BRPI0615932A2 - composto, composição farmacêutica ,e, uso de uma composição farmacêutica - Google Patents

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Nobuyuki Ohkawa
Takayoshi Nagasaki
Atsuhiro Sugidachi
Osamu Ando
Tomio Kimura
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UMA COMPOSIçãO FARMACêUTICA é intencionado fornecer um derivado de cicloalqueno substituído representado pela fórmula geral (1) que tem uma ação de supressão da transdução do sinal intracelular ou ativação celular causadas pela endotoxina e uma respostacelular tal como a hiperprodução de um mediador inflamatório causada pelas mesmas, um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, um método para produzir o mesmo e um produto farmacêutico contendo o derivado de cicloalqueno como um ingrediente ativo, que é excelente na prevenção e/outratamento de uma doença tal como a septicemia (choque séptico, coagulação intravascular disseminada, insuficiência de órgáo múltiplo ou semelhante). A fórmula geral (1): {na fórmula, XY representam um grupo que forma o anel A com o átomo de carbono do anel B ao qual X e Y estão ligados ou semelhante. 1 e m independentemente representam um número inteiro de O a 3 e 1 + m é de 1 a 3. R^ 1^ representa um grupo de hidrocarboneto alifático que pode ser substituído ou semelhante. n representa um número inteiro de O a 3. R^ 2^representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila que pode ser substituído ou semelhante, R^ 3^ representa um grupo fenila que pode ser substituído ou semelhante e R^ 5^ representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila que pode ser substituído ou semelhante. }

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UMACOMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"[CAMPO TÉCNICO]
A presente invenção diz respeito a um novo composto que temuma ação para suprimir transdução do sinal intracelular ou ativação celularem várias células tais como monócitos, macrófagos e células endoteliaisvasculares, a transdução do sinal intracelular ou ativação celular sendoinduzido pela endotoxina e para suprimir a geração de mediadoresinflamatórios tais como TNF-α devido à transdução do sinal intracelular eativação celular e que é útil como um agente profilático e/ou terapêutico paravárias doenças tais como septicemia (choque séptico, coagulaçãointravascular disseminada, insuficiência de órgão múltiplo e outros), ummétodo de produção para isto e um uso deste.
[TÉCNICA FUNDAMENTAL]
Septicemia é uma síndrome da resposta inflamatória sistêmica(SIRS) que ocorre devido a uma resposta inflamatória excessiva de umainfecção bacteriana contra corpo biológico e é uma doença que pode resultarem morte quando é acompanhada pelo choque ou insuficiência de órgão.Visto que existem apenas uns poucos agentes que são eficazes contra asepticemia até agora, a mesma é considerada ser uma doença que é difícilprevenir e tratar. Entretanto, visto que esta fatalidade é alta e o número depacientes é grande, o desenvolvimento de agentes terapêuticos para a mesmaé particularmente importante (por exemplo, consultar o Documento que nãode patente 1).
A endotoxina (lipopolissacarídeo, LPS), que é um componentede membrana de bactéria, atua contra as células tais como monócitos,macrófagos e células endoteliais vasculares, induz uma geração excessiva devários mediadores inflamatórios tais como TNF-α e outros, causa redução dapressão sangüínea súbita, distúrbios de coagulação sangüínea, distúrbioscardiovasculares e outros além de respostas inflamatórias sistêmicas e assimexibe septicemia (por exemplo, consultar o Documento que não de patente 2).
O lipídeo A, que corresponde ao lipopolissacarídeo e à sua estrutura parcial,ativa a transdução do sinal intracelular por intermédio de TLR4 (receptor 4equivalente a Toll), que é um receptor de superfície celular funcional, depoisda ligação com CD14 (por exemplo, consultar o Documento que não depatente 3). Conseqüentemente, o lipídio A inicia várias respostas celularesrepresentadas pela geração de mediadores inflamatórios. Portanto, éconsiderado que uma substância que suprima a transdução do sinalintracelular ou ativação celular induzidas pela endotoxina e várias respostascelulares induzidas pela transdução do sinal intracelular e ativação celular, asvárias respostas celulares sendo representadas por uma geração excessivas demediadores inflamatórios tais como TNF-α, pode ser um agente profilático eterapêutico eficaz para septicemia (por exemplo, consultar o Documento quenão de patente 3, Documento que não de patente 4, Documento de patente 1 eDocumento de patente 2).
A transdução do sinal intracelular ou a ativação celularinduzidas pela endotoxina e várias respostas celulares induzidas pelatransdução do sinal intracelular e ativação celular, as várias respostascelulares sendo representadas por uma geração excessiva de mediadoresinflamatórios tais como TNF-α, levam ao desenvolvimento e progresso devárias doenças tais como distúrbio cerebral isquêmico, arteriosclerose,prognóstico deficiente depois angioplastia coronária, insuficiência cardíaca,diabete, complicação diabética, inflamação de junta, osteoporose, osteopenia,doença autoimune, distúrbio e rejeição de tecido depois transplante de órgão,infecção bacteriana, infecção viral, gastrite, pancreatite, nefrite, pneumonia,hepatite e leucemia, além da septicemia anteriormente mencionada (porexemplo, Documento que não de patente 5 e Documento de patente 3).
Portanto, uma substância que suprime a transdução do sinalintracelular ou ativação celular induzido pela a endotoxina e várias respostascelulares induzido pela transdução do sinal intracelular e ativação celular talcomo uma geração excessiva de mediadores inflamatórios tais como TNF-a,é considerado ser eficaz como um agente profilático e/ou terapêutico paraestas várias doenças e assim o desenvolvimento de um agente terapêuticoexcelente foi desejado.
[Documento que não de patente 1] Iqbal et al., Expert Opin.Emerging Drugs, Vol. 7, página 111, 2002
[Documento que não de patente 2] Hawkins et al., CurrentTopics in Medicinal Chemistry, Vol. 4, página 1147, 2004
[Documento que não de patente 3] Beutler, Nature, Vol. 430,páginas 257- 263, 2004
[Documento que não de patente 4] Kakutani et al.,Inflammation Research, Vol. 48, página 461, 1999
[Documento que não de patente 5] Donald N. Cook et al.,Nature Immunology, Vol. 5, páginas 975-979, 2004
[Documento de patente 1] Pedido de Patente Japonês (Kokai)N-2000178246
[Documento de patente 2] Pedido de Patente Japonês (Kokai)N5 2004-2370
[Documento de patente 3] Panfleto da PublicaçãoInternacional WO 00/41698
[DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO]
[Problemas a Serem Resolvidos pela Invenção]
Como um resultado da condução de estudos extensivos sobre aatividade farmacológica de vários derivados de cicloalqueno substituídos parao propósito de desenvolver um composto que tem uma atividade parasuprimir transdução do sinal intracelular ou ativação celular em várias célulastais como monócitos, macrófagos e células endoteliais vasculares, atransdução do sinal intracelular ou a ativação celular sendo induzidas pelaendotoxina e para suprimir várias respostas celulares induzidas pelatransdução do sinal intracelular e ativação celular, tal como uma geraçãoexcessiva de mediadores inflamatórios tais como TNF-α, os inventores dapresente invenção descobriram que um derivado cicloalqueno substituídotendo uma estrutura única possui um efeito supressor excelente contratransdução do sinal intracelular ou ativação celular induzidas pela endotoxinae contra respostas celulares induzidas pela transdução de sinal intracelular eativação celular, tal como uma geração excessiva de mediadores inflamatóriostais como TNF-α e descobriram que o mesmo é útil como um agenteprofilático e/ou terapêutico para várias doenças tais como septicemia que sãoassociadas com transdução do sinal intracelular ou ativação celular induzidaspela endotoxina e com respostas celulares induzido pela transdução do sinalintracelular e a ativação celular, levando deste modo à conclusão da presenteinvenção.
A presente invenção fornece um derivado de cicloalquenosubstituído que possui uma atividade para suprimir transdução do sinalintracelular ou ativação celular induzidas pela endotoxina e respostascelulares devido à transdução do sinal intracelular e ativação celular tal comouma geração excessiva de mediadores inflamatórios tais como TNF-α, saisdestes farmacologicamente aceitáveis, um método de produção para isto e ummedicamento contendo o derivado de cicloalqueno substituído anteriormentemencionado como um ingrediente ativo, que é excelente para profilaxia e/outratamento de várias doenças causadas pela transdução do sinal intracelular ouativação celular induzidas pela endotoxina e causadas pelas respostascelulares incluindo uma geração excessiva de mediadores inflamatórios taiscomo TNF-α, as respostas celulares sendo induzidas pela transdução do sinalintracelular e ativação celular.[Meios para Resolver os Problemas]
Conseqüentemente, a presente invenção fornece:(1) Um composto representado pela fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 6</formula>
{em que
XeY representam um grupo em que XeY juntos com oátomo de carbono do anel B ao qual estão ligados formam o anel A, X e Yjuntos representam um substituinte do anel B, ou X e Y cada um representaum átomo de hidrogênio.
1) No caso onde XeY representam um grupo em que XeYjuntos com o átomo de carbono do anel B ao qual estão ligados formam o anelA:
anel A representa
um anel heterocíclico de 3 a 7 membros [no anel heterociclila,X e Y, independentemente um do outro, representam qualquer umselecionado de um átomo de carbono, um grupo tendo a fórmula NR (Rrepresenta um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6, alquenila C2-Ce, alquinila C2-C6 ou alcanoíla CrC6 que pode ser substituído com um gruposelecionado de Grupo substituinte a), um átomo de oxigênio, um átomo deenxofre, um grupo tendo a fórmula SO e um grupo tendo a fórmula SO2,
o anel heterociclila pode incluir uma ligação não saturada,pode formar um anel fundido ou anel de espiro com um anel heterocíclico de3 a 7 membros ou anel cicloalquila de 3 a 7 membros e anel A, incluindo oanel fundido ou anel de espiro, podem ser substituídos com o mesmo oudiferente de 1 a 4 grupos selecionado do grupo que consiste de um grupo oxo,um grupo tioxo, Grupo substituinte a, um grupo ciclopropila, um grupoalquila CrC6, um grupo alquila CrC6 que pode ser substituído com 1 a 5grupos selecionados de Grupo substituinte a,
um grupo alquenila C2.C6 que pode ser substituído com 1 a 5grupos selecionados de Grupo substituinte α e um grupo alquinila C2-C6 quepode ser substituído com 1 a 5 grupos selecionados de Grupo substituinte a]ou
um anel cicloalquila de 3 a 7 membros (o anel cicloalquilapode incluir uma ligação não saturada,
pode formar um anel fundido ou anel de espiro com um anelheterociclila de 3 a 7 membros ou anel cicloalquila de 3 a 7 membros e anelA, incluindo o anel fundido ou anel de espiro, podem ser substituídos com omesmo ou diferente de 1 a 4 grupos selecionados do grupo que consistem deGrupo substituinte a, um grupo ciclopropila, grupo alquila Ci-C6, um grupoalquila Ci-C6 que pode ser substituído com 1 a 5 grupos selecionados deGrupo substituinte a,
um grupo alquenila C2-C6 que pode ser substituído com 1 a 5grupos selecionados de Grupo substituinte a, e
um grupo alquinila C2-C6 que pode ser substituído com 1 a 5grupos selecionados de Grupo substituinte a).
2) No caso onde XeY juntos representam um substituinte doanel B:
X e Y representam um grupo oxo ou um grupo tioxo.
1 e m, independentemente um do outro, representam umnúmero inteiro de 0 a 3, e
1 + m é 1 a 3.
R1 representa
um grupo de hidrocarboneto alifático que pode ser substituídocom um ou mais grupos selecionados de Grupo substituinte β e Gruposubstituinte γ (o grupo de hidrocarboneto alifático representa um grupoalquila C1-C20, grupo cicloalquila C3-C10, grupo cicloalquilalquila C4-C12,grupo alquenila C3-C6 ou grupo alquinila C3-C6),
um grupo fenila que pode ser substituído com um ou maisgrupos selecionados de Grupo substituinte δ,
um grupo tendo a fórmula OR4 (R4 representa um átomo dehidrogênio ou um grupo de hidrocarboneto alifático que pode ser substituídocom um ou mais grupos selecionados de Grupo substituinte β e Gruposubstituinte γ, o grupo de hidrocarboneto alifático representa o mesmo comoanteriormente mencionado) ou
um átomo halogênio.
η representa um número inteiro de O a 3.
R representa um átomo de hidrogênio,
um grupo alquila CpC6 que pode ser substituído com um oumais grupos selecionados de Grupo substituinte β,
um grupo alquenila C2-C6 que pode ser substituído com um oumais grupos selecionados de Grupo substituinte β, ou
um grupo alquinila C2-C6 que pode ser substituído com um oumais grupos selecionados de Grupo substituinte β.
R3 representa
um grupo fenila que pode ser substituído com um ou maisgrupos selecionados selecionado de Grupo substituinte ε, ou
um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros que pode sersubstituído com um ou mais grupos selecionados de Grupo substituinte ε (ogrupo heteroarila inclui de 1 a 3 heteroátomos selecionado de um átomo denitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre).
R5 representa um átomo de hidrogênio,
um grupo alquila Ci-Cô que pode ser substituído com um oumais grupos selecionados de Grupo substituinte β,
um grupo alquenila C2-C6 que pode ser substituído com um oumais grupos selecionados de Grupo substituinte β, ou
um grupo alquinila C2-C6 que pode ser substituído com um oumais grupos selecionados de Grupo substituinte β.Contanto que no caso onde R é um grupo fenila que pode sersubstituído com um ou mais grupos selecionados de Grupo substituinte ε, X eY representam o (1) ou (2) anteriormente mencionado.
O Grupo substituinte α representa
um grupo hidróxi, átomo halogênio, grupo alcóxi Cj-Cô, grupohalogênio alcóxi CrC6, grupo alcóxi, grupo alcóxi Q-Cô carbonila; grupocarbonila que pode ser substituído com um ou mais grupos selecionados deum grupo alquila CrC6, grupo alquenila C2-C6, grupo alquinila C2-C6, grupoalcanoíla CrC6 ou grupo alquenila C2-C6 carbonila; e um grupo tendo afórmula NR6R7.
R e R , independentemente um do outro, representam umátomo de hidrogênio, grupo alquila CpCô, grupo alquenila C2-C6, grupoalquinila C2-C6, grupo alcanoíla CrC6 ou grupo alquenila C2-C6 carbonila, oujuntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um grupoheterociclila.
Grupo substituinte β representa
um grupo oxo, um grupo hidróxi, grupo ciclopropila, grupoalcóxi Ci-Cô, grupo alquila CrC6 tio, grupo nitro, átomo halogênio, grupociano, grupo alcóxi, grupo alcóxi C1-C10 carbonila, grupo alcanoíla CpCô,grupo alquenila C2-C4 carbonila, grupo alcanoilóxi C2-C6, grupo alquenila C2-C4 carbonilóxi;
grupo carbonila que pode ser substituído com um gruposelecionado de um grupo alquila C1-C4, grupo fenila, grupo acila Ci-C7 egrupo alcóxi C1-C4 fenila;
o grupo tiocarbonila que pode ser substituído com um grupoalquila C1-C4 ou grupo fenila;
o grupo carbamoilóxi que pode ser substituído com um grupoalquila C1-C4 ou grupo fenila;
o grupo alcanoíla C1-C6 amino, o grupo alcóxi CpCiocarboxamida, o grupo alcóxi Ci-Ci0 carbonilóxi, e
o grupo ureído que pode ser substituído com um grupo alquilaC1-C4 ou grupo fenila.
Grupo substituinte γ representa
um grupo heterocíclico, grupo cicloalquilóxi C3-C10, grupoarilóxi C6-C10, grupo aralquilóxi C7-Cj9, grupo heterociclilóxi, grupocicloalquiltio C3-C10, grupo ariltio C6-C10, grupo aralquiltio C7-C19, grupoheterocicliltio, grupo heterociclilsulfinila, grupo heterociclil-sulfonila, grupocicloalquilóxi C3-C6 carbonila, grupo arilóxi C6-C10 carbonila, grupoaralquilóxi C7-C19 carbonila, grupo heterociclilóxi-carbonila, grupo arila C6-Cio carbonila, grupo arila C6-C10 carbonilóxi, grupo arila C6-C10carbonilamino, grupo arilóxi C6-C10 carboxamida, grupo aralquilóxi C7-C19carboxamida, grupo arilóxi C6-C10 carbonilóxi, grupo aralquilóxi C7-C19carbonilóxi, grupo cicloalquilóxi C3-C10 carbonilóxi e grupo arila C6-C10 quepode ser substituído com um ou mais grupos selecionados de
Grupo substituinte β.
Grupo substituinte δ representa
um grupo hidróxi, grupo nitro, grupo ciano, átomo halogênio,grupo alquila C1-C6, grupo halogênio alquila C1-C6, grupo alcóxi C1-C6, grupohalogênio alcóxi C1-C6, grupo alcóxi, grupo alcanoíla C1-C6, grupo alcóxi C1-C6 carbonila, o grupo alcanoíla C1-C6 amino, grupo alquila C1-C6 tio, grupocarbonila, grupo alquila C1-C6 carbonila, grupo alcóxi C1-C6 carbonila alquilaC1-C6 carbonila, grupo 1,3-diacilguanidino alquila C1-C6, um grupo tendo afórmula NR0R' (R° e R' são os mesmos como R e R do Grupo substituintea), grupo cicloalquila C3-C6, grupo arila C6-C10 e grupo heteroarila de 5membros.
Grupo substituinte ε representa
um grupo hidróxi, grupo nitro, grupo ciano, átomo halogênio,grupo alquila C1-C14, grupo ciclopropila alquila C1-C14, grupo halogênioalquila C1-C14, grupo alcóxi C1-C14, grupo halogênio alcóxi C1-C14, grupoalcóxi, grupo alcanoíla C1-C14, grupo alcóxi C1-C14 carbonila, grupo alcanoílaC1-C14 amino, grupo alquila C1-C14 tio, grupo carbonila, grupo alquila C1-C14carbonila, grupo alcóxi C1-C14 carbonila alquila C1-C14 carbonila, grupo 1,3-diacilguanidino alquila C1-C14, um grupo tendo a fórmula NR6R7 (R6 e R7 sãoos mesmos como R6 e R7 do Grupo substituinte a), grupo cicloalquila C3-Q,grupo arila C6-C10 e grupo heteroarila de 5 membros}
ou um sal deste farmacologicamente aceitável,
(2) O composto ou sal deste farmacologicamente aceitáveis deacordo com o (1) anteriormente mencionado, em que 1 é 0 e m é um númerointeiro de 1 a 3,
(3) O composto ou sal deste farmacologicamente aceitáveis deacordo com o (1) anteriormente mencionado, em que 1 é 0 e
m é 2,
(4) O composto ou sal deste farmacologicamente aceitáveis deacordo com qualquer um dos (1) a (3) anteriormente mencionados, em que
X e Y juntos com o átomo de carbono do anel B formam oanel Aeo anel A é
um anel heterocíclico de 3 a 7 membros
[no anel heterociclila, X e Y, independentemente um do outro,representam qualquer um selecionado de um átomo de carbono, um grupotendo a fórmula NR (R representa um átomo de hidrogênio ou um grupoalquila C1-C6, alquenila C2-C5, alquinila C2-C6 ou C1-C5 alcanoíla que podemser substituídos com um ou mais grupos selecionados de Grupo substituintea), um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo tendo a fórmulaSO e um grupo tendo a fórmula SO2,
o anel heterociclila pode formar um anel fundido ou anel deespiro com um anel heterociclila de 5 ou 6 membros (o anel hetero-ciclilainclui 1 ou 2 átomos de oxigênio e/ou de nitrogênio como hetero-átomos) ouanel cicloalquila de 5 ou 6 membros, e
anel A, incluindo o anel fundido ou anel de espiro, podem sersubstituídos com o mesmo ou diferentes de 1 a 4 grupos selecionado do grupoque consiste de um grupo oxo, um grupo tioxo, Grupo substituinte a, umgrupo alquila Ci-C5 ciclopropila e um grupo alquila CrC6 que pode sersubstituído com 1 a 5 grupos selecionados de Grupo substituinte a] ouum anel cicloalquila de 3 a 7 membros saturado(o anel cicloalquila de 3 a 7 membros saturado pode sersubstituído com 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste de umgrupo hidróxi, grupo hidroximetila, grupo 1,2-dihidroxietila, grupo 1,2,3-triidroxipropila, grupo 1,2,3,4-tetraiidroxibutila e grupo acetil-amino),
(5) O composto ou sal deste farmacologicamente aceitáveis deacordo com qualquer um dos (1) a (3) anteriormente mencionados, em que
XeY representam um grupo em que XeY juntos com oátomo de carbono do anel B formam o anel A e anel A é
um anel heterocíclico de 3 a 7 membros[no anel heterociclila, XeY, independentemente um do outro,representam qualquer um selecionado de um átomo de carbono, um átomo deoxigênio, um átomo de enxofre, um grupo tendo a fórmula SO e um grupotendo a fórmula SO2,
o anel heterociclila pode formar um anel fundido ou anel deespiro com um anel heterociclila de 5 ou 6 membros (o anel heterociclilainclui 1 ou 2 átomos de oxigênio e/ou de nitrogênio como heteroátomos) ouanel cicloalquila de 5 ou 6 membros, e
anel A, incluindo o anel fundido ou anel de espiro, podem sersubstituídos com o mesmo ou diferente de 1 a 4 grupos selecionados do grupoque consiste de um grupo oxo, um grupo tioxo, Grupo substituinte α e umgrupo alquila CrC6 que pode ser substituído com 1 a 4 grupos selecionadosde Grupo substituinte a] ouum anel cicloalquila 3 a 5 membros saturado(o anel cicloalquila de 3 a 5 membros saturado pode sersubstituído com 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste de umgrupo hidroximetila, grupo 1,2-diidroxietila, grupo 1,2,3-triidroxipropila,grupo 1,2,3,4-tetraidroxibutila e grupo acetilamino),
(6) O composto ou sal deste farmacologicamente aceitáveis deacordo com qualquer um dos (1) a (3) anteriormente mencionados, em que
XeY representam um grupo em que XeY juntos com oátomo de carbono do anel B formam o anel A e anel A éum anel heterocíclico de 3 a 7 membros[o anel heterociclila de 3 a 7 membros éoxirano, oxolano, tetraidrofurano, tetraidropirano, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxano, 1,3-dioxepano, 1,3-ditiolano, 1,3-ditiano, 1,1,3,3-tetraoxo-l,3-ditiolano, 1,3-oxatiolano, 1,3-oxatiano ou 1,3-oxatiepano,
estes anéis heterociclila podem formar um anel fundido ouanel de espiro com um anel heterociclila de 5 ou 6 membros (o anelheterociclila de 5 ou 6 membros é tetraidrofurano, tetraidropirano, pirrolidina,piperidina ou 1,3-dioxano) ou anel ciclo-hexila, e
anel A, incluindo o anel fundido ou anel de espiro, podem sersubstituídos com 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste de umgrupo oxo, um grupo tioxo, Grupo substituinte α
(Grupo substituinte α representa um grupo hidróxi e um grupotendo a fórmula NR6R7 e R6 e R7, independentemente um do outro,representam um átomo de hidrogênio ou grupo alcanoíla CrC6), um grupometila, um grupo etila e um grupo alquila CrC5 que é substituído com 1 a 4grupos hidróxi], ou
um anel ciclopropila ou ciclopentila anel(o anel ciclopropila ou anel ciclopentila podem ser substituídoscom 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupohidroximetila, grupo 1,2-diidroxietila, grupo 1,2,3-triidroxipropila e grupo1,2,3,4-tetraidroxibutila),
(7) O composto ou sal deste farmacologicamente aceitáveis deacordo com qualquer um dos (1) a (3) anteriormente mencionados, em que
XeY representam um grupo em que XeY juntos com oátomo de carbono do anel B formam o anel A e anel A éum anel heterociclila de 3 a 6 membros{o anel heterociclila é
oxirano, tetraidrofurano,
1,3-dioxolano, 1,3-dioxano,
1,3-ditiolano, 1,3-ditiano,
1,3-oxatiolano, ou 1,3-oxatiano,
estes anéis heterociclila podem formar um anel fundido ouanel de espiro com um anel heterociclila de 5 ou 6 membros (o anelheterociclila de 5 ou 6 membros é tetraidrofurano, tetraidropirano ou 1,3-dioxano) ou anel ciclo-hexila, e
anel A, incluindo o anel fundido e anel de espiro, podem sersubstituídos com 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste de Gruposubstituinte α [Grupo substituinte α representa um grupo hidróxi e um grupotendo a fórmula NR6R7 (R6 e R7, independentemente um do outro,representam um átomo de hidrogênio ou grupo acetila)], um grupo metila, umgrupo etila, um grupo hidroximetila, um grupo 1,2-diidroxietila, um grupo1,2,3-triidroxipropila e um grupo 1,2,3,4-tetraidroxibutila},
(8) O composto ou sal deste farmacologicamente aceitáveis deacordo com qualquer um dos (1) a (7) anteriormente mencionado, em que
η é O ou 1, e
R1 é um grupo hidróxi, átomo halogênio, grupo alquila CrC6ou grupo alcóxi C1-C6,
(9) O composto ou sal deste farmacologicamente aceitáveis deacordo com qualquer um dos (1) a (7) anteriormente mencionado, em queη é 0 ou 1, e
R1 é um átomo de flúor ou grupo metila,
(10) O composto ou sal deste farmacologicamente aceitáveisde acordo com qualquer um dos (1) a (7) anteriormente mencionado, em queη é 0,
(11) O composto ou sal deste farmacologicamente aceitáveisde acordo com qualquer um dos (1) a (10) anteriormente mencionado, em queR2 é um grupo alquila C1-C6,
(12) O composto ou sal deste farmacologicamente aceitáveisde acordo com qualquer um dos (1) a (10) anteriormente mencionado, em que R2 é um grupo alquila C1-C4,
(13) O composto ou sal deste farmacologicamente aceitáveisde acordo com qualquer um dos (1) a (10) anteriormente mencionado, em queR2 é um grupo etila,
(14) O composto ou sal deste farmacologicamente aceitáveisde acordo com qualquer um dos (l)a(13) anteriormente mencionado, em queR3 é
um grupo fenila que pode ser substituído com um ou maisgrupos selecionados de Grupo substituinte ε, ou
um grupo pirrolila que pode ser substituído com um ou maisgrupos selecionados de Grupo substituinte ε, e
Grupo substituinte ε é um átomo halogênio, grupo alquila CrC14 e grupo halogênio alquila C1-C14,
(15) O composto ou sal deste farmacologicamente aceitáveisde acordo com qualquer um dos (l)a(13) anteriormente mencionado, em queR3 é
um grupo fenila que pode ser substituído com um ou maisgrupos selecionados de Grupo substituinte ε, ouum grupo pirrolila que pode ser substituído com um ou maisgrupos selecionados de Grupo substituinte ε, e
Grupo substituinte ε é um átomo de flúor, átomo de cloro,átomo de bromo, grupo alquila C3-C8 e grupo halogênio alquila C4-C8,(16) O composto ou sal deste farmacologicamente aceitáveisde acordo com qualquer um dos (1) a (13) anteriormente mencionado, em que
R3 é
um grupo fenila que pode ser substituído com um ou maisgrupos selecionados de Grupo substituinte ε, e
Grupo substituinte ε é um átomo de flúor, átomo de cloro egrupo alquila C3-C8,
(17) O composto ou sal deste farmacologicamente aceitáveisde acordo com qualquer um dos (1) a (16) anteriormente mencionado, em queR5 é um átomo de hidrogênio ou grupo alquila C1-C6,
(18) O composto ou sal deste farmacologicamente aceitáveis
de acordo com qualquer um dos (1) a (16) anteriormente mencionado, em queR5 é um átomo de hidrogênio ou grupo metila,
(19) O composto ou sal deste farmacologicamente aceitáveisde acordo com qualquer um dos (1) a (16) anteriormente mencionado, em queR5 é um átomo de hidrogênio,
(20) O compostos do seguinte grupo selecionado do (1)anteriormente mencionado ou sal deste farmacologicamente aceitável:
8-[N-(2-clorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-1,4- dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de étila,
8-[N-(2-clorofenil)sulfamoil]-2,3-bis( 1,2-diidroxietil)-l ,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
8-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
8-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(l,2-diidroxietil)- 1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2-hidroximetil-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil) -1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(l,2-diidróxi-etil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2-(l ,2-diidroxietil)- 1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2-(l ,2,3-triidróxi- propil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2-( 1,2,3,4-tetra- hidroxibutil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
2,3-bis(acetilaminometil)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)- sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
9-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-3-hidróxi-l,5- dioxaespiro[5,5]undec-7-eno-8-carboxilato de etila,
3-acetilamino-9-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1,5-dioxaespiro[5,5]undec-7-eno-8-carboxilato de etila,
9-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-3,3-bis(hidroximetil) -1,5-dioxaespiro[5,5]undec-7-eno-8-carboxilato de etila,
8-[N-(2-butil-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)- 1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
8-[N-(2-butil-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(l ,2-diidroxi- etil)-l ,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
8-[N-(2-hexilfenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-1,4- dioxaespiro [4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
8-[N-(2-hexilfenil)sulfamoil]-2,3-bis(l,2-diidroxietil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,8-[N-(4-fluoro-2-hexilfenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)- 1,4dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
2,3-bis(l,2-diidroxietil)-8-[N-(4-fluoro-2-hexilfenil) sulfamoil]-l,4dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
8-[N-(2-heptilfenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-1,4- dioxaespiro[4,5]dec6-eno-7-carboxilato de etila,
8-[N-(2-heptilfenil)sulfamoil]-2,3-bis( 1,2-diidroxietil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
8-[N-(4-fluoro-2-heptilfenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil) -1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
2,3-bis(l,2-diidroxietil)-8-[N-(4-fluoro-2-heptilfenil) sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
8-[N-(2-bromofenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
8-[N-(2-bromofenil)sulfamoil]-2,3-bis(l,2-diidroxietil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
8-[N-(2-cloro-6-metilfenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil) -1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
8-[N-(2-cloro-6-metilfenil)sulfamoil]-2,3-bis(l,2-diidróxi-etil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
8-[N-(2-bromo-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidróxi-metil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
8-[N-(2-bromo-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(l ,2-iidróxi- etil)-l ,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
2,3-bis(hidroximetil)-8-[N-(2-pentilfenil)sulfamoil]-l,4- dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
2,3-bis(l,2-diidroxietil)-8-[N-(2-pentilfenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
8-[N-(4-fluoro-2-pentilfenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil) -1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
2,3-bis(l ,2-diidroxietil)-8-[N-(4-fluoro-2-pentilfenil)- sulfamoil]-1,4-
dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
8-[N-(4-fluoro-2-octilfenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil) - 1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
2,3-bis(l,2-diidroxietil)-8-[N-(4-fluoro-2-octilfenil) sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
8-[N-(4-fluoro-2-propilfenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidróxi- metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
2,3-bis(l,2-diidroxietil)-8-[N-(4-fluoro-2-propilfenil) sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila, e8-p\í-(2-cloro-4-fluorofenil)-N-metilsulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
(21) um medicamento contendo o composto ou sal destefarmacologicamente aceitáveis selecionado de qualquer um dos (1) a (20)anteriormente mencionado como um ingrediente ativo,
(22) O medicamento de acordo com o (21) anteriormentemencionado para o uso na supressão da transdução do sinal intracelular ouativação celular induzidas pela endotoxina,
(23) O medicamento de acordo com o (21) anteriormentemencionado para o uso na supressão da geração de mediadores inflamatóriosdevido a transdução do sinal intracelular ou ativação celular induzidas pelaendotoxina,
(24) O medicamento de acordo com o (21) anteriormentemencionado para o uso na supressão da geração de mediadores inflamatóriosdevido a transdução do sinal intracelular ou ativação celular induzidas pelaendotoxina,
(25) O medicamento de acordo com o (21) anteriormentemencionado para o uso como um agente profilático e/ou terapêutico para umadoença mediada por um mediador inflamatório, a geração do qual é induzidapela endotoxina,
(26) O medicamento de acordo com o (21) anteriormentemencionado para o uso como um agente profilático e/ou terapêutico para umadoença mediada por um mediador inflamatório, que é gerado devido atransdução do sinal intracelular ou ativação celular induzidas pela endotoxina,
(27) O medicamento de acordo com o (21) anteriormentemencionado para o uso como um agente profilático e/ou terapêutico parasepticemia, e
(i) um método de suprimir a transdução do sinal intracelularinduzido pela endotoxina e suprimir o excesso de geração de mediadoresinflamatórios tais como TNF-α que é induzido pela transdução do sinalintracelular e (ii) um método de prevenir e/ou tratar uma doença mediada pelatransdução do sinal intracelular e por um mediador inflamatório que é geradodevido à transdução do sinal intracelular, que compreende administrar umaquantidade eficaz do composto de acordo com qualquer um dos (1) a (20)anteriormente mencionado ou sal deste farmacologicamente aceitável a umanimal de sangue quente (preferivelmente um ser humano).
[EFEITOS DA INVENÇÃO]
O derivado de cicloalqueno substituído de acordo com apresente invenção tendo a fórmula geral (I) tem excelente atividade parasuprimir a transdução do sinal intracelular ou ativação celular induzidas pelaendotoxina e para suprimir o excesso de geração de mediadores inflamatóriostais como TNF-α devido à transdução do sinal intracelular e ativação celular eé útil como um medicamento, especialmente como um agente profilático e/outerapêutico para distúrbio cerebral isquêmico, arteriosclerose, prognósticodeficiente depois angioplastia coronária, insuficiência cardíaca, diabete,complicação diabética, inflamação de junta, osteoporose, osteopenia,septicemia, doença autoimune, distúrbio e rejeição de tecido depoistransplante de órgão, infecção bacteriana, infecção viral, gastrite, pancreatite,nefrite, pneumonia, hepatite, leucemia e outros, que são induzido pelaintervenção da transdução do sinal intracelular ou ativação celular e pelosmedidores inflamatórios devido à transdução do sinal intracelular e ativaçãocelular.
[A MELHOR MODO DE REALIZAR A INVENÇÃO]
"Átomo de halogênio" nas definições de R1, Gruposubstituinte a, Grupo substituinte β, Grupo substituinte δ e Grupo substituinteε inclui, por exemplo, um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo ouátomo de iodo.
Com respeito a R1, o mesmo é preferivelmente um átomo deflúor ou átomo de cloro, mais preferivelmente um átomo de flúor.
Com respeito a Grupo substituinte ε, o mesmo épreferivelmente um átomo de flúor, átomo de cloro ou átomo de bromo, maispreferivelmente um átomo de flúor ou átomo de cloro.
"Grupo alquila" nas definições do grupo RN que pode serincluído no anel A, substituinte do anel A, R1, R2, R5j R6, R7, Gruposubstituinte β, Grupo substituinte δ e Grupo substituinte ε inclui um grupoalquila linear ou ramificado.
"Grupo alquila C1-C6" do "grupo alquila C1-C6 que pode sersubstituído com um grupo selecionado de Grupo substituinte a" na definiçãodo grupo NR que pode ser incluído no anel A; "grupo alquila C1-C6" do"grupo ciclopropil alquila C1-C6" na definição de um substituinte do anel A;"grupo alquila C1-C6" do "Grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com1 a 5 grupos selecionado de Grupo substituinte a" na definição de umsubstituinte do anel A; "grupo alquila C1-C5" do "grupo alquila C1-C6 quepode ser substituído com um grupo selecionado de Grupo substituinte β" nasdefinições de R2 e R5; e "grupo alquila C1-C6" nas definições de Gruposubstituinte δ, R6 e R7 são, por exemplo, grupo metila, etila, n-propila,isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, 2-metilbutila, neopentila, 1-etilpropila, n-hexila, isoexila, 4-metilpentila, 3-metilpentila, 2-metilpentila, 1-metilpentila, 3,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 2-etilabutila ou semelhante.
Entre os "grupos alquila C1-C6", aquele, com respeito ao grupoNR, que pode ser incluído no anel A é preferivelmente metila.
Com respeito a um substituinte do anel A, o mesmo épreferivelmente um grupo alquila C1-C4.
Com respeito a R2 , o mesmo é preferivelmente um grupoalquila C1-C4, mais preferivelmente etila.
Com respeito a R5, o mesmo é preferivelmente metila.
Com respeito a R6 e R7, os mesmos são preferivelmente metila.
Com respeito a Grupo substituinte δ, o mesmo épreferivelmente um grupo alquila C1-C4.
"Grupos alquila C1-C14" do "grupo alquila C1-C14" e "grupociclopropil alquila C1-C14" na definição of Grupo substituinte ε são, porexemplo, o "grupo alquila 'C1-C6" anteriormente mencionado, octila, nonila,decila, dodecila, tetradecila ou semelhante.
Com respeito a "grupo alquila C1-C14" na definição de Gruposubstituinte ε, o mesmo é preferivelmente grupo alquila C3-C8.
"Grupo alquila C1-C20" na definição do R1 é, por exemplo, o"grupo alquila C1-C14" anteriormente mencionado, pentadecila, hexadecila,heptadecila, octadecila, nonadecila, icosila ou semelhante. Preferivelmente, omesmo é um grupo alquila C1-C6 e mais preferivelmente um grupo metila.
"Grupo alquenila" nas definições do grupo RN que pode serincluído no anel A, substituinte do anel A, R1, R2, R5, R6, R7 e Gruposubstituinte α é um grupo alquenila linear ou ramificado.
"Grupo alquenila C3-C4" na definição do R1 é, por exemplo, 2-propenila, l-metil-2-propenila, 2-metil-2-propenila, 2-etila-2-propenila, 2-butenila, l-metil-2-butenila, 2-metil-2- butenila, l-etila-2-butenila, 3-butenila,
1-metil-3-butenila, 2-metil-3-butenila, l-etila-3-butenila, 2-pentenila, 1-metil-2-pentenila, 2-metil-2-pentenila, 3-pentenila, l-metil-3-pentenila, 2-metil-3-pentenila, 4-pentenila, l-metil-4-pentenila, 2-metila4-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila ou 5-hexenila, preferivelmente um grupo alquenila C3-C4.
"Grupo alquenila C2-C6" do "grupo alquenila C2-Ce que podeser substituído com um grupo selecionado de Grupo substituinte a" nadefinição do grupo NR que pode ser incluído no anel A; "grupo alquenila C2-C6" do "grupo alquenila C2-C6 que pode ser substituído com 1 a 5 gruposselecionados de Grupo substituinte a" na definição do substituinte do anel A;"grupo alquenila C2-C6" do "grupo alquenila C2-C6 que pode ser substituídocom um grupo selecionado de Grupo substituinte β" nas definições de R eR ; e "grupo alquenila C2-C6" nas definições de R e R são, por exemplo,vinila ou o "grupo alquenila C3-C6" anteriormente mencionado,preferivelmente um grupo alquenila C3.C4.
"Grupo alquinila" nas definições do grupo RN que pode serincluído no anel A, substituinte do anel A, R1, R2, R5, R6, R7 e Gruposubstituinte α é um grupo alquinila linear ou ramificado.
"grupo alquinila C3-C6" na definição do R1 é, por exemplo, 2-propinila, l-metil-2-propinila, 2-butinila, l-metil-2-butinila, l-etila-2-butinila,3-butinila, l-metil-3-butinila, 2-metil-3-butinila, l-etila-3-butinila, 2-pentinila, l-metil-2-pentinila, 3-pentinila, l-metil-3-pentinila, 2-metil-3-pentinila, 4-pentinila, l-metil-4-pentinila, 2-metil-4-pentinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila ou 5-hexinila, preferivelmente um grupo alquila C3-C4.
"Grupo alquinila C2-C6" do "grupo alquinila C2-C6 que podeser substituído com um grupo selecionado de Grupo substituinte a" nadefinição do grupo NR que pode ser incluído no anel A; "grupo alquinila C2-C6" do "grupo alquinila C2-C6 que pode ser substituído com 1 a 5 gruposselecionados de Grupo substituinte a" na definição do substituinte do anel A;"grupo alquinila C2-C6" do "grupo alquinila C2-C6 que pode ser substituídocom um grupo selecionado de Grupo substituinte β" nas definições de R2 eR5: e "grupo alquinila C2-C6" nas definições de R6 e R7 são, por exemplo,etinila ou o "grupo alquinila C3-C6" anteriormente mencionado,preferivelmente um grupo alquinila C3-C4.
"Grupo cicloalquila C3-C6" nas definições de Gruposubstituinte δ e Grupo substituinte ε são, por exemplo, ciclopropila,ciclopentila ou ciclo-hexila.
"anel cicloalquila de 3 a 7 membros" na definição do anel Apode incluir uma ligação não saturada e tal anel é, por exemplo, ciclopropano,ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclo-hexano, ciclo-hexeno, ciclo-hexadieno, ciclo-heptano ou ciclo-heptadieno.
O "anel cicloalquila de 3 a 7 membros" anteriormentemencionado pode formar um anel fundido ou anel de espiro com um anelheterocíclico de 3 a 7 membros ou anel cicloalquila de 3 a 7 membros e talanel cicloalquila é, por exemplo, 2-oxa-biciclo[4,3,0]nonan-8- ilideno, 3-oxa-biciclo[3,3,0]heptan-7-ilideno, 2,4-dioxaespiro[6,6]-undecan-8-ilideno,biciclo[4,3,0]nonan-7-ilideno, espiro[6,6]undecan-8-ilideno ou semelhante.
Além disso, o "anel cicloalquila de 3 a 7 membros"anteriormente mencionado pode não formar um anel fundido ou anel deespiro e podem ser substituídos com um grupo oxo ou um grupo tioxo.
Com respeito ao "anel cicloalquila" anteriormentemencionado, um anel cicloalquila, anel fundido que é fundido ao anelcicloalquila, ou anel de espiro que é ligado em espiro ao anel cicloalquilapodem ser substituídos com o mesmo ou diferente de 1 a 4 (preferivelmente 1ou 2) grupos selecionados do grupo que consiste de Grupo substituinte a,grupo ciclopropil alquila CrC6, grupo alquila CrC6 que pode ser substituídocom 1 a 5 grupos selecionados de Grupo substituinte a, grupo alquenila C2-C6que pode ser substituído com 1 a 5 grupos selecionados de Grupo substituinteα e grupo alquinila C2-C6 que pode ser substituído com 1 a 5 gruposselecionados de
Grupo substituinte a.
Os exemplos preferidos do anel são, 3-hidroxiciclopentano, 4-hidroxiciclo-hexano, 3-hidroximetilciclopentano, 3,4-diidroximetilciclo-pentano, 4-hidroximetilciclo-hexano, 4,4-diidroximetilciclo-hexano, 3-(l,2-diidroxietil)ciclopentano, 4-( 1,2-diidroxietil)ciclo-hexano, 3,4-bis( 1,2-diidroxietil)ciclopentano, 4,4-bis(l,2-diidroxietil)ciclo-hexano, 3-(l,2,3-tri-idroxipropil)ciclopentano, 4-(l ,2,3-triidroxipropil)ciclo-hexano, 3-(l ,2,3,4-tetraidroxibutil)ciclopentano, 4-(l ,2,3,4-tetraidroxibutil)ciclo-hexano, 3-etoxicarbonilciclopentano, 4-etoxicarbonilciclo-hexano, 4,4-dietóxi-carbonilciclo-hexano, 3-carbamoilciclopentano, 4-carbamoilciclo-hexano, 3-acetilaminociclopentano, 4-acetilaminociclo-hexano, 3,4-diacetilamino-metilciclopentano, 2,3,4,5-tetraidroxibiciclo[4,3,0]nonano (a posição deligação com o anel B é a posição 8), 3-oxa-biciclo[3,3,0]octano (a posição deligação com o anel B é a posição 7), 2,4-diidroximetil-3-oxa-biciclo[3,3,0]octano (a posição de ligação com o anel B é a posição 7) e 2,4-dioxaespiro[5,5]undecano (a posição de ligação com o anel B é a posição 9).
"Anel cicloalquila" na definição do anel A é, entre os anéisanteriormente mencionados, preferivelmente um anel cicloalquila de 3 a 7membros que pode ser substituído com 1 ou 2 grupos selecionados de umgrupo hidroximetila consistindo de um grupo hidróxi, grupo triidroxipropila,grupo 1,2,3,4-tetraidroxibutila e grupo acetilamino, grupo 1,2-diidroxietila,grupos 1, 2 e 3, mais preferivelmente um anel cicloalquila de 3 a 5 membrossaturado que pode ser substituído com 1 ou 2 grupos selecionados do grupoque consiste de um grupo hidroximetila, grupo 1,2-diidroxietila, grupo 1,2,3-triidroxipropila, grupo 1,2,3,4-tetraidroxibutila e grupo acetilamino e de modoparticularmente preferível um anel ciclopropila ou anel ciclopentila que podeser substituído com 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste de umgrupo hidroximetila, grupo 1,2-diidroxietila, grupo 1,2,3-triidroxipropila egrupo 1,2,3,4-tetraidroxibutila.
"Grupo cicloalquila C3-Ci0" na definição do R1 é, porexemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila ouciclooctila.
"Grupo cicloalquilalquila C4-Cj2" na definição do R1 é, porexemplo, ciclopropilmetila, ciclopentilmetila, ciclo-hexilmetila ou ciclo-eptilmetila, preferivelmente um grupo cicloalquilalquila C4-C8, maispreferivelmente um grupo cicloalquilalquila C4-C7.
Com respeito ao "anel heterociclila de 3 a 7 membros " nadefinição do anel A, X e Y incluído no anel, independentemente um do outro,representam qualquer um selecionado de um átomo de carbono, um grupotendo a fórmula NR (R representa um átomo de hidrogênio ou um alquila CrC6, alquenila C2-C6, grupo C2-C6 ou grupo alquila CrC6 carbonila que podeser substituído com um grupo selecionado de Grupo substituinte a), umátomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo tendo a fórmula SO e umgrupo tendo a fórmula SO2 preferivelmente qualquer um selecionado de umátomo de carbono, um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupotendo a fórmula SO e um grupo tendo a fórmula SO2. O anel heterociclila de 3a 7 membros pode incluir uma ligação não saturada.
Os exemplos de tal anel são, um anel heterociclila incluindoum átomo de nitrogênio tal como aziridina, azetidina, pirrolidina, pirrolina,piperidina e imidazolidina; um anel heterociclila incluindo um átomo deoxigênio tal como oxirano, oxetano, tetraidrofurano, oxoleno, tetraidropirano,diidropirano, oxepano, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxano e 1,3-dioxepano; um anelheterociclila incluindo um átomo de enxofre, um grupo tendo a fórmula SOou um grupo tendo a fórmula SO2 tal como tiirano, tietano, tiolano, tioleno,tiano, tiepano, 1,3-ditiolano, 1,3-ditiano, 1,3-ditiepano, l,3-dioxo-l,3-ditiolano, 1,3-dioxo-1,3-ditiano, 1,1,3,3-tetraoxo-1,3-ditiolano e 1,1,3,3-tetraoxo-1,3-ditiano; um anel hetero-ciclila incluindo um átomo de oxigênio eum átomo de enxofre tal como 1,3-oxatiolano, 1,3-oxatiano e 1,3-oxatiepano;um anel heterociclila incluindo um átomo de nitrogênio e um átomo deoxigênio tal como 1,3-oxapirrolidina e 1,3-oxapirrolina; e um anelheterociclila incluindo um átomo de nitrogênio e um átomo de enxofre talcomo 1,3-tiapirrolidina e 1,3-tiapirrolina.
Preferivelmente, o mesmo é oxirano, tetraidrofurano, tetra-idropirano, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxano, 1,3-dioxepano, 1,3-ditiolano, 1,3-ditiano, 1,1,3,3-tetraoxo-1,3-ditiolano, 1,3-oxatiolano, 1,3-oxatiano ou 1,3-oxatiepano.
Mais preferivelmente, o mesmo é oxirano, tetraidrofurano, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiolano, 1,3-ditiano, 1,3-oxatiolano ou 1,3-oxatiano.
Ainda mais preferivelmente, o mesmo é oxirano, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxano ou 1,3-oxatiolano.
O "anel heterociclila de 3 a 7 membros" anteriormentemencionado pode formar um anel fundido ou anel de espiro com um anelheterocíclico de 3 a 7 membros ou anel cicloalquila de 3 a 7 membros,preferivelmente pode formar um anel fundido ou anel de espiro com um anelheterociclila de 5 ou 6 membros (o anel heterociclila inclui 1 ou 2 átomos deoxigênio e/ou de nitrogênio como heteroátomo) ou anel cicloalquila de 5 ou 6membros e mais preferivelmente pode formar um anel fundido ou anel deespiro com tetraidrofurano, tetraidropirano, pirrolidina, piperidina, 1,3-dioxano ou anel ciclo-hexila.
Os exemplos de tal anel heterociclila são 2,4-dioxabiciclo[3,3,0]octano (a posição de ligação com anel B é a posição 3),2,4,7-trioxa-biciclo[3,3,0]octano (a posição de ligação com anel B é a posição3), 7,9-dioxabiciclo[4,3,0]nonano (a posição de ligação com anel B é aposição 8), 7-aza-2,4-dioxa-biciclo[3,3,0]octano (a posição de ligação comanel B é a posição 3), 2,4,8,10-tetraoxaspiro[5,5]undecano (a posição deligação com anel B é a posição 3) e outros. A posição de ligação destes anéiscom o anel B é o mesmo como aquele anteriormente descrito.
Além disso, o "anel heterociclila de 3 a 7 membros"anteriormente mencionado pode não formar um anel fundido ou anel deespiro e podem ser substituídos com um grupo oxo ou um grupo tioxo.
Com respeito ao "anel heterociclila" anteriormentemencionado, anel heterociclila, anel fundido que é fundido ao anelheterociclila ou anel de espiro que é ligado em espiro ao anel heterociclilapodem ser substituídos com o mesmo ou diferente de 1 a 4 (preferivelmente 1ou 2) substituintes.
O substituinte é um grupo selecionado do grupo que consistede um grupo oxo, um grupo tioxo, Grupo substituinte a, um grupo ciclopropilalquila C1-C6, um grupo alquila C1-C5 que pode ser substituído com 1 a 5grupos selecionados de Grupo substituinte a, um grupo alquenila C2-C6 quepode ser substituído com 1 a 5 grupos selecionados de Grupo substituinte α eum grupo alquinila C2-C6 que pode ser substituído com 1 a 5 gruposselecionados de
Grupo substituinte a.
O substituinte é preferivelmente um grupo selecionado dogrupo que consiste de um grupo oxo, um grupo tioxo, Grupo substituinte a,um grupo ciclopropil alquila C1-C6 e um grupo alquila C1-C6 que pode sersubstituído com 1 a 5 grupos selecionados de
Grupo substituinte a.
Mais preferivelmente, o mesmo é um grupo selecionado dogrupo que consiste de um grupo oxo, um grupo tioxo, Grupo substituinte α eum grupo alquila CrC6 que pode ser substituído com 1 a 4 gruposselecionados de Grupo substituinte a.
Ainda mais preferivelmente, o mesmo é 1 ou 2 gruposselecionados do grupo que consiste de um grupo oxo, um grupo tioxo, Gruposubstituinte α (Grupo substituinte α é um grupo hidróxi e um grupo tendo afórmula NR6R7 e R6 e R7, independentemente um do outro, representam umátomo de hidrogênio ou grupo alquila C1-C6 carbonila), um grupo metila, umgrupo etila e um grupo alquila CrC6 substituído com 1 a 4 grupos hidróxi.
Mais preferivelmente, o mesmo é 1 ou 2 grupos selecionadosdo grupo que consiste de Grupo substituinte α [Grupo substituinte αrepresenta um grupo hidróxi e um grupo tendo a fórmula NR6R7 (R6 e R7,independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio ougrupo metilcarbonila)], um grupo metila, um grupo etila, um grupohidroximetila, um grupo 1,2-diidroxietila, um grupo 1,2,3-triidroxipropila eum grupo 1,2,3,4-tetraidroxibutila.
Como para ais exemplos, oxirano, oxolano, tetraidrofurano(nome tradicional, oxolano de acordo com a nomenclatura IUPAC),tetraidropirano (nome tradicional, oxano de acordo com a nomenclaturaIUPAC), 1,3-dioxolano, 1,3-dioxano, 1,3-dioxepano, 1,3-ditiolano, 1,3-ditiano, 1,3-oxatiolano, 1,3-oxatiano, 1,3-oxatiepano, tetraidrooxazol,tetraidro-l,3-oxadina, tetraidrotiazol, tetraidro-l,3-tiazina, 1,1,3,3-tetraoxo-1,3-ditiano, 2,4,7-trioxa-biciclo[3,3,0]octano, 2,4-ditia-7-oxa-biciclo[3,3,0]-octano, 2-tia-4,7-dioxa-biciclo[3,3,0]octano, 2,4,8,10-tetraoxaspiro[5,5]-undecano, 2,4-ditia-8,10-dioxaespiro[5,5]undecano, 2-tia-4,8,10-trioxa-spiro[5,5]undecano, 2-hidroxitetraidrofurano, 4-hidroxi- 1,3-dioxolano, 4,5-diidróxi- 1,3-dioxolano, 5-hidróxi-1,3-dioxano, 5,5-diidróxi-1,3-dioxano, 4-hidróxi-1,3-ditiolano, 4,5-diidróxi-1,3-ditiolano, 5-hidróxi-l,3-ditiano, 5,5-diidróxi-1,3-ditiano, 4-hidróxi-1,1,3,3-tetraoxo-1,3-ditiolano, 4,5-diidróxi-1,1,3,3-tetraoxo-1,3-ditiolano, 4-hidróxi-1,3-oxatiolano, 5-hidróxi- 1,3-oxatiano, 5,5-diidróxi-l,3-oxatiano, 6,8-diidróxi-2,4-dioxa-biciclo[3,3,0]octano, 6,8-diidróxi-2,4,7-trioxa-biciclo-[3,3,0]octano, 2,3,4,5-tetraidróxi-7,9-dioxabiciclo[4,3,0]nonano, 6,8-diidróxi-7-aza-2,4-dioxabiciclo [3,3,0] octano, 9-hidróxi-2,4,8,10-tetra-oxaspiro[5,5]undecano,2,3,4,5-tetraidro-7,9-ditiabiciclo[4,3,0]nonano, 2,3,4,5-tetraidro-7-tia-9-oxabiciclo[4,3,0]nonano, 2-carboxitetraidro-furano, 4-carbóxi-l,3-dioxolano,5-carbóxi-l,3-dioxano, 4-carbóxi-l,3-ditiolano, 5-carbóxi-l,3-ditiano, 4-carbóxi-1,1,3,3-tetraoxo-1,3-ditiolano, 4-carbóxi-1,3-oxatiolano, 5-carbóxi-1,3 -oxatiano, 2-metoxicarboniltetra-idrofurano, 4-metoxicarbonil-1,3 -dioxolano, 5-metoxicarbonil-1,3-dioxano, 5,5-dimetoxicarbonil-1,3-dioxano,4-metoxicarbonil-1,3-ditiolano, 5-metoxicarbonil-l,3-ditiano, 5,5-dimetoxicarbonil- 1,3-ditiano, 4-metoxicarbonil-1,1,3,3-tetraoxo-1,3-ditiolano,4- metóxi-carbonil-1,3-oxatiolano, 5-metoxicarbonil-1,3-oxatiano, 5,5-dimetóxi-carbonil-1,3-oxatiano, 6,8-dimetoxicarbonil-2,4-dioxa-biciclo[3,3,0]-octano, 6,8-dimetoxicarbonil-2,4,7-trioxa-biciclo[3,3,0]octano,6,8-dimetoxicarbonil-7-aza-2,4-dioxa-biciclo[3,3,0]octano, 8-metóxi-carbonil-2,4,7,9-tetraoxaspiro[5,5]undecano, 2-etoxicarboniltetraidro-furano,4-etoxicarbonil-1,3-dioxolano, 5-etoxicarbonil-l,3-dioxano, 5,5-dietoxicarbonil-1,3-dioxano, 4-etoxicarbonil-1,3-ditiolano, 5-etóxi-carbonil-1,3-ditiano, 5,5-dietoxicarbonil-1,3-ditiano, 4-etoxicarbonil-1,1,3,3-tetraoxo-1,3-ditiolano, 4-etoxicarbonil-1,3-oxatiolano, 5- etóxi-carbonil-1,3-oxatiano,5,5-dietoxicarbonil-1,3-oxatiano, 6,8-dietóxi-carbonil-2,4-dioxa-biciclo[3,3,0]octano, 6,8-dietoxicarbonil-2,4,7-trioxa-biciclo[3,3,0]octano,6,8-dietoxicarbonil-7-aza-2,4-dioxa-biciclo[3,3,0]-octano, 8-etoxicarbonil-2,4,7,9-tetraoxaspiro[5,5]undecano, 2-amino-tetraidrofurano, 4-amino-l ,3-dioxolano, 4,5-diamino-l,3-dioxolano, 5-amino-l,3-dioxano, 4-amino-l,3-ditiolano, 4,5-diamino-l,3-ditiolano, 5-amino-l,3-ditiano, 4-amino-l,l,3,3-tetraoxo-1,3-ditiolano, 4-amino-l,3-oxatiolano, 5-amino-l,3-oxatiano, 2-acetilaminotetraidrofurano, 4-acetilamino-1,3-dioxolano, 4,5-bis(acetilamino)-1,3-dioxolano, 5-acetilamino-1,3-dioxano, 4- acetil-amino-1,3-ditiolano, 4,5-bis(acetilamino)-l,3-ditiolano, 5-acetilamino-1,3-ditiano, 4-acetilamino-1,1,3,3-tetraoxo-1,3-ditiolano, 4-acetilamino-1,3-oxatiolano, 5-acetilamino-l,3-oxatiano, 6,8-diacetilamino-2,4-dioxa-biciclo[3,3,0]octano,6,8-diacetilamino-2,4,7-trioxa-biciclo[3,3,0]octano, 6,8-diacetilamino-7-aza-2,4-dioxa-biciclo[3,3,0]octano, 8-acetilamino-2,4,7,9-tetraoxaspiro[5,5]undecano, 2-metilatetraidrofurano, 4-metil-1,3-dioxolano,4,5-dimetil-l,3-dioxolano, 5-metil-l,3-dioxano, 4-metil-1,3-ditiolano, 4,5-dimetil-1,3 -ditiolano, 5 -metil-1,3 -ditiano, 4-metil-1,1,3,3 -tetraoxo-1,3-ditiolano, 4-metil-1,3-oxatiolano, 5-metil-l,3-oxatiano, 5,5-dimetil-l,3-dioxano, 5,5-dimetil-l,3-ditiano, 5,5-dimetil-l,3-oxatiano, 2-etiltetraidrofurano, 4-etila-l,3-dioxolano, 4,5-dietil-l,3-dioxolano, 5-etila-l,3-dioxano, 4-etila-l,3-ditiolano, 4,5-dietil-l,3-ditiolano, 5-etila-l,3-ditiano, 4-etil-1,1,3,3-tetraoxo-1,3-ditiolano, 4-etila-1,3-oxatiolano, 5-etil-1,3-oxatiano,2-hidroximetiltetraidrofurano, 4-hidroximetil-1,3-dioxolano, 5-hidroximetil-1,3-dioxano, 5,5-diidroximetil-l,3-dioxano, 4-hidróxi-metil-1,3-ditiolano, 5-hidroximetil-1,3-ditiano, 5,5-diidroximetil-1,3-ditiano, 4-hidroximetil-1,1,3,3-tetraoxo- 1,3-ditiolano, 4-hidroximetil-1,3-oxatiolano, 5-hidroximetil-1,3-oxatiano, 5,5-diidroximetil-1,3-oxatiano, 4,5-diidroximetil-1,3-dioxolano,4,5-diidroximetil-1,3-ditiolano, 4,5-diidroximetil-l ,3-oxatiolano, 5,5-diidroximetil-1,3-dioxano, 5,5-diidroximetil-l,3-ditiano, 5,5-diidroximetil-1,3-oxatiano, 6,8-diidroximetil-2,4,7-trioxa-biciclo[3,3,0]octano, 6,8-diidroximetil-2,4-ditia-7-oxa-biciclo[3,3,0]octano, 6,8-diidroximetil-2-tia-4,7-dioxabiciclo[3,3,0]octano, 6-oxo-8-hidroximetil-2,4,7-trioxabiciclo[3,3,0]-octano, 2-(l,2-diidroxietil)tetraidrofurano, 4-(l,2-diidroxietil)- 1,3-dioxolano,5-(l,2-diidroxietil)-l,3-dioxano, 5,5-bis(l,2-diidroxietil)-1,3-dioxano, 4-(l,2-diidroxietil)-l ,3-ditiolano, 5-(l ,2-diidroxietil)-1,3-ditiano, 5,5-bis(l ,2-diidroxietil)-1,3-ditiano, 4-(l,2-diidroxietil)-1,1,3,3-tetraoxo-1,3-ditiolano, 4-(1,2-diidroxietil)-1,3-oxatiolano, 5-(l,2-diidróxi -etil)-l,3-oxatiano, 5,5-bis(l,2-diidroxietil)-1,3-oxatiano, 4,5-bis(l,2-diidroxietil)-1,3-dioxolano, 4,5-bis(l,2-diidróxi-etil)-1,3-ditiolano, 4,5-bis(l,2-diidroxietil)-l,3-oxatiolano,4,5-bis( 1 -hidroxietil)-1,3-dioxolano, 4,5-bis( 1 -hidróxi-propil)-1,3-dioxolano,2-( 1,2,3 -triidroxipropil)tetraidrofurano, 4-( 1,2,3-triidróxi-propil)-1,3-dioxolano, 5-(l,2,3-triidroxipropil)-l,3-dioxano, 5,5-bis(l,2,3triidroxipropil)-1,3-dioxano, 4-(l,2,3-triidroxipropil)-l,3-ditiolano, 5-(l,2,3-triidroxipropil)-1,3-ditiano, 5,5-bis( 1,2,3-triidroxipropil)-1,3-ditiano, 4-(l,2,3-triidroxipropil)-1,1,3,3-tetraoxo-1,3-ditiolano, 4-(l ,2,3-triidroxipropil)-1,3-oxatiolano, 5-(l,2-diidroxietil)-l,3-oxatiano, 5,5-bis-(l,2,3-triidroxipropil)-1,3 -oxatiano, 2-( 1,2,3,4-tetraidroxibutil)tetraidrofurano, 4-( 1,2,3,4-tetra-hidroxibutil)-l,3-dioxolano, 5-(l,2,3,4-tetraidroxibutil)-l,3-dioxano, 5,5-bis( 1,2,3,4-tetraidroxibutil)-1,3 -dioxano, 4-( 1,2,3,4-tetraidroxibutil)-1,3 -ditiolano, 5-( 1,2,3,4-tetraidroxibutil)-1,3-ditiano, 5,5-bis( 1,2,3,4-tetra-hidroxibutil)-1,3-ditiano, 4-( 1,2,3,4-tetraidroxibutil)-1,1,3,3 -tetraoxo-1,3 -ditiolano, 4-( 1,2,3,4-tetraidroxibutil)-1,3-oxatiolano, 5-( 1,2,3,4-tetra-hidroxibutil)-1,3-oxatiano, 5,5-bis(l,2,3,4-tetraidroxibutil)-l,3-oxatiano, 2-acetilaminometiltetraidrofurano, 4-acetilaminometil-l ,3-dioxolano, 4,5-diacetilaminometil-1,3-dioxolano, 5-acetilaminometil-1,3-dioxano, 4-acetilaminometil-1,3-ditiolano, 4,5-diacetilaminometil-1,3-ditiolano, 5-acetilaminometil-1,3-ditiano, 4-acetilaminometil-1,1,3,3-tetraoxo-1,3-ditiolano, 4-acetilaminometil-l,3-oxatiolano, 5-acetilaminometil-1,3-oxatiano, 4,5-diacetilaminometil-1,3-dioxolano, 4,5-diacetilamino-metil-1,3-ditiolano, 4,5-diacetilaminometil-l,3-oxatiolano, 2-viniltetra-hidrofurano, 4-vinil-1,3-dioxolano, 4,5-divinil-l,3-dioxolano, 5-vinil-l,3-dioxano, 4-vinil-1,3-ditiolano, 4,5-divinil-l,3-ditiolano, 5-vinil-l,3-ditiano, 4-vinil-1,1,3,3-tetraoxo-1,3-ditiolano, 4-vinil-1,3-oxatiolano, 5-vinil-1,3-oxatiano, 2-propeniltetraidrofurano, 4-propenil-1,3-dioxolano, 4,5-dipropenil-1,3-dioxolano, 5-propenil-1,3-dioxano, 4-propenil-1,3-ditiolano, 4,5-dipropenil-1,3-ditiolano, 5-propenil-1,3-ditiano, 4-propenil-1,1,3,3-tetraoxo-1,3-ditiolano, 4-propenil-1,3-oxatiolano, 5-propenil-l,3-oxatiano, 2-propiniltetraidrofurano, 4-propinil-1,3-dioxolano, 4,5-dipropinil-1,3-dioxolano, 5-propinil-l,3-dioxano, 4-propinil- 1,3-ditiolano, 4,5-dipropinil-1,3-ditiolano, 5-propinil-1,3-ditiano, 4-propinil-1,1,3,3-tetraoxo-1,3-ditiolano,4-propinil-1,3-oxatiolano e 5-propinil-l,3-oxatiano podem ser mencionados.
"Grupo arila C5-C10" do "grupo arila C6-C10 que pode sersubstituído com um grupo selecionado de Grupo substituinte β" na definiçãode Grupo substituinte γ; e "grupo arila C6-C10" nas definições de Gruposubstituinte δ e Grupo substituinte ε são, por exemplo, fenila ou naftila.
Com respeito ao "grupo arila C6-C10" que pode ser substituídocom um grupo selecionado de Grupo substituinte β", o "grupo arila C6-C10" ésubstituído com um substituinte selecionado de Grupo substituinte β em umaposição substituível, o substituinte não é limitado a um e pode ser o mesmoou diferente substituintes plurais (2 a 4).
"Grupo heteroarila de 5 ou 6 membros" na definição do R3inclui de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, umátomo de oxigênio e um átomo de enxofre. Como para tal heteroarila, porexemplo, fiirila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila,tiazolila, isotiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila e piradinila podem sermencionados e o mesmo é preferivelmente furila, tienila, pirrolila, piridila oupirimidinila, mais preferivelmente pirrolila.
"Grupo heteroarila de 5 membros" nas definições de Gruposubstituinte δ e Grupo substituinte ε é, por exemplo, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, tetrazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, tiadiazolila,tienila ou furila.
"Grupo halogênio alquila C1-C5" na definição de Gruposubstituinte δ é, por exemplo, trifluorometila ou trifluoroetila.
"Grupo halogênio alquila C1-C14" na definição de Gruposubstituinte ε é, por exemplo, o "grupo halogênio alquila C1-C6"anteriormente mencionado, 4,4,4-trifluorobutila, 5,5,5-trifluoropentila, 6,6,6-trifluoroexila, 7,7,7-trifluoroeptila ou 8,8,8-trifluorooctila, preferivelmenteum grupo halogênio alquila C4-C8.
"Grupo alcóxi CrC6" nas definições de Grupo substituinte a,Grupo substituinte β e Grupo substituinte δ representa um grupo em que umátomo de oxigênio é ligado ao "grupo alquila CrC5" anteriormentemencionado, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi,isobutóxi, s-butóxi, t-butóxi, pentóxi, isopentóxi, 2-metilbutóxi, 1-etilapropóxi, 2-etilapropóxi, neopentóxi, hexilóxi, 4-metilpentóxi, 3-metilpentóxi, 2-metilpentóxi, 3,3-dimetilbutóxi, 2,2-dimetilbutóxi, 1,1-dimetilbutóxi, 1,2-dimetilbutóxi, 1,3-dimetilbutóxi ou 2,3-dimetilbutóxi,preferivelmente um grupo alcóxi CrC4 e mais preferivelmente grupo alcóxi C1-C2.
"Grupo alcóxi C1-C14" na definição de Grupo substituinte εrepresenta um grupo em que um átomo de oxigênio é ligado ao "grupo alquilaC1-C14" anteriormente mencionado, por exemplo, o "grupo alcóxi C1-C6"anteriormente mencionado, octilóxi, nonilóxi, decilóxi, dodecilóxi,tetradecilóxi ou semelhante, preferivelmente um grupo alcóxi C1-C10 e maispreferivelmente um grupo alcóxi C4-Cg.
"Grupo halogênio alcóxi CrC6" nas definições de Gruposubstituinte α e Grupo substituinte δ representa um grupo em que um ou doisou mais átomos de hidrogênio do "grupo alquila Cj-C6" anteriormentemencionado" são substituídos com o "átomo halogênio" anteriormentemencionado. Preferivelmente, o mesmo é um grupo halogênio alcóxi CrC4,mais preferivelmente difluorometóxi, trifluorometóxi ou 2,2,2-trifluoroetóxi eainda mais preferivelmente trifluorometóxi.
"Grupo halogênio alcóxi CrCi4" na definição de Gruposubstituinte ε representa um grupo em que um ou dois ou mais átomos dehidrogênio do "grupo alquila CrCi4" anteriormente mencionado sãosubstituídos com o "átomo halogênio" anteriormente mencionado.Preferivelmente, o mesmo é um grupo halogênio alcóxi Cl-Ci0, maispreferivelmente um grupo halogênio alcóxi C4-C8 e ainda maispreferivelmente 4,4,4-trifluorobutóxi, 5,5,5-trifluoropentilóxi, 6,6,6-trofluoroexilóxi, 7,7,7-trifluoroeptilóxi ou 8,8,8-trifluorooctiloxi.
"Grupo cicloalquilóxi C3-Ci0" na definição de Gruposubstituinte γ é, por exemplo, ciclopropilóxi, ciclo-hexilóxi ou semelhante.
"Grupo arilóxi C6-Ci0" na definição de Grupo substituinte γ é,por exemplo, fenóxi ou naftilóxi.
"Grupo aralquilóxi C7-Ci9" na definição de Grupo substituinteγ é, por exemplo, benzilóxi, 1-feniletilaóxi, 2-feniletilaóxi, benzidrilóxi ou 1-naftilmetilóxi.
"Grupo alquila CrC6 tio" nas definições de Grupo substituinteβ e Grupo substituinte δ representa um grupo em que um átomo de enxofre éligado ao "grupo alquila CrC6" anteriormente mencionado e o átomo deenxofre pode ser oxidado. Preferivelmente, o mesmo é um grupo alquila CrC4 tio, por exemplo, metiltio, etiltio, n-propiltio, n-butiltio, metilsulfmila oumetilsulfonila.
Com respeito ao "grupo alquila CrCi4 tio" na definição deGrupo substituinte ε o átomo de enxofre ao qual o grupo alquila está ligadopode ser oxidado e é por exemplo, o "grupo alquila CrC6 tio" anteriormentemencionado, n-heptiltio, 3-metilexiltio, n-octiltio, 2,4-dimetilexiltio, noctiltio,ou 2,3,6-trimetileptiltio, preferivelmente um grupo alquila CrCi0 tio e maispreferivelmente um grupo alquila C4-C8 tio.
Com respeito ao "grupo cicloalquila C3-Ci0 tio" na definiçãode Grupo substituinte γ o átomo de enxofre pode ser oxidado e o mesmo é porexemplo, ciclopropiltio, ciclo-hexiltio, ciclopentilsulfinila ou ciclo-hexilsulfonila.
Com respeito ao "grupo arila C6-Ci0 tio" na definição deGrupo substituinte γ, o átomo de enxofre pode ser oxidado e o mesmo é porexemplo, feniltio, naftiltio, fenilsulfinila ou fenilsulfonila.
Com respeito ao "grupo aralquila C7-Ci9 tio" na definição deGrupo substituinte γ, o átomo de enxofre pode ser oxidado e o mesmo é porexemplo, benziltio, feniletiltio, benzidriltio, benzilsulfinila ou benzilsulfonila.
"Grupo alcanoíla CrC6" nas definições de R6, R7, Gruposubstituinte β e Grupo substituinte δ representa um grupo em que um átomode hidrogênio ou grupo alquila CrC5 é ligado a um grupo carbonila e é porexemplo, formila, acetila, propionila, butirila, valerila ou pivaloíla.
"Grupo alcanoíla CrC6" na definição de Grupo substituinte εé, por exemplo, o "grupo alcanoíla CrC6" anteriormente mencionado,octanoíla, decanoíla, dodecanoíla ou tetradecanoíla.
"Grupo alquenila C2-C4 carbonila" na definição de Gruposubstituinte β é, por exemplo, acriloíla ou crotonoíla.
"Grupo alquenila C2-C6 carbonila" nas definições de R6 e R7 é,por exemplo, o "grupo alquenila C2-C4 carbonila" anteriormente mencionado,1,3-butadienilcarbonila ou 3-metil-2-butenilcarbonila.
"Grupo arila C6-Ci0 carbonila" na definição de Gruposubstituinte γ é, por exemplo, benzoíla, naftoíla ou fenilacetila.
"Grupo alcóxi CrC6 carbonila" nas definições de Gruposubstituinte α e Grupo substituinte δ representa um grupo em que o "grupoalcóxi CrCg anteriormente mencionado é ligado a um grupo carbonila e é porexemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, n-propoxicarbonila,isopropoxicarbonila, n-butoxicarbonila, isobutóxi-carbonila, terc-butoxicarbonila ou semelhante.
"Grupo alcóxi C1-C10 carbonila" na definição de Gruposubstituinte β é, por exemplo, o "grupo alcóxi C1-C6 carbonila anteriormentemencionado, heptilóxi, octilóxi, nonilóxi ou decilóxi.
"Grupo alcóxi Ci-Ci4 carbonila" na definição de Gruposubstituinte ε é, por exemplo, o "grupo alcóxi C1-C10 carbonila" anteriormentemencionado, dodeciloxicarbonila ou tetradecilóxi-carbonila, preferivelmenteum grupo alcóxi C1-C10 carbonila e mais preferivelmente um grupo alcóxi C4-C8 carbonila.
"Grupo cicloalquilóxi C3-C6 carbonila" na definição de Gruposubstituinte γ é, por exemplo, ciclopropiloxicarbonila, ciclopentiloxicarbonila,ciclo-hexiloxicarbonila ou norborniloxicarbonila.
"Grupo arilóxi C6-C10 carbonila" na definição de Gruposubstituinte γ é, por exemplo, fenoxicarbonila ou naftiloxicarbonila.
"Grupo aralquilóxi C7-C19 carbonila" na definição de Gruposubstituinte γ é, por exemplo, benziloxicarbonila, benzidriloxicarbonila ou 2-fenotiloxicarbonila.
"Grupo alcanoilóxi C2-C6" na definição de Grupo substituinteβ representa um grupo em que o grupo alcanoíla C2-C6 é ligado a um átomode oxigênio e é por exemplo, acetóxi, propionilóxi, butirilóxi, valerilóxi oupivaloilóxi.
"Grupo alcóxi C1-C10 carbonilóxi" na definição de Gruposubstituinte β é, por exemplo, metoxicarbonilóxi, etoxicarbonilóxi, n-propoxicarbonilóxi, isopropoxicarbonilóxi, n-butoxicarbonilóxi, terc-butoxicarbonilóxi, n-pentiloxicarbonilóxi ou n-hexiloxicarbonilóxi.
"Grupo arila C6-C10 carbonilóxi" na definição de Gruposubstituinte γ é, por exemplo, benzoilóxi, naftoilóxi ou fenilacetóxi.
"Grupo carbamoíla que pode ser substituído com um gruposelecionado de um grupo alquila C1-C6 , grupo alquenila C2-C6, grupoalquinila C2-C6, grupo alcanoíla C1-C6 ou grupo alquenila C2-C6 carbonila" nadefinição de Grupo substituinte α é um grupo carbonila ou grupoaminocarbonila cíclico que pode ser substituído com 1 ou 2 substituintesselecionados de grupos alquila C1-C6 tais como metila, etila, propila e outros,grupos alquenila C2-C6 tais como vinila, alila, isopropenila e outros, grupoalquinila C2-C6 tais como etinila e outros, grupos alcanoíla C1-C6 tais comoacetila e outros e grupos alquenila C2-C6 carbonila tais como acriloíla eoutros, preferivelmente, de modo específico por exemplo, um grupo carbonilaou grupo aminocarbonila cíclico que pode ser substituído com 1 ou 2substituintes selecionados de um grupo alquila C1-C6 e um grupo alcanoílaC1-C6, mais preferivelmente um grupo carbonila ou grupo aminocarbonilacíclico que é substituído com 1 ou 2 grupos alcanoíla C1-C2. Especificamente,o mesmo é carbamoíla, N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N,N-dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla ou N-acetilcarbamoíla,preferivelmente N-acetil carbamoíla.
"Grupo carbamoíla que pode ser substituído com um gruposelecionado de um grupo alquila C1-C4, grupo fenila, grupo acila C1-C7 egrupo alcóxi C1-C4 fenila" na definição do Grupo substituinte β é um grupocarbonila ou grupo aminocarbonila cíclico que pode ser substituído com 1 ou2 substituintes selecionados de grupos alquila C1-C4 tais como metila, etila eoutros, grupo fenila, grupos acila C1-C7 tais como acetila, propionila, benzoílae outros e grupos alcóxi C1-C4 fenila tais como metoxifenila e outros,especificamente por exemplo, carbamoíla, N-metilcarbamoíla,N-etilcarbamoíla, N,N-dimetil-carbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla, N-fenilcarbamoíla, N-acetil-carbamoíla, N-benzoilcarbamoíla, N-(p-metoxifenil)carbamoíla, 1-pirrolidinil-carbonila, piperidinocarbonila, 1-piperadinilcarbonila ou morfolinocarbonila.
"Grupo tiocarbonila que pode ser substituído com um grupoalquila C1-C4 ou grupo fenila" na definição de Grupo substituinte β é umgrupo tiocarbonila que pode ser substituído com 1 ou 2 substituintesselecionados de grupos alquila C1-C4 tais como metila, etila e outros e umgrupo fenila, especificamente por exemplo, tiocarbamoíla, N-metiltiocarbamoíla ou N-feniltiocarbamoíla.
"Grupo carbamoilóxi que pode ser substituído com um grupoalquila C1-C4 ou grupo fenila" na definição de Grupo substituinte β é um ogrupo carbamoilóxi que pode ser substituído com 1 ou 2 substituintesselecionados de grupos alquila C1-C4 tal como metila, etila e outros e umgrupo fenila, especificamente por exemplo, carbamoilóxi, N-metilcarbamoilóxi, Ν,Ν-dimetil carbamoilóxi, N-etilcarbamoilóxi ou N-fenilcarbamoilóxi.
Com respeito ao "grupo tendo a fórmula NR6R7" nasdefinições de Grupo substituinte a, Grupo substituinte δ e Grupo substituinteR6 e R7, independentemente um do outro, representam um átomo dehidrogênio, grupo alquila CrC6, grupo alquenila C2-C6, grupo alquinila C2-C6, grupo alcanoíla CrC6 ou grupo alquenila C2-C6 carbonila, ou, juntos como átomo de nitrogênio ao qual ReR estão ligados, formam um grupoheterociclila. Preferivelmente, o mesmo é um grupo em que R6 e R7 são umátomo de hidrogênio, grupo alquila CrC6 ou grupo alcanoíla CrC6, maispreferivelmente um grupo em que R6 e R7 são um átomo de hidrogênio, grupoalquila C1-C4 ou grupo alcanoíla CrC4, ainda mais preferivelmente um grupoem que R6 e R7 são um átomo de hidrogênio ou grupo alcanoíla CrC2.
Especificamente o mesmo é amino, metilamino, etilamino, dimetilamino,dietilamino ou acetilamino, preferivelmente acetilamino.
"Grupo alcanoíla CrC6 amino" nas definições de Gruposubstituinte β e Grupo substituinte δ é, por exemplo, acetamida,propionamida, butiroamida, valeroamida ou pivaloamida.
"Grupo alcanoíla CrCi4 amino" na definição de Gruposubstituinte ε é, por exemplo, o "grupo alcanoíla C1-C6 amino" anteriormentemencionado, octanoilamino, decanoilamino, dodecanoil-amino outetradecanoilamino.
"Grupo alcóxi Ci-Ci0 carboxamida" na definição de Gruposubstituinte β é, por exemplo, metoxicarboxamida, etoxicarboxamida ou terc-butoxicarboxamida.
"Grupo ureído que pode ser substituído com um grupo alquilaC1-C4 ou grupo fenila" na definição de Grupo substituinte β é, por exemplo,um grupo ureído que pode ser substituído com 1 a 3 (preferivelmente 1 ou 2)substituintes selecionados de grupos alquila CrC4 tal como um grupo metila,grupo etila e outros e um grupo fenila e o mesmo é por exemplo, ureído, 1-metilureído, 3-metilureído, 3,3-dimetilureído, 1,3-dimetilureído ou 3-fenilureído.
"Grupo arila C6-C10 carbonilamino" na definição de Gruposubstituinte γ é, por exemplo, benzamida, naftoamida ou ftalimida.
"Grupo arilóxi C6-C10 carboxamida" na definição de Gruposubstituinte γ é, por exemplo, fenoxicarboxamida.
"Grupo aralquilóxi C7-Cj9 carboxamida" na definição deGrupo substituinte y é, por exemplo, benziloxicarboxamida oubenzidriloxicarboxamida.
"Grupo cicloalquilóxi C3-Ci0 carbonilóxi" na definição deGrupo substituinte γ é, por exemplo, ciclopropiloxicarbonilóxi ou ciclo-hexiloxicarbonilóxi.
"Grupo arilóxi C6-C10 carbonilóxi" na definição de Gruposubstituinte γ é, por exemplo, fenoxicarbonilóxi ou naftiloxicarbonilóxi.
"grupo aralquilóxi C7-C19 carbonilóxi" na definição de Gruposubstituinte γ é, por exemplo, benziloxicarbonilóxi, 1-feniletiloxicarbonilóxi,2-feniletiloxicarbonilóxi ou benzidrilóxi-carbonilóxi.
"Grupo heterociclila" na definição do Grupo substituinte γ; e"grupo heterociclila" do "grupo heterociclilóxi", "grupo hetero-cicliltio","grupo heterociclilsulfinila", "grupo heterociclilsulfonila" e "grupoheterocicliloxicarbonila" representam um grupo de anel de 5 a 8 membros(preferivelmente anel de 5 ou 6 membros) ou um grupo de anel fundido deste,que contém de 1 a vários (preferivelmente de 1 a 4) heteroátomos tais comoátomo de nitrogênios (pode ser oxidado), átomo de oxigênios e átomo deenxofres. Os exemplos de tal "grupo heterociclila" são pirrolila, pirazolila,imidazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, tetrazolila, furila, tienila,oxazolila, isoxazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, piridila, piridazinila,pirimidinila, pirazinila, indolila, piranoíla, tiopiranoíla, dioxinila, dioxolila,quinolila, pirido[2,3-d]pirimidila, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- ou grupo 2,7-naftilidila, tieno[2,3-d]piridila, benzopiranoíla, tetraidrofurila,tetraidropiranoíla, dioxolanila e dioxanila.
Estes grupos heterociclila podem ser substituídos em posiçõessubstituíveis com 1 a 3 substituintes selecionados de grupos alquila C1-C4 taiscomo metila, etila e outros, um grupo hidróxi, um grupo oxo e grupos alcóxiC1-C4 tais como metóxi, etóxi e outros.
"Grupo alquila C1-C6 carbonila" na definição de Gruposubstituinte δ é, por exemplo, metilcarbamoíla, dimetilcarbamoíla oupropilcarbamoíla.
"Grupo alquila C1-C14 carbonila" na definição de Gruposubstituinte ε é, por exemplo, o "grupo alquila C1-C6 carbonila" anteriormentemencionado, octilcarbamoíla, decilcarbamoíla, dodecilcarbamoíla outetradecilcarbamoíla, preferivelmente um grupo alquila C1-C10 carbonila maispreferivelmente um grupo alquila C4-C8 carbonila.
"Grupo alcóxi C1-C6 carbonila alquila C1-C6 carbamoíla" nadefinição de Grupo substituinte δ é, por exemplo, butoxicarbonil-metil-carbamoíla ou etoxicarbonilmetilcarbamoíla.
"Grupo alcóxi C1-C14 carbonila alquila C1-C14 carbamoíla" nadefinição de Grupo substituinte ε é, por exemplo, o "grupo alcóxi C1-C6carbonila alquila C1-C6 carbamoíla" anteriormente mencionado" ouoctiloxicarbonilmetilcarbamoíla, preferivelmente um grupo alcóxi C1-C10carbonila alquila C1-C10 carbamoíla e mais preferivelmente um grupo alcóxiC4-C8 carbonila alquila C4-C8 carbamoíla."Grupo 1,3-diacilguanidino alquila C1-C6" na definição deGrupo substituinte δ é, por exemplo, 1,3-diacetilguanidinometila ou 1,3-bis-tercbutoxicarbonilguanidinometila.
"Grupo 1,3-diacilguanidino alquila Ci-Ci4" na definição deGrupo substituinte ε é, por exemplo, o "grupo 1,3 diacilguanidino alquila CrC8"anteriormente mencionado, 1,3-diacetilguanidinooctila ou 1,3-bis-terc-butoxicarbonilguanidinooctila, preferivelmente um grupo 1,3-diacil-guanidinoalquila C1-C10 e mais preferivelmente um grupo l,3diacilguanidino alquila C4-Cg.
XeY representam um grupo em que XeY juntos com oátomo de carbono do anel B ao qual estão ligados formam o anel A,respectivamente representam um átomo de hidrogênio, ou X e Y juntosrepresentam um substituinte do anel B (o substituinte é um grupo oxo ou umgrupo tioxo) e preferivelmente representam um grupo em que XeY juntoscom o átomo de carbono do anel B ao qual estão ligados formam o anel A, ourespectivamente representam um átomo de hidrogênio.
Em um exemplo preferido, no caso onde XeY representamum grupo em que XeY juntos com o átomo de carbono do anel B ao qualestão ligados formam o anel A, anel A é um anel heterocíclico de 3 a 7membros ou anel cicloalquila de 3 a 7 membros saturado.
Com respeito ao anel heterociclila, XeY incluídos no anel,independentemente um do outro, representam qualquer um selecionado de umátomo de carbono, um grupo tendo a fórmula NR (R representa um átomo dehidrogênio, um grupo alquila CrC8 que pode ser substituído com um gruposelecionado de Grupo substituinte a, um grupo alquenila C2-C6 que pode sersubstituído com um grupo selecionado de Grupo substituinte a, um grupoalquinila C2-C6 que pode ser substituído com um grupo selecionado de Gruposubstituinte α ou um grupo alcanoíla CrC6 que pode ser substituído com umgrupo selecionado de Grupo substituinte a), um átomo de oxigênio, um átomode enxofre, um grupo tendo a fórmula SO e um grupo tendo a fórmula SO2,pode formar um anel fundido ou anel de espiro com um anel heterociclila de 5ou 6 membros (o anel heterociclila inclui 1 ou 2 átomos de oxigênio e/ou denitrogênio como heteroátomo) ou anel cicloalquila de 5 ou 6 membros, cadaanel do anel heterociclila, ou o anel fundido que é fundido ao anelheterociclila ou o anel de espiro que é ligado em espiro ao anel heterociclila,podem ser substituídos com o mesmo ou diferente de 1 a 4 gruposselecionados do grupo que consiste de um grupo oxo, um grupo tioxo, Gruposubstituinte a, um grupo ciclopropil alquila CrC6 e um grupo alquila C1-C6que pode ser substituído com 1 a 5 grupos selecionados de Grupo substituinte a.
O anel cicloalquila de 3 a 7 membros saturado pode sersubstituído com 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste de umgrupo hidróxi, um grupo hidroximetila, um grupo 1,2-diidroxietila, um grupo1,2,3-triidroxipropila, um grupo 1,2,3,4-tetraiidroxibutila e um grupoacetilamino.
O anel A é, mais preferivelmente, um anel heterocíclico de 3 a7 membros ou anel cicloalquila de 3 a 5 membros.
Com respeito ao anel heterociclila que é um exemplo maispreferido do anel A, X e Y incluído no anel, independentemente um do outro,representam qualquer um selecionado de um átomo de carbono, um átomo deoxigênio, um átomo de enxofre, um grupo tendo a fórmula SO e um grupotendo a fórmula SO2, pode formar um anel fundido ou anel de espiro com umanel heterociclila de 5 ou 6 membros (o anel heterociclila inclui 1 ou 2 átomosde oxigênio e/ou de nitrogênio como heteroátomo) ou anel cicloalquila de 5ou 6 membros, e cada anel do anel heterociclila, ou o anel fundido que éfundido ao anel heterociclila ou o anel de espiro que é ligado em espiro aoanel heterociclila, podem ser substituídos com o mesmo ou diferente de 1 a 4grupos selecionados de um grupo oxo, um grupo tioxo, Grupo substituinte α eum grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com 1 a 4 gruposselecionados de Grupo substituinte a.
O anel cicloalquila de 3 a 5 membros pode ser substituído com1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo hidroximetila,um grupo 1,2-diidroxietila, um grupo 1,2,3-triidroxipropila, um grupo 1,2,3,4-tetraidroxibutila e um grupo acetilamino.
O anel A é, mais preferivelmente, o anel heterociclila ou o anelciclopropila abaixo mencionado ou anel ciclopentila descrito abaixo. Osexemplos de tal anel heterociclila são,
oxirano, tetraidrofurano, tetraidropirano,
1,3-dioxolano, 1,3-dioxano, 1,3-dioxepano,1,3-ditiolano, 1,3-ditiano,1,1,3,3-tetraoxo-1,3-ditiolano,1,3-oxatiolano, 1,3-oxatiano ou 1,3-oxatiepano,
estes anéis heterociclila podem formar um anel fundido ou anel de espiro comum anel heterociclila de 5 ou 6 membros (o anel heterociclila étetraidrofurano, tetraidropirano, pirrolidina, piperidina ou 1,3-dioxano) ouanel ciclo-hexila,
cada anel do anel heterociclila, ou o anel fundido que é fundido ao anelheterociclila ou o anel de espiro que é ligado em espiro ao anel heterociclila,podem ser substituídos com 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consistede um grupo oxo, um grupo tioxo, Grupo substituinte α (Grupo substituinte αrepresenta um grupo hidróxi e um grupo tendo a fórmula NR6R7 e R6 e R7,independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio ou umgrupo alcanoíla C1-C6), um grupo metila, um grupo etila e um grupo alquilaC1-C6 que é substituído com 1 a 4 grupos hidróxi.
Além disso, o anel ciclopropila ou anel ciclopentila é um anelciclopropila ou anel ciclopentila que pode ser substituído com 1 ou 2 gruposselecionados do grupo que consiste de um grupo hidroximetila, um grupo 1,2-diidroxietila, um grupo 1,2,3-triidroxipropila e um grupo 1,2,3,4-tetraidroxibutila.
O anel A é, mais preferivelmente por exemplo, oxirano,tetraidrofurano, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiolano, 1,3-ditiano, 1,3-oxatiolano ou 1,3-oxatiano, estes anéis heterociclila podem formar um anelfundido ou anel de espiro com um anel heterociclila de 5 ou 6 membros (oanel heterociclila é tetraidrofurano, tetraidropirano ou 1,3-dioxano) ou anelciclo-hexila, e cada anel do anel heterociclila, ou o anel fundido que é fundidoao anel heterociclila ou o anel de espiro que é ligado em espiro ao anelheterociclila, podem ser substituídos com 1 ou 2 grupos selecionados dogrupo que consiste de Grupo substituinte α [Grupo substituinte α representaum grupo hidróxi e um grupo tendo a fórmula NR6R7 (R6 e R7,independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio ougrupo acetila)], um grupo metila, um grupo etila, um grupo hidroximetila, umgrupo 1,2-diidroxietila, um grupo 1,2,3-triidroxipropila e um grupo 1,2,3,4-tetraidroxibutila.
Os exemplos específicos preferidos do anel A são,ciclopropila, 1-hidroximetilciclopropila, 1,2-diidroximetila ciclopropila,ciclopentila, 2-hidroximetilciclopentila, 2,3-diidroximetil-ciclopentila, 2,3-bis(l,2-diidroxietil)ciclopentila, 2-(l,2-diidroxietil)-ciclopentila, 2-(l,2,3-triidroxipropil)ciclopentila, 2-(l,2,3,4-tetraidróxi-butil)ciclopentila, oxirano,tetraidrofurano, tetraidropirano, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxano, 1,3-oxatiolano,4-hidroximetil-1,3-dioxolano, 4,5-diidroximetil-1,3-dioxolano, 4,5-bis(l ,2-diidroxietil)-1,3-dioxolano, 4-(l,2-diidróxi-etil)-1,3-dioxolano, 4-( 1,2,3-triidroxipropil)-1,3-dioxolano, 4-( 1,2,3,4-tetraidroxibutil)-1,3-dioxolano, 4,5-diacetilaminometil-1,3-dioxolano, 5-hidróxi-1,3-dioxano, 5,5-diidroximetil-1,3-dioxano, 5-acetilamino-1,3-dioxano, 5,5-dietoxicarbonil-l,3-dioxano e2,4,7,9-tetraoxaspiro[5,5]-undecano,
os exemplos específicos mais preferidos são, 4-hidroximetil-1,3-cüoxolano, 4,5-diidroximetil-l,3-dioxolano, 4,5-bis(l,2-diidroxietil)-l,3-dioxolano, 4-(l ,2-diidroxietil)-1,3-dioxolano, 4-(l ,2,3-triidróxi-propil)-l ,3-dioxolano, 4-( 1,2,3,4-tetraidroxibutil)-l ,3-dioxolano, 4,5-diacetilaminometil-1,3-dioxolano, 5-hidróxi-l,3-dioxano, 5-acetilamino-l,3-dioxano e 5,5-diidroximetil-1,3-dioxano.
O anel B é um grupo cicloalqueno de 5 a 7 membros. Aqui, 1 em, que são parâmetros para determinar o número de membros do anel B,independentemente um do outro, são um número inteiro de0a3el + méla3. O 1 + m sendo de 1 a 3 representa que o anel B tem de 5 a 7 membros.Preferivelmente, 1 é 0 e m é um número inteiro de 1 a 3. Maispreferivelmente, o mesmo é um grupo ciclo-hexinila em que 1 é 0 e m é 1.
Entre os grupos definidos como R1, preferido é um grupohidróxi, átomo halogênio, grupo alquila CrC5 ou grupo alcóxi CrC5, maispreferido é um grupo hidróxi, átomo de flúor, átomo de cloro, grupo metila,grupo etila, grupo propila, grupo metóxi ou grupo etóxi, mais preferido é umátomo de flúor ou grupo metila.
O número de substituições n, que é o número do R1 que ésubstituído pelo anel B, é 0 a 3, preferivelmente 0 ou 1. Mais preferivelmente,né 0.
Entre os números definidos como R2, preferido é um grupoalquila CrCg que pode ser substituído com um grupo selecionado de Gruposubstituinte β, mais preferido é um grupo alquila CrC8, mais preferido é umgrupo alquila C1-C4 e particularmente preferido é um grupo etila.
Entre os números definidos como R3, "grupo heteroarila de 5ou 6 membros" do "grupo heteroarila de 5 ou 6 membros que pode sersubstituído com um grupo selecionado de Grupo substituinte ε" é de modoparticularmente preferível um grupo pirrolila. Isto é, preferivelmente R3 é umgrupo fenila ou pirrolila que pode ser substituído com um grupo selecionadode Grupo substituinte ε. Preferivelmente, o mesmo é um grupo fenila oupirrolila que pode ser substituído com um grupo selecionado de um átomohalogênio, grupo alquila C1-C1-4 e grupo halogênio alquila CrCi4, maispreferivelmente um grupo fenila ou pirrolila que pode ser substituído com umgrupo selecionado de um átomo de flúor, átomo de cloro, grupo alquila C1-C10, grupo halogênio alquila CrCi0 e grupo ciclopropil alquila CrCi0, aindamais preferivelmente um grupo fenila ou pirrolila que pode ser substituídocom um grupo selecionado de um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo debromo, grupo alquila C3-C8 e grupo halogênio alquila C4-C8 e maispreferivelmente um grupo fenila que pode ser substituído com um gruposelecionado de um átomo de flúor, átomo de cloro e grupo alquila C3-C8.
Além disso, no caso onde o mesmo é substituído por umsubstituinte, a posição de substituição é preferivelmente a posição 2 ouposição 4.
R é, por exemplo, um grupo fenila, grupo halogenofenila,grupo alquila CrCi4 fenila, grupo ciclopropilalquila CrCi4 fenila, grupoalcóxi CrCi4 fenila, alcoxicarbonila CrCi4 fenila, grupo carboxilfenila,grupo nitrofenila, grupo cianofenila, grupo halogênio alquila CrCi4 fenila,grupo halogênio alcóxi CrCi4 fenila, grupo alcanoíla CrCi4 fenila, grupofenila que é substituído com um grupo heteroarila de 5 membros, grupo alcóxi-C14 carbonil alquila CrCi4 carbamoilfenila, grupo 1,3-diacilguanidinoalquila CrCi4 fenila, grupo fenila que é substituído com um halogênio ealquila CrCi4, grupo fenila que é substituído com um halogênio e alcóxi CrC14 carbonila, grupo fenila que é substituído com um halogênio e ciano, grupofenila que é substituído com um halogênio e um grupo heteroarila de 5membros, grupo fenila que é substituído com um halogênio e alcóxi CrCi4carbonila alquila CrCi4 carbamoíla, grupo pirrolila, grupo halogenopirrolila,grupo alquila CrCi4 pirrolila, grupo ciclopropilalquila CrCi4 pirrolila, grupoalcóxi CrCi4 pirrolila, grupo alcoxicarbonila CrCi4 pirrolila, grupocarboxilpirrolila, grupo nitropirrolila, grupo cianopirrolila, grupo halogênioalquila C1-C14 pirrolila, grupo halogênio alcóxi C1-C14 pirrolila, grupoalcanoíla C1-C14 pirrolila, grupo pirrolila que é substituído com um grupoheteroarila de 5 membros, grupo alcóxi C1-C14 carbonil alquila C1-C14carbamoilpirrolila, grupo 1,3-diacilguanidino alquila C1-C14 pirrolila, grupopirrolila que é substituído com um halogênio e alquila C1-C14, grupo pirrolilaque é substituído com um halogênio e alcóxi C1-C14 carbonila, grupo pirrolilaque é substituído com um halogênio e ciano, grupo pirrolila que é substituídocom um halogênio e um grupo heteroarila de 5 membros, grupo pirrolila que ésubstituído com um halogênio e alcóxi C1-C14 carbonila alquila C1-C14 carbamoíla, ou semelhante.
Entre estes, os exemplos específicos são preferivelmente,fenila, 2-fluorofenila, 2-clorofenila, 2-bromofenila, 2- iodofenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 4-fluorofenila, 4-clorofenila, 2,3-difluoro-fenila,2,3-diclorofenila, 2,4-difluorofenila, 2,4-diclorofenila, 2,5-difluorofenila, 2,5-diclorofenila, 2,6-difluorofenila, 2,6-diclorofenila, 3,4-difluorofenila, 3,4-diclorofenila, 3,5-difluorofenila, 3,5-diclorofenila, 2,4-dibromofenila, 2,6-dibromofenila, 4-cloro-2-fluorofenila, 2-cloro-4-fluorofenila, 4-bromo-2-fluorofenila, 2-bromo-4-fluorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 2-bromo-4-clorofenila, 5-cloro-2-fluorofenila, 4-bromo-2-clorofenila, 2-cloro-6-fluorofenila, 2,4-dimetoxifenila, 2,3,4-trifluoro-fenila, 2,4,5-trifluorofenila,2,4,6-trifluorofenila, 2-cloro-4,6-difluoro-fenila, 2,6-dicloro-4-fluorofenila, 2-bromo-6-cloro-4-fluorofenila, 2-metilfenila, 2-etilfenila, 2-(n-propil)fenila, 2-(n-butil)fenila, 2-(n-pentil)-fenila, 2-(n-hexil)fenila, 2-(n-heptil)fenila, 2-(n-octil)fenila, 2-(n-nonil)-fenila, 2-(n-decil)fenila, 2-(n-undecil)fenila, 2-(n-dodecil)fenila, 2-(n-tridecil)fenila, 2-(n-tetradecil)fenila, 2- etinilfenila, 2-isopropilfenila, 2-t-butilfenila, 2-secbutilfenila, 2-metoxifenila, 2-et oxifenila,2-difluorometoxifenila, 2-metilsulfanilfenila, 2-acetilfenila, 2-benzilfenila, 2-(morfolin-4-il)fenila, 2-[2-(piridino-4-il)etil] fenila, 2-[2-(t-butoxicarbonilamino)etil]fenila, 2-aminofenila, 2,6-diisopropilfenila, 2-cloro-4-metilfenila, 4-fluoro-3-tri-fluorometilfenila, 4-fluoro-3-metoxifenila, 4-cloro-2-metóxi-carbonil-fenila, 2-fluoro-4-metoxifenila, 4-cloro-2-metilfenila,2-fluoro-4-metil-fenila, 2-fluoro-5-metilfenila, 2-cloro-4-metilfenila, 2-cloro-6-metil-fenila, 4-t-butil-2-clorofenila, 2-bromo-4-isopropilfenila, 4-cloro-2-metóxi-5-metilfenila, 4-fluoro-2-metilfenila, 2-etila-4-fluorofenila, 4-fluoro-2-(n-propil)fenila, 2-(n-butil)-4-fluorofenila, 4-fluoro-2-(n-pentil)-fenila, 4-fluoro-2-(n-hexil)fenila, 4-fluoro2-(n-heptil)fenila, 4-fluoro-2-(n-octil)fenila,4-fluoro-2-(n-nonil)fenila, 2-(n-decil)-4-fluorofenila, 4-fluoro-2-(n-undecil)fenila, 2-(n-dodecil)-4-fluorofenila, 4-fluoro-2-(n-tridecil)-fenila, 4-fluoro-2-(n-tetradecil)fenila, 2-trifluorometilfenila, 2-(2,2,2-trifluoroetil)fenila, 2-(3,3,3-trifluoropropil)fenila, 2-(4,4,4-tri-fluoro-butil)fenila, 2-(5,5,5-trifluoropentil)fenila, 2-(6,6,6-trifluoroexil)-fenila, 2-(7,7,7-trifluoroeptil)fenila, 2-(8,8,8-trifluorooctil)fenila, 2-(9,9,9trifluorononil)fenila, 2-( 10,10,10-trífluorodecil)fenila, 2-ciclopropiletil-fenila,2- [3-ciclopropil-(n-propil)] fenila, 2- [4-ciclopropil-(n-butil)] fenila, 2- [5 -ciclopropil-(n-pentil)] fenila, 2-[6-ciclopropil-(n-hexil)]fenila, 2-[7-ciclopropil-(n-heptil)] fenila, 2-[8-ciclopropil-(n-octil)] fenila, pirrolila, 2-fluoropirrolila, 2-cloropirrolila, 2-bromopirrolila, 2,5-difluoropirrolila, 2,5-dicloropirrolila, 2,5-dibromopirrolila, 2-cloro-5-fluoropirrolila, 2-metilpirrolila, 2-etilpirrolila, 2- (n-propil)pirrolila, 2-(n-butil)pirrolila, 2-(n-pentil)pirrolila, 2-(n-hexil)pirrolila, 2-(n-heptil)pirrolila, 2-(n-octil)-pirrolila,2-(n-nonil)pirrolila e 2-(n-decil)pirrolila, mais preferivelmente, 2-fluorofenila,2-clorofenila, 2-bromofenila, 2-iodo fenila, 4-fluorofenila, 2,4-difluorofenila,2,4-diclorofenila, 2-cloro-4-fluoro-fenila, 2-bromo-4-fluorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 2-bromo-4-cloro-fenila, 2,4-dimetoxifenila, 2-cloro-4,6-difluorofenila, 2,6-dicloro-4-fluorofenila, 2- bromo-6-cloro-4-fluorofenila, 2-metilfenila, 2-etilfenila, 2- (n-propil)fenila, 2-(n-butil)fenila, 2-(n-pentil)fenila, 2-(n-hexil)fenila, 2-(n-heptil)fenila, 2-(n-octil)fenila, 2-(n-nonil)fenila, 2-(n-decil)fenila, 2-etinilfenila, 2-sec-butilfenila, 2-metoxifenila,2-metilsulfanilfenila, 2-benzilfenila, 2-[2-(t-butoxicarbonilamino)etil]fenila,4-cloro-2-metil-fenila, 2-fluoro-5-metilfenila, 2-cloro-4-metilfenila, 2-cloro-6-metil-fenila, 4-cloro-2-metóxi-5-metilfenila, 4-fluoro-2-metilfenila, 2-etila-4-fluorofenila, 4-fluoro-2-(n-propil)fenila, 2-(n-butil)-4-fluorofenila, 4-fluoro-2-(n-pentil)fenila, 4-fluoro-2-(n-hexil)fenila, 4-fluoro-2-(n-heptil)-fenila, 4-fluoro-2-(n-octil)fenila, 4-fluoro-2-(n-nonil)fenila, 2-(n-decil)-4-fluorofenila,2-(n-butil)pirrolila, 2-(n-pentil)pirrolila, 2-(n-hexil)-pirrolila, 2-(n-heptil)pirrolila e 2-(n-octil)pirrolila, e ainda mais preferivelmente, 2-clorofenila, 2-bromofenila, 2,4-difluorofenila, 2-cloro-4-fluorofenila, 2-bromo-4-fluorofenila, 2-(n-pentil)fenila, 2-(n-hexil)fenila, 2-(n-heptil)fenila,2-cloro-6-metilfenila, 4-fluoro-2-(n-propil)fenila, 2-(n-butil)-4-fluorofenila, 4-fluoro-2-(n-pentil)fenila, 4-fluoro-2-(n-hexil)-fenila, 4-fluoro-2-(n-heptil)fenila e 4-fluoro-2-(n-octil)fenila.
Com respeito aos "sais destes farmacologicamente aceitáveis",visto que o composto tendo a fórmula geral (I) da presente invenção pode serconvertido a um sal pela reação com um ácido no caso onde o mesmo tem umgrupo básico tal como um grupo amino, ou pela reação com um base no casoonde o mesmo tem um grupo ácido tal como um grupo carboxila, sais destessão representados.
Os sais de um grupo básico são preferivelmente sais ácidosinorgânicos tais como sais de ácido halogenídrico incluindo clorídrico,bromídrico e iodídrico, nitratos, percloratos, sulfatos, fosfatos ou semelhante;sais de ácido alcano inferior sulfônico tais como metanossulfonato,trifluorometanossulfonato e etanossulfonato, asais do ácido arilsulfônico taiscomo benzenossulfonato e p-toluenossulfonato, sais do ácido orgânico taiscomo acetato, malatos, fumaratos, succinatos, citratos, ascorbatos, tartaratos,oxalatos, maleatos ou semelhante; e sais de aminoácido tais como sal deglicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, glutamato e aspartato,
Por outro lado, sais de um grupo ácido são preferivelmentesais de metal alcali tais como sal de sódio, sal de potássio e sal de lítio, sais demetal alcalino terroso tal como sal de cálcio e sal de magnésio, sais metálicostais como sal de alumínio e sal de ferro; sais inorgânicos tais como sal deamônio, sais de amina incluindo sais orgânicos tais como sal de t-octilamina,sal de dibenzilamina, sal de morfolina, sal de glicosamina, sal do ésteralquílico de fenilglicina, sal de etilenodiamina, sal de N-metilglicamina, salde guanidina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de diciclo-hexilamina,Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, sal de cloroprocaína, sal de procaína, sal dedietanolamina, sal de N-benzilfenotilamina, sal de piperazina, sal detetrametilamônio e sal de tris(hidroximetil)aminometano; e sais deaminoácido tais como sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal deornitina, glutamato e aspartato.
O compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com apresente invenção ou sais destes farmacologicamente aceitáveis têm umátomo de carbono assimétrico em suas moléculas e assim estereoisômeros daconfiguração R e configuração S existem. Cada um deles, ou um compostocom uma razão arbitrária destes, também são incluídos na presente invenção.
Com respeito a tais estereoisômeros, o composto (I) pode ser sintetizado pelouso de um composto de partida opticamente resolvido, ou um compostosintetizado (I) pode ser opticamente resolvido pelos métodos de resolução ouseparação óticas comuns se desejado.
Existem isômeros óticos com respeito ao composto tendo afórmula geral (I) de acordo com a presente invenção ou sais destesfarmacologicamente aceitáveis e cada um dos isômeros óticos e misturas detais isômeros também são incluídas na presente invenção.
Quando o composto tendo a fórmula geral (I) e sais destesfarmacologicamente aceitáveis são expostos à atmosfera ou sãorecristalizados, eles podem absorver a umidade, resultando em casos taiscomo a adesão da água absorvida e a geração de hidratos. Tais compostos esais hidratados também são incluídos na presente invenção.
Como compostos representativos da presente invenção, oscompostos listados nas seguintes Tabelas 1 a 3 podem ser mencionados porexemplo, mas a presente invenção não é limitada a estes compostos.
As abreviações e "anel 1" a "anel 18" nas tabelas são comosegue.
Ac: acetilaBoc: butoxicarbonilaBn: benzilanBu: n-butilasBu: sec-butilatBu: terc-butilacBu: ciclobutilidenonDec: n-decanoFlu: fluoren-l-ilacPent: ciclopentilidenocPr: ciclopropilidenocPrl: ciclopropilacHept: ciclo-heptilidenocHex: ciclo-hexilidenodioxa: 1,3-dioxan-2-ilidenodioxe: 1,3-dioxepan-2-ilidenodioxo: 1,3-dioxolan-2-ilidenoditia: 1,3-ditian-2-ilidenoditio: 1,3-ditiolan-2-ilidenoEt: etilaHB: 1,2,3,4-tetraidroxibutilaHE: 1,2-diidroxietilanHept: n-heptilanHex: n-hexilaHM: hidroximetilaHP: 1,2,3-triidroxipropilaMe: metilaMor: morfolinonNon: n-nonano0=: OXOnOct: n-octilanPent: n-pentilaPh: fenilaNPr: n-propilaPyr: pirrolilaPyrd: piridilaS=: tioxooxa: 2-oxanilidenooxatia: 1,3 -oxatian-2-ilidenooxatio: 1,3-oxatiolan-2-ilidenooxe: 2-oxetanilidenooxi: 2-oxiranilidenooxo: 2-oxolanilidenoozl: tetraidrooxazol-2-ilidenoozn: tetraidro-1,3-oxadin-2-ilidenotzl: tetraidrotiazol-2-ilidenotzn: tetraidro-1,3-tiazin-2-ilideno
Nas tabelas, "di" indica que existem dois substituintesidênticos e "tri" indica que existem três substituintes idênticos.<table>table see original document page 54</column></row><table>
A posição de ligação dos anéis 1 a 21 com o anel B é a posiçãoindicada por um ponto preto, que está localizado na extremidade direita daestrutura química anteriormente mencionada.
Os substituintes representados pelas abreviações como Xe Y na Tabela 1, são mostrados abaixo.<table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table>1-326 anel 121-327 anel I31-328 anel 141-329 4-QH-cHox1-330 S-OH-dioxa1-331 S-OH- ditia1-332 5-0H- oxatia1-333 4-NHAc-cHêX5-MIAc-dioxa1-335 S-NHAc-ditia1-336 5-MHAc- oxatia1-337 4,4-díMe»cHex1-33H 5, S-diMe-dioxa1-339 5, 5-diMc- ditia1- 340 S, 5-d i Me- oxatia
1-341 4,4-diHH-ciiex
1-342 5.5-diHM-dioxa
1-343 S1 5-diHM- ditia
1-344 5, 5-diHH- oxatia1-346 anel 151-346 anel 161-347 anel Π
1-348 anel Jg
1-349 4,4-diC0,Et-cHex
1-360 6.5-diCOygt-dÍffiXa
1-361 SrS-d ICGsEt-
1-3S2 5, S-d JCO2Et-
1-353 0=
1-354 S=
1-355 cPr
1-3S6 cBu
1-35? cPent
1-358 cHéjt
1-359 cHept
1-360 oxi
1-361 oxe
1-362 oxo
1-363 oxa
1-364 díoxo
1~365 dioxa
I-3§6 dloxe
1-367 ditio
1-368 ditia
1-369 aneI I
1-370 aileI 21-371
1-372 oxatia
1-373 oz1
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2-Br-Ph1-H38 S. 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4-F-Ph I-F-Pb 2-Cl-4-He-Ph 2-Cl-4-l«R-Ph 2-CI-4-*Me-Ph 2-nBu-Ph 2-eBtt-Ph 2-nBu-Fh 2-nPr-Ph 2-nPr-Ph 2-nFr-Ph 4-F-2-nPr -Ph4-F-2-nPr -Ph4-F-2-&PJ·· -Ph2-P-Ph 2-F-Ph 2-F-Ph 2-P-Ph 2-F-Ph 2-F-Ph 2-P-Ph 2-I-Ph 2-I-Ph 2-I-Ph 2-I-Ph 2-1—Pb 2-I-Ph 2-I-Ph 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 4-Cl-Pt» 4-Ct-Pb 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 4-Cl-Ph 2-Me-Ph 2-Mc-ph 2-Ke-Ph Z-Sle-Ph 2-Me-Ph 2-Mé-Ph Z-Bt-Ph1-2246 4-HM-díoxo 2-EtHPh1-2247 4, 5-diHJÍ-dioxo 2-Et-Ph1-2248 4, S-d líiE-dioxo 2-Et-Ph1-2249 anel IS 2—Et-Ph1-2250 anel £0 2-Et-Ph1-2251 anel 21 Ê tr~Ph1-22S2 d j OXO 2-C=CH-PhI-22S3 2-CSCH-Ph1 —225Ί 4,5-diHM-díoxa Z-C= CH-Ph1-2255 4, 5-diHE—dioxo s CiIwrrPh1-22Β6 anel 19 2-C = CH-Ph1-2257 anel 20 S-C = CH-Pft1-2258 anel 21 2-CΞCH-Ph1-2259 dío.içs? Z-IPr-Ph1-2260 4-HM-ttioxõ 2-íPr-Ph1-2261 4, 5-dimi-dioxo 2-iPr-Ph1-2262 4, 5-di.HE-áioxo 2-i.Pr-Ph1-2263 anel 19 2-iFr-Ph1-2264 anel 20 2-IPr-J=Ii1-2265 anel 21 2-íPr-Ph1-2266 d !OTO 2-tBu-Ph1-2267 4-HM-díoxo 2-tESü-Ph1-2268 4 5-díHli-díoxo 2-tBu-Ph1-2269 4, 5~dÍHE-dioxo 2-lBu-Ph1-2270 anel 19 2-tBu-Ph1-227ϊ anel 20 2-tBu-Ph1-2272 anel 21 2-tBu-Ph1-2273 ãÍQSÚ 2-sBtt-Ph1-2274 4-HK-dioxo 2-sBu-Ph1-227S 4,5-diHM-dioxo 2-sBu-Ph1-2276 4t 5~áÍiiE™dlfjS6 2-sBu-Ph1-2277 anel jg 2-sBu-Pb1-2278 anel 20 2-sBu-Ph1-2279 anel Zl 2-sBg-Ph1-2280 dioxo 2-OMc-Ph1-2281 •l-líM-díoxa Z-QJte-Pb1-2282 4, fi-diHSá-díôKo Z-QMe-Ph1-2283 4,5-diHE-dioxo 2-0Me-Ph1-2284 anel 19 2-OMc-Ph1-228S anel 20 2-QMe-Ph1.-22SB anel 21 S-OMe-Ph1-2237 diõXâ 2-OEt-ph1-2288 4-HM-dioxo 2-0Et-Ph1-2289 4,5-diHM-dioxo 2-0it-Ph1-22&0 4,S-diHE-d!õ*ci 2-0Et-Ph1-2291 anel 19 2-OEt-Pht—2292 anel 20 2-01 t-Ph,1-2293 anel 21 2-ORt-Ph1-2294 dioxo 2-OCHFj-ph1-2295 4-Htt-dÍoio 2-OCIIFr Ph1-2296 4, 5-dillM~ dioxo 2-0CHFf-Ph1-2297 4, S-diHE~dÍõxõ 2-0CHF-Ph1-2298 anel jg 2-0CHF2-Ph1-2299 anel £0 2-0CHFs-i5h1-2300 ajiel r? J 2-0CHFs-Ph1-2301 dioxo 2-SUe-Ph1-2302 4-HM-dioxo 1-2303 4,5-diHM-dioxo 2-SHe-Ph1-2304 4,S-iíHg-dipjw 2-SHe-Ph1-2305 anel 19 1-2308 anel 20 2-SHe-n»1-2307 anel 21 2-SMe-Ph1-2308 dioxo 2-Ac-Ph1-2309 4-HM-dioxo 2-Ac-Ph1-2310 4, 5-diHM-dioxo 2-Ae-Ph1-2311 4, S-diHE-ditjíçp 2-Ac-Ph1-2312 anel 19 2-Ae-Ph1-2313 anel 20 2-Áe-Ph1-2314 anel 21 2-Ac.-Ph1-23ίS díoxo 2-Bn-PhI 23)6 4-HNMioxó 2-Bn-Ph1-2317 4« 5-fiiílM-dioX© 2-Bft-Ph1-2318 4, S-diHE-dioxo Z-Bn-Ph1-231.9 anel 13 2—Bn-Ph1-2320 anel 20 2-Bn-Ph1-2321 31161 Zl 1-2322 dioxo 2-Mor-Ph1-2323 4-l:ÍM™díô>iO 2-Mor-Ph1-2324 4,5-diHM-dioxo 2-Mor-Ph1-2325 •1,5-díHE-dioxo 2-üor—Phl 2326 anel 19 2-Mor-Ph1-2327 anel 20 JMdoaHPh1-2328 anel 21 2-Mor-Pfa1-2329 dioxo Flu1-2330 4-HM-díoso Flu1-2331 4.5-düüJ-d.ioxo Flu1-2332 4,5-diHE-dÍoxo Flu1-2333 anel 19 Flu1-2334 anel 20 Plu1-2335 anel 21 Flu1.-2336 dioxo 2-CHjCHjPyrd-Ph1-2337 4-tfM-dJõxõ 2-CH3CH2Pyrd~Ph1-2338 4,6-diHM-dioxo Z-CtI2CH2Pyrd-Pb1-2339 4,5-dlHh-dioxo 2-CHiCH2Pyrd-Ph1-2340 anel 19 Z-CliiClIiPyrd-Ph1-2341 anel 20 2-CHsCHjPyrd-Ph1-2342 anel 21 ^-CHiCIi2Pyrd-Ph1-2343 (ÍÍ0XÓ 2-CííjCHJft IBoe-Ph1-23 14 4"ÍUÍ-dioxo 2-CHigCH}íHBoc-Ph1-234S 4, S-diHM-diôxo 2-CHjCH2HHBoc-Ph1-2346 4, §*=dÍHE-dióxo Z-GH0CH3NHBoft-Ph1-234? anel J 9 2-CHjCKjNHBoc-Ph1-2348 anel 20 2-CH2CHí.NHBoc-Ph1-2349 anel 21 S-CHiCHiNHBoc=Pk1-2350 dioxo 2-NHj-Ph1-23GI 4-l!4í-dtoXo 2-KH2-Ph1-2352 4, S-diHM-dioxo Z-NHi-Ph1-2353 4, 5-diíIE-dioxo Z-Nlli-PhJ-2354 anel 19 2-NHj-PhÍ-23SS anel 20 2-)fflz-Ph1-2356 anel 21 S-NHi-Ph1-2357 di oxo 4-F-2-Me-Ph1-2358 4-HHNJioxo 4-F-2-Me-Ph1-2359 4,S-diHM-dioxo 1-2360 4,β-diHE-dioxo 4-F-2-ae-Fh1-2361 anel 19 4HF-2-Me-Ph1-2362 anel 20 4-F~2-Me-Ph1-2363 anel 21 4-F-2-Mc-Ph1-2364 dioxo 3-Cl-4-F-Ph1-236S 4HH¥-dioxo 3-Cl-4-F~?h1=2366 4,5-diHM-dioxo 3-Cl-4-F-Ph1-2367 4, 5-díiiE-díoxo 3-CI-4-F~Ph1-2368 anel Id 3-C1-4—F-Ph1-2369 anel 20 3-Cl-4-F-Ph1-2370 anel 2I 3-Cl-4-P-Ph1—2371 ti 1,0X0 4-F-S-CF3-Ph1-2372: 4-fflMioxo 4-F- S-CF3-Ph1-2373 4, G-rliHMrdioxo 4-F-S-CF3-Ph1-2374 4,S-diHE-dioxô 4-F-S-CF3-Ph1-2375 anel 13 4-F-3-CF,~Ph1-2376 anel 20 4*-F-3~CFj—Ph1-2377 anel 21 4-p-3-CFs-Ph1-2378 dioxo 4-F-3-OMe-Ph1-2379 4-Hy-ái üxo 4-F'3-OMe-Ph1-238© 4, 5-diffll-dioxô 4-F-3-0Me-Ph1-2381 4» 5™dif®"dioxQ 4-F-3-0tíe-Ph1-2382 anel W 4-F-3-OMe-PhJ-2383 anel 20 4-F—3-OMe—Ph1-2384 anel 21 4-F-3-0Me-Ph1-2385 dioxo 3,4-4i F-Pb1-2386 4-Hi-diõxo 3,4-díF-Ph1-2387 4,5-dÍlíH-dio^o 3,4-diF-Ph1-2388 4.5-diHE-dioxo 3,4-diP-Ph1-2389 anel 19 3,4-diF-Ph<table>table see original document page 107</column></row><table>1-2433 anel 19
1-2439 anel 20
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2.6-diF-PhZt 6-4iFHPh2.6-diF-Ph2,6-diF-Ph2, 6-diF-Ph2~P-4-Me-Ph2-PH-Me-Ph2-F-4-Me-Ph
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2-F-4-0Me-Ph2-F-4-0He-Ph5-Ci-2-P-PhS-Cli-2-F-PhS-CI-S-F-PhS-CI-2-F-Ph5-C1-2-F-PKS-Cl-2-F-PhB-Ç1~2-F-Ph2, 3,4-tríP-Ph2,3,4-triF-Ph2,3,4-triF-Ph2,3,4-triF-Ph2,3,4-triF-Ph2, 3,4-Uri F-Ph
2.3.4-triF-Ph2,4, 5-fcríF-Ph
2.4.5-triF-Ph2,4, 5-tr IF-Ph1-2486 4, S-diHE-dloxo1-2487 anel JQ1-2488 anel 201-2489 anel 211=2490 dioxo1-2491 4-HM-dioso1-2492 4,B~díHM-<iÍoxo1-2493 4, 5-dLHE-dioxo1-2494 anel 191-2495 anel 201-2496 anel J1-2497 dioxo1-249B 4-BÚ-dipso1-2493 4, 5-diHtí-dioxo1-2500 4, 5-diHE-dioxoJ-2SÔ1 anel1-2S02 anel 201—2503 anel 211-2504 dioxo1-250S 4-HB-diôxo1-2506 4,S-diHM-dioxo1-25Q7 4* 5-diHE-dioxo1-2SOS anel 191-2S09 anel 201-2510 anel 211-2S11 diõXúΪ-2512 4-Hlá-dioxo1-2513 4,5-dillM-dioxo1-2614 4, 5-áiHE~dtoxo1-2615 anel 1»1-2516 anel 201-2517 anel 211-2518 dioxoI-2S19 4-HM-dioxo1-2520 4, 5-diHM-dioxo1-2S21 4, S-diHE-dioxo1-2522 anel 191-2523 anel 201-2524 anel 211-2525 dioxo1-2526 4-HM-dioxo1-252? 4,S-díHM-dioxo1-2528 4, S-diHE-díoxo1-2529 anel1-2530 anel 201-2531 anel 211-2532 dioxo1-2533 4~HM-dioxo
108
% 4, S-triF-Ph2,4, G-triF-Ph4*5-tríF-PhIi 4, B-trtFHPh2, 4, 6-trIF-Rh2. 4, 6-triF-l'h2,4, 6-tríF-Ph2,4, 6-triP-Ph2, Af β-triF-Ph.2,4.6-triF-Ph2,4,6-triF-Ph2.4-díCi-fts2,4-diCi-Ph2,4-díCl-PhEi4-dICt-Ph2,4-d i ClHPh2, 4-diCl-Ph2, 4-diCl-Ph4-Br-2-Cl-ph4-Br-2-Cl-Ph4-Bt—2-Cl-Phi4-Br-2-Cl-ph4-Br-2-Cl-Ph4-Bí~2-€Í-Ph4-Br-2-€l-Ph4-tB«-2-Cl-Ph4-t8u-2-Cl-Ph4—tBu-2-CI-Ph4-tBu-2-€J,-Ph4~tBu~2~a-Ph4—tBu-2-Cl-Pk4-tBu-2-Cl-Ph2-Cl-e-P-fh2-€l-6-P-Ph2-Cl-6-F-Ph2-Cl-6-F~Ph2-C1-6-F-Ph2-Cl~6-F-Ph2-Cl-6-F-fbZi 6-diCl-Ph2,6-diCl-Fh2, 6-djCI-Pli2, 6-diCl-Ph2, 6-di€l-PhZt6-dÍCHPh2,6-diCl-Ph2, 3~diCl-Ph2, 3-diCI-Ph<table>table see original document page 110</column></row><table>1-2582 4-HM-dioxo 2, 6-diBf-Ph1-2583 4.. S-diHH-díoJto 2, 6-diBr-Ph1-2584 4, 5-diH£-dÍQX® 2, e-díBr-Ph1-2B8B anel 19 2, 6-diEr-Ph1-2586 anel 20 2,6-di Br-PihI-258? anel 21 2,6-diBr-Ph1-2588 dl OXO 2-Br-4-íPr-Ph1-2589 4-HM-d ioxo 2-Br-4-iPr-PhI-Z590 4,S-diHJS-díoxo 2-Br-4-iPr-Ph1-2591 4,S-díHE-dicxo 2-Br-4-iPr-Phl-2m2 anel ] 9 2-Br~4-íPr-Ph1-2593 anel 20 2-Br-4-iPí—Ph1-2594 anel gj 2"Br-4-iPr-Pti1-269S dfoxo 2-n$orH»h]—2596 4-ÜM-dioxo 2-aKon—Ph1-2S97 4,6-díHH-díoxo 2-oNon-PhS-2598 4,5-diElE-dioxo 2-nNot-i-Ph1-2599 anel 19 2-n.Son-Ph1-2600 anel 20 2-iiNòn~Ph1-2601 anel 21 2-aKon-Ph1-2602 άίοχο 4-F-2-nfen-Ph1-2603 4-m-éioxú I-2604 4, 5~diHÍf-dioxo 4HF-2-nSoa-Ph1-260S 4,5-diHI-diô*õ 4-F-2~nN"on-Ph.1-2606 anel 1 9 4-f-2-nMoií"Ph1-260? anel 20 4-f-.2-ttNõn™Ph1-2608 anel 21 4-F-2-nÍÉôn-Ph1-2609 d ioxo 1-2610 í-HM-dioxo 2-nDee-Ph1-2611 4fã-díHM-dioxo 2-nDec-Ph1-2612 4,5-diHE-dioxo 2-nDec-Ph1-2613 anel 15 2-nDec-Pb1—2614 anel 20 2-nDecHPh1-2615 anel 21 2-nDec-Ph1-2616 diioxo 4HF-2-nDee-Ph1-2617 4-HH-dioio 1-2818 At S-di IJMHi oso 4-F-2-nDee-Ph1-2619 4»5-diHE-dioxo -í-F-S-nDéC-Ph1-2620 anel 19 4-F—2-nOec-Ph1—2621 anel 20 ■í-r-2-nDec-Ph1-2622 anel 21 4-F-2-a0ec-Ph.1-262:3 d Iaxci 2-Et—4-F-Fh1-2624 4-HM-dioxo 2-Et-·4-P-Ph.1-2625 4, 5-tlí Ntí-dioso 2-Et-4-F-PH1-2626 1, 5-di HE-d ioxo 2-El;-4-F-Pà1-262? anel 19 2-Et-4-F-Ph1-2628 anel 20 2-Et™4-F-Ph1-2629 anel 21 2-Ht-4-F-Ph
(Tabela 2)Composto XvY R3no.
Z- -i dioxo 2-CI-FhZ- -2 4-HM-dioxo 2-CI-PhZ- -3 4,5-díHU-dIoxo 2-Cl-PhZ- -4 4. 5-díHE-dioxo 2-Cl-PhZ- S dioxo 2-Br-Ph2- -6 4-HM-dioxo 2-Br-Ph2,' '7 4, 5-díJIM^dioxo 2-Bri-Ph2- -8 4f5-diHE-dioxo 2~Br-Ph2- -9 dioxô 2-Cl-6-Me-Ph2- -10 4-HM-dioxo 2-Cl-6-Me-Ph2- -11 4,5-diHH-dioxo 2-€L~6-Me-PhTr -12 4, S-diiE-dioxo 2-Cl-Ê-Ííe-PhZ- -13 dioxo 2-Cl-4-F-Phz- 14 i-ifM—<1 íoxo 2-0-4-M'h2- ■15 4, S-diW-dioxô 2-ClH-F-PbZ- -16 4,5-diiE-dioxo 2-C1-4—KwPhZ- ■17 dioxo 2,4-diP2" as FiSMioxo 2,4-diFZ- IS 4,5-di HM-dioxo 2,4-diFZ- 20 4,S-díHg-dioxo 2,4-diFZ- 21 dioxo 2™Br-4-F~PhZ- 22 4-HM-dioxo 2-Br—4-F-Ph2- 23 4, 5-diEfM-dioxo 2-Br-4-P~PhZ- 24 4, S"diHl""dioxo 2-Br-4-F-?h2- 25 dioxo<table>table see original document page 113</column></row><table>2-83 4, S-díHiiHiioxa 4-F-2-ftPr-Ph2-84 4, 5-d í HE-d:i oxo 4-F-2-ftpjr~Ph
3-1 dioxo Me 2—Cl-Ph3-2 4-m-diosto Me 2-Cl-Ph3-3 4» S-diíiM-dioxo Me 2-Cl-Ph3-4 4, S~d.iHE~4iox£> Me 2-Cl-Ph3-S dioxo nPr 2-Cl-Ph3-6 4-HM-d:ioxo «Pr 2-Cl-Ph3-7 4, S-diffi-díox© nPr 2-Cl-Fh3-8 4. 5-diHE-áioxo nPr 2-Cl-Ph3-9 dl όχο nEu 2-Ci-Ph3-10 4HM-cÍioxo nBu 2-Cl-Ph3-11 4, 5~diHM-dIox» nBu 2-Cl-Ph3-12 4, 5-áÍSIB-diõXo IiSu 2-Cl-Ph3-13 djpso iPr 2-Cl~Ph3-14 4-HII-dioxo IPr 2"Cl~Ph3-15 4,5-diHM-dioxo iPr 2-CI-Ph3-16 4,5-diKE-díoxo iPr 2-Cl-Ph3-17 dioxo tBu 2-Cl-Ph3-18 4-HH-dioxo tBu 2-Cl"Ph3-1.9 4,5-diHM-dioxo tBu 2-Cl-Ph3-20 4,5-díÜE-dioxe tBu 2-CÍ-Ph3-21 dioxo CH1OAc 2-Cl-Ph3-22 4-Hi-dioxo CHiOAc K-Ci-Ph3-23 4tS-diHB-díòXõ CH2OAc 2-Cl-Ph3-24 4, 5-diIÍE—dioxo CHiOAc Z-Cl-Ph3-26 dioxü Ke 2-Br-Ph3-26 4-HM-díoxo He 2-Br-Ph3-27 4,5-díHM-dioxo Me 2-Br-Ph3-28 4, S-díHlv-áíoxi? Me 2-Br»Ph3-29 dioxo hPr 2-Br-Ph3-30 4-HSá-diox© nPr 2-Br-Ph3-31 4, S-diHM-dàoxo nPr 2-Br-Ph3-32 4*δ-díHE-dioxo nPr 2-Br-Ph3-33 dioxo nBu Z-Br-Ph3-34 4-HM-dioxo nüu 2-Br-Ph3-35 4,5-diHy-dloxo ttBu 2-Br-Ph3-36 4,5-díHE-dioxo nBu 2-Br-Ph3-37 díoxo IPr 2-Br-Ph3-38 4-HM-dioxo iPr 2-Br-Ph3-39 4,S-diHM-dioxo iPr 2-Br-Ph3-40 4,5-diHE-dioxo iPr 2-Br-Ph3-41 díoxo tBu 2-Br-Ph3-42 4-HM-dioxo tBu 2-Br-Ph3-43 4,5-diHM-dioxo tBu 2-Br-Ph3-44 4, 5-dÍHB-díoxo tBu 2-Br-Ph3-46 díoxo CH5OAc 2-Br-Ph3-46 I-HM-dioxo CHsGAc 2-Br-Ph3-47 4, 5-dÍHM-díoxo CHjOAc 2-Br-Ph3-48 4, 5-diHB-dioxo CH1OAc 2-Br-Ph3-49 dioxo Me 2-Cl-6-.Me-Ph3-50 4-Hy-djexo Me 2-Cl-6-Me»Ph3-51 4,5-diHH-dioxo Me 2-CÍ-6-Me-Ph3-52 4f 5-diHE-dioKO Ue 2-Cl~6-Me-Ph3-53 dioxo «Pr 2-Cl-6-Me-Ph3" 54 4-Hy-dioxo nPr 2-Cl-6-Me-Ph3-55 4, 5-diKM-dioxo nPr 2-Cl-6-Me-Ph3-56 4, 5-diHE-dioxo nPr 2-CI-S-He-Ph3-57 dioxo IiBu 2-Cl-6-Me-Ph3-58 4-HM-dioxo nBu 2-Cl-6-Me-Ph3-59 4»£-diJfli-dloxa nBu 2-Cl-6-Me-Ph3-60 4, 5-diHi-dioxo tiBu 2-Cl-6-Me-Ph3-61 dioxo iPr 2-Cl-6-Mê-Ph3-62 4-HIÍ-dioxo iPr 2-CJ-6-Me-Ph3-63 4, 5-díHM-dioxo iPr 2-CX-6-Me-Ph3-64 4» 5-díHE-dioxo iPr 2-Cl-6-Me-Ph3-65 dioxo tBu 2-Cl-6-Me-Ph3-66 4-*HM-d ioxo tBu 2-Cl-6-Me-Ph3-6? 4, S-diHM-rfioxo tBu 2-Cl-6-Me-Ph3-68 4, 5-diHE-dioxo tBu 2-Cl-6-Me-Ph3-69 díoxo CHsOAc Z-Cl-6-Me-Ph3-70 4-Hlí-dioxo CH2OAc 2-Cl-e-«e-Ph3-71 4,5-diHM-dioxo CHiOAe 2-Cl-6-Ke-Ph3-72 4, §-dLHE-dioxo CHsOAc 2-C1-6-Me-Ph3-73 dioxo Ue 2-Çl-4HF-Ph3-74 4-HM-dioxo Ne 2-Cl-4-F-Pb3-75 4, 5-diHM- di oxo Me 2-Cl-4-F-Ph3-16 4, S-dillE-dioxo Me 2-Cl-4-F-Ph3-77 dioxo nPr 2-C1-4-F-PN3-78 4-HM-dioxo nPr 2-CI-4-F-PK3-79 4,5-diHM-díoxo CiPr 2-C1-4-F-PH3-80 4, 5-diHE-dioxo nPr 2-Cl-4-F-Ph<table>table see original document page 116</column></row><table>3-129 dióXò3-} 30 4-HM-dioxo3-131 4, S»díHW-dioxo3-132 4,5diHE-dioxo3-133 dioxo3-134 4-KM-dioxo3-135 4iS-dlHM-dioxo3-136 4, 5-díHE-dÍOXo3-137 dioxo3-138 4-HM-díõXo3-139 4(5-diHH-dÍoxo3-140 4,5-djKB-dÍòxo3-141 dioxo3-142 4~HH-dioxo3-143 4, 5-diHM-dioxo3-144 4» 5-diHE-dioxo3-145 dioxo3-146 4-HM-dioxo3-147 4, S-diHM-dioxo3-148 4, 5~*diHE-dioxo3-149 dioxo3-150 4-lJM-díoxo3-1SJ 4,5-díHM-diòxò3-152 4,5-dÍHE-dioxo3-153 dioxo3-154 4-HM-díoxg3-155 4, S-díBfcHíiòxo3-156 4,S-diBB-dioxo3-157 dioxo3-158 4-HM-dioxo3-159 4,5-díHM-dioxo3-160 4,5-diH£-dioxo3-161 dioxo3-162 4-BH-díoxo3-163 4. 5-diHM-dioxo3-164 4,S'di«E-díoxo3-16S diòXO3-166 4-HM-dioxo3-167 4,5-diHa-dioxo3-168 4,5-diHE-dioxo3-169 dioxo3-170 4-llM-dioxo3-171 4. 5-diHM-dioxo3-172 4,S-diHE^dioxo3-173 dioxo3-174 4-HM-dioxo3-175 4,5-diHM-dioxo3-176 4,S-diHE-dioxo
ti Bu 2-Br-4-F-Phη Bu 2-Br-4-p-PhnBu 2-*Br-4-F-PhIiBu 2-Br-4-F-PhiPr 2-Br-4-F-PhiPr 2~Br-4-F-PhiPr 2-Br-4-F-PhiPr 2-Br»4-F-PhtBu 2-8r~4-F-PhtSu 2-Br-4-F-PhtBu 2-Br-4-F-PhtBu 2-Br-4-P-PhCHjOAc 2"Br~4~F~PhCIIaOAc 2-Br-4-F-PhCHjOAc 2-Br-4-F~PhCH2OAc 2-Br-4-F-PhMe 2-nBu-4-F-PhMe 2-nBu-4-F-PhMe 2-nBu-4-F-PhKe 2-nBu-4-F-Phη Pr 2-n£a-4-F-PhiiPr 2-o&M"4~F~PhnPr 2-nBu-4-F-PhnPr 2-nBu-4-F-PhnBu 2-nBu-4-F-PhIiSu 2-nBu-4-F-Ph:riBu 2-nBu-4-F-PhbBU 2-nBu-4-F-PhIPr 2~nBu-4-F~Phi Pr 2-nBu-4-F-PhiPr 2~nBu-4-F~PhiPr 2-nBe-4~F-PhtBu 2-nBu-4-F-PhtBu 2-nBu-4-f-PhtBu 2-nEu-4-F-phtBu 2-nBu-4"F-PhCHsOAc 2-nBu-4—F-PhCH2OAc 2-nBü-4-F-PtiCHsOAc 2-nBu-4"F~PhCH2OAc 2-riBu-4-F-PhHe 2-nPent-PhHe 2-npcnt-PhMc 2-nPent-PhMe 2-nPent-PhnPr 2-nPent-PhnPr 2-nPent-PhnPr 2-«PentHPhnPr 2-nPerit-pVi3-17? d iõx d nBu 2 nPent-Ph3-178 4-IÍM-dioxo η Bu 2-nPent-Ph3-179 4»S-diHM-dioxo nBu 2-nPent-Ph3-180 4, &-dÍHE-dioxo nBu 2-nPent-Ph3-181 dioxo iPr 2-nPcnt-Ph3-182 I-HShdioxo iPr 2-nFent-Ph3-183 4,5-díHM-díôXõ iPr 2-riPent-Ph3-184 4,S-djHE-dioxõ iPr 2-nPent-Ph3-Í8S dioxe tBu 2-nPeot-Ph3-18β 4-HM-díexo tBu 2-nPent-Ph3=187 4,S-diHM-dioxo tBu 2-nPent-Pli3-188 4,5-diHE-dioxo tBu 2-nPent-Ph3-189 dioxo CH2OAc 2-nPent-Ph3-190 4-Híí-dioxo CHjOAc 2-nPent-Ph3-191 4,S-diHM-dioxo CH3OAc 2-nPent-Ph3-192 4,5-diHE-dioxo CH2OAc 2-nPent-Ph3-193 dioxo Me 4-F-2-nPerst-Ph3-194 4-KM-diojco Mo 4-P-2~nP«at-Ph3-195 4,S-diHM-dioxo Me 4-P-2-nPeiit~Ph3-196 4,5-diHE-dioxo Me 4-P-2-nPen t-ph3-197 dioxo nPr 4-F-2-RPent-Ph3-198 4-HÜ-dioxo ttPr 4-P-2-nPent-Ph3-199 4,5—dl HM-díoxo ItPr 4-F-2-nPent-Ph3-200 4,S-diHE-dl&xó t»Pr 4-F-2-flPent-Ph3-201 di OXO rtBu 4-F-2-iiPent-Ph3-202 4-HM-dioxo nBu 4-F-2-ftfent-Ph3-203 4,5-diHM-dioxo rtBu: 3-204 4, 5-diHE-dioxo nBu 4-F-2-nPcnt-Ph3-205 dioxo iPr 4-p-2-r#ent-Ph3-206 4-HM-dioxo iPr 4-F-2-nPent"Ph3-207 4,S-diHM-dioxo iPr 4-F-2-nPent-Ph3-208 4,5-diHE-dioxo iPr 4"F-2-nPent-Ph3-209 dioxo tBa 4-F-2-tiPent-Ph3-210 4-HM-dioxo tBu 4-F-2-nPeni-Ph3-211 'I1 5-diHM-dioxo tiú 4-P-2-r(Pent-Ph3-212 4.5-diHE-dioxo tBu 4-F-2-nPent-Ph3-213 dioxo CHiOAc 4-F-2-nPent-Ph3-214 4-Hy-dioxo CHiOAc 4-F-2-nPent-Ph3-215 4,S-diHM-dioxo CHiOAc 4-F-2-nPent-Ph3-216 4, 5-di!JE~díoxo CHjOAc 4-F-2-nPent-Ph3-217 dioxo Ue 2-nHex-Ph3-218 4-Htf-dioxo He 2-ITiH è χ-Ph3-219 4,5-diHM-dioxo Ue 2-ttHex»Ph3-220 4,5-diHE-dioxo Ue 2-nHex-fh3-221 dioxo nPr 2-nHcx-Ph3-222 4-HM-dioxo t»Pr 2-nHex-Ph3-223 4„S-diMU-diôXó nPr 2-nHex-Ph3-224 4,5-diHE-dioxo nPr 2-nHex*=Fh<table>table see original document page 119</column></row><table>3-273 dioxo IiBu 2-nHept-Ph3-274 4-HM-dioxo η Bu 2-nHept-Ph3-275 4,5-dIHM-dioxo ÍIBU 2-nHept-Ph3-276 4, 5-diHE-dioxo nBu 2-nHept-Ph3-277 dioxo iPr 2-nKêpt-Ph3-278 4-HM-dxoxo iPr 2-iiHept-Ph3-279 4, 5-diHM-dioxo iPr 2-nHept-Ph3-280 4, 5-díUE-dioxo iPr 2-nftept-Ph3-281 dioxo tBu 2-nEíépt-Ph3-282 4-HM-d roxo tBu 2-nHept-Ph3-283 4,5-diHM-dio*o te« 2-níkpt-Ph3-284 4» 5-díHI-dioxo tBu 2-nHept-Ph3-285 dioxo CB2OAc 2-nHept-Ph3-286 4-HM-diõxo CKsOAc 2-nHept-Ph3-287 4, 5-díHM-díoxo CH2OAc 2-nHept-Ph3-288 4, S-diHÊ-dioxo CHjOAc 2-nHept-Ph3-289 dioxo Me 4-F-2-nHept-Ph3-290 4-HM-dioxo Me 4-F-2-ttHept-Ph3-291 A, 5-diHM-dioXõ Me 4-F-2-nHept-Ph3-292 4,5-diHE-dioxo Me 4-P-2-nHepC- Ph3-293 dioxo tiPr 4_p_2-nHept-Ph3-294 4-HM-dioxo η Pr 4-F-2-nH«pt-ph3-295 4, 5=di HSMiox o nPr 4-F-2-nHept-Ph3-296 4, 5-diHE-dioxo nPr 4-F-2-nHept-Ph3-297 diõXô nBu 4"F-2-nHept-Ph3-298 4-HM-riióXo η B u 4-F-2-nHe pt~ Ph3-299 4,5-diHM-diaxo nBu 4-F-2-nHept-Ph3-300 4, S-díHÊ-<IÍoxo tl&ü 4-F-"2"nHept-Ph3-301 dioxo ÍPr 4-F™2-íiRept-Ph3-302 4-HM-áioxo iPf 4-f-2-nliepí-Ph3-303 4, 5-diHM-dioxo iPr ê-F-2-nHept-Ph3-3Θ4 4,5-diHE-dioxo iPr 4-F-2-nfk.pt-Ph3-305 dioxo tBu 4-F-2-rHept~Ph3-306 4-HM-dioxo tBu 4-F-2-nKept-Ph3-307 4,S-dlHMHJioxo tBll 4~F~2~nHept~Fh3-308 4, 5-dJHE-díoxo tBu 4-F-2-iiHept-Ph3-309 dioxo CHjOAc 4-F-2-nllept-Ph3-310 4-HM-dioxo CHjsOAc 4-F-2-nHepr.-Ph3-311 4»S-diHM-dioxo CHiOAe 4-F-2-nHef>t-Ph3-312 4, 5-diHE-dioxo CHiOAc 4-F—2—nHept-Ph3-313 dioxo Me 2-tt0et-Ph3-314 Me 2-n0ct-Ph3-315 4, 5-dIHM-dÍòXo Me 2-nOct-Ph3-316 4,5-diHE-dioxo Me 2-ríOçt-Ph3-317 dioxo nPr 2-n0ct-Ph3-318 4-HM-dioxo nPr 2-nüet-Pb3-319 4, 5=dira-diqXQ nPr 2-nOct-Ph3-320 4, S-diHE-díoxo nPr 2-nOct-Ph3-321 d ias ο nBu 2-n0ct-Ph 3-322 nBu 2-nOct-Ph 3-323 4, S-diHlt-dioxa nBu 2-nOct-Ph 3-324 4 i 5 -d i HE" ti í αχό nBu 2-(iüct-Pb 3-325 dioxo iPr 2-rOc t-Ph 3-326 4-WH-(Ííqxd iPr 2-n0ct-Ph 3-327 4, S-diHM-dioxo iPr 2-nOct-Ph 3-328 4,S-diHE-dioxo iPr 2-nOct-Ph 3-329 dioxo tBu 2-nOct-PK 3-330 4-H«-dioxo tBu 2-n0ct-Ph 3-331 4,S-di HM-dioxo tEu 2~ti0ct-Ph 3-332 4, 5-diHE-dioxo tBu Z-aOct-Ph 3-333 dioxo CHiOAc 2-nOct-Ph 3-334 4-HM-dioxo CHiOAc 2-ftOct-Ph. 3-335 4,S-diHM-dioxo CH2OAc 2-nOct-Ph 3-336 4, 5-diHE~dioxo CHjOAc 2-n0ct-Ph 3-337 dioxo Ue 4-F-2-n0ct -Fh3-338 4-HM-éííòxo We 4-F-2-nOct· -Ph3-339 4, S-diHM-dioxo Ue 4-F-2-n0çt -Ph3-340 4, 5-dÍHE-díóXo Me 4-F-2-nOct -Ph3-341 dioxo nPr 4-F-2-nOct -Ph3-342 4-ΗΜ-ίίοχο «Pr 4-F-2-nOc t- -Ph3-343 4,S-diHM-dioxo nPr 4-F-2-n0ct" -Ph3-344 4,5-diHE-dioxo nPr 4-F-2-«0et< -Ph3-345 dioxo nBu 4-F-2-nOct- -Ph3-346 4-HM-dioxo nBu 4-F-2-n0ct- -Ph3-347 4,5-diHM-dioxo nBu 4-F-2-nOct- -Ph3-348 4, &-diBE-dioxo nBu 4-F-2-n0ct- -Ph3-349 dioxo ÍPr 4-F-Z-n.0ct" -Ph3-350 4-HM-dioxo iPr 4-F-2-n0ct- -Ph3-35] 4, 5-diHM-dioxo iPr 4-F-2-(i0et- -Ph3-3 52 4, S-diHE-dioxo iPr 4-F-2-íiOet- Ph3-353 dioxo tBu 4-F-2-n0ct- -Ph3-354 4-HM-dioxo tBu 4-F-2-n0ct- -Ph3-355 4, 5-diHlí-dioxo tBu 4-F-2-n0ct- -Ph3-356 4, 5-dilíE-dioxo tBu 4-F-2-n0ct- -Ph3-357 dioxo CHjOAc 4-F-2-n0ct- Ph3-358 4-HW-dioxo CHjOAc 4-P-2-ci0ct- Ph3-359 4» 5-diííM-dioxo CH2OAc 4-F-2-n0ct- Ph3-360 4, S-diHi-díoxô CH2OAc 4-F-2-n0ct- Ph3-361 dioxo Sb Ph 3-362 4-Htf-dioxo Jlc Ph 3-363 4, S-diM-d íoxo Ne Ph 3-364 4, S-diHE-dioxo Ife Ph 3-365 dioxo nPr Ph 3-366 4-HÍI-dioxo η Pr Ph 3-367 4, S-diHM-dioxo nPr Ph 3-368 4, 5-díHE-dioxo nPr Ph<table>table see original document page 122</column></row><table>3-417 dí οχο3-418 4-Hlí-di οχο3-4 1 9 4» δ-díHM-dioxo3-420 4, S-4iHB-dioxo3-421 dioxo3-422 3-423 4>S-diHH-dioxo3-424 4, 5-cí i HE-di pxo3-425 dioxo3-426 4-HM-dÍ0X03-427 4, 5-dÍHM-dioxo3-428 4, 5-dii'lE-dioxo3-428 dioxo3-430 4-HM-dioxo3-43 i 4,S~díHM~diexo3-432 4,5-dÍHE-dioxo3-433 dioxo3-434 4-HM-dí .oxo3-436 4,5-diHM-diexo3-436 4, 5-diHE-dioxo3-437 dioxo3-438 4-HM-dioXô3-439 4„ 5-dÍHM-dioxo3-440 4„ 5-diHE-dioxo3-441 dioxo3-442 4-HM-d i üxo3-443 4,S-diHH-dioxo3-444 4t 5~diHE-dioxo3-44Β dioxo3-446 4-HM-dioxo3-447 4,5-diHM-dioxo3-44S 4, 5-di HE-dioxo3-449 dioxo3-450 4-HM-dioxo3-451 4, 5-díHli-dioxo3-452 4,5-diHE-dioxo3-453 dioxo3-454 4-HÜ-dioxo3-455 4,S-diHM-dioxo3-456 4,S-diHE-dioxo3-457 dioxo3-458 4-HM-dioxo3-459 4, S-diHM-dioxo3-460 4» 5-diHI-dioxo3-461 dioxo3-462 4-HM^dioxo3-463 4,S-diHy-dioxo3-464 4, S-diHE-dioxo
üBa 2-Cl-4-tte-PhnBu 2-Cl-l-Me-PhCiBu 2-Cl-4-Me-PhnBu 2«Cl-4-W&-Ph,iPr 2-Cl-4-Me-Ph:iPr iPr 2-Cl-4-ye-PbiPr Z-Cl-4-Me-PhtBu 2-Cl-4-ye-PhtBü 2-Cl-4-Me-PhtBu 2-CI-4-Me-PhtBu 2-Cl-4-Me-PhCHjQAc- 2-Cl-4-Me-PhCHjQAc 2-Cl-4-üe**PhCH2OAc 2-Cl-4-Mé-PhCHsOAc 2-Cl-4-Me-PhXe 2-nBu-PhMe 2-nBu-PhMe 2-nBu-PhMe 2-nBu-PhriPr 2-nBu-PhnPr 2-nBu-PbftPr 2-nBu-PhnPr 2-.tiBu.-PhnBu Ba-PhnBu 2-nBü-PhnBu 2-nBu-PhnBu 2-oBu-PhIPr 2-nBu-PhiPr 2-iiBu-PhiPr 2-nBu-PhiPr 2-nBu-Phtlü 2-nBu-PhtBu 2-nBu-PhtBu 2-nBu-PhtBu 2-nBu-PhCH1OAe 2~nBu-PhCH2OAc 2-nBu-PhCH2OAc 2-nBu-PhCHgOAc 2-nBu-PhUe 2-rtPr-Phm 2-nPr-PhMe 2-nPr-PhUe 2-nPr-PhnPr 2-nPr-PhnPr 2-nPr-PhnPr 2-nPr-PhnPr 2-nPr-Ph<table>table see original document page 124</column></row><table>
Nos compostos tendo a fórmula geral (I) da presente invençãocomo compostos preferidos são exemplificados os composto Nos. : 1-12, 113, 1-19, 1-20, 1-26, 1-28, 1-30, 1-32, 1-34, 1-36, 1-38, 1-40, 1-42, 1-44, 146, 1-48, 1-50, 1-54, 1-58, 1-60, 1-62, 1-66, 1-68, 1-70, 1-72, 1-74, 1-78, 180, 1-82, 1-86, 1-100, 1-101, 1-107, 1-108, 1-114, 1-116, 1-118, 1-120, 1122, 1-124, 1-126, 1-128, 1-130, 1-132, 1-134, 1-136, 1-138, 1-142, 1-146, 1148, 1-150, 1-154, 1-156, 1-158, 1-160, 1-162, 1-166, 1-168, 1-170, 1-174, 1-188, 1-189, 1-195, 1-196, 1-202, 1-204, 1-206, 1-208, 1-210, 1-212, 1-214, 1-216, 1-218, 1-220, 1-222, 1224, 1-226, 1-230, 1-234, 1-236, 1-238, 1-242, 1-244, 1-246, 1-248, 1-250, 1-254, 1-256, 1-258, 1-262, 1-276, 1-277, 1-283, 1-284, 1-290, 1-292, 1-294, 1-296, 1-298, 1-300, 1-302, 1-304, 1-306, 1-308, 1-310, 1-312, 1-314, 1-318, 1-322, 1-324, 1-326, 1330, 1-332, 1-334, 1-336, 1-338, 1-342, 1-344, 1-346, 1-350, 1-353, 1-355, 1-360 a 1-369, 1-371, 1-372,1-378, 1-380, 1-382, 1-384, 1-386, 1-388, 1-390, 1-392, 1-394,
1-4001-4301-4721-4981-5261-5661-5941-6291-6581-6861-7301-7521-7821-8241-8501-8781-9181-946
1-402, 1-406, 1-410, 1-412, 1-414, 1-4181-432, 1-434, 1-438, 1-452, 1-453, 1-4591-474, 1-476, 1-478, 1-480, 1-482, 1-4841-500, 1-502, 1-506, 1-508, 1-510, 1-5121-540, 1-541, 1-547, 1-548, 1-554, 1-5561-568, 1-570, 1-572, 1-574, 1-576, 1-5781-596, 1-598, 1-600, 1-602, 1-604, 1-6061-635, 1-636, 1-642, 1-644, 1-646, 1-6481-660, 1-662, 1-664, 1-666, 1-670, 1-6741-688, 1-690, 1-694, 1-696, 1-698, 1-702,1-732, 1-734, 1-736, 1-738, 1-740, 1-7421-754, 1-758, 1-762, 1-764, 1-766, 1-7701-784, 1-786, 1-790, 1-804, 1-805, 1-8111-826, 1-828, 1-830, 1-832, 1-834, 1-836
1-420, 1-4221-460, 1-4661-486, 1-4881-514, 1-5181-558, 1-5601-582, 1-5861-608, 1-6101-650, 1-6521-676, 1-6781-712 a 1-7201-744, 1-7461-772, 1-7741-812, 1-8181-838, 1-8401-866, 1-870
1-3961-4241-4681-4901-5201-5621-5881-6141-6541-6821-7231-7481-7761-8201-8421-8721-9141-940
1-398,1-426,1-470,1-494,1-522,1-564,1-590,1-628,1-656,1-684,1-724,1-750,1-778,1-822,1-846,1-874,1-916,1-942,
1-852, 1-854, 1-858, 1-860, 1-862, 1-8641-888 a 1-896, 1-899, 1-900, 1-906, 1-908, 1-910, 1-9121-920, 1-922, 1-924, 1-926, 1-928, 1-930, 1-934, 1-9381-948, 1-950, 1-952, 1-954, 1-958, 1-960, 1-962, 1-966, 1-980, 1-981,1-987, 1-988, 1-994, 1-996, 1-998, 1-1000, 1-1002, 1-1004, 1-1006, 11008, 1-1010, 1-1012, 1-1014, 1-1016, 1-1018, 1-1022, 1-1026, 1-1028, 1-1030, 1-1034, 1-1036, 1-1038, 1-1040, 1-1042, 1-1046, 1-1048, 1-1050, 1-1054, 1-1057, 1-1062, 1-1063, 1-1066, 1-1067 a 1-1070, 1-1074, 1-1079, 1-1080, 1-1083, 1-1085 a 1-1087, 1-1091, 1-1096, 1-1097, 1-1100, 1-1102 a 1-1104, 1-1108, 1-1113, 1-1114, 1-1117, 1-1119 a 1-1121, 1-1125, 1-1130, 1-1131,11134, 1-1136 a 1-1138, 1-1142, 1-1147, 1-1148, 1-1151, 1-1153 a 1-1155, 1-1159, 1-1164, 1-1165, 1-1168, 1-1170 a 1-1172, 11176, 1-1181, 1-1182, 1-1185, 1-1187 a 1-1189, 1-1193, 1-1198, 1-1199, 1-1202, 1-1204 a 1-1206, 1-1210, 1-1215, 1-1216, 11219, 1-1221 a 1-1223, 1-1227, 1-1232, 1-1233, 1-1236, 1-1238 a 1-1240, 1-1244, 1-1249, 1-1250, 1-1253, 1-1255 a 1-1257,11261, 1-1266, 1-1267, 1-1270, 1-1272 a 1-1274, 1-1278, 1-1283, 1-1284, 1-1287, 1-1289 a 1-1291, 1-1295, 1-1300, 1-1301, 11304, 1-1306 a 1-1308, 1-1312, 1-1317, 1-1318, 1-1321, 1-1323 a 1-1325, 1-1329, 1-1334, 1-1335, 1-1337, 1-1340 a 1-1342, 11346, 1-1351, 1-1352, 1-1355, 1-1357 a 1-1359, 1-1374, 1-1375, 1-1381, 1-1382, 1-1388, 1-1390, 1-1392, 1-1394, 1-1396, 1-1398, 1-1400, 1-1402, 1-1404, 1-1406, 1-1408, 1-1410, 1-1412, 1-1416, 1-1420, 1-1422, 1-1428, 1-1430, 1-1432, 1-1434, 1-1436, 1-1440, 1-1442, 1-1444, 1-1448, 1-1462, 1-1463, 1-1469, 1-1470, 1-1476, 1-1478, 1-1480, 1-1482, 1-1484, 1-1486, 1-1488, 1-1490, 1-1492, 1-1494, 1-1496, 1-1498, 1-1500, 1-1504, 1-1508, 1-1510, 1-1516, 1-1518, 1-1520, 1-1522, 1-1524, 1-1528, 1-1530, 1-1532, 1-1536, 1-1550, 1-1551, 1-1557, 1-1558, 1-1564, 1-1566, 1-1568, 1-1570, 1-1572, 1-1574, 1-1576, 1-1578, 1-1580, 1-1582, 1-1584, 1-1586, 1-1588, 1-1592, 1-1596, 1-1598, 1-1604, 1-1606, 1-1608, 1-1610, 1-1612, 1-1616, 1-1618, 1-1620, 1-1624, 1-1638, 1-1639, 1-1645, 1-1646, 1-1652, 1-1654, 1-1656, 1-1658, 1-1660, 1-1662, 1-1664, 1-1666, 1-1668, 1-1670, 1-1672, 1-1674, 1-1676, 1-1680, 1-1684, 1-1686, 1-1692, 1-1694, 1-1696, 1-1698, 1-1700, 1-1704, 1-1706, 1-1708, 1-1712, 1-1726, 1-1727, 1-1733, 1-1734, 1-1740, 1-1742, 1-1744, 1-1746, 1-1748, 1-1750, 1-1752, 1-1754, 1-1756, 1-1758, 1-1760, 1-1762, 1-1764, 1-1768, 1-1772, 1-1774, 1-1780, 1-1782, 1-1784, 1-1786, 1-1788, 1-1792, 1-1794, 1-1796, 1-1800, 1-1814, 1-1815, 1-1821, 1-1822, 1-1828, 1-1830, 1-1832, 1-1834, 1-1836, 1-1838, 1-1840, 1-1842, 1-1844, 1-1846, 1-1848, 1-1850, 1-1852, 1-1856, 1-1860, 1-1862, 1-1868, 1-1870, 1-1872, 1-1874, 1-1876, 1-1880, 1-1882, 1-1884, 1-1888, 1-1902, 1-1903, 1-1909, 1-1910, 1-1916, 1-1918, 1-1920, 1-1922, 1-1924, 1-1926, 1-1928, 1-1930, 1-1932, 1-1934, 1-1936, 1-1938, 1-1940, 1-1944, 1-1948, 1-1950, 1-1956, 1-1958, 1-1960, 1-1962, 1-1964, 1-1968, 1-1970, 1-1972, 1-1976, 1-1989, 1-1990, 1-1996, 1-1997, 1-2003, 1-2005, 1-2007, 1-2009, 1-2011, 1-2013, 1-2015, 1-2017, 1-2019, 1-2021, 1-2023, 1-2025, 1-2027, 1-2031, 1-2035, 1-2037, 1-2043, 1-2045, 1-2047, 1-2049, 1-2051, 1-2055, 1-2057, 1-2059, 1-2063, 1-2077, 1-2078, 1-2084, 1-2085, 1-2091, 1-2093, 1-2095, 1-2097, 1-2099, 1-2101, 1-2103, 1-2105, 1-2107, 1-2109, 1-2111, 1-2113, 1-2115, 1-2119, 1-2123, 1-2125, 1-2131, 1-2133, 1-2135, 1-2137, 1-2139, 1-2143, 1-2145, 1-2147, 1-2151, 1-2154, 1-2157, 1-2160, 1-2163, 1-2166, 1-2169, 1-2172, 1-2175, 1-2178, 1-2181, 1-2184, 1-2187, 1-2190, 1-2193, 1-2196, 1-2199, 1-2202, 1-2205, 1-2208, 1-2211, 1-2214, 1-2217 a 1-2221, 1-2224 a 1-2228, 1-2231 a 1-2235, 1-2238 a 1-2242, 1-2245 a 1-2249, 1-2252 a 1-2256, 1-2259 a 1-2263, 12266 a1-2270, 1-2273 a 1-2277, 1-2280 a 1-2284, 1-2287 a 1-2291, 1-2294 a 1-2298, 1-2301 a 1-2305, 1-2308 a 1-2312, 1-2315 a 1-2319, 1-2322 a 1-2326,1-2329 a 1-2333, 1-2336 a 1-2340, 1-2343 a 1-2347, 1-2350 a 1-2354, 1-2357a 1-2361, 1-2364 a 1-2368, 1-2371 a 1-2375, 1-2378 a 1-2382, 1-2385 a12389, 1-2392 a 1-2396, 1-2399 a 1-2403, 1-2406 a 1-2410, 1-2413 a 1-2417,1-2420 a 1-2424, 1-2427 a 1-2431, 1-2434 a 1-2438, 1-2441 a 1-2445, 1-2448a 1-2452, 1-2455 a 1-2459, 12462 a 1-2466, 1-2469 a 1-2473, 1-2476 a 1-2480, 1-2483 a 1-2487, 1-2490 a 1-2494, 1-2497 a 1-2501, 1-2504 a 1-2508,1-2511 a 1-2515, 1-2518 a 1-2522, 1-2525 a 1-2529, 1-2532 a 1-2536, 1-2539a 1-2543, 1-2546 a 1-2550, 1-2553 a 1-2557, 1-2560 a 1-2564, 1-2567 a 1-2571, 1-2574 a 1-2578, 1-2581 a 12585, 1-2588 a 1-2592, 1-2595 a 1-2599,1-2602 a 1-2606, 1-2609 a 1-2613, 1-2616 a 1-2620, 1-2623 a 1-2627,2-3,2-4, 2-7, 2-8, 2-11, 2-12, 2-15, 2-16, 2-19, 2-20, 2-23, 224, 2-27, 2-28, 2-31, 2-32, 2-35, 2-36, 2-39, 2-40, 2-43, 2-44, 2-47, 2-48, 2 - 51, 2 - 52, 2 - 59,
2-60, 2-83, 2-84, 3-3, 3-4, 3-7, 3-8, 3-11, 3-12, 3-15, 3-16, 3-27, 3-28, 3-31,
3-32, 3-35, 3-36, 3-39, 3-40, 3-51, 3-52, 3-55, 3-56, 3-59, 3-60, 3-63, 3-64, 3-75, 3-76, 3-79, 3-80, 3-83, 3-84, 3-87, 3-88, 3-99, 3-100, 3-103, 3-104, 3-107,
5 3-108, 3-111, 3-112, 3-123, 3-124, 3-127, 3-128, 3-131, 3-132, 3-135, 3-136,3-147, 3-148, 3-151, 3-152, 3-155, 3-156, 3-159, 3-160, 3-171, 3-172, 3-175,3-176, 3-179, 3-180, 3-183, 3-184, 3-195, 3-196, 3-199, 3-200, 3-203, 3-204,3-207, 3-208, 3-219, 3-220, 3-223, 3-224, 3-227, 3228, 3-231, 3-232, 3-243,3-244, 3-247, 3-248, 3-251, 3-252, 3-255, 3-256, 3-267, 3-268, 3-271, 3-272,.10 3-275, 3-276, 3-279, 3-280, 3-291, 3-292, 3-295, 3-296, 3-299, 3-300, 3-303,3-304, 3-339, 3-340, 3-343, 3-344, 3-347, 3-348, 3-351, 3-352, 3-483, 3-484,
3-487, 3-488, 3-491, 3-492, 3-495 e 3-496 podem ser mencionados, maispreferivelmente, os compostos exemplificados Nos. : 1-12, 1-26, 1-30, 1-34,1-38, 1-42, 1-46, 1-58, 1-66, 1-70, 1-78, 1-100, 1-114, 1-118, 1-122, 1-126, 1-15 130, 1-134, 1-146, 1-154, 1-158, 1-166, 1-188, 1-202, 1-206, 1-210, 1-214, 1-218, 1-222, 1-234, 1-242, 1-246, 1-254, 1-276, 1-290, 1-294, 1-298, 1-302, 1-306, 1-310, 1-322, 1-330, 1-334, 1-342, 1-364, 1-378, 1-382, 1-386, 1-390, 1-394, 1-398, 1-410, 1-418, 1-422, 1-430, 1-452, 1-466, 1-470, 1-474, 1-478, 1-482, 1-486, 1-498, 1-506, 1-510, 1-518, 1-540, 1554, 1-558, 1-562, 1-566, 1-20 570, 1-574, 1-586, 1-594, 1-598, 1-604, 1-606, 1-628, 1-642, 1-646, 1-650, 1-654, 1-658, 1-662, 1-674, 1-682, 1-686, 1-694, 1-716, 1-730, 1-734, 1-738, 1-742, 1746, 1-750, 1-762, 1-770, 1-774, 1-782, 1-804, 1-818, 1-822, 1-826, 1-830, 1-834, 1-838, 1-850, 1-858, 1-862, 1-870, 1-892, 1-906, 1-910, 1-914, 1-918, 1-922, 1-926, 1-938, 1-946, 1-950, 1-958, 1-980, 1-994, 1-998, 1-1002,25 1-1006, 1-1010, 1-1014, 1-1026, 1-1034, 1-1038, 1-1046, 1-1227, 1-1232, 1-1239, 1-1240, 1-1244, 1-1249, 1-1256, 1-1257, 1-1261, 1-1266, 1-1273, 1-1274, 1-1278, 1-1283, 1-1290, 1-1291, 1-1295, 1-1300, 1-1307, 1-1308, 1-1374, 1-1388, 1-1392, 1-1396, 1-1400, 1-1404, 1-1408, 1-1420, 1-1428, 1-1432, 1-1440, 1-1462, 1-1476, 1-1480, 1-1484, 1-1488, 1-1492, 1-1496, 1-1508, 1-1516, 1-1520, 1-1528, 1-1550, 1-1564, 1- 1568, 1-1572, 1-1576, 1-1580, 1-1584, 1-1596, 1-1604, 1-1608, 1-1616, 1-1638, 1-1652, 1-1656, 1-1660, 1-1664, 1-1668, 1-1672, 1-1684, 1-1692, 1-1696, 1-1704, 1-1726, 1-1740, 1-1744, 1-1748, 1-1752, 1-1756, 1-1760, 1-1772, 1-1780, 1-1784, 1-1792, 1-1814, 11828, 1-1832, 1-1836, 1-1840, 1-1844, 1-1848, 1-1860, 1-1868, 1-1872, 1-1880, 1-1902, 1-1916, 1-1920, 1-1924, 1-1928, 1-1932, 1-1936, 1-1948, 1-1956, 1-1960, 1-1968, 1-1989, 1-2003, 1-2007, 1-2011, 1-2015, 1-2019, 1-2023, 1-2035, 1-2043, 1-2047, 1-2055, 1-2077, 1-2091, 1-2095, 1-2099, 1-2103, 1-2107, 1-2111, 1-2123, 1-2131, 1-2135, 1-2143, 1-2219, 1-2220, 1-2226, 1-2227, 1-2233, 1-2234, 1-2240, 1-2241, 1-2247, 1-2248, 1-2254, 1-2255, 1-2261, 1-2262, 1-2268, 1-2269, 1-2275, 1-2276, 1-2282, 1-2283, 1-2289, 1-2290, 1-2296, 1-2297, 1-2303, 1-2304, 1-2310, 1-2311, 1-2317, 1-2318, 1-2324, 1-2325, 1-2331, 1-2332, 1-2338, 1-2339, 1-2345, 1-2346, 1-2352, 1-2353, 1-2359, 1-2360, 1-2366, 1-2367, 1-2373, 1-2374, 1-2380, 1-2381, 1-2387, 1-2388, 1-2394, 1-2395, 1-2401, 1-2402, 1-2408, 1-2409, 1-2415, 1-2416, 1-2422, 1-2423, 1-2429, 1-2430, 1-2436, 1-2437, 1-2443, 1-2444, 1-2450, 1-2451, 1-2457, 1-2458, 1-2464, 1-2465, 1-2471, 1-2472, 1-2478, 1-2479, 1-2485, 1-2486, 1-2492, 1-2493, 1-2499, 1-2500, 1-2506, 1-2507, 1-2513, 12514, 1-2520, 1-2521, 1-2527, 1-2528, 1-2534, 1-2535, 1-2541, 12542, 1-2548, 1-2549, 1-2555, 1-2556, 1-2562, 1-2563, 1-2569, 1-2570, 1-2576, 1-2577, 1-2583, 1-2584, 1-2590, 1-2591, 1-2597, 1-2598, 1-2604, 1-2605, 1-2611, 1-2612, 1-2618, 1-2619, 1-2625, 1-2626,
2-3, 2-7, 2-11, 2-15, 2-19, 2-23, 2-27, 2-31, 2-35, 2-39, 2-43, 2-47, 2 - 51,2-59,2-83,
3-7, 3-31, 3-55, 3-79, 3-103, 3-127, 3-151, 3-175, 3-199, 3-223, 3-247, 3-271,3-295, 3-343 e 3-487
podem ser mencionados,ainda mais preferivelmente,o composto exemplificado No. 1-206 : 8-[N-(2-clorofenil)-sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilatode etila,
o composto exemplificado No. 1-210: 8-[N-(2-clorofenil)-sulfamoil]- 2,3-bis(l,2-diidroxietil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-
carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-294: 8-[N-(2,4-difluorofenil)-sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilatode etila,
o composto exemplificado No. 1-298: 8-[N-(2,4-difluorofenil)-sulfamoil]-2,3-bis(l,2-diidroxietil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-378: 8-[N-(2-cloro-4-fiuorofenil) sulfamoil]-2-hidroximetil-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-382: 8-[N-(2-cloro-4-fiuorofenil) sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-386: 8-[N-(2-cloro-4-fiuorofenil) sulfamoil]-2,3-bis(l,2-diidroxietil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-390: 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil]-2-(l,2-diidroxietil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-394: 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil]-2-(l,2,3-triidroxipropil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-398: 8-[N-(2-cloro-4-fiuorofenil) sulfamoil]-2-(l ,2,3,4-tetraidroxibutil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-410: 2,3-bis(acetilaminometil)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-418: 9-[N-(2-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil]-3-hidróxi-1,5-dioxaespiro[5,5]undec-7-eno-8-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-422: 3-acetilamino-9-[N(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,5-dioxaespiro[5,5]undec-7-eno-8-carboxilatode etila,
o composto exemplificado No. 1-430: 9-[N-(2-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil]-3,3-bis(hidroximetil)-l,5-dioxaespiro[5,5]undec-7-eno-8-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-646: 8-[N-(2-butil-4-fluorofenil)-sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-650: 8-[N-(2-butil-4-fluorofenil) sulfamoil]-2,3-bis(l,2-diidroxietil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-734: 8-[N-(2-hexilfenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-738: 8-[N-(2-hexilfenil)sulfamoil]-2,3-bis(l,2-diidroxietil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-822: 8-[N-(4-fiuoro-2-hexilfenil) sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-826: 2,3-bis(l,2-diidroxietil)-8-[N-(4- fluoro-2-hexilfenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-910: 8-[N-(2-heptilfenil)sulfamoil]-2,3- bis(Wdroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-914: 8-[N-(2-heptilfenil)sulfamoil]-2,3- bis(l,2-diidroxietil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-998: 8-[N-(4-fluoro-2-heptilfenil) sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-1002: 2,3-bis(l,2-diidroxietil)-8-[N-(4- fluoro-2-heptilfenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-1392: 8-[N-(2-
bromofenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-1396: 8-[N-(2-bromofenil)sulfamoil]-2,3-bis(l,2-diidroxietil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-1480: 8-[N-(2-cloro-6-metilfenil) sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-1484: 8-[N-(2-cloro-6-metilfenil)sulfamoil]-2,3-bis(l ,2-diidroxietil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-1568: 8-[N-(2-bromo-4-fiuorofenil) sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,o composto exemplificado No. 1-1572: 8-[N-(2-bromo-4-fluorofenil) sulfamoil]-2,3-bis(l,2-diidroxietil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-1656: 2,3-his(hidroximetil)-8-[N-(2- pentilfenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilatode etila,
o composto exemplificado No. 1-1660: 2,3-bis(l,2-diidroxietil)-8-[N-(2-pentilfenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-1744: 8-[N-(4-fluoro-2-pentilfenil) sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-1748: 2,3-bis(l,2-diidroxietil)-8-[N-(4- fluoro-2-pentilfenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-1920: 8-[N-(4-fluoro-2-octilfenil) sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-1924: 2,3-bis(l,2-diidroxietil)-8-[N-(4- fiuoro-2-octilfenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-2095: 8-[N-(4-fluoro-2-propilfenil) sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,
o composto exemplificado No. 1-2099: 2,3-bis(l,2-diidroxietil)-8-[N-(4- fiuoro-2-propilfenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila e
o composto exemplificado No. 2-15: 8-[N-(2-cloro-4-fiuorofenil)-N-metilsulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro-[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila podem ser mencionados.
O composto tendo a fórmula geral (I) de acordo com apresente invenção pode ser facilmente preparado de acordo com Método A aoMétodo C mostrados a seguir.
Método A é um método para preparar um composto tendo afórmula geral (I), pela introdução de um cetal cíclico no estágio inicial dapreparação.
Método B é um método para preparar um composto tendo afórmula geral (I), pela introdução de um cetal cíclico no estágio final dapreparação.
Método C é um método para preparar um composto tendo afórmula geral (I), pela introdução de R5 no estágio final da preparação.
<formula>formula see original document page 134</formula>Método B
<formula>formula see original document page 135</formula>
Método C
<formula>formula see original document page 135</formula>
No Método A ao Método C anteriormente mencionados, anelA, anel Β, X, Y, R1, Rz5 Rj5 Rr , m e η têm os mesmos significados comodefinido acima, L representa um grupo de partida e Z representa um grupo deproteção.
Nas reações do Método A ao Método C, no caso onde ocomposto como o substrato reativo tem um grupo tal como um grupo amino,um grupo hidróxi e/ou grupo carboxila, que inibe a reação pretendida, estesgrupos podem ser protegidos com um grupo de proteção como necessário. Ogrupo de proteção de um grupo que inibe a reação pretendida não é limitadocontanto que o mesmo seja um grupo de proteção que é habitualmente usadopara conduzira reação e pode ser, por exemplo, um grupo de proteção descritono "Protective Groups in Organic Synthesis, 3 edição, T. W. Greene & P. G.M. Wuts; John Wiley & Sons, Inc."Um grupo de proteção de um grupo amino pode ser usado semlimitação particular contanto que o mesmo seja um grupo no geral usadocomo um grupo de proteção de um grupo amino e preferivelmente, formila,grupo alquila CrC6 carbonila anteriormente mencionado; o grupoarilcarbonila anteriormente mencionado; o grupo alcóxi CrC6 carbonilaanteriormente mencionado; o grupo alcanoíla CrC6 anteriormentemencionado que é substituído com halogênio; grupos aralquila tais comobenzila, fenotila, 3-fenilpropila, 4-fenilbutila, a-naftilmetila, β-naftilmetila,difenilmetila, trifenilmetila, α-naftildifenil-metila ou 9-antrilmetila; o grupoaralquiloxicarbonila anteriormente mencionado e outros podem sermencionados.
Um grupo de proteção de um grupo hidróxi pode ser usadosem limitação particular contanto que o mesmo seja um grupo no geral usadocomo um grupo de proteção de um grupo hidróxi e preferivelmente, formila,grupos alquila CrC6 carbonila tais como acetila, arilcarbonilas tais comogrupo benzoíla; e alcoximetilas alcoxiladas tais como 2-metoxietoximetilapodem ser mencionadas.
Um grupo de proteção de um grupo carboxila pode ser usadosem limitação particular contanto que o mesmo seja um grupo no geral usadocomo um grupo de proteção de um grupo carboxila e preferivelmente, o grupoalquila CrC6 anteriormente mencionado; e grupos aralquila tais comobenzila, fenotila e fenilpropila podem ser mencionados.
Além disso, estes grupos de proteção de grupos que inibem areação pretendida podem ser clivados como necessário. A reação de clivagemdestes grupos de proteção, que é a reação desejada, pode ser conduzida deacordo com procedimentos convencionais que são usados no campo daquímica orgânica sintética (por exemplo, o procedimento descrito noProtective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, T. W. Greene & P. G. M.Wuts; John Wiley & Sons, Inc anteriormente mencionado).<Método A>
A Etapa 1 do Método A é uma etapa para reagir um compostode cetona (1) com um composto (2) ou um composto (3), que é composto (2)tendo o seu terminal substituído com um grupo trimetilsilila (descrito comoTMS no esquema anteriormente mencionado), em um solvente inerte napresença do ácido, para preparar um cetal cíclico composto (4).
Esta etapa pode adotar uma reação de ciclização de cetal(proteção) de uma cetona, que é amplamente usado na síntese orgânica geral epode ser conduzido de acordo com o procedimento descrito no T. W. Greene,P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Terceira Edição, 1999,Capítulo 4, pp. 293-368, John Wiley F. Sons, Inc. e outros, ou de acordo comprocedimentos similares.
Aqui, o composto cíclico de cetal (4) também pode serpreparado pelo seguinte procedimento (Etapa 1' do Método A).
Etapa 1' do Método A é uma etapa para reagir um compostodimetilcetal (5) com composto (2) ou composto (3), em um solvente inerte napresença do ácido, para preparar um composto cetal cíclico (4). Esta reaçãopode ser conduzida de acordo com o mesmo procedimento como ou com baseno procedimento da Etapa 1.
Etapa 2 do Método A é uma etapa para permitir que ocomposto cíclico de cetal (4) obtido pela Etapa 1 ou Etapa 1' passe por umareação de Dieckmann, para preparar um composto de cetoéster (7).
Esta etapa pode adotar uma reação de Dieckmann que éamplamente usada no geral na síntese orgânica e pode ser conduzida deacordo com o procedimento descrito no Chemical Pharmaceutical Bulletin(Chem. Pharm. Buli.) Vol. 29, pp. 3238-3248 (1981) e outros, ou com baseneste procedimento.
Aqui, o composto de cetoéster (7) também pode ser preparadopelo seguinte procedimento (Etapa 2' do Método A).Etapa 2' do Método A é uma etapa para reagir um compostode cetona (6) com um carbonato de dialquila, em um solvente inerte napresença de base, para preparar um composto de cetoéster (7).
Esta etapa pode adotar uma reação de introdução de grupoéster que é amplamente usado no geral na síntese orgânica e pode serconduzida de acordo com o procedimento descrito no Canadian Journal ofChemistry (Can. J. Chem.) Vol. 70, pp. 1406-1426 (1992) e outros, ou combase neste procedimento.
Etapa 3 do Método A é uma etapa para enolato do compostode cetoéster (!) obtido na Etapa 2 ou Etapa 2\ em um solvente inerte napresença de base, para preparar um composto (8) tendo um grupo de partida L.
Esta etapa pode ser conduzido de acordo com o procedimentodescrito no Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), Vol.120, pp. 3664-3670 (1998) e outros, ou com base neste procedimento.
"Grupo de partida" na definição do L no geral representa umgrupo que deixa como um resíduo nucleofílico e por exemplo, átomos dehalogênio tais como um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo eátomo de iodo; grupos alcano inferior sulfonilóxi tais comometanossulfonilóxi e etanossulfoniloxi; grupos halogênios alcano inferiorsulfonilóxi tais como trifluorometanossulfonilóxi e pentafluoroetano-sulfonilóxi; e grupos arilsulfonilóxi tais como benzenossulfonilóxi,ptoluenossulfonilóxi e p-nitrobenzenossulfonilóxi podem ser mencionados.Preferivelmente, o mesmo é um grupo halogênio alcano inferior sulfonilóxi,de modo particularmente preferível um grupo trifluorometanossulfonilóxi.
O solvente inerte usado não é particularmente limitadocontanto que o mesmo não iniba a reação e dissolva o material de partida emalgum grau e por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno,tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano,clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, clorobenzeno ediclorobenzeno; éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico,tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dietílico de dietileno glicol;amidas tais como formamida, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilcetamida,N-metil-2-pirrolidinona e hexametilfósforo-triamida; ou uma mistura desolvente destes podem ser mencionados. Preferivelmente, o mesmo é umhidrocarboneto halogenado, mais preferivelmente diclorometano.
A base usada inclui bases inorgânicas tais como carbonatos demetal alcalino tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio ecarbonato de lítio; hidrogeno carbonatos de metal alcalino tais comohidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio e hidrogenocarbonato de lítio; hidretos de metal alcalino tais como hidreto de lítio,hidreto de sódio e hidreto de potássio; fluoretos de metal alcalino tais comofluoreto de sódio e fluoreto de potássio; bases orgânicas tais como alcóxidosde metal alcalino tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido depotássio, etóxido de potássio, t-butóxido de potássio e metóxido de lítio; N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina,diisopropiletilamina, diciclo-hexilamina, N-metilapiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, Ν,Ν-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), l,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO)e l,8-diazabiciclo-[5,4,0]undec-7-eno (DBU), preferivelmente hidretos demetal alcalino ou bases orgânicas e mais preferivelmente hidreto de sódio oudiisopropil-etilamina.
A temperatura de reação varia dependendo do composto departida e do reagente de reação e a reação é conduzida de -IOO0C a 100°C,preferivelmente from -78°C a 50°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperatura dereação, composto de partida, do reagente de reação ou tipo do solvente usadoe o mesmo é no geral na faixa de 1 minuto a 48 horas, preferivelmente de 5minutos a 12 horas.
Etapa 4 do Método A é uma etapa para reagir o composto (8)tendo um grupo de partida L obtido na Etapa 3 com um composto tiol (9) emum solvente inerte na presença de um base, para preparar o composto (10).
"Grupo de proteção" do grupo sulfanila na definição do Z nãoé particularmente limitado contanto que o mesmo seja um grupo de proteçãode um grupo sulfanila que é amplamente usado no geral na síntese orgânica egrupos alcanoíla tais como grupos formila, acetila, propionila e butirila earilcarbonila tais como benzoíla, a-naftoíla, β-naftoíla, piridoíla, tienoíla efuroíla podem ser mencionados, por exemplo. Preferivelmente, o mesmo é umgrupo que forma um éster farmacologicamente aceitável e é maispreferivelmente um grupo acetila.
O solvente inerte usado não é particularmente limitadocontanto que o mesmo não iniba a reação e dissolva o material de partida emalgum grau e por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno,tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano,clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, clorobenzeno ediclorobenzeno; éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico,tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dietílico de dietileno glicol;solventes polares apróticos tais como formamida, N,N-dimetilformamida,Ν,Ν-dimetilcetamida e sulfóxido de dimetila; ou uma mistura de solventedestes podem ser mencionados. Preferivelmente, o mesmo é um solventepolar aprótico, mais preferivelmente N,N-dimetilformamida.
A base usada inclui bases inorgânicas tais como carbonatos demetal alcalino, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio ecarbonato de lítio; hidrogeno carbonatos de metal alcalino tais comohidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio e hidrogenocarbonato de lítio; hidretos de metal alcalino tais como hidreto de lítio,hidreto de sódio e hidreto de potássio; fluoretos de metal alcalino tais comofluoreto de sódio e fluoreto de potássio; bases orgânicas tais como alcóxidosde metal alcalino, por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio,metóxido de potássio, etóxido de potássio, t-butóxido de potássio e metóxidode lítio; N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina,diisopropiletilamina, diciclo-hexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetil-amino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, Ν,Ν-dimetil-anilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), l,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO)e l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) podem ser mencionados e épreferivelmente um hidreto de metal alcalino, mais preferivelmente sódiohidreto ou hidreto de potássio.
A temperatura de reação varia dependendo do composto departida e do reagente de reação e a reação é conduzida de -78°C a 100°C,preferivelmente de -20°C a 50°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperatura dereação, composto de partida, do reagente de reação ou tipo do solvente usadoe o mesmo é no geral na faixa de 1 minuto a 120 horas, preferivelmente de 10minutos a 72 horas.
A Etapa 5 do Método A é uma etapa para desproteger o grupode proteção do grupo sulfanila do composto (10) obtido na Etapa 4, em umsolvente inerte, para preparar o composto (11).
Esta etapa é uma etapa de desproteção de um grupo deproteção de um grupo sulfanila que é amplamente usado na síntese orgânicageral e é conduzido de acordo com o procedimento descrito no "ProtectiveGroups in Organic Synthesis, 3a edição, T. W. Greene & P. G. M. Wuts; JohnWiley & Sons, Inc anteriormente mencionado." e outros, ou com base nesteprocedimento e pode ser preferivelmente conduzido por um procedimento dedesproteção em um solvente inerte na presença de base.O solvente inerte usado não é particularmente limitadocontanto que o mesmo não iniba a reação e dissolva o material de partida emalgum grau e por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno,tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano,clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloroetano, clorobenzeno ediclorobenzeno; éteres tais como éter dietílico, éter diisopropílico,tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éter dietílico de dietileno glicol;álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol,isobutanol, t-butanol, álcool isoamílico, dietileno glicol, glicerina, octanol,ciclo-hexanol e 2-metoxietanol; amidas tais como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilcetamida, R-metil-2-irrolidinona ehexametilfosforotriamida; sulfóxidos tais como sulfóxido de dimetila esulfolano; ou uma mistura de solvente destes podem ser mencionados e épreferivelmente um álcool e mais preferivelmente metanol ou etanol.
A base usada inclui carbonatos de metal alcalino tais comocarbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de lítio; hidrogenocarbonatos de metal alcalino tais como hidrogeno carbonato de sódio,hidrogeno carbonato de potássio e hidrogeno carbonato de lítio; as basesorgânicas tais como alcóxidos de metal alcalino, por exemplo, metóxido desódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio, t-butóxidode potássio e metóxido de lítio; N-metilamorfolina, trietil-amina,tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclo-hexil-amina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4- (N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dietilanilina, l,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diaza-biciclo[2,2,2]octano (DABCO) e l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU),preferivelmente carbonatos de metal alcalino e mais preferivelmentecarbonato de potássio.
A temperatura de reação varia dependendo do composto departida e do reagente de reação e a reação é conduzida de -78°C a 100°C,preferivelmente de -20°C a 50°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperatura dereação, composto de partida, do reagente de reação ou tipo do solvente usadoe o mesmo é no geral de 1 minuto a 24 horas, preferivelmente de 5 minutos a5 horas.
A Etapa 6 do Método A é uma etapa para clorossulfonar ogrupo tiol do composto (11) obtido na Etapa 5, em um solvente inerte, parapreparar o composto (12).
Esta etapa pode ser conduzida de acordo com o procedimentodescrito no Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), Vol. 16, pp. 621-625 (1951) e outros, ou com base neste procedimento.
O solvente inerte usado não é particularmente limitadocontanto que o mesmo não iniba a reação e dissolva o material de partida emalgum grau e por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno,tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano,clorofórmio, tetracloreto de carbono e dicloroetano; éteres tais como éterdietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éterdietílico de dietileno glicol; álcoois tais como metanol, etanol, n-propanol,isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool isoamílico, dietilenoglicol, glicerina, octanol, ciclo-hexanol e 2-metoxietanol; solventes polaresapróticos tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilcetamida e sulfóxidode dimetila; nitrilas tais como acetonitrila; ésteres tais como acetado de metilae acetato de etila; ácidos carboxílicos tais como ácido fórmico, ácido acético,ácido propiônico e ácido trifluoroacético; água; ou uma mistura de solventedestes podem ser mencionados. Preferivelmente, o mesmo é uma mistura desolvente de ácidos carboxílicos e água ou uma mistura de solvente de nitrilase água, mais preferivelmente uma mistura de solvente de ácido acético e água,ou uma mistura de solvente de acetonitrila e água.A temperatura de reação varia de acordo com o composto departida e do reagente de reação e a reação é conduzida de -78°C a IOO0C5preferivelmente de -20°C a 50°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperatura dereação, do composto de partida, do reagente de reação ou tipo do solventeusado e o mesmo é no geral de 1 minuto a 12 horas, preferivelmente de 5minutos a 1 hora.
A Etapa 7 do Método A é uma etapa para reagir o composto(12) obtido na Etapa 6 com um composto de amina (13) em um solventeinerte na presença ou ausência de base, para preparar um composto dafórmula geral (I).
O solvente inêrte usado não é particularmente limitadocontanto que o mesmo não iniba a reação e dissolva o material de partida emalgum grau e por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno,tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano,clorofórmio, tetracloreto de carbono e dicloroetano; éteres tais como éterdietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano e éterdietílico de dietileno glicol; solventes polares apróticos tais como N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilcetamida e sulfóxido de dimetila; nitrilas taiscomo acetonitrila; ésteres tais como acetado de metila e acetato de etila; ouuma mistura de solvente destes podem ser mencionados. Preferivelmente, omesmo é um éster, mais preferivelmente acetato de etila.
A base usada inclui hidratos de metal alcalino tais comohidrato de lítio, hidrato de sódio e hidrato de potássio; bases orgânicas taiscomo N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina,diisopropiletilamina, diciclo-hexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, Ν,Ν-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), l,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO)e l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), preferivelmente bases orgânicase mais preferivelmente trietilamina.
A temperatura de reação varia dependendo do composto departida e do reagente de reação e a reação é conduzida de -78°C a IOO0C5preferivelmente de -20°C a 50°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperatura dereação, do composto de partida, do reagente de reação ou tipo do solventeusado e o mesmo é no geral na faixa de 1 minuto a 120 horas, preferivelmentede 10 minutos a 48 horas.
<MétodoB>
A Etapa 8 do Método B é uma etapa para hidrolisar ocomposto cíclico de cetal (14) obtido no Método A em um solvente inerte napresença do ácido, para preparar um composto de cetona (15).
Esta etapa pode adotar uma reação de desproteção de umcomposto cetal cíclico que é amplamente usado no geral na síntese orgânica epode ser conduzido de acordo com o procedimento descrito no T. W. Greene,O. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. Terceira Edição, 1999,Capítulo 4, pp. 293-368, John Wiley & Sons, Inc anteriormente mencionado eoutros, ou com base neste procedimento.
Etapa 9 do Método B é uma etapa para preparar um compostodimetilcetal (16) com o composto cetona (15) obtido na Etapa 8 em umsolvente inerte na presença do ácido.
Esta etapa pode adotar uma reação de dimetilacetalação(proteção) de uma cetona que é amplamente usado no geral Ana sínteseorgânica e pode ser conduzido de acordo com o procedimento descrito no T.W. Greene, O. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. TerceiraEdição, 1999, Capítulo 4, pp. 293-368, John Wiley & Sons, Inc anteriormentemencionado e outros, ou com base neste procedimento.
A Etapa 10 do Método B é uma etapa para reagir o compostocetona (15) obtido na Etapa 8 com o composto (2) ou composto (3) em umsolvente inerte na presença do ácido, para preparar um composto tendo afórmula geral (I).
Aqui, esta reação pode ser conduzida de acordo com umprocedimento similar à Etapa 1.
Etapa 10' do Método B é uma etapa para reagir o compostodimetilcetal (16) obtido na Etapa 9 com o composto (2) ou composto (3) emum solvente inerte na presença do ácido, para preparar um composto tendo afórmula geral (I).
Aqui, esta reação pode ser conduzida de acordo com umprocedimento similar à Etapa 1'.
<Método C>
A Etapa 11 do Método C é uma etapa, no caso onde R5 docomposto cíclico de cetal (14) obtido no Método A ou o composto tendo afórmula geral (I) obtido no Método B é um átomo de hidrogênio, para reagir omesmo com R5-L (17) em um solvente inerte na presença de base, parapreparar um composto tendo a fórmula geral (I) que é substituído com um R5desejado.
R5 e L representam os mesmos significados como descritoacima e "grupo de partida" na definição do L representa um grupo que deixacomo um resíduo nucleofílico e por exemplo, átomos de halogênio tais comoum átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo e átomo de iodo; gruposalcano inferior sulfonilóxi tais como metanossulfonilóxi e etanossulfonilóxi;grupos halogênios alcano inferior sulfonilóxi tais comotrifluorometanossulfonilóxi e pentafluoroetanossulfonilóxi; gruposarilsulfonilóxi tais como benzenossulfonilóxi, p-toluenossulfonilóxi epnitrobenzenossulfonilóxi; podem ser mencionados. Preferivelmente, omesmo é um átomo halogênio, de modo particularmente preferível um átomode iodo.O solvente inerte usado não é particularmente limitadocontanto que o mesmo não iniba a reação e dissolva o material de partida emalgum grau e inclui, por exemplo, cetonas tais como acetona, metil etil cetona,metil isobutil cetona, isopropano e ciclo-hexanono; éteres tais como éterdietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano e dioxano; solventes polaresapróticos tais como dimetilformamida, dimetilcetamida e sulfóxido dedimetila; nitrilas tais como acetonitrila; ésteres tais como acetado de metila eacetato de etila; hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno exileno; hidrocarbonetos alifáticos tais como pentano, hexano e heptano,preferivelmente, éteres, cetonas ou solventes polares apróticos e maispreferivelmente, tetraidrofurano, acetona ou dimetilformamida.
A base usada inclui carbonatos de metal alcalino tais comocarbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de lítio; hidrogenocarbonatos de metal alcalino tais como hidrogeno carbonato de sódio,hidrogeno carbonato de potássio e hidrogeno carbonato de lítio; basesorgânicas tais como alcóxidos de metal alcalino tais como metóxido de sódio,etóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio, t-butóxido depotássio e metóxido de lítio; N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina,tributilamina, diisopropiletilamina, diciclo-hexilamina, N-metilpiperidina,piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetil-amino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, Ν,Ν-dimetil-anilina, N,N-dietilanilina,1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano(DABCO) e l,8-diazabiciclo-[5,4,0]undec-7-eno (DBU), preferivelmentecarbonatos de metal alcalino e mais preferivelmente carbonato de potássio.
A temperatura de reação varia dependendo do composto departida e do reagente de reação e a reação é conduzida de -78°C a 150°C,preferivelmente de -20°C a 100°C.
O tempo de reação varia dependendo da temperatura dereação, do composto de partida, do reagente de reação ou tipo do solventeusado e o mesmo é no geral na faixa de 1 minuto a 24 horas, preferivelmentede 10 minutos a 5 horas.
Depois que cada uma das reações anteriormente mencionadasé completada, o composto desejado é coletado da mistura de reação de acordocom procedimentos gerais.
Por exemplo, a mistura de reação é neutralizada comonecessário e depois filtração para remover as matérias insolúveis no caso ondeexistem matérias insolúveis, a solução de reação é extraída com um solventeorgânico tal como acetato de etila, que não mistura com a água. Então depoisde lavar a solução de reação com a água e outros, a camada orgânica contendoo composto desejado é separada e secada em sulfato de magnésio anidro eoutros e depois o solvente é evaporado para dar o composto desejado.
O composto desejado obtido se necessário, pode ser, separadoe purificado pelos procedimentos comuns tais como recristalização ereprecipitação, ou por um procedimento no geral usado para separação epurificação dos compostos orgânicos tais como combinando apropriadamenteum método de cromatografia de coluna de absorção que usa gel de sílica,alumina ou florisil do tipo magnésio sílica como um suporte; um métodousando um agente absorvente sintético tal como cromatografia de coluna dedistribuição que usa Sephadex LH-20 (produzido pela Pharmacia), AmberliteXAD-Il (produzido pela Rohm e Haas) ou Diaion HP-20 (produzido pelaMitsubishi Chemical Corporation) como um suporte, um método usando acromatografia de troca iônica, ou cromatografia de coluna de fase normal oufase reversa por gel de sílica ou gel de sílica alquilado (preferivelmentecromatografia líquida de alto desempenho) e elução com um eluenteapropriado.
Os compostos de partida tais como (1), (2), (3), (5), (6), (9),(13) e (17) como substâncias reativas da presente invenção são publicamenteconhecidos ou podem ser facilmente preparado de acordo com osprocedimentos publicamente conhecidos.
O composto tendo a fórmula geral (I) de acordo com apresente invenção ou sais destes farmacologicamente aceitáveis possuemexcelente atividade para suprimir a transdução do sinal intracelular ou aativação celular em várias células tais como monócitos, macrófagos e célulasendoteliais vasculares, a transdução do sinal intracelular e a ativação celularsendo induzidos pela endotoxina e para suprimir várias respostas celularesinduzidas pela transdução do sinal intracelular e ativação celular tais comouma geração excessiva de mediadores inflamatórios tais como TNF-a.
Portanto, o mesmo é útil como um medicamento, especialmente como umagente profilático e/ou terapêutico para várias doenças que são associadascom a transdução do sinal intracelular ou ativação celular induzidas pelaendotoxina e com várias respostas celulares (por exemplo, excesso de geraçãode mediadores inflamatórios tais como TNF-α) que são induzidos pelatransdução do sinal intracelular e ativação celular. Como para talmedicamento, um agente profilático e/ou terapêutico para distúrbio cerebralisquêmico, arteriosclerose, prognóstico deficiente depois angioplastiacoronária, insuficiência cardíaca, diabete, complicação diabética, inflamaçãode junta, osteoporose, osteopenia, septicemia, doença autoimune, distúrbio erejeição de tecido depois transplante de órgão, infecção bacteriana, infecçãoviral, gastrite, pancreatite, nefrite, pneumonia, hepatite ou leucemia podem sermencionados.
No caso onde o composto tendo a fórmula geral (I) de acordocom a presente invenção ou sais destes farmacologicamente aceitáveis éusado como um agente profilático ou um agente terapêutico para as doençasanteriormente mencionadas, o mesmo pode ser misturado com excipientes,diluentes e outros que são eles próprios farmacologicamente aceitáveis eoralmente administrados como um tablete, cápsula, grânulos, pós ou xaropes,ou parenteralmente administrado como uma injeção para injeção subcutânea,injeção intramuscular ou injeção intravenosa ou como um supositório.
Estas preparações farmacêuticas são preparadas de acordo comos processos conhecidos pelo uso de aditivos incluindo excipientes (porexemplo, excipientes orgânicos tais como derivados de açúcar, por exemplo,lactose, sacarose, glicose, manitol ou sorbitol; derivados de amido, porexemplo, amido de milho, amido de batata, α-amido ou dextrina; derivadosde celulose, por exemplo, celulose cristalina; goma arábica; dextrano; oupululano e excipientes inorgânicos tais como derivados de silicato, porexemplo, anidrido silícico leve, silicato de alumínio sintético, silicato decálcio, aluminato de metamagnésio; fosfatos, por exemplo, hidrogeno fosfatode magnésio; carbonatos, por exemplo, carbonato de cálcio; sais de ácidosulfurico tais como sulfato de cálcio, podem ser mencionados), lubrificantes(por exemplo, ácido esteárico, sais metálicos de ácido esteárico tal comoestearato de cálcio ou estearato de magnésio; talco; sílica colóide; ceras taiscomo cera de abelha ou espermacete, ácido bórico; ácido adípico; sulfatos taiscomo sulfato de sódio; glicol; ácido fumárico; benzoato de sódio; DL leucina;lauril sulfatos tais como lauril sulfato de sódio ou lauril sulfato de magnésio;ácidos silícicos tais como anidrido silícico ou silicato hidratado; e derivadosde amido anteriormente mencionados podem ser mencionados), aglutinantes(por exemplo, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose,polivinilpirrolidona, macrogol e compostos similares ao excipienteanteriormente mencionado podem ser mencionados), desintegrantes (porexemplo, derivados de celulose tais como hidroxipropil celulose substituídoinferior, carboximetil celulose, carboximetil celulose cálcica ou carboximetilcelulose sódica internamente reticulada; ou amidos quimicamentemodificados ou celuloses tais como amido carboximetílico, amidocarboximetílico sódico ou polivinilpirrolidona reticulada podem sermencionados), emulsificadores (por exemplo, argilas coloidais tais comobentonita ou goma de abelha; hidróxidos metálicos tal como hidróxido demagnésio ou hidróxido de alumínio; tensoativos aniônicos tais como laurilsulfato de sódio ou estearato de cálcio; tensoativos catiônicos tais comocloreto de benzalcônio; e tensoativos não iônicos tais como éter alquílico depolioxietileno, éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano ou éster doácido graxo de sacarose), estabilizadores (por exemplo, ésteres de ácidoparaoxibenzóico tais como metil parabeno ou propil parabeno; álcoois taiscomo clorobutanol, álcool benzílico ou álcool fenil etílico, cloreto debenzalcônio; fenóis tais como fenol ou cresol; timerosal; ácido diidroacético;e ácido sórbico podem ser mencionados) e corretores (por exemplo,adoçantes, acidificantes ou fragrâncias habitualmente usadas podem sermencionados) ou diluentes.
A quantidade de dosagem varia de acordo com os sintomas eidade é desejável que o composto da presente invenção seja oralmenteadministrado ou parenteralmente a um ser humano adulto dentro de um limiteinferior de 0,01 mg/kg (preferivelmente 0,10 mg/kg) e um limite superior de1000 mg/kg (preferivelmente 100 mg/kg) por dia, uma vez ao dia ou váriasvezes em partes dependendo dos sintomas.
[EXEMPLOS]
Em seguida, a presente invenção será descrita em detalhes comreferência aos Exemplos e Exemplos de Teste, entretanto, o escopo dapresente invenção não é limitado a estes.
Exemplo 1
8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro [4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-364
<formula>formula see original document page 151</formula>
(Ia) 8-acetilsulfanil-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-eno7-carboxilato de etila
19,97 g (55,4 mmoles) de 8-trifluorometanossulfonilóxi-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-eno-7-carboxilato de etila [composto descrito comocomposto 6 em Tetrahedron Letter, Vol. 39, pp. 6139-6142 (1998)] foramdissolvidos em 200 ml de dimetilformamida e 9,50 g (83,1 mmoles) detioacetato de potássio foram adicionados a este com agitação sob esfriamentocom gelo, seguidos pela agitação na temperatura ambiente por 91 horas. Àsolução de reação foi adicionada água gelada e a mistura foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada em sulfatode magnésio anidro, seguida pela concentração sob pressão reduzida. Oresíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente;hexano: acetato de etila = 17:3) para dar 7,15 g do composto título como umóleo marrom claro (rendimento: 45%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
4,20 (2H, q, 7 Hz), 4,04 - 3,96 (4H, m), 2,73 - 2,66 (4H, m), 2,34 (3H, s), 1,87(2H, t, J = 6 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ib) 8-mercapto-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-eno-7-carboxilato de etila
7,14 g (24,9 mmoles) de 8-acetilsulfanil-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-eno-7-carboxilato de etila obtidos em (Ia) foram dissolvidos em145 ml de metanol e 2,58 g (18,7 mmoles) de carbonato de potássio foramadicionados a este com agitação sob esfriamento com gelo, seguidos pelaagitação na mesma temperatura por 1 hora depois na temperatura ambientepor 1 hora. A solução de reação foi feita ácida pela adição de ácido clorídricoINea mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com água e secada em sulfato de magnésio anidro, seguida pelaconcentração sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografiade coluna em gel de sílica (solvente; hexano: acetato de etila = 9:1) para dar5,63 g do composto título como um óleo amarelo claro (rendimento: 92%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
4,32 (1H, s), 4,21 (2H, q, 7 Hz), 4,04 - 3,95 (4H, m), 2,72 - 2,67 (2H, m), 2,59- 2,57 (2H, m), 1,82 (2H, t, J = 7 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7 Hz).
(Ic) 8-clorossulfonil-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-eno7-carboxilato de etilaA uma solução saturada preparada soprando-se gás cloro em80 ml da mistura de solução de acetonitrila-água (1:1) por 20 minutos foiadicionada uma solução de 5,00 g (20,5 mmoles) de 8-mercapto-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-eno-7-carboxilato de etila obtida em (Ib) em 10 ml deacetonitrila com agitação sob esfriamento com gelo. Gás cloro foi aindasoprado na solução de reação por 10 minutos na mesma temperatura. Água foiadicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com água e secada em sulfato de magnésioanidro, seguida pela concentração sob pressão reduzida. O resíduo foisubmetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente; hexano:acetato de etila = 2:1) para dar 5,83 g do composto título como um óleoincolor (rendimento: 92%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
4,30 (2H, q, 7 Hz), 4,05 - 3,98 (4H, m), 2,91 - 2,86 (2H, m), 2,71- 2,69 (2H,m), 1,93 (2H, t, J = 7 Hz), 1,34 (3H, t, J = 7 Hz).
(1 d) 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro [4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila
A uma solução de 197 mg (1,35 mmol) de 2-cloro-4-fluoroanilina e 0,20 ml (1,42 mmol) de trietilamina em 5 ml de acetato deetila foi adicionada às gotas uma solução de 400 mg (1,29 mmol) de 8-clorossulfonil-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-eno-7-carboxilato de etila obtida em(Ic) em 3 ml de acetato de etila com agitação sob esfriamento com gelo,seguida pela agitação na temperatura ambiente por 48 horas. Água foiadicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com água e secada em sulfato de magnésioanidro, seguida pela concentração sob pressão reduzida. O resíduo foisubmetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente; hexano:acetato de etila = 3:1) e o sólido resultante foi ainda lavado com uma soluçãomista de hexano-éter isopropílico (1:1) para dar 325 mg do composto títulocomo um pó branco (rendimento: 60%).
Ponto de fusão 117 a 119°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,67 (1H, dd, J = 9 Hz5 5 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,05 - 6,98 (2H,5 m), 6,83 (1H, s), 4,43 - 4,41 (1H, m), 4,26 - 4,01 (5H, m), 3,95 - 3,88 (1H, m),2,56 - 2,45 (2H, m), 2,24 - 2,11 (1H, m), 1,88 - 1,80 (1H, m), 1,27 (3H, t, J -
Exemplo 2
8-(N-fenilsulfamoil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila(Composto de exemplo No. 1-12)
<formula>formula see original document page 154</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplo (ld), anilina foiusada no lugar de 2-cloro-4-fluoroanilina para dar o composto título comouma substância amorfa (rendimento: 81%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,37 - 7,31 (4H, m), 7,21 - 7,15 (1H, m), 6,95 (1H, s), 6,85 - 6,87 (1H, m),4.30 - 4,20 (3H, m), 4,13 - 4,01 (3H, m), 3,94 - 3,88 (1H, m), 2,48 - 2,41 (1H,m), 2,31 (lH,td, J = 14 Hz, 3 Hz), 2,10 - 2,00 (lH,m), 1,86 - 1,80 (lH,m),1.31 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 3
8-[N-(2-butilfenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato deetila (composto de exemplo No. 1-540)
Seguindo o processo descrito no Exemplo (ld), 2-butil-anilinafoi usada no lugar de 2-cloro-4-fluoroanilina para dar o composto título comoum óleo incolor (56% rendimento).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,55 - 7,52 (1Η, m), 7,22 - 7,17 (2Η, m), 7,13 - 7,08 (1Η, m), 6,85 - 6,84 (1Η,m), 6,63 (1Η, s), 4,47 - 4,44 (1Η, m), 4,25 - 4,02 (5Η, m), 3,95 - 3,89 (1Η, m),2,71 - 2,62 (2Η, m), 2,54 - 2,38 (2Η, m), 2,19 - 2,09 (1Η, m), 1,86 - 1,81 (1Η,m), 1,62 - 1,53 (2Η, m), 1,45 - 1,34 (2Η, m), 1,26 (3Η, t, J = 7 Hz), 0,95 (3Η,t, J = 7 Hz).
Exemplo 4
8- [N-(2-hexilfenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato deetila (Composto de exemplo No. 1-716)foi usada no lugar de 2-cloro-4-fluoroanilina para dar o composto título comoum óleo amarelo claro (82% rendimento). Espectro de 1H-RMN (400 MHz,CDCl3) δ ppm:
7,55 - 7,52 (1H, m), 7,22 - 7,17 (2H, m), 7,13 - 7,08 (1H, m), 6,85 - 6,84 (1H,m), 6,63 (1H, s), 4,47 - 4,44 (1H, m), 4,25 - 4,02 (5H, m), 3,95 - 3,89 (1H, m),2,70 - 2,61 (2H, m), 2,54 - 2,38 (2H, m), 2,19 - 2,09 (1H, m), 1,86 - 1,81 (1H,m), 1,64 - 1,54 (2H, m), 1,41-1,24 (6H, m), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 0,91 -0,85 (3H, m).
Exemplo 5
8-[N-(2-heptilfenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato deetila (Composto de exemplo No. 1-892)
anilina foi usada no lugar de 2-cloro-4-fluoroanilina para dar o compostotítulo como um óleo amarelo claro (87% rendimento). Espectro de 1H-RMN(400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,55 - 7,52 (1H, m), 7,22 - 7,17 (2H, m), 7,13 - 7,08 (1H, m), 6,85 - 6,84 (1H,
Seguindo o processo descrito no Exemplo (ld), 2-hexil-anilina
Seguindo o processo descrito no Exemplo (ld), 2-heptil-m), 6,63 (1Η, s), 4,47 - 4,44 (1Η, m), 4,25 - 4,02 (5Η, m), 3,95 - 3,89 (1Η, m),2,69 - 2,61 (2Η, m), 2,54 - 2,38 (2Η, m), 2,19 - 2,09 (1Η, m), 1,86 - 1,81 (1Η,m), 1,64 - 1,54 (2Η, m), 1,42 - 1,23 (8Η, m), 1,26 (3Η, t, J = 7 Hz), 0,88 (3Η,t, J = 7 Hz).
Exemplo 6
8-[N-(lH-pirrol-l-il)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carhoxilatode etila (Composto de exemplo No. 1-1062)
<formula>formula see original document page 156</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplo (1d), 1H-pirrol-1-ilamina foi usada no lugar de 2-cloro-4-fluoroanilina para dar o compostotítulo como um pó branco (rendimento: 33%). Ponto de fusão: 115 a 117°CEspectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,05 (1H, s), 6,99 (2H, t, J = 2 Hz), 6,94 (1H, s), 6,17 (2H, t, J = 2 Hz), 4,55 -4,51 (1H, m), 4,30 (2H, q, J = 7 Hz), 4,14 - 4,03 (3H, m), 3,98 - 3,89 (1H, m),2,51 - 2,44 (1H, m), 2,26 - 2,05 (2H, m), 1,89 - 1,83 (1H, m), 1,35 (3H, t, J =7 Hz).
Exemplo 7
6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-3-oxo-1 -ciclo-hexeno-1 -carboxilato deetila (Composto de exemplo No. 1-353)
<formula>formula see original document page 156</formula>
A 2,55 g (6,07 mmoles) de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)-sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtidos noExemplo 1 foram adicionados 100 ml de uma solução mista de ácidoclorídrico 1 N-tetraidrofurano (1:1) e a solução de reação foi agitada natemperatura ambiente por 64 horas. Tetraidrofurano foi separado pordestilação sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído pela adição de acetatode etila e a camada orgânica foi lavada com água e secada em sulfato demagnésio anidro, seguida pela concentração sob pressão reduzida. O resíduofoi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente; hexano:acetato de etila = 4:1), para dar 2,19 g do composto título como um pómarrom claro (rendimento: 96%).
Ponto de fusão: 128 a 130°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,69 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,09 - 7,03 (1H,m), 6,91 (2H, s), 4,68 (1H, dd, J = 5 Hz, 2Hz), 4,28 - 4,18 (2H, m), 3,21 -3,09 (1H, m), 2,80 - 2,72 (1H, m), 2,57 - 2,49 (1H, m), 2,44 - 2,31 (1H, m),1,28 (3H,t, J = 7 Hz).
Exemplo 8
9-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,5-dioxaespiro[5,5]-undec-7-eno-8-carboxilato de etila (composto de exemplo No. 1-365)
100 mg (0,27 mmol) de 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-3-oxo-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila obtidos no Exemplo 7foram dissolvidos em 2 ml de tolueno e 0,04 ml (0,54 mmol) de propano-1,3-diol e 68 mg (0,27 mmol) de p-toluenossulfonato de piridínio foramadicionados a este, seguidos pelo aquecimento sob refluxo por 1 hora. Depoisa solução de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, uma soluçãosaturada aquosa de hidrogeno carbonato de sódio foi adicionada e extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada emsulfato de magnésio anidro, seguida pela concentração sob pressão reduzida.O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente;hexano: acetato de etila = 2:1) e o sólido resultante foi ainda lavado comhexano para dar 60 mg do composto título como um pó branco (rendimento:51%). Ponto de fusão: 120 a 121°CEspectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,65 (1Η, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,36 (1Η, s), 7,14 (1Η, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 7,01(1Η, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 6,98 (1Η, s), 4,45 - 4,39 (1Η, m), 4,27 - 4,12 (2Η,m), 4,11 - 3,84 (4Η, m), 2,46 - 2,06 (4Η, m), 1,92 - 1,67 (2Η, m), 1,28 (3Η, t,J = 7 Hz).
Exemplo 9
9-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-3,3-dimetil-l,5-dioxaespiro[5,5]undec-7-eno-8-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1- 426)
<formula>formula see original document page 158</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplo 8, 2,2-dimetilpropano-l,3-diol foi usado no lugar de propano-l,3-diol para dar ocomposto título como um óleo marrom claro (rendimento: 64%). Espectro de1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,64 (1H, dd, J - 9 Hz, 5 Hz), 7,31 (1H, s), 7,13 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,04- 6,94 (2H, m), 4,45 - 4,39 (1H, m), 4,27 - 4,12 (2H, m), 3,69 - 3,46 (4H, m),2,42 - 2,11 (4H, m), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,03 (3H, s), 0,97 (3H, s).
Exemplo 10
8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1,4-ditiaspiro[4,5] dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-367)
<formula>formula see original document page 158</formula>
100 mg (0,27 mmol) de 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)-sulfamoil]-3-oxo-1-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila obtidos no Exemplo 7foram dissolvidos em 1 ml de diclorometano e 0,034 ml (0,405 mmol) deetano-l,2-ditiol e 0,025 ml (0,203 mmol) trifluoreto dietil eterato de boroforam adicionados a este com agitação sob esfriamento com gelo, seguidopela agitação na temperatura ambiente por 1 hora. À solução de reação foiadicionada uma solução 1 N aquosa de hidróxido de sódio e a mistura foiextraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com água e secadaem sulfato de magnésio anidro, seguida pela concentração sob pressãoreduzida. O sólido resultante foi lavado com éter dietílico e depois comhexano para dar 325 mg do composto título como um pó branco (76%rendimento).
Ponto de fusão: 160 a 161°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,65 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,10 (1H, s), 7,04- 6,96 (2H, m), 4,40 (1H, d, J = 5 Hz), 4,25 - 4,10 (2H, m), 3,52 - 3,26 (4H,m), 2,82 - 2,72 (1H, m), 2,58 - 2,50 (1H, m), 2,33 - 2,24 (1H, m), 2,11 - 1,99(1H, m), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 11
9-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,5-ditiaspiro[5,5] undec-7-eno-8-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-368)
<formula>formula see original document page 159</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplo 10, propano-1,3-ditiol foi usado no lugar de etano-l,2-ditiol para dar o composto título comouma substância amorfa (72% rendimento).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,65 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,40 (1H, s), 7,14 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,03- 6,96 (1H, m), 6,94 (1H, s), 4,51 (1H, d, J = 5 Hz), 4,24 - 4,11 (2H, m), 3,17 -3,07 (1H, m), 2,98 - 2,77 (3H, m), 2,61 - 2,51 (1H, m), 2,47 - 2,38 (1H, m),2,36 - 2,27 (1H, m), 2,25 - 2,13 (1H, m), 2,12 - 1,95 (2H, m), 1,27 (3H, t, J =7 Hz).
Exemplo 12
8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l-oxa-4-tiaspiro[4,5] dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-371)<formula>formula see original document page 160</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplo 10, 2- mercaptoetalfoi usado no lugar de etano-l,2-ditiol para dar o composto título como um póbranco (61% rendimento).Ponto de fusão: 133 a 134°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,65 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,06 (0,4H, s),7,04 - 6,96 (2,6'H, m), 4,46 (0,4H, dd, J = 5 Hz, 3 Hz), 4,39 - 4,01 (4,6H, m),3,23 - 3,06 (2H, m), 2,77 - 2,51 (1,6H, m), 2,45 - 2,36 (0,4H, m), 2,20 - 2,00(2H, m), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 13
8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l, 1,4,4-tetraoxo-1 λ6, 4λ6-ditiaspiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-369)
80 mg (0,18 mmol) de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil]-l,4-ditiaspiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtidos no Exemplo 10foram dissolvidos em 2 ml de diclorometano, 91 mg (1,08 mmol) dehidrogeno carbonato de sódio foram adicionados a este e subseqüentemente239 mg (0,90 mmol) de ácido m-cloroperbenzóico (65%) foram adicionadoscom agitação sob esfriamento com gelo, seguidos pela agitação natemperatura ambiente por 5 horas. Água foi adicionada à solução de reação ea mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comágua e secada em sulfato de magnésio anidro, seguida pela concentração sobpressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de camada fina emgel de sílica (solvente; hexano: acetato de etila =1:1) para dar 42 mg docomposto título como um pó branco (rendimento: 45%).Ponto de fusão: 88 a 90°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,65 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,06 - 6,98 (2H,m), 6,92 (1H, s), 4,57 (1H, d, J = 5 Hz), 4,26 - 4,16 (2H, m), 3,79 - 3,60 (4H,m), 3,14 - 2,98 (1H, m), 2,69 - 2,60 (1H, m), 2,45 - 2,36 (1H, m), 2,29 - 2,16(1H, m), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 14
6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l-oxaspiro[2,5]oct-4-eno-5-carboxilatode etila (Composto de exemplo No. 1-360)
<formula>formula see original document page 161</formula>
50 mg (0,133 mmol) de 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)-sulfamoil]-3-oxo-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila obtidos no Exemplo 7e 0,01 ml (0,146 mmol) de dibromometano foram dissolvidos em 1 ml detetraidrofurano e 0,18 ml (0,279 mmol) de solução n-butillítio/hexano (1,58M) foi adicionada às gotas a esta a -78°C, seguida pela agitação natemperatura ambiente por 4 horas. Depois a solução de reação foi esfriadacom gelo, uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio foi adicionada ea mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comágua e secada em sulfato de magnésio anidro, seguida pela concentração sobpressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de camada fina emgel de sílica (solvente; hexano: acetato de etila = 2:1) para dar 7 mg docomposto título como um óleo amarelo (rendimento: 14%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,68 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,07 - 6,91 (2H,m), 6,60 (1H, s), 4,50 (1H, d, J = 4 Hz), 4,27 - 4,06 (2H, m), 2,98 - 2,92 (1H,m), 2,91 - 2,88 (1H, m), 2,83 - 2,70 (1H, m), 2,68 - 2,59 (1H, m), 2,21 - 2,07(2H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 15(2S)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2-hidroximetil-1 ,4-dioxaespiro[4,51dec-6-eno-7-carboxilato de etila (composto de exemplo No.1-378)<formula>formula see original document page 162</formula>
sulfamoil]-3-oxo-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila obtidos no Exemplo 7e 69 mg (0,35 mmol) de (R)-2,3-diidroxipropil benzoato foram dissolvidosem 2 ml de diclorometano e 0,19 ml (1,05 mmol) de isopropoxitrimetilsilanoe 2 μΐ (0,014 mmol) de trifluorometano-sulfonato de trimetilsilia foramseqüencialmente adicionados a este com agitação sob esfriamento com gelo,seguido pela agitação na mesma temperatura por 1 hora. Água foi adicionadaà solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água e secada em sulfato de magnésio anidro,seguida pela concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido àcromatografia de coluna em gel de sílica (solvente; hexano: acetato de etila =1:1), para dar 121 mg de (2R)-2-benzoiloximetil-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etilacomo um óleo amarelo claro (rendimento: 81%).
foram dissolvidos em 2 ml de uma mistura de metanol-tetraidrofurano (1:1) eà solução foi adicionado 0,5 ml (0,50 mmol) de hidróxido de sódio 1 Naquoso com agitação sob esfriamento com gelo, seguido pela agitação nae a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadacom água e secada em sulfato de magnésio anidro, seguida pela concentraçãosob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna emgel de sílica (solvente; hexano: acetato de etila = 1:1) para dar 41 mg do100 mg (0,27 mmol) de 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)
Subseqüentemente, 121 mg (0,22 mmol) deste compostomesma temperatura por 30 minutos. Água foi adicionada à solução de reaçãocomposto título como uma substância amorfa (rendimento: 41%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,64 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,06 - 6,97 (2H,m), 6,89 (0,25H, s), 6,86 (0,25H, s), 6,80 (0,25H, s), 6,78 (0,25H, s), 4,43 -4,31 (1,75H, m), 4,26 - 4,02 (3,25H, m), 3,95 - 3,87 (0,75H, m), 3,85 - 3,77(1H, m), 3,75 - 3,69 (0,25H, m), 3,68 - 3,59 (1H, m), 2,65 - 2,38 (2H, m),2,25 - 2,11 (1H, m), 2,11 - 2,05 (0,25H, m), 2,03 - 1,97 (0,25H, m), 1,94 -1,81 (1,5H, m), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 16
(2R)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2-hidroximetil-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-378)
<formula>formula see original document page 163</formula>
(16a) 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-3,3-dimetóxi-1 -ciclo-hexeno-1 -carboxilato de etila
6,1 g (16,2 mmoles) de 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)-sulfamoil]-3-oxo-1-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila obtidos no Exemplo 7foram dissolvidos em 120 ml de metanol e 4,1 g (16,2 mmoles) de p-toluenossulfonato de piridínio e 8,86 ml (81,0 mmoles) de trimetoximetanoforam seqüencialmente adicionados a este com agitação sob esfriamento comgelo, seguidos pela agitação durante a noite na temperatura ambiente. Águafoi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com água e secada em sulfato demagnésio anidro, seguida pela concentração sob pressão reduzida. O resíduofoi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente; hexano:acetato de etila = 2:1) para dar 6,0 g do composto título como um pó branco(rendimento: 88%).Ponto de fusão: 97 a 98°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,65 (1H, dd, J = 9 Hz5 5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8 Hzj 3 Hz), 7,07 - 6,97 (3H,m), 4,41 (1H, d, J = 4 Hz), 4,28 - 4,12 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,23 (3H, s),2,47 - 2,38 (1H, m), 2,31 - 2,21 (1H, m), 2,18 - 2,06 (1H, m), 2,01 - 1,93 (1H,m), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz).
(16b) (2R)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil] -2-hidróxi- metil-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila
342 mg (0,81 mmol) de 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-3,3-dimetóxi-l-ciclo-hexen-l-carboxilato de etila obtidos em (16a)e 206 mg (1,05 mmol) de benzoato de (S)-2,3-diidroxipropila foramdissolvidos em 7 ml de diclorometano e 0,56 ml (3,15 mmoles) deisopropoxitrimetilsilano e 7 μΐ (0,041 mmol) de trifluorometano-sulfonato detrimetilsilano foram adicionados a este seqüencialmente com agitação sobesfriamento com gelo, seguidos pela agitação por 1 hora na mesmatemperatura. Agua foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada emsulfato de magnésio anidro, seguida pela concentração sob pressão reduzida.
O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente;hexano: acetato de etila = 1:1), para dar 410 mg de etila (2S)-2-benzoiloximetil-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato como um óleo incolor (rendimento:91%).
Subseqüentemente, 410 mg (0,74 mmol) deste compostoforam dissolvidos em 10 ml de uma mistura de metanol-tetraidrofurano (1:1)e 3 ml (3,0 mmol) de hidróxido de sódio 1 N aquoso foram adicionados aeste, seguidos pela agitação por 15 minutos na temperatura ambiente. Águafoi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com água e secada em sulfato demagnésio anidro, seguida pela concentração sob pressão reduzida. O resíduofoi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente; hexano:acetato de etila = 1:1) para dar 293 mg do composto título como umasubstância amorfa (rendimento: 88%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm:
7,64 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,04 - 6,95 (2H,m), 6,89 (0,42H, s), 6,86 (0,02H, s), 6,80 (0,02H, s), 6,78 (0,42H, s), 4,43 -4,31 (1,5H, m), 4,26 - 4,02 (2,5H, m), 3,96 - 3,89 (1H, m), 3,83 - 3,77 (0,5H,m), 3,75 - 3,69 (0,5H, m), 3,68 - 3,59 (1H, m), 2,65 - 2,41 (2H, m), 2,25 -2,10 (1H, m), 1,93 - 1,82 (1H, m), 1,77 - 1,67 (0,5H, br. s), 1,58 (0,5H, br. s),1,26 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 17
(2R,3R)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis-(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-382)
Seguindo o processo descrito no Exemplo (16b), 1,4-di-O-benzoil-D-treitol foi usado no lugar de benzoato de (S)-2,3-diidroxipropilapara dar o composto título como uma substância amorfa (rendimento: 44%).
<Procedimento alternativo>
(17a) (2R,3R)-2,3-bis(benzoiloximetil)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila
1,46 g (3,08 mmoles) de l,4-di-0-benzoil-2,3-di-Otrimetil-silil-D-treitol obtido no Exemplo de Referência 18 foi colocado em suspensãoem 2 ml de acetonitrila e 0,04 ml (0,24 mmol) de trifluoro-metanossulfonatode trimetilsilia e uma solução de 1,00 g (2,37 mmoles) de 6-[N-2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-3,3-dimetóxi-1 -ciclo-hexeno-1 -carboxilato de etilaobtida no Exemplo (16a) em 5 ml de acetonitrila foram seqüencialmenteadicionados a este com agitação sob esfriamento com gelo, seguido pelaagitação por 1 hora na mesma temperatura. A solução de reação foiconcentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à cromatografiade coluna em gel de sílica (solvente; hexano: acetato de etila = 2:1) para dar1,50 g do composto título como um pó amarelo claro (rendimento: 92%).Espectro de 1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm:
8,10 - 8,04 (4H, m), 7,68 - 7,57 (3H, m), 7,49 - 7,44 (4H, m), 7,16 (1H, dt, J =8,0 Hz, 2,6 Hz), 7,05 - 7,00 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,66 - 4,07(9H, m), 2,63 - 2,44 (2H, m), 2,25 - 2,19 (1H, m), 1,94 (1H, t, J = 15,2 Hz),1,19 (3H, t, J = 7,0 Hz).
(17b) (2R,3R)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila1,50 g (2,18 mmoles) de (2R,3R)-2,3-bis(benzoiloximetil)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-
carboxilato de etila obtido em (17a) foi dissolvido em 10 ml de uma misturade metanol-tetraidrofurano (4:1) e 10 ml (10,0 mmol) de hidróxido de sódio 1N aquoso foram adicionados a este com agitação sob esfriamento com gelo,seguido pela agitação por 15 minutos na mesma temperatura. Água foiadicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com água e secada em sulfato de magnésioanidro, seguida pela concentração sob pressão reduzida. O resíduo foisubmetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente; hexano:acetato de etila = 1:1) para dar 900 mg do composto título como umasubstância amorfa branca (rendimento: 86%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,69 - 7,64 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,05 - 6,99 (2H, m), 6,91 -6,90 (0,5H, m), 6,85 - 6,84 (0,5H, m), 4,43 - 4,41 (1H, m), 4,27 - 4,09 (3,5H,m), 4,05 - 4,01 (0,5H, m), 3,93 - 3,81 (2H, m), 3,75 - 3,69 (2H, m), 2,59 -2,45 (2Η, m), 2,23 - 1,50 (4Η, m), 1,29 - 1,24 (3Η, m).Exemplo 18
(2S,3S)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis (Mdroximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-382)
<formula>formula see original document page 167</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplo (16b), 1,4-di-O-benzoil-l-treitol foi usado no lugar de benzoato de (S)-2,3-diidroxipropilapara dar o composto título como uma substância amorfa (34% rendimento).<Procedimento alternativo>
Seguindo o processo descrito no Exemplo 17 (procedimentoalternativo), l,4-di-0-benzoil-2,3-di-0-trimetilsilil-l-treitol obtido noExemplo de Referência 19 foi usado no lugar de l,4-di-0-benzoil-2,3-di-0-trimetilsilil-D-treitol para dar o composto título como uma substância amorfa(rendimento: 73%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,69 - 7,64 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,05 - 6,99 (2H, m),6,91 - 6,90 (0,5H, m), 6,85 - 6,84 (0,5H, m), 4,43 - 4,41 (1H, m), 4,27 - 4,09(3,5H, m), 4,05 - 4,01 (0,5H, m), 3,93 - 3,81 (2H, m), 3,75 - 3,69 (2H, m),2,59 - 2,45 (2H, m), 2,23 - 1,50 (4H, m), 1,29 - 1,24 (3H, m).
Exemplo 19
8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-meso-2,3-bis(hidróxi -metil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-382)
<formula>formula see original document page 167</formula>200 mg (0,47 mmol) de 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-3,3-dimetóxi-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila obtidos noExemplo (16a) e 290 mg (0,61 mmol) de l,4-di-0-benzoil-2,3-di-0-trimetilsilil-meso-eritritol obtidos no Exemplo de Referência 1 foramdissolvidos em 4 ml de diclorometano e 4 μl (0,024 mmol) detrifluorometanossulfonato de trimetilsilia foram adicionados a este comagitação sob esfriamento com gelo, seguidos pela agitação por 1 hora namesma temperatura. Água foi adicionada à solução de reação e a mistura foiextraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água esecada em sulfato de magnésio anidro, seguida pela concentração sob pressãoreduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica(solvente; hexano: acetato de etila 2:1) para dar 171 mg de meso-2,3-his [(benzoilóxi)metil] - 8- [N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil] -1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila como uma substância amorfa(rendimento: 53%).
Subseqüentemente, 170 mg (0,25 mmol) deste compostoforam dissolvidos em 10 ml de uma mistura de metanol-tetraidrofurano (1:1)e 3 ml (3,0 mmol) de hidróxido de sódio 1 N aquoso foram adicionados a estecom agitação sob esfriamento com gelo, seguidos pela agitação por 15minutos na mesma temperatura. Agua foi adicionada à solução de reação e amistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comágua e secada em sulfato de magnésio anidro, seguida pela concentração sobpressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gelde sílica (solvente; hexano: acetato de etila = 1:3) para dar 105 mg docomposto título como uma substância amorfa (rendimento: 89%).Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,64 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,04 - 6,95 (2H,m), 6,93 (0,4H, s), 6,72 (0,6H, s), 4,49 - 4,33 (2,4H, m), 4,32 - 4,26 (0,6H,m), 4,25 - 4,07 (2H, m), 3,93 - 3,70 (4H, m), 2,69 - 2,58 (0,4H, m), 2,58 -2,35 (3,6H, m), 2,24 - 2,09 (1Η, m), 1,99 - 1,91 (0,6Η, m), 1,90 - 1,83 (0,4Η,m), 1,27 (3Η, t, J = 7 Hz).
Exemplo 20
(2R)-8-[N,-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2-(( 1R)-1,2-diidroxietil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-390)
<formula>formula see original document page 169</formula>
300 mg (0,71 mmol) de 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-3,3-dimetóxi-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila obtidos noExemplo (16a) e 436 mg (1,42 mmol) de (4R,5R)-2,2-dimetil-4,5-bis[(trimetilsilil)óxi]metil[l,3]dioxolano foram dissolvidos em 12 ml dediclorometano e 26 μΐ (0,142 mmol) de trifluorometanossulfonato detrimetilsilila foram adicionados a este com agitação sob esfriamento comgelo, seguidos pela agitação por 90 horas na temperatura ambiente. Hidrogenocarbonato de sódio saturado aquoso foi adicionado à solução de reação e amistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada comágua e secada em sulfato de magnésio anidro, seguida pela concentração sobpressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gelde sílica (solvente; hexano: acetato de etila = 4:1) para dar 90 mg de (2R)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil]-2-((4R)-2,2-dimetila[l,3]dioxolan-4-il)-l,4-dioxaespiro[4,5] dec-6-eno-7-carboxilato de etila como uma substânciaamorfa (rendimento: 24%).
Subseqüentemente, a 85 mg (0,163 mmol) deste compostoforam adicionados 4 ml de uma mistura de ácido acético-água (1:1), seguidospela agitação durante a noite na temperatura ambiente. A solução de reaçãofoi neutralizada com adição de hidrogeno carbonato de sódio saturado aquosoe a mistura foi depois extraída com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com água e secada em sulfato de magnésio anidro, seguida pelaconcentração sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografiade coluna em gel de sílica (solvente; acetato de etila sozinha) para dar 46 mgdo composto título como uma substância amorfa (rendimento: 59%).Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,69 - 7,64 (1H, m), 7,19 - 7,15 (1H, m), 7,06 - 6,98 (2H, m), 6,89 - 6,80 (1H,m), 4,43 - 4,41 (1H, m), 4,38 - 4,08 (4H, m), 4,03 - 3,95 (0,7H, m), 3,86(0,3H, t, J = 8 Hz), 3,77 - 3,63 (3H, m), 2,67 - 2,37 (3H, m), 2,22 - 1,84 (3H,m), 1,30- 1,25 (3H,m).
Exemplo 21
(2R)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2-((2R)-l,2,3-triidroxipropil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemploNo. 1-394)
547 mg (1,07 mmol) de 1,3,4,5,7-penta-O-trimetilsilil-Darabitol obtido no Exemplo de Referência 2 foram dissolvidos em 3 ml denitrometano, à solução resultante foram adicionados 13 μΐ (0,007 mmol) detrifluorometanossulfonato de trimetilsilia e foram depois adicionados 300 mg(0,71 mmol) de 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil]-3,3-dimetóxi-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila obtidos no Exemplo (16a) com agitação sobesfriamento com gelo, seguidos pela agitação por 1 hora na mesmatemperatura. Um hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso foiadicionado à solução de reação e a mistura foi extraída com diclorometano. Acamada orgânica foi lavada com água e secada em sulfato de magnésioanidro, seguida pela concentração sob pressão reduzida. O resíduo foisubmetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente; acetato deetila sozinha) para dar 151 mg do composto título como uma substânciaamorfa (rendimento: 42%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm:
7,66 (1H, dd, J = 9 Hz5 5 Hz), 7,19 - 7,15 (1H, m), 7,10 - 6,99 (2H, m), 6,86(0,5H, s), 6,82 - 6,80 (0,5H, m), 4,42 - 4,39 (1H, m), 4,28 - 3,65 (9H, m), 3,20- 1,40 (3H, br), 2,57 - 2,43 (2H, m), 2,23 - 2,09 (1H, m), 1,92 - 1,82 (1H, m),1,29- 1,25 (3H, m).
Exemplo 22
(2R)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2-((lS,2R,3R)-l,2,3,4-tetraidroxibutil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila(Composto de exemplo No. 1-398)
<formula>formula see original document page 171</formula>
200 mg (0,47 mmol) de 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-3,3-dimetóxi-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila obtidos noExemplo (16a) e 434 mg (0,71 mmol) de 1,2,3,4,5,6-hexa-O-trimetilsilil-D-manitol foram dissolvidos em 4 ml de diclorometano, à solução resultanteforam adicionados seqüencialmente 0,12 ml (0,47 mmol) deisopropoxitrimetilsilano e 4 μΐ (0,024 mmol) de trifluorometano-sulfonato detrimetilsilila com agitação sob esfriamento com gelo, seguidos pela agitaçãodurante a noite na temperatura ambiente. Hidrogeno carbonato de sódiosaturado aquoso foi adicionado à solução de reação e a mistura foi extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada emsulfato de magnésio anidro, seguida pela concentração sob pressão reduzida.O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente;diclorometano: metanol = 10:1) para dar 130 mg do composto título comouma substância amorfa (rendimento: 51%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,62 (1Η, dd, J = 9 Hz3 5 Hz), 7,22 - 7,12 (2Η, m), 7,04 - 6,96 (1Η, m), 6,88 -6,84 (0,2H, m), 6,80 - 6,77 (0,4Η, m), 6,76 (0,4Η, s), 4,41 - 4,31 (1Η, m),4,25 - 4,03 (4Η, m), 3,98 - 3,63 (6Η, m), 2,54 - 2,41 (2Η, m), 2,22 - 2,08 (1Η,m), 1,92 - 1,81 (1Η, m), 1,26 (3Η, t, J = 7 Hz).
Exemplo 23
(2R,3R)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis ((1R)-1,2-diidroxietil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Compostode exemplo No. 1-386)
<formula>formula see original document page 172</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplo 19, 1,6-di-Obenzoil-2,3,4,5-tetra-O-trimetilsilil-D-manitol obtido no Exemplo de Referência 3 foiusado no lugar de l,4-di-0-benzoil-2,3-di-0-trimetil-silil-meso-eritritol paradar o composto título como um pó branco (rendimento: 11%).Ponto de fusão: 55 a 56°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,65 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,20 - 7,13 (2H, m), 7,06 - 7,00 (1H, m), 6,80(0,5H, s), 6,78 (0,5H, s), 4,38 (1H, d, J = 5 Hz), 4,26 - 4,00 (5H, m), 3,98 -3,88 (1,5H, m), 3,87 - 3,65 (5,5H, m), 2,78 - 2,56 (2H, m), 2,55 - 2,40 (2H,m), 2,23 - 2,09 (1H, m), 1,92 - 1,80 (1H, m), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 24
9-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-3-hidróxi-l,5-dioxaespiro[5,5]undec-7-eno-8-carboxilato de etila (composto de exemplo No. 1-418)
<formula>formula see original document page 172</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplo 19, adamantan-1-carboxilato de 2-trimetilsililóxi-l-trimetilsililoximetiletila obtido no Exemplode Referência 4 foi usado no lugar de l,4-di-0-benzoil-2,3-di-0-trimetilsilil-meso-eritritol para dar o composto título como uma substância amorfa(rendimento: 17%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,69 - 7,64 (1H, m), 7,52 - 7,51 (0,5H, m), 7,18 - 7,15 (1H, m), 7,08 - 6,99(2,5H, m), 4,45 - 4,42 (1H, m), 4,31 - 4,05 (4H, m), 3,88 - 3,74 (2H, m), 3,72- 3,63 (1H, m), 2,78 - 2,52 (1H, br), 2,48 - 1,97 (4H, m), 1,31 - 1,26 (3H, m).Exemplo 25
12-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,4,8,5-tetraoxa-dispiro[5,2,5,2]hexadec-10-eno-l 1-carboxilato de etila(Composto de exemplo No. 1-434)
sulfamoil]-3-oxo-1-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila obtidos no Exemplo 7e 156 mg (0,532 mmol) de 5,5-bis[(trimetilsilil)óxi] metil[l,3]dioxano foramdissolvidos em 2 ml de diclorometano e 10 μΐ (0,053 mmol) detrifluorometanossulfonato de trimetilsilia foram adicionados a este a -78°C,seguidos pela agitação por 30 minutos na mesma temperatura e depois por 2horas na temperatura ambiente. Hidrogeno carbonato de sódio saturadoaquoso foi adicionado à solução de reação e a mistura foi extraída comdiclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e secada em sulfatode magnésio anidro, seguida pela concentração sob pressão reduzida. Oresíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente;hexano: acetato de etila = 2:1) e o sólido resultante foi ainda lavado com éterisopropílico para dar 49 mg do composto título como um pó branco(rendimento: 52%).
<formula>formula see original document page 173</formula>
100 mg (0,266 mmol) de 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)Ponto de fusão: 156 - 157°CEspectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,66 (1H, dd, J = 9 Hz5 5 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,05 - 6,98 (2H,m), 4,83 (1H, d, J = 6 Hz), 4,78 (1H, d, J = 6 Hz), 4,44 - 4,42 (1H, m), 4,29 -4,14 (2H, m), 3,87 - 3,70 (8H, m), 2,44 - 2,38 (1H, m), 2,32 - 2,24 (1H, m),2,18 - 2,08 (2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 26
3-acetilamino-9-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,5-dioxaespiro[5,5]undec-7-eno-8-carboxilato de etila (Composto de exemploNo. 1-422)
<formula>formula see original document page 174</formula>
500 mg (1,19 mmol) de 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-3,3-dimetóxi-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila obtidos noExemplo (16a) e 205 mg (1,54 mmol) de N-(2-hidróxi-l-hidróxi-metiletil)acetamida foram dissolvidos em 20 ml de diclorometano e 0,84 ml(4,74 mmoles) de isopropoxitrimetilsilano e 43 μΐ (0,24 mmol) de15 trifluorometanossulfonato de trimetilsilia foram adicionados seqüencialmentecom agitação sob esfriamento com gelo, seguidos pela agitação por 30minutos na mesma temperatura e ainda por 66 horas na temperatura ambiente.Hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso foi adicionado à solução dereação e a mistura foi extraída com dicloro-metano. A camada orgânica foilavada com água e secada em sulfato de magnésio anidro, seguida pelaconcentração sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografiade coluna em gel de sílica (solvente; acetato de etila: metanol = 39:1) para dar288 mg do composto título como uma substância amorfa (rendimento: 50%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,66 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,62 - 7,60 (0,5H, m), 7,17 (1H, dd, J = 8 Hz, 3Hz), 7,05 - 6,99 (2H, m), 6,93 - 6,91 (0,5H, m), 6,35 (1H, br.d, J = 8 Hz), 4,46- 4,42 (1H, m), 4,35 - 4,11 (4H, m), 4,03 - 3,95 (1H, m), 3,82 - 3,70 (2H, m),2,60 - 2,55 (0,5H, m), 2,48 - 2,01 (3Η, m), 2,06 (3Η, s), 1,95 - 1,90 (0,5Η, m),1,30 (3Η, t, J = 7 Hz).
Exemplo 27
9-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-3,3-bis(hidroximetil) -1,5-dioxaespiro[5,51undec-7-eno-8-carboxilato de etila (Composto de exemploNo. 1-430)
<formula>formula see original document page 175</formula>
500 mg (1,19 mmol) de 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-3,3-dimetóxi-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila obtidos noExemplo (16a) e 1,0 g (2,38 mmol) de l,3-bis[(trimetilsilil)óxi]-2,2-bis[(trimetilsilil)óxi]metilpropano foram dissolvidos em 10 ml dediclorometano e 10 μl (0,06 mmol) de trifluorometanossulfonato detrimetilsilia foram adicionados a este com agitação sob esfriamento com gelo,seguidos pela agitação por 2 horas na mesma temperatura. Água foiadicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com água e secada em sulfato de magnésioanidro, seguida pela concentração sob pressão reduzida. O resíduo foisubmetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente; acetato deetila sozinha) para dar 510 mg do composto título como uma substânciaamorfa (rendimento: 87%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,66 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,28 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,11(1H, s), 7,07 - 6,98 (1H, m), 4,42 (1H, d, J - 4 Hz), 4,30 - 4,10 (2H, m), 3,92 -3,68 (8H, m), 2,54 - 2,36 (3H, m), 2,34 - 2,23 (1H, m), 2,21 - 2,07 (2H, m),1,28 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 28
9-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,5-dioxaespiro[5,5] undec-7-eno-3,3,8-tricarboxilato de trietila (Composto de exemplo No. 1-438)
<formula>formula see original document page 176</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplo 27, 2,2-bis-[(trimetilsilil)óxi]metilmalonato de dietila obtido no Exemplo de Referência 5bis[(trimetilsilil)óxi]metilpropano para dar o composto título como umasubstância amorfa (rendimento: 42%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,65 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,23 - 7,21 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8 Hz, 3Hz), 7,04 - 6,99 (1H, m), 6,97 (1H, s), 4,43 - 4,36 (3H, m), 4,31 - 4,13 (8H,m), 2,44 - 2,37 (1H, m), 2,33 - 2,25 (1H, m), 2,19 - 2,06 (2H, m), 1,283 (3H,t, J = 7 Hz), 1,280 (6H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 29
6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]espiro[2,5]oct-4-eno-5-carboxilato deetila (Composto de exemplo No. 1-355)
(29a) 3-[l-(2-etoxicarboniletil)ciclopropil]propionato de etila24,5 ml (24,5 mmoles) de solução de dietil zinco 1 N/hexanoforam adicionados a 30 ml de diclorometano e depois uma solução de 1,89 ml(24,5 mmoles) de ácido trifluoroacético em 10 ml de diclorometano foramadicionados com agitação sob esfriamento com gelo. A solução de reação foiagitada por 20 minutos na mesma temperatura, depois uma solução de 1,97 ml(24,5 mmoles) de diiodometano em 10 ml de diclorometano foi adicionada eagitada por 20 minutos e 1,40 g (6,13 mmoles) de uma solução de 4-metileno-heptanodicarboxilato de dietila (composto descrito no J.A.C.S. 107, 13, 3981-3997 (1985)) em 10 ml de diclorometano foram ainda adicionados. Depois afoi usado no lugar de l,3-bis[(trimetilsilil)óxi]-2,2-solução de reação foi agitada por 6 horas na temperatura ambiente, águagelada foi adicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetatode etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada em sulfato demagnésio anidro, seguida pela concentração sob pressão reduzida. O resíduofoi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente; hexano:acetato de etila = 5:1) para dar 1,48 g do composto título como um óleomarrom (rendimento: 99%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 3,37 - 2,31 (4H, m), 1,60 - 1,53 (4H, m), 1,25 (6H, t, J=7 Hz), 0,31 (4H, s).
(29b) 6-hidroxispiro[2,5]oct-5-eno-5-carboxilato de etila
1,46 g (6,03 mmoles) de 3-[l-(2- etoxicarboniletil)ciclo-propiljpropionato de etila obtido na (29a) foi dissolvido em 60 ml detetraidrofurano e 1,35 g (12,1 mmoles) de t-butóxido de potássio foramadicionados a este, seguidos pela agitação por 1 hora na temperaturaambiente. A solução de reação foi esfriada com gelo e feita ácida pela adiçãode ácido clorídrico INea mistura foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com água e secada em sulfato de magnésioanidro, seguida pela concentração sob pressão reduzida. O resíduo foisubmetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente; acetato deetila sozinha) para dar 1,05 g do composto título como um óleo amarelo(rendimento: 89%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
12,23 (0,7H, s), 4,26 - 4,09 (2H, m), 3,50 (0,3H, dd, J = 10Hz, 6 Hz), 2,57 -2,42 (0,7H, m), 2,36 (2H, t, J = 6 Hz), 2,03 - 1,94 (0,3H, m), 1,66 - 1,52 (1H,m), 1,48 (2H, t, J = 6 Hz), 1,28 (3H, J = 7 Hz), 0,60 - 0,30 (4H, m).(29c) 6-trifluorometanossulfoniloxispiro[2,5]oct-5-eno-5-carboxilato de etila
1,05 g (5,35 mmoles) de 6-hidroxispiro[2,5]oct5-eno-5-carboxilato de etila etila obtido na (29b) foi dissolvido em 30 ml de dicloro-metano e 0,99 ml (5,89 mmoles) de diisopropiletilmina e 1,40 ml (8,03mmoles) de anidrido trifluorometanossulfônico foi adicionadoseqüencialmente com agitação a -78°C. Depois a solução de reação foiagitada por 3 horas na mesma temperatura, a mesma foi aquecida natemperatura ambiente. A solução de reação foi purificada em hidrogenocarbonato de sódio saturado aquoso e a mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com água e secada em sulfato demagnésio anidro, seguida pela concentração sob pressão reduzida. O resíduofoi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente; acetato deetila sozinha) para dar 1,56 g do composto título como um óleo marrom(rendimento: 89%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
4,26 (2H, q, J = 7 Hz), 2,57 - 2,46 (2H, m), 2,35 - 2,29 (2H, m), 1,60 - 1,53(2H, m), 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 0,49 - 0,40 (4H, m).
(29d) 6-mercaptospiro[2,5]oct-5-eno-5-carboxilato de etila
Seguindo o processo descrito no Exemplo (la), 6-trifluoro-metanossulfoniloxispiro[2,5]oct-5-eno-5-carboxilato de etila obtido na (29c)foi usado no lugar de 8-trifluorometanossulfonilóxi-l,4-dioxaespiro [4,5]dec-7-eno-7-carboxilato de etila para dar 6-acetilsulfanilspiro[2,5] oct-5-eno-5-carboxilato de etila como um óleo amarelo claro (rendimento: 58%).
Subseqüentemente, 700 mg (2,75 mmoles) deste compostoforam dissolvidos em 14 ml de etanol e 2,75 ml (11 mmoles) de soluçãocloreto de hidrogênio 4 N/dioxano foram adicionados a este com agitação sobesfriamento com gelo, seguidos pela agitação por 4 horas na temperaturaambiente. A solução de reação foi concentrado sob pressão reduzida e oresíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente;hexano: acetato de etila =10:1), para dar 300 mg do composto título como umóleo amarelo claro (rendimento: 51%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:4,19 (2Η, q, J = 7 Hz), 4,12 (1H, s), 2,57 (2H, t, J = 6 Hz), 2,22 - 2,18 (2H,m), 1,46 (2H, t, J = 6 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 0,40 - 0,33 (4H, m).(29e) 6-(clorossulfonil)espiro[2,5]oct-5-eno-5-carboxilato de etila
7 ml de ácido acético foram adicionados a 651 mg (4,23mmoles) de perborato de sódio tetraidratado, a mistura foi aquecida a 50°C euma solução de 300 mg (1,41 mmol) de 6-mercaptospiro[2,5]oct-5-eno-5-carboxilato de etila obtida na (29d) em 3 ml de ácido acético foramadicionados a esta, seguida pela agitação por 2 horas na mesma temperatura eainda por 3 horas a 80°C. A solução de reação foi esfriada até a temperaturaambiente e concentrada sob pressão reduzida. 5 ml cloreto de tionila foiadicionado ao resíduo e a mistura foi aquecida sob refluxo por 2 horas. Asolução de reação foi esfriada até a temperatura ambiente novamente econcentrada sob pressão reduzida. Água gelada foi adicionada ao resíduo e amistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comágua e secada em sulfato de magnésio anidro, seguida pela concentração sobpressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gelde sílica (solvente; hexano: acetato de etila = 5:1 para dar 195 mg docomposto título como um óleo incolor (rendimento: 50%).Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
4,28 (2H, q, J = 7 Hz), 2,77 - 2,69 (2H, m), 2,43 - 2,38 (2H, m), 1,62 (2H, t, J= 6 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7 Hz), 0,52 - 0,46 (4H, m).(29f) 6-[B-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]espiro[2,5]oct-4-eno-5-carboxilatode etila
Seguindo o processo descrito no Exemplo (ld), 6-(clorossulfonil)espiro[2,5]oct-5-eno-5-carboxilato de etila obtido na (29e) foiusado no lugar de 8-clorossulfonil-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto título como um pó branco(rendimento: 17%).
Ponto de fusão: 125 a 126°CEspectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,69 (1H, dd, J = 9 Hz3 5 Hz), 7,13 (1H, dd, J - 8 Hz, 3 Hz), 7,03 - 6,96 (2H,m), 6,58 (1H, s), 4,53 (1H, d, J = 5 Hz), 4,20 - 4,04 (2H, m), 2,62 - 2,50 (2H,m), 1,98 - 1,85 (1H, m), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,22 - 1,13 (1H, m), 1,09 -0,99 (2H, m), 0,93 - 0,80 (2H, m).
Exemplo 30
8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l-oxaspiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (diastereômero de polaridade baixa), (diastereômero depolaridade alta) (Composto de exemplo No. 1-362)
<formula>formula see original document page 180</formula>
(30a) 7-(l,3-Dioxan-2-il)-5-[2-(l,3-dioxan-2-il)etil]heptano-l,5-diol
430 mg (5 mmoles) de γ-butirolactona foram dissolvidos em10 ml de tetraidrofurano e 22 ml (11 mmoles) de solução 0,5 M de brometode (l,3-dioxan-2-iletil)magnésio/tetraidrofurano foram adicionados a estacom agitação sob esfriamento com gelo, seguida pela agitação por 3 horas a5 O0C. Depois a solução de reação foi esfriada com gelo, cloreto de amôniosaturado aquoso foi adicionado e a mistura foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com água e secada em sulfato de magnésioanidro, seguida pela concentração sob pressão reduzida. O resíduo foisubmetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente; acetato deetila: etanol = 10:1) para dar 880 mg do composto título como um óleoincolor (rendimento: 55%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
4,51 (2H, t, J = 5 Hz), 4,08 (4H, dd, J = 10Hz, 4Hz), 3,79 - 3,70 (4H, m), 3,61(2H, t, J = 6 Hz), 2,13 - 2,00 (2H, m), 1,68 - 1,56 (12H, m), 1,55 - 1,49 (2H,m), 1,37- 1,29 (2H,m).
(30b) 2-(2-{2-[2-(l,3-dioxan-2-il)etil]tetraidrofurano2-illetil)-l,3-dioxano
2,60 g (8,17 mmoles) de 7-(l,3-dioxan-2-il)-5-[2-(l,3-dioxan-2-il)etil]heptano-1,5-diol obtidos em (30a) foram dissolvidos em 45 ml ofpiridina e uma solução de 1,64 g (8,58 mmol) de cloreto de p-toluenossulfonila em 15 ml de piridina foi adicionada a este com agitação sobesfriamento com gelo, seguida pela agitação por 1 hora na mesma temperaturae ainda por 3 horas na temperatura ambiente. Água foi adicionada à soluçãode reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com água e secada em sulfato de magnésio anidro, seguida pelaconcentração sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografiade coluna em gel de sílica (solvente; hexano: acetato de etila =1:1) para dar1,31 g do composto título como um óleo incolor (rendimento: 53%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
4,50 (2H, t, J = 5 Hz), 4,09 (2H, dd, J = 11 Hz, 5 Hz), 3,83 - 3,68 (6H, m),2,15 - 1,99 (2H, m), 1,92 - 1,82 (2H, m), 1,73 - 1,48 (12H, m), 1,38 - 1,29(2H, m).
(30c) 3-[2-(2-etoxicarboniletil)tetraidrofurano-2-il]-propionato de etila
1,31 g (43,6 mmoles) de 2-(2-(2-[2-(l,3-dioxan-2-il)etil]tetraidrofurano-2-il} etil)-1,3 -dioxano obtido em (30b) foi dissolvido em15 ml de acetona e 16,3 ml (43,6 mmoles) de reagente de Jones foi adicionadoa este com agitação sob esfriamento com gelo, seguido pela agitação por 3horas na temperatura ambiente. A solução de reação foi esfriada com gelo edepois a reação foi terminada pela adição de álcool isopropílico. Água foiadicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com água e secada em sulfato de magnésioanidro, seguida pela concentração sob pressão reduzida. O resíduo foidissolvido em 15 ml de etanol e 0,76 ml (10,5 mmoles) de cloreto de tionilafoi adicionado, seguido pela agitação durante a noite na temperaturaambiente. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e oresíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente;hexano: acetato de etila =1:1) para dar 610 mg do composto título como umóleo amarelo (rendimento: 51%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHzj CDCl3) δ ppm:
4,13 (4H, q, J = 7 Hz), 3,78 (2H, t, J = 7 Hz), 2,37 - 2,31 (4H, m), 1,95 - 1,87(2H, m), 1,86 - 1,79 (4H, m), 1,71 (2H, t, J = 7 Hz), 1,26 (6H, t, J = 7 Hz).39d) 8-oxo-l-oxaspiro[4,5]decano-7-carboxilato de etila610 mg (2,24 mmoles) de 3-[2-(2- etoxicarboniletil)tetraidrofurano-2-il]propionato de etila obtidos em (30c) foram dissolvidosem 18 ml de tetraidrofiirano e 503 mg (4,48 mmoles) de t-butóxido depotássio foram adicionados a este, seguidos pelo aquecimento sob refluxo por1 hora. Depois a solução de reação foi esfriada com gelo, a solução de reaçãofoi feita ácida pela adição de ácido clorídrico INea mistura foi extraída comacetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada em sulfatode magnésio anidro, seguida pela concentração sob pressão reduzida. Oresíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente;hexano: acetato de etila = 2:1) para dar 340 mg do composto título como umóleo incolor (rendimento: 67%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
12,24 (1H, s), 4,26 - 4,12 (2H, m), 3,96 - 3,79 (2H, m), 2,63 - 2,47 (1H, m),2,43 - 2,12 (3H, m), 2,05 - 1,86 (2H, m), 1,86 - 1,60 (4H, m), 1,30 (3H, t, J =7 Hz).
(3 Oe) 8-trifluorometanossulfonilóxi-l-oxaspiro[4,5]dec-7-eno-7-carboxilatode etila
A uma suspensão de 72 mg de 55% de hidreto de sódio (1,65mmol)/3 ml de diclorometano, foi adicionada uma solução de 340 mg (1,50mmol) de 8-oxo-l-oxaspiro[4,5]decano-7-carboxilato de etila obtida em (29d)em 4 ml de diclorometano com agitação sob esfriamento com gelo, seguidopela agitação por 1 hora na mesma temperatura. Subseqüentemente, a soluçãode reação foi esfriada a -78°C e 0,28 ml (1,65 mmol) de anidridotrifluorometanossulfônico foi adicionado a esta. A mistura foi agitada por 1hora na mesma temperatura e depois aquecida até a temperatura ambiente.Depois água gelada foi adicionada à solução de reação para terminar a reação,a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comágua e secada em sulfato de magnésio anidro, seguida pela concentração sobpressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna em gelde sílica (solvente; acetato de etila sozinha) para dar 480 mg do compostotítulo como um óleo amarelo claro (rendimento: 89%).Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
4,26 (2H, q, J = 7 Hz), 3,92-3,81 (2H, m), 2,74 - 2,63 (1H, m), 2,62 - 2,48(2H, m), 2,45 - 2,34 (1H, m), 2,04 - 1,68 (6H, m), 1,32 (3H, t, J = 7 Hz).(30f) 8-acetiltio-l-oxaspiro[4,5]dec-7-eno-7-carboxilato de etila
Seguindo o processo descrito no Exemplo (la), 8-trifluoro-metanossulfonilóxi-l-oxaspiro[4,5]dec-7-eno-7-carboxilato de etila obtido em(3 Oe) foi usado no lugar de 8-trifluorometanossulfonilóxi-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto títulocomo um óleo amarelo (rendimento: 32%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
4,18 (2H, q, J = 7 Hz), 3,91 - 3,83 (2H, m), 2,65 - 2,60 (1H, m), 2,60 - 2,51(2H, m), 2,40 - 2,35 (1H, m), 2,32 (2,6H, s), 2,29 (0,4H, s), 2,00 - 1,93 (2H,m), 1,87 - 1,67 (4H, m), 1,28 (3H, t, J= 7 Hz).
(30g) 8-mercapto-l-oxaspiro[4,5]dec-7-eno-7-carboxilato de etila120 mg (0,42 mmol) de 8-acetiltio-l-oxaspiro[4,5]dec-7-eno-7-carboxilato de etila obtidos em (3 Of) foram dissolvidos em 3 ml de etanol e1 ml (4 mmoles) de solução de cloreto de hidrogênio 4 N/dioxano foiadicionado a este, seguido pela agitação por 4 horas na temperatura ambiente.
A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foisubmetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente; hexano:acetato de etila = 3:1) para dar 100 mg do composto título como um óleoamarelo claro (98% rendimento).Espectro de 1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm:
4,24 - 4,16 (2H, m), 4,12 (1H, s), 3,91 - 3,80 (2H, m), 2,84 - 2,71 (1H, m),2,52 - 2,34 (3H, m), 2,01 - 1,90 (2H, m), 1,82 - 1,58 (4H, m), 1,23 (3H, t, J =7 Hz).
(30h) 8-dorossulfonil-l-oxaspiro[4,5]dec-7-eno-7-carboxilato de etila
100 mg (0,41 mmol) de 8-mercapto-l-oxaspiro[4,5]dec-7-eno-7-carboxilato de etila obtidos na (3Of) foram dissolvidos em 4 ml da misturade solução de ácido acético e água (ácido acético: água = 1:1) e gás cloro foisoprado na solução de reação com agitação sob esfriamento com gelo por 15minutos. Água gelada foi adicionada à solução de reação e a mistura foiextraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água esecada em sulfato de sódio anidro, seguida pela concentração sob pressãoreduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica(solvente; hexano: acetato de etila = 3:1) para dar 108 mg do composto títulocomo um óleo incolor (rendimento: 85%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
4,28 (2H, q, J = 7 Hz), 3,88 (2H, t, J = 7 Hz), 2,92 - 2,81 (1H, m), 2,77 - 2,66(1H, m), 1,58 (2H, m), 2,06 - 1,89 (3H, m), 1,80 (2H, t, 7 Hz), 1,77 - 1,67(1H, m), 1,34 (3H, t, J = 7 Hz).
(30i) 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l-oxaspiro[4,5] dec-6-eno-7-carboxilato de etila (diastereômero de polaridade baixa), (diastereômero depolaridade alta)
A uma solução de 57 mg (0,39 mmol) de 2-cloro-4-fluoroanilina e 0,05 ml (0,39 mmol) de trietilamina em 1 ml de acetato deetila, foi adicionada às gotas uma solução de 108 mg (0,35 mmol) de 8-clorossulfonil-l-oxaspiro[4,5]dec-7-eno-7-carboxilato de etila obtida em(29h) em 2 ml de acetato de etila com agitação sob esfriamento com gelo,seguido pela agitação durante a noite na temperatura ambiente. Água foiadicionada à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com água e secada em sulfato de magnésioanidro, seguida pela concentração sob pressão reduzida. O resíduo foisubmetido à cromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente; hexano:acetato de etila = 3:1) para dar 12 mg de diastereômero de polaridade baixa docomposto título como um pó branco e 20 mg de diastereômero de polaridadealta do composto título como uma substância amorfa (rendimento: 8%, 14%).(Diastereômero de polaridade baixa)Ponto de fusão: 112 a 114°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm:7,65 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,04 - 6,97 (1H,m), 6,95 (1H, s), 6,90 (1H, 5), 4,45 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 4,22 - 4,10 (2H,m), 3,96 - 3,88 (1H, m), 3,86 - 3,79 (1H, m), 2,41 - 2,33 (1H, m), 2,29 - 2,18(1H, m), 2,13 - 2,01 (4H, m), 1,94 - 1,79 (2H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz).(Diastereômero de polaridade alta)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,66 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,04 - 6,96 (2H,m), 6,95 (1H, s), 4,36 (1H, d, J = 9 Hz), 4,22 - 4,10 (2H, m), 4,03 - 3,96 (1H,m), 3,93 - 3,85 (1H, m), 2,56 - 2,48 (1H, m), 2,40 - 2,29 (1H, m), 2,06 - 1,63(6H, m), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 31
6- [N-( 1 H-pirrol-1 -il)sulfamoil]-1 -ciclo-hexeno-1 -carboxilato de etila(Composto de exemplo No. 1-1057)
<formula>formula see original document page 185</formula>
A uma solução de 1,0 g (12,18 mmoles) de 1 H-pirrol-1-ilamina e 1,8 ml (13,40 mmoles) de trietilamina em 60 ml de acetato de etilafoi adicionada às gotas uma solução de 3,6 g (12,18 mmoles) de 2-clorossulfonil-1 -ciclo-hexeno-1 -carboxilato de etila (composto divulgado norelatório descritivo do Pedido de Patente Japonês (Kokai) N2 2000-178246)em 12 ml de acetato de etila com agitação sob esfriamento com gelo, seguidosolução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água e secada em sulfato de magnésio anidro,seguida pela concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido àcromatografia de coluna em gel de sílica (solvente; hexano: acetato de etila =3:1) e o sólido resultante foi ainda lavado com éter isopropílico para dar 1,9 gdo composto título como um pó branco (rendimento: 52%).
Ponto de fusão: 85 a 86°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,15 (1H, s), 7,44 - 7,42 (1H, m), 7,02 (2H, t, J = 2 Hz), 6,17 (2H, t, J = 2 Hz),4,57 - 4,56 (1H, m), 4,29 (2H, q, J = 7 Hz), 2,52 - 2,46 (2H, m), 2,32 - 2,23(1H, m), 1,93 - 1,66 (3H, m), 1,34 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 32
6-[N-(2-metil-lH-pirrol-l-il)sulfamoil]-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila(Composto de exemplo No. 1-1176)
<formula>formula see original document page 186</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplo 31, 2-metil-lH-pirrol-l-ilamina foi usado no lugar de ΙΗ-pirrol-l-ilamina para dar ocomposto título como um pó branco (rendimento: 32%). Ponto de fusão: 100a IOl0C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,95 (1H, s), 7,43 - 7,39 (1H, m), 7,03 - 6,99 (1H, m), 6,07 (1H, t, J = 4 Hz),5,88 - 5,84 (1H, m), 4,60 - 4,55 (1H, m), 4,26 (2H, q, J = 7 Hz), 2,56 - 2,43(2H, m), 2,34 - 2,20 (1H, m), 2,29 (3H, s), 1,95 - 1,66 (3H, m), 1,33 (3H, t, J=7 Hz).
(Exemplo 33)
6-[N-(2-etila-1 H-pirrol-1 -il)sulfamoil]-1 -ciclo-hexeno-1 -carboxilato de etilapela agitação durante a noite na temperatura ambiente. Agua foi adicionada à(Composto de exemplo No. 1-1193)
<formula>formula see original document page 187</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplo 31, 2-etila-lH-pirrol-l-ilamina foi usado no lugar de lH-pirrol-l-ilamina para dar ocomposto título como um pó branco (rendimento: 51%). Ponto de fusão: 77 a 78°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm:
7,97 (1H, s), 7,46 - 7,41 (1H, m), 7,04 - 7,01 (1H, m), 6,13 (1H, t, J - 4 Hz),5,92 - 5,87 (1H, m), 4,62 - 4,57 (1H, m), 4,28 (2H, q, J = 7 Hz), 2,79 - 2,64(2H, m), 2,58 - 2,42 (2H, m), 2,35 - 2,21 (1H, m), 1,95 - 1,65 (3H, m), 1,33(3H,t, J = 7 Hz), 1,24 (3H,t, J = 8 Hz).
Exemplo 34
6-[N-(2-propil-1 H-pirrol-1 -il)sulfamoil]-1 -ciclo-hexeno-1 -carboxilato de etila(Composto de exemplo No. 1-1210)
<formula>formula see original document page 187</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplo 31, 2-propil- 1H-pirrol-l-ilamina foi usado no lugar de 1 H-pirrol-1-ilamina para dar ocomposto título como um pó branco (rendimento: 31%).
Ponto de fusão: 66 a 68°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,97 (1H, s), 7,46 - 7,41 (1H, m), 7,04 - 7,01 (1H, m), 6,12 (1H, t, J = 3 Hz),5,92 - 5,87 (1H, m), 4,62 - 4,57 (1H, m), 4,27 (2H, q, J = 7 Hz), 2,73 - 2,62(2H, m), 2,57 - 2,43 (2H, m), 2,34 - 2,21 (1H, m), 1,95 - 1,63 (5H, m), 1,33(3H, t, J = 7 Hz), 0,99 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 35
6-[N-(2-butil-l H-pirrol-l-il)sulfamoil]-l-ciclo-hexeno-1- carboxilato de etila(Composto de exemplo No. 1-1227)<formula>formula see original document page 188</formula>
Seguindo ο processo descrito no Exemplo 31, 2-butil-lH-pirrol-l-ilamina foi usado no lugar de lH-pirrol-l-ilamina para dar ocomposto título como um pó branco (rendimento: 26%).
Ponto de fusão: 49 a 5O0C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,94 (1H, s), 7,43 - 7,39 (1H, m), 7,01 - 6,98 (1H, m), 6,11 - 6,08 (1H, m),5,89 - 5,85 (1H, m), 4,60 - 4,55 (1H, m), 4,26 (2H, q, J = 7 Hz), 2,71 - 2,65(2H, m), 2,56 - 2,43 (2H, m), 2,33 - 2,20 (1H, m), 1,94 - 1,57 (5H, m), 1,45 -1,35 (2H, m), 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 0,93 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 36
6-[N-(2-pentil-1 H-pirrol-1 -il)sulfamoil]-1 -ciclo-hexeno-1 -carboxilato de etila(Composto de exemplo No. 1-1244)
<formula>formula see original document page 188</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplo 31, 2-pentil-lH-pirrol-l-ilamina obtido no Exemplo de Referência 6 foi usado no lugar de IH-pirrol-l-ilamina para dar o composto título como um pó branco (rendimento:33%).
Ponto de fusão: 60 a 61°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,96 (1H, s), 7,46 - 7,41 (1H, m), 7,04 - 7,00 (1H, m), 6,12 (1H, t, J = 3 Hz),20 5,92 - 5,86 (1H, m), 4,62 - 4,56 (1H, m), 4,28 (2H, q, J = 7 Hz), 2,72 - 2,65(2H, m), 2,57 - 2,44 (2H, m), 2,34 - 2,21 (1H, m), 1,95 - 1,59 (5H, m), 1,42 -1,29 (4H,m), 1,34 (3H, t, J = 7 Hz), 0,89 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 37
6-[N-(2-hexil-1 H-pirrol-1 -il)sulfamoil]-1 -ciclo-hexeno-1 -carboxilato de etila(Composto de exemplo No. 1-1261)<formula>formula see original document page 189</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplo 31, 2-hexil-lH-pirrol-l-ilamina obtido no Exemplo de Referência 7 foi usado no lugar de IH-pirrol-l-ilamina para dar o composto título como um óleo amarelo(rendimento: 46%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm:
7,93 (1H, s), 7,43 - 7,39 (1H, m), 7,01 - 6,98 (1H, m), 6,12 - 6,08 (1H, m),5,89 - 5,85 (1H, m), 4,60 - 4,55 (1H, m), 4,27 (2H, q, J =iHz), 2,71 - 2,64(2H, m), 2,56 - 2,43 (2H, m), 2,33 - 2,21 (1H, m), 1,91 - 1,58 (5H,m), 1,42 -1,27 (6H, m), 1,33 (3H, t, J = 7 Hz), 0,88 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 38
6- [N-(2-heptil-1 H-pirrol-1 -il)sulfamoil]-1 -ciclo-hexeno-1 -carboxilato de etila(Composto de exemplo No. 1-1278)
Seguindo o processo descrito no Exemplo 31, 2-heptil-lH-pirrol-l-ilamina obtido no Exemplo de Referência 8 foi usado no lugar de IH-pirrol-l-ilamina para dar o composto título como um óleo incolor(rendimento: 13%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,97 (1H, s), 7,46 - 7,41 (1H, m), 7,04 - 7,01 (1H, m), 6,11 (1H, t, J = 3 Hz),5,96 - 5,86 (1H, m), 4,62 - 4,56 (1H, m), 4,28 (2H, q, J = 7 Hz), 2,72 - 2,62(2H, m), 2,58 - 2,43 (2H, m), 2,35 - 2,21 (1H, m), 1,94 - 1,59 (5H, m), 1,41 -1,22 (8H, m), 1,33 (3H, t, J - 7 Hz), 0,88 (3H, t, J - 7 Hz).
Exemplo 39
6-[N-(2-octil-1 H-pirrol-1 -il)sulfamoil]-1 -ciclo-hexeno-1 -carboxilato de etila(Composto de exemplo No. 1-1295)
<formula>formula see original document page 189</formula><formula>formula see original document page 190</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplo 31, 2-octil-1H-pirrol-l-ilamina obtido no Exemplo de Referência 8 foi usado no lugar de IH-pirrol-l-ilamina para dar o composto título como um óleo amarelo claro(rendimento: 18%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,96 (1H, s), 7,46 - 7,41 (1H, m), 7,04 - 7,00 (1H, m), 6,11 (1H, t, J = 4 Hz),5,91 - 5,86 (1H, m), 4,61 - 4,57 (1H, m), 4,28 (2H, q, J = 7 Hz), 2,71 - 2,64(2H, m), 2,57 - 2,44 (2H, m), 2,34 - 2,20 (1H, m), 1,95 - 1,58 (5H, m), 1,42 -1,19 (10H, m), 1,33 (3H, t, J = 7 Hz), 0,88 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 40
6-[N-(2-ciclopropil-1 H-pirrol-1 -il)sulfamoil]-1 -ciclo-hexeno-1 -carboxilato deetila (Composto de exemplo No. 1-1312)
<formula>formula see original document page 190</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplo 31, 2-ciclopropil-1H-pirrol-1-ilamina obtido no Exemplo de Referência 10 foi usado no lugarde 1 H-pirrol-1-ilamina para dar o composto título como um pó rosa claro(rendimento: 42%).
Ponto de fusão: 95 a 96°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,87 (1H, s), 7,41 - 7,37 (1H, m), 6,98 - 6,95 (1H, m), 6,05 - 6,02 (1H, m),5,69 - 5,66 (1H, m), 4,66 - 4,61 (1H, m), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 2,60 - 2,43(2H, m), 2,34 - 2,20 (1H, m), 2,05 - 1,87 (2H, m), 1,82 - 1,68 (2H, m), 1,31(3H, t, J = 7 Hz), 0,94 - 0,82 (2H, m), 0,73 - 0,65 (1H, m), 0,59 - 0,51 (1H, m).
Exemplo 41
6-[N-(2-fenil-lH-pirrol-l-il)sulfamoil]-l-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila<formula>formula see original document page 191</formula>
(Composto de exemplo No. 1-1329)
Seguindo o processo descrito no Exemplo 31, 2-fenil-lH-pirrol-l-ilamina foi usado no lugar de lH-pirrol-l-ilamina para dar ocomposto título como um pó amarelo claro (rendimento: 21%).
Ponto de fusão: 160 a 1610C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,99 (1H, s), 7,57 (2H, d, J = 8 Hz), 7,39 (2H, t, J - 8 Hz), 7,33 - 7,27 (2H,m), 7,14 - 7,11 (1H, m), 6,32 - 6,28 (1H, m), 6,25 (1H, t, J = 4 Hz), 4,22 (2H,q, J = 7 Hz), 4,18 - 4,14 (1H, m), 2,44 - 2,32 (1H, m), 2,24 - 2,07 (2H, m),1,91 - 1,75 (1H, m), 1,67 - 1,51 (1H, m), 1,40 - 1,29 (1H, m), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 42
6-[N-(2,5-dimetil- ΙΗ-pirrol-1 -il)sulfamoil]-1 -ciclo-hexeno-1 -carboxilato deetila (Composto de exemplo No. 1-1346)
<formula>formula see original document page 191</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplo 31, 2,5-dimetil-lH-pirrol-l-ilamina foi usado no lugar de ΙΗ-pirrol-l-ilamina para dar ocomposto título como um pó branco (rendimento: 29%).
Ponto de fusão: 96 a 97°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,88 (1H, s), 7,40 - 7,35 (1H, m), 5,75 (2H, s), 4,58 - 4,52 (1H, m), 4,24 (2H,q, 7 Hz), 2,69 - 2,61 (1H, m), 2,53 - 2,42 (1H, m), 2,33 - 2,19 (1H, m), 2,26(6H, s), 2,02 - 1,91 (1H, m), 1,86 - 1,73 (2H, m), 1,30 (3H, t, J - 7 Hz).
Exemplo 43
6-[N-(2-cloro-1 H-pirrol-1 -il)sulfamoil]-1 -ciclo-hexeno-1 -carboxilato de etila(Composto de exemplo No. 1 -1091)<formula>formula see original document page 192</formula>
150 mg (0,503 mmol) de 6-[N-(lH-pirrol-l-il)sulfamoil]-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila obtidos no Exemplo 31 foram dissolvidoem 3 ml de tetraidrofurano e 70 mg (0,528 mmol) de N-clorossuccinimidaforam adicionados a este com agitação sob esfriamento com gelo, seguidospela agitação durante a noite na temperatura ambiente. Água foi adicionada àsolução de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água e secada em sulfato de magnésio anidro,seguida pela concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido àcromatografia de camada fina em gel de sílica (solvente; hexano: acetato deetila = 2:1) e o sólido resultante foi ainda lavado com éter isopropílico paradar 50 mg do composto título como um pó branco (rendimento: 30%).
Ponto de fusão: 60 a 61°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,91 (1H, s), 7,43 - 7,37 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J = 4 Hz, 2 Hz), 6,14 (1H, t, J15 = 4 Hz), 6,10 (1H, dd, J = 4 Hz, 2 Hz), 4,65 - 4,61 (1H, m), 4,26 (2H, q, J = 7Hz), 2,61 - 2,44 (2H, m), 2,33 - 2,21 (1H, m), 2,051,90 (1H, m), 1,83 - 1,71(2H, m), 1,30 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 44
6- [N-(2-bromo-1 H-pirrol-1 -il)sulfamoil]-1 -ciclo-hexeno-1 -carboxilato deetila (composto de exemplo No. 1-1108)
Nbromossuccinimida foi usado no lugar de N-clorossuccinimida para dar ocomposto título como um pó branco (rendimento: 50%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 6 ppm:7,85 (1H, s), 7,42 - 7,38 (1H, m), 7,15 (1H, dd, J = 4 Hz, 2 Hz), 6,22 - 6,17
Seguindo o processo descrito no Exemplo 43,(2Η, m), 4,67 - 4,62 (1Η, m), 4,25 (2Η, q, J = 7 Hz), 2,60 - 2,44 (2H, m), 2,33- 2,20 (1H, m), 2,05 - 1,92 (1H, m), 1,83 - 1,70 (2H, m), 1,30 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 45
6-[N-(2,5-dicloro-1 H-pirrol-1 -il)sulfamoil]-1 -ciclo-hexeno-1 -carboxilato deetila (Composto de exemplo No. 1-1142)
<formula>formula see original document page 193</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplo 42, 2,1 equivalentesde N-clorossuccinimida foram usados em relação ao 6- [N-(l H-pirrol-1-il)sulfamoil]-l-ciclo-hexeno-1-carboxilato de etila obtidos no Exemplo 31para dar o composto título como um óleo amarelo claro (rendimento: 25%).
Ponto de fusão: 144 a 1450C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,08 (1H, s), 7,39 - 7,33 (1H, m), 6,07 (2H, s), 4,89 - 4,83 (1H, m), 4,24 (2H,q, J = 7 Hz), 2,67 - 2,58 (1H, m), 2,52 - 2,42 (1H, m), 2,31 - 2,19 (1H, m),2,03 - 1,88 (lH,m), 1,87 - 1,72 (2H, m), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 46
6-[N-(2,5-dibromo-1 H-pirrol-1 -il)sulfamoil]-1 -ciclo-hexeno-1 -carboxilato deetila (Composto de exemplo No. 1-1159)
<formula>formula see original document page 193</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplo 44, 2,1 equivalentesde N-bromossuccinimida foram usados em relação ao 6-[N-(l H-pirrol-1-il)sulfamoil]-l -ciclo-hexeno-1 -carboxilato de etila obtidos no Exemplo 31para dar o composto título como um pó branco (rendimento: 3%).
Ponto de fusão: 123 a 124°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,05 (1H, s), 7,40 - 7,35 (1H, m), 6,24 (2H, s), 5,02 - 4,95 (1H, m), 4,25 (2H,* q, J = 7 Hz), 2,69 - 2,60 (1H, m), 2,53 - 2,42 (1H, m), 2,33 - 2,19 (1H, m),2,02 - 1,90 (1H, m), 1,87 - 1,72 (2H, m), 1,29 (3H, t, J - 7 Hz).
Exemplo 47
8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5] dec-6-eno-7-carboxilato de t-butila (Composto de exemplo No. 3-89)
<formula>formula see original document page 194</formula>
(47a) Acido 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro [4,5]dec-6-eno-7-carboxílico
1,8 g (4,29 mmoles) de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no
Exemplo 1 foi dissolvido em 60 ml de uma solução de água-tetraidrofurano(1:1) e 900 mg (21,45 mmoles) de hidróxido de lítio foram adicionados a este,seguidos pela agitação por 7 horas a 50°C. A solução de reação foi esfriadacom gelo, a mesma foi depois feita ácida pela adição de ácido clorídrico INea mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada comágua e secada em sulfato de magnésio anidro, seguida pela concentração sobpressão reduzida. O resíduo foi lavado com hexano para dar 1,43 g docomposto título como um pó marrom claro (rendimento: 85%).Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,68 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,04 - 6,93 (3H,m), 4,36 (1H, d, J - 5 Hz), 4,16 - 4,02 (3H, m), 3,97 - 3,88 (1H, m), 2,57 -2,45 (3H, m), 2,25 - 2,13 (1H, m), 1,90 - 1,82 (1H, m).(47b) 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l ,4-dioxaespiro [4,5jdec-6-eno-7-carboxilato de t-butila
100 mg (0,26 mmol) de ácido 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)-sulfamoil]-1,4-dioxaespiro [4,5] dec-6-eno-7-carboxílico obtidos em (47a)foram dissolvidos em 2 ml de tolueno e 1 ml de Ν,Ν-dimetilformamida di-t-butil acetal foi adicionado a este, seguido pela agitação por 3 horas a 100°C.Depois a solução de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, água foiadicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com água e secada em sulfato de magnésio anidro, seguida pelaconcentração sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografiade camada fina em gel de sílica (solvente; diclorometano: metanol = 1:50)para dar 52 mg do composto título como uma substância amorfa branca(rendimento: 45%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,64 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,05 - 6,98 (2H,m), 6,71 (1H, s), 4,42 - 4,38 (1H, m), 4,13 - 4,01 (3H, m), 3,95 - 3,88 (1H, m),2,51 - 2,40 (2H, m), 2,21 - 2,10 (1H, m), 1,86 - 1,79 (1H, m), 1,46 (9H, s).
Seguindo o processo descrito no Exemplo (47b), vários acetaiscorrespondentes foram usados no lugar de Ν,Ν-dimetilformamida di-t-butilacetal para sintetizar os compostos de Exemplos 48 a 51.
Exemplo 48
8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5] dec-6-eno-7-carboxilato de metila (Composto de exemplo No. 3-73)
<formula>formula see original document page 195</formula>
Pó branco (rendimento: 50%)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,67 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,06 - 6,99 (1H,m), 6,98 (1H, s), 6,84 (1H, s), 4,43 - 4,38 (1H, m), 4,15 - 3,99 (3H, m), 3,95 -3,88 (1H, m), 3,73 (3H, s), 2,56 - 2,43 (2H, m), 2,24 - 2,12 (1H, m), 1,88 -1,79 (lH,m).
Exemplo 49
8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]-dec-6-eno-7-carboxilato de pirrolila (Composto de exemplo No. 3-77)Substância branca amorfa (rendimento: 18%)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,67 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,05 - 6,97 (2H,m), 6,81 (1H, s), 4,42 (1H, d, J = 5 Hz), 4,16 - 3,99 (5H, m), 3,95 - 3,88 (1H,m), 2,55 - 2,44 (2H, m), 2,24 - 2,11 (1H, m), 1,88-1,81 (1H, m), 1,71-1,60(2H, m), 0,94 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 50
8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5] dec-6-eno-7-carboxilato de butila (Composto de exemplo No. 3-81)
<formula>formula see original document page 196</formula>
Pó branco (rendimento: 26%)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,66 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,05 - 6,96 (2H,m), 6,80 (1H, s), 4,42 (1H, d, J = 5 Hz), 4,20 - 4,00 (5H, m), 3,95 - 3,87 (1H,m), 2,55 - 2,44 (2H, m), 2,24 - 2,11 (1H, m), 1,88 - 1,80 (1H, m), 1,66 - 1,57(2H, m), 1,43 - 1,32 (2H, m), 0,93 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 51
8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5] dec-6-eno-7-carboxilato de isopropila (Composto de exemplo No. 3-85)
<formula>formula see original document page 196</formula>
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,66 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,06 - 6,98 (2H,m), 6,78 (1H, s), 5,11 - 4,99 (1H, m), 4,42 (1H, d, J = 5 Hz), 4,15 - 3,99 (3H,
Pó branco (rendimento: 21%)m), 3,95 - 3,88 (1Η, m), 2,55 - 2,43 (2Η, m), 2,24 - 2,11 (1Η, m), 1,99 - 1,79(1Η, m), 1,26 (3Η, d, J = 2 Hz), 1,24 (3H, d, J = 2 Hz).(Exemplo 52)
8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5] dec-6-eno-7-carboxilato de acetoximetila (Composto de exemplo No. 3-93)<formula>formula see original document page 197</formula>
1 g (2,55 mmoles) de ácido 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxílico obtido no Exemplo47a foi dissolvido em 20 ml de acetonitrila e 0,50 ml (5,10 mmoles) debromoacetado de metila, 499 mg (1,53 mmoles) de carbonato de césio e 471mg (1,28 mmol) de iodeto de tetrabutilamônio foram adicionados a este,seguidos pela agitação por 1 hora na temperatura ambiente, ácido clorídrico 1N foi adicionado à solução de reação e a mistura foi extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi lavada com água e secada em sulfato demagnésio anidro, seguida pela concentração sob pressão reduzida. O resíduofoi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente;diclorometano: metanol = 49:1) para dar 833 mg do composto título comouma substância amorfa (rendimento: 70%).Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,67 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,08 - 7,02 (1H,m), 7,01 (1H, s), 6,92 (1H, s), 5,80 (2H, s), 4,41 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 4,15- 4,01 (3H, m), 3,94 - 3,88 (1H, m), 2,48 (1H, td, J = 14 Hz, 4Hz), 2,44 - 2,37(1H, m), 2,22 - 2,14 (1H, m), 2,12 (3H, s), 1,85 - 1,79 (1H, m).
Seguindo o processo descrito no Exemplo (ld), várias anilinascorrespondentes foram usadas no lugar de 2-cloro-4-fluoroanilina parasintetizar os compostos de Exemplos 53 a 121.Exemplo 53
8-[N-(2-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilatode etila (Composto de exemplo No. 1-2217)
<formula>formula see original document page 198</formula>
Óleo (rendimento: 61%)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm:
7,67 - 7,62 (1H, m), 7,17 - 7,09 (3H, m), 6,96 (1H, d, J = 3 Hz), 6,83 (1H, t, J- 1Hz), 4,43 - 4,40 (1H, m), 4,24 - 4,01 (5H, m), 3,95 - 3,89 (1H, m), 2,55 -2,41 (2H, m), 2,21 - 2,10 (1H, m), 1,89 - 1,81 (1H, m), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 54
8-[N-(2-clorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato deetila (Composto de exemplo No. 1-188)
Pó marrom claro (rendimento: 69%)
Ponto de fusão: 157 - 160°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,70 (1H, dd, J = 8 Hz, 1Hz), 7,39 (1H, dd, J - 8 Hz, 2 Hz), 7,31 - 7,26 (1H,m), 7,10 - 7,05 (2H, m), 6,83 (1H, t, J = 1Hz), 4,49 - 4,46 (1H, m), 4,24 - 4,02(5H, m), 3,95 - 3,89 (1H, m), 2,60 - 2,48 (2H, m), 2,24 - 2,13 (1H, m), 1,88 -1,81 (1H, m), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 55
8-[N-(2-bromofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilatode etila (Composto de exemplo No. 1-1374)
Óleo (rendimento: 59%)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm:
7,70 (1H, dd, J = 8 Hz, 1Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,36 - 7,30 (1H,m), 7,04 - 6,98 (2Η, m), 6,83 (1Η, t, J = 1Hz), 4,50 - 4,47 (1H, m), 4,23 - 4,01(5H, m), 3,95 - 3,88 (1H, m), 2,62 - 2,49 (2H, m), 2,24 - 2,13 (1H, m), 1,88 -1,81 (1H, m), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz).Exemplo 56
8-[B-(2-iodofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato deetila (Composto de exemplo No. 1-2224)
Substância amorfa (rendimento: 53%)Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,79 (1H, dd, J = 8 Hz, 1Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8 Hz, 1Hz), 7,38 - 7,33 (1H,m), 6,88 - 6,82 (3H, m), 4,49 (1H, d, J = 5 Hz), 4,24 - 4,01 (5H, m), 3,95 -3,88 (1H, m), 2,63 - 2,49 (2H, m), 2,24 - 2,13 (1H, m), 1,88 - 1,81 (1H, m),1,24 (3H, t, J-7 Hz).Exemplo 57
8-[B-(4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilatode etila (Composto de exemplo No. 1-100)
Pó branco (rendimento: 87%)
Ponto de fusão: 141 a 146°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,38 - 7,33 (2H, m), 7,07 - 7,01 (3H, m), 6,87 (1H, t, J = 1Hz), 4,30 - 4,21(3H, m), 4,14 - 4,01 (3H, m), 3,95 - 3,89 (1H, m), 2,45 - 2,38 (1H, m), 2,27(1H, td, J = 14 Hz, 3 Hz), 2,09 - 1,99 (1H, m), 1,87 - 1,80 (1H, m), 1,33 (3H,t, J = 7 Hz).
Exemplo 58
8-[N-(4-clorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de(Composto de exemplo No. 1-2231)
<formula>formula see original document page 200</formula>
Pó branco (rendimento: 81%)
Ponto de fusão: 153 a 156°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
5 7,31 (4H, s), 7,03 (1H, s), 6,87 (1H, t, J - 1Hz), 4,29 - 4,19 (3H, m), 4,14 -4,02 (3H, m), 3,95 - 3,89 (1H, m), 2,47 - 2,40 (1H, m), 2,27 (1H, td, J = 14Hz, 3 Hz), 2,10 - 2,00 (1H, m), 1,88 - 1,81 (1H, m), 1,32 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 59
8-[N-(2-metilfenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato deetila (Composto de exemplo No. 1-2238)
<formula>formula see original document page 200</formula>
Pó branco (rendimento: 75%)
Ponto de fusão: 101 a 104°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,56 - 7,53 (1H, m), 7,23 - 7,18 (2H, m), 7,11 - 7,06 (1H, m), 6,85 (1H, t, J =1Hz), 6,62 (1H, s), 4,44 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 4,25 - 4,01 (5H, m), 3,95 -3,89 (1H, m), 2,55 - 2,48 (1H, m), 2,42 (1H, td, J = 14 Hz, 4Hz), 2,34 (3H, s),2,19-2,09 (1H, m), 1,88-1,81 (1H, m), 1,26 (3H, t, J-7 Hz).
Exemplo 60
8-[N-(2-etilfenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato deetila (Composto de exemplo No. 1-2245)
<formula>formula see original document page 200</formula>
Pó branco (rendimento: 66%)
Ponto de fusão: 83 a 87°CEspectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,54 (1H, dd, J = 8 Hz, 1Hz), 7,25 - 7,19 (2H, m), 7,14 (1H, td, J = 7 Hz,1Hz), 6,85 (1H, s), 6,63 (1H, s), 4,47 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 4,25 - 4,02(5H, m), 2,75 - 2,66 (2H, m), 2,54 - 2,48 (1H, m), 2,43 (1H, td, J = 14 Hz,4Hz), 2,19 - 2,11 (1H, m), 1,87 - 1,81 (1H, m), 1,28 - 1,23 (6H, m).
Exemplo 61
8-[N-(2-propilfenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilatode etila (Composto de exemplo No. 1-1989)
Óleo (rendimento de 53%)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,55 - 7,52 (1H, m), 7,23 - 7,18 (2H, m), 7,14 - 7,09 (1H, m), 6,85 (1H, t, J -1Hz), 6,64 (1H, s), 4,48 - 4,44 (1H, m), 4,24 - 4,02 (5H, m), 3,95 - 3,89 (1H,m), 2,67 - 2,62 (2H, m), 2,54 - 2,39 (2H, m), 2,20 - 2,10 (1H, m), 1,87 - 1,81(1H, m), 1,69 - 1,58 (2H, m), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 0,99 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 62
8-[N-(2-etinilfenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato deetila (Composto de exemplo No. 1-2252)
Óleo (rendimento: 19%)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,66 (1H, dd, J = 8 Hz, 1Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,37 (1H, td, J = 8Hz, 2 Hz), 7,21 (1H, s), 7,07 (1H, td, J = 8 Hz, 1Hz), 6,82 (1H, t, J = 1Hz),4,52 - 4,49 (1H, m), 4,22 - 4,01 (5H, m), 3,95 - 3,88 (1H, m), 3,49 (1H, s),2,65 - 2,50 (2H, m), 2,24 - 2,13 (1H, m), 1,88 - 1,81 (1H, m), 1,22 (3H, t, J =7 Hz).Exemplo 63
8-[N-(2-isopropilfenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilatode etila (Composto de exemplo No. 1 - 2259)
Pó marrom claro (rendimento: 65%)
Ponto de fusão: 115 a 118°C
Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,53 - 7,49 (1H, m), 7,34 - 7,30 (1H, m), 7,23 - 7,17 (2H, m), 6,86 (1H, s),6,69 (1H, s), 4,47 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 4,27 - 4,02 (5H, m), 3,95 - 3,89(1H, m), 3,33 - 3,24 (1H, m), 2,53 - 2,47 (1H, m), 2,42 (1H, td, J = 14 Hz, 3Hz), 2,18 - 2,10 (1H, m), 1,86 - 1,81 (1H; m), 1,29 - 1,21 (9H, m).
Exemplo 64
8-[B-(2-t-butilfenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilatode etila (Composto de exemplo No. 1 - 2266)
Pó branco (rendimento: 53%)
Ponto de fusão: 117 a 120°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,45 (1H, dd, J = 8 Hz, 1Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8Hz, 2 Hz), 7,23 (1H, td, J = 8Hz, 2 Hz), 7,12 - 7,07 (1H, m), 6,86 (1H, t, J = 1Hz), 6,64 (1H, s), 4,64 - 4,61(1H, m), 4,24 - 4,03 (5H, m), 3,97 - 3,90 (1H, m), 2,65 - 2,53 (2H, m), 2,28 -2,18 (1H, m), 1,90 - 1,83 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 65
8-[N-(2-sec-butilfenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilatode etila (Composto de exemplo No. 1-2273)<formula>formula see original document page 203</formula>
Óleo (rendimento de 71%)Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,54 - 7,49 (1H, m), 7,29 - 7,16 (3H, m), 6,86 (1H, dt, J = 5 Hz, 1Hz),6,68 (1H, d, J = 10Hz), 4,47 - 4,44 (1H, m), 4,27 - 4,02 (5H, m), 3,95 - 3,89(1H, m), 3,12 - 2,95 (1H, m), 2,53 - 2,35 (2H, m), 2,19 - 2,07 (1H, m), 1,86 -1,80 (1H, m), 1,70 - 1,55 (2H, m), 1,31 - 1,19 (6H, m), 0,91 - 0,80 (3H, m).
Exemplo 66
8-[N-(2-metoxifenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilatode etila (Composto de exemplo No. 1-2280)
<formula>formula see original document page 203</formula>
Pó branco (rendimento: 70%)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,57 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,11 - 7,05 (2H, m), 6,96 (1H, td, J = 8 Hz,1Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8 Hz, 1Hz), 6,79 (1H, t, J = 1Hz), 4,44 (1H, d, J = 4Hz), 4,21 - 4,00 (5H, m), 3,94 - 3,84 (4H, m), 2,58 (1H, td, J = 14 Hz, 4Hz),2,50 - 2,43 (1H, m), 2,18 - 2,08 (1H, m), 1,84 - 1,77 (1H, m), 1,23 (3H, t, J =7 Hz).
Exemplo 67
8-[N-(2-etoxifenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato deetila (Composto de exemplo No. 1-2287)
<formula>formula see original document page 203</formula>
Pó branco (rendimento: 60%)Ponto de fusão: 129 a 134°CEspectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,58 (1Η, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,12 (1Η, s), 7,06 (1Η, td, J = 8 Hz, 2 Hz), 6,95(1Η, td, J = 8 Hz, 2 Hz), 6,87 (1Η, dd, J = 8 Hz, 1Hz), 6,79(1H, t, J = 1Hz), 4,45 - 4,42 (1H, m), 4,20 - 4,00 (7H, m), 3,94 - 3,87 (1H, m),2,57 (1H, td, J = 14 Hz, 4Hz), 2,50 - 2,44 (1H, m), 2,18 - 2,08 (1H, m), 1,85 -1,78 (1H, m), 1,45 (3H, t, J = 7 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 68
8-[N-(2-difluorometoxifenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]-dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2294)
Pó branco (rendimento: 48%)
Ponto de fusão: 85 a 88°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,69 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,25 - 7,08 (4H, m), 6,84 (1H, s), 6,57 (1H, dd,J = 74 Hz, 73 Hz), 4,44 - 4,41 (1H, m), 4,21 - 4,02 (5H, m), 3,95 - 3,89 (1H,m), 2,57 - 2,44 (2H, m), 2,21 - 2,10 (1H, m), 1,90 - 1,82 (1H, m), 1,26 (3H, t,J = 7 Hz).
Exemplo 69
8-[B-(2-metilsulfanilfenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5] dec-6-eno-7-carhoxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2301)
Pó branco (rendimento: 56%)
Ponto de fusão: 93 a 95°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,70 (1H, s), 7,63 (1H, dd, J = 8 Hz, 1Hz), 7,51 (1H, dd, J - 8 Hz, 2 Hz), 7,33- 7,28 (1H, m), 7,08 (1H, td, J = 8 Hz, 1Hz), 6,82 (1H, q, J = 1 Hz), 4,50 (1H,d, J = 4 Hz), 4,21 - 4,01 (5H, m), 3,95 - 3,88 (1H, m), 2,65 - 2,50 (2H, m),2,38 (3Η, s), 2,23 - 2,12 (1Η, m), 1,88 - 1,81 (1Η, m), 1,25 - 1,21 (3Η, m).
Exemplo 70
8-[N-(2-acetilfenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato deetila (Composto de exemplo No. 1-2308)
Óleo (rendimento: 25%)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
11,46 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J = 8 Hz, 1Hz), 7,85 (1H, dd, J - 8 Hz, 1Hz), 7,59- 7,54 (1H, m), 7,15 - 7,10 (1H, m), 6,80 (1H, t, J = 1Hz), 4,50 - 4,47 (1H, m),4,16 - 4,00 (5H, m), 3,94 - 3,88 (1H, m), 2,68 - 2,59 (4H, m), 2,56 - 2,49 (1H,m), 2,20 - 2,09 (1H, m), 1,87 - 1,80 (1H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 71
8-[N-(2-benzilfenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilatode etila (Composto de exemplo No. 1-2315)
Pó branco (rendimento: 73%)
Ponto de fusão: 127 a 129°C
Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,58 (1H, dd, J = 8 Hz, 1Hz), 7,32 - 7,13 (8H, m), 6,80 (1H, s), 6,50 (1H, s),4,36 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 4,23 - 4,00 (7H, m), 3,93 - 3,87 (1H, m), 2,36(1H, td, J - 14 Hz, 4Hz), 2,19 - 2,13 (1H, m), 2,03 - 1,94 (1H, m), 1,76 - 1,70(lH,m), 1,26 (3H,t, J = 7 Hz).
Exemplo 72
8-(B-[2-(morfolin-4-il)fenil]sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]-dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2322)<formula>formula see original document page 206</formula>
Pó branco (rendimento: 71%)
Ponto de fusão: 118 a 1210C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,10 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,20- 7,15 (1H, m), 7,07 (1H, td, J = 8 Hz, 2 Hz), 6,82 (1H, t, 1Hz), 4,47 - 4,44(1H, m), 4,15 - 4,00 (5H, m), 3,95 - 3,85 (5H, m), 2,92 - 2,83 (4H, m), 2,59 -2,50 (2H, m), 2,24 - 2,12 (1H, m), 1,90 - 1,82 (1H, m), 1,23 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 73
8-[N-(9H-fluoren-l-il)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilatode etila (Composto de exemplo No. 1-2329)
<formula>formula see original document page 206</formula>
Pó marrom claro (rendimento: 60%)
Ponto de fusão: 156 a 160°C
Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,78 (1H, d, J = 7 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7 Hz), 7,54(1H, d, J - 8 Hz), 7,42 - 7,37 (2H, m), 7,34 (1H, td, J = 7 Hz, 1Hz), 6,92 (1H,s), 6,86 (1H, s), 4,45 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 4,22 - 4,00 (5H, m), 3,96 (2H,s), 3,94 - 3,89 (1H, m), 2,56 - 2,50 (1H, m), 2,37 (1H, td, J = 14 Hz, 3 Hz),2,17 - 2,08 (1H, m), 1,88 - 1,82 (1H, m), 1,26 (3H, t, J - 7 Hz).
Exemplo 74
8-(N-(2-[2-(piridin-4-il)etil]fenil)sulfamoil)-1,4-dioxaespiro [4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2336)
<formula>formula see original document page 206</formula>Pó branco (rendimento: 26%)
Ponto de fusão: 77 a 80°C
Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,50 - 8,47 (2H, m), 7,54 - 7,52 (1H, m), 7,26 - 7,22 (1H, m), 7,19 - 7,13 (4H,m), 6,89 (1H, t, J = 1Hz), 6,80 (1H, s), 4,43 (1H, dd, J = 6 Hz, 3 Hz), 4,25 -4,18 (2H, m), 4,14 - 4,03 (3H, m), 3,96 - 3,90 (1H, m), 3,15 - 3,00 (2H, m),2,99 - 2,89 (2H, m), 2,54 - 2,48 (1H, m), 2,33 (1H, td, J = 14 Hz, 3 Hz), 2,17 -2,09 (1H, m), 1,88 - 1,82 (1H, m), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 75
8-(N-{2-[2-(t-butoxicarbonilamino)etil]fenil}sulfamoil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-2343)
Substância amorfa (rendimento: 65%)
Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,00 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 8 Hz), 7,24 (1H, td, J - 8 Hz, 2 Hz), 7,17 (1H, d,J = 7 Hz), 7,10 (1H, t, J = 7 Hz), 6,83 (1H, s), 4,90 (1H, brs), 4,46 (1H, d, J =6 Hz), 4,23 - 4,01 (5H, m), 3,94 - 3,88 (1H, m), 3,27 (2H, q, J = 7 Hz), 2,96 -2,83 (2H, m), 2,59 - 2,52 (2H, m), 2,18 - 2,09 (1H, m), 1,83 - 1,78 (1H, m),1,48-1,41 (9H, m), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 76
8-[N-(2-aminofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilatode etila (Composto de exemplo No. 1-2350)
Óleo (rendimento: 13%)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,39 (1Η, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,11 - 7,06 (1Η, m), 6,89 (1Η, t, J = 1 Hz), 6,79- 6,73 (2Η, m), 4,46 (1Η, dd, J = 6 Hz, 3 Hz), 4,31 - 3,86 (3Η, m), 4,28 (2Η,q, J = 7 Hz), 4,11 - 4,02 (3H, m), 3,95 - 3,89 (1H, m), 2,48 - 2,41 (1H, m),2,24 (1H, td, J = 14 Hz, 3 Hz), 2,13 - 2,03 (1H, m), 1,86 - 1,79 (1H, m), 1,32(3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 77
8-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-276)
Pó branco (rendimento: 74%)
Ponto de fusão: 128 a 131°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,64 - 7,57 (1H, m), 6,97 (1H, brs), 6,93 - 6,86 (2H, m), 6,84 (1H, t, J = 1Hz),4,36 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 4,28 - 4,02 (5H, m), 3,95 - 3,90 (1H, m), 2,53 -2,46 (1H, m), 2,40 (1H, td, J - 14 Hz, 4Hz), 2,21 - 2,10 (1H, m), 1,88 - 1,81(1H, m), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 78
8-[N-(2-bromo-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]-dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-1550)
Ponto de fusão: 106 a 111°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,68 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,32 (1H, dd, J - 8 Hz, 3 Hz), 7,10 - 7,04 (1H,m), 6,94 (1H, s), 6,82 (1H, t, J = 1Hz), 4,46 - 4,43 (1H, m), 4,26 - 4,01 (5H,m), 3,95 - 3,89 (1H, m), 2,57 - 2,47 (2H, m), 2,24 - 2,13 (1H, m), 1,87 - 1,81
Pó amarelo claro (rendimento: 48%)(1Η, m), 1,26 (3Η, t, J = 7 Hz).
Exemplo 79
8-[N-(4-fluoro-2-metilfenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]-dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2357)
Pó branco (rendimento: 79%)
Ponto de fusão: 103 a 105°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,49 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 6,96 - 6,85 (3H, m), 6,64 (1H, brs), 4,39 (1H,dd, J = 6 Hz, 3 Hz), 4,27 - 4,18 (2H, m), 4,14 - 4,02 (3H, m), 3,96 - 3,89 (1H,m), 2,52 - 2,45 (1H, m), 2,40 - 2,31 (4H, m), 2,18 - 2,08 (1H, m), 1,87 - 1,80(1H, m), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 80
8-[N-(3-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5] dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2364)
Pó marrom claro (rendimento: 81 %)
Ponto de fusão: 111 a 118°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,47 (1H, dd, J = 6 Hz, 3 Hz), 7,29 - 7,25 (1H, m), 7,15 - 7,09 (2H, m), 6,88(1H, s), 4,28 (2H, q, J = 7 Hz), 4,21-4,18 (1H, m), 4,14 - 4,02 (3H, m), 3,96 -3,89 (1H, m), 2,49 - 2,41 (1H, m), 2,25 (1H, td, J = 14 Hz, 3 Hz), 2,12 - 2,01(1H, m), 1,89 - 1,82 (1H, m), 1,34 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 81
8-[N-(4-fluoro-3-trifluorometilfenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2371)Pó branco (rendimento: 78%)
Ponto de fusão: 109 a 111°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,64 - 7,57 (2H, m), 7,27 - 7,17 (2H, m), 6,89 (1H, s), 4,28 (2H, q, J = 7 Hz),4,19 - 4,16 (1H, m), 4,14 - 4,03 (3H, m), 3,96 - 3,89 (1H, m), 2,49 - 2,42 (1H,m), 2,26 (1H, td, J = 14 Hz, 3 Hz), 2,13 - 2,03 (1H, m), 1,89 - 1,83 (1H, m),1,34 (3H, t, J = 7Hz).
Exemplo 82
8-[N-(4-fluoro-3-metóxifenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro [4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2378)
Óleo (rendimento: 72%)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,09 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 11 Hz, 9 Hz), 6,96 (1H, brs),6,88 - 6,83 (2H, m), 4,30 - 4,23 (3H, m), 4,14 - 4,02 (3H, m), 3,95 - 3,89 (4H,m), 2,46 - 2,38 (1H, m), 2,27 (1H, td, J = 14 Hz, 3 Hz), 2,10 - 2,00 (1H, m),1,88-1,81 (1H, m), 1,33 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 83
8-[N-(3,4-difluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2385)
Pó marrom claro (rendimento: 94%)
Ponto de fusão: 118 a 1210C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,33 - 7,26 (1Η, m), 7,18 - 7,06 (3Η, m), 6,89 (1Η, s), 4,28 (2Η, q, J = 7 Hz),4,19 (1H, dd, J = 5 Hz, 3 Hz), 4,14 - 4,02 (3H, m), 3,96 - 3,89 (1H, m), 2,48 -2,41 (1H, m), 2,25 (1H, td, J - 14 Hz, 3 Hz), 2,11 - 2,01 (1H, m), 1,89 - 1,82(1H, m), 1,34 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 84
8-[N-(2,4-dimetoxifenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2392)
<formula>formula see original document page 211</formula>
Pó branco (rendimento: 49%)
Ponto de fusão: 118 a 121°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,47 - 7,45 (1H, m), 6,78 (2H, d, J = 9,8 Hz), 6,50 - 6,47 (2H, m), 4,38 (1H, d,J = 4,7 Hz), 4,21 - 3,80 (12H, m), 2,54 (1H, dt, J = 14,2 Hz, 7,2 Hz), 2,45 -2,38 (1H, m), 2,14 - 2,08 (1H, m), 1,81 - 1,76 (1H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Exemplo 85
8-[N-(2-butil-4-fluorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5] dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-628)
<formula>formula see original document page 211</formula>
Óleo marrom (rendimento: 82%)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,49 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 10 Hz, 3 Hz), 6,92 - 6,86 (2H,m), 6,60 (1H, s), 4,41 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 4,28 - 4,18 (2H, m), 4,14 -4,02 (3H, m), 3,96 - 3,89 (1H, m), 2,75 - 2,63 (2H, m), 2,52 - 2,45 (1H, m),2,37 (1H, dt, J = 14 Hz, 3 Hz), 2,18 - 2,08 (1H, m), 1,87 - 1,80 (1H, m), 1,63 -1,52 (2H, m), 1,44 - 1,35 (2H, m), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 0,95 (3H, t, J = 8Hz).
Exemplo 86
8-[N-(4-fluoro-2-pentilfenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5] dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-1726)
Óleo marrom (rendimento: 78%)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm:
7,49 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 6,94 (1H, dd, J - 10 Hz5 3 Hz), 6,92 - 6,85 (2H,m), 6,61 (1H, s), 4,40 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 4,27 - 4,18 (2H, m), 4,14 -4,02 (3H, m), 3,95 - 3,90 (1H, m), 2,76 - 2,61 (2H, m), 2,52 - 2,45 (1H, m),2,37 (1H, dt, J = 14 Hz, 3 Hz), 2,18 - 2,09 (1H, m), 1,87 - 1,81 (1H, m), 1,65 -1,52 (2H, m), 1,39 - 1,32 (4H, m), 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 0,90 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 87
8-[N-(4-fluoro-2-hexilfenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5] dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-804)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,49 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 6,96 - 6,85 (3H, m), 6,61 (1H, s), 4,40 (1H, dd,J = 6 Hz, 2 Hz), 4,28 - 4,18 (2H, m), 4,14 - 4,02 (3H, m), 3,95 - 3,89 (1H, m),2,76 - 2,61 (2H, m), 2,52 - 2,45 (1H, m), 2,37 (1H, td, J = 14 Hz, 3 Hz), 2,18 -2,08 (1H, m), 1,87 - 1,81 (1H, m), 1,63 - 1,52 (2H, m), 1,42 - 1,25 (9H, m),0,91 -0,85 (3H, m).
Exemplo 88
8-[N-(4-fluoro-2-heptilfenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]-dec-6-eno-7-
Óleo marrom claro (rendimento: 58%)carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-980)
<formula>formula see original document page 213</formula>Óleo amarelo claro (rendimento: 85%)Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,49 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 6,96 - 6,87 (3H, m), 6,63 (1H, s), 4,41 (1H, dd,J = 6 Hz, 2 Hz), 4,27 - 4,19 (2H, m), 4,14 - 3,91 (4H, m), 2,76 - 2,62 (2H, m),2,52 - 2,46 (1H, m), 2,37 (1H, dt, J = 14 Hz, 3 Hz), 2,18 - 2,09 (1H, m), 1,84(1H, dt, J = 13 Hz, 4 Hz), 1,62 - 1,55 (2H, m), 1,40 - 1,24 (11H, m), 0,88 (3H,t, J = 7 Hz).
Exemplo 89
8-[N-(4-fluoro-2-octilfenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5] dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1 - 1902)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) S ppm:
7,49 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 6,96 - 6,87 (3H, m), 6,62 (1H, s), 4,40 (1H, dd,J = 6 Hz, 2 Hz), 4,27 - 4,19 (2H, m), 4,15 - 3,90 (4H, m), 2,74 - 2,62 (2H, m),2,52 - 2,46 (1H, m), 2,37 (1H, dt, J = 14 Hz, 3 Hz), 2,18 - 2,10 (1H, m), 1,86 -1,81 (1H, m), 1,63 - 1,53 (2H, m), 1,40 - 1,24 (13H, m), 0,88 (3H, t, J = 7Hz).
Exemplo 90
8-[B-(4-fluoro-2-nonilfenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5] dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2602)
Óleo amarelo claro (rendimento: 72%)
Óleo laranja claro (rendimento: 82%)Espectro de 1H-RMN (500 MHz3 CDCl3) δ ppm:
7,49 (1H, dd, J = 9 Hz5 5 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 6,92 - 6,85 (2H,m), 6,62 (1H, s), 4,40 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 4,28 - 4,17 (2H, m), 4,15 -4,03 (3H, m), 3,95 - 3,90 (1H, m), 2,75 - 2,62 (2H, m), 2,52 - 2,45 (1H, m),2,37 (1H, td, J = 14 Hz, 3 Hz), 2,18 - 2,09 (1H, m), 1,86 - 1,81 (1H, m), 1,63 -1,53 (2H, m), 1,39 - 1,22 (15H, m), 0,88 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 91
8-[N-(2-decil-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5] dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2616)
Óleo amarelo claro (rendimento: 83%)
Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,49 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 6,92 - 6,85 (2H,m), 6,62 (1H, s), 4,40 (1H, dd, J = 5 Hz, 3 Hz), 4,28 - 4,17 (2H, m), 4,15 -4,03 (3H, m), 3,95 - 3,90 (1H, m), 2,75 - 2,62 (2H, m), 2,51 - 2,45 (1H, m),2,37 (1H, td, J - 14 Hz, 3 Hz), 2,18 - 2,09 (1H, m), 1,86 - 1,81 (1H, m), 1,63 -1,53 (2H, m), 1,39 - 1,22 (17H, m), 0,88 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 92
8-[N-(4-cloro-2-fluorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5] dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2399)
Pó branco (rendimento: 65%)
Ponto de fusão: 130 a 133°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,62 - 7,56 (1H, m), 7,18 - 7,11 (2H, m), 7,02 (1H, s), 6,84 (1H, t, J = 1Hz),4,37 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 4,25 - 4,02 (5H, m), 3,96 - 3,89 (1H, m), 2,55 -2,48 (1Η, m), 2,42 (1Η, td, J = 14 Hz, 4Hz), 2,21 - 2,11 (1Η, m), 1,88 - 1,82(1Η, m), 1,29 (3Η, t, J = 7 Hz).Exemplo 93
8-[N-(2-bromo-4-clorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5] clec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2406)
<formula>formula see original document page 215</formula>
Pó marrom claro (rendimento: 51%)
Ponto de fusão: 100 a 110°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,64 (1H, d, J = 9 Hz), 7,56 (1H, d, J = 3 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz),7,02 (1H, s), 6,83 (1H, t, J = 1 Hz), 4,47 - 4,43 (1H, m), 4,23 - 4,02 (5H, m),3,95 - 3,89 (1H, m), 2,58 - 2,48 (2H, m), 2,24 - 2,14 (1H, m), 1,89 - 1,82 (1H,m), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 94
8-[N-(4-cloro-2-metilfenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5] dec-6-eno-7-carboxilato etila (Composto de exemplo No. 1-2413)
<formula>formula see original document page 215</formula>
Pó branco (rendimento: 74%)
Ponto de fusão: 123 a 126°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,49 (1H, d, J = 9 Hz), 4,21 - 4,15 (2H, m), 6,86 (1H, t, J = 1 Hz), 6,65 (1H,s), 4,38 (1H, dd, J = 6 Hz, 3 Hz), 4,24 - 4,15 (2H, m), 4,14 - 4,02 (3H, m),3,96 - 3,89 (1H, m), 2,54 - 2,47 (1H, m), 2,41 - 2,32 (4H, m), 2,19 - 2,09 (1H,m), 1,88 - 1,82 (1H, m), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 95
8-[N-(4-cloro-2-metoxicarbonilfenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2420)
Pó branco (rendimento: 46%)
Ponto de fusão: 131a 134°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
10,48 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 3 Hz), 7,79 (1H, d, J = 9 Hz), 7,50 (1H, dd, J =9 Hz, 3 Hz), 6,80 (1H, t, J = 1 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 4,14 - 4,01(5H, m), 3,95 - 3,88 (4H, m), 2,66 - 2,50 (2H, m), 2,22 - 2,11 (1H, m), 1,88 -1,81 (1H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 96
8-[N-(3,4-diclorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2427)
Pó branco (rendimento: 66%)
Ponto de fusão: 163 a 164°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,49 (1H, d, J = 2 Hz), 7,41 (1H, d, J = 9 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz),7,16 (1H, s), 6,88 (1H, t, J = 1 Hz), 4,27 (2H, q, J = 7 Hz), 4,21 (1H, q, J = 3Hz), 4,14 - 4,02 (3H, m), 3,96 - 3,88 (1H, m), 2,50 - 2,43 (1H, m), 2,27 (1H,td, J = 14 Hz, 3 Hz), 2,13 - 2,03 (1H, m), 1,89 - 1,82 (1H, m), 1,33 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 97
8-[N-(2,5-difluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2434)<formula>formula see original document page 217</formula>Ρό marrom claro (rendimento: 61%)
Ponto de fusão: 125 a 128°C
Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,45 - 7,41 (1H, m), 7,09 - 7,00 (2H, m), 6,86 (1H, s), 6,80 - 6,74 (1H, m),4,41 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 4,26 - 4,02 (5H, m), 3,95 - 3,90 (1H, m), 2,58 -2,52 (1H, m), 2,44 (1H, td, J - 14 Hz, 3 Hz), 2,23 - 2,14 (1H, m), 1,89 - 1,84(1H, m), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz).Exemplo 98
8-[N-(2,6-difluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2441)
Pó branco (rendimento: 56%)
Ponto de fusão: 129 a 131°C
Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,25 - 7,18 (1H, m), 7,01 - 6,95 (2H, m), 6,89 - 6,87 (2H, m), 4,64 (1H, dd, J15 = 5 Hz, 2 Hz), 4,31 - 4,21 (2H, m), 4,15 - 4,03 (3H, m), 3,96 - 3,91 (1H, m),2,63 - 2,57 (1H, m), 2,36 (1H, td, J = 14 Hz, 3 Hz), 2,26 - 2,17 (1H, m), 1,87 -1,82 (1H, m), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 99
8-[N-(2-fluoro-4-metilfenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5] dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2448)
Pó branco (rendimento: 69%)Ponto de fusão: 136 a 138°C
Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) 6 ppm:
7,49 (1H, t, J = 9 Hz), 6,95 - 6,92 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 2 Hz), 6,83 (1H,s), 4,40 - 4,37 (1H, m), 4,26 - 4,15 (2H, m), 4,13 - 4,01 (3H, m), 3,94 - 3,89(1H, m), 2,51 - 2,40 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,18 - 2,09 (1H, m), 1,86 - 1,81(1H, m), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 100
8-[N-(2-fluoro-5-metilfenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5] dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2455)
Óleo (rendimento: 63%)
Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,43 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 10 Hz, 8Hz), 6,91 - 6,87 (2H,m), 6,83 (1H, t, J = 1 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 4,26 - 4,02 (5H, m),3,95 - 3,89 (1H, m), 2,54 - 2,42 (2H, m), 2,20 - 2,12 (1H, m), 1,87 - 1,82 (1H,m), 1,27 (3H,t, J = 7 Hz).
Exemplo 101
8-[N-(2-fluoro-4-metoxifenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5] dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2462)
Pó marrom claro (rendimento: 57%)
Ponto de fusão: 167 a 169°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,50 (1H, t, J = 9 Hz), 6,82 (1H, t, J = 1 Hz), 6,79 (1H, brs), 6,71 - 6,67 (2H,m), 4,38 - 4,35 (1H, m), 4,28 - 4,19 (2H, m), 4,14 - 4,01 (3H, m), 3,95 - 3,88(1H, m), 3,79 (3H, s), 2,49 - 2,36 (2H, m), 2,18 - 2,08 (1H, m), 1,86 - 1,79(1Η, m), 1,29 (3Η, t, J = 7 Hz).Exemplo 102
<formula>formula see original document page 219</formula>
8-[N-(5-cloro-2-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]-dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2469)<formula>formula see original document page 219</formula>Pó branco (rendimento: 55%)
Ponto de fusão: 88 a 90°C
Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,68 - 7,65 (1H, m), 7,07 - 7,01 (3H, m), 6,86 (1H, s), 4,40 (1H, dd, J = 6 Hz,2 Hz), 4,27 - 4,15 (2H, m), 4,14 - 4,03 (3H, m), 3,96 - 3,90 (1H, m), 2,58 -2,52 (1H, m), 2,43 (1H, td, J = 14 Hz, 3 Hz), 2,23 - 2,15 (1H, m), 1,89 - 1,84(1H, m), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 103
8-[N-(2,3,4-trifluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2476)<formula>formula see original document page 219</formula>Pó branco (rendimento: 71 %)
Ponto de fusão: 149 a 152°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,41 - 7,34 (1H, m), 7,14 (1H, brs), 7,02 - 6,93 (1H, m), 6,85 (1H, t, J = 1Hz), 4,36 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 4,28 - 4,20 (2H, m), 4,14 - 4,02 (3H, m),3,96 - 3,90 (1H, m), 2,55 - 2,46 (1H, m), 2,38 (1H, td, J = 14 Hz, 4Hz), 2,22 -2,12 (1Η, m), 1,89- 1,82 (1Η, m), 1,31 (3Η, t, J = 7 Hz).
Exemplo 104
8-|>í-(2,4,5-trifluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2483)
Pó branco (rendimento: 72%)
Ponto de fusão: 104 a 107°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,60 - 7,52 (1H, m), 7,05 - 6,97 (2H, m), 6,86 (1H, t, J = 1 Hz), 4,35 (1H, dd,J = 6 Hz, 2 Hz), 4,28 - 4,19 (2H, m), 4,15 - 4,02 (3H, m), 3,96 - 3,90 (1H, m),2,56 - 2,49 (1H, m), 2,38 (1H, td, J = 14 Hz, 4Hz), 2,23 - 2,12 (1H, m), 1,90 -1,83 (1H, m), 1,30 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 105
8-[N-(2,4,6-trifluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2490)
Pó branco (rendimento: 61 %)
Ponto de fusão: 131 a 133°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
6,91 (1H, s), 6,88 (1H, t, J = 1 Hz), 6,80 - 6,72 (2H, m), 4,55 (1H, dd, J = 6Hz, 3 Hz), 4,31 - 4,23 (2H, m), 4,14 - 4,03 (3H, m), 3,96 - 3,90 (1H, m), 2,62- 2,55 (1H, m), 2,32 (1H, td, J = 14 Hz, 3 Hz), 2,25 - 2,15 (1H, m), 1,88-1,81(1H, m), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 106
8-[N-(2,4-diclorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2497)
Pó marrom claro (rendimento: 67%)
Ponto de fusão: 109 a 111°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,65 (1H, d, J = 9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2 Hz), 7,28 - 7,24 (1H, m), 7,07 (1H,s), 6,83 (1H, s), 4,46 - 4,42 (1H, m), 4,24 - 4,02 (5H, m), 3,98 - 3,89 (1H, m),2,56 - 2,46 (2H, m), 2,24 - 2,13 (1H, m), 1,89 - 1,82 (1H, m), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 107
8-[N-(4-bromo-2-clorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5] dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1 - 2504)
Pó branco (rendimento: 74%)
Ponto de fusão: 102 a 107°C
Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,59 (1H, d, J = 9 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz),7,08 (1H, s), 6,83 (1H, s), 4,44 (1H, d, J = 5 Hz), 4,23 - 4,02 (5H, m), 3,95 -3,89 (1H, m), 2,55 - 2,47 (2H, m), 2,23 - 2,14 (1H, m), 1,89 - 1,83 (1H, m),1,26 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 108
8-[N-(2-cloro-4-metilfenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]-dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-452)Pó marrom claro (rendimento: 69%)
Ponto de fusão: 130 a 135°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,57 (1H, d, J = 9 Hz), 7,20 (1H, d, J = 2 Hz), 7,10 - 7,06 (1H, m), 6,97 (1H,s), 6,81 (1H, d, J = 1 Hz), 4,44 (1H, d, J - 5 Hz), 4,25 - 4,00 (5H, m), 3,95 -3,87 (1H, m), 2,59 - 2,45 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,22 - 2,10 (1H, m), 1,87 -1,79 (1H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 109
8-[N-(4-t-butil-2-clorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]-dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2511)
Substância amorfa (rendimento: 49%)Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,61 (1H, d, J = 9 Hz), 7,38 (1H, d, J = 2 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz),7,00 (1H, s), 6,82 (1H, s), 4,46 (1H, d, J = 4 Hz), 4,23 - 4,01 (5H, m), 3,95 -3,88 (1H, m), 2,59 - 2,47 (2H, m), 2,23 - 2,12 (1H, m), 1,87 - 1,80 (1H, m),1,29 (9H, s), 1,25-1,21 (3H, m).
Exemplo 110
8-[N-(2-cloro-6-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]-dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2518)
<formula>formula see original document page 222</formula>
Substância amorfa (rendimento: 62%)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,27 - 7,24 (1H, m), 7,21 - 7,15 (1H, m), 7,12 - 7,06 (1H, m), 6,98 (1H, s),6,86 (1H, s), 4,77 - 4,74 (1H, m), 4,30 - 4,21 (2H, m), 4,15 - 4,03 (3H, m),3,96 - 3,90 (1H, m), 2,67 - 2,60 (1H, m), 2,38 (1H, td, J = 14 Hz, 3 Hz), 2,28 -2,17 (1Η, m), 1,88 - 1,81 (1Η, m), 1,29 (3Η, t, J = 7 Hz).
Exemplo 111
8-[>í-(2,6-diclorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato etila (Composto de exemplo No. 1-2525)
Substância amorfa (rendimento: 24%)
Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,39 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,27 (1H, s), 7,17 (1H, t, J = 8 Hz), 6,87 (1H, s),4,88 (1H, dd, J = 5 Hz, 3 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7 Hz), 4,15 - 4,03 (3H, m),3,96 - 3,91 (1H, m), 2,68 - 2,62 (1H, m), 2,31 (1H, td, J = 14 Hz, 3 Hz), 2,26 -2,18 (lH,m), 1,88 - 1,82 (1H, m), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 112
8-[N-(2-cloro-6-metilfenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5] dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-1462)
Substância amorfa (rendimento: 55%)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,29 - 7,23 (1H, m), 7,20 - 7,09 (3H, m), 6,84 (1H, t, J - 1 Hz), 4,80 - 4,77(1H, m), 4,30 - 4,20 (2H, m), 4,13 - 4,00 (3H, m), 3,95 - 3,89 (1H, m), 2,58 -2,46 (4H, m), 2,33 (1H, td, J = 14 Hz, 3 Hz), 2,25 - 2,14 (1H, m), 1,85 - 1,78(1H, m), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 113
8-[N-(2,3-diclorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2532)Substância amorfa (rendimento: 70%)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm:
7,66 - 7,61 (1H, m), 7,26 - 7,19 (3H, m), 6,83 (1H, s), 4,46 (1H, d, J = 5 Hz),4,22 - 4,01 (5H, m), 3,95 - 3,89 (1H, m), 2,57 - 2,48 (2H, m), 2,25 - 2,14 (1H,m), 1,89 - 1,82 (1H, m), 1,25 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 114
8-[N-(2,5-diclorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2539)
<formula>formula see original document page 224</formula>
Pó branco (rendimento: 78%)
Ponto de fusão: 120 a 124°C
Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,72 (1H, d, J = 2 Hz), 7,31 (1H, d, J = 9 Hz), 7,11 (1H, s), 7,05 (1H, dd, J - 9Hz, 2 Hz), 6,86 (1H, s), 4,46 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 4,2 5 - 4,0 3 (5H, m),3,95 - 3,90 (1H, m), 2,58 - 2,48 (2H, m), 2,26 - 2,17 (1H, m), 1,90 - 1,84 (1H,m), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz)
Exemplo 115
8- [N-(2-cloro-4,6-difluorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2546)
<formula>formula see original document page 224</formula>
Óleo (rendimento: 29%)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,07 - 7,03 (1H, m), 6,99 (1H, s), 6,91 - 6,83 (2H, m), 4,67 (1H, dd, J = 5 Hz,3 Hz), 4,31 - 4,23 (2H, m), 4,14 - 4,03 (3H, m), 3,97 - 3,90 (1H, m), 2,65 -2,57 (1H, m), 2,34 (1H, td, J = 14 Hz, 3 Hz), 2,27 - 2,17 (1H, m), 1,88 - 1,81(1H, m), 1,31 (3H, J = 7 Hz)Exemplo 116
8-[N-(2,6-dicloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro [4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2553)
Substância amorfa (rendimento: 39%)
Espectro de 1H-RMN (400 MHzj CDCl3) δ ppm:
7,22 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 7 Hz), 6,88 (1H, t, J = 1 Hz), 4,84 - 4,81 (1H,m), 4,29 (2H, q, J = 7 Hz), 4,14 - 4,03 (3H, m), 3,97 - 3,90 (1H, m), 2,67 -2,60 (1H, m), 2,34 - 2,17 (2H, m), 1,88 - 1,81 (1H, m), 1,33 (3H, t, J - 7 Hz).
Exemplo 117
8-[N-(2-bromo-6-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2560)
Substância amorfa (rendimento: 46%)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,35 (1H, dd, J = 7,5 Hz, 2,8 Hz), 7,24 - 7,21 (2H, m), 7,24 (1H, s), 4,90 (1H,d, J = 5,1 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,14 - 3,92 (4H, m), 2,67 - 2,62 (1H,m), 2,33 - 2,18 (2H, m), 1,88 - 1,84 (1H, m), 1,33 (3H, t, J = 6,6 Hz).
Exemplo 118
8-[N-(4-cloro-2-metóxi-5-metilfenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2567)
Pó branco (rendimento: 54%)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,43 (1Η, s), 6,96 (1Η, s), 6,87 (1Η, s), 6,78 (1Η, t, J = 1 Hz), 4,41 (1Η, dd, J= 6 Hz, 2 Hz), 4,20 - 4,00 (5Η, m), 3,94 - 3,88 (1Η, m), 3,85 (3Η, s), 2,58 -2,43 (2Η, m), 2,31 (3Η, s), 2,20 - 2,08 (1Η, m), 1,85 - 1,78 (1Η, m), 1,25 (3Η,t, J = 7 Hz).
Exemplo 119
8-[N-(2,4-dibromofenil)sulfamoil] -1,4-dioxaespiro [4,5] dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2574)
Óleo (rendimento: !>6%)
Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,70 (1H, d, J = 2 Hz), 7,59 (1H, d, J = 9 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz),7,02 (1H, s), 6,83 (1H, s), 4,47 - 4,44 (1H, m), 4,23 - 4,02 (5H, m), 3,95 -3,90 (1H, m), 2,57 - 2,49 (2H, m), 2,23 - 2,15 (1H, m), 1,88 - 1,83 (1H, m),1,26 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 120
8-[N-(2,6-dibromofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2581)
Substância amorfa (rendimento: 41%)Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,61 (2H, d, J = 8 Hz), 7,26 (1H, brs), 7,02 (1H, t, J = 8 Hz), 6,88 (1H, s),5,02 - 5,00 (1H, m), 4,29 (2H, q, J = 7 Hz), 4,15 - 3,91 (4H, m), 2,70 - 2,64(1H, m), 2,33 - 2,19 (2H, m), 1,87 - 1,83 (1H, m), 1,32 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 121
8-[N-(2-bromo-4-isopropilfenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro [4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2588)Pó branco (rendimento: 51%)
Ponto de fusão: 130 a 134°C
Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz),6,94 (1H, s), 6,82 (1H, s), 4,48 - 4,46 (1H, m), 4,24 - 4,01 (5H, m), 3,94 -3,88 (1H, m), 2,89 - 2,83 (1H, m), 2,60 - 2,47 (2H, m), 2,22 - 2,13 (1H, m),1,86 - 1,81 (1H, m), 1,25 - 1,21 (9H, m).
Exemplo 122
8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro [4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (composto de polaridade baixa, primeiro pico), (compostode polaridade alta, segundo pico) (Composto de exemplo No. 1-364)
8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato etila obtido no Exemplo 1 foi submetido àcromatografia líquida de alto desempenho (coluna; CHIRALPAK AD-H,tamanho; diâmetro interno 2 cm, comprimento 25 cm, solvente; hexano: 2-propanol) para separar e purificar dois isômeros opcionais e composto depolaridade baixa (primeiro pico) e composto de polaridade alta (segundo pico)foram respectivamente obtidos como um pó branco. De acordo com oresultado da análise de HPLC dos dois isômeros opcionais obtidos sob ascondições abaixo, suas purezas óticas foram respectivamente >99% ee.
Condições de HPLC
Coluna :
CHIRALPAK AD-H (produzido pela Daicel
Chemical Industries, Ltd.
diâmetro interno 0,46 cm, comprimento 25 cm)Fase móvel: hexano: 2-propanol =1:1
Razão de fluxo: 1,0 ml/min
Temperatura: 40°C
Detecção: 254 nm (UV)
Tempo de retenção: composto de polaridade baixa (primeiro pico): 6,1minutos
composto de polaridade alta (segundo pico)10,5 minutos
(composto de polaridade baixa, primeiro pico)
Ponto de fusão:
116 a 117°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,68 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 5,3 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,8Hz, 2,7 Hz), 7,05 -7,00 (2H, m), 6,83 (1H, s), 4,43 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,26 - 3,90 (6H, m), 2,55- 2,47 (2H, m), 4,15 - 2,47 (1H, m), 4,02 - 2,13 (1H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,0
Ponto de fusão: 116 A 117°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,68 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 5,5 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 2,9Hz), 7,06 -7,00 (2H, m), 6,84 (1H, s), 4,43 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,26 - 3,90 (6H, m), 2,55- 2,47 (2H, m), 1,13 - 2,23 (1H, m), 1,87 - 1,83 (1H, m), 1,27 (3H, t, J = 6,6Hz).
Exemplo 123
9-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5] dec-7-eno-8-carboxilato de etila
(123 a) 7-trifluorometanossulfonilóxi-1,4-dioxaespiro[4,5] dec-7-eno-8-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 228</formula>
(composto de polaridade alta, segundo pico)Seguindo o processo descrito no Exemplo (30e), 7-oxo-l,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etila [o composto divulgado comoComposto 292c no Pedido de Patente US N- US2004/259914 Al] foi usadono lugar de 8-oxo-l-oxaspiro[4,5]decano-7-carboxilato de etila para dar ocomposto título como um pó branco (rendimento: 96%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm:
4,28 (2H, q, J = 7 Hz), 4,04 - 3,96 (4H, m), 2,65 - 2,61 (4H, m), 1,82 - 1,78(2H, m), 1,32 (3H, t, J = 7 Hz).
(123b) 7-acetilsulfanil-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-eno-8-carboxilato de etilaSeguindo o processo descrito no Exemplo (la), 7-trifluoro-metanossulfonilóxi-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-eno-8-carboxilato de etilaobtido na (123a) foi usado no lugar de 8-trifluorometanossulfonilóxi-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-eno-7-carboxilato de etila para obter o composto títulocomo um óleo marrom claro
(rendimento: 83%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
4.21 (2H, q, 7 Hz), 4,04 - 3,96 (4H, m), 2,72 - 2,65 (4H, m), 2,32 (3H, s), 1,85(2H, t, J = 7 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz).
(123c) 7-mercapto-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-eno-8-carboxilato de etila
Seguindo o processo descrito no Exemplo (lb), 7- acetil-sulfanil-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-eno-8-carboxilato de etila obtido na (123b)foi usado no lugar de 8-acetilsulfanill,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto título como um pó marrom claro(rendimento: 85%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
4.22 (2H, q, 7 Hz), 4,20 (1H, s), 4,02 - 3,95 (4H, m), 2,69 - 2,66 (2H, m), 2,61- 2,56 (2H, m), 1,82 - 1,78 (2H, m), 1,30 (3H, t, J = 7 Hz).
(123d) 7-clorossulfonil-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-eno-8-carboxilato de etilaSeguindo o processo descrito no Exemplo (lc), 7- mercapto-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-eno-8-carboxilato de etila obtido na (123c) foiusado no lugar de 8-mercapto-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-eno-7-carboxilato deetila para dar o composto título como um óleo incolor (rendimento: 62%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz3 CDCl3) δ ppm:
4,31 (2H, q, 7 Hz), 4,09 - 4,00 (4H, m), 2,82 - 2,73 (4H, m), 1,86 (2H, t, J = 7Hz), 1,35 (3H, t, J = 7 Hz).
(123e) 9-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxa-espiro[4,5]dec-7-eno-8-carboxilato de etila
Seguindo o processo descrito no Exemplo (ld), 7-clorossulfonil-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-eno-8-carboxilato de etila obtido em(123d) foi usado no lugar de 8-clorossulfonill,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto título como um pó branco(rendimento: 61%).
Ponto de fusão: 120 a 122°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,81 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,14 - 7,10 (2H, m), 6,98 - 6,92(1H, m), 4,71 - 4,67 (1H, m), 4,22 - 3,96 (6H, m), 2,75 - 2,56 (3H, m), 2,08 -2,02 (1H, m), 1,24 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 124
2-bromoetil-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila
Seguindo o processo descrito no Exemplo (17a), l-bromo-2,3-bis[(trimetilsilil)óxi]propano foi usado no lugar de l,4-di-0-benzoil-2,3-di-0-trimetilsilil-D-treitol para dar o composto título como uma substância amorfabranca (rendimento: 100%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,67 (1Η, dd, J = 9,2 e 5,3 Hz), 7,17 (1Η, dd, J = 7,8 e 2,8Hz), 7,05 - 6,99(2Η, m), 6,86 - 6,77 (1Η, m), 4,53 - 3,84 (6Η, m), 3,53 - 3,31 (2Η, m), 2,66 -2,41 (2Η, m), 2,24 - 2,12 (1Η, m), 1,89 - 1,86 (1Η, m), 1,28 - 1,24 (3Η, m).
Exemplo 125.
(2S)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2-metóxi-carbonilmetil-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 231</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplo (17a), (S)-3,4-bis[(trimetilsilil)óxi]butirato de metila obtido no Exemplo de Referência 20foi usado no lugar de l,4-di-0-benzoil-2,3-di-Otrimetilsilil-D-treitol para dar ocomposto título como um óleo incolor (rendimento: 96%).Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,67 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 5,4Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 2,8 Hz), 7,05 -6,98 (2H, m), 6,88 - 6,76 (1H, m), 4,63 - 4,58 (1H, m), 4,47 - 4,41 (1H, m),4,32 - 4,10 (3H, m), 3,84 - 3,59 (4H, m), 2,85 - 2,39 (4H, m), 2,21 - 2,16 (1H,m), 1,89 - 1,80 (1H, m), 1,29 - 1,24 (3H, m).
Exemplo 126
3-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-7,12-dioxaespiro[5,6] dodec-l-eno-2-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-366)
<formula>formula see original document page 231</formula>
34 mg (0,61 mmol) de 1,4-butanodiol foram dissolvidos em 5ml de diclorometano, 0,32 ml (1,83 mmol) de isopropoxitrimetilsilano e 200mg (0,47 mmol) de 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-3,3-dimetóxi-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato de etila obtidos no Exemplo (16a) e 4 μΐ (0,024mmol) de trifluorometanossulfonato de trimetilsilila foram seqüencialmenteadicionados a este com agitação sob esfriamento com gelo, seguidos pelaagitação por 2 horas na mesma temperatura. Hidrogeno carbonato de sódiosaturado aquoso foi adicionado à solução de reação e a mistura foi extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada emsulfato de magnésio anidro, seguida pela concentração sob pressão reduzida.O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente;hexano: acetato de etila = 3:1) e o sólido resultante foi ainda lavado comhexano para dar 6 mg do composto título como um pó branco (rendimento:3%).
Ponto de fusão: 142 a 144°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm:
7,68 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,04 (1H, s), 7,03- 6,98 (2H, m), 4,44 - 4,40 (1H, m), 4,27 - 4,11 (2H, m), 3,91 - 3,62 (4H, m),2,46 - 2,38 (1H, m), 2,31 - 2,21 (1H, m), 2,17 - 1,94 (2H, m), 1,71 - 1,58 (4H,m), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 127
4- [N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil] -3 a' ,4' ,6' ,6a' -tetra-idrospiro [ciclo-hex-2-eno-l,2'-furo[3,4-d][l,3]dioxol]-3-carboxilato de etila de (Composto deexemplo No. 1-402)
Seguindo o processo descrito no Exemplo 21, l,4-anidro-2,3-di-O-trimetilsilil-meso-eritritol obtido no Exemplo de Referência 21 foi usadono lugar de 1,3,4,5,7-penta-O-trimetilsilil-D-arabitol para dar o compostotítulo como um pó branco (rendimento: 56%).Ponto de fusão: 227 a 228°C
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDC13+CD30D) δ ppm:
7,61 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,07 - 6,97 (1H,m), 6,91 (1Η, s), 4,93 (1Η, dd, J = 6 Hz, 4 Hz), 4,81 (1Η, dd, J = 6 Hz, 4 Hz),4,39 (1Η, d, J = 5 Hz), 4,26 - 4,05 (3H, m), 4,01 (1H, d, J = 11 Hz), 3,51 -3,41 (2H, m), 2,54 - 2,34 (2H, m), 2,20 - 2,07 (1H, m), 1,90 - 1,79 (1H, m),1,25 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 128
8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,2,3,3-tetrametil-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila
Seguindo o processo descrito no Exemplo (17a), 2,3- dimetil-2,3-bis[(trimetilsilil)óxi]butano foi usado no lugar de l,4-di-0-benzoil-2,3-di-O-trimetilsilil-D-treitol para dar o composto título como um óleo amareloclaro (rendimento: 100).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,66 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 5,6 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 2,7 Hz), 7,04 -7,03 (1H, m), 6,89 (1H, s), 4,37 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,25 - 4,10 (2H, m), 2,51- 2,43 (2H, m), 2,24 - 2,14 (1H, m), 1,94 - 1,89 (1H, m), 1,31 - 1,23 (15H, m).
Exemplo 129
8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,2,3-trietil-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila
Seguindo o processo descrito no Exemplo (17a), 3-etil-3,4-bis[(trimetilsilil)óxi]hexano obtido no Exemplo de Referência 22 foi usado nolugar de l,4-di-0-benzoil-2,3-di-0-trimetilsilil-D-treitol para dar o compostotítulo como um pó branco (rendimento: 88%).
Ponto de fusão: 124 a 126°CEspectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,69 - 7,66 (1H, m), 7,17 - 7,15 (1H, m), 7,04 - 7,00 (2H, m), 6,88 - 6,69 (1H,m), 4,40 - 4,39 (1H, m), 4,28 - 4,10 (2H, m), 3,90 - 3,68 (1H, m), 2,54 - 2,31(2H, m), 2,25 - 2,12 (1H, m), 1,85 - 1,37 (7H, m), 1,29 - 1,24 (3H, m), 1,08 -0,84 (9H, m).
Exemplo 130
(3R)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,2,3-trifenil-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila<formula>formula see original document page 234</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplo (17a), (R)-1,2-bis[(trimetilsilil)óxi]-l,l,2-trifeniletano obtido no Exemplo de Referência 23foi usado no lugar de l,4-di-0-benzoil-2,3-di-0-trimetilsilil-D-treitol para daro composto título como um óleo incolor (rendimento: 30%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,22 - 6,91 (20H, m), 5,99 - 5,76 (1H, m), 4,54 - 4,32 (1H, m), 4,34 - 4,08(2H, m), 2,87 - 1,97 (4H, m), 1,36 - 1,14 (3H, m).
Exemplo 131
(2R,3R)-8-[N-(2-clorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-206)
<formula>formula see original document page 234</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 17(procedimento alternativo), 8-[N-(2-clorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 54 foi usadono lugar de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto título como uma substânciaamorfa (rendimento: 31%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,71 - 7,67 (1H, m), 7,41 - 7,38 (1H, m), 7,32 - 7,26 (1H, m), 7,14 - 7,06 (2H,m), 6,90 (0,5H, t, J = 1 Hz), 6,84 (0,5H, t, J = 1 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 6 Hz, 2Hz), 4,26 - 4,07 (3,5H, m), 4,05 - 4,00 (0,5H, m), 3,94 - 3,80 (2H, m), 3,77 -3,67 (2H, m), 2,64 - 2,47 (2H, m), 2,27 - 1,87 (4H, m), 1,27 - 1,22 (3H, m).Exemplo 132
(2R,3R)-8-[N-(2-bromofenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidróxi-metil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-1392)
Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 17(procedimento alternativo), 8-[N-(2-bromofenil)sulfamoil]-l ,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 55 foi usadono lugar de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro [4,5]dec-6-eno-7-carboxilato etila de para dar o composto título como uma substânciaamorfa (rendimento: 28%)
Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,71 - 7,67 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 - 7,31 (1H, m), 7,07 - 6,98(2H, m), 6,90 (0,5H, s), 6,84 (0,5H, s), 4,48 (1H, d, J = 5 Hz), 4,25 - 4,08(3,5H, m), 4,06 - 4,01 (0,5H, m), 3,94 - 3,80 (2H, m), 3,76 - 3,68 (2H, m),2,65 - 2,48 (2H, m), 2,23 - 1,87 (4H, m), 1,27 - 1,22 (3H, m).
Exemplo 133
(2R,3R)-2,3-bis(hidroximetil)-8-[N-(2- iodofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-2226)<formula>formula see original document page 236</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 17(procedimento alternativo), 8-[N-(2-iodofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 56 foi usado nolugar de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato etila de para dar o composto título como uma substânciaamorfa (rendimento: 26%).
Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,80 (1H, d, J = 8 Hz), 7,68 - 7,63 (1H, m), 7,38 - 7,33 (1H, m), 6,90 - 6,83(3H, m), 4,50 - 4,46 (1H, m), 4,27 - 4,09 (3,5H, m), 4,06 - 4,02 (0,5H, m),3,94 - 3,80 (2H, m), 3,77 - 3,68 (2H, m), 3,53 (1H, brs), 2,66 - 2,56 (1H, m),2,55 - 2,49 (1H, m), 2,24 - 2,14 (1H, m), 2,00 - 1,85 (2H, m), 1,27 - 1,23 (3H, m).
Exemplo 134
(2R,3R)-8-[N-(2-hexilfenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-734)
<formula>formula see original document page 236</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 17(procedimento alternativo), 8-[N-(2-hexilfenil)sulfamoil]-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 4 foi usado nolugar de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto título como um óleo incolor(rendimento: 28%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,54 - 7,50 (1Η, m), 7,23 - 7,17 (2Η, m), 7,15 - 7,09 (1Η, m), 6,94 - 6,91(0,5H, m), 6,88 - 6,85 (0,5Η, m), 6,70 (0,5Η, s), 6,65 (0,5Η, s), 4,48 - 4,43(1Η, m), 4,28 - 4,08 (3,5Η, m), 4,06 - 4,00 (0,5Η, m), 3,93 - 3,80 (2Η, m),3,76 - 3,68 (2Η, m), 2,70 - 2,61 (2Η, m), 2,55 - 2,41 (2Η, m), 2,21 - 2,07 (1Η,m), 1,96 - 1,75 (3Η, m), 1,64 - 1,52 (2Η, m), 1,42 - 1,23 (9Η, m), 0,91 - 0,85(3Η, m).
Exemplo 135
(2R,3R)-8-[N-(2-heptilfenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidróxi metil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-910)
Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 17(procedimento alternativo), 8-[N-(2-heptilfenil)sulfamoil]-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 5 foi usado nolugar de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro [4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto título como um óleo incolor(rendimento: 33%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,54 - 7,50 (1H, m), 7,23 - 7,18 (2H, m), 7,14 - 7,09 (1H, m), 6,94- 6,91(0,5H, m), 6,88 - 6,85 (0,5H, m), 6,70 (0,5H, s), 6,65 (0,5H, s), 4,47 - 4,43(1H, m), 4,28 - 4,08 (3,5H, m), 4,06 - 4,00 (0,5H, m), 3,93 - 3,80 (2H, m),3,76 - 3,68 (2H, m), 2,70 - 2,61 (2H, m), 2,54 - 2,41 (2H, m), 2,20 - 2,08 (1H,m), 1,96 - 1,74 (3H, m), 1,64 - 1,53 (2H, m), 1,41 - 1,22 (11H, m), 0,88 (3H,t, J = 7 Hz).
Exemplo 136
(2R,3R)-8-[N-(2-cloro-4-metilfenil)sulfamoil]-2,3-bis-(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.<formula>formula see original document page 238</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 17(procedimento alternativo), 8-[M-(2-cloro-4-metilfenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 108 foiusado no lugar de etila 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec6-eno-7-carboxilato para dar o composto título como umasubstância amorfa (rendimento: 50%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm:
7,56 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,23 - 7,21 (1H, m), 7,11 - 7,07 (1H, m), 7,01(1H, brs), 6,90 (0,5H, t, J = 1 Hz), 6,84 - 6,82 (0,5H, m), 4,44 (1H, dd, J = 6Hz, 2 Hz), 4,27 - 4,08 (3,5H, m), 4,05 - 4,00 (0,5H, m), 3,93 - 3,80 (2H, m),3,77 - 3,68 (2H, m), 2,63 - 2,44 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,22 - 1,62 (4H, m),1,29- 1,23 (3H,m).
Exemplo 137
(2R,3R)-8-[N-(2,4-diclorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidróxi-metil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-2499)
<formula>formula see original document page 238</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 17(procedimento alternativo), 8-[N-(2,4-diclorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 106 foi usadono lugar de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxa-espiro[4,5]dec6-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto título como uma substânciaamorfa (rendimento: 22%).Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,64 (1H, dd, J - 9 Hz, 2 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2 Hz), 7,28 - 7,25 (1H, m),7,07 (1H, brs), 6,91 (0,5H, t, J = 1 Hz), 6,85 (0,5H, t, J = 1 Hz), 4,43 (1H, dd,J = 6 Hz, 2 Hz), 4,26 - 4,09 (3,5H, m), 4,07 - 4,02 (0,5H, m), 3,94 - 3,81 (2H,m), 3,77 - 3,68 (2H, m), 2,60 - 2,47 (2H, m), 2,24 - 1,85 (4H, m), 1,29 - 1,24(3H, m).Exemplo 138
(2R,3R)-8-[N-(2-bromo-4-clorofenil)sulfamoil]-2,3-bis-(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-2408)<formula>formula see original document page 239</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 17(procedimento alternativo), 8-[N-(2-bromo-4-clorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 93 foiusado no lugar de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoill-l,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto título comouma substância amorfa (rendimento: 10%).
Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:7,64 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 9 Hz, 2Hz), 7,01 (1H, brs), 6,91 (0,5H, s), 6,85 (0,5H, s), 4,45 (1H, d, J = 4 Hz), 4,2620 - 4,10 (3,5H, m), 4,06 - 4,02 (0,5H, m), 3,94 - 3,82 (2H, m), 3,77 - 3,69 (2H,m), 2,61 - 2,48 (2H, m), 2,24- 2,15 (1H, m), 2,02 - 1,85 (3H, m), 1,29 - 1,24(3H, m).
Exemplo 139(2R,3R)-8-[N-(2-cloro-6-metilfenil)sulfamoil]-2,3-bis-(hidroximetil)-l,4-25 dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-1480)Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 17(procedimento alternativo), 8-DT-(2-cloro-6-metilfenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 112 foiusado no lugar de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec6-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto título comouma substância amorfa (rendimento: 45%).
Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,28 (1H, dd, J = 8 Hz, 1 Hz), 7,23 - 7,07 (3H, m), 6,93 - 6,91 (0,5H, m), 6,86- 6,85 (0,5H, m), 4,80 - 4,76 (1H, m), 4,30 - 4,17 (3H, m), 4,11 - 4,07 (0,5H,m), 4,04 - 4,00 (0,5H, m), 3,92 - 3,81 (2H, m), 3,75 - 3,69 (2H, m), 2,59 -2,48 (3H, m), 2,42 - 2,33 (1H, m), 2,262,15 (1H, m), 2,07 (1H, brs), 1,94 -1,85 (1H, m), 1,63 (1H, brs), 1,29 - 1,24 (3H, m).
Exemplo 140
(2R,3R)-8-[N-(3-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis-(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2366)
Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 17(procedimento alternativo), 8-[N-(3-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 80 foiusado no lugar de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto título comouma substância amorfa (rendimento: 47%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,47 (1Η, dd, J = 6 Hz, 3 Hz), 7,29 - 7,25 (1Η, m), 7,17 - 7,06 (2Η, m), 6,97(0,5H, t, J = 1 Hz), 6,93 - 6,92 (0,5Η, m), 4,33 - 4,09 (4,5Η, m), 4,06 - 4,02(0,5Η, m), 3,94 - 3,82 (2Η, m), 3,77 - 3,68 (2Η, m), 2,48 - 2,40 (1Η, m), 2,34- 2,24 (1Η, m), 2,12 - 2,01 (2Η, m), 1,97 - 1,89 (2Η, m), 1,35 (3Η, t, J = 7 Hz).
Exemplo 141
(2R,3R)-8-[N-(2-cloro-4,6-difluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis-(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-2548)
<formula>formula see original document page 241</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 17(procedimento alternativo), 8-[N-(2-cloro-4,6-difluorofenil)sulfamoil]-l ,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 115 foiusado no lugar de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec6-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto títulocomo uma substância amorfa (rendimento: 35%).Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,07 - 6,85 (4H, m), 4,67 (1H, dd, J = 10 Hz, 6 Hz), 4,32 - 4,19 (3H, m), 4,14- 4,02 (1H, m), 3,93 - 3,82 (2H, m), 3,76 - 3,70 (2H, m), 2,66 - 2,55 (1H, m),2,43 - 2,34 (1H, m), 2,28 - 2,17 (1H, m), 2,06 - 1,88 (3H, m), 1,33 - 1,29 (3H,m).
Exemplo 142
(2R,3R)-8-[N-(2,6-dicloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis-(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-2555)<formula>formula see original document page 242</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 17(procedimento alternativo), 8-[N-(2,6-dicloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 116 foiusado no lugar de etila 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec6-eno-7-carboxilato para dar o composto título como umasubstância amorfa (rendimento: 25%).Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,26 - 7,05 (3H, m), 6,97 - 6,95 (0,5H, m), 6,90 - 6,89 (0,5H, m), 4,85 - 4,80(1H, m), 4,33 - 4,19 (3H, m), 4,13 - 4,08 (0,5H, m), 4,06 - 4,02 (0,5H, m),3,93 - 3,82 (2H, m), 3,76 - 3,70 (2H, m), 2,72 - 2,56 (1H, m), 2,39 - 2,20 (2H,m), 2,05 - 1,59 (3H, m), 1,35 - 1,30 (3H, m).
Exemplo 143
(2R,3R)-8-[N-(2-bromo-6-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila(Composto de exemplo No. 1-2562)
<formula>formula see original document page 242</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 17(procedimento alternativo), 8-[N-(2-bromo-6-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 117foi usado no lugar de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)-sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec6-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto títulocomo uma substância amorfa (rendimento: 29%).
Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:7,36 - 7,31 (1H, m), 7,23 - 7,19 (1H, m), 7,16 (1H, brs), 6,95 (0,5H, s), 6,90 -6,88 (0,5H, m), 4,91 - 4,85 (1Η, m), 4,33 - 4,17 (3Η, m), 4,15 - 4,00 (1Η, m),3,94 - 3,80 (2Η, m), 3,76 - 3,70 (2Η, m), 3,55 (1Η, brs), 2,70 - 2,57 (1Η, m),2,38 - 2,16 (2Η, m), 1,961,87 (2Η, m), 1,35 - 1,30 (3Η, m).
Exemplo 144
(2R,3R)-8-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidróxi-metil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-294)
Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 17(procedimento alternativo), 8-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-l ,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 77 foi usadono lugar de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro [4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto título como uma substânciaamorfa (rendimento: 35%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,63 - 7,56 (1H, m), 7,07 (1H, brs), 6,94 - 6,85 (3H, m), 4,38 - 4,34 (1H, m),4,30 - 4,08 (3,5H, m), 4,06 - 4,00 (0,5H, m), 3,93 - 3,81 (2H, m), 3,78 - 3,68(2H, m), 2,53 - 2,40 (2H, m), 2,38 - 1,87 (4H, m), 1,31 - 1,27 (3H, m).
Exemplo 145
(2S,3S)-8-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidróxi-metil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-294)
Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 18(procedimento alternativo), 8-[M-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 77 foi usadono lugar de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxa espiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto título como uma substânciaamorfa (rendimento: 58%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,62 - 7,57 (1H, m), 6,93 - 6,86 (3H, m), 4,37 - 4,34 (1H, m), 4,29 - 4,18 (3H,m), 4,13 - 4,09 (0,5H, m), 4,06 - 4,01 (0,5H, m), 3,94 - 3,82 (2H, m), 3,76 -3,69 (2H, m), 2,53 - 2,39 (2H, m), 2,21 - 1,50 (4H, m), 1,32 - 1,27 (3H, m).
Exemplo 146
(2R,3R)-8-[N-(2-bromo-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis (Mdroximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-1568)
Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 17(procedimento alternativo), 8-[N-(2-bromo-4-fluorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 78 foiusado no lugar de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto título comouma substância amorfa (rendimento: 33%).
Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ, ppm:7,69 - 7,64 (1H, m), 7,33 (1H, dd, J = 7 Hz, 3 Hz), 7,10 - 7,05 (1H, m), 6,93(1H, brs), 6,93 (0,5H, s), 6,84 (0,5H, s), 4,44 (1H, d, J = 4 Hz), 4,27 - 4,09(3,5H, m), 4,06 - 4,01 (0,5H, m), 3,94 - 3,80 (2H, m), 3,77 - 3,68 (2H, m),3,54 (1H, brs), 2,61 - 2,46 (2H, m), 2,23 - 2,14 (1H, m), 2,02 - 1,85 (2H, m),1,29 - 1,24 (3H, m).
Exemplo 147
(2S,3S)-8-[N-(2-bromo-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis-(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-1568)
<formula>formula see original document page 245</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 18(procedimento alternativo), 8-[N-(2-bromo-4-fluorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 78 foiusado no lugar de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto título comouma substância branca amorfa (rendimento: 49%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,69 - 7,65 (1H, m), 7,33 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,10 - 7,06 (1H, m), 6,99(1H, brs), 6,91 (0,5H, s), 6,83 (0,5H, s), 4,44 (1H, d, J = 4 Hz), 4,24 - 3,73(8H, m), 2,61 - 2,48 (2H, m), 2,61 - 2,48 (1H, m), 1,96 - 1,87 (1H, m), 1,26(3H, t, J = 6 Hz).
Exemplo 148
(2R,3R)-8-[N-(2-butil-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis-(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-646)
<formula>formula see original document page 245</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 17(procedimento alternativo), 8-[N-(2-butil-4-fluorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 85 foiusado no lugar de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto título comouma substância amorfa vermelho claro (rendimento: 40%).Espectro de 1H-RMN (400 MHz3 CDCl3) δ ppm:
7,51 - 7,45 (1H, m), 6,97 - 6,85 (3H, m), 6,65 (0,5H, s), 6,59 (0,5H, s), 4,43 -4,36 (1H, m), 4,29 - 4,16 (3H, m), 4,13 - 4,08 (0,5H, m), 4,07 - 4,01 (0,5H,m), 3,95 - 3,80 (2H, m), 3,77 - 3,68 (2H, m), 2,78 - 2,62 (2H, m), 2,53 - 2,35(2H, m), 2,19 - 1,84 (4H, m), 1,65 - 1,49 (2H, m), 1,44 - 1,35 (2H, m), 1,33 -1,27 (3H, m), 0,95 (3H, t, J = 7 Hz).Exemplo 149
(2S,3S)-8-[B-(2-butil-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-his-(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-646)
(procedimento alternativo), 8-[N-(2-butil-4-fluorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 85 foiusado no lugar de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto título comouma substância amorfa vermelho claro (rendimento: 14%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) S ppm:
7,50 - 7,44 (1H, m), 6,98 - 6,86 (3H, m), 6,73 (0,4H, s), 6,68 (0,6H, s), 4,43 -4,37 (1H, m), 4,26 - 4,16 (3H, m), 4,11 - 4,07 (0,4H, m), 4,05 - 3,99 (0,6H,m), 3,90 - 3,80 (2H, m), 3,78 - 3,68 (2H, m), 2,77 - 2,62 (2H, m), 2,53 - 2,23(3H, m), 2,20 - 2,07 (2H, m), 1,96 - 1,86 (1H, m), 1,63 - 1,53 (2H, m), 1,44 -1,34 (2H, m), 1,32 - 1,26 (3H, m), 0,95 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 150
(2R,3R)-8-[N-(4-fluoro-2-pentilfenil)sulfamoil]-2,3-bis-(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-1744)
<formula>formula see original document page 246</formula>Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 18<formula>formula see original document page 247</formula>
Seguindo ο processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 17(procedimento alternativo), 8-[N-(4-fluoro-2-pentilfenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 86 foiusado no lugar de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto título comouma substância amorfa vermelho claro (rendimento: 33%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm:
7,50 - 7,43 (1H, m), 6,97 - 6,85 (3H, m), 6,67 (0,5H, s), 6,61 (0,5H, s), 4,42 -4,37 (1H, m), 4,30 - 4,17 (3H, m), 4,12 - 4,08 (0,5H, m), 4,05 - 4,01 (0,5H,m), 3,93 - 3,82 (2H, m), 3,76 - 3,68 (2H, m), 2,77 - 2,61 (2H, m), 2,53 - 2,35(2H, m), 2,19 - 1,80 (4H, m), 1,66 - 1,50 (2H, m), 1,40 - 1,22 (7H, m), 0,95 -0,87 (3H, m).
Exemplo 151
(25,3 S)-8- [N-(4-fluoro-2-pentilfenil)sulfamoil] -2,3 -bis (hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-1744)
<formula>formula see original document page 247</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 18(procedimento alternativo), 8-[N-(4-fluoro-2-pentilfenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 86 foiusado no lugar de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto título comouma substância amorfa vermelho claro (rendimento: 30%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,50 - 7,42 (1Η, m), 6,97 - 6,84 (3Η, m), 6,77 (0,5H, s), 6,72 (0,5Η, s), 4,42 -4,36 (1Η, m), 4,30 - 4,14 (3Η, m), 4,12 - 4,05 (0,5Η, m), 4,04 - 3,98 (0,5Η,m), 3,91 - 3,77 (2Η, m), 3,76 - 3,67 (2Η, m), 2,76 - 2,59 (2Η, m), 2,53 - 2,20(4Η, m), 2,20 - 2,06 (1Η, m), 1,97 - 1,84 (1Η, m), 1,66 - 1,52 (2Η, m), 1,41 -1,22 (7Η, m), 0,95 - 0,88 (3Η, m).
Exemplo 152
(2R,3R)-8-[N-(4-fluoro-2-hexilfenil)sulfamoil]-2,3-bis (hidroximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-822)
Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 17(procedimento alternativo), 8-[N-(4-fluoro-2-hexilfenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 87 foiusado no lugar de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto título comouma substância amorfa (rendimento: 54%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,50 - 7,45 (1H, m), 6,96 - 6,86 (3H, m), 6,67 (0,5H, s), 6,61 (0,5H, s), 4,41 -4,37 (1H, m), 4,30 - 4,16 (3H, m), 4,13 - 4,08 (0,5H, m), 4,06 - 4,01 (0,5H,m), 3,93 - 3,81 (2H, m), 3,76 - 3,69 (2H, m), 2,76 - 2,61 (2H, m), 2,52 - 2,36(2H, m), 2,20 - 1,50 (6H, m), 1,41-1,26 (9H, m), 0,91 - 0,86 (3H, m).
Exemplo 153
(2S,3S)-8-[N-(4-fluoro-2-hexilfenil)sulfamoil]-2,3-bis-(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-822)<formula>formula see original document page 249</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 18(procedimento alternativo), 8-[N-(4-fluoro-2-hexilfenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 87 foiusado no lugar de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto título comouma substância amorfa (rendimento: 54%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,50 - 7,44 (1H, m), 6,96 - 6,86 (3H, m), 6,70 - 6,67 (0,5H, m), 6,64 - 6,61(0,5H, m), 4,41 - 4,37 (1H, m), 4,29 - 4,15 (3H, m), 4,12 - 4,07 (0,5H, m),4,05 - 4,00 (0,5H, m), 3,93 - 3,80 (2H, m), 3,76 - 3,68 (2H, m), 2,76 - 2,61(2H, m), 2,52 - 2,35 (2H, m), 2,31 - 1,51 (6H, m), 1,40 - 1,26 (9H, m), 0,91 -0,86 (3H, m).Exemplo 154
Seguindo o processo descrito no Exemplo 7, (16a) e 17(2R,3R)-8-[N-(4-fluoro-2-heptilfenil)sulfamoil]-2,3-bis-(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.(procedimento alternativo), 8-[N-(4-fluoro-2-heptilfenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 88 foiusado no lugar de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto título comouma substância amorfa (rendimento: 41%).7,49 (1Η, m), 6,96 - 6,87 (3Η, m), 6,68 (0,5H, s), 6,61 (0,5Η, s), 4,41 - 4,40(1Η, m), 4,30 - 3,71 (8Η, m), 2,72 - 2,65 (2Η, m), 2,48 - 2,39 (2Η, m), 2,14 -2,10 (2Η, m), 1,95 - 1,87 (2Η, m), 1,37 - 1,22 (11Η, m), 0,88 (3Η, t, J = 7 Hz).
Exemplo 155
(2S,3S)-8-[N-(4-fluoro-2-heptilfenil)sulfamoil]-2,3-bis- (hidroximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-998)
Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 18(procedimento alternativo), 8-[N-(4-fluoro-2-heptilfenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 88 foiusado no lugar de 8- [N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-eno-7-carbcxilato de etila para dar o composto título comouma substância amorfa branca (rendimento: 70%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,50, 7,48 (1H, m), 6,97 - 6,88 (3H, m), 6,70 (0,5H, s), 6,70 (0,5H, s), 4,41 -4,39 (1H, m), 4,28 - 3,71 (8H, m), 2,75 - 2,63 (2H, m), 2,51 - 2,37 (2H, m),2,19 - 2,10 (2H, m), 1,95 - 1,88 (2H, m), 1,35 - 1,23 (11H, m), 0,88 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 156
(2R,3R)-8-[N-(4-fluoro-2-octilfenil)sulfamoil]-2,3-bis-(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-1920)Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 17
(procedimento alternativo), 8-[N-(4-fluoro-2-octilfenil)sulfamoil]-l ,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 89 foiusado no lugar de 8- [N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto título comouma substância amorfa (rendimento: 47%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,51 - 7,47 (1H, m), 6,97 - 6,88 (3H, m), 6,71 (0,5H, s), 6,64 (0,5H, s), 4,41 -4,39 (1H, m), 4,28 - 3,72 (8H, m), 2,76 - 2,62 (2H, m), 2,51 - 2,37 (2H, m),2,18- 1,89 (4H,m), 1,37 - 1,27 (13H, m), 0,88 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 157
(2S,3S)-8-[N-(4-fluoro-2-octilfenil)sulfamoil]-2,3-bis-(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-1920)
<formula>formula see original document page 251</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 18(procedimento alternativo), 8-[N-(4-fluoro-2-octilfenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 89 foiusado no lugar de 8- [N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto título comouma substância amorfa (rendimento: 51%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,49 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 6,97 - 6,88 (3H, m), 6,69 (0,5H, s), 6,63 (0,5H,s), 4,41 - 4,39 (1H, m), 4,31 - 3,70 (8H, m), 2,72 - 2,66 (2H, m), 2,52 - 2,37(2H, m), 2,19 - 1,88 (4H, m), 1,37 - 1,27 (13H, m), 0,88 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 158
(2R,3R)-8-[N-(4-fluoro-2-nonilfenil)sulfamoil]-2,3-bis-(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-2604)
<formula>formula see original document page 252</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 17(procedimento alternativo), 8-[N-(4-fluoro-2-nonilfenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 90 foiusado no lugar de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto título comouma substância amorfa (rendimento: 48%). Este composto foi separado emdois isômeros opcionais de acordo com as seguintes condições de HPLC.
Condições de HPLC
Coluna: CHIRALPAK AD-H (produzido pela Daicel Chemical Industries, Ltd. diâmetro interno 0,46 cm, comprimento 25 cm)
Fase móvel: hexano: 2-propanol = 7:3
Razão de fluxo: 1,0 ml/min
Temperatura: 40°C
Detecção: 254 nm (UV)
mpo de retenção: composto de polaridade baixa (primeiro pico):4,43 minutos
composto de polaridade alta (segundo pico):4,73 minutos
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,50 - 7,45 (1H, m), 6,97 - 6,86 (3H, m), 6,66 (0,5H, s), 6,60 (0,5H, s), 4,42 -4,37 (1H, m), 4,28 - 4,18 (3H, m), 4,13 - 4,08 (0,5H, m), 4,06 - 4,01 (0,5H,m), 3,95 - 3,81 (2H, m), 3,76 - 3,69 (2H, m), 2,77 - 2,61 (2H, m), 2,53 - 2,35(2H, m), 2,19-1,99 (2H, m), 1,96 - 1,86 (2H, m), 1,64 - 1,52 (2H, m), 1,40 -1,18 (15Η, m), 0,91 - 0,85 (3Η, m).
Exemplo 159
(2S,3S)-8-[N-(4-fluoro-2-nonilfenil)sulfamoil]-2,3-bis-(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-2604)
Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 18(procedimento alternativo), 8-[N-(4-fluoro-2-nonilfenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 90 foiusado no lugar de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxa-espiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto título comouma substância amorfa (rendimento: 54%). Este composto foi separado emdois isômeros opcionais de acordo com as seguintes condições de HPLC.
Condições de HPLC
<table>table see original document page 253</column></row><table>
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,50 - 7,45 (1H, m), 6,97 - 6,86 (3H, m), 6,71 (0,5H, s), 6,65 (0,5H, s), 4,42 -4,37 (1Η, m), 4,30 - 4,16 (3Η, m), 4,13 - 4,08 (0,5H, m), 4,05 - 4,00 (0,5Η,m), 3,93 - 3,80 (2Η, m), 3,77 - 3,69 (2Η, m), 2,76 - 2,61 (2Η, m), 2,52 - 2,01(5Η, m), 1,95 - 1,86 (1Η, m), 1,64 - 1,52 (2Η, m), 1,41 - 1,22 (15Η, m), 0,88(3Η, t, J = 7 Hz).
Exemplo 160
(2R,3R)-8-I^-(2-decil-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis-(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-2618)<formula>formula see original document page 254</formula>
(procedimento alternativo), 8-[N-(2-decil-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 91 foiusado no lugar de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto títulocomo uma substância amorfa (rendimento: 35%). Este composto foi separadoem dois isômeros opcionais de acordo com as seguintes condições de HPLC.
Condições de HPLC
Coluna : CHIRALPAK AD-H (produzido pela Daicel
Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 17
Tempo de retenção:
Fase móvel:Razão de fluxo:Temperatura:Detecção:
Chemical Industries, Ltd.
diâmetro interno 0,46 cm, comprimentocm)
hexano: 2-propanol = 7:31,0 ml/min
40°C
254 nm (UV)
composto de polaridade baixa (primeiro pico):4,30 minutoscomposto de polaridade alta (segundo pico):
4,55 minutos
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,51 - 7,45 (1H, m), 6,97 - 6,86 (3H, m), 6,67 (0,5H, s), 6,61 (0,5H, s), 4,42 -4,36 (1H, m), 4,30 - 4,17 (3H, m), 4,13 - 4,08 (0,5H, m), 4,06 - 4,01 (0,5H,m), 3,94 - 3,80 (2H, m), 3,76 - 3,69 (2H, m), 2,76 - 2,61 (2H, m), 2,53 - 2,35(2H, m), 2,19 - 2,00 (2H, m), 1,99 - 1,86 (2H, m), 1,65-1,51 (2H, m), 1,40 -1,18 (17H, m), 0,91 - 0,85 (3H, m).
Exemplo 161
(2S,3S)-8-[N-(2-decil-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis-(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-2618)
(procedimento alternativo), 8-[N-(2-decil-4-fluorofenil)sulfamoil]-l ,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 91 foiusado no lugar de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto títulocomo uma substância amorfa (rendimento: 56%). Este composto foi separadoem dois isômeros opcionais de acordo com as seguintes condições de HPLC.
Condições de HPLC
<table>table see original document page 255</column></row><table>
Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 18Temperatura:
Detecção:
Tempo de retenção:
40°C
254 nm (UY)
composto de polaridade baixa (primeiro pico):6,4 minutos
composto de polaridade alta (segundo pico):9,1 minutos
Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:7,50 - 7,45 (1H, m), 6,97 - 6,87 (3H, m), 6,70 (0,5H, s), 6,64 (0,5H, s), 4,42 -4,38 (1H, m), 4,30 - 4,17 (3H, m), 4,12 - 4,08 (0,5H, m), 4,05 - 4,01 (0,5H,m), 3,93 - 3,81 (2H, m), 3,78 - 3,69 (2H, m), 2,76 - 2,62 (2H, m), 2,52 - 2,37(2H, m), 2,33 - 2,09 (2H, m), 2,06 - 1,87 (2H, m), 1,63 - 1,52 (2H, m), 1,40 -1,22 (17H, m), 0,88 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 162
(2R,3R)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis-(hidroximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila(composto de polaridade baixa, primeiro pico), (composto de polaridade alta,segundo pico) (Composto de exemplo No. 1-382)
<formula>formula see original document page 256</formula>
(2R,3R)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis-hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido noExemplo 17 foi submetido à cromatografia líquida de alto desempenho(coluna; CHIRALPAK AD-H, tamanho; diâmetro interno 2 cm, comprimentocm, solvente; hexano: 2-propanol) para separar e purificar dois isômerosopcionais e composto de polaridade baixa (primeiro pico) e composto depolaridade alta (segundo pico) foram respectivamente obtidos como umasubstância amorfa branca. De acordo com o resultado da análise de HPLC dosdois isômeros opcionais obtidos sob as condições abaixo, suas purezas óticasFase móvel:Razão de fluxo:Temperatura:Detecção:Tempo de retenção:
foram respectivamente >99% ee.Condições de HPLC
Coluna : CfflRALPAK AD-H (produzido pela Daicel
Chemical Industries, Ltd.diâmetro interno 0,46 cm, comprimento25cm)
hexano: 2-propanol = 4:11,0 ml/min40°C
254 nm (UV)
composto de polaridade baixa (primeiro pico):12,0 minutos
composto de polaridade alta (segundo pico):16,5 minutos(Composto de polaridade baixa, primeiro pico)Rotação opcional [a]D+ 86,7 (c = 2,0, MeOH)Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,67 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,07 - 6,98 (2H,m), 6,91 (1H, s), 4,42 (1H, dd, J = 6 Hz, 2 Hz), 4,28 - 4,08 (4H, m), 3,91 (1H,dd, J = 12 Hz, 4 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 12 Hz, 4 Hz), 3,77 - 3,68 (2H, m), 2,60- 2,43 (2H, m), 2,26 - 2,11 (1H, m), 1,991,87 (1H, m), 1,58 (2H, bs), 1,27(3H, t, J = 7 Hz).
(Composto de polaridade alta, segundo pico)Espectro de 1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm:
7,66 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,07 - 6,98 (2H,m), 6,84 (1H, s), 4,42 (1H, d, J = 5 Hz), 4,28 - 4,08 (3H, m), 4,07 - 4,01 (1H,m), 3,93 - 3,82 (2H, m), 3,77 - 3,68 (2H, m), 2,61 - 2,46 (2H, m), 2,24 - 2,11(1H, m), 1,95 - 1,87 (1H, m), 1,57 (2H, bs), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz).Exemplo 163(2S,3S)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis (Wdroximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (composto de polaridadebaixa, primeiro pico), (composto de polaridade alta, segundo pico) (Compostode exemplo No. 1-382)<formula>formula see original document page 258</formula>
(2S,3S)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido noExemplo 18 foi submetido à cromatografia líquida de alto desempenho(coluna; CHLRALPAK AD-H, tamanho; diâmetro interno 2 cm, comprimento25 cm, solvente; hexano: 2-propanol) para separar e purificar dois isômerosopcionais e composto de polaridade baixa (primeiro pico) e composto depolaridade alta (segundo pico) foram respectivamente obtidos como umasubstância amorfa branca. De acordo com o resultado da análise de HPLC dosdois isômeros opcionais obtidos sob as condições abaixo, suas purezas óticasforam respectivamente >99% ee.
Condições de HPLC
Coluna :
CHIRALPAK AD-H (produzido pela DaicelChemical Industries, Ltd.diâmetro interno 0,46 cm, comprimento25 cm)
hexano: 2-propanol = 4:1
10 ml/min40°C
254 nm (UV)
composto de polaridade baixa (primeiro pico):II,4 minutos
composto de polaridade alta (segundo pico): Fase móvel:
Razão de fluxo:Temperatura:Detecção:Tempo de retenção:27,4 minutos
(Composto de polaridade baixa, primeiro pico)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,66 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,06 - 7,00 (1H,m), 6,98 (1H, s), 6,84 (1H, s), 4,42 (1H, d, J = 5 Hz), 4,27 - 4,09 (3H, m),4,07 - 4,00 (1H, m), 3,93 - 3,83 (2H, m), 3,76 - 3,68 (2H, m), 2,60 - 2,47 (2H,m), 2,24 - 2,12 (1H, m), 1,95 - 1,60 (3H, m), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz).(Composto de polaridade alta, segundo pico)Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:-1* 10 7,67 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,06 - 6,99 (2H,m), 6,90 (1H, s), 4,44 - 4,41 (1H, m), 4,27 - 4,09 (4H, m), 3,91 (1H, dd, J =12 Hz, 4 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 12 Hz, 4 Hz), 3,77 - 3,68 (2H, m), 2,60 - 2,45(2H, m), 2,24 - 2,12 (1H, m), 2,00 - 1,65 (3H, m), 1,27 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 164
(2R,3R)-8-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis (hidroximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (composto de polaridadebaixa, primeiro pico), (composto de polaridade alta, segundo pico) (Compostode exemplo No. 1-294)
<formula>formula see original document page 259</formula>
(2R,3R)-8-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido noExemplo 144 foi submetido à cromatografia líquida de alto desempenho(coluna; CHIRALPAK AD-H, tamanho; diâmetro interno 2 cm, comprimento25 cm, solvente; hexano: 2-propanol) para separar e purificar dois isômerosopcionais e composto de polaridade baixa (primeiro pico) e composto depolaridade alta (segundo pico) foram respectivamente obtidos como umasubstância amorfa. De acordo com o resultado da análise de HPLC dos doisisômeros opcionais obtidos sob as condições abaixo, suas purezas óticasforam respectivamente > 99% ee.Condições de HPLC
Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,62 - 7,57 (1H, m), 6,93 - 6,87 (3H, m), 4,36 (1H, q, J = 3 Hz), 4,28 - 4,18(3H, m), 4,15 - 4,09 (1H, m), 3,91 (1H, dd, J = 12 Hz, 4 Hz), 3,84 (1H, dd, J =12 Hz, 4 Hz), 3,75 - 3,70 (2H, m), 2,51 - 2,40 (2H, m), 2,20 - 2,12 (1H, m),1,96 - 1,90 (1H, m), 1,61 (2H, brs), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz).(Composto de polaridade alta, segundo pico)Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,62 - 7,57 (1H, m), 6,97 (1H, brs), 6,93 - 6,86 (3H, m), 4,37 - 4,35 (1H, m),4,29 - 4,17 (3H, m), 4,06 - 4,02 (1H, m), 3,91 - 3,84 (2H, m), 3,76 - 3,69 (2H,m), 2,53 - 2,41 (2H, m), 2,20 - 2,11 (1H, m), 2,05 (1H, brs), 1,94 - 1,88 (2H,m), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 165(2S,3S)-8-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidróxi-metil)-l,4-
Coluna :
CHIRALPAK AD-H (produzido pela DaicelChemical Industries, Ltd.diâmetro interno 0,46 cm, comprimentocm)
hexano: 2-propanol = 4:1
1,0 ml/min
40°C
254 nm (UV)
composto de polaridade baixa (primeiro pico):13,7 minutos
composto de polaridade alta (segundo pico):15,9 minutos
Fase móvel:Razão de fluxo:Temperatura:Detecção:Tempo de retenção:
(Composto de polaridade baixa, primeiro pico)dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (composto de polaridadebaixa, primeiro pico), (composto de polaridade alta, segundo pico) (Compostode exemplo No. 1-294)
<formula>formula see original document page 261</formula>
(2S,3S)-8-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido noExemplo 145 foi submetido à cromatografia líquida de alto desempenho(coluna; CHIRALPAK AD-H, tamanho; diâmetro interno 2 cm, comprimento25 cm, solvente; hexano: 2-propanol) para separar e purificar dois isômerosopcionais e composto de polaridade baixa (primeiro pico) e composto depolaridade alta (segundo pico) foram respectivamente obtidos como umasubstância amorfa. De acordo com o resultado da análise de HPLC dos doisisômeros opcionais obtidos sob as condições abaixo, suas purezas óticasforam respectivamente > 99% ee.Condições de HPLC
Coluna : CHIRALPAK AD-H (produzido pela Daicel Chemical Industries, Ltd.
diâmetro interno 0,46 cm, comprimento
25 cm
Fase móvel: hexano: 2-propanol = 7:3
Razão de fluxo: 1,0 ml/min
Temperatura: 40°C
Detecção: 254 nm (UV)
Tempo de retenção: composto de polaridade baixa (primeiro pico): 6,9 minutos composto de polaridade alta (segundo pico): 10,7 minutos(Composto de polaridade baixa, primeiro pico)Espectro de 1H-RMN (500 MHz5 CDCl3) δ ppm:
7,62 - 7,57 (1H, m), 6,93 - 6,86 (3H, m), 4,36 (1H, d, J = 4 Hz), 4,29 - 4,18(3H, m), 4,06 - 4,01 (1H, m), 3,91 - 3,84 (2H, m), 3,75 - 3,70 (2H, m), 2,52 -2,42 (2H, m), 2,19 - 1,50 (4H, m), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz).(Composto de polaridade alta, segundo pico)
Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,62 - 7,57 (1H, m), 6,93 - 6,87 (3H, m), 4,36 (1H, dd, J = 6 Hz, 3 Hz), 4,29 -4,18 (3H, m), 4,13 - 4,09 (1H, m), 3,91 (1H, dd, J = 12 Hz, 4 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 12 Hz, 4 Hz), 3,75 - 3,70 (2H, m), 2,51 - 2,40 (2H, m), 2,20 - 1,50(4H, m), 1,29 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 166
(2R,3R)-8-[N-(2-bromo-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis (Mdroximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (composto de polaridade baixa, primeiro pico), (composto de polaridade alta, segundo pico) (Compostode exemplo No. 1-1568)
(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido noExemplo 146 foi submetido à cromatografia líquida de alto desempenho(coluna; CHIRALPAK AD-H, tamanho; diâmetro interno 2 cm, comprimento25 cm, solvente; hexano: 2-propanol) para separar e purificar dois isômerosopcionais e composto de polaridade baixa (primeiro pico) e composto depolaridade alta (segundo pico) foram respectivamente obtidos como umasubstância amorfa. De acordo com o resultado da análise de HPLC dos dois isômeros opcionais obtidos sob as condições abaixo, suas purezas óticasforam respectivamente > 99% ee.
(2R,3R)-8-[N-(2-bromo-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bisCHIRALPAK AD-H (produzido pela DaicelChemical Industries, Ltd.diâmetro interno 0,46 cm, comprimento25 cm)
hexano: 2-propanol = 7:31,0 ml/min40°C
254 nm (UV)
composto de polaridade baixa (primeiro pico):6,8 minutos
composto de polaridade alta (segundo pico):8,8 minutos
(Composto de polaridade baixa, primeiro pico)Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,68 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 5,2 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 2,9 Hz), 7,11 -7,06 (1H, m), 6,91 (1H, s), 4,44 (1H, dd, J = 5,8 Hz, 2,0 Hz), 4,28 - 4,10 (4H,m), 3,93 - 3,70 (4H, m), 2,60 - 2,47 (2H, m), 2,24 - 2,14 (1H, m), 1,97 - 1,92(1H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,0 Hz).(Composto de polaridade alta, segundo pico)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,67 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 5,3 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 2,9 Hz), 7,11 -7,06 (1H, m), 6,85 (1H, s), 4,44 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,27 - 4,02 (4H, m), 3,92- 3,84 (2H, m), 3,76 - 3,70 (2H, m), 2,61 - 2,48 (2H, m), 2,23 - 2,15 (1H, m),1,92 - 1,88 (1H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz).Exemplo 167
(2S,3S)-8-[N-(2-bromo-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis (hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (composto de polaridadebaixa, primeiro pico), (composto de polaridade alta, segundo pico) (Composto
Condições de HPLCColuna :
Fase móvel:Razão de fluxo:Temperatura:Detecção: Tempo de retenção:de exemplo No. 1-1568)
<formula>formula see original document page 264</formula>
(2S,3S)-8-[N-(2-bromo-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis-(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido noExemplo 147 foi submetido à cromatografia líquida de alto desempenhocoluna; CHIRALPAK AD-H, tamanho; diâmetro interno 2 cm, comprimento25 cm, solvente; hexano: 2-propanol) para separar e purificar dois isômerosopcionais e composto de polaridade baixa (primeiro pico) e composto depolaridade alta (segundo pico) foram respectivamente obtidos como umasubstância amorfa. De acordo com o resultado da análise de HPLC dos doisisômeros opcionais obtidos sob as condições abaixo, suas purezas óticasforam respectivamente > 99% ee.
Condições de HPLC
Coluna : CHIRALPAK AD-H (produzido pela Daicel
Chemical Industries, Ltd.diâmetro interno 0,46 cm, comprimento
25 cm)
hexano: 2-propanol = 7:31,0 ml/min40°C
254 nm (UV)
composto de polaridade baixa (primeiro pico):6,7 minutos
composto de polaridade alta (segundo pico):13,2 minutos
Composto de polaridade baixa, primeiro pico)Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
Fase móvel:Razão de fluxo:Temperatura:Detecção:Tempo de retenção:7,67 (1Η, dd, J = 9 Hz5 5 Hz), 7,33 (1Η, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,10 - 7,06 (1Η,m), 6,84 (1Η, s), 4,44 (1Η, d, J = 5 Hz), 4,24 - 3,70 (8H, m), 2,61 - 2,48 (2H,m), 2,24 - 1,87 (2H, m), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz).(Composto de polaridade alta, segundo pico)Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,67 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,10 - 7,05 (1H,m), 6,91 (1H, s), 4,44 (1H, d, J = 6 Hz), 4,27 - 3,69 (8H, m), 2,59 - 2,48 (2H,m), 2,23 - 1,91 (2H, m), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz).Exemplo 168
(2R,3R)-8-[N-(2-butil-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis (Mdroximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (composto de polaridadebaixa, primeiro pico), (composto de polaridade alta, segundo pico) (Compostode exemplo No. 1-646)
(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido noExemplo 148 foi submetido à cromatografia líquida de alto desempenho(coluna; CfflRALPAK AD-H, tamanho; diâmetro interno 2 cm, comprimento25 cm, solvente; hexano: 2-propanol) para separar e purificar dois isômerosopcionais e composto de polaridade baixa (primeiro pico) e composto depolaridade alta (segundo pico) foram respectivamente obtidos como umasubstância amorfa vermelho claro e um pó branco. De acordo com o resultadoda análise de HPLC dos dois isômeros opcionais obtidos sob as condiçõesabaixo, suas purezas óticas foram respectivamente > 99% ee.Condições de HPLC Coluna : CHIRALPAK AD-H (produzido pela Daicel
HO·
(2R,3R)-8-[N-(2-butil-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis
Chemical Industries, Ltd.Detecção:
Tempo de retenção:
Fase móvel:Razão de fluxo:Temperatura:
diâmetro interno 0,46 cm, comprimento 25 cm)hexano: 2-propanol = 7:31,0 ml/min40°C
254 nm (UV)
composto de polaridade baixa (primeiro pico):5,02 minutos
composto de polaridade alta (segundo pico):5,24 minutos
(Composto de polaridade baixa, primeiro pico)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,49 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 6,98 - 6,93 (2H, m), 6,90 (1H, dt, J = 8 Hz, 3Hz), 6,67 (1H, s), 4,40 (1H, dd, J = 6 Hz, 3 Hz), 4,29 - 4,19 (3H, m), 4,13 -4,08 (1H, m), 3,92 (1H, dd, J = 12 Hz, 4 Hz), 3,85 (1H, dd, 12 Hz, 4 Hz), 3,76- 3,69 (2H, m), 2,78 - 2,62 (2H, m), 2,53 - 2,35 (2H, m), 2,19 - 1,80 (4H, m),1,65 - 1,49 (2H, m), 1,44 - 1,34 (2H, m), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 0,95 (3H, t, J
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,48 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz,), 6,93 - 6,86 (2H,m), 6,62 (1H, s), 4,41 (1H, d, J = 4 Hz), 4,28 - 4,17 (3H, m), 4,05 - 4,01 (1H,m), 3,91 - 3,83 (2H, m), 3,77 - 3,69 (2H, m), 2,77 - 2,62 (2H, m), 2,53 - 2,35(2H, m), 2,18 - 1,76 (4H, m), 1,65 - 1,50 (2H, m), 1,44 - 1,35 (2H, m), 1,30(3H, t, J = 7 Hz), 0,95 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 169
(2S,35)-8-|Ní-(2-butil-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis-(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (composto de polaridadebaixa, primeiro pico), (composto de polaridade alta, segundo pico) (Compostode exemplo No. 1-646)
= 7 Hz).
(Composto de polaridade alta, segundo pico)<formula>formula see original document page 267</formula>(2S,35)-8-[N-(2-butil-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis
(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido noExemplo 149 foi submetido à cromatografia líquida de alto desempenho(coluna; CHIRALPAK AD-H, tamanho; diâmetro interno 2 cm, comprimento25 cm, solvente; hexano: 2-propanol) para separar e purificar dois isômerosopcionais e composto de polaridade baixa (primeiro pico) e composto depolaridade alta (segundo pico) foram respectivamente obtidos como um póbranco e uma substância amorfa vermelho claro. De acordo com o resultadoda análise de HPLC dos dois isômeros opcionais obtidos sob as condiçõesabaixo, suas purezas óticas foram respectivamente > 99% ee.Condições de HPLC
Coluna : CHIRALPAK AD-H (produzido pela Daicel
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,47 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz,), 6,93 - 6,86 (2H,m), 6,61 (1H, s), 4,41 (1H, d, J = 4 Hz), 4,26 - 4,16 (3H, m), 4,05 - 3,99 (1H,
Fase móvel:Razão de fluxo:Temperatura:Detecção:Tempo de retenção:
Chemical Industries, Ltd.diâmetro interno 0,46 cm, comprimento 25 cm)hexano: 2-propanol = 7:31,0 ml/min40°C
254 nm (UV)
composto de polaridade baixa (primeiro pico):5,08 minutos
composto de polaridade alta (segundo pico):5,58 minutos
(Composto de polaridade baixa, primeiro pico)m), 3,90 - 3,80 (2Η, m), 3,78 - 3,68 (2Η, m), 2,77 - 2,62 (2Η, m), 2,53 - 2,39(2Η, m), 2,33 - 2,05 (2Η, m), 1,96 - 1,86 (1Η, m), 1,80 - 1,65 (1Η, m), 1,63 -1,52 (2Η, m), 1,44 - 1,35 (2Η, m), 1,29 (3Η, t, J = 7 Hz), 0,95 (3Η, t, J = 7Hz).
(Composto de polaridade alta, segundo pico)Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,48 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 6,99 - 6,86 (3H, m), 6,70 (1H, s), 4,40 (1H, dd,J - 6 Hz, 3 Hz), 4,29 - 4,17 (3H, m), 4,13 - 4,07 (1H, m), 3,90 (1H, dd, J - 12Hz, 4 Hz), 3,84 (1H, dd, 12 Hz, 4 Hz), 3,76 - 3,69 (2H, m), 2,77 - 2,62 (2H,m), 2,53 - 2,23 (3H, m), 2,20 - 2,00 (2H, m), 1,96 - 1,86 (1H, m), 1,63 - 1,52(2H, m), 1,44 - 1,34 (2H, m), 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 0,95 (3H, t, J = 7 Hz).Exemplo 170
(2R,3R)-8-[N-(4-fluoro-2-pentilfenil)sulfamoil]-2,3-bis (hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (composto de polaridadebaixa, primeiro pico), (composto de polaridade alta, segundo pico) (Compostode exemplo No. 1-1744)
(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido noExemplo 150 foi submetido à cromatografia líquida de alto desempenho(coluna; CHIRALPAK AD-H, tamanho; diâmetro interno 2 cm, comprimento25 cm, solvente; hexano: 2-propanol) para separar e purificar dois isômerosopcionais e composto de polaridade baixa (primeiro pico) e composto depolaridade alta (segundo pico) foram respectivamente obtidos como umasubstância amorfa vermelho claro e um pó branco. De acordo com o resultadoda análise de HPLC dos dois isômeros opcionais obtidos sob as condiçõesabaixo, suas purezas óticas foram respectivamente > 99% ee.
HQ-
(2R,3R)-8-[N-(4-fluoro-2-pentilfenil)sulfamoil]-2,3-bisCondições de HPLCColuna :
CHIRALPAK AD-H (produzido pela DaicelChemical Industries, Ltd.diâmetro interno 0,46 cm, comprimento 25 cm)hexano: 2-propanol = 7:3
1.0 ml/min40°C
254 nm (UV)
composto de polaridade baixa (primeiro pico):4,83 minutos
composto de polaridade alta (segundo pico):
5.01 minutosFase móvel:
Razão de fluxo:Temperatura:Detecção:Tempo de retenção:
(Composto de polaridade baixa, primeiro pico)Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,48 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 6,97 - 6,92 (2H, m), 6,90 (1H, dt, J = 8 Hz, 3Hz), 6,66 (1H, s), 4,40 (1H, dd, J = 6 Hz, 3 Hz), 4,28 - 4,18 (3H, m), 4,14 -4,07 (1H, m), 3,92 (1H, dd, J = 12 Hz, 4 Hz), 3,85 (1H, dd, 12 Hz, 4 Hz), 3,76- 3,69 (2H, m), 2,76 - 2,61 (2H, m), 2,50 - 2,35 (2H, m), 2,19 - 2,08 (1H, m),1,97 - 1,87 (1H, m), 1,81 - 1,49 (4H, m), 1,40 - 1,32 (4H, m), 1,30 (3H, t, J =7 Hz), 0,90 (3H, t, J - 7 Hz).
(Composto de polaridade alta, segundo pico)Espectro de 1H-IUMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,48 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 6,93 - 6,86 (2H,m), 6,60 (1H, s), 4,41 (1H, d, J = 5 Hz), 4,29 - 4,17 (3H, m), 4,07 - 4,01 (1H,m), 3,93 - 3,84 (2H, m), 3,76 - 3,69 (2H, m), 2,76 - 2,61 (2H, m), 2,54 - 2,36(2H, m), 2,19 - 2,07 (1H, m), 2,06 - 1,70 (3H, m), 1,66 - 1,50 (2H, m), 1,40 -1,32 (4H, m), 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 0,90 (3H, t, J = 7 Hz).Exemplo 171
(2S,3S)-8-[N-(4-fluoro-2-pentilfenil)sulfamoil]-2,3-bis-(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (composto de polaridadebaixa, primeiro pico), (composto de polaridade alta, segundo pico) (Compostode exemplo No. 1-1744)
(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido noExemplo 151 foi submetido à cromatografia líquida de alto desempenho(coluna; CHIRALPAK AD-H, tamanho; diâmetro interno 2 cm, comprimento25 cm, solvente; hexano: 2-propanol) para separar e purificar dois isômerosopcionais e composto de polaridade baixa (primeiro pico) e composto depolaridade alta (segundo pico) foram respectivamente obtidos como um póbranco e uma substância amorfa vermelho claro. De acordo com o resultadoda análise de HPLC dos dois isômeros opcionais obtidos sob as condiçõesabaixo, suas purezas óticas foram respectivamente > 99% ee.Condições de HPLCColuna : CHIRALPAK AD-H (produzido pela Daicel
(2S,3S)-8-[N-(4-fluoro-2-pentilfenil)sulfamoil]-2,3-bis
Temperatura:
Detecção:Tempo de retenção:
Fase móvel:Razão de fluxo:
Chemical Industries, Ltd.diâmetro interno 0,46 cm, comprimento 25 cm)hexano: 2-propanol = 7:31,0 ml/min40°C
254 nm (UV)
composto de polaridade baixa (primeiro pico):4,90 minutos
composto de polaridade alta (segundo pico):5,18 minutos
(Composto de polaridade baixa, primeiro pico)Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,48 (1H, dd, J = 9 Hz5 5 Hz), 6,97 - 6,85 (3H, m), 6,59 (1H, s), 4,40 (1H, d, J= 5 Hz), 4,29 - 4,17 (3H, m), 4,06 - 4,00 (1H, m), 3,91 - 3,83 (2H, m), 3,76 -3,69 (2H, m), 2,76 - 2,59 (2H, m), 2,53 - 2,36 (2H, m), 2,20 - 2,06 (1H, m),1,94 - 1,85 (1H, m), 1,80 - 1,50 (4H, m), 1,41 - 1,22 (7H, m), 0,91 (3H, t, J =7 Hz).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,47 (1H, dd, J - 9 Hz, 5 Hz), 6,97 - 6,92 (2H, m), 6,89 (1H, dt, J = 8 Hz, 3Hz), 6,73 (1H, s), 4,40 (1H, dd, J = 6 Hz, 3 Hz), 4,28 - 4,17 (3H, m), 4,12 -4,05 (1H, m), 3,89 (1H, dd, J = 12 Hz, 4 Hz), 3,82 (1H, dd, 12 Hz, 4 Hz), 3,76- 3,69 (2H, m), 2,76 - 2,61 (2H, m), 2,51 - 2,35 (2H, m), 2,26 - 2,01 (2H, m),1,97 - 1,68 (2H, m), 1,66 - 1,54 (2H, m), 1,41 - 1,31 (4H, m), 1,29 (3H, t, J =7 Hz), 0,90 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 172
(2R,3R)-8-[N-(4-fluoro-2-hexilfenil)sulfamoil]-2,3-bis (hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (composto de polaridadebaixa, primeiro pico), (composto de polaridade alta, segundo pico) (Compostode exemplo No. 1-822)
(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido noExemplo 152 foi submetido à cromatografia líquida de alto desempenho(coluna; CHDRALPAK AD-H, tamanho; diâmetro interno 2 cm, comprimento25 cm, solvente; hexano: 2-propanol) para separar e purificar dois isômerosopcionais e composto de polaridade baixa (primeiro pico) e composto depolaridade alta (segundo pico) foram respectivamente obtidos como uma
(Composto de polaridade alta, segundo pico)
(2R,3R)-8-[N-(4-fluoro-2-hexilfenil)sulfamoil]-2,3-bissubstância amorfa. De acordo com o resultado da análise de HPLC dos doisisômeros opcionais obtidos sob as condições abaixo, suas purezas óticasforam respectivamente > 99% ee.Condições de HPLC
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,48 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 6,97 - 6,87 (3H, m), 6,66 (1H, s), 4,41 - 4,37
(1H, m), 4,29 - 4,19 (3H, m), 4,13 - 4,09 (1H, m), 3,95 - 3,88 (1H, m), 3,87 -
3,81 (1H, m), 3,77 - 3,69 (2H, m), 2,77 - 2,62 (2H, m), 2,51 - 2,36 (2H, m),
2,19 - 2,09 (2H, m), 1,95 - 1,89 (2H, m), 1,63 - 1,52 (2H, m), 1,40 - 1,28 (9H,
m), 0,91-0,86 (3H, m).
(Composto de polaridade alta, segundo pico)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,47 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 6,96 - 6,86 (3H, m), 6,63 (1H, s), 4,42 - 4,39(1H, m), 4,30 - 4,16 (3H, m), 4,06 - 4,01 (1H, m), 3,91 - 3,83 (2H, m), 3,77 -3,69 (2H, m), 2,76 - 2,61 (2H, m), 2,53 - 2,37 (2H, m), 2,18 - 2,08 (2H, m),2,03 - 1,98 (1H, m), 1,93 - 1,86 (1H, m), 1,63 - 1,52 (2H, m), 1,41 - 1,26 (9H,m), 0,91-0,86 (3H, m).
Coluna :
CHIRALPAK AD-H (produzido pela DaicelChemical Industries, Ltd.diâmetro interno 0,46 cm, comprimento 25 cm)hexano: 2-propanol = 9:11,0 ml/min40°C
254 nm (UV)
composto de polaridade baixa (primeiro pico):25,2 minutos
composto de polaridade alta (segundo pico):
Fase móvel:Razão de fluxo:Temperatura:Detecção:Tempo de retenção:
29,3 minutos(Composto de polaridade baixa, primeiro pico)Exemplo 173
(2S,3S)-8-[N-(4-fluoro-2-hexilfenil)sulfamoil]-2,3-bis- (Wdroximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (composto de polaridadebaixa, primeiro pico), (composto de polaridade alta, segundo pico) (Compostode exemplo No. 1-822)
(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido noExemplo 153 foi submetido à cromatografia líquida de alto desempenho(coluna; CHIRALPAK AD-H, tamanho; diâmetro interno 2 cm, comprimento25 cm, solvente; hexano: 2-propanol) para separar e purificar dois isômerosopcionais e composto de polaridade baixa (primeiro pico) e composto depolaridade alta (segundo pico) foram respectivamente obtidos como umasubstância amorfa. De acordo com o resultado da análise de HPLC dos doisisômeros opcionais obtidos sob as condições abaixo, suas purezas óticasforam respectivamente > 99% ee.Condições de HPLC
(2S,3S)-8-[N-(4-fluoro-2-hexilfenil)sulfamoil]-2,3-bis
Coluna :
CHIRALPAK AD-H (produzido pela Daicel
Chemical Industries, Ltd.
diâmetro interno 0,46 cm, comprimento 25 cm)
hexano: 2-propanol = 4:1
1,0 ml/min
40°C
254 nm (UV)
composto de polaridade baixa (primeiro pico):7,6 minutos
composto de polaridade alta (segundo pico):
Fase móvel:
Razão de fluxo:Temperatura:Detecção:Tempo de retenção:10,6 minutos(Composto de polaridade baixa, primeiro pico)Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,48 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 6,92 - 6,87 (2H,m), 6,61 (1H, s), 4,40 (1H, d, J = 4 Hz), 4,29 - 4,17 (3H, m), 4,06 - 4,02 (1H,m), 3,91 - 3,84 (2H, m), 3,76 - 3,70 (2H, m), 2,75 - 2,62 (2H, m), 2,52 - 2,46(1H, m), 2,42 (1H, td, J = 14 Hz, 3 Hz), 2,17 - 2,09 (1H, m), 2,05 (1H, dd, J =8 Hz, 5 Hz), 1,96 - 1,87 (2H, m), 1,64 - 1,53 (2H, m), 1,40 - 1,27 (9H, m),0,91 - 0,87 (3H, m).
Composto de polaridade alta, segundo pico)
Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,48 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 6,96 - 6,93 (2H, m), 6,90 (1H, td, J = 8 Hz, 3Hz), 6,67 (1H, m), 4,39 (1H, dd, J = 6 Hz, 4 Hz), 4,30 - 4,19 (3H, m), 4,13 -4,09 (1H, m), 3,91 (1H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz), 3,84 (1H, dt, J = 12 Hz, 4 Hz),3,76 - 3,69 (2H, m), 2,76 - 2,63 (2H, m), 2,50 - 2,44 (1H, m), 2,40 (1H, td, J =13 Hz, 3 Hz), 2,18 - 2,10 (2H, m), 1,95 - 1,89 (2H, m), 1,63 - 1,53 (2H, m),1,40 - 1,28 (9H, m), 0,91 - 0,87 (3H, m).Exemplo 174
(2R,3R)-8-[N-(4-fluoro-2-heptilfenil)sulfamoil]-2,3-bis- (hidroximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (composto de polaridadebaixa, primeiro pico), (composto de polaridade alta, segundo pico) (Compostode exemplo No. 1-998)
(2R,3R)-8-[N-(4-fluoro-2-heptilfenil)sulfamoil]-2,3-bis-(hidroximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no
Exemplo 154 foi submetido à cromatografia líquida de alto desempenho(coluna; CHIRALPAK AD-H, tamanho; diâmetro interno 2 cm, comprimento25 cm, solvente; hexano: 2-propanol) para separar e purificar os dois isômerosopcionais e composto de polaridade baixa (primeiro pico) e composto depolaridade alta (segundo pico) foram respectivamente obtidos como umasubstância amorfa branca. De acordo com o resultado da análise de HPLC dosdois isômeros opcionais obtidos sob as condições abaixo, suas purezas óticasforam respectivamente > 99% ee.
Condições de HPLC
Coluna : CHIRALPAK AD-H (produzido pela Daicel
(Composto de polaridade baixa, primeiro pico)Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,48 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 6,96 - 6,88 (3H, m), 6,67 (1H, s), 4,40 - 4,38(1H, m), 4,27 - 3,69 (8H, m), 2,72 - 2,62 (2H, m), 2,49 - 1,89 (6H, m), 1,34 -1,25 (11H, m), 0,88 (3H, t, J = 7 Hz).(Composto de polaridade alta, segundo pico)Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,47 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 6,96 - 6,87 (3H, m), 6,64 (1H, brs), 4,40 (1H, d,J = 4 Hz), 4,29 - 3,71 (8H, m), 2,75 - 2,61 (2H, m), 2,51 - 2,37 (2H, m), 2,17 -1,86 (4H, m), 1,42 - 1,22 (11H, m), 0,88 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 175
Tempo de retenção:
Fase móvel:Razão de fluxo:Temperatura:Detecção:
Chemical Industries, Ltd.
diâmetro interno 0,46 cm, comprimento 25 cm)
hexano: 2-propanol = 9:1
1,0 ml/min
40°C
254 nm (UV)
composto de polaridade baixa (primeiro pico):23,9 minutos
composto de polaridade alta (segundo pico):27,4 minutos(2S,3S)-8-[N-(4-fluoro-2-heptilfenil)sulfamoil]-2,3-bis- (hidroximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (composto de polaridadebaixa, primeiro pico), (composto de polaridade alta, segundo pico) (Compostode exemplo No. 1-998)
<formula>formula see original document page 276</formula>
(2 S ,3 S)- 8- [N-(4-fluoro-2-heptilfenil)sulfamoil] -2,3-bis(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtidono Exemplo 155 foi submetido à cromatografia líquida de alto desempenho(coluna; CHIRALPAK AD-H, tamanho; diâmetro interno 2 cm, comprimento25 cm, solvente; hexano: 2-propanol) para separar e purificar dois isômerosopcionais e composto de polaridade baixa (primeiro pico) e composto depolaridade alta (segundo pico) foram respectivamente obtidos como um póbranco e uma substância amorfa branca. De acordo com o resultado da análisede HPLC dos dois isômeros opcionais obtidos sob as condições abaixo, suaspurezas óticas foram respectivamente > 99% ee.
Condições de HPLC
Coluna : CHIRALPAK AD-H (produzido pela Daicel Chemical Industries, Ltd. diâmetro interno 0,46 cm, comprimento 25 cm)
Fase móvel: hexano: 2-propanol = 7:3
Razão de fluxo:1,0 ml/min
Temperatura: 40°C
Detecção: 254 nm (UV)
Tempo de retenção: composto de polaridade baixa (primeiro pico): 4,8 minutos
composto de polaridade alta (segundo pico): 6,3 minutos(Composto de polaridade baixa, primeiro pico)Espectro de 1H-PlMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm:
7.48 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 6,97 - 6,88 (3H, m), 6,64 (1H, s), 4,41 (1H, d, J= 4 Hz), 4,27 - 3,72 (8H, m), 2,75 - 2,62 (2H, m), 2,51 - 2,38 (2H, m), 2,18 -1,38 (4H, m), 1,38 - 1,28 (11H, m), 0,88 (3H, t, J = 7 Hz).
(Composto de polaridade alta, segundo pico)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7.49 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 6,97 - 6,88 (3H, m), 6,69 (1H, s), 4,41 - 4,39(1H, m), 4,29 - 3,71 (8H, m), 2,77 - 2,62 (2H, m), 2,49 - 1,90 (6H, m), 1,38 -1,29 (11H, m), 0,89 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 176
(2R,3R)-8-[N-(4-fluoro-2-octilfenil)sulfamoil]-2,3-bis- (Jbidroximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (composto de polaridadebaixa, primeiro pico), (composto de polaridade alta, segundo pico) (Compostode exemplo No. 1 -1920)
<formula>formula see original document page 277</formula>
(2R,3R)-8-[N-(4-fluoro-2-octilfenil)sulfamoil]-2,3-bis-(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido noExemplo 156 foi submetido à cromatografia líquida de alto desempenho(coluna; CHIRALPAK AD-H, tamanho; diâmetro interno 2 cm, comprimento25 cm, solvente; hexano: 2-propanol) para separar e purificar dois isômerosopcionais e composto de polaridade baixa (primeiro pico) e composto depolaridade alta (segundo pico) foram respectivamente obtidos como umasubstância amorfa branca. De acordo com o resultado da análise de HPLC dosdois isômeros opcionais obtidos sob as condições abaixo, suas purezas óticasforam respectivamente > 99% ee.
Condições de HPLCColuna : CHIRALPAK AD-H (produzido pela Daicel Chemical Industries, Ltd. diâmetro interno 0,46 cm, comprimento 25 cm)
Fase móvel: hexano: 2-propanol = 9:1
Razão de fluxo: 1,0 ml/min
Temperatura: 40°C
Detecção: 254 nm (UV)
Tempo de retenção: composto de polaridade baixa (primeiro pico): 22,9 minutos
composto de polaridade alta (segundo pico): 25,8 minutos
(Composto de polaridade baixa, primeiro pico)Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,48 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 6,96 - 6,88 (3H, m), 6,68 (1H, s), 6,68 - 4,40(1H, m), 4,28 - 3,70 (8H, m), 4,28 - 3,70 (2H, m), 2,52 - 1,89 (6H, m), 1,36 -1,19 (13H, m), 0,88 (3H, t, J = 7 Hz).(Composto de polaridade alta, segundo pico)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,46 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 6,95 - 6,87 (3H, m), 4,40 (1H, d, J = 5 Hz),4,28 - 3,71 (8H, m), 2,73 - 2,60 (2H, m), 2,50 - 1,87 (6H, m), 1,31 - 1,25(13H, m), 0,89 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 177
(25,3 S)-8-[N-(4-fluoro-2-octilfenil)sulfamoil] -2,3 -bis- (hidroximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (composto de polaridadebaixa, primeiro pico), (composto de polaridade alta, segundo pico) (Compostode exemplo No. 1-1920)
<formula>formula see original document page 278</formula>(2S,3S)-8-[N-(4-fluoro-2-octilfenil)sulfamoil]-2,3-bis-(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido noExemplo 157 foi submetido à cromatografia líquida de alto desempenho(coluna; CHIRALPAK AD-H, tamanho; diâmetro interno 2 cm, comprimento25 cm, solvente; hexano: 2-propanol) para separar e purificar dois isômerosopcionais e composto de polaridade baixa (primeiro pico) e composto depolaridade alta (segundo pico) foram respectivamente obtidos como um póbranco e um óleo incolor. De acordo com o resultado da análise de HPLC dosdois isômeros opcionais obtidos sob as condições abaixo, suas purezas óticasforam respectivamente > 99% ee.
Condições de HPLC
(Composto de polaridade alta, segundo pico)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
Coluna : CHIRALPAK AD-H (produzido pela Daicel Chemical Industries, Ltd.
diâmetro interno 0,46 cm, comprimento 25 cm)
Fase móvel: hexano: 2-propanol = 7:3
Razão de fluxo: 1.0 ml/min
Temperatura: 40°C
Detecção: 254 nm (UV)
Tempo de retenção: composto de polaridade baixa (primeiro pico):4,7 minutos
composto de polaridade alta (segundo pico):
6.1 minutos
(Composto de polaridade baixa, primeiro pico)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7,48 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 6,97 - 6,88 (3H, m), 6,63 (1H, s), 4,41 (1H, d, J= 5 Hz), 4,28 - 3,71 (8H, m), 2,75 - 2,62 (2H, m), 2,51 - 1,88 (6H, m), 1,38 -1,27 (13H, m), 0,88 (3H, t, J = 7 Hz).7.49 (1Η, dd, J = 9 Hz, 6 Hz), 6,97 - 6,88 (3Η, m), 6,97 - 6,88 (1Η, m), 4,41 -4,38 (1Η, m), 4,31 - 3,71 (8Η, m), 2,77 - 2,63 (2Η, m), 2,50 - 1,90 (6Η, m),2.50 - 1,90 (13Η, m), 0,88 (3Η, t, J = 7 Hz).
Exemplo 178
(2R,3R)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis- (metoximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila
Seguindo o processo descrito no Exemplo (17a), 1,4-di-O-metil-2,3-di-0-trimetilsilil-D-treitol foi usado no lugar de 1,4-di-O-benzoil-2,3-di-O-trimetilsilil-D-treitol para dar o composto título como um óleoincolor (rendimento: 89%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,68 - 7,64 (1H, m), 7,16 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 3,0 Hz), 7,17 - 7,16 (3H, m),4,39 (1H, d, J = 3,5 Hz), 4,24 - 3,98 (4H, m), 3,43 - 3,42 (4H, m), 3,43 (1,5H,s), 3,42 (1,5H, s), 3,39 (1,5H, s), 3,38 (1,5H, s), 2,57 - 2,45 (2H, m), 2,57 -2,45 (1H, m), 1,96 - 1,86 (1H, m), 1,27 (3H, dt, J = 6,9 Hz, 2,1 Hz).
Exemplo 179
(2S,3S)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis (metoximetil)-l,4-dioxaespiro [4,5]dec- 6-eno-7-carboxilato de etila
Seguindo o processo descrito no Exemplo (17a), 1,4-di-O-metil-2,3-di-0-trimetilsilil-l-treitol foi usado no lugar de 1,4-di-O-benzoil-2,3-di-O-trimetilsilil-D-treitol para dar o composto título como um óleoincolor (91% rendimento).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7.68 - 7,64 (1Η, m), 7,16 (1Η, dd, J = 7,8 e 2,4 Hz), 7,04 - 7,00 (2Η, m), 6,89(1Η, s), 4,40 - 4,39 (1Η, m), 4,23 - 3,97 (4Η, m), 3,62 - 3,47 (4Η, m), 3,43(1,5H, s), 3,41 (1,5Η, s), 3,39 (1,5Η, s), 3,38 (1,5Η, s), 2,58 - 2,45 (2Η, m),2,26 - 2,16 (1Η, m), 1,96 - 1,86 (1Η, m), 1,26 (3Η, dt, J = 7,0 e 3,5 Hz).
Exemplo 180
(25,3S)-2,3-bis(benziloximetil)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5] dec-6-eno-7-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 281</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplo (17a), 1,4-di-O-benzil-2,3-di-0-trimetilsilil-l-treitol foi usado no lugar de 1,4-di-O-benzoil- 2,3-di-O-trimetilsilil-D-treitol para dar o composto título como um óleoincolor (rendimento: 94%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7.69 - 7,64 (1H, m), 7,37 - 7,26 (10H, m), 7,16 (1H, dd, J = 7,8 Hz, 2,8 Hz),7,04 - 6,90 (3H, m), 4,64 - 4,51 (4H, m), 4,40 (1H, t, J = 4,5 Hz), 4,30 - 4,05(4H, m), 3,68 - 3,57 (4H, m), 2,58 - 2,45 (2H, m), 2,25 - 2,17 (1H, m), 1,96 -1,86 (1H, m), 1,21 (3H, dt, J - 7,0 Hz, 3,5 Hz).
Exemplo 181
(2R,3R)-2,3-bis(acetoximetil)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 281</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplo (17a), 1,4-di-O-acetil-2,3-di-0-trimetilsilil-D-treitol obtido no Exemplo de Referência 24 foiusado no lugar de l,4-di-0-benzoil-2,3-di-0-trimetilsilil-D-treitol para dar ocomposto título como uma substância amorfa branca (50% rendimento).Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,67 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 5,3 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 2,8 Hz), 7,05 -7,00 (2H, m), 6,90 - 6,76 (1H, m), 4,41 (1H, d, J = 4,7 Hz), 4,37 - 4,37 (8H,m), 2,60 - 2,46 (2H, m), 2,23 - 2,04 (8H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,0 Hz).
Exemplo 182
(2S,3S)-2,3-bis(acetilaminometil)-8-|lSr-(2-cloro-4-fluoro-fenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemploNo. 1-410)
218 mg (1,07 mmol) de N-(4-acetilamino-2R,3R diidróxi-butil)acetamida e 0,57 ml (3,20 mmoles) de isopropoxitrimetilsilano foramdissolvidos em 3 ml de nitrometano e 13 μΐ (0,071 mmol) detrifluorometanossulfonato de trimetilsilia e 300 mg (0,711 mmol) de 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-3,3-dimetóxi-l-ciclo-hexeno-l-carboxilato deetila obtido no Exemplo (16a) foram seqüencialmente adicionados a este comagitação sob esfriamento com gelo, seguidos pela agitação por 3 horas namesma temperatura e depois por 116 horas na temperatura ambiente. Àsolução de reação foi adicionado hidrogeno carbonato de sódio saturadoaquoso e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foilavada com água e secada em sulfato de magnésio anidro, seguida pelaconcentração sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografiade coluna em gel de sílica (solvente; acetato de etila: metanol = 9:1) para dar203 mg do composto título como uma substância amorfa (rendimento: 51%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,68 - 7,63 (1H, m), 7,20 - 7,15 (1H, m), 7,08 - 7,00 (2H, m), 6,78 - 6,73 (1H,m), 6,46 - 6,38 (1H, m), 6,34 - 6,26 (1H, m), 4,42 - 4,39 (1H, m), 4,29 - 4,14(2H, m), 3,96 - 3,85 (1,5H, m), 3,75 - 3,69 (0,5H, m), 3,61 - 3,42 (4H, m),2,55 - 2,43 (2Η, m), 2,21 - 2,01 (7Η, m), 1,90 - 1,78 (1Η, m), 1,31 - 1,25 (3Η,m).
Exemplo 183
(2R,3R)-8-P^-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis((R)-l-hidroxietil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-2163)
alternativo), benzoato de (lR,2R,3R,4R)-4-benzoilóxi-l-metil-2,3-bis-[(trimetilsilil)-óxi]pentila obtido no Exemplo de Referência 25 foi usado nolugar de l,4-di-0-benzoil-2,3-di-0-trimetilsilil-D-treitol para dar o compostotítulo como uma substância amorfa branca (rendimento: 33%).Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,66 (1H, dd, J = 9,0 e 5,0 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,8 e 2,7 Hz), 7,09 (1H, d, J= 9,0 Hz), 7,05 - 7,00 (1H, m), 6,80 (0,5H, s), 6,76 (0,5H, s), 4,39 (1H, d, J =5,4 Hz), 4,27 - 4,09 (2H, m), 3,88 - 3,56 (4H, m), 2,50 - 2,42 (2H, m), 2,19 -2,11 (1H, m), 1,85 - 1,79 (lH,m), 1,33 (3H, t, J = 5,3 Hz), 1,27 (6H, t, J = 7,0Hz).
Exemplo 184
(2R,3R)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis((R)-l-hidroxipropil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemploNo. 1-2164)
Seguindo o processo descrito no Exemplo 17 (procedimentoalternativo) (lR,2R,3R,4R)-4-benzoilóxi-l-etil-2,3-bis[(trimetilsilil)óxi]-
Seguindo o processo descrito no Exemplo 17 (procedimentohexila benzoato obtido no Exemplo de Referência 26 foi usado no lugar del,4-di-0-benzoil-2,3-di-0-trimetilsilil-D-treitol para dar o composto títulocomo uma substância amorfa branca (rendimento: 21%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 6 ppm:
7,68 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 5,2 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 7,4 Hz, 2,4 Hz), 7,06 -7,01 (2H, m), 6,81 (0,5H, s), 6,78 (0,5H, s), 4,40 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,29 -4,12 (2H, m), 3,88 - 3,55 (4H, m), 3,03 (1H, brs), 2,92 (1H, brs), 2,51 - 2,41(2H, m), 2,21 - 2,13 (2H, m), 1,90 - 1,73 (1H, m), 1,55 - 1,43 (3H, m), 1,29(3H, t, J = 7,2 Hz), 1,05 - 0,97 (6H, m).
Exemplo 185
(3a'R,6a'R,6'R)-4-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-6,-hidroximetil-4,-oxo-3 a' ,4' ,6' ,6a' -tetraidroespiro [ciclo-hex-2-eno-1,2' -furo [3,4-d][l,3]dioxol]-3-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1-2165)
Seguindo o processo descrito no Exemplo (17a), (3R,4R,5R)-3,4-bis[(trimetilsilil)óxi]-5-[(trimetilsilil)óxi]metiladiidro-furano-2-ona foiusado no lugar de l,4-di-0-benzoil-2,3-di-0-trimetilsilil-D-treitol para dar ocomposto título como uma substância amorfa branca (rendimento: 25%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,69 - 7,64 (1H, m), 7,20 - 7,16 (1H, m), 7,06 - 6,96 (2H, m), 6,82 - 6,68 (1H,m), 5,04 - 4,62 (3H, m), 4,44 - 4,40 (1H, m), 4,26 - 4,14 (2H, m), 4,05 - 3,98(1H, m), 3,90 - 3,81 (1H, m), 2,74 - 2,46 (2H, m), 2,24 - 2,12 (1H, m), 1,97 -1,83 (2H, m), 1,30 - 1,26 (3H, m).
Exemplo 186
(2R,3R)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis- ((IR)-1,2-diidroxietil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (compostode polaridade baixa, primeiro pico), (composto de polaridade alta, segundopico) (Composto de exemplo No. 1-386)
<formula>formula see original document page 285</formula>
Coluna :
(2R,3R)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis- ((IR)-l,2-diidroxietil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtidono Exemplo 23 foi submetido à cromatografia líquida de alto desempenho(coluna; CHIRALPAK AD-H, tamanho; diâmetro interno 2 cm, comprimento25 cm, solvente; hexano: 2-propanol) para separar e purificar dois isômerosopcionais e composto de polaridade baixa (primeiro pico) e composto depolaridade alta (segundo pico) foram respectivamente obtidos como umasubstância amorfa branca. De acordo com o resultado da análise de HPLC dosdois isômeros opcionais obtidos sob as condições abaixo, suas purezas óticasforam respectivamente > 99% ee.Condições de HPLC
CHIRALPAK AD-H (produzido pela DaicelChemical Industries, Ltd.diâmetro interno 0,46 cm, comprimento 25 cm)hexano: 2-propanol = 7:31,0 ml/min40°C
254 nm (UV)
composto de polaridade baixa (primeiro pico):7,3 minutos
composto de polaridade alta (segundo pico):9,9 minutos(Composto de polaridade baixa, primeiro pico)Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,65 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,21 (1H, bs), 7,17 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz),
Fase móvel:Razão de fluxo:Temperatura:Detecção:Tempo de retenção:7,06 - 6,99 (1Η, m), 6,80 (1Η, s), 4,38 (1Η, d, J = 5 Hz), 4,27 - 4,12 (4H, m),4,08 (2H, d, J = 7 Hz), 3,95 - 3,88 (1H, m), 3,87 - 3,64 (5H, m), 2,98 - 2,68(2H, m), 2,54 - 2,42 (2H, m), 2,22 - 2,08 (1H, m), 1,91 - 1,82 (1H, m), 1,25(3H, t, J = 7 Hz).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,63 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,15 (1H, bs), 7,12 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz),7,05 - 6,97 (1H, m), 6,76 (1H, s), 4,37 (1H, d, J - 6 Hz), 4,27 - 4,01 (5H, m),3,97 - 3,86 (2H, m), 3,85 - 3,45 (5H, m), 2,77 - 2,57 (2H, m), 2,52 - 2,41 (2H,m), 2,21 - 2,08 (1H, m), 1,89 - 1,80 (1H, m), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo 187
(2R,3R)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)-N-metilsulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemploNo. 2-15)
235 mg (0,49 mmol) de etila (2R,3R)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato obtidos no Exemplo 17 foram dissolvidos em 1,5 ml de acetona e84 mg (0,59 mmol) de iodeto de metila e 138 mg (1,00 mmol) de carbonatode potássio foram adicionados seqüencialmente, seguidos pela agitação por 3horas a 50°C. Depois a solução de reação foi filtrada, o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à cromatografiade coluna em gel de sílica (solvente; hexano: acetato de etila = 1:3) para dar175 mg do composto título como uma substância amorfa branca (rendimento:
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,57 (1H, brs), 7,22 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,05 - 7,00 (1H, m), 6,87 (0,5H,(Composto de polaridade alta, segundo pico)s), 6,79 (0,5H, s), 4,58 (1Η, brs), 4,28 - 3,73 (8Η, m), 3,25 (3Η, s), 2,60 - 1,80(6Η, m), 1,26 (3Η, t, J = 7 Hz).
Exemplo 188
8-[N-(4-fluoro-2-propilfenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5] dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No. 1 -2077)
<formula>formula see original document page 287</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplo (ld), 4-fluoro-2-propilfenilamina obtido no Exemplo de Referência 27 foi usado no lugar de 2-cloro-4-fluoroanilina para dar o composto título como um óleo (rendimento:84%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3 δ ppm:
8,09 - 8,07 (4H, m), 7,59 - 7,55 (2H, m), 7,47 - 7,43 (4H, m), 7,47 - 7,43 (2H,m), 3,96 (2H, s), 2,00 - 1,79 (4H, m), 1,02 (6H, t, J = 7 Hz), 0,07 (18H, s).
Exemplo 189
2S,3S)-8-[N-(4-fluoro-2-propilfenil)sulfamoil]-2,3-bis (Mdroximetil)-I,Φ-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-2095)
<formula>formula see original document page 287</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 18(procedimento alternativo), 8-[N-(4-fluoro-2-propilfenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 188 foiusado no lugar de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto títulocomo uma substância amorfa branca (38% rendimento). Este composto foiseparado em dois isômeros opcionais de acordo com as seguintes condiçõesde HPLC.Condições de HPLC
<table>table see original document page 288</column></row><table>
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,51 - 7,47 (1H, m), 6,97 - 6,88 (3H, m), 6,70 (0,5H, s), 6,64 (0,5H, s), 4,42 -4,39 (1H, m), 4,28 - 3,72 (8H, m), 2,75 - 2,61 (2H, m), 2,52 - 2,37 (2H, m),2,19 - 1,87 (4H, m), 1,68 - 1,57 (2H, m), 1,32 - 1,28 (3H, m), 0,99 (3H, t, J = 8 Hz).
Exemplo 190
(2R,3R)-2,3 -bis(( 1R)-1,2-diidroxietil)-8- [N-(4-fluoro-2-pentilfenil)sulfamoil]-l ,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila(Composto de exemplo No. 1-1748)
Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 23, 8-[N-(4-fluoro-2-pentilfenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 86 foi usado no lugar de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato deetila para dar o composto título como um pó branco (rendimento: 33%). Estecomposto foi separado em dois isômeros opcionais de acordo com asseguintes condições de HPLC.Condições de HPLC
Coluna : CHIRALPAK AD-H (produzido pela Daicel Chemical Industries, Ltd. diâmetro interno 0,46 cm, comprimento 25 cm)
Fase móvel: hexano: 2-propanol = 7:3
Razão de fluxo: 1,0 ml/min
Temperatura: 40°C
Detecção: 254 nm (UV)
Tempo de retenção: composto de polaridade baixa (primeiro pico): 5,29 minutos
composto de polaridade alta (segundo pico): 5,82 minutos
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:7.49 - 7,44 (1H, m), 6,97 - 6,86 (2H, m), 6,84 (0,5H, m), 6,82 (0,5H, m), 6,73(0,5H, s), 6,69 (0,5H, s), 4,41 - 4,36 (1H, m), 4,27 - 4,17 (2H, m), 4,12 - 4,01(1,5H, m), 3,97 - 3,88 (1,5H, m), 3,88 - 3,67 (5H, m), 2,77 - 2,60 (2H, m),2.50 - 2,30 (2H, m), 2,20 - 1,40 (8H, m), 1,39 - 1,25 (7H, m), 0,93 - 0,86 (3H,m).
Exemplo 191
(2S,3S)-8-[N-(4-fluoro-2-metilfenil)sulfamoil]-2,3-his- (hidroximetil)-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila (Composto de exemplo No.1-2359)
<formula>formula see original document page 289</formula>
Seguindo o processo descrito no Exemplos 7, (16a) e 18(procedimento alternativo), 8-[N-(4-fluoro-2-metilfenil)sulfamoil]-l ,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila obtido no Exemplo 79 foiusado no lugar de 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4,5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila para dar o composto títulocomo uma substância amorfa (rendimento: 49%). Este composto foi separadoem dois isômeros opcionais de acordo com as seguintes condições de HPLC.
Condições de HPLC
<table>table see original document page 290</column></row><table>
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,49 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 5,3 Hz), 6,96 - 6,88 (3H, m), 6,70 (0,5H, brs), 6,64(0,5H, brs), 4,40 - 4,37 (1H, m), 4,28 - 3,70 (8H, m), 2,51 - 2,32 (5H, m), 2,21- 1,87 (2H, m), 1,31-1,27 (3H, m).
[Exemplos de referência]
Exemplo de Referência 1
l,4-Di-0-benzoil-2,3-di-0-trimetilsilil-meso-eritritol
300 mg (0,90 mmol) de 1,4-di-O-benzoil-meso-eritritol(composto descrito no J. Am. Chem. Soc., 82, 2585 (1960)), 0,28 ml (1,98mmol) de trietilamina e 11 mg (0,09 mmol) de 4-dimetilamino-piridina foramdissolvidos em 6 ml de diclorometano e 0,24 ml (1,89 mmol) de trimetilsililcloreto foi adicionado a este com agitação sob esfriamento com gelo, seguidopela agitação por 2 horas na mesma temperatura. À solução de reação foiadicionado hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso e a mistura foiextraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água esecada em sulfato de sódio anidro, seguida pela concentração sob pressãoreduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica(solvente; acetato de etila sozinha) para dar 418 mg do composto título comoum pó branco (rendimento: 98%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:8.04 (4H, d, J = 7 Hz), 7,55 (2H, t, J = 7 Hz), 7,43 (4H, t, J = 7 Hz), 4,53 (2H,dd, J = 12 Hz, J = 3 Hz), 4,36 (2H, dd, J = 12 Hz, 5 Hz), 4,13 - 4,08 (2H, m)0,13 (18H, s).
Exemplo de Referência 2
1,3,4,5,7-Penta-O-trimetilsilil-D-arabitol
Seguindo o processo descrito no Exemplo de Referência 1, D-arabitol foi usado no lugar de 1,4-di-O-benzoil-meso-eritritol para dar ocomposto título como um óleo incolor (rendimento: 26%). Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
3,84 - 3,80 (1H, m), 3,76 - 3,68 (3H, m), 3,63 - 3,54 (2H, m), 3,49 (1H, dd, J= 10 Hz, J = 7 Hz), 0,14 - 0,09 (45H, m).
Exemplo de Referência 3
l,6-Di-0-benzoil-2,3,4,5-tetra-0-trimetilsilil-D-manitol
Seguindo o processo descrito no Exemplo de Referência 1,1,6-di-O-benzoil-D-manitol foi usado no lugar de 1,4-di-O-benzoil-meso-eritritol para dar o composto título como um óleo marrom claro (rendimento:98%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8.05 (4H, d, J = 7 Hz), 7,55 (2H, t, J = 7 Hz), 7,43 (4H, t, J = 7 Hz), 4,59 (2H,dd, J = 12 Hz, 2 Hz), 4,38 - 4,31 (2H, m), 4,24 - 4,20 (2H, m), 3,83 (2H, br.s), 0,17 (18H, s), 0,11 (18H, s).Exemplo de Referência 4
Adamantano-1 -carboxilato de 2-Trimetilsililóxi-1 -trimetil-sililoximetiletila
(4a) Adamantano-1 -carboxilato de 2-fenil[ 1,3]dioxan-5-ol
1,00 g (5,55 mmoles) de 2-fenil[l,3]dioxan-5-ol, 1,16 ml (8,32mmoles) de trietilamina e 68 mg (0,56 mmol) de 4-dimetilamino-piridinaforam dissolvidos em 20 ml de diclorometano e 1,28 g (6,10 mmoles) decloreto de 1-adamantanocarbonila foi adicionado a este com agitação sobesfriamento com gelo, seguido pela agitação por 30 minutos na mesmatemperatura e depois ainda por 15 horas na temperatura ambiente.
Diclorometano foi separado por destilação sob pressão reduzida e o resíduofoi adicionado hidrogeno carbonato de sódio aquoso e a mistura foi extraídacom acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e secada emsulfato de magnésio anidro, seguida pela concentração sob pressão reduzida.
O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica (solvente;hexano: acetato de etila = 9:1) para dar 1,52 g do composto título como um póamarelo claro (rendimento: 80%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,52 - 7,48 (2H, m), 7,42 - 7,33 (3H, m), 5,54 (1H, s), 4,68 - 4,66 (1H, m),4,26 - 4,22 (2H, m), 4,18 - 4,13 (2H, m), 2,07 - 2,01 (3H, m), 2,01 - 1,97 (6H,m), 1,77- 1,69 (6H,m).
(4b) Adamantano-1 -carboxilato de 2-hidróxi-1 -hidróxi-metiletila
400 mg (1,17 mmol) de adamantano-1 -carboxilato de 2-fenil[l,3]dioxan-5-ila obtidos na (4a) foram dissolvidos em 8 ml de acetato deetila e 400 mg de hidróxido de paládio-carbono a 20% (teor de água: 50%)foram adicionados a este, seguidos pela agitação por 4 horas sob a atmosferade hidrogênio na temperatura ambiente. Depois o catalisador foi filtrado, ofiltrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 294 mg do compostotítulo como um pó branco (rendimento: 99%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:4,90 - 4,85 (1Η, m), 3,84 - 3,76 (4Η, m), 2,16 - 2,00 (5Η, m), 1,94 - 1,87 (6Η,m), 1,78- 1,67 (6Η, m).
(4c) Adamantano-1-carboxilato de 2-trimetilsililóxi-l-trimetilsililoximetiletila
Seguindo o processo descrito no Exemplo de Referência 1,adamantano-1-carboxilato de 2-hidróxi-l-hidroximetiletila obtido na (4b) foiusado no lugar de 1,4-di-O-benzoil-meso-eritritol para dar o composto títulocomo um óleo incolor (rendimento: 70%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
4,85 - 4,79 (1H, m), 3,72 - 3,61 (4H, m), 2,04 - 1,97 (3H, m), 1,92 - 1,83 (6H,m), 1,76 - 1,65 (6H, m), 0,11 (18H, s).
Exemplo de Referência 5
2,2-bis[(trimetilsilil)óxi]metilmalonato de dietila
Seguindo o processo descrito no Exemplo de Referência 1,2,2-bis(hidroximetil)malonato de dietila foi usado no lugar de 1,4-di-O-benzoil-meso-eritritol para dar o composto título como um óleo incolor(rendimento: 75%).
Espectro de 1H-IiMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:4,17 (4H, q, J = 7 Hz), 4,04 (4H, s), 1,23 (6H, t, J = 7 Hz), 0,07 (18H, s).
Exemplo de Referência 6
2-Pentil-1 H-pirrol-1-ilamina
(6a) (2E) -4-Oxo-2-nonenal
2,0 g (14,47 mmoles) de 2-pentilfurano foram dissolvidos em60 ml de diclorometano e 3,84 g (14,47 mmoles) do ácido m-cloroperbenzóico a 65% foram adicionados às gotas a este com agitação sobesfriamento com gelo, seguidos pela agitação por 1 hora na mesmatemperatura. A solução de reação foi adicionado carbonato de sódio saturadoaquoso e a mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foilavada com água, secada em sulfato de magnésio anidro e foi depoisconcentrada sob pressão reduzida para dar 1,62 g do composto título como
um óleo amarelo (rendimento: 73%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
10,23 (1H, d, J = 7 Hz), 6,95 (1H, d, J = 12 Hz), 6,18 (1H, dd, J = 12 Hz5 7Hz), 2,26 (2H, t, J = 7 Hz), 1,73-1,61 (2H, m), 1,40 - 1,26 (4H, m), 0,91 (3H,t, J = 6 Hz).
(6b) 4-Oxononanal
1,62 g (10,5 mmoles) de (2E)-4-oxo-2-nonenal obtido em (6a)foi dissolvido em 30 ml de acetato de etila e 160 mg de paládio a 10% emcarbono (teor de água: 50%) foi adicionado a este, seguido pela reativação por2 horas sob a atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente. Depois ocatalisador foi filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida paradar 1,50 g do composto título como um óleo amarelo claro (91% rendimento).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 5 ppm:
9,81 (1H, s), 2,81 - 2,67 (4H, m), 2,47 (2H, t, J = 7 Hz), 1,67 - 1,53 (2H, m),1,38-1,21 (4H, m), 0,89 (3H, t, J = 7 Hz).
(6c) 2-pentil- ΙΗ-pirrol-1 -ilcarbamato de benzila
1,50 g (9,60 mmoles) de 4-oxononanal obtido em (6b) foidissolvido em 45 ml de mistura de solução de etanol-ácido acético (2:1) e1,60 g (9,60 mmoles) de hidrazino carboxilato de benzila foi adicionado aeste, seguido pela agitação por 1 hora a 80°C. A solução de reação foiconcentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à cromatografiade coluna em gel de sílica (solvente; hexano: acetato de etila = 2:1) para dar2,12 g do composto título como um óleo amarelo (77% rendimento).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) ôppm:
7,36 (5H, bs), 7,21 (1H, ds), 6,63 - 6,59 (1H, m), 6,07 (1H, t, J = 4 Hz), 5,89 -5,84 (1H, m), 5,22 (2H, ds), 2,46 - 2,36 (2H, m), 1,63 - 1,49 (2H, m), 1,37 -1,22 (4H, m), 0,88 (3H, t, J = 7 Hz).
(6d) 2-Pentil-lH-pirrol-l-amina1,0 g (3,49 mmoles) de 2-pentil-lH-pirrol-l-ilcarbamato debenzila obtido em (6c) foi dissolvido em 20 ml de etanol e 100 mg de paládioa 10% em carbono (teor de água: 50%) foi adicionado a este, seguido pelaagitação por 2 horas sob a atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente.
Depois o catalisador foi filtrado, o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica(solvente; hexano: acetato de etila = 2:1) para dar 430 mg do composto títulocomo um óleo amarelo (rendimento: 81%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
6,68 (1H, m), 5,97 (1H, t, J = 3 Hz), 5,82 - 5,77 (1H, m), 4,52 (2H, s), 2,58(2H, t, J = 8 Hz), 1,69 - 1,57 (2H, m), 1,44-1,31 (4H, m), 0,91 (3H, t, J = 7Hz).
Exemplo de Referência 7
2-Hexil-1 H-pirrol-1 -ilamina
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo de Referência6, 2-hexilfurano foi usado como o material de partida no lugar de 2-pentilfurano para dar o composto título como um óleo amarelo (rendimento:29%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:6,67 - 6,63 (1H, m), 5,99 - 5,94 (1H, m), 5,81 - 5,77 (1H, m), 4,52 (2H, br. s),2,62 - 2,55 (2H, m), 1,67 - 1,56 (2H, m), 1,44-1,21 (6H, m), 0,89 (3H, t, J =7 Hz).
Exemplo de Referência 8
2-Heptil-1 H-pirrol-1 -ilamina
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo de Referência6, 2-heptilfurano foi usado como o material de partida no lugar de 2-pentilfurano para dar o composto título como um sólido amarelo claro(rendimento: 59%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:6,67 - 6,63 (1Η, m), 5,99 - 5,94 (1Η, m), 5,81 - 5,77 (1Η, m), 4,52 (2Η, br. s),2,62 - 2,55 (2H, m), 1,67 - 1,53 (2H, m), 1,44-1,21 (8H, m), 0,89 (3H, t, J = 7 Hz).
2-Octil-lH-pirrol-l-ilamina
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo de Referência6, 2-octilfurano foi usado como o material de partida no lugar de 2-pentilfiirano para dar o composto título como um óleo amarelo (rendimento: 11%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
6,65 - 6,61 (1H, m), 5,97-5,93 (1H, m), 5,78 - 5,75 (1H, m), 4,51 (2H, br. s),2,60 - 2,55 (2H, m), 1,66 - 1,54 (2H, m), 1,42 - 1,21 (10H, m), 0,88 (3H, t, J =7 Hz).
Exemplo de Referência 10
2 2-Ciclopropil-lH-pirrol-l-ilamina
(10a)4-Ciclopropil-4-oxobutanal
230 mg (1,79 mmol) de l-ciclopropil-4-hidróxi-l-butanonaforam dissolvidos em 7 ml de diclorometano e 580 mg (2,69 mmoles) declorocromato de piridínio foram adicionados a este, seguidos pela agitaçãopor 1 hora na temperatura ambiente. A solução de reação foi adicionado éterdietílico, a mistura foi filtrada usando Celite e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gelde sílica (solvente; éter dietílico sozinha) para dar 176 mg do composto títulocomo um óleo amarelo claro (rendimento: 78%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm:
9,78 (1H, s), 2,91 (2H, t, J = 7 Hz), 2,78 - 2,71 (2H, m), 2,01 - 1,93 (1H, m),1,08-1,01 (2H, m), 0,96 - 0,88 (2H, m).
(10b) 2-Ciclopropil-lH-pirrol-1 -ilamina
Seguindo os procedimentos descritos nos Exemplos dereferência (6c) e (6d), 4-ciclopropil-4-oxobutanal obtido em (IOa) foi usadono lugar de 4-oxononanal para dar o composto título como um óleo amareloclaro (rendimento: 45%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:6,70 - 6,64 (1H, m), 5,94 - 5,88 (1H, m), 5,71 - 5,64 (1H, m), 4,69 (2H, br. s),1,83 - 1,72 (1H, m), 0,91 - 0,83 (2H, m), 0,64 - 0,57 (2H, m).
Exemplo de Referência 11
4-Fluoro-2-heptilfenilamina
(11 a) 4-Fluoro-2-(hept-1 -enil)-1 -nitrobenzeno
3,0 g (7,0 mmoles) de brometo de hexiltrifenifosfônio foramcolocados em suspensão em 30 ml de tetraidrofurano e 4,5 ml (7,0 mmoles)de solução de n-butil lítio/hexano (1,56 M) foi adicionada às gotas a esta a -10°C. Depois a solução de reação foi agitada por 10 minutos na mesmatemperatura, 846 mg (5,0 mmoles) de 4-fluoro-2-nitrobenzaldeído foiadicionado e a solução de reação foi ainda agitada por 1 hora. A solução dereação foi adicionado hidrogeno sulfato de potássio 1 N aquoso e a misturafoi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavadaseqüencialmente com hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso e água esecada em sulfato de magnésio anidro, seguida pela concentração sob pressãoreduzida. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna em gel de sílica(solvente; hexano: acetato de etila = 19:1) para dar 917 mg do composto títulocomo um óleo amarelo claro (rendimento: 77%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,09 (1,7H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 7,26 - 6,99(5,4H, m), 6,89 (1H, d, J = 16 Hz), 6,69 (1,7H, d, J = 11 Hz), 6,26 (1H, dt, J =16 Hz, 7 Hz), 5,87 (1,7H, dt, J = 12 Hz, 8 Hz), 2,28 (2H, q, J = 7 Hz), 2,10(3,4H, q, J = 7 Hz), 1,52 - 1,23 (16,2H, m), 0,91 (3H, m), 0,86 (5,1H, m).(11b) 4-Fluoro-2-heptilfenilamina
910 mg (3,8 mmoles) de 4-fluoro-2-(hept-l-enil)-1-nitrobenzeno obtidos em (1 la) foram dissolvidos em 5 ml de etanol e 100 mgde paládio a 10% em carbono (teor de água: 50%) foi adicionado a este,seguidos pela agitação por 2 horas sob a atmosfera de hidrogênio natemperatura ambiente. Depois o catalisador foi filtrado, o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à cromatografiade coluna em gel de sílica (solvente; hexano: acetato de etila = 9:1) para dar730 mg do composto título como um óleo amarelo claro (rendimento: 91%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm:
6,80 - 6,71 (2H, m), 6,61 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 3,47 (2H, brs), 2,45 (2H, t,J = 7 Hz), 1,64 - 1,58 (2H, m), 1,42 - 1,24 (8H, m), 0,89 (3H, t, J = 6 Hz).
Exemplo de Referência 12
2-Butil-4-fluorofenilamina
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo de Referência11, brometo de propiltrifenilfosfônio foi usado no lugar de brometo dehexiltrifenilfosfônio para dar o composto título como um óleo marrom(rendimento: 78%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
6,80 - 6,69 (2H, m), 6,60 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 3,51 (2H, bs), 2,46 (2H, t,J = 8 Hz), 1,63 - 1,56 (2H, m), 1,45 - 1,37 (2H, m), 0,96 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo de Referência 13
4-Fluoro-2-pentilfenilamina
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo de Referência11, brometo de butiltrifenilfosfônio foi usado no lugar de brometo dehexiltrifenilfosfônio para dar o composto título como um óleo amarelo(rendimento: 78%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
6,80 - 6,69 (2H, m), 6,60 (1H, dd„ J = 9 Hz, 5 Hz), 3,50 (2H, bs), 2,45 (2H, t,J = 8 Hz), 1,64 - 1,58 (2H, m), 1,45 - 1,36 (4H, m), 0,91 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo de Referência 144-Fluoro-2-hexilfenilamina
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo de Referência11, brometo de pentiltrifenilfosfônio foi usado no lugar de brometo dehexiltrifenilfosfônio para dar o composto título como um óleo marrom claro(rendimento: 63%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
6,81 - 6,71 (2H, m), 6,66 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 4,19 (2H, brs), 2,48 (2H, t,J = 8 Hz), 1,65 - 1,57 (2H, m), 1,43 - 1,25 (6H, m), 0,92 - 0,85 (3H, m).
Exemplo de Referência 15
4-Fluoro-2-octilfenilamina
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo de Referência11, brometo de heptiltrifenilfosfônio foi usado no lugar de brometo dehexiltrifenilfosfônio para dar o composto título como um óleo amarelo claro(rendimento: 65%)
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
6,80 - 6,71 (2H, m), 6,61 (1H, dd, J = 9 Hz, 5 Hz), 2,45 (2H, t, J = 7 Hz), 1,64- 1,56 (2H, m), 1,38 - 1,22 (10H, m), 0,88 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo de Referência 16
4-Fluoro-2-nonilfenilamina
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo de Referência11, brometo de octiltrifenilfosfônio foi usado no lugar de brometo dehexiltrifenilfosfônio para dar o composto título como um óleo marrom claro(rendimento: 97%).
Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
6,77 (1H, dd, J=IO Hz, 3 Hz), 6,72 (1H, td, J - 8 Hz, 3 Hz), 6,59 (1H, dd, J =9 Hz, 5 Hz), 3,46 (2H, brs), 2,45 (2H, t, J = 8 Hz), 1,64 - 1,56 (2H, m), 1,44 -1,21 (12H, m), 0,88 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo de Referência 17
2-Decil-4-fluorofenilaminaSeguindo o procedimento descrito no Exemplo de Referência11, brometo de noniltrifenilfosfônio foi usado no lugar de brometo dehexiltrifenilfosfônio para dar o composto título como um óleo marrom claro(rendimento: 67%).
Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm:
6,77 (1H, dd, J - 10 Hz, 3 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 6,60 (1H, dd, J= 9 Hz, 5 Hz), 3,47 (2H, brs), 2,45 (2H, t, J = 8 Hz), 1,64 - 1,56 (2H, m), 1,43- 1,21 (14H, m), 0,88 (3H, t, J = 7 Hz).
Exemplo de Referência 18
1,4-Di-0-benzoil-2,3-di-0-trimetilsilil-D-treitol
17,48 g (52,9 mmoles) de 1,4-di-O-benzoil-D-treitol e 10,8 g(159 mmoles) de imidazol foram dissolvidos em 250 ml de diclorometano e12,6 g (116 mmoles) de clorotrimetilsilano foram adicionados a este comagitação sob esfriamento com gelo, seguidos pela agitação por 1 hora natemperatura ambiente. A solução de reação foi diretamente submetida àcromatografia de coluna em gel de sílica (solvente; hexano: acetato de etila =20:1 a 5:1) para dar 24,59 g do composto título como um pó branco(rendimento: 9896).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,04 (4H, dd, J = 8 Hz, J = 1 Hz), 7,57 - 7,52 (2H, m), 7,46 - 7,40 (4H, m),4,50 (2H, dd, J = 11 Hz, J = 4 Hz), 4,48 - 4,33 (2H, m), 4,13 - 4,08 (2H, m),0,14 (18H, s).
Exemplo de Referência 19
l,4-Di-0-benzoil-2,3-di-0-trimetilsilil-l-treitol
Seguindo o processo descrito no Exemplo de Referência 18,1,4-di-O-benzoil-l-treitol foi usado no lugar de 1,4-di-O-benzoil-D-treitolpara dar o composto título como um pó branco (rendimento: 98%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,04 (4H, dd, J = 8 Hz, J = 1 Hz), 7,57 - 7,52 (2H, m), 7,46 - 7,40 (4H, m),4,50 (2Η, dd, J = 11 Hz, J = 4 Hz), 4,48 - 4,33 (2Η, m), 4,13 - 4,08 (2Η, m),0,14 (18Η, s).
Exemplo de Referência 20
(S)-3,4-bis[(trimetilsilil)óxi]butirato de metila
Seguindo o processo descrito no Exemplo de Referência 18,(S)-3,4-diidroxibutirato de metila foi usado no lugar de 1,4-di-O-benzoil-D-treitol para dar o composto título como um óleo (rendimento: 62%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:4,18-4,12 (1H, m), 3,67 (3H, s), 3,52 (1H, dd, J = 10 Hz, 6 Hz), 3,40 (1H,dd, J = 10 Hz, 6 Hz), 2,59 (1H, dd, J = 15 Hz, 5 Hz), 2,37 (1H, dd, J = 15 Hz,7 Hz), 0,10 (18H, s).
Exemplo de Referência 21l,4-Anidro-2,3-di-0-trimetilsilil-meso-eritritol
Seguindo o processo descrito no Exemplo de Referência 1,1,4-anidroeritritol foi usado no lugar de 1,4-di-O-benzoilmeso-eritritol paradar o composto título como um óleo incolor (rendimento: 21%).Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
4,15 - 4,10 (2H, m), 3,92 - 3,85 (2H, m), 3,68 - 3,62 (2H, m), 0,14 (18H, s).
Exemplo de Referência 22
3-etila-3,4-bis[(trimetilsilil)óxi]hexano(22a) 3 -Etilexano-3,4-diol
590 mg (5,0 mmoles) de dimetiloxalato foram dissolvidos em20 ml de tetraidrofurano e 22 ml (22 mmoles) de solução 1,0 M de brometode etil magnésio/tetraidrofurano foi adicionada a este com agitação sobesfriamento com gelo, seguida pela agitação por 2 horas na mesmatemperatura. A solução de reação foi feita ácida pela adição de ácidoclorídrico INea mistura foi extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi lavada com água e secada em sulfato de magnésio anidro,seguida pela concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido àcromatografia de coluna em gel de sílica (solvente; hexano: acetato de etila =3:1) para dar 276 mg do composto título como um óleo (rendimento: 38%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
3,45 - 3,41 (1H, m), 1,87 (1H, d, J = 6 Hz), 1,75 (1H, s), 1,70 - 1,31 (6H, m),1,04 (3H, t, J = 7 Hz), 0,89 (3H, t, J = 8 Hz), 0,89 (3H, t, J = 8 Hz).(22b) 3-etila-3,4-bis[(trimetilsilil)óxi]hexano
270 mg (1,85 mmol) de 3-etilexano-3,4-diol obtido em (22a)foram dissolvidos em 5 ml de piridina e 597 mg (3,7 mmol) de 1,1,1,3,3,3-hexametilasilazano e 1,20 g (11 mmoles) de clorotrimetil-silano foramadicionados seqüencialmente, seguidos pela agitação por 2 horas na mesmatemperatura e ainda durante a noite na temperatura ambiente. À solução dereação foi adicionada água e a mistura foi extraída com acetato de etila. Acamada orgânica foi lavada com água e secada em sulfato de sódio anidro,seguida pela concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido àcromatografia de coluna em gel de sílica (solvente; hexano: acetato de etila =9:1) para dar 469 mg do composto título como um óleo (rendimento: 88%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
3,38 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz), 1,68 - 1,33 (6H, m), 0,90 (3H, t, J = 6,0Hz), 0,92 - 0,90 (6H, m), 0,11 - 0,08 (18H, m).
Exemplo de Referência 23
(R)-1,2-Bis[(trimetilsilil)óxi]-1,1,2-trifeniletano
Seguindo o processo descrito no Exemplo de Referência 18,(R)-l,l,2-trifenil-l,2-etanodiol foi usado no lugar de 1,4-di-O-benzoil-D-treitol para dar o composto título como um pós (rendimento: 99%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
7,28 - 7,18 (15H, m), 5,51 (1H, s), -0,05 (9H, s), -0,16 (9H, s).
Exemplo de Referência 24
l,4-Di-0-acetil-2,3-di-0-trimetilsilil-D-treitol
Seguindo o processo descrito no Exemplo de Referência 18,1,4-di-O-acetil-D-treitol foi usado no lugar de 1,4-di-O-benzoil-D-treitol paradar o composto título como um óleo (rendimento: 96%).Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
4,20 (2H, dd, J = 11 Hz, 4 Hz), 4,01 (2H, dd, J = 11 Hz, 7 Hz), 3,88 - 3,84(2H, m), 2,06 (6H, s), 0,13 (18H, s).
Exemplo de Referência 25
Benzoato de (lR,2R,3R,4R)-4-Benzoilóxi-l-metil-2,3-bis
[(trimetilsilil)óxi]pentila
Seguindo o processo descrito no Exemplo de Referência 18,benzoato de (lR,2S,3S,4R)-4-benzoilóxi-2,3-diidróxi-l-metilpentil foi usadono lugar de 1,4-di-O-benzoil-D-treitol para dar o composto título como umóleo (rendimento: 86%).Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
8,06 - 8,04 (4H, m), 7,57 - 7,54 (2H, m), 7,46 - 7,42 (4H, m), 5,31 - 5,25 (2H,m), 3,98 - 3,97 (2H, m), 1,41 (6H, d, J = 6 Hz), 0,12 (18H, s).
Exemplo de Referência 26
Benzoato de (lR,2R,3R,4R)-4-Benzoilóxi-l-etil-2,3-bis- [(trimetilsilil)-óxi]hexila
Seguindo o processo descrito no Exemplo de Referência 18,benzoato de (lR,2S,3S,4R)-4-benzoilóxi-l-etila-2,3-diidroxiexila foi usadono lugar de 1,4-di-O-benzoil-D-treitol para dar o composto título como umóleo (rendimento: 82%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz5 CDCl3) δ ppm:
8,09 - 8,07 (4H, m), 7,59 - 7,55 (2H, m), 7,47 - 7,43 (4H, m), 7,47 - 7,43 (2H,m), 3,96 (2H, s), 2,00 - 1,79 (4H, m), 1,02 (6H, t, J = 7 Hz), 0,07 (18H, s).
Exemplo de Referência 27
4-Fluoro-2-propilfenilamina
Seguindo o processo descrito no Exemplo de Referência 11,brometo de etiltrifenilfosfônio foi usado no lugar de brometo dehexiltrifenilfosfônio para dar o composto título como um óleo amarelo claro(rendimento: 17%).
Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm:
6,80 - 6,59 (3H, m), 3,48 (2H, brs), 2,45 (2H, t, J = 7 Hz), 1,70 - 1,58 (2H,m), 1,01 (3H,t, J = 8 Hz).
<Exemplos de Teste>
(Exemplo de teste 1) O efeito de supressão contra a endotoxina estimulou aprodução de TNF-α em células (in vitro)
A razão de supressão do composto de acordo com a presenteinvenção contra a produção de TNF-α quando às linhagens de célulamonocíticas humanas U937 foram estimuladas pela endotoxina, foi medida.
Especificamente, ao meio RPMI1640 contendo 10% (% em volume) de sorode bezerro recém nascido ativado pelo calor, foi adicionado 12-0-tetradecanoilforbol 13-acetato de modo que a sua concentração final tornou-se30 ng/ml. as células U937 foram colocadas em suspensão com o meio eplaqueadas em uma placa de cultura de 96 reservatório (Sumilon) de modoque o número de células/volume fosse 2 χ 104/0,1 ml e foram depoiscultivadas por 3 dias a 37°C em uma incubadora com dióxido de carbono com5% de CO2 e 100% de umidade. Depois da conclusão da incubação, osobrenadante de cultura foi removido. O composto de acordo com a presenteinvenção foi adicionado a cada um dos reservatórios em várias concentraçõese lipopolissacarídeo (LPS) (K coli 0111:B4, Sigma) também foi adicionadode modo que a sua concentração final fosse 30 ng/ml. Depois de incubar aplaca de cultura na incubadora de dióxido de carbono novamente por 4,5horas, o sobrenadante de cultura foi coletado. Pelo uso de uma placa preta de384 meio reservatórios (Greinar) e kit HTRF quantitativo da CIS BioInternational, a concentração de TNF-α no sobrenadante de cultura foimedido como a fluorescência resolvida com o tempo com Discovery(Packard). A partir do valor medido na ausência do LPS (X), valor medido naausência do composto de acordo com a presente invenção (Y) e o valormedido na presença do composto de acordo com a presente invenção (Z), arazão de supressão da produção de TNF-α foi obtida pela seguinte fórmula decálculo [I].
Taxa de Supressão da Produção de TNF-α (%) = {1-(Z-X)/(Y-X)}xl00 [I]
No presente teste, o composto de acordo com a presenteinvenção mostrou um efeito de supressão excelente contra a produção deTNF-α estimulada pela endotoxina em células.
(Exemplo de Teste 2) Efeito da supressão contra a concentração de TNF-αelevado no sangue (in vivo)
O efeito de supressão do composto de acordo com a presenteinvenção contra a concentração de TNF-α elevada no sangue foi avaliado. Oteste para a elevação da concentração de TNF-α no sangue foi conduzido deacordo com o processo de Parant et al, que é descrito no Journal of LeukocyteBiology, Vol. 47, p. 164 (1990).
No teste, 3 a 4 ratos Sprague Dawley machos (8 a 9 semanasde idade) foram usados para cada grupo.
4 horas antes da administração do LPS, muramil dipeptídeodissolvido em uma solução salina fisiológica (1 mg/ml) foi administrada àveia da cauda a uma razão de 1 ml/kg. 0,5 hora antes da administração doLPS, os ratos foram anestesiados com pentobarbital (40 mg/kg) e o compostode acordo com a presente invenção dissolvido em solução de 5% de dimetilacetamida/ 95% de polietileno glicol 400 foi administrado à veia femoraldireita a uma razão de 1 ml/kg. O grupo de controle foi administrado comsolução de 5% de dimetil acetamida/95% polietileno glicol 400 a uma razãode 1 ml/kg. LPS dissolvido em uma solução salina fisiológica (3 μg/ml) foiadministrado à veia femoral esquerda a uma razão de 1 ml/kg. 2 horas depoisda administração do LPS, o sangue foi coletado usando solução a 3,8% (p/v)de citrato de sódio como um anticoagulante e o plasma sangüíneo foiseparado por centrífuga (10.000 g, 5 minutos, 4°C). A concentração de TNF-α no plasma sangüíneo foi medida usando um kit de TNF-α quantitativo (RioSource International, Inc.). A partir da concentração de TNF-α no sangue dogrupo de controle (X) e a concentração de TNF-α no sangue do grupoadministrado com o composto de acordo com a presente invenção (Y), a razãode supressão da produção de TNF-α foi calculada usando a seguinte fórmulade cálculo [II].
Razão de supressão da produção de TNF-α (%) = {1-Y/X}χ 100 [II]
No presente teste, o composto de acordo com a presenteinvenção mostrou excelentes efeitos de supressão contra a concentração deTNF-α elevada no sangue.

Claims (27)

1. Composto ou um sal farmacologicamente aceitável domesmo, o composto caracterizado pelo fato de que é representado pelafórmula geral (I):<formula>formula see original document page 307</formula> em queX e Y representam um grupo em que X e Y juntos com oátomo de carbono do anel B ao qual eles estão ligados formam o anel A, X eYjuntos representam um substituinte do anel B, ou X e Y cada um representaum átomo de hidrogênio;(1) no caso onde XeY representam um grupo em que XeYjuntos com o átomo de carbono do anel B ao qual eles estão ligados formam oanel A:o anel A representaum anel heterociclila de 3 a 7 membros [no anel heterociclila,X e Y, independentemente um do outro, representam qualquer umselecionado de um átomo de carbono, um grupo tendo a fórmula NR (Rrepresenta um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila CrC6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6 ou alcanoíla CrC6 que podem ser substituídos com um oumais grupos selecionados do Grupo substituinte a), um átomo de oxigênio,um átomo de enxofre, um grupo tendo a fórmula SO e um grupo tendo afórmula SO2,o anel de heterociclila pode incluir uma ligação insaturada,pode formar um anel fundido ou anel espiro com um anel heterociclila de 3 a-7 membros ou anel cicloalquila de 3 a 7 membros, e o anel A, incluindo oanel fundido ou anel espiro, pode ser substituído com o mesmo ou diferente 1a 4 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupo oxo, um grupotioxo, Grupo substituinte a, um grupo ciclopropil alquila CrC6,um grupo alquila CrC6 que pode ser substituído com 1 a 5grupos selecionados de Grupo substituinte a,um grupo alquenila C2-C6 que pode ser substituído com 1 a 5grupos selecionados do Grupo substituinte a, e um grupo alquinila C2-C6 quepodem ser substituídos com 1 a 5 grupos selecionados de Grupo substituintea]ouum anel cicloalquila de 3 a 7 membros (o anel cicloalquilapode incluir um ligação saturada,pode formar um anel fundido ou anel espiro com um anelheterociclila de 3 a 7 membros ou anel cicloalquila de 3 a 7 membros, e anelA, incluindo o anel fundido ou anel espiro, podem ser substituídos com omesmo ou diferente 1 a 4 grupos selecionadosdo grupo que consiste de Grupo substituinte a, um grupociclopropil alquila C1-C6,um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com 1 a 5grupos selecionados de Grupo substituinte a,um grupo alquenila C2-C6 que pode ser substituído com 1 a 5grupos selecionado do Grupo substituinte a, eum grupo alquinila C2-C6 que pode ser substituído com 1 a 5grupos selecionados de Grupo substituinte a);(2) no caso onde X e Y juntos representam um substituinte doanel B:X e Y representam um grupo oxo ou um grupo tioxo;- 1 e m, independentemente um do outro, representam umnúmero inteiro de 0 a 3, e- 1 + m é 1 a 3;R1 representaum grupo hidrocarboneto alifático que pode ser substituídocom um ou mais grupos selecionados do Grupo substituinte β e Gruposubstituinte γ (em que o grupo hidrocarboneto alifático representa um grupoalquila CrC2O5 grupo cicloalquila C3-Ci0, grupo cicloalquilalquila C4-Ci2,grupo alquenila C3-C6 ou grupo alquinila C3-C6),um grupo fenila que pode ser substituído com um ou maisgrupos selecionados do Grupo substituinte δ,um grupo tendo a fórmula OR4 (R4 representa um átomo dehidrogênio ou um grupo hidrocarboneto alifático que pode ser substituídocom um grupo selecionado do Grupo substituinte β e Grupo substituinte γ, ogrupo hidrocarboneto alifático tem o mesmo significado como definidoacima) ou um átomo de halogênio;η representa um número inteiro de 0 a 3;R Nrepresenta um átomo de hidrogênio,um grupo alquila Q-C6 que pode ser substituído com um oumais grupos selecionados do Grupo substituinte β,um grupo alquenila C2-C6 que pode ser substituído com um oumais grupos selecionados do Grupo substituinte β, ouum grupo alquinila C2-C6 que pode ser substituído com um oumais grupos selecionados do Grupo substituinte β;R3 representaum grupo fenila que pode ser substituído com um ou maisgrupos selecionados do Grupo substituinte 8, ouum grupo heteroarila de 5 ou 6 membros que pode sersubstituído com um ou mais grupos selecionados do Grupo substituinte ε (ogrupo heteroarila inclui de 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo denitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre);R5 representa um átomo de hidrogênio,um grupo alquila C1-C6 que pode ser substituído com um oumais grupos selecionados grupo selecionado do Grupo substituinte β,um grupo alquenila C2-C6 que pode ser substituído com um oumais grupos selecionados do Grupo substituinte β, ouum grupo alquinila C2-C6 que pode ser substituído com um oumais grupos selecionados do Grupo substituinte β;contanto que no caso onde R é um grupo fenila que pode sersubstituído com um ou mais grupos selecionados do Grupo substituinte ε, X eY representam o (1) ou (2) anteriormente mencionado;O Grupo substituinte α representaum grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo alcóxi C1-C6,grupo halogênio alcóxi C1-C6, grupo carbóxi, grupo alcóxi C1-C6 carbonila;grupo carbamoíla que pode ser substituído com um ou mais gruposselecionados de um grupo alquila C1-C6, grupo alquenila C2-C6, grupoalquinila C2-C6, grupo alcanoíla C1-C6 ou grupo alquenila C2-C6 carbonila; eum grupo tendo a fórmula NR60R7, eR6 e R7, independentemente um do outro, representam umátomo de hidrogênio, grupo alquila C1-C6, grupo alquenila C2-C6, grupoalquimia C2-C6, grupo alcanoíla C1-C6 ou grupo alquenila C2-C6 carbonila, oujuntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam umgrupo heterociclila;O Grupo substituinte β representaum grupo oxo, grupo hidróxi, grupo ciclopropila, grupo alcóxiC1-C6, grupo alquiltio C1-C6, grupo nitro, átomo de halogênio, grupo ciano,grupo carbóxi, grupo alcóxi C1-C10 carbonila, grupo alcanoíla C1-C6, grupoalquenila C2-C4 carbonila, grupo alcanoilóxi C2-C6, grupo alquenila C2-C4carbonilóxi;grupo carbamoíla que pode ser substituído com um ou maisgrupos selecionados de um grupo alquila C1-C4, grupo fenila, grupo acila C1-C7 e grupo alcóxi C1-C4 fenila;grupo tiocarbamoíla que pode ser substituído com um grupoalquila C1-C4 ou grupo fenila;grupo carbamoilóxi que pode ser substituído com um grupoalquila C1-C4 ou grupo fenila;grupo alcanoíla Ci-C6 amino, grupo alcóxi C1-C10carboxamida, grupo alcóxi Ci-Ci0 carbonilóxi, egrupo ureído que pode ser substituído com um grupo alquilaC1-C4 ou grupo fenila;O Grupo substituinte γ representaum grupo heterocíclico, grupo cicloalquilóxi C3-C10, grupoarilóxi C6-Ci0, grupo aralquilóxi C7-Ci9, grupo heterociclilóxi, grupocicloalquiltio C3-Ci0, grupo ariltio C6-Ci0, grupo aralquiltio C7-C19, grupoheterocicliltio, grupo heterociclilsulfinila, grupo heterociclilsulfonila, grupocicloalquilóxi C3-C6 carbonila, grupo arilóxi C6-Ci0 carbonila, grupoaralquilóxi C7-C19 carbonila, grupo heterocicliloxicarbonila, grupo arilacarbonila, grupo arila C6-Ci0 carbonilóxi, grupo arila C6-Ci0 carbonilamino,grupo arilóxi C6-Ci0 carboxamida, grupo aralquilóxi C7-C19 carboxamida,grupo arilóxi C6-Ci0 carbonilóxi, grupo aralquilóxi C7-C19 carbonilóxi, grupocicloalquilóxi C3-Ci0 carbonilóxi e grupo arila C6-Ci0 que podem sersubstituídos com um ou mais grupos selecionados do Grupo substituinte β;O Grupo substituinte δ, representaum grupo hidróxi, grupo nitro, grupo ciano, átomo dehalogênio, grupo alquila Ci-C6, grupo halogênio alquila Ci-C6, grupo alcóxiC1-C6, grupo halogênio alcóxi Ci-C6, grupo carbóxi, grupo alcanoíla Ci-C6,grupo alcóxi Ci-C6 carbonila, grupo alcanoíla Ci-C6 amino, grupo alquila Ci-C6 tio, grupo carbamoíla, grupo alquila Ci-C6 carbamoíla, grupo alcóxi Ci-C6carbonila alquila Ci-C6 carbamoíla, grupo 1,3-diacilguanidino alquila Ci-C6,um grupo tendo a fórmula NR6R7 (R6 e R7 sao os mesmos como R6 e R7 doGrupo substituinte α), grupo cicloalquila C3-C6, grupo arila C6-Ci0 e grupoheteroarila de 5 membros; eO Grupo substituinte ε representaum grupo hidróxi, grupo nitro, grupo ciano, átomo dehalogênio, grupo alquila C1-C14, grupo ciclopropil alquila C1-C14, grupohalogênio alquila C1-C14, grupo alcóxi, grupo halogênio alcóxi C1-C14, grupocarbóxi, grupo alcanoíla CrCi4, grupo alcóxi C1-C14carbonila, grupoalcanoíla C1-C14 amino, grupo alquila C1-C14 tio, grupo carbamoíla, grupoalquila C1-C14 carbamoíla, grupo alcóxi C1-C14 carbonila alquila C1-C14carbamoíla, grupo 1,3-diacilguanidino alquila C1-C14, grupo tendo a fórmulaNR R (R e R são os mesmos como R e R do Grupo substituinte a), grupocicloalquila C3-C6, grupo arila C6-C10 e grupo heteroarila de 5 membros.
2. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 1 é 0 e m é umnúmero inteiro de 1 a 3.
3. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que 1 é 0 e m é 2.
4. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X e Yjuntos como átomo de carbono do anel B formam o anel A, e o anel A éum anel heterociclila de 3 a 7 membros[no anel heterociclila, XeY, independentemente um do outro,representam qualquer um selecionado de um átomo de carbono, um grupotendo a fórmula NR (R representa um átomo de hidrogênio ou um grupoalquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6 ou alcanoíla C2-C6 que podemser substituídos com um ou mais grupos selecionados do Grupo substituintea), um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo tendo a fórmulaSO e um grupo tendo a fórmula SO2,o anel de heterociclila pode formar um anel fundido ou anelespiro com um anel de heterociclila de 5 ou 6 membros (o anel deheterociclila inclui 1 ou 2 átomos de oxigênio e/ou nitrogênio comoheteroátomo) ou anel cicloalquila de 5 a 6 membros, eo anel A, incluindo o anel fundido ou anel espiro, pode sersubstituído com o mesmo ou diferente 1 a 4 grupos selecionados do grupo queconsiste de um grupo oxo, um grupo tioxo, Grupo substituinte a, um grupociclopropil alquila CrC6 e um grupo alquila Cj-C6 que pode ser substituídocom 1 a 5 grupos selecionados do Grupo substituinte a]ouum anel cicloalquila de 3 a 7 membros saturado(o anel cicloalquila de 3 a 7 membros saturado pode sersubstituído com 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste de umgrupo hidróxi, grupo hidroximetila, grupo 1,2-diidroxietila, grupo 1,2,3-triidroxipropila, grupo 1,2,3,4-tetraidroxibutila e grupo acetilamino).
5. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que XeYrepresentam um grupo em que XeY juntos com o átomo de carbono do anelB formam o anel A, e o anel A é um anel heterociclila de 3 a 7 membros[no anel heterociclila, XeY, independentemente um do outro,representam qualquer um selecionado de um átomo de carbono, um átomo deoxigênio, átomo de enxofre, um grupo tendo a fórmula SO e um grupo tendoa fórmula SO2,o anel de heterociclila pode formar um anel fundido ou anelespiro com um anel de heterociclila de 5 ou 6 membros (o anel deheterociclila inclui 1 ou 2 átomos de oxigênio e/ou nitrogênio comoheteroátomos) ou de anel cicloalquila de 5 ou 6 membros, eo anel A, incluindo o anel fundido ou anel espiro, pode sersubstituído com o mesmo ou diferente 1 a 4 grupos selecionados do grupo queconsiste de um grupo oxo, um grupo tioxo, Grupo substituinte α e um grupoalquila CrC6 que pode ser substituído com 1 a 4 grupos selecionados doGrupo substituinte a]ouum anel cicloalquila de 3 a 5 membros saturado(o anel cicloalquila de 3 a 5 membros saturado pode sersubstituído com 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste de umgrupo hidroximetila, grupo 1,2-diidroxietila, grupo 1,2,3-triidroxipropila,grupo 1,2,3,4-tetraidroxibutila e grupo acetilamino).
6. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queXeY representam um grupo em que XeY juntos com oátomo de carbono do anel B formam o anel A, e o anel A éum anel heterociclila de 3 a 7 membros[o anel heterociclila de 3 a 7 membros é oxirano, oxolano,tetraidrofiirano, tetraidropirano, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxano, 1,3-dioxepano,-1,3-ditiolano, 1,3-ditiano, l,l,3,3-tetraoxo-l,3-ditiolano, 1,3-oxatiolano, 1,3-oxatiano ou 1,3-oxatiepano,estes anéis heterociclila podem formar um anel fundido ouanel espiro com um anel de heterociclila de 5 ou 6 membros (o anel deheterociclila de 5 ou 6 membros é tetraidrofurano, tetraidropirano, pirrolidina,piperidina ou 1,3-dioxano) ou anel ciclo-hexila, eo anel A, incluindo o anel fundido e o anel espiro, pode sersubstituído com 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste de umgrupo oxo, um grupo tioxo, Grupo substituinte α (o Grupo substituinte αrepresenta um grupo hidróxi e um grupo tendo a fórmula NR0R', e R0 e R',independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio ougrupo alcanoíla CrC6), um grupo metila, um grupo etila e um grupo alquilaCrC6 que é substituído com 1 a 4 grupos hidróxi],ouum anel ciclopropila ou ciclopentila(os anéis ciclopropila ou ciclopentila podem ser substituídoscom 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste de um grupohidroximetila, grupo 1,2-diidroxietila, grupo 1,2,3-triidroxipropila, e um grupo-1,2,3,4-tetraidroxibutila).
7. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queXeY representam um grupo em que XeY juntos com oátomo de carbono do anel B formam o anel A, e o anel A éum anel de heterociclila de 3 a 6 membros{o anel de heterociclila é oxirano, tetraidrofurano, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiolano, 1,3-ditiano, 1,3-oxatiolano, 0u 1,3-oxatiano,estes anéis de heterociclila podem formar um anel fundido ouanel espiro com um anel de heterociclila de 5 ou 6 membros (o anel deheterociclila de 5 ou 6 membros é tetraidrofurano, tetraidropirano ou 1,3-dioxano) ou anel ciclo-hexila, eo anel A, incluindo o anel fundido ou anel espiro, pode sersubstituído com 1 ou 2 grupos selecionados do grupo que consiste de Gruposubstituinte α [o Grupo substituinte α representa um grupo hidróxi e umgrupo tendo a fórmula NR6R7 (R6 e R7, independentemente um do outro,representam um átomo de hidrogênio ou grupo acetila], um grupo metila, umgrupo etila, um grupo hidroximetila, um grupo 1,2-diidroxietila, um grupo-1,2,3-triidroxipropila e um grupo 1,2,3,4-tetraidroxibutila}.
8. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que η é O ou 1, eR1 é um grupo hidróxi, átomo de halogênio, grupo alquila CrCe ou grupo alcóxi Ci-Ce.
9. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com qualquer a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que η é-0 ou 1, eR1 é um átomo de flúor ou grupo metila.
10. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que η é 0.
11. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelofato de que R é um grupo alquila CrC6.
12. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é umgrupo alquila C1-C4.
13. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é umgrupo etila.
14. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queR3 éum grupo fenila que pode ser substituído com um ou maisgrupos selecionados do Grupo substituinte ε, ouum grupo pirrolila que pode ser substituído com um ou maisgrupos selecionados do Grupo substituinte ε, e-o Grupo substituinte ε é um átomo de halogênio, grupo alquilaCrCi4 e grupo halogênio alquila CrCu.
15. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 éum grupo fenila que pode ser substituído com um ou maisgrupos selecionados do Grupo substituinte ε, ouum grupo pirrolila que pode ser substituído com um ou maisgrupos selecionados do Grupo substituinte ε, eo Grupo substituinte ε é um átomo de flúor, átomo de cloro,átomo de bromo, grupo C3-C5 alquila e grupo halogênio alquila C4-C8.
16. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 éum grupo fenila que pode ser substituído com um ou maisgrupos selecionados do Grupo substituinte ε, eo Grupo substituinte ε é um átomo de flúor, átomo de cloro egrupo alquila C3-C8.
17. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 é umátomo de hidrogênio ou grupo alquila C1-C6.
18. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 é umátomo de hidrogênio ou grupo metila.
19. Composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmode acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 é umátomo de hidrogênio.
20. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou salfarmacologicamente aceitável dos mesmos, caracterizados pelo fato de quesão selecionados do seguinte grupo:- 8-[N-(2-clorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-1,4-dioxaespiro[4.5] dec-6-eno-7-carboxilato de etila,- 8-[N-(2-clorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(l,2-diidroxietil)-l,4-dioxaespiro [4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,- 8-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro [4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,- 8-[N-(2,4-difluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(l,2-diidroxietil)-- 1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,- 8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2-hidroximetil-l,4dioxaespiro [4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)--1.4-dioxa-espiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(l,2-diidroxietil)-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2-(l,2-diidroxietil)-l,4-dioxa-espiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2-(l,2,3-triidroxipropil)-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-2-(l,2,3,4-tetraidroxibutil)-l ,4-dioxaespiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-2,3-bis(acetilaminometil)-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-9-pST-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-3-hidróxi-l,5-dioxaespiro[5.5] undec-7-eno-8-carboxilato de etila,-3-acetilamino-9-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-1,5-dioxaespiro [5.5]undec-7-eno-8-carboxilato de etila,-9-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)sulfamoil]-3,3-bis(hidroximetil)--1.5-dioxa-espiro[5.5]undec-7-eno-8-carboxilato de etila,-8-[N-(2-butil-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)--l,4-dioxa-espiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-8-[N-(2-butil-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(l,2-diidroxietil)--l,4-dioxa-espiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-8-[N-(2-hexilfenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-1,4-dioxaespiro[4.5] dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-8-[N-(2-hexilfenil)sulfamoil]-2,3-bis(l ,2-diidroxietil)-1,4-dioxaespiro [4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-8-[N-(4-fluoro-2-hexilfenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)--l,4-dioxa-espiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-2,3-bis( 1,2-dihidroxietil)-8-[N-(4-fluoro-2-hexilfenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-8-[N-(2-heptilfenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-1,4-dioxaespiro[4.5] dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-8-[N-(2-heptilfenil)sulfamoil]-2,3-bis(l,2-diidroxietil)-l,4-dioxaespiro [4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-8-[N-(4-fluoro-2-heptilfenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)--l,4-dioxa-espiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-2,3-bis(l,2-diidroxietil)-8-[N-(4-fluoro-2-heptilfenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-8-[N-(2-bromofenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-l,4-dioxaespiro [4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-8-[N-(2-bromofenil)sulfamoil]-2,3-bis(l,2-diidroxietil)-l,4-dioxaespiro [4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-8-[N-(2-cloro-6-metilfenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)--l,4-dioxa-espiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-8-[N-(2-cloro-6-metilfenil)sulfamoil]-2,3-bis(l,2-diidroxietil)--l,4-dioxa-espiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-8-[N-(2-bromo-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)--l,4-dioxa-espiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-8-[N-(2-bromo-4-fluorofenil)sulfamoil]-2,3-bis(l,2-diidroxietil)-l ,4-dioxaespiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-2,3-bis(hidroximetil)-8-[N-(2-pentilfenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4.5] dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-2,3-bis( 1,2-diidroxietil)-8-[N-(2-pentilfenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro [4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-8-[N-(4-fluoro-2-pentilfenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)--l,4-dioxa-espiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-2,3-bis(l,2-diidroxietil)-8-[N-(4-fluoro-2-pentilfenil)sulfamoil]-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-8-[N-(4-fluoro-2-octilfenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)--l,4-dioxa-espiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-2,3-bis(l,2-diidroxietil)-8-[N-(4-fluoro-2-octilfenil)sulfamoil]--l,4-dioxa-espiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-8-[N-(4-fluoro-2-propilfenil)sulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)--l,4-dioxa-espiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila,-2,3-bis(l,2-diidroxietil)-8-[N-(4-fluoro-2-propilfenil)sulfamoil]-l,4-dioxaespiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila, e-8-[N-(2-cloro-4-fluorofenil)-N-metilsulfamoil]-2,3-bis(hidroximetil)-l ,4-dioxaespiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de etila.
21. Composição farmacêutica ou um sal farmacologicamenteaceitável da mesma, caracterizada pelo fato de que contém qualquer um doscompostos como definidos na reivindicação 1.
22. Uso de uma composição farmacêutica como definida nareivindicação 21, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de ummedicamento para supressão da transdução do sinal intracelular ou ativaçãocelular induzidas pela endotoxina.
23. Uso de uma composição farmacêutica como definida nareivindicação 21, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de ummedicamento para supressão da geração de mediadores inflamatórios devido àtransdução do sinal intracelular ou ativação celular induzidas pela endotoxina.
24. Uso de uma composição farmacêutica como definida nareivindicação 21, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de ummedicamento para ser usado como um agente profilático ou terapêutico parauma doença devido à transdução do sinal intracelular ou ativação celularinduzidas pela endotoxina.
25. Uso de uma composição farmacêutica como definida nareivindicação 21, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de ummedicamento para ser usado como um agente profilático ou terapêutico parauma doença mediada por um mediador inflamatório, a geração do qual éinduzida pela endotoxina.
26. Uso de uma composição farmacêutica como definida nareivindicação 21, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de ummedicamento para ser usado como um agente profilático ou terapêutico parauma doença mediada por um mediador inflamatório, que é gerado devido àtransdução do sinal intracelular ou ativação celular induzidas pela endotoxina.
27. Uso de uma composição farmacêutica como definida nareivindicação 21, caracterizado pelo fato de ser na manufatura de ummedicamento para ser usado como um agente profilático e/ou terapêutico paraa septicemia.
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