TW201708227A - Ｒｓｖ抗病毒吡唑並-以及三唑並-嘧啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及新穎的、經取代的具有式(I)之吡唑並-以及三唑並-嘧啶化合物，該等化合物具有抗病毒活性，具體而言是對呼吸道合胞病毒(RSV)的複製具有抑制活性。本發明進一步涉及包含該等化合物之藥物組成物以及用於在呼吸道合胞病毒感染的治療中使用的該等化合物。 □

Description

RSV抗病毒吡唑並-以及三唑並-嘧啶化合物
本發明涉及新穎的經取代的吡唑並-以及三唑並-嘧啶化合物，該等化合物具有抗病毒活性，具體而言是對呼吸道合胞病毒(RSV)的複製具有抑制活性。本發明進一步涉及包含該等化合物之藥物組成物以及用於在呼吸道合胞病毒感染的治療中使用的該等化合物。
人RSV或呼吸道合胞病毒係大的RNA病毒，連同牛RSV病毒一起係副黏病毒科肺病毒(pneumoviridae)亞科的成員。人RSV係造成全世界所有年齡的人群中一系列呼吸道疾病的原因。它係嬰兒期和幼兒期下呼吸道疾病的主要原因。超過一半的嬰兒在他們出生後第一年遭遇RSV，並且幾乎所有嬰兒在他們出生後頭兩年內遭遇RSV。在幼兒中的感染可以引起持續多年的肺損害，並且在以後的生活中可以引起慢性肺疾病(慢性氣喘、哮喘)。大齡兒童和成人在RSV感染時經常患有(重)普通感冒。在晚年，易感性又增加，並且RSV已牽連了老年人中許多肺炎的爆發，導致顯著的死亡率。
被來自給定亞群的病毒感染並不會在下一個冬季中保護免於隨後被從相同亞群分離的RSV所感染。因此儘管僅存在兩種亞型(A和B)，但是再次感染RSV係常見的。
當今僅有三種藥被批准用於對抗RSV感染。第一種係病毒唑(核苷類似物)，它提供用於住院兒童嚴重RSV感染的氣溶膠治療。給藥的氣溶膠途徑、毒性(致畸性風險)、成本和高度可變的效力限制了它的使用。其他兩種藥，RespiGam®(RSV-IG)和Synagis®(帕利珠單抗)，多株和單株抗體免疫刺激劑，均旨在以預防性方式使用。兩者均很昂貴，並且需要腸胃外給予。
清楚地，存在針對RSV複製有效無毒並且易於給藥之需求。特別較佳的是提供對抗RSV複製的、可以經口服給予之藥物。
展現出抗-RSV活性的化合物揭露於WO-2005/042530中。
本發明涉及具有式(I)之化合物
包括其任何立體化學異構形式，其中X係N或CR6，其中R6係氫、鹵素或C1-4烷基；R1係CH3或CH2CH3，並且R1’係氫；或R1和R1’連同它們所附接的碳原子一起形成環丙基；並且R2係C3-6烷基並且R3係C1-4烷基； 或該部分係具有以下式的基團：
其中R1係CH3或CH2CH3，並且R1’係氫；或R1’在基團(a-6)中是不存在的；或R1和R1’連同它們所附接的碳原子一起形成環丙基；並且基團(a-1)至(a-30)視情況被一個或兩個獨立地選自C1-2烷基和鹵素的取代基取代；R4係C1-6烷基；C3-6烯基，多鹵代C1-4烷基；被一個C3-6環烷基取代的C1-4烷基；胺基羰基，單-或二(C1-4烷基)胺基羰基；視情況被C1-4烷基取代的氧雜環丁烷基；雜芳基1；C3-6環烷基；被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代的C3-6環烷基：氫、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多鹵代C1-4烷基以及多鹵代C1-4烷氧基；或 NR7R8，其中R7選自氫和C1-4烷基；R8係C1-4烷基或C3-6環烷基；或者R7和R8連同它們所附接的氮一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基；R5係C3-6環烷基；雜芳基；二環；被1個、2個或3個各自獨立地選自鹵素和羥基羰基的取代基取代的萘基；被1個、2個或3個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基羥基；鹵素；C1-6烷基；被一個、兩個或三個各自獨立地選自以下的取代基取代的C1-6烷基：鹵素，羥基，羥基羰基，胺基羰基，雜環，C3-6環烷基，被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代的C3-6環烷基：C1-4烷基、鹵素、羥基羰基以及被羥基羰基取代的C1-4烷基；C3-6烯基；被一個或兩個選自以下的取代基取代的C3-6烯基C1-6烷基、羥基、羥基羰基以及胺基羰基；C3-6炔基；被一個羥基羰基取代的C3-6炔基；C3-6環烷基；被一個、兩個或三個各自獨立地選自以下的取代基取代的C3-6環烷基：C1-4烷基、鹵素、羥基羰基以及被羥基羰基取代的C1-4烷基； C3-6環烯基；被一個羥基羰基取代的C3-6環烯基；被羥基羰基視情況取代的C1-6烷氧基；多鹵代C1-4烷基；多鹵代C1-4烷氧基；氰基；硝基；B(OH)2；羥基羰基；CO-NHOH；CO-NR9R10；CO-NH-NR9R10；NR9R10；NH-CO-R11；NH-CO-O-R11；NH-CO-NH-R11；NH-CS-NH-R11；NH-C=(N-CN)-NH-R11；胺基磺醯基；單-或二(C1-4烷基)胺基磺醯基；雜環；以及被羥基羰基視情況取代的螺[3.3]庚基；其中R9和R10各自獨立地選自氫；C1-6烷基；SO2-R12；以及被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代的C1-6烷基：羥基，羥基羰基，C3-6環烷基，被羥基羰基、C1-4烷基羰基胺基、單-或二(C1-4烷基)胺基以及雜環取代的C3-6 環烷基；R11係C1-6烷基；C3-6烯基；C3-6環烷基；芳基；雜環；或被一個選自以下的取代基取代的C1-6烷基：C3-6環烷基、C1-4烷氧基、羥基、氰基、羥基羰基、胺基羰基、單-或二(C1-4烷基)胺基羰基、C1-4烷基羰基胺基以及雜環；R12係C1-4烷基、C3-6環烷基或被一個C3-6環烷基取代的C1-4烷基，雜芳基係噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、1-苯並吡唑基、2,3-二氫-1H-吲哚基、2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚基、喹啉基、2-側氧基-喹啉基、苯並咪唑基、口辛啉基或2H-苯并哌喃基，其中雜芳基視情況被一個或兩個各自獨立的選自以下的取代基取代：C1-4烷基、鹵素、胺基、胺基羰基以及NH-CO-C3-6環烷基；雜芳基1係咪唑基或吡唑基；其中每個雜芳基1視情況被一個或兩個各自獨立的選自C1-4烷基、鹵素以及羥基羰基的取代基取代；雜環係氮雜環丁烷基，四氫呋喃基，吡咯啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，唑基，異唑基，1,2,4-二唑基，2,5-二氫-1H-吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡基，2-側氧基-氮雜環庚烷基、2,5-二側氧基吡咯啶基或3-側氧基-2,3-二氫-1,2-唑基；其中每個雜環視情況被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6環烷基、鹵素、羥基C1-4烷基、多鹵代C1-4烷基、羥基羰基以及被羥基羰基取代的C1-4烷基；芳基係被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基：氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基以及三氟甲基；二環係1,2,3,4-四氫萘基、口克唍基或2,3-二氫苯並呋喃基；其中每個二環視情況被一個或兩個各自獨立地選自C1-4烷基、鹵素以及羥基羰基的取代基取代；其條件係不包括[7-乙基-2-(3-噻吩基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基](2-甲基-1-哌啶基)-甲酮以及[7-乙基-2-(2-吡啶基)吡唑基[1,5-a]嘧啶-5-基](2-甲基-1-哌 啶基)-甲酮；或其藥學上可接受的酸加成鹽。
如在前述的定義中使用的：- 鹵素係氟、氯、溴和碘的通稱；- C1-2烷基定義係具有1個至2個碳原子的飽和烴基，例如甲基和乙基；- C1-4烷基定義係具有1個至4個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基，例如，如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；- C1-6烷基係指包括C1-4烷基和具有5個或6個碳原子的更高級同源物，例如，如2甲基丁基、戊基、己基等；- C3-6烯基定義係具有3個至6個碳原子的直鏈或支鏈的不飽和烴基，例如丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基；- C3-6炔基定義係具有3個至6個碳原子的直鏈或支鏈的不飽和烴基，例如丙炔基、丁炔基、戊炔基或已炔基；- C3-6環烷基係環丙基、環丁基、環戊基和環己基的通稱；- C3-6環烯基係環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基和環己烯基的通稱；- 多鹵代C1-4烷基定義為多鹵素取代的C1-4烷基，特別是經2至6個鹵素原子取代的C1-4烷基(如上文所定義的)，諸如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基以及類似物。
如在此使用的術語“本發明之化合物”意在包括具有式(I)之化合物及其鹽和溶劑化物。
如在此使用的，任何具有僅僅顯示為實線並且不顯示為實楔形鍵或虛楔形鍵的鍵的化學式，或者另外表示為圍繞一個或多個原子具有特殊構型(例如R，S)的式，考慮每個可能的立體異構物，或者兩個或更多個立體異構物的混合物。
在上文和下文中，術語“具有式(I)之化合物”和“式(I)的合成的中間體”意欲包括其立體異構物和其互變異構形式。
在上文或下文中，術語“立體異構物”、“立體異構形式”或“立體化學異構形式”可互換使用。
本發明包括為純立體異構物或為兩種或更多種立體異構物的混合物的本發明之化合物的所有立體異構物。鏡像異構物係彼此不可重疊鏡像的立體異構物。一對鏡像異構物的1：1混合物係一種外消旋體或外消旋混合物。非鏡像異構物(或非鏡像異構物)為不是鏡像異構物的立體異構物，即它們不是鏡像相關的。如果化合物包含一個雙鍵，該等取代基可以處於E或Z構型。在二價環(部分)飽和基團上的取代基可以具有順式-(cis-)或反式-(trans-)構型，例如，如果化合物包含雙取代的環烷基，則取代基可以處於順式或反式構型。
術語“立體異構物”還包括任何旋轉異構物，也稱作構象異構物，具有式的化合物(I)可以形成。
因此，只要化學上可能，本發明包括鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、E異構物、Z異構物、順式異構物、反式異構物、旋轉異構物及其混合物。
所有那些術語(即鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋體、E異構物、Z異構物、順式異構物、反式異構物及其混合物)的含義對於技術人員是已知的。
絕對構型係根據卡恩-英戈爾德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系統指定的。不對稱原子處的構型由R或S規定。絕對構型未知的已拆分的立體異構物可以根據它們旋轉平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，絕對構型未知的已拆分的鏡像異構物可以根據它們旋轉平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
當鑒別特定立體異構物時，這意指所述立體異構物基本上不含其他立體異構物，即與少於50%、較佳的是少於20%、更較佳的是少於10%、甚至更較佳的是少於5%、特別是少於2%並且最較佳的是少於1%的其他立體異構物相關。因此，當具有式(I)之化合物例如被指定為(R)時，這意味著該化合物基本上無(S)異構物；當具有式(I)之化合物例如被指定為E時，這意味著該化合物基本上無Z異構物；當具有式(I)之化合物例如被指定為順式時，這意味著該化合物基本上無反式異構物。
一些根據式(I)之化合物還能以它們的互變異構形式存在。儘管在以上式(I)中未明確指示，但是此類形式在它們可能存在的情況下旨在包括在本發明的範圍內。
由此得出，單一化合物可以按立體異構和互變異構形式存在。
如在上文提及的藥學上可接受的酸加成鹽意為包括式(I)化合物能夠形成的、治療有活性的無毒的酸加成鹽形式。該等藥學上可接受的酸加成鹽可以方便地藉由用此類適當的酸來處理鹼形式來獲得。適當的酸包括例如無機酸，諸如氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸；或有機酸，諸如如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸(甲磺酸)、乙烷磺酸(乙磺酸)、苯磺酸、對甲苯磺酸、環拉酸(cyclamic acid)、水楊酸、對胺基水楊酸、撲酸(pamoic acid)及類似酸。
相反地，可以藉由用適當的鹼處理將所述鹽形式轉化為游離鹼形式。
具有式(I)之化合物可以按未溶解形式和溶解形式存在。在此所用的術語“溶劑化物”描述了包括本發明之化合物以及一種或多種藥 學上可接受的溶劑分子的(如水或乙醇)的分子締合物。當所述溶劑係水時，使用術語“水合物”。
為了避免疑義，具有式(I)之化合物可以包括其天然或非天然同位素的任何形式的闡述的原子。在這方面，本發明提及的實施方式包括那些實施方式，其中(a)具有式(I)之化合物對於該化合物的任何原子不是同位素富集的或不是標記的；和(b)具有式(I)之化合物對於該化合物的一個或多個原子係同位素富集的或是標記的。同位素富集的或被一個或多個穩定同位素標記的具有式(I)之化合物包括，例如同位素富集的或被一個或多個原子(例如氘、13C、14C、14N、15O或等)標記的具有式(I)之化合物。同位素富集的具有式(I)之具體化合物係其中R6係氘的具有式(I)之化合物。
本發明的第一實施方式涉及具有式(I)之化合物，包括其任何立體化學異構物形式，其中R1係CH3或CH2CH3，並且R1’係氫；或R1’在基團(a-6)中是不存在的；或R1和R1’連同它們所附接的碳原子一起形成環丙基；並且基團(a-1)至(a-15)視情況被一個或兩個獨立地選自C1-2烷基和鹵素的取代基取代；R4係C1-6烷基；多鹵代C1-4烷基；被一個C3-6環烷基取代的C1-4烷基；或NR7R8，其中R7選自氫和C1-4烷基；R8係C1-4烷基或C3-6環烷基；或者R7和R8連同它們所附接的氮一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基；R5係C3-6環烷基；雜芳基；被1個、2個或3個各自獨立地選自鹵素和羥基羰基的取代基取代的萘基； 被1個、2個或3個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基羥基；鹵素；C1-6烷基；被一個選自羥基、羥基羰基和胺基羰基的取代基取代的C1-6烷基；C3-6烯基；被一個或兩個選自以下的取代基取代的C3-6烯基C1-6烷基、羥基、羥基羰基以及胺基羰基；C3-6炔基；被一個羥基羰基取代的C3-6炔基；C3-6環烷基；被一個羥基羰基取代的C3-6環烷基；C3-6環烯基；被一個羥基羰基取代的C3-6環烯基；C1-6烷氧基；多鹵代C1-4烷基；氰基；硝基；B(OH)2；羥基羰基；CO-NHOH；CO-NR9R10；CO-NH-NR9R10；NR9R10；NH-CO-R11； NH-CO-O-R11；NH-CO-NH-R11；NH-CS-NH-R11；NH-C=(N-CN)-NH-R11；胺基磺醯基；單-或二(C1-4烷基)胺基磺醯基；以及雜環；其中R9和R10各自獨立地選自氫；C1-6烷基；SO2-R12；以及被以下各項取代的C1-6烷基：羥基、羥基羰基、C3-6環烷基、C1-4烷基羰基胺基、單-或二(C1-4烷基)胺基或雜環；R11係C1-6烷基；C3-6烯基；C3-6環烷基；芳基；雜環；或被一個選自以下的取代基取代的C1-6烷基：C3-6環烷基、C1-4烷氧基、羥基、氰基、羥基羰基、胺基羰基、單-或二(C1-4烷基)胺基羰基、C1-4烷基羰基胺基以及雜環；R12係C1-4烷基、C3-6環烷基或被一個C3-6環烷基取代的C1-4烷基，雜芳基係噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、1-苯並吡唑基、2,3-二氫-1H-吲哚基、2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚基、喹啉基、2-側氧基-喹啉基、苯並咪唑基或口辛啉基，其中每個雜芳基視情況被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代：C1-4烷基、鹵素、胺基、胺基羰基以及NH-CO-C3-6環烷基；雜環係四氫呋喃基、吡咯啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、2-側氧基-氮雜環庚烷基或2,5-二側氧基吡咯啶基；其中每個雜環視情況被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6環烷基、鹵素以及羥基羰基；芳基係被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基：氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基以及三氟甲基； 其條件係不包括[7-乙基-2-(3-噻吩基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基](2-甲基-1-哌啶基)-甲酮以及[7-乙基-2-(2-吡啶基)吡唑基[1,5-a]嘧啶-5-基](2-甲基-1-哌啶基)-甲酮；或其藥學上可接受的酸加成鹽。
本發明的第二實施方式涉及具有式(I)之化合物，包括其任何立體化學異構物形式，其中X係N或CR6，其中R6係氫或鹵素；R1係CH3或CH2CH3，並且R1’係氫；或R1和R1’連同它們所附接的碳原子一起形成環丙基；並且R2係C3-6烷基並且R3係CH3； 或該部分係具有以下式的基團：
其中R1係CH3或CH2CH3，並且R1’係氫；或R1’在基團(a-6)中是不存在的；或R1和R1’連同它們所附接的碳原子一起形成環丙基；並且基團(a-1)至(a-15)視情況被一個或兩個獨立地選自C1-2烷基和鹵素的取代基取代；R4係C1-6烷基；多鹵代C1-4烷基；C3-6環烷基；被一個C3-6環烷基取代的C1-4烷基；或NR7R8，其中R7選自氫和C1-4烷基； R8係C1-4烷基或C3-6環烷基；或者R7和R8連同它們所附接的氮一起形成吡咯啶基或哌啶基；R5係C3-6環烷基；雜芳基；被1個、2個或3個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基羥基；鹵素；C1-6烷基；被一個選自羥基、羥基羰基和胺基羰基的取代基取代的C1-6烷基；被一個或兩個選自以下的取代基取代的C3-6烯基C1-6烷基、羥基、羥基羰基以及胺基羰基；被一個羥基羰基取代的C3-6環烷基；C1-6烷氧基；氰基；B(OH)2；羥基羰基；CO-NHOH；CO-NR9R10；CO-NH-NR9R10；NR9R10；NH-CO-R11；NH-CO-O-R11；NH-CO-NH-R11；NH-CS-NH-R11；NH-C=(N-ON)-NH-R11； 胺基磺醯基；單-或二(C1-4烷基)胺基磺醯基；以及雜環；其中R9和R10各自獨立地選自氫；C1-6烷基；SO2-R12；以及被C3-6環烷基、單-或二(C1-4烷基)胺基或雜環取代的C1-6烷基；R11係C1-6烷基；C3-6烯基；C3-6環烷基；芳基；雜環；或被一個選自以下的取代基取代的C1-6烷基：C3-6環烷基、C1-4烷氧基、羥基、氰基、羥基羰基、胺基羰基、單-或二(C1-4烷基)胺基羰基、C1-4烷基羰基胺基以及雜環；R12係(C1-4)烷基或C3-6環烷基；雜芳基係噻吩基、吡啶基、1-苯並吡唑基、2,3-二氫-1H-吲哚基、2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚基、喹啉基、2-側氧基-喹啉基、苯並咪唑基、口辛啉基或2H-苯并哌喃基；其中每個雜芳基視情況被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代：C1-4烷基、鹵素、胺基羰基以及NH-CO-C3-6環烷基；雜環係氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、2-側氧基-氮雜環庚烷基、2,5-二側氧基吡咯啶基或3-側氧基-2,3-二氫-1,2-唑基；其中每個雜環視情況被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6環烷基、鹵素以及羥基羰基；芳基係被一個或兩個各自獨立地選自氫和鹵素的取代基取代的苯基；其條件係不包括[7-乙基-2-(3-噻吩基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基](2-甲基-1-哌啶基)-甲酮以及[7-乙基-2-(2-吡啶基)吡唑基[1,5-a]嘧啶-5-基](2-甲基-1-哌啶基)-甲酮；或其藥學上可接受的酸加成鹽。
本發明的第三實施方式涉及具有式(I)之化合物，包括其任 何立體化學異構物形式，其中X係N或CR6，其中R6係氫、鹵素或C1-4烷基；R1係CH3或CH2CH3，並且R1’係氫；或R1和R1’連同它們所附接的碳原子一起形成環丙基；並且R2係C3-6烷基並且R3係C1-4烷基； 或該部分係具有以下式的基團：
其中R1係CH3或CH2CH3，並且R1’係氫；或R1’在基團(a-6)中是不存在的；或R1和R1’連同它們所附接的碳原子一起形成環丙基；並且基團(a-1)至(a-15)視情況被一個或兩個獨立地選自C1-2烷基和鹵素的取代基取代；R4係C1-6烷基、多鹵代C1-4烷基、C3-6環烷基或被一個C3-6環烷基取代的C1-4烷基；或NR7R8，其中R7選自氫和C1-4烷基；R8係C1-4烷基或C3-6環烷基；或者R7和R8連同它們所附接的氮一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基。
R5係C3-6環烷基；雜芳基； 被1個、2個或3個各自獨立地選自鹵素和羥基羰基的取代基取代的萘基；被1個、2個或3個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基羥基；鹵素；C1-6烷基；被一個選自羥基、羥基羰基和胺基羰基的取代基取代的C1-6烷基；C3-6烯基；被一個或兩個選自以下的取代基取代的C3-6烯基C1-6烷基、羥基、羥基羰基以及胺基羰基；C3-6炔基；被一個羥基羰基取代的C3-6炔基；C3-6環烷基；被一個羥基羰基取代的C3-6環烷基；C3-6環烯基；被一個羥基羰基取代的C3-6環烯基；C1-6烷氧基；多鹵代C1-4烷基；氰基；硝基；B(OH)2；羥基羰基；CO-NHOH；OC-NR9R10；OC-NH-NR9R10； NR9R10；NH-CO-R11；NH-CO-O-R11；NH-CO-NH-R11；NH-CS-NH-R11；NH-C=(N-CN)-NH-R11；胺基磺醯基；單-或二(C1-4烷基)胺基磺醯基；以及雜環；其中R9和R10各自獨立地選自氫；C1-6烷基；SO2-R12；以及被以下各項取代的C1-6烷基：羥基、羥基羰基、C3-6環烷基、C1-4烷基羰基胺基、單-或二(C1-4烷基)胺基或雜環；R11係C1-6烷基；C3-6烯基；C3-6環烷基；芳基；雜環；或被一個選自以下的取代基取代的C1-6烷基：C3-6環烷基、C1-4烷氧基、羥基、氰基、羥基羰基、胺基羰基、單-或二(C1-4烷基)胺基羰基、C1-4烷基羰基胺基以及雜環；R12係C1-4烷基、C3-6環烷基或被一個C3-6環烷基取代的C1-4烷基；雜芳基係噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、1-苯並吡唑基、2,3-二氫-1H-吲哚基、2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚基、喹啉基、2-側氧基-喹啉基、苯並咪唑基、口辛啉基或2H-苯并哌喃基，其中每個雜芳基視情況被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代：C1-4烷基、鹵素、胺基、胺基羰基以及NH-CO-C3-6環烷基；雜環係氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、2-側氧基-氮雜環庚烷基、2,5-二側氧基吡咯啶基或3-側氧基-2,3-二氫-1,2-唑基；其中每個雜環視情況被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6環 烷基、鹵素以及羥基羰基；芳基係被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基：氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基以及三氟甲基；其條件係不包括[7-乙基-2-(3-噻吩基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基](2-甲基-1-哌啶基)-甲酮以及[7-乙基-2-(2-吡啶基)吡唑基[1,5-a]嘧啶-5-基](2-甲基-1-哌啶基)-甲酮；或其藥學上可接受的酸加成鹽。
第一組化合物係具有式(I-a)之化合物
包括其任何立體化學異構形式，其中R6係氫、鹵素或C1-4烷基；R1係CH3或CH2CH3，並且R1’係氫；或R1和R1’連同它們所附接的碳原子一起形成環丙基；並且R2係C3-6烷基並且R3係C1-4烷基；R4係C1-6烷基；多鹵代C1-4烷基；C3-6環烷基；被一個C3-6環烷基取代的C1-4烷基；或NR7R8，其中R7選自氫以及C1-4烷基；R8係C1-4烷基或C3-6環烷基；或者R7和R8連同它們所附接的氮一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基；R5係C3-6環烷基；雜芳基；被1個、2個或3個各自獨立地選自鹵素和羥基羰基的取代基取代的萘基；被1個、2個或3個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基：羥基，鹵素，C1-6烷基，被一個選自羥基、羥基羰基和胺基羰基的取代基取代的C1-6烷基，C3-6烯基，被一個或兩個選自C1-6烷基、羥基、羥基羰基和胺基羰基的取代基取代的C3-6烯基，C3-6炔基，被一個羥基羰基取代的C3-6炔基，C3-6環烷基，被一個羥基羰基取代的C3-6環烷基，C3-6環烯 基，被一個羥基羰基取代的C3-6環烯基，C1-6烷氧基，多鹵代C1-4烷基，氰基，硝基，B(OH)2，羥基羰基，CO-NHOH，CO-NR9R10，CO-NH-NR9R10，NR9R10，NH-CO-R11，NH-CO-O-R11，NH-CO-NH-R11，NH-CS-NH-R11，NH-C=(N-CN)-NH-R11，胺基磺醯基，單-或二(C1-4烷基)胺基磺醯基，以及雜環；其中R9和R10各自獨立地選自氫；C1-6烷基；SO2-R12；以及被以下各項取代的C1-6烷基：羥基、羥基羰基、C3-6環烷基、C1-4烷基羰基胺基、單-或二(C1-4烷基)胺基或雜環；R11係C1-6烷基；C3-6烯基；C3-6環烷基；芳基；雜環；或被一個選自以下的取代基取代的C1-6烷基：C3-6環烷基、C1-4烷氧基、羥基、氰基、羥基羰基、胺基羰基、單-或二(C1-4烷基)胺基羰基、C1-4烷基羰基胺基以及雜環；R12係C1-4烷基、C3-6環烷基或被一個C3-6環烷基取代的C1-4烷基，雜芳基係噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、1-苯並吡唑基、2,3-二氫-1H-吲哚基、2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚基、喹啉基、2-側氧基-喹啉基、苯並咪唑基、口辛啉基或2H-苯并哌喃基，其中每個雜芳基視情況被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代：C1-4烷基、鹵素、胺基、胺基羰基以及NH-CO-C3-6環烷基；雜環係氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、2-側氧基-氮雜環庚烷基、2,5-二側氧基吡咯啶基或3-側氧基-2,3-二氫-1,2-唑基；其中每個雜環視情況被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6環烷基、鹵素以及羥基羰基；芳基係被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基：氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基以及三氟甲基； 或其藥學上可接受的酸加成鹽。
第二組化合物係具有式(I-b)之化合物
包括其任何立體化學異構形式，其中R1係CH3或CH2CH3，並且R1’係氫；或R1和R1’連同它們所附接的碳原子一起形成環丙基；並且R2係C3-6烷基並且R3係C1-4烷基；R4係C1-6烷基；多鹵代C1-4烷基；C3-6環烷基；被一個C3-6環烷基取代的C1-4烷基；或NR7R8，其中R7選自氫以及C1-4烷基；R8係C1-4烷基或C3-6環烷基；或者R7和R8連同它們所附接的氮一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基；R5係C3-6環烷基；雜芳基；被1個、2個或3個各自獨立地選自鹵素和羥基羰基的取代基取代的萘基；被1個、2個或3個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基：羥基，鹵素，C1-6烷基，被一個選自羥基、羥基羰基和胺基羰基的取代基取代的C1-6烷基，C3-6烯基，被一個或兩個選自C1-6烷基、羥基、羥基羰基和胺基羰基的取代基取代的C3-6烯基，C3-6炔基，被一個羥基羰基取代的C3-6炔基，C3-6環烷基，被一個羥基羰基取代的C3-6環烷基，C3-6環烯基，被一個羥基羰基取代的C3-6環烯基，C1-6烷氧基，多鹵代C1-4烷基，氰基，硝基，B(OH)2，羥基羰基，CO-NHOH，CO-NR9R10，CO-NH-NR9R10，NR9R10，NH-CO-R11，NH-CO-O-R11，NH-CO-NH-R11，NH-CS-NH-R11，NH-C=(N-CN)-NH-R11，胺基磺醯基，單-或二(C1-4烷基)胺基磺醯基，以及雜環；其中R9和R10各自獨立地選自氫；C1-6烷基；SO2-R12；以及被以下各項取代 的C1-6烷基：羥基、羥基羰基、C3-6環烷基、C1-4烷基羰基胺基、單-或二(C1-4烷基)胺基或雜環；R11係C1-6烷基；C3-6烯基；C3-6環烷基；芳基；雜環；或被一個選自以下的取代基取代的C1-6烷基：C3-6環烷基、C1-4烷氧基、羥基、氰基、羥基羰基、胺基羰基、單-或二(C1-4烷基)胺基羰基、C1-4烷基羰基胺基以及雜環；R12係C1-4烷基、C3-6環烷基或被一個C3-6環烷基取代的C1-4烷基，雜芳基係噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、1-苯並吡唑基、2,3-二氫-1H-吲哚基、2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚基、喹啉基、2-側氧基-喹啉基、苯並咪唑基、口辛啉基或2H-苯并哌喃基，其中每個雜芳基視情況被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代：C1-4烷基、鹵素、胺基、胺基羰基以及NH-CO-C3-6環烷基；雜環係氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、2-側氧基-氮雜環庚烷基、2,5-二側氧基吡咯啶基或3-側氧基-2,3-二氫-1,2-唑基；其中每個雜環視情況被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6環烷基、鹵素以及羥基羰基；芳基係被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基：氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基以及三氟甲基；或其藥學上可接受的酸加成鹽。
第三組化合物係具有式(I-c)化合物
包括其任何立體化學異構形式，其中R6係氫、鹵素或C1-4烷基； 該部分係具有以下式的基團：
其中R1係CH3或CH2CH3，並且R1’係氫；或R1’在基團(a-6)中是不存在的；或R1和R1’連同它們所附接的碳原子一起形成環丙基；並且基團(a-1)至(a-15)視情況被一個或兩個獨立地選自C1-2烷基和鹵素的取代基取代；R4係C1-6烷基；多鹵代C1-4烷基；C3-6環烷基；被一個C3-6環烷基取代的C1-4烷基；或NR7R8，其中R7選自氫以及C1-4烷基；R8係C1-4烷基或C3-6環烷基；或者R7和R8連同它們所附接的氮一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基；R5係C3-6環烷基；雜芳基；被1個、2個或3個各自獨立地選自鹵素和羥基羰基的取代基取代的萘基；被1個、2個或3個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基：羥基，鹵素，C1-6烷基，被一個選自羥基、羥基羰基和胺基羰基的取代基取代的C1-6烷基，C3-6烯基，被一個或兩個選自C1-6烷基、羥基、羥基羰基和胺基羰基的取代基取代的C3-6烯基，C3-6炔基，被一個羥基羰基取代的C3-6炔基，C3-6環烷基，被一個羥基羰基取代的C3-6環烷基，C3-6環烯基，被一個羥基羰基取代的C3-6環烯基，C1-6烷氧基，多鹵代C1-4烷基，氰基，硝基，B(OH)2，羥基羰基，CO-NHOH，CO-NR9R10，CO-NH-NR9R10，NR9R10， NH-CO-R11，NH-CO-O-R11，NH-CO-NH-R11，NH-CS-NH-R11，NH-C=(N-CN)-NH-R11，胺基磺醯基，單-或二(C1-4烷基)胺基磺醯基，以及雜環；其中R9和R10各自獨立地選自氫；C1-6烷基；SO2-R12；以及被以下各項取代的C1-6烷基：羥基、羥基羰基、C3-6環烷基、C1-4烷基羰基胺基、單-或二(C1-4烷基)胺基或雜環；R11係C1-6烷基；C3-6烯基；C3-6環烷基；芳基；雜環；或被一個選自以下的取代基取代的C1-6烷基：C3-6環烷基、C1-4烷氧基、羥基、氰基、羥基羰基、胺基羰基、單-或二(C1-4烷基)胺基羰基、C1-4烷基羰基胺基以及雜環；R12係C1-4烷基、C3-6環烷基或被一個C3-6環烷基取代的C1-4烷基，雜芳基係噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、1-苯並吡唑基、2,3-二氫-1H-吲哚基、2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚基、喹啉基、2-側氧基-喹啉基、苯並咪唑基、口辛啉基或2H-苯并哌喃基，其中每個雜芳基視情況被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代：C1-4烷基、鹵素、胺基、胺基羰基以及NH-CO-C3-6環烷基；雜環係氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、2-側氧基-氮雜環庚烷基、2,5-二側氧基吡咯啶基或3-側氧基-2,3-二氫-1,2-唑基；其中每個雜環視情況被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6環烷基、鹵素以及羥基羰基；芳基係被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基：氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基以及三氟甲基；其條件係不包括[7-乙基-2-(3-噻吩基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基](2-甲基-1-哌啶基)-甲酮以及[7-乙基-2-(2-吡啶基)吡唑基[1,5-a]嘧啶-5-基](2-甲基-1-哌 啶基)-甲酮；或其藥學上可接受的酸加成鹽。
第四組化合物係具有式(I-d)之化合物
包括其任何立體化學異構形式，其中該部分係具有以下式的基團：
其中R1係CH3或CH2CH3，並且R1’係氫；或R1’在基團(a-6)中是不存在的；或R1和R1’連同它們所附接的碳原子一起形成環丙基；並且基團(a-1)至(a-15)視情況被一個或兩個獨立地選自C1-2烷基和鹵素的取代基取代；R4係C1-6烷基；多鹵代C1-4烷基；C3-6環烷基；被一個C3-6環烷基取代的C1-4烷基；或NR7R8，其中R7選自氫以及C1-4烷基；R8係C1-4烷基或C3-6環烷基；或者R7和R8連同它們所附接的氮一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基；R5係C3-6環烷基；雜芳基；被1個、2個或3個各自獨立地選 自鹵素和羥基羰基的取代基取代的萘基；被1個、2個或3個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基：羥基，鹵素，C1-6烷基，被一個選自羥基、羥基羰基和胺基羰基的取代基取代的C1-6烷基，C3-6烯基，被一個或兩個選自C1-6烷基、羥基、羥基羰基和胺基羰基的取代基取代的C3-6烯基，C3-6炔基，被一個羥基羰基取代的C3-6炔基，C3-6環烷基，被一個羥基羰基取代的C3-6環烷基，C3-6環烯基，被一個羥基羰基取代的C3-6環烯基，C1-6烷氧基，多鹵代C1-4烷基，氰基，硝基，B(OH)2，羥基羰基，CO-NHOH，CO-NR9R10，CO-NH-NR9R10，NR9R10，NH-CO-R11，NH-CO-O-R11，NH-CO-NH-R11，NH-CS-NH-R11，NH-C=(N-CN)-NH-R11，胺基磺醯基，單-或二(C1-4烷基)胺基磺醯基，以及雜環；其中R9和R10各自獨立地選自氫；C1-6烷基；SO2-R12；以及被以下各項取代的C1-6烷基：羥基、羥基羰基、C3-6環烷基、C1-4烷基羰基胺基、單-或二(C1-4烷基)胺基或雜環；R11係C1-6烷基；C3-6烯基；C3-6環烷基；芳基；雜環；或被一個選自以下的取代基取代的C1-6烷基：C3-6環烷基、C1-4烷氧基、羥基、氰基、羥基羰基、胺基羰基、單-或二(C1-4烷基)胺基羰基、C1-4烷基羰基胺基以及雜環；R12係C1-4烷基、C3-6環烷基或被一個C3-6環烷基取代的C1-4烷基，雜芳基係噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、1-苯並吡唑基、2,3-二氫-1H-吲哚基、2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚基、喹啉基、2-側氧基-喹啉基、苯並咪唑基、口辛啉基或2H-苯并哌喃基，其中每個雜芳基視情況被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代：C1-4烷基、鹵素、胺基、胺基羰基以及NH-CO-C3-6環烷基；雜環係氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、2-側氧基-氮雜環庚烷 基、2,5-二側氧基吡咯啶基或3-側氧基-2,3-二氫-1,2-唑基；其中每個雜環視情況被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6環烷基、鹵素以及羥基羰基；芳基係被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基：氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基以及三氟甲基；或其藥學上可接受的酸加成鹽。
第五組化合物係那些具有式(I)之化合物包括其任何立體化學異構形式，其中X係CR6，其中R6係氫； 該部分係具有以下式的基團：其中R1係CH3，並且R1’係氫；R4係C1-6烷基；C3-6烯基，多鹵代C1-4烷基；被一個C3-6環烷基取代的C1-4烷基；C3-6環烷基；被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代的C3-6環烷基：氫、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多鹵代C1-4烷基以及多鹵代C1-4烷氧基；R5係被1個、2個或3個各自獨立地選自鹵素和羥基羰基的取代基取代的萘基；或被1個、2個或3個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基羥基；鹵素；C1-6烷基；被一個、兩個或三個各自獨立地選自以下的取代基取代的C1-6烷基：鹵素，羥基，羥基羰基，胺基羰基，雜環，C3-6環烷基，被1個或2個各自獨立 地選自C1-4烷基、鹵素、羥基羰基以及被羥基羰基取代的C1-4烷基的取代基取代的C3-6環烷基；C3-6烯基；被一個或兩個選自以下的取代基取代的C3-6烯基C1-6烷基、羥基、羥基羰基以及胺基羰基；C3-6炔基；被一個羥基羰基取代的C3-6炔基；C3-6環烷基；被一個、兩個或三個各自獨立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基羰基的取代基取代的C3-6環烷基，以及被羥基羰基取代的C1-4烷基；C3-6環烯基；被一個羥基羰基取代的C3-6環烯基；被羥基羰基視情況取代的C1-6烷氧基；多鹵代C1-4烷基；多鹵代C1-4烷氧基；或雜環；其中雜環係氮雜環丁烷基，四氫呋喃基，吡咯啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，唑基，異唑基，1,2,4-二唑基，2,5-二氫-1H-吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡基，2-側氧基-氮雜環庚烷基、2,5-二側氧基吡咯啶基或3-側氧基-2,3-二氫-1,2-唑基；其中每個雜環視情況被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6環烷基、鹵素、羥基C1-4烷基、多鹵代C1-4烷基、羥基羰基以及被羥基羰基取代的C1-4烷基；或其藥學上可接受的酸加成鹽。
第六組化合物係那些具有式(I)之化合物， 包括其任何立體化學異構形式，其中X係CR6，其中R6係氫； 該部分係具有以下式的基團：其中R1係CH3，並且R1’係氫；R4係C1-6烷基；C3-6烯基，多鹵代C1-4烷基；被一個C3-6環烷基取代的C1-4烷基；C3-6環烷基；被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代的C3-6環烷基：氫、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多鹵代C1-4烷基以及多鹵代C1-4烷氧基；或NR7R8，其中R7和R8連同它們所附接的氮一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基；R5係被1個、2個或3個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基羥基；鹵素；C1-6烷基；被一個、兩個或三個各自獨立地選自以下的取代基取代的C1-6烷基：鹵素，羥基，羥基羰基，胺基羰基，雜環，C3-6環烷基，被1個或2個各自獨立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基羰基以及被羥基羰基取代的C1-4烷基的取代基取代的C3-6環烷基；C3-6烯基；被一個或兩個選自以下的取代基取代的C3-6烯基C1-6烷基、羥基、羥基羰基以及胺基羰基；C3-6炔基；被一個羥基羰基取代的C3-6炔基； C3-6環烷基；被一個、兩個或三個各自獨立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基羰基以及被羥基羰基取代的C1-4烷基的取代基取代的C3-6環烷基；C3-6環烯基；被一個羥基羰基取代的C3-6環烯基；被羥基羰基視情況取代的C1-6烷氧基；多鹵代C1-4烷基；或多鹵代C1-4烷氧基；雜環；其中雜環係氮雜環丁烷基，四氫呋喃基，吡咯啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，唑基，異唑基，1,2,4-二唑基，2,5-二氫-1H-吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡基，2-側氧基-氮雜環庚烷基、2,5-二側氧基吡咯啶基或3-側氧基-2,3-二氫-1,2-唑基；其中每個雜環視情況被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6環烷基、鹵素、羥基C1-4烷基、多鹵代C1-4烷基、羥基羰基以及被羥基羰基取代的C1-4烷基；或其藥學上可接受的酸加成鹽。
第七組化合物係那些具有式(I)之化合物，包括其任何立體化學異構形式，其中X係CR6，其中R6係氫； 該部分係具有以下式的基團：其中R1係CH3，並且R1’係氫；R4係C1-6烷基；C3-6烯基，多鹵代C1-4烷基；被一個C3-6環烷基取代的C1-4 烷基；C3-6環烷基；被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代的C3-6環烷基：氫、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多鹵代C1-4烷基以及多鹵代C1-4烷氧基；R5係被1個、2個或3個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基羥基；鹵素；C1-6烷基；被一個、兩個或三個各自獨立地選自以下的取代基取代的C1-6烷基：鹵素，羥基，羥基羰基，胺基羰基，雜環，C3-6環烷基，被1個或2個各自獨立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基羰基以及被羥基羰基取代的C1-4烷基的取代基取代的C3-6環烷基；C3-6烯基；被一個或兩個選自以下的取代基取代的C3-6烯基C1-6烷基、羥基、羥基羰基以及胺基羰基；C3-6炔基；被一個羥基羰基取代的C3-6炔基；C3-6環烷基；被一個、兩個或三個各自獨立地選自以下的取代基取代的C3-6環烷基：C1-4烷基、鹵素、羥基羰基以及被羥基羰基取代的C1-4烷基；C3-6環烯基；被一個羥基羰基取代的C3-6環烯基；被羥基羰基視情況取代的C1-6烷氧基；多鹵代C1-4烷基；或多鹵代C1-4烷氧基；或其藥學上可接受的酸加成鹽。
第八組化合物係具有式(I-e)之化合物
包括其任何立體化學異構形式，其中R4係 C1-6烷基；C3-6烯基，多鹵代C1-4烷基；被一個C3-6環烷基取代的C1-4烷基；C3-6環烷基；被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代的C3-6環烷基：羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多鹵代C1-4烷基以及多鹵代C1-4烷氧基R5係 被1個、2個或3個各自獨立地選自鹵素和羥基羰基的取代基取代的萘基；或被1個、2個或3個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基羥基；鹵素；C1-6烷基；被一個、兩個或三個各自獨立地選自以下的取代基取代的C1-6烷基：鹵素，羥基，羥基羰基，胺基羰基，雜環，C3-6環烷基，被1個或2個各自獨立地選自C1-4烷基、鹵素、羥基羰基以及被羥基羰基取代的C1-4烷基的取代基取代的C3-6環烷基；C3-6烯基；被一個或兩個選自以下的取代基取代的C3-6烯基C1-6烷基、羥基、羥基羰基以及胺基羰基；C3-6炔基；被一個羥基羰基取代的C3-6炔基；C3-6環烷基；被一個、兩個或三個各自獨立地選自以下的取代基取代的C3-6環烷基： C1-4烷基、鹵素、羥基羰基以及被羥基羰基取代的C1-4烷基；C3-6環烯基；被一個羥基羰基取代的C3-6環烯基；被羥基羰基視情況取代的C1-6烷氧基；多鹵代C1-4烷基；多鹵代C1-4烷氧基；或雜環；其中雜環係氮雜環丁烷、吡咯啶基、吡唑基或吡啶基；其中每個雜環視情況被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6烷氧基、鹵素、羥基C1-4烷基、多鹵代C1-4烷基、羥基羰基以及被羥基羰基取代的C1-4烷基；或其藥學上可接受的酸加成鹽。
第九組化合物係具有式(I-f)之化合物
包括其任何立體化學異構形式，其中 該部分係具有以下式的基團：
其中R1係CH3，並且R1’係氫；R4係C1-6烷基；C3-6烯基，多鹵代C1-4烷基；被一個C3-6環烷基取代的C1-4 烷基；C3-6環烷基；被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代的C3-6環烷基：羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多鹵代C1-4烷基以及多鹵代C1-4烷氧基R13係被一個或兩個選自以下的取代基取代的C3-6烯基：C1-6烷基、羥基、羥基羰基以及胺基羰基；被一個、兩個或三個各自獨立地選自以下的取代基取代的C3-6環烷基：C1-4烷基、鹵素、羥基羰基以及被羥基羰基取代的C1-4烷基；或雜環；其中雜環係氮雜環丁烷、吡咯啶基、吡唑基或吡啶基；其中每個雜環視情況被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6烷氧基、鹵素、羥基C1-4烷基、多鹵代C1-4烷基、羥基羰基以及被羥基羰基取代的C1-4烷基；或其藥學上可接受的酸加成鹽。
感興趣的具有式(I)之化合物係適用一個或多個下述限制的具有式(I)的那些化合物：a)X係N；或b)X係CR6，其中R6係氫或鹵素；或c)R1係CH3並且R1’係氫；或d)R1和R1’連同它們所附接的碳原子一起形成環丙基；或e)R3係CH3或CH2CH3，或f)R4係在C1-6烷基，特別是乙基；或g)R4係C3-6環烷基，特別是丙基；或h)R5係被1個、2個或3個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基：羥基，鹵素，C1-6烷基，被一個選自羥基、羥基羰基和胺基羰基的取代 基取代的C1-6烷基，C3-6烯基，被一個或兩個選自C1-6烷基、羥基、羥基羰基和胺基羰基的取代基取代的C3-6烯基，C3-6炔基，被一個羥基羰基取代的C3-6炔基，C3-6環烷基，被一個羥基羰基取代的C3-6環烷基，C3-6環烯基，被一個羥基羰基取代的C3-6環烯基，C1-6烷氧基，多鹵代C1-4烷基，氰基，硝基，B(OH)2，羥基羰基，CO-NHOH，CO-NR9R10，CO-NH-NR9R10，NR9R10，NH-CO-R11，NH-CO-O-R11，NH-CO-NH-R11，NH-CS-NH-R11，NH-C=(N-CN)-NH-R11，胺基磺醯基，單-或二(C1-4烷基)胺基磺醯基，以及雜環，或i)R5係被1個、2個或3個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基：鹵素，或被一個選自C1-6烷基、羥基、羥基羰基和胺基羰基的取代基取代的C1-6烯基；或j)R5係被1個、2個或3個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基：鹵素，或被一個或兩個選自1-6烷基、羥基、羥基羰基和胺基羰基的取代基取代的C3-6烯基；以及K)R5係被1個、2個或3個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基：鹵素，或被羥基羰基取代的C3-6環烷基。
具有式(I)之化合物之具體實例係：
一般可以藉由在反應惰性溶劑(例如二氯甲烷或DMF)中，在適合的試劑(例如BOP((苯並三唑-1-基氧基)三(二甲基胺基)六氟磷鏻))和鹼(例如二異丙基乙胺或三乙胺))的存在下，將具有式(II)的中間體與具有式(III)的中間體進行反應來製備具有式(I)之化合物。
用於製備具有式(I)之化合物的其他合成途徑已經描述於實驗部分作為製備的一般方法和特定工作實例。
具有式(I)之化合物可以進一步按照本領域已知的基團轉化反應藉由將具有式(I)之化合物相互轉化而製備。
該等起始材料以及一些中間體係熟知的化合物並且是可商購的或是可以根據本領域中通常已知的常規反應程序可以製備的。
如上文所述的方法所製備的具有式(I)之化合物可合成為鏡像異構物的外消旋混合物形式，該等鏡像異構物可依照本領域已知的分離程序將彼此分離。那些以外消旋形式獲得的具有式(I)之化合物可以藉由與合適的手性酸發生反應而轉化成相應的非鏡像異構物鹽的形式。隨後例如藉由選擇性的或分步結晶將所述非鏡像異構鹽形式進行分離，並且鏡像異構物自此藉由鹼釋放。分離具有式(I)之化合物的對映形式的替代方式涉及使用手性固定相的液相層析法。所述純立體化學異構形式還可以衍生自適當起始材料的相對應的純立體化學異構形式，其條件係反應立體特異性地發生。較佳的是，如果一種具體的立體異構物係所希望的，那麼所述化合物將藉由立體專一的製備方法得以合成。該等方法將有利地使用鏡像異構物純的起始材料。
具有式(I)之化合物顯示抗病毒特性。使用本發明之化合物和方法可治療的病毒感染包括那些由正黏病毒和副黏病毒並且特別是由人類和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的感染。並且本發明的多個化合物針對RSV突變株係有活性的。另外，本發明的許多化合物顯示了良好的藥 物代謝動力學曲線並且在生物可利用度(包括可接受的半衰期、AUC和峰值)以及沒有不利現象(例如作用不夠快以及組織保留不充分)方面具有引人注目的特性。
如在說明書實驗部分所述的測試中對本發明化合物針對RSV的體外抗病毒活性進行測試，並且還可以在病毒產量減少測定中對其進行證明。如韋德(Wyde)等人在《抗病毒研究》(Antiviral Research)，38，頁31-42(1998)中描述的那樣，可以在使用棉鼠的測試模型中證明本發明化合物的針對RSV的體內抗病毒活性。
此外，本發明提供了以下藥物組成物，該等藥物組成物包括至少一種藥學上可接受的載體以及治療有效量的具有式(I)之化合物。還提供了以下藥物組成物，該等藥物組成物包括藥學上可接受的載體、治療有效量的具有式(I)之化合物以及另一種抗病毒藥劑，尤其是抑制RSV的化合物。
為了製備本發明之藥物組成物，將有效量的鹼或酸加成鹽形式的特定化合物(作為活性成分)與至少一種藥學上可接受的載體緊密混合，所述載體依照給藥所需的製劑形式可採用廣泛的各種形式。該等藥物組成物希望是處於單位劑型，較佳的是適用於口服給藥、直腸給藥、經皮給藥或腸胃外注射。
例如，在製備處於口服劑型的該等組成物中，在口服液體製劑如懸浮液、糖漿劑、酏劑以及溶液的情況下，可以使用任何常用的液體藥物載體，例如像水、二醇類、油類、醇類等；或者如在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下，使用固體藥物載體，例如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等。片劑和膠囊劑由於其易於給藥而代表最有利的口服單位劑型，在該情況下，顯然使用固體藥物載體。對於腸胃外注射組成物，藥物載體將主要包括無菌水，但可以包括其他成分來用於改進活性成 分的溶解性。可注射溶液可以例如藉由使用包括鹽溶液、葡萄糖溶液或兩者的混合物的藥物載體來製備。也可藉由使用適當的液體載體、懸浮液以及類似物製備可注射懸浮液。在適用於經皮給藥的組成物中，藥物載體可以視情況包括滲透增強劑和/或合適的潤濕劑，視情況與小比例的不會對皮膚造成顯著有害影響的合適的添加劑組合。可以選擇所述添加劑以便促進活性成分的皮膚給藥和/或有助於製備所希望的組成物。該等局部用組成物可以按多種方式給予，例如作為透皮貼劑，點塗劑(spot-on)或軟膏劑。由於具有式(I)之化合物的加成鹽與相應的鹼形式相比有增加的水溶性，顯然更適合用在水性組成物的製備中。
這點對於配製處於便於易於給藥和劑量均勻的劑量單位形式的本發明的藥物組成物係尤其有利的。如在此使用的“劑量單位形式”指的是適合作為單位劑量的物理離散單位，各單位包含預定量的活性成分，該預定量的活性成分經計算與所要求藥物載體相結合而產生所希望的治療效果。此類單位劑型的實例係片劑(包括刻痕或包衣片劑)、膠囊、丸劑、散劑包(powder packet)、糯米紙囊劑(wafer)、可注射溶液或懸浮液、茶匙劑(teaspoonful)、湯匙劑(tablespoonful)以及類似劑型，及其分離多倍劑。
對於口服給藥，本發明的藥物組成物可以採取固體劑型的形式，例如片劑(可吞咽及可咀嚼的形式)、膠囊或軟膠囊，它們係由常規手段制得的，採用藥學上可接受的賦形劑和載體，如結合劑(如預膠化玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素等)、填料(如乳糖、微晶纖維素、磷酸鈣等)、潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化矽等)、崩解劑(如馬鈴薯澱粉、澱粉乙醇酸鈉等)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)等。此類片劑還可藉由本領域熟知的方法來進行包衣。
用於口服給藥的液體製劑可以採取例如溶液、糖漿或懸浮 液的形式，或其可以被配製成一種在使用前與水和/或其他合適的液體載體混合的乾產品。這樣的液體製劑可以常規的方法，任選用藥學上可接受的添加劑例如懸浮液(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或氫化食用油)、乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)、非水性載體(例如杏仁油、油酯或乙醇)、甜味劑、調味劑、掩蔽劑和防腐劑(例如對-羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)來製備。
在本發明之藥物組成物中有用的藥學上可接受的甜味劑較佳的是包括至少一種強烈的甜味劑，例如阿斯巴甜、乙醯磺胺酸鉀、環拉酸鈉、阿力甜(alitame)、雙氫查耳酮甜味劑、莫內林(monellin)、甜菊苷、蔗糖素(4,1',6'-三氯-4,1',6'-三去氧半乳蔗糖)或，較佳的是糖精、糖精鈉或鈣，以及視情況至少一種填充型甜味劑，例如山梨糖醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽酮糖醇、葡萄糖、氫化的葡萄糖漿、木糖醇、焦糖或蜂蜜。強力甜味劑方便地以低濃度使用。例如，在糖精鈉的情況下，所述濃度的範圍可以是從最終配製物的約0.04%至0.1%(重量/體積)。填充型甜味劑可以在較大的以下濃度範圍內有效地使用：從約10%至約35%，較佳的是從約10%至15%(重量/體積)。
可以掩蓋在低劑量製劑中的苦味成分的藥學上可接受的調味劑較佳的是果味調味劑，如櫻桃、覆盆子、黑醋栗或草莓調味劑。兩種調味劑的組合可以產生非常好的效果。在高劑量製劑中，可以需要較強的藥學上可接受的調味劑，如焦糖巧克力、冰薄荷、迷幻劑(Fantasy)等等。每種調味劑可以按範圍為從約0.05%至1%(重量/體積)的濃度存在於最終組成物中。可有利地使用所述強調味劑的組合。較佳的是，使用在配製物的環境下不會出現任何味道和/或顏色的改變或丟失的調味劑。
可以將具有式(I)之化合物配製成用於藉由注射(方便地在靜脈內、肌內或皮下注射)的腸胃外給藥，例如藉由靜脈快速推注或連 續靜脈滴注。用於注射的製劑可以單位劑型存在，例如以安瓿或包括添加的防腐劑的多劑量容器存在。它們可採用在油性或水性媒介中的懸浮液、溶液或乳液形式，並可含有配製劑例如等滲劑、懸浮液、穩定劑和/或分散劑。作為選擇，活性成分可以粉末的形式存在供在使用前與適合的媒介，例如無菌、無熱源水混合。
該等式(I)化合物還可以配製成直腸組成物，例如栓劑或保留灌腸劑，該等試劑包含常規的栓劑基礎，例如可哥油和/或其他甘油酯。
大體上，應考慮到抗病毒有效的日量將是從0.01mg/kg至500mg/kg體重，更較佳的是從0.1mg/kg至50mg/kg體重。可適當地在全天以適宜間隔以兩個、三個、四個或更多個子劑量給予所需子劑量。所述子劑量可配製成單位劑型，例如每單位劑型含有1至1000mg，且具體來說5mg至200mg活性成分。
如熟習該項技術者所熟知的，精確的劑量以及給予的頻率取決於具體使用的具有式(I)之化合物、進行治療的具體病症、進行治療的病症的嚴重性、具體患者的年齡、體重、性別、障礙程度以及總體身體健康狀況，連同個體可以服用的其他藥物。此外，顯然所述有效每日量可以取決於所治療的受試者的反應和/或取決於對本發明之化合物開處方的醫師的評估而降低或增加。因此，上文提及的有效日劑量範圍僅具有指導意義。
還有，另一種抗病毒劑和具有式(I)之化合物的組合可以用作藥物。因此，本發明還涉及包含(a)具有式(I)之化合物，以及(b)另一種抗病毒化合物的產品，該產品作為組合的製劑用於在抗病毒治療中同時、分開或相繼的使用。不同的藥物可以連同藥學上可接受的載體組合為單個製劑。例如，本發明之化合物可以與干擾素-β或腫瘤壞死因子-α組合以治療或預防RSV感染。與具有式(I)之化合物結合用於RSV治療的其他抗病 毒化合物(b)係RSV融合抑制劑或RSV聚合酶抑制劑。與在RSV的治療中有用的具有式(I)之化合物結合的具體的抗病毒化合物係選自以下的抑制RSV的化合物：三氮唑核苷、4'-氯甲基-2'-去氧-3',5'-二-O-異丁醯基-2'-氟胞嘧啶核苷(ALS-8176)、N-(2-((S)-2-(5-((S)-3-胺基吡咯啶-1-基)-6-甲基吡唑並[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)-4-氯苯基)甲烷磺醯胺(GS-5806)、MDT-637、BTA-9881、BMS-433771、YM-543403、A-60444、TMC-353121、RFI-641、CL-387626、MBX-300、3-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯並咪唑-2-基}甲基)-1-環丙基-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮、3-[[7-氯-3-(2-乙基磺醯基-乙基)咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1-環丙基-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮以及3-({5-氯-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氫-2H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2-酮。
在下文將參照以下非限制實例來說明本發明。
實驗部分
A.縮寫
對於一些化合物，儘管該化合物本身已經呈單一的立體異 構物被分離並且是鏡像異構物純的，但是當絕對立體化學未確定時，已經將立體化學構型指定為R*或S*(或*R或*S)。
B.中間體的合成
通用方案
中間體(A)
中間體(A1)：將CDI(3.77g，23mmol)，然後EtOH(2.43g，53mmol)添加至5-溴-3-氯-2-吡啶甲酸(5g，21mmol)在THF(100mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌24小時。將溶劑進行蒸發並且將殘餘物用水洗滌並用CHCl3萃取。將有機層進行分離，經硫酸鈉乾燥，過濾並且進行蒸發。將殘留物藉由柱層析法(矽膠，CHCl3/乙醚(1/1))純化。收集純的級分並蒸發溶劑以給出5.28g(100%)中間體(A1)。
中間體(B)
中間體(B1)：在-78℃下，將n-BuLi(1.6M在己烷中)(46.13mL，73.81mmol)添加至THF(50mL)中，然後滴加CH3CN(3.86mL，73.81mmol)在THF(40mL)中的溶液。將所得的漿液在-78℃下攪拌1h，然後添加甲基-4-溴-2-氟苯甲酸(8.6g，36.90mmol)在THF(20mL)中的溶液。將反應混合物加溫至-45℃並且允許攪拌15分鐘。該反應用HCl 1N進行淬滅並且用EtOAc進行萃取。將有機層進行分離，用水然後用鹽水進行洗滌，經硫酸鎂乾燥並蒸發至乾燥，以給出8.69g(97%)的中間體(B1)。
以下化合物根據以上程序製備：
中間體(B12)：從2-[雙[(1,1-二-甲基乙氧基)羰基]胺基]-4-噻唑甲酸乙酯CAS[930303-58-5]根據以上程序製備。藉由柱層析法(矽膠，CHCl3)純化該粗產物。收集純的級分並蒸發溶劑以給出7.44g(86%)的中間體(B12)。
中間體(C)
中間體(C1)：將中間體(B1)和水合肼(6.10mL，107.71mmol)在EtOH(175mL)中的混合物在85℃下攪拌8小時。將該混合物冷 卻至室溫並蒸發至乾燥。將該殘留物吸收於DCM中且在0℃下攪拌15分鐘。將固體濾出，用DCM洗滌且乾燥(60℃，真空)以給出5.61g(61%)的中間體(C1)。
中間體(C2)：將水合肼(7mL，140mmol)添加至2-氟-4-硝基-β-側氧基-苯丙腈CAS[276880-94-4](9.5g，45.6mmol)在EtOH(100mL)中的溶液中並且將所得的混合物在回流下加熱5小時。反應完成後將溶劑蒸發至乾燥。將沈澱物溶於水中，濾出，用水洗滌且乾燥以給出7.15g(71%)的中間體(C2)。
以下化合物根據以上程序製備：
中間體(C12)：將中間體(B2)(1g，47mmol)與水合肼(1mL)的混合物在回流下在AcOH中加熱1小時。將溶劑進行蒸發並且將殘留物吸收在水中。濾出固體並且乾燥以給出1.1g(87%)的中間體(C12)。
中間體(C13)：在0℃下，將LiAlH4(1.0g，26.2mmol)分批添加至甲基-4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸酯CAS[333337-29-4](1.9g，8.7mmol)在乾THF(50mL)中的溶液中，然後將反應混合物攪拌6小時。藉由滴加H2O(2mL)以及NaOH(20%，3g)將該反應混合物進行淬滅冷卻。將所得漿液進行過濾，將固體用EtOH進行洗滌並且將濾液蒸發至乾燥以給出1.4g(85%)的中間體(C13)。
中間體(C14)：將N-氯代丁二醯亞胺(300mg，2.25mmol)添加至中間體(C2)(500mg，2.25mmol)在CH3CN(5mL)中混合物中並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。該反應混合物傾倒入水中並且用EtOAc萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並且將溶劑進行蒸發以給出570mg(100%)的中間體(C14)。
中間體(C15)：將中間體(B11)(5.33g，20mmol)與鹽酸肼(1.44g，21mmol)在EtOH(50mL)中的混合物在回流下加熱12小時。將溶劑進行蒸發並且將殘留物用水洗滌且用EtOAc萃取。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥並且蒸發以給出5.25g(96%)的中間體(C15)。
中間體(D)
中間體(D1)：將在EtOH(15mL)中的中間體(C1)(1.5g，5.86mmol)和乙基-2,4-二側氧基己酸酯CAS[13246-52-1](1.01g，5.86mmol)在室溫下加熱過夜。當冷卻至室溫時，出現結晶。將混合物冷卻至0℃，濾出固體，用冷EtOH洗滌並且乾燥(真空，60℃)以給出1.85g(81%)的中間體(D1)。
以下化合物根據以上程序製備：
反應方案：
中間體(D33)：將中間體(D9)(22.6g，0.06mol)溶解於MeOH(250mL)中並且添加Pd/C(2.0g)。將該反應混合物在室溫下在氫(1巴)下搖動2小時。然後將溶液通過矽藻土®墊進行過濾以除去催化劑並且將濾液進行蒸發以給出17.8g(86%)的中間體(D33)。
中間體(D34)：在0℃下將亞硝酸鈉(4.1g，0.06mol)在水(10mL)中的溶液滴加至中間體(D33)(17.8g，54mmol)在HCl cc(27mL)和AcOH(12mL)中的懸浮液中。將該反應混合物在0℃下攪拌1小時直至全部固體溶解。然後，添加甲苯(100mL)並且將該反應混合物在60℃下加熱1小時。將重氮鹽溶液仍在0℃下用固體NaHCO3謹慎處理以達到pH 6-7。然後將該反應混合物經15分鐘滴加至先前製備的氰化銅溶液(製備：在0℃下，將在水(10mL)中的CuSO4,5H2O(17.5g)添加至KCN(17.5g)在水(100mL)中的溶液中)。該反應混合物允許加溫至室溫，攪拌過夜並且然後在EtOAc和水中分配。將水層用EtOAc(x3)萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。將殘留物藉由柱層析法進行純化(矽膠，DCM)。收集純的級分並將溶劑進行蒸發以給出6.7g(37%)的中間體(D34)。
中間體(D35)：將中間體(D34)(6.7g，0.02mol)在TFA/H2SO4(70mL，4/1)中的混合物在室溫下攪拌48小時。然後，將該反應混合物用水稀釋並且濾出沈澱物，用水洗滌並且乾燥以給出4.2g(60%)的中間體(D35)。
反應方案：
中間體(D36)：將TBTU(4.0g，12.0mmol)添加至中間體(D22)(3.5g，10.3mmol)，NH4Cl(2.7g，50.0mmol)和DIEA(10mL，60.0mmol)在DCM(50mL)裡的混合物中。將該反應混合物在室溫下攪
拌過夜然後在DCM和水中分配。將水層用DCM進行萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發。將殘留物吸收於Et2O中並乾燥以給出3.25g(94%)的中間體(D36)。
中間體(D37)：將EDC(0.13g，0.65mmol)添加至中間體(D22)(0.2g，0.59mmol)，甲胺鹽酸鹽(0.65mmol)，HOAt(0.08g，0.59mmol)和DIEA(0.15mL，0.88mmol)在DCM(20mL)中的混合物裡。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物傾倒入水中。將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。將殘留物藉由柱層析法進行純化(矽膠，DCM/EtOAc)。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出220mg(定量)的中間體(D37)。
中間體(D38)：將5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺CAS[502132-86-7](0.50g，2.8mmol)和乙基α,γ-二側氧基-環己烷戊酸酯CAS[1561966-01-5](0.746g，3.1mmol)在乾EtOH(50mL)中的混合物在回流下加熱1小時。冷卻至室溫後，濾出沈澱物以給出0.82g(77%)的中間體(D38)。
反應方案：
中間體(D39)：將Selectfluor®(2.0g，5.6mmol)添加至中間體(D9)(1.0g，2.8mmol)與NaHCO3(0.24g，2.8mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物裡。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加Et3N(0.8mL，5.6mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌2小時。將該反應混合物進行蒸發，然後將殘留物溶解在DCM中並用水洗滌。將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發。將殘留物藉由柱層析法進行純化(矽膠，DCM/EtOAc)。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出0.2g(19%)的中間體(D39)。
當R b 係胺基基團時，可替代的方法：
中間體(D40)：將中間體(I1)(1.5g，3.9mmol)，甲胺(2M在THF)(2.93mL，5.85mmol)以及Et3N(1.63mL，11.70mmol)在CH3CN(30mL)中的混合物在回流下加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，添加水並且將產物用DCM萃取。將有機層經MgSO4乾燥，過濾，並蒸發溶劑。將殘留物吸收於EtOH，在冰浴上攪拌，過濾並且將沈澱物在真空(60℃)下乾燥以給出1.24g(83%)的中間體(D40)。
中間體(D41)：在0℃下將吡咯啶(0.71g，10mmol)添加至中間體(I3)(1.52g，4.5mmol)在CH3CN(100mL)中的懸浮液中，然後將該反應混合物在室溫下攪拌3小時。將溶劑進行蒸發(T<45℃)並且添加水至殘留物中。濾出沈澱物並且乾燥以給出1.67g(定量)的中間體 (D41)。
以下化合物根據以上程序製備：
中間體(D44)：在0℃下將二甲胺(281mg，2.1mmol)添加至中間體(I2)(377mg，0.94mmol)在CH3CN(50mL)中的懸浮液中。將該反應混合物在室溫下攪拌3小時。將溶劑進行蒸發並且添加水。將沈澱進行過濾並且乾燥以給出290mg(75%)的中間體(D44)。
中間體(D45)：將中間體(I1)(5g，13mmol)，吡咯啶(1.6mL，19.5mmol)與Et3N(5.42mL，39mmol)在CH3CN(100mL)中的混合物回流4小時。將混合物冷卻至室溫。添加水，將混合物在冰浴上攪拌30分鐘，濾出沈澱物並且在真空下乾燥以給出4.1g(75%)的中間體(D45)。
中間體(D46)：將中間體(C1)(2.67g，10.4mmol)和4- 環-丙基-2-羥基-4-側氧基2-丁烯酸乙酯CAS[1021017-81-1](2.5g，13.6mmol)在EtOH(20mL)中的混合物回流2小時然後冷卻至5℃並且攪拌1小時。濾出沈澱物，用冷EtOH進行洗滌並且乾燥(50℃，真空)以給出4.8g殘留物。將殘留物藉由柱層析法進行純化(矽膠，從庚烷/EtOAc 90/10至80/20)。收集純的級分並且蒸發以給出3.1g(73%)的中間體(D46)。
以下的中間體根據以上程序製備。
中間體(D47)：將5-溴-1H-吡唑-3-胺CAS[950739-21-6)](65.8g；406mmol)與2-羥基-4-側氧基-2-己烯酸甲酯CAS[91029-29-7](74.4g；339mmol)在MeOH中的混合物(1.2L)回流18小時。將混合物冷卻至室溫並且將沈澱進行過濾，用MeOH洗滌並且乾燥以給出80.8.g的呈黃色晶體(第一批)的中間體(D47)。將濾液進行蒸發並且添加MeOH(200mL)，將固體進行過濾並且將固體用MeOH(40mL)進行洗滌並且乾燥以給出6.1g的呈黃色固體的中間體(D47)(第二批)。將濾液進行蒸發並且添加MeOH(100mL)，將固體進行過濾，用MeOH(20mL)進行洗滌並且乾燥以給出1.6g中間體(D47)(第三批)。總產量：88.5g(92%)的中間體(D47)。
以下的中間體根據以上程序製備。
反應方案：
中間體(D48)：在N2下，在舒倫克(Schlenk)管中，將雙(戊醯)二硼(1.65g，6.50mmol)和KOAc(1.06g，10.8mmol)添加至中間體(D47)(1.54g，5.41mmol)在1,4-二(20mL)中的溶液裡。將溶液用氮淨化並且用PdCl2(dppf)(443mg；542μmol)填充。將所得溶液用氮淨化並且在100℃下攪拌5小時。將該反應混合物冷卻至室溫過夜。添加EtOAc和水。將這兩個合併層在玻璃料上過濾。將沈澱保留(167mg)。將濾液潷析。然後將有機層用水和鹽水洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥並濃縮以給出1.5g的棕色固體，用庚烷研磨棕色固體。將沈澱進行過濾以給出729mg(63%)的中間體(D48)。
中間體(D58)的反應方案：
中間體(D58)：將中間體(I1)(1g，2.6mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(541.011mg，2.6mmol)在K2CO3(3.9mL，2M，7.8mmol)和THF(10mL)中的溶液用氮脫氣10分鐘。添加PdCl2(dppf)DCM(0.213g，0.26mmol)並且將所得的混合物在100℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(微波反應器引發者60(Biotage® initiator60))加熱20分鐘。將混合物傾倒入水中，濾出沈澱物，在真空下乾燥以給出850mg作為粗產物的中間體(D58)，將其不進行進一步純化而在下一個步驟中使用。
中間體(E)
中間體(E1)：將中間體(D1)(3.7g，9.43mmol)和KOH(2.65g，47.17mmol)在EtOH(70mL)中的混合物在回流下攪拌過夜。將該反應混合物冷卻至0℃並攪拌15分鐘。濾出沈澱物並且乾燥(真空， 60℃)以給出3.86g(定量)呈羧酸鹽的中間體(E1)。
中間體(E2)：將KOH(1.3g，20mmol)添加至中間體(D35)(4.2g，10mmol)在EtOH(50mL)中的溶液裡。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑進行蒸發並且將殘留物用水萃取並且用乙醚進行洗滌。將有機層分離並且將水層用HCl cc中和至pH 7。濾出沈澱物並且乾燥以給出3.8g(99%)的中間體(E2)。
以下的中間體根據以上程序製備：
中間體(E36)：將KOH(291mg，5.2mmol)添加至中間體(D40)(985mg，2.6mmol)在MeOH(50mL)中的溶液裡。該反應混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑進行蒸發，然後將殘留物吸收於水中並且用乙醚進行洗滌。將水層用HCl cc中和至pH 7並且濾出沈澱物以給出0.90g(95%)的中間體(E36)。
根據以上程序製備化合物(E37)至化合物(E41)。
中間體(E42)：將中間體(D26)(0.8g，2.21mmol)在HCl cc(5mL)中回流下加熱5小時。冷卻至室溫後，將該反應混合物傾倒入水中，然後濾出沈澱物，用水洗滌並且乾燥以給出0.6g(81%)的中間體(E42)。
反應方案：
中間體(E43)：將中間體(C2)(0.75g，3.37mmol)和1,1,1-三氟戊烷-2,4-二酮CAS[367-57-7](0.57g，3.70mmol)在AcOH(20mL)中在回流下加熱1小時。將溶劑進行蒸發並且將殘留物吸收於醚中，將所得的沈澱濾出並且乾燥以給出0.88g(70%)的中間體(E43)。
中間體(E44)：將中間體(E43)(0.88g，2.58mmol)和二氧化硒(1.1g，10mmol)在吡啶(20mL)中在回流下加熱24小時。將該反應混合物通過矽藻土®短墊進行過濾。將濾液進行蒸發，將殘留物吸收於HCl 1N。濾出固體，用HCl 1N洗滌，然後用水洗滌並且乾燥(在空氣中)以給出0.95g(99%)的中間體(E44)。
中間體(E45)：將中間體(D45)(4.1g，9.78mmol)和KOH(2.74g，48.9mmol)在EtOH(40mL)中的混合物回流過夜。將混合物冷卻至0℃，攪拌15分鐘，濾出沈澱物並且乾燥(真空，60℃)以給出4.5g(100%)的中間體(E45)。
中間體(E46)：將KOH(0.74g，11.1mmol)溶解於EtOH(40mL)中然後分批添加中間體(D46)(1.5g，3.71mmol)並且將懸浮液回流4小時然後在室溫下過夜。將混合物冷卻至0℃，攪拌15分鐘，濾出沈澱物，用DIPE洗滌兩次並且乾燥(真空，60℃)以給出1.52g(98%)的中間體(E46)。
以下的中間體根據以上程序製備。
反應方案：
中間體(E47)：將中間體(D47)(8.07g；28.4mmol)懸浮在EtOH(170mL)中然後添加KOH(5.63g；85.2mmol)並且將該反應混合物在回流下加熱3小時。將該反應混合物進行過濾並且將殘留的黏性固體用Et2O進行洗滌以給出8.25g(94%)呈白色固體的中間體(E47)。
以下的中間體根據以上程序製備。
中間體(E49)：將中間體(D48)(100mg；0.402mmol)，中間體(R2)(121mg；0.402mmol)和K3PO4(256mg；1.21mmol)在1,4-二(2.9mL)和水(878μL)中的溶液用N2淨化。添加PdCl2(dtbpf)(28mg；43.0μmol)，將混合物再次用N2淨化並且在100℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(微波反應器引發者60(Biotage® initiator60))加熱30分鐘。將該反應混合物濃縮至乾燥以給出472mg(100%)呈棕色油的中間體(E49)。該產物沒有進一步純化而用於下一步。
中間體(E54)：將中間體(I1)(0.5g，1.3mmol)置於在EtOH(20mL)中的懸浮液中，然後添加KOH(0.257g，3.9mmol)並且將該反應混合物加熱至回流2h。將該反應混合物進行過濾並且將殘留的黏性固體在真空(60℃)下乾燥以給出0.7g的中間體(E54)。
根據中間體(E54)製備以下的中間體。
中間體(E62)：在室溫下，將LiOH‧H2O(0.327g，13.7mmol)在H2O(6mL)中的溶液添加至中間體(D60)(3.50g，9.11mmol)在THF(60mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌16h。將反應混合物在減壓下濃縮。添加EtOH並且將混合物在減壓下濃縮。添加EtOH並且將固體進行過濾，用Et2O洗滌並且乾燥至產出2.60g(77%)呈鋰鹽的中間體(E62)。
中間體(F)
中間體(F1)：在0℃，將樟腦(10g，66mmol)，然後疊氮化鈉(8.56g，132mmol)分批添加至甲磺酸(75g)在CHCl3(200mL)中的混合物裡。在0℃下將該反應混合物攪拌1小時。然後，將反應加溫至室溫，允許攪拌2h並在回流下加熱5小時。將混合物冷卻至室溫，添加Na2CO3的水溶液至pH 8。將混合物用DCM萃取，將有機層乾燥，過濾並蒸發以給出中間體(F1)。將沒有純化的該產物用於下一步。
中間體(F2)：在-35℃下，將LiAlH4(5g，135mmol)添加至中間體(F1)在THF(150mL)中的溶液裡。將該反應混合物在-35℃攪拌1h30。然後，反應加溫至室溫，允許攪拌2h並在回流下加熱5小時。將混合物冷卻至室溫，添加水和20%的NaOH水溶液。將該混合物進行過濾。將HCl cc(10mL)添加至濾液中並將溶劑進行蒸發。在0℃，添加30% 的NaOH水溶液至殘留物中。將混合物用Et2O萃取，將有機層分離，乾燥，過濾並且蒸發。將殘留物藉由真空蒸餾(70℃，20托)純化以給出1.4g(14%)的中間體(F2)。
反應方案：
中間體(F3)：將Et3N(12.8g，0.13mol)和TMSCl(12.1g，0.11mol)添加至1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.6]十一烷-9-酮CAS[172090-55-0](17.3g，0.10mol)在苯(200mL)中的溶液裡。將該反應混合物在室溫下攪拌20小時。將混合物進行過濾且將濾液進行蒸發 以給出23g(90%)的中間體(F3)。
中間體(F4)：在-30℃下，將MeLi(25mmol)添加至中間體(F3)(6.1g，25mmol)在Et2O(100mL)中的溶液裡。將該反應混合物在室溫下攪拌16小時。然後，添加NH4Cl的水溶液(1g在40m的水中)並且將混合物用Et2O萃取。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發以給出4g(94%)的中間體(F4)。
中間體(F5)：將NaBH4(1.2g)添加至中間體(F4)在EtOH(30mL)中的溶液裡。將該反應混合物在室溫下攪拌20小時。添加10%的K2CO3水溶液(50mL)，將混合物攪拌30min並用DCM萃取。將有機層分離，乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由柱層析法進行純化以給出1.73g(43%)的中間體(F5)。
中間體(F6)：將中間體(F5)在HCl(10%)(30mL)中的溶液在室溫下攪拌48小時。該反應混合物進行蒸發至乾燥並且將殘留物用Et2O進行洗滌。將沈澱進行過濾並且乾燥以給出1.32g(64%)鹽酸中間體(F6)。
中間體(F7)：將Boc2O(1.95g，8.3mmol)和Et3N(1.62g，16mmol)添加至鹽酸中間體(F6)(1.32g，8.1mmol)在tBuOH(4mL)中的溶液裡。在80℃ 下將該反應混合物攪拌16小時。將溶劑進行蒸發至乾燥並且將殘留物用檸檬酸水溶液進行洗滌。用DCM萃取該混合物。將有機層分離，乾燥，過濾並且蒸發以給出1.4g(76%)的中間體(F7)。
中間體(F8)：在室溫下，將DAST(2.4g，15mmol)添加至中間體(F7)(1.4g，6.14mmol)在DCM(4mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌20小時。添加10%的K2CO3水溶液(50mL)，將混合物攪拌30min並用DCM萃取。將有機層分離，乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由柱層析法進行純化以給出1.4g(86%)的中間體(F8)。
中間體(F9)：將HCl(4M在1,4-二中)(3mL)添加至中間體(F8)(1.4g，5.3mmol)在DCM(3mL)中的溶液裡。將該反應混合物在室溫下攪拌2小時。將溶劑進行蒸發至乾燥並且將殘留物用醚進行洗滌。將沈澱進行過濾並且乾燥以給出0.6g的鹽酸中間體(F9)。
反應方案：
中間體(F10)：將鹽酸羥胺(6.3g，91mmol)、和醋酸鈉(7.5g，91mmol)在水(40mL)中的溶液添加至7-甲基-1,4-二氧雜螺[4,5]癸-8-酮CAS[702-69-2](7.2g，42.30mmol)在MeOH(100mL)中的溶液裡。將該反應混合物在室溫下攪拌20小時。將MeOH進行蒸發並且將混合物用DCM萃取。將有機層分離，乾燥，過濾並且蒸發以給出7.3g的中間體(F10)。
中間體(F11)：將甲苯磺醯氯(13g)、和Na2CO3(14.5g)在水(140mL)中的溶液添加至中間體(F10)(7.3g)在THF(150mL)中的溶液裡。在50℃下將反應物攪拌20小時。添加10%的K2CO3水溶液(50mL)，將混合物攪拌30min並且用DCM萃取。將有機層分離，乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由柱層析法進行純化以給出1.7g(22%)的中間體(F11)。
中間體(F12)：在-30℃下，將LiAlH4(2g，54.mmol)添加至中間體(F11)(1.7g，8.2mmol)在THF(50mL)中的溶液裡。將該反應混合物在室溫下攪拌20小時。然後， 添加NaOH水溶液並將混合物濾出。將濾餅用THF進行洗滌並且將濾液進行蒸發以給出1.4g的中間體(F12)。
中間體(F13)：將中間體(F12)在HCl(10%)(30mL)中的溶液在室溫下攪拌48小時。該反應混合物進行蒸發至乾燥並且將殘留物用Et2O進行洗滌。將沈澱進行過濾並且乾燥以給出1.32g(64%)鹽酸中間體(F13)。
中間體(F14)：將Boc2O(1.95g，8.3mmol)和Et3N(1.62g，16mmol)添加至鹽酸中間體(F13)(1.32g，8.1mmol)在tBuOH(4mL)中的溶液裡。在80℃下將該反應混合物攪拌16小時。將溶劑進行蒸發至乾燥並且將殘留物用檸檬酸水溶液進行洗滌。用DCM萃取該混合物。將有機層分離，乾燥，過濾並且蒸發以給出1.4g(76%)的中間體(F14)。
中間體(F15)：在室溫下，將DAST(2.4g，15mmol)添加至中間體(F14)(1.4g，6.14mmol)在DCM(4mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌20小時。添加10%的K2CO3水溶液(50mL)，將混合物攪拌30min並用DCM萃取。將有機層分離，乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由柱層析法進行純化以給出1.4g(86%)的中間體(F15)。
中間體(F16)：將HCl(4M在1,4-二中)(3mL)添加至中間體(F15)(1.4g，5.3mmol)在DCM(3mL)中的溶液裡。將該反應混合物在室溫下攪拌2小時。將溶劑進行蒸發至乾燥並且將殘留物用醚進行洗滌。將沈澱進行過濾並且乾燥以給出0.6g鹽酸中間體(F16)。
中間體(F17)：將3,3-二-2-丙烯-1-基-2-哌啶酮(9.0g，50.2mmol)在DCM(200mL)中的溶液進行脫氣並且添加Grubbs II(0.013g，0.015mmol)並且將該反應在室溫下攪拌2天並且在40℃下攪拌10h。將該反應在減壓下濃縮。將該粗油藉由製備型LC(不規則的SiOH，40-63μm，Fluka®，流動相梯度：從戊烷/Et2O 50/50至0/100)純化以給出銀色固體。將該固體溶解於10mL二氯甲烷中並且添加5g的SilicaMetS DMT(Silicycle®，40-63μm，釕清除劑)並且在室溫下攪拌1h。濾出清除劑並且將濾液進行蒸發以給出6.52g(86%)呈白色固體的中間體(F17)。
中間體(F18)：在室溫下，將TMSCl(1.7mL，13.4mmol)滴加至中間體(F17)(2.0g，13.2mmol)和TEA(2.8mL，19.8mmol)在甲苯(25mL)中的混合物裡。將所得的懸浮液在60℃下攪拌5小時。添加無水二乙醚(20mL)和戊烷(20mL)並且將固體在微孔濾膜上進行過濾。將濾液進行部分蒸發(戊烷和Et2O)以給出殘留甲苯中的15mlTMS加合物。在-30℃下，將該溶液滴加至在Et2O(9.6mL，14.8mmol)中的MeLi 1.6M中。在-30℃下將所得的混合物攪拌20分鐘並且允許加溫至室溫1h。將該反應混合物藉由添加20ml飽和NH4Cl水溶液進行淬滅並且用Et2O(2 x 40mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且在低壓下濃縮以消除二乙醚並且給出在甲苯中的亞胺溶液。將該溶液用DCM(30mL)稀釋然後在0℃下分批添加NaBH(OAc)3(3.50g，16.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h並且藉由添加20ml飽和NH4Cl水溶液進行淬滅並且用DCM(2 x 40mL)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，用二中的HCl 4M(4.6mL，18.5mmol)處理並且在減壓下濃縮。將殘留物藉由柱層析法進行純化(矽膠，DCM/EtOAc)。
中間體(F19)：0℃下(冰浴)小心地滴加H2O(2.00mL)然後HCl 37%(2.20mL，26.8.mmol)至攪拌的1,3-丙二胺(6.17g，83.2mmol)中，隨後添加2-呋喃甲基酮(4.00.g，36.3mmol)。所得的混合物在回流下(油浴，120℃)攪拌15分鐘，然後在室溫下攪拌45分鐘。添加K2CO3(4g)和水(4mL)並且將混合物用DCM(3 x 25mL)萃取。將合併的有機層用K2CO3(10mL，30wt%)水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且在低壓下濃縮並且藉由製備型LC(中性氧化鋁(型號507C，布羅克曼(Brockmann)I，~150目，西格瑪-奧德里奇(Sigma-Aldrich)®公司，19,997-4)；流動相：DCM/MeOH 100/0至98/2)進行純化。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出1.70g呈黃色淡褐色油(32%)的中間體(F19)。
中間體(F20)：在0℃下(冰浴)，在10分鐘內將NaBH4(0.564g，14.9mmol)分批添加至中間體(F19)(1.70g，11.5mmol)在MeOH(11.5 mL)中的溶液裡。所得的混合物在室溫下攪拌2小時並且然後在減壓下濃縮。將殘留物吸收於H2O(20mL)中並且用DCM(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以給出1.51g(88%)呈一種油的中間體(F20)。
中間體(F21)：在Parr®反應器中，將(1R)-1,2,3,4-四氫-1-甲基-異喹啉(2.00g，13.6mmol)溶解於AcOH(32mL)中。添加PtO2(1.60g，7.06mmol)並且該反應用H2淨化3次。該反應混合物在10巴下攪拌3天。濾出催化劑，將殘留物用AcOH和EtOAc進行洗滌並且蒸發至乾燥以給出4.46g呈無色油的粗產物。將該油溶解於甲苯並且共蒸發兩次以給出3.12g溶解於MeOH(154mL)中的中間體並且添加在CPME(34mL)中的HCl 3M。將該反應混合物在0℃下攪拌4h。將該反應混合物在真空中進行蒸發以給出3.90g呈淡黃色固體(定量的)的中間體(F21)。
中間體(F22)和(F23)：4,5,6,7-四氫-4-甲基-噻吩並[3,2-c] 吡啶藉由手性SFC(固定相：Lux cellulose® 2 5μm 250 * 21.2mm，流動相：80% CO2，20% iPOH(0.3% iPrNH2))進行純化以給出2種級分：2g呈無色油(*R)的中間體(F22)和2.1g呈無色油(*S)的中間體(F23)。
中間體(G)
中間體(G1)：將中間體(E1)(2g，4.97mmol)、(R)-2-甲基-氮雜環庚烷鹽酸化物(0.893g，5.97mmol)、HATU(2.84g，7.46mmol)和DIEA(2.61mL，14.92mmol)在DMF(20mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。該反應混合物傾倒入水中(100mL)，濾出沈澱物，用水洗滌並且乾燥(真空，60℃)。將殘留物(2.38g，>100%)藉由柱層析法用矽膠(80g，15-40μm，洗脫液：從80%庚烷，20% EtOAc至70%庚烷，30% EtOAc)進行純化。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出1.96g(86%)的中間體(G1)。
根據以上程序製備以下中間體：
中間體(G2)：將中間體(E1)(8.19g，22.5mmol)、BOP(10.86g，25mmol)、DIEA(7.10g，56mmol)以及2-甲基氮雜環庚烷鹽酸化物(3.46g，23.1mmol)在乾DMF(50mL)中的混合物在室溫下攪拌6小時。將溶劑進行蒸發，然後將殘留物吸收於CHCl3中並用水洗滌。將有機層分離並且蒸發至乾燥。將該粗產物藉由柱層析法進行純化(矽膠，CHCl3/EtOAc(14/1))。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發。將殘留物從己烷/Et2O(1/1)中結晶出來以給出8.62g(85%)的中間體(G2)。
根據以上程序製備以下中間體：
中間體(G8)：將中間體(E36)(0.90g，2.47mmol)、BOP(1.10g，2.7mmol)、DIEA(0.797g，6.2mmol)以及2-甲基氮雜環庚烷鹽酸化物(0.388g，2.5mmol)在乾DMF(25mL)中的混合物在室溫下攪拌6小時。將溶劑進行蒸發，然後將殘留物用CHCl3萃取並用水洗滌。將有機層分離並蒸發至乾燥。將殘留物藉由柱層析法進行純化(矽膠，CHCl3/Et2O)。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發。將殘留物從己烷/Et2O(1/1)中結晶出來以給出0.72g(64%)的中間體(G8)。
根據以上程序製備以下中間體：
中間體(G13)：將TBTU(1.4mmol)添加至中間體(E10)(1.3mmol)、2-甲基氮雜環庚烷(1.4mmol)以及DIEA(3.2mmol)在DCM(50mL)中的混合物裡。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物傾倒入水中，然後將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且將濾液進行蒸發。將殘留物藉由柱層析法進行純化(矽膠，DCM)。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出中間體(G13)。
根據以上程序製備以下中間體：
中間體(G21)：將TBTU(0.18g，0.56mmol)添加至中間體(E33)(0.18g，0.5mmol)、2-甲基氮雜環庚烷鹽酸化物(0.08g，0.56mmol)以及DIEA(0.25mL，1.5mmol)在DCM(5mL)中的混合物裡。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加水，然後將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發。將殘留物藉由柱層析法進行純化(矽膠，DCM)。收集純的級分並將溶劑進行蒸發以給出0..23g(99%)的中間體(G21)。
中間體(G22)：將TBTU(0.45g，1.4mmol)添加至中間體(E32)(0.49g，1.3mmol)、2-甲基氮雜環庚烷鹽酸化物(0.21g，1.4mmol)以及DIA(0.5mL，3.2mmol)在DCM(50mL)中的混合物裡。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加水，然後將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發。將殘留物藉由柱層析法進行純化(矽膠，DCM)。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出0.54g(80%)的中間體(G22)。
中間體(G23)：將DIEA(0.48g，3.72mmol)添加至中間體(E44)(0.46g，1.24mmol)、2-甲基氮雜環庚烷鹽酸化物(140mg，1.24mmol)、HOAt(0.243g，1.24mmol)以EDC(0.356g，1.86mmol)在DCM中的混合物裡。將該反應混合物在室溫下攪拌12小時。該反應混合物傾倒入水中，用DCM萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由柱層析法進行純化(矽膠，DCM/EtOAc(1/1))。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出0.4g(88%)的中間體(G23)。
根據以上程序製備以下中間體：
反應方案：
中間體(G29)：將中間體(G2)(6.60g，14.4mmol)、KOAc(4.23g，43.2mmol)、雙(戊醯)二硼(5.12g，20.1mmol)以及PdCl2dppf(0.527g，7.2mmol)在乾1,4-二中的混合物在回流下加熱48小時。將該反應混合物通過矽藻土®墊進行過濾並且將濾液在真空下進行蒸發。將殘留物藉由柱層析法進行純化(矽膠，CHCl3)。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發。將殘留物在己烷中結晶以給出5.15g(71%)的中間體(G29)。
中間體(G30)：將中間體(G1)(8g，17.41mmol)、bispin(6.63g，26.12mmol)和KOAc(5.13g，52.25mmol)在Me-THF(60mL)中的混合物用N2流淨化10分鐘然後添加PdCl2(dppi)DCM(1.42g，1.74mmol)。將所得的混合物在120℃下使用一種輸出功率範圍為0至400W的單模型微波(Biotage® Initiator EXP 60)加熱40分鐘。將混合物傾倒入水和EtOAc中，將混合物通過矽藻土®短墊進行過濾，將有機層分離，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並且蒸發至乾燥。藉由快速層析用矽膠純化該粗產物(柱體120g，15-40μm，庚烷/EtOAc 80/20)。收集純的級分並且蒸發至乾燥以給出7.5g(85%)的中間體(G30)。產物以原樣用於下一步驟中。
反應方案：
中間體(G31)：將丙烯酸乙酯(330mg，3.3mmol)添加至中間體(G2)(300mg，0.65mmol)、PPh3(100mg，0.33mmol)、Pd(OAc)2(10mg)以及DIEA(0.4mL，6.5mmol)在DMF(5mL)中的混合物裡。在100℃下，將該反應混合物攪拌5小時。然後，將溶液傾倒入水中並且添加EtOAc。將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發。將殘留物藉由柱層析法進行純化(矽膠，DCM/EtOAc)。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出170mg(55%)的中間體(G31)。
根據以上程序製備以下中間體：
中間體(G43)：將中間體(G31)(514mg，1.1mmol)溶解於EtOH(10mL)中並且添加Pd/C(0.1g)。在室溫下在氫氣(1巴)下將混合物搖動16h。然後將溶液通過矽藻土®墊進行過濾以除去催化劑並且將濾液進行蒸發。將殘留物藉由柱層析法進行純化(矽膠，DCM/EtOAc)。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出0.16g(31%)的中間體(G43)。
中間體(G44)：將重氮甲烷在Et2O(從0.5g的N-亞硝基甲基脲製備)中的溶液添加至中間體(G31)(0.11g，0.23mmol)在Et2O(10mL)中的溶液裡。將該反應混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物進行蒸發並且將殘留物藉由柱層析法進行純化以給出80mg的中間體(G44)。
反應方案：
中間體(G45)：將中間體(G13)(0.4g，0.9mmol)溶解於MeOH(50mL)中並且添加Pd/C(0.1g)。在室溫下在氫氣(1巴)下將混合物搖動2小時。然後將溶液通過矽藻土®墊進行過濾以除去催化劑並且將濾液進行蒸發以給出0.35g(99%)的中間體(G45)。
根據以上程序製備以下中間體：
中間體(G49)：將中間體(G45)(0.6g，1.52mmol)溶解於HCl cc(0.77mL)和AcOH(0.39mL)的混合物中。將溶液冷卻至0℃並且滴加亞硝酸鈉(0.13g，1.9mmol)在水(2mL)中的溶液並攪拌。30分鐘後，在5℃下將該反應混合物滴加至CuCl(77mg，0.77mmol)在SO2於AcOH(0.43mL)中的飽和溶液裡的懸浮液中。在10℃下將該反應混合物攪拌30分鐘，然後傾倒入水中。將反應混合物用EtOAc萃取。將有機層用飽和NaHCO3水溶液進行洗滌，然後用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發以給出0.25g的中間體(G49)。
反應方案：
中間體(G50)：將TBTU(0.45g，1.39mmol)添加至中間體(G45)(0.5g，1.26mmol)、丁二酸1-甲酯(0.19g，1.39mmol)以及DIEA(0.3mL，1.9mmol)在DCM(10mL)中的混合物裡。將反應混合 物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物傾倒入水中。將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由柱層析法(矽膠，DCM)進行純化。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出500mg(78%)的中間體(G50)。
反應方案：
中間體(G51)：將在MeOH中的中間體(G23)(0.35g，0.75mmol)和SnCl2.2H2O(3eq.)在1滴HCl cc存在下在回流下加熱3小時。將溶劑進行蒸發，添加水並且將混合物用DCM萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下蒸發以給出0.3g的中間體(G51)。
中間體(G52)：將SnCl2,2H2O(710mg，3.1mmol)添加至中間體(G22)(0.47g，1.0mmol)在MeOH(50mL)中的溶液裡。該反應混合物在回流下加熱2h，然後冷卻並蒸發。將NaHCO3的飽和水溶液添加至殘留物並且將混合物進行萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發以給出0.5g(99%)的中間體(G52)。
中間體(G53)：在0℃將在水(3.5mL)中的亞硝酸鈉(55mg，0.80mol)滴加至中間體(G51)(0.3g，0.80mol)和HCl cc(1mL)在水(1mL)和CH3CN(17mL)中的懸浮液裡。在0℃下該反應混合物攪拌1h直至固體溶解。然後，添加Na2CO3水溶液直至pH 6-7。同時地，在0℃下滴加CuSO4,5H2O(0.3g，1.2mol)在水(3mL)中的溶液至KCN(0.3g，4.6mol)在水(3mL)中的溶液。然後添加甲苯(12mL)並且將該反應混合物在60℃下加熱1小時。在60℃下經15分鐘將重氮鹽溶液滴加至這個氰化銅混合物。在70℃下將該反應混合物加熱1.5h，允許冷卻至室溫，在EtOAc和水中分配。將水層用EtOAc(x3)萃取。將合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發。所得的固體藉由柱層析法進行純化(矽膠，DCM/EtOAc (5/1))。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出0.05g(14%)的中間體(G53)。
反應方案：
中間體(G54)：將HCl(3N在1,4-二中)(1.0mL，3.0mol)添加至中間體(G24)(1.0g，2.0mol)在1,4-二(5mL)中的攪拌的溶液裡。將該反應混合物在室溫下攪拌12小時。將溶劑進行蒸發並且將殘留物吸收於DCM和飽和的Na2CO3水溶液(pH 7)中。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下蒸發。將殘留物藉由柱層析法進行純化(矽膠，DCM/EtOAc)。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出0.8g的中間體(G54)。
根據以上程序製備以下中間體：
反應方案：
中間體(G57)：將Pd(PPh3)4(77mg，0.07mmol)添加至中間體(G27)(160mg，0.33mmol)、KCN(87mg，1.34mmol)以及CuI(5mg)在無水CH3CN(5mL)中的攪拌的溶液裡。在160℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(微波反應器引發者60(Biotage® initiator60))將該反應混合物加熱2h。將溶劑進行蒸發。將殘留物藉由柱層析法進行純化(矽膠，DCM/EtOAc)。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出120mg(86%)的中間體(G57)。
根據以上程序製備以下中間體
反應方案：
中間體(G59)：將TBTU(110mg，0.36mmol)添加至化合物(K1)(0.15g，0.33mmol)、丙胺酸甲酯鹽酸鹽(55mg，0.39mmol)以及DIEA(0.13g，0.1mmol)在DCM中的溶液裡。將該反應混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物傾倒入水中並且用DCM萃取。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。將殘留物藉由柱層析法進行純化(矽膠，DCM/EtOAc(10/1))。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出100mg(32%)的中間體(G59)。
中間體(G60)：將中間體(E36)(0.75g，1.86mmol)、(R)-1,2,3,4-四氫-1-甲基異喹啉(0.33g，2.23mmol)、HATU(1.06g，2.79mmol)以及DIEA(0.9mL，5.58mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物傾倒入水中，用EtOAc萃取兩次。將有機層用水洗 滌，然後用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由柱層析法進行純化(矽膠，庚烷/AcOEt 70/30)。收集純的級分並且蒸發至乾燥以給出455mg(49%)的中間體(G60)。
中間體(G61)：將中間體(G60)(0.45g，0.91mmol)、丙烯酸乙酯(0.6mL，0.59mmol)、Pd(OAc)2(20mg，0.091mmol)以及三-o-甲苯基膦(55mg，0.18mmol)在Et3N(0.77mL，5.46mmol)和CH3CN(11mL)中的混合物在120℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(微波反應器引發者60(Biotage® initiator60))加熱25分鐘。添加水和DCM並且在疏水玻璃料上將產物分離，將溶劑蒸發至乾燥。藉由柱層析法進行純化(矽膠，DCM/MeOH：99/1)。收集純的級分並且蒸發至乾燥。粗化合物從Et2O中結晶出來，過濾並且在真空下乾燥以給出350mg(75%)的中間體(G61)。
中間體(G62)：在室溫下，將HATU(2.66g，7.01mmol)分批添加至中間體(E1)(1.88g，4.67mmol)、(R)-1,2,3,4-四氫-1-甲基異喹啉(0.82g，5.6mmol)以及DIEA(2.45mL，14mmol)在DMF(20mL)中的混合物裡，然後將混合物攪拌過夜。將混合物傾倒入水中，濾出沈澱物，用水洗滌並且乾燥(真空，50℃)以給出2.15g(93%)的中間體(G62)。
中間體(G63)：在室溫下將HATU(2.32g，6.09mmol)分批添加至中間體(E45)(1.8g，4.06mmol)、(R)-1,2,3,4-四氫-1-甲基-異喹啉(0.72g，4.87mmol)以及DIEA(2.12mL，0.74g/mL，12.18mmol)在DMF(20mL)中的混合物(稠的)裡，然後將混合物攪拌過夜。將混合物逐滴地慢慢地傾倒入水中伴隨攪拌(20分鐘)，濾出沈澱物並用水洗滌。固體溶解於DCM，用HCl 1N和水洗滌，乾燥(MgSO4)並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由快速層析用矽膠(GraceResolve® 40g，15-40μm，DCM/MeOH 97/3)進行純化。收集純的級分並且蒸發至乾燥以給出1.37g的中間體(G63)。
中間體(G64)：將中間體(G30)(0.32g，0.63mmol)和甲基5-溴-3-氟吡啶甲酸酯CAS[1211538-72-5](222mg，0.9mmol)在K2CO3 2M(0.63mL，1.264mmol)和Me-THF(4mL)溶液中的溶液用氮進行脫氣10min。添加PdCl2(dppt) DCM(52mg，0.06mmol)並且將所得的混合物在100℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(微波反應器引發者60(Biotage® initiator60))加熱20分鐘。將混合物傾倒入水和EtOAc 中，將混合物通過短墊矽藻土®進行過濾，將有機層分離，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並蒸發至乾燥。將殘留物藉由柱層析法進行純化(矽膠，庚烷/EtOAc 60/40)。收集純的級分並且蒸發至乾燥以給出180mg(53%)的中間體(G64)。
根據以上程序製備以下中間體
反應方案：
中間體(G67)：將中間體(G66)(0.73g，1.55mmol)、雙(戊醯)二硼(0.59g，2.32mmol)以及KOAc(0.45g，4.6mmol)在Me-THF(10mL)中的混合物用N2流淨化10分鐘然後添加PdCl2(dppt)DCM(0.13g，0.16mmol)。將所得的混合物在100℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(微波反應器引發者60(Biotage® initiator60))加熱20分鐘。將混合物傾倒入水和DCM中，將有機層分離(疏水玻璃料)並且蒸發至乾燥。藉由柱層析法(矽膠，庚烷/EtOAc 60/40)進行純化。收集純的級分並且蒸發至乾燥以給出620mg(77%)的中間體(G67)。
根據針對中間體(G67)描述的程序製備以下中間體。
中間體(G69)：將中間體(G20)(1g，2mmol)、雙(戊醯)二硼(0.77g，3.04mmol)以及KOAc(0.60g，6.08mmol)在DME(10mL)中的混合物用N2流淨化10分鐘然後添加PdCl2(dppf)DCM(0.166g，0.2mmol)。將所得的混合物在100℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一 模式的微波(微波反應器引發者60(Biotage® initiator60))加熱20分鐘。將混合物傾倒入水和DCM中，將有機層分離(疏水玻璃料)並且蒸發至乾燥。將殘留物從EtOH結晶出來，濾出，用EtOH洗滌並且乾燥(真空，60℃)以給出1.08g(99%)的中間體(G69)。
根據以上程序製備以下中間體。
中間體(G71)：將中間體(G69)(0.2g，0.37mmol)和5-溴-2-吡啶甲酸甲酯CAS[29682-15-3](0.12g，0.55mmol)在K2CO3 aq.(0.56mL，2M，1.11mmol)和DME(2mL)中的溶液用氮進行脫氣10分鐘。添加PdCl2(dppf)DCM(0.030g，0.037mmol)並且將混合物在120℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(微波反應器引發者60(Biotage® initiator60))加熱20分鐘。將混合物傾倒入水和DCM/MeOH(9/1)中，將有機層分離(疏水玻璃料)並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由快速層析(矽膠，從庚烷/EtOAc 80/20至庚烷/EtOAc 60/40)進行純化。收集純的級分並且蒸發至乾燥以給出0.085g(42%)的中間體(G71)。
根據以上程序製備以下中間體。
反應方案：
中間體(G73)：將中間體(G20)(0.35g，0.71mmol)和四丁基溴化銨(0.023g，0.071mmol)在DMA(3.5mL)中的溶液用N2淨化10分鐘，然後添加N-環己基-N-甲基-環己胺(0.226mL，1.06mmol)、2-甲基-2-丙烯酸甲酯(0.429mL，3.55mmol)以及二氯雙[三(鄰甲苯基)膦]-鈀CAS[40691-33-6](0.028g，0.036mmol)。將混合物在120℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(微波反應器引發者60(Biotage® initiator60))加熱20分鐘。將混合物傾倒入水中，用EtOAc萃取，將有機層分離，用水洗滌然後用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並且蒸發至乾燥(0.74g)。將殘留物藉由柱層析法(矽膠，從庚烷/EtOAc 80/20至庚烷/EtOAc 70/30)進行純化。收集純的級分並且蒸發至乾燥以給出2種異構物的混合物。將該殘留物藉由非手性SFC(固定相：Lux cellulose® 4 5μm 250*21.2mm，流動 相：60% CO2，40% EtOH)進行純化以給出0.19g(51%)的中間體(G73)。
中間體(G76)：將中間體(E47)(18.7g，60.7mmol)、1H-吖庚因，六氫-2-甲基-，鹽酸鹽，(2R)CAS[331994-00-4](10.0g；66.8mmol)、HATU(30.0g；78.9mmol)以及DIEA(32mL；186mmol)在DMF(350mL)中的混合物在室溫下攪拌20小時。將該反應混合物用AcOEt稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌(兩次)，鹽水洗滌(三次)，經MgSO4乾燥並且在真空中蒸發以給出棕色油。將棕色油藉由柱層析法進行純化(矽膠從庚烷/EtOAc 90/10至50/50)。收集純的級分並且蒸發以給出21.9g(99%)呈黃色膠質的中間體(G76)。
以下的中間體根據以上程序製備。
中間體(G77)：在N2下，在舒倫克管中，將雙(戊醯)二硼(4.12g，16.2mmol)和KOAc(2.66g，27.0mmol)添加至中間體(G76)(4.94g，13.5mmol)在1,4-二(56mL)中的溶液裡。將溶液用氮淨化並且用PdCl2(dppf)(1.11g，1.35mmol)填充。將所得溶液再次用N2淨化並且在100℃下攪拌4小時然後冷卻。添加EtOAc。將有機層用水和鹽水(兩次)洗滌，經MgSO4乾燥並且濃縮以給出8.14g(定量)呈棕色油的中間體(G77)。將該產物不進行進一步純化而用於下一步驟中。
以下的中間體根據以上程序製備。
反應方案：
中間體(G78)：在舒倫克管中，在室溫下向中間體(G1)(1.0g；2.2mmol)、CuI(41mg；0.22mmol)以及Et3N(1.2mL；8.8mmol)在Me-THF(20mL)中的脫氣混合物裡添加三甲基矽基乙炔CAS[1066-54-2](1.2mL；8.7mmol)然後添加PdCl2(PPh3)2(76mg；0.11mmol)。所得的混合物在100℃下攪拌16小時然後冷卻。將混合物經矽藻土®進行過濾。將水和EtOAc添加至濾液中。將各層分離並且將水層用EtOAc萃取(一次)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑。將殘留物藉由柱層析法進行純化(矽膠從庚烷/EtOAc 100/0至40/60)。收集純的級分並且蒸發以給出791mg(76%)的中間體(G78)。
反應方案：
中間體(G79)：將CO2在氟化銫(472mg；3.11mmol)於DMSO(20mL)中的混合物裡鼓泡5分鐘然後添加在DMSO(20mL)中的中間體(G78)(741mg；1.55mmol)。CO2鼓泡持續2小時。CO2鼓泡停止然後添加碘甲烷(145μL；2.33mmol)並且將混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物傾倒入水中並且將產物用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑。將殘留物藉由柱層析法進行純化(矽膠，從庚烷/EtOAc 100/0至60/40)。收集好的級分並蒸 發以給出449mg(62%)的中間體(G79)。
反應方案：
中間體(G80)：在密封管中，將中間體(G77)(490mg；0.81mmol；68%)、中間體(R1)(232mg；0.808mmol)以及K3PO4(515mg；2.42mmol)在二(9.1mL)和H2O(1.4mL)中的溶液用N2淨化。添加PdCl2(dtbpf)(53mg；81μmol)，將混合物再次用N2淨化並且在80℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(微波反應器引發者60(Biotage® initiator60))加熱30分鐘。將混合物傾倒入DCM中，用水洗滌(兩次)，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中蒸發。將殘留物藉由柱層析法進行純化(矽膠，從庚烷/EtOAc 100/0至60/40)。收集純的級分並且蒸發以給出0.21g的2種非鏡像異構物的混合物。
將2種非鏡像異構物的混合物藉由手性SFC(固定相：Chiralcel® OJ-H 5μm 250 x 20mm，流動相：90% CO2，10% MeOH)進行純化。收集純的級分以給出79mg的中間體(G80)(R*，R*)(第一非鏡像 異構物)和87mg的中間體(G80’)(S*，S*)(第二非鏡像異構物)。
根據以上程序製備以下中間體：
中間體(G81)：在密封管中，將中間體(G77)(444mg；1.08mmol)、乙基(E)-3-(3-溴-2-氟-苯基)丙-2-烯酸酯(245mg；0.897mmol)以及K3PO4(571mg；2.69mmol)在1,4-二(8.9mL)以及H2O(1.3mL)中的溶液用N2淨化。添加PdCl2(dtbpf)(58mg；90μmol)，將混合物再次用N2淨化並且在80℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(微波反應器引發者60(Biotage® initiator60))加熱30分鐘。將混合物傾倒入DCM，用水洗滌(兩次)，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中蒸發以給出棕色固體，藉由柱層析法進行純化(矽膠，從DCM/EtOAc 100/0至95/5)。收集純的級分並且蒸發以給出223mg(52%)的中間體 (G81)。
根據以上程序製備以下中間體：
反應方案：
中間體(G82)：將DIEA(0.250mL；1.44mmol)然後HATU(0.328g；0.863mmol)添加至中間體E49(0.300g；0.719mmol)和2,3,4,5-四氫-1-甲基-1H-2-苯並氮雜卓CAS[1521361-53-4](0.139g，0.863mmol)在DMF(3mL)中的混合物裡並且將所得的混合物在室溫下攪拌15小時，然後滴加至攪拌的水(20mL)中。藉由在玻璃料上過濾收集所得的沈澱物，然後吸收於DCM(50mL)中，用HCl 1M(2 x 10mL)和鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗棕色固體藉由柱層析法(矽膠：從DCM/EtOAc 100/0至99/1至98/2)進行純化。收集純的級分並且蒸發以給出250mg(63%)呈微黃色固體的中間體(G82)。
反應方案：
中間體(G89)：在室溫下，向中間體(G1)(473mg，1.03mmol)、氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(188mg，1.24mmol)以及Cs2CO3(1.0g，3.1mmol)在1,4-二(19mL)中的脫氣混合物中順序地添加X-Phos(44mg；93μmol)然後Pd2(dba)3(38mg；41μmol)。將所得的混合物在100℃下攪拌4小時然後冷卻。添加水並且將混合物用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑以給出0.51g粗產物，藉由柱層析法(矽膠，從庚烷/EtOAc 80/20至40/60)將其進行純化。收集純的級分並且蒸發以給出0.407g(80%)的中間體(Q1)。
以下的中間體根據以上程序製備。
將中間體E1(0.500g，1.09mmol)、[1068583-95-8](0.266g，1.31mmol)、tBuONa(0.314g，3.27mmol)、Pd2dba3(0.0498g，0.0544mmol)以及Binap(0.0678g，0.109mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在μW照射(Biotage®)下在90℃下攪拌0.5h。將該反應混合物用EtOAc(100mL)稀釋，用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備型LC用矽膠(不規則SiOH，40-63μm，Fluka®，流動相梯度：從DCM/EtOAc 100/0至95/5)進行純化。收集各產物級分並且將溶劑進行蒸發。將固體藉由製備型LC(不規則SiOH，40-63μm，Fluka®，流動相梯度：從環己烷/EtOAc 80/20至70/30)再次純化。收集個產物級分並且將溶劑進行蒸發以給出0.245g(21%)呈淡黃色固體的酯中間體。
反應方案：
中間體(G90)：在密封管中，將中間體(G77)(738mg；1.09mmol)、中間體(S4)(388mg；1.22mmol)以及K3PO4(775mg；3.65mmol)在1,4-二(13mL)和水(2mL)中的溶液用N2進行淨化。添加PdCl2(dtbpf)(80mg；123μmol)，將混合物再次用N2淨化並且在80℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(微波反應器引發者60(Biotage® initiator60))加熱30分鐘。添加EtOAc和水。將各層分離並且將有機層進行用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且濃縮以給出粗產物，將其藉由柱層析法(矽膠，從庚烷/EtOAc 80/20至40/60)進行純化。收集純的級分並且蒸發以給出412mg(74%)呈米黃色固體的中間體(G90)。
根據以上程序製備以下中間體：
反應方案：
中間體(G91)：將中間體(G30)(400mg；0.79mmol)、4-((三氟-甲烷磺醯基)氧基)-3-環己烯-1-甲酸乙酯(239mg；0.79mmol)以及K3PO4(503mg；2.37mmol)在1,4-二(11mL)和H2O(3.3mL)中的溶液藉由鼓泡10分鐘的N2淨化，之後添加PdCl2(dtbpf)(51mg；78.9μmol)。將所得的混合物藉由鼓泡N2淨化，然後在80℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(微波反應器引發者60(Biotage® initiator60))加熱30分鐘。將粗產物傾倒入DCM，用水洗滌(兩次)，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中蒸發。將殘留物藉由柱層析法(矽膠，從DCM/EtOAc 100：0至90：10)進行純化。將包含產物的級分合併並且除去溶劑以給出252mg(60%)呈棕色油的並且呈2種非鏡像異構物的混合物的中間體(G91)。
反應方案：
中間體(G99)：向中間體E1(500mg；1.24mmol)、t-丁基肼基甲酸酯(328mg；2.49mmol)以及DIEA(0.64mL；3.7mmol)在DMF(20mL)中的混合物中添加COMU(798mg；1.86mmol)並且將所得的混合物在室溫下機械攪拌16h。添加水並且將產物用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑。將殘留物藉由製備型LC(規則SiOH，30μm，40g interchim®，液體載入(DCM/庚烷)，流動相梯度：從庚烷/EtOAc 100/0至40/60)進行純化以給出339mg(57%)的中間體(G99)。
使用類似的程序製備以下中間體：
中間體(G100)：將中間體(G99)(0.72g；1.51mmol)、1,5-二溴戊烷(0.22mL；1.58mmol)以及Cs2CO3(490mg；1.51mmol)在MeCN(36mL)中的混合物在70℃下攪拌16h。添加額外量的Cs2CO3(200mg；0.614mmol)和1,5-二溴戊烷(50μL；0.37mmol)並且將混合物在90℃下攪拌2h。添加水並且將混合物用DCM萃取(兩次)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑。將殘留物藉由製備型LC(規則SiOH，30μm，120g interchim®，液體載入(DCM)，流動相梯度：從庚烷/EtOAc 100/0至40/60)進行純化以給出0.44g(53%)的中 間體(G100)。
使用類似的程序製備以下中間體：
中間體(G101)：將中間體(G100)(0.71g；1.3mmol)和TFA(3.0mL；39mmol)在DCM(15mL)中的混合物在室溫下攪拌16h。小心地添加NaHCO3水溶液(飽和)和DCM並且將各層進行分離。將水層用DCM進行萃取(一次)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑以給出0.52g(90%)的中間體(G101)。
使用類似的程序製備以下中間體：
中間體(G102)：在室溫下，向中間體(G101)(638mg；1.43mmol)和在水中的甲醛37%(0.215mL；2.86mmol)在MeOH(14mL)和AcOH(1.4mL)中的混合物中添加在THF中的NaBH3CN 1M(1.7mL；1.7mmol)。將所得的混合物在40℃下攪拌2h。添加DCM和水並且將各層進行分離。將水層用DCM萃取(一次)。將有機層用HCl(1N)水溶液洗滌，然後用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑。將殘留物用MeCN處理，濾出沈澱物並且經玻璃料乾燥以給出280mg的中間體(G102)。將濾液進行蒸發並且藉由製備型LC(規則SiOH，30μm，25g intechim®，液體載入(DCM)，流動相梯度：從庚烷/EtOAc 100/0至40/60)進行純化以給出99mg(57%)的中間體(G102)。
使用類似的程序製備以下中間體：
中間體(G103)：在舒倫克中，將中間體(G102)(0.380g；0.825mmol)、B2pin2(0.314g；1.24mmol)以及KOAc(243mg；2.48mmol)在二(10mL)藉由N2鼓泡10分鐘進行淨化，之後添加PdCl2dppf(68mg；83μmol)。所得的混合物在100℃下加熱2h然後在室溫下攪拌18h。將該反應混合物經矽藻土進行過濾，該矽藻土用EtOAc進行漂洗。添加水至濾液中，將水層用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並 且在真空中濃縮以給出610mg(quant，純度69%)的中間體(G103)。
藉由類似的程序製備以下中間體：
中間體(G104)
在密封管中，將中間體(G103)(765mg；1.04mmol，純度69%)，6-氯煙酸乙酯(232mg；1.25mmol)以及K3PO4(662mg；3.12mmol)在二(10mL)和H2O(2mL)中的溶液用N2淨化。添加Pd118(54mg；83μmol)，將混合物再次用N2淨化並且在100℃下加熱18小時。該反應混合物經矽藻土過濾，該矽藻土用EtOAc和水進行漂洗。將鹽水添加至濾液中。將水層用EtOAc萃取，將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中蒸發。將殘留物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，40g Grace Resolve®，液體載入(DCM)，流動相：庚烷/EtOAc 80/20)進行純化以給出267mg(48%)呈固體的中間體(G104)。
根據中間體(G104)製備以下中間體：
反應方案：
中間體(G106)：將螺口試管用中間體(G1)(0.300g，0.653mmol)、乙基4-吡唑甲酸酯(0.100g，0.718mmol)、K3PO4(0.291g，1.371mmol)以及CuI(0.006g，0.033mmol)填充。該試管用隔膜加蓋並且用氬淨化。通過隔膜經注射器添加N,N’二甲基乙二胺(0.014mL，0.131mmol)和甲苯(1mL)。將反應燒瓶密封並且在90℃下置於預熱油浴中並且攪拌24h。該反應混合物冷卻至室溫並且添加10mL EtOAc。將有機層順序地用5mL水和5mL鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，在真空中濃縮並且藉由製備型LC(不規則SiOH，40-63μm，液體載入(DCM)，流動相：DCM/EtOAc，90/10)進行純化以給出317mg(94%)的中間體(G106)。
根據以上程序製備以下化合物。
中間體(G117)：將螺口試管用中間體(G88)(0.32g，0.659mmol)、乙基1H-吡唑-4-甲酸酯(0.277g，1.978mmol)、K2CO3(0.273g，1.978mmol)、CuI(0.0505g，0.264mmol)以及N,N-二甲基-1,2-環己烷二胺(0.0421mL，0.264mmol)填充並且用N2淨化。該試管用隔膜加蓋然後再次用氮淨化。添加DMF並且將混合物在110℃下加熱18h。該反應混合物傾倒入水中，用EtOAc萃取，將有機層用水洗滌然後用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由炔速層析用矽膠(柱體24g，15-40μm，庚烷/EtOAc 80/20至庚烷/EtOAc 70/30)進行純化。收集純的級分並且蒸發至乾燥以給出0.22g(61%)的中間體(G117)。
根據以上程序製備以下中間體：
反應方案：
將Pd/C(10%)(40mg；37.5μmol)添加至中間體(G91)(200mg；0.375mmol)在MeOH(3mL)中的脫氣溶液中。所得的混合物在室溫下在1巴下過夜氫化。將混合物通過矽藻土®墊進行過濾，將濾液濃縮至乾燥以給出199mg呈無色油的中間體(G119)(99%)。
中間體(G140)：
將CataCXium PtB®(19.9mg，0.026mmol)和Pd2dba3(7.5mg，0.022mmol)在1,4-二中的溶液在N2下脫氣20分鐘。將中間體(G1)(200mg，0.435)、3-甲基-吡咯啶-3-甲酸甲酯(67.5mg，0.471mmol)以及K3PO4(277.2mg，1.306mmol)在1,4-二(9.2mL)和水(0.15mL)中的溶液在N2下脫氣並且添加至先前的預混合物中。將混合物再另外脫氣5分鐘並且然後在110℃下加熱16h。將混合物在水和DCM之間進行分配並且將有機層通過疏水玻璃料分離並且在減壓下濃縮。藉由快速層析用矽膠(15-40μm，Grace® 12g，Hept/EtOAc，70/30)以給出0.141g(56%)進行純化產出呈黃色油的中間體(G140)。
根據以上程序製備以下中間體：
中間體(G142)：
將中間體(G141)(700mg，0.526mmol)、APTS(905.1mg，5.26mmol)、吡啶(415.7μL，5.26mmol)以及TBAF(1M在THF中)(5.25mL，5.26mmol)在THF(5.05mL)中的溶液在室溫下攪拌63h然後用10%NaHCO3淬滅並且用DCM稀釋。將各層分離並且將有機層在減壓下濃縮。藉由快速層析(矽膠，庚烷/EtOAc，70/30)進行純化以給出0.182g(63%)呈黃色油的中間體(G142)。
中間體(G144)：
在室溫下向中間體(G1)(0.35g，0.76mmol)、乙基6-(甲基胺基)-吡啶-3-甲酸酯(0.16g，0.91mmol)以及Cs2CO3(0.74g，2.29mmol)在1,4-二(14mL)中的脫氣混合物中順序地添加XPhos(0.028g，0.03mmol)然後Pd2dba3(0.033g，0.069mmol)。將所得的混合物在100℃下攪拌16h。將溶液冷卻至室溫並且添加水。將混合物用EtOAc萃取(兩次)。 將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑以給出黃色油。藉由快速層析用矽膠(GraceResolv®，40g，15-35μM，庚烷/EtOAc 90/10至70/30)進行純化。收集純的級分並且蒸發以給出0.483g，呈淺黃色油。藉由快速層析用矽膠(GraceResolv®，40g，15-35μM，庚烷/EtOAc 80/20至70/30)進行第二次純化。收集純的級分並且蒸發以給出0.372g(87%)呈無色油的中間體(G144)。照原樣用於下個步驟中。
中間體(G145)和(G146)：
在室溫下，向中間體(G1)(0.38g，0.82mmol)、中間體(U4)(0.22g，0.98mmol)以及Cs2CO3(0.8g，2.45mmol)在1,4-二(15mL)中的脫氣混合物中順序地添加XPhos(0.03g，0.033mmol)然後Pd2dba3(0.035g，0.073mmol)。將所得的混合物在100℃下攪拌16h。將溶液冷卻至室溫並且添加水。將混合物用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑以給出0.445g粗混合物。藉由快速層析用矽膠(GraceResolv®，15-35μM，40g，庚烷/EtOAc從85/15至70/30)進行純化。收集純的級分並且蒸發以給出0.163g淺黃色泡沫。藉由非手性SFC(固定相：CHIRALCEL® OJ-H 5μm 250 x 20mm，流動相：75% CO2，25% MeOH)進行第二次純化。收集純的級分並且蒸發以給出0.126g 的中間體(G145)和0.270g的中間體(G146)。
中間體(G148)：
將中間體(G147)(2.3g，5.1mmol)、乙基1H-吡唑-4-甲酸酯CAS[37622-90-5](2.1g，15.4mmol)、K2CO3(2.1g，15.4mmol)、CuI(0.98g，5.1mmol)以及N,N’-DMEDA(0.8mL，5.1mmol)的混合物用N2淨化。添加DMF(20mL)並且將混合物在100℃下加熱過夜。該反應混合物傾倒入水中，用EtOAc萃取，將混合物通過矽藻土®短墊進行過濾並且將有機層分離，用水洗滌，然後用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並且蒸發至乾燥。藉由快速層析用矽膠(柱體120g，15-40μm，DCM至DCM/MeOH 95/5)進行純化。收集純的級分並且蒸發至乾燥以給出1g(38%)的中間體(G148)。
中間體(G151)：將中間體(E55)(1.58g；4.94mmol)、(1R)-1,2,3,4-四氫-1-甲基-異喹啉(872mg；5.92mmol)、HATU(2.44g；6.41mmol)以及DIEA(2.6mL；15.1mmol)在DMF(29mL)中的混合物在室溫下攪拌20小時。將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和水性NaHCO3溶液洗滌(兩次)，鹽水洗滌(三次)，經MgSO4乾燥並且在真空中蒸發至乾燥。將化合物藉由製備型LC(不規則SiOH 15-40μm，80g Grace® Resolv，液體載入(DCM)，流動相梯度：從庚烷90%，EtOAc 10%至庚烷50%，EtOAc 50%)進行純化以給出1.84g呈白色泡沫(91%)的中間體(G151)。
中間體(G152)：在N2下，在舒倫克管中，將B2pin2(904mg；3.56mmol)和KOAc(582mg；5.93mmol)添加至中間體(G151)(1.22g；2.97mmol)在1,4-二(20mL)中的溶液裡。將溶液用氮淨化並且用PdCl2(dppf)(243mg；0.297mmol)填充。將所得溶液再次用氮淨化並且在100℃下攪拌4小時。添加EtOAc。將有機層用水和鹽水(兩次)洗滌，經MgSO4乾燥並且濃縮至乾燥以給出2.2g呈棕色油的中間體(G152)(該產物沒有進一步純化地用於以下步驟中)。
中間體(G153)：
在密封管中，將中間體(G152)(0.75g；0.982mmol；60%純度)、中間體(R10)(468mg；1.18mmol)以及K3PO4(625mg；2.95mmol)在二(13.9mL)和H2O(2.1mL)中的溶液用N2淨化。添加PdCl2(dtbpf)(64mg；0.098mmol)，將混合物再次用N2淨化並且在80℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(微波反應器引發者60(Biotage® initiator60))加熱30分鐘[固定的保持時間]。添加EtOAc和水。將各層分離並且將有機層用鹽水洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮並且藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，50g Grace® Resolv，液體載入(DCM)，流動相梯度：從庚烷/EtOAc 90/10至70/30)進行純化以給出1.02g(80%)呈淺黃色固體的中間體(G153)。
藉由類似的程序製備以下中間體：
中間體(G155)：將中間體G77(570mg；1.38mmol)、7-溴-8-氟-2(1H)-喹啉酮(335mg；1.38mmol)以及K3PO4(880mg；4.15mmol)在二(15mL)和H2O(3mL)中的溶液藉由N2鼓泡10分鐘進行淨化，之後添加PdCl2dtbpf(270mg；0.415mmol)。所得的混合物藉由N2鼓泡進行淨化然後在80℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(微 波反應器引發者60(Biotage® initiator60))加熱30分鐘[固定的保持時間]。添加另外量的中間體G77(200mg；0.485mmol)並且將混合物藉由N2鼓泡10分鐘進行脫氣，之後添加另外的PdCl2dtbpf(100mg；0.153mmol)。將混合物再次藉由N2鼓泡5分鐘進行脫氣然後在80℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(微波反應器引發者60(Biotage® initiator60))加熱30分鐘[固定的保持時間]。將粗產物傾倒入DCM中，用水洗滌(兩次)，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中蒸發。將粗產物吸收於MeCN中，濾出固體並且在真空下乾燥以給出387mg(46%)呈灰白色固體的中間體(G155)。
中間體(G156)：在0℃下，將分散於礦物油(23mg；0.908mmol)中的NaH 60%添加至中間體(G155)(387mg；0.865mmol)在乾DMF(7mL)中的溶液裡。將所得的混合物在0℃下攪拌30分鐘，之後在添加PhNTf2(324mg；0.908mmol)。將混合物允許加溫至室溫然後在室溫下攪拌過夜。添加水並且將混合物用DCM萃取(兩次)。將合併的有機層用鹽水洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮以給出溶解於乾DMF(7mL)中的黃色油。將混合物冷卻至0℃，之後添加另外的NaH(23mg；0.908mmol)。將所得的混合物在0℃下攪拌30分鐘然後添加另外的PhNTf2(324mg；0.908mmol)並且將混合物允許加溫至室溫並且在室溫下攪拌4h。添加水並且將混合物用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機層用鹽水洗滌(三次)，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮以給出662mg(定量，純度75%)呈棕色固體的中間體(G156)。
中間體(G160)：將粗中間體(G159)(0.881g，1.50mmol)、4-溴-3-氟-2-羥基苯甲醛(0.493g，2.25mmol)、K3PO4(0.955g，4.50mmol)以及PdCl2(dtbpf)(0.0489g，0.0750mmol)在二/H2O(8：2)(10mL)混合物中的混合物在100℃下攪拌1h，然後允許冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用鹽水洗滌(2x50mL)，經Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗棕色膠質藉由柱層析法(矽膠，流動相DCM/EtOAc 100/0至95/5)進行純化。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以產出0.210g呈米黃色黏性固體的中間體(G160)。
藉由類似的程序製備以下中間體：
中間體(G168)：將中間體(G160)(0.210g，0.466mmol)、丙二酸二乙酯(0.106mL，0.699mmol)、哌啶(0.0046mL，0.0466mmol)以及AcOH(0.0027mL，0.0466mmol)在EtOH(3mL)中的混合物在回流下攪拌16h，允許冷卻至室溫並且用水(15mL)稀釋。通過在玻璃料上過 濾收集沈澱，用水洗滌(2 x 10mL)，吸收於DCM(25mL)中，經Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將原料藉由柱層析法(矽膠，流動相DCM/EtOAc 100/0至95/5)進行純化。收集純的級分並且將溶劑進行在減壓下蒸發以產出0.176g(69%)呈淡黃色固體的中間體(G168)。
使用類似的程序製備以下中間體：
中間體(G162)：在室溫下，將在二中的HCl 4M(40.0mL，159mmol)添加至中間體(G161)(3.70g，7.95mmol)在二(40.0mL)和H2O(0.3mL，15.9mmol)中的溶液裡。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物濃縮至乾燥並且藉由製備型LC(規則SiO2，50μm，Interchim® 120g，流動相梯度：從DCM/MeOH 98/2至50/50)進行純化以給出2.80g(82%)呈黃色粉狀的中間體(G162)。
中間體(G163)：在室溫下，將在甲苯中的DEAD 40%(2.30mL，5.08mmol)添加至中間體(G162)(1.80g，4.23mmol)、PPh3(1.33 g，5.08mmol)以及Ziram®(1.55g，5.08mmol)在甲苯(21mL)中的溶液裡。該反應混合物在室溫下攪拌16h並且過濾。將濾餅用DCM進行洗滌並且將濾液在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備型LC(規則C18，50μm，Interchim® 175g，流動相梯度：從MeCN/H2O 02/98至100/0)進行純化。收集希望的級分並且在真空中蒸發以產出0.690g(41%)呈米黃色粉狀的中間體(G163)。
中間體(G164)：在室溫下，將中間體(G163)(0.240g，0.590mmol)和K3PO4(0.375g，1.780mmol)添加至中間體(R19)(0.570g，1.78mmol)在二(3mL)和H2O(0.4mL)中的溶液裡。將混合物用氬淨化(兩次)並且添加PdCl2dtbpf(0.038g，0.059mmol)。將混合物再次用氬淨化(兩次)並且在100℃下攪拌2h。將混合物用氬淨化(兩次)並且添加另外量的PdCl2dtbpf(0.038g，0.059mmol)。將混合物再次用氬淨化(兩次)並且在100℃下攪拌2h。將混合物用氬淨化(兩次)並且添加另外量的PdCl2dtbpf(0.038g，0.059mmol)。將混合物再次用氬淨化(兩次)並且在100℃下攪拌2h。將該反應混合物用水進行淬滅並且用DCM萃取(50mL)。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且在減壓下進行濃縮。將殘留物藉由製備型LC(規則SiOH，50μm，Interchim® 40g，流動相梯度：從EtOAc/環己烷10/90至50/50)進行純化。收集希望的級分並且在真空中蒸發以給出橘色油，將其用戊烷研磨了幾次以產出0.112g(36%)呈米黃色粉狀的中間體(G164)。
根據中間體(G164)製備以下的中間體
中間體(G173)：
將中間體(G122)(825mg；0.285mmol)、中間體(R10)(136mg；0.342mmol)以及K3PO4(182mg；0.855mmol)在1,4-二(3.9mL)和H2O(1.1mL)中的溶液用N2淨化10分鐘，之後添加PdCl2(dtbpf)(19mg；28.5μmol)。所得的混合物用N2淨化然後在80℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(微波反應器引發者60(Biotage® initiator60))加熱30分鐘[固定的保持時間]。將混合物傾倒入CH2Cl2中，用水洗滌(兩次)，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中蒸發。將化合物藉由製備型LC(規則SiOH 30μm，25g Interchim®，液體載入(DCM)，流動相梯度：從庚烷/EtOAc 90：10至60：40)進行純化。合併包含產物的級分並且在真空中除去溶劑以給出135mg(73%)的中間體(G173)。
中間體(G220)：將DIEA(0.65mL，3.62mmol)和HATU(0.55g，1.45mmol)添加至中間體(E46)(0.50g，1.21mmol)和(1R)-1,2,3,4-四氫-1-甲基-異喹啉(0.20g，1.33mmol)在DMF(8mL)中的溶液中。將所得的混合物在室溫下攪拌16小時。將該反應混合物逐滴地倒入水(80mL)中伴隨攪拌(20分鐘)。將沈澱物離心。將固體溶解於DCM(10mL)中，用10mL的1N HCl水溶液和10mL的H2O洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮以給出0.720g(定量)呈褐色膠質的中間體(G220)。
中間體(G223)：將PdCl2(15mg；4.48mmol)添加至中間體(G1)(1.2g；2.61mmol)、乙烯三氟硼酸鉀(600mg；4.48mmol)、Cs2CO3(3.72g；11.4mmol)以及PPh3(60mg；0.229mmol)在THF(30mL)和H2O(3mL)中的脫氣溶液裡。將該混合物在回流下攪拌7小時。將混合物用DCM和水萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，蒸發並且藉由製備型LC(不規則SiOH 15-40μm，120g Grace® Resolv，流動相梯度：從庚烷/EtOAc 100/0至50/50)進行純化以給出858mg(72%)的中間體(G223)。
中間體(G224)：在N2下，經40分鐘將重氮乙酸乙酯(411μL，3.32mmol)在DCM(20mL)中的溶液緩慢添加至中間體(G223)(500mg；1.11mmol)和Rh(OAc)2(15mg；67.9μmol)在DCM(10mL)中的溶液裡。將該混合物在室溫下攪拌3小時。經40分鐘，將另外量的在DCM(20mL)中的重氮乙酸乙酯(411μL，3.32mmol)緩慢添加並且將混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物進行蒸發並且藉由製備型LC(不規則SiOH 15-40μm，120g Grace® Resolv，液體載入(DCM)，流動相梯度：從庚烷/EtOAc從100：0至70：30在10 CV)進行純化以給出85mg(15%)呈黃色固體的中間體(G224)。
中間體(G258)：將HATU(1.6g；4.21mmol)添加至中間體(E47)(1g；3.24mmol)、中間體(F22)(0.68g；3.57mmol)以及DIEA(1.7mL；9.95mmol)在DMF(20mL)中的懸浮液裡(幾分鐘之後該反應混合物顯現黃色並且渾濁)。該反應混合物在室溫下攪拌16h。將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，鹽水洗滌(三次)，經MgSO4乾燥並且在真空中蒸發。將粗混合物藉由製備型LC(規則SiOH 15-30μm，40g Interchim®，乾法載入(在SiOH上)，流動相梯度：從庚烷/EtOAc；90/10至50/50)進行純化以給出1.31g(定量產量)呈白色泡沫的中間體(G258)。
中間體(G268)：在N2下，在密封管中，將Bispin(985mg；3.88mmol)和KOAc(634mg；6.46mmol)添加至中間體(G258)(1.31g；3.23mmol)在1,4-二(15mL)中的溶液裡。將溶液用氮淨化並且用PdCl2(dppf)DCM(265mg；323μmol)填充。將所得溶液再次用氮淨化並且在100℃下攪拌4h。添加EtOAc。將有機層用水和鹽水(兩次)洗滌，經MgSO4乾燥並且濃縮以給出2.37g(定量)的中間體(G268)。該化合物沒有進一步純化地用於以下步驟中。
中間體(G279)：在密封管中，將中間體(G268)(500mg；0.68mmol；62%)、中間體(R10)(286mg；0.72mmol)以及K3PO4(436mg；2.06mmol)在1,4-二(10.5mL)和H2O(2.5mL)的溶液用N2淨化。添加PdCl2(dtbpf)(45mg；69μmol)，將混合物再次用N2淨化並且在80℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(微波反應器引發者60(Biotage® initiator60))加熱30分鐘[固定的保持時間]。添加EtOAc和水。將各層分離並且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將粗混合物藉由製備型LC(規則SiOH，15-30μm，25g Interchim®，乾法載入(在SiOH上)，流動相梯度：從庚烷/EtOAc 100/0至50/50)進行純化以給出293mg(67%)呈白色泡沫的中間體(G279)。
中間體(G286)：在舒倫克管中，將中間體(G272)(1.79g；2.35mmol；75%純度)、乙基-6-氯煙酸酯(522mg；2.81mmol)以及K3PO4(1.49g；7.04mmol)在二(32mL)和H2O(6mL)中的溶液用N2淨化。添加PdCl2dtbpf(153mg；0.234mmol)，將混合物再次用N2淨化並且在80℃下加熱4h。添加EtOAc和水。將各層分離並且將有機層用鹽水洗滌(三次)，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮並且藉由製備型LC(規則SiOH，30μm，80g Grace® Resolv，液體載入(DCM)，流動相梯度：從庚烷/EtOAc 90/10至60/40)進行純化以給出913mg(65%)呈淡黃色固體的中間體(G286)。
根據以上程序製備以下中間體。
中間體(G220)：將DIEA(0.65mL，3.62mmol)和HATU(0.55g，1.45mmol)添加至中間體(E46)(0.50g，1.21mmol)和(1R)-1,2,3,4-四氫-1-甲基-異喹啉(0.20g，1.33mmol)在DMF(8mL)中的混合物裡。將所得的混合物在室溫下攪拌16小時。將該反應混合物逐滴地倒入水(80mL)中伴隨攪拌(20分鐘)。將沈澱物離心。將固體溶解於DCM(10mL)中，用10mL的1N HCl水溶液和10mL的H2O洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮以給出0.720g(定量)呈褐色膠質的中間體(G220)。
中間體(G288)：將螺口試管用中間體(G220)(0.720g，1.207mmol最大的)、乙基(3S)-吡咯啶-3-甲酸酯鹽酸化物(0.260g，1.448mmol)、碳酸銫(0.590g，1.810mmol)、Pd2dba3(0.030g，0.030mmol)以及Xantphos(0.035g，0.060mmol)填充。該試管用隔膜加蓋並且用氬淨化。通過隔膜經注射器添加二(5mL)。將反應燒瓶密封並且置於在100℃的預熱油浴中並且攪拌24h。將該反應混合物冷卻至室溫並且添加10mL的AcOEt。將有機層順序地用5mL水和5mL鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮以給出淡黃色油。將粗產物藉由製備型LC(矽膠，流動相：梯度從DCM/EtOAc 100/00至90/10)進行純化以給出0.189g(28%)呈黃色固體的中間體(G288)。
中間體(G298)：將中間體(G274)(370mg；0.700mmol)和LiOH‧H2O(25mg；1.1mmol)在THF(7mL)和H2O(3mL)中的混合物在室溫下攪拌1h。將水層用EtOAc萃取(一次)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑以給出345mg的中間體(G298)。
中間體(G299)和(G300)：將0.682g的中間體(G143)藉由手性SFC(固定相：Whelk® O1(S,S)5μm 250 * 21.1mm，流動相：45% CO2，55% MeOH)進行純化。收集純的級分並且蒸發以給出0.26g呈白色粉狀的中間體(G299)和0.237g呈白色粉狀的中間體(G300)。
反應方案：
中間體(G311)：將中間體(D30)(500mg；0.721mmol)、1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲磺酸酯(249mg；0.865mmol)和K3PO4(459mg；2.16mmol)在1,4-二(10mL)和水(3mL)中的溶液用N2鼓泡10分鐘進行淨化，之後添加PdCl2dtbpf(47mg；72.1μmol)。將所得的混合物藉由N2鼓泡進行淨化，然後在80℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(微波反應器引發者60(Biotage® initiator60))加熱30分鐘。將混合物傾倒入DCM中，用水洗滌(兩次)，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中蒸發。化合物藉由製備型LC(不規則SiOH 15-40μm，25g Grace®，液體載入(DCM)，流動相梯度：從庚烷/EtOAc 100：0至60；40)進行純化。合併包含產物的級分並且在真空中除去溶劑以給出385mg(44%)的中間體(G311)。
中間體(G312)：將Pd/C 10%(80mg；75.2μmol)添加至中間體(G311)(383mg；0.738mmol)在MeOH(6mL)和AcOEt(6mL)中的脫氣溶液裡。將所得的混合物在室溫下在1巴下氫化過夜。添加EtOAc並且將混合物通過矽藻土®墊進行過濾，將濾液濃縮至乾燥以給出385mg(定量)呈灰白色泡沫的中間體(G312)。
中間體(G313)：將中間體(G312)(363mg；0.697mmol)在HCl 3M(2mL)和THF(2mL)中的混合物在50℃下攪拌2天。添加HCl 3M(2mL)和THF(2mL)並且將混合物在50℃下攪拌4天。添加水並且將混合物用Et2O萃取(兩次)。將合併的有機層用NaHCO3水溶液洗滌(一次)並且用水洗滌(兩次)，然後經MgSO4乾燥，過濾，濃縮並且藉由製 備型LC(不規則SiOH 30μm，40g Grace®，液體載入(DCM)，流動相梯度：從庚烷/EtOAc 100：0至50：50)進行純化。合併包含產物的級分並且在真空中除去溶劑以給出220mg(66%)呈白色固體的中間體(G313)。
中間體(G314)：在-78℃下並且在N2下，將在THF(0.8mL；1.2mmol)中的LiHMDS 1.5M添加至中間體(G313)(220mg；0.462mmol)和PhNTf2(430mg；1.2mmol)在THF(10mL)中的攪拌溶液裡。將所得的混合物在-78℃下攪拌4h。將混合物藉由添加水進行淬滅並且用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中蒸發以給出470mg(定量；純度60%)呈黃色固體的中間體(G314)。產物以原樣用於下一步驟中。
中間體(G315)：將中間體(G314)(470mg；0.463mmol；純度60%)和K2CO3(77mg；0.556mmol)在MeOH(4mL)中的懸浮液藉由N2鼓泡15分鐘進行脫氣，之後添加Pd(OAc)2(10mg；44.5μmol)和dppp(20mg；48.5μmol)。將所得的混合物用CO(3x)淨化然後用CO(10巴)增壓並且在20℃下加熱過夜。將混合物通過矽藻土®墊進行過濾並且該矽藻土®用EtOAc進行洗滌。添加水並且將有機層分離，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮並且藉由製備型LC(不規則SiOH 30μm，40g Grace®，液體載入(DCM)，流動相梯度：庚烷/AcOEt從90：10至40：60)進行純化以給出134mg(56%)呈白色泡沫的中間體(G315)。
中間體(H)
中間體(H1)：將5-(4-溴-2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺(10g，39mmol)和乙炔二甲酸二甲酯(5.54g，39mmol)在AcOH(250mL)中的混合物在室溫下攪拌6小時。將溶劑進行蒸發並且添加水至殘留物中。濾出沈澱物並且乾燥以給出7.75g(54%)的中間體(H1)。
根據以上程序製備以下中間體：
中間體(I)
中間體(I1)：將中間體(H1)(7.75g，21.1mmol)在POCl3(100mL)中的懸浮液在回流下加熱12小時。蒸發POCl3並且將殘留物吸收於Na2CO3的水溶液中。濾出固體以給出8.23g(定量)的中間體(I1)。
根據以上程序製備以下中間體：
中間體(I3)：將N,N-二甲基苯胺(4.2g，34.7mmol)添加至中間體(H2)(3.5g，11mmol)在POCl3(90mL)中的懸浮液中並且將該反應混合物在回流下加熱12小時。蒸發POCl3並且將殘留物吸收於Na2CO3的水溶液中。濾出固體以給出1.52g(41%)的中間體(I3)。
中間體(I4)：將中間體(H3)(1g，2.87mmol)在POCl3(10mL)中在回流下加熱直至其溶解。冷卻至室溫後，將該反應混合物用醚稀釋，然後濾出沈澱物並且用醚洗滌以給出0.45g(40%)的中間體(I4)。
根據以上程序製備以下中間體：
中間體(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、Q
第一種方法
第二種方法
中間體(J)
中間體(J1)：將水合肼(5mL，0.12mol)添加至2-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(10.5g，0.05mol)在無水EtOH(100mL)中的溶液裡。 將該反應混合物在回流下加熱4小時。然後，將溶劑在減壓下蒸發並且將沒有純化的粗中間體(J1)用於下一步。
中間體(K)
中間體(K1)：將S-甲基異硫基硫酸脲鎓(7.0g，0.05mol)添加至中間體(J1)(0.05mol)在NaOH(1%水溶液)(250mL)中的溶液裡。將所得混合物攪拌12小時。濾出沈澱物，用冰水洗滌並且乾燥。將殘留物溶解於水中並且將該反應混合物在回流下加熱26小時。濾出沈澱物，用冰水洗滌並且乾燥以給出2.5g(21%藉由2步)的中間體(K1)。
中間體(L)
中間體(L1)：將乙基2,4-二側氧基己酸酯(1.9g，11.0mmol)添加至中間體(K1)(2.5g，11.0mmol)在無水EtOH(50mL)中的攪拌的溶液裡。將該反應混合物在回流下加熱1小時。將溶劑進行蒸發。將殘留物藉由柱層析法進行純化(矽膠，DCM/EtOAc)。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發。將殘留物藉由從EtOH中重結晶進行純化以給出0.7g(18%)的中間體(L1)。
中間體(L2)：將3-(2-噻吩基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(1.00g，6mmol)和乙基2,4-二側氧基己酸酯(1.03g，6mmol)在乾EtOH(50mL)中的混合物在回流下加熱2小時。冷卻至室溫後，濾出沈澱物並且乾燥以給出0.7g(39%)的中間體(L2)。
中間體(M)
中間體(M1)：將KOH(0.22g，3.9mmol)添加至中間體(L1)(0.7g，1.9mmol)在EtOH(10mL)中的攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑進行蒸發並且將殘留物吸收於水中並且用乙醚洗滌。將水層用HCl cc(0.35mL)中和至pH 7。濾出沈澱物並且乾燥以給出0.6g(99%)的中間體(M1)。
中間體(M2)：將KOH(0.259g，4.6mmol)添加至將中間 體(L2)(0.70g，2.3mmol)在EtOH(25mL)中的溶液裡。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑進行蒸發，然後將殘留物吸收於水中並且用醚洗滌。將水層用HCl cc中和至pH 7。濾出沈澱物並且乾燥以給出0.56g(88%)的中間體(M2)。
反應方案：
中間體(N)
中間體(N1)：將TBTU(0.68g，2.1mmol)添加至中間體(M1)(0.6g，1.8mmol)、2-甲基氮雜環庚烷(0.24g，2.1mmol)以及DIEA(0.5mL，2.9mmol)在DCM(50mL)中的混合物裡。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物傾倒入水中。將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。將殘留物藉由柱層析法進行純化(矽膠，DCM)。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出0.7g(90%)的中間體(N1)。
中間體(N2)：將中間體(N1)(0.7g，1.6mmol)溶解於MeOH(10mL)中並且添加Pd/C(0.1g)。在室溫下在氫(1巴)下將該反應混合物搖動2h。然後，將溶液通過矽藻土®墊進行過濾以除去催化劑並且將濾液進行蒸發。將殘留物藉由重結晶從EtOAc/醚中純化以給出0.63g(99%)的中間體(N2)。
中間體(N3)：在0℃下將(二乙醯氧基碘)苯(7.27g，22.6mmol)添加至將中間體(Q1)(8.70g，22.6mmol)在乾DCM(100mL)中的溶液裡。將該反應混合物在室溫下攪拌12小時。將溶劑進行蒸發並且將殘留物藉由柱層析法進行純化(矽膠，EtOAc)。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發。將殘留物在200℃下加熱48小時。將該粗產物藉由HPLC純化。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出1.2g的中間體(N3)。
中間體(N4)：將Pd(PPh3)4(150mg，0.13mmol)添加至將中間體(N3)(300mg，0.65mmol)、KCN(170mg，2.6mmol)以及CuI(10mg)在無水CH3CN(5mL)中的混合物裡。將該反應混合物在160℃ 下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波加熱2小時。將溶劑進行蒸發。將殘留物藉由柱層析法進行純化(矽膠，DCM/EtOAc)。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出170mg(64%)的中間體(N4)。
中間體(O)
中間體(O1)：將6-乙基-2-(甲硫基)-4-嘧啶甲酸(4.73g，23.9mmol)、BOP(11.79g，26mmol)和DIEA(4.61g，36mmol)以及2-甲基-氮雜環庚烷(2.97g，26mmol)在乾DMF(25mL)中的混合物在室溫下攪拌6小時。將溶劑進行蒸發，然後將混合物用水洗滌並且用CHCl3萃取。將殘留物藉由柱層析法進行純化(矽膠，己烷/EtOAc(2/1))。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出5.55g(79%)的中間體(O1)。
中間體(P)
中間體(P1)：將中間體(O1)(5.55g，18.9mmol)和水合肼(50mL)在EtOH(50mL)中的混合物在回流下加熱48小時。將溶劑進行蒸發並且將殘留物藉由柱層析法進行純化(矽膠，THF)。收集純的級分並蒸發溶劑以給出5.25g(100%)中間體(P1)。
中間體(Q)
中間體(Q1)：將中間體(P1)(5.25g，19mmol)和2-氟-4-間溴苯甲醛(3.84g，19mmol)的混合物在回流下加熱12小時。將溶劑進行蒸發以給出8.70g(100%)的中間體(Q1)。將沒有純化的該產物用於下一步。
中間體(R)：
中間體(R1)：在室溫下，將三甲基碘化亞碸CAS[1774-47-6](10.6g；48.3mmol)添加至NaH(60%分散於礦物油中)(1.9g；48mmol)在DMSO(330mL)中的混合物裡。將所得的混合物在室溫下攪拌20分鐘然後添加(2E)-3-(4-溴-3-氟苯基)-乙酸乙酯 CAS[1173119-94-2](11g；40mmol)。所得的混合物在室溫下攪拌24小時然後在60℃下攪拌24小時。添加水和EtOAc並且將各層進行分離。將水層用EtOAc萃取(一次)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑。將殘留物用EtOAc研磨，過濾(將固體丟棄)。將母液進行蒸發並且藉由柱層析法(矽膠，從庚烷/EtOAc 100/0至90/10)進行純化。收集純的級分並且蒸發以給出3.45g(30%)呈反式異構物的中間體(R1)。
根據以上程序製備以下中間體：
反應方案：
中間體(R2)：將4-溴-3-氟苯甲醛CAS[105942-08-3](11.4g；56.2mmol)和(三級丁氧基羰基亞甲基)三苯基磷烷(25.4g；67.5mmol)在乾甲苯(100mL)中的混合物在80℃下攪拌2小時。添加水並且將各層進行分離。將水層用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑以給出白色固體將其用庚烷研磨並且過濾(兩次)。將沈澱(PPh3O)丟棄並且將濾液蒸發至乾燥以給出粗化合物。將固體 在庚烷中重結晶，過濾，用庚烷洗滌以給出5.4g(32%)呈白色固體的中間體(R2)。
根據以上程序製備以下中間體：
中間體(E-R4)-(Z-R4)：將(乙酯基亞甲基)-三苯基磷烷(144g；414mmol)分批添加至3-溴-2-氟-苯甲醛(70g；345mmol)在甲苯(700mL)中的混合物裡伴隨溫度控制(冰浴)。然後將該反應混合物在80℃下攪拌18h。添加水並且將各層進行分離。將水層用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑以給出白色固體。將固體用Et2O研磨並且過濾。將固體丟棄(PPh3O)並且將濾液進行蒸發至乾燥。將殘留物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，1080g(330g+750g)，Grace Resolv®，液體載入(庚烷)，流動相梯度：從庚烷/DCM 80/20至50/50)進行純化以給出93.5g固體。將固體藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，1500g，Grace Resolv®，液體載入(庚烷)，流動相梯度：從庚烷/DCM 80/20至50/50)再次純化以給出42.5g中間體(E)-R4和(Z)-R4的 混合物以及53.2g(55%)純中間體(E)-R4。將28.8g中間體(E)-R4和(Z)-R4的混合物藉由非手性SFC(固定相：Chiralcel® OD-H 5μm 250 * 30mm，流動相：90% CO2，10% iPrOH)進行純化以給出呈無色油的4.37g(5%)純中間體(Z)-R4和22.0g(23%)中間體(E)-R4。
中間體(R9)：將中間體R1(6.60g；21.8mmol)和LiOH‧H2O(2.75g；65.5mmol)在THF(100mL)和H2O(50mL)中的混合物在室溫下攪拌18h。將KHSO4(10%)水溶液和EtOAc添加至反應混合物中並且將有機層分離。將水層用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中蒸發。將殘留物藉由製備型LC(不規則SiOH 15-40μm，120g GraceResolv®，乾法載入(SiOH)，流動相梯度：從庚烷/EtOAc/AcOH 90/10/0.25至60/40/1)進行純化以給出4.00g(71%)呈白色固體的中間體(R9)。
中間體(R10)：將中間體(R9)(4.0g；15.4mmol)、L-薄荷醇(2.90g；18.5mmol)、COMU®(9.92g；23.2mmol)以及DIEA(校正的)(8.0mL；46mmol)在DMF(150mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。添加H2O和50mL的HCl 1M並且將混合物用EtOAc萃取(三次)。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中蒸發。將殘留物溶解於DMF(100mL)中並且添加L-薄荷醇(2.90g；18.5mmol)、COMU®(9.92g；23.2mmol)以及DIEA(8.0mL；46mmol)並且在室溫下攪拌過夜。添加鹽水並且將混合物用EtOAc萃取(三次)。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中蒸發。將殘留物藉由製備型LC(不規則SiOH 15-40μm，220g Graceresolv®，液體載入(DCM)，流動相梯度：從庚烷/EtOAc/AcOH 98/2/0.625至60/40/1)進行純化。合併包含產物的級分並且在真空中除去溶 劑以給出4.2g呈無色油的2種非鏡像異構物的混合物。將混合物藉由手性SFC(固定相：CHIRALPAK® IC 5μm 250 x 30mm，流動相：93% CO2，7% iPrOH)進行純化以給出2.23g呈白色固體的第一非鏡像異構物中間體(R10’)(*S,*S)和1.98g呈白色固體的第二非鏡像異構物中間體(R10)(*R,*R)。
反應方案：
中間體(R7)：將19.9g中間體(R9)藉由手性SFC(固定相：Lux cellulose® 2 5μm 250 * 21.2mm，流動相：80% CO2，20% iPrOH(1.0% iPrNH2))進行純化以給出10.9g第一非鏡像異構物(*S,*S)和12.7g第二非鏡像異構物(*R,*R)中間體(R7)。
中間體(R8)：在室溫下，將H2SO4 98%(9.80mL；184mmol)添加至將中間體(R7)(12.7g；36.8mmol)在EtOH(170mL)中的溶液裡。將該反應混合物在室溫下攪拌18h。然後將NaHCO3水溶液、鹽水以及EtOAc添加至該反應混合物中。分離各層。將水層用EtOAc萃取(兩次)。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並且乾燥以給出11.5g(定量)的中間體(R8)。
反應方案：
中間體(R11)：在0℃下，在N2下，將NaH 60%(310mg；7.75mmol)添加至三-(1-甲乙基)-氧化鋶(2.5g；7.57mmol)在DMF(60mL)中的溶液裡。將混合物攪拌15分鐘，之後緩慢添加在DMF(40mL)中的中間體R2(1.7g；6.23mmol)。該反應混合物在室溫下攪拌42h。滴加水。然後添加HCl 1M、鹽水以及EtOAc。分離各層。將水層用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，蒸發並且藉由製備型LC(不規則SiOH 15-40μm，120g Grace®，loading(DCM)，流動相梯度：從庚烷/EtOAc 100/0至90/10在10 CV)進行純化以給出60mg的中間體(R11)。
反應方案：
中間體(R13)：在N2下，在0℃下，將在THF中的4-氯-3-氟苯基溴化鎂0.5M(2mL；1mmol)緩慢添加(經大約7分鐘)至甲基6-氧-螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(168mg；1mmol)在乾Et2O(10mL)中的溶液裡。將混合物在0℃下攪拌3h。添加10% aq.NH4Cl並且用EtOAc進行萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，蒸發並且藉由製備型LC(不規則SiOH 15-40μm，40g Grace® Resolv，液體載入(DCM)，流動相梯度：從庚烷/EtOAc從100：0至0：100)進行純化以給出152mg(50%)呈無色膠質的中間體 (R13)。
中間體(R14)：在0℃下，將TFA(5mL；65.3mmol)緩慢添加至中間體(R13)(2g；6.70mmol)和TES(1.2mL；7.51mmol)在DCM(40mL)中的混合物裡。將混合物在0℃下攪拌1h並且在室溫下攪拌3h。添加NaOH 1N(直至鹼性pH)。用DCM萃取該混合物。將有機層分離，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，蒸發並且藉由製備型LC(不規則SiOH 15-40μm，120g Grace® Resolv，液體載入(DCM)，流動相梯度：從庚烷/EtOAc從100：0至80：20)進行純化以給出1.01g(53%)呈無色油的中間體(R14)。
反應方案：
中間體(R15a/R15b)：在-78℃下，將在THF(0.41mL，617μmol)中的LiHMDS 1.5M添加至乙基-3-側氧基環己烷甲酸酯(100mg，588μmol)在THF(1.3mL)中的溶液裡。在-78℃下將所得的混合物攪拌1h，之後添加在THF(1.3mL)中的PhNTf2(220mg，617μmol)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘並且然後允許加溫至室溫過夜。將混合物藉由添加飽和NH4Cl(0.86mL)進行淬滅並且在真空中除去溶劑。添加Et2O和NaOH(0.3M)水溶液並且將各層進行分離。將有機層用NaOH(0.3M)水溶液洗滌(一 次)，用飽和NH4Cl水溶液洗滌(一次)並且用鹽水洗滌(一次)，經MgSO4乾燥，過濾在真空中濃縮以給出143mg呈黃色油的中間體(R15a)和中間體(R15b)。將沒有進一步純化的該粗產物用於下一個步驟中。
反應方案：
中間體(R17)：將AcCl(0.28mL；4.0mmol)滴加至3-(4-溴-3-氟苯基)-2-丙烯-1-醇(0.84g；3.64mmol)和TEA(1.0mL；7.3mmol)在DCM(36mL)中的混合物裡並且將混合物在室溫下攪拌4h。添加額外的量的AcCl(52μL；0.73mmol)和DMAP(22mg；0.182mmol)並且將混合物在室溫下攪拌16h。添加額外的量的AcCl(0.13mL；1.8mmol)並且將混合物在室溫下攪拌48h。將該反應用DCM和NaHCO3(10%)水溶液進行稀釋。將水層用DCM萃取(一次)。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑以給出983mg的中間體(R17)。
中間體(R18)：在105℃下，將在甲苯(9mL)中的三甲基矽基-(氟磺醯基)-二氟乙酸酯(2.2mL；11mmol)經6h(用注射器泵)滴加至中間體(R17)(1.2g；4.4mmol)和NaF(18mg；0.43mmol)在甲苯(8mL)中的混合物中。將所得的混合物在105℃下攪拌16h。經4h(用注射器泵)滴加額外的量的在甲苯(2mL)中的三甲基矽基-(氟磺醯基)-二氟乙酸酯(2.2mL；11mmol)。將混合物進行蒸發並且藉由製備型LC(規則SiOH，30μm，80g interchim®，液體載入(DCM)，流動相梯度：從庚烷/甲苯50/50至0/100)進行純化以給出0.63g(44%)的中間體(R18)。
中間體(R19)：在室溫下，將B2pin2(0.560g，2.20mmol)和KOAc(0.360g，3.66mmol)添加至中間體(R4)(0.500g，1.83mmol)在二(6mL)中的溶液裡。將混合物用氬淨化(兩次)並且添加PdCl2dppf(0.134g，0.183mmol)。將混合物再次用氬淨化(兩次)並且在100℃下攪拌16h。將該反應混合物用H2O進行淬滅並且用DCM萃取(50mL)。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且在減壓下進行濃縮。將殘留物藉由快速柱層析法(規則SiOH；50μm，Interchim® 40g，流動相梯度：從環己烷/EtOAc 98/02至50/50)進行純化。收集希望的級分並且在真空中蒸發以給出0.850g(100%)呈棕色油的中間體(R19)。
根據中間體(R19)製備以下中間體：
中間體(R12)
中間體(S)：
中間體(S1)：在不銹鋼高壓氣體貯罐中，向2-胺基-6-溴-1- 氟萘CAS[247924-62-5](988mg；4.12mmol)和Et3N(1.4mL；10.1mmol)在MeOH(28mL)中的脫氣混合物中添加PdCl2(dppf)(212mg；0.289mmol)。將所得的混合物在15巴CO下在130℃下羰基化24小時。將混合物冷卻至室溫並且蒸發至乾燥以給出1.91g粗產物。將其藉由柱層析法(矽膠，從庚烷/EtOAc 80/20至50/50)進行純化，收集純的級分並且蒸發以給出801mg(89%)的中間體(S1)。
中間體(S2)：向CuBr(1.15g；5.15mmol)和t-亞硝酸丁酯CAS[540-80-7](613μL；5.15mmol)在CH3CN(45mL)中的混合物中添加中間體(S1)(753mg；3.44mmol)。將所得混合物在65℃下攪拌2小時。添加水並且將混合物用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑以給出870mg粗產物，將其藉由柱層析法(矽膠，從庚烷/EtOAc 100/0至70/30)進行純化。收集純的級分並且蒸發以給出350mg(36%)的中間體(S2)。
中間體(S3)：將中間體(S2)(350mg；1.24mmol)和LiOH．H2O(78mg；1.85mmol)在THF(7mL)和H2O(3.5mL)中的混合物在室溫下攪拌64小時。添加水並且將混合物用DCM洗滌(兩次)。將水層用3N HCl進行酸化並且用DCM萃取(三次)。將合併的有機層經MgSO4乾燥過濾並且蒸發至乾燥以給出337mg(100%)的中間體(S3)。
反應方案：
中間體(S4)：將4-溴-3-氟-2-羥基苯甲醛(2.8g；12.8mmol)、丙烯酸甲酯(6.9mL；76.7mmol)和1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(287mg；2.56mmol)的混合物在150℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(微波反應器引發者60(Biotage® initiator60))加熱45分鐘。將該反應混合物濃縮至乾燥。添加水和鹽水並且將水層用DCM萃取(兩次)。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並且濃縮以給出粗產物，將其藉由柱層析法進行純化(矽膠，從庚烷/EtOAc：95/5至50/50)以給出1.23g(30%)呈白色固體的中間體(S4)。
反應方案：
中間體(S5)：將1,1'-二氟-2,2'-聯吡啶雙(四氟硼酸酯)MEC-31)CAS[178439-26-4](6.5g；18mmol)添加至6-甲氧羰基-2-萘酚[17295-11-3](3.0g；15mmol)在CH3CN(75mL)中的溶液裡。將反應混合物在70℃下攪拌5h。添加HCl(1N)水溶液和DCM並且濾出沈澱物。將濾液潷析並且將水層用DCM萃取(一次)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑以給出3.7g呈橘色固體的二氟中間體。在室溫下，將二氟中間體在EtOH(147mL)中用Pd/C(10%)(971mg)呈催化劑在1巴氫下氫化16h。將混合物經矽藻土過濾並且將濾餅用EtOH漂洗。將濾液蒸發至乾燥並且藉由製備型LC(規則SiOH，30μm，80g interchim®，乾法載入，流動相梯度：從庚烷/EtOAc 100/0至60/40)進行純化以給出328mg的中間體(S5)以及2.2g CAS[17295-11-3]和中間體(S5)(25：75)的混合物。
中間體(S6)：在室溫下，將N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺(672mg；1.88mmol)和Et3N(328μL；2.37mmol)添加至中間體(S5)(345mg；1.57mmol)在DCM(4.5mL)中的溶液裡並且將反應混合物在室溫下攪拌16h。然後添加HCl(1M)水溶液。將水層用DCM萃取(一次)。將有機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌，然後用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，濃縮並且藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，12g Grace resolve®，乾法載入(在矽藻土®)，流動相梯度：從庚烷/EtOAc 90/10至40/60)進行純化以給出590mg(87%)呈無色油的中間體(S6)，靜置結晶。
反應方案：
中間體(S7)
在Schlenck管中，將MEC-31 CAS[178439-26-4](2g；5.52mmol)添加至7-羥基-2-萘甲酸甲酯(1g；4.60mmol)在CH3CN(23mL)中的溶液裡。將反應混合物在70℃下攪拌16小時。將反應混合物進行濃縮，添加水與飽和NaHCO3水溶液，並且將水層用DCM萃取(3次)。將有機層經MgSO4乾燥並且濃縮。將殘留物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，10g Merck®，乾法載入(在SiOH上)，流動相梯度：從庚烷/EtOAc 90/10至40/60)進行純化以給出175mg呈白色固體的純中間體(S7)(17%)和748mg呈黃色油(純度55%)的不純的中間體(S7)。
中間體(S8)：中間體(S8)的形成遵循與中間體(S6)相同的程序。
中間體(S9)：在室溫下，將重氮乙酸乙酯(1.15mL，11.0mmol)滴加至4-溴-3-氟水楊醛(0.400g，1.83mmol)和四氟硼酸乙醚錯合物(0.050mL，0.37mmol)在DCM(4mL)中的溶液裡。2h後，將溶劑進行蒸發並且濃縮，添加H2SO4(0.6mL)。10分鐘，將反應混合物用10mL的DCM稀釋並且用飽和NaHCO3水溶液(10mL)中和。將溶液用DCM萃取(2 x 20mL)。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮以給出黃色油。將粗產物藉由製備型LC(不規則SiOH，40-63μm，Fluka®流動相梯度：從戊烷/EtOAc 100/00至90/10)進行純化以給出0.190g(38%)呈白色固體的中間體(S9)。
中間體(S)
中間體(S10)：向中間體(S4)(0.237g；0.83mmol)在EtOAc(9.5mL)和MeOH(1.6mL)中的用N2脫氣的溶液裡添加Al2O3(0.0051g；0.05mmol)和活性炭上的銠(0.085g，0.041mmol)，並且將混合物在H2氣壓下在室溫下氫化16h。將溶液在矽藻土®墊上過濾並且在減壓下除去溶劑以給出0.219g(92%)呈無色油的中間體(S10)，靜置結晶。
中間體(S11)：在室溫下，將溴乙酸乙酯(0.33mL，2.97mmol)添加至3-溴-2-氟-6-羥基-苯甲醛(0.5g，2.28mmol)和K2CO3(0.63g，4.57mmol)在DMF(5mL)中的溶液裡。將反應混合物在120℃下加熱1.5h，冷卻至室溫並且通過矽藻土®短墊過濾。將濾液用HCl 3N酸化至pH 2並且將溶液用DCM(2 x 25mL)萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗產物藉由柱層析法(矽膠，流動相戊烷/EtOAc 100/00至90/10)進行純化以在蒸發後給出0.252g(38%)呈白色固體的中間體(S11)。
中間體(S12)：在室溫下，將丙烯酸甲酯(1.96mL，21.9mmol)和DABCO(0.082g，0.730mmol)添加至3-溴-2-氟-6-羥基-苯甲醛(0.850g，3.65mmol)中。將反應混合物在150℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(微波反應器引發者60(Biotage® initiator60))攪拌45分鐘。將該反應混合物濃縮至乾燥。將殘留物藉由柱層析法(矽膠，流動相環己烷/EtOAc 98/02至50/50)進行純化。收集想要的級分並且在真空中蒸發以給出0.230g(22%)呈白色粉狀的中間體(S12)。
中間體(T)
中間體(T1)：向1-(2,2,5-三甲基-1,3-二-5-基)-乙酮(8.4g，48.8mmol)在THF(84mL)中的溶液裡添加在礦物油中的NaH 60%(2.9g，73.2mmol)並且將所得的殘留物在室溫下攪拌30分鐘。向所得的反應混合物中添加草酸二甲酯(8.6g，73.2mmol)並且將混合物在回流加熱2h。在冷卻至室溫後，將混合物用飽和NH4Cl水溶液(50mL)進行淬滅，用EtOAc萃取(3次)，經Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將粗產物藉由柱層析法(矽膠，流動相：戊烷/EtOAc 90/10)進行純化以給出4g(32%)呈橘色油的中間體(T1)。
根據中間體(T1)製備以下中間體：
中間體(U)
中間體(U1)：將1-溴-2-氟-4-碘代苯(0.5g，1.66mmol)、肌胺酸(0.37g，4.15mmol)、K2CO3(0.23g，1.66mmol)以及CuI(0.063 g，0.33mmol)在DMF(13mL)中的溶液用N2流淨化5分鐘並且然後在90℃下攪拌並加熱過夜。將溶液冷卻至室溫。添加水並且將水層用HCl 3N進行酸化。將有機層用EtOAc萃取，用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且蒸發以給出0.41g(94%)呈橘色油的中間體(R5)。
反應方案：
中間體(U2)：在室溫下，將甲醛(1.51mL，20.11mmol)添加至5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.78g，5.03mmol)在MeOH(8mL)和THF(8mL)中的溶液裡並且將溶液在室溫下攪拌1小時。然後添加硼氫化鈉(0.95g，25.14mmol)並且將混合物在60℃下攪拌過夜。將混合物傾倒入冰中，將有機層用CH2Cl2萃取，經MgSO4乾燥，過濾並且蒸發至乾燥以給出0.218g(22%)的中間體(U2)。
反應方案：
中間體(U3)：將順式-3-(Boc-胺基)-環丁烷甲酸甲酯(0.95g，4.14mmol)、MeI(0.28mL，4.56mmol)和KOH(0.26g，4.56mmol)在DMF(32mL)中的溶液在室溫下攪拌過夜。然後將溶液用EtOAc稀釋。將有機層用水(4x)洗滌然後用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並且在減壓下濃縮。將DMF(32mL)添加至殘留物中並且然後添加碘甲烷(0.28mL，4.56mmol)和KOH(0.26g，4.56mmol)，將所得的溶液在室溫下攪拌過夜。然後將溶液用EtOAc稀釋。將有機層用水(4x)洗滌然後用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並且在減壓下濃縮以給出0.636g(54%)呈無色油的中間體(U3)。
中間體(U4)：在室溫下，將在二(10.29mL，41.15mmol)中的HCl 4M添加至中間體(U3)(0.589g，2.06mmol)在1,4-二 (35.2mL)中的溶液裡並且將溶液在50℃下攪拌過夜。將溶液在減壓下濃縮以給出0.436g(94%)呈無色油的中間體(U4)。
反應方案：
中間體(U5)：在密封管中，在0℃下，將(4-溴-3-氟苯基)-肼(931mg；4.54mmol)添加至2-甲醯基-3-側氧基丙酸乙酯(654mg；4.54mmol)在EtOH(3.8mL)中的溶液裡。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。濾出固體，用EtOH洗滌並且在玻璃料上乾燥以給出1.21g(85%)呈淺橘色固體的中間體(U5)。
反應方案：
中間體(U6)：在舒倫克管中，將4-氯-3-氟碘苯(7.3g，28.4mmol)、K3PO4(16.1g，75.9mmol)、(S)-甲基吡咯啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽(3.1g，19.0mmol)以及P(tBu)3HBF4(551mg，1.90mmol)在二(150mL)中的溶液用N2(3x)淨化。添加Pd(OAc)2(213mg；0.95mmol)並且將反應混合物在100℃下攪拌16h，然後冷卻至室溫。將混合物用EtOAc和水稀釋。分離各層。將水層用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下除去溶劑。將殘留物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，220g Grace®，液體注射(庚烷)，流動相梯度：從庚烷100%，至庚烷70%，EtOAc30%)進行純化以給出1.91g(37%)呈橘色油的中間體(U6)。
中間體(U7)：將中間體(U6)(3.88g；8.28mmol；55%)、 B2pin2(3.15g；12.4mmol)以及KOAc(1.6g；16.6mmol)在二(70mL)中的混合物用氮淨化。添加Pd2dba3(758mg；0.828mmol)和XPhos(395mg；0.828mmol)並且將混合物用氮淨化然後在110℃下攪拌18小時。添加EtOAc和水。將混合物經矽藻土®墊過濾並且將濾液潷析。將有機層用鹽水洗滌(一次)，經MgSO4乾燥，濃縮並且藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，220g Grace®，乾法載入(在SiOH上)，流動相梯度：從庚烷/EtOAc 90/10至50/50)進行純化以給出1.85g(64%)呈米黃色固體的中間體(U7)。
根據中間體(U7)製備以下中間體：
C.最終化合物的合成
通用方案
化合物(A)
化合物(A1)：將中間體(E8)(100mg，0.37mmol)、BOP(181mg，0.40mmol)、DIEA(71mg，0.55mmol)以及2-甲基氮雜環庚烷鹽酸鹽(0.40mmol)在乾DMF(25mL)中的混合物在室溫下攪拌6小時。將溶劑進行蒸發，然後將殘留物吸收於CHCl3中並且用水洗滌。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由柱層析法進行純化(矽膠，CHCl3/Et2O)。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發。將殘留物從己烷/Et2O(1/1)中結晶以給出(100%)化合物(A1)。
根據以上程序製備以下化合物：
化合物(A23)：將TFA(1g，8.8mmol)添加至中間體(G5)(0.50g，1.0mmol)在乾DCM(50mL)中的溶液裡。將該反應混合物在室溫下攪拌6小時。將混合物用Na2CO3中和並且用水洗滌。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘留物吸收於己烷中，濾出固體並且乾燥以給出0.38g(96%)化合物(A23)。
化合物(A24)：將TBTU(100mg，0.3mmol)添加至中間體(E22)(110mg，0.3mmol)、2-甲基氮雜環庚烷鹽酸鹽(44mg，0.3mmol)以及DIEA(0.15mL，0.9mmol)在DCM(2mL)中的混合物裡。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物傾倒入水中。將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發。將殘留物藉由柱層析法進行純化(矽膠，DCM)。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出23mg(18%)化合物(A24)。
根據以下程序製備以下化合物：
化合物(A32)：將Selectfluor®(0.5g，1.4mmol)添加至化合物(A4)(0.265g，0.7mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液裡。將反應混合物在室溫下攪拌24h，然後添加水溶液NaHCO3(90mg)並且將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物用DCM(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層用水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由HPLC進行純化以給出23mg(9%)化合物(A32)。
化合物(B)
化合物(B1)：將2-(異氰酸甲酯)四氫呋喃(120mg，0.95mmol)添加至中間體(G45)(250mg，0.6mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液裡。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物蒸發並且將殘留物藉由從EtOAc/己烷中重結晶進行純化以給出270mg(87%)化合物(B1)。
根據以上程序製備以下化合物：
化合物(B5)：將2-(異氰酸甲酯)四氫呋喃(52mg，0.41mmol)添加至中間體(G54)(150mg，0.41mmol)在CH3CN(1mL)中的 混合物裡。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物蒸發並且將殘留物藉由柱層析法(矽膠，DCM/EtOAc(8/1))進行純化。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出43mg(32%)化合物(B5)。
根據以上程序製備以下化合物：
化合物(B10)：將2-(異氰酸甲酯)四氫呋喃(84mg，0.66mmol)添加至中間體(G47)(0.250g，0.60mmol)在乾THF(25mL)中的溶液裡。將該反應混合物在室溫下攪拌6小時。將混合物傾倒入水中並且用EtOAc萃取。將有機層分離，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由HPLC純化以給出(22%)化合物(B10)。
根據以上程序製備以下化合物：
化合物(B13)：在0℃下，將硫光氣(58mg，0.5mmol)添加至中間體(G45)(0.2g，0.5mmol)以及DIEA(0.25mL，1.5mmol)在DCM(5mL)中的混合物裡。將反應混合物攪拌15min。然後添加(四氫呋喃-2-基甲基)胺(60mg，0.6mmol)並且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加飽和NaHCO3水溶液並且將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由柱層析法(矽膠，DCM/EtOAc)進行純化。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出250mg(92%)化合物(B13)。
根據以上程序製備以下化合物
化合物(B16)：將氰胺(10mg，0.2mmol)添加至化合物(B13)(100mg，0.2mmol)、EDC(53mg，0.3mmol)以及Et3N(0.1mL，0.74mmol)在CH3CN(5mL)中的混合物裡。將反應混合物在80℃下攪拌過夜。將溶劑進行蒸發，然後將殘留物吸收於EtOAc中並且用水洗滌。將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由柱層析法(矽膠，DCM/EtOAc)進行純化。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出40mg(43%)化合物(B16)。
根據以上程序製備以下化合物
化合物(C)
化合物(C1)：在0℃下將三光氣(23mg，0.03mmol)添加至中間體(G45)(120mg，0.3mmol)和DIEA(0.15mL，0.9mmol)在DCM(1mL)中的混合物裡。將反應混合物攪拌15分鐘。然後添加四氫呋喃-2-基甲醇(35mg，0.33mmol)並且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加飽和NaHCO3水溶液並且將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由柱層析法(矽膠，DCM/EtOAc)進行純化。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出0.94g(60%)化合物(C1)。
根據以上程序製備以下化合物：
化合物(C6)：在0℃下，將三光氣(47mg，0.16mmol)添 加至中間體(G54)(0.2g，0.53mmol)和DIEA(0.205g，1.59mmol)在DCM(20mL)中的混合物裡。將反應混合物攪拌15分鐘。然後添加乙二醇(36mg，0.58mmol)並且將反應混合物在室溫下攪拌6小時。添加飽和NaHCO3水溶液並且將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由柱層析法(矽膠，DCM/EtOAc)進行純化。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出(41%)化合物(C6)。
根據以上程序製備以下化合物：
化合物(D)
化合物(D1)和(D’1)：將甲磺醯氯(22mg，0.27mmol)添加至中間體(G45)(100mg，0.27mmol)和Et3N(0.04mL，0.27mmol)在DCM(1mL)中的混合物裡。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加飽和NaHCO3水溶液並且將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由柱層析法(矽膠，DCM/EtOAc)進行純化。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出(34%)化合物(D’1)和(24%)化合物(D1)。
根據以上程序製備以下化合物：
化合物(E)
化合物(E1)：將TBTU(0.90g，0.27mmol)添加至中間體(G45)(0.1g，0.25mmol)與1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(0.40g，0.27mmol)以及DIEA(0.65mL，0.39mmol)在DCM(5mL)中的混合物裡。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物傾倒入水中。將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由柱層析法(矽膠，DCM)進行純化。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出97mg(76%)化合物(E1)。
根據以上程序製備以下化合物：
化合物(E10)：將環丙烷碳醯氯(110mg，0.55mmol)添 加至中間體(G46)(200mg，0.5mmol)和Et3N(0.1mL，0.55mmol)在DCM(5mL)中的混合物裡。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加飽和NaHCO3水溶液並且將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由從EtOAc/醚重結晶進行純化以給出145mg(63%)化合物(E10)。
根據以上程序製備以下化合物：
化合物(E17)：將環丙烷碳醯氯(70mg，0.66mmol)添加至中間體(G47)(0.250g，0.60mmol)在乾THF(25mL)以及DIEA(0.114mL，0.66mmol)中的溶液裡。將該反應混合物在室溫下攪拌6小時。將混合物傾倒入水中並且用EtOAc萃取。將有機層分離，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由HPLC純化以給出(45%)化合物(E17)。
根據以上程序製備以下化合物：
化合物(E20)：將丙基碳醯氯(57mg，0.53mmol)添加至中間體(G54)(0.200g，0.53mmol)和DIEA(0.091mL，0.53mmol)在乾THF(25mL)中的溶液裡。將混合物在室溫下攪拌6小時。將混合物傾倒入水中並且用EtOAc萃取。將有機層用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由柱層析法進行純化然後從Et2O中結晶以給出(56%)化合物(E20)。
化合物(E21)：根據自中間體(G54)中的以上程序和丙烯-2-碳醯氯製備。
化合物(E22)：將1-甲基-1H-吡唑-2-甲酸(67mg，0.53mmol)添加至中間體(G54)(0.200g，0.53mmol)、DIEA(0.40mL，2.3mmol)以及BOP(0.786g，1.7mmol)在乾DMF(15mL)中的溶液裡。將該反應混合物在室溫下攪拌6小時。將混合物傾倒入水中並且用EtOAc萃取。將有機層用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由柱層析法進行純化然後從Et2O中結晶以給出(24%)化合物(E22)。
化合物(E23)：根據自中間體(G54)中的以上程序和和吡啶-4-基乙酸製備。
反應方案：
化合物(E24)：將KOH(100mg，1.96mmol)添加至中間體(G50)(500mg，0.98mmol)在EtOH(5mL)中的攪拌的溶液裡。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑進行蒸發，然後將殘留物吸收於水中並且用醚洗滌。將水層用HCl cc(0.2mL)中和至pH 7。將沈澱物濾出並且乾燥以給出480mg(100%)化合物(E24)。
化合物(E25)和(E26)：將TBTU(90mg，0.28mmol)添加至化合物(E24)(150mg，0.3mmol)、NH4Cl(100mg，1.3mmol)以及DIEA(0.25mL，1.3mmol)在DCM(5mL)中的混合物裡。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物傾倒入水中。將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由柱層析法(矽膠，DCM/EtOAc)進行純化。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出32mg(21%)化合物(E25)和66mg(46%)化合物(E26)。
根據以上程序製備以下化合物：
化合物(E30)：將環丙烷碳醯氯(50mg，0.47mmol)添加至化合物(A23)(0.150g，0.43mmol)和DIEA(0.081mL，0.47mmol)在乾THF(25mL)中的溶液裡。將反應混合物傾倒入水中。將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由HPLC進行純化以給出(64%)化合物(E30)。
化合物(F)和(G)
化合物(F1)：將中間體(G3)(0.47mmol)、4-吡啶硼酸(0.51mmol)、Cs2CO3(0.107g，10mmol)以及Pd(PPh3)4(0.012g，0.01mmol)在1,4-二(19mL)和水(1mL)中的混合物在氬下在130℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(Biotage®)加熱4h。將溶劑進行蒸發並且將混合物吸收於CHCl3和水中。將有機層分離，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由柱層析法(矽膠，CHCl3/Et2O(1/1))進行純化。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出(41%)化合物(F1)。
根據以上程序製備以下化合物：
化合物(F4)：將中間體(G2)(0.100g，0.22mmol)、Cs2CO3(0.156g，4.36mmol)、Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)以及3-吡啶硼酸(32mg，0.26mmol)在1,4-二(20mL)和水(1mL)中的混合物在150℃ 下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(Biotage®)加熱2小時。將溶劑進行蒸發並且將混合物吸收於CHCl3和水中。將有機層分離，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由柱層析法進行純化以給出(28%)化合物(F4)。
化合物(F5)：將中間體(G2)(0.100g，0.22mmol)、Cs2CO3(0.156g，4.36mmol)、Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)以及1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑(73mg，0.26mmol)在1,4-二(20mL)和水(1mL)中的混合物在150℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(Biotage®)加熱2h。將溶劑進行蒸發並且將混合物吸收於CHCl3和水中。將有機層分離，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由柱層析法進行純化並且之後然後將產物攪拌用THF和HCl cc(1/1)的混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物蒸發至乾燥並且將殘留物藉由HPLC純化以給出(86%)化合物(F5)。
根據以上程序製備以下化合物：
經中間體(G29)合成化合物(F)的典型程序：將中間體(G29)(0.250g，0.49mmol)、Na2CO3(0.115g，1.08mmol)、Pd(PPh3)4(56mg，0.05mmol)以及相對應的鹵化物(0.54mmol)溶解於1,4-二(20mL)和水(1mL)中。將反應混合物在150℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(Biotage®)加熱2h。將粗產物藉由柱層析法或HPLC進行純化。
根據以上程序製備以下化合物：
化合物(F15)
中間體(G316)：中間體(G30)(7.5g，14.81mmol)和6-氯煙酸乙酯(5.50g，29.62mmol)在K2CO3(9.48mL，2M，18.96mmol)和Me-THF(36mL)中的溶液用氮脫氣10分鐘。添加PdCl2(dppf)DCM(1.21g，1.48mmol)並且將混合物在120℃下使用功率輸出範圍從0至850W的單一模式的微波(Anton Paar®單wave 300)加熱30min。將反應混合物通過矽藻土短墊過濾，將濾餅用EtOAc洗滌，將有機層分離，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由快速柱層析法用矽膠(柱體180 g，15-40μm，庚烷/EtOAc 80/20)進行純化。收集純的級分並且蒸發至乾燥以給出4.3g(55%)的中間體(G316)。
將中間體(G312)(4.3g，8.12mmol)和KOH(0.68g，12.18mmol)在EtOH(45mL)中的混合物在回流下攪拌1h30分鐘。將混合物冷卻至室溫並且蒸發至乾燥。將殘留物吸收於水(75mL)中，添加HCl 3M(4.06mL，3M，12.18mmol)，過濾膠樣的混合物，吸收於CH3CN中，攪拌1小時，過濾並且在真空中乾燥以給出3.1g化合物(F15)。
化合物(F18)：將中間體(G29)(0.2g，0.4mmol)、Na2CO3(0.130g，1.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(5% mol)以及2-溴-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸(90mg，0.4mmol)溶解於1,4-二(1mL)和水(1mL)中。將該反應混合物在回流下加熱5小時。然後，將溶液過濾以除去沈澱物並且將濾液蒸發。添加DCM和水至殘留物中並且將有機層分離。將水層用HCl cc酸化至pH 3。用DCM萃取該混合物。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥，過濾並且將溶劑進行蒸發。將殘留物用EtOAc重結晶以給出30mg(15%)化合物(F18)。
化合物(F26)：在密封管中，將中間體(G77)(421mg；0.613mmol)、中間體(S3)(165mg；0.613mmol)以及K3PO4(391mg；1.84mmol)在1.4二(8mL)和H2O(1.2mL)中的溶液用N2淨化。添加PdCl2(dtbpf)(40mg；61μmol)，將混合物再次用N2淨化並且在80℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(Biotage® Initiator EXP 60)加熱30分鐘。將混合物在真空中蒸發以給出棕色固體，將其藉由柱層析法(矽膠，從DCM/MeOH/AcOH 100/0/0至95/5/0.5)純化，收集純的級分並且蒸發以給出固體。將固體用MeOH中和，過濾，用MeOH洗滌並且在高真空(50℃，2小時)下乾燥以給出202mg(69%)化合物(F26)。
根據以上程序製備以下化合物。
化合物(F28)
化合物(F33)：將中間體(G77)(492mg；0.716mmol，60%純度)、6-溴-7-氟-2-喹啉甲酸CAS[1598112-25-4](193mg；0.716mmol)以及K3PO4(456mg；2.15mmol)在二(9.7mL)和H2O(3.0mL)中的溶液用N2鼓泡淨化10分鐘，之後添加Pd118(47mg；71μmol)。將所得的混合物用鼓泡N2淨化，然後在80℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(Biotage® Initiator EXP 60)加熱30分鐘[固定的保持時間]。將粗產物蒸發至乾燥並且藉由製備型LC(規則SiOH 30μm，25g Interchim®，乾法載入(矽藻土®)，流動相梯度：從CH2Cl2/MeOH/AcOH 100：0：0至90：10：1)進行純化以給出147mg非純的化合物，再次藉由製備型LC(規則SiOH 30μm，4g Interchim®，乾法載入(矽藻土®)，流動相梯度：從CH2Cl2/MeOH 100：0至95：5)進行純化以給出90mg(26%)呈淺白色固體的化合物(F33)。
反應方案：
化合物(F19)：將中間體(G64)(0.18g，0.34mmol)和LiOH．H2O(0.03g，0.67mmol)在THF(3.6mL，44.1mmol)和H2O(0.3mL)中的混合物在60℃下攪拌2小時。將混合物蒸發，將殘留物吸收於水中，用HCl 3M(0.56mL，1.68mmol)酸化，過濾並且在真空中(60℃)乾燥至乾以給出152mg(87%)化合物(F19)。
根據以上程序製備以下化合物：
化合物(F22)：將中間體(G71)(0.085g，0.155mmol)和KOH(0.043g，0.77mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在回流下攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫並且蒸發至乾燥。將殘留物吸收於水中，添加HCl(3M在H2O)(0.26mL，0.77mmol)，過濾膠樣的混合物，用水洗滌固體並且乾燥(真空，60℃)以給出0.053g，(64%)的化合物(F22)。
根據以上程序製備以下化合物：
化合物(F29)：將LiOH．H2O(131mg；3.12mmol)添加至中間體(G90)(317mg；0.624mmol)在THF(4.5mL)和水(1.5mL)中的溶液裡。將該反應混合物在室溫下攪拌16小時。然後添加在CPME中的HCl 3M(1mL；3.12mmol)溶液並且將反應混合物濃縮以給出粗產物，將其藉由柱層析法(矽膠，從DCM/MeOH 100/0至80/20)進行純化。收集純的級分並且蒸發以給出黃色固體。將固體用熱乙腈研磨，過濾並且在高真空(50℃，18小時)下乾燥以給出143mg(48%)的呈黃色固體的化合物(F29)。
根據以上程序製備以下化合物：
化合物(F36)
中間體(G105)：在密封管中，將中間體(G77)(500mg； 0.84mmol)、中間體(S8)(305mg；0.87mmol)以及K3PO4(594mg；2.8mmol)在4-二(10mL)和H2O(1.6mL)中的溶液用N2淨化。添加PdCl2(dtbpf)(55mg；84μmol)，將混合物再次用N2淨化並且在80℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(微波反應器引發者60(Biotage® initiator EXP 60))加熱30分鐘[固定的保持時間]。添加水和EtOAc。分離各層。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並且進行濃縮。將該混合物藉由製備型LC(規則SiOH，30μm，12g Interchim®，乾法載入(在SiOH上)，流動相梯度：從庚烷/EtOAc 90/10至30/70)進行純化以給出374mg(86%)呈白色固體的中間體(G105)。
b)化合物(F36)：在室溫下，將LiOH．H2O(123mg；2.93mmol)添加至中間體(G105)(286mg；0.58mmol)在H2O(1.4mL)和THF(4.3mL)中的溶液裡並且將反應混合物在室溫下攪拌16h。然後在室溫下滴加HCl 3M(975μL；2.92mmol)並且將反應混合物濃縮。藉由製備型LC(規則SiOH，30μm，12g Interchim®，乾法載入(在SiOH上)，流動相梯度：從DCM/EtOH 95/5至DCM/(EtOH/AcOH 10%)90/10)進行純化以給出米黃色殘留物，將其吸收於EtOH中。過濾沈澱物並且在高真空下在50℃下乾燥16小時以給出187mg(67%)呈白色固體的化合物(F36)。
化合物(F37)：將LiOH‧H2O(23mg；0.56mmol)添加至中間體(G91)(199mg；0.372mmol)在THF(5mL)和H2O(2mL)中的溶液裡。將混合物在室溫下攪拌過夜然後在50℃下加熱3天。添加在CMPE(100μL；0.3mmol)中的HCl 3M(直至pH=7)並且將所得的殘留物在室溫下攪拌過夜。將混合物濃縮至乾燥並且藉由製備型LC(不規則SiOH 15-40μm，10g Merck®，乾法載入(矽藻土®)，流動相梯度：從DCM/MeOH/AcOH 100：0：0至95：5：0.5)進行純化。合併包含產物的級分並且在真空中除去溶劑以給出黃色油，將其與甲苯共沸(兩次)以給出130mg的2種非鏡像異構物的混合物。將混合物藉由反相(固定相X-Bridge-C18® 10μm 30 * 150mm，流動相梯度從aq HCOONH4(0.6g/L pH=3.5)/MeCN 60：40至0：100)進行純化以給出24mg呈黃色固體的化合物(F37)(13%)和56mg呈黃色固體的順式異構物(30%)。
化合物(F35)：在密封管中，將中間體(G104)(267mg；0.503mmol)和LiOH一水化物(42mg；1.0mmol)在THF(3mL)和H2O(1.5mL)中的混合物在室溫下攪拌2天。將鹽水、KHSO4(10%)的水溶液和EtOAc添加至反應混合物中，將水層用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在真空下蒸發。
將殘留物用DCM研磨並且濾出固體並且乾燥以給出173mg(68%)呈白色固體的化合物(F35)。
化合物(F45)：將中間體(G156)(662mg；0.857mmol)和K2CO3(142mg；1.03mmol)在H2O(619μL)和NMP(15mL)中的懸浮液用N2鼓泡脫氣15分鐘，之後添加Pd(OAc)2(19mg；85.7μmol)和dppp(35mg；85.7μmol)。將所得的混合物用CO淨化(兩次)然後用CO(10巴)增壓並且在120℃下加熱過夜。添加水和EtOAc並且將混合物通過矽藻土®墊過濾並且將矽藻土®用水和EtOAc的混合物漂洗。將各層分離並用EtOAc萃取水層(兩次)。將水層藉由添加水性HCl(3N)進行酸化然後用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機層用鹽水洗滌(3次)，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空下濃縮。將殘留物藉由製備型LC(規則SiOH 30μm，25g Interchim®，乾法載入(矽藻土®)，流動相梯度：從DCM/MeOH 100：0至90：10)進行純化。合併包含產物的級分並且在真空中除去溶劑。添加水至殘留物中引起沈澱，濾出固體並且在高真空下乾燥。將固體溶解於MeOH/THF(50：50)的混合物中並且然後添加水。將混合物部分蒸發引起沈澱，濾出沈澱物並且在高真空下乾燥以給出27mg(7%)呈淺白色固體的化合物(F45)。
化合物(G1)：將HCl cc(0.1mL)添加至中間體(G29)(0.1g，0.2mmol)在丙酮(1mL)中的混合物裡。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。濾出沈澱物，用己烷洗滌並且乾燥以給出75mg(90%)化合物(G1)。
化合物(H)、(I)、(J)、(K)以及(L)
化合物(H)，從溴藉由氰化：
化合物(H1)：將中間體(G8)(0.72g，1.56mmol)、KCN (0.407g，6.3mmol)、CuI(50mg)以及Pd(PPh3)4(0.360g，0.31mmol)溶解於乾CH3CN(25mL)中。將反應混合物在150℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(Biotage®)加熱2h。將粗產物藉由HPLC純化以給出325mg(51%)化合物(H1)。
根據以上程序製備以下化合物：
化合物(H)，從胺基經重氮化合物：
化合物(H5)：在0℃下，將在水(4mL)中的亞硝酸鈉(0.12g，1.74mmol)滴加至中間體(G45)(0.54g，1.4mmol)、HCl cc(1.7mL)在水(3.4mL)和CH3CN(6.5mL)中的懸浮液裡。將反應混合物在0℃下攪拌1h直至固體溶解然後添加Na2CO3水溶液直至pH 6-7。同時地，在0℃下，將CuSO4,5H2O(0.45g，1.8mmol)在水(2mL)中的溶液滴加至KCN(0.45g，6.9mmol)在水(3mL)中的溶液裡。然後添加甲苯(6mL)並且將反應混合物在60℃下加熱1小時。在60℃下，將重氮鹽溶液經15分鐘滴加至這個氰化銅混合物中。將反應混合物在70℃下加熱1.5h，允許冷卻至室溫，在EtOAc和水中進行分配並且將水層用EtOAc(x3)萃取。將合併的 有機層萃取物用硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發。將固體藉由柱層析法(矽膠，DCM/EtOAc(5/1))進行純化。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出0.28g化合物(H5)。
化合物(I1)：將TBTU(0.05g，0.33mmol)添加至中間體(E2)(0.1g，0.3mmol)、(2R)-2-甲基氮雜環庚烷鹽酸鹽CAS([331994-00-4]，0.045g，0.3mmol)以及DIEA(0.15mL，0.9mmol)在DCM(1mL)中的混合物裡。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物傾倒入水中。將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由柱層析法(矽膠，DCM)進行純化。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出76mg(61%)化合物(I1)。
根據以上程序製備以下化合物：
根據化合物(I1)製備以下化合物：
化合物(I27)：將中間體(G57)(120mg，0.28mmol)在TFA/H2SO4(2.5mL，4/1)中的混合物在室溫下攪拌48小時。將反應混合物用水稀釋水並且濾出固體，用水洗滌並且乾燥以給出116mg(93%)化合物(I27)。
化合物(I28)也根據以上程序製備。
化合物(J1)：將化合物(I)(0.2g，0.47mmol)和NaHCO3(0.04g，4.8mmol)懸浮在CH3CN(5mL)中並且在60℃下加熱。在1.5h之內，將Selectfluor®(0.334g，0.94mmol)在CH3CN(3mL)中的溶液滴加至先前的混合物中。將反應混合物在那個溫度下攪拌又一小時並且冷卻 至室溫。將溶液用EtOAc稀釋並且用水洗滌。將有機層分離，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由柱層析法進行純化以給出29mg化合物(J1)。
化合物(J2)也根據以上程序製備。
化合物(K1)：將化合物(I)(100mg，0.22mmol)在HCl cc(1mL)中的混合物在回流下加熱2小時。將反應混合物傾倒入水中並且過濾所得的懸浮液。將沈澱物用水洗滌並且乾燥以給出40mg(40%)化合物(K1)。
化合物(K2)：將化合物(I)(200mg，0.47mmol)在HCl cc(2mL)中的混合物在回流下加熱2小時。將反應混合物傾倒入水中並且過 濾所得的懸浮液。將沈澱物用水洗滌並且乾燥以給出160mg(80%)化合物(K2)。
根據以上程序製備化合物(K3)至(K9)：
化合物(L1)：將化合物(K2)(90mg，0.21mmol)、TBTU(0.31mmol)、DIEA(0.1mL)以及環丙胺(0.26mmol)溶解於DCM中。 將反應在室溫下攪拌2小時。將反應混合物傾倒入水並且將有機層分離，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由柱層析法進行純化以給出(78%)化合物(L1)。
根據以上程序製備化合物(L2)至(L9)。
化合物(L10)：將化合物(K2)(0.1g，0.24mmol)、TBTU(0.1g，0.31mmol)、DIEA(0.12mL)、甲烷磺醯胺(0.03g，0.32mmol)以及DMAP(0.1g，0.82mmol)溶解於DCM中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物傾倒入水並且將有機層分離，用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由柱層析法進行純化以給出0.65g化合物(L10)。
反應方案：
化合物(L11)：將KOH(26mg，0.4mmol)添加至中間體(G59)(100mg，0.19mmol)在EtOH中的溶液裡。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物傾倒入水中用HCl酸化至pH 3。濾出沈澱物，用水洗滌並且乾燥以給出56mg(56%)化合物(L11)。
化合物(I)，從氰基(H)藉由酸性水解
化合物(I29)：將化合物(H1)(0.150g，0.37mmol)在TFA/H2SO4(4/1)(15mL)混合物中的溶液在室溫下攪拌24小時。將混合物傾倒入水中並且濾出沈澱物並且乾燥以給出80mg(51%)化合物(I29)。
根據以上程序製備以下化合物：
化合物(I)，從氰基(H)藉由鹼性水解
化合物(I32)：化合物(H3)(0.1g，0.23mmol)溶解於MeOH中，添加過氧化氫35%(0.025mL，0.025mmol)和NaOH(5%，0.1mL)並且將反應混合物在40℃下攪拌4小時。添加水並且濾出沈澱物以給出55 mg(50%)化合物(I32)。
化合物(M)和(N)
化合物(M1)：將KOH(40mg，7.1mmol)添加至中間體(G31)(170mg，3.6mmol)在EtOH(5mL)中的攪拌的溶液裡。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑進行蒸發並且將殘留物傾倒入水中並且用醚萃取。將有機層分離並且將水層用HCl cc(0.1mL)酸化至pH 3。將沈澱物濾出並且乾燥以給出150mg(94%)化合物(M1)。
根據以上程序製備化合物(M2)至(M13)。
根據化合物(M1)製備以下化合物：
化合物(M14)：將中間體(G61)(0.35g，0.68mmol)和LiOH．H2O(57.2mg，1.36mmol)在THF(2mL)、MeOH(2mL)以及H2O(0.1mL)中的混合物在60℃下攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫，將溶劑蒸發，將殘留物吸收於少量H2O中並且添加HCl(3M在H2O中)(0.45mL，1.36mmol)。將水層分離並且用CH2Cl2和MeOH(50/50)萃取，經MgSO4乾燥並且蒸發至乾燥，從EtOH中結晶，過濾並且乾燥以給出220mg殘留物，將其藉由柱層析法(矽膠，從98/2至95/5 CH2Cl2/MeOH)進行純化。收集純的級分並且蒸發至乾燥以給出170mg中間體，將其在EtOH中結晶，過濾並且在真空下乾燥(50℃)。將該化合物和母層經非手性SFC(固定相氰基® 6μm 150 x 21.2mm，流動相70% CO2，30% EtOH(0.3% iPrNH2))進行純化。收集好的級分並且將溶劑進行蒸發以給出150mg粗產物，將其 在Et2O中結晶，過濾並且在真空中乾燥(50℃)以給出中間體，將其用DCM和1ml的HCl 1N洗滌，在一種疏水玻璃料上過濾，蒸發至乾燥，吸收於Et2O中，過濾並且在真空中乾燥以給出78mg(24%)化合物(M14)。
反應方案：
化合物(M15)：將中間體(G62)(0.73g，1.48mmol)在CH3CN(8mL)中的溶液用氮脫氣10分鐘。添加丙烯酸(0.2mL，2.96mmol)、Pd(OAc)2(0.033g，0.15mmol)、三-o-甲苯基膦(0.067g，0.22mmol)以及Et3N(0.42mL，2.96mmol)並且將混合物在120℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(Biotage®initiator60)加熱20分鐘。將反應混合物通過矽藻土®短墊過濾，用DCM洗滌，將水和HCl(3M在H2O中)添加至濾液中，將有機層分離(疏水玻璃料)並且蒸發以給出980mg殘留物。將殘留物藉由快速柱層析法(矽膠，DCM/MeOH 97/3)進行純化。收集純的級分並且蒸發至乾燥以給出610mg的好的該化合物。將該化合物在CH3CN中結晶，過濾並且在真空中乾燥(50℃)以給出352mg(49%)化合物(M15)。
根據以上程序製備以下化合物。
化合物(M16)：將中間體(G63)(0.3g，0.56mmol)在CH3CN(8mL)中的溶液用氮脫氣10分鐘。添加丙烯酸(0.08mL，1.12mmol)、Pd(OAc)2(12.60mg，0.056mmol)、三-o-甲苯基膦(25.63mg，0.084mmol)以及Et3N(0.16mL，0.72g/mL，1.12mmol)並且將混合物在120℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(Biotage®initiator60)加熱60分鐘。將反應混合物通過矽藻土®短墊過濾，用DCM洗滌，將水和HCl 3N添加至濾液中，將有機層分離(疏水玻璃料)並且蒸發。將殘留物藉由快速柱層析法用矽膠(Grace Resolve® 24g，15-40μm，DCM/MeOH 97/3)進行純化。收集純的級分並且蒸發至乾燥。將粗化合物吸收於DIPE中，過濾並且在真空(50℃)下乾燥以給出46mg(16%)化合物(M16)。
化合物(M17)：將中間體(G73)(0.19g，0.36mmol)和LiOH．H2O(0.030g，0.722mmol)在THF(4mL)和水(0.4mL)中的溶液在60℃下加熱8小時。將混合物冷卻至室溫，將沈澱物(甲酸鋰)濾出，用THF洗滌，吸收於水中，添加HCl(3M在H2O中)(0.241mL，0.722mmol)並且濾出沈澱物，用水洗滌並且乾燥(60℃，真空)以給出0.066g(37%)化合物(M17)。
化合物(M18)：將H2SO4(0.060mL；1.12mmol)添加至中間體(G82)(220mg；0.397mmol)在DCM(4mL)中的溶液裡。將反應混合物在室溫下攪拌過夜(出現沈澱物)。將懸浮液在DCM和水中進行分配。將各層分離並且將水層用DCM萃取(一次)。將有機層過濾以給出 黃色固體並且將濾液經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將固體和殘留物藉由柱層析法(矽膠，從DCM/MeOH/AcOH 100：0：0至90：10：1)進行純化。收集純的級分並且除去溶劑以給出無色油，該無色油與甲苯共沸(兩次)。將殘留物吸收於CH3CN中，過濾固體並且在真空中乾燥以給出52mg(26%)呈白色固體的化合物(M18)。
化合物(M25)：將中間體(G81)(223mg；0.466mmol)和LiOH．H2O(29mg；0.70mmol)在THF(2.5mL)和H2O(1.3mL)中的混合物在室溫下攪拌64小時。添加在CPME中的HCl 3M(0.1mL；0.3mmol)。將混合物蒸發至乾燥並且將殘留物藉由柱層析法(矽膠，從DCM/MeOH/AcOH 100/0/0.1至95/5/0.5)進行純化以給出膠質，將其吸收於CH3CN中。將混合物蒸發至乾燥以給出148mg(71%)呈淺白色固體的化合物(M25)。
根據以上程序製備以下化合物：
化合物(M27)
a)中間體(G318)：在舒倫克管中，將中間體(G152)(1.46g；1.98mmol；62%)、中間體(R4)(0.65g；2.37mmol)以及K3PO4(1.26g；5.93mmol)在1,4-二(30mL)和水(5mL)中的溶液用N2淨化。添加PdCl2(dtbpf)(0,13g；0.2mmol)，將混合物再次用N2淨化並且在80℃下加熱2h。添加EtOAc和水。將各層分離並且將有機層用鹽水洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥，過濾並且濃縮以給出棕色油。將該油藉由製備型LC(不規則SiOH 15-40μm，50g Grace Resolv®，液體載入(DCM)，流動相梯度：從庚烷90%/EtOAc 10%至庚烷50%/EtOAc 50%)進行純化以給出943mg(86%)呈淺棕色膠質的中間體(G318)。
b)化合物(M27)：將LiOH.H2O(0.22g；5.14mmol)添加至中間體(G314)(0.94g；1.71mmol)在水(7mL)和THF(19mL)中的溶液裡。將反應混合物在室溫下攪拌18h。將鹽水、KHSO4(10%)水溶液以及EtOAc添加至反應混合物，將水層用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機層用水/鹽水1/1洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中蒸發以給出淺黃色膠質，將其在CH3CN中研磨，過濾並且在玻璃料上乾燥以給出0.77g(90%)呈淺白色固體的化合物(M27)。
化合物(M44)：將化合物(M43)(1.755g)藉由手性SFC(固定相：Chiralpak AD-H® 5μm 250*30mm，流動相45% CO2，55% MeOH)進行分離。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出0.88g作為iPrNH2鹽的第一鏡像異構物(*R)和0.948g作為iPrNH2鹽的第二鏡像異構物(*S)。將第一種級分藉由製備型LC(固定相：不規則15-40μm 50g Merck®，流動相：梯度從95% DCM，5% MeOH至0.1% H2O，90% DCM，10% MeOH)進行純化以給出0.73g(42%)。將殘留物溶解於熱EtOH中，在室溫下靜置出現結晶，濾出固體並且乾燥(60℃，真空)以給出0.558g(32%)化合物(M44)。
化合物(M46)
a)中間體(D55)：將2-丁烯酸，4-環丙基-2-羥基-4-側氧基-，乙酸乙酯(11.4g，61.89mmol)以及5-溴-1H-吡唑-3-胺(12.19g，47.61mmol)在EtOH(90mL)中的混合物在回流下攪拌2h。將混合物冷卻至5℃並且濾出沈澱物，用冷EtOH洗滌並且乾燥。藉由製備型LC(固定相：不規則SiOH 40μm 200g，流動相100% DCM)進行純化。收集好的級分並且將溶劑進行蒸發以給出9.4g(49%)的中間體(D55)。
b)中間體(E56)：將KOH(10.4g；16mmol)溶解於EtOH(340mL)中然後分批添加中間體(E56)(15.5g；52.3mmol)並且將懸浮液在回流下攪拌4h。將混合物冷卻，濾出沈澱物，用冷EtOH然後Et2O洗滌，並且在真空下乾燥以給出16.5g(98%)呈白色固體的中間體(E56)。
c)中間體(G257)：將中間體(E56)(2g；6.25mmol)、中間體(F22)(1.15g；7.50mmol)、HATU(4.6g；12.1mmol)以及DIEA(4.3mL；25.0mmol)在DMF(36mL)中的混合物在室溫下攪拌20h。將飽和NaHCO3水溶液、鹽水以及EtOAc添加至反應混合物中。分離各層。將水層用EtOAc萃取兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌(4次)，經MgSO4乾燥並且在真空中蒸發。將粗化合物藉由製備型LC(不規則SiOH 15-40μm，50g Grace Resolv®，液體載入(DCM)，流動相梯度：從庚烷90%，EtOAc 10%至庚烷50%，EtOAc 50%)進行純化以給出2.9g呈淺黃色膠質的中間體(G257)。
d)中間體(G267)：在N2下，在密封管中，將bispin(2.2g；8.66mmol)和KOAc(1.13g；11.6mmol)添加至中間體(G257)(2.41g； 5.78mmol)在1，4-二(27mL)中的溶液裡。將溶液用氮淨化並且用PdCl2(dppf)(473mg；0.58mmol)填充。將所得的溶液再次用氮淨化並且在100℃下攪拌5h。添加EtOAc。將有機層用水和鹽水洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥並濃縮以給出5.14g的中間體(G267)。
e)中間體(G276)：將中間體(R4)(0.200g，0.72mmol)、中間體(G267)(0.52g，0.80mmol在72wt%純度)、K3PO4(0.47g，2.2mmol)以及PdCl2(dtbpf)(0.048g，0.07mmol)在1,4-二(15mL)和H2O(1mL)中的混合物在90℃下攪拌1.5h。將反應混合物傾倒入30mL的DCM中，相繼用15mL水和15mL鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將粗產物藉由柱層析法用矽膠(洗脫液：DCM/EtOAc 100/0至90/10)進行純化以給出0.36g(91%)呈淺棕色固體的中間體(G276)。
f)化合物(M46)：將LiOH．H2O(80mg；1.90mmol)添加至中間體(G276)(337mg；0.64mmol)在H2O(1.9mL)和THF(5.7mL)中的溶液裡並且將反應混合物在室溫下攪拌16h。然後添加HCl 3M(0.8mL；2.4mmol)並且將反應混合物濃縮以給出米黃色殘留物，將其吸收於水和EtOAc中。添加KHSO4 10%水溶液並且將各層進行分離。將有機層用 水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且濃縮以給出米黃色固體。將固體在MeOH中研磨，過濾並且經玻璃料乾燥以給出168mg(53%)呈白色固體的化合物(M46)。
化合物(M49)：將化合物(M48)藉由手性SFC(固定相Chiralpak AS-H® 5μm 250 * 20mm，流動相60% CO2，40% MeOH)進行純化以給出101mg的呈白色固體的第一非鏡像異構物(化合物(M49))和103mg的呈白色固體的第二非鏡像異構物。
化合物(N1)：將TBTU(75mg，1.0mmol)添加至化合物(M1)(100mg，0.2mmol)、NH4Cl(50mg，1.0mmol)以及DIEA(0.2mL，1.0mmol)在DCM(1mL)中的混合物裡。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物傾倒入水中，然後將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由從EtOAc中重結晶進行純化，用己烷洗滌並且乾燥以給出22mg(22%)化合物(N1)。
化合物(O)
根據先前描述的程序製備以下化合物。
化合物(O2)：將LiOH．H2O(21mg；0.498mmol)添加至中間體(G80)(72mg；0.146mmol)在THF(1mL)和水(360μL)中的溶液裡。將反應混合物在60℃下攪拌4h 30分鐘然後冷卻。然後添加HCl 3M在CPME(195μL；0.585mmol)並且將反應混合物濃縮。將殘留物藉由柱層析法(矽膠，從DCM/(EtOH/AcOH 10%)100/0至90/10)進行純化以給出50mg的固體，將其與DCM/EtOH/CH3CN的混合物共蒸發(3x)，然後在50℃下在高真空下乾燥16小時以給出42mg(62%)呈米黃色固體的化合物(O2)。
根據以上程序製備以下化合物：
化合物(O5)：在舒倫克管中，將NaOH(104mg；2.60mmol)添加至中間體(G153)(842mg；1.30mmol)在EtOH(18mL)中的溶液裡並且將反應混合物在85℃下攪拌3h。添加KHSO4 10%的溶液並且將混合物用EtOAc和水稀釋。將各層分離並且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮並且藉由製備型LC(不規則SiOH 15-40μm，30g Grace® Resolv，液體載入(DCM)，流動相梯度：從DCM 100%至DCM 95%，MeOH 5%，然後DCM 90%，MeOH/AcOH(90：10)10%)進行純化以給出650mg固體。將固體在MeOH中研磨，過濾並且在玻璃料上乾燥以給出322mg第一批呈米黃色固體的化合物(O5)。將母液在真空中蒸發並且將殘留物在MeOH中研磨，過濾並且在玻璃料上乾燥以給出120mg呈米黃色固體的化合物(O5)(第二批)。(總產量67%)。
根據化合物(O5)製備以下化合物：
化合物(O6)的反應方案：
化合物(O6)：將LiOH．H2O(46mg；1.09mmol)添加至中間體(G171)(367mg；0.727mmol)在THF(7.3mL)和H2O(4mL)中的溶液裡。將該混合物在室溫下攪拌過夜。添加鹽水和KHSO4(10%)水溶液並且將混合物用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中蒸發以給出388mg粗混合物。將該粗混合物藉由製備型LC(規則SiOH 30μm，25g Interchim®，液體載入(CH2Cl2)，流動相梯度：從CH2Cl2/MeOH/AcOH 100：0：0至95：5：0.5)進行純化。合併包含產物的級分並且在真空中除去溶劑中以給出無色油，該無色油與共沸甲苯(兩次)然後與MeCN共沸(一次)以給出254mg無色油。將該油藉由手性SFC(固 定相Chiralpak® AD-H 5μm 250*30mm，流動相CO2/EtOH 65：35)進行純化以給出144mg白色泡沫(*R,*R)(第一非鏡像異構物)和149mg白色泡沫(*S,*S)(第二非鏡像異構物)。將第一非鏡像異構物溶解於MeCN中並且將溶液用蒸餾水擴展。將所得的混合物冷凍乾燥以產出118mg(34%)呈白色固體的化合物(O6’)(*R,*R)。將第二非鏡像異構物溶解於MeCN中並且將溶液用蒸餾水擴展。將所得的混合物冷凍乾燥以產出136mg(39%)呈白色固體的化合物(O6)(*S,*S)。
根據以上程序製備以下化合物：
化合物(O7)：在密封管中，將NaOH(17.9mg；0.446mmol)添加至中間體(G173)(183mg；0.298mmol)在iPrOH(8.6mL)和H2O(100μL)中的溶液裡。將混合物在85℃下攪拌4小時。添加鹽水和KHSO4(10%)水溶液並且將混合物用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中蒸發以給出281mg粗化合物。將該化合物藉由製備型LC (規則SiOH 30μm，12g Interchim®，乾法載入(矽藻土®)，流動相梯度：從CH2Cl2/MeOH 100：0至98：2)進行純化。合併包含產物的級分並且在真空中除去溶劑中以給出143mg黃色固體，將該黃色固體吸收於MeCN中，濾出固體並且在高真空乾燥以給出101mg(71%))呈白色固體的化合物(O7)。
反應方案化合物(O18)：
化合物(O18)：在0℃下，將H2SO4(96%)(0.28mL；5.3mmol)添加至CrO3(318mg；3.18mmol)中，然後相繼添加H2O(0.31mL)和丙酮(2mL)。將所得的殘留物在0℃下攪拌5分鐘並且將該混合物添加至中間體(G284)(313mg；0.643mmol)和丙酮(10mL)的混合物中。添加iPrOH並且將混合物在室溫下攪拌15分鐘。將所得的殘留物經矽藻土®過濾並且用DCM洗滌。將濾液蒸發至乾燥並且吸收於EtOAc和水中。將各層進行分離並且將水層用EtOAc萃取(一次)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑。將粗產物藉由製備型LC(規則SiOH，30μm，40g Interchim®，液體載入(DCM)，流動相梯度： DCM/MeOH/aqNH3 98/2/0.2至95/5/0.5)進行純化以給出固體，將該固體吸收於EtOH和水中並且蒸發至乾燥。將該固體在高真空下在50℃下乾燥16h以給出75mg化合物(O18)。
反應方案化合物(O19)：
化合物(O19)：將KOH(55mg；0.827mmol)添加至中間體(G298)(345mg；0.551mmol)在EtOH(5mL)中溶液裡。將反應混合物在50℃下加熱16h。將反應混合物冷卻至室溫並且添加在CPME中的HCl 3M(150μL；0.45mmol)(pH=6)。將反應混合物濃縮。將殘留物用THF(4mL)和H2O(1mL)的混合物稀釋並且添加LiOH‧H2O(13mg；0.55mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌56h。添加KHSO4 10%水溶液直至pH=6。將混合物用EtOAc和水稀釋。將各層分離並且將有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮並且藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，12g Interchim®，乾法載入(在SiOH上)，流動相梯度：從DCM/EtOH 100/0至90/10)進行純化以給出黃色固體。將固體再次藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，10g Merck®，乾法載入(在SiOH上)，流動相梯度：從 DCM/MeOH 100/0至80/20)進行純化以在高真空下在50℃下乾燥後給出112mg呈黃色固體(42%)非鏡像異構物的混合物。將混合物藉由手性SFC(固定相：Chiralpak® AS-H 5μm 250 * 20mm，流動相：60% CO2，40% iPrOH)進行純化以給出222mg呈鹽形式呈白色泡沫的第一非鏡像異構物和215mg呈鹽形式呈黃色泡沫的第二非鏡像異構物(丟棄)。
將第一非鏡像異構物吸收於KHSO4 10%的水溶液和EtOAc中。將各層進行分離並且將有機層用水洗滌(兩次)，經MgSO4乾燥，濃縮並且在高真空在60℃下乾燥48h以給出148mg(27%)呈白色固體的化合物(O19)。
化合物(O20)
a)中間體(G277)：將中間體(R10)(0.200g，0.50mmol)、中間體(G267)(0.36g，0.56mmol在72wt%純度)、K3PO4(0.32g，1.51mmol)以及PdCl2(dtbpf)(0.03g，0.05mmol)在1,4-二(15mL)和H2O(1mL)中的混合物在90℃下攪拌1.5h。將反應混合物傾倒入30mL的DCM中，相繼用15mL水和15mL鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將粗產物藉由柱層析法用矽膠(洗脫液：DCM/EtOAc 100/0至90/10)進行純化以給出0.207g(63%)呈淡褐色固體的中間體(G277)。
b)化合物(O20)：在密封管中，將NaOH(21mg；0.52mmol)添加至中間體(G277)(167mg；0.26mmol)在EtOH(3.5mL)中的溶液裡並且將反應混合物在85℃下攪拌1h並且在室溫下攪拌17h。添加鹽水和HCl 1N並且將混合物用EtOAc和水稀釋。將各層分離並且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且濃縮以給出114mg橘色固體。將該固體在MeCN中研磨，過濾並且在玻璃料上乾燥以給出97mg(74%)呈淺橘色固體的化合物(O20)。
化合物(O22)：在螺旋蓋小瓶中，在室溫下，將NaOH(36mg；0.912mmol)添加至中間體(G279)(293mg；456μmol)在iPrOH(3.8mL)和H2O(0.8mL)中的溶液裡。將反應混合物在80℃下攪拌16h。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。添加KHSO4 10%水溶液直至pH=6。將混合物用EtOAc和水稀釋。將各層分離並且將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮並且藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，12g Grace® Resolv，乾法載入(在SiOH上)，流動相梯度：從DCM/(EtOH-AcOH 10%)100/0至90/10)進行純化以給出固體，將該固體在高真空下在50℃下乾燥24h以給出147mg(64%)呈黃色固體的化合物(O22)。
反應方案化合物(O24)：
化合物(O24)：將LiOH‧H2O(8mg；0.19mmol)添加至中間體(G305)(18mg；35μmol)在THF(0.3mL)和H2O(0.1mL)中的溶液裡。將反應混合物在室溫下攪拌18h然後在40℃下攪拌3天。添加LiOH‧H2O(8mg；0.19mmol)並且將混合物在50℃下攪拌2天。添加在CPME中的HCl 3M直至pH 7。用矽藻土®實行乾法載入並且藉由製備型LC(球形C18 25μm，40g YMC-ODS-25®，乾法載入(矽藻土®)，流動相梯度：0.2% aq.NH4HCO3/MeCN從70：30至30：70)進行純化。將包含產物的級分冷凍乾燥以給出15mg(88%)呈白色固體的化合物(O24)。
化合物(P)
化合物(P1)：將中間體(G49)(0.17mmol)溶解於EtOAc(1mL)中並且將溶液冷卻至0℃。然後添加在THF中的大量過量的二甲胺 並且將反應混合物在0℃下攪拌2小時。將反應混合物傾倒入水中，將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發以給出(84%)化合物(P1)。
根據以上程序製備以下化合物：
化合物(Q)和(R)
化合物(Q1)：將KOH(40mg，7.1mmol)添加至中間體(G43)(160mg，0.33mmol)在EtOH(5mL)中的溶液裡。將反應混合物 在室溫下攪拌1小時。將溶劑進行蒸發並且添加水。將混合物用乙醚萃取，將有機層分離並且將水層用HCl cc(0.05mL)酸化至pH 3。將沈澱物濾出並且乾燥以給出120mg(79%)化合物(Q1)。
化合物(R1)：將TBTU(55mg，0.17mmol)添加至化合物(Q1)(70mg，0.15mmol)、NH4Cl(42mg，0.8mmol)以及DIEA(0.13mL，0.8mmol)在DCM(1mL)中的混合物裡。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物傾倒入水中。將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發。將殘留物用EtOAc重結晶，用己烷洗滌並且乾燥以給出46mg(66%)化合物(R1)。
化合物(S)
化合物(S1)：將中間體(M2)(0.100g，0.36mmol)、BOP(0.181g，0.40mmol)、DIEA(71mg，0.55mmol)以及2-甲基氮雜環庚烷(45mg，0.40mmol)在乾DMF(25mL)中的混合物在室溫下攪拌6小時。將反應混合物傾倒入水中並且用CHCl3萃取。將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發。將殘留物藉由柱層析法(矽膠，CHCl3/Et2O)進行純化。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發。將殘留物從己烷/Et2O(1/1)中結晶以給出外消旋化合物。
將外消旋混合物藉由手性柱層析法(Phenomenex Lux® 3μm 4.5 x 0.5 Cellulose-1，洗脫液：庚烷/iPrNH2 95/5，22℃)進行分離。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出化合物(S1)(35%，ee 86%)。
化合物(T)以及(U)
化合物(U1)：在0℃下，將三光氣(23mg，0.08mmol)添加至中間體(N2)(100mg，0.25mmol)和DIEA(0.125mL，0.75mmol)在DCM(1mL)中的混合物裡。將反應混合物攪拌15min。然後添加(四氫呋喃-2-基甲基)-胺(28mg，0.27mmol)並且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加飽和NaHCO3水溶液並且將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由柱層析法(矽膠，DCM/EtOAc)進行純化。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出42mg(36%)化合物(U1)。
化合物(T1)：將環丙烷碳醯氯(30mg，0.28mmol)添加至中間體(N2)(80mg，0.2mmol)和Et3N(0.04mL，0.28mmol)在DCM(1mL)中的混合物裡。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加飽和NaHCO3水溶液並且將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發至乾燥。將殘留物藉由從EtOAc/醚中重結晶進行純化以給出65mg(70%)化 合物(T1)。
化合物(V)
化合物(V1)：將中間體(N4)(170mg，0.42mmol)在TFA/H2SO4(2.5mL，4/1)中的混合物在室溫下攪拌48小時。將反應混合物用水稀釋並且濾出沈澱物，用水洗滌並且乾燥以給出100mg(57%)化合物(V1)。
化合物(W)：
化合物(W1)：將中間體(G89)(407mg，0.825mmol)和LiOH．H2O(52mg，1.2mmol)在THF(17mL)和H2O(17mL)中的混合物在室溫下攪拌3小時。添加在CPME中的HCl 3M(0.246mL；0.739mmol)。將混合物蒸發至乾燥並且將殘留物藉由柱層析法(矽膠，從DCM/MeOH/AcOH 99/1/0.1至95/5/0.5)進行純化。收集純的級分並且蒸發以給出0.5g膠質，將該膠質吸收於庚烷和DCM中。將混合物蒸發至乾燥並且將固體在高真空下在60℃下乾燥24小時以給出240mg(61%)呈淺白色固體的化合物(W1)。
根據以上程序製備以下化合物：
化合物(W2)
將LiOH．H2O(210mg；5.01mmol)添加至中間體(G106)(87mg；1.67mmol)在H2O(5mL)和THF(15mL)中的溶液裡。將反應混合物在50℃下攪拌16h，冷卻至室溫。然後添加HCl 3M(1.7mL；5mmol)並且將反應混合物濃縮。將該化合物藉由製備型LC(規則SiOH，30μm，25g Interchim®，乾法載入(在SiOH上)，流動相梯度：從DCM/(MeOH/AcOH 10%)100/0至80/20)進行純化以給出淺黃色固體。將該化合物在熱EtOH(20mL)中重結晶並且將混合物濃縮至乾燥以給出783mg淺黃色固體，將該固體在高真空下乾燥以給出586mg(66%)呈白色固體的 化合物(W2)。
化合物(W7)
a)中間體(G111)：將舒倫克管用中間體(G1)(1g；2.18mmol)、(S)-甲基吡咯啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽(433mg；2.61mmol)、Cs2CO3(2.13g；6.53mmol)以及XantPhos(126mg；0.22mmol)填充並且用N2淨化。添加1,4-二(30mL)並且將混合物再次用N2淨化，然後添加Pd(OAc)2(49mg；0.22mmol)。將反應混合物用N2淨化並且在100℃下加熱17h。將混合物用EtOAc和水稀釋。分離各層。將水層用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下除去溶劑。將粗混合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，50g Grace®，液體注射(DCM)，流動相梯度：從庚烷90%，EtOAc 10%至庚烷50%，EtOAc 50%)進行純化以給出887mg(80%)呈黃色泡沫的中間體(G111)。
b)化合物(W7)：將LiOH．H2O(213mg；5.08mmol)添加至中間體(G110)(857mg；1.69mmol)在H2O(7.8mL)和THF(19mL)中的溶液裡。將反應混合物在室溫下攪拌18h。將鹽水、KHSO4(10%)的水溶液以及EtOAc添加至反應混合物，將水層用EtOAc萃取(兩次)。將合 併的有機層用水/鹽水1/1洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空下蒸發以給出淺黃色膠質。將該膠質吸收於MeCN中並且蒸發以給出761mg(91%)呈黃色固體的化合物(W7)。
化合物(W16)：在室溫下，向中間體(G1)(300mg，0.653mmol)、1-胺基環丙烷-1-甲酸(198.1mg，1.95mmol)以及K2CO3(180.5mg，1.31mmol)在DMSO(10mL)中的脫氣混合物中相繼添加CuI(37.3mg，0.196mmol)並且將混合物用N2脫氣5分鐘。將所得的混合物在110℃下加熱16h。添加水和DCM。將有機層通過疏水玻璃料分離並濃縮。藉由快速柱層析法(矽膠，庚烷/EtOAc，90/10)進行純化以給出168mg(54%)呈黃色固體的化合物(W16)。
反應方案化合物(W19)：
化合物(W19)：在密封管中，將中間體(G77)(0.05g，0.079 mmol)、中間體(U1)(0.021g；0.079mmol)以及K3PO4(0.05g；0.24mmol)在1,4-二(1mL)和水(0.14mL)中的溶液用N2淨化。添加PdCl2(dtbpf)(0.005g；0.0079mmol)，將混合物再次用N2淨化並且在80℃下使用功率輸出範圍從0至400W的單一模式的微波(微波反應器引發者60(Biotage® initiator EXP 60))加熱30分鐘[固定的保持時間]。添加水並且將水層用HCl 1N酸化。將有機層用DCM萃取，經MgSO4乾燥，過濾並且蒸發以給出粗化合物。藉由快速柱層析法用矽膠(Grace® Resolv，15-35μM，40g，DCM/MeOH從100/0至95/5)進行純化。收集純的級分並且蒸發以給出油，0.189g。藉由反相(固定相：YMC-actus® Triart-C18 10μm 30 * 150mm，流動相：梯度從85% NH4HCO3 0.2%，15% ACN至45% NH4HCO3 0.2%，55% ACN)進行純化。收集純的級分並且蒸發以給出0.066g。將該級分從DIPE中結晶，過濾並且在真空下在60℃下乾燥給出0.053g(20%)呈白色粉狀的化合物(W19)。
化合物(W21)：在室溫下，向中間體(G1)(0.42g，0.91mmol)、中間體(U2)(0.22g，1.1mmol)以及Cs2CO3(0.89g，2.74mmol)在1,4-二(16.8mL)中的脫氣混合物中相繼添加XPhos(0.033g，0.037mmol)然後Pd2dba3(0.039g，0.082mmol)。將所得的混合物在100℃下攪拌16h。將溶液冷卻至室溫並且添加水中。將混合物用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑中以給出黃色油。藉由快速柱層析法用矽膠(GraceResolv®，15-35μM，40g，DCM/MeOH從100/0至98/2)進行純化。收集純的級分並且蒸發以給出0.366g。將殘留物藉由製備型LC(固定相：不規則裸硅膠(bare silica)40g， 流動相：61%庚烷，4% MeOH，35% AcOEt)進行純化。收集純的級分並且蒸發以給出0.08g。藉由反相(固定相：X-Bridge-C18® 10μm 30*150mm，流動相：梯度從60% H2O，40% ACN至0% H2O，100% ACN)進行純化。收集純的級分並且蒸發以給出0.032g(7%)呈白色固體的化合物(W21)。
反應方案化合物(W38)：
化合物(W33)
a)中間體(G222)：在Ar下，將中間體(U5)(0.20g，0.64mmol)、中間體(G152)(0.57g，0.78mmol在63wt%純度)、K3PO4(0.41g，1.92mmol)以及PdCl2(dtbpf)(0.04g，0.06mmol)在1,4-二(15mL)和水(1mL)中的混合物在90℃下攪拌1.5h。將反應混合物傾倒入二氯甲烷中，相繼用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將粗產物藉由柱層析法用矽膠(洗脫液：二氯甲烷/EtOAc 100/0至90/10)進行純化以給出0.27g(75%)呈淺黃色固體的中間體(G222)。
b)化合物(W33)：將LiOH.H2O(0.059g；1.40mmol)添加至中間體(G222)(0.26g；0.76mmol)在水(1.4mL)和THF(4.2mL)中的溶液裡並且將反應混合物在室溫下攪拌16h然後在50℃下攪拌4h。然後添加HCl(3M在CPME中)(0.6mL；1.8mmol)並且將混合物濃縮以給出黃色固體。將該固體藉由製備型LC(規則SiOH，15-30μm，12g Interchim®，乾法載入(在SiOH上)，流動相梯度：從庚烷/(EtOAc/AcOH 2.5%)80/20至20/80)進行純化以給出白色殘留物，將該殘留物吸收於MeOH中並濃縮以給出0.18g(71%)呈白色固體的化合物(W33)。
化合物(W37)
a)中間體(G289)：將螺口試管用中間體(G263)(0.69g，1.207mmol)、(S)-甲基吡咯啶-3-甲酸酯鹽酸化物CAS[81049-27-6](0.26g，1.45mmol)、Cs2CO3(0.59g，1.810mmol)、Pd2dba3(0.03g，0.03mmol)以及Xantphos(0.04g，0.06mmol)填充。該試管用隔膜加蓋並且用氬淨化。通過隔膜經注射器添加1,4-二(5mL)。將反應燒瓶密封並且在100℃下置於預熱油浴中並且攪拌24h。將反應混合物冷卻至室溫下並且添加10 mL的EtOAc。將有機層相繼用5mL水和5mL鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮以給出黃色油。將粗產物藉由柱層析法用矽膠(洗脫液：DCM/EtOAc，梯度：100/00至90/10)進行純化以給出0.15g(22%)呈黃色固體的中間體(G289)。
b)化合物(W37)：將LiOH.H2O(31mg；0.73mmol)添加至中間體(G289)(140mg；0.24mmol)在H2O(0.7mL)和THF(2.2mL)中的溶液裡並且將反應混合物在室溫下攪拌16h。添加KHSO4 10%的水溶液並且將各層進行分離。將有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且濃縮以給出黃色油。將該油藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，12g Grace Resolv®，乾法載入(在SiOH上)，流動相梯度：從庚烷/(EtOAc/AcOH 2.5%)80/20至20/80)進行純化以給出95mg黃色黏油。將其吸收於乙腈中並且進行超聲(出現沈澱物)。將混合物濃縮以給出88mg(66%)呈黃色固體的化合物(W37)。
化合物(W38)：將LiOH．H2O(38mg；0.897mmol)添加至中間體(G288)(166mg；0.292mmol)在水(1.5mL)和THF(3.7mL)中的溶液裡。將反應混合物在室溫下攪拌18h。將鹽水、KHSO4(10%)的水溶液以及EtOAc添加至反應混合物，將水層用EtOAc萃取(兩次)。將合 併的有機層用水/鹽水1/1洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中蒸發以給出淺黃色膠質，將該膠質吸收於MeCN中並且在減壓下蒸發以給出145mg黃色固體。將化合物在MeCN中研磨，過濾並且在將玻璃料上乾燥以給出115mg(73%)呈黃色固體的化合物(W38)。
化合物(W41)
a)中間體(G278)：將中間體(U5)(0.22g，0.70mmol)、中間體(G267)(0.51g，0.8mmol在72wt%純度)、K3PO4(0.45g，2.11mmol)以及PdCl2(dtbpf)(0.05g，0.07mmol)在1,4-二(15mL)和H2O(1mL)中的混合物在90℃下攪拌1.5h。將反應混合物傾倒入30mL的DCM中，相繼用15mL水和15mL鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮。將粗產物藉由柱層析法用矽膠(洗脫液：DCM/EtOAc 100/0至90/10)進行純化以給出0.398g(99%)呈棕色固體的中間體(G278)。
b)化合物(W41)：將LiOH.H2O(138mg；3.29mmol)添加至中間體(G278)(35mg；0.61mmol)在H2O(1.5mL)和THF(5mL)中的溶液裡。將反應混合物在室溫下攪拌24h。然後添加HCl 3M(1.1mL；3.3mmol)並且將反應混合物蒸發並且藉由製備型LC(球形C18 25μm，120g YMC-ODS-25®，乾法載入(矽藻土)，流動相梯度：0.2% aq.NH4+HCO3-/MeOH從80：20至30：70在15 CV)進行純化。收集純的級分並且濃縮並且用AcOEt和10%水性KHSO4萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並且蒸發以給出215mg(65%)呈黃色固體的化合物(W41)。
化合物(W43)：
a)中間體(G264)：將中間體(E1)(1.04g；2.58mmol)、中間體(F22)(538mg；2.84mmol)、COMU®(1.66g；3.87mmol；1.5eq)以及DIEA(1.3mL；7.54mmol)在DMF(15mL)中的混合物在室溫下攪拌18h。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3溶液洗滌(兩次)，用鹽水洗滌(3次)，經MgSO4乾燥並且在真空中蒸發。將粗化合物藉由製備型LC(不規則SiOH 15-40μm，40g Grace Resolv®，液體載入(DCM)，流動相梯度：從庚烷90%，EtOAc 10%至庚烷70%，EtOAc 30%)進行純化以給出1.04g(81%)呈桃紅色的中間體(G264)。
b)中間體(G290)：將密封管用中間體(G264)(478mg；0.96mmol)、(S)-甲基吡咯啶-3-甲酸酯鹽酸化物(169mg；1.18mmol)、Cs2CO3(624mg；1.91mmol)以及XantPhos(55mg；0.1mmol)填充並且用N2淨化。添加1,4-二(13mL)並且將混合物再次用N2淨化，然後添加Pd(OAc)2(21mg；0.1mmol)。將反應混合物用N2淨化並且在100℃下加熱17h。將混合物用EtOAc和水稀釋。分離各層。將水層用EtOAc萃取(兩 次)。將合併的有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下除去溶劑。將化合物藉由製備型LC(不規則SiOH，15-40μm，24g Grace®，注射液(DCM)，流動相梯度：從庚烷90%，EtOAc 10%至庚烷70%，EtOAc 30%)進行純化以給出273mg(51%)呈黃色泡沫的中間體(G290)。
c)化合物(W43)：將LiOH．H2O(61mg；1.46mmol)添加至中間體(G290)(273mg；0.49mmol)在H2O(2.1mL)和THF(5.5mL)中的溶液裡。將反應混合物在室溫下攪拌18h。將鹽水、KHSO4(10%)的水溶液以及EtOAc添加至反應混合物，將水層用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機層用水/鹽水1/1洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中蒸發以給出淺黃色膠質，將該膠質吸收於MeCN中並且蒸發以給出237mg(91%)呈黃色固體的化合物(W43)。
化合物(W49)和(W50)的反應方案：
化合物(W49)和(W50)：將中間體(G309)藉由手性SFC(固定相：Chiralpak® AD-H 5μm 250 * 30mm，流動相：55% CO2，45%的EtOH/iPrOH 50/50 v/v的混合物(+0.3% iPrNH2))進行純化以給出256mg呈iPrNH2鹽的第一非鏡像異構物和245mg呈iPrNH2鹽的第二非鏡像異構物。將第一非鏡像異構物吸收於EtOAc和KHSO4(10%)的水溶液中。將各層進行分離並且將水層用EtOAc萃取(一次)。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑。將產物從MeOH中結晶(3次)以給出3個批次的第一非鏡像異構物。將該等批次懸浮在水中，過濾並且經玻璃料乾燥以給出160mg化合物(W49)。
將第二非鏡像異構物吸收於EtOAc和KHSO4(10%)的水溶液中。將層進行分離並且將水層用EtOAc萃取(一次)。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑。將產物從MeOH中結晶(3次)以給出3個批次的第二非鏡像異構物。將該等批次懸浮在水中，過濾並且經玻璃料乾燥以給出202mg化合物(W50)。
化合物(W51)
a)中間體(G66)：將DIEA(2.28mL，13.035mmol)然後HATU(2.15g，5.65mmol)添加至(R)-2-甲基氮雜環庚烷鹽酸鹽(0.78g，5.21mmol)和中間體(E46)(1.8g，4.35mmol)在DMF(50mL)中的混 合物裡，然後將混合物在室溫下攪拌3h。將混合物逐滴傾倒入水中伴隨攪拌(20min)，濾出沈澱物並且用水洗滌。將固體溶解於DCM中，用HCl 1N和水洗滌，乾燥(MgSO4)並且蒸發至乾燥以給出1.75g(85%)的中間體(G66)。
b)中間體(G317)：將螺口試管用中間體(G66)(0.76g，1.61mmol)、(S)-甲基吡咯啶-3-甲酸酯鹽酸化物(0.39g，1.94mmol)以及碳酸銫(1.57g，4.84mmol)填充並且用N2淨化。添加1,4-二(8mL)並且將混合物用N2脫氣然後添加乙酸鈀(0.036g，0.16mmol)和XantPhos(0.093g，0.16mmol)。將反應混合物用N2淨化並且在100℃下加熱4h。添加額外的量的乙酸鈀(0.036g，0.161mmol)和XantPhos(0.093g，0.16mmol)並且將混合物攪拌4h。將反應混合物傾倒入水中並且用EtOAc萃取。將混合物通過矽藻土®墊過濾，將該矽藻土®用EtOAc漂洗並且將有機層分離。將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並且在減壓下除去溶劑以給出殘留物(1.1g)。將殘留物藉由快速柱層析法用矽膠(柱體40g，15-40μm，從庚烷/EtOAc 70/30至50/50)進行純化。收集純的級分並且蒸發至乾燥以給出0.44g(52%)的中間體(G317)。
化合物(W51)：將LiOH一水化物(0.107g，2.54mmol)添 加至中間體(G313)(0.44g，0.847mmol)在水(0.87mL)和THF(4.4mL)中的溶液裡。將反應混合物在室溫下攪拌2h。將混合物傾倒入KHSO4(10% aq.)並且用DCM萃取。將有機層分離(疏水玻璃料)並且蒸發至乾燥。將殘留物從iPrOH中結晶，濾出沈澱物並且乾燥(60℃，真空)以給出0.25g(60%)化合物(W51)。
(Y)(X)：
化合物(X1)：向中間體(G79)(449mg；0.971mmol)和鹽酸羥胺(236mg；3.40mmol)在MeOH(8mL)中的混合物中添加KOH(327mg；5.83mmol)並且將混合物在室溫下攪拌16小時。添加水並且將混合物用DCM萃取(一次)(丟棄DCM有機層)。將水層用HCl的水溶液(在H2O中的1N溶液)並且用EtOAc萃取(兩次)。將合併的有機層(EtOAc)用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並且在真空中除去溶劑。將殘留物藉由柱層析法(矽膠，從庚烷/EtOAc 80/20至0/100)進行純化。收集純的級分並且將溶劑進行蒸發以給出黃色固體。將固體在CH3CN中研磨，過濾並且在高真空下在50℃下乾燥16小時以給出98mg(22%)呈黃色固體的化合物(X1)。
D.化合物鑒定
NMR
對許多化合物來說，記錄NMR光譜使用以下儀器：Bruker Avance 500光譜儀(配備具有z梯度和在500Mhz下工作的質子以及125MHz下工作的碳的反向三重共振(1H、13C、15N TXI)探頭)、Bruker DPX 400光譜儀(配備在400Mhz下工作的質子以及100MHz下工作的碳的5mm反向三重共振(1H、13C、9F BBI)探頭)或Bruker DPX 300光譜儀(配備具有z梯度和在300Mhz下工作的質子以及75MHz下工作的碳的5mm雙探頭(1H、13C、QNP)探頭)。
氘化溶劑係氯仿-d(氘化氯仿，CDCl3)或DMSO-d 6(氘化DMSO,二甲基-d6亞碸)。相對於四甲基矽烷(TMS)的化學位移(δ)以百萬分率(ppm)被記錄，其使用內標準。
化合物(B1)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.07(s，1 H)7.39-7.65(m,2 H)6.98-7.11(m,1 H)6.72(s,1 H)6.18-6.46(m,1 H)4.28(br d,J=12.6Hz,1 H)4.06-4.11(m,1 H)3.73-3.98(m,3 H)3.53-3.65(m,1 H)2.86-3.32(m,4 H)1.57-2.23(m,10 H)1.17-1.51(m,9 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.07(s,1 H)7.39-7.65(m,2 H)6.98-7.11(m,1 H)6.76(s,1 H)6.18-6.46(m,1 H)4.68(br s,1 H)4.06-4.11(m, 1 H)3.73-3.98(m,3 H)3.53-3.65(m,1 H)2.86-3.32(m,4 H)1.57-2.23(m,10 H)1.17-1.51(m,9 H)
化合物(B3)
主要旋轉異構物(80%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.98(s,1 H)8.02(br t,J=8.7Hz,1 H)7.64(br d,J=14.8Hz,1 H)6.86-7.27(m,3 H)6.34(br s,1 H)3.55-4.02(m,6 H)2.95-3.27(m,3 H)1.75-2.05(m,4 H)1.35-1.70(m,12 H)0.97-1.29(m,5 H)
次要旋轉異構物(20%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.98(s,1 H)8.02(br t,J=8.7Hz,1 H)7.64(br d,J=14.8Hz,1 H)6.86-7.27(m,3 H)6.34(br s,1 H)4.43-4.56(m,1 H)3.55-4.02(m,5 H)2.95-3.27(m,3 H)1.75-2.05(m,4 H)1.35-1.70(m,12 H)0.97-1.29(m,5 H)
化合物(C4)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.15(br s,1 H)8.06(br t,J=8.3Hz,1 H)7.56(br d,J=13.6Hz,1 H)7.39(br d,J=8.8Hz,1 H)7.01-7.08(m,2 H)4.78-4.93(m,1 H)4.15(br s,2 H)3.99(br d,J=12.5Hz,1 H)3.36-3.78(m,3 H)3.01-3.29(m,2 H)2.92(br t,J=12.5Hz,1 H)1.86-2.11(m,1 H)1.51-1.82(m,4 H)1.08-1.43(m,9 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.15(br s,1 H)8.06(br t,J=8.3Hz,1 H)7.56(br d,J=13.6Hz,1 H)7.39(br d,J=8.8Hz,1 H)7.01-7.08(m,2 H)4.78-4.93(m,1 H)4.35-4.52(m,1 H)4.15(br s,2 H)3.36-3.78(m,3 H)3.01-3.29(m,3 H)1.86-2.11(m,1 H)1.51-1.82(m,4 H)1.08-1.43(m,9 H)
化合物(D3)
主要旋轉異構物(70%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.25(s,1 H)8.11(br t,J=8.7Hz,1 H)6.86-7.24(m,4 H)3.37-3.84(m,3 H)3.24(q,J=7.7Hz,2 H)3.13(s,3 H)0.99-2.06(m,16 H)
次要旋轉異構物(30%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.25(s,1 H)8.11(br t,J=8.7Hz,1 H)6.86-7.24(m,4 H)4.44-4.58(m,1 H)3.37-3.84(m,2 H)3.24(q,J=7.7Hz,2 H)3.13(s,3 H)0.99-2.06(m,16 H)
化合物(E2)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.64(s,1 H),8.52(d,J=4.8Hz,2 H)8.12(t,J=7.9Hz,1 H)7.75-7.85(m,1 H)7.40-7.50(m,1 H)7.35(d,J=4.6Hz,2H),6.98-7.15(m,2 H)4.00(br d,J=13.2Hz,1 H)3.77(s,2 H)3.46-3.73(m,1 H)3.30-3.50(m,2 H)2.91(br t,J=12.7Hz,1 H)0.97-2.12(m,14 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.64(s,1 H),8.52(d,J=4.8Hz,2 H)8.12(t,J=7.9Hz,1 H)7.75-7.85(m,1 H)7.40-7.50(m,1 H)7.35(d,J=4.6Hz,2H),6.98-7.15(m,2 H)4.5-4.60(m,1 H)3.77(s,2 H)3.52(br d,J=13.2Hz,1 H)3.20-3.50(m,3 H)0.97-2.12(m,14 H)
化合物(E3)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.70(s,1 H),8.14(t,J=8.8Hz,1 H)7.70-7.80(m,1 H)7.67(s,1 H)7.40-7.50(m,1 H)7.19(s,1 H),6.99-7.12(m,2 H)6.92(s,1 H),4.96(s,2 H)3.95(br d,J=13.1Hz,1 H)3.60-3.75(m,1 H)2.85-3.27(m,3 H)1.03-2.12(m,14 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.70(s,1 H),8.14(t,J=8.8Hz,1 H)7.70-7.80(m,1 H)7.67(s,1 H)7.40-7.50(m,1 H)7.19(s,1 H),6.99-7.12(m,2 H)6.92(s,1 H),4.96(s,2 H)4.35-4.70(m,1 H)3.52(br d,J=13.1Hz,1 H)2.85-3.27(m,3 H)1.03-2.12(m,14 H)
化合物(E5)
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.36(br s,1 H)8.10(br s,1 H)7.67-7.95(m,1 H)7.44(br s,1 H)6.70-7.17(m,2 H)5.83-6.25(m,1 H)5.06-5.34(m,1 H)3.99(br d,J=9.4Hz,1 H)3.45-3.81(m,1 H)3.09-3.25(m,6 H)1.53-2.19(m,6 H)1.41(br s,3 H)1.22-1.34(m,2 H)1.13(br s,3 H)
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.36(br s,1 H)8.10(br s,1 H)7.67-7.95(m,1 H)7.44(br s,1 H)6.70-7.17(m,2 H)5.83-6.25(m,1 H)5.06-5.34(m,1 H)4.33-4.54(m,1 H)3.45-3.81(m,1 H)3.09-3.25(m,6 H)1.53-2.19(m,6 H)1.41(br s,3 H)1.22-1.34(m,2 H)1.13(br s,3 H)
化合物(E7)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.34(s,1 H)8.10(t,J=8.5Hz,1 H)7.81(br d,J=13.4Hz,1 H)7.43(br d,J=8.6Hz,1 H)7.03-7.10(m,2 H)3.99(br d,J=12.7Hz,1 H)3.49-3.76(m,3 H)2.73-3.26(m,6 H)2.59(t, J=6.1Hz,2 H)1.88-2.13(m,1 H)1.53-1.85(m,4 H)1.41(t,J=7.5Hz,3 H)1.22-1.36(m,3 H)1.10-1.20(m,3 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.34(s,1 H)8.10(t,J=8.5Hz,1 H)7.81(br d,J=13.4Hz,1 H)7.43(br d,J=8.6Hz,1 H)7.03-7.10(m,2 H)4.39-4.49(m,1 H)3.49-3.76(m,3 H)2.73-3.26(m,6 H)2.59(t,J=6.1Hz,2 H)1.88-2.13(m,1 H)1.53-1.85(m,4 H)1.41(t,J=7.5Hz,3 H)1.22-1.36(m,3 H)1.10-1.20(m,3 H)
化合物(E10)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.58(s,1 H)8.10(t,J=8.6Hz,1 H)7.72-7.82(m,1 H)7.35-7.50(m,1 H)6.97-7.11(m,2 H)4.00(br d,J=12.9Hz,1 H)3.70-3.78(m,1 H)3.20-3.27(m,2 H)2.90(t,J=12.2Hz,1 H)1.06-2.16(m,15 H)0.76-0.91(m,4 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.58(s,1 H)8.10(t,J=8.6Hz,1 H)7.72-7.82(m,1 H)7.35-7.50(m,1 H)6.97-7.11(m,2 H)4.38-4.49(m,1 H)3.55(br d,J=12.9Hz,1 H)3.07-3.20(m,3 H)1.06-2.16(m,15 H)0.76-0.91(m,4 H)
化合物(E25)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.34(br s,1 H)8.09(br t,J=7.9Hz,1 H)7.79(br d,J=13.6Hz,1 H)7.29-7.44(m,2 H)7.01-7.10(m,2 H)6.77(br s,1 H)3.94-4.04(m,1 H)3.62-3.77(m,1 H)3.44-3.57(m,1 H)3.05-3.27(m,3 H)2.85-3.00(m,1 H)2.53-2.61(m,1 H)1.49-2.12(m,5 H)1.03-1.45(m,10 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.34(br s,1 H)8.09(br t,J=7.9Hz,1 H)7.79(br d,J=13.6Hz,1 H)7.29-7.44(m,2 H)7.01-7.10(m,2 H)6.77(br s,1 H)4.38-4.49(m,1 H)3.62-3.77(m,1 H)3.44-3.57(m,1 H)3.05-3.27(m,3 H)2.85-3.00(m,1 H)2.53-2.61(m,1 H)1.49-2.12(m,5 H)1.03-1.45(m,10 H)
化合物(E27)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.34(s,1 H),8.05(t,J=7.8Hz,1 H)7.75-7.90(m,2 H)7.41(d,J=7.9Hz,1H),6.95-7.12(m,2 H),3.90-4.05(m,1H),3.62-3.75(m,1 H)3.25-3.30(m,2 H)2.91(br d,J=12.9Hz,1 H)2.35-2.70(m,6 H)1.06-2.15(m,15 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.34(s,1 H),8.05(t,J=7.8Hz,1 H)7.75-7.90(m,2 H)7.41(d,J=7.9Hz,1H),6.95-7.12(m,2 H)4.38-4.53(m,1 H)3.52-3.61(m,1 H)3.25-3.30(m,2 H)3.05-3.20(m,1 H)2.35-2.70(m,6 H)1.06-2.15(m,15 H)
化合物(E28)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.34(br s,1 H)8.09(t,J=8.7Hz,1 H)7.79(br d,J=13.2Hz,1 H)7.43(br d,J=7.2Hz,1 H)7.01-7.09(m,2 H)3.93-4.06(m,1 H)3.61-3.77(m,1 H)3.24(q,J=7.0Hz,2 H)2.88-3.18(m,4 H)2.82(s,3 H)2.56-2.66(m,4 H)1.86-2.13(m,1 H)1.51-1.85(m,4 H)1.41(br t,J=7.3Hz,3 H)1.21-1.36(m,3 H)1.07-1.19(m,3 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.34(br s,1 H)8.09(t,J=8.7Hz,1 H)7.79(br d,J=13.2Hz,1 H)7.43(br d,J=7.2Hz,1 H)7.05(br t,J=7.2Hz,2 H)4.38-4.50(m,1 H)3.54(br d,J=14.9Hz,1 H)3.24(q,J=7.0Hz,2 H)2.88-3.18(m,4 H)2.82(s,3 H)2.56-2.66(m,4 H)1.86-2.13(m,1 H)1.51-1.85(m,4 H)1.41(br t,J=7.3Hz,3 H)1.21-1.36(m,3 H)1.07-1.19(m,3 H)
化合物(F15)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.5(br s,1 H)9.18-9.20(m,1 H)8.38(dd,J=8.2,2.2Hz,1 H)8.34(t,J=7.9Hz,1 H)8.17-8.28(m,3 H)7.21(d,J=3.8Hz,1 H)7.13(br s,1 H)4.00(br d,J=13.2Hz,1 H)3.68-3.75(m,1 H)3.22-3.31(m,2 H)2.94(t,J=12.5Hz,1 H)1.91-1.98(m,1 H)1.55-1.86(m,5 H)1.44(t,J=7.4Hz,3 H)1.23-1.39(m,2 H)1.16(d,J=6.6Hz,3 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.5(br s,1 H)9.18-9.20(m,1 H)8.38(dd,J=8.2,2.2Hz,1 H)8.34(t,J=7.9Hz,1 H)8.17-8.28(m,3 H)7.23(d,J=3.8Hz,1 H)7.14(br s,1 H)4.41-4.49(m,1 H)3.55(br d,J=13.2Hz,1 H)3.22-3.31(m,2 H)3.11-3.18(m,1 H)2.03-2.10(m,1 H)1.55-1.86(m,5 H)1.44(t,J=7.4Hz,3 H)1.23-1.39(m,2 H)1.14(d,J=6.6Hz,3 H)
化合物(F16)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.05-8.16(m,1 H)7.78(br s,1 H)7.37-7.53(m,2 H)7.32(br d,J=5.6Hz,1 H)7.15(t,J=4.3Hz,1 H)6.58-6.96(m,2 H)4.26(br d,J=13.2Hz,1 H)3.92-4.02(m,1 H)2.87-3.26(m,3 H)1.93-2.21(m,1 H)1.64-1.75(m,1H)1.21-1.49(m,12 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.05-8.16(m,1 H)7.78(br s,1 H)7.37-7.53(m,2 H)7.32(br d,J=5.6Hz,1 H)7.15(t,J=4.3Hz,1 H)6.58-6.96(m,2 H)4.61-4.74(m,1 H)3.85(br d,J=15.3Hz,1 H)2.87-3.26(m,3 H)1.93-2.21(m,1 H)1.64-1.75(m,1H)1.21-1.49(m,12 H)
化合物(F19)：
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.69(br s,1 H)9.01(s,1 H)8.38(dd,J=11.7,1.3Hz,1 H)8.32(t,J=8.0Hz,1 H)8.03(dd,J=12.3,1.3Hz,1 H)7.93(dd,J=8.2,1.6Hz,1 H)7.20-7.24(m,1 H)7.13(s,1 H)4.00(br d,J=12.6Hz,1 H)3.65-3.77(m,1 H)3.28(q,J=7.4Hz,2 H)2.94(br t,J=12.6Hz,1 H)1.89-1.99(m,1 H)1.55-1.86(m,4 H)1.44(t,J=7.6Hz,3 H)1.20-1.40(m,3 H)1.10-1.19(m,3 H)
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.69(br s,1 H)9.01(s,1 H)8.38(dd,J=11.7,1.3Hz,1 H)8.32(t,J=8.0Hz,1 H)8.03(dd,J=12.3,1.3Hz,1 H)7.93(dd,J=8.2,1.6Hz,1 H)7.20-7.24(m,1 H)7.14(s,1 H)4.39-4.49(m,1 H)3.55(br d,J=15.4Hz,1 H)3.28(q,J=7.4Hz,2 H)3.10-3.18(m,1 H)2.01-2.12(m,1 H)1.55-1.86(m,4 H)1.44(t,J=7.6Hz,3 H)1.20-1.40(m,3 H)1.10-1.19(m,3 H)
化合物(F20)：
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.50(br s,1 H)8.23-8.38(m,1 H)8.12-8.17(m,1 H)7.94-8.07(m,3 H)7.21-7.25(m,1 H)7.10-7.17(m,1 H)3.97-4.04(m,1 H)3.67-3.76(m,1 H)3.28(q,J=7.6Hz,2 H)2.94(br t, J=12.5Hz,1 H)1.92-1.97(m,1 H)1.54-1.87(m,4 H)1.44(t,J=7.4Hz,3 H)1.22-1.38(m,3 H)1.12-118(m,3 H)
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.50(br s,1 H)8.23-8.38(m,1 H)8.12-8.17(m,1 H)7.94-8.07(m,3 H)7.21-7.25(m,1 H)7.10-7.17(m,1 H)4.40-4.50(m,1 H)3.55(br d,J=15.4Hz,1 H)3.28(q,J=7.6Hz,2 H)3.10-3.18(m,1 H)2.03-2.10(m,1 H)1.54-1.87(m,4 H)1.44(t,J=7.4Hz,3 H)1.22-1.38(m,3 H)1.12-118(m,3 H)
化合物(F21)：
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.52(br s,1 H)9.19(d,J=1.6Hz,1 H)8.34-8.41(m,2 H)8.27(d,J=8.2Hz,1 H)8.17-8.25(m,2 H)7.17-7.22(m,1 H)6.85-6.89(m,1 H)3.98(br d,J=13.2Hz,1 H)3.58-3.69(m,1 H)2.85-3.05(m,2 H)1.87-1.99(m,1 H)1.19-1.87(m,11 H)1.07-1.19(m,3 H)
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.52(br s,1 H)9.19(d,J=1.6Hz,1 H)8.34-8.41(m,2 H)8.27(d,J=8.2Hz,1 H)8.17-8.25(m,2 H)7.17-7.22(m,1 H)6.85-6.89(m,1 H)4.39-4.49(m,1 H)3.48(br d,J=15.1Hz,1 H)3.04-3.17(m,1 H)2.95-3.05(m,1 H)2.01-2.10(m,1 H)1.19-1.87(m,11 H)1.07-1.19(m,3 H)
化合物(F22)：
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.31(br s,1 H)9.17(d,J=1.9Hz,1 H)8.41(dd,J=8.2,2.2Hz,1 H)8.35(t,J=7.9Hz,1 H)8.16(d,J=8.2Hz,1 H)7.98(dd,J=12.5,1.4Hz,1 H)7.88(dd,J=8.2,1.3Hz,1 H)7.34(d,J=7.6Hz,1 H)7.06-7.29(m,5 H)5.63(q,J=6.5Hz,1 H)3.92(br dd,J=13.7,3.9Hz,1 H)3.48-3.56(m,1 H)2.89-3.31(m,3 H)2.75(br d,J=16.4Hz,1 H)1.55(d,J=6.9Hz,3 H)1.40-1.48(m,3 H)
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.31(br s,1 H)9.17(d,J=1.9Hz,1 H)8.41(dd,J=8.2,2.2Hz,1 H)8.35(t,J=7.9Hz,1 H)8.16(d,J=8.2Hz,1 H)7.98(dd,J=12.5,1.4Hz,1 H)7.88(dd,J=8.2,1.3Hz,1 H)7.06-7.29(m,6 H)5.06(q,J=6.8Hz,1 H)4.59(br dd,J=12.8,3.3Hz,1 H)2.84-3.31(m,5 H)1.59(d,J=6.6Hz,3 H)1.40-1.48(m,3 H)
化合物(F23)：
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.48(br s,1 H)9.19(s,1 H)7.96-8.54(m,5 H)6.99-7.45(m,6 H)5.62(q,J=6.6Hz,1 H)3.92(br d,J=9.6Hz,1 H)3.52(br t,J=10.9Hz,1 H)2.89-3.32(m,3 H)2.75(br d,J=16.2Hz,1 H)1.55(br d,J=6.6Hz,3 H)1.36-1.50(m,3 H)
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.48(br s,1 H)9.19(s,1 H)7.96-8.54(m,5 H)6.99-7.45(m,6 H)4.97-5.19(m,1 H)4.58(br d,J=10.1Hz,1 H)2.82-3.32(m,5 H)1.59(br d,J=6.6Hz,3 H)1.36-1.50(m,3 H)
化合物(F24)：
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.32(br s,1 H)9.16(d,J=1.9Hz,1 H)8.41(dd,J=8.2,2.5Hz,1 H)8.33(t,J=8.0Hz,1 H)8.15(d,J=8.2Hz,1 H)7.97(dd,J=12.6,1.6Hz,1 H)7.87(dd,J=8.2,1.6Hz,1 H)7.19-7.24(m,1 H)7.11-7.15(m,1 H)4.00(br d,J=13.6Hz,1 H)3.65-3.76(m,1 H)3.25-3.31(m,2 H)2.94(t,J=12.6Hz,1 H)1.89-2.00(m,1 H)1.54-1.86(m,4 H)1.44(t,J=7.6Hz,3 H)1.20-1.39(m,3 H)1.12-1.18(m,3 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.32(br s,1 H)9.16(d,J=1.9Hz,1 H)8.41(dd,J=8.2,2.5Hz,1 H)8.33(t,J=8.0Hz,1 H)8.15(d,J=8.2Hz,1 H)7.97(dd,J=12.6,1.6Hz,1 H)7.87(dd,J=8.2,1.6Hz,1 H)7.19-7.24(m,1 H)7.11-7.15(m,1 H)4.40-4.50(m,1 H)3.55(br d,J=15.1Hz,1 H)3.25-3.31(m,2 H)3.10-3.18(m,1 H)2.02-2.12(m,1 H)1.54-1.86(m,4 H)1.44(t,J=7.6Hz,3 H)1.20-1.39(m,3 H)1.12-1.18(m,3 H)
化合物(F25)：
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.37(br s,1 H)8.82(d,J=5.0Hz,1 H)8.40(d,J=1.3Hz,1 H)8.34(t,J=8.0Hz,1 H)8.08(dd,J=5.0,1.9Hz,1 H)8.01(dd,J=12.3,1.6Hz,1 H)7.92(dd,J=8.2,1.9Hz,1 H)7.20-7.25(m,1 H)7.11-7.16(m,1 H)4.00(br d,J=13.6Hz,1 H)3.66-3.76(m,1 H)3.26-3.31(m,2 H)2.94(t,J=12.5Hz,1 H)1.91-2.01(m,1 H)1.54-1.85(m,4 H)1.44(t,J=7.4Hz,3 H)1.21-1.39(m,3 H)1.12-1.18(m,3 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.37(br s,1 H)8.82(d,J=5.0Hz,1 H)8.40(d,J=1.3Hz,1 H)8.34(t,J=8.0Hz,1 H)8.08(dd,J=5.0,1.9Hz,1 H)8.01(dd,J=12.3,1.6Hz,1 H)7.92(dd,J=8.2,1.9Hz,1 H)7.20-7.25(m,1 H)7.11-7.16(m,1 H)4.38-4.50(m,1 H)3.55(br d,J=15.1Hz,1 H)3.26-3.31(m,2 H)3.10-3.20(m,1 H)2.03-2.11(m,1 H)1.54-1.85(m,4 H)1.44(t,J=7.4Hz,3 H)1.21-1.39(m,3 H)1.12-1.18(m,3 H)
化合物(F26)
主要旋轉異構物：60%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.12-1.19(m,3 H)1.24-1.37(m,3 H)1.45(t,J=7.6Hz,3H)1.59(br s,1 H)1.75-1.81(m,3 H)2.04-2.10(m,1 H)2.94(br t,J=12.4Hz,1 H)3.25-3.29(m,2 H)3.57(br d,J=15.2Hz,1 H)4.01(br d,J=13.6Hz,1 H)7.14(d,J=6.6Hz,1 H)7.36(dd,J=7.1,3.5Hz,1 H)7.69(dd,J=8.6,4.0Hz,1 H)7.97(d,J=8.6Hz,1 H)8.39(dd,J=8.3,6.8Hz,1 H)8.50(d,J=8.1Hz,1 H)9.03(dd,J=4.0,1.5Hz,1 H).
次要旋轉異構物：40%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.12-1.19(m,3 H)1.24-1.37(m,3 H)1.45(t,J=7.6Hz,3H)1.59(br s,1 H)1.75-1.81(m,3 H)1.92-1.99(m,1H)3.11-3.18(m,1 H)3.25-3.29(m,2 H)3.71-3.76(m,1 H)4.46(dt,J=11.9,6.2Hz,1 H)7.14(d,J=6.6Hz,1 H)7.36(dd,J=7.1,3.5Hz,1 H)7.69(dd,J=8.6,4.0Hz,1 H)7.97(d,J=8.6Hz,1 H)8.39(dd,J=8.3,6.8Hz,1 H)8.50(d,J=8.1Hz,1 H)9.03(dd,J=4.0,1.5Hz,1 H).
化合物(F27)
主要旋轉異構物：60%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.12-1.19(m,3 H)1.24-1.37(m,3 H)1.45(t,J=7.6Hz,3H)1.59(br s,1 H)1.75-1.81(m,3 H)2.04-2.10(m,1 H)2.94(br t,J=12.4Hz,1 H)3.25-3.29(m,2 H)3.57(br d,J=15.2Hz,1 H)4.01(br d,J=13.6Hz,1 H)7.14(d,J=6.6Hz,1 H)7.36(dd,J=7.1,3.5Hz,1 H)7.69(dd,J=8.6,4.0Hz,1 H)7.97(d,J=8.6Hz,1 H)8.39(dd,J=8.3,6.8Hz,1 H)8.50(d,J=8.1Hz,1 H)9.03(dd,J=4.0,1.5Hz,1 H).
次要旋轉異構物：40%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.12-1.19(m,3 H)1.24-1.37(m, 3 H)1.45(t,J=7.6Hz,3H)1.59(br s,1 H)1.75-1.81(m,3 H)1.92-1.99(m,1H)3.11-3.18(m,1 H)3.25-3.29(m,2 H)3.71-3.76(m,1 H)4.46(dt,J=11.9,6.2Hz,1 H)7.14(d,J=6.6Hz,1 H)7.36(dd,J=7.1,3.5Hz,1 H)7.69(dd,J=8.6,4.0Hz,1 H)7.97(d,J=8.6Hz,1 H)8.39(dd,J=8.3,6.8Hz,1 H)8.50(d,J=8.1Hz,1 H)9.03(dd,J=4.0,1.5Hz,1 H).
化合物(F28)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.42-1.48(m,3 H)1.54-1.61(m,3 H)2.76(br d,J=16.2Hz,1 H)2.91-2.96(m,1 H)3.29(s,1H)3.35-3.33(m,1H)3.89-3.98(m,1 H)5.07(br d,J=6.6Hz,1 H)5.63(q,J=6.4Hz,1 H)7.08-7.27(m,4 H)7.34(br d,J=7.1Hz,1 H)7.38-7.44(m,1 H)7.70(dd,J=8.1,4.0Hz,1 H)7.98(br d,J=8.6Hz,1 H)8.41(br t,J=7.6Hz,1 H)8.51(br d,J=8.1Hz,1 H)9.04(br d,J=3.0Hz,1 H).
次要旋轉異構物：35%
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.42-1.48(m,3 H)1.54-1.61(m,3 H)2.76(br d,J=16.2Hz,1 H)3.02-3.11(m,1 H)3.29(s,1H)3.35-3.33(m,1H)3.53(br t,J=11.1Hz,1 H)4.54-4.63(m,1 H)7.08-7.27(m,4 H)7.34(br d,J=7.1Hz,1 H)7.38-7.44(m,1 H)7.70(dd,J=8.1,4.0Hz,1 H)7.98(br d,J=8.6Hz,1 H)8.41(br t,J=7.6Hz,1 H)8.51(br d,J=8.1Hz,1 H)9.04(br d,J=3.0Hz,1 H)
化合物(F29)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.12(d,J=6.1Hz,3 H)1.20-1.46(m,6 H)1.54-1.83(m,4 H)1.90-2.09(m,1 H)2.93(br t,J=12.9Hz,1 H)3.20-3.28(m,2 H)3.66-3.76(m,1 H)4.00(br d,J=13.1Hz,1 H)5.06(s,2 H)7.09-7.12(m,1 H)7.14(d,J=6.4Hz,1 H)7.31(d,J=8.1Hz,1 H)7.50(s, 1 H)7.70(t,J=6.8Hz,1 H)12.95-13.18(m,1 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14(d,J=6.1Hz,3 H)1.20-1.46(m,6 H)1.54-1.83(m,4 H)1.90-2.09(m,1 H)3.06-3.19(m,1 H)3.20-3.28(m,2 H)3.54(br d,J=14.1Hz,1 H)4.39-4.48(m,1 H)5.1(s,2 H)7.09-7.12(m,1 H)7.14(d,J=6.4Hz,1 H)7.31(d,J=8.1Hz,1 H)7.50(s,1 H)7.70(t,J=6.8Hz,1 H)12.95-13.18(m,1 H)
化合物(F30)
主要旋轉異構物：(60%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.12(d,J=6.6Hz,3 H)1.21-1.36(m,3 H)1.42(t,J=7.3Hz,3 H)1.57-1.80(m,5 H)1.92-2.12(m,2 H)2.37-2.44(m,2 H)2.93(t,J=12.9Hz,1 H)3.26(q,J=7.3Hz 3 H)3.70(br s,1 H)4.00(br d,J=13.6Hz,1 H)6.39(br s,1 H)7.07-7.12(m,2 H)7.38-7.46(m,2 H)8.12(t,J=8.3Hz,1 H)12.26(br s,1 H)
次要旋轉異構物：(40%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14(d,J=6.6Hz,3 H)1.21-1.36(m,3 H)1.42(t,J=7.3Hz,3 H)1.57-1.80(m,5 H)1.92-2.12(m,2 H)2.37-2.44(m,2 H)3.09-3.16(m,1 H)3.26(q,J=7.3Hz 3 H)3.54(br s,1 H)4.44(m,1 H)6.39(br s,1 H)7.07-7.12(m,2 H)7.38-7.46(m,2 H)8.12(t,J=8.3Hz,1 H)12.26(br s,1 H)
化合物(F31)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.14(d,J=1.3Hz,1 H)8.26-8.37(m,2 H)8.12-8.23(m,3 H)7.21(d,J=3.8Hz,1 H)7.08(s,1 H)3.99(br d,J=13.2Hz,1 H)3.65-3.76(m,1 H)2.93(br t,J=12.3Hz,1 H)1.89-1.99(m, 1 H)1.54-1.85(m,7 H)1.20-1.49(m,6 H)1.13(d,J=6.3Hz,3 H)1.01(br d,J=0.9Hz,2 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.14(d,J=1.3Hz,1 H)8.26-8.37(m,2 H)8.12-8.23(m,3 H)7.23(d,J=3.8Hz,1 H)7.09(s,1 H)4.38-4.49(m,1 H)3.52(br d,J=15.4Hz,1 H)3.08-3.16(m,1 H)2.02-2.11(m,1 H)1.54-1.85(m,7 H)1.20-1.49(m,6 H)1.15(d,J=6.3Hz,3 H)1.01(br d,J=0.9Hz,2 H)
化合物(F32)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.53(br s,1 H)9.19(d,J=1.6Hz,1 H)8.38(dd,J=8.2,2.2Hz,1 H)8.31-8.36(m,1 H)8.26(d,J=8.2Hz,1 H)8.15-8.23(m,2 H)7.20(d,J=3.5Hz,1 H)7.14(s,1 H)4.31(quin,J=8.6Hz,1 H)4.01(br d,J=13.2Hz,1 H)3.65-3.81(m,1 H)2.94(br t,J=12.5Hz,1 H)2.53-2.61(m,2 H)2.33-2.45(m,2 H)2.14-2.28(m,1 H)1.99-1.88(m,2 H)1.87-1.52(m,4 H)1.21-1.49(m,3 H)1.14(d,J=6.3Hz,3 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.53(br s,1 H)9.19(d,J=1.6Hz,1 H)8.38(dd,J=8.2,2.2Hz,1 H)8.31-8.36(m,1 H)8.26(d,J=8.2Hz,1 H)8.15-8.23(m,2 H)7.21(d,J=3.8Hz,1 H)7.15(s,1 H)4.40-4.49(m,1 H)4.31(quin,J=8.6Hz,1 H)3.55(br d,J=15.4Hz,1 H)3.10-3.19(m,1 H)2.53-2.61(m,2 H)2.33-2.45(m,2 H)2.13-2.02(m,1 H)1.99-1.88(m,2 H)1.87-1.52(m,4 H)1.21-1.49(m,3 H)1.17(d,J=6.3Hz,3 H)
化合物(F33)
主要旋轉異構物70%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15(d,J=6.6Hz,3 H)1.22-1.39(m,3 H)1.47(t,J=7.4Hz,4 H)1.59-1.89(m,4 H)1.93-1.99(m 1 H)2.95(t,J=12.9Hz,1 H)3.28-3.32(m,2 H)3.71-3.75(m,1 H)4.01(br d,J=13.2Hz,1 H)7.18(d,J=7.6Hz,1 H)7.32(dd,J=7.8,3.8Hz,1 H)8.09-8.16(m,2 H)8.78(d,J=8.5Hz,1 H)8.90(dd,J=8.2,1.6Hz,1 H)13.61(br s,1 H)
次要旋轉異構物30%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.16(d,J=6.6Hz,3 H)1.22-1.39(m,3 H)1.47(t,J=7.4Hz,4 H)1.59-1.89(m,4 H)2.04-2.10(m 1 H)3.13-3.18(m,1 H)3.28-3.32(m,2 H)3.55-3.58(m,1 H)3.43-3.48(m,1 H)7.18(d,J=7.6Hz,1 H)7.32(dd,J=7.8Hz,J=3.8Hz,1 H)8.09-8.16(m,2 H)8.78(d,J=8.5Hz,1 H)8.90(dd,J=8.2,1.6Hz,1 H)13.61(br s,1 H)
化合物(F34)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.41-1.50(m,3 H)1.52-1.62(m,3 H)2.74-3.11(m,2 H)3.24-3.37(m,2H)3.42-3.57(m,1 H)3.93(br dd,J=13.6,4.6Hz,1 H)5.60-5.66(m,1 H)7.07-7.26(m,4 H)7.32-7.42(m,2 H)8.14(dd,J=8.6,3.5Hz,2 H)8.29(d,J=8.6Hz,1 H)8.38(t,J=8.1Hz,1 H)8.71(s,1 H)13.18-13.43(m,1 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.41-1.50(m,3 H)1.52-1.62(m,3 H)2.74-3.11(m,2 H)3.24-3.37(m,2H)3.42-3.57(m,1 H)4.56-4.62(m,1 H)5.06(br d,J=6.6Hz,1 H)7.07-7.26(m,4 H)7.32-7.42(m,2 H)8.14(dd,J=8.6,3.5Hz,2 H)8.29(d,J=8.6Hz,1 H)8.38(t,J=8.1Hz,1 H)8.71(s,1 H)13.18-13.43(m,1 H)
化合物(F35)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.35-1.41(m,1 H)1.43(t,J=7.58Hz,3 H)1.45-1.81(m,5 H)1.80-1.89(m,1 H)2.45(s,3 H)3.03-3.11(m,1 H)3.15-3.23(m,1H)3.22-3.29(q,J=7.58,14.65Hz,2 H)3.93(d,J=13.64Hz,1 H)7.06(s,1 H)7.15(d,J=3.54Hz,1 H)8.16-8.40(m,5 H)9.19(d,J=2.02Hz,1 H)13.48(m,1 H)
化合物(F36)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.16(dd,J=8.5,6.6Hz,3 H)1.22-1.40(m,3 H)1.46(t,J=7.4Hz,3 H)1.60-1.85(m,4 H)1.92-2.02(m,1 H)2.95(br t,J=12.5Hz,1 H)3.25-3.30(m,2 H)3.70-3.78(m,1 H)4.02(br d,J=13.2Hz,1 H)7.14(d,J=8.2Hz,1 H)7.34(dd,J=8.4,3.3Hz,1 H)8.03(d,J=8.8Hz,1 H)8.11-8.19(m,2 H)8.44(t,J=7.9Hz,1 H)8.80(s,1 H)13.27-13.48(m,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.16(dd,J=8.5,6.6Hz,3 H)1.22-1.40(m,3 H)1.46(t,J=7.4Hz,3 H)1.60-1.85(m,4 H)1.92-2.02(m,1 H)3.10-3.22(m,1 H)3.25-3.30(m,2 H)3.57(br d,J=15.8Hz,1 H)4.47(dt,J=12.0,6.0Hz,1 H)7.14(d,J=8.20Hz,1 H)7.34(dd,J=8.4,3.3Hz,1 H)8.03(d,J=8.8Hz,1 H)8.11-8.19(m,2 H)8.44(t,J=7.9Hz,1 H)8.80(s,1 H)13.27-13.48(m,1 H)
化合物(F37)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.12(d,J=6.3Hz,3H),1.25-1.29(m,3 H),1.40-1.43(t,J=7.6Hz,3 H),1.46-1.62(m,5 H),1.67-1.80(m,3 H),1.88-2.09(m,5 H),2.19-2.23(t,J=10.7Hz,1 H),2.56-2.61(m,1 H),3.10-3.15 (m,1 H),3.21-3.27(q,J=7.6,14.8Hz,2 H),3.67-3.74(m,1 H),3.99(d,J=13.2Hz,1 H),7.06-7.09(m,2 H)7.25(dd,J=7.4,6.5Hz,2 H)8.06(t,J=7.9Hz,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15(d,J=6.3Hz,3H),1.25-1.29(m,3 H),1.40-1.43(t,J=7.6Hz,3 H),1.46-1.62(m,5 H),1.67-1.80(m,3 H),1.88-2.09(m,5 H),2.19-2.23(t,J=10.7Hz,1 H),2.56-2.61(m,1 H),2.90-2.95(t,J=12Hz,1 H),3.21-3.27(q,J=7.6,14.8Hz,2 H),3.52-3.35(m,1 H),4.40-4.47(m,1 H),7.06-7.09(m,2 H)7.25(dd,J=7.4,6.5Hz,2 H),8.06(t,J=7.9Hz,1 H)
化合物(F38)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.10(d,J=6.3Hz,3 H),1.23-1.36(m,6 H),1.39-1.80(m,5H),1.90-1.95(m,1 H),2.88-2.96(m,2 H),3.62-3.66(m,1 H),3.99(d,J=13.2Hz,1 H),5.07(d,J=1.6Hz,2 H)6.85(d,J=1.6Hz,1 H)7.12(dd,J=8.8,3.5Hz,1 H)7.31(d,J=8.2Hz,1 H)7.50(s,1 H)7.71(t,J=7.2Hz,1 H),13.2(bs,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14(d,J=6.3Hz,3 H),1.23-1.36(m,6 H),1.39-1.80(m,5 H),2.02-2.07(m,1 H),2.88-2.96(m,1 H),3.06-3.12(m,1 H),3.45-3.48(d,J=15.5Hz,1 H),4.39-4.44(m,1 H),5.07(d,J=1.6Hz,2 H)6.85(d,J=1.6Hz,1 H)7.12(dd,J=8.8,3.5Hz,1 H)7.31(d,J=8.2Hz,1 H)7.50(s,1 H)7.71(t,J=7.2Hz,1 H),13.2(bs,1 H)
化合物(F39)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14(d,J=6.3Hz,3 H)1.20-1.38(m,3 H)1.39-1.48(m,1 H)1.56-1.66(m,2 H)1.68-1.83(m,2 H)1.89-2.09(m,2 H)2.13-2.24(m,1 H)2.32-2.48(m,2 H)2.52-2.57(m,1 H)2.94(t,J=12.5Hz,1 H)3.72(dt,J=10.1,6.3Hz,1 H)4.00(br d,J=13.6Hz,1 H)4.23-4.27(m,1 H)5.07(d,J=1.3Hz,2 H)7.11-7.15(m,2 H)7.32(d,J=7.9Hz,1 H)7.53(s,1 H)7.70(t,J=7.1Hz,1 H)12.94-13.17(br s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.16(dd,J=6.3Hz,3 H)1.20-1.38(m,3 H)1.39-1.48(m,1 H)1.56-1.66(m,2 H)1.68-1.83(m,2 H)1.89-2.09(m,2 H)2.13-2.24(m,1 H)2.32-2.48(m,2 H)2.52-2.57(m,1 H)3.09-3.21(m,1 H)3.54(br d,J=15.1Hz,1 H)4.23-4.27(m,1 H)4.45(dt,J=12.1,6.11Hz,1 H)5.07(d,J=1.3Hz,2 H)7.11-7.15(m,2 H)7.32(d,J=7.88Hz,1 H)7.53(s,1 H)7.70(t,J=7.1Hz,1 H)12.94-13.17(br s,1 H
化合物(F40)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14(d,J=6.3Hz,3 H)1.22-1.39(m,3 H)1.44(t,J=7.6Hz,3 H)1.56-1.84(m,4H)1.92-1.98(m,1 H)2.94(t,J=12.5,1 H)3.25-3.29(m,2 H)3.68-3.75(m,1 H)4.01(br d,J=13.6Hz,1 H)7.12(d,J=8.2Hz,1 H)7.23(dd,J=7.6,3.5Hz,1 H)7.92(d,J=8.2Hz,1 H)8.17(t,J=7.1Hz,1 H)8.86(s,1H)13.32(br s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.16(d,J=6.3Hz,3 H)1.22-1.39(m,3 H)1.44(t,J=7.6Hz,3 H)1.56-1.84(m,4H)2.04-2.08(m,1 H)3.11-3.18(m,1 H)3.25-3.29(m,2 H)3.55(br d,J=15.5Hz,1 H)4.45(dt,J=12.1,6.1Hz,1 H)7.12(d,J=8.2Hz,1 H)7.23(dd,J=7.6,3.5Hz,1 H)7.92 (d,J=8.2Hz,1 H)8.17(t,J=7.1Hz,1 H)8.86(s,1H)13.32(br s,1 H)
化合物(I1)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.25(t,J=7.6Hz,1 H))8.17(s,1 H)7.80-7.90(m,2 H)7.58(s,1 H)7.08-7.22(m,2 H)3.99(br d,J=13.2Hz,1 H)3.65-3.75(m,1 H)3.18-3.30(m,2 H)2.93(t,J=12.2Hz,1 H)1.05-2.15(m,14 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.25(t,J=7.6Hz,1 H))8.17(s,1 H)7.80-7.90(m,2 H)7.58(s,1 H)7.08-7.22(m,2 H)4.38-4.50(m,1 H)3.50(br d,J=13.2Hz,1 H)3.05-3.30(m,3 H)1.15-2.15(m,14 H)
化合物(I2)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.24-8.35(m,1 H)7.53-7.73(m,2 H)7.22(dd,J=5.1,4.0Hz,1 H)6.90(s,1 H)6.54(br s,1 H)5.74(br s,1 H)4.25(br d,J=14.8Hz,1 H)3.96-4.04(m,1 H)3.22-3.35(m,2 H)2.84-3.18(m,1 H)1.64-2.24(m,6 H)1.19-1.56(m,8 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.24-8.35(m,1 H)7.53-7.73(m,2 H)7.22(dd,J=5.1,4.0Hz,1 H)6.95(s,1 H)6.54(br s,1 H)5.74(br s,1 H)4.59-4.75(m,1 H)3.87(br d,J=15.3Hz,1 H)3.22-3.35(m,2 H)2.84-3.18(m,1 H)1.64-2.24(m,6 H)1.19-1.56(m,8 H)
化合物(I12)
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.27(br t,J=7.9Hz,1 H)8.15(br s, 1 H)7.79-7.93(m,2 H)7.59(br s,1 H)7.02-7.37(m,6 H)5.62(br d,J=7.2Hz,1 H)3.91(br d,J=10.4Hz,1 H)3.51(br t,J=10.8Hz,1 H)2.68-3.28(m,4 H)1.54(br d,J=6.7Hz,3 H)1.37-1.47(m,3 H)
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.27(br t,J=7.9Hz,1 H)8.15(br s,1 H)7.79-7.93(m,2 H)7.59(br s,1 H)7.02-7.37(m,6 H)5.04(br d,J=6.6Hz,1 H)4.57(br s,1 H)2.68-3.28(m,5 H)1.58(br d,J=6.7Hz,3 H)1.37-1.47(m,3 H)
化合物(I31)
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.14-8.24(m,2 H)7.82-7.93(m,3 H)7.65(s,1 H)7.41-7.50(m,1 H)3.75-4.10(m,2 H)2.95(t,J=12.1Hz,1 H)1.11-2.11(m,11 H)
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.14-8.24(m,2 H)7.82-7.93(m,3 H)7.65(s,1 H)7.41-7.50(m,1 H)4.35-4.47(m,1 H)3.62(br d,J=13.2Hz,1 H)3.10-3.20(m,1 H)1.11-2.11(m,11 H)
化合物(I33)
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.25(t,J=7.6Hz,1 H)8.13(s,1 H)7.80-7.90(m,2 H)7.58(s,1 H)7.14-7.23(m,1 H)6.91(s,1 H)3.00-4.00(m,9 H)1.06-2.05(m,12 H)
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.25(t,J=7.6Hz,1 H))8.13(s,1 H)7.80-7.90(m,2 H)7.58(s,1 H)7.14-7.23(m,1 H)7.05(s,1 H)4.35- 4.48(m,1 H)3.23-4.57(m,8 H)1.06-2.05(m,12 H)
化合物(J1)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.19(s,1 H),7.85-7.98(m,3 H)7.64(s,1 H)7.15-7.20(m,1 H)4.03(br d,J=13.2Hz,1 H)3.70-3.90(m,1 H)3.18-3.25(m,2 H)2.95(t,J=12.4Hz,1 H)1.15-2.15(m,14 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.19(s,1 H),7.85-7.98(m,3 H)7.64(s,1 H)7.15-7.20(m,1 H)4.38-4.50(m,1 H)3.55(br d,J=13.1Hz,1 H)3.10-3.25(m,3 H)1.15-2.15(m,14 H)
化合物(L1)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.63(br s,1 H)8.25(t,J=7.9Hz,1 H)7.75-7.90(m,2 H)7.05-7.25(m,2 H)4.00(br d,J=12.9Hz,1 H)3.65-3.75(m,1 H)2.70-3.40(m,4 H)1.07-2.09(m,14 H)0.52-0.80(m,4 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.63(br s,1 H)8.25(t,J=7.9Hz,1 H)7.75-7.90(m,2 H)7.05-7.25(m,2 H)4.38-4.55(m,1 H)3.52(br d,J=12.9Hz,1 H)2.70-3.40(m,4 H)1.07-2.09(m,14 H)0.52-0.80(m,4 H)
化合物(L6)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.40(br s,1 H)8.25(t,J=7.7Hz,1 H)7.71-7.79(m,2 H)7.11-7.21(m,3 H)4.00(br d,J=14.3Hz,1 H)3.52-3.78(m,2 H)2.92-3.31(m,3 H)1.90-2.08(m,1 H)1.53-1.82(m,4 H)1.43(br t,J=7.6Hz,3 H)1.30(br d,J=7.0Hz,2 H)1.14(br dd,J=10.6,6.5Hz,3 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.40(br s,1 H)8.25(t,J=7.7Hz,1 H)7.71-7.79(m,2 H)7.11-7.21(m,3 H)4.42-4.52(m,1 H)3.52-3.78(m,2 H)2.92-3.31(m,3 H)1.90-2.08(m,1 H)1.53-1.82(m,4 H)1.43(br t,J=7.6Hz,3 H)1.30(br d,J=7.0Hz,2 H)1.14(br dd,J=10.6,6.5Hz,3 H)
化合物(M6)
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.48(br s,1 H)7.80-8.08(m,3 H)7.69-7.73(m,1 H)7.62(d,J=16.0Hz,1 H)7.30(s,1 H)7.02-7.27(m,5 H)6.70(d,J=16.0Hz,1 H)5.60(q,J=6.5Hz,1 H)3.86-3.98(m,1 H)2.70-3.55(m,4 H)1.29-1.62(m,6 H)
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.48(br s,1 H)7.80-8.08(m,3 H)7.69-7.73(m,1 H)7.62(d,J=16.0Hz,1 H)7.30(s,1 H)7.02-7.27(m,5 H)6.70(d,J=16.0Hz,1 H)5.04(q,J=6.5Hz,1 H)4.50-4.65(m,1 H)2.70-3.55(m,4 H)1.29-1.62(m,6 H)
化合物(M7)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.63(br s,1 H)8.21(br t,J=7.7Hz,1 H)7.81(br d,J=12.3Hz,1 H)7.71(br d,J=7.9Hz,1 H)7.64(br d,J=15.8Hz,1 H)7.07-7.24(m,2 H)6.71(br d,J=16.1Hz,1 H)4.00(br d,J=12.9Hz,1 H)3.64-3.76(m,1 H)3.17-3.30(m,2 H)2.94(br t,J=12.6Hz,1 H)1.88-2.01(m,1 H)1.05-1.86(m,13 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.63(br s,1 H)8.21(br t,J=7.7 Hz,1 H)7.81(br d,J=12.3Hz,1 H)7.71(br d,J=7.9Hz,1 H)7.64(br d,J=15.8Hz,1 H)7.07-7.24(m,2 H)6.71(br d,J=16.1Hz,1 H)4.37-4.53(m,1 H)3.54(br d,J=14.8Hz,1 H)3.07-3.30(m,3 H)2.02-2.11(m,1 H)1.05-1.86(m,13 H)
化合物(M8)
主要旋轉異構物(70%)
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.26(t,J=7.9Hz,1 H)7.93(br s,1 H)7.51-7.79(m,3 H)7.00-7.38(m,4 H)6.86(d,J=3.5Hz,1 H)6.63(d,J=15.9Hz,1 H)6.26(br s,1 H)5.62(br s,1 H)3.94(s,1 H)3.23-3.57(m,2 H)3.08(br s,3 H)2.71-2.94(m,2 H)1.56(br d,J=6.3Hz,3 H)
次要旋轉異構物(30%)
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.26(t,J=7.9Hz,1 H)7.93(br s,1 H)7.51-7.79(m,3 H)7.00-7.38(m,4 H)6.86(d,J=3.5Hz,1 H)6.63(d,J=15.9Hz,1 H)6.26(br s,1 H)5.09(s,1 H)4.55(s,1 H)3.23-3.57(m,2 H)3.08(br s,3 H)2.71-2.94(m,2 H)1.56(br d,J=6.3Hz,3 H)
化合物(M10)
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.55(br s,1 H)8.15(t,J=7.9Hz,1 H)7.60-7.82(m,3 H)7.02-7.43(m,4 H)6.92(br s,1 H)6.62(d,J=15.9Hz,1 H)6.35(s,1 H)5.60(q,J=6.6Hz,1 H)3.80-3.90(m,1 H)3.48(s,6 H)2.60-3.41(m,3 H)1.50(d,J=6.4Hz,3 H)
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.55(br s,1 H)8.15(t,J=7.9Hz,1 H)7.60-7.82(m,3 H)7.02-7.43(m,4 H)6.92(br s,1 H)6.62(d,J=15.9Hz,1 H)6.30(s,1 H)5.05(q,J=6.6Hz,1 H)4.50-4.55(m,1 H)3.45(s,6 H)2.60-3.41(m,3 H)1.55(d,J=6.4Hz,3 H)
化合物(M14)：
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.56(br s,1 H)8.26-8.31(m,2 H)7.80(br d,J=12.0Hz,1 H)7.73(br d,J=8.2Hz,1 H)7.64(d,J=15.8Hz,1 H)7.33(d,J=7.6Hz,1 H)7.05-7.29(m,2 H)6.85-6.94(m,1 H)6.71(d,J=16.1Hz,1 H)6.31(s,1 H)5.60(q,J=6.9Hz,1 H)3.84(br dd,J=13.2,4.4Hz,1 H)3.42-3.53(m,1 H)3.19-3.32(m,1 H)2.82-3.08(m,4 H)2.72(br d,J=16.7Hz,1 H)1.52(d,J=6.6Hz,3 H)
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.56(br s,1 H)8.26-8.31(m,2 H)7.80(br d,J=12.0Hz,1 H)7.73(br d,J=8.2Hz,1 H)7.64(d,J=15.8Hz,1 H)7.05-7.29(m,3 H)6.85-6.94(m,1 H)6.71(d,J=16.1Hz,1 H))6.27(s,1 H)4.96-5.04(m,1 H)4.58(br d,J=12.6Hz,1 H)3.42-3.53(m,1 H)3.19-3.32(m,1 H)2.82-3.08(m,5 H)1.57(d,J=6.6Hz,3 H)
化合物(M15)：
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.59(br s,1 H)8.22(t,J=8.0Hz,1 H)7.82(br d,J=12.3Hz,1 H)7.71(br d,J=8.2Hz,1 H)7.64(d,J=15.8Hz,1 H)7.34(br d,J=7.6Hz,1 H)7.10-7.27(m,5 H)6.71(d,J=16.1Hz,1 H)5.62(q,J=6.6Hz,1 H)3.91(br dd,J=13.6,3.5Hz,1 H)3.46-3.54(m,1 H)3.22-3.30(m,2 H)2.91-3.10(m,1 H)2.86-2.90 2.75(br d,J=16.1Hz,1 H)1.54(d,J=6.6Hz,3 H)1.38-1.48(m,3 H)
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.59(br s,1 H)8.22(t,J=8.0Hz, 1 H)7.82(br d,J=12.3Hz,1 H)7.71(br d,J=8.2Hz,1 H)7.64(d,J=15.8Hz,1 H)7.10-7.27(m,5 H)7.06-7.10(m,1 H)6.71(d,J=16.1Hz,1 H)5.04(q,J=6.4Hz,1 H)4.54-4.62(m,1 H)3.46-3.54(m,1 H)3.22-3.30(m,2 H)2.91-3.10(m,2 H)1.58(d,J=6.6Hz,3 H)1.38-1.48(m,3 H)
化合物(M16)：
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.58(br s,1 H)8.16(br t,J=7.9Hz,1 H)7.79(br d,J=12.3Hz,1 H)7.61-7.74(m,2 H)7.32(br d,J=7.6Hz,1 H)7.01-7.27(m,3 H)6.80-6.90(m,1 H)6.69(d,J=15.8Hz,1 H)6.11(s,1 H)5.58(q,J=6.5Hz,1 H)4.28(br t,J=6.1Hz,1 H)3.85(br dd,J=13.6,3.8Hz,1 H)3.43-3.51(m,2 H)3.20-3.27(m,2 H)2.81-3.09(m,1 H)2.72(br d,J=16.1Hz,1 H)1.95-2.06(m,4 H)1.51(br d,J=6.9Hz,3 H)
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.58(br s,1 H)8.16(br t,J=7.9Hz,1 H)7.79(br d,J=12.3Hz,1 H)7.61-7.74(m,2 H)7.01-7.27(m,4 H)6.80-6.90(m,1 H)6.69(d,J=15.8Hz,1 H)6.07(s,1 H)5.02(q,J=6.5Hz,1 H)4.52-4.60(m,1 H)4.28(br t,J=6.1Hz,1 H)3.43-3.51(m,2 H)3.20-3.27(m,2 H)2.81-3.09(m,2 H)1.95-2.06(m,4 H)1.56(br d,J=6.6Hz,3 H)
化合物(M17)：
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.71(br s,1 H)8.24(t,J=8.0Hz,1 H)7.62(s,1 H)7.47-7.58(m,2 H)7.34(d,J=7.3Hz,1 H)7.11-7.27(m,5 H)5.62(q,J=6.6Hz,1 H)3.91(br dd,J=13.7,3.6Hz,1 H)3.48-3.55(m,1 H)3.27(q,J=7.7Hz,2 H)2.91-3.11(m,1 H)2.75(br d,J=16.7Hz,1 H)2.10(d, J=0.9Hz,3 H)1.54(d,J=6.6Hz,3 H)1.39-1.47(m,3 H)
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.71(br s,1 H)8.24(t,J=8.0Hz,1 H)7.62(s,1 H)7.47-7.58(m,2 H)7.11-7.27(m,5 H)7.06-7.10(m,1 H)5.05(q,J=6.7Hz,1 H)4.58(br dd,J=13.4,3.9Hz,1 H)3.21-3.31(m,3 H)2.91-3.11(m,1 H)2.84-2.91(m,1 H)2.10(d,J=0.9Hz,3 H)1.59(d,J=6.6Hz,3 H)1.39-1.47(m,3 H)
化合物(M18)：
主要旋轉異構物(70%)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.40(t,J=7.1Hz,3 H)1.65(br d,J=7.1Hz,3 H)1.73-2.05(m,2 H)2.78-2.98(m,1 H)3.08-3.18(m,1 H)3.24(q,J=7.1Hz,2 H)3.36-3.47(m,1 H)3.49-3.65(m,1 H)3.65-3.77(m,1 H)5.62-5.87(m,1 H)6.66-6.78(m,2 H)7.07-7.23(m,3 H)7.34(br d,J=4.04Hz,1 H)7.63(d,J=16.2Hz,1 H)7.67-7.74(m,1 H)7.80(d,J=11.6Hz,1 H)8.20(t,J=8.1Hz,1 H)12.58(br s,1 H)
次要旋轉異構物(30%)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.33(t,J=7.1Hz,3 H)1.57(d,J=7.1Hz,3 H))1.73-2.05(m,2 H)2.78-2.98(m,1 H)3.08-3.18(m,1 H)3.24(q,J=7.1Hz,2 H)3.36-3.47(m,1 H)4.57(br d,J=13.6Hz,1 H)5.08(d,J=7.1Hz,1 H)7.04(t,J=7.1Hz,1H)7.07-7.23(m,6 H)7.64(d,J=16.2Hz,1 H)7.67-7.74(m,1 H)7.82(d,J=11.6Hz,1 H)8.23(t,J=8.1Hz,1 H)12.58(br s,1 H)
化合物(M19)：
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.58(br s,1 H)8.20(t,J=8.0Hz, 1 H)7.81(d,J=12.0Hz,1 H)7.67-7.72(m,1 H)7.63(d,J=15.8Hz,1 H)7.10-7.19(m,2 H)6.70(d,J=16.1Hz,1 H)4.23-4.36(m,1 H)4.00(br d,J=13.2Hz,1 H)3.66-3.77(m,1 H)2.94(t,J=12.5Hz,1 H)2.53-2.61(m,2 H)2.34-2.44(m,2 H)2.14-2.25(m,1 H)1.88-2.11(m,2 H)1.52-1.86(m,4 H)1.20-1.50(m,3 H)1.13(d,J=6.3Hz,3 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.58(br s,1 H)8.20(t,J=8.0Hz,1 H)7.81(d,J=12.0Hz,1 H)7.67-7.72(m,1 H)7.63(d,J=15.8Hz,1 H)7.10-7.19(m,2 H)6.70(d,J=16.1Hz,1 H)4.45(dt,J=11.9,6.2Hz,1 H)3.66-3.77(m,1 H)3.54(br d,J=15.8Hz,1 H)3.13(br dd,J=14.7,9.9Hz,1 H)2.53-2.61(m,2 H)2.34-2.44(m,2 H)2.14-2.25(m,1 H)1.88-2.11(m,2 H)1.52-1.86(m,4 H)1.20-1.50(m,3 H)1.16(d,J=6.3Hz,3 H)
化合物(M20)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.61(br s,1 H)8.22(br t,J=7.9Hz,1 H)7.82(br d,J=12.3Hz,1 H)7.72(br d,J=7.9Hz,1 H)7.64(br d,J=15.8Hz,1 H)7.15-7.22(m,1 H)7.05-7.12(m,1 H)6.70(br d,J=15.8Hz,1 H)3.98(br d,J=12.9Hz,1 H)3.64-3.74(m,1 H)2.93(br t,J=12.5Hz,1 H)1.88-1.98(m,1 H)1.50-1.84(m,7 H)1.07-1.49(m,8 H)0.99(br s,2H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.61(br s,1 H)8.22(br t,J=7.9Hz,1 H)7.82(br d,J=12.3Hz,1 H)7.72(br d,J=7.9Hz,1 H)7.64(br d,J=15.8Hz,1 H)7.18(br dd,J=7.3,3.2Hz,1 H)7.08(d,J=6.9Hz,1 H)6.70(br d,J=15.8Hz,1 H)4.37-4.48(m,1 H)3.50(br d,J=15.4Hz,1 H)3.07-3.15(m,1 H)2.01-2.08(m,1 H)1.50-1.84(m,7 H)1.07-1.49(m,8 H)0.99(br s,2H)
化合物(M21)：
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.56(br s,1 H)8.22(br t,J=7.7Hz,1 H)7.81(br d,J=12.3Hz,1 H)7.70(br d,J=8.2Hz,1 H)7.63(br d,J=15.8Hz,1 H)7.10-7.21(m,1 H)6.86(s,1 H)6.70(br d,J=16.1Hz,1 H)3.97(br d,J=12.9Hz,1 H)3.55-3.65(m,1 H)2.85-3.14(m,2 H)1.86-1.97(m,1H)1.20-1.87(m,11 H)1.10(br d,J=6.0Hz,3 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.56(br s,1 H)8.22(br t,J=7.7Hz,1 H)7.81(br d,J=12.3Hz,1 H)7.70(br d,J=8.2Hz,1 H)7.63(br d,J=15.8Hz,1 H)7.10-7.21(m,1 H)6.86(s,1 H)6.70(br d,J=16.1Hz,1 H)4.32-4.50(m,1 H)3.54-3.70(m,1 H)2.85-3.14(m,2 H)1.99-2.11(m,1 H)1.20-1.87(m,11 H)1.14(br d,J=6.0Hz,3 H)
化合物(M22)：
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.66(br s,1 H)8.21(t,J=6.8Hz,1 H)7.96(br t,J=6.8Hz,1 H)7.79(d,J=16.2Hz,1 H)7.44(t,J=7.8Hz,1 H)7.18(d,J=3.5Hz,1 H)7.06(s,1 H)6.70(d,J=16.2Hz,1 H)3.98(br d,J=13.6Hz,1 H)3.62-3.81(m,1 H)2.92(br t,J=12.4Hz,1 H)1.86-1.99(m,1 H)1.52-1.86(m,7 H)1.18-1.49(m,5 H)1.12(d,J=6.6Hz,3 H)0.98(s,2 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.66(br s,1 H)8.21(t,J=6.8Hz,1 H)7.96(br t,J=6.8Hz,1 H)7.79(d,J=16.2Hz,1 H)7.44(t,J=7.8Hz,1 H)7.20(d,J=3.5Hz,1 H)7.08(s,1 H)6.70(d,J=16.2Hz,1 H)4.37-4.49(m,1 H)3.51(br d,J=15.7Hz,1 H)3.05-3.15(m,1 H)1.99-2.11(m,1 H)1.52-1.86(m,7 H)1.18-1.49(m,5 H)1.15(d,J=6.6Hz,3 H)0.98(s,2 H)
化合物(M23)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.64(br s,1 H)8.19(t,J=6.8Hz,1 H)7.95(t,J=6.8Hz,1 H)7.78(d,J=16.2Hz,1 H)7.42(t,J=7.8Hz,1 H)7.16(d,J=3.5Hz,1 H)7.11(s,1 H)6.69(d,J=16.2Hz,1 H)4.28(quin,J=8.8Hz,1 H)3.95-4.10(m,1 H)3.65-3.77(m,1 H)2.93(br t,J=12.1Hz,1 H)2.52-2.61(m,2 H)2.31-2.45(m,2 H)2.13-2.28(m,1 H)1.87-1.99(m,2 H)1.52-1.87(m,4 H)1.20-1.50(m,3 H)1.14(d,J=6.6Hz,3 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.64(br s,1 H)8.19(t,J=6.8Hz,1 H)7.95(t,J=6.8Hz,1 H)7.78(d,J=16.2Hz,1 H)7.42(t,J=7.8Hz,1 H)7.18(d,J=3.5Hz,1 H)7.13(s,1 H)6.69(d,J=16.2Hz,1 H)4.40-4.52(m,1 H)4.28(quin,J=8.8Hz,1 H)3.55(br d,J=15.2Hz,1 H)3.07-3.18(m,1 H)2.52-2.61(m,2 H)2.31-2.45(m,2 H)2.13-2.28(m,1 H)2.01-2.12(m,1 H)1.87-1.99(m,1 H)1.52-1.87(m,4 H)1.20-1.50(m,3 H)1.16(d,J=6.6Hz,3 H)
化合物(M25)：
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,J=6.3Hz,3 H)1.22-1.39(m,3 H)1.43(t,J=7.4Hz,3 H)1.54-1.84(m,4 H)1.91-2.01(m,1 H)2.94(br t,J=12.6Hz,1 H)3.26(q,J=7.6Hz,2 H)3.67-3.74(m,1 H)4.00(br d,J=13.6Hz,1 H)6.71(d,J=16.1Hz,1 H)7.13(d,J=7.9Hz,1 H)7.20(dd,J=8.0,3.3Hz,1 H)7.43(t,J=7.7Hz,1 H)7.79(d,J=16.1Hz,1 H)7.97(br t, J=6.8Hz,1 H)8.21(t,J=6.9Hz,1 H)12.68(br s,1 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.16(d,J=6.3Hz,3 H)1.22-1.39(m,3 H)1.43(t,J=7.4Hz,3 H)1.54-1.84(m,4 H)2.01-2.10(m,1 H)3.15(br dd,J=7.1Hz,1 H)3.26(q,J=7.6Hz,2 H)3.54(br d,J=15.5Hz,1 H)4.41-4.49(m,1 H)6.71(d,J=16.1Hz,1 H)7.13(d,J=7.9Hz,1 H)7.20(dd,J=8.0,3.3Hz,1 H)7.43(t,J=7.7Hz,1 H)7.79(d,J=16.1Hz,1 H)7.97(br t,J=6.8Hz,1 H)8.21(t,J=6.9Hz,1 H)12.68(br s,1 H)
化合物(M26)：
主要旋轉異構物：60%
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.38-1.46(m,3 H)1.51-1.60(m,3 H)2.71-2.79(m,1 H)2.84-3.09(m,1 H)3.22-3.29(m,2 H)3.48-3.54(m,1 H)5.02-5.07(m,1 H)5.59-5.64(m,1 H)6.70(d,J=16.2Hz,1 H)7.07-7.26(m,4 H)7.33(d,J=7.6Hz,1 H)7.43(t,J=7.6Hz,1 H)7.79(d,J=16.2Hz,1 H)7.96(br t,J=7.3Hz,1 H)8.22(br t,J=7.6Hz,1 H)12.65(br s,1 H)
次要旋轉異構物：40%
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.38-1.46(m,3 H)1.51-1.60(m,3 H)2.71-2.79(m,1 H)2.84-3.09(m,1 H)3.22-3.29(m,2 H)3.48-3.54(m,1 H)3.91(br dd,J=14.2,4.0Hz,1 H)4.55-4.61(m,1 H)6.70(d,J=16.2Hz,1 H)7.07-7.26(m,4 H)7.33(d,J=7.6Hz,1 H)7.43(t,J=7.6Hz,1 H)7.79(d,J=16.2Hz,1 H)7.96(br t,J=7.3Hz,1 H)8.22(br t,J=7.6Hz,1 H)12.65(br s,1 H)
化合物(M27)
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.68(br s,1 H)8.24(br t,J=6.5Hz,1 H)7.97(br t,J=6.9Hz,1 H)7.79(br d,J=16.1Hz,1 H)7.43(br t,J=7.7Hz,1 H)6.86-7.37(m,6 H)6.71(d,J=16.1Hz,1 H)5.60(q,J=6.5Hz,1 H)3.82(br dd,J=13.6,3.8Hz,1 H)3.43-3.53(m,1 H)2.62-3.07(m,2H)2.67-2.77(m,1 H)1.53(br d,J=6.6Hz,3 H)1.23-1.41(m,4 H)
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.68(br s,1 H)8.24(br t,J=6.5Hz,1 H)7.97(br t,J=6.9Hz,1 H)7.79(br d,J=16.1Hz,1 H)7.43(br t,J=7.7Hz,1 H)7.04-7.30(m,6 H)6.71(d,J=16.1Hz,1 H)5.60(q,J=6.5Hz,1 H)4.97(q,J=6.4Hz,1 H)4.51-4.60(m,1 H)2.62-3.07(m,3 H)1.56(br d,J=6.9Hz,3 H)1.23-1.41(m,4 H)
化合物(M28)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.44-12.95(m,1 H)8.22(td,J=7.4,1.3Hz,1 H)7.92-8.01(m,1 H)7.78(d,J=16.1Hz,1 H)7.42(t,J=7.7Hz,1 H)7.16(d,J=3.5Hz,1 H)6.86(s,1 H)6.70(d,J=16.4Hz,1 H)3.98(br d,J=13.6Hz,1 H)3.57-3.72(m,1 H)2.86-3.01(m,2 H)1.87-2.09(m,1 H)1.49-1.87(m,4 H)1.21-1.45(m,7 H)1.10(d,J=6.3Hz,3 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.44-12.95(m,1 H)8.22(td,J=7.4,1.3Hz,1 H)7.92-8.01(m,1 H)7.78(d,J=16.1Hz,1 H)7.42(t,J=7.7Hz,1 H)7.17(d,J=3.5Hz,1 H)6.87(s,1 H)6.70(d,J=16.4Hz,1 H)4.36-4.47(m,1 H)3.47(br d,J=15.1Hz,1 H)2.86-3.16(m,2 H)1.87-2.09(m,1 H)1.49-1.87(m,4 H)1.21-1.45(m,7 H)1.14(d,J=6.6Hz,3 H)
化合物(N1)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.21(br t,J=8.0Hz,1 H)7.55-7.64(m,3 H)7.46(d,J=15.7Hz,1 H)7.08-7.23(m,3 H)6.74(d,J=16.0Hz,1 H)4.00(br d,J=11.7Hz,1 H)3.47-3.78(m,1 H)2.78-3.26(m,3 H)1.88-2.12(m,1 H)1.53-1.84(m,4 H)1.42(t,J=7.5Hz,3 H)1.22-1.35(m,3 H)1.10-1.19(m,3 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.21(br t,J=8.0Hz,1 H)7.55-7.64(m,3 H)7.46(d,J=15.7Hz,1 H)7.08-7.23(m,3 H)6.74(d,J=16.0Hz,1 H)4.37-4.50(m,1 H)3.47-3.78(m,1 H)2.78-3.26(m,3 H)1.88-2.12(m,1 H)1.53-1.84(m,4 H)1.42(t,J=7.5Hz,3 H)1.22-1.35(m,3 H)1.10-1.19(m,3 H)
化合物(O1)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.16(t,J=8.0Hz,1 H)7.17(t,J=3.6Hz,1 H)6.90-7.07(m,3 H)4.25(br d,J=13.2Hz,1 H)4.04(br s,1 H)2.81-3.30(m,4 H)2.61-2.70(m,1 H)2.08-2.20(m,1 H)1.66-2.02(m,7 H)1.33-1.55(m,6 H)1.25(br t,J=7.0Hz,3 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.16(t,J=8.0Hz,1 H)7.17(t,J=3.6Hz,1 H)6.90-7.07(m,3 H)4.60-4.73(m,1 H)3.89(br d,J=15.6Hz,1 H)2.81-3.30(m,4 H)2.61-2.70(m,1 H)2.08-2.20(m,1 H)1.66-2.02(m,7 H)1.33-1.55(m,6 H)1.25(br t,J=7.0Hz,3 H)
化合物(O2)：
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.12(t,J=6.3Hz 3 H)1.22-1.38(m,3 H)1.39-1.47(m,1 H)1.42(t,J=7.6Hz 3 H)1.50-2.11(m,7 H)2.41(br s,1 H)2.93(br t,J=12.8Hz,1 H)3.24(q,J=7.3Hz 2 H)3.66-3.74(m,1 H)3.99(br d,J=13.2Hz,1 H)7.06-7.11(m,2 H)7.13-7.23(m,2 H)8.05(t,J=8.0Hz,1 H)12.6(br s,1 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15(d,J=6.3Hz 3 H)1.22-1.38(m,3 H)1.39-1.47(m,1 H)1.42(t,J=7.6Hz 3 H)1.50-2.11(m,7 H)2.41(br s,1 H)3.08-3.18(m,1 H)3.24(q,J=7.3Hz 2 H)3.53(br d,J=14.2Hz 1 H)4.40-4.48(m,1 H)7.06-7.11(m,2 H)7.13-7.23(m,2 H)8.05(t,J=8.0Hz,1 H)12.6(br s,1 H)
化合物(O3)：
主要旋轉異構物60%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11-1.18(m,3 H)1.21-1.38(m,3 H)1.40-1.49(m,2 H)1.55-1.61(m,1 H)1.63-1.83(m,3 H)1.84-1.98(m,3 H)2.00-2.10(m,1 H)2.12-2.24(m,1 H)2.32-2.47(m,3 H)2.52-2.60(m,3 H)2.93(t,J=12.3Hz,1 H)3.70(dt,J=9.8,6.3Hz,1 H)4.00(br d,J=13.6Hz,1 H)4.23-4.32(m,1 H))7.10-7.11(dd,J=7.9,0.6Hz,1H)7.12-7.15(dd,J=7.9,3.5Hz,1 H)7.18-7.21(dt,J=7.6,1.3Hz,1 H)7.27(t,J=7.7Hz,1 H)7.98(t,J=7.2Hz,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11-1.18(m,3 H)1.21-1.38(m,3 H)1.40-1.49(m,2 H)1.55-1.61(m,1 H)1.63-1.83(m,3 H)1.84-1.98(m,3 H)2.12-2.24(m,1 H)2.32-2.47(m,3 H)2.52-2.60(m,3 H)3.07-3.20(m,1 H)3.54(br d,J=15.5Hz,1 H)4.23-4.32(m,1 H)4.45(dt,J=12.1, 6.1Hz,1 H)7.10-7.11(dd,J=7.9,0.6Hz,1H)7.12-7.15(dd,J=7.9,3.5Hz,1 H)7.18-7.21(dt,J=7.6,1.3Hz,1 H)7.27(t,J=7.7Hz,1 H)7.98(t,J=7.2Hz,1 H)
化合物(W1)：
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.12(d,J=6.6Hz,3 H)1.20-1.36(m,3 H)1.40(t,J=7.6Hz,3 H)1.54-1.83(m,4 H)1.85-1.99(m,1 H)2.92(br t,J=12.4Hz,1 H)3.22(q,J=7.6Hz,2 H)3.51-3.60(m,1 H)3.66-3.76(m,1 H)3.93-4.02(m,3 H)4.07-4.14(m,2 H)6.37-6.44(m,2 H)6.93(t,J=4.7Hz,1 H)7.00(d,J=7.2Hz,1 H)7.96(t,J=8.7Hz,1 H)12.67(br s,1 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,J=6.6Hz,3 H)1.20-1.36(m,3 H)1.40(t,J=7.6Hz,3 H)1.54-1.83(m,4 H)2.00-2.10(m,1 H)3.07-3.17(m,1 H)3.22(q,J=7.6Hz,2 H)3.51-3.60(m,2 H)3.93-4.02(m,2 H)4.07-4.14(m,2 H)4.38-4.49(m,1H)6.37-6.44(m,2 H)6.93(t,J=4.7Hz,1 H)7.00(d,J=7.2Hz,1 H)7.96(t,J=8.7Hz,1 H)12.67(br s,1 H
化合物(W4)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.12(d,J=6.1Hz,3 H)1.22-1.36(m,4 H)1.41(t,J=7.4Hz,3 H)1.55-1.67(m,3 H)1.68-1.82(m,4 H)1.90-1.98(m,2 H)2.90-2.97(m,2 H)3.09-3.14(m,1 H)3.20-3.26(m,wH)3.64-3.67(br d,J=12.9Hz,1 H)3.68-3.73(m,1 H)3.80-3.84(dd,J=9.8,3.2Hz,1 H)3.98-4.01(br d,J=12.9Hz,1 H)6.85-6.89(dd,J=13.2,2.2Hz,1 H)6.91-6.94(dd,J=6.3,2.3Hz,1 H)6.95-6.97(m,1 H)7.02(d,J=8.5Hz,1 H)12.34-12.54(m,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15(d,J=6.6Hz,3 H)1.22-1.36(m,4 H)1.41(t,J=7.4Hz,3 H)1.55-1.67(m,3 H)1.68-1.82(m,4 H)1.90-1.98(m,1 H)2.00-2.10(m,1 H)2.90-2.97(m,2 H)3.09-3.14(m,1 H)3.20-3.26(m,2 H)3.52-3.56(br d,J=15.1Hz,1 H)3.64-3.67(br d,J=12.9Hz,1 H)3.80-3.84(dd,J=9.8,3.2Hz,1 H)4.42-4.47(m,1 H)6.85-6.89(dd,J=13.2,2.2Hz,1 H)6.91-6.94(dd,J=6.3,2.3Hz,1 H)6.95-6.97(m,1 H)7.02(d,J=8.5Hz,1 H)12.34-12.54(m,1 H)
化合物(W5)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.09-1.15(m,3 H)1.15-1.44(m,3 H)1.52(t,J=7.6Hz,3 H)1.44-1.85(m,7 H)1.91-2.00(m,2 H)2.52-2.57(m,1 H)2.87-3.01(m,2 H)3.08-3.17(m,1 H)3.18-3.27(q,J=7.6,15.2Hz,2 H)3.50-4.04(m,4 H)6.83-7.02(m,4 H)7.97(t,J=9.1Hz,1 H)12.17-12.46(m,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.09-1.15(m,3 H)1.15-1.44(m,3 H)1.52(t,J=7.6Hz,3 H)1.44-1.85(m,7 H)1.91-2.00(m,1 H)2.00-2.10(m,1 H)2.52-2.57(m,1 H)2.87-3.01(m,2 H)3.08-3.17(m,1 H)3.18-3.27(q,J=7.6,15.2Hz,2 H)3.50-4.04(m,3 H)4.39-4.49(m,1 H)6.83-7.02(m,4 H)7.97(t,J=9.1Hz,1 H)12.17-12.46(m,1 H)
化合物(W6)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11-1.20(m,3 H)1.21-1.36(m,3 H)1.36-1.47(m,3 H)1.52-1.84(m,4 H)1.89-2.11(m,1 H)2.14-2.32 (m,2 H)2.92(br t,J=12.6Hz,1 H)3.18-3.28(m,3 H)3.36-3.42(m,2 H)3.44-3.57(m,2 H)3.66-3.74(m,1 H)3.99(br d,J=12.9Hz,1 H)6.47(br d,J=14.5Hz,1 H)6.54(br d,J=8.5Hz,1 H)6.93(br dd,J=7.3,3.5Hz,1 H)7.00(br d,J=8.5Hz,1 H)7.98(br t,J=8.7Hz,1 H)12.58(br s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11-1.20(m,3 H)1.21-1.36(m,3 H)1.36-1.47(m,3 H)1.52-1.84(m,4 H)1.89-2.11(m,1 H)2.14-2.32(m,2 H)3.12(m,1 H)3.18-3.28(m,3 H)3.36-3.42(m,2 H)3.44-3.57(m,3 H)4.44(br d,J=6.0Hz,1 H)6.47(br d,J=14.5Hz,1 H)6.54(br d,J=8.5Hz,1 H)6.93(br dd,J=7.3,3.5Hz,1 H)7.00(br d,J=8.5Hz,1 H)7.98(br t,J=8.7Hz,1 H)12.58(br s,1 H)
化合物(W7)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11-1.20(m,3 H)1.21-1.36(m,3 H)1.36-1.47(m,3 H)1.52-1.84(m,4 H)1.89-2.11(m,1 H)2.14-2.32(m,2 H)2.92(br t,J=12.6Hz,1 H)3.18-3.28(m,3 H)3.36-3.42(m,2 H)3.44-3.57(m,2 H)3.66-3.74(m,1 H)3.99(br d,J=12.9Hz,1 H)6.47(br d,J=14.5Hz,1 H)6.54(br d,J=8.5Hz,1 H)6.93(br dd,J=7.3,3.5Hz,1 H)7.00(br d,J=8.5Hz,1 H)7.98(br t,J=8.7Hz,1 H)12.58(br s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11-1.20(m,3 H)1.21-1.36(m,3 H)1.36-1.47(m,3 H)1.52-1.84(m,4 H)1.89-2.11(m,1 H)2.14-2.32(m,2 H)3.12(m,1 H)3.18-3.28(m,3 H)3.36-3.42(m,2 H)3.44-3.57(m,3 H)4.44(br d,J=6.0Hz,1 H)6.47(br d,J=14.5Hz,1 H)6.54(br d,J=8.5Hz,1 H)6.93(br dd,J=7.3,3.5Hz,1 H)7.00(br d,J=8.5Hz,1 H)7.98(br t,J=8.7 Hz,1 H)12.58(br s,1 H)
化合物(W8)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.76(br s,1 H)9.19(s,1 H)8.32(t,J=8.6Hz,1 H)8.15(s,1 H)8.05(dd,J=12.6,2.0Hz,1 H)7.99(dd,J=8.8,2.3Hz,1 H)7.14(d,J=3.0Hz,1 H)6.85(s,1 H)3.97(br d,J=13.1Hz,1 H)3.58-3.71(m,1 H)2.85-3.03(m,2 H)1.85-2.13(m,1 H)1.49-1.85(m,4 H)1.22-1.44(m,7 H)1.10(d,J=6.1Hz,3 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.76(br s,1 H)9.19(s,1 H)8.32(t,J=8.6Hz,1 H)8.15(s,1 H)8.05(dd,J=12.6,2.0Hz,1 H)7.99(dd,J=8.8,2.3Hz,1 H)7.16(d,J=3.5Hz,1 H)6.85(s,1 H)4.36-4.47(m,1 H)3.47(br d,J=14.7Hz,1 H)2.85-3.17(m,2 H)1.85-2.13(m,1 H)1.49-1.85(m,4 H)1.22-1.44(m,7 H)1.14(d,J=6.6Hz,3 H)
化合物(W9)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.78(br s,1 H)9.19(s,1 H)8.30(t,J=8.5Hz,1 H)8.16(s,1 H)7.90-8.09(m,2 H)7.05-7.22(m,2 H)4.30(quin,J=8.7Hz,1 H)4.01(br d,J=13.2Hz,1 H)3.66-3.83(m,1 H)2.94(br t,J=12.5Hz,1 H)2.53-2.61(m,2 H)2.34-2.44(m,2 H)2.13-2.29(m,1 H)1.88-2.13(m,2 H)1.52-1.86(m,4 H)1.21-1.51(m,3 H)1.14(d,J=6.3Hz,3 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.78(br s,1 H)9.19(s,1 H)8.30(t,J=8.5Hz,1 H)8.16(s,1 H)7.90-8.09(m,2 H)7.05-7.22(m,2 H)4.38- 4.57(m,1 H)4.30(quin,J=8.7Hz,1 H)3.54(br d,J=15.4Hz,1 H)3.08-3.16(m,1 H)2.53-2.61(m,2 H)2.34-2.44(m,2 H)2.13-2.29(m,1 H)1.88-2.13(m,2 H)1.52-1.86(m,4 H)1.21-1.51(m,3 H)1.16(d,J=6.3Hz,3 H)
化合物(W10)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.79(br s,1 H)9.20(s,1 H)8.31(t,J=8.4Hz,1 H)8.17(s,1 H)8.05(dd,J=12.5,2.0Hz,1 H)8.00(dd,J=8.5,1.9Hz,1 H)7.18(d,J=3.2Hz,1 H)7.08(s,1 H)3.99(br d,J=13.2Hz,1 H)3.63-3.76(m,1 H)2.93(br t,J=12.5Hz,1 H)1.90-2.11(m,1 H)1.54-1.85(m,7 H)1.20-1.50(m,5 H)1.13(d,J=6.3Hz,3 H)1.00(s,2 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.79(br s,1 H)9.20(s,1 H)8.31(t,J=8.4Hz,1 H)8.17(s,1 H)8.05(dd,J=12.5,2.0Hz,1 H)8.00(dd,J=8.5,1.9Hz,1 H)7.20(d,J=3.5Hz,1 H)7.09(s,1 H)4.38-4.43(m,1 H)3.51(br d,J=15.4Hz,1 H)3.08-3.16(m,1 H)1.90-2.11(m,1 H)1.54-1.85(m,7 H)1.20-1.50(m,5 H)1.15(d,J=6.3Hz,3 H)1.00(s,2 H)
化合物(W11)
主要旋轉異構物55%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,J=6.3Hz,3 H)1.21-1.35(m,3 H)1.41(t,J=7.4Hz,3 H)1.54-1.66(m,2 H)1.68-1.84(m,3 H)1.92-1.99(m,1 H)2.43(br s,2 H)2.92(br t,J=12.5Hz,1 H)3.19-3.26(m,2 H)3.50(t,J=5.7Hz,2 H)3.67-3.75(m,1 H)3.99(br d,J=2.8Hz,2 H)6.87-6.91(m,1 H)6.93(br s,1 H)6.96(dt,J=7.1,3.7Hz,2 H)7.02(d,J=8.5Hz,1 H)8.01(t,J=8.8Hz,1 H)12.4(s,1H)
次要旋轉異構物45%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15(d,J=6.3Hz,3 H)1.21-1.35(m,3 H)1.41(t,J=7.4Hz,3 H)1.54-1.66(m,1 H)1.68-1.84(m,3 H)2.01-2.10(m,1 H)2.43(br s,2 H)3.09-3.17(m,1 H)3.19-3.26(m,2 H)3.50(t,J=5.7Hz,2 H)3.54(br d,J=15.5Hz,1 H)3.99(br d,J=2.8Hz,2 H)4.44(dt,J=12.0,6.0Hz,1 H)6.87-6.91(m,1 H)6.93(br s,1 H)6.96(dt,J=7.1,3.7Hz,2 H)7.02(d,J=8.5Hz,1 H)8.01(t,J=8.8Hz,1 H)12.4(s,1H)
化合物(W12)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.08-1.32(m,6 H)1.32-1.45(m,3 H)1.53-1.82(m,4 H)1.85-2.09(m,1 H)2.39-2.45(m,1 H)2.78(dd,J=15.4,4.8Hz,1 H)2.91(t,J=12.6Hz,1 H)3.00-3.15(m,2 H)3.15-3.26(m,2 H)3.41-3.59(m,3 H)3.60-3.74(m,2 H)3.99(br d,J=12.6Hz,1 H)6.47(d,J=14.7Hz,1 H)6.55(d,J=8.6Hz,1 H)6.60(s,1 H)6.86-6.94(m,1 H)6.98(d,J=7.6Hz,1 H)7.96(t,J=8.6Hz,1 H)12.15-12.44(s,1 H)
次要旋轉異構物：40%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.08-1.32(m,6 H)1.32-1.45(m,3 H)1.53-1.82(m,4 H)1.85-2.09(m,1 H)2.39-2.45(m,1 H)2.78(dd,J=15.4,4.8Hz,1 H)2.91(t,J=12.6Hz,1 H)3.00-3.15(m,2 H)3.15-3.26(m,2 H)3.41-3.59(m,3 H)3.60-3.74(m,2 H)4.39-4.48(m,1 H)6.47(d,J=14.7Hz,1 H)6.55(d,J=8.6Hz,1 H)6.60(s,1 H)6.86-6.94(m,1 H)6.98(d,J=7.6Hz,1 H)7.96(t,J=8.6Hz,1 H)12.15-12.44(s,1 H)
化合物(X1)：
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,J=6.1Hz,3 H)1.09-1.51(m,4 H)1.43(t,J=7.6Hz,3 H)1.55-1.83(m,4 H)1.89-1.99(m,1 H)2.93 (br t,J=12.6Hz,1 H)3.25(d,J=7.6Hz,2 H)3.67-3.75(m,1 H)4.00(br d,J=14.7Hz,1 H)6.74(s,1 H)7.13(d,J=6.1Hz,1 H)7.20(m,1 H)7.79(d,J=7.1Hz,1 H)7.87(d,J=12.1Hz,1 H)8.30(t,J=7.8Hz,1 H)11.57(br s,1 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15(d,J=6.6Hz,3 H)1.09-1.51(m,4 H)1.43(t,J=7.6Hz,3 H)1.55-1.83(m,4 H)2.02-2.10(m,1 H)3.10-3.20(m,1 H)3.25(d,J=7.6Hz,2 H)3.50-3.57(m,1 H)4.41-4.48(m,1 H)6.74(s,1 H)7.13(d,J=6.1Hz,1 H)7.20(m,1 H)7.79(d,J=7.1Hz,1 H)7.87(d,J=12.1Hz,1 H)8.30(t,J=7.8Hz,1 H)11.57(br s,1 H)
化合物(F41)
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.52(br s,1 H)9.19(d,J=1.9Hz,1 H)8.39(dd,J=8.2,1.9Hz,1 H)8.30-8.35(m,1 H)8.26(d,J=8.2Hz,1 H)8.17-8.23(m,2 H)7.21(d,J=3.5Hz,1 H)7.14(s,1 H)4.01(br d,J=13.2Hz,1 H)3.63-3.73(m,1 H)3.09-3.23(m,2 H)2.94(br t,J=12.6Hz,1 H)2.43-2.48(m,1 H)1.90-1.99(m,1 H)1.50-1.86(m,4 H)1.22-1.49(m,3 H)1.12(d,J=6.3Hz,3 H)0.97-1.04(m,6 H)
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.52(br s,1 H)9.19(d,J=1.9Hz,1 H)8.39(dd,J=8.2,1.9Hz,1 H)8.30-8.35(m,1 H)8.26(d,J=8.2Hz,1 H)8.17-8.23(m,2 H)7.22(d,J=3.5Hz,1 H)7.16(s,1 H)4.41-4.49(m,1 H)3.54(br d,J=15.8Hz,1 H)3.09-3.23(m,3 H)2.43-2.48(m,1 H)2.02-2.11(m,1 H)1.50-1.86(m,4 H)1.22-1.49(m,3 H)1.16(d,J=6.3Hz,3 H)0.97-1.04(m,6 H)
化合物(F42)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.79(br s,1 H)7.58(t,J=7.1Hz,1 H)7.01-7.13(m,3 H)4.39-4.50(m,1 H)4.30(dd,J=10.7,7.3Hz,1 H)3.99(br d,J=12.9Hz,1 H)3.65-3.76(m,1 H)3.23(q,J=7.3Hz,2 H)3.01-3.15(m,3 H)2.93(br t,J=12.5Hz,1 H)1.89-1.99(m,1 H)1.53-1.86(m,4 H)1.41(t,J=7.4Hz,3 H)1.19-1.38(m,3 H)1.12(d,J=6.3Hz,3 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.79(br s,1 H)7.58(t,J=7.1Hz,1 H)7.01-7.13(m,3 H)4.39-4.50(m,2 H)4.30(dd,J=10.7,7.3Hz,1 H)3.54(br d,J=14.5Hz,1 H)3.23(q,J=7.3Hz,2 H)3.01-3.15(m,4 H)2.01-2.11(m,1 H)1.53-1.86(m,4 H)1.41(t,J=7.4Hz,3 H)1.19-1.38(m,3 H)1.15(d,J=6.3Hz,3 H)
化合物(F43)
主要旋轉異構物58%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14(d,J=6.3Hz,3 H)1.21-1.38(m,3 H)1.43(t,J=7.4Hz,3 H)1.54-1.80(m,4 H)1.94(m,1 H)2.94(t,J=12.6Hz,1 H)3.22-3.30(m,2 H)3.67-3.74(m,1 H)4.00(d,J=13.2Hz,1 H)7.14(d,J=7.6Hz,1 H)7.22(dd,J=8.2,3.5Hz,1 H)8.02(d,J=5.9Hz,1 H)8.04(s,1 H)8.34(t,J=8.0Hz,1 H)8.48(s,1 H)13.75(br s,1 H)
次要旋轉異構物42%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.16(d,J=6.3Hz,3 H)1.21-1.38(m,3 H)1.43(t,J=7.4Hz,3 H)1.54-1.80(m,4 H)2.00-2.10(m,1 H)3.08-3.18(m,1 H)3.22-3.30(m,2 H)3.54(d,J=15.5Hz,1 H)4.44(dt,J=12.0,6.0Hz,1 H)7.14(d,J=7.6Hz,1 H)7.22(dd,J=8.2,3.5Hz,1 H)8.02(d,J=5.9Hz,1 H)8.04(s,1 H)8.34(t,J=8.0Hz,1 H)8.48(s,1 H)13.75(br s,1 H)
化合物(F44)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14(d,J=6.3Hz,3 H)1.24-1.40(m,3 H)1.44(t,J=7.3Hz,3 H)1.55-1.85(m,4 H)1.95-2.11(m,1 H)2.94(br t,J=12.6Hz,1 H)3.24-3.30(q,J=7.25Hz,2 H)3.68-3.76(m,1 H)4.01(br d,J=13.2Hz,1 H)7.12(d,J=8.8Hz,1 H)7.20(dd,J=7.9,3.2Hz,1 H)7.76(d,J=8.5Hz,1 H)7.86(s,1 H)8.30(t,J=8.0Hz,1 H)13.79-14.01(m,1 H)
次要旋轉異構物：40%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.17(d,J=6.3Hz,3 H)1.24-1.40(m,3 H)1.44(t,J=7.3Hz,3 H)1.55-1.85(m,4 H)1.95-2.11(m,1 H)3.10-3.18(m,1 H)3.24-3.30(q,J=7.3Hz,2 H)3.52-3.59(m,1 H)4.42-4.49(m,1 H)7.12(d,J=8.8Hz,1 H)7.20(dd,J=7.9,3.2Hz,1 H)7.76(d,J=8.5Hz,1 H)7.86(s,1 H)8.30(t,J=8.0Hz,1 H)13.79-14.01(m,1 H)
化合物(F45)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15(d,J=6.6Hz,3 H)1.20-1.38(m,3 H)1.46(br t,J=7.6Hz,3 H)1.54-1.85(m,4 H)1.89-2.14(m,1 H)2.89-3.01(m,1 H)3.22-3.37(m,2 H)3.67-3.84(m,1 H)3.94-4.10(m,1 H)7.15(d,J=6.1Hz,1 H)7.38(dd,J=8.1,3.0Hz,1 H)8.03(br d,J=8.6Hz,1 H)8.19(d,J=8.6Hz,1 H)8.47(br t,J=7.6Hz,1 H)8.62(br d,J=8.6Hz,1 H)13.54(br s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.16(d,J=6.6Hz,3 H)1.20-1.38(m,3 H)1.46(br t,J=7.6Hz,3 H)1.54-1.85(m,4 H)1.89-2.14(m,1 H)3.09-3.20(m,1 H)3.22-3.37(m,2 H)3.53-3.64(m,1 H)4.38-4.56(m,1 H) 7.15(d,J=6.1Hz,1 H)7.38(dd,J=8.1,3.0Hz,1 H)8.03(br d,J=8.6Hz,1 H)8.19(d,J=8.6Hz,1 H)8.47(br t,J=7.6Hz,1 H)8.62(br d,J=8.6Hz,1 H)13.54(br s,1 H)
化合物(F46)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,J=6.5Hz,3 H)1.22-1.36(m,3 H)1.41(t,J=7.4Hz,3 H)1.54-1.66(m,1 H)1.66-1.84(m,2 H)1.94-2.10(m,1 H)2.35-2.39(m,1 H)2.93(t,J=12.6Hz,1 H)3.21-3.27(m,2 H)3.66-3.74(m,1 H)3.99(br d,J=13.9Hz,1 H)5.04(d,J=1.3Hz,2 H)6.93(d,J=8.5Hz,1 H)7.07-7.10(m,2 H)7.55(s,1 H)8.06(t,J=8.5Hz,1 H)13.10-13.30(m,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.16(d,J=6.5Hz,3 H)1.22-1.36(m,3 H)1.41(t,J=7.4Hz,3 H)1.54-1.66(m,1 H)1.66-1.84(m,2 H)1.94-2.10(m,1 H)2.35-2.39(m,1 H)3.10-3.17(m,1 H)3.21-3.27(m,2 H)3.53(br d,J=15.5Hz,1 H)4.44(dt,J=11.7,5.95Hz,1 H)5.04(d,J=1.3Hz,2 H)6.93(d,J=8.5Hz,1 H)7.07-7.10(m,2 H)7.55(s,1 H)8.06(t,J=8.5Hz,1 H)13.10-13.30(m,1 H)
化合物(F47)
主要旋轉異構物65%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,J=6.3Hz,3 H)1.20-1.35(m,3 H)1.36-1.48(m,3 H)1.54-1.85(m,4 H)1.87-2.18(m,5 H)2.21-2.40(m,4 H)2.87-3.00(m,2 H)3.21-3.27(m,2 H)3.39-3.50(m,1 H)3.66-3.74(m,1 H)3.99(br d,J=13.2Hz,1 H)7.05-7.11(m,2 H)7.18-7.24(m,2 H)8.07(t,J=8.0Hz,1 H)11.91-12.80(m,1 H)
次要旋轉異構物45%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15(d,J=6.3Hz,3 H)1.20-1.35(m,3 H)1.36-1.48(m,3 H)1.54-1.85(m,4 H)1.87-2.18(m,5 H)2.21-2.40(m,4 H)2.87-3.00(m,1 H)3.06-3.19(m,1 H)3.21-3.27(m,2 H)3.39-3.50(m,1 H)3.54(br d,J=15.5Hz,1 H)4.40-4.50(m,1 H)7.05-7.11(m,2 H)7.18-7.24(m,2 H)8.07(t,J=8.0Hz,1 H)11.91-12.80(m,1 H)
化合物(F48)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97(s,2 H)1.09-1.16(m,3 H)1.18-1.35(m,5 H)1.55-1.82(m,7 H)1.89-1.99(m,1 H)2.91(br t,J=12.1Hz,1 H)3.64-3.75(m,1 H)3.98(br d,J=13.6Hz,1 H)4.80(s,2 H)6.96-1.73(m,5H)8.08(t,J=8.8Hz,1 H)13.1(br s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97(s,2 H)1.09-1.16(m,3 H)1.18-1.35(m,4 H)1.38-1.49(m,1 H)1.55-1.82(m,7 H)1.99-2.10(m,1 H)3.06-3.15(m,1 H)3.51(br d,J=14.7Hz,1 H)4.38-4.47(m,1 H)4.80(s,2 H)6.96-1.73(m,5H)8.08(t,J=8.8Hz,1 H)13.1(br s,1 H)
化合物(F49)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.06(s,2 H)1.17-1.23(m,3 H)1.26-1.44(m,4 H)1.46-1.55(m,1 H)1.64-1.73(m,4 H)1.75-1.88(m,3 H)1.94-2.06(m,1 H)3.00(t,J=12.5Hz,1 H)3.73-3.80(m,1 H)4.05(br d,J=7.6,3.2Hz,1 H)7.20(d,J=6.0Hz,1 H)7.39(dd,J=7.6,3.2Hz,1 H)7.93(d,J=8.5Hz,1 H)8.20(t,J=7.1Hz,1 H)8.85(s,1 H)13.53(br s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.06(s,2 H)1.17-1.23(m,3 H)1.26-1.44(m,5 H)1.64-1.73(m,5 H)1.75-1.88(m,2 H)2.06-2.28(m,1 H)3.15-3.22(m,1 H)3.43-3.60(m,1 H)4.49(dt,J=12.0,6.0Hz,1 H)7.20(d,J=6.0Hz,1 H)7.39(dd,J=7.6,3.2Hz,1 H)7.93(d,J=8.5Hz,1 H)8.20(t,J=7.1Hz,1 H)8.85(s,1 H)13.53(br s,1 H)
化合物(F55)
主要旋轉異構物65%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.40-1.48(m,3 H)1.55(d,J=6.6Hz,3 H)2.61-2.89(m,2 H)3.25-3.31(m,2 H)3.37-3.49(m,1 H)3.97(br dd,J=13.4,4.8Hz,1 H)5.70-5.77(m,1 H)6.85-6.89(m,1 H)7.18-7.24(m,1 H)7.27(s,1 H)7.37-7.45(m,1 H)8.17-8.40(m,5 H)9.19(d,J=2.0Hz,1 H)13.5(br s,1 H)
次要旋轉異構物35%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.40-1.48(m,3 H)1.61(d,J=6.6Hz,3 H)2.61-2.89(m,2 H)3.16-3.25(m,1H)3.25-3.31(m,2 H)4.63-4.70(m,1 H)5.19-5.26(m,1 H)6.85-6.89(m,1 H)7.18-7.24(m,1 H)7.27(s,1 H)7.37-7.45(m,1 H)8.17-8.40(m,5 H)9.19(d,J=2.0Hz,1 H)13.5(br s,1 H)
化合物(F56)
主要旋轉異構物65%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.41-1.49(m,3 H)1.49-1.54(d,J=6.6Hz,3H)3.25-3.30(m,2 H)3.67-3.80(m,1 H)3.86(td,J=11.59,3.63Hz,1 H)3.93-4.03(m,1 H)4.21(br d,J=12.93Hz,1 H)5.66-5.73(m,1 H)6.06(br d,J=3.15Hz,1 H)6.12(d,J=3.47Hz,1 H)7.22-7.33(m,3 H)8.17-8.30(m,3 H)8.32-8.42(m,2 H)9.20(s,1 H)13.50(br s,1 H)
次要旋轉異構物35%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.41-1.49(m,3 H)1.54-1.60(d,J=6.31Hz,3H)3.25-3.30(m,2 H)3.37-3.55(m,1 H)3.67-3.80(m,1 H)4.08-4.16(m,1 H)4.76(br d,J=13.24Hz,1 H)5.22(m,1 H)5.85(br d,J=3.5Hz,1 H)6.06(br d,J=3.15Hz,1 H)7.22-7.33(m,3 H)8.17-8.30(m,3 H)8.32-8.42(m,2 H)9.20(s,1 H)13.50(br s,1 H)
化合物(F57)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.17(d,J=6.6Hz,1 H)1.22-1.38(m,4 H)1.41-1.54(m,5 H)1.61-1.89(m,3 H)2.27-2.32(m,1 H)2.66-2.75(m,1 H)3.49(dd,J=11.9,3.8Hz,1 H)3.58-3.63(m,1 H)3.95(dd,J=12.4,7.8Hz,1 H)4.10-4.16(m,1 H)7.21-7.27(m,2 H)8.15-8.23(m,2 H)8.25(d,J=8.6Hz,1 H)8.31-8.40(m,2 H)9.18(s,1 H)13.35-13.57(m,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.17(d,J=6.6Hz,1 H)1.22-1.38(m,4 H)1.41-1.54(m,5 H)1.61-1.89(m,3 H)2.27-2.32(m,1 H)2.75-2.83(m,1 H)3.49(dd,J=11.9,3.8Hz,1 H)3.58-3.63(m,1 H)3.95(dd,J=12.4,7.8Hz,1 H)4.19-4.25(m,1 H)7.21-7.27(m,2 H)8.15-8.23(m,2 H)8.25(d,J=8.6Hz,1 H)8.31-8.40(m,2 H)9.18(s,1 H)13.35-13.57(m,1 H)
化合物(F58)
主要旋轉異構物65%
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.41-1.51(m,6 H)2.33(s,1 H)2.80-2.82(m,1 H)2.90-2.97(m,1 H)3.28-3.31(q,2 H)3.40-3.47(m,1 H) 3.98-4.01(dd,J=13.9,4.7Hz,1 H)5.44-5.48(q,J=12.9,6.3Hz,1 H),6.70(s1 H)7.19-7.23(m,1 H)7.27-2.28(m,1 H)8.19-8.27(m,3 H)8.34-8.40(m,2 H)9.19(d,J=1.9Hz,1 H),13.50-13.60(br s,1 H)
次要旋轉異構物35%
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.41-1.51(m,6 H)2.33(s,1 H)2.66(m,1 H)2.69(m,1 H)3.20-3.26(m,1 H)3.28-3.31(q,2 H)4.70-4.72(m,1 H),4.86-4.90(q,J=14.2,7.6Hz,1 H)6.67(s,1 H)7.19-7.23(m,1 H)7.27-2.28(m,1 H)8.19-8.27(m,3 H)8.34-8.40(m,2 H)9.19(d,J=1.9Hz,1 H),13.50-13.60(br s,1 H)
化合物(F59)
主要旋轉異構物70%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.40-1.47(m,3 H)1.56-1.65(m,3 H)1.68-1.78(m,1 H)1.84-2.01(m,1 H)3.24-3.31(m,2 H)3.64-3.76(m,1 H)4.09-4.22(m,2 H)5.66-5.78(m,1 H)5.90(t,J=3.03Hz,1 H)6.03(br s,1 H)6.7(br s,1 H)7.18(s,1 H)7.22-7.29(m,1 H)8.16-8.28(m,3 H)8.29-8.43(m,2 H)9.18(s,1 H)13.42-13.69(m,1 H)
次要旋轉異構物30%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.40-1.47(m,3 H)1.48-1.55(m,3 H)1.84-2.01(m,2 H)3.24-3.31(m,2 H)4.09-4.22(m,2 H)4.33-4.42(m,1 H)5.21(m,1 H)5.70(br s,1 H)5.82(t,J=3.03Hz,1 H)6.68(br s,1 H)7.05(s,1 H)7.22-7.29(m,1 H)8.16-8.28(m,3 H)8.29-8.43(m,2 H)9.18(s,1 H)13.42-13.69(m,1 H)
化合物(F60)
主要旋轉異構物65%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.39-1.45(m,3 H)1.45-1.50(d, J=6.6Hz,3 H)2.76-3.04(m,2 H)3.25-3.29(m,2 H)3.41-3.50(m,1 H)4.03(dd,J=13.6,5.1Hz,1 H)5.54-5.60(m,1 H)7.03(d,J=5.5Hz,1 H)7.19-7.28(m,2 H)7.39(d,J=5.6Hz,1 H)8.17-8.28(m,3 H)8.32-8.40(m,2 H)9.19(d,J=2.0Hz,1 H)13.36-13.60(br s,1 H)
次要旋轉異構物35%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.39-1.50(m,3 H)1.54(d,J=6.6Hz,3 H)1.91(s,1 H)2.76-3.04(m,2 H)3.25-3.29(m,2 H)4.70-4.78(m,1 H)4.96-5.01(m,1 H)6.80(d,J=5.1Hz,1 H)7.19-7.28(m,2 H)7.30(d,J=5.1Hz,1 H)8.17-8.28(m,3 H)8.32-8.40(m,2 H)9.19(d,J=2.0Hz,1 H)13.36-13.60(br s,1 H)
化合物(F61)
主要旋轉異構物65%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.39-1.45(m,3 H)1.49-1.55(m,3 H)3.21-3.27(m,2 H)3.62-3.72(m,1 H)3.98-3.96(m,1 H)4.00(br d,J=6.1Hz,1 H)4.09-4.15(m,1 H)5.07(d,J=1.0Hz,2 H)5.66-5.71(m,1 H)5.92-5.94(m,1 H)6.04(t,J=3.0Hz,1 H)6.65(s,1 H)7.20(d,J=3.5Hz,1 H)7.24(s,1H),7.32(d,J=8.1Hz,1 H)7.52(s,1 H)7.71(t,J=6.8Hz,1 H)13.05(br s,1 H)
次要旋轉異構物35%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.39-1.45(m,3 H)1.49-1.55(m,3 H)3.21-3.27(m,2 H)3.44-3.54(m,1 H)4.00(br d,J=6.1Hz,1 H)4.09-4.15(m,1 H)4.65-4.69(m,1 H)5.07(d,J=1.0Hz,2 H)5.19-5.24(m,1 H)5.71-5.74(m,1 H)6.04(t,J=3.0Hz,1 H)6.65(s,1 H)7.20(d,J=3.5Hz,1 H)7.24(s,1H),7.32(d,J=8.1Hz,1 H)7.52(s,1 H)7.71(t,J=6.8Hz,1 H)13.05(br s,1 H)
化合物(F62)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.01-1.13(m,3 H)1.13-1.45(m,3 H)1.46-1.78(m,4 H)1.84(s,3 H)1.86-2.03(m,1 H)2.87(t,J=12.6Hz,1 H)3.60-3.72(m,1 H)3.92(br d,J=13.2Hz,1 H)4.60(d,J=6.3Hz,2 H)4.99(s,2 H)5.02(d,J=6.6Hz,2 H)6.99-7.18(m,2 H)7.24(d,J=8.20Hz,1 H)7.45(s,1 H)7.56(t,J=7.3Hz,1 H)13.03(br s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.01-1.13(m,3 H)1.13-1.45(m,3 H)1.46-1.78(m,4 H)1.84(s,3 H)1.86-2.03(m,1 H)3.02-3.15(m,1 H)3.47(br d,J=15.1Hz,1 H)4.31-4.42(m,1 H)4.60(d,J=6.30Hz,2 H)4.99(s,2 H)5.02(d,J=6.6Hz,2 H)6.99-7.18(m,2 H)7.24(d,J=8.2Hz,1 H)7.45(s,1 H)7.56(t,J=7.3Hz,1 H)13.03(br s,1 H)
化合物(F63)
主要旋轉異構物65%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.39-1.47(m,3 H)1.49(d,J=7.1Hz,3 H)2.73-3.06(m,2 H)3.18-3.30(m,2 H)3.46(br t,J=11.1Hz,1 H)3.96-4.09(m,1 H)5.50-5.62(m,1 H)7.03(d,J=5.6Hz,1 H)7.23(s,1 H)7.25-7.29(m,1 H)7.39(d,J=5.6Hz,1 H)8.14-8.30(m,3 H)8.30-8.42(m,2 H)9.19(d,J=2.0Hz,1 H)13.49(br s,1 H)
次要旋轉異構物35%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.39-1.47(m,3 H)1.54(d,J=6.6Hz,3 H)2.73-3.06(m,2 H)3.18-3.30(m,2 H)3.96-4.09(m,1 H)4.73(br d,J=11.6Hz,1 H)4.94-5.04(m,1 H)6.80(d,J=5.6Hz,1 H)7.19(s,1 H)7.25-7.29(m,1 H)7.30(d,J=5.1Hz,1 H)8.14-8.30(m,3 H)8.30-8.42(m, 2 H)9.19(d,J=2.0Hz,1 H)13.49(br s,1 H)
化合物(F66)
主要旋轉異構物65%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.37-1.46(m,3 H)1.49(d,J=6.6Hz,1 H)2.73-3.04(m,2 H)3.19-3.30(m,2 H)3.40-3.51(m,1 H)4.03(br dd,J=14.0,4.9Hz,1 H)5.08(s,2 H)5.50-5.62(m,1 H)7.04(d,J=5.0Hz,1 H)7.16-7.25(m,2 H)7.34(d,J=8.2Hz,1 H)7.40(d,J=5.0Hz,1 H)7.54(s,1 H)7.64-7.79(m,1 H)12.71-13.25(m,1 H)
次要旋轉異構物35%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.37-1.46(m,3 H)1.54(d,J=6.6Hz,1 H)2.73-3.04(m,2 H)3.19-3.30(m,3 H)4.73(br dd,J=12.5,3.9Hz,1 H)4.94-5.02(m,1 H)5.08(s,2 H)6.81(d,J=5.4Hz,1 H)7.16-7.25(m,2 H)7.31(d,J=5.0Hz,1 H)7.34(d,J=8.2Hz,1 H)7.54(s,1 H)7.64-7.79(m,1 H)12.71-13.25(m,1 H)
化合物(F67)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.17-1.29(m,2 H)1.48(d,J=6.6Hz,3 H)1.60-1.67(m,3 H)2.55-3.03(m,3 H)3.16-3.24(m,1 H)3.37-3.48(m,1 H)4.03(br dd,J=14.2,5.1Hz,1 H)5.08(s,2 H)5.52-5.58(m,1 H)7.02(d,J=5.6Hz,1 H)7.12-7.21(m,2 H)7.28-7.39(m,2 H)7.53(s,1 H)7.73(br t,J=7.3Hz,1 H)12.93-13.06(m,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.17-1.29(m,2 H)1.53(d,J=6.6Hz,3 H)1.60-1.67(m,3 H)2.55-3.03(m,3 H)3.16-3.24(m,1 H)3.33(br s,1 H)4.69-4.75(m,1 H)4.99(br d,J=6.6Hz,1 H)5.08(s,2 H)6.80(d, J=5.1Hz,1 H)7.12-7.21(m,2 H)7.28-7.39(m,2 H)7.53(s,1 H)7.73(br t,J=7.3Hz,1 H)12.93-13.06(m,1 H)
化合物(F68)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.17-1.29(m,2 H)1.48(d,J=6.6Hz,3 H)1.60-1.67(m,3 H)2.55-3.03(m,3 H)3.16-3.24(m,1 H)3.37-3.48(m,1 H)4.03(br dd,J=14.2,5.1Hz,1 H)5.08(s,2 H)5.52-5.58(m,1 H)7.02(d,J=5.6Hz,1 H)7.12-7.21(m,2 H)7.28-7.39(m,2 H)7.53(s,1 H)7.73(br t,J=7.3Hz,1 H)12.93-13.06(m,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm
1.17-1.29(m,2 H)1.53(d,J=6.6Hz,3 H)1.60-1.67(m,3 H)2.55-3.03(m,3 H)3.16-3.24(m,1 H)3.33(br s,1 H)4.69-4.75(m,1 H)4.99(br d,J=6.6Hz,1 H)5.08(s,2 H)6.80(d,J=5.1Hz,1 H)7.12-7.21(m,2 H)7.28-7.39(m,2 H)7.53(s,1 H)7.73(br t,J=7.3Hz,1 H)12.93-13.06(m,1 H)
化合物(M29)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.67(br s,1 H)8.19(t,J=6.8Hz,1 H)7.96(t,J=6.8Hz,1 H)7.78(d,J=16.1Hz,1 H)7.43(t,J=7.9Hz,1 H)7.18(d,J=3.5Hz,1 H)7.12(s,1 H)6.70(d,J=16.1Hz,1 H)4.00(br d,J=13.2Hz,1 H)3.63-3.73(m,1 H)3.04-3.21(m,2 H)2.90-2.98(m,1 H)2.40-2.47(m,1 H)1.89-1.99(m,1 H)1.21-1.87(m,7 H)1.11(d,J=6.3Hz,3 H)0.96-1.01(m,6 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.67(br s,1 H)8.19(t,J=6.8Hz, 1 H)7.96(t,J=6.8Hz,1 H)7.78(d,J=16.1Hz,1 H)7.43(t,J=7.9Hz,1 H)7.19(d,J=3.5Hz,1 H)7.15(s,1 H)6.70(d,J=16.1Hz,1 H)4.39-4.50(m,1 H)3.53(br d,J=15.4Hz,1 H)3.04-3.21(m,3 H)2.40-2.47(m,1 H)2.03-2.09(m,1 H)1.21-1.87(m,7 H)1.15(d,J=6.3Hz,3 H)0.96-1.01(m,6 H)
化合物(M30)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.60(br s,1 H)9.23(s,1 H)8.73-8.81(m,1 H)8.44(t,J=7.9Hz,1 H)7.85(br d,J=12.3Hz,1 H)7.61-7.78(m,3 H)7.21(d,3.3Hz,1 H)6.72(d,J=16.1Hz,1 H)4.06(s,3 H)3.97-4.14(m,1 H)3.68-3.76(m,1 H),2.95(br t,J=12.5Hz,1 H)1.89-2.01(m,1 H)1.22-1.86(m,7 H)1.14(br d,J=6.3Hz,3 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.60(br s,1 H)9.23(s,1 H)8.73-8.81(m,1 H)8.44(t,J=7.9Hz,1 H)7.85(br d,J=12.3Hz,1 H)7.61-7.78(m,3 H)7.22(d,3.3Hz,1 H)6.72(d,J=16.1Hz,1 H)4.42-4.52(m,1 H)4.06(s,3 H)3.56(br d,J=15.1Hz,1 H)3.09-3.19(m,1 H)2.03-2.12(m,1 H)1.22-1.86(m,7 H)1.18(br d,J=6.3Hz,3 H)
化合物(M31)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.09-1.20(m,3 H)1.22-1.37(m,3 H)1.42(t,J=7.5Hz,3 H)1.53-1.86(m,4 H)1.87-2.12(m,1 H)2.93(t,J=12.1Hz,1 H)3.22-3.28(m,2 H)3.67-3.74(m,1 H)3.97-4.04(m,1 H)6.19(d,J=12.1Hz,1 H)7.07-7.13(m,3 H)7.34(t,J=7.8Hz,1 H)7.58(t,J=6.8Hz,1 H)8.10(t,J=7.5Hz,1 H)12.55(br s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.09-1.20(m,3 H)1.22-1.37(m,3 H)1.42(t,J=7.5Hz,3 H)1.53-1.86(m,4 H)1.87-2.12(m,1 H)3.07-3.18(m,1 H)3.22-3.28(m,2 H)3.50-3.58(m,1 H)4.41-4.48(m,1 H)6.19(d,J=12.1Hz,1 H)7.07-7.13(m,3 H)7.34(t,J=7.8Hz,1 H)7.58(t,J=6.8Hz,1 H)8.10(t,J=7.5Hz,1 H)12.55(br s,1 H)
化合物(M32)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,J=6.6Hz,3 H)1.25-1.38(m,3 H)1.42(t,J=7.1Hz,3 H)1.55-1.83(m,4 H)1.91-1.99(m,1 H)2.85-3.00(m,1 H)3.26(q,J=7.6Hz,2 H)3.67-3.74(m,1 H)3.98(d,J=1.0Hz,3 H)4.00-4.05(m,1 H)6.67(d,J=16.2Hz,1 H)7.10-7.13(m,1 H)7.16-7.21(m,1 H)7.73-7.80(m,2 H)7.86-7.94(m,1 H)12.58(br s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.16(d,J=6.6Hz,3 H)1.25-1.38(m,3 H)1.42(t,J=7.1Hz,3 H)1.55-1.83(m,4 H)2.02-2.08(m,1 H)3.07-3.17(m,1 H)3.26(q,J=7.6Hz,2 H)3.51-3.57(m,1 H)3.98(d,J=1.0Hz,3 H)4.42-4.46(m,1 H)6.67(d,J=16.2Hz,1 H)7.10-7.13(m,1 H)7.16-7.21(m,1 H)7.73-7.80(m,2 H)7.86-7.94(m,1 H)12.58(br s,1 H)
化合物(M33)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15(d,J=6.3Hz,3 H)1.22-1.50(m,3 H)1.59-1.66(m,4 H)1.93(,3 H)1.90-2.1(m,1 H)2.95(br t,J=12.5Hz,1 H)3.66-3.78(m,1 H)4.00(br d,J=13.2Hz,1 H)4.69(d,J=6.6Hz,2 H)5.10(d,J=6.3Hz,2 H)6.66(d,J=16.1Hz,1 H)7.15(s,1 H)7.20(dd,J=3.2,7.9Hz,1 H)7.39(t,J=7.9Hz,1 H)7.64(br d,J=16.4Hz,1 H)7.89(br t,J=7.1Hz,1 H)8.08(br t,J=6.9Hz,1 H)12.0-13.0(m,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.17(d,J=6.3Hz,3 H)1.22-1.50(m,3 H)1.59-1.66(m,4 H)1.90-2.1(m,1 H)1.93(s,3 H)3.11-3.18(m,1 H)3.49-3.63(m,1 H)4.39-4.50(m,1 H)4.69(d,J=6.6Hz,2 H)5.10(d,J=6.3Hz,2 H)6.66(d,J=16.1Hz,1 H)7.15(s,1 H)7.20(dd,J=3.2,7.9Hz,1 H)7.39(t,J=7.9Hz,1 H)7.64(br d,J=16.4Hz,1 H)7.89(br t,J=7.1Hz,1 H)8.08(br t,J=6.9Hz,1 H)12.0-13.0(m,1 H)
化合物(M34)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,J=6.6Hz,3H)1.20-1.33(m,2 H)1.42(t,J=7.6Hz,3 H)1.57-1.80(m,4 H)1.85-2.09(m,1 H)2.92(t,J=12.4Hz,1 H)3.06-3.19(m,1 H)3.21-3.26(m,2 H)3.65-3.81(m,1 H)3.95-4.06(m,4 H)6.72(d,J=16.2Hz,1 H)7.04-7.11(m,2 H)7.16(d,J=8.6Hz,1 H)7.80(d,J=16.7Hz,1 H)8.16(t,J=8.6Hz,1 H)12.49(br s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15(d,J=6.6Hz,3H)1.20-1.33(m,2 H)1.42(t,J=7.6Hz,3 H)1.57-1.83(m,4 H)1.85-2.09(m,2 H)3.06-3.19(m,1 H)3.21-3.26(m,2 H)3.55(m,1 H)3.99(s,3 H)4.40-4.50(m,1 H)6.72(d,J=16.2Hz,1 H)7.04-7.11(m,2 H)7.16(d,J=8.6Hz,1 H)7.80(d,J=16.7Hz,1 H)8.16(t,J=8.6Hz,1 H)12.49(br s,1 H)
化合物(M35)
主要旋轉異構物53%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.26(d,J=6.8Hz,3 H)1.36-1.51(m,4 H)1.62-1.81(m,3 H)1.96(br d,J=16.7Hz,1 H)2.20-2.44(m,3 H) 3.17-3.30(m,3 H)3.49-3.56(m,1 H)4.38(br d,J=14.2Hz,1 H)5.54(br d,J=18.3Hz,1 H)5.67(br s,1 H)6.70(d,J=15.8Hz,1 H)7.10(d,J=4.7Hz,1 H)7.15-7.21(dd,J=3.5Hz,24.9Hz,1 H)7.64(d,J=16.1Hz,1 H)7.71(d,J=8.2Hz,1 H)7.81(d,J=12.3Hz,1 H)8.20(td,J=7.9,1.9Hz,1 H)12.57(br s,1 H)
次要旋轉異構物47%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.28(d,J=6.8Hz,3 H)1.36-1.51(m,4 H)1.62-1.81(m,3 H)2.12(d,J=16.4Hz,1 H)2.20-2.44(m,3 H)2.89-2.97(m,1 H)3.17-3.30(m,2 H)3.63(q,J=6.5Hz,1 H)4.62(q,J=6.9Hz,1 H)5.54(br d,J=18.3Hz,1 H)5.67(br s,1 H)6.70(d,J=15.8Hz,1 H)7.10(d,J=4.7Hz,1 H)7.15-7.21(dd,J=3.5Hz,24.9Hz,1 H)7.64(d,J=16.1Hz,1 H)7.71(d,J=8.2Hz,1 H)7.81(d,J=12.3Hz,1 H)8.20(td,J=7.9,1.9Hz,1 H)12.57(br s,1 H)
化合物(M44)
主要旋轉異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.58(br s,1 H)8.22(t,J=8.0Hz,1 H)7.82(dd,J=12.3,0.9Hz,1 H)7.71(dd,J=8.4,1.4Hz,1 H)7.64(d,J=15.8Hz,1 H)7.20-7.28(m,2 H)6.71(d,J=16.1Hz,1 H)6.64-6.68(m,1 H)6.05(t,J=3.2Hz,1 H)5.94(d,J=3.2Hz,1 H)5.69(q,J=6.7Hz,1 H)4.07-4.18(m,1 H)3.97-4.06(m,1 H)3.62-3.74(m,1 H)3.22-3.31(m,3 H)1.50(d,J=6.6Hz,3 H)1.40-1.47(m,3 H)
次要旋轉異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.58(br s,1 H)8.22(t,J=8.0Hz,1 H)7.82(dd,J=12.3,0.9Hz,1 H)7.71(dd,J=8.4,1.4Hz,1 H)7.64(d,J=15.8Hz,1 H)7.20-7.28(m,2 H)6.71(d,J=16.1Hz,1 H)6.64-6.68(m,1 H)5.99 (t,J=3.2Hz,1 H)5.73(br s,1 H)5.21(q,J=6.6Hz,1 H)4.64-4.71(m,1 H)4.07-4.18(m,1 H)3.93(td,J=12.1,3.9Hz,1 H)3.45-3.54(m,1 H)3.22-3.31(m,2 H)1.54(d,J=6.6Hz,3 H)1.40-1.47(m,3 H)
化合物(M45)
主要旋轉異構物65%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.40-1.45(m,3 H)1.49-1.55(m,3 H)3.24-3.26(m,2 H)3.64-3.72(m,1 H)3.90-3.97(m,1 H)3.98-4.01(m,1 H)4.09-4.15(m,1 H)5.68-5.74(m,1 H)5.94(br s,1 H)5.99-6.05(m,1 H)6.67(d,J=8.6Hz,1H)6.72(s,1 H)7.21-7.25(m,2 H)7.43(t,J=7.8Hz,1 H)7.79(d,J=16.2Hz,1 H)7.96(br t,J=7.1Hz,1 H)8.21(br t,J=7.6Hz,1 H)12.6(br s,1 H)
次要旋轉異構物35%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.40-1.45(m,3 H)1.49-1.55(m,3 H)3.24-3.27(m,2 H)3.44-3.53(m,1 H)3.90-3.97(m,1 H)3.98-4.01(m,1 H)4.09-4.15(m,1 H)4.65-4.71(m,1 H)5.22(br d,J=7.1Hz,1 H)5.94(br s,1 H)6.67(d,J=8.6Hz,1 H)6.72(s,1 H)7.21-7.25(m,2 H)7.43(t,J=7.8Hz,1 H)7.79(d,J=16.2Hz,1 H)7.96(br t,J=7.1Hz,1 H)8.21(br t,J=7.6Hz,1 H)12.6(br s,1 H)
化合物(M46)
主要旋轉異構物65%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.27-1.37(m,4 H)1.47(d,J=6.9Hz,3 H)2.74-3.00(m,3 H)3.37-3.48(m,1 H)3.94(br dd,J=13.6,4.7Hz,1 H)5.55(q,J=6.5Hz,1 H)6.71(d,J=16.1Hz,1 H)6.91-6.96(m,1 H)7.03(d,J=5.4Hz,1 H)7.22(s,1 H)7.39(d,J=5.0Hz,1H)7.44(t,J=7.6Hz,1 H)7.80(d,J=16.08Hz,1 H)7.97(br t,J=7.1Hz,1 H)8.21-8.27(m,1 H)12.68(br s, 1 H)
次要旋轉異構物35%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.27-1.37(m,4 H)1.51(d,J=6.9Hz,3 H)2.74-3.00(m,3 H)3.20-3.25(m,1H)4.72(br dd,J=13.1,5.2Hz,1 H)4.91(q,J=6.3Hz,1 H)6.71(d,J=16.1Hz,1 H)6.80(d,J=5.4Hz,1 H)6.91-6.96(m,1 H)7.22(m,1 H)7.30(d,J=5.0Hz,1 H)7.44(t,J=7.57Hz,1 H)7.80(d,J=16.1Hz,1 H)7.97(br t,J=7.1Hz,1 H)8.21-8.27(m,1 H)12.68(br s,1 H)
化合物(M47)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.95-1.02(m,2 H)1.18-1.30(m,2 H)1.47(d,J=6.6Hz,3 H)1.65(s,3 H)2.74-2.84(m,1 H)2.85-3.03(m,1 H)3.34-3.48(m,1 H)4.02(br dd,J=13.1,4.6Hz,1 H)5.52-5.59(m,1 H)6.70(d,J=16.2Hz,1 H)7.02(d,J=5.1Hz,1 H)7.12-7.18(m,1 H)7.23(d,J=3.5Hz,1 H)7.38(d,J=5.1Hz,1 H)7.45(t,J=7.6Hz,1 H)7.80(d,J=16.2Hz,1 H)7.96(t,J=7.1Hz,1 H)8.23(br t,J=7.3Hz,1 H)12.60(br s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.95-1.02(m,2 H)1.18-1.30(m,2 H)1.53(d,J=6.6Hz,3 H)1.64(s,3 H)2.85-3.03(m,2 H)3.14-3.25(m,1 H)4.68-4.76(m,1 H)4.99(br d,J=7.1Hz,1 H)6.70(d,J=16.2Hz,1 H)6.80(d,J=5.1Hz,1 H)7.12-7.18(m,1 H)7.23(d,J=3.5Hz,1 H)7.29(d,J=5.1Hz,1 H)7.45(t,J=7.6Hz,1 H)7.80(d,J=16.2Hz,1 H)7.96(t,J=7.1Hz,1 H)8.23(br t,J=7.3Hz,1 H)12.60(br s,1 H)
化合物(M48)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.39-1.47(m,3 H)1.48(d,J=6.6Hz,3 H)2.73-2.84(m,1 H)2.84-3.07(m,1 H)3.27(q,J=7.6Hz,2 H)3.36-3.53(m,1 H)4.02(br dd,J=13.9,4.8Hz,1 H)5.57(q,J=6.6Hz,1 H)6.70(d,J=15.7Hz,1 H)7.03(d,J=5.1Hz,1 H)7.17-7.25(m,2 H)7.38(d,J=5.1Hz,1 H)7.43(t,J=8.1Hz,1 H)7.79(d,J=16.2Hz,1 H)7.96(t,J=6.6Hz,1 H)8.21(t,J=6.6Hz,1 H)12.63(br s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.39-1.47(m,3 H)1.53(d,J=6.6Hz,3 H)2.84-3.07(m,2 H)3.22-3.30(m,3 H)4.70-4.77(m,1 H)4.94-5.05(m,1 H)6.70(d,J=15.7Hz,1 H)6.80(d,J=5.6Hz,1 H)7.17-7.25(m,2 H)7.30(d,J=5.6Hz,1 H)7.43(t,J=8.1Hz,1 H)7.79(d,J=16.2Hz,1 H)7.96(t,J=6.6Hz,1 H)8.21(t,J=6.6Hz,1 H)12.63(br s,1 H)
化合物(M49)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.39-1.47(m,3 H)1.48(d,J=6.6Hz,3 H)2.73-2.84(m,1 H)2.84-3.07(m,1 H)3.27(q,J=7.6Hz,2 H)3.36-3.53(m,1 H)4.02(br dd,J=13.9,4.8Hz,1 H)5.57(q,J=6.6Hz,1 H)6.70(d,J=15.7Hz,1 H)7.03(d,J=5.1Hz,1 H)7.17-7.25(m,2 H)7.38(d,J=5.1Hz,1 H)7.43(t,J=8.1Hz,1 H)7.79(d,J=16.2Hz,1 H)7.96(t,J=6.6Hz,1 H)8.21(t,J=6.6Hz,1 H)12.63(br s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.39-1.47(m,3 H)1.53(d,J=6.6Hz,3 H)2.84-3.07(m,2 H)3.22-3.30(m,3 H)4.70-4.77(m,1 H)4.94-5.05(m,1 H)6.70(d,J=15.7Hz,1 H)6.80(d,J=5.6Hz,1 H)7.17-7.25(m,2 H)7.30(d,J=5.6Hz,1 H)7.43(t,J=8.1Hz,1 H)7.79(d,J=16.2Hz,1 H)7.96 (t,J=6.6Hz,1 H)8.21(t,J=6.6Hz,1 H)12.63(br s,1 H)
化合物(M51)
主要旋轉異構物70%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.30(d,J=6.6Hz,3 H)1.43(t,J=7.4Hz,3 H)1.48-1.66(m,4 H)1.77-2.01(m,4 H)2.08-2.33(m,2 H)3.24-3.30(m,1H)3.26(q,J=7.6Hz,2 H)3.72(br dd,J=13.1,5.5Hz,1 H)4.62(br d,J=6.3Hz,1 H)6.71(d,J=16.1Hz,1 H)7.13-7.18(m,1 H)7.22(d,J=2.8Hz,1 H)7.43(t,J=7.7Hz,1 H)7.79(d,J=16.1Hz,1 H)7.97(br t,J=7.3Hz,1 H)8.22(br t,J=7.3Hz,1 H)12.68(br s,1 H)
次要旋轉異構物30%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.37(d,J=6.6Hz,3 H)1.43(t,J=7.41Hz,3 H)1.48-1.66(m,4 H)1.77-2.01(m,4 H)2.08-2.33(m,2 H)3.02-3.09(m,1 H)3.26(q,J=7.6Hz,2 H)3.99-4.06(m,1 H)4.47(br dd,J=13.1,6.2Hz,1 H)6.71(d,J=16.1Hz,1 H)7.13-7.18(m,1 H)7.22(d,J=2.8Hz,1 H)7.43(t,J=7.7Hz,1 H)7.79(d,J=16.1Hz,1 H)7.97(br t,J=7.3Hz,1 H)8.22(br t,J=7.3Hz,1 H)12.68(br s,1 H)
化合物(O5)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.21-1.38(m,5 H)1.43-1.56(m,5H)1.92-2.02(m,1 H)2.66-2.74(m,1 H)2.85-3.05(m,2 H)3.34-3.50(m,1 H)3.76-3.84(m,1 H)5.59(q,J=6.9Hz,1 H)6.85-6.92(m,1 H)7.06-7.26(m,6 H)7.32(d,J=7.6Hz,1 H)8.09(t,J=7.9Hz,1 H)12.27-12.48(m,1 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.21-1.38(m,5 H)1.43-1.56(m, 5H)1.92-2.02(m,1 H)2.42-2.44(m,1 H)2.85-3.05(m,2 H)3.22-3.25(m,1 H)4.52-4.58(m,1 H)4.96(d,J=6.6Hz,1 H)6.85-6.92(m,1 H)7.06-7.26(m,7 H)8.09(t,J=7.9Hz,1 H)12.27-12.48(m,1 H)
化合物(O7)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.10(d,J=6.3Hz,3 H)1.20-1.40(m,7 H)1.42-1.56(m,3 H)1.59-1.82(m,3 H)1.89-1.98(m,2 H)2.43-2.55(m,1 H)2.87-2.97(m,2 H)3.57-3.67(m,1 H)3.98(br d,J=13.6Hz,1 H)6.82(d,J=2.2Hz,1 H)7.06(dd,J=7.9,3.5Hz,1 H)7.20(dd,J=8.2,1.6Hz,1 H)7.24(dd,J=12.9,1.6Hz,1H)8.08(t,J=8.0Hz,1 H)12.41(br s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14(d,J=6.3Hz,3 H)1.20-1.40(m,7 H)1.42-1.56(m,3 H)1.59-1.82(m,3 H)1.89-1.98(m,2 H)1.98-2.08(m,1 H)2.43-2.55(m,1 H)2.87-2.97(m,1 H)3.06-3.26(m,1 H)3.43-3.51(br d,J=15.4Hz,1 H)4.42(dt,J=11.9,6.2Hz,1 H)6.82(d,J=2.2Hz,1 H)7.06(dd,J=7.9,3.5Hz,1 H)7.20(dd,J=8.2,1.6Hz,1 H)7.24(dd,J=12.9,1.6Hz,8.08(t,J=8.0Hz,1 H)12.41(br s,1 H)
化合物(O17)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15(t,J=5.7Hz,3 H)1.17-1.85(m,9 H)1.91(s,3 H)1.92-2.11(m,2 H)2.94(br t,J=12.6Hz,1 H)3.10-3.29(m,1 H)3.68-3.76(m,1 H)3.99(br d,J=13.2Hz,1 H)4.43(m 1 H)4.67(d,J=6.3Hz,2 H)5.09(br d,J=6.6Hz,2 H)7.09(br dd,J=7.4Hz,3.5Hz,1 H)7.12(s,1 H)7.19(br d,J=8.2Hz,1 H)7.23(br d,J=12.6Hz,1 H)7.98(t,J=8.0Hz,1 H)12.46(s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15(t,J=5.7Hz,3 H)1.17-1.85(m,9 H)1.91(s,3 H)1.92-2.11(m,2 H)3.10-3.17(m,1 H)3.54(br d,J=6.3Hz,1 H)3.99(br d,J=13.2Hz,1 H)4.43(m 1 H)4.67(br d,J=6.3Hz,2 H)5.09(br d,J=6.6Hz,2 H)7.09(br dd,J=7.4Hz,3.5Hz,1 H)7.12(s,1 H)7.19(br d,J=8.2Hz,1 H)7.23(br d,J=12.6Hz,1 H)7.98(t,J=8.0Hz,1 H)12.46(s,1 H)
化合物(O18)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,J=6.6Hz,3 H)1.22-1.38(m,4 H)1.42(t,J=7.6Hz,1 H)1.52-1.85(m,5 H)2.45-2.50(m,1 H)2.90-2.09(m,1 H)2.93(br t,J=12.6Hz,1 H)3.20-3.30(dd,J=14.5,7.3Hz,1 H)3.36-3.46(m,1 H)3.61-3.67(m,1 H)3.67-3.74(m,1 H)4.00(br d,J=13.6Hz,1 H)7.09-7.15(m,2 H)7.40(br d,J=8.2Hz,1 H)7.48(br d,J=12.6Hz,1 H)8.14(t,J=8.2Hz,1 H)13.37(s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15(d,J=6.6Hz,3 H)1.22-1.38(m,4 H)1.42(t,J=7.6Hz,1 H)1.52-1.85(m,5 H)2.45-2.50(m,1 H)2.90-2.09(m,1 H)3.10-3.19(m,1 H)3.20-3.30(dd,J=14.5,7.3Hz,1 H)3.36-3.46(m,1 H)3.49-3.57(m,1 H)3.61-3.67(m,1 H)4.41-4.47(m,1 H)7.09-7.15(m,2 H)7.40(br d,J=8.2Hz,1 H)7.48(br d,J=12.6Hz,1 H)8.14(t,J=8.2Hz,1 H)13.30-13.43(m,1 H)
化合物(O19)
主要旋轉異構物67%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.39-1.56(m,8 H)1.91-2.03(m, 1 H)3.22-3.31(m,2 H)3.62-3.72(m,1 H)3.90-4.04(m,2 H)4.07-4.17(m,1 H)4.65-4.71(m,1 H)5.66-5.74(m,1 H)5.95(m,1H),6.05(t,J=3.0Hz,1 H)6.66(s,1 H)7.15(d,J=3.5Hz,1H)7.19-7.27(m,3 H)8.08(t,J=8.0Hz,1 H)12.44(br s,1 H)
次要旋轉異構物33%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.39-1.56(m,8 H)1.91-2.03(m,1 H)3.22-3.31(m,2 H)3.42-3.52(m,1 H)3.90-4.04(m,2 H)4.07-4.17(m,1 H)4.70(m,1H),5.18-5.23(m,1 H)5.73(m,1 H),5.99(t,J=3.0Hz,1 H)6.66(s,1 H)7.15(d,J=3.5Hz,1H)7.19-7.27(m,3 H)8.08(t,J=8.0Hz,1 H)12.44(br s,1 H)
化合物(O20)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.21-1.39(m,5 H)1.42-1.53(m,5 H)1.91-1.99(m,1 H)2.70-2.80(m,1 H)2.83-3.01(m,2 H)3.36-3.45(m,1 H)3.92(br dd,J=13.4,4.8Hz,1 H)5.54(q,J=7.1Hz,1 H)6.87-6.90(m,1 H)7.02(d,J=5.6Hz,1 H)7.08-7.12(m,1 H)7.18-7.27(m,2 H)7.38(d,J=5.6Hz,1 H)8.09(td,J=8.1,2.5Hz,1 H)12.40(s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.21-1.39(m,5 H)1.42-1.53(m,5 H)1.91-1.99(m,1 H)2.83-3.01(m,3 H)3.17-3.29(m,1 H)4.68-4.73(m,1 H)4.90(q,J=7.1Hz,1 H)6.79(d,J=5.1Hz,1 H)6.87-6.90(m,1 H)7.08-7.12(m,1 H)7.18-7.27(m,2 H)7.29(d,J=5.6Hz,1 H)8.09(td,J=8.1,2.5Hz,1 H)12.40(s,1 H)
化合物(O21)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.93-1.01(m,2 H)1.15-1.30(m,3 H)1.43-1.55(m,5 H)1.60-1.66(m,3 H)1.93-2.01(m,1 H)2.71-2.82(m,1 H)2.84-3.02(m,1 H)3.34-3.46(m,1 H)3.96-4.04(m,1 H)5.51-5.58(m,1 H)7.02(d,J=5.6Hz,1 H)7.10-7.15(m,2 H)7.20-7.27(m,2 H)7.38(d,J=5.1Hz,1 H)8.08(t,J=7.9Hz,1 H)12.41(s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.93-1.01(m,2 H)1.15-1.30(m,2 H)1.43-1.55(m,6 H)1.60-1.66(m,3 H)1.93-2.01(m,1 H)2.84-3.02(m,2 H)3.19-3.30(m,1 H)4.68-4.74(m,1 H)4.94-5.01(m,1 H)6.79(d,J=5.6Hz,1 H)7.10-7.15(m,2 H)7.20-7.27(m,2 H)7.29(d,J=5.1Hz,1 H)8.08(t,J=7.9Hz,1 H)12.41(s,1 H)
化合物(O22)
主要旋轉異構物62%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 1.38-1.54(m,9 H)1.93-1.98(m,1 H)2.74-2.82(m,1 H)2.84-3.03(m,1 H)3.20-3.30(m,2 H)3.38-3.49(m,1 H)4.01(dd,J=14.4,5.3Hz,1 H)5.53-5.59(m,1 H)7.03(d,J=5.6Hz,1 H)7.12-7.30(m,4 H)7.39(d,J=5.1Hz,1 H)8.07(t,J=7.9Hz,1 H)12.30-12.50(br s,1 H)
次要旋轉異構物38%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.38-1.54(m,9 H)1.93-1.98(m,1 H)2.84-3.03(m,2 H)3.20-3.30(m,3 H)4.69-4.76(m,1 H)4.97(q,J=6.6Hz,1 H)6.79(d,J=5.1Hz,1 H)7.12-7.30(m,4 H)7.29(d,J=5.1Hz,1 H)8.07(t,J=7.9Hz,1 H)12.30-12.50(br s,1 H)
化合物(O23)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.14(d,6.3Hz,3 H)1.22-1.38(m,3 H)1.43-1.52(m,2 H)1.56-1.82(m,5 H)1.89-2.10(m,2 H)2.94(br t,J=12.6Hz,1 H)3.10-3.24(m,4 H)3.65-3.72(m,1 H)4.00(br d,J=12.9Hz,1 H)4.10(quin,J=8.8Hz,1 H)7.12(dd,J=8.2,3.2Hz,1 H)7.19-7.25(m,2 H)7.28(s,1H),8.09(t,J=8.0Hz,1 H)12.43(br s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.17(d,6.3Hz,3 H)1.22-1.38(m,3 H)1.43-1.52(m,3 H)1.56-1.82(m,4 H)1.89-2.00(m,2 H)3.10-3.24(m,5 H)3.52(br d,J=15.1Hz,1 H)4.10(quin,J=8.8Hz,1 H)4.45(dt,J=11.7,5.8Hz,1 H)7.12(dd,J=8.2,3.2Hz,1 H)7.19-7.25(m,2 H)7.28(s,1H),8.09(t,J=8.0Hz,1 H)12.43(br s,1 H)
化合物(O24)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.87(s,3 H)1.09-1.17(m,3 H)1.32(s,3 H)1.26-1.36(m,2 H)1.38-1.51(m,1 H)1.41(t,J=7.3Hz,3 H)1.53-1.86(m,4 H)1.93(br d,J=5.1Hz,1 H)1.96-2.12(m,1 H)2.38(br d,J=5.6Hz,1 H)2.92(br t,J=12.9Hz,1 H)3.19-3.28(m,2 H)3.63-3.76(m,1 H)3.92-4.06(m,1 H)7.04-7.11(m,2 H)7.12-7.21(m,2 H)8.04(t,J=7.8Hz,1 H)CO2H(不可見)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.87(s,3 H)1.09-1.17(m,3 H)1.32(s,3 H)1.26-1.36(m,2 H)1.38-1.51(m,1 H)1.41(t,J=7.3Hz,3 H)1.53-1.86(m,4 H)1.93(br d,J=5.1Hz,1 H)1.96-2.12(m,1 H)2.38(br d,J=5.6Hz,1 H)3.04-3.17(m,1 H)3.19-3.28(m,2 H)3.49-3.59(m,1 H)3.35-4.52(m,1 H)7.04-7.11(m,2 H)7.12-7.21(m,2 H)8.04(t,J=7.8Hz, 1 H)CO2H(不可見)
化合物(W2)
主要非對應異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.14(d,J=6.3Hz,3 H)1.22-1.39(m,3 H)1.44(t,J=7.4Hz,3 H)1.55-1.85(m,4 H)1.91-2.10(m,1 H)2.94(t,J=12.6Hz,1 H)3.27(q,J=7.6Hz,2 H)3.67-3.75(m,1 H)4.00(br d,J=13.2Hz,1 H)7.13(d,J=7.9Hz,1 H)7.19(d,J=7.8Hz,1 H)8.00(dd,J=8.5,1.6Hz,1 H)8.06(dd,J=12.3,1.6Hz,1 H)8.17(s,1 H)8.32(t,J=8.45Hz,1 H)9.20(s,1 H)12.69-12.87(m,1 H)
次要非對應異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.17(dd,J=6.3Hz,3 H)1.22-1.39(m,3 H)1.44(t,J=7.4Hz,3 H)1.55-1.85(m,4 H)1.91-2.10(m,1 H)3.13-3.17(m,1 H)3.27(q,J=7.6Hz,2 H)3.55(br d,J=15.1Hz,1 H)4.45(m,1 H)7.13(d,J=7.9Hz,1 H)7.19(d,J=7.8Hz,1 H)8.00(dd,J=8.5,1.6Hz,1 H)8.06(dd,J=12.3,1.6Hz,1 H)8.17(s,1 H)8.32(t,J=8.4Hz,1 H)9.20(s,1 H)12.69-12.87(m,1 H)
化合物(W13)：
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.79(br s,1 H)9.20(s,1 H)8.29(t,J=8.4Hz,1 H)8.16(s,1 H)8.05(dd,J=12.3,2.2Hz,1 H)7.99(dd,J=8.7,2.0Hz,1 H)7.17(d,J=3.5Hz,1 H)7.13(s,1 H)4.00(br d,J=13.2Hz,1 H)3.63-3.76(m,1 H)3.06-3.23(m,2 H)2.93(t,J=12.5Hz,1 H)2.41-2.48(m,1 H)1.89-1.99(m,1 H)1.22-1.85(m,7 H)1.12(d,J=6.6Hz,3 H)0.97-1.03(m,6 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.79(br s,1 H)9.20(s,1 H)8.29(t,J=8.4Hz,1 H)8.16(s,1 H)8.05(dd,J=12.3,2.2Hz,1 H)7.99(dd,J=8.7,2.0Hz,1 H)7.18(d,J=3.5Hz,1 H)7.15(s,1 H)4.37-4.50(m,1 H)3.53(br d,J=15.1Hz,1 H)3.06-3.23(m,3 H)2.41-2.48(m,1 H)2.02-2.12(m,1 H)1.22-1.85(m,7 H)1.15(d,J=6.3Hz,3 H)0.97-1.03(m,6 H)
化合物(W14)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.58(br s,1 H)7.96(t,J=8.8Hz,1 H)6.99(s,1 H)6.91(d,J=3.5Hz,1 H)6.55(br d,J=8.8Hz,1 H)6.47(br d,J=14.5Hz,1 H)3.99(br d,J=13.2Hz,1 H)3.60-3.73(m,1 H)3.36-3.57(m,3 H)3.24(quin,J=7.0Hz,1 H)3.02-3.17(m,2 H)2.92(br t,J=12.6Hz,1 H)2.39-2.47(m,1 H)2.13-2.30(m,2 H)1.89-1.97(m,1 H)1.22-1.85(m,8 H)1.11(br d,J=6.3Hz,3 H)0.94-1.04(m,6 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.58(br s,1 H)7.96(t,J=8.8Hz,1 H)7.02(s,1 H)6.92(d,J=3.8Hz,1 H)6.55(br d,J=8.8Hz,1 H)6.47(br d,J=14.5Hz,1 H)4.39-4.49(m,1 H)3.36-3.57(m,4 H)3.24(quin,J=7.0Hz,1 H)3.02-3.17(m,3 H)2.39-2.47(m,1 H)2.13-2.30(m,2 H)2.01-2.08(m,1 H)1.22-1.85(m,8 H)1.15(br d,J=6.3Hz,3 H)0.94-1.04(m,6H)
化合物(W15)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.96(br t,J=8.5Hz,1 H)6.85-7.03(m,3 H)6.51(br d,J=8.2Hz,1 H)6.43(br d,J=14.2Hz,1 H)4.00(br d,J=12.6Hz,1 H)3.70-3.80(m,1 H)3.27-3.43(m,3 H)3.08-3.19(m,2 H)2.92(br t,J=12.5Hz,1 H)1.89-2.26(m,9 H)1.19-1.87(m,7 H)1.06-1.18 (m,3 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.96(br t,J=8.5Hz,1 H)6.85-7.03(m,3 H)6.51(br d,J=8.2Hz,1 H)6.43(br d,J=14.2Hz,1 H)4.39-4.51(m,1 H)3.60(br d,J=14.5Hz,1 H)3.27-3.43(m,4 H)3.08-3.19(m,2 H)1.89-2.26(m,9 H)1.19-1.87(m,7 H)1.06-1.18(m,3 H)
化合物(W16)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.52(br s,1 H)7.88(t,J=8.7Hz,1 H)7.16(s,1 H)6.99(s,1 H)6.90(d,J=3.5Hz,1 H)6.58(dd,J=8.7,1.7Hz,1 H)6.44(dd,J=14.2,1.6Hz,1 H)3.98(br d,J=13.2Hz,1 H)3.66-3.77(m,1 H)3.21(q,J=7.3Hz,2 H)2.92(br t,J=12.6Hz,1 H)1.89-1.98(m,1 H)1.53-1.86(m,4 H)1.46-1.52(m,2 H)1.40(t,J=7.4Hz,3 H)1.21-1.35(m,3 H)1.12(d,J=6.3Hz,3 H)1.04-1.09(m,2 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.52(br s,1 H)7.88(t,J=8.7Hz,1 H)7.16(s,1 H)7.01(s,1 H)6.91(d,J=3.5Hz,1 H)6.58(dd,J=8.7,1.7Hz,1 H)6.44(dd,J=14.2,1.6Hz,1 H)4.37-4.48(m,1 H)3.54(br d,J=15.4Hz,1 H)3.21(q,J=7.3Hz,2 H)3.07-3.15(m,1 H)2.01-2.11(m,1 H)1.53-1.86(m,4 H)1.46-1.52(m,2 H)1.40(t,J=7.4Hz,3 H)1.21-1.35(m,3 H)1.14(d,J=6.3Hz,3 H)1.04-1.09(m,2 H)
化合物(W17)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.64(br s,1 H)7.97(t,J=8.8Hz,1 H)6.98(s,1 H)6.91(d,J=3.5Hz,1 H)6.51(dd,J=8.8,1.9Hz,1 H)6.44(br d,J=14.8Hz,1 H)3.99(br d,J=13.2Hz,1 H)3.64-3.77(m,2 H)3.36-3.46(m,2 H)3.15-3.28(m,3 H)2.92(br t,J=12.6Hz,1 H)2.37-2.43(m,1 H)1.86-2.11(m,2 H)1.53-1.85(m,4 H)1.41(t,J=7.4Hz,3 H)1.34(s,3 H)1.21-1.31(m,3 H)1.12(d,J=6.3Hz,3 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.64(br s,1 H)7.97(t,J=8.8Hz,1 H)7.00(s,1 H)6.92(d,J=3.5Hz,1 H)6.51(dd,J=8.8,1.9Hz,1 H)6.44(br d,J=14.8Hz,1 H)4.38-4.49(m,1 H)3.64-3.77(m,1 H)3.54(br d,J=15.4Hz,1 H)3.36-3.46(m,2 H)3.15-3.28(m,3 H)3.04-3.15(m,1 H)2.37-2.43(m,1 H)1.86-2.11(m,2 H)1.53-1.85(m,4 H)1.41(t,J=7.4Hz,3 H)1.34(s,3 H)1.21-1.31(m,3 H)1.14(d,J=6.3Hz,3 H)
化合物(W18)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.63-13.30(m,1 H)7.95(t,J=8.8Hz,1 H)6.97(s,1 H)6.89(d,J=3.5Hz,1 H)6.50(dd,J=8.8,1.9Hz,1 H)6.42(br d,J=14.5Hz,1 H)3.97(br d,J=13.2Hz,1 H)3.55-3.73(m,4 H)3.34-3.42(m,4 H)3.20(q,J=7.6Hz,2 H)2.90(br t,J=12.6Hz,1 H)2.22-2.31(m,1 H)1.87-2.07(m,2 H)1.49-1.83(m,4 H)1.39(t,J=7.4Hz,3 H)1.16-1.37(m,3 H)1.10(d,J=6.3Hz,3 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.63-13.30(m,1 H)7.95(t,J=8.8Hz,1 H)6.98(s,1 H)6.91(d,J=3.5Hz,1 H)6.50(dd,J=8.8,1.9Hz,1 H)6.42(br d,J=14.5Hz,1 H)4.31-4.49(m,1 H)3.55-3.73(m,3 H)3.52(br d,J=15.4Hz,1 H)3.34-3.42(m,4 H)3.20(q,J=7.6Hz,2 H)3.05-3.15(m,1 H)2.22-2.31(m,1 H)1.87-2.07(m,2 H)1.49-1.83(m,4 H)1.39(t,J=7.4 Hz,3 H)1.16-1.37(m,3 H)1.12(d,J=6.3Hz,3 H)
化合物(W19)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.87(br t,J=9.0Hz,1 H)6.95(s,1 H)6.84-6.91(m,1 H)6.51(br d,J=8.5Hz,1 H)6.37(br d,J=15.4Hz,1 H)3.98(br d,J=12.9Hz,1 H)3.66-3.75(m,1 H)3.57(s,2 H)3.17-3.28(m,2 H)2.98(s,3 H)2.91(br t,J=12.3Hz,1 H)1.89-1.99(m,1 H)1.54-1.83(m,4 H)1.40(br t,J=7.4Hz,3 H)1.20-1.35(m,3 H)1.13(br d,J=6.3Hz,3 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.87(br t,J=9.0Hz,1 H)6.97(s,1 H)6.84-6.91(m,1 H)6.51(br d,J=8.5Hz,1 H)6.37(br d,J=15.4Hz,1 H)4.34-4.49(m,1 H)3.57(s,2 H)3.47-3.56(m,1 H)3.06-3.28(m,3 H)2.98(s,3 H)2.01-2.09(m,1 H)1.54-1.83(m,4 H)1.40(br t,J=7.4Hz,3 H)1.20-1.35(m,3 H)1.14(br d,J=6.3Hz,3 H)
化合物(W20)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.73(br s,1 H)8.74(d,J=1.9Hz,1 H)8.21(br t,J=8.4Hz,1 H)7.96(dd,J=8.8,1.9Hz,1 H)7.49(br d,J=12.6Hz,1 H)7.38(br d,J=8.2Hz,1 H)7.09-7.18(m,2 H)6.82(d,J=8.8Hz,1 H)4.00(br d,J=13.9Hz,1 H)3.66-3.77(m,1 H)3.54(s,3 H)3.26(q,J=7.3Hz,2 H)2.94(br t,J=12.6Hz,1 H)1.89-2.02(m,1 H)1.53-1.88(m,4 H)1.43(t,J=7.4Hz,3 H)1.22-1.38(m,3 H)1.12-1.20(m,3 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.73(br s,1 H)8.74(d,J=1.9Hz,1 H)8.21(br t,J=8.4Hz,1 H)7.96(dd,J=8.8,1.9Hz,1 H)7.49(br d,J=12.6 Hz,1 H)7.38(br d,J=8.2Hz,1 H)7.09-7.18(m,2 H)6.82(d,J=8.8Hz,1 H)4.41-4.50(m,1 H)3.55-3.59(m,1 H)3.54(s,3 H)3.26(q,J=7.3Hz,2 H)3.10-3.19(m,1 H)2.02-2.11(m,1 H)1.53-1.88(m,4 H)1.43(t,J=7.4Hz,3 H)1.22-1.38(m,3 H)1.12-1.20(m,3 H)
化合物(W21)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.69(br s,1 H)7.97(br t,J=8.5Hz,1 H)6.97(s,1 H)6.91(br d,J=3.2Hz,1 H)6.79(br d,J=8.8Hz,1 H)6.69(br d,J=13.2Hz,1 H)6.54(s,1 H)3.92(br d,J=13.6Hz,1 H)3.73(s,3 H)3.71(s,3 H)3.58-3.67(m,1 H)3.16(q,J=7.1Hz,2 H)2.86(br t,J=12.6Hz,1 H)1.82-1.92(m,1 H)1.47-1.81(m,4 H)1.34(t,J=7.4Hz,3 H)1.11-1.29(m,3 H)1.06(br d,J=6.3Hz,3 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.69(br s,1 H)7.97(br t,J=8.5Hz,1 H)6.98(s,1 H)6.92(br d,J=3.2Hz,1 H)6.79(br d,J=8.8Hz,1 H)6.69(br d,J=13.2Hz,1 H)6.54(s,1 H)4.32-4.43(m,1 H)3.73(s,3 H)3.71(s,3 H)3.43-3.51(m,1 H)3.16(q,J=7.1Hz,2 H)3.00-3.10(m,1 H)1.93-2.05(m,1 H)1.47-1.81(m,4 H)1.34(t,J=7.4Hz,3 H)1.11-1.29(m,3 H)1.08(br d,J=6.6Hz,3 H)
化合物(W22)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 8.05(t,J=8.8Hz,1 H)7.04-7.08(m,1 H)6.85(s,1 H)6.63(dd,J=8.7,2.4Hz,1 H)6.51(dd,J=14.5,2.2Hz,1 H)4.45(quin,J=8.0Hz,1 H)4.23(br d,J=13.9Hz,1 H)3.96-4.11(m,1 H)3.28(q,J=7.5Hz,2 H)3.01-3.14(m,1 H)2.93(s,3 H)2.80-2.91(m,1 H)2.61 -2.73(m,2 H)2.45-2.58(m,2 H)1.97-2.06(m,1 H)1.64-1.96(m,4 H)1.49(t,J=7.4Hz,3 H)1.32-1.45(m,3 H)1.22(d,J=6.3Hz,3 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ ppm 8.05(t,J=8.8Hz,1 H)7.04-7.08(m,1 H)6.89(s,1 H)6.63(dd,J=8.7,2.4Hz,1 H)6.51(dd,J=14.5,2.2Hz,1 H)4.62-4.71(m,1 H)4.45(quin,J=8.0Hz,1 H)3.89(br d,J=14.8Hz,1 H)3.28(q,J=7.5Hz,2 H)3.01-3.14(m,2 H)2.93(s,3 H)2.61-2.73(m,2 H)2.45-2.58(m,2 H)2.08-2.17(m,1 H)1.64-1.96(m,4 H)1.49(t,J=7.4Hz,3 H)1.32-1.45(m,3 H)1.24(d,J=6.3Hz,3 H)
化合物(W23)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.28(br s,1 H)7.96(t,J=9.0Hz,1 H)7.00(s,1 H)6.93(d,J=3.5Hz,1 H)6.75(dd,J=9.0,2.0Hz,1 H)6.68(br d,J=15.1Hz,1 H)4.21(quin,J=8.4Hz,1 H)3.99(br d,J=13.2Hz,1 H)3.66-3.75(m,1 H)3.22(q,J=7.4Hz,2 H)2.85-2.96(m,4 H)2.71-2.81(m,1 H)2.51-2.56(m,2 H,partially obscured by solvent peak)2.22-2.33(m,2 H)1.88-1.98(m,1 H)1.52-1.86(m,4 H)1.41(t,J=7.4Hz,3 H)1.20-1.37(m,3 H)1.12(d,J=6.3Hz,3 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.28(br s,1 H)7.96(t,J=9.0Hz,1 H)7.02(s,1 H)6.92(d,J=3.5Hz,1 H)6.75(dd,J=9.0,2.0Hz,1 H)6.68(br d,J=15.1Hz,1 H)4.32-4.43(m,1 H)4.21(quin,J=8.4Hz,1 H)3.53(br d,J=15.1Hz,1 H)3.22(q,J=7.4Hz,2 H)3.05-3.16(m,1 H)2.89(s,3 H)2.71-2.81(m,1 H)2.51-2.56(m,2 H,partially obscured by solvent peak)2.22-2.33(m,2 H)1.98-2.11(m,1 H)1.52-1.86(m,4 H)1.41(t,J=7.4Hz,3 H) 1.20-1.37(m,3 H)1.14(d,J=6.3Hz,3 H)
化合物(W24)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.71(br s,2 H)9.15(s,1 H)8.25(t,J=8.5Hz,1 H)8.13(s,1 H)7.84-8.04(m,2 H)6.41(br s,1 H)5.13-5.42(m,1 H)3.92(br d,J=12.9Hz,1 H)3.76-3.85(m,1 H)2.71-3.11(m,1 H)1.90-2.05(m,1 H)1.34-1.84(m,4 H)1.17-1.32(m,3 H)1.08(br d,J=5.7Hz,3 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.71(br s,2 H)9.15(s,1 H)8.25(t,J=8.5Hz,1 H)8.13(s,1 H)7.84-8.04(m,2 H)6.41(br s,1 H)5.13-5.42(m,1 H)4.28-4.59(m,1 H)3.57-3.70(m,1 H)2.71-3.11(m,1 H)1.90-2.05(m,1 H)1.34-1.84(m,4 H)1.17-1.32(m,3 H)1.08(br d,J=5.7Hz,3 H)
化合物(W25)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,J=6.3Hz,3 H)1.21-1.38(m,3 H)1.43(t,J=7.4Hz,3 H)1.57(br s,1 H)1.60-1.83(m,3 H)1.93-1.99(m,1 H)2.44-2.47(s,3 H)2.93(br t,J=12.6Hz,1 H)3.22-3.31(m,2 H)3.66-3.74(m,1 H)3.99(br d,J=13.2Hz,1 H)7.11(d,J=7.9Hz,1 H)7.16(d,J=7.7Hz,1 H)7.94(d,J=8.4Hz,1 H)7.98-8.01(d,J=12,6Hz,1H)8.27(t,J=8.4Hz,1 H)9.08(s,1 H)12.60(m,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.16(d,J=6.3Hz,3 H)1.21-1.38(m,3 H)1.43(t,J=7.4Hz,3 H)1.57(br s,1 H)1.60-1.83(m,3 H)2.06(m,1 H)2.44-2.47(s,3 H)3.09-3.18(m,1 H)3.22-3.31(m,2 H)3.54(br d,J=15.1Hz,1 H)4.44(dt,J=12.0,6.0Hz,1 H)7.11(d,J=7.9Hz,1 H)7.16(dd,J=7.9Hz,1 H)7.94(d,J=8.4Hz,1 H)7.98-8.01(d,J=12,6Hz,1H)8.27(t,J=8.4Hz,1 H)9.08(s,1 H)12.60(m,1 H)
化合物(W33)
主要旋轉異構物63%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.21-1.41(m,4 H)1.53(d,J=6.6Hz,3 H)2.70-2.75(m,1 H)2.86-3.06(m,2 H)3.45-3.51(m,1 H)3.73-3.91(m,1 H)5.60(q,J=6.6Hz,1 H)6.90-6.96(m,1 H)7.08-7.34(m,5 H)7.99-8.10(m,2 H)8.17(s,1 H)8.35(br t,J=8.5Hz,1 H)9.21(s,1 H)12.79(br s,1 H)
次要旋轉異構物37%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.21-1.41(m,4 H)1.56(d,J=6.6Hz,3H)2.70-2.75(m,1 H)2.86-3.06(m,2 H)3.45-3.51(m,1 H)4.55-4.58(m,1H)4.97(q,J=6.9Hz,1 H)6.90-6.96(m,1 H)7.08-7.34(m,5 H)7.99-8.10(m,2 H)8.17(s,1 H)8.35(br t,J=8.5Hz,1 H)9.21(s,1 H)12.79(br s,1 H)
化合物(W35)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,J=6.6Hz,3 H)1.20-1.38(m,3 H)1.43(t,J=7.3Hz,3 H)1.52-1.87(m,4 H)1.92-2.13(m,1 H)2.93(t,J=12.1Hz,1 H)3.21-3.30(m,2 H)3.64-3.78(m,1 H)3.95-4.05(m,1 H)7.11(s,1 H)7.17(d,J=3.5Hz,1 H)7.94(dd,J=8.6,2.0Hz,1 H)8.03(dd,J=12.4,2.3Hz,1 H)8.31(t,J=8.34Hz,1 H)9.27(s,1 H)13.08(br s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15(d,J=6.6Hz,3 H)1.20-1.38(m,3 H)1.43(t,J=7.3Hz,3 H)1.52-1.87(m,4 H)1.92-2.13(m,1 H)3.08-3.16(m,1 H)3.21-3.30(m,2 H)3.49-3.60(m,1 H)4.39-4.53(m,1 H)7.13(s,1 H)7.19(d,J=3.5Hz,1 H)7.94(dd,J=8.6,2.0Hz,1 H)8.03(dd,J=12.4,2.3Hz,1 H)8.31(t,J=8.3Hz,1 H)9.27(s,1 H)13.08(br s,1 H)
化合物(W36)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.07-1.11(m,3 H)1.13-1.43(m,3 H)1.46-1.78(m,4 H)1.87(s,3 H)1.89-2.03(m,1 H)2.88(br t,J=12.6Hz,1 H)3.60-3.76(m,1 H)3.93(br d,J=14.2Hz,1 H)4.63(br d,J=6.3Hz,2 H)5.04(d,J=6.6Hz,2 H)7.09(s,1 H)7.13(dd,J=7.9,3.2Hz,1 H)7.90(dd,J=8.7,1.7Hz,1 H)7.94-8.00(m,1 H)8.09(s,1 H)8.16(t,J=8.2Hz,1 H)9.12(s,1 H)12.72(br s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.07-1.11(m,3 H)1.13-1.43(m,3 H)1.46-1.78(m,4 H)1.87(s,3 H)1.89-2.03(m,1 H)3.02-3.15(m,1 H)3.47(br d,J=16.1Hz,1 H)4.32-4.41(m,1 H)4.63(br d,J=6.3Hz,2 H)5.04(d,J=6.6Hz,2 H)7.09(s,1 H)7.13(dd,J=7.9,3.2Hz,1 H)7.90(dd,J=8.7,1.7Hz,1 H)7.94-8.00(m,1 H)8.09(s,1 H)8.16(t,J=8.2Hz,1 H)9.12(s,1 H)12.72(br s,1 H)
化合物(W37)
主要旋轉異構物65%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 1.25-1.35(m,5H)1.46(d,J=6.6Hz,3 H)2.14-2.33(m,2 H)2.75(br d,J=15.5Hz,1 H)2.81-3.00(m,2 H)3.17-3.29(m,1 H)3.36-3.57(m,4 H)3.93(br dd,J=13.9,5.0Hz,1 H)5.53(q, J=6.7Hz,1 H)6.48(br d,J=14.8Hz,1 H)6.55(br d,J=8.8Hz,1 H)6.77-6.83(m,1 H)6.91-6.98(m,1 H)7.02(d,J=5.0Hz,1 H)7.39(d,J=5.0Hz,1 H)8.01(t,J=8.3Hz,1 H)12.50-12.72(m,1 H)
次要旋轉異構物35%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.25-1.35(m,5H)1.51(d,J=6.6Hz,3 H)2.14-2.33(m,2 H)2.81-3.00(m,2 H)3.17-3.29(m,2 H)3.36-3.57(m,4H)4.71(br dd,J=12.6,4.7Hz,1 H)4.90(br d,J=6.3Hz,1 H)6.48(br d,J=14.8Hz,1 H)6.55(br d,J=8.83Hz,1 H)6.77-6.83(m,2 H)6.91-6.98(m,1 H)7.30(d,J=5.0Hz,1 H)8.01(t,J=8.32Hz,1 H)12.50-12.72(m,1 H)
化合物(W38)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.20-1.38(m,4 H)1.52(d,J=6.6Hz,3 H)2.13-2.34(m,2 H)2.52-2.55(m,1H)2.65-2.76(m,1 H)2.83-3.06(m,2 H)3.17-3.29(m,1 H)3.33-3.57(m,4 H)3.81(br dd,J=13.4,4.8Hz,1 H)5.58(q,J=6.6Hz,1 H)6.48(d,J=14.7Hz,2.20Hz,1 H)6.54(d,J=9.1Hz,1.52Hz,1 H)6.76-6.83(m,1 H)6.91-6.96(m,1 H)7.06-7.34(m,4 H)8.00(t,J=8.8Hz,1 H)12.55(br s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.20-1.38(m,4 H)1.55(d,J=7.1Hz,3 H)2.13-2.34(m,2 H)2.52-2.55(m,1H)2.65-2.76(m,1 H)2.83-3.06(m,2 H)3.17-3.29(m,1 H)3.33-3.57(m,4 H)4.51-4.58(m,1 H)4.96(d,J=6.6Hz,1 H)6.48(d,J=14.7Hz,2.2Hz,1 H)6.54(d,J=9.1Hz,1.52Hz,1 H)6.76-6.83(m,1 H)6.91-6.96(m,1 H)7.06-7.34(m,4 H)8.00(t,J=8.8Hz,1 H)12.55(br s,1 H)
化合物(W39)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.94-1.05(m,2 H)1.16-1.31(m,2 H)1.48(d,J=6.6Hz,3 H)1.63-1.68(m,3 H)2.72-3.05(m,2 H)3.31-3.48(m,1 H)4.02(br dd,J=13.4,4.8Hz,1 H)5.56(d,J=6.6Hz,1 H)7.02(d,J=5.1Hz,1 H)7.13-7.18(m,1 H)7.23(d,J=3.5Hz,1 H)7.38(d,J=5.1Hz,1 H)7.98-8.07(m,2 H)8.16(s,1 H)8.32(t,J=8.2Hz,1 H)9.18(s,1 H)12.73(br s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.94-1.05(m,2 H)1.16-1.31(m,2 H)1.54(d,J=6.6Hz,3 H)1.63-1.68(m,3 H)2.72-3.05(m,2 H)4.68-4.77(m,1H)4.99(d,J=6.6Hz,1 H)5.56(d,J=6.6Hz,1 H)6.80(d,J=5.6Hz,1 H)7.13-7.18(m,1 H)7.23(d,J=3.5Hz,1 H)7.30(d,J=5.1Hz,1 H)7.98-8.07(m,2 H)8.16(s,1 H)8.32(t,J=8.2Hz,1 H)9.18(s,1 H)12.73(br s,1 H)
化合物(W40)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.39-1.56(m,6 H)2.75-3.04(m,2 H)3.21-3.30(m,2 H)3.45(br t,J=10.6Hz,1 H)3.98-4.07(m,1 H)5.54-5.60(m,1 H)7.03(d,J=5.6Hz,1 H)7.17-7.25(m,2 H)7.39(d,J=4.6Hz,1 H)7.96-8.09(m,2 H)8.15(s,1 H)8.32(br t,J=8.3Hz,1 H)9.19(s,1 H)12.75(br s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.39-1.56(m,6 H)2.75-3.04(m,3 H)3.21-3.30(m,2 H)4.73(br d,J=10.1Hz,1 H)4.98(br d,J=7.1Hz,1 H)6.80(d,J=5.1Hz,1 H)7.17-7.25(m,2 H)7.30(d,J=5.6Hz,1 H)7.96-8.09 (m,2 H)8.15(s,1 H)8.32(br t,J=8.3Hz,1 H)9.19(s,1 H)12.75(br s,1 H)
化合物(W43)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.35-1.45(m,3 H)1.47(d,J=7.1Hz,3 H)2.15-2.31(m,2 H)2.73-2.81(m,1 H)2.84-3.03(m,1 H)3.19-3.27(m,3 H)3.32-3.56(m,5 H)3.98-4.06(m,1 H)5.52-5.58(m,1 H)6.45-6.57(m,2 H)6.95-6.98(m,1 H)7.02(d,J=5.6Hz,1 H)7.05-7.11(m,1 H)7.38(d,J=5.1Hz,1 H)7.99(t,J=8.8Hz,1 H)12.54(br s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.35-1.45(m,3 H)1.52(d,J=6.6Hz,3 H)2.15-2.31(m,2 H)2.84-3.03(m,2 H)3.19-3.27(m,4 H)3.32-3.56(m,4 H)4.69-4.76(m,1 H)4.94-5.01(m,1 H)6.45-6.57(m,2 H)6.80(d,J=5.6Hz,1 H)6.95-6.98(m,1 H)7.05-7.11(m,1 H)7.29(d,J=5.1Hz,1 H)7.99(t,J=8.8Hz,1 H)12.54(br s,1 H)
化合物(W44)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.93-1.01(m,2 H)1.16-1.30(m,3 H)1.47(d,J=6.6Hz,3 H)1.59-1.69(m,3 H)2.15-2.32(m,2 H)2.74-2.81(m,1 H)2.92-3.04(m,1 H)3.17-3.31(m,1 H)3.36-3.57(m,4 H)4.01(br dd,J=13.4,4.6Hz,1 H)5.55(q,J=6.6Hz,1 H)6.49(br d,J=14.5Hz,1 H)6.58(br d,J=9.1Hz,1 H)6.97-7.07(m,3 H)7.39(d,J=5.0Hz,1 H)8.01(t,J=8.8Hz,1 H)12.58(br s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.93-1.01(m,2 H)1.16-1.30(m,3 H)1.54(d,J=6.6Hz,3 H)1.59-1.69(m,3 H)2.15-2.32(m,2 H)2.83- 2.92(m,2 H)3.17-3.31(m,2 H)3.36-3.57(m,3 H)4.72(br dd,J=12.8Hz,4.3,1 H)4.97(q,J=6.6Hz,1 H)6.49(br d,J=14.5Hz,1 H)6.58(br d,J=9.1Hz,1 H)6.80(d,J=5.4Hz,1 H)6.97-7.07(m,2 H)7.30(d,J=5.0Hz,1 H)8.01(t,J=8.8Hz,1 H)12.58(br s,1 H)
化合物(W46)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.13(d,6.3Hz,3 H)1.22-1.38(m,2 H)1.62-1.83(m,4 H)1.89-1.99(m,1 H)2.14-2.30(m,2 H)2.93(br t,J=12.6Hz,1 H)3.09-3.27(m,6 H)3.35-3.42(m,2 H)3.46-3.57(m,2 H)3.65-3.72(m,1 H)3.99(br d,J=13.2Hz,1 H)4.09(q,J=8.7Hz,1 H)6.45-6.50(m,1 H)6.54(d,J=8.6Hz,1 H)6.96(dd,J=7.9,3.5Hz,1 H)7.19(s,1 H)8.00(t,J=8.8Hz,1 H)12.58(br s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.15(d,6.3Hz,3 H)1.22-1.48(m,4 H)1.62-1.83(m,4 H)2.00-2.10(m,1 H)2.14-2.30(m,2 H)3.09-3.27(m,5 H)3.35-3.42(m,2 H)3.46-3.57(m,3 H)4.09(quin,J=8.7Hz,1 H)4.41-4.48(m,1 H)6.45-6.50(m,1 H)6.54(d,J=8.6Hz,1 H)6.96(dd,J=7.9,3.5Hz,1 H)7.19(s,1 H)8.00(t,J=8.8Hz,1 H)12.58(br s,1 H)
化合物(W47)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.31-1.46(m,6 H)1.54(d,J=6.6Hz,3 H)1.87-1.97(m,1 H)2.37-2.44(m,1 H)2.75(br d,J=16.4Hz,1 H)3.10-3.09(m,1 H)3.16-3.30(m,3 H)3.36-3.53(m,3 H)3.74(br d,J=9.8Hz,1 H)3.91(br dd,J=12.9,3.8Hz,1 H)5.61(br q,J=6.9Hz,1 H)6.46(br d,J=14.2Hz,1 H)6.53(br d,J=8.8Hz,1 H)6.94-7.00(m,1 H)7.05-7.26(m,4 H)7.34(br d,J=7.3Hz,1 H)7.99(br t,J=8.7Hz,1 H)12.64(br s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.31-1.46(m,6 H)1.58(d,J=6.6Hz,3 H)1.87-1.97(m,1 H)2.37-2.44(m,1 H)2.82-2.99(m,2 H)3.16-3.30(m,3 H)3.36-3.53(m,3 H)3.74(br d,J=9.8Hz,1 H)4.58(br d,J=15.8Hz,1 H)5.04(br q,J=6.3Hz,1 H)6.46(br d,J=14.2Hz,1 H)6.53(br d,J=8.8Hz,1 H)6.94-7.00(m,1 H)7.05-7.26(m,5 H)7.99(br t,J=8.7Hz,1 H)12.64(br s,1 H)
化合物(W48)
主要旋轉異構物63%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.35(s,3 H)1.38-1.45(m,3 H)1.48(d,J=6.6Hz,3 H)1.88-2.03(m,1 H)2.32-2.46(m,1 H)2.75-3.03(m,2 H)3.18(d,J=9.8Hz,1 H)3.21-3.28(m,2 H)3.36-3.47(m,3 H)3.74(d,J=9.8Hz,1 H)4.02(br dd,J=13.4,4.9Hz,1 H)5.56(q,J=6.6Hz,1 H)6.46(br d,J=14.8Hz,1 H)6.53(br d,J=8.8Hz,1 H)6.96-6.98(m,1 H)7.03(d,J=5.0Hz,1 H)7.11(s,1H)7.39(d,J=5.0Hz,1 H)7.99(td,J=8.8,2.4Hz,1 H)12.63(br s,1 H)
次要旋轉異構物37%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.35(s,3 H)1.38-1.45(m,3 H)1.53(d,J=6.6Hz,3 H)1.88-2.03(m,1 H)2.32-2.46(m,1 H)2.75-3.03(m,2 H)3.18(d,J=9.8Hz,1 H)3.21-3.28(m,2 H)3.36-3.47(m,3 H)3.74(d,J=9.8Hz,1 H)4.73(br dd,J=12.8,4.3Hz,1 H)4.97(q,J=6.6Hz,1 H)6.46(br d,J=14.8Hz,1 H)6.53(br d,J=8.8Hz,1 H)6.81(d,J=5.0Hz,1 H)6.96-6.98(m,1 H)7.07(s,1H)7.30(d,J=5.0Hz,1 H)7.99(td,J=8.8,2.4Hz,1 H)12.63(br s,1 H)
化合物(W49)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11-1.32(m,5 H)1.35(s,3 H)1.41(br t,J=7.41Hz,3 H)1.46-2.21(m,7 H)2.39-2.44(m,1 H)2.92(br t,J=12.77Hz,1 H)3.10-3.30(m,3 H)3.36-3.46(m,2 H)3.66-3.77(m,2 H)3.95-4.03(m,1 H)6.45(br d,J=15.13Hz,1 H)6.52(br d,J=8.51Hz,1 H)6.92(dd,J=7.25,3.47Hz,1 H)7.00(br d,J=8.51Hz,1 H)7.97(br t,J=8.83Hz,1 H)12.63(br s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11-1.32(m,5 H)1.35(s,3 H)1.41(br t,J=7.41Hz,3 H)1.46-2.21(m,7 H)2.39-2.44(m,1 H)3.10-3.30(m,4 H)3.36-3.46(m,2 H)3.49-3.62(m,1 H)3.66-3.77(m,1 H)4.40-4.48(m,1 H)6.45(br d,J=15.13Hz,1 H)6.52(br d,J=8.51Hz,1 H)6.92(dd,J=7.25,3.47Hz,1 H)7.00(br d,J=8.51Hz,1 H)7.97(br t,J=8.83Hz,1 H)12.63(br s,1 H)
化合物(W41)
主要非對應異構物(65%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.22-1.40(m,4 H)1.47(d,J=6.6Hz,3 H)2.76(dd,J=15.5,1.9Hz,1 H)2.83-3.03(m,2 H)3.43(m,1 H)3.94(br dd,J=13.6,5.0Hz,1 H)5.55(q,J=6.6Hz,1 H)6.94(s,1 H)7.03(d,J=5.0Hz,1 H)7.20(m,1 H)7.39(d,J=5.4Hz,1 H)8.01(d,J=8.4Hz,1 H)8.07(d,J=12.6Hz 1 H)8.17(s,1 H)8.35(td,J=8.4,3.5Hz,1 H)9.21(s,1 H)12.75(br s,1 H)
次要非對應異構物(35%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.22-1.40(m,4 H)1.51(d,J=6.6 Hz,3 H)2.83-3.03(m,3 H)3.23(td,J=12.3,4.4Hz,1 H)4.72(br dd,J=12.6,4.7Hz,1 H)4.91(q,J=6.6Hz,1 H)6.80(d,J=5.0Hz,1 H)6.92(s,1 H)7.20(m,1 H)7.31(d,J=5.0Hz,1 H)8.01(d,J=8.4Hz,1 H)8.07(d,J=12.6Hz 1 H)8.17(s,1 H)8.35(td,J=8.4,3.5Hz,1 H)9.21(s,1 H)12.75(br s,1 H)
化合物(W50)
主要旋轉異構物60%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11-1.32(m,5 H)1.35(s,3 H)1.41(br t,J=7.4Hz,3 H)1.46-2.21(m,7 H)2.39-2.44(m,1 H)2.92(br t,J=12.8Hz,1 H)3.10-3.30(m,3 H)3.36-3.46(m,2 H)3.66-3.77(m,2 H)3.95-4.03(m,1 H)6.45(br d,J=15.1Hz,1 H)6.52(br d,J=8.5Hz,1 H)6.92(dd,J=7.3,3.5Hz,1 H)7.00(br d,J=8.5Hz,1 H)7.97(br t,J=8.8Hz,1 H)12.63(br s,1 H)
次要旋轉異構物40%
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.11-1.32(m,5 H)1.35(s,3 H)1.41(br t,J=7.4Hz,3 H)1.46-2.21(m,7 H)2.39-2.44(m,1 H)3.10-3.30(m,4 H)3.36-3.46(m,2 H)3.49-3.62(m,1 H)3.66-3.77(m,1 H)4.40-4.48(m,1 H)6.45(br d,J=15.1Hz,1 H)6.52(br d,J=8.5Hz,1 H)6.92(dd,J=7.3,3.5Hz,1 H)7.00(br d,J=8.5Hz,1 H)7.97(br t,J=8.83Hz,1 H)12.63(br s,1 H)
化合物(W51)
主要旋轉異構物(60%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.59(br s,1 H)7.99(t,J=8.8Hz,1 H)6.89(d,J=3.5Hz,1 H)6.72(s,1 H)6.54(br d,J=8.8Hz,1 H)6.48(br d,J=14.8Hz,1 H)3.96(br d,J=13.2Hz,1 H)3.45-3.57(m,3 H)3.36-3.41(m,2 H)3.23(quin,J=7.2Hz,1 H)2.85-2.98(m,2 H)2.12-2.32(m,2 H)1.87- 1.99(m,1 H)1.50-1.84(m,4 H)1.20-1.47(m,7 H)1.09(d,J=6.3Hz,3 H)
次要旋轉異構物(40%)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.59(br s,1 H)7.99(t,J=8.8Hz,1 H)6.91(d,J=3.5Hz,1 H)6.73(s,1 H)6.54(br d,J=8.8Hz,1 H)6.48(br d,J=14.8Hz,1 H)4.36-4.45(m,1 H)3.42-3.69(m,2 H)3.36-3.41(m,2 H)3.23(quin,J=7.2Hz,1 H)3.05-3.13(m,1 H)2.85-2.98(m,2 H)2.12-2.32(m,2 H)2.00-2.10(m,1 H)1.50-1.84(m,4 H)1.20-1.47(m,7 H)1.13(d,J=6.3Hz,3 H)
熔點
對於許多化合物來說，用DSC 1(Mettler Toledo)來測定熔點(m.p.)。用溫度梯度10℃/分鐘來測定熔點。最大溫度係350℃。所報告的值係峰值。
獲得的值通常具有與這種分析方法相關的實驗不確定性。
LC/MS
對於本發明中的化合物之LCMS-表徵來說，使用以下方法：儀器配置：島津分析型HPLC SCL10Avp，自動取樣器吉爾森215，ELSD(蒸發光散射檢測器)Sedex 75，質譜儀PE SCIEX API 150，分析者(Analyst)1.3.1
柱：沃特斯XBridge C18 3.5u，4.6 x 100mm
梯度流速：0.9ml/min
流動相：A：具有0,05% TFA的水B：乙腈0,05% TFA
梯度：0,01min-啟動控制器；8,00min-泵B%-90,0；10,05min-泵B%-90,0； 10,10min-泵B%-5,0；10,15min-終止控制器；
進樣：3,0-5,0(1mg/ml CH3CN/H2O)
MS檢測：電灑+ive離子(100-1100範圍)
UV檢測波-長度：nm：220，254。
表：熔點和LC/MS數據(保留時間，理論值分子量(MW理論值)和(MH)+峰)
旋光度
使用具有在鈉的D-線的波長(589nm)處的光的旋光計在20℃在作為溶劑的DMF中來測量旋光度。
E.藥理學實例
E.1抗病毒活性
將黑色384孔透明底微量滴定板(康寧公司(Corning)，阿姆斯特丹，荷蘭)經由聲滴噴射(acoustic drop ejection)使用回聲液體處器(Labcyte公司，森尼維爾市，加利福尼亞)進行填裝。將200nL的化合物母液(100% DMSO)轉移到測定板上。製備化合物的9種4倍系列稀釋物，每象限(quadrant)產生相同的化合物濃度。藉由向每個孔裡添加10μL的培養基(不含酚紅的RPMI培養基，10% FBS-熱滅活，0.04%慶大黴素(50mg/mL))來起始測定。所有添加步驟藉由使用多支路分液器(賽默科技公司(Thermo Scientific)，Erembodegem(埃倫博多海姆)，比利時)來完成。接下來，將在培養基中稀釋的rgRSV224病毒(MOI=1)添加至該等板中。rgRSV224病毒係工程病毒，該病毒包含另外的GFP基因(哈拉克LK(Hallak LK)，斯皮爾曼D(Spillmann D)，柯林斯PL(Collins PL)，皮普爾斯ME(Peeples ME)。呼吸道合胞病毒感染需要糖胺聚糖硫酸(Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection)；病毒學雜誌(Journal of virology)(2000)，74(22)，10508-13)並且係從NIH(貝塞斯達，馬里蘭州，美國)得到授權。最後，將20μL的海拉(Hela)細胞懸浮液(3,000個細胞/孔)進行鋪板。每個測試中包括培養基、病毒感染的和假感染的對照。該等孔每體積包含0.05% DMSO。將細胞在5% CO2氣氛中在37℃下進行培養。病毒暴露三天后，藉由內部開發的MSM鐳射顯微鏡(蒂博泰克公司(Tibotec)，貝爾塞，比利時)測量細胞中的GFP表現而對病毒複製進行定量。EC50被定義為針對GFP表現的50%抑制濃度。平行地，將化合物在一組白色384-孔微量滴定板(康寧公司(Corning))中培養三天，並且藉由根據製造商的說明書使用ATPlite試劑盒(鉑金埃爾默公司(PerkinElmer)，紮芬特姆(Zaventem)，比利時)來測量細胞的ATP含量而確定海拉細胞中的化合物的細胞毒性。CC50被定義為發生50%細胞毒性時的濃度。
表：抗病毒數據
F.預示的成分實例
如在通篇的該等實例中使用的“活性成分”涉及具有式(I)的最終化合物，其藥學上可接受的鹽，其溶劑化物及其立體化學異構形式和互變異構物。
用於本發明的配製物的配方的典型實例如下：
F.1.片劑
活性成分 5至50mg
磷酸二鈣 20mg
乳糖 30mg
滑石 10mg
硬脂酸鎂 5mg
馬鈴薯澱粉 補足到200mg
在此實例中，可以將活性成分替代為相同量的根據本發明的任何化合物，特別是相同量的任何示例性化合物。
F.2.懸浮液
製備水性懸浮液用於口服給予，使得每毫升包含1至5mg的該等活性化合物之一、50mg的羧甲基纖維素鈉、1mg的苯甲酸鈉、500mg的山梨醇以及水(補足到1ml)。
F.3.注射劑
藉由攪拌在按體積計在水中的10%丙二醇中的按重量計1.5%的本發明的活性成分來製備腸胃外組成物。
F.4.軟膏劑
活性成分 5至1000mg
硬脂醇 3g
羊毛脂 5g
白凡士林 15g
水 補足到100g
在此實例中，可以將活性成分替代為相同量的根據本發明的任何化合物，特別是相同量的任何示例性化合物。
合理的變化不應被認為偏離本發明的範圍。將顯而易見的是在此描述的發明可以由如熟習該項技術者以許多方式改變。

Claims (18)

  1. 一種具有式(I)之化合物，包括其任何立體化學異構形式，其中 包括其任何立體化學異構形式，其中X係N或CR6其中R6係氫、鹵素或C1-4烷基；R1係CH3或CH2CH3，並且R1’係氫；或R1和R1’連同它們所附接的碳原子一起形成環丙基；並且R2係C3-6烷基並且R3係C1-4烷基；或該部分係具有以下式的基團： 其中R1係CH3或CH2CH3，並且R1’係氫；或R1’在基團(a-6)中是不存在的；或R1和R1’連同它們所附接的碳原子一起形成環丙基；並且基團(a-1)至(a-30)視情況被一個或兩個獨立地選自C1-2烷基和鹵素的取代基取代；R4係C1-6烷基，C3-6烯基，多鹵代C1-4烷基；被一個C3-6環烷基取代的C1-4烷基；胺基羰基、單-或二(C1-4烷基)胺基羰基；視情況被C1-4烷基取代的氧雜環丁烷基；雜芳基1；C3-6環烷基；被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代的C3-6環烷基：羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多鹵代C1-4烷基以及多鹵代C1-4烷氧基；或NR7R8其中R7係選自氫和C1-4烷基；R8係C1-4烷基或C3-6環烷基；或者R7和R8連同它們所附接的氮一起形成氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基；R5係C3-6環烷基；雜芳基；二環；萘基，其被1個、2個或3個各自獨立地選自鹵素和羥基羰基的取代基取代； 苯基，其被1個、2個或3個各自獨立地選自以下的取代基取代羥基；鹵素；C1-6烷基；C1-6烷基，其被一個、兩個或三個各自獨立地選自以下的取代基取代：鹵素，羥基，羥基羰基，胺基羰基，雜環，C3-6環烷基，被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代的C3-6環烷基：C1-4烷基、鹵素、羥基羰基、以及被羥基羰基取代的C1-4烷基；C3-6烯基；C3-6烯基，其被一個或兩個選自C1-6烷基、羥基、羥基羰基以及胺基羰基的取代基取代；C3-6炔基；C3-6炔基，其被一個羥基羰基取代；C3-6環烷基；C3-6環烷基，其被一個、兩個或三個各自獨立地選自以下的取代基取代：C1-4烷基、鹵素、羥基羰基以及被羥基羰基取代的C1-4烷基；C3-6環烯基；C3-6環烯基，其被羥基羰基取代；C1-6烷氧基，其視情況被羥基羰基取代；多鹵代C1-4烷基；多鹵代C1-4烷氧基；氰基；硝基； B(OH)2；羥基羰基；CO-NHOH；CO-NR9R10；CO-NH-NR9R10；NR9R10；NH-CO-R11；NH-CO-O-R11；NH-CO-NH-R11；NH-CS-NH-R11；NH-C=(N-CN)-NH-R11；胺基磺醯基；單-或二(C1-4烷基)胺基磺醯基；雜環；以及螺[3.3]庚基，視情況被羥基羰基取代；其中R9和R10各自獨立地選自氫；C1-6烷基；SO2-R12；以及被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代的C1-6烷基：羥基、羥基羰基、C3-6環烷基、被羥基羰基取代的C3-6環烷基、C1-4烷基羰基胺基、單-或二(C1-4烷基)胺基以及雜環；R11係C1-6烷基；C3-6烯基；C3-6環烷基；芳基；雜環；或被一個選自以下的取代基取代的C1-6烷基：C3-6環烷基、C1-4烷氧基、羥基、氰基、羥基羰基、胺基羰基、單-或二(C1-4烷基)胺基羰基、C1-4烷基羰基胺基以及雜環；R12係C1-4烷基、C3-6環烷基或被一個C3-6環烷基取代的C1-4烷基，雜芳基係噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、1-苯並吡唑 基、2,3-二氫-1H-吲哚基、2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚基、喹啉基、2-側氧基-喹啉基、苯並咪唑基、啉基或2H-苯并哌喃基，其中每個雜芳基視情況被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代：C1-4烷基、鹵素、胺基、胺基羰基以及NH-CO-C3-6環烷基；雜芳基1係咪唑基或吡唑基；其中每個雜芳基1視情況被一個或兩個各自獨立地選自C1-4烷基、鹵素以及羥基羰基的取代基取代；雜環係氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、唑基、異唑基、1,2,4-二唑基、2,5-二氫-1H-吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡基、2-側氧基-氮雜環庚烷基、2,5-二側氧基吡咯啶基或3-側氧基-2,3-二氫-1,2-唑基；其中每個雜環視情況被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6環烷基、鹵素、羥基C1-4烷基、多鹵代C1-4烷基、羥基羰基以及被羥基羰基取代的C1-4烷基；芳基係被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基：氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基以及三氟甲基；二環係1,2,3,4-四氫萘基、口克唍基或2,3-二氫苯並呋喃基；其中每個二環視情況被一個或兩個各自獨立地選自C1-4烷基、鹵素以及羥基羰基的取代基取代；其條件係不包括[7-乙基-2-(3-噻吩基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基](2-甲基-1-哌啶基)-甲酮以及[7-乙基-2-(2-吡啶基)吡唑並[1,5-a]嘧啶-5-基](2-甲基-1-哌啶基)-甲酮；或其藥學上可接受的酸加成鹽。
  2. 如在申請專利範圍第1項所述之化合物，其中X係N或CR6，其中R6係氫或鹵素；R1係CH3或CH2CH3，並且R1’係氫；或R1和R1’連同它們所附接的碳 原子一起形成環丙基；並且R2係C3-6烷基並且R3係C1-4烷基；或該部分係具有以下式的基團： 其中R1係CH3或CH2CH3，並且R1’係氫；或R1’在基團(a-6)中是不存在的；或R1和R1’連同它們所附接的碳原子一起形成環丙基；並且基團(a-1)至(a-15)視情況被一個或兩個獨立地選自C1-2烷基和鹵素的取代基取代；R4係C1-6烷基；多鹵代C1-4烷基；C3-6環烷基；被一個C3-6環烷基取代的C1-4烷基；或NR7R8，其中R7選自氫和C1-4烷基；R8係C1-4烷基或C3-6環烷基，或R7和R8連同它們所附接的氮一起形成吡咯啶基或哌啶基；R5係C3-6環烷基；雜芳基；被1個、2個或3個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基：羥基，鹵素，C1-6烷基，被一個選自羥基、羥基羰基以及胺基羰基的取代基取代的C1-6烷基，被一個或兩個選自C1-6烷基、 羥基、羥基羰基以及胺基羰基的取代基取代的C3-6烯基，被一個羥基羰基取代的C3-6環烷基，C1-6烷氧基，氰基，B(OH)2，羥基羰基，CO-NHOH，CO-NR9R10，CO-NH-NR9R10，NR9R10，NH-CO-R11，NH-CO-O-R11，NH-CO-NH-R11，NH-CS-NH-R11，NH-C=(N-CN)-NH-R11，胺基磺醯基，單-或二(C1-4烷基)胺基磺醯基，以及雜環；其中R9和R10各自獨立地選自氫；C1-6烷基；SO2-R12；以及被C3-6環烷基，單-或二(C1-4烷基)胺基，或雜環取代的C1-6烷基；R11係C1-6烷基；C3-6烯基；C3-6環烷基；芳基；雜環；或被一個選自以下的取代基取代的C1-6烷基：C3-6環烷基，C1-4烷氧基，羥基，氰基，羥基羰基，胺基羰基，單-或二(C1-4烷基)胺基羰基，C1-4烷基羰基胺基，以及雜環；R12係C1-4烷基，或C3-6環烷基；雜芳基係噻吩基、吡啶基、1-苯並吡唑基、2,3-二氫-1H-吲哚基、2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚基、喹啉基、2-側氧基-喹啉基、苯並咪唑基、口辛啉基或2H-苯并哌喃基，其中每個雜芳基視情況被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代：C1-4烷基、鹵素、胺基羰基以及NH-CO-C3-6環烷基；雜環係氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、2-側氧基-氮雜環庚烷基、2,5-二側氧基吡咯啶基或3-側氧基-2,3-二氫-1,2-唑基；其中每個雜環視情況被一個或兩個各自獨立地選自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6環烷基、鹵素以及羥基羰基；芳基係被一個或兩個各自獨立地選自氫和鹵素的取代基取代的苯基； 或其藥學上可接受的酸加成鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項或如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中X係N。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中R1係CH3或CH2CH3，並且R1’係氫，並且R2係C3-6烷基並且R3係CH3。
  5. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中該部分係具有式(a-1)至(a-15)的基團，其中R1係CH3或CH2CH3，並且R1’係氫；或R1’在基團(a-6)中是不存在的；或R1和R1’連同它們所附接的碳原子一起形成環丙基；並且基團(a-1)至(a-15)視情況被一個或兩個各自獨立地選自C1-2烷基和鹵素的取代基取代。
  6. 如申請專利範圍第1或申請專利範圍2項所述之化合物，其中X係CR6，其中R6係氫或鹵素。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中R1係CH3或CH2CH3，並且R1’係氫，並且R2係C3-6烷基並且R3係CH3。
  8. 如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中該部分係具有式(a-1)至(a-15)的基團，其中R1係CH3或CH2CH3，並且R1’係氫；或R1’在基團(a-6)中係不存在的；或R1和R1’連同它們所附接的碳原子一起形成環丙基；並且基團(a-1)至(a-15)視情況被一個或兩個各自獨立地選自C1-2烷基和鹵素的取代基取代。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物，其中R5係被1個、2個或3個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基：鹵素；或被一個選自羥基、羥基羰基以及胺基羰基的取代基取代的C1-6烷基。
  10. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物，其中R5係被1個、2 個或3個各自獨立地選自以下的取代基取代的苯基：鹵素；或被一個或兩個選自C1-6烷基、羥基、羥基羰基以及胺基羰基的取代基取代的C3-6烯基。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物選自 或其藥學上可接受的鹽。
  12. 一種藥物組成物，該藥物組成物包括藥學上可接受的載體以及治療活性量的如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之藥物組成物，其進一步包括另一種抗病毒劑。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之藥物組成物，其中該另一種抗病毒劑係抑制RSV的化合物。
  15. 一種用於製備如申請專利範圍第12至14項所述之藥物組成物之方法，其中將治療有效量的如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物與藥學上可接受的載體緊密混合。
  16. 如申請專利範圍第1至11項中任一項所述之化合物，用於用作藥物。
  17. 如申請專利範圍第1至11項所述之化合物，或如申請專利範圍第11項所述之藥物組成物，用於在呼吸道合胞病毒感染的治療中使用。
  18. 一種如申請專利範圍第1至11中的任一項所定義的具有式(I)之化合物於製造治療呼吸道合胞病毒(RSV)感染之醫藥品之用途，該方法包括向有需要的受試者給予該醫藥品。
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