin time (PT, synonyms: thromboplastin time, Quick test) is in the presence of varying concentrations on test substance or the corresponding solvent with a commercially available test kit (Neoplastin® from Boehringer Mannheim or Hemolianc e® RecombiPlastin from Instrumentation Laboratory).
  • test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma. Subsequently, coagulation is triggered by the addition of thromboplastin and the time of coagulation is determined. The concentration of test substance is determined which causes a doubling of the prothrombin time.
  • the activated partial thromboplastin time is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent using a commercially available test kit (CK Perst from the company Diagnostica Stago).
  • the test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma and the PTT reagent (cephalin, kaolin). Subsequently, coagulation is triggered by addition of a 25 mM aqueous calcium chloride solution and the time of coagulation is determined. It will be the Concentration of test substance determined, which cause a 1.5-fold extension of aPTT. Effect data from this test are listed in Table B below:
  • Tissue factor (TF) (1 pM) and tissue plasminogen activator (tPA) (40 nM) are pipetted together with 12.5 mM aqueous calcium chloride solution and substance in plasma. After clot formation, the subsequent clot lysis is determined photometrically over a period of 30 minutes.
  • TF tissue factor
  • tPA tissue plasminogen activator
  • the antithrombotic activity of FXIa inhibitors is tested in an arterial thrombosis model.
  • the thrombus formation is triggered by chemical damage to a portion of the carotid artery in the rabbit.
  • the ear bleeding time is determined.
  • Male rabbits (Crl: KBL (NZW) BR, Charles River) under a diet of 2.2-2.5 kg body weight are administered by intramuscular administration of xylazine and ketamine (Rompun, Bayer, 5 mg kg and Ketavet, Pharmacia & Upjohn GmbH, 40 mg kg body weight) anesthetized.
  • Anesthesia is further assisted by intravenous administration of the same preparations (bolus: continuous infusion) via the right ear vein.
  • the vascular damage is produced by wrapping a piece of filter paper (10 mm x 10 mm) on a Parafilm® (25 mm x 12 mm) strip around the carotid artery without affecting the blood flow.
  • the filter paper containing 100 ⁇ ⁇ of a 13% solution of iron (II) chloride (Sigma) in water. After 5 minutes, the filter paper is removed and the vessel rinsed twice with aqueous 0.9% sodium chloride solution. 30 minutes after the injury, the carotid artery is dissected out in the area of the damage and any thrombotic material is removed and weighed.
  • test substances are either administered intravenously via the femoral vein anesthetized or orally by gavage to the awake animals each 5 min or 2 h before damage.
  • the ear bleeding time is determined 2 minutes after the injury to the carotid artery.
  • the left ear is shaved and a defined section of 3 mm in length (blade Art.No. 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Germany) is set parallel to the longitudinal axis of the ear. Care is taken not to injure any visible vessel. Any escaping blood is collected at 15-second intervals with accurately weighed pieces of filter paper without touching the wound directly.
  • the bleeding time is calculated as the time from placement of the incision to the time when no more blood is detectable on the filter paper.
  • the leaked blood volume is calculated after weighing the pieces of filter paper.
  • the determination of the antifibrinolytic action in vivo is carried out in hyper-fibrinolytic rats. Following anesthesia and catheterization of the animals, hyper-fibinolysis is initiated by infusion of tissue plasminogen activator (tPA) (8 mg kg h). 10 minutes after the beginning of the tPA infusion, the substances are administered as an iv bolus. After another 15 minutes, the tPA infusion is terminated and a tail transsection performed. The subaquale bleeding (37 ° C tempered physiological sodium chloride solution) is observed over 30 minutes and determines the bleeding time.
  • tPA tissue plasminogen activator
  • the substances according to the invention can, for example, be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • composition
  • Example 1 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch, 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP) and 2 mg of magnesium stearate.
  • lactose monohydrate
  • corn starch 50 mg of corn starch
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • composition Composition:
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension. production:
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound of Example 1 is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the swelling of the Rhodigels swirling is about 6 h stirred.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • i.v. solution The compound of the invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic sodium chloride solution, glucose solution 5% and / or polyethylene glycol 400 / water 30% m / m). The solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic sodium chloride solution, glucose solution 5% and / or polyethylene glycol 400 / water 30% m / m.

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Phenylalanin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder perioperativem starkem Blutverlust.

Description

SUBSTITUIERTE PHENYLALANIN-DERIVATE ALS FAKTOR XIA MODULATOREN
Die Erfindung betrifft substituierte Phenylalanin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder perioperativem starkem Blutverlust.
Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig„abgedichtet" werden können. So kann ein Blutverlust vermieden beziehungsweise minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt im Wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und dem extrinsischen System, die in einem abschließenden gemeinsamen Reaktionsweg münden. Hierbei kommen den Faktoren Xa und IIa (Thrombin) Schlüsselrollen zu: Faktor Xa bündelt die Signale der beiden Gerinnungswege, da er sowohl über Faktor VIIa/Tissue Factor (extrinsischer Weg) wie auch den Tenase Komplex (intrisischer Weg) durch Umsetzung von Faktor X entsteht. Die aktivierte Serinprotease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin, das über eine Reihe von Umsetzungen die Impulse aus der Kaskade auf den Gerinnungsstatus des Blutes überträgt.
In der jüngeren Vergangenheit ist die traditionelle Theorie der zwei getrennten Bereiche der Koagulationkaskade (extrinsischer beziehungsweise intrinsischer Pfad) aufgrund neuer Erkenntnisse modifiziert worden: In diesen Modellen wird die Koagulation durch Bindung von aktiviertem Faktor Vlla an Tissue Faktor (TF) initiiert. Der entstandene Komplex aktiviert Faktor X, was wiederum zur Thrombin-Generierung mit anschließender Herstellung von Fibrin und Thrombozyten- Aktivierung (via PAR-1) als verletzungsverschließende Endprodukte der Hämostase führt. Im Vergleich zur anschließenden Amplifikations-/Propagationsphase ist die Geschwindigkeit der Thrombin-Herstellung klein und durch das Auftreten von TFPI als Hemmer des TF-FVIIa-FX -Komplexes zeitlich begrenzt. Ein zentraler Bestandteil des Übergangs von der Initiation zur Amplifikation und Propagation der Koagulation ist Faktor XIa. Thrombin aktiviert in positiven Rückkopplungsschleifen neben Faktor V und Faktor VIII auch Faktor XI zu Faktor XIa, was Faktor IX zu Faktor IXa umsetzt und über den so generierten Faktor IXa/ Faktor VIIIa-Komplex schnell größere Mengen Faktor Xa produziert. Dies löst die Produktion großer Mengen Thrombin aus, die zu starkem Thrombuswachstum führt und den Thrombus stabilisiert.
Die Bildung eines Thrombus beziehungsweise eines Blutgerinnsels wird durch die Fibrinolyse gegenreguliert. Nach Aktivierung von Plasminogen durch Tissue-Plasminogenaktivator (tPA) entsteht die aktive Serinprotease, Plasmin, die polymerisiertes Fibrin spaltet und somit den Thrombus abbaut. Dieser Prozess wird als Fibrinolyse bezeichnet - mit Plasmin als Schlüsselenzym.
Eine unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems oder defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Dies kann zu schwerwiegenden thrombotischen oder thromboembolischen Erkrankungen führen. Darüber hinaus kann eine systemische Hyper- koagulabilität zu einer Verbrauchskoagulopathie im Rahmen einer disseminierten intravasalen Gerinnung führen.
Im Verlauf vieler Herzkreislauf- und Stoffwechselerkrankungen kommt es infolge systemischer Faktoren, wie z.B. Hyperlipidämie, Diabetes oder Rauchen, infolge von Blutflußveränderungen mit Stase, wie z.B. beim Vorhofflimmern, oder infolge pathologischer Gefäßwandveränderungen, z.B. endothelialer Dysfunktionen oder Atherosklerose, zu einer erhöhten Neigung von Gerinnungs- und Thrombozytenaktivierung. Diese unerwünschte und überschießende Hämostase kann durch Bildung fibrin- und plättchenreicher Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen führen.
Thromboembolische Erkrankungen sind die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5. Auflage, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].
Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Ver- hinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode beziehungsweise Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend.
In der Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im Folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 610, Stichwort„Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Heparin"]. Niedermolekulare Heparine besitzen zwar eine geringere Wahrscheinlichkeit zur Ausbildung einer Heparin-induzierten Thrombocytopenie, sind aber auch nur subkutan applizierbar. Dies gilt auch für Fondaparinux, einem synthetisch hergestellten, selektiven Faktor Xa Inhibitor mit einer langen Halbwertszeit.
Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirk- mechanismus bedingt, setzt die Wirkung nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., „Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic ränge" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al, „Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al,„Inter- actions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]. Darüber hinaus sind weitere Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, Haarausfall und Hautnekrosen beschrieben. Neuere Ansätze für orale Antikoagulantien befinden sich in verschiedenen Phasen der klinischen Erprobung beziehungsweise im klinischen Einsatz, haben jedoch auch Nachteile gezeigt, wie z.B. hochvariable Bioverfügbarkeit, Leberschädigung und Blutungskomplikationen.
Bei antithrombotischen Arzneimitteln ist die therapeutische Breite von zentraler Bedeutung: Der Abstand zwischen der therapeutisch wirksamen Dosis zur Gerinnungshemmung und der Dosis, bei der Blutungen auftreten können, sollte möglichst groß sein, so dass eine maximale therapeutische Wirksamkeit bei minimalem Risikoprofil erreicht wird.
In verschiedenen in-vivo Modellen mit beispielsweise Antikörpern als Faktor XIa Inhibitoren, aber auch in Faktor XIa-Knock-out-Modellen, wurde der anti-thrombotische Effekt bei geringer/keiner Verlängerung der Blutungszeit oder Vergrößerung des Blutvolumens belegt. In klinischen Studien waren erhöhte Faktor XIa-Spiegel mit einer gesteigerten Ereignisrate assoziiert. Dagegen führte Faktor XI-Defizienz (Hämophilie C) im Gegensatz zu Faktor Villa- oder Faktor EXa- (Hämophilie A beziehungsweise B) nicht zu spontanen Blutungen und fiel nur im Rahmen von Operationen und Traumen auf. Stattdessen zeigte sich eine Protektion gegenüber bestimmten thromboembolischen Ereignissen.
Bei hyperfibrinolytischen Zuständen kommt es zu keinem ausreichenden Wundverschluß was starke, zum Teil lebensbedrohliche Blutungen zur Folge hat. Diese Blutungen können gestoppt werden durch die Hemmung der Fibrinolyse mit Antifibrinolytika, durch die die Plasminaktivität reduziert wird. Entsprechende Wirkungen konnten mit dem Plasminogeninhibitor Tranexamsäure in verschiedenen klinischen Studien gezeigt werden.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder perioperativem starkem Blutverlust bei Menschen und Tieren, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen.
W089/11852 beschreibt unter anderem substituierte Phenylalanin-Derivate zur Behandlung von Pankreatitis und WO 2007/070816 beschreibt substituierte Thiophen-Derivate als Faktor XIa Inhibitoren.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
in welcher für eine Gruppe der Formel steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, und R zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R9 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, C1-C4- Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff oder Fluor steht, für Amino, Cyano, Hydroxymethyl, Methyl, Ci-C3-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, C1-C3- Alkoxycarbonyl, -S(O)2NR10Rn, -C(0)NR12R13 oder -NR14(CO)R15 steht, wobei Alkoxy substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci- Cs-Alkylamino, Difluormefhyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und wobei Methyl substituiert ist mit einem über ein Stickstoffatom gebundenen 5- oder 6- gliedrigen Heterocyclyl, und wobei
R10 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoff atom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R11 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoff atom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl,
R13 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder
R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten Hydroxy,
R für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht,
R für Ci-C t-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl oder ein 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkylamino und -NH(CO)CH2NH(CO)CH2NH2, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungs- beispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebe- nenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler beziehungsweise chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungs- gemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halb- wertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungs- beispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlor- wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Mefhyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Mefhylpiperidin und Cholin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Folgende zwei Darstellungsweisen (A) und (B) eines 1,4-disubstituierten Cyclohexylderivats sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in beiden Fällen deskriptiv für ein trans-1,4- disubsituiertes Cyclohexylderivat.
(A) (B) Dies gilt insbesondere für das Strukturelement des Tranexamsäureamids, beispielsweise ~N-[(trans- 4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl und iraws-4-(Aminomethyl)- cyclohexyl]carbonyl}. In der vorliegenden Erfindung wird die Darstellung (A) verwendet.
Folgende drei Tautomer-Darstellungsweisen (C), (D) und (E) eines Triazolderivates sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in allen Fällen deskriptiv für ein 1,4- disubsituiertes Triazolderivat.
(C) (D) (E)
Dies gilt insbesondere für folgende Strukturelemente: l/i-l,2,4-triazol-3-yl, l/i-l,2,4-triazol-5-yl, 4/i-l,2,4-triazol-3-yl und 4H-l,2,4-triazol-5-yl. Y1 und Y2 sind dabei unterschiedliche Substituenten.
Folgende zwei Tautomer-Darstellungsweisen (F) und (G) eines Tetrazolderivates sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in allen Fällen deskriptiv für ein Tetrazolderivat.
(F) (G)
Dies gilt insbesondere für folgende Strukturelemente: l/i-tetrazol-5-yl und 2/i-tetrazol-5-yl. Y3 ist dabei der restliche Teil der Verbindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
sowie alle L-Phenylalanin-Intermediate sind an dem in der obigen Formel mit einem * markierten Stereozentrum als (S) -Konfiguration beschrieben, da L-Phenylalanin-Derivate als zentrale Bausteine in die Synthese eingebracht werden. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann es bei der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H2N-R1 zur teilweisen Epimerisierung an dem mit einem * markierten Stereozentrum kommen. Damit kann ein Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindungen aus (S)-Enantiomer und (R)-Enantiomer entstehen. Die Hauptkomponente ist das jeweils abgebildete (S)-Enantiomer. Die Gemische aus (S)-Enantiomer und (R)-Enantiomer können nach dem Fachmann bekannten Methoden, zum Beispiel durch Chromatograpie an chiraler Phase, in ihre Enantiomere getrennt werden.
Die Enantiomere können entweder direkt nach der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H2N-R1 oder auf einer späteren Zwischenstufe der Synthese oder aber die erfindungsgemäßen Verbindungen an sich können getrennt werden. Bevorzugt ist die Trennung der Enantiomere direkt nach der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben. Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: Alkyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, 2- Methyl-prop-l-yl, n-Butyl und ferf-Butyl.
Alkoxy steht für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, iso-Propoxy, 2-Methyl-prop-l-oxy, n-Butoxy und ieri-Butoxy.
Alkylamino steht für eine Amino-Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander gewählten gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylresten, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, iso-Propylamino, A^N-Dimethylamino, A^N-Diemylamino, N-Ethyl-N-memylamino, N-Met yl-N-n- propylamino, N-iso-Propyl-N-n-propylamino und A^N-Diisopropylamino. Ci-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest.
Alkoxycarbonyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest, der über eine Carbonylgruppe gebunden ist, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n- Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl.
Alkylaminocarbonyl steht für eine Amino-Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander gewählten gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff atome aufweisen, und die über eine Carbonylgruppe gebunden ist, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n- Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, A^N-Dimemylaminocarbonyl, JV,JV- Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N- iso-Propyl-N-n-propylaminocarbonyl und A^N-Diisopropylaminocarbonyl. Ci-C3-Alkylamino- carbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent. Cycloalkyl steht für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl in der Definition des Restes R4 steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen Rest, der über ein Stickstoffatom gebunden ist, mit 5 oder 6 Ringatomen, und bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl und Piperazinyl, besonders bevorzugt Morpholinyl und Piperazinyl.
Über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl in der Definition der Reste R10 und R12 steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen oder bicyclischen Rest, der über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, mit 4 bis 8 Ringatomen, bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen, und bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl, 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-
3- yl und Azepanyl, besonders bevorzugt Piperidinyl.
4- bis 7-gliedriger Heterocyclus in der Definition der Reste R10 und R11 und der Reste R12 und R13 steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen oder bicyclischen Rest mit
4 bis 7 Ringatomen, bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen, und bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 3- Azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl, 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl und Azepanyl, besonders bevorzugt Morpholinyl, Piperidinyl und Piperazinyl.
5- gliedriges Heteroaryl in der Definition des Restes R5 steht für einen aromatischen monocyclischen Rest mit 5 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, besonders bevorzugt Triazolyl und Tetrazolyl, ganz besonders bevorzugt Tetrazolyl. 5-gliedriger Heterocyclus in der Definition der Reste R7 und R8 steht für einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen monocychschen Rest mit 5 Ringatomen und bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Dieser 5-gliedrige Heterocyclus steht zusammen mit dem Phenylring, an den er gebunden ist, beispielhaft und vorzugsweise für 2,3-Dihydro-l- benzothiophen-5-yl, l,3-Dihydro-2-benzothiophen-5-yl, 2,3-Dihydro-l-benzofuran-5-yl, 1,3- Dihydro-2-benzofuran-5-yl, Indolin-5-yl, Isoindolin-5-yl, 2,3-Dihydro-l/i-indazol-5-yl, 2,3- Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, l,3-Dihydro-2, l-benzoxazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol-5- yl, l,3-Dihydro-2, l-benzothiazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzothiazol-5-yl, l/i-Benzimidazol-5-yl, l/i-Indazol-5-yl, l,2-Benzoxazol-5-yl, Indol-5-yl, Isoindol-5-yl, Benzofuran-5-yl, Benzothiophen- 5-yl, 2,3-Dihydro-l-benzothiophen-6-yl, l,3-Dihydro-2-benzothiophen-6-yl, 2,3-Dihydro-l- benzofuran-6-yl, l,3-Dihydro-2-benzofuran-6-yl, Indolin-6-yl, Isoindolin-6-yl, 2,3-Dihydro-l/i- indazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-6-yl, l,3-Dihydro-2,l-benzoxazol-6-yl, 2,3-Dihydro- l,3-benzoxazol-6-yl, l,3-Dihydro-2,l-benzothiazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzothiazol-6-yl, IH- Benzimidazol-6-yl, l/i-Indazol-6-yl, l,2-Benzoxazol-6-yl, Indol-6-yl, Isoindol-6-yl, Benzofuran-6- yl und Benzothiophen-6-yl, besonders bevorzugt 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl und IH- B enzimidazol -6 -y 1.
5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl in der Definition des Restes R15 steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocychschen oder bicychschen Rest mit 5 bis 7 Ringatomen, bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen, und bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, 3- Azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl, 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl und Azepanyl, besonders bevorzugt Piperidinyl und Tetrahydropyranyl.
Γη den Formeln der Gruppe, die für R1 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R1 gebunden ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R für Wasserstoff oder Fluor steht,
R7 und R8 zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R9 für Wasserstoff oder Fluor steht, für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormefhyl steht, für Wasserstoff steht, für Amino, Hydroxymethyl, -S(O)2NR10Rn, -C(0)NR12R13 oder -NR14(CO)R15 steht, wobei
R10 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R11 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C/t-Alkyl,
R12 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C/t-Alkyl,
R13 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl oder iso-Propyl steht, oder R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C/t-Alkyl, R14 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R15 für Ci-C t-Alkyl oder ein 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkylamino und -NH(CO)CH2NH(CO)CH2NH2, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, R5 für 5-gliedriges Heteroaryl steht,
R für Wasserstoff steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3a für Wasserstoff steht,
R3b für Wasserstoff steht, für Amino, Hydroxymethyl, -S(O)2NR10Rn, -C(0)NR12R13 oder -NR14(CO)R15 steht, wobei R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden,
R12 für Methyl, Ethyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R13 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder
R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden,
R14 für Wasserstoff steht,
R15 für G-C t-Alkyl oder ein 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-Cj-Alkylamino und -NH(CO)CH2NH(CO)CH2NH2, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, R3 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, R6 für Wasserstoff steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3a für Wasserstoff steht, R 3b für Wasserstoff steht, für Amino, Hydroxymethyl oder -C(0)NR12R13 steht, wobei
R 12 für Methyl, Ethyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R 13 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder
R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R5 für Tetrazolyl steht,
R6 für Wasserstoff steht, R2 für Wasserstoff steht, R3a für Wasserstoff steht, R3b für Wasserstoff steht,
R4 für Amino, Hydroxymethyl oder -C(0)NR12R13 steht, wobei
R12 für Methyl, Ethyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Piperidinyl steht,
R13 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Morpholinyl,
Piperidinyl oder Piperazinyl bilden, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R5 für Tetrazolyl steht, und R6 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3b für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für Amino, Cyano, Hydroxymethyl, Ci-C3-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, C1-C3- Alkoxycarbonyl, -S(O)2NR10Rn, -C(0)NR12R13 oder -NR14(CO)R15 steht, wobei Alkoxy substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci- Cs-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und wobei
R10 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoff atom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R11 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-Gt-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl,
R12 für Wasserstoff, G-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoff atom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5
Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-Gt-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl,
Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und
Methyl,
R13 für Wasserstoff oder Ci-Cs-Alkyl steht, oder
R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten Hydroxy,
R14 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, R15 für Ci-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl oder ein 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkylamino und -NH(CO)CH2NH(CO)CH2NH2. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R4 für Amino, Hydroxymethyl oder -C(0)NR12R13 steht, wobei
R12 für Methyl, Ethyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Piperidinyl steht, R13 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder
R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Morpholinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl bilden.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombina- tionen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei die Verbindungen der Formel
in welcher
R1, R2, R3 , R3b und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bevorzugt ist Dioxan. Säuren sind beispielsweise Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in Dioxan, bevorzugt ist Chlorwasserstoff in Dioxan.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem
[A] Verbindungen der Formel
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und X1 für Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel
in welcher
R3a, R3b und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, und
Q1 für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden, oder
[B] Verbindungen der Formel
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und Q2 für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder steht,
mit Verbindungen der Formel
in welcher
R3 , R3b und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, und
X2 für Brom oder Iod steht,
unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden,
oder
[C] Verbindungen der Formel
in welcher
R2, R3 , R3b und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
H2N— R (vni), in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes umgesetzt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150°C bei Normaldruck bis 3 bar.
Katalysatoren sind beispielsweise für Suzuki-Reaktionsbedingungen übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(II)-chlorid, l,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-yliden(l,4-napthtochinon)palladiumdimer, Allyl(chlor)- (l,3-dimesityl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden)palladium, Palladium(II)acetat/Dicyclohexyl- (2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin, [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1: 1)], bevorzugt ist Tetrakistriphenylphosphin-palladium(O), [1,1 -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen] - palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1: 1)]. Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium- tert.-butylat, Cäsiumfluorid oder Kaliumphosphat, wobei diese in wässriger Lösung vorliegen können, bevorzugt sind Zusatzreagenzien wie Kaliumacetat oder eine Mischung aus Kaliumacetat und Natriumcarbonat.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N- Methylpyrrolidon oder Acetonitril, oder Gemische der Lösungsmittel mit Alkoholen wie Methanol oder Ethanol und/oder Wasser, bevorzugt ist Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzung nach Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. Ν,Ν'- Diethyl-, A^A^'-Dipropyl-, A^A^'-Diisopropyl-, A^W-Dicyclohexylcarbodiimid, N-^-Dimefhylamino- isopropy^-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymefhyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylamino Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphos- phonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0-(Benzotria- zol-l-y^-^A^iV'^'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)- 1 , 1 ,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU), (Benzotriazol- l-yloxy)bisdimethylamino- methyliumfluoroborat (TBTU) oder (^-(T-Azabenzotriazol-l-y^-^A^A^^ -tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol- 1-yloxy- tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Ethyl-cyan(hydroxy- imino)acetat (Oxyma), oder (l-Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylamino- morpholino-carbenium hexafluorophosphat (COMU), oder N-[(Dimethylamino)(3/i- [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat, oder 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (T3P), oder Mischungen aus diesen, bevorzugt ist N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]- N-methylmethan-aminium-hexafluorophosphat oder 2,4,6-Tripropyl- 1 , 3,5,2, 4,6-trioxatri- phosphinan-2,4,6-trioxid (T3P).
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Mefhylmorpholin, N-Mefhylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopro- pylethylamin. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische der Lösungsmittel, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid oder ein Gemisch aus Dimethylformamid und Pyridin.
Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und X1 für Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel (VIII) in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [C] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (IX) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (ΠΙ) mit 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolan umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150°C bei Normaldruck bis 3 bar. Durch Hydroylse im sauren Milieu erhält man die entsprechenden Boronsäuren. Durch Aufarbeitung mit Kaliumhydrogendifluorid-Lösung (KHF2-Lösung) erhält man die entsprechenden Trifluorborate.
Katalysatoren sind beispielsweise für die Borylierung von Arylhalogeniden übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(II)-chlorid, l,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-yliden(l,4-napthtochinon)palladiumdimer, Allyl(chlor)- (l,3-dimesityl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden)palladium, Palladium(II)acetat/Dicyclohexyl- (2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin, [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1: 1)], bevorzugt sind Tetrakistriphenylphosphin-palladium(O) und [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid.
Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium- oder Natrium- tert.-butylat, Cäsiumfluorid, Kaliumphosphat oder Kaliumphenolat, bevorzugt ist Kaliumacetat.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N- Methylpyrrolidon oder Acetonitril, bevorzugt ist Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
Literatur: K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455 oder T.Graening, Nachrichten aus der Chemie, Jan 2009, 57, 34.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (IX) mit Verbindungen der Formel (IV) unter Suzuki- Kupplungsbedingungen umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben. Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden.
Schema 1:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und ein gutes pharmakokinetisches Verhalten. Es handelt sich dabei um Verbindungen, die die proteolytische Aktivität der Serinproteasen FXIa und Kallikrein und gegebenenfalls Plasmin beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die enzymatische Spaltung von Substraten, die eine wesentliche Rolle bei der Aktivierung der Blutgerinnungskaskade und der Aggregation von Blutplättchen einnehmen. Hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Plasmin Aktivität kommt es zur Hemmung der Fibrinolyse.
Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbin- düngen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere von Herz- Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen und/oder thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Komplikationen. Zu den„thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie das akute Koronarsyndrom (ACS), Herzinfarkt mit ST-Segment- Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, venöse Thrombosen, insbesondere in tiefen Beinvenen und Nierenvenen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembo- lischer Hirnschlag.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Prävention einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet, die unter anderem im Rahmen einer Sepsis, aber auch infolge von Operationen, Tumorerkrankungen, Verbrennungen oder anderen Verletzungen auftreten und durch Mikrothrombosierungen zu schweren Organschäden führen kann. Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Beeinflussung der Wundheilung, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats, koronaren Herzkrankheiten, von Herzinsuffizienz, von Bluthochdruck, von entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. Asthma, entzündlichen Lungenerkrankungen, Glomerulonephritis und entzündlichen Darmerkrankungen, wie zum Beispiel Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, oder akutes Nierenversagen in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der von Demenzerkrankungen, wie z. B. der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von pulmonaler Hypertonie in Betracht. Der Begriff„pulmonale Hypertonie" umfasst bestimmte Formen der pulmonalen Hypertonie, wie sie z.B. von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt worden sind. Als Beispiele seien genannt, die pulmonale arterielle Hypertonie, die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens, die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie und die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH). Die „pulmonale arterielle Hypertonie" beinhaltet die Idiopathische Pulmonale Arterielle Hypertonie (IPAH, früher auch als primäre pulmonale Hypertonie bezeichnet), die Familiär bedingte Pulmonale Arterielle Hypertonie (FPAH) und die Assoziierte Pulmonal-Arterielle Hypertonie (AP AH), die assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HIV -Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente, mit anderen Erkrankungen (Schilddrüsenerkrankungen, Glykogenspeicherkrank- heiten, Morbus Gaucher, hereditäre Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/kapillaren Beteiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämangiomatose, sowie die persistierende pulmonale Hypertonie der Neugeborenen. Die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens beinhaltet die Erkrankung des linken Vorhofes oder Ventrikels und Mitral- oder Aortenklappenfehler.
Die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie beinhaltet chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, interstitielle Lungenerkrankung, Schlafapnoe-Syndrom, alveolärer Hypoventilation, chronische Höhenkrankheit und anlagebedingte Fehlbildungen. Die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH) beinhaltet den thrombembolischen Verschluss proximaler Lungenarterien, den thrombembolischen Verschluss distaler Lungenarterien und nicht-thrombotische Lungenembolien (Tumor, Parasiten, Fremdkörper).
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie bei Sarkoidose, Histiozytose X und Lymphangiomatosis. Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Substanzen auch zur Behandlung von pulmonalen und hepatischen Fibrosen in Betracht.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Behandlung und/oder Prophylaxe einer Disseminierten intravasalen Koagulation im Rahmen einer Infektionserkrankung und/oder von Systemic Inflammatory Syndrome (SIRS), septischer Organdysfunktion, septischem Organversagen und Multiorganversagen, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Acute Lung Injury (ALI), Septischer Schock und/oder des septischen Organversagens in Betracht.
Im Verlauf einer Infektion kann es zur generalisierten Aktivierung des Gerinnungssystems kommen ("Disseminated Intravascular coagulation", oder "Verbrauchskoagulopathie", nachfolgend als "DIC" bezeichnet) mit Mikrothrombosierung in verschiedenen Organen und sekundärer Blutungskomplikationen. Außerdem kann es es zur endothelialen Schädigung mit Erhöhung der Gefäßpermeabilität und Austritt von Flüssigkeit und Proteinen in den Extravasalraum kommen. Im weiteren Verlauf kann ein Versagen eines Organs (z.B. Nierenversagen, Leberversagen, Atemversagen, zentralnervöse Defizite und Herz- /Kreislaufversagen) oder zum Multiorganversagen kommen.
Bei der DIC kommt es an der Oberfäche von geschädigten Endothelzellen, Fremdkörperoberflächen oder veretztem extravaskulärem Gewebe zur massiven Aktivierung des Gerinnungssystems. Als Folge kommt es zur Gerinnung in kleinen Gefäßen verschiedener Organe mit Hypoxie und anschließender Organdysfunktion. Dieses kann durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert werden. Sekundär kommt es zum Verbrauch von Gerinnungsfaktoren (z.B. Faktor X, Prothrombin und Fibrinogen) und Plättchen, wodurch die Gerinnungsfähigkeit des Blutes herabgesetzt wird und schwere Blutungen auftreten können.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Hyperfibrinolyse in Betracht. Durch die Prophylaxe und/oder Behandlung kann ein starker perioperativer Blutverlust reduziert oder aufgehoben werden. Starke Blutungen treten bei schweren Operationen, wie z. B. Koronararterien-Bypass-Chirurgie, Transplantationen oder Hysterektomie, sowie bei Trauma, bei haemorrhagischem Schock oder bei postpartaler Hämorrhagie auf. In den zuvor genannten Indikationen kann es perioperativ zum Einsatz von extrakorporalen Kreislaufsytemen oder Filtersystemen, wie z.B. Herzlungenmaschine, Hemofiltration, Hämodialyse, extrakorporale Membranoxygenierung oder ventrikuläres Unterstützungssystem, wie z.B. Kunstherz, kommen. Dies erfordert zudem eine Antikoagulation, wozu die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eingesetzt werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eigenen sich auch zur Antikoagulation während des Nierenersatzverfahren beispielsweise bei kontinuierlich veno-venöser-Hämofiltration oder intermittierender Hämodialyse.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagu- lation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Faktor XIa enthalten könnten.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor XIa enthalten könnten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase- Inhibitoren wie beispielsweise Lovastatin (Mevacor), Simvastatin (Zocor), Pravastatin (Pravachol), Fluvastatin (Lescol) und Atorvastatin (Lipitor);
Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)- Inhibitoren wie beispielsweise Captopril, Lisinopril, Enalapril, Ramipril, Cilazapril, Benazepril, Fosinopril, Quinapril und Perindopril, oder AII-(Angiotensin II)-Rezeptor- Antagonisten wie beispielsweise Embusartan, Losartan, Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Eprosartan und Temisarta, oder ß-Adrenozeptor-Antagonisten wie beispielsweise Carvedilol, Alprenolol, Bisoprolol, Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Carteolol, Metoprolol, Nadolol, Penbutolol, Pindolol, Propanolol und Timolol, oder alpha- 1-Adrenozeptor- Antagonisten wie beispielsweise Prazosin, Bunazosin, Doxazosin und Terazosin, oder Diuretika wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Furosemid, Bumetanid, Piretanid, Torasemid, Amilorid und Dihydralazin, oder Calciumkanal-Blocker wie beispielsweise Verapamil und Diltiazem, oder Dihydropyridin-Derivate wie beispielsweise Nifedipin (Adalat) und Nitrendipin (Bayotensin), oder Nitropräparate wie beispielsweise Isosorbid-5-mononitrat, Isosorbid- dinitrat und Glyceroltrinitrat, oder Substanzen, die eine Erhöhung von cyclischem Guanosin- monophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie beispielsweise Riociguat;
Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) und die Thrombolyse/Fibrinolyse steigernde Verbindungen wie Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (PAI-Inhibi- toren) oder Inhibitoren des Thrombin-aktivierten Fibrinolyse-Inhibitors (TAFI-Inhibitoren) wie beispielsweise Gewebsplasminogen-Aktivator (t-PA), Streptokinase, Reteplase und Urokinase; antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien) wie beispielsweise Heparin (UFH), niedermolekulare Heparine (NMH) wie beispielsweise Tinzaparin, Certoparin, Parnaparin, Nadroparin, Ardeparin, Enoxaparin, Reviparin, Dalteparin, Danaparoid, Semuloparin (AVE 5026), Adomiparin (Ml 18) und EP-42675/ORG42675; direkte Thrombin Inhibitoren (DTI) wie beispielsweise Pradaxa (Dabigatran), Atecegatran (AZD-0837), DP-4088 und SSR-182289 A, Argatroban, Bivalirudin und Tanogitran (BIBT- 986 und prodrug BIBT-1011), Hirudin; direkte Faktor Xa-Inhibitoren wie beispielsweise Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban (DU- 176b), Betrixaban (PRT-54021), R-1663, Darexaban (YM-150), Otamixaban (FXV-673/RPR- 130673), Letaxaban (TAK-442), Razaxaban (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, Tanogitran (BIBT-986, prodrug: BIBT-1011), Idraparinux und Fondaparinux;
• plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer) wie beispielsweise Acetylsalicylsäure (wie beispielsweise Aspirin), Ticlopidin (Ticlid), Clopidogrel (Plavix), Prasugrel, Ticagrelor, Cangrelor, Elinogrel,
Vorapaxar;
• Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten (Glycoprotein-Iib/IIIa-Antagonisten) wie beispielsweise Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Lamifiban, Lefradafiban und Fradafiban;
• sowie Antiarrhythmika; · verschiedene Antibiotika oder antifungale Medikamenten, entweder als kalkulierte Therapie (vor Vorliegen des mikrobiellen Befundes) oder als spezifische Therapie;
• Vasopressoren wie beispielsweise Norepinephrine, Dopamine und Vasopressin;
• Inotrope Therapie wie beispielsweise Dobutamin;
• Kortikosteroide wie beispielsweise Hydrokortison und Fludrokortison; · rekombinantes humanes aktivierte Protein C wie beispielsweise Xigris;
• Blutprodukte wie beispielsweise Erythrozytenkonzentrate, Thrombozytenkonzentrate,
Erythropietin und Fresh Frozen Plasma.
Unter„Kombinationen" im Sinne der Erfindung werden nicht nur Darreichungsformen, die alle Komponenten enthalten (sog. Fixkombinationen) und Kombinationspackungen, die die Kompo- nenten voneinander getrennt enthalten, verstanden, sondern auch gleichzeitig oder zeitlich versetzt applizierte Komponenten, sofern sie zur Prophylaxe und/oder Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden. Ebenso ist es möglich, zwei oder mehr Wirkstoffe miteinander zu kombinieren, es handelt sich dabei also jeweils um zwei- oder mehrfach-Kombinationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat beziehungsweise Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Bevorzugt ist die parenterale Applikation.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhala- toren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 500 mg je 24 Stunden.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt beziehungsweise Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/ Volumen). So bedeutet beispielsweise " 10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
A) Beispiele
Abkürzungen: bs / br. s. breites Singulett (bei NMR)
bd breites Duplett (bei NMR)
cat. katalytisch
CI chemische Ionisation (bei MS)
dd Dublett vom Dublett (bei NMR)
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
dt Dublett vom Triplett (bei NMR)
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
h Stunde(n)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-Ar,Ar,Ai',Ai'-tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie m Multiplen (bei NMR)
M molar
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
N normal
NMR Kernresonanzspektrometrie
q Quartett (bei NMR)
quant. quantitativ
quint Quintett (bei NMR)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
s Singulett (bei NMR)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie HPLC- und LC/MS-Methoden:
Methode 1 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 2 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV- Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 mm x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm. Methode 4 (LC-MS): Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss: 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
Methode 5 (LC-MS): Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Säule: Acquity UPLC BEH Cl 8 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss: 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
Methode 6 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril, Gradient: A 95% / B 5% -> A 55% / B 45%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
Methode 7 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
Methode 8 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 85% / B 15% -> A 45% / B 55%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
Methode 9 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 80% / B 20% -> A 40% / B 60%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm.
Methode 10 (HPLC): Instrument: Waters Autopurificationsystem SQD; Säule: Waters XBrigde C18 5μ 100 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Fluss 50.0 ml/min; Temperatur: RT; Injektion: 2500 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Methode 11 (HPLC): Instrument: Waters Autopurificationsystem SQD; Säule: Waters XBrigde C18 5μ 100 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak (32%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Fluss 50.0 ml/min; Temperatur: RT; Injektion: 2500 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Methode 12 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0 mm x 50 mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A— > 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A^ 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 13 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A — > 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 14 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: YMC-Triart C18 3 μ 50 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 100% A— > 2.75 min 5% A— > 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 15 (HPLC): Säule: Reprosil C18; 10 μηι; 125 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.01% Trifluoressigsäure, Eluent B: Methanol; Gradient: 0.0-5.0 min 20% B -> 6.50 min 40% B -> 17.00 min 100% B -> 19.5-23.0 min 40% B; Fluss: 50 ml/min. Mikrowelle: Als Mikrowellenreaktor wurde ein Gerät vom Typ Biotage™ Initiator verwendet.
Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausreichend basische beziehungsweise saure Funktionalität enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base beziehungsweise Säure überführt werden. Schwächere Salze können durch Zugabe von etwas Hydrochlorid in die entsprechenden Chloride überführt werden.
Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base beziehungseise Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten. Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist.
Wenn die Ausgangsverbindungen und Beispiele als zentralen Baustein ein L- Phenylalanin-Derivat enthalten, ist das entsprechende Stereozentrum als (S)-Konfiguration beschrieben. Wenn nicht weiter angegeben, wurde nicht überprüft, ob in Einzelfällen bei der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H2N-R1 eine teilweise Epimerisierung des Stereozentrums stattfand. Damit kann ein Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindungen aus (S)-Enantiomer und (R)-Enantiomer vorliegen. Die Hauptkomponente ist das jeweils abgebildete (S)-Enantiomer. Ausgangsverbindungen
Beispiel 1A
Methyl-4-brom-N-[(ira«Ä-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -L- phenylalaninat
Eine Lösung von Methyl-4-Brom-L-phenylalaninat (250 g, 874 mmol) und trans-4-{ [(tert- Butoxycarbonyl)amino] methyl Jcyclohexancarbonsäure (225 g, 874 mmol) in Essigsäureethylester (5012 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (381 ml, 2186 mmol) versetzt. Die Suspension wurde tropfenweise mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 766 ml, 1312 mmol) versetzt und dann 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingerührt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, wässriger gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, und wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Es wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 420 g (97% d. Th.) der Titelverbindung.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.68 - 0.92 (m, 2 H), 1.04 - 1.32 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.48 - 1.73 (m, 4 H), 2.03 (m, 1 H), 2.74 (m, 2 H), 2.78 - 2.90 (m, 1 H), 2.94 - 3.05 (m, 1 H), 4.36 - 4.50 (m, 1 H), 6.72 - 6.85 (m, 1 H), 7.17 (d, 2 H), 7.46 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+. Beispiel 2A
4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin
Eine Lösung von Methyl-4-brom-Ar-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalaninat in Tetrahydrofuran (3000 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxid (72 g, 3015 mmol) in Wasser (600 ml) versetzt. Die Suspension wurde 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN Salzsäure-Lösung sauer gestellt und mit Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wurde mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 284 g (97% d. Th.) der Titel Verbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.71 - 0.90 (m, 2 H), 1.22 (d, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.45 - 1.73 (m, 5 H), 2.03 (m, 1 H), 2.67 - 2.88 (m, 3 H), 2.95 - 3.09 (m, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 7.17 (d, 2 H), 7.46 (d, 2 H), 7.99 (d, 1 H), 12.65 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIneg): m/z = 481 [M-H]\
Beispiel 3A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (11 g, 22 mmol) und 4-(l/i-Tetrazol-5-yl)anilin (4 g, 24 mmol) in DMF (161 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (9.6 ml, 55 mmol) versetzt. Die Suspension wurde bei 0°C tropfenweise mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid- Lösung (50% in DMF, 16.9 g, 27 mmol) versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester (13000 ml) eingerührt und dreimal mit Wasser (jeweils 1570 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 11.4 g (78% d. Th.) der Titelverbindung.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.67 - 0.90 (m, 2 H), 1.24 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.51 - 1.74 (m, 4 H), 2.02 - 2.17 (m, 1 H), 2.71 - 2.79 (m, 2 H), 2.79 - 2.89 (m, 1 H), 2.99 - 3.06 (m, 1 H), 3.06 - 3.16 (m, 1 H), 3.51 - 3.67 (m, 1 H), 4.55 - 4.74 (m, 1 H), 6.01 - 6.02 (m, 1 H), 6.69 - 6.84 (m, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 2 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.64 - 7.76 (m, 2 H), 7.88 - 7.99 (m, 2 H), 8.03 - 8.14 (m, 1 H), 10.25 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIneg): m/z = 624 [M-H]"
Beispiel 4A
4'-[(2S)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-oxo-3- { [4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propyl]biphenyl-2-carbonsäure
Eine Lösung von 250 mg (0.40 mmol) 4-Brom-N-alpha-[(ira«Ä-4-{ [(tert-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 99 mg (0.60 mmol) von 2-(Dihydroxyboranyl)benzoesäure in 2 ml DMF wurden mit 0.6 ml (1.2 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt und 5 min mit Argon entgast. 29.2 mg (0.04 mmol) von l, l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid wurde zugesetzt und die Mischung 30 min bei 120°C im vorgeheizten Ölbad gerührt. Es wurden weitere 29.2 mg (0.04 mmol) von l,r-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid zugesetzt und die Mischung 16 h bei 120°C im vorgeheizten Ölbad gerührt. Die Reaktionslösung wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 61 mg (22% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.68 - 0.92 (m, 2 H), 1.04 - 1.42 (m, 12 H), 1.68 (m, 4 H), 1.96 - 2.19 (m, 1 H), 2.75 (t, 2 H), 2.82 - 2.99 (m, 1 H), 2.99 - 3.15 (m, 1 H), 4.53 - 4.85 (m, 1 H), 6.67 - 6.86 (m, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 1 H), 7.23 - 7.37 (m, 4 H), 7.39 - 7.73 (m, 3 H), 7.82 (t, 2 H), 7.92 - 8.04 (m, 2 H), 8.09 - 8.22 (m, 1 H), 10.42 (s, 1 H), 12.36 - 13.03 (m, 1 H), 16.55 (br. s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.99 min; MS (ESIneg): m/z = 666 [M-H]\
Beispiel 5A [4-(2/i-tetrazol- 5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 87 mg (0.32 mmol) 2- (Morpholin-4-ylsulfonyl)phenylboronsäure und 18 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O) wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.5 ml Ethanol gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N Natriumcarbonat-Lösung wurde 4 h bei 100°C sowie 7 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde von den Salzen filtriert. Das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure) getrennt. Man erhielt 86 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der teilweise entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.06 min; MS (ESIneg): m/z = 772 [M-H]\ Beispiel 6A [(2S)-3-[2'-(morpholin-4-ylcarbonyl)biphenyl-4-yl]-l-oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazol- 5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat
Eine Lösung von 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 84 mg (0.36 mmol) von [2-(Morpholin-4-ylcarbonyl)phenyl]boronsäure in 2.5 ml DMF wurden mit 0.36 ml (0.72 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt und 5 min mit Argon entgast. 17.5 mg (0.02 mmol) von l,r-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid wurde zugesetzt und die Mischung 30 min bei 120°C im vorgeheizten Ölbad gerührt. Die Reaktionslösung wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Methanol/Wasser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 99 mg (52% d. Th., 93% Reinheit) der Titel Verbindung wurden erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.68 - 0.91 (m, 2 H), 1.36 (m, 14 H), 1.54 - 1.80 (m, 4 H), 2.02
- 2.16 (m, 1 H), 2.75 (m, 2 H), 2.82 - 3.00 (m, 2 H), 3.02 - 3.25 (m, 3 H), 3.26 - 3.63 (m, 3 H), 4.63
- 4.78 (m, 1 H), 6.70 - 6.87 (m, 1 H), 7.26 - 7.56 (m, 9 H), 7.83 (d, 2 H), 7.99 (d, 2 H), 8.11 - 8.23 (m, 1 H), 10.40 - 10.56 (m, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.28 min; MS (ESIneg): m/z = 929 [M-H]". Beispiel 7A ie^Butyl-[(ira«i-4-{ [(2S)-3-[2'-(diethylcarbamoyl)biphenyl-4-yl]-l-oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazo yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methyl] carbamat
Eine Lösung von 78 mg (0.12 mmol) 4'-[(2S)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]biphenyl-2- carbonsäure und 0.02 ml (0.23 mmol) Diethylamin in 1 ml DMF wurden mit 0.06 ml (0.35 mmol) Ν,Ν-Diisopropylamin und 66 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorphosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, am Rotationsverdampfer eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. 31 mg (34% d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 0.63 (m, 2 H), 0.73 - 0.91 (m, 4 H), 1.13 - 1.31 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.47 - 1.79 (m, 4 H), 2.03 - 2.16 (m, 1 H), 2.57 - 2.68 (m, 2 H), 2.69 - 3.11 (m, 6 H), 3.40 (m, 2 H), 4.60 - 4.76 (m, 1 H), 6.72 - 6.87 (m, 1 H), 7.20 - 7.49 (m, 7 H), 7.82 (d, 2 H), 7.99 (d, 2 H), 8.07 - 8.26 (m, 1 H), 10.44 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 723 [M+H]+.
Beispiel 8A tert-Butyl-[(trans- - { [(2S)-1 -oxo-3-[2'-(piperidin-l -ylcarbonyl)biphenyl-4-yl] - 1- { [4-(2#-tetrazol- 5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat
Eine Lösung von 78 mg (0.12 mmol) 4'-[(2S)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]biphenyl-2- carbonsäure und 0.02 ml (0.23 mmol) Piperidin in 1 ml DMF wurden mit 0.06 ml (0.35 mmol) Ν,Ν-Diisopropylamin und 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorphosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, am Rotationsverdampfer eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. 34 mg (86% d. Th.) der Titel Verbindung wurden erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 0.50 - 0.65 (m, 1 H), 0.72 - 0.93 (m, 2 H), 0.99 - 1.40 (m, 18 H), 1.48 - 1.79 (m, 4 H), 2.00 - 2.18 (m, 1 H), 2.75 (m, 4 H), 3.01 - 3.16 (m, 1 H), 3.18 - 3.28 (m, 1 H), 3.34 - 3.41 (m, 2 H), 4.57 - 4.75 (m, 1 H), 6.71 - 6.88 (m, 1 H), 7.16 - 7.57 (m, 8 H), 7.83 (m, 2 H), 7.99 (m, 2 H), 8.17 (d, 1 H), 10.47 (s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 735 [M+H]+.
Beispiel 9A ieri-Butyl-4-({4'-[(2S)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]biphenyl-2-yl}- carbony l)piperazin- 1 -carboxy lat
Eine Lösung von 70 mg (0.11 mmol) 4'-[(2S)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]biphenyl-2- carbonsäure und 39 mg (0.21 mmol) feri-Butylpiperazin-l-carboxylat in 1 ml DMF wurden mit 0.05 ml (0.31 mmol) Ν,Ν-Diisopropylamin und 60 mg (0.16 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i- [l,23]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorphosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von MethanolA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, am Rotationsverdampfer eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. 37 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 0.69 - 0.91 (m, 2 H), 1.04 (d, 4 H), 1.09 - 1.28 (m, 3 H), 1.36 (d, 18 H), 1.53 - 1.78 (m, 4 H), 2.00 - 2.17 (m, 1 H), 2.59 - 2.79 (m, 3 H), 2.86 - 2.98 (m, 3 H), 3.00 - 3.15 (m, 2 H), 4.57 - 4.76 (m, 1 H), 6.68 - 6.86 (m, 1 H), 7.20 - 7.55 (m, 9 H), 7.76 - 7.88 (m, 2 H), 8.00 (d, 2 H), 8.04 - 8.16 (m, 1 H), 10.47 (s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min; MS (ESIneg): m/z = 834 [M-H]". Beispiel 10A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]biphenyl-2-yl}- carbony l)amino] piperidin- 1 -carboxy lat
Eine Lösung aus 70 mg (0.11 mmol) 4'-[(2S)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]biphenyl-2- carbonsäure und 42.0 mg (0.21 mmol) ieri-Butyl-4-aminopiperidin-l-carboxylat in 1 ml DMF wurden mit 55 μΐ (0.31 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 59.8 mg (0.16 mmol) N- [(Dimethylamino)(3/i-[ 1,2,3] triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylmethan- aminium-hexafluorphosphat versetzt. Es wurde 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde prä- parativer HPLC getrennt (Methode 15). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 39 mg (38% d. Th., 86% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 850 [M+H]+.
Beispiel IIA ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2S)-3-[2'-(methylcarbamoyl)biphenyl-4-yl]-l-oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methy 1] carbamat
Eine Lösung aus 70 mg (0.11 mmol) 4'-[(2S)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]biphenyl-2- carbonsäure und 14.2 mg (0.21 mmol) Methanamin-Hydrochlorid in 1 ml DMF wurden mit 55 μΐ (0.31 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 59.8 mg (0.16 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i- [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorphosphat versetzt. Es wurde 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde präparativer HPLC getrennt (Methode 15). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 28 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 681 [M+H]+.
Beispiel 12A ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2S)-3-(2'-aminobiphenyl-4-yl)-l-oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methy 1] carbamat
H Eine Lösung von 1500 mg (2.4 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 786.8 mg (3.6 mmol) 2-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)anilin in 25 ml DMF wurden mit 3.6 ml (7.2 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt und 5 min mit Argon entgast. 175 mg (0.24 mmol) von l,r-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid wurde zugesetzt und die Mischung über Nacht bei 120°C im vorgeheizten Ölbad gerührt. Der Ansatz wurde über Kieselgur filtriert und mit Wasser nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit Essigsäureethylester und Wasser verdünnt und extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 10%iger Zitronensäurelösung angesäuert und erneut mit Essigsäureethylester gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet über Magnesiumsulfat und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester verrührt und mit Cyclohexan ausgefällt. Der Feststoff wurde filtriert und am Hochvakuum getrocknet. 1040 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 639 [M+H]+.
Beispiel 13A N-(ieri-Butoxycarbonyl)glycylglycyl-N-{4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] - biphenyl-2-yl } glycinamid
Eine Lösung aus 100 mg (0.15 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2S)-3-(2'-aminobiphenyl-4-yl)-l-oxo- l-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat und 97 mg (0.34 mmol) N-(ieri-Butoxycarbonyl)glycylglycylglycin in 2 ml Essigsäureethylester wurden mit 93.3 μΐ (0.54 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 128.1 mg (0.34 mmol) N- [(Dimethylamino)(3/i-[ 1,2,3] triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylmethan- aminium-hexafluorphosphat versetzt. Es wurde 0.5 ml DMF zugegeben für eine bessere Löslichkeit und 16 h bei RT gerührt. Es war kein Umsatz zu beobachten, für 1 h wurde bei 60°C nachgerührt anschließend wurde 1.2 eq (Benzotriazol-l-yloxy)tripyrrolidinophosphonium- hexafluorphosphat zugegeben und bei RT nachgerührt. Es kam zu keiner Produktbildung, deshalb wurde nochmal jeweils 1 eq. N-[(dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3- yloxy)methylidene]-N-methylmethanaminium-hexafluorphosphat, Ν,Ν-Diisopropylethylamin und N-(ieri-Butoxycarbonyl)glycylglycylglycin zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Wasser und Essigsäureethylester verdünnt und die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet über Magnesiumsulfat und im Vakuum eingeengt. 61 mg (43 d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 910 [M+H]+.
Beispiel 14A
[(2S)-3-(2'-{ [(dimethylamino)acetyl]amino}biphenyl-4-yl)-l-oxo-l-{ [4-(l/i- tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat
Eine Lösung aus 100 mg (0.15 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2S)-3-(2'-aminobiphenyl-4-yl)-l-oxo- l-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat und 34.7 mg (0.34 mmol) (Dimethylamino)essigsäure in 2.5 ml Essigsäureethylester wurden mit 66.7 μΐ (0.38 mmol) N,N-Diisopropylethylamin, 109.4 μΐ (0.18 mmol) einer 50%igen 2,4,6-Tripropyl- 1,3,5, 2,4, 6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung in DMF und 1 ml DMF versetzt und 4 h bei RT gerührt. Es fand keine Umsetzung statt. Man gab 69.8 mg (0.18 mmol) N- [(Dimethylamino)(3/i-[ 1,2,3] triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylmethan- aminium-hexafluorphosphat hinzu und rührte bei RT über Nacht. Es wurde ein Gemisch aus Ausgangsverbindung und Produkt erhalten. Die Zugabe von weiteren 1 eq. (Dimethylamino)- essigsäure, 1.2 eq. (Benzotriazol-l-yloxy)tripyrrolidinophosphonium-hexafluorphosphat und das erhitzen des Reaktionsgemisches auf 50°C brachte keine Verbesserung. Der Ansatz wurde eingeengt und der Rückstand in DMF und Wasser aufgenommen und mittels präparativer HPLC getrennt. 57 mg (39% d. Th., 75% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 724 [M+H]+.
Beispiel 15A ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2S)-l-oxo-3-{2'-[(tetrahydro-2/i-pyran-4-ylcarbonyl)amino]biphenyl-4-yl }- l-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat
Eine Lösung aus 150 mg (0.23 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2S)-3-(2'-aminobiphenyl-4-yl)-l-oxo- l-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat und 65.8 mg (0.51 mmol) Tetrahydro-2/i-pyran-4-carbonsäure in 2 ml Essigsäureethylester wurden mit 140 μΐ (0.80 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 143.4 mg (0.28 mmol) (Benzotriazol-1- yloxy)tripyrrolidinophosphonium-hexafluorphosphat zugegeben. Bei RT wurde für 16 h gerührt. Es war noch Ausgangsverbindung vorhanden. Es wurden je 1 eq. Tetrahydro-2/i-pyran-4- carbonsäure und Ν,Ν-Diisopropylethylamin zugegeben und 2 h bei 50°C gerührt. Man gab 1.2 eq N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-N-methylmethan- aminium-hexafluorphosphat zu und rührte über Nacht. Der Kolbeninhalt wurde eingeengt, in etwas DMF aufgenommen und an der präparativen HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotations Verdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 88 mg (45% d. Th., 88% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 751 [M+H]+. Beispiel 16A ier^Butyl-4-({4'-[(2S)-2-{ [(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]biphenyl-2-yl}- carbamoyl)piperidin- 1 -carboxylat
Eine Lösung aus 100 mg (0.15 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2S)-3-(2'-aminobiphenyl-4-yl)-l-oxo- l-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat und 77.2 mg (0.34 mmol) l-(ieri-Butoxycarbonyl)piperidin-4-carbonsäure in 2 ml Essigsäureethylester wurden mit 93.3 μΐ (0.54 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 200.5 μΐ (0.34 mmol) einer 50%igen 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung in Essigsäureethylester zugegeben. Es wurde 1 ml DMF zugegeben für eine bessere Löslichkeit und 16 h bei RT gerührt. Es war noch Ausgangsverbindung vorhanden. Es wurden je 1 eq. 50%ige 2,4,6-Tripropyl- 1,3,5, 2,4, 6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung in Essigsäureethylester und N,N- Diisopropylethylamin zugegeben und erst 2 h bei 50°C und anschließend über Nacht bei RT gerührt. Es wurde 1 eq. l-(ieri-Butoxycarbonyl)piperidin-4-carbonsäure zugegeben und eine weitere Nacht bei RT gerührt. Es wurde eine Verbesserung des Ausgangsverbindung : Produkt Verhältnisses beobachtet. Man gab 1.2 eq N-[(dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3- yloxy)methylidene]-N-methylmethanaminium-hexafluorphosphat zu und rührte über Nacht. Der Kolbeninhalt wurde eingeengt, in etwas DMF aufgenommen und an der präparativen HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 35 mg (25% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min; MS (ESIneg): m/z = 850 [M+H]+. Beispiel 17A ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2S)-3-(2'-acetamidobiphenyl-4-yl)-l-oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methy 1] carbamat
Eine Lösung von 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 64.3 mg (0.36 mmol) (2-Acetamidophenyl)boronsäure in 2.5 ml DMF wurden mit 0.36 ml (0.72 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt und 5 min mit Argon entgast. 17.52 mg (0.024 mmol) von l, l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid wurde zugesetzt und die Mischung 2 h bei 120°C im vorgeheizten Ölbad gerührt. Der Ansatz wurde über Kieselgur filtriert und mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit Essigsäureethylester und Wasser verdünnt, mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und erneut mit Essigsäureethylester gewaschen. Die organische Phase des Filtrates wurde getrocknet über Magnesiumsulfat und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester angeschlämmt, der anfallende Feststoff filtriert und am Hochvakuum getrocknet. 73 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 681 [M+H]+.
Beispiel 18A ie^Butyl-[(ira«i-4-{ [(2S)-3-[2'-(hydroxymethyl)biphenyl-4-yl]-l-oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazol-^ yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methy 1] carbamat
Eine Lösung von 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 54.6 mg (0.36 mmol) [2-(Hydroxymethyl)phenyl]boronsäure in 1.5 ml DMF wurden mit 0.36 ml (0.72 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt und 5 min mit Argon entgast. 17.52 mg (0.024 mmol) von l, l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid wurde zugesetzt und die Mischung 6 h bei 75°C gerührt. Der Ansatz wurde über Kieselgur filtriert und mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit Essigsäureethylester und Wasser verdünnt, mit 10%iger Zitronensäure angesäuert und erneut mit Essigsäureethylester gewaschen. Die organische Phase des Filtrates wurde getrocknet über Magnesiumsulfat und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in wenig Isopropanol angelöst und mit Diethylether verrührt. Der anfallende Feststoff wurde filtriert und am Hochvakuum getrocknet. 75 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 654 [M+H]+.
Beispiel 19A
Methyl-3-{5-[4-({4-brom-/V-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]- L-phenylalanyl }amino)phenyl]- IH-l ,2,4-triazol-3-yl } -2,2,3,3-tetrafluorpropanoat
4-Biom-N-[(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -L-phenylalanin (1500 mg, 3.1 mmol) und Methyl-3-[5-(4-aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3- tetrafluorpropanoat (1185 mg, 3.7 mmol) wurden in 10 ml Pyridin gelöst und mit 2,4,6-Tripropyl- l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in DMF, 7.2 ml, 12.4 mmol) versetzt und 5 h bei 85 °C gerührt. Es wurde Wasser zuegegeben und das Pyridin im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit verdünnter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser und wässriger gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulphat und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographisch (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol = 10/1) gereinigt. Man erhielt 1675 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 0.82 (m, 2 H), 1.05 - 1.30 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.53 - 1.60 (m, 1 H), 1.68 (m, 3 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.70 - 2.78 (m, 2 H), 2.80 - 2.91 (m, 1 H), 2.97 - 3.09 (m, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 4.57 - 4.72 (m, 1 H), 6.72 - 6.82 (m, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.73 - 7.81 (m, 2 H), 7.96 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 15.19 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 785.4 [M+H]+.
Beispiel 20A
Methyl-2,2,3,3-tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]propanoat
2,2,3,3-Tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]propansäure (30.3 g, 90.8 mmol) wurde in Methanol (500 ml) gelöst und mit konzentrierter Schwefelsäure (3 ml) versetzt. Es wurde 22 h bei 65 °C gerührt. Dann wurde konzentrierte Schwefelsäure (5 ml) zugegeben und nochmals 22 h bei 65 °C gerührt. Es wurde bei RT Natriumhydrogencarbonat bis pH = 7 zugegeben, filtriert und im Vakuum das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in Pertrolether und Diethylether verrührt und dann filtriert. Man erhielt 31.6 g (77% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 349.1 [M+H]+.
Beispiel 21 A
Methyl-3-[5-(4-aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropanoat
Methyl-2,2,3,3-tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]propanoat (24.0 g, 68.9 mmol) wurde in THF (370 ml) vorgelegt und unter Argonatmosphäre mit Palladium/Kohle (10%, 50% wasserfeucht) versetzt. Es wurde bei RT für 18 h mit Wasserstoff (1 bar) hydriert. Es wurde über Kieselgur filtriert und mit Dichlormethan/Methanol 9: 1 gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 21.7 g (99% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 319.1 [M+H]+.
Beispiel 22A
3-[5-(4-{ [(2S)-2-{ [(trans- -{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]
(2'-carbamoylbiphenyl-4-yl)propanoyl]arnino }phenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3- tetrafluorpropansäure
Methyl-3- { 5-[4-( { 4-brom-N- [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)- carbonyl] -L-phenylalanyl } amino)phenyl] -AH- 1 ,2,4-triazol-3-yl } -2,2,3,3-tetrafluorpropanoat ( \ QQ mg, 0.13 mmol) und (2-Carbamoylphenyl)borsäure (25 mg, 0.15 mmol) wurden in 1 ml Dimethylformamid gelöst und mit wässriger Natriumcarbonatlösung (2M, 0.13 ml, 0.26 mmol) versetzt und entgast. Nach Zugabe von 9 mg (0.01 mmol) l, l' -Bis(diphenylphosphino)ferrocen- palladium(II)chlorid wurde das Reaktionsgemisch für 18 h bei 75 °C gerührt. Es wurde nochmals (2-Carbamoylphenyl)borsäure (16 mg, 0.1 mmol), wässriger Natriumcarbonatlösung (2M, 0.13 ml, 0.26 mmol) und 9 mg (0.01 mmol) l, -Bis(diphenylphosphino)ferrocen-palladium(II)chlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch für 3 h bei 75 °C gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch einen Milliporespritzenfilter filtriert und via präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure (Gradient)). Man erhielt 38.6 mg (30% d. Th.) der Titel Verbindung .
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 810.4 [M+H]+. Beispiel 23A tert-Quty\-[(trans-A- { [(25)- 1 -oxo-3- [2'-(piperazin- 1 -ylmethyl)biphenyl-4-yl] - 1 - { [4-( l/Metrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methyl] carbamat
4-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{ [(fer^buto
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0,24 mmol) und ieri-Butyl-4-[2-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl]piperazin-l-carboxylat (116 mg, 0.29 mmol) wurden in 1.8 ml Dimethylformamid gelöst und mit wässriger Natriumcarbonatlösung (2M, 0.24 ml, 0.47 mmol) versetzt und entgast. Nach Zugabe von 18 mg (0.02 mmol) 1, 1' - Bis(diphenylphosphino)ferrocen-palladium(II)chlorid wurde das Reaktionsgemisch für 0.5 h bei 120°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch einen Milliporespritzenfilter filtriert und via präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% Trifluoressigsäure (Gradient)). Man erhielt 79 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.9 min; MS (ESIpos): m/z = 822.4 [M+H]+. Beispiel 24A
3-[5-(4-{ [(2S)-2-{ [(trans- -{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]
(2'-isopropoxybiphenyl-4-yl)propanoyl]amino }phenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3- tetrafluorpropansäure
Methyl-3- { 5-[4-( { 4-brom-N- [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)- carbonyl] -L-phenylalanyl } amino)phenyl] -AH- 1 ,2,4-triazol-3-yl } -2,2,3,3-tetrafluorpropanoat ( \ QQ mg, 0.13 mmol) und (2-Isopropoxyphenyl)borsäure (27 mg, 0.15 mmol) wurden in 1 ml Dimethylformamid gelöst und mit wässriger Natriumcarbonatlösung (2M, 0.13 ml, 0.26 mmol) versetzt und entgast. Nach Zugabe von 9 mg (0.01 mmol) l, l' -Bis(diphenylphosphino)ferrocen- palladium(II)chlorid wurde das Reaktionsgemisch für 18 h bei 75 °C gerührt. Es wurde nochmals (2-Carbamoylphenyl)borsäure (80 mg, 0.1 mmol), wässriger Natriumcarbonatlösung (2M, 0.13 ml, 0.26 mmol) und 9 mg (0.01 mmol) l, -Bis(diphenylphosphino)ferrocen-palladium(II)chlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch für 3 h bei 75°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde durch einen Milliporespritzenfilter filtriert und via präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure (Gradient)). Man erhielt 59 mg (51 % d. Th.) der Titel Verbindung .
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 825.2 [M+H]+. Ausführungsbeispiele
Beispiel 1 ira«Ä-4-(Aminomethyl)-Ar-[(2^-3-[2'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl
tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von 82 mg (0.11 mmol) feri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2S)-3-[2'-(morpholin-4- ylsulfonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl] carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.41 ml (1.62 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand in Methanol aufgenommen und zweimals mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit 0.2 ml 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 10 mg (1 1 % d. Th., 87% Reinheit) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.77 min; MS (ESIneg): m/z = 672 [M-H-HC1]"
Beispiel 2
/raws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3- [2'-(morpholin-4-ylcarbonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von 82 mg (0.11 mmol) feri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2S)-3-[2'-(morpholin-4- ylcarbonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 1.00 ml (4.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in Acetonitril verrührt, filtriert, mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 57 mg (71% d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 0.92 (m, 2 H), 1.11 - 1.35 (m, 2 H), 1.38 - 1.56 (m, 1 H), 1.76 (m, 5 H), 2.08 - 2.22 (m, 2 H), 2.83 - 3.02 (m, 2 H), 3.13 (m, 4 H), 3.31 - 3.54 (m, 4 H), 4.64 - 4.81 (m, 1 H), 7.26 - 7.56 (m, 8 H), 7.67 - 8.07 (m, 8 H), 8.18 - 8.31 (m, 1 H), 10.64 (d, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.71 min; MS (ESIneg): m/z = 635 [M-H-HC1]" Beispiel 3
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aniinomethyl)cyclohexyl]caA
yl)phenyl]amino }propyl]-N,N-diethylbiphenyl-2-carboxamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von 28 mg (0.04 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2S)-3-[2'-(diethylcarbamoyl)biphenyl- 4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl) -methyl] - carbamat in 1 ml Tetrahydrofuran wurde mit 1.00 ml (4.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 22 mg (77% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.64 (m, 3 H), 0.74 - 1.00 (m, 4 H), 1.09 - 1.35 (m, 2 H), 1.75 (m, 5 H), 2.02 - 2.24 (m, 1 H), 2.63 (m, 2 H), 2.76 - 3.15 (m, 4 H), 3.33 - 3.51 (m, 1 H), 4.62 - 4.76 (m, 1 H), 7.16 - 7.53 (m, 8 H), 7.85 (m, 5 H), 8.03 (d, 2 H), 8.16 - 8.35 (m, 1 H), 10.59 (s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.75 min; MS (ESIneg): m/z = 621 [M-H-HC1]". Beispiel 4
/raws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)- 1 -oxo-3- [2'-(piperidin- 1 -ylcarbonyl)biphenyl-4-yl] - 1 - { [4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von 30 mg (0.04 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2S)-l-oxo-3-[2'-(piperidin-l- ylcarbonyl)biphenyl-4-yl]-l-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl }- cyclohexyl)methyl]carbamat in 1 ml Tetrahydrofuran wurde mit 1.00 ml (4.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 23 mg (78% d. Th., 91% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-ife) δ = 0.44 - 0.62 (m, 1 H), 0.79 - 1.85 (m, 14 H), 2.04 - 2.22 (m, 1 H), 2.59 - 2.70 (m, 2 H), 2.78 - 3.15 (m, 3 H), 3.20 - 3.40 (m, 3 H), 4.56 - 4.74 (m, 1 H), 7.22 - 7.54 (m, 8 H), 7.65 - 7.91 (m, 5 H), 8.01 (s, 2 H), 8.15 - 8.36 (m, 1 H), 10.58 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.76 min; MS (ESIneg): m/z = 633 [M-H-HC1]" Beispiel 5
/raws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)- 1 -oxo-3- [2'-(piperazin- 1 -ylcarbonyl)biphenyl-4-yl] - 1 - { [4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von 37 mg (0.04 mmol) feri-Butyl-4-({4'-[(2S)-2-{ [(ira«.y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - biphenyl-2-yl}carbonyl)piperazin-l-carboxylat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 1.50 ml (6.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 31 mg (90% d. Th., 91% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.81 - 1.01 (m, 2 H), 1.13 - 1.37 (m, 2 H), 1.40 - 1.55 (m, 1 H), 1.60 - 1.70 (m, 1 H), 1.70 - 1.88 (m, 4 H), 2.13 - 2.26 (m, 1 H), 2.58 - 2.70 (m, 3 H), 2.74 - 3.04 (m, 2 H), 3.04 - 3.23 (m, 3 H), 3.52 - 3.65 (m, 1 H), 3.66 - 3.79 (m, 1 H), 4.58 - 4.81 (m, 1 H), 7.14 - 7.62 (m, 8 H), 7.74 - 7.91 (m, 5 H), 7.97 - 8.08 (m, 2 H), 8.20 - 8.48 (m, 1 H), 8.95 - 9.20 (m, 1 H), 10.59 - 10.81 (m, 1 H), 16.78 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min; MS (ESIneg): m/z = 634 [M-H-HC1]". Beispiel 6
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aniinomethyl)cyclohexyl]car^
yl)phenyl]amino}propyl]-N-(piperidin-4-yl)biphenyl-2-carboxamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von 39 mg (0.05 mmol) ieri-Butyl-4-[({4'-[(2S)-2-{ [(ira«.y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - biphenyl-2-yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 1.50 ml (6.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 30 mg (82% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.84 - 1.02 (m, 2 H), 1.13 - 1.35 (m, 2 H), 1.40 - 1.67 (m, 4 H), 1.76 (m, 5 H), 2.11 - 2.23 (m, 1 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.83 - 3.00 (m, 3 H), 3.02 - 3.16 (m, 3 H), 3.76 - 3.97 (m, 1 H), 4.58 - 4.81 (m, 1 H), 7.24 - 7.55 (m, 8 H), 7.87 (m, 5 H), 8.04 (d, 2 H), 8.22 - 8.38 (m, 2 H), 8.54 - 8.69 (m, 1 H), 8.74 - 8.90 (m, 1 H), 10.59 - 10.83 (m, 1 H), 16.84 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min; MS (ESIneg): m/z = 648 [M-H-HC1]\ Beispiel 7
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]caA
yl)phenyl] amino } propyl] -N-methy lbiphenyl-2-carboxamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von 29 mg (0.04 mmol) von ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2S)-3-[2'-(methylcarbamoyl)- biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } cyclohexyl)- methyl]carbamat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 1.50 ml (6.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 19 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 = 0.81 - 0.98 (m, 2 H), 1.24 (m, 2 H), 1.43 - 1.55 (m, 1 H), 1.59 - 1.66 (m, 1 H), 1.76 (m, 3 H), 2.07 - 2.22 (m, 1 H), 2.63 (t, 2 H), 2.88 - 3.01 (m, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 4.72 (d, 1 H), 7.20 - 7.53 (m, 8 H), 7.85 (m, 5 H), 7.97 - 8.08 (m, 3 H), 8.29 (d, 1 H), 10.62 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.67 min; MS (ESIneg): m/z = 579 [M-H-HC1]\
Beispiel 8 ira«Ä-N-[(2S)-3-(2'-Aminobiphenyl-4-yl)-l -oxo-1 -{ [4-(2/i-tetr azol-5-yl)phenyl]amino}propan-2- yl]-4-(aminomethyl)cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von 60 mg (0.09 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2S)-3-(2'-aminobiphenyl-4-yl)-l-oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat in 3 ml Tetrahydrofuran wurde mit 2 ml (6 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 3 h bei RT gerührt. Der entstandene Feststoff wurde filtriert, mit Tetrahydrofuran und Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 50 mg (83% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.80 - 1.02 (m, 2 H), 1.10 - 1.36 (m, 2 H), 1.41 - 1.66 (m, 2 H), 1.70 - 1.88 (m, 3 H), 2.13 - 2.23 (m, 1 H), 2.63 (br. s., 2 H), 2.92 - 3.03 (m, 1 H), 3.09 - 3.24 (m, 1 H), 4.65 - 4.80 (m, 1 H), 7.22 - 7.53 (m, 8 H), 7.87 (m, 5 H), 8.05 (d, 2 H), 8.36 (d, 1 H), 10.68 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.73 min; MS (ESIneg): m/z = 537 [M-H-HC1]\ Beispiel 9
Glycylglycyl-N-{4'-[(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl }amino)-3-oxo-3- { [4- (2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propyl]biphenyl-2-yl jglycinamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von 60 mg (0.06 mmol) N-(ieri-Butoxycarbonyl)glycylglycyl-N-{4'-[(2S)-2-{ [(ira«Ä- 4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino} -3-0X0-3- { [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]biphenyl-2-yl}glycinamid in 1 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0.5 ml (2 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Es wurden weitere 0.25 ml (1 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Der entstandene Feststoff wurde filtriert und mit Tetrahydrofuran und Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 45 mg (83% d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 0.91 (m, 2 H), 1.08 - 1.32 (m, 2 H), 1.42 - 1.86 (m, 6 H), 2.12 - 2.24 (m, 1 H), 2.56 - 2.71 (m, 2 H), 2.98 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 3.54 - 3.66 (m, 2 H), 3.70 - 3.87 (m, 4 H), 4.64 - 4.79 (m, 1 H), 7.15 - 7.47 (m, 7 H), 7.56 (d, 1 H), 7.75 - 8.27 (m, 10 H), 8.29 - 8.44 (m, 2 H), 8.75 (br. s., 1 H), 9.22 (s, 1 H), 10.74 (br. s., 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.53 min; MS (ESIneg): m/z = 708 [M-H-HC1]\
Beispiel 10 ira«Ä-4-(Aminomethyl)-N-[(2S)-3-(2'-{ [(dimethylamino)acetyl]amino }biphenyl-4-yl)-l-oxo-l-{ [4- (2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] cyclohexancarboxamid-Hy drochlorid
Eine Lösung von 50 mg (0.05 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2S)-3-(2'-{ [(dimethylamino)acetyl]- amino }biphenyl-4-yl)- 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 1,5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0.5 ml (2.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Es wurden weitere 0.25 ml (1.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Der entstandene Feststoff wurde mit Tetrahydrofuran gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 35.5 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. :H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 0.92 (d, 2 H), 1.16 - 1.33 (m, 2 H), 1.42 - 1.84 (m, 8 H), 2.17 (t, 1 H), 2.58 - 2.67 (m, 2 H), 2.70 (br. s., 6 H), 2.95 (dd, 2 H), 3.12 (dd, 1 H), 3.60 (t, 3 H), 3.95 (s, 2 H), 4.71 (m, 1 H), 7.20 - 7.51 (m, 9 H), 7.88 (m, 5 H), 8.05 (d, 2 H), 8.36 (d, 1 H), 9.83 (br. s, 1 H), 10.22 (d, 1 H), 10.72 (d, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.55 min; MS (ESIneg): m/z = 622 [M-H-HC1]\
Beispiel 11
N-{4'-[(2S)-2-({ [ira«.y-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl }amino)-3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]biphenyl-2-yl}tetrahydro-2/i-pyran-4-carboxamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von 85 mg (0.1 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2S)-l-oxo-3-{2'-[(tetrahydro-2/i-pyran- 4-ylcarbonyl)amino]biphenyl-4-yl } - 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl] - carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 4 ml Tetrahydrofuran wurde mit 1.0 ml (4 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Es wurden weitere 0.8 ml (1 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Der entstandene Feststoff wurde filtriert und mit Tetrahydrofuran, Acetonitril, Diethylether und Essigsäureethylester gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 70 mg (88% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.81 - 1.00 (m, 2 H), 1.12 - 1.34 (m, 2 H), 1.55 (m, 5 H), 1.76 (m, 6 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.38 - 2.46 (m, 1 H), 2.57 - 2.69 (m, 2 H), 2.85 - 2.98 (m, 1 H), 3.05 - 3.16 (m, 1 H), 3.20 - 3.29 (m, 2 H), 3.60 (t, 3 H), 3.74 - 3.92 (m, 2 H), 4.63 - 4.78 (m, 1 H), 7.18 - 7.48 (m, 8 H), 7.66 - 7.90 (m, 5 H), 8.02 (d, 2 H), 8.25 (d, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 10.53 (s, 1 H). 27
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.70 min; MS (ESIneg): m/z = 649 [M-H-HCi]". Beispiel 12
N-{4 (2S)-2-({ [/raws -(Aminomethyl)cyclohexy^^
yl)phenyl]amino }propyl]biphenyl-2-yl}piperidin-4-carboxarrüd-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 35 mg (39 μηιοΐ) feri-Butyl-4-({4'-[(2S)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - biphenyl-2-yl}carbamoyl)piperidin-l-carboxylat in 1.6 ml THF wurden 0.6 ml (2.33 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Nach 4 h wurden weitere 15 eq. 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben und für 16 h bei RT nachgerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und mit Dioxan und Acetonitril nachgewaschen am Hochvakuum getrocknet. 28 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 650 [M+H-HC1]+. Beispiel 13 iraws-N-[(2S)-3-(2'-Acetamidobiphenyl-4-yl)-l -oxo-1 -{ [4-(2H-teti azol-5-yl)phenyl] amino jpropan- 2-yl] -4-(aminomethyl)cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 72 mg (100 μηιοΐ) feri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2S)-3-(2'-acetamidobiphenyl-4-yl)- 1 -oxo-1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat in 3 ml THF wurden 1.5 ml (6.03 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Nach 4 h bei RT war der Umsatz nicht vollständig. Insgesamt wurden 45 eq. 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben über einen Zeitraum von 2 Tagen bis keine Verbesserung des Produktverhältnisses mehr eintrat. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und mehrfach gewaschen mit Acetonitril, Acetonitril/Dichlormethan und mit Acetonitril/Dichlormethan/Tetrahydrofuran. Anschließend wurde am Hochvakuum getrocknet. 50 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 581 [M+H-HC1]+. :H NMR (400 MHz, DMSO-ife) δ ppm 0.83 - 0.98 (m, 2 H), 1.09 - 1.33 (m, 2 H), 1.50 (d, 1 H), 1.63 (d, 1 H), 1.71 - 1.80 (m, 4 H), 1.86 (s, 3 H), 2.16 (br. s., 1 H), 2.64 (t, 2 H), 2.89 - 2.99 (m, 1 H), 3.12 (dd, 1 H), 4.65 - 4.79 (m, 1 H), 7.22 - 7.35 (m, 5 H), 7.36 - 7.46 (m, 3 H), 7.80 (br. s., 2 H), 7.85 (d, 2 H), 8.03 (d, 2 H), 8.28 (d, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 10.59 (br. s., 1 H).
Beispiel 14 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3- [2'-(hydroxymethyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo-1 - { [4-(2#-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] cyclohexancarboxamid-Hy drochlorid
Zu einer Lösung aus 73 mg (112 μηιοΐ) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2S)-3-[2'-(hydroxymethyl)biphenyl- 4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat in 3 ml THF wurden 0.84 ml (3.35 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und mehrfach gewaschen mit Tetrahydrofuran und Acetonitril/Diethylether. Anschließend wurde am Hochvakuum getrocknet. 45 mg (57% d. Th., 89% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H-HC1]+.
:H NMR (400 MHz, DMSO δ ppm 0.93 (d, 2 H), 1.10 - 1.34 (m, 2 H), 1.48 (br. s., 1 H), 1.58 (d, 1 H), 1.70 - 1.81 (m, 3 H), 2.16 (t, 1 H), 2.63 (t, 2 H), 2.91 - 3.03 (m, 1 H), 3.14 (dd, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 4.71 - 4.81 (m, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.37 (d, 2 H), 7.56 (d, 1 H), 7.84 (d, 4 H), 8.03 (d, 2 H), 8.28 (d, 1 H), 10.56 (br. s., 1 H).
Beispiel 15
3- [5-(4-{ [(25)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(2'-carbamoylbiphenyl-
4- yl)propanoyl]amino}phenyl)-l/ ,2,4-triazol-3-yi] -2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 38.6 mg (48 μηιοΐ) 3-[5-(4-{ [(2lS,)-2-{ [(ira«.y-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-(2'-carbamoylbiphenyl-4-yl)propanoyl] amino } - phenyl)-l/ ,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure in 1.9 ml Dioxan wurden 119 μΐ (0.48 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 18 h bei RT nachgerührt. Acetonitril wurde zugegeben und der erhaltene Feststoff filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 31 mg (81 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 0.80 - 1.02 (m, 2 H), 1.14 - 1.37 (m, 2 H), 1.43 - 1.54 (m, 1 H), 1.57 - 1.67 (m, 1 H), 1.76 (m, 3 H), 2.10 - 2.23 (m, 1 H), 2.63 (m, 2 H), 2.85 - 3.00 (m, 1 H), 3.03 - 3.18 (m, 1 H), 4.60 - 4.78 (m, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.27 - 7.50 (m, 8 H), 7.61 (s, 1 H), 7.81 (m, 4 H), 7.99 (d, 2 H), 8.25 (d, 1 H), 10.51 (s, 1 H), 15.14 (br. s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 710.1 [M+H-HC1] Beispiel 16 ira«Ä-4-(Aminomethyl)-Ar- [(25)- 1 -oxo-3- [2'-(piperazin- 1 -ylmethyl)biphenyl-4-yl]
tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 78 mg (95 μηιοΐ) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(25)-l-oxo-3-[2'-(piperazin-l- ylmethyl)biphenyl-4-yl] - 1 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 2 ml Dioxan wurden 119 μΐ (0.48 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 18 h bei RT nachgerührt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 51 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-ifc): 8 = ppm 0.69 - 1.01 (m, 4 H), 1.11 - 1.37 (m, 4 H), 1.43 - 1.81 (m, 8 H), 2.10 - 2.24 (m, 1 H), 2.63 (d, 2 H), 2.90 - 3.02 (m, 2 H), 3.08 - 3.21 (m, 2 H), 4.64 - 4.84 (m, 1 H), 7.28 (m, 4 H), 7.42 (m, 4 H), 7.87 (m, 6 H), 8.04 (d, 2 H), 8.31 (d, 1 H), 9.04 (br. s, 1 H), 9.58 (br. s, 1 H), 10.65 (d, 1 H), 12.03 (br. s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 622.4 [M+H-HC1] Beispiel 17
3- [5-(4-{ [(25)-2-({ [ira«Ä-4-(Arrünomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(2'-isopropoxyb
4- yl)propanoyl]amino}phenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 59 mg (72 μηιοΐ) 3-[5-(4-{ [(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3-(2'-isopropoxybiphenyl-4-yl)propanoyl]amino jphenyl)- IH- l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure in 2 ml Dioxan wurden 179 μΐ (0.71 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 18 h bei RT nachgerührt. Acetonitril wurde zugegeben und der erhaltene Feststoff filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 18 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.93 (m, 2 H), 1.16 (d, 6 H), 1.18 - 1.35 (m, 2 H), 1.41 - 1.54 (m, 1 H), 1.58 - 1.67 (m, 1 H), 1.68 - 1.82 (m, 3 H), 2.16 (t, 1 H), 2.64 (t, 2 H), 2.85 - 2.99 (m, 1 H), 3.03 - 3.14 (m, 1 H), 4.45 - 4.56 (m, 1 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 6.99 (t, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.19 - 7.37 (m, 3 H), 7.42 (d, 2 H), 7.81 (m, 4 H), 7.98 (d, 2 H), 8.24 (d, 1 H), 10.51 (s, 1 H), 15.15 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 725.3 [M+H-HC1]+. B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen oder hyperfibrinolytischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden: a) Testbeschreibungen (in vitro) a.l) Messung der FXIa-Hemmung
Zur Bestimmung der Faktor XIa-Hemmung der erfindungsgemäßen Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines peptidischen Faktor Xla- Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Faktor XIa benutzt wird. Dabei spaltet Faktor XIa von dem peptischen Faktor XIa-Substrat das C-terminale Aminomethylcoumarin (AMC) ab, dessen Fluoreszenz gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt.
Prüfsubstanzen werden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und seriell in Dimethylsulfoxid verdünnt (3000 μΜ bis 0.0078 μΜ; resultierende Endkonzentrationen im Test: 50 μΜ bis 0.00013 μΜ). Jeweils 1 μΐ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von weißen Mikrotiterplatten der Firma Greiner (384 Vertiefungen) vorgelegt. Anschließend werden nacheinander 20 μΐ Assaypuffer (50 mmol/1 Tris-Puffer pH 7.4; 100 mmol/1 Natriumchlorid; 5 mmol/1 Calciumchlorid; 0.1% bovines Serumalbumin) und 20 μΐ Faktor XIa der Firma Kordia (0.45 nM in Assaypuffer) hinzugefügt. Nach 15 min Inkubation wird die Enzymreaktion durch Zugabe von 20 μΐ des in Assaypuffer gelösten Faktor XIa Substrates Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg- AMC (10 μΜ in Assaypuffer) der Firma Bachem gestartet, für 30 min bei Raumtemperatur (22°C) inkubiert und anschließend eine Fluoreszensmessung durchgeführt (Anregung: 360 nM, Emission: 460 nM). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit denen von Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle A aufgeführt:
Tabelle A
Beispiel-Nr, IC50 [nM] Beispiel-Nr, ICso [nM]
1 1.9 2 2.8
3 0.7 4 1.3
5 11 6 39 Beispiel-Nr, ICso [nM] Beispiel-Nr, ICso [nM]
7 12 8 5.5
9 5.3 10 7.2
11 3.0 12 8.9
13 4.0 14 4.2
15 12 16 6.2
17 1.2
a.2) Bestimmung der Selektivität
Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezüglich FXIa-Hemmung werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Faktor Xa, Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Faktor Xa (1.3 nmol/1 von Kordia), Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und Plasmin (0.1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelöst (50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C-Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 Natriumchlorid, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/1 Calciumchlorid, pH 7.4) und für 15 min mit Prüfsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid sowie mit Dimethylsulfoxid ohne Prüfsubstanz inkubiert. Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μηιοΐ/ΐ Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachem für Faktor Xa und Trypsin, 50 μηιοΐ/ΐ MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC von Bachem für Plasmin). Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung: 360 nm, Emission: 460 nm). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüf Substanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. a.3) Thrombin Generation Assay (Thrombogram)
Die Wirkung der Prüfsubstanzen auf das Thrombogram (Thrombin Generation Assay nach Hemker) wird in vitro in Humanplasma (Octaplas® von der Firma Octapharma) bestimmt.
Im Thrombin Generation Assay nach Hemker wird die Aktivität von Thrombin in gerinnendem Plasma durch die Messung der fluoreszenten Spaltprodukte des Substrats 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg- AMC, Bachem) bestimmt. Die Reaktionen werden in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel durchgeführt. Um die Reaktion zu starten werden Reagenzien der Firma Thrombinoscope verwendet (30 pM or 0.1 pM recombinant tissue factor, 24 μΜ phospholipids in HEPES). Außerdem wird ein Thrombin Calibrator der Firma Thrombinoscope verwendet, dessen amidolytische Aktivität zur Berechnung der Thrombinaktivität in einer Probe mit unbekannter Menge an Thrombin benötigt wird. Die Testdurchführung erfolgt nach Herstellerangaben (Thrombionsocpe BV): 4 μΐ der Prüfsubstanz oder des Lösungsmittels, 76 μΐ Plasma und 20 μΐ PPP-Reagenz oder Thrombin Calibrator werden 5 min bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 20 μΐ 2.5 mM Thrombinsubstrat in 20 mM Hepes, 60 mg/ml BSA, 102 mM Calciumchlorid wird die Thrombin Generierung 120 min alle 20 s gemessen. Die Messung wird mit einem Fluorometer (Fluoroskan Ascent) der Firma Thermo Electron durchgeführt, der mit einem 390/460 nM Filterpaar und einem Dispenser ausgestattet ist.
Durch die Verwendung der„thrombinoscope Software" wird das Thrombogramm berechnet und graphisch dargestellt. Die folgenden Parameter werden berechnet: lag time, time to Peak, Peak, ETP (endogenous thrombin potential) und Start tail. a.4) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung Die antikoagulatorische Wirkung der Prüf Substanzen wird in vitro in Human- und Tierplasma (z. B. Maus-, Ratten-, Kaninchen- , Schwein- und Hundeplasma) bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 15 Minuten bei ca. 4000 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert. Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim oder Hemoliance® RecombiPlastin von der Firma Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37 °C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.
Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (C.K. Prest von der Firma Diagnostica Stago) bestimmt. Die Test Verbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma und dem PTT Reagenz (Cephalin, Kaolin) inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von einer 25 mM wässrigen Calciumchlorid- Lösung die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine 1.5 fache Verlängerung der aPTT bewirken. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle B aufgeführt:
Tabelle B
a.5) Bestimmung der fibrinolytischen Wirkung
Die anti-fibrinolytische Wirkung in vitro wird in humanem, Plättchen-freien Plasma bewertet. Tissue Faktor (TF) (1 pM) und Tissue Plasminogenaktivator (tPA) (40 nM) werden zusammen mit 12.5 mM wässriger Calciumchlorid-Lösung und Substanz in Plasma pipettiert. Nach erfolgter Clot- Bildung wird die sich anschließende Clot-Lyse über einen Zeitraum von 30 Minuten photometrisch bestimmt. b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo) b.l) Arterielles Thrombose-Modell (Eisen(II)chlorid-induzierte Thrombose) in Kombination mit Ohrblutungszeit im Kaninchen
Die antithrombotische Aktivität der FXIa-Inhibitoren wird in einem arteriellen Thrombose-Modell getestet. Dabei wird die Thrombusbildung durch chemische Beschädigung eines Bereichs der Arteria carotis im Kaninchen ausgelöst. Simultan wird die Ohrblutungszeit bestimmt. Männliche Kaninchen (Crl:KBL (NZW)BR, Charles River) unter normaler Diät mit einem Gewicht von 2.2 - 2.5 kg Körpergewicht werden durch intramuskuläre Applikation von Xylazin und Ketamin (Rompun, Bayer, 5 mg kg und Ketavet, Pharmacia & Upjohn GmbH, 40 mg kg Körpergewicht) anästhesiert. Die Anästhesie wird weiterhin durch intravenöse Gabe derselben Präparate (bolus: Dauerinfusion) über die rechte Ohrvene unterstützt.
Nach Freipräparation der rechten Arteria carotis wird der Gefäßschaden dadurch erzeugt, dass ein Stück Filterpapier (10 mm x 10 mm) auf einem Streifen Parafilm® (25 mm x 12 mm) um die A. carotis gewickelt wird, ohne den Blutfluß dadurch zu beeinträchtigen. Das Filterpapier enthält 100 μΐ^ einer 13%igen Lösung von Eisen(II)chlorid (Sigma) in Wasser. Nach 5 min wird das Filterpapier entfernt und das Gefäß zweimal mit wässriger 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung gespült. 30 min nach der Verletzung wird die Arteria carotis im Bereich der Schädigung herauspräpariert und eventuell vorhandenes thrombotisches Material entnommen und gewogen.
Die Prüfsubstanzen werden entweder intravenös über die Vena femoralis den anästhesierten oder oral mittels Schlundsonde den wachen Tieren jeweils 5 min beziehungsweise 2 h vor Schädigung verabreicht.
Die Ohrblutungszeit wird 2 min nach der Schädigung der Arteria carotis bestimmt. Hierzu wird das linke Ohr rasiert und ein definierter Schnitt von 3 mm Länge (Klinge Art.Nummer 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Germany) parallel zur Ohrlängsachse gesetzt. Dabei wird darauf geachtet, kein sichtbares Gefäß zu verletzen. Eventuell austretendes Blut wird in 15 Sekunden-Intervallen mit genau gewogenen Filterpapierstücken aufgenommen, ohne die Wunde direkt zu berühren. Die Blutungszeit wird berechnet als die Zeitspanne vom Setzen des Schnitts bis zu dem Zeitpunkt, an dem am Filterpapier kein Blut mehr nachweisbar ist. Das ausgetretene Blutvolumen wird nach Wiegen der Filterpapierstücke berechnet. c) Bestimmung der fibrinolytischen Wirkung (in vivo) c. l) hyper-fibrinolytische Ratten
Die Bestimmung der antifibrinolytischen Wirkung in vivo wird in hyper-fibrinolytischen Ratten durchgeführt. Nach Narkotisierung und Kathetrisierung der Tiere wird die Hyper-Fibinolyse durch Infusion von Tissue Plasminogenaktivator (tPA) (8 mg kg h) ausgelöst. 10 Minuten nach Beginn der tPA-Infusion wird die Substanzen als i.v. Bolus appliziert. Nach weiteren 15 Minuten wird die tPA-Infusion beendet und eine Transsektion des Schwanzes durchgeführt. Die subaquale Blutung (in 37°C temperierter physiologischer Natriumchlorid-Lösung) wird über 30 Minuten beobachtet und die Blutungszeit bestimmt. C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zubereitungen
Die erfindungsgemäßen Substanzen können beispielsweise folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung: Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).
Orale Suspension: Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension. Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Natriumchloridlösung, Glucoselösung 5% und/oder Polyethylenglykol 400 / Wasser 30% m/m) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
Verbindung der Formel
in welcher für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R6 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R7 und R8 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R9 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C t-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff oder Fluor steht, für Amino, Cyano, Hydroxymethyl, Methyl, Ci-C3-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, Ci- Cs-Alkoxycarbonyl, -S(O)2NR10Rn, -C(0)NR12R13 oder -NR14(CO)R15 steht, wobei Alkoxy substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und wobei Methyl substituiert ist mit einem über ein Stickstoffatom gebundenen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclyl, und wobei
R10 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, R11 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo,
Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorefh-l-yl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl,
R für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, Cs-Ce-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-Gt-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C3- Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl,
R13 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder
R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C4-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten Hydroxy, für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, für Ci-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl oder ein 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkylamino und -NH(CO)CH2NH(CO)CH2NH2, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, R5 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, R6 für Wasserstoff steht, R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R3b für Wasserstoff steht, R4 für Amino, Hydroxymethyl, -S(O)2NR10Rn, -C(0)NR12R13 oder -NR14(CO)R15 steht, wobei
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
R12 für Methyl, Ethyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8- gliedriges Heterocyclyl steht,
R13 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder
R12 und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
R14 für Wasserstoff steht,
R15 für Ci-C t-Alkyl oder ein 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkylamino und -NH(CO)CH2NH(CO)CH2NH2, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, R5 für Tetrazolyl steht, R6 für Wasserstoff steht, R2 für Wasserstoff steht, R3a für Wasserstoff steht, R,b für Wasserstoff steht, R4 für Amino, Hydroxymethyl oder -C(0)NR12R13 steht, wobei
R1: für Methyl, Ethyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Piperidinyl steht,
R13 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder
R1: und R13 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Morpholinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl bilden, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine
Verbindung der Formel
in welcher
R1, R2, R a, R3b und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure umgesetzt wird.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembohschen Erkrankungen.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
9. Arzneimittel nach Anspruch 8 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembohschen Erkrankungen.
10. Verfahren zur Bekämpfung von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, eines
Arzneimittels nach Anspruch 8 oder eines nach Anspruch 6 oder 7 erhaltenen Arzneimittels.
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