ES2905550T3

ES2905550T3 - Compuestos de pirazolo- y triazolo-pirimidina antivirales contra VSR

Info

Publication number: ES2905550T3
Application number: ES16719387T
Authority: ES
Inventors: David Lansois; Jérôme Guillemont; Pierre Raboisson; Dirk Roymans; Boris Rogovoy; Vadim Bichko; Delphine Lardeau; Antoine Michaut; Anil Koul
Original assignee: Janssen Sciences Ireland ULC
Current assignee: Janssen Sciences Ireland ULC
Priority date: 2015-04-28
Filing date: 2016-04-27
Publication date: 2022-04-11
Anticipated expiration: 2036-04-27
Also published as: EA035689B1; SI3288942T1; BR112017023263B1; KR20170139122A; CN107531715B; CL2017002709A1; HRP20211728T1; US10611769B2; US10208048B2; PT3288942T; AU2016254700A1; US20190248793A1; CN107531715A; PH12017501958A1; US20200223855A1; PH12017501958B1; CA2981404C; IL254750B; EP3288942B1; US11084826B2

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, donde X es N o CR6 donde R6 es hidrógeno, halo o alquilo C1-4; R1 es CH3 o CH2CH3, y R1' es hidrógeno; o R1 y R1' se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos para formar ciclopropilo; y R2 es alquilo C3-6 y R3 es alquilo C1-4; o el resto**(Ver fórmula)** es un radical de fórmula: **(Ver fórmula)** donde R1 es CH3 o CH2CH3, y R1' es hidrógeno; o R1' está ausente en el radical (a-6); o R1 y R1' se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos para formar ciclopropilo; y los radicales (a-1) a (a-30) están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo c1-2 y halo; R4 es alquilo C1-6; alquenilo C3-6, polihaloalquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con un cicloalquilo C3-6; aminocarbonilo, mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; oxetanilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; heteroarilo1; cicloalquilo C3-6; cicloalquilo C3-6 sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado individualmente de hidroxilo, halo, ciano, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, polihaloalquilo C1-4, y polihaloalquiloxilo C1-4; o NR7R8 donde R7 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-4; R8 es alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; o R7 y R8 se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo; Res cicloalquilo C3-6; heteroarilo; biciclo; naftilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo e hidroxicarbonilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo; halo; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, hidroxilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, heterociclo, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxicarbonilo, y alquilo C1-4 sustituido con hidroxicarbonilo; alquenilo C3-6; alquenilo C3-6 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, hidroxilo, hidroxicarbonilo y aminocarbonilo; alquinilo C3-6; alquinilo C3-6 sustituido con un hidroxicarbonilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxicarbonilo, y alquilo C1-4 sustituido con hidroxicarbonilo; cicloalquenilo C3-6; cicloalquenilo C3-6 sustituido con un hidroxicarbonilo; alquiloxilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxicarbonilo; polihaloalquilo C1-4; polihaloalquiloxilo C1-4; ciano; nitro; B(OH)2; hidroxicarbonilo; CO-NHOH; CO-NR9R10; CO-NH-NR9R10; NR9R10; NH-CO-R11; NH-CO-O-R11; NH-CO-NH-R11; NH-CS-NH-R11; NH-C=(N-CN)-NH-R11; aminosulfonilo; mono- o di(alquil C1-4)aminosulfonilo; heterociclo; y espiro[3.3]heptanilo opcionalmente sustituido con hidroxicarbonilo; donde R9 y Rse seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno; alquilo C1-6; SO2-R12; y alquilo C1-6 sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, hidroxicarbonilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con hidroxicarbonilo, (alquil C1-4)carbonilamino, mono- o di(alquil C1-4)amino, y heterociclo; R11 es alquilo C1-6; alquenilo C3-6; cicloalquilo C3-6; arilo; heterociclo; o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de cicloalquilo C3-6, alquiloxilo C1-4, hidroxilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo, (alquil C1-4)carbonilamino, y heterociclo; R12 es alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, o sustituido con un cicloalquilo C3-6, heteroarilo es tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridinilo, 1-benzopirazolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2-oxo-2,3- dihidro-1H-indolilo, quinolinilo, 2-oxo-quinolinilo, bencimidazolilo, cinolinilo, o 2H-cromenilo, donde cada heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1- 4, halo, amino, aminocarbonilo, y NH-CO-cicloalquilo C3-6; heteroarilo1 es imidazolilo o pirazolilo; donde cada heteroarilo1 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo e hidroxicarbonilo; heterociclo es azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 2-oxo-azepanilo, 2,5- dioxopirrolidinilo, o 3-oxo-2,3-dihidro-1,2-oxazolilo; donde cada heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, halo, hidroxialquilo C1- 4, polihaloalquilo C1-4, hidroxicarbonilo, y alquilo C1-4 sustituido con hidroxicarbonilo; arilo es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, alquiloxilo C1-4, y trifluorometilo; biciclo es 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, cromanilo o 2,3-dihidrobenzofuranilo; donde cada biciclo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo e hidroxicarbonilo; con la condición de que [7-etil-2-(3-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il](2-metil-1-piperidinil)-metanona y [7-etil-2-(2- piridinil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il](2-metil-1-piperidinil)-metanona no estén incluidas; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos de pirazolo- y triazolo-pirimidina antivirales contra VSR

Campo de la invención

La invención se refiere a compuestos de pirazolo- y triazolo-pirimidina sustituidos novedosos que tienen actividad antiviral, en particular, que tienen una actividad inhibidora sobre la replicación del virus sincitial respiratorio (VSR). La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a los compuestos para su uso en el tratamiento de la infección por el virus sincitial respiratorio.

Antecedentes

El virus sincitial respiratorio o VSR humano es un virus de ARN grande, miembro de la familia Paramyxoviridae, subfamilia pneumoviridae junto con el virus VSR bovino. El VSR humano es el responsable de una gama de enfermedades de las vías respiratorias en personas de todas las edades en todo el mundo. Es la causa principal de enfermedades de las vías respiratorias inferiores durante la infancia y la niñez. Más de la mitad de los niños se enfrentan al VSR en su primer año de vida, y casi todos ellos en sus dos primeros años. La infección en niños pequeños puede provocar daño en los pulmones que persisten durante años y puede contribuir al desarrollo de una enfermedad pulmonar crónica en etapas posteriores de la vida (sibilancia crónica, asma). Los niños más mayores y los adultos suelen padecer un resfriado común (fuerte) tras la infección por VSR. En la tercera edad, vuelve a aumentar la susceptibilidad y se ha relacionado el VSR con una serie de brotes de neumonía en personas de edad avanzada que provocan una mortalidad significativa.

La infección con un virus de un subgrupo determinado no protege contra una infección posterior con un VSR aislado del mismo subgrupo en la siguiente estación invernal. Por lo tanto, la reinfección con VSR es habitual, a pesar de la existencia de tan sólo dos subtipos, A y B.

En la actualidad, sólo se han aprobado tres fármacos para su uso contra la infección por VSR. El primero es ribavirina, un análogo nucleosídico que proporciona un tratamiento en forma de aerosol para infecciones por VSR graves en niños hospitalizados. La vía de administración por aerosol, la toxicidad (riesgo de teratogenicidad), el coste y la eficacia altamente variable limitan su uso. Los otros dos fármacos, RespiGam® (IG-VSR) y Synagis® (palivizumab), inmunoestimulantes de anticuerpo policlonal y monoclonal, están destinados a usarse de manera preventiva. Ambos son muy costosos y requieren administración parenteral.

Obviamente, se necesita un fármaco no tóxico, eficaz y fácil de administrar contra la replicación de VSR. Se preferiría particularmente proporcionar fármacos contra la replicación de VSR que pudieran administrarse por vía oral.

En el documento WO-2005/042530 se dan a conocer compuestos que presentan actividad anti-VSR.

El documento WO-2011/163518 da a conocer pirazolopirimidinas útiles para el tratamiento de infecciones por VSR que difieren desde el punto de vista estructural en que el sustituyente de nitrógeno está unido a la posición 5 del resto de pirimidina mediante un conector de tipo carbonilo.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, donde

X es N o CR6 donde R6 es hidrógeno, halo o alquilo C^1-4;

R1 es CH³o CH²CH³, y R1' es hidrógeno; o R1 y R1' se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos para formar ciclopropilo; y R2 es alquilo C^3-6y R3 es alquilo C^1-4;

o el resto

F 2rU F^1'R 11 ^{r 3}^ ^NV-\ es un radical de fórmula:

donde R1 es CH³o CH²CH³, y R1' es hidrógeno; o R1' está ausente en el radical (a-6); o R1 y R1' se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos para formar ciclopropilo; y los radicales (a-1) a (a-30) están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C^1-2y halo;

R4 es alquilo C^1-6; alquenilo C^3-6, polihaloalquilo C^1-4; alquilo C^1-4sustituido con un cicloalquilo C^3-6; aminocarbonilo, mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo; oxetanilo opcionalmente sustituido con alquilo C^1-4; heteroarilo1; cicloalquilo C^3-6; cicloalquilo C^3-6sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado individualmente de hidroxilo, halo, ciano, alquilo C^1-4, alquiloxilo C^1-4, polihaloalquilo C^1-4, y polihaloalquiloxilo C^1-4; o

NR7R8 donde R7 se selecciona de hidrógeno y alquilo C^1-4;

R8 es alquilo C^1-4o cicloalquilo C^3-6;

o R7 y R8 se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo;

R5 es cicloalquilo C^3-6;

heteroarilo;

biciclo;

naftilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo e hidroxicarbonilo;

fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de

hidroxilo;

halo;

alquilo C^1-6;

alquilo C^1-6sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, hidroxilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, heterociclo, cicloalquilo C^3-6, cicloalquilo C^3-6sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C^1-4, halo, hidroxicarbonilo, y alquilo C^1-4sustituido con hidroxicarbonilo;

alquenilo C^3-6;

alquenilo C3-6 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de

alquilo C^1-6, hidroxilo, hidroxicarbonilo y aminocarbonilo;

alquinilo C3-6;

alquinilo C3-6 sustituido con un hidroxicarbonilo;

cicloalquilo C^3-6;

cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C^1-4, halo, hidroxicarbonilo, y alquilo C^1-4sustituido con hidroxicarbonilo;

cicloalquenilo C^3-6;

cicloalquenilo C^3-6sustituido con un hidroxicarbonilo;

alquiloxilo Ci-6 opcionalmente sustituido con hidroxicarbonilo;

polihaloalquilo C^1-4;

polihaloalquiloxilo C^1-4;

ciano;

nitro;

B(OH)2;

hidroxicarbonilo;

CO-NHOH;

CO-NR9R10;

CO-NH-NR9R10;

NR9R10;

NH-CO-R11;

NH-CO-O-R11;

NH-CO-NH-R11;

NH-CS-NH-R11;

NH-C=(N-CN)-NH-R11;

aminosulfonilo; mono- o di(alquil C^1-4)aminosulfonilo;

heterociclo; y

espiro[3.3]heptanilo opcionalmente sustituido con hidroxicarbonilo;

donde

R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno; alquilo C^1-6; SO²-R¹²; y alquilo C^1-6sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo, hidroxicarbonilo, cicloalquilo C^3-6, cicloalquilo C^3-6sustituido con hidroxicarbonilo, (alquil C1-4)carbonilamino, mono- o di(alquil C^1-4)amino, y heterociclo;

R11 es alquilo C^1-6; alquenilo C^{3 -6}; cicloalquilo C^3-6; arilo; heterociclo; o alquilo C^1-6sustituido con un sustituyente seleccionado de cicloalquilo C^3-6, alquiloxilo C^1-4, hidroxilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo, (alquil C1-4)carbonilamino, y heterociclo;

R12 es alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, o alquilo C^1-4sustituido con un cicloalquilo C^3-6,

heteroarilo es tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridinilo, 1-benzopirazolilo, 2,3-dihidro-1 H-indolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indolilo, quinolinilo, 2-oxo-quinolinilo, bencimidazolilo, cinolinilo, o 2H-cromenilo, donde cada heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C^1-4, halo, amino, aminocarbonilo, y NH-CO-cicloalquilo C^3-6; heteroarilo1 es imidazolilo o pirazolilo; donde cada heteroarilo1 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C^1-4, halo e hidroxicarbonilo; heterociclo es azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 2-oxoazepanilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, o 3-oxo-2,3-dihidro-1,2-oxazolilo; donde cada heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, halo, hidroxialquilo C1-4, polihaloalquilo C1-4, hidroxicarbonilo, y alquilo C1-4 sustituido con hidroxicarbonilo;

arilo es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C^1-4, alquiloxilo C^1-4, y trifluorometilo;

biciclo es 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, cromanilo o 2,3-dihidrobenzofuranilo; donde cada biciclo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C¹-⁴, halo e hidroxicarbonilo;

con la condición de que [7-etil-2-(3-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il](2-metil-1-piperidinil)-metanona y [7-etil-2-(2-piridinil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il](2-metil-1 -piperidinil)-metanona no estén incluidas;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Tal como se usa en las definiciones anteriores:

- halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo;

- alquilo C^1-2define radicales hidrocarbonados saturados que tienen desde 1 hasta 2 átomos de carbono tales como metilo y etilo;

- alquilo C^1-4define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1 -metiletilo o 2-metilpropilo;

- se pretende que alquilo C^1-6incluya alquilo C^1-4y los homólogos superiores del mismo que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, por ejemplo, 2-metilbutilo, pentilo o hexilo;

- alquenilo C^3-6define radicales hidrocarbonados insaturados de cadena lineal y ramificada que tienen desde 3 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo; - alquinilo C^3-6define radicales hidrocarbonados insaturados de cadena lineal y ramificada que tienen desde 3 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo; - cicloalquilo C^3-6es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo;

- cicloalquenilo C^3-6es genérico para ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, y ciclohexenilo; - polihaloalquilo C^1-4se define como alquilo C^1-4polihalosustituido, en particular alquilo C^1-4(como se definió anteriormente en la presente) sustituido con de 2 a 6 átomos de halógeno por ejemplo difluorometilo, trifluorometilo o trifluoroetilo.

Se pretende que el término "compuestos de la invención" como se usa en la presente incluya los compuestos de fórmula (I), y las sales y los solvatos de los mismos.

Como se usa en la presente, cualquier fórmula química con enlaces mostrados sólo como líneas continuas y no como enlaces en cuña rellena o en cuña con trazo discontinuo, o indicados de otra manera como que tienen una configuración particular (por ejemplo R, S) alrededor de uno o más átomos, contempla cada estereoisómero posible, o mezcla de dos o más estereoisómeros.

Se pretende que los términos "compuesto de fórmula (I)" e "intermedios de síntesis de fórmula (I)", anteriormente y a continuación en la presente, incluyan los estereoisómeros de los mismos y las formas tautoméricas de los mismos. Los términos "estereoisómeros" y las expresiones "formas estereoisoméricas" o "formas estereoquímicamente isoméricas" anteriormente y a continuación en la presente se usan indistintamente.

La invención incluye todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención, ya sea como un estereoisómeros puro o como una mezcla de dos o más estereoisómeros. Los enantiómeros son estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es un racemato o mezcla racémica. Los diastereómeros (o diastereoisómeros) son estereoisómeros que no son enantiómeros, es decir, que no están relacionados como imágenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuración E o Z. Los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener la configuración tanto cis como trans; por ejemplo, si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar en la configuración cis o trans.

El término "estereoisómeros" también incluye cualquier rotámero, también denominados isómeros conformacionales, que pueden formar los compuestos de fórmula (I).

Por tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans, rotámeros, y mezclas de los mismos, siempre que sean químicamente posibles.

El experto conoce el significado de todos estos términos, es decir enantiómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans, rotámeros y mezclas de los mismos.

Se especifica la configuración absoluta de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuración en un átomo asimétrico se especifica como o bien R o bien S. Los estereoisómeros resueltos cuya configuración absoluta no se conoce pueden designarse como (+) o (-) dependiendo de la dirección en la que rotan la luz polarizada en el plano. Por ejemplo, los enantiómeros resueltos cuya configuración absoluta no se conoce pueden designarse como (+) o (-) dependiendo de la dirección en la que rotan la luz polarizada en el plano.

Cuando se identifica un estereoisómero específico, esto significa que dicho estereoisómero está sustancialmente exento, es decir, asociado con menos de un 50%, preferentemente menos de un 20%, más preferentemente menos de un 10%, aún más preferentemente menos de un 5%, en particular menos de un 2% y lo más preferentemente menos de un 1%, de los otros estereoisómeros. Por tanto, cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica por ejemplo como (R), esto significa que el compuesto está sustancialmente exento del isómero (S); cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica por ejemplo como E, esto significa que el compuesto está sustancialmente exento del isómero Z; cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica por ejemplo como cis, esto significa que el compuesto está sustancialmente exento del isómero trans.

Algunos de los compuestos según la fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Se pretende que tales formas, en la medida en que puedan existir, aunque no se indique explícitamente en la fórmula (I) anterior, se incluyan dentro de la presente invención.

Se desprende que un único compuesto puede existir tanto en forma estereoisomérica como tautomérica.

Se pretende que las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables tal como se mencionaron anteriormente en la presente comprendan las formas de sales de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Estas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente tratando la forma de base con un ácido adecuado de este tipo. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, ácidos sulfúrico, nítrico o fosfórico; o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos acético, propanóico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir etanodióico), malónico, succínico (es decir ácido butanodióico), maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, ptoluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico o pamóico.

A la inversa, dichas formas de sales pueden convertirse en la forma de base libre mediante tratamiento con una base adecuada.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir tanto en formas solvatadas como no solvatadas. El término "solvato" se usa en la presente para describir una asociación molecular que comprende un compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua o etanol. Se usa el término "hidrato" cuando dicho disolvente es agua.

Con el fin de evitar dudas, los compuestos de fórmula (I) pueden contener los átomos indicados en cualquiera de sus formas isotópicas naturales o no naturales. A este respecto, las realizaciones de la invención que pueden mencionarse incluyen aquellas en las que (a) el compuesto de fórmula (I) no está enriquecido ni marcado de manera isotópica con respecto a ningún átomo del compuesto; y (b) el compuesto de fórmula (I) está enriquecido o marcado de manera isotópica con respecto a uno o más átomos del compuesto. Los compuestos de fórmula (I) que están enriquecidos o marcados de manera isotópica (con respecto a uno o más átomos del compuesto) con uno o más isótopos estables incluyen, por ejemplo, compuestos de fórmula (I) que están enriquecidos o marcados de manera isotópica con uno o más átomos tales como deuterio, 13C, 14C, 14 N, 15O o similares. Compuestos de fórmula (I) particulares que están enriquecidos de manera isotópica son los compuestos de fórmula (I) donde R6 es deuterio. En una primera realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos,

donde R1 es CH³o CH²CH³, y R1' es hidrógeno; o R1' está ausente en el radical (a-6); o R1 y R1' se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos para formar ciclopropilo; y los radicales (a-1) a (a-15) están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C^1-2y halo;

R4 es alquilo C^1-6; polihaloalquilo C^1-4; alquilo C^1-4sustituido con un cicloalquilo C^3-6; o

NR7R8 donde R7 se selecciona de hidrógeno y alquilo C^1-4;

R8 es alquilo C^1-4o cicloalquilo C^3-6;

R5 es cicloalquilo C^{3 -6};

heteroarilo;

fenilo sustituido con 1,2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de

hidroxilo;

halo;

alquilo C^1-6;

alquilo C^1-6sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, hidroxicarbonilo y aminocarbonilo; alquenilo C^3-6;

alquenilo C^3-6sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de

alquilo C^1-6, hidroxilo, hidroxicarbonilo y aminocarbonilo;

alquinilo C^3-6;

alquinilo C^3-6sustituido con un hidroxicarbonilo;

cicloalquilo C^3-6;

cicloalquilo C^3-6sustituido con un hidroxicarbonilo;

cicloalquenilo C^3-6;

cicloalquenilo C^3-6sustituido con un hidroxicarbonilo;

alquiloxilo C^1-6;

polihaloalquilo C^1-4;

ciano;

nitro;

B(OH)2;

hidroxicarbonilo;

CO-NHOH;

CO-NR9R10;

CO-NH-NR9R10;

NR9R10;

NH-CO-R11;

NH-CO-O-R11;

NH-CO-NH-R11;

NH-CS-NH-R11;

NH-C=(N-CN)-NH-R11;

aminosulfonilo; mono- o di(alquil C1-4)aminosulfonilo; y

heterociclo;

donde

R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno; alquilo C^1-6; SO²-R¹²; y alquilo C^1-6sustituido con hidroxilo, hidroxicarbonilo, cicloalquilo C^3-6, (alquil C1-4)carbonilamino, mono- o di(alquil C¹-4)amino, o heterociclo;

R12 es alquilo Ci-4, cicloalquilo C^3-6, o alquilo C^1-4sustituido con un cicloalquilo C^3-6,

heteroarilo es tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridinilo, 1-benzopirazolilo, 2,3-dihidro-1 H-indolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indolilo, quinolinilo, 2-oxo-quinolinilo, bencimidazolilo, o cinolinilo, donde cada heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C^1-4, halo, amino, aminocarbonilo, y NH-CO-cicloalquilo C^3-6;

heterociclo es tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 2-oxo-azepanilo, o 2,5-dioxopirrolidinilo; donde cada heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C^1-4, cicloalquilo C3-6, halo e hidroxicarbonilo;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una segunda realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, donde

X es N o CR6 donde R6 es hidrógeno o halo;

R1 es CH³o CH²CH³, y R1' es hidrógeno; o R1 y R1' se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos para formar ciclopropilo; y R2 es alquilo C3-6 y R3 es CH3;

o el resto

es un radical de fórmula:

R4 es alquilo C^1-6; polihaloalquilo C^1-4; cicloalquilo C^3-6; alquilo C^1-4sustituido con un cicloalquilo C^3-6; o NR7R8 donde R7 se selecciona de hidrógeno y alquilo C^1-4;

R8 es alquilo C^1-4o cicloalquilo C^3-6;

o R7 y R8 se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar pirrolidinilo o piperidinilo;

R5 es cicloalquilo C^3-6;

heteroarilo;

hidroxilo;

halo;

alquilo C^1-6;

alquilo C^1-6sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, hidroxicarbonilo y aminocarbonilo; alquenilo C3-6 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de

alquilo C^1-6, hidroxilo, hidroxicarbonilo y aminocarbonilo;

cicloalquilo C3-6 sustituido con un hidroxicarbonilo;

alquiloxilo C^1-6;

ciano;

B(OH)2;

hidroxicarbonilo;

CO-NHOH;

CO-NR9R10;

CO-NH-NR9R10;

NR9R10;

NH-CO-R11;

NH-CO-O-R11;

NH-CO-NH-R11;

NH-CS-NH-R11;

NH-C=(N-CN)-NH-R11;

aminosulfonilo; mono- o di(alquil Ci-4)aminosulfonilo; y

heterociclo;

donde

R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno; alquilo C^1-6; SO²-R¹²; y alquilo C^1-6sustituido con cicloalquilo C^3-6, mono- o di(alquil C1-4)amino, o heterociclo;

R11 es alquilo C^1-6; alquenilo C^3-6; cicloalquilo C^3-6; arilo; heterociclo; o alquilo C^1-6sustituido con un sustituyente seleccionado de cicloalquilo C^3-6, alquiloxilo C^1-4, hidroxilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo, (alquil C1-4)carbonilamino, y heterociclo;

R12 es alquilo C^1-4, o cicloalquilo C^3-6;

heteroarilo es tienilo, piridinilo, 1-benzopirazolilo, 2,3-dihidro-1 H-indolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indolilo, quinolinilo, 2-oxo-quinolinilo, bencimidazolilo, cinolinilo, o 2H-cromenilo;

donde cada heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C^1-4, halo, aminocarbonilo, y NH-CO-cicloalquilo C^3-6;

heterociclo es azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 2-oxo-azepanilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, o 3-oxo-2,3-dihidro-1,2-oxazolilo; donde cada heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, halo e hidroxicarbonilo;

arilo es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidrógeno y halógeno;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una tercera realización la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, donde

X es N o CR6 donde R6 es hidrógeno, halo o alquilo C^1-4;

o el resto

es un radical de fórmula:

R8 es alquilo C^1-4o cicloalquilo C^3-6;

R5 es cicloalquilo C^3-6;

heteroarilo;

hidroxilo;

halo;

alquilo C^1-6;

alquenilo C3-6 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de

alquilo C^1-6, hidroxilo, hidroxicarbonilo y aminocarbonilo;

alquinilo C3-6;

alquinilo C3-6 sustituido con un hidroxicarbonilo;

cicloalquilo C^3-6;

cicloalquilo C3-6 sustituido con un hidroxicarbonilo;

cicloalquenilo C^3-6;

cicloalquenilo C^3-6sustituido con un hidroxicarbonilo;

alquiloxilo C^1-6;

polihaloalquilo C^1-4;

ciano;

nitro;

B(OH)2;

hidroxicarbonilo;

CO-NHOH;

CO-NR9R10;

CO-NH-NR9R10;

NR9R10;

NH-CO-R11;

NH-CO-O-R11;

NH-CO-NH-R11;

NH-CS-NH-R11;

NH-C=(N-CN)-NH-R11;

aminosulfonilo; mono- o di(alquil C^1-4)aminosulfonilo; y

heterociclo;

donde

heteroarilo es tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridinilo, 1-benzopirazolilo, 2,3-dihidro-1 H-indolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indolilo, quinolinilo, 2-oxo-quinolinilo, bencimidazolilo, cinolinilo, o 2H-cromenilo, donde cada heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C^1-4, halo, amino, aminocarbonilo, y NH-CO-cicloalquilo C^3-6;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Un primer grupo de compuestos son los compuestos de fórmula (I-a)

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, donde

R6 es hidrógeno, halo o alquilo C^1-4;

R4 es alquilo C^1-6; polihaloalquilo C^1-4; cicloalquilo C^3-6; alquilo C^1-4sustituido con un cicloalquilo C^3-6; o NR7R8 donde R7 se selecciona de hidrógeno y alquilo C^1-4; R8 es alquilo C^1-4o cicloalquilo C^3-6; o R7 y R8 se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo; R5 es cicloalquilo C^3-6; heteroarilo; naftilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo e hidroxicarbonilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo; halo; alquilo C^1-6; alquilo C^1-6sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, hidroxicarbonilo y aminocarbonilo; alquenilo C^3-6; alquenilo C^3-6sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-6, hidroxilo, hidroxicarbonilo y aminocarbonilo; alquinilo C^3-6; alquinilo C^3-6sustituido con un hidroxicarbonilo; cicloalquilo C^3-6; cicloalquilo C^3-6sustituido con un hidroxicarbonilo; cicloalquenilo C^3-6; cicloalquenilo C^3-6sustituido con un hidroxicarbonilo; alquiloxilo C^1-6; polihaloalquilo C^1-4; ciano; nitro; B(OH)²; hidroxicarbonilo; CO-NHOH; CO-NR9R10; CO-NH-NR9R10; NR9R10; NH-CO-R11; NH-CO-O-R11; NH-CO-NH-R11; NH-CS-NH-R11; NH-C=(N-CN)-NH-R11; aminosulfonilo; monoo y heterociclo;

donde

heteroarilo es tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridinilo, 1-benzopirazolilo, 2,3-dihidro-1 H-indolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indolilo, quinolinilo, 2-oxo-quinolinilo, bencimidazolilo, cinolinilo, o 2H-cromenilo, donde cada heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C^1-4, halo, amino, aminocarbonilo, y NH-CO-cicloalquilo C^3-6; heterociclo es azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 2-oxo-azepanilo, 2,5-dioxo-pirrolidinilo o 3-oxo-2,3-dihidro-1,2-oxazolilo; donde cada heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, halo e hidroxicarbonilo;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Un segundo grupo de compuestos son los compuestos de fórmula (I-b)

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, donde

donde

heteroarilo es tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridinilo, 1-benzopirazolilo, 2,3-dihidro-1 H-indolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indolilo, quinolinilo, 2-oxo-quinolinilo, bencimidazolilo, cinolinilo, o 2H-cromenilo, donde cada heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C^1-4, halo, amino, aminocarbonilo, y NH-CO-cicloalquilo C^3-6; heterociclo es azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 2-oxo-azepanilo, 2,5-dioxo-pirrolidinilo, o 3-oxo-2,3-dihidro-1,2-oxazolilo; donde cada heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, halo e hidroxicarbonilo;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Un tercer grupo de compuestos son compuestos de fórmula (I-c)

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, donde

R6 es hidrógeno, halo o alquilo C¹-⁴;

el resto

^{2 R1 1}

^r^ ^r'

_r^N^

es un radical de fórmula:

donde

heterociclo es azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 2-oxo-azepanilo, 2,5-dioxo-pirrolidinilo o 3-oxo-2,3-dihidro-1,2-oxazolilo; donde cada heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, halo e hidroxicarbonilo;

con la condición de que [7-etil-2-(3-tienil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il](2-metil-1 -piperidinil)-metanona y [7-etil-2-(2-piridinil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il](2-metil-1-piperidinil)-metanona no estén incluidas;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Un cuarto grupo de compuestos son los compuestos de fórmula (I-d)

(l-d)

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, donde

el resto

es un radical de fórmula:

R4 es alquilo C^1-6; polihaloalquilo C^1-4; cicloalquilo C^3-6; alquilo C^1-4sustituido con un cicloalquilo C^3-6; o NR7R8 donde R7 se selecciona de hidrógeno y alquilo C^1-4; R8 es alquilo C^1-4o cicloalquilo C^3-6; o R7 y R8 se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo;

R5 es cicloalquilo C^3-6; heteroarilo; naftilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo e hidroxicarbonilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo; halo; alquilo C^1-6; alquilo C^1-6sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, hidroxicarbonilo y aminocarbonilo; alquenilo C^3-6; alquenilo C^3-6sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-6, hidroxilo, hidroxicarbonilo y aminocarbonilo; alquinilo C^3-6; alquinilo C^3-6sustituido con un hidroxicarbonilo; cicloalquilo C^3-6; cicloalquilo C^3-6sustituido con un hidroxicarbonilo; cicloalquenilo C^3-6; cicloalquenilo C^3-6sustituido con un hidroxicarbonilo; alquiloxilo C^1-6; polihaloalquilo C^1-4; ciano; nitro; B(OH)²; hidroxicarbonilo; CO-NHOH; CO-NR9R10; CO-NH-NR9R10; NR9R10; NH-CO-R11; NH-CO-O-R11; NH-CO-NH-R11; NH-CS-NH-R11; NH-C=(N-CN)-NH-R11; aminosulfonilo; monoo y heterociclo;

donde

R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno; alquilo C^1-6; SO²-R12; y alquilo C^1-6sustituido con hidroxilo, hidroxicarbonilo, cicloalquilo C^3-6, (alquil C1-4)carbonilamino, mono- o di(alquil C¹-4)amino, o heterociclo;

heterociclo es azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 2-oxo-azepanilo, 2,5-dioxo-pirrolidinilo, o 3-oxo-2,3-dihidro-1,2-oxazolilo; donde cada heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, halo e hidroxicarbonilo;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Un quinto grupo de compuestos son los compuestos de fórmula (I),

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, donde

X es CR6 donde R6 es hidrógeno;

el resto

es un radical de fórmula:

donde R1 es CH³, y R1' es hidrógeno;

R4 es alquilo C^1-6; alquenilo C^3-6, polihaloalquilo C^1-4; alquilo C^1-4sustituido con un cicloalquilo C^3-6; cicloalquilo C^{3 -6}; cicloalquilo C^3-6sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado individualmente de hidroxilo, halo, ciano, alquilo C^1-4, alquiloxilo C^1-4, polihaloalquilo C^1-4, y polihaloalquiloxilo C^1-4;

R5 es naftilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo e hidroxicarbonilo; o

hidroxilo;

halo;

alquilo C^1-6;

alquenilo C^3-6;

alquenilo C^3-6sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de

alquilo C^1-6, hidroxilo, hidroxicarbonilo y aminocarbonilo;

alquinilo C^3-6;

alquinilo C^3-6sustituido con un hidroxicarbonilo;

cicloalquilo C^3-6;

cicloalquilo C^3-6sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C^1-4, halo, hidroxicarbonilo, y alquilo C^1-4sustituido con hidroxicarbonilo;

cicloalquenilo C^3-6;

cicloalquenilo C^3-6sustituido con un hidroxicarbonilo;

alquiloxilo C^1-6opcionalmente sustituido con hidroxicarbonilo;

polihaloalquilo C^1-4;

polihaloalquiloxilo C^1-4; o

heterociclo;

donde

heterociclo es azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 2-oxoazepanilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, o 3-oxo-2,3-dihidro-1,2-oxazolilo; donde cada heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, cicloalquilo C^3-6, halo, hidroxialquilo C1-4, polihaloalquilo C1-4, hidroxicarbonilo, y alquilo C1-4 sustituido con hidroxicarbonilo;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Un sexto grupo de compuestos son los compuestos de fórmula (I),

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, donde

X es CR6 donde R6 es hidrógeno;

el resto

es un radical de

fórmula:

(a-13)

donde R1 es CH³, y R1' es hidrógeno;

R4 es alquilo C^1-6; alquenilo C^3-6, polihaloalquilo C^1-4; alquilo C^1-4sustituido con un cicloalquilo C^3-6; cicloalquilo C^{3 -6}; cicloalquilo C^3-6sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado individualmente de hidroxilo, halo, ciano, alquilo C^1-4, alquiloxilo C^1-4, polihaloalquilo C^1-4, y polihaloalquiloxilo C^1-4; o

NR7R8 donde R7 y R8 se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo;

R5 es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de

hidroxilo;

halo;

alquilo C^1-6;

alquenilo C^3-6;

alquenilo C^3-6sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de

alquilo C^1-6, hidroxilo, hidroxicarbonilo y aminocarbonilo;

alquinilo C^3-6;

alquinilo C^3-6sustituido con un hidroxicarbonilo;

cicloalquilo C^3-6;

cicloalquenilo C^3-6;

cicloalquenilo C^3-6sustituido con un hidroxicarbonilo;

alquiloxilo C^1-6opcionalmente sustituido con hidroxicarbonilo;

polihaloalquilo C^1-4; o

polihaloalquiloxilo C^1-4;

heterociclo;

donde

heterociclo es azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 2-oxoazepanilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, o 3-oxo-2,3-dihidro-1,2-oxazolilo; donde cada heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, halo, hidroxialquilo C^1-4, polihaloalquilo C^1-4, hidroxicarbonilo, y alquilo C^1-4sustituido con hidroxicarbonilo;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Un séptimo grupo de compuestos son los compuestos de fórmula (I),

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, donde

X es CR6 donde R6 es hidrógeno;

el resto

es un radical de fórmula:

donde R1 es CH³, y R1' es hidrógeno;

hidroxilo;

halo;

alquilo C^1-6;

alquenilo C^3-6;

alquenilo C^3-6sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de

alquilo C^1-6, hidroxilo, hidroxicarbonilo y aminocarbonilo;

alquinilo C^3-6;

alquinilo C^3-6sustituido con un hidroxicarbonilo;

cicloalquilo C^3-6;

cicloalquenilo C^3-6;

cicloalquenilo C^3-6sustituido con un hidroxicarbonilo;

alquiloxilo C^1-6opcionalmente sustituido con hidroxicarbonilo;

polihaloalquilo C^1-4; o

polihaloalquiloxilo C^1-4;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Un octavo grupo de compuestos son los compuestos de fórmula (I-e)

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, donde

R4 es alquilo C^1-6; alquenilo C^3-6, polihaloalquilo C^1-4; alquilo C^1-4sustituido con un cicloalquilo C^3-6; cicloalquilo C^3-6; cicloalquilo C^3-6sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado individualmente de hidroxilo, halo, ciano, alquilo C^1-4, alquiloxilo C^1-4, polihaloalquilo C^1-4, y polihaloalquiloxilo C^1-4

hidroxilo;

halo;

alquilo C^1-6;

alquenilo C^3-6;

alquenilo C3-6 sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de

alquilo C^1-6, hidroxilo, hidroxicarbonilo y aminocarbonilo;

alquinilo C^3-6;

alquinilo C^3-6sustituido con un hidroxicarbonilo;

cicloalquilo C3-6;

cicloalquenilo C^3-6;

cicloalquenilo C^3-6sustituido con un hidroxicarbonilo;

alquiloxilo C^1-6opcionalmente sustituido con hidroxicarbonilo;

polihaloalquilo C^1-4;

polihaloalquiloxilo C^1-4; o

heterociclo;

donde

heterociclo es azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolilo o piridinilo; donde cada heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C^1-4, cicloalquilo C^3-6, halo, hidroxialquilo C^1-4, polihaloalquilo C^1-4, hidroxicarbonilo, y alquilo C^1-4sustituido con hidroxicarbonilo;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Un noveno grupo de compuestos son los compuestos de fórmula (I-f)

incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, donde

el resto

es un radical de fórmula:

donde R1 es CH³, y R1' es hidrógeno;

R4 es alquilo C^1-6; alquenilo C^3-6, polihaloalquilo C^1-4; alquilo C^1-4sustituido con un cicloalquilo C^3-6; cicloalquilo C^3-6; cicloalquilo C^3-6sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado individualmente de hidroxilo, halo, ciano, alquilo C^1-4, alquiloxilo C^1-4, polihaloalquilo C^1-4, y polihaloalquiloxilo C1-4

R13 es alquenilo C^3-6sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-6, hidroxilo, hidroxicarbonilo y aminocarbonilo;

cicloalquilo C^3-6sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C^1-4, halo, hidroxicarbonilo, y alquilo C^1-4sustituido con hidroxicarbonilo; o

heterociclo;

donde

heterociclo es azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolilo o piridinilo; donde cada heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C^1-4, cicloalquilo C³-⁶, halo, hidroxialquilo C¹-⁴, polihaloalquilo C¹-⁴, hidroxicarbonilo, y alquilo C^1-4sustituido con hidroxicarbonilo;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Compuestos interesantes de fórmula (I) son los compuestos de fórmula (I) donde se aplican una o más de las siguientes restricciones:

a) X es N; o

b) X es CR6 donde R6 es hidrógeno o halo; o

c) R1 es CH³, y R1' es hidrógeno; o

d) R1 y R1' se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos para formar ciclopropilo; o

e) R3 es CH³o CH²CH³; o

f) R4 es alquilo C^1-6en particular etilo; o

g) R4 es cicloalquilo C^3-6en particular ciclopropilo; o

h) R5 es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo; halo; alquilo C¹-⁶; alquilo C^1-6sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, hidroxicarbonilo y aminocarbonilo; alquenilo C³-⁶; alquenilo C^3-6sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C¹-⁶, hidroxilo, hidroxicarbonilo y aminocarbonilo; alquinilo C³-⁶; alquinilo C^3-6sustituido con un hidroxicarbonilo; cicloalquilo C³-⁶; cicloalquilo C^3-6sustituido con un hidroxicarbonilo; cicloalquenilo C³-⁶; cicloalquenilo C^3-6sustituido con un hidroxicarbonilo; alquiloxilo C¹-⁶; polihaloalquilo C¹-⁴; ciano; nitro; B(OH)²; hidroxicarbonilo; CO-NHOH; CO-NR9R10; CO-NH-NR9R10; NR9R10; NH-CO-R11; NH-CO-O-R11; NH-CO-NH-R11; NH-CS-NH-R11; NH-C=(N-CN)-NH-R11; aminosulfonilo; mono- o y heterociclo; o i) R5 es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo; o alquilo C^1-6sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, hidroxicarbonilo y aminocarbonilo; o

j) R5 es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, o alquenilo C^3-6sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C¹-⁶, hidroxilo, hidroxicarbonilo y aminocarbonilo; y

k) R5 es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo, o cicloalquilo C^3-6sustituido con hidroxicarbonilo.

Ejemplos específicos de compuestos de fórmula (I) son:

De manera general pueden prepararse compuestos de fórmula (I) haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (II) con un intermedio de fórmula (III) en un disolvente inerte para la reacción, tal como diclorometano o DMF, en presencia de un reactivo adecuado, tal como BOP (hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio), y una base tal como diisopropiletilamina o trietilamina.

Otras rutas sintéticas para preparar compuestos de fórmula (I) se han descrito en la parte experimental como métodos generales de preparación y ejemplos de realización específicos.

Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse además convirtiendo compuestos de fórmula (I) unos en otros según reacciones de transformación de grupo conocidas en la técnica.

Los materiales de partida y algunos de los intermedios son compuestos conocidos y están comercialmente disponibles o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales conocidos de manera general en la técnica.

Los compuestos de fórmula (I) tal como se preparan en los procedimientos descritos anteriormente en la presente pueden sintetizarse en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse unos de otros mediante procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) que se obtienen en forma racémica pueden convertirse en las formas de sales diastereoméricas correspondientes mediante reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sales diastereoméricas se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada o selectiva y los enantiómeros se liberan a partir de las mismas mediante álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica la cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden derivarse de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Preferiblemente si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.

Los compuestos de fórmula (I) muestran propiedades antivirales. Las infecciones virales que pueden tratarse usando los compuestos y métodos de la presente invención incluyen aquellas infecciones provocadas por orto- y paramixovirus y, en particular, por el virus sincitial respiratorio (VSR) humano y bovino. Además, varios compuestos de esta invención son activos contra cepas mutadas de VSR. Además, muchos de los compuestos de esta invención presentan un perfil farmacocinético favorable y tienen propiedades atractivas en cuanto a la biodisponibilidad, incluyendo una semivida, AUC y valores máximos aceptables, y no presentan fenómenos desfavorables tales como una retención en el tejido y un comienzo rápido insuficiente.

La actividad antiviral in vitro contra VSR de los compuestos de la presente se sometió a prueba tal como se describe en la parte experimental de la descripción y también puede demostrarse en un ensayo de reducción del rendimiento vírico. La actividad antiviral in vivo contra VSR de los compuestos de la presente puede demostrarse en un modelo de prueba usando ratas algodoneras tal como se describe en Wyde et al. en Antiviral Research, 38, págs. 31 - 42 (1998).

Adicionalmente, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable, una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de fórmula (I), y otro agente antiviral, en particular un compuesto inhibidor de VSR.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, en forma de sal de adición de ácido o base, como principio activo en mezcla íntima con al menos un portador farmacéuticamente aceptable, portador que puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Es deseable que estas composiciones farmacéuticas se presenten en una forma farmacéutica unitaria adecuada, preferentemente, para la administración oral, administración rectal, administración percutánea o inyección parenteral.

Por ejemplo al preparar las composiciones en una forma farmacéutica oral, se puede emplear cualquiera de los portadores farmacéuticos líquidos habituales, por ejemplo, agua, glicoles, aceites o alcoholes en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y disoluciones; o portadores farmacéuticos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes o agentes disgregantes en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones de inyección parenteral, el portador farmacéutico comprenderá principalmente agua estéril, aunque se pueden incluir otros componentes para mejorar la solubilidad del principio activo. Las disoluciones inyectables pueden prepararse por ejemplo usando un portador farmacéutico que comprende una solución salina, una disolución de glucosa o una mezcla de ambas. También pueden prepararse suspensiones inyectables usando portadores líquidos o agentes de suspensión apropiados. En composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador farmacéutico puede comprender opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinados con proporciones minoritarias de aditivos adecuados que no provoquen ningún efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden seleccionarse con el fin de facilitar la administración del principio activo a la piel y/o ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones tópicas pueden administrarse de varias formas, por ejemplo, como un parche transdérmico, una unción dorsal puntual o una pomada. Las sales de adición de los compuestos de fórmula (I), debido a su mayor solubilidad en agua en comparación con la forma de base correspondiente, son obviamente más adecuadas para la preparación de composiciones acuosas.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas de la invención en una forma farmacéutica unitaria debido a la uniformidad de la dosificación y a su facilidad de administración. La expresión "forma farmacéutica unitaria", tal como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente diferenciadas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo, calculada para producir el efecto terapéutico deseado, asociada con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluidos los comprimidos recubiertos o ranurados), cápsulas, pastillas, sobres de polvos, obleas, disoluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas o cucharadas y múltiplos segregados de los mismos.

Para administración oral, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden presentarse como formas de dosis sólidas, por ejemplo, comprimidos (tanto formas deglutibles como masticables), cápsulas o cápsulas de gelatina, preparadas por medios convencionales con excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa), cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice), agentes disgregantes (por ejemplo, almidón de papa o glicolato sódico de almidón) o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Tales comprimidos también pueden recubrirse mediante métodos muy conocidos en la técnica.

Las preparaciones líquidas para administración oral pueden presentarse en forma de, por ejemplo, disoluciones, jarabes o suspensiones, o pueden formularse como un producto seco para su mezcla con agua y/u otro portador líquido adecuado antes de usarlo. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse utilizando medios convencionales, opcionalmente con otros aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga), portadores no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos o alcohol etílico), edulcorantes, saborizantes, agentes enmascarantes y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo, o ácido sórbico).

Los edulcorantes farmacéuticamente aceptables útiles en las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden preferentemente al menos un edulcorante intenso tal como aspartamo, acesulfamo de potasio, ciclamato de sodio, alitamo, un edulcorante de dihidrochalcona, monelina, esteviósido, sucralosa (4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa) o, preferentemente, sacarina, sacarina sódica o cálcica, y opcionalmente al menos un edulcorante espesante tal como sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomalt, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenada, xilitol, caramelo o miel. Los edulcorantes intensos se utilizan convenientemente en bajas concentraciones. Por ejemplo, en el caso de la sacarina sódica, dicha concentración puede oscilar entre aproximadamente un 0.04% y un 0.1% (peso/volumen) de la formulación final. El edulcorante espesante se puede utilizar de forma eficaz en concentraciones más altas que oscilan entre aproximadamente un 10% y aproximadamente un 35%, preferentemente entre aproximadamente un 10% y un 15% (peso/volumen).

Los saborizantes farmacéuticamente aceptables que pueden enmascarar los componentes con sabor amargo en las formulaciones de dosis baja son preferentemente saborizantes con sabor a fruta tales como sabor a cereza, frambuesa, grosella negra o fresa. Una combinación de dos saborizantes puede proporcionar muy buenos resultados. En las formulaciones de dosis alta pueden requerirse saborizantes farmacéuticamente aceptables más potentes tales como caramelo, chocolate o menta fresca, fantasía. Cada saborizante puede estar presente en la composición final con una concentración que oscila entre aproximadamente un 0.05% y un 1% (peso/volumen). Ventajosamente se usan combinaciones de dichos saborizantes potentes. Preferentemente, se utiliza un saborizante que no experimenta ningún cambio ni pérdida de sabor y/o color en las condiciones de la formulación.

Los compuestos de fórmula (I) pueden formularse para la administración parenteral mediante inyección, convenientemente inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo, mediante inyección en bolo o infusión intravenosa continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en ampollas o recipientes multidosis, que incluyen un conservante añadido. Pueden adoptar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes isotonizantes, de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el principio activo puede estar presente en forma de polvo para mezclarse con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos, antes de usarlo.

Los compuestos de fórmula (I) también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao y/u otros glicéridos.

En general se contempla que una cantidad diaria eficaz de manera antiviral será de desde 0.01 mg/kg hasta 500 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente desde 0.1 mg/kg hasta 50 mg/kg de peso corporal. Puede resultar apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis en intervalos adecuados a lo largo del día. Dichas subdosis pueden formularse como formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo, que contienen de 1 a 1000 mg y, en particular, de 5 a 200 mg de principio activo por forma farmacéutica unitaria.

La dosificación exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto de fórmula (I) particular que se usa, el estado particular que está tratándose, la gravedad del estado que está tratándose, la edad, el peso, el sexo, el alcance del trastorno y el estado físico general del paciente particular así como otra medicación que pueda estar tomando el individuo, como bien conocen los expertos en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención. Por consiguiente, los intervalos de la cantidad diaria eficaz mencionados anteriormente en la presente son solamente orientativos.

También puede usarse como medicamento la combinación de otro agente antiviral y un compuesto de fórmula (I). Por tanto, la presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) otro compuesto antiviral, como una preparación combinada de uso simultáneo, separado o secuencial en tratamiento antiviral. Los diferentes fármacos pueden combinarse en una preparación individual junto con portadores farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden combinarse con interferón beta o factor alfa de necrosis tumoral con el fin de tratar o prevenir infecciones por VSR. Otros compuestos antivirales (b) que van a combinarse con un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de VSR son inhibidores de fusión de VSR o inhibidores de polimerasa de VSR. Compuestos antivirales específicos para la combinación con cualquiera de los compuestos de fórmula (I) que son útiles en el tratamiento de VSR son los compuestos que inhiben VSR seleccionados de ribavirina, 4'-clorometil-2'-desoxi-3',5'-di-O-isobutiril-2'-fluorocitidina (AlS-8176), N-(2-((S)-2-(5-((S)-3-aminopirrolidin-1 -il)-6-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)piperidin-1 -carbonil)-4-clorofenil)metanosulfonamida (GS-5806), MDT-637, BTA-9881, BMS-433771, YM-543403, A-60444, TMC-353121, RFI-641, CL-387626, MBX-300, 3-({5-cloro-1 -[3-(metilsulfonil)propil]-1 H-bencimidazol-2-il}metil)-1 -ciclopropil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona, 3-[[7-cloro-3-(2-etilsulfonil-etil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]metil]-1 -ciclopropilimidazo[4,5-c]piridin-2-ona, y 3-({5-cloro-1 -[3-(metilsulfonil)propil]-1 H-indol-2-il}metil)-1 -(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona.

A continuación en la presente se ilustrará la invención con referencia a los siguientes ejemplos.

Parte experimental

A. Abreviaturas

La configuración estereoquímica para algunos compuestos se ha designado como R o S (o *R o *S) cuando la estereoquímica absoluta es indeterminada, a pesar de que el compuesto en sí mismo se ha aislado como un estereoisómeros individual y es enantioméricamente puro.

B. Síntesis de los intermedios

Esquema general

Intermedio (D)_{Intermedio (C)}

R =H

Selectfluor

to

Intermedio (E) Intermedio (G)

Intermedio (A)

Intermedio (A1): Se añadió CDI (3.77 g, 23 mmol), después EtOH (2.43 g, 53 mmol), a una disolución de ácido 5 bromo-3-cloro-2-piridincarboxílico (5 g, 21 mmol) en THF (100 mL). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 24 horas. Se evaporó el disolvente y se lavó el residuo con agua y se extrajo con CHCh. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CHCh/éter (1/1)). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 5.28 g (100%) de intermedio (A1).

Intermedio (B)

Intermedio (B1): Se añadió n-BuLi (1.6 M en hexano) (46.13 mL, 73.81 mmol) a THF (50 mL) a -78 °C, después se añadió gota a gota una disolución de CH³CN (3.86 mL, 73.81 mmol) en THF (40 mL). Se agitó la suspensión espesa resultante durante 1 h a -78 °C, después se añadió una disolución de 4-bromo-2-fluorobenzoato de metilo (8.6 g, 36.90 mmol) en THF (20 mL). Se calentó la mezcla de reacción hasta -45 °C y se dejó agitar durante 15 min. Se extinguió la reacción con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua y después salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad para dar 8.69 g (97%) de intermedio (B1).

Se prepararon los siguientes compuestos según el procedimiento anterior:

Intermedio (B2) Intermedio (B3) Intermedio (B4)

Intermedio (B5) Intermedio (B7)

Intermedio (B6)

Intermedio (B8) Intermedio (B9) Intermedio (B10)

Intermedio (B11)

Intermedio (B12): Se preparó según el procedimiento anterior a partir de éster etílico del ácido 2-[bis[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-4-tiazolcarboxílico CAS [930303-58-5]. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CHCl³). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 7.44 g (86%) de intermedio (B12).

Intermedio (C)

Intermedio (C1): Se agitó una mezcla de producto intermedio (B1) e hidrato de hidrazina (6.10 mL, 107.71 mmol) en EtOH (175 mL) a 85 °C durante 8 horas. Se enfrió la mezcla hasta TA y se evaporó hasta sequedad. Se llevó el residuo a DCM y se agitó a 0 °C durante 15 min. Se separó el sólido mediante filtración, se lavó con DCM y se secó (60 °C, vacío) para dar 5.61 g (61%) de intermedio (C1).

Intermedio (C2): Se añadió hidrato de hidrazina (7 mL, 140 mmol) a una disolución de 2-fluoro-4-nitro-p-oxobencenopropanonitrilo CAS [276880-94-4] (9.5 g, 45.6 mmol) en EtOH (100 mL) y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 5 horas. Después de la finalización de la reacción, se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se suspendió el precipitado en agua, se separó mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar 7.15 g (71%) de intermedio (C2).

Se prepararon los siguientes compuestos según el procedimiento anterior:

Intermedio (C12): Se calentó una mezcla de intermedio (B2) (1 g, 47 mmol) e hidrato de hidrazina (1 mL) a reflujo en AcOH durante 1 hora. Se evaporó el disolvente y se suspendió el residuo en agua. Se separó el sólido mediante filtración y se secó para dar 1.1 g (87%) de intermedio (C12).

Intermedio (C13): Se añadió en porciones LiAlH4 (1.0 g, 26.2 mmol) a una disolución de 4-(5-amino-1 H-pirazol-3-il)-benzoato de metilo CAS [333337-29-4] (1.9 g, 8.7 mmol) en THF seco (50 mL) a 0 °C, después se agitó la mezcla de reacción durante 6 horas. Se extinguió la mezcla de reacción en frío mediante adición gota a gota de H²O (2 mL) y NaOH (20%, 3 g). Se filtró la suspensión espesa resultante, se lavó el sólido con EtOH y se evaporó el filtrado hasta sequedad para dar 1.4 g (85%) de intermedio (C13).

Intermedio (C14): Se añadió N-clorosuccinimida (300 mg, 2.25 mmol) a una mezcla de intermedio (C2) (500 mg, 2.25 mmol) en CH³CN (5 mL) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua y se extrajo con EtOAc. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó el disolvente para dar 570 mg (100%) de intermedio (C14).

Intermedio (C15): Se calentó la mezcla de intermedio (B11) (5.33 g, 20 mmol) y clorhidrato de hidrazina (1.44 g, 21 mmol) en EtOH (50 mL) a reflujo durante 12 horas. Se evaporó el disolvente y se lavó el residuo con agua y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar 5.25 g (96%) de intermedio (C15).

Intermedio (D)

Intermedio (D1): Se calentaron intermedio (C1) (1.5 g, 5.86 mmol) y 2,4-dioxohexanoato de etilo CAS [13246-52-1] (1.01 g, 5.86 mmol) en EtOH (15 mL) a reflujo durante la noche. Mientras se enfriaba hasta TA, se produjo cristalización. Se enfrió la mezcla hasta 0 °C, se separó el sólido mediante filtración, se lavó con EtOH frío y se secó (vacío, 60 °C) para dar 1.85 g (81%) de intermedio (D1).

Se prepararon los siguientes compuestos según el procedimiento anterior:

Intermedio (D10) Intermedio (D11) Intermedio (D12) Intermedio (D13)

Intermedio (D14) ^{Intermedio (D15)}Intermedio (D16) Intermedio (D17)

Intermedio (D18) Intermedio (D19)

Intermedio (D20) Intermedio (D21)

Intermedio (D22) Intermedio (D23) Intermedio (D24) Intermedio (D25)

Esquema de reacción:

Intermedio (D33): Se disolvió intermedio (D9) (22.6 g, 0.06 mol) en MeOH (250 mL) y se añadió Pd/C (2.0 g). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a TA bajo hidrógeno (1 bar). Después se filtró la disolución a través de un lecho de Celite ^®para eliminar el catalizador y se evaporó el filtrado para dar 17.8 g (86%) de intermedio (D33).

Intermedio (D34): Se añadió gota a gota una disolución de nitrito de sodio (4.1 g, 0.06 mol) en agua (10 mL) a una suspensión de intermedio (D33) (17.8 g, 54 mmol) en HCl cc (27 mL) y AcOH (12 mL) a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 1 hora hasta que todo el sólido se había disuelto. Después, se añadió tolueno (100 mL) y se calentó la mezcla de reacción a 60 °C durante 1 hora. Se trató cuidadosamente la disolución de sal de diazonio, todavía a 0 °C, con NaHCO3 sólido hasta obtener un pH 6-7. Después se añadió gota a gota la mezcla de reacción durante 15 min a una disolución de cianuro de cobre preparada previamente (preparación: se añadió CuSO4,5H2O (17.5 g) en agua (10 mL) a una disolución de KCN (17.5 g) en agua (100 mL) a 0 °C). Se dejó calentar la mezcla de reacción a TA, se agitó durante la noche y después se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 6.7 g (37%) del intermedio (D34).

Intermedio (D35): Se agitó una mezcla de intermedio (D34) (6.7 g, 0.02 mol) en TFA/H²SO⁴(70 mL, 4/1) se agitó a TA durante 48 horas. Después, se diluyó la mezcla de reacción con agua y se separó el precipitado mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar 4.2 g (60%) de intermedio (D35).

Esquema de reacción:

Intermedio (D36): Se añadió TBTU (4.0 g, 12.0 mmol) a una mezcla de intermedio (D22) (3.5 g, 10.3 mmol), NH4Cl (2.7 g, 50.0 mmol) y DIEA (10 mL, 60.0 mmol) en ^dC^m(50 mL). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche, después se repartió entre DCM y agua. Se extrajo la fase acuosa con DCM. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se suspendió con Et²O y se secó para dar 3.25 g (94%) de intermedio (D36).

Intermedio (D37): Se añadió EDC (0.13 g, 0.65 mmol) a una mezcla de intermedio (D22) (0.2 g, 0.59 mmol), clorhidrato de metilamina (0.65 mmol), HOAt (0.08 g, 0.59 mmol) y DIEA (0.15 mL, 0.88 mmol) en D^cM (20 mL). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 220 mg (cuant.) de intermedio (D37).

Intermedio (D38): Se calentó una mezcla de 5-(2-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-amina CAS [502132-86-7] (0.50 g, 2.8 mmol) y a,Y-dioxo-ciclohexanopentanoato de etilo CAS [1561966-01-5] (0.746 g, 3.1 mmol) en EtOH seco (50 mL) a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar hasta TA, se separó el precipitado mediante filtración para dar 0.82 g (77%) de intermedio (D38).

Esquema de reacción:

Intermedio (D39): Se añadió Selectfluor® (2.0 g, 5.6 mmol) a una mezcla de intermedio (D9) (1.0 g, 2.8 mmol) y NaHCO3 (0.24 g, 2.8 mmol) en CH³CN (10 mL). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se añadió Et3N (0.8 mL, 5.6 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 horas. Se evaporó la mezcla de reacción, después se disolvió el residuo en DCM y se lavó con agua. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 0.2 g (19%) del intermedio (D39).

Forma alternativa cuando Rb es un grupo amino:

Intermedio (I) Intermedio (D)

Intermedio (D40): Se calentó una mezcla de intermedio (I1) (1.5 g, 3.9 mmol), metilamina (2 M en THF) (2.93 mL, 5.85 mmol) y Et3N (1.63 mL, 11.70 mmol) en CH³CN (30 mL) a reflujo durante 2 horas. Se enfrió la mezcla hasta TA, se añadió agua y el producto se extrajo con DCM. Se secó la fase orgánica con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente. Se llevó el residuo a en EtOH, se agitó sobre un baño de hielo, se filtró y se secó el precipitado a vacío (60 °C) para dar 1.24 g (83%) de intermedio (D40).

Intermedio (D41): Se añadió pirrolidina (0.71 g, 10 mmol) a una suspensión de intermedio (13) (1.52 g, 4.5 mmol) en CH³CN (100 mL) a 0 °C, después se agitó la mezcla de reacción a TA durante 3 horas. Se evaporó el disolvente (T<45 °C) y se añadió agua al residuo. Se separó el precipitado mediante filtración y se secó para dar 1.67 g (cuant.) de intermedio (D41).

Se prepararon los siguientes compuestos según el procedimiento anterior:

Intermedio (D44): Se añadió dimetilamina (281 mg, 2.1 mmol) a una suspensión de intermedio (12) (377 mg, 0.94 mmol) en CH³CN (50 mL) a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 3 horas. Se evaporó el disolvente y se añadió agua. Se filtró el precipitado y se secó para dar 290 mg (75%) de intermedio (D44).

Intermedio (D45): Se sometió a reflujo una mezcla de intermedio (I1) (5 g, 13 mmol), pirrolidina (1^.6mL, 19.5 mmol) y Et³N (5.42 mL, 39 mmol) en CH³CN (100 mL) durante 4 horas. Se enfrió la mezcla hasta TA. Se añadió agua, se agitó la mezcla 30 min sobre un baño de hielo, se separó el precipitado mediante filtración y se secó a vacío para proporcionar 4.1 g (75%) de intermedio (D45).

Intermedio (D46): Se sometió a reflujo una mezcla de intermedio (C1) (2.67 g, 10.4 mmol) y éster etílico del ácido 4-ciclo-propil-2-hidroxi-4-oxo-2-butenoico CAS [1021017-81-1] (2.5 g, 13.6 mmol) en EtOH (20 mL) durante 2 horas, después se enfrió hasta 5 °C y se agitó durante 1 hora. Se separó el precipitado mediante filtración, se lavó con EtOH frío y se secó (50 °C, vacío) para proporcionar 4.8 g de un residuo. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/EtOAc desde 90/10 hasta 80/20). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron para dar 3.1 g (73%) de intermedio (D46).

Se prepararon los siguientes intermedios según el procedimiento anterior.

Intermedio (D47): Se sometió a reflujo una mezcla de 5-bromo-1 H-pirazol-3-amina CAS [950739-21-6)] (65.8 g; 406 mmol) y éster metílico del ácido 2-hidroxi-4-oxo-2-hexenoico CAS [91029-29-7] (74.4 g; 339 mmol) en MeOH (1.2 L) durante 18 horas. Se enfrió la mezcla hasta TA y se filtró el precipitado, se lavó con MeOH y se secó para dar 80.8 g de intermedio (D47) como cristales amarillos (primer lote). Se evaporó el filtrado y se añadió MeOH (200 mL), se filtró el sólido y se lavó el sólido con MeOH (40 mL) y se secó para dar 6.1 g de intermedio (D47) como un sólido amarillo (segundo lote). Se evaporó el filtrado y se añadió MeOH (100 mL), se filtró el sólido, se lavó con MeOH (20 mL) y se secó para dar 1.6 g de intermedio (D47) (tercer lote). Rendimiento global: 88.5 g (92%) de intermedio (D47).

Se prepararon los siguientes intermedios según el procedimiento anterior.

Esquema de reacción:

Intermedio (D48): Bajo N², en un tubo de Schlenk, se añadieron bis(pinacolato)diboro (1.65 g; 6.50 mmol) y KOAc (1.06 g; 10.8 mmol) a una disolución de intermedio (D47) (1.54 g; 5.41 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL). Se purgó la disolución con nitrógeno y se cargó con PdCl²(dppf) (443 mg; 542 gmol). Se purgó la disolución resultante de nuevo con nitrógeno y se agitó a 100 °C durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA durante la noche. Se añadieron EtOAc y agua. Se filtraron las dos fases combinadas sobre un frita. Se conservó el precipitado (167 mg). Se decantó el filtrado. Después se lavó la fase orgánica con agua y salmuera (dos veces), se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar 1.5 g de un sólido marrón que se trituró en heptano. Se filtró el precipitado para dar 729 mg (63%) de intermedio (D48).

Esquema de reacción para el intermedio (D58):

Intermedio (D58): Se desgasificó una disolución de intermedio (I1) (1 g, 2.6 mmol) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (541.011 mg, 2.6 mmol) en K²CO³(3.9 mL, 2 M, 7.8 mmol) y THF (10 mL) con nitrógeno durante 10 min. Se añadió PdCl²(dppf)DCM (0.213 g, 0.26 mmol) y se calentó la mezcla resultante a 100 °C usando un microondas monomodo (Biotage® initiator60) con una potencia de salida que oscilaba entre 0 y 400 W durante 20 min. Se vertió la mezcla sobre agua, se separó el precipitado mediante filtración, se secó a vacío para proporcionar 850 mg de intermedio (D58) como un producto bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

intermedio (D58)

Intermedio (E)

Intermedio (E1): Una mezcla de intermedio (D1) (3.7 g, 9.43 mmol) y KOH (2.65 g, 47.17 mmol) en EtOH (70 mL) se agitó a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0 °C y se agitó durante 15 min. Se separó el precipitado mediante filtración y se secó (vacío, 60 °C) para dar 3.86 g (cuant.) de intermedio (E1) como sal de carboxilato.

Intermedio (E2): Se añadió KOH (1.3 g, 20 mmol) a una disolución de intermedio (D35) (4.2 g, 10 mmol) en EtOH (50 mL). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1 hora. Se evaporó el disolvente y el residuo se extrajo con agua y se lavó con éter. Se separó la fase orgánica y se neutralizó la acuosa con HCl cc hasta pH 7. Se separó el precipitado mediante filtración y se secó para dar 3.8 g (99%) de intermedio (E2).

Se prepararon los siguientes intermedios según el procedimiento anterior:

Intermedio (E3) Intermedio (E4) Intermedio (E5)

Intermedio (E27)

Intermedio (E31)

Intermedio (E30) Intermedio (E32)

Intermedio (E33) Intermedio (E34) Intermedio (E35)

Intermedio (E36): Se añadió KOH (291 mg, 5.2 mmol) a una disolución de intermedio (D40) (985 mg, 2.6 mmol) en EtOH (50 mL). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1 hora. Se evaporó el disolvente, después se llevó el residuo a agua y se lavó con éter. Se neutralizó la fase acuosa con HCl cc hasta pH 7 y se separó el precipitado mediante filtración para dar 0.90 g (95%) de intermedio (E36).

Los compuestos (E37) a (E41) se prepararon según el procedimiento anterior.

Intermedio (E42): Se calentó intermedio (D26) (0.8 g, 2.21 mmol) a reflujo en HCl cc (5 mL) durante 5 horas. Después de enfriar hasta TA, se vertió la mezcla de reacción sobre agua, después se separó el precipitado mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar 0.6 g (81%) de intermedio (E42).

Esquema de reacción:

Intermedio (E43): Se calentaron intermedio (C2) (0.75 g, 3.37 mmol) y 1,1,1-trifluoropentano-2,4-diona CAS [367 57-7] (0.57 g, 3.70 mmol) a reflujo en AcOH (20 mL) durante 1 hora. Se evaporó el disolvente y se llevó el residuo a éter, se separó el precipitado resultante mediante filtración y se secó para dar 0.88 g (70%) de intermedio (E43).

Intermedio (E44): Se calentaron intermedio (E43) (0.88 g, 2.58 mmol) y dióxido de selenio (1.1 g, 10 mmol) a reflujo en piridina (20 mL) durante 24 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho corto de Celite®. Se evaporó el filtrado, se llevó el residuo a HCl 1N. Se separó el sólido mediante filtración, se lavó con HCl 1 N, después agua y se secó (al aire) para dar 0.95 g (99%) de intermedio (E44).

Intermedio (E45): Una mezcla de intermedio (D45) (4.1 g, 9.78 mmol) y KOH (2.74 g, 48.9 mmol) en EtOH (40 mL) se dejó a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla hasta 0 °C, se agitó durante 15 min, se separó el precipitado mediante filtración y se secó (vacío, 60 °C) para dar 4.5 g (100%) de intermedio (E45).

intermedio (E45)

Intermedio (E46): Se disolvió KOH (0.74 g, 11.1 mmol) en EtOH (40 mL) después se añadió en porciones intermedio (D46) (1.5 g, 3.71 mmol) y se sometió la suspensión a reflujo durante 4 horas después durante la noche a TA. Se enfrió la mezcla hasta 0 °C, se agitó durante 15 min, se separó el precipitado mediante filtración, se lavó dos veces con DIPE y se secó (vacío, 60 °C) para dar 1.52g (98%) de intermedio (E46).

Esquema de reacción:

Intermedio (E47): Se suspendió intermedio (D47) (8.07 g; 28.4 mmol) en EtOH (170 mL) después se añadió KOH (5.63 g; 85.2 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 3 horas. Se filtró la mezcla de reacción y el sólido pegajoso residual se lavó con Et²O para dar 8.25 g (94%) de intermedio (E47) como un sólido blanco.

intermedio (E47)

Se prepararon los siguientes intermedios según el procedimiento anterior.

Intermedio (E49): Se purgó una disolución de intermedio (D48) (100 mg; 0.402 mmol), intermedio (R2) (121 mg; 0.402 mmol) y K³PO⁴(256 mg; 1.21 mmol) en 1,4-dioxano (2.9 mL) y agua (878 pL) con N². Se añadió PdCb(dtbpf) (28 mg; 43.0 pmol), se purgó la mezcla de nuevo con N²y se calentó a 100 °C usando un microondas monomodo (Biotage® Initiator EXP 60) con una potencia de salida que oscilaba entre 0 y 400 W durante 30 min. Se concentró la mezcla de reacción hasta sequedad para dar 472 mg (100%) de intermedio (E49) como un aceite marrón. Se usó el producto sin purificación adicional en el siguiente paso.

Intermedio (E54): Se puso intermedio (I1) (0.5 g, 1.3 mmol) en suspensión en EtOH (20 mL), después se añadió KOH (0.257 g, 3.9 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 h. Se filtró la mezcla de reacción y se secó el sólido residual pegajoso a vacío (60 °C) para dar 0.7 g de intermedio (E54).

Se prepararon los siguientes intermedios según el intermedio (E54).

intermedio (E61)

Intermedio (E62): Se añadió una disolución de L iO H ^O (0.327 g, 13.7 mmol) en H²O (6 ml) a una disolución de intermedio (D60) (3.50 g, 9.11 mmol) en THF (60 ml) a ta. Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 16 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se añadió EtOH y se concentró la mezcla a presión reducida. Se añadió EtOH y el sólido se filtró, se lavó con Et²O y se secó para dar 2.60 g (77%) de intermedio (E62) como una sal de litio.

termedio (E62)

I

metanosulfónico ^{LiAIH THF}

alcanfor

reflujo

después

reflujo

Intermedio (F1) Intermedio (F2) Intermedio (F1): A 0 °C, se añadieron alcanfor (10 g, 66 mmol), después azida de sodio (8.56 g, 132 mmol) en pequeñas porciones a una mezcla de ácido metanosulfónico (75 g) en CHCh (200 mL).Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 1 hora. Después, se calentó la reacción hasta TA, se dejó agitar durante 2 h y se calentó a reflujo durante 5 horas. Se enfrió la mezcla hasta TA, se añadió una disolución acuosa de Na2CO3 hasta pH 8. Se extrajo la mezcla con DCM, se secó la fase orgánica, se filtró y se evaporó para dar intermedio (F1). Se usó el producto sin purificación en el siguiente paso.

Intermedio (F2): A -35 °C, se añadió LiAlH4 (5 g, 135 mmol) a una disolución de intermedio (F1) en THF (150 mL). Se agitó la mezcla de reacción a -35 °C durante 1 h 30. Después, se calentó la reacción hasta TA, se dejó agitar durante 2 h y se calentó a reflujo durante 5 horas. Se enfrió la mezcla hasta TA, se añadieron agua y disolución acuosa de NaOH al 20%. Se filtró la mezcla. Se añadió HCl cc (10 mL) al filtrado y se evaporó el disolvente. A 0 °C, se añadió disolución acuosa de NaOH al 30% a un residuo. Se extrajo la mezcla con Et²O, se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo por destilación a vacío (70 °C, 20 torr) para dar 1.4 g (14%) de intermedio (F2).

Esquema de reacción:

Intermedio (F6) Intermedio (F7) Intermedio (F8)

HCI (4M en 1,4-dioxano)

DCM

TA, 2 h

Intermedio (F9)

Intermedio (F3): Se añadieron Et3N (12.8 g, 0.13 mol) y TMSC1 (12.1 g, 0.11 mol) a una disolución de 1,4-dioxa-l azaspiro[4.6]undecan-9-ona CAS [172090-55-0] (17.3 g, 0.10 mol) en benceno (200 mL). Se agitó la mezcla de reacció a TA durante 20 horas. Se filtró la mezcla y el filtrado se evaporó para dar 23 g (90%) de intermedio (F3).

Intermedio (F4): A -30 °C, se añadió MeLi (25 mmol) a una disolución de intermedio (F3) (6.1 g, 25 mmol) en Et²O (100 mL). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 16 horas. Después, se añadió la disolución acuosa de NH4Cl (1 g en 40 mL de agua) y se extrajo la mezcla con Et²O. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar 4 g (94%) de intermedio (F4).

Intermedio (F5): Se añadió NaBH4 (1.2 g) a una disolución de intermedio (F4) en EtOH (30 mL). Se agitó la mezcla de reacción a Ta durante 20 horas. Se añadió disolución acuosa de K²CO³al 10% (50 mL), se agitó la mezcla durante 30 min y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para dar 1.73 g (43%) de intermedio (F5).

Intermedio (F6): Una disolución de intermedio (F5) en HCl (10%) (30 mL) se agitó a TA durante 48 horas. Se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad y el residuo se lavó con Et²O. Se filtró el precipitado y se secó para dar 1.32 g (64%) de clorhidrato de intermedio (F6).

Intermedio (F7): Se añadieron Boc²O (1.95 g, 8.3 mmol) y Et3N (1.62 g, 16 mmol) a una disolución de clorhidrato de intermedio (F6) (1.32 g, 8.1 mmol) en tBuOH (4 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 16 horas. Se evaporó el disolvente hasta sequedad y el residuo se lavó con una disolución acuosa de ácido cítrico. Se extrajo la mezcla con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó para dar 1.4 g (76%) de intermedio (F7).

Intermedio (F8): Se añadió DAST (2.4 g, 15 mmol) a una disolución de intermedio (F7) (1.4 g, 6.14 mmol) en DCM (4 mL) a TA. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 20 horas. Se añadió disolución acuosa de K²CO³al 10% (50 mL), se agitó la mezcla durante 30 min y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para dar 1.4 g (86%) de intermedio (F8).

Intermedio (F9): Se añadió HCl (4 M en 1,4-dioxano) (3 mL) a una disolución de intermedio (F8) (1.4 g, 5.3 mmol) en DCM (3 mL). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 horas. Se evaporó el disolvente hasta sequedad y el residuo se lavó con éter. Se filtró el precipitado y se secó para dar 0.6 g de clorhidrato de intermedio (F9).

Esquema de reacción:

Intermedio (F13) Intermedio (F14) Intermedio (F15) HCl (4M en 1,4-dioxano)

DCM

ta, 2 h

Intermedio (F10): Se añadieron clorhidrato de hidroxilSnina (6.3 g, 91 mmol) y una disolución de acetato de sodio (7.5 g, 91 mmol) en agua (40 mL) a una disolución de 7-metil-1,4-dioxaspiro[4,5] decan-8-ona CAS [702-69-2] (7.2 g, 42.30 mmol) en MeOH (100 mL). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 20 horas. Se evaporó el MeOH y se extrajo la mezcla con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó para dar 7.3 g de intermedio (F10).

Intermedio (F11): Se añadieron cloruro de tosilo (13 g) y una disolución de Na2CO3 (14.5 g) en agua (140 mL) a una disolución de intermedio (F10) (7.3 g) en THF (150 mL). Se agitó la reacción a 50 °C durante 20 horas. Se añadió una disolución acuosa de K²CO³al 10% (50 mL), se agitó la mezcla durante 30 min y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para dar 1.7 g (22%) de intermedio (F11).

Intermedio (F12): A -30 °C, se añadió LiAlH4 (2 g, 54 mmol) a una disolución de intermedio (F11) (1.7 g, 8.2 mmol) en THF (50 mL). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 20 horas. Después, se añadió una disolución acuosa de NaOH y se separó la mezcla mediante filtración. Se lavó la torta con THF y el filtrado se evaporó para dar 1.4 g de intermedio (F12).

Intermedio (F13): Se agitó una disolución de intermedio (F12) en HCl (10%) (30 mL) a TA durante 48 horas. Se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad y el residuo se lavó con Et²O. Se filtró el precipitado y se secó para dar 1.32 g (64%) de clorhidrato de intermedio (F13).

Intermedio (F14): Se añadieron Boc²O (1.95 g, 8.3 mmol) y Et3N (1.62 g, 16 mmol) a una disolución de clorhidrato de intermedio (F13) (1.32 g, 8.1 mmol) en tBuOH (4 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 16 horas. Se evaporó el disolvente hasta sequedad y el residuo se lavó con una disolución acuosa de ácido cítrico. Se extrajo la mezcla con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó para dar 1.4 g (76%) de intermedio (F14).

Intermedio (F15): Se añadió DAST (2.4 g, 15 mmol) a una disolución de intermedio (F14) (1.4 g, 6.14 mmol) en DCM (4 mL) a TA. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 20 horas. Se añadió disolución acuosa de K²CO³al 10% (50 mL), se agitó la mezcla durante 30 min y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para dar 1.4 g (^{8 6}%) de intermedio (F15).

Intermedio (F16): Se añadió HCl (4 M en 1,4-dioxano) (3 mL) a una disolución de intermedio (F15) (1.4 g, 5.3 mmol) en DCM (3 mL). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 horas. Se evaporó el disolvente hasta sequedad y el residuo se lavó con éter. Se filtró el precipitado y se secó para dar 0.6 g de clorhidrato de intermedio (F16).

Intermedio (F17): Se desgasificó una disolución de 3,3-di-2-propen-1-il-2-piperidinona (9.0 g, 50.2 mmol) en DCM (200 ml) y se añadió Grubbs II (0.013 g, 0.015 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y 40 °C durante 10 h. La reacción se concentró a presión reducida. Se purificó el aceite bruto mediante LC preparativa (SiOH irregular, 40-63 gm, Fluka®, gradiente de fase móvil: pentano/Et²O desde 50/50 hasta 0/100) para dar sólido de color plata. El sólido se disolvió en 10 mL de diclorometano y se añadieron 5 g de SilicaMetS DMT (Silicycle®, 40 63 gm, secuestrante de rutenio) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se separó el secuestrante mediante filtración y el filtrado se evaporó para dar 6.52 g (86%) de intermedio (F17) como un sólido blanco.

intermedio (F17)

Intermedio (F18): Se añadió TMSC1 (1.7 mL, 13.4 mmol) gota a gota a una mezcla de intermedio (F17) (2.0 g, 13.2 mmol) y TEA (2.8 mL, 19.8 mmol) en tolueno (25 ml) a ta. Se agitó la suspensión resultante a 60 °C durante 5 horas. Se añadieron dietil éter anhidro(20 mL) y pentano (20 mL) y se filtró el sólido sobre un filtro millipore. Se evaporó el filtrado parcialmente (pentano y Et²O) para dar 15 ml de t Ms aducto en tolueno residual. Se añadió esta disolución gota a gota a MeLi 1.6 M en Et²O (9.6 ml, 14.8 mmol) a -30 °C. Se agitó la mezcla resultante a -30 °C durante 20 min y se dejó templar hasta temperatura ambiente sobre 1 h. Se extinguió la mezcla de reacción por la adición de 20 ml de NH⁴Cl saturado acuoso y se extrajo con Et²O (2 x 40 mL). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para eliminar el dietil éter y dar una disolución de imina en tolueno. Se diluyó esta disolución con DCM (30 mL) después se añadió en porciones NaBH(OAc)3 (3.50 g, 16.5 mmol) a 0 °C. Se agitó la mezcla a ta durante 16 h y se extinguió por la adición de 20 ml de NH4Cl saturado acuoso y se extrajo con DCM (2 x 40 mL). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron, se trataron con HCl 4 M en dioxano (4.6 mL, 18.5 mmol) y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, fase móvil: DCM/MeOH/NH3 ac 90/10/1) para dar 1.5 g (60%) de intermedio (F18) como un sólido blanco.

Intermedio (F19): Se añadieron H²O (2.00 mL) y después HCl al 37% (2.20 mL, 26.8 mmol) gota a gota con precaución a 1,3-diaminopropano (6.17 g, 83.2 mmol) a 0 °C (baño de hielo) seguido por la adición de 2-furil metil cetona (4.00 g, 36.3 mmol). Se agitó la mezcla resultante a reflujo (baño de aceite 120 °C) durante 15 min después a ta durante 45 min. Se añadieron K²CO³(4 g) y agua (4 mL) y se extrajo la mezcla con DCM (3x25 mL). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con K²CO³ac. (10 mL, 30% en peso), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida y se purificó por LC preparativa (óxido de aluminio neutro (Typ 507C, Brockmann I, malla ~150 , Sigma-Aldrich® 19,997-4); fase móvil: DCM/MeOH de 100/0 a 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 1.70 g de intermedio (F19) como un aceite amarillo pardusco (32%).

intermedio (F19)

Intermedio (F20): Se añadió NaBH4 (0.564 g, 14.9 mmol) en porciones durante 10 min a una disolución de intermedio (F19) (1.70 g, 11.5 mmol) en MeOH (11.5 mL) a 0 °C (baño de hielo-agua). Se agitó la mezcla resultante a ta durante 2 horas y después se concentró a presión reducida. Se llevó el residuo a H²O (20 mL) y se extrajo con DCM (3x20 mL). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 1.51 g (^{8 8}%) de intermedio (F20) como un aceite.

Intermedio (F21): En un reactor Parr®, se disolvió (1 R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-metil-isoquinolina (2.00 g, 13.6 mmol) en AcOH (32 mL). Se añadió PtO²(1.60 g, 7.06 mmol) y la reacción se purgó 3 veces con H². Se agitó la mezcla de reacción bajo 10 bar durante 3 días. Se separó el catalizador por filtración, se lavó el residuo con AcOH y EtOAc y se evaporó hasta sequedad para dar 4.46 g de un producto bruto como un aceite incoloro. Se disolvió este aceite en tolueno y se coevaporó dos veces para dar 3.12 g de un intermedio que se disolvió en MeOH (154 mL) y se añadió HCl 3 M en CPME (34 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 4 h. Se evaporó la mezcla de reacción a vacío para dar 3.90 g de intermedio (F21) como un sólido amarillo claro (cuant.).

Intermedios (F22) y (F23): Se purificó 4,5,6,7-tetrahidro-4-metil-tieno[3,2-c]piridina por SFC quiral (fase estacionaria: Lux Cellulose® ²5pm 250*21.2mm, fase móvil: el 80% de CO², el ^{2 0}% de iPOH(iPrNH²al 0.3%)) para dar 2 fracciones: 2 g de intermedio (F22) como un aceite incoloro (*R) y 2.1 g de intermedio (F23) como un aceite incoloro (*S).

Intermedio (G)

Intermedio (G1): Se agitó una mezcla de intermedio (E1) (2 g, 4.97 mmol), clorhidrato de (R)-2-metil-azepano (0.893 g, 5.97 mmol), HATU (2.84 g, 7.46 mmol) y DIEA (^{2 . 6 1}mL, 14.92 mmol) en DMF (20 mL) durante la noche a TA. Se vertió la mezcla de reacción en agua (100 mL), se separó el precipitado mediante filtración, se lavó con agua y se secó (vacío, 60 °C). Se purificó el residuo (2.38 g, >100%) mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (80g, 15-40pm, eluyente: desde el 80% de heptano, el 20% de EtOAc hasta el 70% de heptano, el 30% de EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 1.96 g (^{8 6}%) de intermedio (G1).

Se prepararon los siguientes intermedios según el procedimiento anterior:

Intermedio (G2): Se agitó una mezcla de intermedio (E1) (8.19 g, 22.5 mmol), BOP (10.86 g, 25 mmol), DIEA (7.10 g, 56 mmol) y clorhidrato de 2-metilazepano (3.46 g, 23.1 mmol) en DMF seca (50 mL) a TA durante 6 horas. Se evaporó el disolvente, después se llevó el residuo a CHCl³y se lavó con agua. Se separó la fase orgánica y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CHCh/EtOAc (14/1)). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en hexano/Et²O (1/1) para dar 8.62 g (85%) de intermedio (G2).

Se prepararon los siguientes intermedios según el procedimiento anterior:

Intermedio (G8): Se agitó una mezcla de intermedio (E36) (0.90 g, 2.47 mmol), BOP (1.10 g, 2.7 mmol), DIEA (0.797 g, 6.2 mmol) y clorhidrato de 2-metilazepano (0.388 g, 2.5 mmol) en DMF seca (25 mL) a TA durante 6 horas. Se evaporó el disolvente, después se extrajo el residuo con CHCh y se lavó con agua. Se separó la fase orgánica y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CHCl3/Et2O). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en hexano/Et²O (1/1) para dar 0.72 g (64%) de intermedio (G8).

Se prepararon los siguientes intermedios según el procedimiento anterior:

Intermedio (G13): Se añadió TBTU (1.4 mmol) a una mezcla de intermedio (E10) (1.3 mmol), 2-metilazepano (1.4 mmol) y DIEA (3.2 mmol) en DCM (50 mL). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se vertió la mezcla en agua, después se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar el intermedio (G13).

Se prepararon los siguientes intermedios según el procedimiento anterior:

Intermedio (G21): Se añadió TBTU (0.18 g, 0.56 mmol) a una mezcla de intermedio (E33) (0.18 g, 0.5 mmol), clorhidrato de 2-metilazepano (0.08 g, 0.56 mmol) y DIEA (0.25 mL, 1.5 mmol) en DCM (5 mL). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se añadió agua, después se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 0.23 g (99%) del intermedio (G21).

Intermedio (G22): Se añadió TBTU (0.45 g, 1.4 mmol) a una mezcla de intermedio (E32) (0.49 g, 1.3 mmol), clorhidrato de 2-metilazepano (0.21 g, 1.4 mmol) y DIEA (0.5 mL, 3.2 mmol) en DCM (50 mL). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se añadió agua, después se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 0.54 g (80%) de intermedio (G22).

Intermedio (G23): Se añadió DIEA (0.48 g, 3.72 mmol) a una mezcla de intermedio (E44) (0.46 g, 1.24 mmol), clorhidrato de 2-metilazepano (140 mg, 1.24 mmol), HOAt (0.243 g, 1.24 mmol) y E^dC (0.356 g, 1.86 mmol) en DCM. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 12 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua, se extrajo con DCM, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/EtOAc (1/1)). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 0.4 g (88%) de intermedio (G23).

Se prepararon los siguientes intermedios según el procedimiento anterior:

Esquema de reacción:

Intermedio (G29): Se calentó una mezcla de intermedio (G2) (6.60 g, 14.4 mmol), KOAc (4.23 g, 43.2 mmol), bis(pinacolato)d¡boro (5.12 g, 20.1 mmol) y PdCbdppf (0.527 g, 7.2 mmol) en 1,4-dioxano seco a reflujo durante 48 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite® y se evaporó el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CHCh). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en hexano para dar 5.15 g (71%) de intermedio (G29).

Intermedio (G30): Se purgó una mezcla de intermedio (G1) (8 g, 17.41 mmol), bispin (6.63 g, 26.12 mmol) y KOAc(5.13 g, 52.25 mmol) en Me-THF (60 mL) con flujo de N²durante 10 min, después se añadió PdCl²(dppf)üCM (1.42 g, 1.74 mmol). Se calentó la mezcla resultante a 120 °C utilizando un microondas de modo único (Biotage® initiator60) con una potencia de salida que oscilaba entre 0 y 400 W durante 40 min. Se vertió la mezcla en agua y EtOAc, se filtró la mezcla a través de un lecho corto de Celite®, se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó (MgSO⁴) y se evaporó hasta sequedad. Se llevó a cabo la purificación del producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (cartucho de 120 g, 15-40 pm, heptano/EtOAc 80/20). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron hasta sequedad para dar 7.5g (85%) de intermedio (G30). Se usó el producto como tal para la siguiente etapa.

Intermedio (G31): Se añadió acrilato de etilo (330 mg, 3.3 mmol) a una mezcla de intermedio (G2) (300 mg, 0.65 mmol), PPh3 (100 mg, 0.33 mmol), Pd(OAc⁾²(10 mg) y DIEA (0.4 mL, 6.5 mmol) en DMF (5 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 100 °C durante 5 horas. Después, se vertió la disolución en agua y se añadió EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 170 mg (55%) de intermedio (G31).

e prepararon los siguientes intermedios seg n el procedimiento anterior:

Intermedio (G232)

Intermedio (G43): Se disolvió intermedio (G31) (514 mg, 1.1 mmol) en EtOH (10 mL) y se añadió Pd/C (0.1 g). Se agitó la mezcla durante 16 h a TA bajo hidrógeno (1 bar). Después se filtró la disolución a través de un lecho de Celite® para eliminar el catalizador y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 0.16 g (31%) de intermedio (G43).

Intermedio (G44): Se añadió una disolución de diazometano en Et²O (preparada a partir de 0.5 g de N-nitrosometilurea) a una disolución de intermedio (G31) (0.11 g, 0.23 mmol) en Et²O (10 mL). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 4 horas. Se evaporó la mezcla y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna para dar 80 mg de intermedio (G44).

Esquema de reacción:

Intermedio (G45): Se disolvió intermedio (G13) (0.4 g, 0.9 mmol) en MeOH (50 mL) y se añadió Pd/C (0.1 g). Se agitó la mezcla durante 2 horas a TA bajo hidrógeno (1 bar). Después se filtró la disolución a través de un lecho de Celite® para eliminar el catalizador y se evaporó el filtrado para dar 0.35 g (99%) de intermedio (G45).

Se prepararon los siguientes intermedios según el procedimiento anterior:

Intermedio (G49): Se disolvió el intermedio (G45) (0.6 g, 1.52 mmol) en una mezcla de HCl cc (0.77 mL) y AcOH (0.39 mL). Se enfrió la disolución hasta 0 °C y se añadió gota a gota una disolución de nitrito de sodio (0.13 g, 1.9 mmol) en agua (2 mL) con agitación. Después de 30 min, se añadió la mezcla de reacción gota a gota a una suspensión de CuCl (77 mg, 0.77 mmol) en disolución saturada de SO²en AcOH (0.43 mL) a 5 °C. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a 10 °C después se vertió sobre agua. Se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa saturada de NaHCO3, después salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar 0.25 g de intermedio (G49).

Esquema de reacción:

Intermedio (G50): Se añadió TBTU (0.45 g, 1.39 mmol) a una mezcla de intermedio (G45) (0.5 g, 1.26 mmol), 1-éster metílico del ácido butanodioico (0.19 g, 1.39 mmol) y DIEA (0.3 mL, 1.9 mmol) en ^dC^m(10 mL). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 500 mg (78%) de intermedio (G50).

Esquema de reacción:

Intermedio (G51): Se calentaron intermedio (G23) (0.35 g, 0.75 mmol) y SnCl2.2H2O (3 eq.) en MeOH en presencia de 1 gota de HCl cc a reflujo durante 3 horas. Se evaporó el disolvente, se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida para dar 0.3 g de intermedio (G51).

Intermedio (G52): Se añadió SnCl², ²H²O (710 mg, 3.1 mmol) a una disolución de intermedio (G22) (0.47 g, 1.0 mmol) en MeOH (50 mL). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 h, después se enfrió y se evaporó. Se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO3 al residuo y se extrajo la mezcla. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar 0.5 g (99%) de intermedio (G52).

Intermedio (G53): Se añadió nitrito de sodio (55 mg, 0.80 mol) en agua (3.5 mL) gota a gota a una suspensión de intermedio (G51) (0.3 g, 0.80 mol) y HCl cc (1 mL) en agua (1 mL) y CH³CN (17 mL) a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 1 h hasta que se disolvió el sólido. Después, se añadió una disolución acuosa de Na2CO3 hasta pH 6-7. Simultáneamente, se añadió una disolución de CuSO4,5H2O (0.3 g, 1.2 mol) en agua (3 mL) gota a gota a una disolución de KCN (0.3 g, 4.6 mol) en agua (3 mL) a 0 °C. Después se añadió tolueno (12 mL) y se calentó la mezcla de reacción a 60 °C durante 1 hora. Se añadió la disolución de sal de diazonio gota a gota a lo largo de 15 min a esta mezcla de cianuro de cobre a 60 °C. Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 1.5 h, se dejó enfriar hasta TA, se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. Se purificó el sólido resultante mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/EtOAc (5/1)). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 0.05 g (14%) de intermedio (G53).

Esquema de reacción:

Intermedio (G54): Se añadió HCl (3N en 1,4-dioxano) (1.0 mL, 3.0 mol) a una disolución con agitación de intermedio (G24) (1.0 g, 2.0 mol) en 1,4-dioxano (5 mL). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 12 horas. Se evaporó el disolvente y se llevó el residuo a DCM y una disolución acuosa saturada de Na2CO3 (pH 7). Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 0.8 g de intermedio (G54).

Se prepararon los siguientes intermedios según el procedimiento anterior:

Esquema de reacción:

Intermedio (G57): Se añadió Pd(PPh3)4 (77 mg, 0.07 mmol) a una disolución con agitación de intermedio (G27) (160 mg, 0.33 mmol), KCN (87 mg, 1.34 mmol) y CuI (5 mg) en CH³CN anhidro (5 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 160 °C durante 2 h usando un microondas monomodo (Biotage® initiator60) con una potencia de salida que oscilaba entre 0 y 400 W. Se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 120 mg (86%) de intermedio (G57).

Se preparó el siguiente intermedio según el procedimiento anterior

Esquema de reacción:

Intermedio (G59): Se añadió TBTU (110 mg, 0.36 mmol) a una disolución de compuesto (K1) (0.15 g, 0.33 mmol), clorhidrato de alanato de metilo (55 mg, 0.39 mmol) y DIEA (0.13 g, 0.1 mmol) en DCM. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 12 horas. Se vertió la mezcla sobre agua y se extrajo con DCM. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/EtOAc (10/1)). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 100 mg (32%) de intermedio (G59).

Intermedio (G60): Se agitó una mezcla de intermedio (E36) (0.75 g, 1.86 mmol), (R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-metilisoquinolina (0.33 g, 2.23 mmol), HATU (1.06 g, 2.79 mmol) y DIEA (0.9 mL, 5.58 mmol) en DMF (10 mL) durante la noche a TA. Se vertió la mezcla sobre agua, se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se lavaron con agua, después salmuera, se secaron sobre MgSO⁴y se evaporaron hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, heptano /AcOEt 70/30). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar 455 mg (49%) de intermedio (G60).

Intermedio (G61): Se calentó una mezcla de intermedio (G60) (0.45 g, 0.91 mmol), acrilato de etilo (0.6 mL, 0.59 mmol), Pd(OAc)²(20 mg, 0.091 mmol) y tri-o-tolilfosfina (55 mg, 0.18 mmol) en Et3N (0.77 mL, 5.46 mmol) y CH³CN (11 mL) a 120 °C usando un microondas monomodo (Biotage® initiator60) con una potencia de salida que oscilaba entre 0 y 400 W durante 25 min. Se añadieron agua y DCM y se separó el producto sobre una frita hidrófoba, se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH: 99/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron hasta sequedad. El compuesto bruto se cristalizó en Et²O, se filtró y se secó a vacío para proporcionar 350 mg (75%) de intermedio (G61)

Intermedio (G62): Se añadió HATU (2.66 g, 7.01 mmol) en porciones a una mezcla de intermedio (E1) (1.88 g, 4.67 mmol), (R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-metilisoquinolina (0.82 g, 5.6 mmol) y DIEA (2.45 mL, 14 mmol) en DMF (20 mL) a TA después se agitó la mezcla durante la noche. Se vertió la mezcla sobre agua, se separó el precipitado mediante filtración, se lavó con agua y se secó (vacío, 50 °C) para dar 2.15 g (93 %) de intermedio (G62).

Intermedio (G63): Se añadió HATU (2.32 g, 6.09 mmol) en porciones a una mezcla (gruesa) de intermedio (E45) (1.8 g, 4.06 mmol), (R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-metil-isoquinolina (0.72 g, 4.87 mmol) y DIEA (2.12 mL, 0.74 g/mL, 12.18 mmol) en DMF (20 mL) a TA después se agitó la mezcla durante la noche. Se vertió la mezcla sobre agua lentamente gota a gota con agitación (20 min), se separó el precipitado mediante filtración y se lavó con agua. Se disolvió el sólido en DCM, se lavó con HCl 1N y agua, se secó (MgSO4) y se evaporó hasta sequedad. Se llevó a cabo la purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (Grace Resolve® 40 g, 15-40gm, DCM/MeOH 97/3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar 1.37 g de intermedio (G63).

Intermedio (G64): Se desgasificó una disolución de intermedio (G30) (0.32 g, 0.63 mmol) y 5-bromo-3-fluoropicolinato de metilo CAS[1211538-72-5] (222 mg, 0.9 mmol) en una disolución de K²CO³2 M (0.63 mL, 1.264 mmol) y Me-THF (4 mL) con nitrógeno durante 10 min. Se añadió PdCl²(dppf) DCM (52 mg, 0.06 mmol) y se calentó la mezcla resultante a 100 °C usando un microondas monomodo (Biotage® initiator60) con una potencia de salida que oscilaba entre 0 y 400 W durante 20 min. Se vertió la mezcla sobre agua y EtOAc, se filtró la mezcla a través de un lecho corto de Celite®, se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/EtOAc 60/40). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar 180 mg (53%) de intermedio (G64).

Se prepararon los siguientes intermedios según el procedimiento anterior

Ċ

Esquema de reacción:

Intermedio (G67): Se purgó una mezcla de intermedio (G66) (0.73 g, 1.55 mmol), bis(pinacolato)diboro (0.59 g, 2.32 mmol) y KOAc (0.45 g, 4.6 mmol) en Me-THF (10 mL) con flujo de N²durante 10 min después se añadió PdCh(dppf)DCM (0.13 g, 0.16 mmol). Se calentó la mezcla resultante a 100 °C usando un microondas monomodo (Biotage® initiator60) con una potencia de salida que oscilaba entre 0 y 400 W durante 20 min. Se vertió la mezcla sobre agua y DCM, se separó la fase orgánica (frita hidrófoba) y se evaporó hasta sequedad. Se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/EtOAc 60/40). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar 620 mg (77%) de intermedio (G67).

Se prepararon los siguientes intermedios según el procedimiento descrito para el intermedio (G67).

Intermedio (G69): Se purgó una mezcla de intermedio (G20) (1 g, 2 mmol), bis(pinacolato)diboro (0.77 g, 3.04 mmol) y KOAc (0.60 g, 6.08 mmol) en DME (10mL) con flujo de N²durante 10 min después se añadió PdCl²(dppf)DCM (0.166 g, 0.2 mmol). Se calentó la mezcla resultante a 100 °C usando un microondas monomodo (Biotage® initiator60) con una potencia de salida que oscilaba entre 0 y 400 W durante 20 min. Se vertió la mezcla sobre agua y DCM, se separó la fase orgánica (frita hidrófoba) y se evaporó hasta sequedad. Se cristalizó el residuo en EtOH, se separó por filtración, se lavó con EtOH y se secó (vacío, 60 °C) para dar 1.08g (99%) de intermedio (G69).

Se preparó el siguiente intermedio según el procedimiento anterior.

Intermedio (G71): Se desgasificó una disolución de intermedio (G69) (0.2 g, 0.37 mmol) y éster metílico del ácido 5 bromo-2-piridincarboxílico, CAS [29682-15-3] (0.12 g, 0.55 mmol) en K²CO³ac. (0.56 mL, 2 M, 1.11 mmol) y DME (2 mL) con nitrógeno durante 10 min. Se añadió PdCh(dppf)DCM (0.030 g, 0.037 mmol) y se calentó la mezcla a 120 °C usando un microondas monomodo (Biotage® initiator60) con una potencia de salida que oscilaba entre 0 y 400 W durante 20 min. Se vertió la mezcla sobre agua y DCM/MeOH (9/1), se separó la fase orgánica (frita hidrófoba) y se evaporó hasta sequedad. Se llevó a cabo la purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, desde heptano/EtOAc 80/20 hasta heptano/EtOAc 60/40). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar 0.085g (42%) de intermedio (G71)

Se preparó el siguiente intermedio según el procedimiento anterior.

Esquema de reacción:

Intermedio (G73): Se purgó una disolución de intermedio (G20) (0.35 g, 0.71 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (0.023 g, 0.071 mmol) en DMA (3.5 mL) con N²durante 10 min, después se añadieron N-ciclohexil-N-metilciclohexanamina (0.226 mL, 1.06 mmol), éster metílico del ácido 2-metil-2-propenoico (0.429 mL, 3.55 mmol) y diclorobis[tris(o-tolil)fosfina]-paladio CAS [40691-33-6] (0.028 g, 0.036 mmol). Se calentó la mezcla a 120 °C usando un microondas monomodo (Biotage® initiator60) con una potencia de salida que oscilaba entre 0 y 400 W durante 20 min. Se vertió la mezcla sobre agua, se extrajo con EtOAc, se separó la fase orgánica, se lavó con agua, después salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó hasta sequedad (0.74 g). Se llevó a cabo la purificación del residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, desde heptano/EtOAc 80/20 hasta heptano/EtOAc 70/30). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar una mezcla de 2 isómeros. Se realizó una purificación de este residuo mediante SFC aquiral (fase estacionaria: Lux celulosa® 4 5pm 250*21.2mm, fase móvil: el 60% de CO2, el 40% de EtOH) para proporcionar 0.19g (51%) del intermedio (G73).

Intermedio (G76): Se agitó una mezcla de intermedio (E47) (18.7 g, 60.7 mmol), clorhidrato de hexahidro-2-metil-IH-azepina, (2R) CAS [331994-00-4] (10.0 g; 66.8 mmol), Ha Tu (30.0 g; 78.9 mmol) y DIEA (32 mL; 186 mmol) en DMF (350 mL) a TA durante 20 horas. Se diluyó la mezcla de reacción en AcOEt, se lavó con una disolución acuosa de NaHCO3 saturada (dos veces), salmuera (3 veces), se secó sobre MgSO4 y se evaporó a vacío para dar aceite pardusco. Se purificó el aceite pardusco mediante cromatografía en columna (gel de sílice desde heptano/EtOAc 90/10 hasta 50/50). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó para dar 21.9 g (99%) de intermedio (G76) como una goma amarilla.

^{intermedio (G76)}

Se prepararon los siguientes intermedios según el procedimiento anterior.

Intermedio (G77): Bajo N², en un tubo de Schlenk, se añadieron bis(pinacolato)diboro (4.12 g, 16.2 mmol) y KOAc (2.66 g, 27.0 mmol) a una disolución de intermedio (G76) (4.94 g; 13.5 mmol) en 1,4-dioxano (56 mL). Se purgó la disolución con nitrógeno y se cargó con PdCb(dppf) (1.11 g, 1.35 mmol). Se purgó de nuevo la disolución resultante con N²y se agitó a 100 °C durante 4 horas después se enfrió. Se añadió EtOAc. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera (dos veces), se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar 8.14 g (cuant.) de intermedio (G77) como un aceite marrón. Se utilizó el producto en el siguiente paso sin purificación adicional.

intermedio (G77)

Se prepararon los siguientes intermedios según el procedimiento anterior.

Esquema de reacción:

Intermedio (G78): En un tubo de Schlenk, a una mezcla desgasificada de intermedio (G1) (1.0 g; 2.2 mmol), CuI (41 mg; 0.22 mmol) y Et3N (1.2 mL; 8.8 mmol) en Me-THF (20 mL) se añadió trimetilsililacetileno CAS [1066-54-2 ](1.2 mL; 8.7 mmol) después PdCh(PPh3)2 (76 mg; 0.11 mmol) a tA. Se agitó la mezcla resultante a 100 °C durante 16 horas después se enfrió. Se filtró la mezcla sobre Celite ^{®^}. Se añadieron agua y EtOAc al filtrado. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (una vez). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se eliminó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, desde heptano/EtOAc 100/0 hasta 40/60). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron para dar 791 mg (76%) de intermedio (G78).

Esquema de reacción:

Intermedio (G79): Se burbujeó CO²en una mezcla de fluoruro de cesio (472 mg; 3.11 mmol) en DMSO (20 mL) durante 5 min después se añadió intermedio (G78) (741 mg; 1.55 mmol) en DMSO (20 mL) . Se continuó el burbujeo de CO²durante 2 horas. Se paró el burbujeo de CO²después se añadió yoduro de metilo (145 |uL; 2.33 mmol) y se agitó la mezcla a TA durante 4 horas. Se vertió la mezcla sobre agua y el producto se extrajo con EtOAc (dos veces). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se eliminó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, de heptano/EtOAc 100/0 a 60/40). Se recogieron las fracciones buenas y se evaporaron para dar 449 mg (62%) de intermedio (G79).

Esquema de reacción:

me ane

Intermedio (G80): En un tubo sellado, se purgó una disolución de intermedio (G77) (490 mg; 0.81 mmol; 68%), intermedio (R1) (232 mg; 0.808 mmol) y K³PO⁴(515 mg; 2.42 mmol) en dioxano (9.1 mL) y H²O (1.4 mL) con N². Se añadió PdCh(dtbpf) (53 mg; 81 pmol), se purgó la mezcla de nuevo con N²y se calentó a 80 °C usando un microondas monomodo (Biotage® Initiator EXP 60) con una potencia de salida que oscilaba entre 0 y 400 W durante 30 min. Se vertió la mezcla sobre DCM, se lavó con agua (dos veces), salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, desde heptano/EtOAc 100/0 hasta 60/40). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron para dar 0.21 g de una mezcla de 2 diastereómeros.

Se purificó la mezcla de 2 diastereómeros por SFC quiral(fase estacionaria: Chiralcel OJ-H 5gm 250x20mm, fase móvil: el 90% de CO², el 10% de MeOH). Se recogieron las fracciones puras para dar 79 mg de intermedio (G80) (R*, R*) (primer diastereómero) y 87 mg de intermedio (G80') (S*, S*) (segundo diastereómero).

Se prepararon los siguientes intermedios según el procedimiento anterior:

Intermedio (G81): En un tubo sellado, se purgó una disolución de intermedio (G77) (444 mg; 1.08 mmol), (E)-3-(3-bromo-2-fluoro-fenil)prop-2-enoato de etilo (245 mg; 0.897 mmol) y K³PO⁴(571 mg; 2.69 mmol) en 1,4-dioxano (8.9 mL) y H²O (1.3 mL) con N². Se añadió PdCl²(dtbpf) (58 mg; 90 pmol), se purgó la mezcla de nuevo con N²y se calentó a 80 °C usando un microondas monomodo (Biotage® Initiator EXP 60) con una potencia de salida que oscilaba entre 0 y 400 W durante 30 min. Se vertió la mezcla sobre DCM, se lavó con agua (dos veces), salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a vacío para dar un sólido marrón que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, desde DCM/EtOAc 100/0 hasta 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó para dar 223 mg (52%) de intermedio (G81).

Se prepararon los siguientes intermedios según el procedimiento anterior:

Esquema de reacción:

Intermedio (G82): Se añadieron DIEA (0.250 mL; 1.44 mmol) después HATU (0.328 g; 0.863 mmol) a una mezcla de intermedio E49 (0.300 g; 0.719 mmol) y, 2,3,4,5-tetrahidro-1-metil-1H-2-benzazepina CAS [1521361-53-4] (0.139 g, 0.863 mmol) en DMF (3 mL) y se agitó la mezcla resultante a TA durante 15 horas, después se añadió gota a gota a agua agitada(20 mL). Se recogió el precipitado resultante mediante filtración sobre una frita de vidrio, después se llevó a DCM (50 mL), se lavó con HCl 1 M (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el sólido bruto pardusco mediante cromatografía en columna (gel de sílice: de DCM/EtOAc desde 100/0 hasta 99/1 hasta 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó para dar 250 mg (63%) de intermedio (G82) como un sólido amarillento.

Esquema de reacción:

Intermedio (G89): A una mezcla desgasificada de intermedio (G1) (473 mg, 1.03 mmol), clorhidrato de azetidin-3-carboxilato de metilo (188 mg, 1.24 mmol) y Cs2CO3 (1.0 g, 3.1 mmol) en 1,4-dioxano (19 mL) se le añadieron sucesivamente X-Phos (44 mg; 93 gmol) después Pd2(dba)3 (38 mg; 41 gmol) a TA. Se agitó la mezcla resultante a 100 °C durante 4 horas, después se enfrió. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con EtOAc (dos veces). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se eliminó el disolvente a vacío para dar 0.51 g de producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/EtOAc desde 80/20 hasta 40/60). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron para dar 0.407g (80%) de intermedio (Q1).

Se prepararon los siguientes intermedios según el procedimiento anterior.

Se agitó una mezcla de intermedio E1 (0.500 g, 1.09 mmol), [1068583-95-8] (0.266 g, 1.31 mmol), 'BuONa (0.314 g, 3.27 mmol), Pd²dba³(0.0498 g, 0.0544 mmol) y Binap (^{0 .0 6 7 8}g, 0.109 mmol) en tolueno (10 mL) con irradiación por microondas (Biotage®) a 90 °C durante 0.5 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (100 mL), se lavó con agua (100 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante LC preparativa sobre gel de sílice (SiOH irregular, 40-63 gm, Fluka®, gradiente de fase móvil: DCM/EtOAc desde 100/0 hasta 95/5). Se recogieron las fracciones del producto y se evaporó el disolvente. Se purificó el sólido de nuevo mediante LC preparativa (SiOH irregular, 40-63 gm, Fluka®, gradiente de fase móvil: ciclohexano/EtOAc desde 80/20 hasta 70/30). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el disolvente para dar 0.245 g (21%) de intermedio de éster como un sólido amarillento.

Intermedio (G90): En un tubo sellado, se purgó una disolución de intermedio (G77) (738 mg; 1.09 mmol), intermedio (S4) (388 mg; 1.22 mmol) y K³PO⁴(775 mg; 3.65 mmol) en 1,4-dioxano (13 mL) y agua (2 mL) con N². Se añadió PdCl²(dtbpf) (80 mg; 123 pmol), se purgó la mezcla de nuevo con N²y se calentó a 80 °C usando un microondas monomodo (Biotage® Initiator EXP 60) con una potencia de salida que oscilaba entre 0 y 400 W durante 30 minutos. Se añadieron EtOAc y agua. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/EtOAc desde 80/20 hasta 40/60). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron para dar 412 mg (74%) de intermedio (G90) como un sólido beis.

Se prepararon los siguientes intermedios según el procedimiento anterior:

Esquema de reacción:

Intermedio (G91): Se purgó una disolución de intermedio (G30) (400 mg; 0.79 mmol), éster etílico del ácido 4-((trifluoro-metanosulfonil)oxi)-3-ciclohexeno-1-carboxílico (239 mg; 0.79 mmol) y K³PO⁴(503 mg; 2.37 mmol) en 1,4-dioxano (11 mL) y H²O (3.3 mL) burbujeando N²durante 10 minutos antes de la adición de PdCl²(dtbpf) (51 mg; 78.9 gmol). Se purgó la mezcla resultante burbujeando N², después se calentó a 80 °C usando un microondas monomodo (Biotage® Initiator EXP 60) con una potencia de salida que oscilaba entre 0 y 400 W durante 30 minutos. Se vertió el producto bruto sobre DCM, se lavó con agua (dos veces), salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/EtOAc desde 100:0 hasta 90:10). Se combinaron las fracciones que contenían producto y se eliminó el disolvente para dar 252 mg (60%) de intermedio (G91) como un aceite marrón y como una mezcla de 2 diastereómeros.

Esquema de reacción:

Intermedio (G99): A una mezcla de intermedio E1 (500 mg; 1.24 mmol), carbazato de f-butilo (328 mg; 2.49 mmol) y DIEA (0.64 mL; 3.7 mmol) en DMF (20 mL) se le añadió COMU (798 mg; 1.86 mmol) y se agitó la mezcla resultante a ta con agitación mecánica durante 16 h. Se añadió agua y se extrajo el producto con EtOAc (dos veces). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se eliminó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante LC preparativa (SiOH regular, 30 gm, 40 g interchim®, carga con líquido (DCM/heptano), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc desde 100/0 hasta 40/60) para dar 339 mg (57%) de intermedio (G99).

Se prepararon los siguientes intermedios usando procedimientos análogos:

Intermedio (G100): Se agitó una mezcla de intermedio (G99) (0.72 g; 1.51 mmol), 1,5-dibromopentano (0.22 mL; 1.58 mmol) y Cs2CÜ3 (490 mg; 1.51 mmol) en MeCN (36 mL) a 70 °C durante 16 h. Se añadió una cantidad adicional de CS²CO³(200 mg; 0.614 mmol) y 1,5-dibromopentano (50 gL; 0.37 mmol) y se agitó la mezcla a 90 °C durante 2 h. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM (dos veces). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se eliminó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante LC preparativa (SiOH regular, 30 gm, 120 g interchim®, carga con líquido (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc desde 100/0 hasta 40/60) para dar 0.44 g (53%) de intermedio (G100).

Se prepararon los siguientes intermedios usando procedimientos análogos:

Intermedio (G101): Se agitó una mezcla de intermedio (G100) (0.71 g; 1.3 mmol) y TFA (3.0 mL; 39 mmol) en DCM (15 mL) a ta durante 16 h. Se añadieron cuidadosamente una disolución acuosa de NaHCO3 (sat) y DCM y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con DCM (una vez). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se eliminó el disolvente a vacío para dar 0.52 g (90%) de intermedio (G101).

Intermedio (G102): A una mezcla de intermedio (G101) (638 mg; 1.43 mmol) y formaldehído al 37% en agua (0.215 mL; 2.86 mmol) en MeOH (14 mL) y AcOH (1.4 mL) se le añadió NaBH3CN 1 M en THF (1.7 mL; 1.7 mmol) a ta. Se agitó la mezcla resultante a 40 °C durante 2 h. Se añadieron DCM y agua y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con DCM (una vez). Se lavaron las fases orgánicas con una disolución acuosa de HCl (1 N), después salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se eliminó el disolvente a vacío. Se llevó el residuo a MeCN, se separó el precipitado mediante filtración y se secó sobre frita de vidrio para dar 280 mg de intermedio (G102). Se evaporó el filtrado y se purificó mediante LC preparativa (SiOH regular, 30 gm, 25 g intechim®, carga con líquido (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc desde 100/0 hasta 40/60) para dar 99 mg (57%) de intermedio (G102).

Se prepararon los siguientes intermedios usando procedimientos análogos:

Intermedio (G103): En un recipiente Schlenk, se purgó una mezcla de intermedio (G102) (0.380 g; 0.825 mmol), B²pin²(0.314 g; 1.24 mmol) y KOAc (243 mg; 2.48 mmol) en dioxano (10 mL) burbujeando N²durante 10 min antes de la adición de PdCbdppf (68 mg; 83 gmol). Se calentó la mezcla resultante a 100 °C durante 2 h, después a ta durante 18 h. Se filtró la mezcla de reacción sobre celite, se aclaró el celite con EtOAc. Se añadió agua al filtrado, se extrajo la fase acuosa con EtOAc (dos veces). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron a vacío para dar 610 mg (cuant., pureza del 69%) de intermedio (G103).

intermedio (G103)

Se prepararon los siguientes intermedios usando procedimientos análogos:

Intermedio (G104)

En un tubo sellado, se purgó una disolución de intermedio (G103) (765 mg; 1.04 mmol, pureza del 69%), 6-cloronicotinato de etilo (232 mg; 1.25 mmol) y K³PO⁴(662 mg; 3.12 mmol) en dioxano (10 mL) y H²O (2 mL) con N². Se añadió Pd 118 (54 mg; 83 pmol), se purgó la mezcla de nuevo con N²y se calentó a 100 °C durante 18 horas. Se filtró la mezcla de reacción sobre celite, se aclaró el celite con EtOAc y agua. Se añadió salmuera al filtrado. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc, se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g Grace Resolve®, carga con líquido (DCM), fase móvil: heptano/EtOAc 80/20) para dar 267 mg (48%) de intermedio (G104) como un sólido.

intermedio (G104)

Se preparó el siguiente intermedio según el intermedio (G104):

intermedio (G149)

Esquema de reacción:

Intermedio (G106): Se cargó un tubo con tapón de rosca con intermedio (G1) (0.300 g, 0.653 mmol), 4-pirazolcarboxilato de etilo (0.100 g, 0.718 mmol), K³PO⁴(0.291 g, 1.371 mmol) y CuI (0.006 g, 0.033 mmol). Se tapó el tubo con un septo y se purgó con argón. Se añadieron N,N'-dimetiletilendiamina (0.014 mL, 0.131 mmol) y tolueno (1 ml) mediante una jeringa a través del septo. Se selló el matraz de reacción y se colocó en un baño de aceite previamente calentado a 90 °C y se agitó durante 24 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta ta y se añadieron 10 mL de EtOAc. Se lavó la fase orgánica sucesivamente con 5 mL de agua y 5 mL de salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró, se concentró a vacío y se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 40-63 pm, carga con líquido (DCM), fase móvil: DCM/EtOAc, 90/10) para dar 317 mg (94%) de intermedio (G106).

Se prepararon los siguientes compuestos según el procedimiento anterior.

Intermedio (G117): Se cargó un tubo con tapón de rosca con intermedio (G88) (0.32 g, 0.659 mmol), íH-pirazol-4-carboxilato de etilo (0.277 g, 1.978 mmol), K²CO³(0.273 g, 1.978 mmol), CuI (0.0505 g, 0.264 mmol) y N,N-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (0.0421 mL, 0.264 mmol) y se purgó con N². Se tapó el tubo con un septo, después se purgó de nuevo con nitrógeno. Se añadió DMF y se calentó la mezcla a 110 °C durante 18 h. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua, se extrajo con EtOAc, se lavó la fase orgánica con agua, después salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó hasta sequedad. Se llevó a cabo la purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (cartucho de 24 g, 15-40 pm, de heptano/EtOAc 80/20 a heptano/EtOAc 70/30). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron hasta sequedad para dar 0.22g (61%) de intermedio (G117).

intermedio (G117)

Se prepararon los siguientes intermedios según el procedimiento anterior:

Esquema de reacción:

Se añadió Pd/C (al 10%) (40 mg; 37.5 gmol) a una disolución desgasificada de intermedio (G91) (200 mg; 0.375 mmol) en MeOH (3 mL). Se hidrogenó la mezcla resultante a ta bajo 1 bar durante la noche. Se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite®, se concentró el filtrado hasta sequedad para dar 199 mg de intermedio (G119) (99%) como un aceite incoloro.

Intermedio (G140):

Se desgasificó una disolución de CataCXium PtB^®(19.9 mg, 0.026 mmol) y Pd²dba³(7.5 mg, 0.022 mmol) en 1,4-dioxano bajo N²durante 20 min. Se desgasificó una disolución de intermedio (G1) (200 mg, 0.435), 3-metil-pirrolidin-3-carboxilato de metilo (67.5 mg, 0.471 mmol) y K³PO⁴(277.2 mg, 1.306 mmol) en 1,4-dioxano (9.2 mL) y agua (0.15 mL) bajo N²y se añadió a la mezcla previa anterior. Se desgasificó la mezcla durante 5 minutos adicionales y después se calentó a 110 °C durante 16 h. Se repartió la mezcla entre agua y DCM y se separó la fase orgánica a través de una frita hidrófoba y se concentró a presión reducida. Se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (15-40 gm, Grace^®12 g, Hept/EtOAc, 70/30) produciendo 0.141 g (56 %) de intermedio (G140) como un aceite amarillo.

intermedio (G140)

Se prepararon los siguientes intermedios según el procedimiento anterior:

Intermedio (G142):

intermedio (G141) intermedio (G142)

Se agitó una disolución de intermedio (G141) (700 mg, 0.526 mmol), APTS (905.1 mg, 5.26 mmol), piridina (415.7 gL, 5.26 mmol) y TBAF (1 M en THF) (5.25 mL, 5.26 mmol) en THF (5.05 mL) a temperatura ambiente durante 63 h, después se extinguió con NaHCÜ³al 10% y se diluyó con DCM. Se separaron las fases y se concentró la fase orgánica a presión reducida. Se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, heptano/EtOAc, 70/30) produciendo 0.182 g (63 %) de intermedio (G142) como un aceite amarillo.

intermedio (G142)

Intermedio (G144):

A una mezcla desgasificada de intermedio (G1) (0.35 g, 0.76 mmol), 6-(metilamino)-piridin-3-carboxilato de etilo (0.16 g, 0.91 mmol) y Cs2CO3 (0.74 g, 2.29 mmol) en 1,4-dioxano (14 mL) se le añadieron sucesivamente XPhos (0.028 g, 0.03 mmol) después Pd2dba3 (0.033 g, 0.069 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla resultante a 100 °C durante 16 h. Se enfrió la disolución hasta temperatura ambiente y se añadió agua. Se extrajo la mezcla con EtOAc (dos veces). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se eliminó el disolvente a vacío para dar un aceite amarillo. Se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (GraceResolv®, 40 g, 15-35 gm, heptano/EtOAc de 90/10 a 70/30). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron para proporcionar 0.483 g, como un aceite de color amarillo pálido. Se llevó a cabo una segunda purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (GraceResolv®, 40 g, 15-35 gm, heptano/EtOAc de 80/20 a 70/30). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron para proporcionar 0.372 g (87%) de intermedio (G144) como un aceite incoloro. Se usó como tal para la siguiente etapa.

intermedio (G144)

Intermedios (G145) y (G146):

A una mezcla desgasificada de intermedio (G1) (0.38 g, 0.82 mmol), intermedio (U4) (0.22 g, 0.98 mmol) y CS²CO³(0.8 g, 2.45 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) se le añadieron sucesivamente XPhos (0.03 g, 0.033 mmol) después Pd²dba³(0.035 g, 0.073 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla resultante a 100 °C durante 16 h. Se enfrió la disolución hasta temperatura ambiente y se añadió agua. Se extrajo la mezcla con EtOAc (dos veces). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se eliminó el disolvente a vacío para dar 0.445 g de una mezcla en bruto. Se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (GraceResolv^®, 15-35 gm, 40 g, heptano/EtOAc desde 85/15 hasta 70/30). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron para dar 0.163 g de una espuma de color amarillo pálido. Se realizó una segunda purificación mediante SFC aquiral (fase estacionaria: CHIRALCEL^®OJ-H 5 gm 250x20 mm, fase móvil: el 75% de CO², el 25% de MeOH). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron para dar 0.126 g de intermedio (G145) y 0.270 g de intermedio (G146).

Intermedio (G148):

Se purgó una mezcla de intermedio (G147) (2.3 g, 5.1 mmol), íH-pirazol-4-carboxilato de etilo CAS [37622-90-5] (2.1 g, 15.4 mmol), K²CO³(2.1 g, 15.4 mmol), CuI (0.98 g, 5.1 mmol) y N,N'-DMEDA (0.8 mL, 5.1 mmol) con N². Se añadió DMF (20 mL) y se calentó la mezcla a 100 °C durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua, se extrajo con EtOAc, se filtró la mezcla a través de un lecho corto de Celite^®y se separó la fase orgánica, se lavó con agua y después salmuera, se secó (MgSO⁴) y se evaporó hasta sequedad. Se llevó a cabo la purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (cartucho de 120 g, 15-40 pm, de DCM a DCM/MeOH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar 1 g (38%) de intermedio (G148).

intermedio (G148)

Intermedio (G151): Se agitó una mezcla de intermedio (E55) (1.58 g; 4.94 mmol), (1R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-metilisoquinolina (872 mg; 5.92 mmol), HATU (2.44 g; 6.41 mmol) y DIEA (2.6 mL; 15.1 mmol) en DMF (29 mL) a ta durante 20 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con una disolución ac. sat. de NaHCO³(dos veces), salmuera (3 veces), se secó sobre MgSO⁴y se evaporó hasta sequedad a vacío. Se purificó el compuesto mediante LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 80 g Grace^®Resolv, carga con líquido (DCM), gradiente de fase móvil: desde el 90% de heptano, el 10% de EtOAc hasta el 50% de heptano, el 50% de EtOAc) para dar 1.84 g de intermedio (G151) como una espuma blanca (91%).

Intermedio (G152): Bajo N², en un tubo de Schlenk, se añadieron B²pin²(904 mg; 3.56 mmol) y KOAc (582 mg; 5.93 mmol) a una disolución de intermedio (G151) (1.22 g; 2.97 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL). Se purgó la disolución con nitrógeno y se cargó con PdCl²(dppf) (243 mg; 0.297 mmol). Se purgó la disolución resultante de nuevo con nitrógeno y se agitó a 100 °C durante 4 horas. Se añadió EtOAc. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera (dos veces), se secó sobre MgSO⁴y se concentró hasta sequedad para dar 2.2 g de intermedio (G152) como un aceite marrón (se empleó el producto sin purificación adicional en la siguiente etapa).

intermedio (G152)

Intermedio (G153):

En un tubo sellado, se purgó una disolución de intermedio (G152) (0.75 g; 0.982 mmol; pureza del 60%), intermedio (R10) (468 mg; 1.18 mmol) y K³PO⁴(625 mg; 2.95 mmol) en dioxano (13.9 mL) y H²O (2.1 mL) con N². Se añadió PdCl²(dtbpf) (64 mg; 0.098 mmol), se purgó la mezcla de nuevo con N²y se calentó a 80 °C usando un microondas monomodo (Biotage^®Initiator EXP 60) con una potencia de salida que oscilaba entre 0 y 400 W durante 30 min [tiempo de retención fijado]. Se añadieron EtOAc y agua. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con salmuera (dos veces), se secó sobre MgSO⁴, se filtró, se concentró y se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 50 g Grace^®Resolv, carga con líquido (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc desde 90/10 hasta 70/30) para dar 1.02 g (80%) de intermedio (G153) como un sólido de color amarillento pálido.

Se prepararon los siguientes intermedios usando procedimientos análogos:

Intermedio (G155): Se purgó una disolución de intermedio G77 (570 mg; 1.38 mmol), 7-bromo-8-fluoro-2(1H)-quinolinona (335 mg; 1.38 mmol) y K³PO⁴(880 mg; 4.15 mmol) en dioxano (15 mL) y H²O (3 mL) burbujeando N²durante 10 min antes de la adición de PdCl²dtbpf (270 mg; 0.415 mmol). Se purgó la mezcla resultante burbujeando N², después se calentó a 80 °C usando un microondas monomodo (Biotage^®Initiator EXP 60) con una potencia de salida que oscilaba entre 0 y 400 W durante 30 min [tiempo de retención fijado]. Se añadió una cantidad adicional de intermedio G77 (200 mg; 0.485 mmol) y se desgasificó la mezcla burbujeando N²durante 10 min antes de la adición de PdCl²dtbpf adicional (100 mg; 0.153 mmol). Se desgasificó la mezcla de nuevo burbujeando N²durante 5 min, después se calentó a 80 °C usando un microondas monomodo (Biotage^®Initiator EXP 60) con una potencia de salida que oscilaba entre 0 y 400 W durante 30 min [tiempo de retención fijado]. Se vertió el producto bruto sobre DCM, se lavó con agua (dos veces), salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó a vacío. Se llevó el producto a MeCN, se separó el sólido mediante filtración y se secó a vacío para dar 387 mg (46%) de intermedio (G155) como un sólido blanquecino.

intermedio (G155)

Intermedio (G156): Se añadió una dispersión de NaH al 60% en aceite mineral (23 mg; 0.908 mmol) a una disolución de intermedio (G155) (387 mg; 0.865 mmol) en DMF seca (7 mL) a 0 °C. Se agitó la mezcla resultante a 0 °C durante 30 min antes de la adición de PhNTf²(324 mg; 0.908 mmol). Se dejó calentar la mezcla hasta ta, después se agitó a ta durante la noche. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM (dos veces). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (dos veces), se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un aceite amarillo que se disolvió en DMF seca (7 mL). Se enfrió la mezcla hasta 0 °C antes de la adición de NaH adicional (23 mg; 0.908 mmol). Se agitó la mezcla resultante a 0 °C durante 30 min, después se añadió PhNTf²adicional (324 mg; 0.908 mmol) y se dejó calentar la mezcla hasta ta y se agitó a ta durante 4 h. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con EtOAc (dos veces). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (3 veces), se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron a vacío para dar 662 mg (cuant., pureza del 75%) de intermedio (G156) como un sólido marrón.

intermedio (G156)

Intermedio (G160): Se agitó una mezcla de intermedio bruto (G159) (0.881 g, 1.50 mmol), 4-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (0.493 g, 2.25 mmol), K³PO⁴(0.955 g, 4.50 mmol) y PdCl²(dtbpf) (0.0489 g, 0.0750 mmol) en una mezcla de dioxano/H²O (8:2) (10 ml) a 100 °C durante 1 h, después se dejó enfriar hasta ta, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con salmuera (2x50 mL), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó la goma marrón en bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, fase móvil DCM/EtOAc de 100/0 a 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para producir 0.210 g de intermedio (G160) como un sólido pegajoso beis.

intermedio (G160)

Intermedio (G168): Se agitó una mezcla de intermedio (G160) (0.210 g, 0.466 mmol), malonato de dietilo (0.106 ml, 0.699 mmol), piperidina (0.0046 mL, 0.0466 mmol) y AcOH (0.0027 mL, 0.0466 mmol) en EtOH (3 mL) a reflujo durante 16 h, se dejó enfriar hasta ta y se diluyó con agua (15 mL). Se recogió el precipitado mediante filtración sobre una frita de vidrio, se lavó con agua (2x10 mL), se llevó a DCM (25 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, fase móvil DCM/EtOAc de 100/0 a 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente a presión reducida para producir 0.176 g (69%) de intermedio (G168) como un sólido amarillento.

intermedio (G168)

Se preparó el siguiente intermedio usando procedimientos análogos:

intermedio (G213)

Intermedio (G162): Se añadió HCl 4 M en dioxano (40.0 mL, 159 mmol) a una disolución de intermedio (G161) (3.70 g, 7.95 mmol) en dioxano (40.0 ml) y H²O (0.3 mL, 15.9 mmol) a ta. Se agitó la mezcla de reacción a ta durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción hasta sequedad y se purificó mediante LC preparativa (SO²regular, 50 gm, Interchim® 120 g, gradiente de fase móvil: DCM/MeOH desde 98/2 hasta 50/50) para dar 2.80 g (82%) de intermedio (G162) como un polvo amarillo.

intermedio (G162)

Intermedio (G163): Se añadió DEAD al 40% en tolueno (2.30 mL, 5.08 mmol) a una disolución de intermedio (G162) (1.80 g, 4.23 mmol), PPh3 (1.33 g, 5.08 mmol) y Ziram® (1.55 g, 5.08 mmol) en tolueno (21 mL) a ta. Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 16 h y se filtró. Se lavó la torta con DCM y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante LC preparativa (C18 regular, 50 |jm, Interchim® 175 g, gradiente de fase móvil: MeCN / H²O desde 02/98 hasta 100/0). Se recogió la fracción deseada y se evaporó a vacío para producir 0.690 g (41%) de intermedio (G163) como un polvo beis.

Intermedio (G164): Se añadieron intermedio (G163) (0.240 g, 0.590 mmol) y K³PO⁴(0.375 g, 1.780 mmol) a una disolución de intermedio (R19) (0.570 g, 1.78 mmol) en dioxano (3 ml) y H²O (0.4 mL) a ta. Se purgó la mezcla (dos veces) con argón y se añadió PdCl²dtbpf (0.038 g, 0.059 mmol). Se purgó la mezcla de nuevo (dos veces) con argón y se agitó a 100 °C durante 2 h. Se purgó la mezcla (dos veces) con argón y se añadió una cantidad adicional de PdCl²dtbpf (0.038 g, 0.059 mmol). Se purgó la mezcla de nuevo (dos veces) con argón y se agitó a 100 °C durante 2 h. Se purgó la mezcla (dos veces) con argón y se añadió una cantidad adicional de PdCl²dtbpf (0.038 g, 0.059 mmol). Se purgó la mezcla de nuevo (dos veces) con argón y se agitó a 100 °C durante 2 h. Se extinguió la mezcla de reacción con agua y se extrajo con DCM (50 mL). Se secó la fase orgánica (Na²SO⁴), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante LC preparativa (SiOH regular, 50 jm, Interchim^®40 g, gradiente de fase móvil: EtOAc/ciclohexano desde 10/90 hasta 50/50). Se recogió la fracción deseada y se evaporó a vacío para dar un aceite naranja que se trituró en pentano varias veces para producir 0.112 g (36%) de intermedio (G164) como un polvo beis.

intermedio (G164)

e prepararon os sguenes nerme os seg n e nerme o

Intermedio (G173):

Se purgó una disolución de intermedio (G122) (825 mg; 0.285 mmol), intermedio (R10) (136 mg; 0.342 mmol) y K³PO⁴(182 mg; 0.855 mmol) en 1,4-dioxano (3.9 mL) y H²O (1.1 mL) con N²durante 10 min antes de la adición de PdCl²(dtbpf) (19 mg; 28.5 pmol). Se purgó la mezcla resultante con N²después se calentó a 80 °C usando un microondas monomodo (Biotage® Initiator EXP 60) con una potencia de salida que oscilaba entre 0 y 400 W durante 30 min [tiempo de retención fijado]. Se vertió la mezcla sobre CH²Cl², se lavó con agua (dos veces), salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a vacío. Se purificó el compuesto mediante LC preparativa (SiOH regular 30 pm, 25 g Interchim®, carga con líquido (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc desde 90:10 hasta 60:40). Se combinaron las fracciones que contenían producto y se eliminó el disolvente a vacío para dar 135 mg (73%) de intermedio (G173).

intermedio (G173)

Intermedio (G220): Se añadieron DIEA (0.65 mL, 3.62 mmol) y HATU (0.55 g, 1.45 mmol) a una mezcla de intermedio (E46) (0.50 g, 1.21 mmol) y (1R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-metil-isoquinolina (0.20 g, 1.33 mmol) en DMF (8 mL). Se agitó la mezcla resultante a ta durante 16 horas. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua (80 mL) gota a gota con agitación (20 min). Se centrifugó el precipitado. Se disolvió el sólido en DCM (10 mL), se lavó con 10 mL de HCl acuoso 1 N y 10 mL de H²O. Se secó la fase orgánica sobre Na²SO⁴, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 0.720 g (cuant.) de intermedio (G220) como una goma pardusca.

Intermedio (G223): Se añadió PdCl²(15 mg; 4.48 mmol) a una disolución desgasificada de intermedio (G1) (1.2 g; 2.61 mmol), viniltrifluoroborato de potasio (600 mg; 4.48 mmol), Cs²CO³(3.72 g; 11.4 mmol) y PPh³(60 mg; 0.229 mmol) en Th F (30 mL) y H²O (3 mL). Se agitó la mezcla a reflujo durante 7 horas. Se extrajo la mezcla con DCM y agua. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró, se evaporó y se purificó mediante ^lC preparativa (SiOH irregular 15-40 gm, 120 g Grace^®Resolv, gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc desde 100/0 hasta 50/50 para dar 858 mg (72%) de intermedio (G223).

intermedio (G223)

Intermedio (G224): Bajo N², se añadió lentamente una disolución de diazoacetato de etilo (411 gL, 3.32 mmol) en DCM (20 mL) a lo largo de 40 min a una disolución de intermedio (G223) (500 mg; 1.11 mmol) y Rh(OAc)²(15 mg; 67.9 gmol) en DCM (10 mL). Se agitó la mezcla a ta durante 3 horas. Se añadió lentamente una cantidad adicional de diazoacetato de etilo (411 gL, 3.32 mmol) en DCM (20 mL) a lo largo de 40 min y se agitó la mezcla a ta durante 18 horas. Se evaporó la mezcla y se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular 15-40 gm, 120 g Grace^®Resolv, carga con líquido (DCM), gradiente de fase móvil: heptano / EtOAc desde 100:0 hasta 70:30 en 10 CV) para dar 85 mg (15%) de intermedio(G224) como un sólido amarillo.

intermedio (G224)

Intermedio (G258): Se añadió HATU (1.6 g; 4.21 mmol) a una suspensión de intermedio (E47) (1 g; 3.24 mmol), intermedio (F22) (0.68 g; 3.57 mmol) y DIEA (1.7 mL; 9.95 mmol) en DMF (20 mL) (la mezcla de reacción se volvió amarilla y turbia después de unos pocos minutos). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 16 h. Se diluyó la mezcla de reacción en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera (3 veces), se secó sobre MgSO⁴y se evaporó a vacío. Se purificó la mezcla en bruto mediante LC preparativa (SiOH regular 15-30 gm, 40 g Interchim^®, carga en seco (sobre SiOH), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc; desde 90/10 hasta 50/50) para dar 1.31 g (rendimiento cuantitativo) de intermedio (G258) como una espuma blanca.

intermedio (G258)

Intermedio (G268): Bajo N², en un tubo sellado, se añadieron Bispin (985 mg; 3.88 mmol) y KOAc (634 mg; 6.46 mmol) a una disolución de intermedio (G258) (1.31 g; 3.23 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL). Se purgó la disolución con nitrógeno y se cargó con PdCl²(dppf)DCM (265 mg; 323 pmol). Se purgó la disolución resultante de nuevo con nitrógeno y se agitó a 100 °C durante 4 h. Se añadió EtOAc. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera (dos veces), se secó sobre MgSO⁴y se concentró para dar 2.37 g (cuant.) de intermedio (G268). Se empleó el compuesto sin purificación adicional en la siguiente etapa.

intermedio (G268)

Intermedio (G279): En un tubo sellado, se purgó una disolución de intermedio (G268) (500 mg; 0.68 mmol; al 62%), intermedio (R10) (286 mg; 0.72 mmol) y K³PO⁴(436 mg; 2.06 mmol) en 1,4-dioxano (10.5 mL) y H²O (2.5 mL) con N². Se añadió PdCl²(dtbpf) (45 mg; 69 pmol), se purgó la mezcla de nuevo con N²y se calentó a 80 °C usando un microondas monomodo (Biotage^®Initiator EXP 60) con una potencia de salida que oscilaba entre 0 y 400 W durante 30 min [tiempo de retención fijado]. Se añadieron EtOAc y agua. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó la mezcla en bruto mediante LC preparativa (SiOH regular, 15-30 pm, 25 g Interchim^®, carga en seco (sobre SiOH), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc desde 100/0 hasta 50/50) para dar 293 mg (67%) de intermedio (G279) como una espuma blanca.

intermedio (G279)

Intermedio (G286): En un tubo de Schlenk, se purgó una disolución de intermedio (G272) (1.79 g; 2.35 mmol; pureza del 75%), 6-cloronicotinato de etilo (522 mg; 2.81 mmol) y K³PO⁴(1.49 g; 7.04 mmol) en dioxano (32 mL) y H²O (6 mL) con N². Se añadió PdCbdtbpf (153 mg; 0.234 mmol), se purgó la mezcla de nuevo con N²y se calentó a 80 °C durante 4 h. Se añadieron EtOAc y agua. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con salmuera (3 veces), se secó sobre MgSO⁴, se filtró, se concentró y se purificó mediante LC preparativa (SiOH regular, 30 gm, 80 g Grace^®Resolv, carga con líquido (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtoAc desde 90/10 hasta 60/40) para dar 913 mg (65%) de intermedio (G286) como un sólido amarillento.

intermedio (G286)

Se preparó el siguiente intermedio según el procedimiento anterior.

intermedio (G287)

Intermedio (G220)^{: Se añ a d ie ro n D IE A (0.65 m L, 3.62 m m o l) y H A TU (0.55 g, 1.45 m m o l) a un a m ezc la de}in te rm e d io (E46) (0.50 g, 1.21 m m o l) y (1R )-1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro -1 -m e til- is o q u in o lin a (0.20 g, 1.33 m m o l) en D M F (8 m L). Se ag itó la m ezc la resu ltan te a ta d u ra n te 16 horas. Se ve rtió la m ezc la de reacc ión so b re a g u a (80 m L) g o ta a g o ta con a g itac ión (20 m in). Se c e n trifu g ó e l p rec ip ita d o . S e d iso lv ió e l só lido en DCM (10 m L), se lavó con 10 m L de H C l acu o so 1 N y 10 m L de H ²O. Se secó la fa se o rg á n ica sob re Na2SO4, se filtró y se c o n ce n tró a v a c ío pa ra p ro p o rc io n a r 0.720 g (cuan t.) de in te rm e d io (G 220) co m o una g o m a pa rdusca .

Intermedio (G288): ^{S e ca rg ó un tu b o con ta p ón de rosca con in te rm e d io (G 220 ) (0.720 g, 1.207 m m ol m áx im o),}c lo rh id ra to de (3 S )-p irro lid in -3 -ca rb o x ila to de e tilo (0.260 g, 1.448 m m o l), c a rb o n a to de ce s io (0.590 g, 1.810 m m ol), Pd2dba3 (0.030 g, 0.030 m m o l) y X a n tp h o s (0.035 g, 0.060 m m o l). Se ta p ó el tu b o con un sep to y se p u rgó con a rgón . Se añ a d ió d io xa n o (5 m L) m ed ia n te una je r in g a a tra vé s de l sep to . Se se lló e l m a traz de reacc ión y se co lo có en un baño de a ce ite p re v ia m e n te c a le n ta d o a 100 °C y se ag itó d u ra n te 24 h. S e e n frió la m ezc la de reacc ión hasta ta y se a ñ a d ie ro n 10 m L de A cO E t. S e lavó la fa se o rg á n ic a su ce s iva m e n te con 5 m L de a g u a y 5 m L de sa lm ue ra , se secó con Na2SO4, se filtró y se co n ce n tró a v a c ío pa ra d a r un a ce ite a m a rille n to . Se pu rificó el p ro d u c to b ru to m ed ia n te LC p re p a ra tiva (gel de sílice , fa se m óvil: g ra d ie n te de D C M /E tO A c d e sd e 100 /00 has ta 90 /10 ) pa ra d a r 0.189 g (28% ) de in te rm e d io (G 288) co m o un só lid o am arillo .

In te rm e d io (G 274 ) In te rm e d io (G 298 )

Intermedio (G298): ^{S e ag itó una m ezc la de in te rm e d io (G 274) (370 m g; 0.700 m m o l) y L iO H ^ O (25 m g; 1.1 m m ol)}en T H F (7 m L) y H²O (3 m L) a ta d u ra n te 1 h. Se añ a d ie ro n a g u a y E tO A c y se se p a ra ro n las fa se s . Se e x tra jo la fa se a cu o sa con E tO A c (una vez ). Se lava ron las fa se s o rg á n ica s c o m b in a d a s con sa lm ue ra , se seca ro n sobre MgSO4, se filtra ro n y se e lim in ó el d iso lve n te a va c ío pa ra d a r 345 m g de in te rm e d io (G 298).

Intermedios (G299) y (G300)^{: S e rea lizó una p u rifica c ió n de 0.682 g de in te rm e d io (G 143) m ed ia n te S F C qu ira l}(fase e s ta c io n a ria : W helk® O1 (S ,S ) 5 gm 250*21.1 m m , fa se m óvil: e l 45 % de C O ², e l 55% de M eO H ). Se recog ie ron las fra c c io n e s p u ras y se e va p o ra ro n pa ra d a r 0.26 g de in te rm e d io (G 299 ) com o un po lvo b la n co y 0.237 g de in te rm e d io (G 300) co m o un p o lvo b lanco .

Esquema de reacción:

Intermedio (G311): Se purgó una disolución de intermedio (D30) (500 mg; 0.721 mmol), trifluorometanosulfonato de 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-ilo (249 mg; 0.865 mmol) y K³PO⁴(459 mg; 2.16 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y agua (3 mL) burbujeando N²durante 10 min antes de la adición de PdCbdtbpf (47 mg; 72.1 pmol). Se purgó la mezcla resultante burbujeando N², después se calentó a 80 °C usando un microondas monomodo (Biotage^®Initiator EXP 60) con una potencia de salida que oscilaba entre 0 y 400 W durante 30 minutos. Se vertió la mezcla sobre DCM, se lavó con agua (dos veces), salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se evaporó a vacío. Se purificó el compuesto mediante LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 25 g Grace^®, carga con líquido (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc desde 100:0 hasta 60:40. Se combinaron las fracciones que contenían producto y se eliminó el disolvente a vacío para dar 385 mg (44%) de intermedio (G311).

Intermedio (G312): Se añadió Pd/C al 10% (80 mg; 75.2 pmol) a una disolución desgasificada de intermedio (G311) (383 mg; 0.738 mmol) en MeOH (6 mL) y AcOEt (6 mL). Se hidrogenó la mezcla resultante a ta bajo 1 bar durante la noche. Se añadió EtOAC y se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite®, se concentró el filtrado hasta sequedad para dar 385 mg (cuant.) de intermedio (G312) como una espuma blanquecina.

Intermedio (G313): Se agitó una mezcla de intermedio (G312) (363 mg; 0.697 mmol) en HCl 3 M (2 mL) y THF (2 mL) a 50 °C durante 2 días. Se añadieron HCl 3 M (2 mL) y THF (2 mL) y se agitó la mezcla a 50 °C durante 4 días. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con Et²O (dos veces). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con una disolución acuosa de NaHCO³(una vez) y agua (dos veces), después se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante LC preparativa (SiOH irregular 30 pm, 40 g Grace^®, carga con líquido (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc desde 100:0 hasta 50:50). Se combinaron las fracciones que contenían producto y se eliminó el disolvente a vacío para dar 220 mg (66%) de intermedio (G313) como un sólido blanco.

Intermedio (G314): Se añadió LiHMDS 1.5 M en THF (0.8 mL; 1.2 mmol) a una disolución con agitación de intermedio (G313) (220 mg; 0.462 mmol) y PhNTf²(430 mg; 1.2 mmol) en THF (10 mL) a -78 °C y bajo N². Se agitó la mezcla resultante a -78 °C durante 4 h. Se extinguió la mezcla mediante adición de agua y se extrajo con EtOAc (dos veces). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporaron a vacío para dar 470 mg (cuant.; pureza del 60%) de intermedio (G314) como un sólido amarillo. Se utilizó el producto como tal en el siguiente paso.

Intermedio (G315): Se desgasificó una suspensión de intermedio (G314) (470 mg; 0.463 mmol; pureza del 60%) y K²CO³(77 mg; 0.556 mmol) en MeOH (4 mL) burbujeando N²durante 15 min antes de la adición de Pd(OAc)²(10 mg; 44.5 pmol) y dppp (20 mg; 48.5 pmol). Se purgó la mezcla resultante con CO (3x), después se presurizó con CO (10 bar) y se calentó a 120 °C durante la noche. Se filtró la mezcla a través de un lecho de Celite^®y se lavó el celite con EtOAc. Se añadió agua y se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró, se concentró y se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular 30 pm, 40 g Grace^®, carga con líquido (DCM), gradiente de fase móvil: heptano /AcOEt desde 90:10 hasta 40:60) para dar 134 mg (56%) de intermedio (G315) como una espuma blanca.

Intermedio (H)

Intermedio (H1): Se agitó una mezcla de 5-(4-bromo-2-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-amina, (10 g, 39 mmol) y acetilendicarboxilato de dimetilo (5.54 g, 39 mmol) en AcOH (250 mL) a TA durante 6 horas. Se evaporó el disolvente y se añadió agua al residuo. Se separó el precipitado mediante filtración y se secó para dar 7.75 g (54%) de intermedio (H1).

Se prepararon los siguientes intermedios según el procedimiento anterior:

Intermedio (I)

Intermedio (I1): Se calentó una suspensión de intermedio (H1) (7.75 g, 21.1 mmol) en POCl³(100 mL) a reflujo durante 12 horas. Se evaporó POCl³y se llevó el residuo a disolución acuosa de Na²CO³. Se separó el sólido mediante filtración para dar 8.23 g (cuant.) de intermedio (I1).

Se prepararon los siguientes intermedios según el procedimiento anterior:

Intermedio (13): ^{S e añ a d ió N ,N -d im e tila n ilin a (4.2 g, 34.7 m m o l) a un a su sp e ns ión de in te rm e d io (H 2) (3.5 g, 11}m m o l) en POCl3 (90 m L) y se c a le n tó la m ezc la de reacc ión a re flu jo d u ra n te 12 horas. S e e va p o ró POCl3 y se llevó el res iduo a d iso lu c ió n a cu o sa de Na2CO3. Se se p a ró el só lido m ed ia n te filtra c ió n pa ra d a r 1.52 g (41% ) de in te rm e d io (13).

Intermedio (14): ^{Se c a le n tó in te rm e d io (H 3) (1 g, 2.87 m m o l) a re flu jo en POCl3 (10 m L) has ta que se d iso lv ió .}D e sp u é s de e n fr ia r has ta T A , se d ilu yó la m ezc la de reacc ión con é te r, d e sp ué s se se p a ró el p re c ip ita d o m ed ian te filtra c ió n y se lavó con é te r pa ra d a r 0.45 g (40% ) de in te rm e d io (14).

S e p re p a ró e l s ig u ie n te in te rm e d io según el p ro ce d im ie n to a n te rio r:

Intermedios (J), (K), (L), (M), (N), (O), (P), (Q)

Primer enfoque

Intermedio (J1): Se añadió hidrato de hidrazina (5 mL, 0.12 mol) a una disolución de éster metílico del ácido 2-fluoro-4-nitro-benzoico (10.5 g, 0.05 mol) en EtOH anhidro (100 mL). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 4 horas. Después, se evaporó el disolvente a presión reducida y se usó el intermedio bruto (J1) sin purificación para la siguiente etapa.

Intermedio (K)

Intermedio (K1): Se añadió sulfato de S-metilisotiouronio (7.0 g, 0.05 mol) a una disolución de intermedio (J1) (0.05 mol) en NaOH (disolución acuosa al 1%) (250 mL). Se agitó la mezcla resultante durante 12 horas. Se separó el precipitado mediante filtración, se lavó con agua helada y se secó. Se disolvió el residuo en agua y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 26 horas. Se separó el precipitado mediante filtración, se lavó con agua helada y se secó para dar 2.5 g (el 21% para 2 etapas) de intermedio (K1).

Intermedio (L)

Intermedio (L1): Se añadió 2,4-dioxohexanoato de etilo (1.9 g, 11.0 mmol) a una disolución con agitación de intermedio (K1) (2.5 g, 11.0 mmol) en EtOH anhidro (50 mL). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 1 hora. Se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante recristalización en EtOH para dar 0.7 g (18%) de intermedio (L1).

Intermedio (L2): Se calentó una mezcla de 3-(2-tienil)-7H-1,2,4-triazol-5-amina (1.00 g, 6 mmol) y 2,4-dioxohexanoato de etilo (1.03 g, 6 mmol) en EtOH seco (50 mL) a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar hasta TA, se separó el precipitado mediante filtración y se secó para dar 0.7 g (39%) de intermedio (L2).

Intermedio (M)

Intermedio (M1): Se añadió KOH (0.22 g, 3.9 mmol) a una disolución con agitación de intermedio (L1) (0.7 g, 1.9 mmol) en EtOH (10 mL). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1 hora. Se evaporó el disolvente y se llevó el residuo a agua y se lavó con éter. Se neutralizó la fase acuosa con HCl cc (0.35 mL) a pH 7. Se separó el precipitado mediante filtración y se secó para dar 0.6 g (99%) del intermedio (M1).

Intermedio (M2): Se añadió KOH (0.259 g, 4.6 mmol) a una disolución de intermedio (L2) (0.70 g, 2.3 mmol) en EtOH (25 mL). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1 hora. Se evaporó el disolvente, después se llevó el residuo a agua y se lavó con éter. Se neutralizó la fase acuosa con HCl cc a pH 7. Se separó el precipitado mediante filtración y se secó para dar 0.56 g (88%) de intermedio (M2).

Esquema de reacción:

Intermedio (N)

Intermedio (N1): Se añadió TBTU (0.68 g, 2.1 mmol) a una mezcla de intermedio (M1) (0.6 g, 1.8 mmol), 2 metilazepano (0.24 g, 2.1 mmol) y DIEA (0.5 mL, 2.9 mmol) en DCM (50 mL). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 0.7 g (90%) de intermedio (N1).

Intermedio (N2): Se disolvió intermedio (N1) (0.7 g, 1.6 mmol) en MeOH (10 mL) y se añadió Pd/C (0.1 g). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a TA bajo hidrógeno (1 bar). Después se filtró la disolución a través de un lecho de Celite® para eliminar el catalizador y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo mediante recristalización en EtOAc/éter para dar 0.63 g (99%) de intermedio (N2).

Intermedio (N3): Se añadió (diacetoxiyodo)benceno (7.27 g, 22.6 mmol) a una disolución de intermedio (Q1) (8.70 g, 22.6 mmol) en DCM seco (100 mL) a 0 °C. Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 12 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se calentó el residuo a 200 °C durante 48 horas. Se purificó el producto bruto mediante HPLC. Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 1.2 g de intermedio (N3).

Intermedio (N4): Se añadió Pd(PPh³)⁴(150 mg, 0.13 mmol) a una disolución de intermedio (N3) (300 mg, 0.65 mmol), KCN (170 mg, 2.6 mmol) y CuI (10 mg) en CH³CN anhidro (5 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 160°C durante 2 horas usando un microondas monomodo con una potencia de salida que oscilaba entre 0 y 400W. Se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 170 mg (64%) de intermedio (N4).

Intermedio (O)

Intermedio (O1): Se agitó la mezcla de ácido 6-etil-2-(metiltio)-4-pirimidincarboxílico (4.73 g, 23.9 mmol), BOP (11.79 g, 26 mmol) y DIEA (4.61 g, 36 mmol) y 2-metil-azepano (2.97 g, 26 mmol) en DMF seca (25 mL) a TA durante 6 horas. Se evaporó el disolvente, después se lavó la mezcla con agua y se extrajo con CHCl³. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/EtOAc (2/1)). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 5.55 g (79%) de intermedio (O1).

Intermedio (P)

Intermedio (P1): Se calentó la mezcla de intermedio (O1) (5.55 g, 18.9 mmol) e hidrato de hidrazina (50 mL) en EtOH (50 mL) a reflujo durante 48 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, THF). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 5.25 g (100%) de intermedio (P1).

Intermedio (Q)

Intermedio (Q1): Se calentó la mezcla de intermedio (P1) (5.25 g, 19 mmol) y 2-fluoro-4-bromobenzaldehído (3.84 g, 19 mmol) a reflujo durante 12 horas. Se evaporó el disolvente para dar 8.70 g (100%) de intermedio (Q1). Se usó el producto sin purificación en el siguiente paso.

Intermedio (R):

Intermedio (R1)^{: Se añad ió yo d u ro de tr im e tils u lfo x o n io C A S [1774 -47 -6 ] (10.6 g; 48.3 m m o l) a un a m ezc la de NaH}(d ispe rs ió n al 60 % en a ce ite m ine ra l) (1.9 g; 48 m m o l) en D M S O (330 m L) a TA. Se ag itó la m ezc la resu lta n te a T A d u ra n te 20 m in, d e sp u é s se añ a d ió é s te r (2 £ )-3 -(4 -b ro m o -3 -flu o ro fe n il)-e tílic o C A S [1173119 -94 -2 ] (11 g; 40 m m ol). S e ag itó la m ezc la resu lta n te a T A d u ra n te 24 horas, d e sp u é s a 60 °C d u ra n te 24 horas. Se añ a d ie ro n a gua y E tO A c y se se p a ra ro n las fa se s . Se e x tra jo la fa se a c u o sa con E tO A c (una ve z ). S e lava ron las fa se s o rg á n ica s c o m b in a d a s con sa lm ue ra , se seca ro n so b re M gS O ⁴, se filtra ro n y se e lim in ó e l d iso lve n te a va c ío . S e tr itu ró el res iduo en E tO A c, se filtró (se d e se ch ó el só lido ). Se e va p o ra ro n las a g uas m ad re y se p u rifica ro n m ed ian te c ro m a to g ra fía en co lu m n a (gel de s ílice , h e p ta n o /E tO A c d e sd e 100 /0 hasta 90 /10 ). S e reco g ie ro n las fra cc io n e s p u ras y se e va p o ra ron pa ra d a r 3.45 g (30% ) de in te rm e d io (R 1) co m o una m ezc la de isó m ero s trans.

In te rm ed io (R1)

S e p re p a ró e l s ig u ie n te in te rm e d io según el p ro ce d im ie n to an te rio r:

in te rm e d io (R3)

Esquema de reacción:

Intermedio (R2): Se agitó una mezcla de 4-bromo-3-fluorobenzaldehído CAS [105942-08-3] (11.4 g; 56.2 mmol) y (terc-butoxicarbonilmetilen)trifenilfosforano (25.4 g; 67.5 mmol) en tolueno seco (100 mL) a 80 °C durante 2 horas. Se añadió agua y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (dos veces). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO⁴, se filtraron y se eliminó el disolvente a vacío para dar un sólido blanco que se trituró en heptano y se filtró (dos veces). Se desechó el precipitado (PPh³O) y se evaporó el filtrado hasta sequedad para dar compuesto bruto. Se recristalizó el sólido en heptano, se filtró y se lavó con heptano para dar 5.4 g (32%) de intermedio (R2) como un sólido blanco.

Se prepararon los siguientes intermedios según el procedimiento anterior:

[149947-15-9] Intermedio (E-R4) Intermedio (Z-R4)

Intermedio (E-R4) -(Z-R4): Se añadió (carbetoximetilen)-trifenilfosforano (144 g; 414 mmol) en porciones a una mezcla de 3-bromo-2-fluoro-benzaldehído (70 g; 345 mmol) en tolueno (700 mL) con control de temperatura (baño de hielo). Después se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 18 h. Se añadió agua y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (dos veces). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO⁴, se filtraron y se eliminó el disolvente a vacío para dar un sólido blanco. Se trituró el sólido en Et²O y se filtró. Se desechó el sólido (PPh³O) y se evaporó el filtrado hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 1080 g (330 g 750g), Grace Resolv^®, carga con líquido (heptano), gradiente de fase móvil: heptano/DCM desde 80/20 hasta 50/50) para dar 93.5 g de un sólido. Se purificó el sólido de nuevo mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 1500 g, Grace Resolv^®, carga con líquido (heptano), gradiente de fase móvil: heptano/DCM desde 80/20 hasta 50/50) para dar 42.5 g de una mezcla de intermedio (E)-R4 y (Z)-R4 y 53.2 g (55%) de intermedio puro (E)-R4. Se purificaron 28.8 g de mezcla de intermedios (E)-R4 y (Z)-R4 mediante SFC aquiral (fase estacionaria: Chiralcel^®OD-H 5 gm 250*30 mm, fase móvil: el 90% de CO², el 10% de iPrOH) para dar 4.37 g (5%) de intermedio puro (Z)-R4 y 22.0 g (23%) de intermedio (E)-R4 como un aceite incoloro.

Intermedio (R9): Se agitó una mezcla de intermedio R1 (6.60 g; 21.8 mmol) y LÍOI-RH²O (2.75 g; 65.5 mmol) en THF (100 mL) y H²O (50 mL) a ta durante 18 h. Se añadieron una disolución acuosa de KHSO⁴(al 10%) y EtOAc a la mezcla de reacción y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (dos veces). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo mediante LC preparativa (SiOH irregular 15-40 gm, 120 g GraceResolv^®, carga en seco (SiOH), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc/AcOH desde 90/10/0.25 hasta 60/40/1) para dar 4.00 g (71%) de intermedio (R9) como un sólido blanco.

Intermedio (R10): Se agitó una mezcla de intermedio (R9) (4.0 g; 15.4 mmol), L-mentol (2.90 g; 18.5 mmol), COMU^®(9.92 g; 23.2 mmol) y DIEA (corregido) (8.0 mL; 46 mmol) en DMF (150 mL) a ta durante la noche. Se añadieron H²O y 50 mL de HCl 1 M y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 veces). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporaron a vacío. Se disolvió el residuo en DMF (100 mL) y L-mentol (2.90 g; 18.5 mmol), se añadieron Co Mu® (9.92 g; 23.2 mmol) y DIEA (8.0 mL; 46 mmol) y se agitó a ta durante la noche. Se añadió salmuera y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 veces). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporaron a vacío. Se purificó el residuo mediante LC preparativa (SiOH irregular 15 40 gm, 220 g Graceresolv^®, carga con líquido (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc/AcOH desde 98/2/0.625 hasta 60/40/1). Se combinaron las fracciones que contenían producto y se eliminó el disolvente a vacío para dar 4.2 g de una mezcla de 2 diastereómeros como un aceite incoloro. Se purificó la mezcla mediante SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALPAK^®IC 5 gm 250x30 mm, fase móvil: el 93% de CO², el 7% de iPrOH) para dar 2.23 g de un primer diastereómero de intermedio (R10') (*S,*S) como un sólido blanco y 1.98 g de un segundo diastereoisómero de intermedio (R10) (*R,*R) como un sólido blanco.

F F

intermedio (R10')

Esquema de reacción:

Intermedio (R7): Se purificaron 19.9 g de intermedio (R9) mediante SFC quiral (fase estacionaria: Lux cellulose^®25 gm 250*21.2 mm, fase móvil: el 80% de CO², el 20% de iPrOH(iPrNH al 1.0%)) para dar 10.9 g del primer diastereómero (*S,*S) y 12.7 g del segundo diastereómero (*R,*R) de intermedio (R7).

Intermedio (R8): Se añadió H²SO⁴al 98% (9.80 mL; 184 mmol) a una disolución de intermedio (R7) (12.7 g; 36.8 mmol) en EtOH (170 mL) a ta. Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 18 h. Después se añadieron una disolución acuosa de NaHCO³, salmuera y EtOAc a la mezcla de reacción. Se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (dos veces). Se secó la fase orgánica sobre MgSO⁴, se filtró y se secó para dar 11.5 g (cuant.) de intermedio (R8).

Esquema de reacción:

Intermedio (R11)^{: A 0 °C , ba jo N 2 , se añad ió N aH al 60 % (310 m g; 7.75 m m o l) a un a d iso lu c ió n de tr is - ( l-m e tile t i l) -}su lfo xo n io (2.5 g; 7.57 m m o l) en D M F (60 m L). Se ag itó la m ezc la d u ra n te 15 m in a n tes de la ad ic ión len ta de in te rm e d io R2 (1.7 g; 6.23 m m ol) en D M F (40 m L). S e ag itó la m ezc la de reacc ión a ta d u ra n te 42 h. Se añ a d ió a gua g o ta a go ta . D espués se a ñ ad ie ron H C l 1 M, s a lm u e ra y E tO A c. Se se p a ra ro n las fa se s . Se e x tra jo la fa se acu o sa con E tO A c (dos ve ce s ). S e lavaron las fa se s o rg á n ica s c o m b in a d a s con sa lm ue ra , se seca ro n so b re MgSO4, se filtra ro n , se e va p o ra ro n y se p u rifica ro n m ed ia n te LC p re p a ra tiva (S iO H irre g u la r 15-40 |um, 120 g Grace®, ca rga (D C M ), g ra d ie n te de fa se m óvil: h e p ta n o /E tO A c d e sd e 100/0 hasta 90 /10 en 10 C V ) pa ra d a r 60 m g de in te rm ed io (R 11).

Esquema de reacción:

Intermedio (R13): ^{B a jo N 2 a 0 °C , se añ a d ió b ro m u ro de 4 -c lo ro -3 -flu o ro fe n ilm a g n e s io 0.5 M en T H F (2 m L; 1 m m ol)}le n ta m e n te (a lo la rgo de a p ro x im a d a m e n te 7 m in) a u na d iso lu c ió n de 6 -o xo -e sp iro [3.3 ]h e p ta n o -2 -c a rb o x ila to de m etilo (168 m g; 1 m m o l) en Et²O seco (10 m L). S e ag itó la m ezc la a 0 °C d u ra n te 3 h. Se añ a d ió NH4Cl ac. al 10% y se rea lizó un a e x tra cc ió n con E tO A c. S e lavó la fa se o rg á n ica con sa lm ue ra , se secó (M gSO4), se e va p o ró y se p u rificó m ed ia n te LC p re p a ra tiva (S iO H irre g u la r 15-40 gm , 40 g G race® R eso lv , c a rg a con líqu ido (D C M ), g ra d ie n te de fa se m óvil: hep ta n o / E tO A c d e sd e 100 :0 h as ta 0 :100 ) pa ra d a r 152 m g (50% ) de in te rm e d io (R 13) co m o una g o m a inco lo ra .

Intermedio (R14): ^{Se añ a d ió T F A (5 m L; 65.3 m m o l) le n ta m e n te a 0 °C a una m ezc la de in te rm e d io (R 13) (2 g; 6.70}m m o l) y T E S (1.2 m L; 7.51 m m o l) en DCM (40 m L). S e ag itó la m ezc la a 0 °C d u ra n te 1 h y a ta d u ra n te 3 h. Se añ a d ió N aO H 1 N (ha s ta pH bás ico ). Se e x tra jo la m ezc la con DCM . S e se p a ró la fa se o rg á n ica , se lavó con sa lm ue ra , se secó (M gSO 4), se e va p o ró y se p u rificó m ed ia n te LC p re p a ra tiva (S iO H irre g u la r 15 -40 gm , 120 g G race® R eso lv, ca rg a con líqu ido (D C M ), g ra d ie n te de fa se m óvil: hep tano / E tO A c d e sd e 100 :0 h as ta 80 :20 ) para d a r 1.01 g (53% ) de in te rm e d io (R 14) co m o un a ce ite inco lo ro .

Intermedios (R15a/R15b): Se añadió LiHMDS 1.5 M en THF (0.41 mL, 617 pmol) a una disolución de 3-oxociclohexanocarboxilato de etilo (100 mg, 588 pmol) en THF (1.3 mL) a -78 °C. Se agitó la mezcla resultante a -78 °C durante 1 h antes de la adición de PhNTf²(220 mg, 617 pmol) en THF (1.3 mL). Se agitó la mezcla a -78 °C durante 30 min y después se dejó calentar hasta ta durante la noche. Se extinguió la mezcla mediante adición de NH4Cl sat. (0.86 mL) y se eliminó el disolvente a vacío. Se añadieron Et²Ü y una disolución acuosa de NaOH (0.3 M) y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa de NaOH (0.3 M) (una vez), una disolución acuosa saturada de NH4Cl (una vez) y salmuera (una vez), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío para dar 143 mg de una mezcla de intermedio (R15a) e intermedio (R15b) como un aceite amarillo. Se utilizó el producto bruto sin purificación adicional en el siguiente paso.

Esquema de reacción:

Intermedio (R17):se añadió AcCl (0.28 mL; 4.0 mmol) gota a gota a una mezcla de 3-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-propen-1-ol (0.84 g; 3.64 mmol) y ^tE^a(1.0 mL; 7.3 mmol) en DCM (36 mL) y se agitó la mezcla a ta durante 4 h. Se añadió una cantidad adicional de AcCl (52 pL; 0.73 mmol) y DMAP (22 mg; 0.182 mmol) y se agitó la mezcla a ta durante 16 h. Se añadió una cantidad adicional de AcCl (0.13 mL; 1.8 mmol) y se agitó la mezcla a ta durante 48 h. Se diluyó la reacción con DCM y una disolución acuosa de NaHCO3 (al 10%). Se extrajo la fase acuosa con DCM (una vez). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se eliminó el disolvente a vacío para dar 983 mg de intermedio (R17).

Intermedio (R18): Se añadió (fluorosulfonil)-difluoroacetato de trimetilsililo (2.2 mL; 11 mmol) en tolueno (9 mL) gota a gota a lo largo de 6 h (con un bomba de jeringa) a una mezcla de intermedio (R17) (1.2 g; 4.4 mmol) y NaF (18 mg; 0.43 mmol) en tolueno (8 mL) a 105 °C. Se agitó la mezcla resultante a 105 °C durante 16 h. Se añadió una cantidad adicional de (fluorosulfonil)-difluoroacetato de trimetilsililo (2.2 mL; 11 mmol) en tolueno (2 mL) gota a gota a lo largo de 4 h (con una bomba de jeringa). Se evaporó la mezcla y se purificó mediante LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 80 g interchim®, carga con líquido (DCM), gradiente de fase móvil: heptano/tolueno desde 50/50 hasta 0/100) para dar 0.63 g (44%) de intermedio (R18).

Intermedio (R19): Se añadieron B²pin²(0.560 g, 2.20 mmol) y KOAc (0.360 g, 3.66 mmol) a una disolución de intermedio (R4) (0.500 g, 1.83 mmol) en dioxano (6 mL) a ta. Se purgó la mezcla (dos veces) con argón y se añadió PdCl²dppf (0.134 g, 0.183 mmol). Se purgó la mezcla de nuevo (dos veces) con argón y se agitó a 100 °C durante 16 h. Se extinguió la mezcla de reacción con H²O y se extrajo con DCM (50 mL). Se secó la fase orgánica (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna (SiOH regular; 50pm, Interchim® 40g, gradiente de fase móvil: ciclohexano/EtOAc desde 98/02 hasta 50/50). Se recogió la fracción deseada y se evaporó a vacío para dar 0.850 g (100%) de intermedio (R19) como un aceite marrón.

Se preparó el siguiente intermedio según el intermedio (R19):

Bpin

intermedio (R12)

Intermedio (S):

Intermedio (S1): En una bomba de acero inoxidable, a una mezcla desgasificada de 2-amino-6-bromo-1-fluoronaftaleno CAS [247924-62-5] (988 mg; 4.12 mmol) y Et³N (1.4 mL; 10.1 mmol) en MeOH (28 mL) se le añadió PdCl²(dppf) (212 mg; 0.289 mmol). Se carboniló la mezcla resultante bajo 15 bar de CO durante 24 horas a 130 °C. Se enfrió la mezcla hasta TA y se evaporó hasta sequedad para dar 1.91 g de producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/EtOAc desde 80/20 hasta 50/50). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron para dar 801 mg (89%) de intermedio (S1).

Intermedio (S2): A una mezcla de CuBr (1.15 g; 5.15 mmol) y nitrato de f-butilo CAS [540-80-7] (613 gL; 5.15 mmol) en CH³CN (45 mL) se le añadió intermedio (S1) (753 mg; 3.44 mmol). Se agitó la mezcla resultante a 65 °C durante 2 horas. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con EtOAc (dos veces). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se eliminó el disolvente a vacío para dar 870 mg de producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/EtOAc desde 100/0 hasta 70/30). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron para dar 350 mg (36%) de intermedio (S2).

intermedio (S2)

Intermedio (S3): Se agitó una mezcla de intermedio (S2) (350 mg; 1.24 mmol) y LOHH²O (78 mg; 1.85 mmol) en THF (7 mL) y H²O (3.5 mL) a TA durante 64 horas. Se añadió agua y se lavó la mezcla (dos veces) con DCM. Se acidificó la fase acuosa con HCl 3 N y se extrajo con DCM (3 veces). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO⁴, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para dar 337 mg (100%) de intermedio (S3).

intermedio (S3)

Esquema de reacción:

Intermedio (S4): Se calentó una mezcla de 4-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (2.8 g; 12.8 mmol), éster de acrilato de metilo (6.9 mL; 76.7 mmol) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (287 mg; 2.56 mmol) a 150 °C usando un microondas monomodo (Biotage® initiator60) con una potencia de salida que oscilaba entre 0 y 400 W durante 45 minutos. Se concentró la mezcla de reacción hasta sequedad. Se añadieron agua y salmuera y se extrajo la fase acuosa con DCM (dos veces). Se secó la fase orgánica sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró para dar producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/EtOAc: desde 95/5 hasta 50/50) para dar 1.23 g (30%) de intermedio (S4) como un sólido blanco.

intermedio (S4)

Esquema de reacción:

Intermedio (S5): Se añadió bis(tetrafluoroborato) de 1,1'-difluoro-2,2'-bipiridinio (MEC-31) CAS[178439-26-4] (6.5 g; 18 mmol) a una disolución de 6-metoxicarbonil-2-naftol [17295-11-3] (3.0 g; 15 mmol) en CH³CN (75 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 5 h. Se añadieron una disolución acuosa de HCl (1 N) y DCM y se separó el precipitado mediante filtración. Se decantó el filtrado y se extrajo la fase acuosa con DCM (una vez). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se eliminó el disolvente a vacío para dar 3.7 g de intermedio de difluoro como un sólido naranja. Se hidrogenó intermedio de difluoro en EtOH (147 mL) con Pd/C (al 10%) (971 mg) como catalizador a ta bajo 1 bar de hidrógeno durante 16 h. Se filtró la mezcla sobre celite y se aclaró la torta con EtOH. Se evaporó el filtrado hasta sequedad y se purificó mediante LC preparativa (SiOH regular, 30 pm, 80 g interchim^®, carga en seco, gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc desde 100/0 hasta 60/40) para dar 328 mg de intermedio (S5) y 2.2 g de una mezcla de CAS [17295-11-3] e intermedio (S5) (25:75).

Intermedio (S6): Se añadieron N-feniltrifluorometanosulfonimida (672 mg; 1.88 mmol) y Et³N (328 pL; 2.37 mmol) a una disolución de intermedio (S5) (345 mg; 1.57 mmol) en DCM (4.5 mL) a ta y se agitó la mezcla de reacción a ta durante 16 h. Después se añadió una disolución acuosa de HCl (1 M). Se extrajo la fase acuosa con DCM (una vez). Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de NaHCO³, después con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se concentró y se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 12 g Grace resolve^®, carga en seco (sobre Celite^®), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc desde 90/10 hasta 40/60) para dar 590 mg (87%) de intermedio (S6) como un aceite incoloro que se cristalizó al reposar.

Esquema de reacción:

En un tubo de Schlenck, se añadió MEC-31 CAS [178439-26-4] (2 g; 5.52 mmol) a una disolución de éster metílico del ácido 7-hidroxi-2-naftalenecarboxílico (1 g; 4.60 mmol) en CH³CN (23 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción, se añadieron agua y una disolución acuosa saturada de NaHCO³y se extrajo la fase acuosa con DCM (3 veces). Se secó la fase orgánica sobre MgSO⁴y se concentró. Se purificó el residuo mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 10 g Merck^®, carga en seco (sobre SiOH), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc desde 90/10 hasta 40/60) para dar 175 mg de intermedio puro (S7) (17%) como un sólido blanco y 748 mg de intermedio impuro (S7) como un aceite amarillo (pureza del 55%).

intermedio (S7)

Intermedio (S8): La formación de intermedio (S8) siguió el mismo procedimiento que el intermedio (S6).

Intermedio (S9): Se añadió diazoacetato de etilo (1.15 mL, 11.0 mmol) gota a gota a una disolución de 4-bromo-3-fluorosalicilaldehído (0.400 g, 1.83 mmol) y complejo de ácido tetrafluorobórico-dietil éter (0.050 mL, 0.37 mmol) en DCM (4 ml) a ta. Después de 2 h, se evaporó el disolvente y se añadió H²SO⁴concentrado (0.6 ml). Después de 10 min, se diluyó la mezcla de reacción con 10 mL de DCM y se neutralizó con NaHCO³acuoso saturado (10 ml). Se extrajo la disolución con DCM (2 x 20 mL). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite amarillo. Se purificó el producto bruto mediante LC preparativa (SiOH irregular, 40-63 pm, Fluka® gradiente de fase móvil: pentano/EtOAc desde 100/00 hasta 90/10) para dar 0.190 g (38%) de intermedio (S9) como un sólido blanco.

Intermedio (S)

Intermedio (S10): A una disolución de intermedio (S4) (0.237 g; 0.83 mmol) en EtOAc (9.5 mL) y MeOH (1.6 mL) desgasificada con N², se le añadieron Al²O³(0.0051 g; 0.05 mmol) y rodio sobre carbón activado (0.085 g, 0.041 mmol) y se hidrogenó la mezcla bajo una presión atmosférica de H²a temperatura ambiente durante 16 h. Se separó la disolución mediante filtración sobre un lecho de Celite^®y se eliminó el disolvente a presión reducida para dar 0.219 g (92%) de intermedio (S10) como un aceite incoloro que se cristalizó al reposar.

Intermedio (S11): Se añadió bromoacetato de etilo (0.33 ml, 2.97 mmol) a una disolución de 3-bromo-2-fluoro-6-hidroxi-benzaldehído (0.5 g, 2.28 mmol) y K²CO³(0.63 g, 4.57 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción a 120 °C durante 1.5 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho corto de Celite^®. Se acidificó el filtrado a pH 2 con HCl 3 N y se extrajo la disolución con DCM (2 x 25 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna (gel de sílice, fase móvil: pentano/EtOAc de 100/00 a 90/10) para dar tras la evaporación 0.252 g (38%) de intermedio (S11) como un sólido blanco.

Intermedio (S12): Se añadieron acrilato de metilo (1.96 ml, 21.9 mmol) y DABCO (0.082 g, 0.730 mmol) a 3-bromo-2-fluoro-6-hidroxi-benzaldehído de (0.850 g, 3.65 mmol) a ta. Se agitó la mezcla de reacción a 150 °C durante 45 minutos usando un microondas monomodo (Biotage® initiator60) con una potencia de salida que oscilaba entre 0 y 400 W. Se concentró la mezcla de reacción hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en co lu m n a (gel de sílice , fa se m óvil: c ic Io h e xa n o /E tO A c de 98 /02 a 50 /50 ). S e recog ió la fracc ió n d e se a d a y se e va p o ró a va c ío p a ra d a r 0.230 g (22% ) de in te rm e d io (S 12) co m o un p o lvo b lanco .

Intermedios (T)

Intermedio (T1): ^{A u na d iso lu c ió n de 1 -(2 ,2 ,5 -tr im e til-1 ,3 -d io xa n -5 - il) -e ta n o n a (8.4 g, 48.8 m m o l) en T H F (84 m l) se}le añ a d ió N aH al 60 % en ace ite m ine ra l (2.9 g, 73.2 m m o l) y se ag itó la m ezc la resu ltan te a ta d u ra n te 30 m in. A la m ezc la de reacc ión resu lta n te se le añ a d ió o xa la to de d im e tilo (8.6 g, 73.2 m m o l) y se ca le n tó la m ezc la a reflu jo d u ra n te 2 h. D espués de e n fria r has ta ta se e x tin g u ió la m ezc la con NH4Cl acu o so sa tu ra d o (50 m l), se e x tra jo con E tO A c (3 ve ce s ), se secó sob re Na2SO4, se filtró y se c o n ce n tró a p res ión reduc ida . Se p u rificó el p ro d u c to b ru to m ed ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a (gel de sílice , fa se m óvil: p e n ta n o /E tO A c 90 /10 ) p a ra d a r 4 g (32% ) de in te rm e d io (T1) co m o un ace ite naran ja .

S e p re p a ró e l s ig u ie n te in te rm e d io según el in te rm e d io (T1):

Intermedios (U)

Intermedio (U1): ^{Se p u rgó una d iso lu c ió n de 1 -b ro m o -2 -flu o ro -4 -yo d o b e n ce n o (0.5 g, 1.66 m m ol), s a rco s in a (0.37 g,}4.15 m m ol), K²C O ³(0.23 g, 1.66 m m o l) y CuI (0.063 g, 0.33 m m o l) en D M F (13 m L) con f lu jo de N ²d u ra n te 5 m in y d e sp u é s se ag itó y se ca le n tó a 90 °C d u ra n te la noche. S e e n frió la d iso lu c ió n has ta te m p e ra tu ra a m b ien te . Se añ a d ió a gua y se a c id ificó la fa se a cu o sa con HC l 3 N. Se e x tra jo la fa se o rg á n ica con E tO A c, se lavó con agua, se secó so b re M gSO4, se filtró y se e va p o ró pa ra d a r 0.41 g (94% ) de in te rm e d io (R 5) co m o un ace ite na ran ja .

Esquema de reacción:

Intermedio (U2): ^{Se añ a d ió fo rm a ld e h íd o (1.51 m L, 20.11 m m o l) a u na d iso lu c ió n de 5 -a m in o -1 -m e til-1 H -p ira zo l-3 -}ca rb o x ila to de m etilo (0.78 g, 5.03 m m o l) en M eO H (8 m L) y T H F (8 m L) a te m p e ra tu ra a m b ie n te y se ag itó la d iso lu c ió n d u ra n te 1 ho ra a te m p e ra tu ra a m b ien te . D e spués se añ a d ió b o ro h id ru ro de sod io (0.95 g, 25.14 m m o l) y se ag itó la m ezc la a 60 °C d u ra n te la noche. Se ve rtió la m ezc la sob re h ie lo , se e x tra jo la fa se o rg á n ica con C H ²C l², se secó so b re MgSO4, se sepa ró m ed ia n te filtra c ió n y se e va p o ró has ta se q u ed a d pa ra d a r 0.218 g (22% ) de in te rm e d io (U2).

Esquema de reacción:

u COOM e

CAS [142733-63-9] in te rm e d io (U3) in te rm e d io (U4)

Intermedio (U3): ^{Se ag itó u na d iso lu c ió n de c is -3 -(B o c -a m in o )-c ic lo b u ta n o c a rb o x ila to de m e tilo (0.95 g, 4.14 m m ol),}MeI (0.28 m L, 4.56 m m o l) y KO H (0.26 g, 4.56 m m o l) en D M F (32 m L) a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te la noche. D espués se d ilu yó la d iso lu c ió n con E tO A c. Se lavó la fa se o rg á n ica con a gua (4x), d e sp u é s sa lm ue ra , se secó so b re M gSO4 y se c o n ce n tró a p res ión reduc ida . Se añ a d ió D M F (32 m L) al res idu o y d e s p u é s se a ñ ad ie ron yo d o m e ta n o (0.28 m L, 4.56 m m o l) y KO H (0.26 g, 4.56 m m ol), se ag itó la d iso lu c ió n resu lta n te a te m p e ra tu ra a m b ie n te d u ra n te la noche. D espués se d ilu yó la d iso lu c ió n con E tO A c. S e lavó la fa se o rg á n ic a con a g u a (4x) d e sp u é s sa lm ue ra , se secó so b re M gSO 4 y se co n ce n tró a p res ión re d u c id a pa ra d a r 0.636 g (54% ) de in te rm ed io (U 3) co m o un ace ite inco lo ro .

Intermedio (U4): ^{Se añ a d ió H C l 4 M en d io xa n o (10.29 m L, 41.15 m m ol) a un a d iso lu c ió n de in te rm e d io (U 3) (0.589}g, 2.06 m m o l) en 1 ,4 -d io xa n o (35.2 m L) a te m p e ra tu ra a m b ie n te y se ag itó la d iso lu c ió n d u ra n te la noche a 50 °C . Se co n ce n tró la d iso lu c ió n a p res ión re d u c id a p ro p o rc io n a n d o 0.436 g (94% ) de in te rm e d io (U 4) co m o un ace ite inco lo ro .

COOMe

in te rm e d io (U 4)

Esquema de reacción:

Intermedio (U5): En un tubo sellado, se añadió (4-bromo-3-fluorofenil)-hidrazina (931 mg; 4.54 mmol) a 0 °C a una disolución de 2-formil-3-oxopropanoato de etilo (654 mg; 4.54 mmol) en EtOH (3.8 mL). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 18 horas. Se separó el sólido mediante filtración, se lavó con EtOH y se secó sobre frita para dar 1.21 g (85%) de intermedio (U5) como un sólido de color naranja pálido.

Esquema de reacción:

Intermedio (U6): En un tubo de Schlenk, se purgó una disolución de 4-cloro-3-fluoroyodobenceno (7.3 g, 28.4 mmol), K³PO⁴(16.1 g, 75.9 mmol), clorhidrato de (S)-pirrolidin-3-carboxilato de metilo (3.1 g, 19.0 mmol) y P(tBu)³^HBF⁴(551 mg, 1.90 mmol) en dioxano (150 mL) con N²(3x). Se añadió Pd(OAc)²(213 mg; 0.95 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 100 °C durante 16 h, después se enfrió hasta ta. Se diluyó la mezcla con EtOAc y agua. Se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (dos veces). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 220 g Grace^®, inyección de líquido (heptano), gradiente de fase móvil: desde el 100% de heptano, hasta el 70% de heptano, el 30% de EtOAc) para dar 1.91 g (37%) de intermedio (U6) como un aceite naranja.

Intermedio (U7): Se purgó una mezcla de intermedio (U6) (3.88 g; 8.28 mmol; al 55%), B²pin²(3.15 g; 12.4 mmol) y KOAc (1.6 g; 16.6 mmol) en dioxano (70 mL) con nitrógeno. Se añadieron Pd²dba³(758 mg; 0.828 mmol) y XPhos (395 mg; 0.828 mmol) y se purgó la mezcla con nitrógeno, después se agitó durante 18 horas a 110 °C. Se añadieron EtOAc y agua. Se filtró la mezcla sobre un lecho de Celite^®y se decantó el filtrado. Se lavó la fase orgánica con salmuera (una vez), se secó sobre MgSO^4,se concentró y se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 220 g Grace^®, carga en seco (sobre SiOH), gradiente de fase móvil: heptano/EtOAc desde 90/10 hasta 50/50) para dar 1.85 g (64%) de intermedio (U7) como un sólido beis.

Se preparó el siguiente intermedio según el intermedio (U7):

intermedio (U8)

Bpin

C. Síntesis de los compuestos finales

Esquema general

Compuesto (A)

Compuesto (A1): Se agitó una mezcla de intermedio (E8) (100 mg, 0.37 mmol), BOP (181 mg, 0.40 mmol), DIEA (71 mg, 0.55 mmol) y clorhidrato de 2-metilazepano (0.40 mmol) en DMF seca (25 mL) a TA durante 6 horas. Se evaporó el disolvente , después se llevó el residuo a CHCl³y se lavó con agua. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CHCl³/Et²O). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en hexano/Et²O (1/1) para dar (100%) compuesto (A1).

Se prepararon los siguientes compuestos según el procedimiento anterior:

compuesto (A6) compuesto (A7)

compuesto (A8) compuesto (A9)

compuesto (A10) compuesto (A11)

compuesto (A12) _{compuesto (A13)}

compuesto A16 compuesto (A17)

compuesto (A19)

compuesto (A18)

compuesto (A20)

Compuesto (A23): ^{S e añad ió T F A (1 g, 8.8 m m ol) a un a d iso lu c ió n de in te rm e d io (G 5) (0.50 g, 1.0 m m o l) en DCM}seco (50 m L). Se ag itó la m ezc la de reacc ión a T A d u ra n te 6 horas. Se n e u tra lizó la m ezc la con Na2CO3 y se lavó con agua. Se se p a ró la fa se o rg á n ica , se secó so b re su lfa to de sod io , se filtró y se e va p o ró has ta se quedad . S e llevó el res iduo a hexano , se se p a ró e l só lido m ed ia n te filtra c ió n y se secó pa ra d a r 0.38 g (96% ) de co m p u e s to (A 23).

Compuesto (A24): ^{Se añ a d ió T B TU (100 m g, 0.3 m m o l) a u na m ezc la de in te rm e d io (E 22) (110 m g, 0.3 m m ol),}c lo rh id ra to de 2 -m e tila ze p a n o (44 m g, 0.3 m m o l) y D IE A (0.15 m L, 0.9 m m o l) en D CM (2 m L). S e ag itó la m ezc la de reacc ión a T A d u ra n te la noche. Se ve rtió la m ezc la de reacc ión sob re agua. Se se p a ró la fa s e o rg á n ica , se lavó con sa lm ue ra , se secó so b re su lfa to de sod io , se filtró y se e va p o ró . S e pu rificó e l res iduo m ed ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a (gel de sílice , D C M ). S e recog ie ron las fra c c io n e s p u ras y se e va p o ró el d iso lve n te pa ra d a r 23 m g (18% ) de co m p u e s to (A 24).

S e p re p a ra ro n los s ig u ie n tes co m p u e s to s según el p ro ce d im ie n to a n te rio r:

co m p u e s to (A25) c o m p u e s to (A26)

c o m p u e s o

co m p u e s to (A31)

Compuesto (A32): ^{Se añ a d ió S e lectfluo r® (0.5 g, 1.4 m m o l) a u na d iso lu c ió n de co m p u e s to (A4) (0.265 g, 0.7 m m ol)}en C H ³CN (20 m L). Se ag itó la m ezc la de reacc ión a T A d u ra n te 24 h, d e sp u é s se añ a d ió d iso lu c ió n a cu o sa de N a H C O ³(90 m g) y se ag itó la m ezc la de reacc ión d u ra n te 1 hora. Se e x tra jo la m ezc la de reacc ión con DCM (2x50 m L). S e lava ron las fa se s o rg á n ica s c o m b in a d a s con agua, se seca ron so b re su lfa to de sod io y se e va p o ra ro n hasta se quedad . S e p u rificó e l res iduo m ed ia n te H P LC pa ra d a r 23 m g (9% ) de co m p u e s to (A32).

Compuesto (B)

Compuesto (B1): ^{Se añ a d ió 2 -(is o c ia n a to m e til) te tra h id ro fu ra n o (120 m g, 0.95 m m o l) a una d iso lu c ió n de in te rm ed io}(G 45) (250 m g, 0.6 m m o l) en C H ³CN (5 m L). Se ag itó la m ezc la de reacc ión a T A du ra n te la noche. Se e va p o ró la m ezc la de reacc ión y se pu rificó e l res iduo m ed ia n te rec ris ta liza c ió n en E tO A c /h e xa n o pa ra d a r 270 m g (87% ) de c o m p u e s to (B1).

S e p re p a ra ro n los s ig u ie n tes c o m p u e s to s según el p ro ce d im ie n to a n te r io r:

Compuesto (B5): ^{Se añ a d ió 2 -(is o c ia n a to m e til) te tra h id ro fu ra n o (52 m g, 0.41 m m o l) a un a m ezc la de in te rm ed io}(G 54) (150 m g, 0.41 m m o l) en C H ³CN (1 m L). Se ag itó la m ezc la de reacc ión a T A d u ra n te la noche. Se e va p o ró la mezcla de reacción y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/EtOAc (8/1)). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 43 mg (32%) de compuesto (B5).

Se prepararon los siguientes compuestos según el procedimiento anterior:

Compuesto (B10): Se añadió 2-(isocianatometil)tetrahidrofurano (84 mg, 0.66 mmol) a una disolución de intermedio (G47) (0.250 g, 0.60 mmol) en THF seco (25 mL). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 6 horas. Se vertió la mezcla sobre agua y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante HPLC para dar (22%) compuesto (B10).

Se prepararon los siguientes compuestos según el procedimiento anterior:

Compuesto (B13): Se añadió tiofosgeno (58 mg, 0.5 mmol) a 0 °C a una mezcla de intermedio (G45) (0.2 g, 0.5 mmol) y DIEA (0.25 mL, 1.5 mmol) en DCM (5 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante 15 min. Después se añadió (tetrahidrofuran-2-ilmetil)amina (60 mg, 0.6 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO³y se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 250 mg (92%) de compuesto (B13).

Se prepararon los siguientes compuestos según el procedimiento anterior

Compuesto (B16): Se añadió cianamida (10 mg, 0.2 mmol) a una mezcla de compuesto (B13) (100 mg, 0.2 mmol), EDC (53 mg, 0.3 mmol) y Et³N (0.1 mL, 0.74 mmol) en CH³CN (5 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante toda la noche. Se evaporó el disolvente, después se llevó el residuo a EtOAc y se lavó con agua. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 40 mg (43%) de compuesto (B16).

Se prepararon los siguientes compuestos según el procedimiento anterior

Compuesto (C)

Compuesto (C1): ^{S e añ a d ió tr ifo s g e n o (23 m g, 0.03 m m o l) a 0 °C a un a m ezc la de in te rm e d io (G 45) (120 m g, 0.3}m m o l) y D IE A (0.15 m L, 0.9 m m o l) en DCM (1 m L). Se ag itó la m ezc la de reacc ión d u ra n te 15 m in. D espués se añ a d ió te tra h id ro fu ra n -2 - ilm e ta n o l (35 m g, 0.33 m m o l) y se ag itó la m ezc la de reacc ión a T A d u ra n te la noche. Se añ a d ió un a d iso lu c ió n a cu o sa sa tu ra d a de N aHCO 3 y se se p a ró la fa se o rg á n ica , se lavó con sa lm ue ra , se secó so b re su lfa to de sod io , se filtró y se e va p o ró has ta seq u ed a d . Se pu rificó e l res iduo m ed ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a (gel de s ílice , D C M /E tO A c). Se recog ie ron las fra c c io n e s p u ras y se e va p o ró el d iso lve n te pa ra d a r 0.94 g (60% ) de co m p u e s to (C1).

S e p re p a ra ro n los s ig u ie n tes c o m p u e s to s según e l p ro ce d im ie n to a n te rio r:

Compuesto (C6): ^{Se añ a d ió tr ifo s g e n o (47 m g, 0.16 m m ol) a 0 °C a u na m ezc la de in te rm e d io (G 54) (0.2 g, 0.53}m m o l) y D IE A (0.205 g, 1.59 m m o l) en DCM (20 m L). Se ag itó la m ezc la de reacc ión d u ra n te 15 m in. D e spués se añ a d ió e tile n g lico l (36 m g, 0.58 m m o l) y se ag itó la m ezc la de reacc ión a T A d u ra n te 6 horas. Se añ a d ió una d iso lu c ió n acu o sa sa tu ra d a de NaHCO 3 y se se p a ró la fa s e o rg á n ica , se lavó con sa lm ue ra , se secó so b re su lfa to de sod io , se filtró y se e va p o ró has ta se quedad . S e pu rificó e l res iduo m ed ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a (gel de sílice , D C M /E tO A c). Se recog ie ron las fra cc io n e s p u ras y se e va p o ró el d iso lve n te pa ra d a r (41% ) c o m p u e s to (C6).

Se preparó el siguiente compuesto según el procedimiento anterior:

Compuesto (D)

Compuesto (D1) y (D 1): Se añadió cloruro de metanosulfonilo (22 mg, 0.27 mmol) a una mezcla de intermedio (G45) (100 mg, 0.27 mmol) y Et3N (0.04 mL, 0.27 mmol) en DCM (1 mL). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/EtOAc). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar (34%) compuesto (D'1) y (24%) compuesto (D1).

Se prepararon los siguientes compuestos según el procedimiento anterior:

Compuesto (E1): Se añadió TBTU (0.90 g, 0.27 mmol) a una mezcla de intermedio (G45) (0.1 g, 0.25 mmol) con ácido 1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico (0.40 g, 0.27 mmol) y DIEA (0.65 mL, 0.39 mmol) en DCM (5 mL). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar 97 mg (76%) de compuesto (E1).

s ig u ie n tes c o m p u e s to s según e l p ro ce d im ie n to a n te rio r:

co m p u e s to (E5) c o m p u e s to (E4)

c o m p u e s to (E8)

Compuesto (E10): ^{S e añad ió c lo ru ro de c ic lo p ro p a n o c a rb o n ilo (110 m g, 0.55 m m o l) a un a m ezc la de in te rm ed io}(G 46) (200 m g, 0.5 m m o l) y Et3N (0.1 m L, 0.55 m m o l) en D C M (5 m L). Se ag itó la m ezc la de reacc ión a T A du ran te la noche. Se añ a d ió un a d iso lu c ió n a cu o sa s a tu ra d a de N a H C O ³y se se p a ró la fa se o rg á n ica , se lavó con sa lm ue ra , se se c ó s o b re su lfa to de sod io , se filtró y se e va p o ró h a s ta se q u e d a d . Se p u rificó e l res iduo m ed ia n te rec ris ta liza c ió n en E tO A c /é te r pa ra d a r 145 mg (63% ) de c o m p u e s to (E10).

Compuesto (E17): ^{Se añad ió c lo ru ro de c ic lo p ro p ilc a rb o n ilo (70 m g, 0.66 m m o l) a una d iso lu c ió n de in te rm ed io}(G 47) (0.250 g, 0.60 m m o l) en T H F seco (25 m L) y D IE A (0.114 m L, 0.66 m m ol). Se ag itó la m ezc la de reacc ión a T A d u ra n te 6 horas. S e ve rtió la m ezc la so b re a g u a y se e x tra jo con E tO A c. S e se p a ró la fa se o rg á n ica , se lavó con agua, se secó so b re su lfa to de sod io , se filtró y se e va p o ró has ta se q u ed a d . S e p u rificó e l res iduo m ed ia n te H P LC pa ra d a r (45% ) co m p u e s to (E 17).

Compuesto (E20): ^{S e añ a d ió c lo ru ro de p ro p ilca rb o n ilo (57 m g, 0.53 m m o l) a un a d iso lu c ió n de in te rm e d io (G 54)}(0.200 g, 0.53 m m o l) y D IE A (0.091 m L, 0.53 m m o l) en T H F seco (25 m L). Se ag itó la m ezc la a T A d u ra n te 6 horas. Se ve rtió la m ezc la sob re a g u a y se e x tra jo con E tO A c. Se lavó la fase o rg á n ic a con agua, se se có so b re su lfa to de sod io , se filtró y se eva p o ró has ta se q uedad . Se pu rificó el res iduo m ed ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a , d e sp u é s se c r is ta lizó en Et²O p a ra d a r (56% ) c o m p u e s to (E20).

Compuesto (E21): ^{Se p re p a ra según el p ro ce d im ie n to a n te r io r a p a rtir de in te rm e d io (G 54) y c lo ru ro de p rop e n -2 -}ca rb o n ilo .

Compuesto (E22): ^{Se añad ió ác ido 1 -m e til-1 H -im id a zo l-2 -ca rb o x ílico (67 m g, 0.53 m m o l) a un a d iso lu c ió n de}in te rm e d io (G 54) (0.200 g, 0.53 m m o l), D IE A (0.40 m L, 2.3 m m o l) y B O P (0.786 g, 1.7 m m o l) en D M F se ca (15 m L). Se ag itó la m ezc la de reacc ión a T A d u ra n te 6 horas. S e ve rtió la m ezc la so b re a g u a y se e x tra jo con E tO A c. Se lavó la fase o rg á n ic a con agua, se secó so b re su lfa to de sod io , se filtró y se eva p o ró has ta se q u ed a d . Se pu rificó el res iduo m ed ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a , d e sp u é s se c r is ta lizó en E t²O p a ra d a r (24% ) co m p u e s to (E22).

Compuesto (E23): ^{S e p re p a ra según el p ro ce d im ie n to a n te r io r a p a rtir de in te rm e d io (G 54) y á c ido p ir id in -4 -}ila cé tico .

Esquema de reacción:

Compuesto (E24): ^{S e a ñ a d ió K O H (100 m g, 1.96 m m ol) a un a d iso lu c ió n con ag ita c ió n de in te rm e d io (G 50) (500}m g, 0.98 m m o l) en E tO H (5 m L). Se ag itó la m e zc la de rea cc ió n a T A d u ra n te 1 hora. S e e va p o ró el d iso lven te , d e sp u é s se llevó el res idu o a a g u a y se lavó con é ter. Se n e u tra lizó la fase a c u o sa con HCl cc (0.2 m L) ha s ta pH 7. Se se p a ró el p re c ip ita d o m ed ia n te filtrac ión y se secó p a ra d a r 480 m g (100% ) de co m p u e s to (E24).

Compuesto (E25) y (E26): ^{S e a ñ a d ió T B TU (90 m g, 0.28 m m ol) a una m e zc la de c o m p u e s to (E 24) (150 m g, 0.3}m m o l), NH4Cl (100 m g, 1.3 m m ol) y D IE A (0.25 m L, 1.3 m m ol) en DC M (5 m L). S e ag itó la m e zc la de reacc ión a TA d u ra n te la noche. Se ve rtió la m e zc la de rea cc ió n sob re agua. S e se p a ró la fase o rg á n ica , se lavó con sa lm ue ra , se secó so b re su lfa to de sod io , se filtró y se e va p o ró h a s ta seq u ed a d . S e p u rificó el res iduo m ed ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a (gel de sílice , D C M /E tO A c). S e reco g ie ro n las fra cc io n e s pu ra s y se e va p o ró el d iso lve n te p a ra d a r 32 m g (21% ) de co m p u e s to (E25) y 66 m g (46% ) de c o m p u e s to (E26).

Compuesto (E30): ^{S e añad ió c lo ru ro de c ic lo p ro p ilca rb o n ilo (50 m g, 0.47 m m o l) a una d iso lu c ió n de co m p u e s to}(A 23) (0.150 g, 0.43 m m o l) y D IE A (0.081 m L, 0.47 m m o l) en T H F seco (25 m L). Se ve rtió la m ezc la de reacc ión so b re agua. S e se p a ró la fa se o rg á n ica , se lavó con sa lm ue ra , se secó so b re su lfa to de sod io , se filtró y se eva p oró has ta se q u ed a d . Se pu rificó el res idu o m ed ia n te H P LC pa ra d a r (64% ) co m p u e s to (E30).

Compuesto (F) y (G)

Compuesto (F1): ^{Se ca le n tó un a m ezc la de in te rm e d io (G 3) (0.47 m m ol), á c ido 4 -p ir id in -b o ró n ico (0.51 m m ol),}Cs2CO3 (0.107 g, 10 m m o l) y Pd(PPh3)4 (0.012 g, 0.01 m m o l) en 1 ,4 -d io xa n o (19 m L) y a g u a (1 m L) ba jo a rgón a 130 °C d u ra n te 4 h usa n do un m ic ro o n d a s m o n o m o d o (B iotage® ) con una p o te n c ia de sa lid a que o sc ila b a e n tre 0 y 400 W . Se e va p o ró el d iso lve n te y se llevó la m ezc la a C H C h y agua. Se sepa ró la fa se o rg á n ica , se lavó con agua, se secó so b re su lfa to de sod io , se filtró y se e va p o ró hasta seq u ed a d . S e pu rificó e l res iduo m ed ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a (gel de sílice , CHCl3/Et2O (1 /1 )). Se reco g ie ro n las fra c c io n e s p u ras y se e va p o ró el d iso lve n te pa ra d a r (41% ) c o m p u e s to (F 1 ).

Compuesto (F4): ^{S e c a le n tó un a m ezc la de in te rm e d io (G 2) (0.100 g, 0.22 m m ol), Cs2CÜ3 (0.156 g, 4.36 m m ol),}P d (P P h ³)⁴(23 m g, 0.02 m m o l) y ác ido 3 -p ir id in -b o ró n ico (32 m g, 0.26 m m o l) en 1 ,4 -d io xa n o (20 m L) y a g u a (1 m L) a 150 °C d u ra n te 2 ho ras usando un m ic ro o n d a s m o n o m o d o (B iotage® ) con una p o te n c ia de sa lid a que o sc ila b a en tre 0 y 400 W . S e e va p o ró el d iso lve n te y se llevó la m ezc la a CHCl3 y agua. Se se p a ró la fa se o rg á n ica , se lavó con agua, se secó so b re su lfa to de sod io , se filtró y se e va p o ró has ta seq u ed a d . Se pu rificó el res iduo m ed ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a pa ra d a r (28% ) e l co m p u e s to (F4).

Compuesto (F5): ^{S e c a le n tó un a m ezc la de in te rm e d io (G 2) (0.100 g, 0.22 m m ol), Cs2CÜ3 (0.156 g, 4.36 m m ol),}Pd(PPh3)4 (23 m g, 0.02 m m o l) y 1 -(te tra h id ro -2 H -p ira n -2 -il) -5 -(4 ,4 ,5 ,5 -te tra m e til-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - il)-1 H -p ira z o l (73 m g, 0.26 m m o l) en 1 ,4 -d ioxano (20 m L) y a g u a (1 m L) a 150 °C d u ra n te 2 h usa n do un m ic ro o n d a s m onom odo (B io ta g e ®) con u na p o te n c ia de sa lid a que o sc ila b a e n tre 0 y 400 W . S e e va p o ró el d iso lve n te y se llevó la m ezc la a CHCl3 y agua. S e se p a ró la fa se o rg á n ica , se lavó con agua, se secó sob re su lfa to de sod io , se filtró y se eva p oró has ta se q u ed a d . Se pu rificó e l res iduo m ed ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a y d e sp u é s se ag itó e l p ro d u c to en una m ezc la de T H F y HC l cc (1 /1 ) a T A d u ra n te 4 horas. Se e va p o ró la m ezc la de reacc ión has ta se q u ed a d y se pu rificó el res iduo m ed ia n te H P LC pa ra d a r (86% ) co m p u e s to (F5).

S e p re p a ró el s ig u ie n te co m p u e s to según e l p ro ce d im ie n to a n te rio r:

Procedimiento típico para la síntesis de compuestos (F) a través de intermedio (G29): ^{S e d iso lv ie ron}in te rm e d io (G 29) (0.250 g, 0.49 m m o l), Na2CÜ3 (0.115 g, 1.08 m m o l), Pd(PPh3)4 (56 m g, 0.05 m m o l) y e l ha lu ro co rre sp o n d ie n te (0.54 m m o l) en 1 ,4 -d ioxano (20 m L) y a g u a (1 m L). Se ca le n tó la m ezc la de reacc ión a 150 °C d u ra n te 2 h usa n do un m ic ro o n d a s m on o m o d o (B iotage® ) con una p o te n c ia de sa lid a qu e o sc ila b a e n tre 0 y 400 W . S e p u rificó e l p ro d u c to b ru to m ed ia n te c ro m a to g ra fía en c o lu m n a o H P LC .

Compuesto (F15)

Intermedio (G316): ^{S e d e sg a s ificó un a d iso lu c ió n de in te rm e d io (G 30) (7.5 g, 14.81 m m o l) y 6 -c lo ro n ico tin a to de}e tilo (5.50 g, 29.62 m m o l) en K2CO3(9.48 m L, 2 M, 18.96 m m o l) y M e-T H F (36 m L) con n itrógeno d u ra n te 10 m in. Se añ a d ió P dC l²(dpp f)D C M (1.21 g, 1.48 m m o l) y se ca le n tó la m ezc la a 120 °C usa n do un m ic ro o n d a s m onom odo (A n ton Paar® M onow ave 300) con u na p o te n c ia de sa lid a q u e o sc ila b a e n tre 0 y 850 W d u ra n te 30 m in. Se filtró la m ezc la de reacc ión a tra vé s de un lecho co rto de C e lite ®, se lavó la to rta con E tO A c , se se p a ró la fa se o rg á n ica , se lavó con sa lm ue ra , se secó (M g S O ⁴) y se e va p o ró h a s ta se q u ed a d . S e llevó a ca b o la p u rifica c ió n de l res iduo m ed ia n te c ro m a to g ra fía u ltra rrá p id a so b re ge l de s ílice (cartu ch o de 180 g, 15-40 gm , h e p ta n o /E tO A c 80 /20 ). Se recog ie ron las fra c c io n e s p u ras y se e va p o ra ro n has ta se q u ed a d pa ra p ro p o rc io n a r 4.3 g (55% ) de in te rm ed io (G 316).

S e ag itó una m ezc la de in te rm e d io (G 312) (4.3 g, 8.12 m m o l) y KO H (0.68 g, 12.18 m m o l) en E tO H (45m L) a reflu jo d u ra n te 1 h 30. Se e n frió la m ezc la hasta T A y se e va p o ró h as ta seq u ed a d . Se llevó el res iduo a a g u a (75m L), se añ a d ió HC l 3 M (4.06 m L, 3 M, 12.18 m m ol), se filtró la m ezc la de tip o ge l, se llevó a C H ³CN , se ag itó 1 hora , se filtró y se secó a v a c ío pa ra p ro p o rc io n a r 3.1 g de co m p u e s to (F15).

Compuesto (F18): ^{Se d iso lv ie ron in te rm e d io (G 29) (0.2 g, 0.4 m m o l), Na2CO3 (0.130 g, 1.2 m m ol), PdCl2(PPh3)2}(5% m ol) y á c ido 2 -b ro m o -4 -m e til-1 ,3 -tia z o l-5 -c a rb o x ílic o (90 m g, 0.4 m m o l) en 1 ,4 -d io xa n o (1 m L) y a g u a (1 m L). Se ca le n tó la m ezc la de reacc ión a re flu jo d u ra n te 5 horas. D espués, se filtró la d iso lu c ió n pa ra e lim in a r el p re c ip ita d o y se e va p o ró e l filtrad o . Se a ñ a d ie ro n D CM y a g u a al res iduo y se se p a ró la fa se o rg á n ica . S e a c id ificó la fa se acuosa con HC l cc h as ta pH 3. Se e x tra jo la m ezc la con DCM . Se co m b in a ro n las fa se s o rg á n ica s , se seca ron so b re su lfa to de sod io , se filtra ro n y se e va p o ró el d iso lve n te . Se re c ris ta lizó el res iduo con E tO A c pa ra d a r 30 mg (15% ) de c o m p u e s to (F18).

Compuesto (F26): ^{En un tu b o se llado , se p u rgó un a d iso lu c ió n de in te rm e d io (G 77) (421 m g; 0.613 m m ol), in te rm e d io}(s 3) ^{(165 m g; 0.613 m m o l) y K 3 P O 4 (391 m g; 1.84 m m o l) en 1 ,4 -d ioxano (8 m L) y H 2O (1.2 m L) con N2.}S e añad ió P dC l²(d tbp f) (40 m g; 61 pm o l), se p u rgó de nuevo la m ezc la con N ²y se ca le n tó a 80 °C usa n do un ^{m ic ro o n d a s m o n o m o d o (B io ta g e}® ^{In itia to r EX P 60) con una p o te n c ia de s a lid a q ue o sc ila b a e n tre 0 y 400 W du ran te}30 m in. Se e va p o ró la m ezc la a va c ío p a ra d a r un só lid o m arrón qu e se pu rificó m ed ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a (gel de s ílice , D C M /M e O H /A cO H d e sd e 100 /0 /0 has ta 95 /5 /0.5 ), se recog ie ron las fra c c io n e s p u ras y se eva p o ra ron pa ra d a r un só lido . Se tr itu ró e l só lido en M eO H , se filtró , se lavó con M eO H y se secó a a lto va c ío (50 °C , 2 horas) pa ra p ro p o rc io n a r 202 m g (69% ) de c o m p u e s to (F26).

S e p re p a ra ro n los s ig u ie n tes co m p u e s to s según el p ro ce d im ie n to an te rio r.

Compuesto (F33): ^{S e p u rgó un a d iso lu c ió n de in te rm e d io (G 77) (492 m g; 0.716 m m ol, p u re za de l 60% ), á c ido 6-}b ro m o -7 -flu o ro -2 -q u in o lin c a rb o x ílic o C A S [1598112 -25 -4 ] (193 m g; 0.716 m m o l) y K ³PO ⁴(456 m g; 2.15 m m o l) en d io xa n o (9.7 m L) y H²O (3.0 m L) b u rb u je a n d o N ²d u ra n te 10 m in a n tes de la ad ic ión de Pd 118 (47 m g; 71 pm o l). Se p u rgó la m ezc la resu lta n te b u rb u je a n d o N ², d e sp u é s se ca le n tó a 80 °C usa n do un m ic ro o n d a s m o n o m o d o (B io tage® In itia to r EX P 60) con un a p o ten c ia de sa lid a q ue o sc ila b a e n tre 0 y 400 W d u ra n te 30 m in [tie m p o de re tenc ión fija d o ]. Se e va p o ró e l p ro d u c to b ru to has ta se q u ed a d y se pu rificó m ed ia n te LC p re p a ra tiva (S iO H re g u la r 30 pm , 25 g Interchim ®, ca rg a en seco (Celite®), g ra d ie n te de fa se m óvil: C H ²C l²/M e O H /A cO H d e sd e 100 :0 :0 h as ta 90 :10 :1 ) pa ra d a r 147 m g de co m p u e s to im puro qu e se p u rificó de nuevo m ed ia n te LC p re p a ra tiva (S iO H re g u la r 30 pm , 4 g Interchim ®, ca rg a en seco (Celite®), g ra d ie n te de fa se m óvil: C H ²C l²/M eO H d e sd e 100 :0 h as ta 95 :5 ) pa ra d a r 90 mg (26% ) de co m p u e s to (F33) co m o un só lido b la n q ue c in o .

Compuesto (F19): ^{S e ag itó u na m ezc la de in te rm e d io (G 64) (0.18 g, 0.34 m m o l) y L iO H H 2O (0.03 g, 0.67 m m o l) en}T H F (3.6 m L, 44.1 m m ol) y H ²O (0.3 m L) a 60 °C d u ra n te 2 horas. Se e va p o ró la m ezc la , se llevó e l res iduo a agua, se a c id ificó con HC l 3 M (0.56 m L, 1.68 m m o l), se filtró y se secó has ta se q u ed a d a va c ío (60 °C ) pa ra d a r 152 mg (87% ) de co m p u e s to (F19).

e p re p a ra ro n los s ig u ie n tes c o m p u e s to s según e l p ro ce d im ie n to a n te rio r:

Compuesto (F22) Se agitó una mezcla de intermedio (G71) (0.085 g, 0.155 mmol) y KOH (0.043 g, 0.77 mmol) en EtOH (5mL) a reflujo durante 1 hora. Se enfrió la mezcla hasta TA y se evaporó hasta sequedad. Se llevó el residuo a agua, se añadió H^cí(3 M en H²O) (0.26 mL, 0.77 mmol), se filtró la mezcla de tipo gel, se lavó el sólido con agua y se secó (vacío, 60 °C) para dar 0.053g, (64%) de compuesto (F22).

S e p re p a ró e l s ig u ie n te co m p u e s to según el p ro ce d im ie n to a n te rio r:

Compuesto (F29)^{: S e añ a d ió L iO H H 2O (131 m g; 3.12 m m ol) a una d iso lu c ió n de in te rm e d io (G 90) (317 m g; 0.624}m m o l) en T H F (4.5 m L) y a g u a (1.5 m L). S e ag itó la m ezc la de reacc ión a T A d u ra n te 16 horas. D espués se añad ió un a d iso lu c ió n de HC l 3 M en C P M E (1 m L; 3.12 m m o l) y se co n ce n tró la m ezc la de reacc ión pa ra d a r p rod u c to b ru to qu e se pu rificó m ed ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a (gel de sílice , D C M /M eO H d e sd e 100 /0 has ta 80 /20 ). Se recog ie ron las fra c c io n e s pu ras y se e va p o ra ro n p a ra d a r un só lid o am arillo . S e tr itu ró e l só lido en ace ton itr ilo ca lien te , se filtró y se secó a a lto v a c ío (50 °C , 18 ho ras) pa ra d a r 143 mg (48% ) de co m p u e s to (F29) co m o un só lido am arillo .

e l s ig u ie n te co m p u e s to según el p ro ce d im ie n to a n te rio r:

Compuesto (F36)

Intermedio (G105): ^{En un tu b o se llado , se p u rgó u na d iso lu c ió n de in te rm e d io (G 77) (500 m g; 0.84 m m ol),}in te rm e d io (S 8) (305 m g; 0.87 m m o l) y K ³P O ⁴(594 m g; 2.8 m m o l) en 4 -d io xa n o (10 m L) y H ²O (1.6 m L) con N ². Se añ a d ió P dC l²(d tbp f) (55 m g; 84 gm o l), se p u rgó la m ezc la de n uevo con N ²y se c a le n tó a 80 °C usa n do un m ic ro o n d a s m o n o m o d o (B io ta g e ® In itia to r EX P 60) con una p o te n c ia de s a lid a q ue o sc ila b a e n tre 0 y 400 W du ran te 30 m in [tie m p o de re tenc ión fijado ]. S e a ñ a d ie ro n a gua y E tO A c. S e se p a ra ro n las fa se s . S e secó la fa se o rg á n ica con M gS O 4, se filtró y se co n ce n tró . S e p u rificó e s ta m ezc la m ed ia n te LC p re p a ra tiva (S iO H regu la r, 30 gm , 12 g In te rch im ® , c a rg a en seco (sob re S iO H ), g ra d ie n te de fa se m óvil: h e p ta n o /E tO A c d e sd e 90 /10 has ta 30 /70 ) pa ra da r 374 mg (86% ) de in te rm e d io (G 105) co m o un só lid o b lanco .

b) Compuesto (F36): ^{Se añ a d ió L O H H 2 O (123 m g; 2.93 m m o l) a un a d iso lu c ió n de in te rm e d io (G 105) (286 m g;}0.58 m m o l) en H²O (1.4 m L) y T H F (4.3 m L) a ta y se ag itó la m ezc la de reacc ión a ta d u ra n te 16 h. D espués se añ a d ió H C l 3 M (975 gL ; 2.92 m m o l) g o ta a g o ta a ta y se c o n ce n tró la m ezc la de reacc ión . S e pu rificó m ed ia n te LC p re p a ra tiva (S iO H regu la r, 30 gm , 12 g In te rch im ® , c a rg a en seco (sob re S iO H ), g ra d ie n te de fa se m óvil: d esde D C M /E tO H 95 /5 has ta D C M /(E tO H /A cO H al 10% ) 90 /10 ) pa ra d a r un res iduo be is qu e se llevó a E tO H . S e filtró el p re c ip ita d o y se secó a a lto va c ío a 50 °C d u ra n te 16 ho ras p a ra d a r 187 mg (67% ) de co m p u e s to (F36) co m o un só lido b lanco .

Compuesto (F37): ^{S e añ a d ió LÍO I-FH 2O (23 m g; 0.56 m m o l) a una d iso lu c ió n de in te rm e d io (G 91 )(199 m g; 0.372}m m o l) en T H F (5 m L) y H²O (2 m L). S e ag itó la m ezc la de reacc ión a T A d u ra n te la noche, d e sp u é s se c a le n tó a 50 °C d u ra n te 3 d ías. S e añad ió H C l 3 M en C M P E (100 pL; 0.3 m m o l) (has ta pH =7) y se ag itó la m ezc la resu lta n te a ta d u ra n te la noche. S e co n ce n tró la m ezc la has ta se q u ed a d y se p u rificó m ed ia n te LC p re p a ra tiva (S iO H irre g u la r 15 40 pm , 10 g Merck®, ca rg a en seco (Celite®), g ra d ie n te de fa se m óvil: D C M /M e O H /A cO H d e sd e 100 :0 :0 hasta 95 :5 :0.5 ). S e co m b in a ro n las fra c c io n e s que co n ten ía n p ro d u c to y se e lim in ó e l d iso lve n te a v a c ío pa ra d a r un ace ite a m a rillo qu e se so m e tió a d e s tila c ió n a z e o tró p ica con to lu e n o (dos ve ce s ) pa ra d a r 130 mg de un a m ezc la de 2 d ia s te re ó m e ro s . Se pu rificó la m ezc la m ed ia n te fa se in ve rsa (fase e s ta c io n a ria : X -B ridge -C 18® 10 pm 30 *150 m m, fa se m óvil: g ra d ie n te de H C O O N H ⁴ac. (0.6 g /L p H = 3.5 )/M e C N d e sd e 60 :40 has ta 0 :100 ) pa ra d a r 24 m g de c o m p u e s to (F37) (13% ) co m o un só lido am a rillo y 56 mg de isó m ero c is (30% ) co m o un só lido am arillo .

C o m p u e s to (F35): En un tu b o se llado , se ag itó un a m ezc la de in te rm e d io (G 104) (267 m g; 0.503 m m o l) y L iO H m on o h id ra ta d o (42 m g; 1.0 m m o l) en T H F (3 m L) y H ²O (1.5 m L) a ta d u ra n te 2 d ías . S e a ñ a d ie ro n sa lm ue ra , una d iso lu c ió n a cu o sa de K H S O ⁴(al 10% ) y E tO A c a la m ezc la de reacc ión , se e x tra jo la fa se a cu o sa con E tO A c (dos ve ce s ). Se seca ron las fa se s o rg á n ica s co m b in a d a s so b re M gSO4, se f iltra ro n y se e va p o ra ro n a vacío .

S e tr itu ró el res iduo en DCM y se filtró el só lido y se secó pa ra d a r 173 mg (68% ) de co m p u e s to (F35) co m o un só lido b lanco .

C o m p u e s to (F35)

Compuesto (F45): ^{S e d e sg a s ificó un a su sp e ns ión de in te rm e d io (G 156) (662 m g; 0.857 m m o l) y K 2C O 3 (142 m g;}1.03 m m ol) en H²O (619 pL) y N M P (15 m L) b u rb u je a n d o N ²d u ra n te 15 m in a n tes de la ad ic ión de P d (O A c)²(19 m g; 85.7 pm o l) y dppp (35 m g; 85.7 pm o l). Se p u rgó la m ezc la resu lta n te con C O (dos ve ce s ), d e sp u é s se p re su rizó con C O (10 ba r) y se c a le n tó a 120 °C d u ra n te la noche. S e añ a d ie ro n a gua y E tO A c y se filtró la m ezc la a tra vé s de un lecho de Celite® y se a c la ró el Celite® con una m ezc la de a g u a y E tO A c. S e se p a ra ro n las fa se s y se e x tra jo la fase a cu o sa con E tO A c (dos ve ce s ). Se ac id ificó la fa se a cu o sa m ed ia n te ad ic ión de HC l ac. (3 N), d e s p u é s se e x tra jo con E tO A c (dos ve ce s ). Se lava ron las fa se s o rg á n ica s co m b in a d a s con sa lm u e ra (3 ve ce s ), se seca ro n sobre MgSO4, se filtra ro n y se co n ce n tra ro n a va c ío . Se p u rificó el res iduo m ed ia n te LC p re p a ra tiva (S iO H re g u la r 30 gm, 25 g Interchim ®, c a rg a en seco (Celite®), g ra d ie n te de fa se m óvil: D C M /M eO H d e sd e 100:0 h as ta 90 :10 ). Se co m b in a ro n las fra c c io n e s que co n ten ía n p ro d u c to y se e lim in ó e l d iso lve n te a va c ío . S e añ a d ió a g u a al res iduo c o n d u c ie n d o a la p re c ip ita c ió n , se se p a ró el só lido m ed ia n te filtra c ió n y se secó a a lto vac ío . Se so lu b ilizó e l só lido en un a m ezc la de M e O H /T H F (50 :50 ) y d e s p u é s se añ a d ió agua. Se e va p o ró p a rc ia lm e n te la m ezc la co n d u c ie n d o a la p re c ip ita c ió n , se se p a ró el p re c ip ita d o m ed ia n te filtra c ió n y se secó a a lto va c ío pa ra d a r 27 mg (7% ) de c o m p u e s to (F45) co m o un só lido b lan q ue c in o .

Compuesto (G1): ^{Se añ a d ió H C l cc (0.1 m L) a un a m ezc la de in te rm e d io (G 29) (0.1 g, 0.2 m m o l) en a ce to n a (1}m L). Se ag itó la m ezc la de reacc ión a T A d u ra n te la noche. Se se p a ró e l p re c ip ita d o m ed ia n te filtra c ió n , se lavó con hexano y se secó pa ra d a r 75 mg (90% ) de c o m p u e s to (G 1).

Compuesto (H), (I), (J), (K) y (L)

Compuesto (H1): ^{Se d iso lv ie ron in te rm e d io (G 8) (0.72 g, 1.56 m m ol), KC N (0.407 g, 6.3 m m ol), CuI (50 m g) y}Pd(PPh3)4 (0.360 g, 0.31 m m ol) en C H ³CN seco (25 m L). Se ca le n tó la m ezc la de reacc ión a 150 °C d u ra n te 2 h usa n do un m ic ro o n d a s m o n o m o d o (B io ta g e ®) con un a p o te n c ia de sa lid a de d e sd e 0 h as ta 400 W . Se p u rif icó el p ro d u c to b ru to m ed ia n te H P LC p a ra d a r 325 mg (51% ) de c o m p u e s to (H1).

S e p re p a ró e l s ig u ie n te co m p u e s to según e l p ro ce d im ie n to a n te rio r:

Compuesto (H) a partir de amino a través de diazonio:

Compuesto (H5): ^{Se añad ió n itrito de sod io (0.12 g, 1.74 m m o l) en a gua (4 m L) g o ta a g o ta a un a su sp e ns ión de}in te rm e d io (G 45) (0.54 g, 1.4 m m ol), HC l cc (1.7 m L) en a g u a (3.4 m L) y C H ³CN (6.5 m L) a 0 °C . S e ag itó la m ezc la de reacc ión a 0 °C d u ra n te 1 h has ta la d iso lu c ió n de l só lido , d e sp u é s se añad ió un a d iso lu c ió n a cu o sa de Na2CO3 has ta pH 6-7. S im u ltá n e am e n te , se añ a d ió una d iso lu c ió n de CuSO 4,5H2O (0.45 g, 1.8 m m ol) en agua (2 m L) g o ta a g o ta a un a d iso lu c ió n de KC N (0.45 g, 6.9 m m o l) en a gua (3 m L) a 0 °C . D espués se añ a d ió to lu e n o (6 m L) y se ca le n tó la m ezc la de reacc ión a 60 °C d u ra n te 1 hora. Se añ a d ió la d iso lu c ió n de sa l de d ia zo n io g o ta a g o ta a lo la rgo de 15 m in a e s ta m ezc la de c ia n u ro de co b re a 60 °C . S e ca le n tó la m ezc la de reacc ión a 70 °C d u ra n te 1.5 h, se de jó e n fr ia r has ta TA , se rep a rtió e n tre E tO A c y a g u a y se e x tra jo la fa se a cu o sa con E tO A c (x3). Se se ca ro n los e x tra c to s o rg á n ico s c o m b in a d o s con su lfa to de sod io , se filtra ro n y se e va p o ra ro n . Se p u rificó e l só lido m ed ian te c ro m a to g ra fía en co lu m n a (gel de s ílice , D C M /E tO A c (5 /1 )). Se reco g ie ro n las fra c c io n e s p u ras y se e va p o ró el d iso lve n te p a ra d a r 0.28 g de co m p u e s to (H5).

Compuesto (I1): ^{S e añ a d ió T B T U (0.05 g, 0.33 m m o l) a un a m ezc la de in te rm e d io (E2) (0.1 g, 0.3 m m ol),}c lo rh id ra to de (2 R )-2 -m e tila ze p a n o C A S ([331994 -00 -4 ], 0.045 g, 0.3 m m o l) y D IE A (0.15 m L, 0.9 m m o l) en DCM (1 m L). S e ag itó la m ezc la de reacc ión a T A d u ra n te la noche. Se ve rtió la m ezc la de reacc ión sob re agua. Se se p a ró la fa se o rg á n ica , se lavó con sa lm ue ra , se secó so b re su lfa to de sod io , se filtró y se e va p o ró has ta se q u ed a d . Se p u rificó e l res iduo m ed ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a (gel de s ílice , D C M ). S e reco g ie ro n las fra c c io n e s p u ras y se e va p o ró e l d iso lve n te p a ra d a r 76 mg (61% ) de co m p u e s to (I1).

S e p re p a ra ro n los s ig u ie n tes co m p u e s to s según el p ro ce d im ie n to a n te r io r:

Se p re p a ra ro n los s ig u ie n tes co m p u e s to s según los co m p u e s to s (I1):

Compuesto (127): ^{Se ag itó un a m ezc la de in te rm e d io (G 57) (120 m g, 0.28 m m o l) en T F A /H 2S O 4 (2.5 m L, 4 /1 ) a TA}d u ra n te 48 h o ra s . Se d ilu yó la m ezc la de reacc ión con a g u a y se se p a ró m ed ia n te filtrac ión un p rec ip ita d o , se lavó con a g u a y se secó pa ra d a r 116 mg (93% ) de co m p u e s to (127).

T am b ié n se p re p a ró e l co m p u e s to (128) según el p ro ce d im ie n to an te rio r.

Compuesto (J1): ^{S e su sp e n d ie ro n co m p u e s to (I) (0.2 g, 0.47 m m o l) y NaHCO 3 (0.04 g, 4.8 m m o l) en C H 3CN (5 m L)}y se ca le n ta ro n a 60 °C . Se añ a d ió u na d iso lu c ió n de reactivo S e lectfluo r® (0.334 g, 0.94 m m o l) en C H ³CN (3 m L) g o ta a g o ta d u ra n te 1.5 h a la m ezc la a n te rio r. S e ag itó la m ezc la de reacc ión a e sa te m p e ra tu ra d u ra n te o tra hora m ás y se e n frió has ta TA. Se d ilu yó e s ta d iso lu c ió n con E tO A c y se lavó con agua. Se se p a ró la fase o rg á n ica , se secó so b re su lfa to de sod io , se filtró y se e va p o ró h as ta se quedad . Se pu rificó el res iduo m ed ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a pa ra d a r 29 m g de c o m p u e s to (J1).

Compuesto (K1): ^{Se ca le n tó un a m ezc la de c o m p u e s to (I) (100 m g, 0.22 m m o l) en H C l cc (1 m L) a re flu jo d u ra n te 2}horas. Se ve rtió la m ezc la de rea cc ió n sob re a gua y se filtró la su sp e ns ión resu ltan te . S e lavó el p re c ip ita d o con a g u a y se secó pa ra d a r 40 mg (40% ) de c o m p u e s to (K 1 ).

Compuesto (K2): ^{Se ca le n tó un a m ezc la de c o m p u e s to (I) (200 m g, 0.47 m m o l) en H C l cc (2 m L) a re flu jo d u ra n te 2}horas. Se ve rtió la m ezc la de rea cc ió n sob re a gua y se filtró la su sp e ns ión resu ltan te . S e lavó el p re c ip ita d o con a g u a y se secó pa ra d a r 160 m g (80% ) de co m p u e s to (K2).

S e p re p a ra ro n los c o m p u e s to s (K 3) a (K 9) según e l p ro ce d im ie n to an te rio r:

Compuesto (L1): ^{S e d iso lv ie ro n co m p u e s to (K 2) (90 m g, 0.21 m m ol), T B TU (0.31 m m o l), D IE A (0.1 m L) y}c ic lo p ro p ila m in a (0.26 m m o l) en DCM . S e ag itó la reacc ión a T A d u ra n te 2 horas. S e ve rtió la m ezc la de reacc ión so b re a g u a y se se p a ró la fa se o rg á n ica , se lavó con agua, se secó so b re su lfa to de sod io , se filtró y se eva p oró has ta se q u ed a d . Se pu rificó el res idu o m ed ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a pa ra d a r (78% ) c o m p u e s to (L1).

S e p re p a ra ro n los co m p u e s to s (L2) a (L9) según el p ro ce d im ie n to an te rio r.

Compuesto (L10): ^{Se d iso lv ie ro n co m p u e s to (K 2) (0.1 g, 0.24 m m ol), T B TU (0.1 g, 0.31 m m ol), D IE A (0.12 m L),}m e ta n o su lfo n a m id a (0.03 g, 0.32 m m o l) y D M A P (0.1 g, 0.82 m m o l) en DCM . Se ag itó la m ezc la de reacc ión a TA d u ra n te la noche. Se ve rtió la m ezc la de reacc ión so b re a gua y se se p a ró la fa se o rg á n ica , se lavó con agua, se secó so b re su lfa to de sod io , se filtró y se e va p o ró h as ta se q u ed a d . Se p u rificó e l res iduo m ed ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a pa ra d a r 0.65 g de co m p u e s to (L 10).

Compuesto (L11): ^{S e añ a d ió KO H (26 m g, 0.4 m m o l) a un a d iso lu c ió n de in te rm e d io (G 59) (100 m g, 0.19 m m o l) en}E tO H . Se ag itó la m ezc la de reacc ión a T A d u ra n te la noche. S e ve rtió la m ezc la so b re a g u a y se a c id ificó con HCl has ta pH 3. Se sepa ró e l p re c ip ita d o m ed ia n te filtra c ió n , se lavó con a gua y se secó p a ra d a r 56 mg (56% ) de c o m p u e s to (L11).

Compuesto (I) a partir de ciano (H) mediante hidrólisis ácida

Compuesto (I29): ^{Se ag itó un a d iso lu c ió n de co m p u e s to (H 1) (0.150 g, 0.37 m m o l) en u na m ezc la de T F A /H 2S O 4}(4 /1 ) (15 m L) a T A d u ra n te 24 horas. Se ve rtió la m ezc la so b re a g u a y se se p a ró e l p re c ip ita d o m ed ia n te filtra c ió n y se secó pa ra d a r 80 mg (51% ) de co m p u e s to (I29).

Compuesto (I) a partir de ciano (H) mediante hidrólisis básica

Compuesto (I32): ^{Se d is o lv ió c o m p u e s to (H 3) (0.1 g, 0.23 m m o l) en M eO H , se añ a d ie ro n p e ró x id o de h id ró g e n o al}35 % (0.025 m L, 0.025 m m o l) y N aO H (al 5% , 0.1 m L) y se ag itó la m ezc la de reacc ión a 40 °C d u ra n te 4 horas. Se añ a d ió a g u a y se se p a ró e l p re c ip ita d o m ed ia n te filtra c ió n pa ra d a r 55 mg (50% ) de co m p u e s to (132).

Compuestos (M) y (N)

Compuesto (M1): ^{Se añad ió KO H (40 m g, 7.1 m m o l) a una d iso lu c ió n con ag ita c ió n de in te rm e d io (G 31) (170 mg,}3.6 m m o l) en E tO H (5 m L). Se ag itó la m ezc la de reacc ión a T A d u ra n te 1 hora. Se e va p o ró el d iso lve n te y se ve rtió el res iduo sob re a g u a y se ex tra jo con é ter. Se se pa ró la fase o rg á n ic a y se a c id ificó la a c u o sa con HC l cc (0.1 m L) h a s ta pH 3. Se sepa ró el p re c ip ita d o m ed ia n te filtrac ión y se secó p a ra d a r 150 m g (94% ) de co m p u e s to (M 1).

Se p re p a ra ro n los c o m p u e s to s (M 2) a (M 13) según el p ro ce d im ie n to a n te rio r.

(M 1):

co m p u e s to (M 42)

compuesto (M43)

Compuesto (M14): Se agitó una mezcla de intermedio (G61) (0.35 g, 0.68 mmol) y LÍOHH²O (57.2 mg, 1.36 mmol) en t Hf (2 mL), MeOH (2 mL) y H²O (0.1 mL) a 60 °C durante 1 hora. Se enfrió la mezcla hasta TA, se evaporaron los disolventes, se llevó el residuo a un poco de H²O y se añadió HCl (3 M en H²O) (0.45 mL, 1.36 mmol). Se separó mediante extracción la fase acuosa con CH²Cl²y MeOH (50/50), se secó sobre MgSO⁴y se evaporó hasta sequedad, se cristalizó en EtOH, se filtró y se secó para proporcionar 220 mg de un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CH²Cl²/MeOH desde 98/2 hasta 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar 170 mg de un intermedio que se cristalizó en EtOH, se filtró y se secó a vacío (50 °C). Se purificaron este compuesto y la fase madre mediante SFC aquiral (fase estacionaria: CYANO^®6 gm 150x21.2 mm, fase móvil: el 70% de CO², el 30% de EtOH (iPrNH²al 0.3%). Se recogieron las fracciones buenas y se evaporó el disolvente para proporcionar 150 mg de un producto bruto que se cristalizó en Et²O, se filtró y se secó a vacío (50 °C) para proporcionar un intermedio que se lavó con DCM y 1 ml de HCl 1 N, se filtró sobre una frita hidrófoba, se evaporó hasta sequedad, se llevó a Et²O, se filtró y se secó a vacío para proporcionar 78 mg (24%) de compuesto (M14).

Esquema de reacción:

Compuesto (M15): Se desgasificó una disolución de intermedio (G62) (0.73 g, 1.48 mmol) en CH³CN (8 mL) con nitrógeno durante 10 min. Se añadieron ácido acrílico (0.2 mL, 2.96 mmol), Pd(OAc)²(0.033 g, 0.15 mmol), tri-otolilfosfina (0.067 g, 0.22 mmol) y Et³N (0.42 mL, 2.96 mmol) y se calentó la mezcla a 120 °C usando un microondas monomodo (Biotage®initiator60) con una potencia de salida que oscilaba entre 0 y 400 W durante 20 min. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho corto de Celite^®, se lavó con DCM, agua y HCl (3 M en H²O) se añadió al filtrado, se separó la fase orgánica (frita hidrófoba) y se evaporó para proporcionar 980 mg de un residuo. Se llevó a cabo la purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, DCM/MeOH 97/3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar 610 mg del compuesto correcto. Se cristalizó este compuesto en CH³CN, se filtró y se secó a vacío (50 °C) para proporcionar 352 mg (49%) de (M15).

Compuesto (M16): ^{Se d e sg a s ificó un a d iso lu c ió n de in te rm e d io (G 63) (0.3 g, 0.56 m m o l) en C H 3CN (8 m L) con}n itró g e n o d u ra n te 10 m in. S e a ñ a d ie ro n ác ido acrílico (0.08 m L, 1.12 m m ol), P d (O A c)²(12.60 m g, 0.056 m m ol), tr i-o -to lilfo s fin a (25.63 m g, 0.084 m m o l) y Et3N (0.16 m L, 0.72 g /m L , 1.12 m m ol) y se ca le n tó la m ezc la a 120 °C usando un m ic ro o n d a s m o n o m o d o (B io tage® in itia to r60 ) con una p o te n c ia de sa lid a qu e o sc ila b a e n tre 0 y 400 W d u ra n te 60 m in. Se filtró la m ezc la de reacc ión a tra vé s de un lecho co rto de Celite®, se lavó con DCM , a g u a y se añ a d ió HC l 3 N al f iltrad o , se se p a ró la fase o rg á n ic a (frita h id ró fo b a ) y se e vaporó . Se llevó a ca b o la p u rifica c ió n de l res iduo m ed ia n te c ro m a to g ra fía u ltra rrá p id a so b re ge l de s ílice (G race Resolve® 24 g, 15-40 gm , D C M /M eO H 97 /3 ). Se recog ie ron las fra c c io n e s p u ras y se e va p o ra ro n has ta seq u ed a d . Se llevó el co m p u e s to b ru to a D IPE , se filtró y se secó a v a c ío (50 °C ) pa ra p ro p o rc io n a r 46 mg (16% ) de c o m p u e s to (M 16).

Compuesto (M17): ^{Se ca le n tó u na d iso lu c ió n de in te rm ed io (G 73) (0.19 g, 0.36 m m o l) y L iO H ^ O (0.030 g, 0.722}m m o l) en T H F (4 m L) y a gua (0.4 m L) a 60 °C d u ra n te 8 horas. S e e n frió la m ezc la has ta TA, se se p a ró el p re c ip ita d o (ca rb o x ila to de litio) m ed ia n te filtrac ión , se lavó con T H F , se llevó a agua, se añ a d ió HC l (3 M en H ²O) (0.241 m L, 0.722 m m o l) y se se p a ró el p re c ip ita d o m ed ia n te filtra c ió n , se lavó con a g u a y se secó (60 °C , va c ío ) pa ra d a r 0.066g (37% ) de co m p u e s to (M 17).

Compuesto (M18)^{: Se añad ió H 2S O 4 (0.060 m L; 1.12 m m o l) a una d iso lu c ió n de in te rm e d io (G 82) (220 m g; 0.397}m m o l) en D C M (4 m L). S e ag itó la m ezc la de reacc ión a T A d u ra n te la noche (se p ro d u jo p re c ip ita c ió n ). S e repa rtió la su sp e ns ión en tre D C M y agua. S e se p a ra ro n las fa se s y se e x tra jo la fase a cu o sa con D C M (un a vez). S e filtró la fa se o rg á n ic a p a ra d a r un só lid o am a rillo y se secó el filtrad o sob re MgSO4, se filtró y se co n ce n tró a vac ío . Se p u rifica ro n el só lid o y el res iduo m ed ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a (gel de s ílice , D C M /M e O H /A cO H de sd e 100 :0 :0 h a s ta 90 :10 :1 ). S e recog ie ron las fra cc io n e s pu ra s y se e lim in ó el d iso lve n te pa ra d a r un ace ite inco lo ro , qu e se so m e tió a d e s tila c ió n a z e o tró p ic a con to lu e n o (dos ve ce s ). S e llevó el res idu o a C H ³CN, se filtró el só lid o y se se có a va c ío p a ra d a r 52 mg (26% ) de c o m p u e s to (M 18) co m o un só lido b lanco .

Compuesto (M25)^{: Se ag itó un a m ezc la de in te rm e d io (G 81) (223 m g; 0.466 m m o l) y L ÍO H H 2O (29 m g; 0.70 m m ol)}en T H F (2.5 m L) y H ²O (1.3 m L) a T A d u ra n te 64 horas. S e añ a d ió HC l 3 M en C P M E (0.1 m L; 0.3 m m ol). Se e va p o ró la m ezc la has ta se q u ed a d y se p u rif icó e l res iduo m ed ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a (gel de s ílice , D C M /M e O H /A cO H d e sd e 100/0 /0.1 has ta 95 /5 /0.5 ) pa ra d a r u na g o m a que se llevó a C H ³CN . S e e va p o ró la m ezc la has ta se q u ed a d p a ra p ro p o rc io n a r 148 mg (71% ) de co m p u e s to (M 25) co m o un só lid o b lan q ue c in o .

co m p u e s to (M 25)

co m p u e s to (M 26)

Compuesto (M27)

a) Intermedio (G318): ^{En un tu b o de S ch lenk , se p u rgó una d iso lu c ió n de in te rm e d io (G 152 ) (1.46 g; 1.98 m m o l; al}62% ), in te rm e d io (R 4) (0.65 g; 2.37 m m o l) y K³P O ⁴(1.26 g; 5.93 m m o l) en 1 ,4 -d io xa n o (30 m L) y a g u a (5 m L) con N². Se añad ió P dC l²(d tbp f) (0.13 g; 0.2 m m ol), se p u rgó la m ezc la de nuevo con N ²y se ca le n tó a 80 °C d u ra n te 2 h.

S e añ a d ie ro n E tO A c y agua. S e se p a ra ro n las fa se s y se lavó la fa se o rg á n ica con sa lm ue ra (dos ve ce s ), se secó so b re M gSO4, se filtró y se co n ce n tró pa ra d a r un ace ite m arrón . Se pu rificó e s te ace ite m ed ia n te LC p re p a ra tiva (S iO H irre g u la r 15 -40 gm , 50 g G race Resolve®, c a rg a con líqu ido (D C M ), g ra d ie n te de fa se m óvil: d e sd e el 90 % de hep ta n o / e l 10% de E tO A c has ta el 50 % de hep ta n o / e l 50 % de E tO A c) pa ra d a r 943 mg (86% ) de in te rm ed io (G 318) co m o u na g o m a de co lo r p a rd u sco pá lido .

b) Compuesto (M27): ^{S e añ a d ió L O H .H 2O (0.22 g; 5.14 m m o l) a un a d iso lu c ió n de in te rm e d io (G 314) (0.94 g; 1.71}m m o l) en a g u a (7 m L) y T H F (19 m L). Se ag itó la m ezc la de reacc ión a ta d u ra n te 18 h. Se añ a d ie ro n sa lm ue ra , d iso lu c ió n a cu o sa de K H S O ⁴(10% ) y E tO A c a la m ezc la de reacc ión , se e x tra jo la fa se a c u o sa con E tO A c (dos ve ce s ). Se lava ron las fa se s o rg á n ica s c o m b in a d a s co n a g u a /sa lm u e ra 1/1, se seca ro n so b re M gSÜ4, se filtra ro n y se e va p o ra ro n a va c ío p a ra d a r un a g o m a a m a rille n ta q ue se tr itu ró en C H ³CN , se filtró y se secó so b re fr ita pa ra d a r 0.77 g (90% ) de co m p u e s to (M 27) co m o un só lido b la n q ue c in o .

Compuesto (M44): ^{S e rea lizó la sep a ra c ió n de co m p u e s to (M 43) (1.755 g) m ed ia n te S F C q u ira l (fase e s ta c io na ria :}C h ira lp a k AD-H® 5 gm 250 *30 m m , fa se m óvil: e l 45 % de C O ², e l 55 % de M eO H ). Se recog ie ron las fracc io n e s p u ras y se e va p o ró el d iso lve n te pa ra p ro p o rc io n a r 0.88 g de l p rim e r e n a n tió m e ro (*R ) co m o sa l de iP rN H ²y 0.948 g de l se g u nd o e n a n tió m e ro (*S) co m o sa l de iP rN H ². Se rea lizó un a pu rifica c ió n de la p rim e ra fracc ió n m ed ia n te LC p re p a ra tiva (fase e s ta c io n a ria : ir re g u la r 15-40 gm 50g Merck®, fa se m óvil: g ra d ie n te d e sd e e l 95 % de DCM , e l 5% de ^{M eO H h a s ta e l 0.1% de H2O, e l 90 % de}Dc M, ^{el 10% de M eO H ) pa ra d a r 0.73 g (42% ). S e d is o lv ió el res iduo en}E tO H ca lie n te , se p ro d u jo c r is ta liza c ió n al re p o sa r a ta , se se p a ró e l só lido m ed ia n te filtra c ió n y se secó (60 °C, va c ío ) pa ra d a r 0.558 g (32% ) de c o m p u e s to (M 44).

Compuesto (M46)

a) Intermedio (D55): ^{S e ag itó u na m ezc la de é s te r e tílico de l ác ido 4 -c ic lo p ro p il-2 -h id ro x i-4 -o x o -2 -b u te n o ic o (11.4 g,}61.89 m m o l) y 5 -b rom o-1 H -p ira zo l-3 -a m in a (12.19 g, 47.61 m m o l) en E tO H (90 m L) a re flu jo d u ra n te 2 h. Se e n frió la m ezc la has ta 5 °C y se sepa ró e l p re c ip ita d o m ed ia n te filtrac ión , se lavó con E tO H fr ío y se secó . S e rea lizó la p u rifica c ió n m ed ia n te LC p re p a ra tiva (fase e s ta c io n a ria : S iO H irre g u la r 40 gm 200 g, fa se m óvil: D CM al 100% ). Se recog ie ron las fra c c io n e s bu e na s y se e va p o ró e l d iso lve n te p a ra p ro p o rc io n a r 9.4 g (49% ) de in te rm e d io (D 55).

in te rm e d io (D 55)

b) Intermedio (E56): ^{S e d iso lv ió KO H (10.4 g; 16 m m o l) en E tO H (340 m L) d e sp ué s se añ a d ió in te rm e d io (E56)}(15.5 g; 52.3 m m ol) en p o rc io n e s y se ag itó la su sp e ns ión a re flu jo d u ra n te 4 h. Se e n frió la m ezc la , se se p a ró el p re c ip ita d o m ed ia n te filtrac ión , se lavó con E tO H frío y d e sp u é s Et²Ü y se secó a v a c ío p a ra d a r 16.5 g (98% ) de in te rm e d io (E 56) co m o un só lido b lanco .

c) Intermedio (G257): ^{Se ag itó un a m ezc la de in te rm e d io (E 56) (2 g; 6.25 m m ol), in te rm e d io (F22) (1.15 g; 7.50}m m ol), H A TU (4.6 g; 12.1 m m o l) y D IE A (4.3 m L; 25.0 m m o l) en D M F (36 m L) a ta d u ra n te 20 h. Se añ a d ie ro n una d iso lu c ió n ac. sat. de NaHCO3, sa lm u e ra y E tO A c a la m ezc la de reacc ión . Se se p a ra ro n las fa se s . Se e x tra jo la fase a cu o sa dos v e ce s con E tO A c. Se lava ron las fa se s o rg á n ica s c o m b in a d a s con sa lm ue ra (4 ve ce s ), se seca ro n sob re M gSO4 y se e va p o ra ro n a va c ío . S e pu rificó e l co m p u e s to b ru to m ed ia n te LC p re p a ra tiva (S iO H irre g u la r 15-40 gm , 50 g G race Resolv®, ca rg a con líqu ido (D C M ), g ra d ie n te de fa se m óvil: d e sd e e l 90 % de hep tano , e l 10% de E tO A c has ta e l 50 % de hep tano , e l 50 % de E tO A c) pa ra d a r 2.9 g de in te rm e d io (G 257) co m o una g o m a am a rille n ta .

d) Intermedio (G267): ^{B a jo N 2 , en un tu b o se llado , se a ñ a d ie ro n b isp in (2.2 g; 8.66 m m o l) y K O A c (1.13 g; 11.6}m m o l) a una d iso lu c ió n de in te rm e d io (G 257) (2.41 g; 5.78 m m o l) en 1 ,4 -d io xa n o (27 m L). S e p u rgó la d iso lu c ió n con n itrógeno y se ca rg ó con P dC l²(dpp f) (473 m g; 0.58 m m ol). Se p u rgó la d iso lu c ió n resu lta n te de n uevo con n itró g e n o y se ag itó a 100 °C d u ra n te 5 h. Se añad ió E tO A c. Se lavó la fa se o rg á n ic a con a g u a y sa lm u e ra (dos ve ce s ), se secó so b re M gS O ⁴y se co n ce n tró pa ra d a r 5.14 g de in te rm e d io (G 267).

intermedio (G267)

e) Intermedio (G276): ^{S e ag itó un a m ezc la de in te rm e d io (R 4) (0.200 g, 0.72 m m ol), in te rm e d io (G 267 ) (0.52 g, 0.80}m m ol a un a p u re za de l 72% en peso ), K ³PO ⁴(0.47 g, 2.2 m m o l) y P dC l²(d tbp f) (0.048 g, 0.07 m m o l) en 1 ,4 -d ioxano (15 m L) y H²O (1 m L) a 90 °C d u ra n te 1.5 h. Se ve rtió la m ezc la de reacc ión sob re 30 m L de DCM , se lavó su ce s iva m e n te con 15 m L de a g u a y 15 m L de sa lm ue ra , se secó con Na2SO4, se filtró y se co n ce n tró a vac ío . Se p u rificó el p ro d u c to b ru to m ed ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a so b re ge l de s ílice (e luyen te : D C M /E tO A c de 100 /0 a 90 /10 ) pa ra d a r 0.36 g (91% ) de in te rm e d io (G 276) co m o un só lido pa rdusco .

in te rm e d io (G 276)

f) Compuesto (M46): ^{S e añ a d ió LÍOH H2 O (80 m g; 1.90 m m o l) a una d iso lu c ió n de in te rm e d io (G 276 ) (337 m g; 0.64}m m o l) en H²O (1.9 m L) y T H F (5.7 m L) y se ag itó la m ezc la de reacc ión a ta d u ra n te 16 h. D esp u é s se a ñ a d ió HC l 3 M (0.8 m L; 2.4 m m o l) y se co n ce n tró la m ezc la de reacc ión p a ra d a r un res iduo be is que se llevó a a g u a y E tO A c. Se añ a d ió una d iso lu c ió n a cu o sa de K H S O ⁴al 10% y se se p a ra ro n las fases. S e lavó la fase o rg á n ic a con agua, se secó sob re MgSO4, se filtró y se c o n ce n tró p a ra d a r un só lido be is . S e tr itu ró es te só lid o en M eO H , se filtró y se secó so b re fr ita de v id r io p a ra d a r 168 mg (53% ) de co m p u e s to (M 46) co m o un só lido b lanco .

Compuesto (M49^{): se pu rificó el co m p u e s to (M 48) m ed ia n te S F C qu ira l (fase e s ta c io n a ria : C h ira lp a k AS -H ® 5 gm}250 *20 m m , fa se m óvil: el 60 % de C O ², el 40 % de M eO H ) p a ra d a r 101 m g de l 1er d ia s te re ó m e ro (co m p u e s to (M 49)) co m o un só lido b lanco y 103 m g de l 2° d ia s te re ó m e ro co m o un só lid o b lanco .

Compuesto (N1): ^{Se añad ió T B T U (75 m g, 1.0 m m o l) a una m ezc la de co m p u e s to (M 1) (100 m g, 0.2 m m ol), NH4Cl}(50 m g, 1.0 m m o l) y D IE A (0.2 m L, 1.0 m m o l) en D CM (1 m L). Se ag itó la m ezc la de reacc ión a T A d u ra n te la noche. Se v e rtió la m e zc la de reacc ión so b re agua, d e sp u é s se se p a ró la fase o rg á n ica , se lavó con sa lm ue ra , se secó so b re su lfa to de sod io , se filtró y se eva p o ró has ta se q u ed a d . Se p u rificó el res idu o m e d ia n te re c ris ta liza c ió n en E tO A c, se lavó con hexa no y se secó p a ra d a r 22 mg (22% ) de co m p u e s to (N1).

Compuesto (O)

S e p re p a ró e l s ig u ie n te co m p u e s to según el p ro ce d im ie n to d e sc rito an te rio rm e n te .

Compuesto (O2)^{: Se añ a d ió L O H H 2O (21 m g; 0.498 m m o l) a u na d iso lu c ió n de in te rm e d io (G 80) (72 m g; 0.146}m m o l) en T H F (1 m L) y a g u a (360 pL). Se ag itó la m ezc la de reacc ión a 60 °C d u ra n te 4 h 30, d e sp u é s se en frió . D espués se añ a d ió HC l 3 M en C P M E (195 pL ; 0.585 m m ol) y se c o n ce n tró la m ezc la de reacc ión . Se pu rificó el res iduo m ed ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a (gel de sílice , D C M /(E tO H /A cO H al 10% ) d e sd e 100 /0 hasta 90 /10 ) pa ra d a r 50 mg de un só lid o qu e se co e va p o ró (3x) con u na m ezc la de D C M /E tO H /C H 3C N , d e s p u é s se secó a a lto vac ío a 50 °C d u ra n te 16 ho ras pa ra d a r 42 m g (62% ) de co m p u e s to (O 2) co m o un só lido be is.

co m p u e s to (O 3)

co m p u e s to (O 4)

Compuesto (O5) ^{En un tu b o de S ch lenk , se añad ió N aO H (104 m g; 2.60 m m o l) a un a d iso lu c ió n de in te rm ed io}(G 153) (842 m g; 1.30 m m o l) en E tO H (18 m L) y se ag itó la m ezc la de reacc ión a 85 °C d u ra n te 3 h. Se añ a d ió una d iso lu c ió n de K H S O ⁴al 10% y se d ilu yó la m ezc la con E tO A c y agua. Se se p a ra ro n las fa se s y se lavó la fa se o rg á n ica con sa lm ue ra , se secó so b re MgSO4, se filtró , se co n ce n tró y se pu rificó m ed ia n te LC p re p a ra tiva (S iO H irre g u la r 15-40 gm , 30 g Grace® R eso lv, c a rg a con líqu ido (D C M ), g ra d ie n te de fa se m óvil: d e sd e el 100% de DCM , has ta e l 95% de DC M , el 5% de M eO H , d e s p u é s e l 90 % de DCM , e l 10% de M eO H /A cO H (90 :10 )) pa ra d a r 650 mg de un só lido . S e tr itu ró el só lido en M eO H , se se p a ró m ed ia n te filtra c ió n y se secó so b re fr ita pa ra d a r 322 m g de un p rim e r lo te de c o m p u e s to (O 5) co m o un só lid o be is . Se e va p o ra ro n las a guas m adre a va c ío y se tr itu ró el res iduo en M eO H , se f iltró y se secó sob re fr ita p a ra d a r 120 m g de c o m p u e s to (O 5) (seg u n d o lo te) co m o un só lid o be is. (R e nd im ie n to g loba l de l 67% ).

S e p re p a ra ro n los s ig u ie n tes c o m p u e s to s según el co m p u e s to (O 5):

Esquema de reacción para el compuesto (O6): Compuesto (O6): ^{Se añ a d ió LÍO H H2 O (46 m g; 1.09 m m o l) a un a d iso lu c ió n de in te rm e d io (G 171) (367 m g; 0.727}m m o l) en T H F (7.3 m L) y H²O (4 m L). Se ag itó la m ezc la de reacc ión a T A d u ra n te la noche. S e añ a d ie ro n sa lm ue ra y un a d iso lu c ió n a cu o sa de K H S O ⁴(10% ) y se e x tra jo la m ezc la con E tO A c (dos ve ce s ). Se seca ro n las fases o rg á n ica s co m b in a d a s so b re MgSO4, se filtra ro n y se e va p o ra ron a va c ío p a ra d a r 388 mg de un a m e zc la en b ru to . Se p u rificó e s ta m ezc la m ed ia n te LC p re p a ra tiva (S iO H reg u la r 30 gm , 25 g Interchim ®, c a rg a con líqu ido (C H ²C l²), g ra d ie n te de fase m óvil: C H ²C l²/M e O H /A cO H d e sd e 100 :0 :0 h a s ta 95 :5 :0.5 ). Se co m b in a ro n las fra cc io n e s que co n ten ía n p ro d u c to y se e lim in ó el d iso lve n te a va c ío p a ra d a r un a ce ite inco lo ro que se so m e tió a d e s tila c ió n a z e o tró p ic a con to lu e n o (dos ve ce s ), d e sp u é s con M eC N (u n a vez) p a ra d a r 254 mg de un ace ite inco lo ro . Se p u rificó es te a ce ite m ed ian te S F C a q u ira l (fase e s ta c io n a ria : C h ira lpak® A D -H 5 g m 250 *30 m m , fase m óvil: O ²/E tO H 65 :35 ) p a ra d a r 144 m g de un a e s p u m a b la n ca (*R ,*R ) (p rim e r d ia s te re ó m e ro ) y 149 mg de un a e sp u m a b la n ca (*S ,*S ) (seg u n d o d ia s te re ó m e ro ). Se d iso lv ió el p rim e r d ia s te re ó m e ro en M eC N y se am p lió la d iso lu c ió n con a g u a d e s tila d a . Se lio filizó la m e zc la resu lta n te p a ra p ro d u c ir 118 m g (34% ) de co m p u e s to (O 6') (*R ,*R ) co m o un só lid o b lanco . S e d iso lv ió el se g u n d o d ia s te re ó m e ro en M eC N y se a m p lió la d iso lu c ió n con a g u a d e s tila d a . Se lio filizó la m ezc la resu lta n te pa ra p ro d u c ir 136 m g (39% ) de co m p u e s to (O 6) (*S ,*S ) co m o un só lid o b lanco .

Se p re p a ra ro n los s ig u ie n te s in te rm e d io s según el p ro ce d im ie n to an te rio r:

Compuesto (O7): ^{En un tu b o se llado , se añad ió N aO H (17.9 m g; 0.446 m m o l) a un a d iso lu c ió n de in te rm e d io}(G 173) (183 m g; 0.298 m m o l) en iP rO H (8.6 m L) y H ²O (100 gL). Se ag itó la m ezc la a 85 °C d u ra n te 4 horas. Se a ñ a d ie ro n s a lm u e ra y un a d iso lu c ió n a cu o s a de K H S O ⁴(al 10% ) y se e x tra jo la m ezc la con E tO A c (dos vece s ). Se seca ro n las fa se s o rg á n ica s c o m b in a d a s so b re MgSO4, se filtra ro n y se e va p o ra ron a va c ío p a ra d a r 281 m g de un co m p u e s to b ru to . S e pu rificó este c o m p u e s to m ed ia n te LC p re p a ra tiva (S iO H reg u la r 30 gm , 12 g Interchim ®, c a rg a en seco (Celite®), g ra d ie n te de fa se m óv il: C H ²C l²/M eO H d e sd e 100 :0 h a s ta 98 :2 ). Se co m b in a ro n las fra cc io n e s que co n ten ía n p ro d u c to y se e lim in ó el d is o lve n te a va c ío p a ra d a r 143 m g de un só lid o am a rillo qu e se llevó a M eC N , se sep a ró el só lid o m ed ia n te filtrac ión y se secó a a lto va c ío p a ra d a r 101 m g (71% ) de co m p u e s to (O 7) co m o un só lido b lanco .

Esquema de reacción para el compuesto (O18):

Compuesto (O18): ^{S e añ a d ió H 2S O 4 (al 96% ) (0.28 m L; 5.3 m m o l) a CrO3 (318 m g; 3.18 m m o l) d e sp u é s se}a ñ a d ie ro n H²O (0.31 m L) y a ce to n a (2 m L) s u c e s iva m e n te a 0 °C . S e ag itó la m ezc la resu ltan te a 0 °C d u ra n te 5 m in y se añ a d ió e s ta m ezc la a u na m ezc la de in te rm e d io (G 284) (313 m g; 0.643 m m o l) y a ce to n a (10 m L). S e añad ió iP rO H y se ag itó la m ezc la a ta d u ra n te 15 m in. S e filtró la m ezc la resu lta n te so b re Celite® y se lavó con DCM . Se e va p o ró e l filtra d o h as ta se q u ed a d y se llevó a E tO A c y agua. Se se p a ra ro n las fa se s y se e x tra jo la fa s e a cu o sa con E tO A c (una vez ). S e lava ron las fa se s o rg á n ica s co m b in a d a s con sa lm ue ra , se seca ro n so b re MgSO4, se filtra ro n y se e lim in ó el d iso lve n te a va c ío . Se pu rificó e l p ro d u c to b ru to m ed ia n te LC p re p a ra tiva (S iO H regu la r, 30 gm , 40 g Interchim ®, c a rg a con líqu ido (D C M ), g ra d ie n te de fa se m óvil: D C M /M eO H /N H 3 ac. de 98 /2 /0.2 a 95 /5 /0.5 ) p a ra d a r un só lido que se llevó a E tO H y a g u a y se e va p o ró has ta se q u ed a d . S e secó el só lido a a lto va c ío a 50 °C du ra n te 16 h pa ra d a r 75 mg de c o m p u e s to (018).

Esquema de reacción para el compuesto (O19):

Compuesto (O19): ^{S e añ a d ió KO H (55 m g; 0.827 m m o l) a un a d iso lu c ió n de in te rm e d io (G 298) (345 m g; 0.551}m m o l) en E tO H (5 m L). S e ca le n tó la m ezc la de reacc ión a 50 °C d u ra n te 16 h. Se e n frió la m ezc la de reacc ión has ta ta y se añ a d ió HC l 3 M en C P M E (150 gL ; 0.45 m m o l) (pH =6). Se c o n ce n tró la m ezc la de reacc ión . Se d iluyó el res iduo en un a m ezc la de T H F (4 m L) y H ²O (1 m L) y se a ñ a d ió L iO H ^ O (13 m g; 0.55 m m ol). S e ag itó la m ezc la de reacc ión a ta d u ra n te 56 h. S e añ a d ió un a d iso lu c ió n a cu o sa de K H S O ⁴al 10% has ta pH =6. S e d ilu yó la m ezc la con E tO A c y agua. Se se p a ra ro n las fa se s y se lavó la fa se o rg á n ica con agua, se secó so b re M gSO4, se filtró , se co n ce n tró y se p u rificó m ed ia n te LC p re p a ra tiva (S iO H irregu la r, 15 -40 gm , 12 g Interchim ®, c a rg a en seco (sobre S iO H ), g ra d ie n te de fa se m óvil: D c M /E tO H d e sd e 100 /0 has ta 90 /10 ) pa ra d a r un só lido am a rillo . S e pu rificó el só lido de nuevo m ed ia n te LC p re p a ra tiva (S iO H irregu la r, 15-40 gm , 10 g Merck®, c a rg a en seco (sob re S iO H ), g ra d ie n te de fa se m óvil: D C M /M eO H d e sd e 100 /0 hasta 80 /20 ) pa ra d a r 112 mg de u na m ezc la de d ia s te re ó m e ro s d e sp u é s de s e c a r a a lto va c ío a 50 °C co m o un só lid o am a rillo (42% ). Se p u rificó e s ta m ezc la m ed ia n te S F C qu ira l (fase e s ta c io n a ria : C h ira lpak® A S -H 5 gm 250 *20 m m , fa se m óvil: el 60 % de C O ², e l 40 % de iP rO H ) pa ra d a r 222 mg de l 1er d ia s te re ó m e ro co m o fo rm a de sa l co m o una e sp u m a b la n ca y 215 mg de l 2° d ia s te re ó m e ro co m o fo rm a de sa l co m o un a e s p u m a a m a rilla (dese ch a d a ).

S e llevó el 1er d ia s te re ó m e ro a u na d iso lu c ió n a cu o sa de K H S O ⁴al 10% y E tO A c. S e se p a ra ro n las fa se s y se lava ron las fa se s o rg á n ica s con a gua (dos ve ce s ), se seca ron sob re MgSO4, se co n ce n tra ro n y se seca ron a a lto v a c ío a 60 °C d u ra n te 48 h pa ra d a r 148 mg (27% ) de c o m p u e s to (O 19) co m o un só lido b lanco .

Compuesto (O20)

a) Intermedio (G277^{): S e ag itó una m ezc la de in te rm e d io (R 10) (0.200 g, 0.50 m m ol), in te rm e d io (G 267 ) (0.36 g,}0.56 m m ol con un a p u re za de l 72 % en peso ), K ³P O ⁴(0.32 g, 1.51 m m o l) y P d C h (d tbp f) (0.03 g, 0.05 m m o l) en 1,4-d io xa n o (15 m L) y H ²O (1 m L) a 90 °C d u ra n te 1.5 h. S e ve rtió la m ezc la de reacc ión sob re 30 m L de DCM , se lavó su ce s iva m e n te con 15 m L de a g u a y 15 m L de sa lm ue ra , se secó con Na2SO4, se filtró y se co n ce n tró a vac ío . Se p u rificó el p ro d u c to b ru to m ed ia n te c ro m a to g ra fía en co lu m n a so b re ge l de s ílice (e luyen te : D C M /E tO A c de 100 /0 a 90 /10 ) pa ra d a r 0.207 g (63% ) de in te rm e d io (G 277) co m o un só lido pa rdusco .

b) Compuesto (O20): En un tubo sellado, se añadió NaOH (21 mg; 0.52 mmol) a una disolución de intermedio (G277) (167 mg; 0.26 mmol) en EtOH (3.5 mL) y se agitó la mezcla de reacción a 85 °C durante 1 h y a ta durante 17 h. Se añadieron salmuera y una disolución de HCl 1 N y se diluyó la mezcla con EtOAc y agua. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar 114 mg de un sólido naranja. Se trituró este sólido en MeCN, se filtró y se secó sobre frita para dar 97 mg (74%) de compuesto (O20) como un sólido de color naranja pálido.

Compuesto (O22): En un vial con tapón de rosca, se añadió NaOH (36 mg; 0.912 mmol) a una disolución de intermedio (G279) (293 mg; 456 gmol) en iPrOH (3.8 mL) y H²O (0.8 mL) a ta. Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta ta y se concentró. Se añadió una disolución acuosa de KHSO⁴al 10% hasta pH=6. Se diluyó la mezcla con EtOAc y agua. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró, se concentró y se purificó mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 12 g Grace^®Resolv, carga en seco (sobre SiOH), gradiente de fase móvil: DCM/(EtOH-AcOH al 10%) desde 100/0 hasta 90/10) para dar un sólido que se secó a alto vacío a 50 °C durante 24 h para dar 147 mg (64%) de compuesto (O22) como un sólido amarillo.

Esquema de reacción para el compuesto (O24):

Compuesto (O24): Se añadió L iO H ^O (8 mg; 0.19 mmol) a una disolución de intermedio (G305) (18 mg; 35 gmol) en THF (0.3 mL) y H²O (0.1 mL). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 18 h, después a 40 °C durante 3 días. Se añadió L iO H ^O (8 mg; 0.19 mmol) y se agitó la mezcla a 50 °C durante 2 días. Se añadió HCl 3 M en CPME hasta pH 7. Se realizó una carga en seco con Celite^®y se purificó mediante LC preparativa (C18 esférica 25 gm, 40 g Ym C-ODS-25®, carga en seco (Celite^®), gradiente de fase móvil: NH⁴HCO³ac. al 0.2% / MeCN desde 70:30 hasta 30:70). Se liofilizó la fracción que contenía producto para dar 15 mg (88%) de compuesto (O24) como un sólido blanco.

Compuesto (P1): Se disolvió intermedio (G49) (0.17 mmol) en EtOAc (1 mL) y se enfrió la disolución hasta 0 °C. Después se añadió un gran exceso de dimetilamina en THF y se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua, se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para dar (84%) compuesto (P1).

Se prepararon los siguientes compuestos según el procedimiento anterior:

Compuesto (Q1): Se añadió KOH (40 mg, 7.1 mmol) a una disolución de intermedio (G43) (160 mg, 0.33 mmol) en EtOH (5 mL). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1 hora. Se evaporó el disolvente y se añadió agua. Se extrajo la mezcla con éter, se separó la fase orgánica y se acidificó la fase acuosa con HCl cc (0.05 mL) hasta pH 3. Se separó el precipitado mediante filtración y se secó para dar 120 mg (79%) de compuesto (Q1).

Compuesto (R1): Se añadió TBTU (55 mg, 0.17 mmol) a una mezcla de compuesto (Q1) (70 mg, 0.15 mmol), NH4Cl (42 mg, 0.8 mmol) y DIEA (0.13 mL, 0.8 mmol) en DCM (1 mL). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se vertió la mezcla en agua. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. Se recristalizó el residuo con EtOAc, se lavó con hexano y se secó para dar 46 mg (66%) de compuesto (R1).

Compuesto (S):

Compuesto (S1): Se agitó una mezcla de intermedio (M2) (0.100 g, 0.36 mmol), BOP (0.181 g, 0.40 mmol), DIEA (71 mg, 0.55 mmol) y 2-metilazepano (45 mg, 0.40 mmol) en DMF seca (25 mL) a TA durante 6 horas. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua y se extrajo con CHCl3. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CHCl3/Et2O). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Se cristalizó el residuo en hexano/Et²O (1/1) para dar el compuesto racemato.

Se separó la mezcla racemato mediante cromatografía en columna quiral (Phenomenex Lux® 3 gm 4.5x0.5 celulosa 1, eluyente: heptano/iPrNH²95/5, 22 °C). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar compuesto (S1) (35%, ee del 86%).

Compuesto (U)

Compuesto (U1): Se añadió trifosgeno (23 mg, 0.08 mmol) a 0 °C a una mezcla de intermedio (N2) (100 mg, 0.25 mmol) y DIEA (0.125 mL, 0.75 mmol) en DCM (1 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante 15 min. Después se añadió (tetrahidrofuran-2-ilmetil)-amina (28 mg, 0.27 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante la noche. Se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en co lu m n a (ge l de s ílice , D C M /E tO A c). Se recog ie ron las fra cc io n e s p u ras y se e va p o ró el d iso lve n te p a ra d a r 42 mg (36% ) de c o m p u e s to (U1).

Compuesto (T1): ^{Se añ a d ió c lo ru ro de c ic lo p ro p a n o c a rb o n ilo (30 mg, 0.28 m m o l) a u na m e zc la de in te rm e d io (N2)}(80 m g, 0.2 m m o l) y E t³N (0.04 m L, 0.28 m m o l) en D C M (1 m L). Se ag itó la m e zc la de rea cc ió n a T A d u ra n te la ^{noche. Se añad ió una d iso lu c ió n a c u o sa s a tu ra d a de N a H C O}3 ^{y se sepa ró la fase o rg á n ica , se lavó con sa lm ue ra ,}se secó so b re su lfa to de sod io , se filtró y se e va p o ró h a s ta seq u ed a d . Se p u rificó el res iduo m ed ia n te rec ris ta liza c ió n en E tO A c /é te r p a ra d a r 65 m g (70% ) de co m p u e s to (T1).

Compuesto (V1): ^{Se ag itó una m e zc la de in te rm e d io (N 4) (170 m g, 0.42 m m o l) en T F A /H 2S O 4 (2.5 m L, 4 /1 ) a TA}d u ra n te 48 ho ras. Se d ilu yó la m ezc la de reacc ión con ag u a y se se p a ró el p re c ip ita d o m ed ia n te filtrac ión , se lavó con a g u a y se secó p a ra d a r 100 mg (57% ) de c o m p u e s to (V1).

ompues o :

Compuesto (W1): ^{Se ag itó una m ezc la de in te rm e d io (G 89) (407 m g, 0.825 m m o l) y LÍOH H2O (52 m g, 1.2 m m ol)}en T H F (17 m L) y H ²O (17 m L) a T A d u ra n te 3 ho ras. S e añ a d ió HC l 3 M en C P M E (0.246 m L; 0.739 m m o l). Se e va p o ró la m ezc la h a s ta se q u e d a d y se p u rif icó el res iduo m e d ia n te c ro m a to g ra fía en c o lu m n a (ge l de sílice , D C M /M e O H /A cO H d e sd e 99/1/0.1 has ta 95 /5 /0.5 ). S e reco g ie ro n las fra cc io n e s p u ras y se e va p o ra ron p a ra d a r 0.5 g de una g o m a q u e se llevó a he p ta n o y DCM . Se e va p o ró la m ezc la h a s ta se q u e d a d y se secó el só lido a a lto vac ío a 60 °C d u ra n te 24 ho ras p a ra d a r 240 mg (61% ) de c o m p u e s to (W 1) co m o un só lid o b la n q ue c in o .

Se p re p a ra ro n los s ig u ie n te s c o m p u e s to s según el p ro ce d im ie n to a n te rio r:

Compuesto (W2)

Se añadió LÍOHH²O (210 mg; 5.01 mmol) a una disolución de intermedio (G106) (87 mg; 1.67 mmol) en H²O (5 mL) y THF (15 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 50 °C durante 16 h, se enfrió hasta ta. Después se añadió HCl 3 M (1.7 mL; 5 mmol) y se concentró la mezcla de reacción. Se purificó el compuesto mediante LC preparativa (SiOH regular, 30 gm, 25 g Interchim®, carga en seco (sobre SiOH), gradiente de fase móvil: DCM/(MeOH/AcOH al 10%) desde 100/0 hasta 80/20) para dar un sólido de color amarillo pálido. Se recristalizó este compuesto en EtOH caliente (20 mL) y se concentró la mezcla hasta sequedad para dar 783 mg de un sólido de color amarillo pálido que se secó a alto vacío para dar 586 mg (66%) de compuesto (W2) como un sólido blanco.

Compuesto (W7)

a) Intermedio (G111): Se cargó un tubo de Schlenk con intermedio (G1) (1 g; 2.18 mmol), clorhidrato de (S)-pirrolidin-3-carboxilato de metilo (433 mg; 2.61 mmol), Cs2CO3 (2.13 g; 6.53 mmol) y XantPhos (126 mg; 0.22 mmol) y se purgó con N². Se añadió 1,4-dioxano (30 mL) y se purgó la mezcla de nuevo con N², después se añadió Pd(OAc⁾²(49 mg; 0.22 mmol). Se purgó la mezcla de reacción con N²y se calentó a 100 °C durante 17 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc y agua. Se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (dos veces). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó la mezcla en bruto mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 50 g Grace®, inyección de líquido (DCM), gradiente de fase móvil: desde el 90% de heptano, el 10% de EtOAc hasta el 50% de heptano, el 50% de EtOAc) para dar 887 mg (80%) de intermedio (G111) como una espuma amarilla.

b) Compuesto (W7): ^{S e añ a d ió L iO H H 2O (213 m g; 5.08 m m o l) a un a d iso lu c ió n de in te rm e d io (G 110 ) (857}m g; 1.69 m m o l) en H²O (7.8 m L) y T H F (19 m L). S e ag itó la m ezc la de reacc ión a ta d u ra n te 18 h. S e a ñ ad ie ron sa lm ue ra , una d iso lu c ió n acu o sa de K H S O ⁴(al 10% ) y E tO A c a la m ezc la de reacc ión , se e x tra jo la fa se a cu o sa con ^{E tO A c (dos ve ce s ). Se lava ron las fa se s o rg á n ica s co m b in a d a s con a g u a /sa lm u e ra 1/1, se seca ro n so b re M gS O}4^{, se}filtra ro n y se e va p o ra ro n a va c ío p a ra d a r una g o m a a m a rille n ta que se llevó a M eC N y se e va p o ró pa ra d a r 761 mg (91% ) de co m p u e s to (W 7) co m o un só lido am arillo .

Compuesto (W16) ^{A un a m ezc la d e sg a s ifica d a de in te rm e d io (G 1) (300 mg, 0.653 m m o l), ác ido 1-}a m ino c ic lo p ro p a n o -1 -c a rb o x ílic o (198.1 m g, 1.95 m m o l) y K ²C O ³(180.5 m g, 1.31 m m ol) en D M SO (10 m L) se le añ a d ió su ce s iva m e n te C u I (37.3 m g, 0.196 m m o l) a te m p e ra tu ra a m b ie n te y se d e sg a s ificó la m ezc la d u ra n te 5 m in con N². S e ca le n tó la m ezc la resu lta n te a 110 °C d u ra n te 16 h. Se añ a d ie ro n a g u a y DCM . S e se p a ró la fa se o rg á n ica a tra vé s de una fr ita h id ró fo b a y se co n ce n tró . Se llevó a ca b o la p u rifica c ió n m ed ia n te c ro m a to g ra fía u ltra rrá p id a (gel de s ílice , h e p ta n o /E tO A c , 90 /10 ) pa ra d a r 168 mg (54% ) de c o m p u e s to (W 16) com o un só lido am arillo .

Esquema de reacción para el compuesto (W19):

Compuesto (W19) ^{En un tu b o se llado , se p u rgó un a d iso lu c ió n de in te rm e d io (G 77) (0.05 g, 0.079 m m ol), in te rm e d io}(u 1) ^{(0.021 g; 0.079 m m ol) y K 3 P O 4 (0.05 g; 0.24 m m o l) en 1 ,4 -d io xa n o (1 m L) y a g u a (0.14 m L) con N 2.}S e añ a d ió P d C k (d tb p f) (0.005 g; 0.0079 m m ol), se p u rgó la m ezc la de nuevo con N ²y se ca le n tó a 80 °C usa n do un ^{m ic ro o n d a s m o n o m o d o (B io ta g e}® ^{In itia to r EX P 60) con una p o te n c ia de s a lid a q ue o sc ila b a e n tre 0 y 400 W du ran te}30 m in [tie m p o de re tenc ión fija d o ]. Se añ a d ió a g u a y se a c id ificó la fa se a cu o sa con HC l 1N. S e e x tra jo la fase ^{o rg á n ica con DC M , se secó so b re M gS O}4^{, se filtró y se e va p o ró pa ra d a r co m p u e s to b ru to . S e llevó a cab o la p u rifica c ió n m ed ia n te c ro m a to g ra fía u ltra rrá p id a so b re ge l de s ílice (G race}® ^{R eso lv , 15-35 gm , 40 g, D C M /M eO H}d e sd e 100 /0 h as ta 95 /5 ). S e recog ie ron las fra c c io n e s pu ras y se e va p o ra ro n pa ra d a r un ace ite , 0.189 g. S e rea lizó ^{un a p u rifica c ió n m ed ia n te fa se in ve rsa (fase e s ta c io n a ria : Y M C -a c tu s}® ^{T ria rt-C 18 10 gm 30*150 m m , fa se m óvil:}g ra d ie n te d e sd e el 85 % de N H ⁴H C O ³al 0.2% , e l 15% de A C N has ta el 45 % de N H ⁴H C O ³al 0.2% , el 55 % de A C N ). S e recog ie ron las fra c c io n e s p u ras y se e va p o ra ro n pa ra d a r 0.066 g. Se c r is ta lizó e s ta fra cc ió n en D IPE , se separó m ed ia n te filtra c ió n y se secó a v a c ío a 60 °C p ro p o rc io n a d o 0.053 g (20% ) de co m p u e s to (W 19) co m o un po lvo b lanco .

Compuesto (W21): ^{A un a m ezc la d e s g a s ific a d a de in te rm e d io (G 1) (0.42 g, 0.91 m m ol), in te rm e d io (U 2) (0.22 g, 1.1 m m o l) y C s}2^{C O}3 ^{(0.89 g, 2.74 m m o l) en 1 ,4 -d io xa n o (16.8 m L) se le añ a d ie ro n su ce s iva m e n te X P h os (0.033 g, 0.037 m m o l) d e sp ué s P d}2^{d b a}3 ^{(0.039 g, 0.082 m m o l) a te m p e ra tu ra a m b ie n te . S e ag itó la m ezc la resu ltan te a 100}°C d u ra n te 16 h. Se e n frió la d iso lu c ió n has ta te m p e ra tu ra a m b ie n te y se añ a d ió agua. S e e x tra jo la m ezc la con ^{E tO A c (dos ve ce s ). Se lava ron las fa se s o rg á n ica s co m b in a d a s con sa lm ue ra , se seca ro n sob re M g S O}4^{, se filtra ron}y se e lim in ó e l d iso lve n te a v a c ío pa ra d a r un ace ite am arillo . Se llevó a cabo la pu rifica c ió n m ed ia n te c rom a to g ra fía ^{u ltra rrá p id a so b re ge l de s ílice (G ra ce R e so lv}®^{, 15 -35 gm , 40 g, D C M /M eO H d e sd e 100 /0 has ta 98 /2 ). Se recog ie ron}las fra c c io n e s p u ras y se e va p o ra ro n pa ra d a r 0.366 g. S e rea lizó un a p u rifica c ió n de l res iduo m ed ia n te LC p re p a ra tiva (fase e s ta c io n a ria : s ílice d e sn u d a irre g u la r 40 g, fa s e m óvil: e l 61% de hep tano , e l 4% de M eO H , e l 35% de A cO E t). S e recog ie ron las fra c c io n e s p u ras y se e va p o ra ron pa ra d a r 0.08 g. Se rea lizó un a pu rifica c ió n m ed ia n te ^{fa se in ve rsa (fase e s ta c io n a ria : X -B rid g e -C 18}® ^{10 gm 30 *150 m m , fa se m óvil: g ra d ie n te de d e sd e e l 60 % de H2O, el}40 % de A C N has ta el 0% de H²O, e l 100% de A C N ). Se reco g ie ro n las fra c c io n e s p u ras y se e va p o ra ro n pa ra d a r 0.032 g (7% ) de co m p u e s to (W 21) co m o un só lid o b lanco .

Esquema de reacción para el compuesto (W38):

Compuest

a) Intermedio (G222): Se agitó una mezcla de intermedio (U5) (0.20 g, 0.64 mmol), intermedio (G152) (0.57 g, 0.78 mmol con una pureza del 63% en peso), K³PO⁴(0.41 g, 1.92 mmol) y PdCh(dtbpf) (0.04 g, 0.06 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) y agua (1 ml) a 90 °C durante 1.5 h bajo Ar. Se vertió la mezcla de reacción sobre diclorometano, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/EtOAc de 100/0 a 90/10) para dar 0.27 g (75%) de intermedio (G222) como un sólido amarillento.

intermedio (G222)

b) Compuesto (W33): Se añadió LiOH.H²O (0.059 g; 1.40 mmol) a una disolución de intermedio (G222) (0.26 g; 0.76 mmol) en agua (1.4 mL) y THF (4.2 mL) y se agitó la mezcla de reacción a ta durante 16 h, después a 50 °C durante 4 h. Después se añadió HCl (3 M en CPME) (0.6 mL; 1.8 mmol) y se concentró la mezcla para dar un sólido amarillo. Se purificó este sólido mediante LC preparativa (SiOH regular, 15-30 gm, 12 g Interchim®, carga en seco (sobre SiOH), gradiente de fase móvil: heptano/(EtOAc/AcOH al 2.5%) desde 80/20 hasta 20/80) para dar un residuo blanco que se llevó a MeOH y se concentró para dar 0.18 g (71%) de compuesto (W33) como un sólido blanco.

Compuesto (W37)

a) Intermedio (G289): Se cargó un tubo con tapón de rosca con intermedio (G263) (0.69 g, 1.207 mmol), clorhidrato de (S)-pirrolidin-3-carboxilato de metilo CAS [81049-27-6] (0.26 g, 1.45 mmol), Cs2CO3 (0.59 g, 1.810 mmol), Pd2dba3 (0.03 g, 0.03 mmol) y Xantphos (0.04 g, 0.06 mmol). Se tapó el tubo con un septo y se purgó con argón. Se añadió 1,4-dioxano (5 mL) mediante una jeringa a través del septo. Se selló el matraz de reacción y se colocó en un baño de aceite previamente calentado a 100 °C y se agitó durante 24 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadieron 10 mL de EtOAc. Se lavó la fase orgánica sucesivamente con 5 mL de agua y 5 mL de salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío para dar un aceite amarillo. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/EtOAc, gradiente: de 100/00 a 90/10) para dar 0.15 g (22%) de intermedio (G289) como un sólido amarillo.

intermedio (G289)

b) Compuesto (W37): Se añadió LiOH.H²O (31 mg; 0.73 mmol) a una disolución de intermedio (G289) (140 mg; 0.24 mmol) en H²O (0.7 mL) y THF (2.2 mL) y se agitó la mezcla de reacción a ta durante 16 h. Se añadió una disolución acuosa de KHSO⁴al 10% y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo. Se purificó este aceite mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 gm, 12 g Grace Resolv®, carga en seco (sobre SiOH), gradiente de fase móvil: heptano/(EtOAc/AcOH al 2.5%) desde 80/20 hasta 20/80) para dar 95 mg de un aceite pegajoso amarillo. Se llevó a acetonitrilo y se sonicó (se produjo precipitación). Se concentró la mezcla para dar 88 mg (66%) de compuesto (W37) como un sólido amarillo.

Compuesto (W38): Se añadió LOHH²O (38 mg; 0.897 mmol) a una disolución de intermedio (G288) (166 mg; 0.292 mmol) en agua (1.5 mL) y THF (3.7 mL). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 18 h. Se añadieron salmuera, una disolución acuosa de KHSO⁴(al 10%) y EtOAc a la mezcla de reacción, se extrajo la fase acuosa con EtOAc (dos veces). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua/salmuera 1/1, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a vacío para dar una goma amarillenta que se llevó a MeCN y se evaporó a presión reducida para dar 145 mg de un sólido amarillo. Se trituró el compuesto en MeCN, se separó mediante filtración y se secó sobre frita para dar 115 mg (73%) de compuesto (W38) como un sólido amarillo.

Compuesto (W38)

ompues o

a) Intermedio (G278): Se agitó una mezcla de intermedio (U5) (0.22 g, 0.70 mmol), intermedio (G267) (0.51 g, 0.8 mmol con una pureza del 72% en peso), K³PO⁴(0.45 g, 2.11 mmol) y PdCh(dtbpf) (0.05 g, 0.07 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) y H²O (1 mL) a 90 °C durante 1.5 h. Se vertió la mezcla de reacción sobre 30 mL de DCM, se lavó sucesivamente con 15 mL de agua y 15 mL de salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/EtOAc de 100/0 a 90/10) para dar 0.398 g (99%) de intermedio (G278) como un sólido marrón.

intermedio (G278)

b) Compuesto (W41): Se añadió LOH.H²O (138 mg; 3.29 mmol) a una disolución de intermedio (G278) (35 mg; 0.61 mmol) en H²O (1.5 mL) y THF (5 mL). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 24 h. Después se añadió HCl 3 M (1.1 mL; 3.3 mmol) y se evaporó la mezcla de reacción y se purificó mediante LC preparativa (C18 esférica 25 gm, 120 g YMC-ODS-25®, carga en seco (Celite), gradiente de fase móvil: NH4+HCO3- ac. al 0.2% / MeOH desde 80:20 hasta 30:70 en 15 CV). Se recogieron las fracciones puras y se concentraron y se extrajeron con AcOEt y KHSO⁴ac. al 10%. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó para dar 215 mg (65%) de compuesto (W41) como un sólido amarillo.

Compuesto (W43)

a) Intermedio (G264): Se agitó una mezcla de intermedio (E1) (1.04 g; 2.58 mmol), intermedio (F22) (538 mg; 2.84 mmol), COMU® (1.66 g; 3.87 mmol; 1.5 eq) y DIEA (1.3 mL; 7.54 mmol) en DMF (15 mL) a ta durante 18 h. Se diluyó la mezcla de reacción en acetato de etilo, se lavó con una disolución ac. sat. de NaHCO3 (dos veces), salmuera (3 veces), se secó sobre MgSO4 y se evaporó a vacío. Se purificó el compuesto bruto mediante LC preparativa (SiOH irregular 15-40 gm, 40 g Grace Resolv®, carga con líquido (DCM), gradiente de fase móvil: desde el 90% de heptano, el 10% de EtOAc hasta el 70% de heptano, el 30% de EtOAc) para dar 1.04 g (81%) de intermedio (G264) como un sólido rosa.

intermedio (G264)

b) Intermedio (G290): Se cargó un tubo sellado con intermedio (G264) (478 mg; 0.96 mmol), clorhidrato de (S)-pirrolidin-3-carboxilato de metilo (169 mg; 1.18 mmol), Cs2CO3 (624 mg; 1.91 mmol) y XantPhos (55 mg; 0.1 mmol) y se purgó con N². Se añadió 1,4-dioxano (13 mL) y se purgó la mezcla de nuevo con N², después se añadió Pd(OAc)²(21 mg; 0.1 mmol). Se purgó la mezcla de reacción con N²y se calentó a 100 °C durante 17 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc y agua. Se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (dos veces). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el compuesto bruto mediante LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g Grace®, inyección de líquido (dCm), gradiente de fase móvil: desde el 90% de heptano, el 10% de EtOAc hasta el 70% de heptano, el 30% de EtOAc) para dar 273 mg (51%) de intermedio (G290) como una espuma amarilla.

intermedio (G29

0)

C) Compuesto (W43): Se añadió LiOHH²O (61 mg; 1.46 mmol) a una disolución de intermedio (G290) (273 mg; 0.49 mmol) en H²O (2.1 mL) y THF (5.5 mL). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 18 h. Se añadieron salmuera, una disolución acuosa de KHSO⁴(al 10%) y EtOAc a la mezcla de reacción, se extrajo la fase acuosa con EtOAc (dos veces). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua/salmuera 1/1, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a vacío para dar una goma amarillenta que se llevó a MeCN y se evaporó para dar 237 mg (91%) de compuesto (W43) como un sólido amarillo.

Esquema de reacción para los compuestos (W49) y (W50):

Compuestos (W49) y (W50): Se purificó el intermedio (G309) mediante SFC quiral (fase estacionaria: Chiralpak® AD-H 5 pM 250*30 mm, fase móvil: el 55% de CO², el 45% de mezcla de EtOH/iPrOH 50/50 v/v(+iPrNH²al 0.3%)) para dar 256 mg del 1er diastereómero como sal de iPrNH²y 245 mg del 2° diastereómero como sal de iPrNH². Se ^{llevó el 1}er ^{d ia s te re ó m e ro a E tO A c y u na d iso lu c ió n a c u o sa de K H S O 4 (al 10% ). Se se p a ra ro n las fa se s y se e x tra jo la fa se a cu o sa con E tO A c (una vez ). Se seca ro n las fa se s o rg á n ica s co m b in a d a s sob re M gS O}4^{, se filtra ro n y se e lim in ó el d iso lve n te a va c ío . S e c r is ta lizó e l p ro d u c to (3 v e ce s ) en M eO H pa ra d a r 3 lo tes de l 1}er ^{d ia s te re ó m e ro . Se}su sp e nd ie ro n e s to s lo tes en agua, se se p a ra ro n m ed ia n te filtra c ió n y se seca ro n so b re fr ita de v id r io pa ra d a r 160 mg de co m p u e s to (W 49).

S e llevó el 2° d ia s te re ó m e ro a E tO A c y un a d iso lu c ió n a cu o sa de K H S O ⁴(al 10% ). S e se p a ra ro n las fa se s y se ^{e x tra jo la fa se a cu o sa con E tO A c (una vez ). Se seca ro n las fa se s o rg á n ica s co m b in a d a s so b re M gS O}4^{, se filtra ro n y}se e lim in ó e l d iso lve n te a vac ío . S e c r is ta lizó e l p ro d u c to (3 v e ce s ) en M eO H p a ra d a r 3 lo tes de l 2° d ia s te re ó m ero . S e su sp e n d ie ro n e s to s lo tes en agua, se se p a ra ro n m ed ia n te filtra c ió n y se seca ro n so b re fr ita de v id rio p a ra d a r 202 mg de co m p u e s to (W 50).

Compuesto (W51)

a) Intermedio (G66): ^{Se a ñ a d ie ro n D IE A (2.28 m L, 13.035 m m ol), d e sp u é s H A TU (2.15g , 5.65 m m o l) a una m ezc la}de c lo rh id ra to de (R )-2 -m e tila ze p a n o (0.78 g, 5.21 m m o l) e in te rm e d io (E 46) (1.8 g, 4.35 m m o l) en D M F (50 m L), d e sp u é s se ag itó la m ezc la a T A d u ra n te 3 h. Se ve rtió la m ezc la so b re a gua g o ta a g o ta con a g itac ión (20 m in), se se p a ró el p re c ip ita d o m ed ia n te filtra c ió n y se lavó con agua. S e d iso lv ió el só lido en DCM , se lavó con HC l 1 N y ^{agua, se secó (M g S O}4^{) y se e va p o ró h as ta se q u ed a d pa ra p ro p o rc io n a r 1.75g (85% ) de in te rm e d io (G 66).}

b) Intermedio (G317): ^{S e ca rg ó un tu b o con ta p ón de rosca con in te rm e d io (G 66) (0.76 g, 1.61 m m o l), c lo rh id ra to}de (S )-p irro lid in -3 -ca rb o x ila to de m etilo (0.39 g, 1.94 m m o l) y ca rb o n a to de ce s io (1.57 g, 4.84 m m o l) y se p u rgó con N². S e añ a d ió 1 ,4 -d io xa n o (8 m L) y se d e sg a s ificó la m ezc la con N ², d e sp u é s se a ñad ie ron ace ta to de pa la d io (0.036 g, 0.16 m m o l) y X a n tP h o s (0.093 g, 0.16 m m ol). S e p u rgó la m ezc la de reacc ión con N ²y se c a le n tó a 100 °C d u ra n te 4 h. Se añad ió una ca n tid ad a d ic io n a l de ace ta to de pa la d io (0.036 g, 0.161 m m o l) y X a n tP h o s (0.093 g, 0.16 m m o l) y se ag itó la m ezc la d u ra n te 4 h. Se ve rtió la m ezc la de reacc ión so b re a g u a y se e x tra jo con E tO A c. Se ^{filtró la m ezc la a tra vé s de un lecho de C e lite}®^{, se a c la ró e l C e lite}® ^{con E tO A c y se se p a ró la fa se o rg á n ica . Se}e x tra jo la fa se a cu o sa con E tO A c. Se lava ron las fa se s o rg á n ica s c o m b in a d a s con sa lm ue ra , se seca ron con ^{M gS O}4^{, se filtra ro n y se e lim in ó e l d iso lve n te a p res ión red u c id a pa ra d a r un res iduo (1.1 g). S e llevó a cabo la}pu rifica c ió n de l res iduo m ed ia n te c ro m a to g ra fía u ltra rrá p id a so b re ge l de s ílice (ca rtu ch o de 40 g, 15-40 pm , h e p ta n o /E tO A c d e sd e 70 /30 has ta 50 /50 ). Se recog ie ron las fra c c io n e s p u ras y se e va p o ra ro n has ta se q u ed a d pa ra d a r 0.44g (52% ) de in te rm e d io (G 317).

Compuesto (W51) ^{S e añ a d ió L iO H m o n o h id ra ta d o (0.107 g, 2.54 m m o l) a u na d iso lu c ió n de in te rm e d io (G 313)}(0.44 g, 0.847 m m o l) en a g u a (0.87 m L) y T H F (4.4 m L). S e ag itó la m ezc la de reacc ión a ta d u ra n te 2 h. S e ve rtió la m ezc la so b re K H S O ⁴(al 10% ac.) y se e x tra jo con DCM . S e se p a ró la fa se o rg á n ica (frita h id ró foba ) y se eva p oró has ta se q u ed a d . Se c r is ta lizó el res iduo en iP rO H , se se p a ró el p re c ip ita d o m ed ia n te filtra c ió n y se secó (60 °C, va c ío ) pa ra d a r 0.25 g (60% ) de c o m p u e s to (W 51 ).

Compuesto (W51)

Compuestos (Y) (X):

Compuesto (X1): A una mezcla de intermedio (G79) (449 mg; 0.971 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (236 mg; 3.40 mmol) en MeOH (8 mL) se le añadió KOH (327 mg; 5.83 mmol) y se agitó la mezcla a TA durante 16 horas. Se añadió agua y se extrajo la mezcla con DCM (una vez) (se desechó la fase orgánica de DCM). Se acidificó la fase acuosa con una disolución acuosa de HCl (disolución 1 N en H²O) y se extrajo con EtOAc (dos veces). Se lavaron las fases orgánicas combinadas (EtOAc) con salmuera, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se eliminó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/EtOAc desde 80/20 hasta 0/100). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para dar un sólido amarillo. Se trituró este sólido en CH³CN, se filtró y se secó a alto vacío a 50 °C durante 16 horas para dar 98 mg (22%) de compuesto (X1) como un sólido amarillo.

D. Identificación de compuestos

RMN

Para varios compuestos, se registraron espectros de RMN usando un espectrómetro Bruker Avance 500 equipado con un cabezal de sonda de triple resonancia inverso (1H, 13C, 15N TXI) con gradientes de z y que funcionaba a 500 MHz para el protón y a 125 MHz para el carbono; un espectrómetro Bruker DPX 400 equipado con un cabezal de sonda de triple resonancia inverso, de 5 mm (1H, 13C, 19F BBI) que funcionaba a 400 MHz para el protón y a 100 MHz para el carbono; o un espectrómetro Bruker DPX 300 equipado con un cabezal de sonda doble de 5 mm (1H, 13C, QNP) con gradientes de z y que funcionaba a 300 MHz para el protón y a 75 MHz para el carbono.

Los disolventes deuteriados fueron cloroformo-d (cloroformo deuteriado, CDCb) o DMSO-afe (DMSO deuteriado, dimetil-d6-sulfóxido). Se notifican los desplazamientos químicos (8 ) en partes por millón (ppm) con respecto a tetrametilsilano (TMS), que se usó como patrón interno.

Compuesto (B1)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (400 MHz, cloroformo -d) 5 ppm 8.07 (s, 1H) 7.39 - 7.65 (m, 2 H) 6.98 - 7.11 (m, 1H) 6.72 (s, 1) 6.18 - 6.46 (m, 1H) 4.28 (d a, J=12.6 Hz, 1H) 4.06 - 4.11 (m, 1H) 3.73 - 3.98 (m, 3 H) 3.53 - 3.65 (m, 1H) 2.86 - 3.32 (m, 4 H) 1.57 - 2.23 (m, 10 H) 1.17 - 1.51 (m, 9 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 8.07 (s, 1 H) 7.39 - 7.65 (m, 2 H) 6.98 - 7.11 (m, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.18 -6.46 (m, 1 H) 4.68 (s a, 1 H) 4.06 - 4.11 (m, 1 H) 3.73 - 3.98 (m, 3 H) 3.53 - 3.65 (m, 1 H) 2.86 - 3.32 (m, 4 H) 1.57 -2.23 (m, 10 H) 1.17 - 1.51 (m, 9 H)

Compuesto (B3)

Rotámero mayoritario (80%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8.98 (s, 1 H) 8.02 (t a, J=8.7 Hz, 1 H) 7.64 (d a, J=14.8 Hz, 1 H) 6.86 - 7.27 (m, 3 H) 6.34 (s a, 1 H) 3.55 - 4.02 (m, 6 H) 2.95 - 3.27 (m, 3 H) 1.75 - 2.05 (m, 4 H) 1.35 - 1.70 (m, 12 H) 0.97 - 1.29 (m, 5 H)

Rotámero minoritario (20%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8.98 (s, 1 H) 8.02 (t a, J=8.7 Hz, 1 H) 7.64 (d a, J=14.8 Hz, 1 H) 6.86 - 7.27 (m, 3 H) 6.34 (s a, 1 H) 4.43 - 4.56 (m, 1 H) 3.55 - 4.02 (m, 5 H) 2.95 - 3.27 (m, 3 H) 1.75 - 2.05 (m, 4 H) 1.35 - 1.70 (m, 12 H) 0.97 - 1.29 (m, 5 H)

Compuesto (C4)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 10.15 (s a, 1 H) 8.06 (t a, J=8.3 Hz, 1 H) 7.56 (d a, J=13.6 Hz, 1 H) 7.39 (d a, J=8.8 Hz, 1 H) 7.01 - 7.08 (m, 2 H) 4.78 - 4.93 (m, 1 H) 4.15 (s a, 2 H) 3.99 (d a, J=12.5 Hz, 1 H) 3.36 - 3.78 (m, 3 H) 3.01 - 3.29 (m, 2 H) 2.92 (t a, J=12.5 Hz, 1 H) 1.86 - 2.11 (m, 1 H) 1.51 - 1.82 (m, 4 H) 1.08 - 1.43 (m, 9 H) Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 10.15 (s a, 1 H) 8.06 (t a, J=8.3 Hz, 1 H) 7.56 (d a, J=13.6 Hz, 1 H) 7.39 (d a, J=8.8 Hz, 1 H) 7.01 - 7.08 (m, 2 H) 4.78 - 4.93 (m, 1 H) 4.35 - 4.52 (m, 1 H) 4.15 (s a, 2 H) 3.36 - 3.78 (m, 3 H) 3.01 -3.29 (m, 3 H) 1.86 - 2.11 (m, 1 H) 1.51 - 1.82 (m, 4 H) 1.08 - 1.43 (m, 9 H)

Compuesto (D3)

Rotámero mayoritario (70%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 10.25 (s, 1 H) 8.11 (t a, J=8.7 Hz, 1 H) 6.86 - 7.24 (m, 4 H) 3.37 - 3.84 (m, 3 H) 3.24 (c, J=7.7 Hz, 2 H) 3.13 (s, 3 H) 0.99 - 2.06 (m, 16 H)

Rotámero minoritario (30%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 10.25 (s, 1 H) 8.11 (t a, J=8.7 Hz, 1 H) 6.86 - 7.24 (m, 4 H) 4.44 - 4.58 (m, 1 H) 3.37 - 3.84 (m, 2 H) 3.24 (c, J=7.7 Hz, 2 H) 3.13 (s, 3 H) 0.99 - 2.06 (m, 16 H)

Compuesto (E2)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 10.64 (s, 1 H), 8.52 (d, J=4.8 Hz, 2 H) 8.12 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.75 - 7.85 (m, 1 H) 7.40 - 7.50 (m, 1 H) 7.35 (d, J=4.6 Hz, 2H), 6.98 - 7.15 (m, 2 H) 4.00 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 3.77 (s, 2 H) 3.46- 3.73 (m, 1 H) 3.30 - 3.50 (m, 2 H) 2.91 (t a, J=12.7 Hz, 1 H) 0.97 - 2.12 (m, 14 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 10.64 (s, 1 H), 8.52 (d, J=4.8 Hz, 2 H) 8.12 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.75 - 7.85 (m, 1 H) 7.40 - 7.50 (m, 1 H) 7.35 (d, J=4.6 Hz, 2H), 6.98 - 7.15 (m, 2 H) 4.5 - 4.60 (m, 1 H) 3.77 (s, 2 H) 3.52 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 3.20 - 3.50 (m, 3 H) 0.97 - 2.12 (m, 14 H)

Compuesto (E3)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 10.70 (s, 1 H), 8.14 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.70 - 7.80 (m, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.40 -7.50 (m, 1 H) 7.19 (s, 1 H), 6.99 - 7.12 (m, 2 H) 6.92 (s, 1 H), 4.96 (s, 2 H) 3.95 (d a, J=13.1 Hz, 1 H) 3.60 - 3.75 (m, 1 H) 2.85 - 3.27 (m, 3 H) 1.03 - 2.12 (m, 14 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 10.70 (s, 1 H), 8.14 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.70 - 7.80 (m, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.40 -7.50 (m, 1 H) 7.19 (s, 1 H), 6.99 - 7.12 (m, 2 H) 6.92 (s, 1 H), 4.96 (s, 2 H) 4.35 - 4.70 (m, 1 H) 3.52 (d a, J=13.1 Hz, 1 H) 2.85 - 3.27 (m, 3 H) 1.03 - 2.12 (m, 14 H)

Compuesto (E5)

Rotámero mayoritario (65%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 10.36 (s a, 1 H) 8.10 (s a, 1 H) 7.67 - 7.95 (m, 1 H) 7.44 (s a, 1 H) 6.70 - 7.17 (m, 2 H) 5.83 - 6.25 (m, 1 H) 5.06 - 5.34 (m, 1 H) 3.99 (d a, J=9.4 Hz, 1 H) 3.45 - 3.81 (m, 1 H) 3.09 - 3.25 (m, 6 H) 1.53 - 2.19 (m, 6 H) 1.41 (s a, 3 H) 1.22 - 1.34 (m, 2 H) 1.13 (s a, 3 H)

Rotámero minoritario (35%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 10.36 (s a, 1 H) 8.10 (s a, 1 H) 7.67 - 7.95 (m, 1 H) 7.44 (s a, 1 H) 6.70 - 7.17 (m, 2 H) 5.83 - 6.25 (m, 1 H) 5.06 - 5.34 (m, 1 H) 4.33 - 4.54 (m, 1 H) 3.45 - 3.81 (m, 1 H) 3.09 - 3.25 (m, 6 H) 1.53 -2.19 (m, 6 H) 1.41 (s a, 3 H) 1.22 - 1.34 (m, 2 H) 1.13 (s a, 3 H)

Compuesto (E7)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 10.34 (s, 1 H) 8.10 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 7.81 (d a, J=13.4 Hz, 1 H) 7.43 (d a, J=8.6 Hz, 1 H) 7.03 - 7.10 (m, 2 H) 3.99 (d a, J=12.7 Hz, 1 H) 3.49 - 3.76 (m, 3 H) 2.73 - 3.26 (m, 6 H) 2.59 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 1.88 - 2.13 (m, 1 H) 1.53 - 1.85 (m, 4 H) 1.41 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.22 - 1.36 (m, 3 H) 1.10 - 1.20 (m, 3 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 10.34 (s, 1 H) 8.10 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 7.81 (d a, J=13.4 Hz, 1 H) 7.43 (d a, J=8.6 Hz, 1 H) 7.03 - 7.10 (m, 2 H) 4.39 - 4.49 (m, 1 H) 3.49 - 3.76 (m, 3 H) 2.73 - 3.26 (m, 6 H) 2.59 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 1.88 - 2.13 (m, 1 H) 1.53 - 1.85 (m, 4 H) 1.41 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.22 - 1.36 (m, 3 H) 1.10 - 1.20 (m, 3 H)

Compuesto (E10)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 10.58 (s, 1 H) 8.10 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 7.72 - 7.82 (m, 1 H) 7.35 - 7.50 (m, 1 H) 6.97 - 7.11 (m, 2 H) 4.00 (d a, J=12.9 Hz, 1 H) 3.70 - 3.78 (m, 1 H) 3.20 - 3.27 (m, 2 H) 2.90 (t, J=12.2 Hz, 1 H) 1.06 -2.16 (m, 15 H) 0.76 - 0.91 (m, 4 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 10.58 (s, 1 H) 8.10 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 7.72 - 7.82 (m, 1 H) 7.35 - 7.50 (m, 1 H) 6.97 - 7.11 (m, 2 H) 4.38 - 4.49 (m, 1 H) 3.55 (d a, J=12.9 Hz, 1 H) 3.07 - 3.20 (m, 3 H) 1.06 - 2.16 (m, 15 H) 0.76 -0.91 (m, 4 H)

Compuesto (E25)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 10.34 (s a, 1 H) 8.09 (t a, J=7.9 Hz, 1 H) 7.79 (d a, J=13.6 Hz, 1 H) 7.29 - 7.44 (m, 2 H) 7.01 - 7.10 (m, 2 H) 6.77 (s a, 1 H) 3.94 - 4.04 (m, 1 H) 3.62 - 3.77 (m, 1 H) 3.44 - 3.57 (m, 1 H) 3.05 - 3.27 (m, 3 H) 2.85 - 3.00 (m, 1 H) 2.53 - 2.61 (m, 1 H) 1.49 - 2.12 (m, 5 H) 1.03 - 1.45 (m, 10 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 10.34 (s a, 1 H) 8.09 (t a, J=7.9 Hz, 1 H) 7.79 (d a, J=13.6 Hz, 1 H) 7.29 - 7.44 (m, 2 H) 7.01 - 7.10 (m, 2 H) 6.77 (s a, 1 H) 4.38 - 4.49 (m, 1 H) 3.62 - 3.77 (m, 1 H) 3.44 - 3.57 (m, 1 H) 3.05 - 3.27 (m, 3 H) 2.85 - 3.00 (m, 1 H) 2.53 - 2.61 (m, 1 H) 1.49 - 2.12 (m, 5 H) 1.03 - 1.45 (m, 10 H)

Compuesto (E27)

R otám ero m ayo rita rio (60% )

1^{H R M N (500 M H z, D M S O -d}s⁾5 ^{ppm 10.34 (s, 1 H), 8.05 (t, J= 7.8 Hz, 1 H) 7.75 - 7.90 (m, 2 H) 7.41 (d, J= 7.9 Hz,}1H), 6.95 - 7.12 (m, 2 H), 3.90 - 4.05 (m, 1H), 3.62 - 3.75 (m, 1 H) 3.25 - 3.30 (m , 2 H) 2.91 (d a, J= 12.9 Hz, 1 H) 2.35 - 2.70 (m, 6 H) 1.06 - 2.15 (m, 15 H)

R o tám ero m in o rita rio (40% )

1^{H R M N (500 M H z, D M S O -d}s⁾5 ^{ppm 10.34 (s, 1 H), 8.05 (t, J= 7.8 Hz, 1 H) 7.75 - 7.90 (m, 2 H) 7.41 (d, J= 7.9 Hz,}1H), 6.95 - 7.12 (m, 2 H) 4.38 - 4.53 (m, 1 H) 3.52 - 3.61 (m, 1 H) 3.25 - 3.30 (m, 2 H) 3.05 - 3.20 (m, 1 H) 2.35 - 2.70 (m, 6 H) 1.06 - 2.15 (m, 15 H)

Compuesto (E28)

R otám ero m ayo rita rio (60% )

1^{H RM N (400 M Hz, D M S O -d}s⁾5 ^{ppm 10.34 (s a, 1 H) 8.09 (t, J= 8.7 Hz, 1 H) 7.79 (d a, J= 13.2 Hz, 1 H) 7.43 (d a,}J= 7.2 Hz, 1 H) 7.01 - 7.09 (m, 2 H) 3.93 - 4.06 (m, 1 H) 3.61 - 3.77 (m , 1 H) 3.24 (c, J= 7.0 Hz, 2 H) 2.88 - 3.18 (m, 4 H) 2.82 (s, 3 H) 2.56 - 2.66 (m, 4 H) 1.86 - 2.13 (m, 1 H) 1.51 - 1.85 (m, 4 H) 1.41 (t a, J= 7.3 Hz, 3 H) 1.21 - 1.36 (m, 3H ) 1.07 - 1.19 (m, 3 H)

R o tám ero m in o rita rio (40% )

1^{H RM N (400 M Hz, D M S O -d}s⁾5 ^{ppm 10.34 (s a, 1 H) 8.09 (t, J= 8.7 Hz, 1 H) 7.79 (d a, J= 13.2 Hz, 1 H) 7.43 (d a,}J= 7.2 Hz, 1 H) 7.05 (t a, J= 7.2 Hz, 2 H) 4.38 - 4.50 (m, 1 H) 3.54 (d a, J= 14.9 Hz, 1 H) 3.24 (c, J= 7.0 Hz, 2 H) 2.88 -3.18 (m , 4 H) 2.82 (s, 3 H) 2.56 - 2.66 (m, 4 H) 1.86 - 2.13 (m, 1 H) 1.51 - 1.85 (m, 4 H) 1.41 (t a, J= 7.3 Hz, 3 H) 1.21 - 1.36 (m, 3 H) 1.07 - 1.19 (m, 3 H)

Compuesto (F15)

R otám ero m ayo rita rio (60% )

1^{H RM N (500 M Hz, D M S O -d}s⁾5 ^{ppm 13.5 (s a, 1 H) 9.18 - 9.20 (m, 1 H) 8.38 (dd, J=8.2 , 2.2 Hz, 1 H) 8.34 (t, J=7.9}Hz, 1 H) 8.17 - 8.28 (m, 3 H) 7.21 (d, J= 3.8 Hz, 1 H) 7.13 (s a, 1 H) 4.00 (d a, J= 13.2 Hz, 1 H) 3.68 - 3.75 (m , 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 2.94 (t, J= 12.5 Hz, 1 H) 1.91 - 1.98 (m, 1 H) 1.55 - 1.86 (m, 5 H) 1.44 (t, J= 7.4 Hz, 3 H) 1.23 -1.39 (m, 2 H) 1.16 (d, J= 6.6 Hz, 3 H)

R o tám ero m in o rita rio (40% )

1^{H RM N (500 M Hz, D M S O -d}s⁾5 ^{ppm 13.5 (s a, 1 H) 9.18 - 9.20 (m, 1 H) 8.38 (dd, J=8.2 , 2.2 Hz, 1 H) 8.34 (t, J=7.9}Hz, 1 H) 8.17 - 8.28 (m, 3 H) 7.23 (d, J= 3.8 Hz, 1 H) 7.14 (s a, 1 H) 4.41 - 4.49 (m, 1 H) 3.55 (d a, J= 13.2 Hz, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 3.11 - 3.18 (m , 1 H) 2.03 - 2.10 (m , 1 H) 1.55 - 1.86 (m , 5 H) 1.44 (t, J= 7.4 Hz, 3 H) 1.23 - 1.39 (m, 2 H) 1.14 (d, J= 6.6 Hz, 3 H)

Compuesto (F16)

R otám ero m ayo rita rio (60% )

1^{H RM N (400 M Hz, c lo ro fo rm o -d )}5 ^{ppm 8.05 - 8.16 (m, 1 H) 7.78 (s a, 1 H) 7.37 - 7.53 (m, 2 H) 7.32 (d a, J= 5.6 Hz,}1 H) 7.15 (t, J= 4.3 Hz, 1 H) 6.58 - 6.96 (m, 2 H) 4.26 (d a, J= 13.2 Hz, 1 H) 3.92 - 4.02 (m, 1 H) 2.87 - 3.26 (m, 3 H) 1.93 - 2.21 (m, 1 H) 1.64 - 1.75 (m, 1H) 1.21 - 1.49 (m, 12 H)

R o tám ero m in o rita rio (40% )

1^{H RM N (400 M Hz, c lo ro fo rm o -d )}5 ^{ppm 8.05 - 8.16 (m, 1 H) 7.78 (s a, 1 H) 7.37 - 7.53 (m, 2 H) 7.32 (d a, J= 5.6 Hz,}1 H) 7.15 (t, J= 4.3 Hz, 1 H) 6.58 - 6.96 (m, 2 H) 4.61 - 4.74 (m, 1 H) 3.85 (d a, J= 15.3 Hz, 1 H) 2.87 - 3.26 (m, 3 H) 1.93 - 2.21 (m, 1 H) 1.64 - 1.75 (m, 1H) 1.21 - 1.49 (m, 12 H)

Compuesto (F19):

R otám ero m ayo rita rio (65% )

^{X H RM N (500 M Hz, D M S O -ds)}5 ^{ppm 13.69 (s a, 1 H) 9.01 (s, 1 H) 8.38 (dd, J = 11.7, 1.3 Hz, 1 H) 8.32 (t, J= 8.0 Hz, 1}H) 8.03 (dd, J = 12.3, 1.3 Hz, 1 H) 7.93 (dd, J=8.2 , 1.6 Hz, 1 H) 7.20 - 7.24 (m, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 4.00 (d a, J= 12.6 Hz, 1 H) 3.65 - 3.77 (m, 1 H) 3.28 (c, J= 7.4 Hz, 2 H) 2.94 (t a, J = 12.6 Hz, 1 H) 1.89 - 1.99 (m , 1 H) 1.55 - 1.86 (m, 4 H) 1.44 (t, J= 7.6 Hz, 3 H) 1.20 - 1.40 (m, 3 H) 1.10 - 1.19 (m, 3 H)

Rotámero minoritario (35%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 13.69 (s a, 1 H) 9.01 (s, 1 H) 8.38 (dd, J=11.7, 1.3 Hz, 1 H) 8.32 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=12.3, 1.3 Hz, 1 H) 7.93 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.20- 7.24 (m, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 4.39 - 4.49 (m, 1 H) 3.55 (d a, J=15.4 Hz, 1 H) 3.28 (c, J=7.4 Hz, 2 H) 3.10 - 3.18 (m, 1 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H) 1.55 - 1.86 (m, 4 H) 1.44 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.20 - 1.40 (m, 3 H) 1.10 - 1.19 (m, 3 H)

Compuesto (F20):

Rotámero mayoritario (65%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 13.50 (s a, 1 H) 8.23 - 8.38 (m, 1 H) 8.12 - 8.17 (m, 1 H) 7.94 - 8.07 (m, 3 H) 7.21- 7.25 (m, 1 H) 7.10 - 7.17 (m, 1 H) 3.97 - 4.04 (m, 1 H) 3.67 - 3.76 (m, 1 H) 3.28 (c, J=7.6 Hz, 2 H) 2.94 (t a, J=12.5 Hz, 1 H) 1.92 - 1.97 (m, 1 H) 1.54 - 1.87 (m, 4 H) 1.44 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 3 H) 1.12 - 118 (m, 3 H)

Rotámero minoritario (35%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 13.50 (s a, 1 H) 8.23 - 8.38 (m, 1 H) 8.12 - 8.17 (m, 1 H ) 7.94 - 8.07 (m, 3 H) 7.21- 7.25 (m, 1 H) 7.10 - 7.17 (m, 1 H) 4.40 - 4.50 (m, 1 H) 3.55 (d a, J=15.4 Hz, 1 H) 3.28 (c, J=7.6 Hz, 2 H) 3.10 -3.18 (m, 1 H) 2.03 - 2.10 (m, 1 H) 1.54 - 1.87 (m, 4 H) 1.44 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 3 H) 1.12 - 118 (m, 3 H) Compuesto (F21):

Rotámero mayoritario (65%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 13.52 (s a, 1 H) 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.34 - 8.41 (m, 2 H) 8.27 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.17 - 8.25 (m, 2 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H) 6.85 - 6.89 (m, 1 H) 3.98 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 3.58 - 3.69 (m, 1 H) 2.85 - 3.05 (m, 2 H) 1.87 - 1.99 (m, 1 H) 1.19 - 1.87 (m, 11 H) 1.07 - 1.19 (m, 3 H)

Rotámero minoritario (35%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 13.52 (s a, 1 H) 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.34 - 8.41 (m, 2 H) 8.27 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.17 - 8.25 (m, 2 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H) 6.85 - 6.89 (m, 1 H) 4.39 - 4.49 (m, 1 H) 3.48 (d a, J=15.1 Hz, 1 H) 3.04 - 3.17 (m, 1 H) 2.95 - 3.05 (m, 1 H) 2.01 - 2.10 (m, 1 H) 1.19 - 1.87 (m, 11 H) 1.07 - 1.19 (m, 3 H)

Compuesto (F22):

Rotámero mayoritario (65%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 13.31 (s a, 1 H) 9.17 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.41 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H) 8.35 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=12.5, 1.4 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.06 - 7.29 (m, 5 H) 5.63 (c, J=6.5 Hz, 1 H) 3.92 (dd a, J=13.7, 3.9 Hz, 1 H) 3.48 - 3.56 (m, 1 H) 2.89 - 3.31 (m, 3 H) 2.75 (d a, J=16.4 Hz, 1 H) 1.55 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 1.40 - 1.48 (m, 3 H)

Rotámero minoritario (35%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 13.31 (s a, 1 H) 9.17 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.41 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H) 8.35 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=12.5, 1.4 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1 H) 7.06 - 7.29 (m, 6 H) 5.06 (c, J=6.8 Hz, 1 H) 4.59 (dd a, J=12.8, 3.3 Hz, 1 H) 2.84 - 3.31 (m, 5 H) 1.59 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.40 - 1.48 (m, 3 H)

Compuesto (F23):

Rotámero mayoritario (65%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 13.48 (s a, 1 H) 9.19 (s, 1 H) 7.96 - 8.54 (m, 5 H) 6.99 - 7.45 (m, 6 H) 5.62 (c, J=6.6 Hz, 1 H) 3.92 (d a, J=9.6 Hz, 1 H) 3.52 (t a, J=10.9 Hz, 1 H) 2.89 - 3.32 (m, 3 H) 2.75 (d a, J=16.2 Hz, 1 H) 1.55 (d a, J=6.6 Hz, 3 H) 1.36 - 1.50 (m, 3 H)

Rotámero minoritario (35%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 13.48 (s a, 1 H) 9.19 (s, 1 H) 7.96 - 8.54 (m, 5 H) 6.99 - 7.45 (m, 6 H) 4.97 -5.19 (m, 1 H) 4.58 (d a, J=10.1 Hz, 1 H) 2.82 - 3.32 (m, 5 H) 1.59 (d a, J=6.6 Hz, 3 H) 1.36 - 1.50 (m, 3 H) Compuesto (F24):

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 13.32 (s a, 1 H) 9.16 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.41 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1 H) 8.33 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=12.6, 1.6 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.19 - 7.24 (m, 1 H) 7.11 - 7.15 (m, 1 H) 4.00 (d a, J=13.6 Hz, 1 H) 3.65 - 3.76 (m, 1 H) 3.25 - 3.31 (m, 2 H) 2.94 (t, J=12.6 Hz, 1 H) 1.89 - 2.00 (m, 1 H) 1.54 - 1.86 (m, 4 H) 1.44 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.20 - 1.39 (m, 3 H) 1.12 - 1.18 (m, 3 H) Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 13.32 (s a, 1 H) 9.16 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.41 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1 H) 8.33 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=12.6, 1.6 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.19 - 7.24 (m, 1 H) 7.11 - 7.15 (m, 1 H) 4.40 - 4.50 (m, 1 H) 3.55 (d a, J=15.1 Hz, 1 H) 3.25 - 3.31 (m, 2 H) 3.10 - 3.18 (m, 1 H) 2.02 -2.12 (m, 1 H) 1.54 - 1.86 (m, 4 H) 1.44 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.20 - 1.39 (m, 3 H) 1.12 - 1.18 (m, 3 H) Compuesto (F25):

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 13.37 (s a, 1 H) 8.82 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 8.34 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 8.08 (dd, J=5.0, 1.9 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=12.3, 1.6 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.11 - 7.16 (m, 1 H) 4.00 (d a, J=13.6 Hz, 1 H) 3.66 - 3.76 (m, 1 H) 3.26 - 3.31 (m, 2 H) 2.94 (t, J=12.5 Hz, 1 H) 1.91 -2.01 (m, 1 H) 1.54 - 1.85 (m, 4H) 1.44 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.21 - 1.39 (m, 3 H) 1.12 - 1.18 (m, 3 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 13.37 (s a, 1 H) 8.82 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 8.34 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 8.08 (dd, J=5.0, 1.9 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=12.3, 1.6 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.11 - 7.16 (m, 1 H) 4.38 - 4.50 (m, 1 H) 3.55 (d a, J=15.1 Hz, 1 H) 3.26 - 3.31 (m, 2 H) 3.10 - 3.20 (m, 1 H) 2.03 -2.11 (m, 1 H) 1.54 - 1.85 (m, 4 H) 1.44 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.21 - 1.39 (m, 3 H) 1.12 - 1.18 (m, 3 H)

Compuesto (F26)

Rotámero mayoritario: 60%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.12 - 1.19 (m, 3 H) 1.24 - 1.37 (m, 3 H) 1.45 (t, J = 7.6 Hz, 3H) 1.59 (s a, 1 H) 1.75 - 1.81 (m, 3 H) 2.04 - 2.10 (m, 1 H) 2.94 (t a, J = 12.4 Hz, 1 H) 3.25 - 3.29 (m, 2 H) 3.57 (d a, J = 15.2 Hz, 1 H) 4.01 (d a, J = 13.6 Hz, 1 H) 7.14 (d, J = 6.6 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J = 7.1, 3.5 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1 H) 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 8.39 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 1 H) 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 9.03 (dd, J = 4.0, 1.5 Hz, 1 H).

Rotámero minoritario: 40%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.12 - 1.19 (m, 3 H) 1.24 - 1.37 (m, 3 H) 1.45 (t, J = 7.6 Hz, 3H) 1.59 (s a, 1 H) 1.75 - 1.81 (m, 3 H) 1.92 - 1.99 (m, 1H) 3.11 - 3.18 (m, 1 H) 3.25 - 3.29 (m, 2 H) 3.71 - 3.76 (m, 1 H) 4.46 (dt, J = 11.9, 6.2 Hz, 1 H) 7.14 (d, J = 6.6 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J = 7.1, 3.5 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1 H) 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 8.39 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 1 H) 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 9.03 (dd, J = 4.0, 1.5 Hz, 1 H).

Compuesto (F27)

Rotámero mayoritario: 60%

Rotámero minoritario: 40%

Compuesto (F28)

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.42 - 1.48 (m, 3 H) 1.54 - 1.61 (m, 3 H) 2.76 (d a, J = 16.2 Hz, 1 H) 2.91 - 2.96 (m, 1 H) 3.29 (s, 1H) 3.35 - 3.33 (m, 1H) 3.89 - 3.98 (m, 1 H) 5.07 (d a, J = 6.6 Hz, 1 H) 5.63 (c, J = 6.4 Hz, 1 H) 7.08 - 7.27 (m, 4 H) 7.34 (d a, J = 7.1 Hz, 1 H) 7.38 - 7.44 (m, 1 H) 7.70 (dd, J = 8.1,4.0 Hz, 1 H) 7.98 (d a, J = 8.6 Hz, 1 H) 8.41 (t a, J = 7.6 Hz, 1 H) 8.51 (d a, J = 8.1 Hz, 1 H) 9.04 (d a, J = 3.0 Hz, 1 H).

Rotámero minoritario: 35%

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.42 - 1.48 (m, 3 H) 1.54 - 1.61 (m, 3 H) 2.76 (d a, J = 16.2 Hz, 1 H) 3.02 - 3.11 (m, 1 H) 3.29 (s, 1H) 3.35 - 3.33 (m, 1H) 3.53 (t a, J = 11.1 Hz, 1 H) 4.54 - 4.63 (m, 1 H) 7.08 - 7.27 (m, 4 H) 7.34 (d a, J = 7.1 Hz, 1 H) 7.38 - 7.44 (m, 1 H) 7.70 (dd, J = 8.1,4.0 Hz, 1 H) 7.98 (d a, J = 8.6 Hz, 1 H) 8.41 (t a, J = 7.6 Hz, 1 H) 8.51 (d a, J = 8.1 Hz, 1 H) 9.04 (d a, J = 3.0 Hz, 1 H)

Compuesto (F29)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.12 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 1.20 - 1.46 (m, 6 H) 1.54 - 1.83 (m, 4 H) 1.90 - 2.09 (m, 1 H) 2.93 (t a, J=12.9 Hz, 1 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 3.66 - 3.76 (m, 1 H) 4.00 (d a, J=13.1 Hz, 1 H) 5.06 (s, 2 H) 7.09 -7.12 (m, 1 H) 7.14 (d, J=6.4 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.70 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 12.95 - 13.18 (m, 1 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.14 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 1.20 - 1.46 (m, 6 H) 1.54 - 1.83 (m, 4 H) 1.90 - 2.09 (m,1 H) 3.06 - 3.19 (m, 1 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 3.54 (d a, J=14.1 Hz, 1 H) 4.39 - 4.48 (m, 1 H) 5.1 (s, 2 H) 7.09 -7.12 (m, 1 H) 7.14 (d, J=6.4 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.70 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 12.95 - 13.18 (m, 1 H)

Compuesto (F30)

Rotámero mayoritarios (60%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.12 (d, J= 6.6 Hz, 3 H) 1.21 - 1.36 (m, 3 H) 1.42 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.57 - 1.80 (m, 5 H) 1.92 - 2.12 (m, 2 H) 2.37 - 2.44 (m, 2 H) 2.93 (t, J= 12.9 Hz,1 H) 3.26 (c, J=7.3 Hz 3 H) 3.70 (s a, 1 H) 4.00 (d a, J=13.6 Hz, 1 H) 6.39 (s a, 1 H) 7.07 - 7.12 (m, 2 H) 7.38 - 7.46 (m, 2 H) 8.12 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 12.26 (s a, 1 H) Rotámero minoritarios (40%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.14 (d, J= 6.6 Hz, 3 H) 1.21 - 1.36 (m, 3 H) 1.42 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.57 - 1.80 (m, 5 H) 1.92 - 2.12 (m, 2 H) 2.37 - 2.44 (m, 2 H) 3.09 - 3.16 (m, 1 H) 3.26 (c, J=7.3 Hz 3 H) 3.54 (s a, 1 H) 4.44 (m, 1 H) 6.39 (s a, 1 H) 7.07 - 7.12 (m, 2 H) 7.38 - 7.46 (m, 2 H) 8.12 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 12.26 (s a, 1 H)

Compuesto (F31)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 9.14 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 8.26 - 8.37 (m, 2 H) 8.12 - 8.23 (m, 3 H) 7.21 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 3.99 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 3.65 - 3.76 (m, 1 H) 2.93 (t a, J=12.3 Hz, 1 H) 1.89 - 1.99 (m, 1 H) 1.54 - 1.85 (m, 7 H) 1.20 - 1.49 (m, 6 H) 1.13 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.01 (d a, J=0.9 Hz, 2 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 9.14 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 8.26 - 8.37 (m, 2 H) 8.12 - 8.23 (m, 3 H) 7.23 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 4.38 - 4.49 (m, 1 H) 3.52 (d a, J=15.4 Hz, 1 H) 3.08 - 3.16 (m, 1 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 1.54 -1.85 (m, 7 H) 1.20 - 1.49 (m, 6 H) 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.01 (d a, J=0.9 Hz, 2 H)

Compuesto (F32)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 13.53 (s a, 1 H) 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.38 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H) 8.31 - 8.36 (m, 1 H) 8.26 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.15 - 8.23 (m, 2 H) 7.20 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 4.31 (quin, J=8.6 Hz, 1 H) 4.01 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 3.65 - 3.81 (m, 1 H) 2.94 (t a, J=12.5 Hz, 1 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 2.33 - 2.45 (m, 2 H) 2.14 - 2.28 (m, 1 H) 1.99 - 1.88 (m, 2 H) 1.87 - 1.52 (m, 4 H) 1.21 - 1.49 (m, 3 H) 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 13.53 (s a, 1 H) 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.38 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H) 8.31 - 8.36 (m, 1 H) 8.26 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.15 - 8.23 (m, 2 H) 7.21 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 4.40 - 4.49 (m, 1 H) 4.31 (quin, J=8.6 Hz, 1 H) 3.55 (d a, J=15.4 Hz, 1 H) 3.10 - 3.19 (m, 1 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 2.33 - 2.45 (m, 2 H) 2.13 -2.02 (m, 1 H) 1.99 - 1.88 (m, 2 H) 1.87 - 1.52 (m, 4 H) 1.21 - 1.49 (m, 3 H) 1.17 (d, J=6.3 Hz, 3 H)

Rotámero mayoritario 70%

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.22 - 1.39 (m, 3 H) 1.47 (t, J=7.4 Hz, 4 H) 1.59 - 1.89 (m, 4 H) 1.93 - 1.99 (m 1 H) 2.95 (t, J=12.9 Hz, 1 H) 3.28 - 3.32 (m, 2 H) 3.71 - 3.75 (m, 1 H) 4.01 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=7.8, 3.8 Hz, 1 H) 8.09 - 8.16 (m, 2 H) 8.78 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.90 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 13.61 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 30%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.16 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.22 - 1.39 (m, 3 H) 1.47 (t, J=7.4 Hz, 4 H) 1.59 - 1.89 (m, 4 H) 2.04 - 2.10 (m 1 H) 3.13 - 3.18 (m, 1 H) 3.28 - 3.32 (m, 2 H) 3.55 - 3.58 (m, 1 H) 3.43 -3.48 (m, 1 H) 7.18 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=7.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1 H) 8.09 - 8.16 (m, 2 H) 8.78 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.90 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 13.61 (s a, 1 H)

Compuesto (F34)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.41-1.50 (m, 3 H) 1.52-1.62 (m, 3 H) 2.74 - 3.11 (m, 2 H) 3.24 - 3.37 (m, 2H) 3.42 - 3.57 (m, 1 H) 3.93 (dd a, J=13.6, 4.6 Hz, 1 H) 5.60 - 5.66 (m, 1 H) 7.07 - 7.26 (m, 4 H) 7.32 - 7.42 (m, 2 H) 8.14 (dd, J=8.6, 3.5 Hz, 2 H) 8.29 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.38 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 13.18 - 13.43 (m, 1 H) Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.41 - 1.50 (m, 3 H) 1.52 - 1.62 (m, 3 H) 2.74 - 3.11 (m, 2 H) 3.24 - 3.37 (m, 2H) 3.42 - 3.57 (m, 1 H) 4.56 - 4.62 (m, 1 H) 5.06 (d a, J=6.6 Hz, 1 H) 7.07 - 7.26 (m, 4 H) 7.32 - 7.42 (m, 2 H) 8.14 (dd, J=8.6, 3.5 Hz, 2 H) 8.29 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.38 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 13.18 - 13.43 (m, 1 H) Compuesto (F35)

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.35 - 1.41 (m, 1 H) 1.43 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 1.45 - 1.81 (m, 5 H) 1.80 -1.89 (m, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 3.03 - 3.11 (m, 1 H) 3.15 -3.23 (m, 1H)3.22 - 3.29 (c, J=7.58, 14.65 Hz, 2 H) 3.93 (d, J=13.64 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.15 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 8.16 - 8.40 (m, 5 H) 9.19 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 13.48 (m, 1 H) Compuesto (F36)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.16 (dd, J=8.5, 6.6 Hz, 3 H) 1.22 - 1.40 (m, 3 H) 1.46 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.60 -1.85 (m, 4 H) 1.92 - 2.02 (m, 1 H) 2.95 (t a, J=12.5 Hz, 1 H) 3.25 - 3.30 (m, 2 H) 3.70 - 3.78 (m, 1 H) 4.02 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=8.4, 3.3 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.11 - 8.19 (m, 2 H) 8.44 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 8.80 (s, 1 H) 13.27 - 13.48 (m, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.16 (dd, J=8.5, 6.6 Hz, 3 H) 1.22 - 1.40 (m, 3 H) 1.46 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.60 -1.85 (m, 4 H) 1.92 - 2.02 (m, 1 H) 3.10 - 3.22 (m, 1 H) 3.25 - 3.30 (m, 2 H) 3.57 (d a, J=15.8 Hz, 1 H) 4.47 (dt, J=12.0, 6.0 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=8.4, 3.3 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.11 - 8.19 (m, 2 H) 8.44 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 8.80 (s, 1 H) 13.27 - 13.48 (m, 1 H)

Compuesto (F37)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.12 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.25-1.29 (m, 3 H), 1.40-1.43 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.46 1.62 (m, 5 H), 1.67-1.80 (m, 3 H), 1.88-2.09 (m, 5 H), 2.19-2.23 (t, J= 10.7 Hz, 1 H), 2.56-2.61 (m, 1 H), 3.10-3.15 (m, 1 H), 3.21-3.27 (c, J= 7.6, 14.8 Hz, 2 H), 3.67-3.74 (m, 1 H), 3.99 (d, J= 13.2 Hz, 1 H), 7.06 - 7.09 (m, 2 H) 7.25 (dd, J=7.4, 6.5 Hz, 2 H) 8.06 (t, J=7.9 Hz, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.15 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.25-1.29 (m, 3 H), 1.40-1.43 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.46 1.62 (m, 5 H), 1.67-1.80 (m, 3 H), 1.88-2.09 (m, 5 H), 2.19-2.23 (t, J= 10.7 Hz, 1 H), 2.56-2.61 (m, 1 H), 2.90-2.95 (t, J= 12 Hz, 1 H), 3.21-3.27 (c, J= 7.6, 14.8 Hz, 2 H), 3.52-3.35 (m, 1 H), 4.40-4.47 (m, 1 H), 7.06 - 7.09 (m, 2 H) 7.25 (dd, J=7.4, 6.5 Hz, 2 H), 8.06 (t, J=7.9 Hz, 1 H)

R otám ero m ayo rita rio 60%

1^{H RM N (500 M H z, D M S O -d}s⁾5 ^{ppm 1.10 (d, J= 6.3 Hz, 3 H), 1.23 -1.36 (m, 6 H), 1.39-1.80 (m, 5H ), 1.90 -1.95 (m, 1}H), 2.88 -2.96 (m, 2 H), 3.62 -3.66 (m , 1 H), 3.99 (d, J= 13.2 Hz, 1 H), 5.07 (d, J= 1.6 Hz, 2 H) 6.85 (d, J= 1.6 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.8 , 3.5 Hz, 1 H) 7.31 (d, J= 8.2 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.71 (t, J= 7.2 Hz, 1 H), 13.2 (s a, 1 H)

R o tám ero m in o rita rio 40%

1^{H RM N (500 M Hz, D M S O -a}fe⁾5 ^{ppm 1.14 (d, J= 6.3 Hz, 3 H), 1.23 -1.36 (m, 6 H), 1.39 -1.80 (m, 5 H), 2.02 -2.07 (m, 1}H), 2.88 -2.96 (m, 1 H), 3.06 -3.12 (m , 1 H), 3.45 -3.48 (d, J= 15.5 Hz, 1 H), 4.39 -4.44 (m, 1 H), 5.07 (d, J= 1.6 Hz, 2 H) 6.85 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.8 , 3.5 Hz, 1 H) 7.31 (d, J= 8.2 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.71 (t, J= 7.2 Hz, 1 H), 13.2 (s a, 1 H)

Compuesto (F39)

R otám ero m ayo rita rio 60%

1^{H RM N (500 M Hz, D M S O -a}fe⁾5 ^{ppm 1.14 (d, J= 6.3 Hz, 3 H) 1.20 - 1.38 (m, 3 H) 1.39 - 1.48 (m, 1 H) 1.56 - 1.66 (m,}2 H) 1.68 - 1.83 (m, 2 H) 1.89 - 2.09 (m, 2 H) 2.13 - 2.24 (m , 1 H) 2.32 - 2.48 (m, 2 H) 2.52 - 2.57 (m, 1 H) 2.94 (t, J = 12.5 Hz, 1 H) 3.72 (dt, J = 10.1, 6.3 Hz, 1 H) 4.00 (d a, J = 13.6 Hz, 1 H) 4.23 - 4.27 (m, 1 H) 5.07 (d, J = 1.3 Hz, 2 H) 7.11 - 7.15 (m, 2 H) 7.32 (d, J= 7.9 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.70 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 12.94 - 13.17 (s a, 1 H)

R o tám ero m in o rita rio 40%

1^{H R M N (500 M Hz, D M S O -d}a⁾5 ^{ppm 1.16 (dd, J= 6.3 Hz, 3 H) 1.20 - 1.38 (m, 3 H) 1.39 - 1.48 (m, 1 H) 1.56 - 1.66}(m, 2 H) 1.68 - 1.83 (m, 2 H) 1.89 - 2.09 (m, 2 H) 2.13 - 2.24 (m, 1 H) 2.32 - 2.48 (m, 2 H) 2.52 - 2.57 (m, 1 H) 3.09 -3.21 (m, 1 H) 3.54 (d a, J = 15.1 Hz, 1 H) 4.23 - 4.27 (m , 1 H) 4.45 (dt, J = 12.1, 6.11 Hz, 1 H) 5.07 (d, J= 1.3 Hz, 2 H) 7.11 - 7.15 (m, 2 H) 7.32 (d, J= 7.88 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.70 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 12.94 - 13.17 (s a, 1 H Compuesto (F40)

R otám ero m ayo rita rio 60%

1^{H R M N (500 M H z, D M S O -d}a⁾5 ^{ppm 1.14 (d, J= 6.3 Hz, 3 H) 1.22 -1.39 (m , 3 H) 1.44 (t, J= 7.6 Hz, 3 H) 1.56 - 1.84}(m, 4H ) 1.92 - 1.98 (m, 1 H) 2.94 (t, J= 12.5 , 1 H) 3.25 - 3.29 (m , 2 H) 3.68 - 3.75 (m, 1 H) 4.01 (d a, J= 13.6 Hz, 1 H) 7.12 (d, J= 8.2 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=7.6 , 3.5 Hz, 1 H) 7.92 (d, J= 8.2 Hz, 1 H) 8.17 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 8.86 (s, 1H) 13.32 (s a, 1 H)

R o tám ero m in o rita rio 40%

1^{H RM N (500 M Hz, D M S O -d}a⁾5 ^{ppm 1.16 (d, J= 6.3 Hz, 3 H) 1.22 - 1.39 (m , 3 H) 1.44 (t, J= 7.6 Hz, 3 H) 1.56 - 1.84}(m, 4H ) 2.04 - 2.08 (m, 1 H) 3.11 - 3.18 (m, 1 H) 3.25 - 3.29 (m, 2 H) 3.55 (d a, J= 15.5 Hz, 1 H) 4.45 (dt, J = 12.1 ,6.1 Hz, 1 H) 7.12 (d, J= 8.2 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=7.6 , 3.5 Hz, 1 H) 7.92 (d, J= 8.2 Hz, 1 H) 8.17 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 8.86 (s, 1H) 13.32 (s a, 1H)

Compuesto (I1)

R otám ero m ayo rita rio (60% )

1^{H R M N (500 M H z, D M S O -a}fe⁾5 ^{ppm 8.25 (t, J= 7.6 Hz, 1 H)) 8.17 (s, 1 H) 7.80 - 7.90 (m, 2 H) 7.58 (s, 1 H) 7.08 -}7.22 (m, 2 H) 3.99 (d a, J= 13.2 Hz, 1 H) 3.65 - 3.75 (m, 1 H) 3.18 - 3.30 (m , 2 H) 2.93 (t, J= 12.2 Hz, 1 H) 1.05 - 2.15 (m, 14 H)

R o tám ero m in o rita rio (40% )

1^{H R M N (500 M H z, D M S O -a}fe⁾5 ^{ppm 8.25 (t, J= 7.6 Hz, 1 H)) 8.17 (s, 1 H) 7.80 - 7.90 (m, 2 H) 7.58 (s, 1 H) 7.08 -}7.22 (m, 2 H) 4.38 - 4.50 (m , 1 H) 3.50 (d a, J= 13.2 Hz, 1 H) 3.05 - 3.30 (m, 3 H) 1.15 - 2.15 (m, 14 H) Compuesto (12)

R otám ero m ayo rita rio (60% )

1^{H RM N (400 M H z, c lo ro fo rm o -d )}5 ^{ppm 8.24 - 8.35 (m, 1 H) 7.53 - 7.73 (m, 2 H) 7.22 (dd, J = 5.1 ,4.0 Hz, 1 H) 6.90}(s, 1 H) 6.54 (s a, 1 H) 5.74 (s a, 1 H) 4.25 (d a, J= 14.8 Hz, 1 H) 3.96 - 4.04 (m , 1 H) 3.22 - 3.35 (m , 2 H) 2.84 - 3.18 (m, 1 H) 1.64 - 2.24 (m, 6 H) 1.19 - 1.56 (m, 8 H)

Rotámero minoritario (40%)

1^{H RM N (400 M H z, c lo ro fo rm o -d )}5 ^{ppm 8.24 - 8.35 (m, 1 H) 7.53 - 7.73 (m, 2 H) 7.22 (dd, J = 5.1 ,4.0 Hz, 1 H) 6.95}(s, 1 H) 6.54 (s a, 1 H) 5.74 (s a, 1 H) 4.59 - 4.75 (m, 1 H) 3.87 (d a, J= 15.3 Hz, 1 H) 3.22 - 3.35 (m , 2 H) 2.84 - 3.18 (m, 1 H) 1.64 - 2.24 (m, 6 H) 1.19 - 1.56 (m, 8 H)

Compuesto (112)

R otám ero m ayo rita rio (65% )

1^{H RM N (400 M Hz, D M S O -a}fe⁾5 ^{ppm 8.27 (t a, J= 7.9 Hz, 1 H) 8.15 (s a, 1 H) 7.79 - 7.93 (m, 2 H) 7.59 (s a, 1 H) 7.02}- 7.37 (m, 6 H) 5.62 (d a, J= 7.2 Hz, 1 H) 3.91 (d a, J= 10.4 Hz, 1 H) 3.51 (t a, J= 10.8 Hz, 1 H) 2.68 - 3.28 (m, 4 H) 1.54 (d a, J= 6.7 Hz, 3 H) 1.37 - 1.47 (m, 3 H)

R o tám ero m in o rita rio (35% )

^{, 1 H) 7.02}- 7.37 (m, 6 H) 5.04 (d a, J=6.6 Hz, 1 H) 4.57 (s a, 1 H) 2.68 - 3.28 (m, 5 H) 1.58 (d a, J= 6.7 Hz, 3 H) 1.37 - 1.47 (m, 3 H)

Compuesto (131)

R otám ero m ayo rita rio (65% )

1^{H RM N (500 M H z, D M S O -d}s⁾5 ^{ppm 8.14 - 8.24 (m, 2 H) 7.82 - 7.93 (m , 3 H) 7.65 (s, 1 H) 7.41 - 7.50 (m, 1 H) 3.75 -}4.10 (m, 2 H) 2.95 (t, J = 12.1 Hz, 1 H) 1.11 - 2.11 (m, 11 H)

R o tám ero m in o rita rio (35% )

1^{H RM N (500 M H z, D M S O -d}s⁾5 ^{ppm 8.14 - 8.24 (m, 2 H) 7.82 - 7.93 (m , 3 H) 7.65 (s, 1 H) 7.41 - 7.50 (m, 1 H) 4.35 -}4.47 (m, 1 H) 3.62 (d a, J= 13.2 Hz, 1 H) 3.10 - 3.20 (m, 1 H) 1.11 - 2.11 (m, 11 H)

Compuesto (I33)

R otám ero m ayo rita rio (65% )

1^{H RM N (500 M Hz, D M S O -d}6⁾5 ^{ppm 8.25 (t, J= 7.6 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 7.80 - 7.90 (m, 2 H) 7.58 (s, 1 H) 7.14 -}7.23 (m, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 3.00 - 4.00 (m, 9 H) 1.06 - 2.05 (m, 12 H)

R o tám ero m in o rita rio (35% )

1^{H R M N (500 M H z, D M S O -d}e⁾5 ^{ppm 8.25 (t, J= 7.6 Hz, 1 H)) 8.13 (s, 1 H) 7.80 - 7.90 (m, 2 H) 7.58 (s, 1 H) 7.14 -}7.23 (m, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 4.35 - 4.48 (m, 1 H) 3.23 - 4.57 (m, 8 H) 1.06 - 2.05 (m, 12 H)

Compuesto (J1)

R otám ero m ayo rita rio (60% )

1^{H RM N (500 M Hz, D M S O -d}e⁾5 ^{ppm 8.19 (s, 1 H), 7.85 - 7.98 (m, 3 H) 7.64 (s, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 4.03 (d a,}J = 13.2 Hz, 1 H) 3.70 - 3.90 (m, 1 H) 3.18 - 3.25 (m, 2 H) 2.95 (t, J= 12.4 Hz, 1 H) 1.15 - 2.15 (m, 14 H)

R o tám ero m in o rita rio (40% )

1^{H RM N (500 M Hz, D M S O -d}e⁾5 ^{ppm 8.19 (s, 1 H), 7.85 - 7.98 (m, 3 H) 7.64 (s, 1 H) 7.15 - 7.20 (m , 1 H) 4.38 - 4.50}(m, 1 H) 3.55 (d a, J = 13.1 Hz, 1 H) 3.10 - 3.25 (m, 3 H) 1.15 - 2.15 (m, 14 H)

Compuesto (L1)

R otám ero m ayo rita rio (60% )

1^{H RM N (500 M Hz, D M S O -d}s⁾5 ^{ppm 8.63 (s a, 1 H) 8.25 (t, J= 7.9 Hz, 1 H) 7.75 - 7.90 (m, 2 H) 7.05 - 7.25 (m, 2 H)}4.00 (d a, J = 12.9 Hz, 1 H) 3.65 - 3.75 (m, 1 H) 2.70 - 3.40 (m, 4 H) 1.07 - 2.09 (m, 14 H) 0.52 - 0.80 (m, 4 H)

R o tám ero m in o rita rio (40% )

1^{H RM N (500 M Hz, D M S O -d}s⁾5 ^{ppm 8.63 (s a, 1 H) 8.25 (t, J= 7.9 Hz, 1 H) 7.75 - 7.90 (m, 2 H) 7.05 - 7.25 (m, 2 H)}4.38 - 4.55 (m, 1 H) 3.52 (d a, J= 12.9 Hz, 1 H) 2.70 - 3.40 (m, 4 H) 1.07 - 2.09 (m, 14 H) 0.52 - 0.80 (m, 4 H) Compuesto (L6)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11.40 (s a, 1 H) 8.25 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.71 - 7.79 (m, 2 H) 7.11 - 7.21 (m, 3 H) 4.00 (d a, J=14.3 Hz, 1 H) 3.52 - 3.78 (m, 2 H) 2.92 - 3.31 (m, 3 H) 1.90 - 2.08 (m, 1 H) 1.53 - 1.82 (m, 4 H) 1.43 (t a, J=7.6 Hz, 3 H) 1.30 (d a, J=7.0 Hz, 2 H) 1.14 (dd a, J=10.6, 6.5 Hz, 3 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 11.40 (s a, 1 H) 8.25 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.71 - 7.79 (m, 2 H) 7.11 - 7.21 (m, 3 H) 4.42 - 4.52 (m, 1 H) 3.52 - 3.78 (m, 2 H) 2.92 - 3.31 (m, 3 H) 1.90 - 2.08 (m, 1 H) 1.53 - 1.82 (m, 4 H) 1.43 (t a, J=7.6 Hz, 3 H) 1.30 (d a, J=7.0 Hz, 2 H) 1.14 (dd a, J=10.6, 6.5 Hz, 3 H)

Compuesto (M6)

Rotámero mayoritario (65%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.48 (s a, 1 H) 7.80 - 8.08 (m, 3 H) 7.69 - 7.73 (m, 1 H) 7.62 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.02 - 7.27 (m, 5 H) 6.70 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 5.60 (c, J=6.5 Hz, 1 H) 3.86 - 3.98 (m, 1 H) 2.70 - 3.55 (m, 4 H) 1.29 - 1.62 (m, 6 H)

Rotámero minoritario (35%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.48 (s a, 1 H) 7.80 - 8.08 (m, 3 H) 7.69 - 7.73 (m, 1 H) 7.62 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.02 - 7.27 (m, 5 H) 6.70 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 5.04 (c, J=6.5 Hz, 1 H) 4.50 - 4.65 (m, 1 H) 2.70 - 3.55 (m, 4 H) 1.29 - 1.62 (m, 6 H)

Compuesto (M7)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.63 (s a, 1 H) 8.21 (t a, J=7.7 Hz, 1 H) 7.81 (d a, J=12.3 Hz, 1 H) 7.71 (d a, J=7.9 Hz, 1 H) 7.64 (d a, J=15.8 Hz, 1 H) 7.07 - 7.24 (m, 2 H) 6.71 (d a, J=16.1 Hz, 1 H) 4.00 (d a, J=12.9 Hz, 1 H) 3.64 - 3.76 (m, 1 H) 3.17 - 3.30 (m, 2 H) 2.94 (t a, J=12.6 Hz, 1 H) 1.88 - 2.01 (m, 1 H) 1.05 - 1.86 (m, 13 H) Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.63 (s a, 1 H) 8.21 (t a, J=7.7 Hz, 1 H) 7.81 (d a, J=12.3 Hz, 1 H) 7.71 (d a, J=7.9 Hz, 1 H) 7.64 (d a, J=15.8 Hz, 1 H) 7.07 - 7.24 (m, 2 H) 6.71 (d a, J=16.1 Hz, 1 H) 4.37 - 4.53 (m, 1 H) 3.54 (d а, J=14.8 Hz, 1 H) 3.07 - 3.30 (m, 3 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 1.05 - 1.86 (m, 13 H)

Compuesto (M8)

Rotámero mayoritario (70%)

1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8.26 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.93 (s a, 1 H) 7.51 - 7.79 (m, 3 H) 7.00 - 7.38 (m, 4 H) б. 86 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=15.9 Hz, 1 H) 6.26 (s a, 1 H) 5.62 (s a, 1 H) 3.94 (s, 1 H) 3.23 - 3.57 (m, 2 H) 3.08 (s a, 3 H) 2.71 - 2.94 (m, 2 H) 1.56 (d a, J=6.3 Hz, 3 H)

Rotámero minoritario (30%)

1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8.26 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.93 (s a, 1 H) 7.51 - 7.79 (m, 3 H) 7.00 - 7.38 (m, 4 H) 6.86 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=15.9 Hz, 1 H) 6.26 (s a, 1 H) 5.09 (s, 1 H) 4.55 (s, 1 H) 3.23 - 3.57 (m, 2 H) 3.08 (s а, 3 H) 2.71 - 2.94 (m, 2 H) 1.56 (d a, J=6.3 Hz, 3 H)

Compuesto (M10)

Rotámero mayoritario (65%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.55 (s a, 1 H) 8.15 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.60 - 7.82 (m, 3 H) 7.02 - 7.43 (m, 4 H) б. 92 (s a, 1 H) 6.62 (d, J=15.9 Hz, 1 H) 6.35 (s, 1 H) 5.60 (c, J=6.6 Hz, 1 H) 3.80 - 3.90 (m, 1 H) 3.48 (s, 6 H) 2.60 -3.41 (m, 3 H) 1.50 (d, J=6.4 Hz, 3 H)

Rotámero minoritario (35%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.55 (s a, 1 H) 8.15 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.60 - 7.82 (m, 3 H) 7.02 - 7.43 (m, 4 H) 6.92 (s a, 1 H) 6.62 (d, J=15.9 Hz, 1 H) 6.30 (s, 1 H) 5.05 (c, J=6.6 Hz, 1 H) 4.50 - 4.55 (m, 1 H) 3.45 (s, 6 H) 2.60 -3.41 (m, 3 H) 1.55 (d, J=6.4 Hz, 3 H)

Compuesto (M14):

Rotámero mayoritario (65%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 12.56 (s a, 1 H) 8.26 - 8.31 (m, 2 H) 7.80 (d a, J=12.0 Hz, 1 H) 7.73 (d a, J=8.2 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.05 - 7.29 (m, 2 H) 6.85 - 6.94 (m, 1 H) 6.71 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 6.31 (s, 1 H) 5.60 (c, J=6.9 Hz, 1 H) 3.84 (dd a, J=13.2, 4.4 Hz, 1 H) 3.42 - 3.53 (m, 1 H) 3.19 - 3.32 (m, 1 H) 2.82 - 3.08 (m, 4 H) 2.72 (d a, J=16.7 Hz, 1 H) 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3 H)

Rotámero minoritario (35%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.56 (s a, 1 H) 8.26 - 8.31 (m, 2 H) 7.80 (d a, J=12.0 Hz, 1 H) 7.73 (d a, J=8.2 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 7.05 - 7.29 (m, 3 H) 6.85 - 6.94 (m, 1 H) 6.71 (d, J=16.1 Hz, 1 H) ) 6.27 (s, 1 H) 4.96 - 5.04 (m, 1 H) 4.58 (d a, J=12.6 Hz, 1 H) 3.42 - 3.53 (m, 1 H) 3.19 - 3.32 (m, 1 H) 2.82 - 3.08 (m, 5 H) 1.57 (d, J=6.6 Hz, 3 H)

Compuesto (M15):

Rotámero mayoritario (65%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.59 (s a, 1 H) 8.22 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.82 (d a, J=12.3 Hz, 1 H) 7.71 (d a, J=8.2 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 7.34 (d a, J=7.6 Hz, 1 H) 7.10 - 7.27 (m, 5 H) 6.71 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 5.62 (c, J=6.6 Hz, 1 H) 3.91 (dd a, J=13.6, 3.5 Hz, 1 H) 3.46 - 3.54 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 2.91 - 3.10 (m, 1 H) 2.86 -2.90 2.75 (d a, J=16.1 Hz, 1 H) 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.38 - 1.48 (m, 3 H)

Rotámero minoritario (35%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.59 (s a, 1 H) 8.22 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.82 (d a, J=12.3 Hz, 1 H) 7.71 (d a, J=8.2 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 7.10 - 7.27 (m, 5 H) 7.06 - 7.10 (m, 1 H) 6.71 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 5.04 (c, J=6.4 Hz, 1 H) 4.54 - 4.62 (m, 1 H) 3.46 - 3.54 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 2.91 - 3.10 (m, 2 H) 1.58 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.38 - 1.48 (m, 3 H)

Compuesto (M16):

Rotámero mayoritario (65%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.58 (s a, 1 H) 8.16 (t a, J=7.9 Hz, 1 H) 7.79 (d a, J=12.3 Hz, 1 H) 7.61 - 7.74 (m, 2 H) 7.32 (d a, J=7.6 Hz, 1 H) 7.01 - 7.27 (m, 3 H) 6.80 - 6.90 (m, 1 H) 6.69 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 6.11 (s, 1 H) 5.58 (c, J=6.5 Hz, 1 H) 4.28 (t a, J=6.1 Hz, 1 H) 3.85 (dd a, J=13.6, 3.8 Hz, 1 H) 3.43 - 3.51 (m, 2 H) 3.20 - 3.27 (m, 2 H) 2.81 - 3.09 (m, 1 H) 2.72 (d a, J=16.1 Hz, 1 H) 1.95 - 2.06 (m, 4 H) 1.51 (d a, J=6.9 Hz, 3 H)

Rotámero minoritario (35%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.58 (s a, 1 H) 8.16 (t a, J=7.9 Hz, 1 H) 7.79 (d a, J=12.3 Hz, 1 H) 7.61 - 7.74 (m, 2 H) 7.01 - 7.27 (m, 4 H) 6.80 - 6.90 (m, 1 H) 6.69 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 6.07 (s, 1 H) 5.02 (c, J=6.5 Hz, 1 H) 4.52 -4.60 (m, 1 H) 4.28 (t a, J=6.1 Hz, 1 H) 3.43 - 3.51 (m, 2 H) 3.20 - 3.27 (m, 2 H) 2.81 - 3.09 (m, 2 H) 1.95 - 2.06 (m, 4 H) 1.56 (d a, J=6.6 Hz, 3 H)

Compuesto (M17):

Rotámero mayoritario (65%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.71 (s a, 1 H) 8.24 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.47 - 7.58 (m, 2 H) 7.34 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.11 - 7.27 (m, 5 H) 5.62 (c, J=6.6 Hz, 1 H) 3.91 (dd a, J=13.7, 3.6 Hz, 1 H) 3.48 - 3.55 (m, 1 H) 3.27 (c, J=7.7 Hz, 2 H) 2.91 - 3.11 (m, 1 H) 2.75 (d a, J=16.7 Hz, 1 H) 2.10 (d, J=0.9 Hz, 3 H) 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.39 - 1.47 (m, 3 H)

Rotámero minoritario (35%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.71 (s a, 1 H) 8.24 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.47 - 7.58 (m, 2 H) 7.11 -7.27 (m, 5 H) 7.06 - 7.10 (m, 1 H) 5.05 (c, J=6.7 Hz, 1 H) 4.58 (dd a, J=13.4, 3.9 Hz, 1 h ) 3.21 - 3.31 (m, 3 h ) 2.91 -3.11 (m, 1 H) 2.84 - 2.91 (m, 1 H) 2.10 (d, J=0.9 Hz, 3 H) 1.59 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.39 - 1.47 (m, 3 H)

Rotámero mayoritario (70%):

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.65 (d a, J=7.1 Hz, 3 H) 1.73-2.05 (m, 2 H) 2.78 - 2.98 (m, 1 H) 3.08 - 3.18 (m, 1 H) 3.24 (c, J=7.1 Hz, 2 H) 3.36 - 3.47 (m, 1 H) 3.49 - 3.65 (m, 1 H) 3.65 - 3.77 (m, 1 H) 5.62 - 5.87 (m, 1 H) 6.66 - 6.78 (m, 2 H) 7.07 - 7.23 (m, 3 H) 7.34 (d a, J=4.04 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.67 -7.74 (m, 1 H) 7.80 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 8.20 (t, J= 8.1 Hz, 1 H) 12.58 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario (30%):

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.57 (d, J=7.1 Hz, 3 H) ) 1.73-2.05 (m, 2 H) 2.78 - 2.98 (m, 1 H) 3.08 - 3.18 (m, 1 H) 3.24 (c, J=7.1 Hz, 2 H) 3.36 - 3.47 (m, 1 H) 4.57 (d a, J=13.6 Hz, 1 H) 5.08 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.04 (t, J=7.1 Hz, 1H) 7.07 - 7.23 (m, 6 H) 7.64 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.67 - 7.74 (m, 1 H) 7.82 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 8.23 (t, J= 8.1 Hz, 1 H) 12.58 (s a, 1 H)

Compuesto (M19):

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.58 (s a, 1 H) 8.20 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 7.67 - 7.72 (m, 1 H) 7.63 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 2 H) 6.70 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 4.23 - 4.36 (m, 1 H) 4.00 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 2.94 (t, J=12.5 Hz, 1 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 2.34 - 2.44 (m, 2 H) 2.14 - 2.25 (m, 1 H) 1.88 -2.11 (m, 2 H) 1.52 - 1.86 (m, 4 H) 1.20 - 1.50 (m, 3 H) 1.13 (d, J=6.3 Hz, 3 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.58 (s a, 1 H) 8.20 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 7.67 - 7.72 (m, 1 H) 7.63 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 2 H) 6.70 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 4.45 (dt, J=11.9, 6.2 Hz, 1 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 3.54 (d a, J=15.8 Hz, 1 H) 3.13 (dd a, J=14.7, 9.9 Hz, 1 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 2.34 - 2.44 (m, 2 H) 2.14 -2.25 (m, 1 H) 1.88 - 2.11 (m, 2 H) 1.52 - 1.86 (m, 4 H) 1.20 - 1.50 (m, 3 H) 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3 H)

Compuesto (M20)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.61 (s a, 1 H) 8.22 (t a, J=7.9 Hz, 1 H) 7.82 (d a, J=12.3 Hz, 1 H) 7.72 (d a, J=7.9 Hz, 1 H) 7.64 (d a, J=15.8 Hz, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 1 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 6.70 (d a, J=15.8 Hz, 1 H) 3.98 (d a, J=12.9 Hz, 1 H) 3.64 - 3.74 (m, 1 H) 2.93 (t a, J=12.5 Hz, 1 H) 1.88 - 1.98 (m, 1 H) 1.50 - 1.84 (m, 7 H) 1.07 - 1.49 (m, 8 H) 0.99 (s a, 2H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.61 (s a, 1 H) 8.22 (t a, J=7.9 Hz, 1 H) 7.82 (d a, J=12.3 Hz, 1 H) 7.72 (d a, J=7.9 Hz, 1 H) 7.64 (d a, J=15.8 Hz, 1 H) 7.18 (dd a, J=7.3, 3.2 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=6.9 Hz, 1 H) 6.70 (d a, J=15.8 Hz, 1 H) 4.37 - 4.48 (m, 1 H) 3.50 (d a, J=15.4 Hz, 1 H) 3.07 - 3.15 (m, 1 H) 2.01 - 2.08 (m, 1 H) 1.50 - 1.84 (m, 7 H) 1.07 - 1.49 (m, 8 H) 0.99 (s a, 2H)

Compuesto (M21):

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.56 (s a, 1 H) 8.22 (t a, J=7.7 Hz, 1 H) 7.81 (d a, J=12.3 Hz, 1 H) 7.70 (d a, J=8.2 Hz, 1 H) 7.63 (d a, J=15.8 Hz, 1 H) 7.10 - 7.21 (m, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.70 (d a, J=16.1 Hz, 1 H) 3.97 (d a, J=12.9 Hz, 1 H) 3.55 - 3.65 (m, 1 H) 2.85 - 3.14 (m, 2 H) 1.86 - 1.97 (m, 1H) 1.20 - 1.87 (m, 11 H) 1.10 (d a, J=6.0 Hz, 3 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.56 (s a, 1 H) 8.22 (t a, J=7.7 Hz, 1 H) 7.81 (d a, J=12.3 Hz, 1 H) 7.70 (d a, J=8.2 Hz, 1 H) 7.63 (d a, J=15.8 Hz, 1 H) 7.10 - 7.21 (m, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.70 (d a, J=16.1 Hz, 1 H) 4.32 - 4.50 (m, 1 H) 3.54 - 3.70 (m, 1 H) 2.85 - 3.14 (m, 2 H) 1.99 - 2.11 (m, 1 H) 1.20 - 1.87 (m, 11 H) 1.14 (d a, J=6.0 Hz, 3 H) Compuesto (M22):

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.66 (s a, 1 H) 8.21 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 7.96 (t a, J=6.8 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.44 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 6.70 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 3.98 (d a, J=13.6 Hz, 1 H) 3.62 - 3.81 (m, 1 H) 2.92 (t a, J=12.4 Hz, 1 H) 1.86 - 1.99 (m, 1 H) 1.52 - 1.86 (m, 7 H) 1.18 - 1.49 (m, 5 H) 1.12 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 0.98 (s, 2 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 12.66 (s a, 1 H) 8.21 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 7.96 (t a, J=6.8 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.44 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 6.70 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 4.37 - 4.49 (m, 1 H) 3.51 (d a, J=15.7 Hz, 1 H) 3.05 - 3.15 (m, 1 H) 1.99 - 2.11 (m, 1 H) 1.52 - 1.86 (m, 7 H) 1.18 - 1.49 (m, 5 H) 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 0.98 (s, 2 H)

Compuesto (M23)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.64 (s a, 1 H) 8.19 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 7.95 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 6.69 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 4.28 (quin, J=8.8 Hz, 1 H) 3.95 - 4.10 (m, 1 H) 3.65 - 3.77 (m, 1 H) 2.93 (t a, J=12.1 Hz, 1 H) 2.52 - 2.61 (m, 2 H) 2.31 - 2.45 (m, 2 H) 2.13 -2.28 (m, 1 H) 1.87 - 1.99 (m, 2 H) 1.52 - 1.87 (m, 4 H) 1.20 - 1.50 (m, 3 H) 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.64 (s a, 1 H) 8.19 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 7.95 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 6.69 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 4.40 - 4.52 (m, 1 H) 4.28 (quin, J=8.8 Hz, 1 H) 3.55 (d a, J=15.2 Hz, 1 H) 3.07 - 3.18 (m, 1 H) 2.52 - 2.61 (m, 2 H) 2.31 - 2.45 (m, 2 H) 2.13 - 2.28 (m, 1 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H) 1.87 - 1.99 (m, 1 H) 1.52 - 1.87 (m, 4 H) 1.20 - 1.50 (m, 3 H) 1.16 (d, J=6.6 Hz, 3 H)

Compuesto (M25):

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.13 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.22-1.39 (m, 3 H) 1.43 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.54 - 1.84 (m, 4 H) 1.91 - 2.01 (m, 1 H) 2.94 (t a, J=12.6 Hz, 1 H) 3.26 (c, J=7.6 Hz, 2 H) 3.67 - 3.74 (m, 1 H) 4.00 (d a, J=13.6 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.0, 3.3 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.97 (t a, J=6.8 Hz, 1 H) 8.21 (t, J=6.9 Hz, 1 H) 12.68 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.22-1.39 (m, 3 H) 1.43 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.54 - 1.84 (m, 4 H) 2.01 - 2.10 (m, 1 H) 3.15 (dd a, J=7.1 Hz, 1 H) 3.26 (c, J=7.6 Hz, 2 H) 3.54 (d a, J=15.5 Hz, 1 H) 4.41 - 4.49 (m, 1 H) 6.71 (d, J= 16.1 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.0, 3.3 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.97 (t a, J=6.8 Hz, 1 H) 8.21 (t, J=6.9 Hz, 1 H) 12.68 (s a, 1 H)

Compuesto (M26):

Rotámero mayoritario: 60%

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.38 - 1.46 (m, 3 H) 1.51 - 1.60 (m, 3 H) 2.71 - 2.79 (m, 1 H) 2.84 - 3.09 (m, 1 H) 3.22 - 3.29 (m, 2 H) 3.48 - 3.54 (m, 1 H) 5.02 - 5.07 (m, 1 H) 5.59 - 5.64 (m, 1 H) 6.70 (d, J = 16.2 Hz, 1 H) 7.07 -7.26 (m, 4 H) 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1 H) 7.79 (d, J = 16.2 Hz, 1 H) 7.96 (t a, J = 7.3 Hz, 1 H) 8.22 (t a, J = 7.6 Hz, 1 H) 12.65 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario: 40%

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.38 - 1.46 (m, 3 H) 1.51 - 1.60 (m, 3 H) 2.71 - 2.79 (m, 1 H) 2.84 - 3.09 (m, 1 H) 3.22 - 3.29 (m, 2 H) 3.48 - 3.54 (m, 1 H) 3.91 (dd a, J = 14.2, 4.0 Hz, 1 H) 4.55 - 4.61 (m, 1 H) 6.70 (d, J = 16.2 Hz, 1 H) 7.07 - 7.26 (m, 4 H) 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1 H) 7.79 (d, J = 16.2 Hz, 1 H) 7.96 (t a, J = 7.3 Hz, 1 H) 8.22 (t a, J = 7.6 Hz, 1 H) 12.65 (s a, 1 H)

Compuesto (M27)

Rotámero mayoritario (65%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.68 (s a, 1 H) 8.24 (t a, J=6.5 Hz, 1 H) 7.97 (t a, J=6.9 Hz, 1 H) 7.79 (d a, J=16.1 Hz, 1 H) 7.43 (t a, J=7.7 Hz, 1 H) 6.86 - 7.37 (m, 6 H) 6.71 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 5.60 (c, J=6.5 Hz, 1 H) 3.82 (dd a, J=13.6, 3.8 Hz, 1 H) 3.43 - 3.53 (m, 1 H) 2.62 - 3.07 (m, 2H) 2.67 - 2.77 (m, 1 H) 1.53 (d a, J=6.6 Hz, 3 H) 1.23 - 1.41 (m, 4 H)

Rotámero minoritario (35%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 12.68 (s a, 1 H) 8.24 (t a, J=6.5 Hz, 1 H) 7.97 (t a, J=6.9 Hz, 1 H) 7.79 (d a, J=16.1 Hz, 1 H) 7.43 (t a, J=7.7 Hz, 1 H) 7.04 - 7.30 (m, 6 H) 6.71 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 5.60 (c, J=6.5 Hz, 1 H) 4.97 (c, J=6.4 Hz, 1 H) 4.51 - 4.60 (m, 1 H) 2.62 - 3.07 (m, 3 H) 1.56 (d a, J=6.9 Hz, 3 H) 1.23 - 1.41 (m, 4 H) Compuesto (M28)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.44 - 12.95 (m, 1 H) 8.22 (td, J=7.4, 1.3 Hz, 1 H) 7.92 - 8.01 (m, 1 H) 7.78 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.70 (d, J=16.4 Hz, 1 H) 3.98 (d a, J=13.6 Hz, 1 H) 3.57 - 3.72 (m, 1 H) 2.86 - 3.01 (m, 2 H) 1.87 - 2.09 (m, 1 H) 1.49 - 1.87 (m, 4 H) 1.21 - 1.45 (m, 7 H) 1.10 (d, J=6.3 Hz, 3 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.44 - 12.95 (m, 1 H) 8.22 (td, J=7.4, 1.3 Hz, 1 H) 7.92 - 8.01 (m, 1 H) 7.78 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.70 (d, J=16.4 Hz, 1 H) 4.36 - 4.47 (m, 1 H) 3.47 (d a, J=15.1 Hz, 1 H) 2.86 - 3.16 (m, 2 H) 1.87 - 2.09 (m, 1 H) 1.49 - 1.87 (m, 4 H) 1.21 - 1.45 (m, 7 H) 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3 H)

Compuesto (N1)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8.21 (t a, J=8.0 Hz, 1 H) 7.55 - 7.64 (m, 3 H) 7.46 (d, J=15.7 Hz, 1 H) 7.08 -7.23 (m, 3 H) 6.74 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 4.00 (d a, J=11.7 Hz, 1 H) 3.47 - 3.78 (m, 1 H) 2.78 - 3.26 (m, 3 H) 1.88 - 2.12 (m, 1 H) 1.53 - 1.84 (m, 4 H) 1.42 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.22 - 1.35 (m, 3 H) 1.10 - 1.19 (m, 3 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8.21 (t a, J=8.0 Hz, 1 H) 7.55 - 7.64 (m, 3 H) 7.46 (d, J=15.7 Hz, 1 H) 7.08 -7.23 (m, 3 H) 6.74 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 4.37 - 4.50 (m, 1 H) 3.47 - 3.78 (m, 1 H) 2.78 - 3.26 (m, 3 H) 1.88 - 2.12 (m, 1 H) 1.53 - 1.84 (m, 4 H) 1.42 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.22 - 1.35 (m, 3 H) 1.10 - 1.19 (m, 3 H)

Compuesto (O1)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 8.16 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.17 (t, J=3.6 Hz, 1 H) 6.90 - 7.07 (m, 3 H) 4.25 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 4.04 (s a, 1 H) 2.81 - 3.30 (m, 4 H) 2.61 - 2.70 (m, 1 H) 2.08 - 2.20 (m, 1 H) 1.66 - 2.02 (m, 7 H) 1.33 - 1.55 (m, 6 H) 1.25 (t a, J=7.0 Hz, 3 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 ppm 8.16 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.17 (t, J=3.6 Hz, 1 H) 6.90 - 7.07 (m, 3 H) 4.60 -4.73 (m, 1 H) 3.89 (d a, J=15.6 Hz, 1 H) 2.81 - 3.30 (m, 4 H) 2.61 - 2.70 (m, 1 H) 2.08 - 2.20 (m, 1 H) 1.66 - 2.02 (m, 7 H) 1.33 - 1.55 (m, 6 H) 1.25 (t a, J=7.0 Hz, 3 H)

Compuesto (O2):

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.12 (t, J= 6.3 Hz 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 3 H) 1.39 - 1.47 (m, 1 H) 1.42 (t, J=7.6 Hz 3 H) 1.50 - 2.11 (m, 7 H) 2.41 (s a, 1 H) 2.93 (t a, J=12.8 Hz, 1 H) 3.24 (c, J=7.3 Hz 2 H) 3.66 - 3.74 (m, 1 H) 3.99 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 7.06 - 7.11 (m, 2 H) 7.13 - 7.23 (m, 2 H) 8.05 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 12.6 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.15 (d, J=6.3 Hz 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 3 H) 1.39 - 1.47 (m, 1 H) 1.42 (t, J=7.6 Hz 3 H) 1.50 - 2.11 (m, 7 H) 2.41 (s a, 1 H) 3.08 - 3.18 (m, 1 H) 3.24 (c, J=7.3 Hz 2 H) 3.53 (d a, J=14.2 Hz 1 H) 4.40 - 4.48 (m, 1 H)7.06 - 7.11 (m, 2 H) 7.13 - 7.23 (m, 2 H) 8.05 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 12.6 (s a, 1 H)

Compuesto (O3):

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.11 - 1.18 (m, 3 H) 1.21 - 1.38 (m, 3 H) 1.40 - 1.49 (m, 2 H) 1.55 - 1.61 (m, 1 H) 1.63 - 1.83 (m, 3 H) 1.84 - 1.98 (m, 3 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 2.12 - 2.24 (m, 1 H) 2.32 - 2.47 (m, 3 H) 2.52 - 2.60 (m, 3 H) 2.93 (t, J=12.3 Hz, 1 H) 3.70 (dt, J=9.8, 6.3 Hz, 1 H) 4.00 (d a, J=13.6 Hz, 1 H) 4.23 - 4.32 (m, 1 H) ) 7.10 7.11 (dd, J=7.9, 0.6 Hz, 1H) 7.12-7.15 (dd, J=7.9, 3.5 Hz, 1 H) 7.18 - 7.21 (dt, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=7.2 Hz, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.11 - 1.18 (m, 3 H) 1.21 - 1.38 (m, 3 H) 1.40 - 1.49 (m, 2 H) 1.55 - 1.61 (m, 1 H) 1.63 - 1.83 (m, 3 H) 1.84 - 1.98 (m, 3 H) 2.12 - 2.24 (m, 1 H) 2.32 - 2.47 (m, 3 H) 2.52 - 2.60 (m, 3 H) 3.07 - 3.20 (m, 1 H) 3.54 (d a, J=15.5 Hz, 1 H) 4.23 - 4.32 (m, 1 H) 4.45 (dt, J=12.1, 6.1 Hz, 1 H) 7.10 - 7.11 (dd, J=7.9, 0.6 Hz, 1H) 7.12-7.15 (dd, J=7.9, 3.5 Hz, 1 H) 7.18 - 7.21 (dt, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=7.2 Hz, 1 H)

Compuesto (W1):

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.12 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.20-1.36 (m, 3 H) 1.40 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.54 - 1.83 (m, 4 H) 1.85 - 1.99 (m, 1 H) 2.92 (t a, J=12.4 Hz, 1 H) 3.22 (c, J=7.6 Hz, 2 H) 3.51 - 3.60 (m, 1 H) 3.66 - 3.76 (m, 1 H) 3.93 - 4.02 (m, 3 H) 4.07 - 4.14 (m, 2 H) 6.37 - 6.44 (m, 2 H) 6.93 (t, J=4.7 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 12.67 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.20-1.36 (m, 3 H) 1.40 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.54 - 1.83 (m, 4 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 3.07 - 3.17 (m, 1 H) 3.22 (c, J=7.6 Hz, 2 H) 3.51 - 3.60 (m, 2 H) 3.93 - 4.02 (m, 2 H) 4.07 - 4.14 (m, 2 H) 4.38 - 4.49 (m, 1H) 6.37 - 6.44 (m, 2 H) 6.93 (t, J=4.7 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 12.67 (s a, 1 H

Compuesto (W4)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1.12 (d, J= 6.1 Hz, 3 H) 1.22 - 1.36 (m, 4 H) 1.41 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.55 - 1.67 (m, 3 H) 1.68 - 1.82 (m, 4 H) 1.90 - 1.98 (m, 2 H) 2.90 - 2.97 (m, 2 H) 3.09 - 3.14 (m, 1 H) 3.20 - 3.26 (m, 2 H) 3.64 3.67 (d a, J=12.9 Hz, 1 H) 3.68 - 3.73 (m, 1 H) 3.80 - 3.84 (dd, J=9.8, 3.2 Hz, 1 H) 3.98 - 4.01 (d a, J=12.9 Hz, 1 H) 6.85 - 6.89 (dd, J=13.2, 2.2 Hz, 1 H) 6.91 - 6.94 (dd, J= 6.3, 2.3 Hz, 1 H) 6.95 - 6.97 (m, 1 H) 7.02 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 12.34 - 12.54 (m, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1.15 (d, J= 6.6 Hz, 3 H) 1.22 - 1.36 (m, 4 H) 1.41 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.55 - 1.67 (m, 3 H) 1.68 - 1.82 (m, 4 H) 1.90 - 1.98 (m, 1 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 2.90 - 2.97 (m, 2 H) 3.09 - 3.14 (m, 1 H) 3.20 -3.26 (m, 2 H) 3.52 - 3.56 (d a, J=15.1 Hz, 1 H) 3.64- 3.67 (d a, J=12.9 Hz, 1 H) 3.80 - 3.84 (dd, J=9.8, 3.2 Hz, 1 H) 4.42 - 4.47 (m, 1 H) 6.85 - 6.89 (dd, J=13.2, 2.2 Hz, 1 H) 6.91 - 6.94 (dd, J=6.3, 2.3 Hz, 1 H) 6.95 - 6.97 (m, 1 H) 7.02 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 12.34 - 12.54 (m, 1 H)

Compuesto (W5)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1.09 - 1.15 (m, 3 H) 1.15 - 1.44 (m, 3 H) 1.52 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.44 - 1.85 (m, 7 H) 1.91- 2.00 (m, 2 H) 2.52 - 2.57 (m, 1 H) 2.87 - 3.01 (m, 2 H) 3.08 - 3.17 (m, 1 H) 3.18 - 3.27 (c, J=7.6, 15.2 Hz, 2 H) 3.50 - 4.04 (m, 4 H) 6.83 - 7.02 (m, 4 H) 7.97 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 12.17 - 12.46 (m, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.09 - 1.15 (m, 3 H) 1.15 - 1.44 (m, 3 H)1.52 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.44 - 1.85 (m, 7 H) 1.91 - 2.00 (m, 1 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 2.52 - 2.57 (m, 1 H) 2.87 - 3.01 (m, 2 H) 3.08 - 3.17 (m, 1 H) 3.18 - 3.27 (c, J=7.6, 15.2 Hz, 2 H) 3.50 - 4.04 (m, 3 H) 4.39 -4.49 (m, 1 H) 6.83 - 7.02 (m, 4 H) 7.97 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 12.17 -12.46 (m, 1 H)

Compuesto (W6)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.11 - 1.20 (m, 3 H) 1.21 - 1.36 (m, 3 H) 1.36 - 1.47 (m, 3 H) 1.52 - 1.84 (m, 4 H) 1.89 - 2.11 (m, 1 H) 2.14 - 2.32 (m, 2 H) 2.92 (t a, J=12.6 Hz, 1 H) 3.18 - 3.28 (m, 3 H) 3.36 - 3.42 (m, 2 H) 3.44 - 3.57 (m, 2 H) 3.66 - 3.74 (m, 1 H) 3.99 (d a, J=12.9 Hz, 1 H) 6.47 (d a, J=14.5 Hz, 1 H) 6.54 (d a, J=8.5 Hz, 1 H) 6.93 (dd a, J=7.3, 3.5 Hz, 1 H) 7.00 (d a, J=8.5 Hz, 1 H) 7.98 (t a, J=8.7 Hz, 1 H) 12.58 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1.11 - 1.20 (m, 3 H) 1.21 - 1.36 (m, 3 H) 1.36 - 1.47 (m, 3 H) 1.52 - 1.84 (m, 4

H) 1.89 - 2.11 (m, 1 H) 2.14 - 2.32 (m, 2 H) 3.12 (m, 1 H) 3.18 - 3.28 (m, 3 H) 3.36 - 3.42 (m, 2 H) 3.44 - 3.57 (m, 3

H) 4.44 (d a, J=6.0 Hz, 1 H) 6.47 (d a, J=14.5 Hz, 1 H) 6.54 (d a, J=8.5 Hz, 1 H) 6.93 (dd a, J=7.3, 3.5 Hz, 1 H) 7.00 (d a, J=8.5 Hz, 1 H) 7.98 (t a, J=8.7 Hz, 1 H) 12.58 (s a, 1 H)

Compuesto (W7)

Rotámero mayoritario 60%

H) 1.89 - 2.11 (m, 1 H) 2.14 - 2.32 (m, 2 H) 2.92 (t a, J=12.6 Hz, 1 H) 3.18 - 3.28 (m, 3 H) 3.36 - 3.42 (m, 2 H) 3.44

- 3.57 (m, 2 H) 3.66 - 3.74 (m, 1 H) 3.99 (d a, J=12.9 Hz, 1 H) 6.47 (d a, J=14.5 Hz, 1 H) 6.54 (d a, J=8.5 Hz, 1 H)

6.93 (dd a, J=7.3, 3.5 Hz, 1 H) 7.00 (d a, J=8.5 Hz, 1 H) 7.98 (t a, J=8.7 Hz, 1 H) 12.58 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

H) 4.44 (d a, J=6.0 Hz, 1 H) 6.47 (d a, J=14.5 Hz, 1 H) 6.54 (d a, J=8.5 Hz, 1 H) 6.93 (dd a, J=7.3, 3.5 Hz, 1 H) 7.00

(d a, J=8.5 Hz, 1 H) 7.98 (t a, J=8.7 Hz, 1 H) 12.58 (s a, 1 H)

Compuesto (W8)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 12.76 (s a, 1 H) 9.19 (s, 1 H) 8.32 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.05 (dd, J=12.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 3.97 (d a, J=13.1 Hz, 1 H) 3.58

- 3.71 (m, 1 H) 2.85 - 3.03 (m, 2 H) 1.85 - 2.13 (m, 1 H) 1.49 - 1.85 (m, 4 H) 1.22 - 1.44 (m, 7 H) 1.10 (d, J=6.1 Hz, 3

H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.76 (s a, 1 H) 9.19 (s, 1 H) 8.32 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.05 (dd, J=12.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 4.36 - 4.47 (m, 1 H) 3.47 (d a, J=14.7 Hz, 1 H) 2.85 - 3.17 (m, 2 H) 1.85 - 2.13 (m, 1 H) 1.49 - 1.85 (m, 4 H) 1.22 - 1.44 (m, 7 H) 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3

H)

Compuesto (W9)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 12.78 (s a, 1 H) 9.19 (s, 1 H) 8.30 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 7.90 - 8.09

(m, 2 H) 7.05 - 7.22 (m, 2 H) 4.30 (quin, J=8.7 Hz, 1 H) 4.01 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 3.66 - 3.83 (m, 1 H) 2.94 (t a, J=12.5 Hz, 1 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 2.34 - 2.44 (m, 2 H) 2.13 - 2.29 (m, 1 H) 1.88 - 2.13 (m, 2 H) 1.52 - 1.86 (m, 4 H)

1.21 - 1.51 (m, 3 H) 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3 H)

Rotámero minoritario (40%)

(m, 2 H) 7.05 - 7.22 (m, 2 H) 4.38 - 4.57 (m, 1 H) 4.30 (quin, J=8.7 Hz, 1 H) 3.54 (d a, J=15.4 Hz, 1 H) 3.08 - 3.16 (m,

1 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 2.34 - 2.44 (m, 2 H) 2.13 - 2.29 (m, 1 H) 1.88 - 2.13 (m, 2 H) 1.52 - 1.86 (m, 4 H) 1.21 - 1.51

(m, 3 H) 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3 H)

Compuesto (W10)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 12.79 (s a, 1 H) 9.20 (s, 1 H) 8.31 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.05 (dd, J=12.5, 2.0 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 3.99 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 3.63

- 3.76 (m, 1 H) 2.93 (t a, J=12.5 Hz, 1 H) 1.90 - 2.11 (m, 1 H) 1.54 - 1.85 (m, 7 H) 1.20 - 1.50 (m, 5 H) 1.13 (d, J=6.3

Hz, 3 H) 1.00 (s, 2 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 12.79 (s a, 1 H) 9.20 (s, 1 H) 8.31 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.05 (dd, J=12.5, 2.0 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 4.38 - 4.43 (m, 1 H) 3.51 (d a,

J=15.4 Hz, 1 H) 3.08 - 3.16 (m, 1 H) 1.90 - 2.11 (m, 1 H) 1.54 - 1.85 (m, 7 H) 1.20 - 1.50 (m, 5 H) 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.00 (s, 2 H)

Compuesto (W11)

Rotámero mayoritario 55%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3 H) 1.21 - 1.35 (m, 3 H) 1.41 (t, J = 7.4 Hz, 3 H) 1.54 -1.66 (m, 2 H) 1.68 - 1.84 (m, 3 H) 1.92 - 1.99 (m, 1 H) 2.43 (s a, 2 H) 2.92 (t a, J = 12.5 Hz, 1 H) 3.19 - 3.26 (m, 2 H) 3.50 (t, J = 5.7 Hz, 2 H) 3.67 - 3.75 (m, 1 H) 3.99 (d a, J = 2.8 Hz, 2 H) 6.87 - 6.91 (m, 1 H) 6.93 (s a, 1 H) 6.96 (dt, J = 7.1,3.7 Hz, 2 H) 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 8.01 (t, J = 8.8 Hz, 1 H) 12.4 (s, 1H)

Rotámero minoritario 45%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 3 H) 1.21 - 1.35 (m, 3 H) 1.41 (t, J = 7.4 Hz, 3 H) 1.54 -1.66 (m, 1 H) 1.68 - 1.84 (m, 3 H) 2.01 - 2.10 (m, 1 H) 2.43 (s a, 2 H) 3.09 - 3.17 (m, 1 H) 3.19 - 3.26 (m, 2 H) 3.50 (t, J = 5.7 Hz, 2 H) 3.54 (d a, J = 15.5 Hz, 1 H) 3.99 (d a, J = 2.8 Hz, 2 H) 4.44 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, 1 H) 6.87 - 6.91 (m, 1 H) 6.93 (s a, 1 H) 6.96 (dt, J = 7.1,3.7 Hz, 2 H) 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 8.01 (t, J = 8.8 Hz, 1 H) 12.4 (s, 1H) Compuesto (W12)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.08 - 1.32 (m, 6 H) 1.32 - 1.45 (m, 3 H) 1.53 - 1.82 (m, 4 H) 1.85 - 2.09 (m, 1 H) 2.39 - 2.45 (m, 1 H) 2.78 (dd, J=15.4, 4.8 Hz, 1 H) 2.91 (t, J=12.6 Hz, 1 H) 3.00 - 3.15 (m, 2 H) 3.15 - 3.26 (m, 2 H) 3.41 - 3.59 (m, 3 H) 3.60 - 3.74 (m, 2 H) 3.99 (d a, J=12.6 Hz, 1 H) 6.47 (d, J=14.7 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 6.86 - 6.94 (m, 1 H) 6.98 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 12.15 - 12.44 (s, 1 H) Rotámero minoritarios 40%

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.08 - 1.32 (m, 6 H) 1.32 - 1.45 (m, 3 H) 1.53 - 1.82 (m, 4 H) 1.85 - 2.09 (m, 1 H) 2.39 - 2.45 (m, 1 H) 2.78 (dd, J=15.4, 4.8 Hz, 1 H) 2.91 (t, J=12.6 Hz, 1 H) 3.00 - 3.15 (m, 2 H) 3.15 - 3.26 (m, 2 H) 3.41 - 3.59 (m, 3 H) 3.60 - 3.74 (m, 2 H) 4.39 - 4.48 (m, 1 H) 6.47 (d, J=14.7 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 6.86 - 6.94 (m, 1 H) 6.98 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 12.15 - 12.44 (s, 1 H)

Compuesto (X1):

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.13 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 1.09 - 1.51 (m, 4 H) 1.43 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.55 - 1.83 (m, 4 H) 1.89 - 1.99 (m, 1 H) 2.93 (t a, J=12.6 Hz, 1 H) 3.25 (d, J=7.6 Hz, 2 H) 3.67 - 3.75 (m, 1 H) 4.00 (d a, J=14.7 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 7.13 (d, J=6.1 Hz, 1 H) 7.20 (m, 1 H) 7.79 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=12.1 Hz, 1 H) 8.30 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 11.57 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.09 - 1.51 (m, 4 H) 1.43 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.55 - 1.83 (m, 4 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 3.10 - 3.20 (m, 1 H) 3.25 (d, J=7.6 Hz, 2 H) 3.50 - 3.57 (m, 1 H) 4.41 - 4.48 (m, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 7.13 (d, J=6.1 Hz, 1 H) 7.20 (m, 1 H) 7.79 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=12.1 Hz, 1 H) 8.30 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 11.57 (s a, 1 H)

Compuesto (F41)

Rotámero mayoritario (65%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 13.52 (s a, 1 H) 9.19 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.39 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 8.30 - 8.35 (m, 1 H) 8.26 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.17 - 8.23 (m, 2 H) 7.21 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 HH.01 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 3.63 - 3.73 (m, 1 H) 3.09 - 3.23 (m, 2 H) 2.94 (t a, J=12.6 Hz, 1 H) 2.43 - 2.48 (m, 1 H) 1.90 - 1.99 (m, 1 H) 1.50 -1.86 (m, 4 H) 1.22 - 1.49 (m, 3 H) 1.12 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 0.97 - 1.04 (m, 6 H)

Rotámero minoritario (35%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 13.52 (s a, 1 H) 9.19 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.39 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 8.30 - 8.35 (m, 1 H) 8.26 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.17 - 8.23 (m, 2 H) 7.22 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 4.41 - 4.49 (m, 1 H) 3.54 (d a, J=15.8 Hz, 1 H) 3.09 - 3.23 (m, 3 H) 2.43 - 2.48 (m, 1 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 1.50 - 1.86 (m, 4 H) 1.22 - 1.49 (m, 3 H) 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 0.97 - 1.04 (m, 6 H)

Compuesto (F42)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 12.79 (s a, 1 H) 7.58 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 7.01 - 7.13 (m, 3 H) 4.39 - 4.50 (m, 1 H) 4.30 (dd, J=10.7, 7.3 Hz, 1 H) 3.99 (d a, J=12.9 Hz, 1 H) 3.65 - 3.76 (m, 1 H) 3.23 (c, J=7.3 Hz, 2 H) 3.01 - 3.15 (m, 3 H) 2.93 (t a, J=12.5 Hz, 1 H) 1.89 - 1.99 (m, 1 H) 1.53 - 1.86 (m, 4 H) 1.41 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.19 - 1.38 (m, 3 H) 1.12 (d, J=6.3 Hz, 3 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.79 (s a, 1 H) 7.58 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 7.01 - 7.13 (m, 3 H) 4.39 - 4.50 (m, 2 H) 4.30 (dd, J=10.7, 7.3 Hz, 1 H) 3.54 (d a, J=14.5 Hz, 1 H) 3.23 (c, J=7.3 Hz, 2 H) 3.01 - 3.15 (m, 4 H) 2.01 - 2.11 (m, 1 H) 1.53 - 1.86 (m, 4 H) 1.41 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.19 - 1.38 (m, 3 H) 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3 H)

Compuesto (F43)

Rotámero mayoritario 58%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.21 - 1.38 (m, 3 H) 1.43 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.54 - 1.80 (m, 4 H) 1.94 (m, 1 H) 2.94 (t, J=12.6 Hz, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.67 - 3.74 (m, 1 H) 4.00 (d, J=13.2 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.2, 3.5 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.34 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 13.75 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 42%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.21 - 1.38 (m, 3 H) 1.43 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.54 - 1.80 (m, 4 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 3.08 - 3.18 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.54 (d, J=15.5 Hz, 1 H) 4.44 (dt, J=12.0, 6.0 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.2, 3.5 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.34 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 13.75 (s a, 1 H)

Compuesto (F44)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.24 - 1.40 (m, 3 H) 1.44 (t, J=7.3 Hz, 3 H)1.55 - 1.85 (m, 4 H) 1.95 - 2.11 (m, 1 H) 2.94 (t a, J=12.6 Hz, 1 H) 3.24 - 3.30 (c, J=7.25 Hz , 2 H) 3.68 - 3.76 (m, 1 H) 4.01 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=7.9, 3.2 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 8.30 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 13.79 - 14.01 (m, 1 H)

Rotámero minoritarios 40%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.17 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.24 - 1.40 (m, 3 H) 1.44 (t, J=7.3 Hz, 3 H)1.55 - 1.85 (m, 4 H) 1.95 - 2.11 (m, 1 H) 3.10 - 3.18 (m, 1 H) 3.24 - 3.30 (c, J=7.3 Hz , 2 H) 3.52 - 3.59 (m, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=7.9, 3.2 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 8.30 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 13.79 - 14.01 (m, 1 H)

Compuesto (F45)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.20 - 1.38 (m, 3 H) 1.46 (t a, J=7.6 Hz, 3 H) 1.54 - 1.85 (m, 4 H) 1.89 - 2.14 (m, 1 H) 2.89 - 3.01 (m, 1 H) 3.22 - 3.37 (m, 2 H) 3.67 - 3.84 (m, 1 H) 3.94 - 4.10 (m, 1 H) 7.15 (d, J=6.1 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.1,3.0 Hz, 1 H) 8.03 (d a, J=8.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.47 (t a, J=7.6 Hz, 1 H) 8.62 (d a, J=8.6 Hz, 1 H) 13.54 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.16 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.20 - 1.38 (m, 3 H) 1.46 (t a, J=7.6 Hz, 3 H) 1.54 - 1.85 (m, 4 H) 1.89 - 2.14 (m, 1 H) 3.09 - 3.20 (m, 1 H) 3.22 - 3.37 (m, 2 H) 3.53 - 3.64 (m, 1 H) 4.38 - 4.56 (m, 1 H) 7.15 (d, J=6.1 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.1,3.0 Hz, 1 H) 8.03 (d a, J=8.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.47 (t a, J=7.6 Hz, 1 H) 8.62 (d a, J=8.6 Hz, 1 H) 13.54 (s a, 1 H)

Compuesto (F46)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.13 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 1.22 - 1.36 (m, 3 H) 1.41 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.54 - 1.66 (m, 1 H) 1.66 - 1.84 (m, 2 H) 1.94 - 2.10 (m, 1 H) 2.35 - 2.39 (m, 1 H) 2.93 (t, J=12.6 Hz, 1 H) 3.21 - 3.27 (m, 2 H) 3.66 - 3.74 (m, 1 H) 3.99 (d a, J=13.9 Hz, 1 H) 5.04 (d, J=1.3 Hz, 2 H) 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.07 - 7.10 (m, 2 H) 7.55 (s, 1 H) 8.06 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 13.10 - 13.30 (m, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.16 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 1.22 - 1.36 (m, 3 H) 1.41 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.54 - 1.66 (m, 1 H) 1.66 - 1.84 (m, 2 H) 1.94 - 2.10 (m, 1 H) 2.35 - 2.39 (m, 1 H) 3.10 - 3.17 (m, 1 H) 3.21 - 3.27 (m, 2 H) 3.53 (d а, J=15.5 Hz, 1 H) 4.44 (dt, J=11.7, 5.95 Hz, 1 H) 5.04 (d, J=1.3 Hz, 2 H) 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.07 - 7.10 (m, 2 H) 7.55 (s, 1 H) 8.06 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 13.10 - 13.30 (m, 1 H)

Compuesto (F47)

Rotámero mayoritario 65%

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.13 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.20 - 1.35 (m, 3 H) 1.36 - 1.48 (m, 3 H) 1.54 - 1.85 (m, 4 H) 1.87 - 2.18 (m, 5 H) 2.21 - 2.40 (m, 4 H) 2.87 - 3.00 (m, 2 H) 3.21 - 3.27 (m, 2 H) 3.39 - 3.50 (m, 1 H) 3.66 - 3.74 (m, 1 H) 3.99 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 2 H) 7.18 - 7.24 (m, 2 H) 8.07 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 11.91 - 12.80 (m, 1 H)

Rotámero minoritario 45%

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.20 - 1.35 (m, 3 H) 1.36 - 1.48 (m, 3 H) 1.54 - 1.85 (m, 4 H) 1.87 - 2.18 (m, 5 H) 2.21 - 2.40 (m, 4 H) 2.87 - 3.00 (m, 1 H) 3.06 - 3.19 (m, 1 H) 3.21 - 3.27 (m, 2 H) 3.39 - 3.50 (m, 1 H) 3.54 (d a, J=15.5 Hz, 1 H) 4.40 - 4.50 (m, 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 2 H) 7.18 - 7.24 (m, 2 H) 8.07 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 11.91 - 12.80 (m, 1 H)

Compuesto (F48)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0.97 (s, 2 H) 1.09 - 1.16 (m, 3 H) 1.18 - 1.35 (m, 5 H) 1.55 - 1.82 (m, 7 H) 1.89 -1.99 (m, 1 H) 2.91 (t a, J=12.1 Hz, 1 H) 3.64 - 3.75 (m, 1 H) 3.98 (d a, J=13.6 Hz, 1 H) 4.80 (s, 2 H) 6.96 - 1.73 (m, 5H) 8.08 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 13.1 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0.97 (s, 2 H) 1.09 - 1.16 (m, 3 H) 1.18 - 1.35 (m, 4 H) 1.38 - 1.49 (m, 1 H) 1.55 -1.82 (m, 7 H) 1.99 - 2.10 (m, 1 H) 3.06 - 3.15 (m, 1 H) 3.51 (d a, J=14.7 Hz, 1 H) 4.38 - 4.47 (m, 1 H) 4.80 (s, 2 H) б. 96 - 1.73 (m, 5H) 8.08 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 13.1 (s a, 1 H)

Compuesto (F49)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.06 (s, 2 H) 1.17 - 1.23 (m, 3 H) 1.26 - 1.44 (m, 4 H) 1.46 - 1.55 (m, 1 H) 1.64 -1.73 (m, 4 H) 1.75 - 1.88 (m, 3 H) 1.94 - 2.06 (m, 1 H) 3.00 (t, J=12.5 Hz, 1 H) 3.73 - 3.80 (m, 1 H) 4.05 (d a, J=7.6, 3.2 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=6.0 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=7.6, 3.2 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.20 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 13.53 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.06 (s, 2 H) 1.17 - 1.23 (m, 3 H) 1.26 - 1.44 (m, 5 H) 1.64 - 1.73 (m, 5 H) 1.75 -1.88 (m, 2 H) 2.06 - 2.28 (m, 1 H) 3.15 - 3.22 (m, 1 H) 3.43 - 3.60 (m, 1 H) 4.49 (dt, J=12.0, 6.0 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=6.0 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=7.6, 3.2 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.20 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 13.53 (s a, 1 H)

Compuesto (F55)

Rotámero mayoritario 65%

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.40 - 1.48 (m, 3 H) 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.61 - 2.89 (m, 2 H) 3.25 - 3.31 (m, 2 H) 3.37 - 3.49 (m, 1 H) 3.97 (dd a, J=13.4, 4.8 Hz, 1 H) 5.70 - 5.77 (m, 1 H) 6.85 - 6.89 (m, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 1 H) 8.17 - 8.40 (m, 5 H) 9.19 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 13.5 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 35%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.40 - 1.48 (m, 3 H) 1.61 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.61 - 2.89 (m, 2 H) 3.16 - 3.25 (m, 1H) 3.25- 3.31 (m, 2 H) 4.63 - 4.70 (m, 1 H) 5.19 - 5.26 (m, 1 H) 6.85 - 6.89 (m, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 1 H) 8.17 - 8.40 (m, 5 H) 9.19 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 13.5 (s a, 1 H)

Compuesto (F56)

Rotámero mayoritario 65%

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.41 - 1.49 (m, 3 H) 1.49 - 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3H) 3.25 - 3.30 (m, 2 H) 3.67 -3.80 (m, 1 H) 3.86 (td, J=11.59, 3.63 Hz, 1 H) 3.93 - 4.03 (m, 1 H) 4.21 (d a, J=12.93 Hz, 1 H) 5.66 - 5.73 (m, 1 H) 6.06 (d a, J=3.15 Hz, 1 H) 6.12 (d, J=3.47 Hz, 1 H) 7.22 - 7.33 (m, 3 H) 8.17 - 8.30 (m, 3 H) 8.32 - 8.42 (m, 2 H) 9.20 (s, 1 H) 13.50 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 35%

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.41 - 1.49 (m, 3 H) 1.54 - 1.60 (d, J=6.31 Hz, 3H) 3.25 - 3.30 (m, 2 H) 3.37 -3.55 (m, 1 H) 3.67 - 3.80 (m, 1 H) 4.08 - 4.16 (m, 1 H) 4.76 (d a, J=13.24 Hz, 1 H) 5.22 (m, 1 H) 5.85 (d a, J=3.5 Hz, 1 H) 6.06 (d a, J=3.15 Hz, 1 H) 7.22 - 7.33 (m, 3 H) 8.17 - 8.30 (m, 3 H) 8.32 - 8.42 (m, 2 H) 9.20 (s, 1 H) 13.50 (s a, 1 H)

Compuesto (F57)

Rotámero mayoritarios 60 %

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.17 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 1.22 - 1.38 (m, 4 H) 1.41 - 1.54 (m, 5 H) 1.61 - 1.89 (m, 3 H) 2.27 - 2.32 (m, 1 H) 2.66 - 2.75 (m, 1 H) 3.49 (dd, J=11.9, 3.8 Hz, 1 H) 3.58 - 3.63 (m, 1 H) 3.95 (dd, J=12.4, 7.8 Hz, 1 H) 4.10 - 4.16 (m, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 2 H) 8.15 - 8.23 (m, 2 H) 8.25 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.31 - 8.40 (m, 2 H) 9.18 (s, 1 H) 13.35 - 13.57 (m, 1 H)

Rotámero minoritarios 40%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.17 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 1.22 - 1.38 (m, 4 H) 1.41 - 1.54 (m, 5 H) 1.61 - 1.89 (m, 3 H) 2.27 - 2.32 (m, 1 H) 2.75 - 2.83 (m, 1 H) 3.49 (dd, J=11.9, 3.8 Hz, 1 H) 3.58 - 3.63 (m, 1 H) 3.95 (dd, J=12.4, 7.8 Hz, 1 H) 4.19 - 4.25 (m, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 2 H) 8.15 - 8.23 (m, 2 H) 8.25 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.31 - 8.40 (m, 2 H) 9.18 (s, 1H) 13.35 - 13.57 (m, 1 H)

Compuesto (F58)

Rotámero mayoritario 65%

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.41 - 1.51 (m, 6 H) 2.33 (s, 1 H) 2.80- 2.82 (m, 1 H) 2.90- 2.97 (m, 1 H) 3.28 3.31 (c, 2 H) 3.40-3.47 (m, 1 H) 3.98- 4.01 (dd, J=13.9, 4.7 Hz, 1 H) 5.44- 5.48 (c, J=12.9, 6.3 Hz, 1 H), 6.70 (s 1 H) 7.19- 7.23 (m,1 H) 7.27- 2.28 (m, 1 H) 8.19- 8.27 (m , 3 H) 8.34- 8.40 (m, 2 H) 9.19 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 13.50- 13.60 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 35%

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.41 - 1.51 (m, 6 H) 2.33 (s, 1 H) 2.66 (m, 1 H) 2.69 (m, 1 H) 3.20-3.26 (m, 1 H) 3.28-3.31 (c, 2 H) 4.70- 4.72 (m, 1 H), 4.86- 4.90 (c, J=14.2, 7.6 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 7.19- 7.23 (m,1 H) 7.27 2.28 (m, 1 H) 8.19- 8.27 (m , 3 H) 8.34- 8.40 (m, 2 H) 9.19 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 13.50- 13.60 (s a, 1 H) Compuesto (F59)

Rotámero mayoritario 70%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.40 - 1.47 (m, 3 H) 1.56 - 1.65 (m, 3 H) 1.68 - 1.78 (m, 1 H) 1.84 - 2.01 (m, 1 H) 3.24 - 3.31 (m, 2 H) 3.64 - 3.76 (m, 1 H) 4.09 - 4.22 (m, 2 H) 5.66 - 5.78 (m, 1 H) 5.90 (t, J=3.03 Hz, 1 H) 6.03 (s a, 1 H) 6.7 (s a, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 8.16 - 8.28 (m, 3 H) 8.29 - 8.43 (m, 2 H) 9.18 (s, 1 H) 13.42 -13.69 (m, 1 H)

Rotámero minoritario 30%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.40 - 1.47 (m, 3 H) 1.48 - 1.55 (m, 3 H) 1.84 - 2.01 (m, 2 H) 3.24 - 3.31 (m, 2 H) 4.09 - 4.22 (m, 2 H) 4.33 - 4.42 (m, 1 H) 5.21 (m, 1 H) 5.70 (s a, 1 H) 5.82 (t, J=3.03 Hz, 1 H) 6.68 (s a, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 8.16 - 8.28 (m, 3 H) 8.29 - 8.43 (m, 2 H) 9.18 (s, 1 H) 13.42 - 13.69 (m, 1 H) Compuesto (F60)

Rotámero mayoritario 65%

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.39 - 1.45 (m, 3 H) 1.45 - 1.50 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.76 - 3.04 (m, 2 H) 3.25 -3.29 (m, 2 H) 3.41 - 3.50 (m, 1 H) 4.03 (dd, J=13.6, 5.1 Hz, 1 H) 5.54 - 5.60 (m, 1 H) 7.03 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 7.19 -7.28 (m, 2 H) 7.39 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 8.17 - 8.28 (m, 3 H) 8.32 - 8.40 (m, 2 H) 9.19 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 13.36 - 13.60 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 35%

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1.39 - 1.50 (m, 3 H) 1.54 ( d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.91 (s, 1 H) 2.76- 3.04 (m, 2 H) 3.25 - 3.29 (m, 2 H) 4.70 - 4.78 (m, 1 H) 4.96 - 5.01 (m, 1 H) 6.80 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 2 H) 7.30 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.17 - 8.28 (m, 3 H) 8.32 - 8.40 (m, 2 H) 9.19 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 13.36 - 13.60 (s a, 1 H) Compuesto (F61)

Rotámero mayoritario 65%

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.39 - 1.45 (m, 3 H) 1.49 - 1.55 (m, 3 H) 3.21 - 3.27 (m, 2 H) 3.62 - 3.72 (m, 1 H) 3.98 - 3.96 (m, 1 H) 4.00 (d a, J = 6.1 Hz, 1 H) 4.09 - 4.15 (m, 1 H) 5.07 (d, J = 1.0 Hz, 2 H) 5.66 - 5.71 (m, 1 H) 5.92 - 5.94 (m, 1 H) 6.04 (t, J = 3.0 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 7.20 (d, J = 3.5 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.71 (t, J = 6.8 Hz, 1 H) 13.05 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 35%

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1.39 - 1.45 (m, 3 H) 1.49 - 1.55 (m, 3 H) 3.21 - 3.27 (m, 2 H) 3.44 - 3.54 (m, 1 H) 4.00 (d a, J = 6.1 Hz, 1 H) 4.09 - 4.15 (m, 1 H) 4.65 - 4.69 (m, 1 H) 5.07 (d, J = 1.0 Hz, 2 H) 5.19 - 5.24 (m, 1 H) 5.71 - 5.74 (m, 1 H) 6.04 (t, J = 3.0 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 7.20 (d, J = 3.5 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.71 (t, J = 6.8 Hz, 1 H) 13.05 (s a, 1 H)

Compuesto (F62)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.01 - 1.13 (m, 3 H) 1.13 - 1.45 (m, 3 H) 1.46 - 1.78 (m, 4 H) 1.84 (s, 3 H) 1.86 -2.03 (m, 1 H) 2.87 (t, J=12.6 Hz, 1 H) 3.60 - 3.72 (m, 1 H) 3.92 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 4.60 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 4.99 (s, 2 H) 5.02 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 6.99 - 7.18 (m, 2 H) 7.24 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.56 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 13.03 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.01 - 1.13 (m, 3 H) 1.13 - 1.45 (m, 3 H) 1.46 - 1.78 (m, 4 H) 1.84 (s, 3 H) 1.86 -2.03 (m, 1 H) 3.02 - 3.15 (m, 1 H) 3.47 (d a, J=15.1 Hz, 1 H) 4.31 - 4.42 (m, 1 H) 4.60 (d, J=6.30Hz, 2 H) 4.99 (s, 2 H) 5.02 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 6.99 - 7.18 (m, 2 H) 7.24 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.56 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 13.03 (s a, 1 H)

Compuesto (F63)

Rotámero mayoritario 65%

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.39 - 1.47 (m, 3 H) 1.49 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 2.73 - 3.06 (m, 2 H) 3.18 - 3.30 (m, 2 H) 3.46 (t a, J=11.1 Hz, 1 H) 3.96 - 4.09 (m, 1 H) 5.50 - 5.62 (m, 1 H) 7.03 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.25 -7.29 (m, 1 H) 7.39 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 8.14 - 8.30 (m, 3 H) 8.30 - 8.42 (m, 2 H) 9.19 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 13.49 (s a, 1 H) Rotámero minoritario 35%

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.39 - 1.47 (m, 3 H) 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.73 - 3.06 (m, 2 H) 3.18 - 3.30 (m, 2 H) 3.96 - 4.09 (m, 1 H) 4.73 (d a, J=11.6 Hz, 1 H) 4.94 - 5.04 (m, 1 H) 6.80 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.25 -7.29 (m, 1 H) 7.30 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.14 - 8.30 (m, 3 H) 8.30 - 8.42 (m, 2 H) 9.19 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 13.49 (s a, 1 H) Compuesto (F66)

Rotámero mayoritario 65%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.37 - 1.46 (m, 3 H) 1.49 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 2.73 - 3.04 (m, 2 H) 3.19 - 3.30 (m, 2 H) 3.40 - 3.51 (m, 1 H) 4.03 (dd a, J=14.0, 4.9 Hz, 1 H) 5.08 (s, 2 H) 5.50 - 5.62 (m, 1 H) 7.04 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.16 - 7.25 (m, 2 H) 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.64 - 7.79 (m, 1 H) 12.71 - 13.25 (m, 1 H)

Rotámero minoritario 35%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.37 - 1.46 (m, 3 H) 1.54 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 2.73 - 3.04 (m, 2 H) 3.19 - 3.30 (m, 3 H) 4.73 (dd a, J=12.5, 3.9 Hz, 1 H) 4.94 - 5.02 (m, 1 H) 5.08 (s, 2 H) 6.81 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 7.16 - 7.25 (m, 2 H) 7.31 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.64 - 7.79 (m, 1 H) 12.71 - 13.25 (m, 1 H) Compuesto (F67)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.17 - 1.29 (m, 2 H) 1.48 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.60 - 1.67 (m, 3 H) 2.55 - 3.03 (m, 3 H) 3.16 - 3.24 (m, 1 H) 3.37 - 3.48 (m, 1 H) 4.03 (dd a, J=14.2, 5.1 Hz, 1 H) 5.08 (s, 2 H) 5.52 - 5.58 (m, 1 H) 7.02 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 7.28 - 7.39 (m, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 7.73 (t a, J=7.3 Hz, 1 H) 12.93 - 13.06 (m, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm

1.17 - 1.29 (m, 2 H) 1.53 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.60 - 1.67 (m, 3 H) 2.55 - 3.03 (m, 3 H) 3.16 - 3.24 (m, 1 H) 3.33 (s a, 1 H) 4.69 - 4.75 (m, 1 H) 4.99 (d a, J=6.6 Hz, 1 H) 5.08 (s, 2 H) 6.80 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 7.28 - 7.39 (m, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 7.73 (t a, J=7.3 Hz, 1 H) 12.93 - 13.06 (m, 1 H)

Compuesto (F68)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1.17 - 1.29 (m, 2 H) 1.48 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.60 - 1.67 (m, 3 H) 2.55 - 3.03 (m, 3 H) 3.16 - 3.24 (m, 1 H) 3.37 - 3.48 (m, 1 H) 4.03 (dd a, J=14.2, 5.1 Hz, 1 H) 5.08 (s, 2 H) 5.52 - 5.58 (m, 1 H) 7.02 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 7.28 - 7.39 (m, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 7.73 (t a, J=7.3 Hz, 1 H) 12.93 - 13.06 (m, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm

Compuesto (M29)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.67 (s a, 1 H) 8.19 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 6.70 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 4.00 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 3.63 - 3.73 (m, 1 H) 3.04 - 3.21 (m, 2 H) 2.90 - 2.98 (m, 1 H) 2.40 - 2.47 (m, 1 H) 1.89 - 1.99 (m, 1 H) 1.21 - 1.87 (m, 7 H) 1.11 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 0.96 - 1.01 (m, 6 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.67 (s a, 1 H) 8.19 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 6.70 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 4.39 - 4.50 (m, 1 H) 3.53 (d a, J=15.4 Hz, 1 H) 3.04 - 3.21 (m, 3 H) 2.40 - 2.47 (m, 1 H) 2.03 - 2.09 (m, 1 H) 1.21 - 1.87 (m, 7 H) 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 0.96 - 1.01 (m, 6 H)

Compuesto (M30)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.60 (s a, 1 H) 9.23 (s, 1 H) 8.73 - 8.81 (m, 1 H) 8.44 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.85 (d a, J=12.3 Hz, 1 H) 7.61 - 7.78 (m, 3 H) 7.21 (d, 3.3 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 4.06 (s, 3 H) 3.97 - 4.14 (m, 1 H) 3.68 - 3.76 (m, 1 H), 2.95 (t a, J=12.5 Hz, 1 H) 1.89 - 2.01 (m, 1 H) 1.22 - 1.86 (m, 7 H) 1.14 (d a, J=6.3 Hz, 3 H) Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.60 (s a, 1 H) 9.23 (s, 1 H) 8.73 - 8.81 (m, 1 H) 8.44 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.85 (d a, J=12.3 Hz, 1 H) 7.61 - 7.78 (m, 3 H) 7.22 (d, 3.3 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 4.42 - 4.52 (m, 1 H) 4.06 (s, 3 H) 3.56 (d a, J=15.1 Hz, 1 H) 3.09 - 3.19 (m, 1 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 1.22 - 1.86 (m, 7 H) 1.18 (d a, J=6.3 Hz, 3 H) Compuesto (M31)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.09 - 1.20 (m, 3 H) 1.22 - 1.37 (m, 3 H) 1.42 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.53 - 1.86 (m, 4 H) 1.87 - 2.12 (m, 1 H) 2.93 (t, J=12.1 Hz, 1 H) 3.22 - 3.28 (m, 2 H) 3.67 - 3.74 (m, 1 H) 3.97 - 4.04 (m, 1 H) 6.19 (d, J=12.1 Hz, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 3 H) 7.34 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.58 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 8.10 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 12.55 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.09 - 1.20 (m, 3 H) 1.22 - 1.37 (m, 3 H) 1.42 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.53 - 1.86 (m, 4 H) 1.87 - 2.12 (m, 1 H) 3.07 - 3.18 (m, 1 H) 3.22 - 3.28 (m, 2 H) 3.50 - 3.58 (m, 1 H) 4.41 - 4.48 (m, 1 H) 6.19 (d, J=12.1 Hz, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 3 H) 7.34 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.58 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 8.10 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 12.55 (s a, 1 H)

Compuesto (M32)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.25 - 1.38 (m, 3 H) 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.55 - 1.83 (m, 4 H) 1.91 - 1.99 (m, 1 H) 2.85 - 3.00 (m, 1 H) 3.26 (c, J=7.6 Hz, 2 H) 3.67 - 3.74 (m, 1 H) 3.98 (d, J=1.0 Hz, 3 H) 4.00 - 4.05 (m, 1 H) 6.67 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.10 - 7.13 (m, 1 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.73 - 7.80 (m, 2 H) 7.86 - 7.94 (m, 1 H) 12.58 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.16 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.25 - 1.38 (m, 3 H) 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.55 - 1.83 (m, 4 H) 2.02 - 2.08 (m, 1 H) 3.07 - 3.17 (m, 1 H) 3.26 (c, J=7.6 Hz, 2 H) 3.51 - 3.57 (m, 1 H) 3.98 (d, J=1.0 Hz, 3 H) 4.42 - 4.46 (m, 1 H) 6.67 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.10 - 7.13 (m, 1 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.73 - 7.80 (m, 2 H) 7.86 - 7.94 (m, 1 H) 12.58 (s a, 1 H)

Compuesto (M33)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.22 - 1.50 (m, 3 H) 1.59 - 1.66 (m, 4 H) 1.93 (, 3 H) 1.90 - 2.1 (m, 1 H) 2.95 (t a, J=12.5 Hz, 1 H) 3.66 - 3.78 (m, 1 H) 4.00 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 4.69 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 5.10 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 6.66 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.20 (dd, J=3.2, 7.9 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.64 (d a, J=16.4 Hz, 1 H) 7.89 (t a, J=7.1 Hz, 1 H) 8.08 (t a, J=6.9 Hz, 1 H) 12.0-13.0 (m, 1 H)

Rotámero minoritarios 40%

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.17 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.22 - 1.50 (m, 3 H) 1.59 - 1.66 (m, 4 H) 1.90 - 2.1 (m, 1 H) 1.93 (s, 3 H) 3.11 -3.18 (m, 1 H)3.49 - 3.63 (m, 1 H) 4.39 - 4.50 (m, 1 H) 4.69 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 5.10 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 6.66 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.20 (dd, J=3.2, 7.9 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.64 (d a, J=16.4 Hz, 1 H) 7.89 (t a, J=7.1 Hz, 1 H) 8.08 (t a, J=6.9 Hz, 1 H) 12.0-13.0 (m, 1 H)

Compuesto (M34)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3H) 1.20 - 1.33 (m, 2 H) 1.42 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.57 - 1.80 (m, 4 H) 1.85 - 2.09 (m, 1 H) 2.92 (t, J=12.4 Hz, 1 H) 3.06 - 3.19 (m, 1 H) 3.21 - 3.26 (m, 2 H) 3.65 - 3.81 (m, 1 H) 3.95 - 4.06 (m, 4 H) 6.72 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 2 H) 7.16 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=16.7 Hz, 1 H) 8.16 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 12.49 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3H) 1.20 - 1.33 (m, 2 H) 1.42 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.57 - 1.83 (m, 4 H) 1.85 - 2.09 (m, 2 H) 3.06 - 3.19 (m, 1 H) 3.21 - 3.26 (m, 2 H) 3.55 (m, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 4.40 - 4.50 (m, 1 H) 6.72 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 2 H) 7.16 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=16.7 Hz, 1 H) 8.16 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 12.49 (s a, 1 H)

Compuesto (M35)

Rotámero mayoritario 53%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.36 - 1.51 (m, 4 H) 1.62 - 1.81 (m, 3 H) 1.96 (d a, J=16.7 Hz, 1 H) 2.20 - 2.44 (m, 3 H) 3.17 - 3.30 (m, 3 H) 3.49 - 3.56 (m, 1 H) 4.38 (d a, J=14.2 Hz, 1 H) 5.54 (d a, J=18.3 Hz, 1 H) 5.67 (s a, 1 H) 6.70 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 7.15-7.21 (dd, J=3.5 Hz, 24.9 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 8.20 (td, J=7.9, 1.9 Hz, 1 H) 12.57 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 47%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.36 - 1.51 (m, 4 H) 1.62 - 1.81 (m, 3 H) 2.12 (d, J=16.4 Hz, 1 H) 2.20 - 2.44 (m, 3 H) 2.89 - 2.97 (m, 1 H) 3.17 - 3.30 (m, 2 H) 3.63 (c, J=6.5 Hz, 1 H) 4.62 (c, J=6.9 Hz, 1 H) 5.54 (d a, J=18.3 Hz, 1 H) 5.67 (s a, 1 H) 6.70 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 7.15-7.21 (dd, J=3.5 Hz, 24.9 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 8.20 (td, J=7.9, 1.9 Hz, 1 H) 12.57 (s a, 1 H)

Compuesto (M44)

Rotámero mayoritario (65%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.58 (s a, 1 H) 8.22 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J=12.3, 0.9 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 7.20 - 7.28 (m, 2 H) 6.71 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 6.64 - 6.68 (m, 1 H) 6.05 (t, J=3.2 Hz, 1 H) 5.94 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 5.69 (c, J=6.7 Hz, 1 H) 4.07 - 4.18 (m, 1 H) 3.97 - 4.06 (m, 1 H) 3.62 - 3.74 (m, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 3 H) 1.50 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.40 - 1.47 (m, 3 H)

Rotámero minoritario (35%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.58 (s a, 1 H) 8.22 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J=12.3, 0.9 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 7.20 - 7.28 (m, 2 H) 6.71 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 6.64 - 6.68 (m, 1 H) 5.99 (t, J=3.2 Hz, 1 H) 5.73 (s a, 1 H) 5.21 (c, J=6.6 Hz, 1 H) 4.64 - 4.71 (m, 1 H) 4.07 - 4.18 (m, 1 H) 3.93 (td, J=12.1, 3.9 Hz, 1 H) 3.45 - 3.54 (m, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.40 - 1.47 (m, 3 H)

Compuesto (M45)

Rotámero mayoritario 65%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.40 - 1.45 (m, 3 H) 1.49 - 1.55 (m, 3 H) 3.24 - 3.26 (m, 2 H) 3.64 - 3.72 (m, 1 H) 3.90 - 3.97 (m, 1 H) 3.98 - 4.01 (m, 1 H) 4.09 - 4.15 (m, 1 H) 5.68 - 5.74 (m, 1 H) 5.94 (s a, 1 H) 5.99 - 6.05 (m, 1 H) 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 6.72 (s, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 2 H) 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.79 (d, J = 16.2 Hz, 1 H) 7.96 (t a, J = 7.1 Hz, 1 H) 8.21 (t a, J = 7.6 Hz, 1 H) 12.6 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 35%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.40 - 1.45 (m, 3 H) 1.49 - 1.55 (m, 3 H) 3.24 - 3.27 (m, 2 H) 3.44 - 3.53 (m, 1 H) 3.90 - 3.97 (m, 1 H) 3.98 - 4.01 (m, 1 H) 4.09 - 4.15 (m, 1 H) 4.65 - 4.71 (m, 1 H) 5.22 (d a, J = 7.1 Hz, 1 H) 5.94 (s a, 1 H) 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 2 H) 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.79 (d, J = 16.2 Hz, 1 H) 7.96 (t a, J = 7.1 Hz, 1 H) 8.21 (t a, J = 7.6 Hz, 1 H) 12.6 (s a, 1 H)

Compuesto (M46)

rotámero mayoritario 65%

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.27 - 1.37 (m, 4 H) 1.47 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 2.74 - 3.00 (m, 3 H) 3.37 - 3.48 (m, 1 H) 3.94 (dd a, J=13.6, 4.7 Hz, 1 H) 5.55 (c, J=6.5 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 6.91 - 6.96 (m, 1 H) 7.03 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.39 (d, J=5.0 Hz, 1H) 7.44 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=16.08 Hz, 1 H) 7.97 (t a, J=7.1 Hz, 1 H) 8.21 - 8.27 (m, 1 H) 12.68 (s a, 1 H)

rotámero minoritario 35%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.27 - 1.37 (m, 4 H) 1.51 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 2.74 - 3.00 (m, 3 H) 3.20-3.25 (m, 1H) 4.72 (dd a, J=13.1, 5.2 Hz, 1 H) 4.91 (c, J=6.3 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 6.91 -6.96 (m, 1 H) 7.22 (m, 1 H) 7.30 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.44 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.97 (t a, J=7.1 Hz, 1 H) 8.21 - 8.27 (m, 1 H) 12.68 (s a, 1 H)

Compuesto (M47)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0.95 - 1.02 (m, 2 H) 1.18 - 1.30 (m, 2 H) 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.65 (s, 3 H) 2.74 - 2.84 (m, 1 H) 2.85 - 3.03 (m, 1 H) 3.34 - 3.48 (m, 1 H) 4.02 (dd a, J=13.1, 4.6 Hz, 1 H) 5.52 - 5.59 (m, 1 H) 6.70 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.12 - 7.18 (m, 1 H) 7.23 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 8.23 (t a, J=7.3 Hz, 1 H) 12.60 (s a, 1 H) Rotámero minoritario 40%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0.95 - 1.02 (m, 2 H) 1.18 - 1.30 (m, 2 H) 1.53 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.64 (s, 3 H) 2.85 - 3.03 (m, 2 H) 3.14 - 3.25 (m, 1 H) 4.68 - 4.76 (m, 1 H) 4.99 (d a, J=7.1 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.12 - 7.18 (m, 1 H) 7.23 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 8.23 (t a, J=7.3 Hz, 1 H) 12.60 (s a, 1 H)

Compuesto (M48)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.39 - 1.47 (m, 3 H) 1.48 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.73 - 2.84 (m, 1 H) 2.84 - 3.07 (m, 1 H) 3.27 (c, J=7.6 Hz, 2 H) 3.36 - 3.53 (m, 1 H) 4.02 (dd a, J=13.9, 4.8 Hz, 1 H) 5.57 (c, J=6.6 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=15.7 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.38 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=6.6 Hz, 1 H) 8.21 (t, J=6.6 Hz, 1 H) 12.63 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.39 - 1.47 (m, 3 H) 1.53 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.84 - 3.07 (m, 2 H) 3.22 - 3.30 (m, 3 H) 4.70 - 4.77 (m, 1 H) 4.94 - 5.05 (m, 1 H) 6.70 (d, J=15.7 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.30 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=6.6 Hz, 1 H) 8.21 (t, J=6.6 Hz, 1 H) 12.63 (s a, 1 H)

Compuesto (M49)

Rotámero mayoritario 60%

Rotámero minoritario 40%

Compuesto (M51)

Rotámero mayoritario 70%

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.30 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.43 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.48 - 1.66 (m, 4 H) 1.77 - 2.01 (m, 4 H) 2.08 - 2.33 (m, 2 H) 3.24-3.30 (m, 1H) 3.26 (c, J=7.6 Hz, 2 H) 3.72 (dd a, J=13.1, 5.5 Hz, 1 H) 4.62 (d a, J=6.3 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 7.22 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.97 (t a, J=7.3 Hz, 1 H) 8.22 (t a, J=7.3 Hz, 1 H) 12.68 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 30%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.37 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.43 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.48 - 1.66 (m, 4 H) 1.77 - 2.01 (m, 4 H) 2.08 - 2.33 (m, 2 H) 3.02 - 3.09 (m, 1 H) 3.26 (c, J=7.6 Hz, 2 H) 3.99 - 4.06 (m, 1 H) 4.47 (dd a, J=13.1, 6.2 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 7.22 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.97 (t a, J=7.3 Hz, 1 H) 8.22 (t a, J=7.3 Hz, 1 H) 12.68 (s a, 1 H)

Compuesto (O5)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.21 - 1.38 (m, 5 H) 1.43 - 1.56 (m, 5H) 1.92 - 2.02 (m, 1 H) 2.66 - 2.74 (m, 1 H) 2.85 - 3.05 (m, 2 H) 3.34 - 3.50 (m, 1 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 5.59 (c, J=6.9 Hz, 1 H) 6.85 - 6.92 (m, 1 H) 7.06 -7.26 (m, 6 H) 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.09 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 12.27 - 12.48 (m, 1 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.21 - 1.38 (m, 5 H) 1.43 - 1.56 (m, 5H) 1.92 - 2.02 (m, 1 H) 2.42 - 2.44 (m, 1 H) 2.85 - 3.05 (m, 2 H) 3.22 - 3.25 (m, 1 H) 4.52 - 4.58 (m, 1 H) 4.96 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 6.85 - 6.92 (m, 1 H) 7.06 -7.26 (m, 7 H) 8.09 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 12.27 - 12.48 (m, 1 H)

Compuesto (O7)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.10 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.20 - 1.40 (m, 7 H) 1.42 - 1.56 (m, 3 H) 1.59 - 1.82 (m, 3 H) 1.89 - 1.98 (m, 2 H) 2.43 - 2.55 (m, 1 H) 2.87 - 2.97 (m, 2 H) 3.57 - 3.67 (m, 1 H) 3.98 (d a, J=13.6 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=7.9, 3.5 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J= 8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=12.9, 1.6 Hz, 1H) 8.08 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 12.41 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.20 - 1.40 (m, 7 H) 1.42 - 1.56 (m, 3 H) 1.59 - 1.82 (m, 3 H) 1.89-1.98 (m, 2 H) 1.98 - 2.08 (m, 1 H) 2.43 - 2.55 (m, 1 H) 2.87 - 2.97 (m, 1 H) 3.06 - 3.26 (m, 1 H) 3.43 - 3.51 (d a, J=15.4 Hz, 1 H) 4.42 (dt, J=11.9, 6.2 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=7.9, 3.5 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J= 8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=12.9, 1.6 Hz, 8.08 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 12.41 (s a, 1 H)

Compuesto (O17)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.15 (t, J=5.7 Hz, 3 H) 1.17 - 1.85 (m, 9 H)1.91 (s, 3 H) 1.92 - 2.11 (m, 2 H) 2.94 (t a, J=12.6 Hz, 1 H) 3.10 - 3.29 (m, 1 H) 3.68 - 3.76 (m, 1 H) 3.99 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 4.43 (m 1 H) 4.67 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 5.09 (d a, J=6.6 Hz, 2 H) 7.09 (dd a, J=7.4 Hz, 3.5 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.19 (d a, J=8.2 Hz, 1 H) 7.23 (d a, J=12.6 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 12.46 (s, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.15 (t, J=5.7 Hz, 3 H) 1.17 - 1.85 (m, 9 H)1.91 (s, 3 H) 1.92 - 2.11 (m, 2 H) 3.10 - 3.17 (m, 1 H) 3.54 (d a, J=6.3 Hz, 1 H )3.99 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 4.43 (m 1 H) 4.67 (d a, J=6.3 Hz, 2 H) 5.09 (d a, J=6.6 Hz, 2 H) 7.09 (dd a, J=7.4 Hz, 3.5 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.19 (d a, J=8.2 Hz, 1 H) 7.23 (d a, J=12.6 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 12.46 (s, 1 H)

Compuesto (O18)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.13 (d, J= 6.6 Hz, 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 4 H) 1.42 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 1.52 - 1.85 (m, 5 H) 2.45 -2.50 (m, 1 H) 2.90 - 2.09 (m, 1 H) 2.93 (t a, J=12.6 Hz, 1 H) 3.20 - 3.30 (dd, J=14.5, 7.3 Hz, 1 H) 3.36 3.46 (m, 1 H) 3.61 - 3.67 (m, 1 H) 3.67 - 3.74 (m, 1 H) 4.00 (d a, J=13.6 Hz, 1 H) 7.09 - 7.15 (m, 2 H) 7.40 (d a, J=8.2 Hz, 1 H) 7.48 (d a, J=12.6 Hz, 1 H) 8.14 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 13.37 (s, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.15 (d, J= 6.6 Hz, 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 4 H) 1.42 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 1.52 - 1.85 (m, 5 H) 2.45 -2.50 (m, 1 H) 2.90 - 2.09 (m, 1 H) 3.10 - 3.19 (m, 1 H) 3.20 - 3.30 (dd, J=14.5, 7.3 Hz, 1 H) 3.36 - 3.46 (m, 1 H) 3.49 - 3.57 (m, 1 H) 3.61 - 3.67 (m, 1 H) 4.41 - 4.47 (m, 1 H) 7.09 - 7.15 (m, 2 H) 7.40 (d a, J=8.2 Hz, 1 H) 7.48 (d a, J=12.6 Hz, 1 H) 8.14 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 13.30 - 13.43 (m, 1 H)

Compuesto (O19)

Rotámero mayoritario 67%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.39 - 1.56 (m, 8 H) 1.91 - 2.03 (m, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 3.62 - 3.72 (m, 1 H) 3.90 - 4.04 (m, 2 H) 4.07 - 4.17 (m, 1 H) 4.65 - 4.71 (m, 1 H) 5.66 - 5.74 (m, 1 H) 5.95 (m, 1H), 6.05 (t, J=3.0 Hz, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 7.15 (d, J=3.5 Hz, 1H) 7.19 - 7.27 (m, 3 H) 8.08 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 12.44 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 33%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.39 - 1.56 (m, 8 H) 1.91 - 2.03 (m, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 3.42 - 3.52 (m, 1 H) 3.90 - 4.04 (m, 2 H) 4.07 - 4.17 (m, 1 H) 4.70 (m, 1H), 5.18 - 5.23 (m, 1 H) 5.73 (m, 1 H), 5.99 (t, J=3.0 Hz, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 7.15 (d, J=3.5 Hz, 1H) 7.19 - 7.27 (m, 3 H) 8.08 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 12.44 (s a, 1 H)

Compuesto (020)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.21 - 1.39 (m, 5 H) 1.42 - 1.53 (m, 5 H) 1.91 - 1.99 (m, 1 H) 2.70 - 2.80 (m, 1 H) 2.83 - 3.01 (m, 2 H) 3.36 - 3.45 (m, 1 H) 3.92 (dd a, J=13.4, 4.8 Hz, 1 H) 5.54 (c, J=7.1 Hz, 1 H) 6.87 - 6.90 (m, 1 H) 7.02 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.08 - 7.12 (m, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 2 H) 7.38 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 8.09 (td, J=8.1, 2.5 Hz, 1 H) 12.40 (s, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.21 - 1.39 (m, 5 H) 1.42 - 1.53 (m, 5 H) 1.91 - 1.99 (m, 1 H) 2.83 - 3.01 (m, 3 H) 3.17 - 3.29 (m, 1 H) 4.68 - 4.73 (m, 1 H) 4.90 (c, J=7.1 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 6.87 - 6.90 (m, 1 H) 7.08 -7.12 (m, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 2 H) 7.29 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 8.09 (td, J=8.1,2.5 Hz, 1 H) 12.40 (s, 1 H)

Compuesto (O21)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.93 - 1.01 (m, 2 H) 1.15 - 1.30 (m, 3 H) 1.43 - 1.55 (m, 5 H) 1.60 - 1.66 (m, 3 H) 1.93 - 2.01 (m, 1 H) 2.71 - 2.82 (m, 1 H) 2.84 - 3.02 (m, 1 H) 3.34 - 3.46 (m, 1 H) 3.96 - 4.04 (m, 1 H) 5.51 - 5.58 (m, 1 H) 7.02 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.10 - 7.15 (m, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 2 H) 7.38 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.08 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 12.41 (s, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.93 - 1.01 (m, 2 H) 1.15 - 1.30 (m, 2 H) 1.43 - 1.55 (m, 6 H) 1.60 - 1.66 (m, 3 H) 1.93 - 2.01 (m, 1 H) 2.84 - 3.02 (m, 2 H) 3.19 - 3.30 (m, 1 H) 4.68 - 4.74 (m, 1 H) 4.94 - 5.01 (m, 1 H) 6.79 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.10 - 7.15 (m, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 2 H) 7.29 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.08 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 12.41 (s, 1 H) Compuesto (O22)

Rotámero mayoritario 62%

1H RMN (400 MHz, DMSO-d=) 5 1.38 - 1.54 (m, 9 H) 1.93 - 1.98 (m, 1 H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 2.84 - 3.03 (m, 1 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 - 3.49 (m, 1 H) 4.01 (dd, J=14.4, 5.3 Hz, 1 H) 5.53 - 5.59 (m, 1 H) 7.03 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.12 - 7.30 (m, 4 H) 7.39 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.07 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 12.30 - 12.50 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 38%

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.38 - 1.54 (m, 9 H) 1.93- 1.98 (m, 1 H) 2.84 - 3.03 (m, 2 H) 3.20 - 3.30 (m, 3 H) 4.69 - 4.76 (m, 1 H) 4.97 (c, J=6.6 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.12 - 7.30 (m, 4 H) 7.29 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.07 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 12.30 - 12.50 (s a, 1 H)

Compuesto (O23)

rotámero mayoritario 60%

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.14 (d, 6.3 Hz, 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 3 H) 1.43 - 1.52 (m, 2 H) 1.56 - 1.82 (m, 5 H) 1.89 - 2.10 (m, 2 H) 2.94 (t a, J=12.6 Hz, 1 H) 3.10 - 3.24 (m, 4 H) 3.65 - 3.72 (m, 1 H) 4.00 (d a, J=12.9 Hz, 1 H) 4.10 (quin, J=8.8 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.2, 3.2 Hz, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H) 7.28 (s, 1H), 8.09 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 12.43 (s a, 1 H)

rotámero minoritario 40%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.17 (d, 6.3 Hz, 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 3 H) 1.43 - 1.52 (m, 3 H) 1.56 - 1.82 (m, 4 H) 1.89 - 2.00 (m, 2 H) 3.10 - 3.24 (m, 5 H) 3.52 (d a, J=15.1 Hz, 1 H) 4.10 (quin, J=8.8 Hz, 1 H) 4.45 (dt, J=11.7, 5.8 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.2, 3.2 Hz, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H) 7.28 (s, 1H), 8.09 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 12.43 (s a, 1 H) Compuesto (O24)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0.87 (s, 3 H) 1.09 - 1.17 (m, 3 H) 1.32 (s, 3 H) 1.26 - 1.36 (m, 2 H) 1.38 - 1.51 (m, 1 H) 1.41 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.53 - 1.86 (m, 4 H) 1.93 (d a, J=5.1 Hz, 1 H) 1.96 - 2.12 (m, 1 H) 2.38 (d a, J=5.6 Hz, 1 H) 2.92 (t a, J=12.9 Hz, 1 H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 3.63 - 3.76 (m, 1 H) 3.92 - 4.06 (m, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 2 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 8.04 (t, J=7.8 Hz, 1 H) CO²H (no visible)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0.87 (s, 3 H) 1.09 - 1.17 (m, 3 H) 1.32 (s, 3 H) 1.26 - 1.36 (m, 2 H)1.38 - 1.51 (m, 1 H) 1.41 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.53 - 1.86 (m, 4 H) 1.93 (d a, J=5.1 Hz, 1 H) 1.96 - 2.12 (m, 1 H) 2.38 (d a, J=5.6 Hz, 1 H) 3.04 - 3.17 (m, 1 H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 3.49 - 3.59 (m, 1 H) 3.35 - 4.52 (m, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 2 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 8.04 (t, J=7.8 Hz, 1 H) CO²H (no visible)

Compuesto (W2)

Diastereómero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.22 - 1.39 (m, 3 H) 1.44 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.55 - 1.85 (m, 4 H) 1.91 - 2.10 (m, 1 H) 2.94 (t, J=12.6 Hz, 1 H) 3.27 (c, J=7.6 Hz, 2 H) 3.67 - 3.75 (m, 1 H) 4.00 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 8.06 (dd, J=12.3, 1.6 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.32 (t, J=8.45 Hz, 1 H) 9.20 (s, 1 H) 12.69 - 12.87 (m, 1 H)

Diastereómero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.17 (dd, J=6.3 Hz, 3 H) 1.22 - 1.39 (m, 3 H) 1.44 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.55 - 1.85 (m, 4 H) 1.91 - 2.10 (m, 1 H) 3.13-3.17 (m, 1 H) 3.27 (c, J=7.6 Hz, 2 H) 3.55 (d a, J=15.1 Hz, 1 H) 4.45 (m, 1 H) 7.13 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 8.06 (dd, J=12.3, 1.6 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.32 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 9.20 (s, 1 H) 12.69 - 12.87 (m, 1 H)

Compuesto (W13):

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.79 (s a, 1 H) 9.20 (s, 1 H) 8.29 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.05 (dd, J=12.3, 2.2 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 4.00 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 3.63 - 3.76 (m, 1 H) 3.06 - 3.23 (m, 2 H) 2.93 (t, J=12.5 Hz, 1 H) 2.41 - 2.48 (m, 1 H) 1.89 - 1.99 (m, 1 H) 1.22 - 1.85 (m, 7 H) 1.12 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 0.97 - 1.03 (m, 6 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.79 (s a, 1 H) 9.20 (s, 1 H) 8.29 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.05 (dd, J=12.3, 2.2 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 4.37- 4.50 (m, 1 H) 3.53 (d a, J=15.1 Hz, 1 H) 3.06 - 3.23 (m, 3 H) 2.41 - 2.48 (m, 1 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 1.22 - 1.85 (m, 7 H) 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 0.97 - 1.03 (m, 6 H)

Compuesto (W14)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 12.58 (s a, 1 H) 7.96 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 6.91 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.55 (d a, J=8.8 Hz, 1 H) 6.47 (d a, J=14.5 Hz, 1 H) 3.99 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 3.60 - 3.73 (m, 1 H) 3.36 - 3.57 (m, 3 H) 3.24 (quin, J=7.0 Hz, 1 H) 3.02 - 3.17 (m, 2 H) 2.92 (t a, J=12.6 Hz, 1 H) 2.39 - 2.47 (m, 1 H) 2.13 - 2.30 (m, 2 H) 1.89 - 1.97 (m, 1 H) 1.22 - 1.85 (m, 8 H) 1.11 (d a, J=6.3 Hz, 3 H) 0.94 - 1.04 (m, 6 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.58 (s a, 1 H) 7.96 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.92 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 6.55 (d a, J=8.8 Hz, 1 H) 6.47 (d a, J=14.5 Hz, 1 H) 4.39 - 4.49 (m, 1 H) 3.36 - 3.57 (m, 4 H) 3.24 (quin, J=7.0 Hz, 1 H) 3.02 - 3.17 (m, 3 H) 2.39 - 2.47 (m, 1 H) 2.13 - 2.30 (m, 2 H) 2.01 - 2.08 (m, 1 H) 1.22 - 1.85 (m, 8 H) 1.15 (d a, J=6.3 Hz, 3 H) 0.94 - 1.04 (m, 6H)

Compuesto (W15)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 7.96 (t a, J=8.5 Hz, 1 H) 6.85 - 7.03 (m, 3 H) 6.51 (d a, J=8.2 Hz, 1 H) 6.43 (d a, J=14.2 Hz, 1 H) 4.00 (d a, J=12.6 Hz, 1 H) 3.70 - 3.80 (m, 1 H) 3.27 - 3.43 (m, 3 H) 3.08 - 3.19 (m, 2 H) 2.92 (t a, J=12.5 Hz, 1 H) 1.89 - 2.26 (m, 9 H) 1.19 - 1.87 (m, 7 H) 1.06 - 1.18 (m, 3 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7.96 (t a, J=8.5 Hz, 1 H) 6.85 - 7.03 (m, 3 H) 6.51 (d a, J=8.2 Hz, 1 H) 6.43 (d а, J=14.2 Hz, 1 H) 4.39 - 4.51 (m, 1 H) 3.60 (d a, J=14.5 Hz, 1 H) 3.27 - 3.43 (m, 4 H) 3.08 - 3.19 (m, 2 H) 1.89 - 2.26 (m, 9 H) 1.19 - 1.87 (m, 7 H) 1.06 - 1.18 (m, 3 H)

Compuesto (W16)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.52 (s a, 1 H) 7.88 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 6.90 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.58 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H) 6.44 (dd, J=14.2, 1.6 Hz, 1 H) 3.98 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 3.21 (c, J=7.3 Hz, 2 H) 2.92 (t a, J=12.6 Hz, 1 H) 1.89 - 1.98 (m, 1 H) 1.53 - 1.86 (m, 4 H) 1.46 - 1.52 (m, 2 H) 1.40 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.21 - 1.35 (m, 3 H) 1.12 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.04 - 1.09 (m, 2 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.52 (s a, 1 H) 7.88 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 6.91 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.58 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H) 6.44 (dd, J=14.2, 1.6 Hz, 1 H) 4.37 - 4.48 (m, 1 H) 3.54 (d a, J=15.4 Hz, 1 H) 3.21 (c, J=7.3 Hz, 2 H) 3.07 - 3.15 (m, 1 H) 2.01 - 2.11 (m, 1 H) 1.53 - 1.86 (m, 4 H) 1.46 - 1.52 (m, 2 H) 1.40 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.21 - 1.35 (m, 3 H) 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.04 - 1.09 (m, 2 H)

Compuesto (W17)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.64 (s a, 1 H) 7.97 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 6.91 (d, J=3.5 Hz, 1 H) б. 51 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 6.44 (d a, J=14.8 Hz, 1 H) 3.99 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 3.64 - 3.77 (m, 2 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.15 - 3.28 (m, 3 H) 2.92 (t a, J=12.6 Hz, 1 H) 2.37 - 2.43 (m, 1 H) 1.86 - 2.11 (m, 2 H) 1.53 - 1.85 (m, 4 H) 1.41 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.34 (s, 3 H) 1.21 - 1.31 (m, 3 H) 1.12 (d, J=6.3 Hz, 3 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.64 (s a, 1 H) 7.97 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 6.92 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 6.44 (d a, J=14.8 Hz, 1 H) 4.38 - 4.49 (m, 1 H) 3.64 - 3.77 (m, 1 H) 3.54 (d a, J=15.4 Hz, 1 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.15 - 3.28 (m, 3 H) 3.04 - 3.15 (m, 1 H) 2.37 - 2.43 (m, 1 H) 1.86 - 2.11 (m, 2 H) 1.53 - 1.85 (m, 4 H) 1.41 (t, J=7.4 Hz, 3H) 1.34 (s, 3 H) 1.21 - 1.31 (m, 3 H) 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3 H)

Compuesto (W18)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 11.63 - 13.30 (m, 1 H) 7.95 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 6.89 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.50 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 6.42 (d a, J=14.5 Hz, 1 H) 3.97 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 3.55 - 3.73 (m, 4 H) 3.34 - 3.42 (m, 4 H) 3.20 (c, J=7.6 Hz, 2 H) 2.90 (t a, J=12.6 Hz, 1 H) 2.22 - 2.31 (m, 1 H) 1.87 - 2.07 (m, 2 H) 1.49 - 1.83 (m, 4 H) 1.39 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.16 - 1.37 (m, 3 H) 1.10 (d, J=6.3 Hz, 3 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11.63 - 13.30 (m, 1 H) 7.95 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 6.91 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.50 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 6.42 (d a, J=14.5 Hz, 1 H) 4.31 - 4.49 (m, 1 H) 3.55 - 3.73 (m, 3 H) 3.52 (d a, J=15.4 Hz, 1 H) 3.34 - 3.42 (m, 4 H) 3.20 (c, J=7.6 Hz, 2 H) 3.05 - 3.15 (m, 1 H) 2.22 - 2.31 (m, 1 H) 1.87 - 2.07 (m, 2 H) 1.49 - 1.83 (m, 4 H) 1.39 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.16 - 1.37 (m, 3 H) 1.12 (d, J=6.3 Hz, 3 H)

Compuesto (W19)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 7.87 (t a, J=9.0 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 6.84 - 6.91 (m, 1 H) 6.51 (d a, J=8.5 Hz, 1 H) 6.37 (d a, J=15.4 Hz, 1 H) 3.98 (d a, J=12.9 Hz, 1 H) 3.66 - 3.75 (m, 1 H) 3.57 (s, 2 H) 3.17 - 3.28 (m, 2 H) 2.98 (s, 3 H) 2.91 (t a, J=12.3 Hz, 1 H) 1.89 - 1.99 (m, 1 H) 1.54 - 1.83 (m, 4 H) 1.40 (t a, J=7.4 Hz, 3 H) 1.20 - 1.35 (m, 3 H) 1.13 (d a, J=6.3 Hz, 3 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 7.87 (t a, J=9.0 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 6.84 - 6.91 (m, 1 H) 6.51 (d a, J=8.5 Hz, 1 H) 6.37 (d a, J=15.4 Hz, 1 H) 4.34 - 4.49 (m, 1 H) 3.57 (s, 2 H) 3.47 - 3.56 (m, 1 H) 3.06 - 3.28 (m, 3 H) 2.98 (s, 3 H) 2.01 - 2.09 (m, 1 H) 1.54 - 1.83 (m, 4 H) 1.40 (t a, J=7.4 Hz, 3 H) 1.20 - 1.35 (m, 3 H) 1.14 (d a, J=6.3 Hz, 3 H) Compuesto (W20)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 12.73 (s a, 1 H) 8.74 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.21 (t a, J=8.4 Hz, 1 H) 7.96 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 7.49 (d a, J=12.6 Hz, 1 H) 7.38 (d a, J=8.2 Hz, 1 H) 7.09 - 7.18 (m, 2 H) 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 4.00 (d a, J=13.9 Hz, 1 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 3.54 (s, 3 H) 3.26 (c, J=7.3 Hz, 2 H) 2.94 (t a, J=12.6 Hz, 1 H) 1.89 -2.02 (m, 1 H) 1.53 - 1.88 (m, 4 H) 1.43 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 3 H) 1.12 - 1.20 (m, 3 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 12.73 (s a, 1 H) 8.74 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.21 (t a, J=8.4 Hz, 1 H) 7.96 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 7.49 (d a, J=12.6 Hz, 1 H) 7.38 (d a, J=8.2 Hz, 1 H) 7.09 - 7.18 (m, 2 H) 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 4.41 - 4.50 (m, 1 H) 3.55 - 3.59 (m, 1 H) 3.54 (s, 3 H) 3.26 (c, J=7.3 Hz, 2 H) 3.10 - 3.19 (m, 1 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 1.53 - 1.88 (m, 4 H) 1.43 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 3 H) 1.12 - 1.20 (m, 3 H)

Compuesto (W21)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8.69 (s a, 1 H) 7.97 (t a, J=8.5 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 6.91 (d a, J=3.2 Hz, 1 H) 6.79 (d a, J=8.8 Hz, 1 H) 6.69 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 6.54 (s, 1 H) 3.92 (d a, J=13.6 Hz, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.58 - 3.67 (m, 1 H) 3.16 (c, J=7.1 Hz, 2 H) 2.86 (t a, J=12.6 Hz, 1 H) 1.82 - 1.92 (m, 1 H) 1.47 - 1.81 (m, 4 H) 1.34 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.11 - 1.29 (m, 3 H) 1.06 (d a, J=6.3 Hz, 3 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8.69 (s a, 1 H) 7.97 (t a, J=8.5 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 6.92 (d a, J=3.2 Hz, 1 H) 6.79 (d a, J=8.8 Hz, 1 H) 6.69 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 6.54 (s, 1 H) 4.32 - 4.43 (m, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.43 -3.51 (m, 1 H) 3.16 (c, J=7.1 Hz, 2 H) 3.00 - 3.10 (m, 1 H) 1.93 - 2.05 (m, 1 H) 1.47 - 1.81 (m, 4 H) 1.34 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.11 - 1.29 (m, 3 H) 1.08 (d a, J=6.6 Hz, 3 H)

Compuesto (W22)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, cloroformo -d) 5 ppm 8.05 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.04 - 7.08 (m, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 6.63 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=14.5, 2.2 Hz, 1 H) 4.45 (quin, J=8.0 Hz, 1 H) 4.23 (d a, J=13.9 Hz, 1 H) 3.96 - 4.11 (m, 1 H) 3.28 (c, J=7.5 Hz, 2 H) 3.01 - 3.14 (m, 1 H) 2.93 (s, 3 H) 2.80 - 2.91 (m, 1 H) 2.61 - 2.73 (m, 2 H) 2.45 - 2.58 (m, 2 H) 1.97 - 2.06 (m, 1 H) 1.64 - 1.96 (m, 4 H) 1.49 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.32 - 1.45 (m, 3 H) 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, cloroformo -d) 5 ppm 8.05 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.04 - 7.08 (m, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 6.63 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=14.5, 2.2 Hz, 1 H) 4.62 - 4.71 (m, 1 H) 4.45 (quin, J=8.0 Hz, 1 H) 3.89 (d a, J=14.8 Hz, 1 H) 3.28 (c, J=7.5 Hz, 2 H) 3.01 - 3.14 (m, 2 H) 2.93 (s, 3 H) 2.61 - 2.73 (m, 2 H) 2.45 - 2.58 (m, 2 H) 2.08 - 2.17 (m, 1 H) 1.64 - 1.96 (m, 4 H) 1.49 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.32 - 1.45 (m, 3 H) 1.24 (d, J=6.3 Hz, 3 H)

Compuesto (W23)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12.28 (s a, 1 H) 7.96 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 6.93 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H) 6.68 (d a, J=15.1 Hz, 1 H) 4.21 (quin, J=8.4 Hz, 1 H) 3.99 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 3.66 -3.75 (m, 1 H) 3.22 (c, J=7.4 Hz, 2 H) 2.85 - 2.96 (m, 4 H) 2.71 - 2.81 (m, 1 H) 2.51 - 2.56 (m, 2 H, parcialmente oculto por el pico de disolvente) 2.22 - 2.33 (m, 2 H) 1.88 - 1.98 (m, 1 H) 1.52 - 1.86 (m, 4 H) 1.41 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.20 -1.37 (m, 3 H) 1.12 (d, J=6.3 Hz, 3 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 12.28 (s a, 1 H) 7.96 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.92 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H) 6.68 (d a, J=15.1 Hz, 1 H) 4.32 - 4.43 (m, 1 H) 4.21 (quin, J=8.4 Hz, 1 H) 3.53 (d a, J=15.1 Hz, 1 H) 3.22 (c, J=7.4 Hz, 2 H) 3.05 - 3.16 (m, 1 H) 2.89 (s, 3 H) 2.71 - 2.81 (m, 1 H) 2.51 - 2.56 (m, 2 H, parcialmente oculto por el pico de disolvente) 2.22 - 2.33 (m, 2 H) 1.98 - 2.11 (m, 1 H) 1.52 - 1.86 (m, 4 H) 1.41 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.20 - 1.37 (m, 3 H) 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3 H)

Compuesto (W24)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 12.71 (s a, 2 H) 9.15 (s, 1 H) 8.25 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 7.84 - 8.04 (m, 2 H) 6.41 (s a, 1 H) 5.13 - 5.42 (m, 1 H) 3.92 (d a, J=12.9 Hz, 1 H) 3.76 - 3.85 (m, 1 H) 2.71 - 3.11 (m, 1 H) 1.90 -2.05 (m, 1 H) 1.34 - 1.84 (m, 4 H) 1.17 - 1.32 (m, 3 H) 1.08 (d a, J=5.7 Hz, 3 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 12.71 (s a, 2 H) 9.15 (s, 1 H) 8.25 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 7.84 - 8.04 (m, 2 H) 6.41 (s a, 1 H) 5.13 - 5.42 (m, 1 H) 4.28 - 4.59 (m, 1 H) 3.57 - 3.70 (m, 1 H) 2.71 - 3.11 (m, 1 H) 1.90 - 2.05 (m, 1 H) 1.34 - 1.84 (m, 4 H) 1.17 - 1.32 (m, 3 H) 1.08 (d a, J=5.7 Hz, 3 H)

Compuesto (W25)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.13 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.21 - 1.38 (m, 3 H) 1.43 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.57 (s a, 1 H) 1.60 - 1.83 (m, 3 H) 1.93 - 1.99 (m, 1 H) 2.44 - 2.47 (s, 3 H) 2.93 (t a, J=12.6 Hz, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 3.66 -3.74 (m, 1 H) 3.99 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.98 -8.01 (d, J=12.6 Hz, 1H) 8.27 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 12.60 (m, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.21 - 1.38 (m, 3 H) 1.43 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.57 (s a, 1 H) 1.60 - 1.83 (m, 3 H) 2.06 (m, 1 H) 2.44 - 2.47 (s, 3 H) 3.09 - 3.18 (m, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 3.54 (d a, J=15.1 Hz, 1 H) 4.44 (dt, J=12.0, 6.0 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=7.9 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.98 -8.01 (d, J=12.6 Hz, 1H) 8.27 (t, J=8.4Hz, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 12.60 (m, 1 H)

Compuesto (W33)

rotámero mayoritario 63%

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.21 - 1.41 (m, 4 H) 1.53 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.70-2.75 (m, 1 H) 2.86 - 3.06 (m, 2 H) 3.45 - 3.51 (m, 1 H) 3.73 - 3.91 (m, 1 H) 5.60 (c, J=6.6 Hz, 1 H) 6.90 - 6.96 (m, 1 H) 7.08 - 7.34 (m, 5 H) 7.99 -8.10 (m, 2 H) 8.17 (s, 1 H) 8.35 (t a, J=8.5 Hz, 1 H) 9.21 (s, 1 H) 12.79 (s a, 1 H)

rotámero minoritario 37%

1H RMN (500 MHz

SO-d6) 5 ppm 1.21 - 1.41 (m, 4 H) 1.56 (d, J=6.6 Hz, 3H) 2.70-2.75 (m, 1 H) 2.86 - 3.06 (m, 2 H) 3.45 - 3.51 (m, 1 H) 4.55-4.58 (m , 1H) 4.97 (c, J=6.9 Hz, 1 H) 6.90 - 6.96 (m, 1 H) 7.08 - 7.34 (m, 5 H) 7.99 - 8.10 (m, 2 H) 8.17 (s, 1 H) 8.35 (t a, J=8.5 Hz, 1 H) 9.21 (s, 1 H) 12.79 (s a, 1 H)

Compuesto (W35)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.20 - 1.38 (m, 3 H) 1.43 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.52 - 1.87 (m, 4 H) 1.92 - 2.13 (m, 1 H) 2.93 (t, J=12.1 Hz, 1 H) 3.21 - 3.30 (m, 2 H) 3.64 - 3.78 (m, 1 H) 3.95 - 4.05 (m, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.17 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=12.4, 2.3 Hz, 1 H) 8.31 (t, J=8.34 Hz, 1 H) 9.27 (s, 1 H) 13.08 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.20 - 1.38 (m, 3 H) 1.43 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.52 - 1.87 (m, 4 H) 1.92 - 2.13 (m, 1 H) 3.08 - 3.16 (m, 1 H) 3.21 - 3.30 (m, 2 H) 3.49 - 3.60 (m, 1 H) 4.39 - 4.53 (m, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.19 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=12.4, 2.3 Hz, 1 H) 8.31 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 9.27 (s, 1 H) 13.08 (s a, 1 H)

Compuesto (W36)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 1.07 - 1.11 (m, 3 H) 1.13 - 1.43 (m, 3 H) 1.46 - 1.78 (m, 4 H) 1.87 (s, 3 H) 1.89 -2.03 (m, 1 H) 2.88 (t a, J=12.6 Hz, 1 H) 3.60 - 3.76 (m, 1 H) 3.93 (d a, J=14.2 Hz, 1 H) 4.63 (d a, J=6.3 Hz, 2 H) 5.04 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 7.09 (s, 1 H) 7.13 (dd, J=7.9, 3.2 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.94 - 8.00 (m, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.16 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 9.12 (s, 1 H) 12.72 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 40 %

1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1.07 - 1.11 (m, 3 H) 1.13 - 1.43 (m, 3 H) 1.46 - 1.78 (m, 4 H) 1.87 (s, 3 H) 1.89 -2.03 (m, 1 H) 3.02 - 3.15 (m, 1 H) 3.47 (d a, J=16.1 Hz, 1 H) 4.32 - 4.41 (m, 1 H) 4.63 (d a, J=6.3 Hz, 2 H) 5.04 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 7.09 (s, 1 H) 7.13 (dd, J=7.9, 3.2 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.94 - 8.00 (m, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.16 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 9.12 (s, 1 H) 12.72 (s a, 1 H)

Compuesto (W37)

Rotámero mayoritario 65%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 51.25 - 1.35 (m, 5H) 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.14 - 2.33 (m, 2 H) 2.75 (d a, J=15.5 Hz, 1 H) 2.81 - 3.00 (m, 2 H) 3.17 - 3.29 (m, 1 H) 3.36 - 3.57 (m, 4 H) 3.93 (dd a, J=13.9, 5.0 Hz, 1 H) 5.53 (c, J=6.7 Hz, 1 H) 6.48 (d a, J=14.8 Hz, 1 H) 6.55 (d a, J=8.8 Hz, 1 H) 6.77 - 6.83 (m, 1 H) 6.91 - 6.98 (m, 1 H) 7.02 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.01 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 12.50 - 12.72 (m, 1 H)

Rotámero minoritario 35%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.25 - 1.35 (m, 5H) 1.51 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.14 - 2.33 (m, 2 H) 2.81 - 3.00 (m, 2 H) 3.17 - 3.29 (m, 2 H) 3.36 - 3.57 (m, 4H) 4.71 (dd a, J=12.6, 4.7 Hz, 1 H) 4.90 (d a, J=6.3 Hz, 1 H) 6.48 (d a, J=14.8 Hz, 1 H) 6.55 (d a, J=8.83 Hz, 1 H) 6.77 - 6.83 (m, 2 H) 6.91 - 6.98 (m, 1 H) 7.30 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.01 (t, J=8.32 Hz, 1 H) 12.50 - 12.72 (m, 1 H)

Compuesto (W38)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.20 - 1.38 (m, 4 H) 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.13 - 2.34 (m, 2 H) 2.52 - 2.55 (m, 1H) 2.65 - 2.76 (m, 1 H) 2.83 - 3.06 (m, 2 H) 3.17 - 3.29 (m, 1 H) 3.33 - 3.57 (m, 4 H) 3.81 (dd a, J=13.4, 4.8 Hz, 1 H) 5.58 (c, J=6.6 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=14.7 Hz, 2.20 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=9.1 Hz, 1.52 Hz, 1 H) 6.76 - 6.83 (m, 1 H) 6.91 -6.96 (m, 1 H) 7.06 - 7.34 (m, 4 H) 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 12.55 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.20 - 1.38 (m, 4 H) 1.55 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 2.13 - 2.34 (m, 2 H) 2.52 - 2.55 (m, 1H) 2.65 - 2.76 (m, 1 H) 2.83 - 3.06 (m, 2 H) 3.17 - 3.29 (m, 1 H) 3.33 - 3.57 (m, 4 H) 4.51 - 4.58 (m, 1 H) 4.96 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=14.7 Hz, 2.2 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=9.1 Hz, 1.52 Hz, 1 H) 6.76 - 6.83 (m, 1 H) 6.91 - 6.96 (m, 1 H) 7.06 - 7.34 (m, 4 H) 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 12.55 (s a, 1 H)

Compuesto (W39)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0.94 - 1.05 (m, 2 H) 1.16 - 1.31 (m, 2 H) 1.48 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.63 - 1.68 (m, 3 H) 2.72 - 3.05 (m, 2 H) 3.31 - 3.48 (m, 1 H) 4.02 (dd a, J=13.4, 4.8 Hz, 1 H) 5.56 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 7.23 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.98 - 8.07 (m, 2 H) 8.16 (s, 1 H) 8.32 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 9.18 (s, 1 H) 12.73 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0.94 - 1.05 (m, 2 H) 1.16 - 1.31 (m, 2 H) 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.63 - 1.68 (m, 3 H) 2.72 - 3.05 (m, 2 H) 4.68 - 4.77 (m, 1H) 4.99 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 5.56 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 7.23 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.98 - 8.07 (m, 2 H) 8.16 (s, 1 H) 8.32 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 9.18 (s, 1 H) 12.73 (s a, 1 H)

Compuesto (W40)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.39 - 1.56 (m, 6 H) 2.75 - 3.04 (m, 2 H) 3.21 - 3.30 (m, 2 H) 3.45 (t a, J=10.6 Hz, 1 H) 3.98 - 4.07 (m, 1 H) 5.54 - 5.60 (m, 1 H) 7.03 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.39 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 7.96 - 8.09 (m, 2 H) 8.15 (s, 1 H) 8.32 (t a, J=8.3 Hz, 1 H) 9.19 (s, 1 H) 12.75 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.39 - 1.56 (m, 6 H) 2.75 - 3.04 (m, 3 H) 3.21 - 3.30 (m, 2 H) 4.73 (d a, J=10.1 Hz, 1 H) 4.98 (d a, J=7.1 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.30 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.96 - 8.09 (m, 2 H) 8.15 (s, 1 H) 8.32 (t a, J=8.3 Hz, 1 H) 9.19 (s, 1 H) 12.75 (s a, 1 H)

Compuesto (W43)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.35 - 1.45 (m, 3 H) 1.47 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 2.15 - 2.31 (m, 2 H) 2.73 - 2.81 (m, 1 H) 2.84 - 3.03 (m, 1 H) 3.19 - 3.27 (m, 3 H) 3.32 - 3.56 (m, 5 H) 3.98 - 4.06 (m, 1 H) 5.52 - 5.58 (m, 1 H) 6.45 - 6.57 (m, 2 H) 6.95 - 6.98 (m, 1 H) 7.02 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H) 7.38 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 12.54 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.35 - 1.45 (m, 3 H) 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.15 - 2.31 (m, 2 H) 2.84 - 3.03 (m, 2 H) 3.19 - 3.27 (m, 4 H) 3.32 - 3.56 (m, 4 H) 4.69 - 4.76 (m, 1 H) 4.94 - 5.01 (m, 1 H) 6.45 - 6.57 (m, 2 H) 6.80 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 6.95 - 6.98 (m, 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H) 7.29 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 12.54 (s a, 1 H) Compuesto (W44)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0.93 - 1.01 (m, 2 H) 1.16 - 1.30 (m, 3 H) 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.59 - 1.69 (m, 3 H) 2.15 - 2.32 (m, 2 H) 2.74 - 2.81 (m, 1 H) 2.92 - 3.04 (m, 1 H) 3.17 - 3.31 (m, 1 H) 3.36 - 3.57 (m, 4 H) 4.01 (dd a, J=13.4, 4.6 Hz, 1 H) 5.55 (c, J=6.6 Hz, 1 H) 6.49 (d a, J=14.5 Hz, 1 H) 6.58 (d a, J=9.1 Hz, 1 H) 6.97 - 7.07 (m, 3 H) 7.39 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 12.58 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 0.93 - 1.01 (m, 2 H) 1.16 - 1.30 (m, 3 H) 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.59 - 1.69 (m, 3 H) 2.15 - 2.32 (m, 2 H) 2.83 - 2.92 (m, 2 H) 3.17 - 3.31 (m, 2 H) 3.36 - 3.57 (m, 3 H) 4.72 (dd a, J=12.8 Hz, 4.3, 1 H) 4.97 (c, J=6.6 Hz, 1 H) 6.49 (d a, J=14.5 Hz, 1 H) 6.58 (d a, J=9.1 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 6.97 - 7.07 (m, 2 H) 7.30 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 12.58 (s a, 1 H)

Compuesto (W46)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 1.13 (d, 6.3 Hz, 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 2 H) 1.62 - 1.83 (m, 4 H) 1.89 - 1.99 (m, 1 H) 2.14 - 2.30 (m, 2 H) 2.93 (t a, J=12.6 Hz, 1 H) 3.09 - 3.27 (m, 6 H) 3.35 - 3.42 (m, 2 H) 3.46 - 3.57 (m, 2 H) 3.65 3.72 (m , 1 H) 3.99 (d a, J= 13.2 Hz, 1 H) 4.09 (c, J= 8.7 Hz, 1 H) 6.45 - 6.50 (m , 1 H) 6.54 (d, J= 8.6 Hz, 1 H) 6.96 (dd,

J=7.9 , 3.5 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 8.00 (t, J= 8.8 Hz, 1 H) 12.58 (s a, 1 H)

R o tám ero m in o rita rio 40%

1^{H RM N (500 M Hz, D M S O -a}fe⁾5 ^{ppm 1.15 (d, 6.3 Hz, 3 H) 1.22 - 1.48 (m, 4 H) 1.62 - 1.83 (m, 4 H) 2.00 - 2.10 (m, 1}H) 2.14 - 2.30 (m, 2 H) 3.09 - 3.27 (m, 5 H) 3.35 - 3.42 (m, 2 H) 3.46 - 3.57 (m, 3 H) 4.09 (qu in , J= 8.7 Hz, 1 H) 4.41 -4.48 (m , 1 H) 6.45 - 6.50 (m, 1 H) 6.54 (d, J= 8.6 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=7.9 , 3.5 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 8.00 (t, J= 8.8 Hz, 1 H) 12.58 (s a, 1 H)

Compuesto (W47)

R otám ero m ayo rita rio 60%

1^{H RM N (500 M Hz, D M S O -a}fe⁾5 ^{ppm 1.31 - 1.46 (m, 6 H) 1.54 (d, J= 6.6 Hz, 3 H) 1.87 - 1.97 (m, 1 H) 2.37 - 2.44 (m,}1 H) 2.75 (d a, J= 16.4 Hz, 1 H) 3.10 - 3.09 (m, 1 H) 3.16 - 3.30 (m, 3 H) 3.36 - 3.53 (m, 3 H) 3.74 (d a, J= 9.8 Hz, 1 H) 3.91 (dd a, J= 12.9 , 3.8 Hz, 1 H) 5.61 (a c, J= 6.9 Hz, 1 H) 6.46 (d a, J= 14.2 Hz, 1 H) 6.53 (d a, J= 8.8 Hz, 1 H) 6.94 -7.00 (m, 1 H) 7.05 - 7.26 (m , 4 H) 7.34 (d a, J= 7.3 Hz, 1 H) 7.99 (t a, J= 8.7 Hz, 1 H) 12.64 (s a, 1 H)

R o tám ero m in o rita rio 40%

1^{H RM N (500 M Hz, D M S O -a}fe⁾5 ^{ppm 1.31 - 1.46 (m, 6 H) 1.58 (d, J= 6.6 Hz, 3 H) 1.87 - 1.97 (m, 1 H) 2.37 - 2.44 (m,}1 H) 2.82 - 2.99 (m, 2 H) 3.16 - 3.30 (m, 3 H) 3.36 - 3.53 (m, 3 H) 3.74 (d a, J= 9.8 Hz, 1 H) 4.58 (d a, J= 15.8 Hz, 1 H)

5.04 (a c, J= 6.3 Hz, 1 H) 6.46 (d a, J= 14.2 Hz, 1 H) 6.53 (d a, J= 8.8 Hz, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 1 H) 7.05 - 7.26 (m, 5 H)

7.99 (t a, J= 8.7 Hz, 1 H) 12.64 (s a, 1 H)

Compuesto (W48)

R otám ero m ayo rita rio 63%

1^{H R M N (500 M Hz, D M S O -d}s⁾5 ^{ppm 1.35 (s, 3 H) 1.38 - 1.45 (m, 3 H) 1.48 (d, J= 6.6 Hz, 3 H) 1.88 - 2.03 (m , 1 H)}

2.32 - 2.46 (m, 1 H) 2.75 - 3.03 (m, 2 H) 3.18 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 3.21 - 3.28 (m, 2 H) 3.36 - 3.47 (m , 3 H) 3.74 (d, J= 9.8 Hz, 1 H) 4.02 (dd a, J= 13.4 , 4.9 Hz, 1 H) 5.56 (c, J=6.6 Hz, 1 H) 6.46 (d a, J= 14.8 Hz, 1 H) 6.53 (d a, J= 8.8 Hz,

1 H) 6.96 - 6.98 (m, 1 H) 7.03 (d, J= 5.0 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1H) 7.39 (d, J= 5.0 Hz, 1 H) 7.99 (td, J=8.8 , 2.4 Hz, 1 H) 12.63 (s a, 1 H)

R o tám ero m in o rita rio 37%

1^{H R M N (500 M Hz, D M S O -d}s⁾5 ^{ppm 1.35 (s, 3 H) 1.38 - 1.45 (m, 3 H) 1.53 (d, J= 6.6 Hz, 3 H) 1.88 - 2.03 (m , 1 H)}

2.32 - 2.46 (m, 1 H) 2.75 - 3.03 (m, 2 H) 3.18 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 3.21 - 3.28 (m, 2 H) 3.36 - 3.47 (m , 3 H) 3.74 (d, J= 9.8 Hz, 1 H) 4.73 (dd a, J= 12.8 , 4.3 Hz, 1 H) 4.97 (c, J=6.6 Hz, 1 H) 6.46 (d a, J= 14.8 Hz, 1 H) 6.53 (d a, J= 8.8 Hz,

1 H) 6.81 (d, J= 5.0 Hz, 1 H) 6.96 - 6.98 (m, 1 H) 7.07 (s, 1H) 7.30 (d, J= 5.0 Hz, 1 H) 7.99 (td, J=8.8 , 2.4 Hz, 1 H)

12.63 (s a, 1 H)

Compuesto (W49)

R otám ero m ayo rita rio 60%

1^{H RM N (500 M Hz, D M S O -d}s⁾5 ^{ppm 1.11 - 1.32 (m , 5 H) 1.35 (s, 3 H) 1.41 (t a, J=7.41 Hz, 3 H) 1.46 - 2.21 (m, 7 H)}

2.39 - 2.44 (m, 1 H) 2.92 (t a, J= 12.77 Hz, 1 H) 3.10 - 3.30 (m, 3 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.66 - 3.77 (m , 2 H) 3.95 -4.03 (m , 1 H) 6.45 (d a, J = 15.13 Hz, 1 H) 6.52 (d a, J=8.51 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J= 7.25 , 3.47 Hz, 1 H) 7.00 (d a, J=8.51

Hz, 1 H) 7.97 (t a, J= 8.83 Hz, 1 H) 12.63 (s a, 1 H)

R o tám ero m in o rita rio 40 %

2.39 - 2.44 (m, 1 H) 3.10 - 3.30 (m, 4 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.49 - 3.62 (m, 1 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 4.40 - 4.48 (m, 1 H) 6.45 (d a, J = 15.13 Hz, 1 H) 6.52 (d a, J=8.51 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J= 7.25 , 3.47 Hz, 1 H) 7.00 (d a, J=8.51 Hz, 1 H)

7.97 (t a, J= 8.83 Hz, 1 H) 12.63 (s a, 1 H)

Compuesto (W41)

D ia s te re ó m e ro m a yo rita rio (65% )

^{1H R M N (500 M Hz, D M S O -d6 )}5 ^{ppm 1.22 - 1.40 (m , 4 H) 1.47 (d, J= 6.6 Hz, 3 H) 2.76 (dd, J = 15.5, 1.9 Hz, 1 H) 2.83}

- 3.03 (m, 2 H) 3.43 (m, 1 H) 3.94 (dd a, J = 13.6, 5.0 Hz, 1 H) 5.55 (c, J= 6.6 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.03 (d, J= 5.0 Hz, 1

H) 7.20 (m, 1 H) 7.39 (d, J= 5.4 Hz, 1 H) 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) 8.07 (d, J = 12.6 Hz 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.35 (td, J=8.4 ,

3.5 Hz, 1 H) 9.21 (s, 1 H) 12.75 (s a, 1 H)

Diastereómero minoritario (35%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.22 - 1.40 (m, 4 H) 1.51 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.83 - 3.03 (m, 3 H) 3.23 (td, J=12.3, 4.4 Hz, 1 H) 4.72 (dd a, J=12.6, 4.7 Hz, 1 H) 4.91 (c, J=6.6 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.20 (m, 1 H) 7.31 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=12.6 Hz 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.35 (td, J=8.4, 3.5 Hz, 1 H) 9.21 (s, 1 H) 12.75 (s a, 1 H)

Compuesto (W50)

Rotámero mayoritario 60%

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.11 - 1.32 (m, 5 H) 1.35 (s, 3 H) 1.41 (t a, J=7.4 Hz, 3 H) 1.46 - 2.21 (m, 7 H) 2.39 - 2.44 (m, 1 H) 2.92 (t a, J=12.8 Hz, 1 H) 3.10 - 3.30 (m, 3 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.66 - 3.77 (m, 2 H) 3.95 -4.03 (m, 1 H) 6.45 (d a, J=15.1 Hz, 1 H) 6.52 (d a, J=8.5 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=7.3, 3.5 Hz, 1 H) 7.00 (d a, J=8.5 Hz, 1 H) 7.97 (t a, J=8.8 Hz, 1 H) 12.63 (s a, 1 H)

Rotámero minoritario 40%

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 8 ppm 1.11 - 1.32 (m, 5 H) 1.35 (s, 3 H) 1.41 (t a, J=7.4 Hz, 3 H) 1.46 - 2.21 (m, 7 H) 2.39 - 2.44 (m, 1 H) 3.10 - 3.30 (m, 4 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.49 - 3.62 (m, 1 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 4.40 - 4.48 (m, 1 H) 6.45 (d a, J=15.1 Hz, 1 H) 6.52 (d a, J=8.5 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=7.3, 3.5 Hz, 1 H) 7.00 (d a, J=8.5 Hz, 1 H) 7.97 (t a, J=8.83 Hz, 1 H) 12.63 (s a, 1 H)

Compuesto (W51)

Rotámero mayoritario (60%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 12.59 (s a, 1 H) 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 6.54 (d a, J=8.8 Hz, 1 H) 6.48 (d a, J=14.8 Hz, 1 H) 3.96 (d a, J=13.2 Hz, 1 H) 3.45 - 3.57 (m, 3 H) 3.36 - 3.41 (m, 2 H) 3.23 (quin, J=7.2 Hz, 1 H) 2.85 - 2.98 (m, 2 H) 2.12 - 2.32 (m, 2 H) 1.87 - 1.99 (m, 1 H) 1.50 - 1.84 (m, 4 H) 1.20 -1.47 (m, 7 H) 1.09 (d, J=6.3 Hz, 3 H)

Rotámero minoritario (40%)

1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 12.59 (s a, 1 H) 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 6.54 (d a, J=8.8 Hz, 1 H) 6.48 (d a, J=14.8 Hz, 1 H) 4.36 - 4.45 (m, 1 H) 3.42 - 3.69 (m, 2 H) 3.36 - 3.41 (m, 2 H) 3.23 (quin, J=7.2 Hz, 1 H) 3.05 - 3.13 (m, 1 H) 2.85 - 2.98 (m, 2 H) 2.12 - 2.32 (m, 2 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 1.50 - 1.84 (m, 4 H) 1.20 - 1.47 (m, 7 H) 1.13 (d, J=6.3 Hz, 3 H)

Puntos de fusión

Para varios compuestos, se determinaron los puntos de fusión (p.f.) con un instrumento DSC 1 (Mettler Toledo). Se midieron los puntos de fusión con un gradiente de temperatura de 10 °C/minuto. La temperatura máxima fue de 350 °C. Los valores notificados son valores máximos.

Los valores se obtienen con las incertidumbres experimentales que se asocian habitualmente con este método analítico.

LC/MS

Para la caracterización mediante LCMS de los compuestos de la presente invención, se usaron los siguientes métodos:

Configuración de instrumento: Instrumento Shimadzu Analytical HPLC SCL10Avp, inyector automático Gilson 215, ELSD (detector evaporativo de dispersión de luz) Sedex 75, espectrómetro de masas PE SCIEX API 150, Analyst

1.3.1

Columna: Waters XBridge C18

3.5 u, 4.6x100 mm

Velocidad de flujo 0.9 ml/min.

de gradiente:

Fase móvil: A: Agua con TFA al

0.05%

B: Acetonitrilo con TFA

al 0.05%

Gradiente: 0.01 min - inicio de

controlador;

8.00 min - % de B

bombeado - 90.0;

10.05 min - % de B

bombeado - 90.0;

10.10 min - % de B

bombeado - 5.0;

10.15 min - parada de

controlador;

Inyección de 3.0-5.0 (1 mg/ml de

muestra: CH³CN/H²O)

Detección electropulverización de

mediante MS: ion positivo (intervalo

de 100-1100)

Longitud de onda nm: 220, 254.

de detección

mediante UV:

Tabla: datos de punto de fusión y LC/MS (tiempo de retención, peso molecular teórico (PM teor.) y pico de (MH)+)

Rotación óptica

Se m id ió la ro tac ión ó p tica usa n do un p o la rím e tro con luz a la long itud de o n d a de la línea D de sod io (589 nm ) a u na te m p e ra tu ra de 20 °C en D M F c o m o d iso lve n te .

E. Ejemplos farmacológicos

E.1 Actividad antiviral

Se llena ron p la ca s de m ic ro titu la c ió n de fo n d o tra n sp a re n te de 384 po c ilio s n eg ros (C o rn ing , Á m ste rd a m , Pa íses B a jos) m ed ia n te e xp u ls ió n de g o ta a cú s tica u sa n do e l d isp o s itivo de m an ip u la c ió n de líq u id o s Echo (Labcyte , S u n n yva le , C a lifo rn ia ). Se tra n s fir ie ro n 200 nL de d iso lu c io n e s m adre de co m p u e s to (D M S O al 100% ) a las p lacas de en sa yo . S e rea liza ron 9 d ilu c io n e s en se rie de 4 ve ce s de co m p u e s to , c re a n d o p o r c u a d ra n te la m ism a c o n ce n tra c ió n de co m p u e s to . Se in ic ió e l e n sa yo m ed ia n te ad ic ió n de 10 pL de m ed io de cu ltivo a ca d a poc illo (m ed io RPM I s in rojo de fe n o l, FBS in a c tiva d o p o r c a lo r al 10% , g e n ta m ic in a al 0.04% (50 m g/m L)). T od a s las e ta p a s de ad ic ión se rea lizan usa n do un d is p e n s a d o r M u ltid ro p (T he rm o S c ie n tific , E re m b o d e g e m , B é lg ica ). A co n tin u a c ió n , se añ a d ió v iru s rgR S V 224 (M O I = 1) d ilu id o en m ed io de cu ltivo a las p lacas. El v iru s rgR S V 224 es un v iru s m od ifica d o p o r in g e n ie ría q ue inc luye un gen de G FP a d ic io n a l (H a lla k LK, S p illm a n n D, C o llin s PL, Peep les M E. G lyco sa m in o g lyca n su lfa tio n req u ire m e n ts fo r resp ira to ry syncy tia l v iru s in fec tion ; Jo u rn a l o f v iro lo g y (2000), ^{74 (22 ), 10508 -13 ) y se o b tu vo un a lice n c ia de l N IH (B e thesda ,}Md , ^{EE. U U .). F ina lm en te , se se m b ra ro n en p lacas}20 pL de una su sp e ns ión de cé lu la s H eLa (3 ,000 c é lu la s /p o c illo ). En ca d a p ru e b a se in c luye ron co n tro le s de m ed io , in fe c tad o s p o r v iru s y de in fecc ión s im u la da . Los poc illo s co n ten ía n D M S O al 0.05% en vo lu m e n . Se in cuba ron las cé lu la s a 37 °C en una a tm ó s fe ra de C O ²al 5% . T re s d ías tras la e xp o s ic ió n a v irus , se c u a n tificó la rep licac ión v ira l m id ie nd o la e xp re s ió n de G FP en las cé lu la s m ed ia n te un m ic ro sco p io lá se r M SM d e sa rro lla d o en las p ro p ia s in s ta la c io n es (T ibo tec, B eerse , B é lg ica ). Se d e fin ió la C E ⁵⁰co m o la c o n ce n tra c ió n in h ib ito ria al 50 % p a ra la e xp re s ió n de G FP . En pa ra le lo , se in cuba ron c o m p u e s to s d u ra n te tre s d ías en un c o n ju n to de p la ca s de m ic ro titu la c ió n de 384 p o c illo s b la n ca s (C o rn in g ) y se d e te rm in ó la c ito to x ic id a d de los c o m p u e s to s en cé lu la s H eLa m id ie nd o el c o n te n id o de A T P de las cé lu la s usa n do el k it A T P lite (P e rk inE lm er, Z ave n te m , B é lg ica ) según las in s tru cc io n e s de l fa b rica n te . Se d e fin ió la C C ⁵⁰co m o la c o n ce n tra c ió n al 50 % pa ra la c ito to x ic id a d .

T ab la : d a tos a n tiv ira le s

F. Ejemplos de composición teóricos

“ P rinc ip io a c tiv o ” , ta l co m o se u tiliza en to d o s e s to s e je m p lo s , se re fie re a un co m p u e s to fin a l de fó rm u la (I), a las sa les fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le s de l m ism o, a los so lva to s y a las fo rm a s e s te re o q u ím ica m e n te iso m érica s y a los ta u tó m e ro s de l m ism o.

A co n tin u a c ió n se d e sc rib e n e je m p lo s típ ic o s de rece tas pa ra la fo rm u la c ió n de la invenc ión :

F.1. C o m prim id o s

P rin c ip io ac tivo de 5 a 50 mg

F osfa to de d ica lc io 20 mg

La c tosa 30 mg

T a lco 10 mg

E s te a ra to de m agnes io 5 mg

A lm id ó n de papa has ta 200 mg

E n es te e je m p lo , p uede ree m p la za rse e l p rinc ip io ac tivo p o r la m ism a ca n tid ad de cu a lq u ie ra de los co m p u e s to s según la p re se n te invenc ión , en p a rtic u la r p o r la m ism a ca n tid ad de c u a lq u ie ra de los co m p u e s to s m os tra d o s a m odo de e jem p lo .

F.2. S usp e n s ió n

Se p re p a ra un a su sp e ns ión a cu o sa pa ra la a d m in is tra c ió n o ra l de m odo que ca d a m ililitro co n tie n e 1-5 mg de uno de los c o m p u e s to s ac tivos , 50 mg de ca rb o x im e tilc e lu lo s a de sod io , 1 m g de b e n zoa to de sod io , 500 mg de so rb ito l y a g u a has ta 1 mL.

F.3. P roduc to inyec tab le

Se p re p a ra una co m p o s ic ió n p a re n te ra l a g ita nd o un 1.5% en peso de un p rinc ip io a c tivo de la invenc ión en p ro p ile n g lico l al 10% en v o lu m e n en agua.

F.4. P om ada

P rin c ip io ac tivo 5 -1000 mg

A lco h o l e s te a rílico 3 g

L a n o lin a 5 g

P e tro la to b lanco 15 g

A g u a has ta 100 g

En e s te e je m p lo , p u e de re e m p la za rse e l p rinc ip io ac tivo p o r la m ism a ca n tid ad de cu a lq u ie ra de los co m p u e s to s según la p re se n te invenc ión , en p a rtic u la r p o r la m ism a ca n tid ad de c u a lq u ie ra de los co m p u e s to s m os tra d o s a m odo de e je m p lo .

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un c o m p u e s to de fó rm u la (I)

in c lu ye n d o c u a lq u ie r fo rm a e s te re o q u ím ica m e n te iso m é rica de l m ism o , d onde

^{X es N o C R}6 ^{d o n de R}6 ^{es h id rógeno , ha lo o a lqu ilo C 1-4 ;}

^R1 ^{es C H 3 o C H 2C H 3 , y R}1' ^{es h id ró g e n o ; o R}1 ^{y R}1' ^{se tom an c o n ju n ta m e n te con el á tom o de ca rb o n o al q ue están un idos p a ra fo rm a r c ic lo p rop ilo ; y R}2 ^{es a lqu ilo C 3-6 y R}3 ^{es a lqu ilo C 1-4 ;}

o el resto

rad ica l de fó rm u la :

^{d o n d e R}1 ^{es C H 3 o C H 2C H 3 , y R}1' ^{es h id ró g e n o ; o R}1' ^{e s tá ause n te en el rad ica l (a-6 ); o R}1 ^{y R}1' ^{se to m a n}c o n ju n ta m e n te con el á to m o de ca rb o n o al qu e están un idos p a ra fo rm a r c ic lo p ro p ilo ; y los ra d ica le s (a-1 ) a (a-30) es tán o p c io n a lm e n te s u s titu id o s con uno o d o s su s titu ye n te s ca d a uno se le cc io n a d o in d e p e n d ie n te m e n te de a lqu ilo c ^1-2y ha lo ;

^R4 ^{es a lq u ilo C 1-6 ; a lq u e n ilo C 3-6, p o lih a lo a lq u ilo C 1-4 ; a lq u ilo C 1-4 s u s titu id o con un c ic lo a lq u ilo C 3-6; a m in o ca rb o n ilo , m ono - o d i(a lqu il C}1-4^{)a m in o ca rb o n ilo ; o xe tan ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o con a lqu ilo C 1-4 ; h e te ro a rilo}1^{; c ic lo a lq u ilo}C ^3-6; c ic lo a lq u ilo C ^3-6su s titu id o con uno o d o s s u s titu ye n te s ca d a uno se le cc io n a d o in d iv id u a lm e n te de h id rox ilo , ha lo , c iano , a lq u ilo C ^1-4, a lq u ilo x ilo C ^1-4, p o lih a lo a lq u ilo C ^1-4, y p o lih a lo a lq u ilo x ilo C ^1-4; o

^{N R}7^R8 ^{d o n de R}7 ^{se s e le cc io n a de h id ró g e n o y a lq u ilo C 1-4 ;}

^R8 ^{es a lq u ilo C 1-4 o c ic lo a lq u ilo C 3-6;}

^{o R}7 ^{y R}8 ^{se to m a n c o n ju n ta m e n te con el n itró g e n o al qu e es tán un idos p a ra fo rm a r aze tid in ilo , p irro lid in ilo o}p ip e rid in ilo ;

^R5 ^{es c ic lo a lq u ilo C}3-6^;

he te roa rilo ;

b ic ic lo ;

na ftilo s u s titu id o con 1 ,2 ó 3 s u s titu ye n te s ca d a uno s e le cc io n a d o in d e p e n d ie n te m e n te de ha lo e h id ro x ica rb o n ilo ; fe n ilo su s titu id o con 1 ,2 ó 3 s u s titu ye n te s ca d a uno s e le cc io n a d o in d e p e n d ie n te m e n te de

h id rox ilo ;

ha lo ;

a lq u ilo C ^1-6;

a lq u ilo C ^1-6su s titu id o con uno, d o s o tre s su s titu ye n te s c a d a uno se le cc io n a d o in d e p e n d ie n te m e n te de halo, h id rox ilo , h id ro x ica rb o n ilo , a m in o ca rb o n ilo , he te ro c ic lo , c ic lo a lq u ilo C ^3-6, c ic lo a lq u ilo C ^3-6s u s titu id o con uno o dos su s titu ye n te s ca d a uno s e le cc io n a d o in d e p e n d ie n te m e n te de a lq u ilo C ^1-4, ha lo, h id ro x ica rb o n ilo , y a lq u ilo C ^1-4s u s titu id o con h id ro x ica rb o n ilo ;

^{a lq u e n ilo C}3-6^;

a lq u e n ilo C ^3-6su s titu id o con uno o d o s s u s titu ye n te s s e le cc io n a d o s de a lq u ilo C ^1-6, h id rox ilo , h id ro x ica rb o n ilo y a m in o ca rb o n ilo ;

a lq u in ilo C ^3-6;

a lq u in ilo C ^3-6su s titu id o con un h id ro x ica rb o n ilo ;

c ic lo a lq u ilo C ^3-6;

cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, hidroxicarbonilo, y alquilo C1-4 sustituido con hidroxicarbonilo;

c ic lo a lq u e n ilo C ^3-6;

c ic lo a lq u e n ilo C ^3-6su s titu id o con un h id ro x ica rb o n ilo ;

a lq u ilo x ilo C ^1-6o p c io n a lm e n te su s titu id o con h id ro x ica rb o n ilo ;

p o lih a lo a lqu ilo C ^1-4;

p o lih a lo a lq u ilo x ilo C ^1-4;

c iano ;

n itro ;

^{B (O H )}2^;

h id ro x ica rb o n ilo ;

C O -N H O H ;

^{C O -N R}9^R10^;

^{C O -N H -N R}9^R10^;

^{N R}9^R10^;

^{N H -C O -R}11^;

^{N H -C O -O -R}11^;

^{N H -C O -N H -R}11^;

^{N H -C S -N H -R}11^;

^{N H -C = (N -C N )-N H -R}11^;

^{a m in o su lfo n ilo ; m ono- o d i(a lqu il C}1-4^{)a m in o su lfo n ilo ;}

h e te ro c ic lo ; y

e sp iro [3.3 ]h e p ta n ilo o p c io n a lm e n te su s titu id o con h id ro x ica rb o n ilo ;

d o n de

^R9 ^{y R}10 ^{se se le cc io n a n ca d a uno in d e p e n d ie n te m e n te de h id ró g e n o ; a lq u ilo C 1-6 ; S O 2-R 12 ; y a lq u ilo C 1-6 su s titu id o}con uno o dos su s titu ye n te s ca d a uno se le cc io n a d o in d e p e n d ie n te m e n te de h id rox ilo , h id ro x ica rb o n ilo , c ic lo a lq u ilo ^{C 3-6, c ic lo a lq u ilo C 3-6 su s titu id o con h id ro x ica rb o n ilo , (a lqu il C}1-4^{)ca rb o n ila m in o , m ono - o d i(a lq u il C}1-4^{)am ino , y}he te ro c ic lo ;

^R11 ^{es a lq u ilo C 1-6 ; a lq u e n ilo C 3-6; c ic lo a lq u ilo C 3 -6 ; a rilo ; h e te ro c ic lo ; o a lq u ilo C 1-6 su s titu id o con un su s titu yen te}se le cc io n a d o de c ic lo a lq u ilo C ^3-6, a lq u ilo x ilo C ^1-4, h id rox ilo , c iano , h id ro x ica rb o n ilo , a m in o ca rb o n ilo , m ono - o d i(a lqu il ^C1-4^{)am in o ca rb o n ilo , (a lqu il C}1-4^{)ca rb o n ila m in o , y he te roc ic lo ;}

^R12 ^{es a lq u ilo C 1-4, c ic lo a lq u ilo C 3-6, o su s titu id o con un c ic lo a lq u ilo C 3-6,}

he te ro a rilo es tie n ilo , im idazo lilo , p irazo lilo , t ia zo lilo , p irid in ilo , 1 -b e n zo p irazo lilo , 2 ,3 -d ih id ro -1 H -indo lilo , 2 -o xo -2 ,3 -d ih id ro -1 H -indo lilo , q u in o lin ilo , 2 -o xo -q u in o lin ilo , b e n c im id a zo lilo , c ino lin ilo , o 2 H -c ro m e n ilo , d o n de ca d a h e te roa rilo e s tá o p c io n a lm e n te su s titu id o con uno o dos su s titu ye n te s ca d a uno se le cc io n a do in d e p e n d ie n te m e n te de a lqu ilo C ¹-⁴, ha lo , am ino , a m ino ca rb o n ilo , y N H -C O -c ic lo a lq u ilo C ^3-6;

^{h e te ro a rilo}1 ^{es im id a zo lilo o p irazo lilo ; d o n d e ca d a h e te ro a rilo}1 ^{e s tá o p c io n a lm e n te su s titu id o con uno o dos}su s titu ye n te s ca d a uno se le cc io n a d o in d e p e n d ie n te m e n te de a lq u ilo C ^1-4, ha lo e h id ro x ica rb o n ilo ;

h e te ro c ic lo es aze tid in ilo , te tra h id ro fu ra n ilo , p irro lid in ilo , fu ra n ilo , tie n ilo , im id a zo lilo , p irazo lilo , tia zo lilo , oxazo lilo , isoxazo lilo , 1 ,2 ,4 -o xa d ia zo lilo , 2 ,5 -d ih id ro -1 H -p irro lilo , p ir id in ilo , p ir im id in ilo , p iraz in ilo , 2 -o xo -a ze pa n ilo , 2 ,5-d io xo p irro lid in ilo , o 3 -o xo -2 ,3 -d ih id ro -1 ,2 -o xa zo lilo ; d o n de ca d a he te ro c ic lo e s tá o p c io n a lm e n te su s titu id o con uno o ^{d o s s u s titu ye n te s ca d a uno s e le cc io n a d o in d e p e n d ie n te m e n te de a lq u ilo C}i-4^{, c ic lo a lq u ilo C 3-6, ha lo, h id ro x ia lq u ilo C}i-⁴, p o lih a lo a lq u ilo C ^1-4, h id ro x ica rb o n ilo , y a lq u ilo C ^1-4su s titu id o con h id ro x ica rb o n ilo ;

a rilo es fen ilo su s titu id o con uno o d o s s u s titu ye n te s ca d a uno s e le cc io n a d o in d e p e n d ie n te m e n te de h id rógeno , h a lógeno , a lq u ilo C ^1-4, a lq u ilo x ilo C ^1-4, y tr iflu o ro m e tilo ;

b ic ic lo es 1 ,2 ,3 ,4 -te tra h id ro n a fta le n ilo , c ro m a n ilo o 2 ,3 -d ih id ro b e n zo fu ra n ilo ; d o n de ca d a b ic ic lo e s tá o p c io n a lm e n te su s titu id o con uno o dos s u s titu ye n te s ca d a uno s e le cc io n a d o in d e p e n d ie n te m e n te de a lqu ilo C ^1-4, ha lo e h id ro x ica rb o n ilo ;

con la co n d ic ió n de qu e [7 -e til-2 -(3 -tie n il)p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ir im id in -5 - il](2 -m e til-1 -p ip e rid in il) -m e ta n o n a y [7 -e til-2 -(2 -p ir id in il)p ira zo lo [1 ,5 -a ]p ir im id in -5 - il](2 -m e til-1 -p ip e r id in il) -m e ta n o n a no estén inc lu idas ;

o un a sa l de ad ic ión de á c id o fa rm a cé u tica m e n te a ce p ta b le de los m ism os.

2. El c o m p u e s to según la re iv in d icac ió n 1 d o n de

^{X es N o C R}6 ^{d o n de R}6 ^{es h id ró g e n o o ha lo ;}

^R1 ^{es C H 3 o C H 2C H 3 , y R}1' ^{es h id ró g e n o ; o R}1 ^{y R}1' ^{se to m a n c o n ju n ta m e n te con el á to m o de c a rb o n o al qu e están u n idos p a ra fo rm a r c ic lo p ro p ilo ; y R}2 ^{es a lq u ilo C 3-6 y R}3 ^{es a lq u ilo C 1-4 ;}

2 R1 1

o el res to es un rad ica l de fó rm u la :

³- N^

R

^{d o n d e R}1 ^{es C H 3 o C H 2C H 3 , y R}1' ^{es h id ró g e n o ; o R}1' ^{e s tá ause n te en el rad ica l (a-6 ); o R}1 ^{y R}1' ^{se to m a n}c o n ju n ta m e n te con el á to m o de ca rb o n o al qu e están un idos p a ra fo rm a r c ic lo p ro p ilo ; y los ra d ica le s (a-1 ) a (a-15) es tán o p c io n a lm e n te s u s titu id o s con uno o d o s su s titu ye n te s ca d a uno se le cc io n a d o in d e p e n d ie n te m e n te de a lqu ilo C ^1-2y halo;

R4 es alquilo Ci-6; polihalo-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; sustituido con un cicloalquilo C3-6; o NR7R8 donde R7 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-4; R8 es alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; o R7 y R8 se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar pirrolidinilo o piperidinilo;

R5 es cicloalquilo C^3-6; heteroarilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de hidroxilo; halo; alquilo C^1-6; alquilo C^1-6sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, hidroxicarbonilo y aminocarbonilo; alquenilo C^3-6sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C^1-6, hidroxilo, hidroxicarbonilo y aminocarbonilo; cicloalquilo C^3-6sustituido con un hidroxicarbonilo; alquiloxilo C^1-6; ciano; B(OH)²; hidroxicarbonilo; CO-NHOH; CO-NR9R10; CO-NH-NR9R10; NR9R10; NH-CO-R11; NH-CO-O-R11; NH-CO-NH-R11; N^h-CS-NH-R11; NH-C=(N-CN)-NH-R11; aminosulfonilo; mono- o di(alquil C1-4)aminosulfonilo; y heterociclo;

donde

R11 es alquilo C^1-6; alquenilo C^3-6; cicloalquilo C^{3 -6}; arilo; heterociclo; o alquilo C^1-6sustituido con un sustituyente seleccionado de cicloalquilo C^3-6, alquiloxilo C^1-4, hidroxilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo, (alquil C1-4)carbonilamino, y heterociclo;

R12 es alquilo C^1-4, o cicloalquilo C^3-6;

heteroarilo es tienilo, piridinilo, 1-benzopirazolilo, 2,3-dihidro-1 H-indolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-indolilo, quinolinilo, 2-oxo-quinolinilo, bencimidazolilo, cinolinilo, o 2H-cromenilo, donde cada heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C1-4, halo, aminocarbonilo, y NH-CO-cicloalquilo C^3-6;

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde X es N.

4. El compuesto según la reivindicación 3, donde R1 es CH³o CH²CH³, y R1' es hidrógeno, y R2 es alquilo C^3-6y R3 es CH³.

5. El compuesto según la reivindicación 3, donde el resto

es un radical de

fórmula (a-1) a (a-15) donde R1 es CH³o CH²CH³, y R1' es hidrógeno; o R1' está ausente en el radical (a-6); o R1 y R1' se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos para formar ciclopropilo; y los radicales (a-1) a (a-15) están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C^1-2y halo.

6. El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde X es CR6 donde R6 es hidrógeno o halo.

7. El compuesto según la reivindicación 6, donde R1 es CH³o CH²CH³, y R1' es hidrógeno, y R2 es alquilo C^3-6y R3 es CH³.

8. El compuesto según la reivindicación 6, donde el resto

es un radical de fórmula (a-1) a (a-15) donde R¹es CH³o CH²CH³, y R1' es hidrógeno; o R1' está ausente en el radical (a-6); o R1 y R1' se toman conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos para formar ciclopropilo; y los radicales (a-1) a (a-15) están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo C^1-2y halo.

9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R5 es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo; o alquilo C^1-6sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, hidroxicarbonilo y aminocarbonilo.

10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R5 es fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de halo; o alquenilo C^3-6sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C¹-⁶, hidroxilo, hidroxicarbonilo y aminocarbonilo.

11. El compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona de

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto es

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El compuesto según la reivindicación 12, donde dicho compuesto tiene la rotación específica (+) medida en DMF como disolvente.

14. El compuesto según la reivindicación 13, donde dicho compuesto tiene una rotación óptica específica de [a^]D20= 156.37° a una concentración de 0.259 (p/v%).

15. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.

16. La composición farmacéutica según la reivindicación 15, que comprende además otro agente antiviral.

17. La composición farmacéutica según la reivindicación 16, donde el otro agente antiviral es un compuesto que inhibe VSR.

18. La composición farmacéutica según la reivindicación 16, donde el otro agente antiviral es un inhibidor de fusión de VSR o un inhibidor de polimerasa de VSR.

19. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, donde una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 se mezcla de manera íntima con un portador farmacéuticamente aceptable.

20. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso como un medicamento.

21. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, para su uso en el tratamiento de una infección por virus sincitial respiratorio.