KR20170139122A - Ｒｓｖ 항바이러스 피라졸로- 및 트리아졸로-피리미딘 화합물 - Google Patents

Ｒｓｖ 항바이러스 피라졸로- 및 트리아졸로-피리미딘 화합물 Download PDF

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바딤 빗코
델핀 이본 레이먼드 라르도
앙트완느 벤자민 미체우트
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Abstract

본 발명은 항바이러스 활성을 갖는, 특히, 호흡기 세포융합 바이러스 (respiratory syncytial virus; RSV)의 복제에 대하여 저해 활성을 갖는 하기 화학식 I:
[화학식 I]

Description

ＲＳＶ 항바이러스 피라졸로- 및 트리아졸로-피리미딘 화합물
본 발명은 항바이러스 활성을 갖는, 특히, 호흡기 세포융합 바이러스 (respiratory syncytial virus; RSV)의 복제에 대하여 저해 활성을 갖는 신규한 치환 피라졸로- 및 트리아졸로-피리미딘 화합물에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물에 관한 것이다.
인간 RSV 또는 호흡기 세포융합 바이러스는 소 RSV 바이러스와 함께 파라믹소바이러스과 (family of Paramyxoviridae), 뉴모바이러스 아과 (subfamily pneumoviridae)의 구성원인 거대 RNA 바이러스이다. 인간 RSV는 전세계의 모든 연령층의 사람에 있어서 소정 스펙트럼의 기도 질환에 책임이 있다. 이는 영유아기 및 소아기 동안 하기도 질병의 주요 원인이다. 모든 영유아의 절반 이상이 그들 생애의 첫 해에 RSV에 직면하고, 거의 모두 그의 첫 2년 내에 RSV에 직면한다. 학동기전 아동에 있어서의 감염은 여러 해 동안 지속되는 폐 손상을 야기할 수 있고, 그 후 생애에서 만성 폐질환 (만성 천명 (chronic wheezing), 천식)의 원인이 될 수도 있다. 학동기 아동 및 성인은 RSV 감염시 종종 (악성) 감기를 앓는다. 노년기에 있어서, 민감성이 다시 증가하며, 고령자에서 RSV는 다수의 폐렴 발생에 연루되어 유의한 사망률을 초래하였다.
주어진 하위군 (subgroup)으로부터의 바이러스에 의한 감염은 다음의 겨울철에, 동일 하위군으로부터의 RSV 단리물에 의한 후속적인 감염을 방지하지 못한다. 단지 2가지 하위유형 (subtype), A 및 B의 존재에도 불구하고, 이와 같이 RSV의 재감염이 일반적이다.
오늘날, 단지 3가지의 약물이 RSV 감염에 대한 사용용으로 인가되었다. 첫 번째 것은 입원한 어린이에서 심한 RSV 감염에 대한 에어졸 치료를 제공하는 뉴클레오사이드 유사체인 리바비린이다. 에어로졸 투여 경로, 독성 (최기성(teratogenicity)의 위험), 비용 및 고도 가변성 효능이 그의 사용을 제한한다. 다클론 및 단클론 항체 면역자극제인 다른 두 약물, 레스피감 (RespiGam)® (RSV-IG) 및 시나기스 (Synagis)® (팔리비주맙 (palivizumab))를 예방적인 방식으로 사용하고자 한다. 이들 둘 모두는 매우 고가이며, 비경구 투여를 필요로 한다.
분명히, RSV 복제에 대항하여 효력이 있고 비독성이며 투여가 용이한 약물에 대한 필요가 있다. 경구 투여될 수 있는, RSV 복제에 대항하는 약물을 제공하는 것이 특히 바람직하다.
항-RSV 활성을 나타내는 화합물이 국제 공개 제2005/042530호에 개시되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 (이의 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함함); 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
여기서,
X는 N 또는 CR6 (여기서, R6은 수소, 할로 또는 C1- 4알킬임)이며;
R1은 CH3 또는 CH2CH3이고, R1’는 수소이거나; 또는 R1 및 R1’는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 시클로프로필을 형성하며; R2는 C3- 6알킬이고 R3은 C1- 4알킬이거나;
또는
Figure pct00002
모이어티는 하기 화학식:
Figure pct00003
Figure pct00004
(여기서, R1은 CH3 또는 CH2CH3이며, R1’는 수소이거나; 또는 R1’는 라디칼 (a-6)에서 부재하거나; 또는 R1 및 R1’는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 시클로프로필을 형성하며; 라디칼 (a-1) 내지 (a-30)은 C1- 2알킬 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)의 라디칼이며;
R4는 C1- 6알킬; C3- 6알케닐, 폴리할로C1 - 4알킬; 1개의 C3- 6시클로알킬로 치환된 C1-4알킬; 아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐; C1- 4알킬로 선택적으로 치환된 옥세타닐; 헤테로아릴1; C3- 6시클로알킬; 히드록시, 할로, 시아노, C1-4알킬, C1- 4알킬옥시, 폴리할로C1 - 4알킬, 및 폴리할로C1 - 4알킬옥시로부터 각각 개별적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-6시클로알킬; 또는
NR7R8 (여기서, R7은 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되며;
R8은 C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬이거나;
또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 취해져서 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성함)이고;
R5는 C3- 6시클로알킬;
헤테로아릴;
이환;
할로 및 히드록시카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 나프틸;
하기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이다:
히드록시;
할로;
C1- 6알킬;
할로, 히드록시, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 복소환, C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬, 할로, 히드록시카르보닐, 및 히드록시카르보닐로 치환된 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3- 6시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬;
C3- 6알케닐;
C1- 6알킬, 히드록시, 히드록시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-6알케닐;
C3- 6알키닐;
1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6알키닐;
C3- 6시클로알킬;
C1- 4알킬, 할로, 히드록시카르보닐, 및 히드록시카르보닐로 치환된 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3- 6시클로알킬;
C3- 6시클로알케닐;
1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6시클로알케닐;
히드록시카르보닐로 선택적으로 치환되는 C1- 6알킬옥시;
폴리할로C1 - 4알킬;
폴리할로C1 - 4알킬옥시;
시아노;
니트로;
B(OH)2;
히드록시카르보닐;
CO-NHOH;
CO-NR9R10;
CO-NH-NR9R10;
NR9R10;
NH-CO-R11;
NH-CO-O-R11;
NH-CO-NH-R11;
NH-CS-NH-R11;
NH-C=(N-CN)-NH-R11;
아미노술포닐; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노술포닐;
복소환; 및
히드록시카르보닐로 선택적으로 치환되는 스피로[3.3]헵타닐
(여기서,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소; C1- 6알킬; SO2-R12; 및 히드록시, 히드록시카르보닐, C3- 6시클로알킬, 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬카르보닐아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 및 복소환으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로부터 선택되며;
R11은 C1- 6알킬; C3- 6알케닐; C3- 6시클로알킬; 아릴; 복소환; 또는 C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬옥시, 히드록시, 시아노, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐, C1- 4알킬카르보닐아미노, 및 복소환으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬이고;
R12는 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 또는 1개의 C3- 6시클로알킬로 치환된 C1- 4알킬이며;
헤테로아릴은 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 1-벤조피라졸릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌릴, 퀴놀리닐, 2-옥소-퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 시놀리닐, 또는 2H-크로메닐이고, 각각의 헤테로아릴은 C1- 4알킬, 할로, 아미노, 아미노카르보닐, 및 NH-CO-C3 - 6시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
헤테로아릴1은 이미다졸릴 또는 피라졸릴이고, 각각의 헤테로아릴1은 C1- 4알킬, 할로 및 히드록시카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
복소환은 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 2-옥소-아제파닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 또는 3-옥소-2,3-디히드로-1,2-옥사졸릴이고, 각각의 복소환은 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 할로, 히드록시C1 - 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬, 히드록시카르보닐, 및 히드록시카르보닐로 치환된 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
아릴은 수소, 할로겐, C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이고;
이환은 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐, 크로마닐 또는 2,3-디히드로벤조푸라닐이고, 각각의 이환은 C1- 4알킬, 할로 및 히드록시카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되;
단, [7-에틸-2-(3-티에닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일](2-메틸-1-피페리디닐)-메타논 및 [7-에틸-2-(2-피리디닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일](2-메틸-1-피페리디닐)-메타논은 포함되지 않음).
전술한 정의에서 사용되는 바와 같이,
- 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 총칭하고;
- C1- 2알킬은 탄소 원자수가 1 내지 2인 포화 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸 및 에틸로 정의되고;
- C1- 4알킬은 탄소 원자수가 1 내지 4인 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필 등으로 정의되고;
- C1- 6알킬은 C1- 4알킬 및 탄소 원자수가 5 또는 6인 이의 더 고도한 동족체, 예를 들어 2-메틸부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함함을 의미하고;
- C3- 6알케닐은 탄소 원자수 3 내지 6의 직쇄 및 분지쇄 불포화 탄화수소 라디칼, 예컨대 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐로 정의되고;
- C3- 6알키닐은 탄소 원자수 3 내지 6의 직쇄 및 분지쇄 불포화 탄화수소 라디칼, 예컨대 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐로 정의되고;
- C3- 6시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 총칭하고;
- C3- 6시클로알케닐은 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 및 시클로헥세닐을 총칭하고;
- 폴리할로C1 - 4알킬은 폴리할로 치환된 C1- 4알킬, 특히, 2개 내지 6개의 할로겐 원자로 치환된 C1- 4알킬 (이상에서 정의된 바와 같음), 예컨대 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 등으로 정의된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, “본 발명의 화합물”이라는 용어는, 화학식 I의 화합물, 및 이의 염 및 용매화물을 포함함을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단지 실선으로 나타낸 그리고 실선 쐐기 (solid wedged) 또는 해시드 (hashed) 쐐기 결합으로 나타내지 않은, 또는 달리 1개 이상의 원자 주위에서 특정 배열 (예를 들어, R, S)을 갖는 것으로 표시된 결합을 갖는 임의의 화학식에서는 각각의 가능한 입체이성질체, 또는 2가지 입체이성질체의 혼합물이 고려된다.
이상 및 이하에서, "화학식 I의 화합물" 및 "화학식 I의 화합물의 합성의 중간체"는 이의 입체이성질체 및 이의 호변이성질체 형태를 포함함을 의미한다.
이상에서 또는 이하에서 "입체이성질체", "입체이성질체 형태" 또는 "입체화학적 이성질체 형태"라는 용어는 상호교환가능하게 사용된다.
본 발명은 순수한 입체이성질체로서의 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물로서의 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다. 거울상 이성질체는 서로의 겹쳐지지 않는(non-superimposable) 거울상인 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다. 부분입체 이성질체 (또는 부분입체 이성체)는 거울상 이성질체가 아닌 입체이성질체이며, 즉, 그들은 거울상으로서 관련되어 있지 않다. 화합물이 이중 결합을 포함할 경우, 치환체는 E 또는 Z 배열로 존재할 수 있다. 2가 환형 (부분) 포화 라디칼 상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배열 중 어느 하나를 가질 수 있으며; 예를 들어, 화합물이 2치환 시클로알킬 기를 포함할 경우, 치환체는 시스 또는 트랜스 배열로 존재할 수 있다.
“입체이성질체”라는 용어는 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는, 배좌 이성질체 (conformational isomer)로도 칭해지는 임의의 회전 이성질체를 또한 포함한다.
그러므로, 본 발명은 화학적으로 가능할 때는 언제든지, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체, 회전 이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
모든 그러한 용어, 즉, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물의 의미는 당업자에게 공지되어 있다.
절대 배열은 칸-인골드-프렐로그 (Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 명시된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S 중 어느 하나로 명시된다. 절대 배열이 공지되지 않은 분할(resolved) 입체이성질체는 상기 입체이성질체가 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다. 예를 들어, 절대 배열이 공지되지 않은 분할 거울상 이성질체는 상기 거울상 이성질체가 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다.
특정 입체이성질체가 확인될 때, 이는 상기 입체이성질체에 다른 입체이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며, 즉, 상기 입체이성질체가 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 더욱 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 입체이성질체와 결부됨을 의미한다. 따라서, 화학식 I의 화합물이 예를 들어 (R)로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 (S) 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 E로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 Z 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 시스로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 트랜스 이성질체가 실질적으로 없음을 의미한다.
화학식 I에 따른 화합물 중 일부는 또한 그의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 그러한 형태는, 상기 화학식 I로 명백하게 표시되지는 않지만 이것이 존재할 수 있는 한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
결과적으로 단일 화합물이 입체이성질체 및 호변이성질체 형태 둘 모두로서 존재할 수 있다는 것이 된다.
이상에서 언급된 바와 같은 제약상 허용가능한 산 부가염은 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 치료적 활성 비독성 산 부가염 형태를 포함함을 의미한다. 이들 제약상 허용가능한 산 부가염은 편리하게는 염기 형태를 그러한 적절한 산으로 처리함으로써 수득될 수 있다. 적절한 산은 예를 들어 무기 산, 예컨대 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 등의 산; 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산 (즉, 에탄디오익산), 말론산, 숙신산 (즉, 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등의 산을 포함한다.
역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태 둘 모두로 존재할 수 있다. 본원에서 '용매화물'이라는 용어는 본 발명의 화합물 및 1가지 이상의 제약상 허용가능한 용매 분자, 예를 들어 물 또는 에탄올을 포함하는 분자 회합을 설명하기 위하여 사용된다. 본원에서 '수화물'이라는 용어는 상기 용매가 물일 때 사용된다.
의심을 피하기 위해, 화학식 I의 화합물은 그의 천연 또는 비천연 동위원소 형태 중 임의의 형태의 진술된 원자를 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 언급될 수 있는 본 발명의 실시 양태는 (a) 화학식 I의 화합물이 이 화합물의 임의의 원자와 관련하여 동위원소 풍부한 것이 아니거나 표지되지 않은 것; 및 (b) 화학식 I의 화합물이 이 화합물의 1개 이상의 원자와 관련하여 동위원소 풍부한 것이거나 표지된 것을 포함한다. (화학식 I의 화합물의 1개 이상의 원자와 관련하여) 동위원소 풍부하거나 1개 이상의 안정한 동위원소로 표지된 화학식 I의 화합물은 예를 들어 중수소, 13C, 14C, 14N, 15O 등과 같은 1개 이상의 원자로 표지되거나 동위원소 풍부한 화학식 I의 화합물을 포함한다. 동위원소 풍부한 화학식 I의 특정 화합물로는 R6이 중수소인 화학식 I의 화합물이 있다.
제1 실시 양태에서, 본 발명은
R1이 CH3 또는 CH2CH3이며, R1’가 수소이거나; 또는 R1’가 라디칼 (a-6)에서 부재하거나; 또는 R1 및 R1’가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 시클로프로필을 형성하며; 라디칼 (a-1) 내지 (a-15)가 C1- 2알킬 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
R4가 C1- 6알킬; 폴리할로C1 - 4알킬; 1개의 C3- 6시클로알킬로 치환된 C1- 4알킬; 또는
NR7R8 (여기서, R7은 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되며;
R8은 C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬이거나;
또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 취해져서 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성함)이고;
R5가 C3- 6시클로알킬;
헤테로아릴;
할로 및 히드록시카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 나프틸;
하기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물 (이의 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함함), 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
히드록시;
할로;
C1- 6알킬;
히드록시, 히드록시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬;
C3- 6알케닐;
C1- 6알킬, 히드록시, 히드록시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-6알케닐;
C3- 6알키닐;
1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6알키닐;
C3- 6시클로알킬;
1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6시클로알킬;
C3- 6시클로알케닐;
1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6시클로알케닐;
C1- 6알킬옥시;
폴리할로C1 - 4알킬;
시아노;
니트로;
B(OH)2;
히드록시카르보닐;
CO-NHOH;
CO-NR9R10;
CO-NH-NR9R10;
NR9R10;
NH-CO-R11;
NH-CO-O-R11;
NH-CO-NH-R11;
NH-CS-NH-R11;
NH-C=(N-CN)-NH-R11;
아미노술포닐; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노술포닐; 및
복소환
(여기서,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소; C1- 6알킬; SO2-R12; 및 히드록시, 히드록시카르보닐, C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬카르보닐아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 또는 복소환으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택되며;
R11은 C1- 6알킬; C3- 6알케닐; C3- 6시클로알킬; 아릴; 복소환; 또는 C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬옥시, 히드록시, 시아노, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐, C1- 4알킬카르보닐아미노, 및 복소환으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬이고;
R12는 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 또는 1개의 C3- 6시클로알킬로 치환된 C1- 4알킬이며;
헤테로아릴은 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 1-벤조피라졸릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌릴, 퀴놀리닐, 2-옥소-퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 또는 시놀리닐이고, 각각의 헤테로아릴은 C1- 4알킬, 할로, 아미노, 아미노카르보닐, 및 NH-CO-C3- 6시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
복소환은 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 2-옥소-아제파닐, 또는 2,5-디옥소피롤리디닐이고, 각각의 복소환은 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 할로 및 히드록시카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
아릴은 수소, 할로겐, C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이되;
단, [7-에틸-2-(3-티에닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일](2-메틸-1-피페리디닐)-메타논 및 [7-에틸-2-(2-피리디닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일](2-메틸-1-피페리디닐)-메타논은 포함되지 않음).
제2 실시 양태에서, 본 발명은
X가 N 또는 CR6 (여기서, R6은 수소 또는 할로임)이며;
R1이 CH3 또는 CH2CH3이고, R1’가 수소이거나; 또는 R1 및 R1’가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 시클로프로필을 형성하며; R2가 C3- 6알킬이고 R3이 CH3이거나;
또는
Figure pct00005
모이어티는 하기 화학식:
Figure pct00006
(여기서, R1은 CH3 또는 CH2CH3이며, R1’는 수소이거나; 또는 R1’는 라디칼 (a-6)에서 부재하거나; 또는 R1 및 R1’는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 시클로프로필을 형성하며; 라디칼 (a-1) 내지 (a-15)는 C1- 2알킬 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)의 라디칼이며;
R4가 C1- 6알킬; 폴리할로C1 - 4알킬; C3- 6시클로알킬; 1개의 C3- 6시클로알킬로 치환된 C1-4알킬; 또는
NR7R8 (여기서, R7은 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되며;
R8은 C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬이거나;
또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 취해져서 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성함)이고;
R5가 C3- 6시클로알킬;
헤테로아릴;
하기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물 (이의 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함함), 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
히드록시;
할로;
C1- 6알킬;
히드록시, 히드록시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬;
C1- 6알킬, 히드록시, 히드록시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-6알케닐;
1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6시클로알킬;
C1- 6알킬옥시;
시아노;
B(OH)2;
히드록시카르보닐;
CO-NHOH;
CO-NR9R10;
CO-NH-NR9R10;
NR9R10;
NH-CO-R11;
NH-CO-O-R11;
NH-CO-NH-R11;
NH-CS-NH-R11;
NH-C=(N-CN)-NH-R11;
아미노술포닐; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노술포닐; 및
복소환
(여기서,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소; C1- 6알킬; SO2-R12; 및 C3- 6시클로알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 또는 복소환으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택되며;
R11은 C1- 6알킬; C3- 6알케닐; C3- 6시클로알킬; 아릴; 복소환; 또는 C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬옥시, 히드록시, 시아노, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐, C1- 4알킬카르보닐아미노, 및 복소환으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬이고;
R12는 C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬이며;
헤테로아릴은 티에닐, 피리디닐, 1-벤조피라졸릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌릴, 퀴놀리닐, 2-옥소-퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 시놀리닐, 또는 2H-크로메닐이고,
각각의 헤테로아릴은 C1- 4알킬, 할로, 아미노카르보닐, 및 NH-CO-C3- 6시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
복소환은 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 2-옥소-아제파닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 또는 3-옥소-2,3-디히드로-1,2-옥사졸릴이고, 각각의 복소환은 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 할로 및 히드록시카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
아릴은 수소 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이되;
단, [7-에틸-2-(3-티에닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일](2-메틸-1-피페리디닐)-메타논 및 [7-에틸-2-(2-피리디닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일](2-메틸-1-피페리디닐)-메타논은 포함되지 않음).
제3 실시 양태에서, 본 발명은
X가 N 또는 CR6 (여기서, R6은 수소, 할로 또는 C1- 4알킬임)이며;
R1이 CH3 또는 CH2CH3이고, R1’가 수소이거나; 또는 R1 및 R1’가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 시클로프로필을 형성하며; R2가 C3- 6알킬이고 R3이 C1- 4알킬이거나;
또는
Figure pct00007
모이어티가 하기 화학식:
Figure pct00008
(여기서, R1은 CH3 또는 CH2CH3이며, R1’는 수소이거나; 또는 R1’는 라디칼 (a-6)에서 부재하거나; 또는 R1 및 R1’는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 시클로프로필을 형성하며; 라디칼 (a-1) 내지 (a-15)는 C1- 2알킬 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)의 라디칼이며;
R4가 C1- 6알킬; 폴리할로C1 - 4알킬; C3- 6시클로알킬; 1개의 C3- 6시클로알킬로 치환된 C1-4알킬; 또는
NR7R8 (여기서, R7은 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되며;
R8은 C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬이거나;
또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 취해져서 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성함)이고;
R5가 C3- 6시클로알킬;
헤테로아릴;
할로 및 히드록시카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 나프틸;
하기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물 (이의 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함함), 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
히드록시;
할로;
C1- 6알킬;
히드록시, 히드록시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬;
C3- 6알케닐;
C1- 6알킬, 히드록시, 히드록시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-6알케닐;
C3- 6알키닐;
1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6알키닐;
C3- 6시클로알킬;
1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6시클로알킬;
C3- 6시클로알케닐;
1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6시클로알케닐;
C1- 6알킬옥시;
폴리할로C1 - 4알킬;
시아노;
니트로;
B(OH)2;
히드록시카르보닐;
CO-NHOH;
CO-NR9R10;
CO-NH-NR9R10;
NR9R10;
NH-CO-R11;
NH-CO-O-R11;
NH-CO-NH-R11;
NH-CS-NH-R11;
NH-C=(N-CN)-NH-R11;
아미노술포닐; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노술포닐; 및
복소환
(여기서,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소; C1- 6알킬; SO2-R12; 및 히드록시, 히드록시카르보닐, C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬카르보닐아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 또는 복소환으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택되며;
R11은 C1- 6알킬; C3- 6알케닐; C3- 6시클로알킬; 아릴; 복소환; 또는 C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬옥시, 히드록시, 시아노, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐, C1- 4알킬카르보닐아미노, 및 복소환으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬이고;
R12는 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 또는 1개의 C3- 6시클로알킬로 치환된 C1- 4알킬이며;
헤테로아릴은 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 1-벤조피라졸릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌릴, 퀴놀리닐, 2-옥소-퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 시놀리닐, 또는 2H-크로메닐이고, 각각의 헤테로아릴은 C1- 4알킬, 할로, 아미노, 아미노카르보닐, 및 NH-CO-C3- 6시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
복소환은 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 2-옥소-아제파닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 또는 3-옥소-2,3-디히드로-1,2-옥사졸릴이고, 각각의 복소환은 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 할로 및 히드록시카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
아릴은 수소, 할로겐, C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이되;
단, [7-에틸-2-(3-티에닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일](2-메틸-1-피페리디닐)-메타논 및 [7-에틸-2-(2-피리디닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일](2-메틸-1-피페리디닐)-메타논은 포함되지 않음).
화합물의 제1 군은 하기 화학식 I-a의 화합물 (이의 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함함); 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염이다:
[화학식 I-a]
Figure pct00009
여기서,
R6은 수소, 할로 또는 C1- 4알킬이며;
R1은 CH3 또는 CH2CH3이고, R1’는 수소이거나; 또는 R1 및 R1’는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 시클로프로필을 형성하며; R2는 C3- 6알킬이고 R3은 C1- 4알킬이며;
R4는 C1- 6알킬; 폴리할로C1 - 4알킬; C3- 6시클로알킬; 1개의 C3- 6시클로알킬로 치환된 C1- 4알킬; 또는 NR7R8 (여기서, R7은 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되며; R8은 C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬이거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 취해져서 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성함)이고;
R5는 C3- 6시클로알킬; 헤테로아릴; 할로 및 히드록시카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 나프틸; 페닐 (히드록시; 할로; C1- 6알킬; 히드록시, 히드록시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1- 6알킬; C3- 6알케닐; C1- 6알킬, 히드록시, 히드록시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3- 6알케닐; C3- 6알키닐; 1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6알키닐; C3- 6시클로알킬; 1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6시클로알킬; C3- 6시클로알케닐; 1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6시클로알케닐; C1- 6알킬옥시; 폴리할로C1 - 4알킬; 시아노; 니트로; B(OH)2; 히드록시카르보닐; CO-NHOH; CO-NR9R10; CO-NH-NR9R10; NR9R10; NH-CO-R11; NH-CO-O-R11; NH-CO-NH-R11; NH-CS-NH-R11; NH-C=(N-CN)-NH-R11; 아미노술포닐; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노술포닐; 및 복소환으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환됨)이며;
여기서,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소; C1- 6알킬; SO2-R12; 및 히드록시, 히드록시카르보닐, C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬카르보닐아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 또는 복소환으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택되며;
R11은 C1- 6알킬; C3- 6알케닐; C3- 6시클로알킬; 아릴; 복소환; 또는 C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬옥시, 히드록시, 시아노, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐, C1- 4알킬카르보닐아미노, 및 복소환으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬이고;
R12는 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 또는 1개의 C3- 6시클로알킬로 치환된 C1- 4알킬이며;
헤테로아릴은 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 1-벤조피라졸릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌릴, 퀴놀리닐, 2-옥소-퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 시놀리닐, 또는 2H-크로메닐이고, 각각의 헤테로아릴은 C1- 4알킬, 할로, 아미노, 아미노카르보닐, 및 NH-CO-C3- 6시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
복소환은 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 2-옥소-아제파닐, 2,5-디옥소-피롤리디닐, 또는 3-옥소-2,3-디히드로-1,2-옥사졸릴이고, 각각의 복소환은 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 할로 및 히드록시카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
아릴은 수소, 할로겐, C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이다.
화합물의 제2 군은 하기 화학식 I-b의 화합물 (이의 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함함); 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염이다:
[화학식 I-b]
Figure pct00010
여기서,
R1은 CH3 또는 CH2CH3이고, R1’는 수소이거나; 또는 R1 및 R1’는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 시클로프로필을 형성하며; R2는 C3- 6알킬이고 R3은 C1- 4알킬이며;
R4는 C1- 6알킬; 폴리할로C1 - 4알킬; C3- 6시클로알킬; 1개의 C3- 6시클로알킬로 치환된 C1- 4알킬; 또는 NR7R8 (여기서, R7은 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되며; R8은 C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬이거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 취해져서 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성함)이고;
R5는 C3- 6시클로알킬; 헤테로아릴; 할로 및 히드록시카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 나프틸; 페닐 (히드록시; 할로; C1- 6알킬; 히드록시, 히드록시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1- 6알킬; C3- 6알케닐; C1- 6알킬, 히드록시, 히드록시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3- 6알케닐; C3- 6알키닐; 1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6알키닐; C3- 6시클로알킬; 1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6시클로알킬; C3- 6시클로알케닐; 1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6시클로알케닐; C1- 6알킬옥시; 폴리할로C1 - 4알킬; 시아노; 니트로; B(OH)2; 히드록시카르보닐; CO-NHOH; CO-NR9R10; CO-NH-NR9R10; NR9R10; NH-CO-R11; NH-CO-O-R11; NH-CO-NH-R11; NH-CS-NH-R11; NH-C=(N-CN)-NH-R11; 아미노술포닐; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노술포닐; 및 복소환으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환됨)이며;
여기서,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소; C1- 6알킬; SO2-R12; 및 히드록시, 히드록시카르보닐, C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬카르보닐아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 또는 복소환으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택되며;
R11은 C1- 6알킬; C3- 6알케닐; C3- 6시클로알킬; 아릴; 복소환; 또는 C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬옥시, 히드록시, 시아노, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐, C1- 4알킬카르보닐아미노, 및 복소환으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬이고;
R12는 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 또는 1개의 C3- 6시클로알킬로 치환된 C1- 4알킬이며;
헤테로아릴은 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 1-벤조피라졸릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌릴, 퀴놀리닐, 2-옥소-퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 시놀리닐, 또는 2H-크로메닐이고, 각각의 헤테로아릴은 C1- 4알킬, 할로, 아미노, 아미노카르보닐, 및 NH-CO-C3- 6시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
복소환은 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 2-옥소-아제파닐, 2,5-디옥소-피롤리디닐, 또는 3-옥소-2,3-디히드로-1,2-옥사졸릴이고, 각각의 복소환은 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 할로 및 히드록시카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
아릴은 수소, 할로겐, C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이다.
화합물의 제3 군은 하기 화학식 I-c의 화합물 (이의 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함함); 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염이다:
[화학식 I-c]
Figure pct00011
여기서,
R6은 수소, 할로 또는 C1- 4알킬이고;
Figure pct00012
모이어티는 하기 화학식:
Figure pct00013
Figure pct00014
(여기서, R1은 CH3 또는 CH2CH3이며, R1’는 수소이거나; 또는 R1’는 라디칼 (a-6)에서 부재하거나; 또는 R1 및 R1’는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 시클로프로필을 형성하며; 라디칼 (a-1) 내지 (a-15)는 C1- 2알킬 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)의 라디칼이며;
R4는 C1- 6알킬; 폴리할로C1 - 4알킬; C3- 6시클로알킬; 1개의 C3- 6시클로알킬로 치환된 C1- 4알킬; 또는 NR7R8 (여기서, R7은 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되며; R8은 C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬이거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 취해져서 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성함)이고;
R5는 C3- 6시클로알킬; 헤테로아릴; 할로 및 히드록시카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 나프틸; 페닐 (히드록시; 할로; C1- 6알킬; 히드록시, 히드록시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1- 6알킬; C3- 6알케닐; C1- 6알킬, 히드록시, 히드록시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3- 6알케닐; C3- 6알키닐; 1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6알키닐; C3- 6시클로알킬; 1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6시클로알킬; C3- 6시클로알케닐; 1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6시클로알케닐; C1- 6알킬옥시; 폴리할로C1 - 4알킬; 시아노; 니트로; B(OH)2; 히드록시카르보닐; CO-NHOH; CO-NR9R10; CO-NH-NR9R10; NR9R10; NH-CO-R11; NH-CO-O-R11; NH-CO-NH-R11; NH-CS-NH-R11; NH-C=(N-CN)-NH-R11; 아미노술포닐; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노술포닐; 및 복소환으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환됨)이며;
여기서,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소; C1- 6알킬; SO2-R12; 및 히드록시, 히드록시카르보닐, C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬카르보닐아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 또는 복소환으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택되며;
R11은 C1- 6알킬; C3- 6알케닐; C3- 6시클로알킬; 아릴; 복소환; 또는 C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬옥시, 히드록시, 시아노, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐, C1- 4알킬카르보닐아미노, 및 복소환으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬이고;
R12는 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 또는 1개의 C3- 6시클로알킬로 치환된 C1- 4알킬이며;
헤테로아릴은 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 1-벤조피라졸릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌릴, 퀴놀리닐, 2-옥소-퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 시놀리닐, 또는 2H-크로메닐이고, 각각의 헤테로아릴은 C1- 4알킬, 할로, 아미노, 아미노카르보닐, 및 NH-CO-C3- 6시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
복소환은 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 2-옥소-아제파닐, 2,5-디옥소-피롤리디닐, 또는 3-옥소-2,3-디히드로-1,2-옥사졸릴이고, 각각의 복소환은 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 할로 및 히드록시카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
아릴은 수소, 할로겐, C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이되;
단, [7-에틸-2-(3-티에닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일](2-메틸-1-피페리디닐)-메타논 및 [7-에틸-2-(2-피리디닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일](2-메틸-1-피페리디닐)-메타논은 포함되지 않는다.
화합물의 제4 군은 하기 화학식 I-d의 화합물 (이의 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함함); 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염이다:
[화학식 I-d]
Figure pct00015
여기서,
Figure pct00016
모이어티는 하기 화학식:
Figure pct00017
Figure pct00018
(여기서, R1은 CH3 또는 CH2CH3이며, R1’는 수소이거나; 또는 R1’는 라디칼 (a-6)에서 부재하거나; 또는 R1 및 R1’는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 시클로프로필을 형성하며; 라디칼 (a-1) 내지 (a-15)는 C1- 2알킬 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)의 라디칼이며;
R4는 C1- 6알킬; 폴리할로C1 - 4알킬; C3- 6시클로알킬; 1개의 C3- 6시클로알킬로 치환된 C1- 4알킬; 또는 NR7R8 (여기서, R7은 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되며; R8은 C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬이거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 취해져서 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성함)이고;
R5는 C3- 6시클로알킬; 헤테로아릴; 할로 및 히드록시카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 나프틸; 페닐 (히드록시; 할로; C1- 6알킬; 히드록시, 히드록시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1- 6알킬; C3- 6알케닐; C1- 6알킬, 히드록시, 히드록시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3- 6알케닐; C3- 6알키닐; 1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6알키닐; C3- 6시클로알킬; 1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6시클로알킬; C3- 6시클로알케닐; 1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6시클로알케닐; C1- 6알킬옥시; 폴리할로C1 - 4알킬; 시아노; 니트로; B(OH)2; 히드록시카르보닐; CO-NHOH; CO-NR9R10; CO-NH-NR9R10; NR9R10; NH-CO-R11; NH-CO-O-R11; NH-CO-NH-R11; NH-CS-NH-R11; NH-C=(N-CN)-NH-R11; 아미노술포닐; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노술포닐; 및 복소환으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환됨)이며;
여기서,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소; C1- 6알킬; SO2-R12; 및 히드록시, 히드록시카르보닐, C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬카르보닐아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 또는 복소환으로 치환된 C1-6알킬로부터 선택되며;
R11은 C1- 6알킬; C3- 6알케닐; C3- 6시클로알킬; 아릴; 복소환; 또는 C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬옥시, 히드록시, 시아노, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐, C1- 4알킬카르보닐아미노, 및 복소환으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬이고;
R12는 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 또는 1개의 C3- 6시클로알킬로 치환된 C1- 4알킬이며;
헤테로아릴은 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 1-벤조피라졸릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌릴, 퀴놀리닐, 2-옥소-퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 시놀리닐, 또는 2H-크로메닐이고, 각각의 헤테로아릴은 C1- 4알킬, 할로, 아미노, 아미노카르보닐, 및 NH-CO-C3- 6시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
복소환은 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 2-옥소-아제파닐, 2,5-디옥소-피롤리디닐, 또는 3-옥소-2,3-디히드로-1,2-옥사졸릴이고, 각각의 복소환은 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 할로 및 히드록시카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
아릴은 수소, 할로겐, C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이다.
화합물의 제5 군은 화학식 I의 화합물 (이의 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함함); 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염으로서, 여기서,
X는 CR6 (여기서, R6은 수소임)이며;
Figure pct00019
모이어티는 하기 화학식:
Figure pct00020
(여기서, R1은 CH3이며, R1’는 수소임)의 라디칼이고;
R4는 C1- 6알킬; C3- 6알케닐, 폴리할로C1 - 4알킬; 1개의 C3- 6시클로알킬로 치환된 C1-4알킬; C3- 6시클로알킬; 히드록시, 할로, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬, 및 폴리할로C1 - 4알킬옥시로부터 각각 개별적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-6시클로알킬이며;
R5는 할로 및 히드록시카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 나프틸; 또는
하기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이다:
히드록시;
할로;
C1- 6알킬;
할로, 히드록시, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 복소환, C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬, 할로, 히드록시카르보닐, 및 히드록시카르보닐로 치환된 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3- 6시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬;
C3- 6알케닐;
C1- 6알킬, 히드록시, 히드록시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-6알케닐;
C3- 6알키닐;
1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6알키닐;
C3- 6시클로알킬;
C1- 4알킬, 할로, 히드록시카르보닐, 및 히드록시카르보닐로 치환된 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3- 6시클로알킬;
C3- 6시클로알케닐;
1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6시클로알케닐;
히드록시카르보닐로 선택적으로 치환되는 C1- 6알킬옥시;
폴리할로C1 - 4알킬;
폴리할로C1 - 4알킬옥시; 또는
복소환
(여기서,
복소환은 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 2-옥소-아제파닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 또는 3-옥소-2,3-디히드로-1,2-옥사졸릴이고, 각각의 복소환은 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 할로, 히드록시C1 - 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬, 히드록시카르보닐, 및 히드록시카르보닐로 치환된 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨).
화합물의 제6 군은 화학식 I의 화합물 (이의 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함함); 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염으로서, 여기서,
X는 CR6 (여기서, R6은 수소임)이며;
Figure pct00021
모이어티는 하기 화학식:
Figure pct00022
(여기서, R1은 CH3이며, R1’는 수소임)의 라디칼이고;
R4는 C1- 6알킬; C3- 6알케닐, 폴리할로C1 - 4알킬; 1개의 C3- 6시클로알킬로 치환된 C1-4알킬; C3- 6시클로알킬; 히드록시, 할로, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬, 및 폴리할로C1 - 4알킬옥시로부터 각각 개별적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-6시클로알킬; 또는
NR7R8 (여기서, R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 취해져서 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성함)이며;
R5는 하기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이다:
히드록시;
할로;
C1- 6알킬;
할로, 히드록시, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 복소환, C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬, 할로, 히드록시카르보닐, 및 히드록시카르보닐로 치환된 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3- 6시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬;
C3- 6알케닐;
C1- 6알킬, 히드록시, 히드록시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-6알케닐;
C3- 6알키닐;
1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6알키닐;
C3- 6시클로알킬;
C1- 4알킬, 할로, 히드록시카르보닐, 및 히드록시카르보닐로 치환된 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3- 6시클로알킬;
C3- 6시클로알케닐;
1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6시클로알케닐;
히드록시카르보닐로 선택적으로 치환되는 C1- 6알킬옥시;
폴리할로C1 - 4알킬; 또는
폴리할로C1 - 4알킬옥시;
복소환
(여기서,
복소환은 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 2-옥소-아제파닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 또는 3-옥소-2,3-디히드로-1,2-옥사졸릴이고, 각각의 복소환은 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 할로, 히드록시C1 - 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬, 히드록시카르보닐, 및 히드록시카르보닐로 치환된 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨).
화합물의 제7 군은 화학식 I의 화합물 (이의 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함함); 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염으로서, 여기서,
X는 CR6 (여기서, R6은 수소임)이며;
Figure pct00023
모이어티는 하기 화학식:
Figure pct00024
(여기서, R1은 CH3이며, R1’는 수소임)의 라디칼이고;
R4는 C1- 6알킬; C3- 6알케닐, 폴리할로C1 - 4알킬; 1개의 C3- 6시클로알킬로 치환된 C1-4알킬; C3- 6시클로알킬; 히드록시, 할로, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬, 및 폴리할로C1 - 4알킬옥시로부터 각각 개별적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-6시클로알킬이며;
R5는 하기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이다:
히드록시;
할로;
C1- 6알킬;
할로, 히드록시, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 복소환, C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬, 할로, 히드록시카르보닐, 및 히드록시카르보닐로 치환된 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3- 6시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬;
C3- 6알케닐;
C1- 6알킬, 히드록시, 히드록시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-6알케닐;
C3- 6알키닐;
1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6알키닐;
C3- 6시클로알킬;
C1- 4알킬, 할로, 히드록시카르보닐, 및 히드록시카르보닐로 치환된 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3- 6시클로알킬;
C3- 6시클로알케닐;
1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6시클로알케닐;
히드록시카르보닐로 선택적으로 치환되는 C1- 6알킬옥시;
폴리할로C1 - 4알킬; 또는
폴리할로C1 - 4알킬옥시.
화합물의 제8 군은 하기 화학식 I-e의 화합물 (이의 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함함); 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염이다:
[화학식 I-e]
Figure pct00025
여기서,
R4는 C1- 6알킬; C3- 6알케닐, 폴리할로C1 - 4알킬; 1개의 C3- 6시클로알킬로 치환된 C1-4알킬; C3- 6시클로알킬; 히드록시, 할로, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬, 및 폴리할로C1 - 4알킬옥시로부터 각각 개별적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-6시클로알킬이며;
R5는 할로 및 히드록시카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 나프틸; 또는
하기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이다:
히드록시;
할로;
C1- 6알킬;
할로, 히드록시, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 복소환, C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬, 할로, 히드록시카르보닐, 및 히드록시카르보닐로 치환된 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3- 6시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬;
C3- 6알케닐;
C1- 6알킬, 히드록시, 히드록시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-6알케닐;
C3- 6알키닐;
1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6알키닐;
C3- 6시클로알킬;
C1- 4알킬, 할로, 히드록시카르보닐, 및 히드록시카르보닐로 치환된 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3- 6시클로알킬;
C3- 6시클로알케닐;
1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6시클로알케닐;
히드록시카르보닐로 선택적으로 치환되는 C1- 6알킬옥시;
폴리할로C1 - 4알킬;
폴리할로C1 - 4알킬옥시; 또는
복소환
(여기서,
복소환은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피라졸릴 또는 피리디닐이며; 각각의 복소환은 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 할로, 히드록시C1 - 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬, 히드록시카르보닐, 및 히드록시카르보닐로 치환된 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨).
화합물의 제9 군은 하기 화학식 I-f의 화합물 (이의 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함함); 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염이다:
[화학식 I-f]
Figure pct00026
여기서,
Figure pct00027
모이어티는 하기 화학식:
Figure pct00028
(여기서, R1은 CH3이며, R1’는 수소임)의 라디칼이고;
R4는 C1- 6알킬; C3- 6알케닐, 폴리할로C1 - 4알킬; 1개의 C3- 6시클로알킬로 치환된 C1-4알킬; C3- 6시클로알킬; 히드록시, 할로, 시아노, C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, 폴리할로C1-4알킬, 및 폴리할로C1 - 4알킬옥시로부터 각각 개별적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-6시클로알킬이며;
R13은 C1- 6알킬, 히드록시, 히드록시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-6알케닐;
C1- 4알킬, 할로, 히드록시카르보닐, 및 히드록시카르보닐로 치환된 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3- 6시클로알킬; 또는
복소환이고;
여기서,
복소환은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피라졸릴 또는 피리디닐이며; 각각의 복소환은 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 할로, 히드록시C1 - 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬, 히드록시카르보닐, 및 히드록시카르보닐로 치환된 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 흥미로운 화합물은 하기 제한 중 하나 이상이 적용되는 화학식 I의 화합물이다:
a) X는 N임; 또는
b) X는 CR6 (여기서, R6은 수소 또는 할로임)임; 또는
c) R1은 CH3이며, R1’는 수소임; 또는
d) R1 및 R1’는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 시클로프로필을 형성함; 또는
e) R3은 CH3 또는 CH2CH3임; 또는
f) R4는 C1- 6알킬, 특히 에틸임; 또는
g) R4는 C3- 6시클로알킬, 특히 시클로프로필임; 또는
h) R5는 히드록시; 할로; C1- 6알킬; 히드록시, 히드록시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1- 6알킬; C3- 6알케닐; C1- 6알킬, 히드록시, 히드록시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3- 6알케닐; C3- 6알키닐; 1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6알키닐; C3-6시클로알킬; 1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6시클로알킬; C3- 6시클로알케닐; 1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6시클로알케닐; C1- 6알킬옥시; 폴리할로C1 - 4알킬; 시아노; 니트로; B(OH)2; 히드록시카르보닐; CO-NHOH; CO-NR9R10; CO-NH-NR9R10; NR9R10; NH-CO-R11; NH-CO-O-R11; NH-CO-NH-R11; NH-CS-NH-R11; NH-C=(N-CN)-NH-R11; 아미노술포닐; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노술포닐; 및 복소환으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐임; 또는
i) R5는 히드록시, 히드록시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1- 6알킬; 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐임; 또는
j) R5는 C1- 6알킬, 히드록시, 히드록시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3- 6알케닐, 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐임; 및
k) R5는 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6시클로알킬, 또는 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐임.
화학식 I의 화합물의 구체적인 예로는 하기가 있다:
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
일반적으로 화학식 I의 화합물은 적합한 시약, 예컨대 BOP ((벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), 및 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재 하에 반응-불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 DMF에서 화학식 II의 중간체를 화학식 III의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure pct00032
화학식 I의 화합물을 제조하는 다른 합성 경로는 실험 파트에 일반적인 제조 방법 및 구체적인 실시예로서 설명되었다.
추가로 화학식 I의 화합물은 본 기술 분야에 공지된 기 변환 반응에 따라 화학식 I의 화합물을 서로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
출발 물질 및 일부의 중간체는 공지된 화합물이고, 구매가능하거나, 본 기술 분야에서 일반적으로 알려져 있는 종래의 반응 과정에 따라 제조될 수 있다.
이상에서 설명된 공정에서 제조된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 본 기술 분야에 공지된 분할 절차에 따라 서로로부터 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 라세미 형태로 얻어지는 화학식 I의 화합물은 적합한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체 이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분입체 이성질체 염 형태는 후속적으로 예를 들어, 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되고, 거울상 이성질체는 알칼리에 의해 그로부터 유리된다. 화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 고정상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성질체가 요망될 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성질체로서 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.
화학식 I의 화합물은 항바이러스 특성을 보여준다. 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하여 치료가능한 바이러스 감염은 오르토- 및 파라믹소바이러스 (paramyxovirus), 그리고 특히 인간 및 소 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV)에 의해 야기되는 감염을 포함한다. 게다가, 다수의 본 발명의 화합물은 RSV의 돌연변이된 주 (strain)에 대하여 활성을 갖는다. 부가적으로, 많은 본 발명의 화합물이 유리한 약동학적 프로파일을 나타내며, 생체이용성 면에서 매력적인 특성 (허용가능한 반감기, AUC 및 피크 값을 포함하며, 불리한 현상, 예컨대 불충분한 빠른 개시 및 조직 보유성이 결여됨)을 갖는다.
본 발명의 화합물의 RSV에 대한 시험관 내 항바이러스 활성은 [발명을 실시하기 위한 구체적인 내용]의 실험 파트에 설명된 바와 같은 테스트에서 테스트되었으며, 이는 또한 바이러스 수율 (virus yield) 감소 분석법에서 입증될 수 있다. 본 발명의 화합물의 RSV에 대한 생체 내 항바이러스 활성은 문헌[Wyde et al., Antiviral Research, 38, p.31-42(1998)]에 기술된 바와 같이 코튼 래트 (cotton rat)를 이용하여 테스트 모델에서 입증될 수 있다.
부가적으로, 본 발명은 적어도 하나의 제약상 허용가능한 담체 및 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약상 허용가능한 담체, 치료적 활성량 (active amount)의 화학식 I의 화합물, 및 또 다른 항바이러스제, 특히 RSV 저해 화합물을 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다.
본 발명의 제약 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서의 특정 화합물 (염기 또는 산 부가염 형태)의 유효량이 적어도 하나의 제약상 허용가능한 담체와의 친밀한 혼합물로 조합되며, 상기 담체는 투여에 요망되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는 이러한 제약 조성물은 바람직하게는 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여 또는 비경구 주사에 적합한 단위 투여 형태 (unitary dosage form)이다.
예를 들어, 경구 투여 형태로 조성물을 제조하는데 있어서, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 제약 담체와 같은 임의의 통상적인 액체 제약 담체가 이용될 수 있다. 정제와 캡슐은 투여가 용이하기 때문에 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 대표하며, 이러한 경우, 고체 제약 담체가 명백히 이용된다. 비경구 주사 조성물의 경우, 제약 담체는 주로 살균수를 포함하지만, 활성 성분의 용해도를 향상시키기 위하여 다른 성분들이 포함될 수 있다. 주사가능 용액은 예를 들어, 생리식염수, 글루코스 용액 또는 이 둘의 혼합물을 포함하는 제약 담체를 이용하여 제조될 수 있다. 또한 주사가능 현탁액은 적절한 액체 담체, 현탁제 등을 이용하여 제조될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서는, 제약 담체는 피부에 상당한 유해 효과를 유발하지 않는, 적은 비율의 적합한 첨가제와 선택적으로 조합된, 침투 향상제 및/또는 적합한 습윤제를 선택적으로 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 활성 성분의 피부 투여를 촉진시키기 위하여 및/또는 요망되는 조성물을 제조하는 데 도움을 주기 위하여 선택될 수 있다. 이러한 국소 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경피 패치, 스팟 온(spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 부가염은, 상응하는 염기 형태에 비해 증가된 수용성으로 인하여, 수성 조성물의 제조에 명백히 더 적합하다.
투여의 용이함 및 투여량의 균일성을 위하여 단위 투여 형태로 본 발명의 제약 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, “단위 투여 형태”는 단위 투여형으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타내며, 각각의 단위는 필요한 제약 담체와 결부된, 요망되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 단위 투여 형태의 예로는 정제 (분할선이 있는 (scored) 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사가능 용액 또는 현탁액, 티스푼풀(teaspoonful), 테이블스푼풀(tablespoonful) 등, 및 이들의 분리형 멀티플 (segregated multiple)이 있다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 제약 조성물은 제약상 허용가능한 부형제 및 담체, 예컨대 결합제 (예를 들어 전호화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등), 충전제 (예를 들어 락토스, 미정질 셀룰로오스, 인산칼슘 등), 활택제 (예를 들어 스테아르산마그네슘, 활석, 실리카 등), 붕해제 (예를 들어 감자 전분, 소듐 전분 글리콜레이트 등), 습윤제 (예를 들어 소듐 라우릴술페이트) 등을 이용하여 통상적인 수단에 의해 제조된 고체 투약 형태, 예를 들어, 정제 (연하가능 및 저작가능 형태), 캡슐 또는 젤캡 (gelcap)의 형태를 취할 수 있다. 그러한 정제는 또한 본 기술 분야에 잘 알려져 있는 방법에 의해 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 사용 전에 물 및/또는 또 다른 적합한 액체 담체와의 혼합을 위한 건조 제품으로 제형화될 수 있다. 그러한 액체 제제는, 임의로 다른 제약상 허용가능한 첨가제, 예컨대 현탁제 (예를 들어 소르비톨 시럽, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 수소화 식용 지방), 유화제 (예를 들어 레시틴 또는 아카시아), 비-수성 담체 (예를 들어 아몬드유, 유성 에스테르 또는 에틸 알코올), 감미제, 착향제, 차폐제 및 방부제 (예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)를 이용하여 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 유용한 제약상 허용가능한 감미제는 바람직하게는 적어도 하나의 강력한 감미제, 예컨대 아스파탐, 아세술팜 포타슘, 소듐 시클라메이트, 알리탐, 디히드로칼콘 감미제, 모넬린, 스테비오사이드 수크랄로스 (4,1’,6’-트리클로로-4,1’,6’-트리데옥시갈락토수크로스) 또는 바람직하게는 사카린, 사카린 나트륨 또는 칼슘, 및 선택적으로 적어도 하나의 벌크 (bulk) 감미제, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 프룩토스, 수크로스, 말토스, 이소말트, 글루코스, 수소화 글루코스 시럽, 자일리톨, 캐러멜 또는 꿀을 포함한다. 강력한 감미제는 낮은 농도로 편리하게 이용된다. 예를 들어, 사카린 나트륨의 경우, 상기 농도는 최종 제형의 약 0.04% 내지 0.1% (중량/부피)의 범위일 수 있다. 벌크 감미제는 약 10% 내지 약 35%, 바람직하게는 약 10% 내지 15% (중량/부피)의 범위의 더 큰 농도로 효과적으로 이용될 수 있다.
저 투여량 제형에서 쓴 맛이 나는 성분을 차폐할 수 있는 제약상 허용가능한 착향제는 바람직하게는 체리향, 라즈베리향, 블랙커런트향 또는 딸기향과 같은 과일향이다. 두 가지 착향제의 조합은 매우 우수한 결과를 가져올 수 있다. 고 투여량 제형에서, 캐러멜 초콜릿(Caramel Chocolate), 민트 쿨(Mint Cool), 판타지(Fantasy) 등과 같은 더 강한 제약상 허용가능한 착향제가 필요할 수 있다. 각 착향제는 약 0.05% 내지 1% (중량/부피)의 범위의 농도로 최종 조성물에 존재할 수 있다. 상기 강력한 착향제들의 조합이 유리하게 이용된다. 바람직하게는 제형화 환경 하에서 맛 및/또는 색의 임의의 변화 또는 손실을 겪지 않는 착향제가 이용된다.
화학식 I의 화합물은 주사, 편리하게는 정맥내, 근육내 또는 피하 주사, 예를 들어, 볼러스(bolus) 주사 또는 연속 정맥내 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 방부제를 포함하는 단위 투여 형태, 예를 들어 앰풀 또는 다용량 용기로 제시될 수 있다. 이것은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 등장화제, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제(formulating agent)를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 발열원 무함유 살균수와 혼합하기 위하여 분말 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 예를 들어 코코아 버터 및/또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는 좌약 또는 정체 관장제와 같은 직장투여 조성물(rectal composition)로 제형화될 수 있다.
일반적으로, 항바이러스적 일일 유효량은 체중 1 kg당 0.01 mg 내지 500 mg, 더 바람직하게는 체중 1 kg당 0.1 mg 내지 50 mg인 것이 고려된다. 요구되는 용량을 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 2, 3, 4회 또는 이보다 더 많은 하위용량(sub-dose)으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 하위용량은 예컨대 단위 투여 형태당 1 내지 1000 mg, 및 특히 5 내지 200　mg의 활성 성분을 포함하는 단위 투여 형태로서 제형화될 수 있다.
당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 정확한 투여량 및 투여 빈도는 사용되는 화학식 I의 특정 화합물, 치료될 특정 병태, 치료될 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 장애의 정도 및 전반적인 신체 상태와, 개체가 복약 중일 수 있는 다른 약에 의존한다. 더욱이, 상기 일일 유효량은 치료되는 대상체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있음이 명백하다. 따라서, 이상에서 언급된 일일 유효량의 범위는 단지 지침이다.
또한, 또 다른 항바이러스제와 화학식 I의 화합물의 조합물을 의약으로 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 항바이러스 치료에서 동시적으로, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 병용 제제로서의, (a) 화학식 I의 화합물, 및 (b) 또 다른 항바이러스 화합물을 포함하는 생성물에 관한 것이다. 상이한 약물들이 제약상 허용가능한 담체와 함께 단일 제제로 조합될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 RSV 감염의 치료 또는 예방을 위하여 인터페론-베타 또는 종양 괴사 인자-알파와 조합될 수 있다. RSV의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물과 조합시킬 다른 항바이러스 화합물 (b)로는 RSV 융합 저해제 또는 RSV 폴리머라아제 저해제가 있다. RSV의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물들 중 임의의 것과의 조합을 위한 특정한 항바이러스 화합물로는 리바비린, 4'-클로로메틸-2'-데옥시-3',5'-디-O-이소부티릴-2'-플루오로시티딘 (ALS-8176), N-(2-((S)-2-(5-((S)-3-아미노피롤리딘-1-일)-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)-4-클로로페닐)메탄술폰아미드 (GS-5806), MDT-637, BTA-9881, BMS-433771, YM-543403, A-60444, TMC-353121, RFI-641, CL-387626, MBX-300, 3-({5-클로로-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-1H-벤즈이미다졸-2-일}메틸)-1-시클로프로필-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온, 3-[[7-클로로-3-(2-에틸술포닐-에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸]-1-시클로프로필-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온, 및 3-({5-클로로-1-[3-(메틸술포닐)프로필]-1H-인돌-2-일}메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온으로부터 선택되는 RSV 저해 화합물이 있다.
이하에서 본 발명을 하기의 비제한적 실시예를 참고로 하여 예시한다.
실험 파트
A. 약어
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
일부 화합물의 입체화학적 배열은, 화합물 그 자체가 단일 입체이성질체로서 단리되었고 거울상 이성질체로서 순수하다 할지라도 절대 입체화학 특성이 결정되지 않은 경우 R* 또는 S* (또는 *R 또는 *S)로 표기하였다.
B. 중간체의 합성
일반 반응식
Figure pct00037
Figure pct00038
중간체 (A)
중간체 (A1) : CDI (3.77 g, 23 mmol), 그 후 EtOH (2.43 g, 53 mmol)를 THF (100 mL) 중 5-브로모-3-클로로-2-피리딘카르복실산 (5 g, 21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물로 세척하고, CHCl3으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CHCl3/에테르 (1/1))에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 5.28 g (100%)의 중간체 (A1)을 제공하였다.
Figure pct00039
중간체 (B)
중간체 (B1): -78℃에서 n-BuLi (헥산 중 1.6 M) (46.13 mL, 73.81 mmol)를 THF (50 mL)에 첨가하고, 그 후 THF (40 mL) 중 CH3CN (3.86 mL, 73.81 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 슬러리를 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 THF (20 mL) 중 메틸-4-브로모-2-플루오로벤조에이트 (8.6 g, 36.90 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -45℃까지 가온하고, 15분 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 1 N HCl로 켄칭하고(quenched), EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물, 그 후 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켜 8.69 g (97%)의 중간체 (B1)을 제공하였다.
Figure pct00040
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00041
중간체 (B12) : 상기 절차에 따라 2-[비스[(1,1-디-메틸에톡시)카르보닐]아미노]-4-티아졸카르복실산 에틸 에스테르 CAS [930303-58-5]로부터 제조하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CHCl3)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 7.44 g (86%)의 중간체 (B12)를 제공하였다.
Figure pct00042
중간체 (C)
중간체 (C1) : EtOH (175 mL) 중 중간체 (B1) 및 히드라진 수화물 (6.10 mL, 107.71 mmol)의 혼합물을 85℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 DCM 중에 테이크업되게 하고(taken up), 0℃에서 15분 동안 교반시켰다. 고형물을 여과 제거하고, DCM으로 세척하고, 건조시켜 (60℃, 진공) 5.61 g (61%)의 중간체 (C1)을 제공하였다.
Figure pct00043
중간체 (C2) : 히드라진 수화물 (7 mL, 140 mmol)을 EtOH (100 mL) 중 2-플루오로-4-니트로-β-옥소-벤젠프로판니트릴 CAS [276880-94-4] (9.5 g, 45.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 침전물을 물 중에 테이크업되게 하고, 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 7.15 g (71%)의 중간체 (C2)를 제공하였다.
Figure pct00044
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00045
중간체 (C12) : 중간체 (B2) (1 g, 47 mmol)와 히드라진 수화물 (1 mL)의 혼합물을 AcOH에서 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물 중에 테이크업되게 하였다. 고형물을 여과 제거하고, 건조시켜 1.1 g (87%)의 중간체 (C12)를 제공하였다.
Figure pct00046
중간체 (C13) : 0℃에서 LiAlH4 (1.0 g, 26.2 mmol)를 건조 THF (50 mL) 중 메틸-4-(5-아미노-1H-피라졸-3-일)-벤조에이트 CAS [333337-29-4] (1.9 g, 8.7 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하고, 그 후 반응 혼합물을 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (2 mL) 및 NaOH (20%, 3 g)의 적가에 의해 급냉시켰다(quenched cold). 생성된 슬러리를 여과하고, 고형물을 EtOH로 세척하고, 여과액을 증발 건조시켜 1.4 g (85%)의 중간체 (C13)을 제공하였다.
Figure pct00047
중간체 (C14) : N-클로로숙신이미드 (300 mg, 2.25 mmol)를 CH3CN (5 mL) 중 중간체 (C2) (500 mg, 2.25 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 570 mg (100%)의 중간체 (C14)를 제공하였다.
Figure pct00048
중간체 (C15) : EtOH (50 mL) 중 중간체 (B11) (5.33 g, 20 mmol) 및 히드라진 하이드로클로라이드 (1.44 g, 21 mmol)의 혼합물을 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 5.25 g (96%)의 중간체 (C15)를 제공하였다.
Figure pct00049
중간체 (D)
중간체 (D1): EtOH (15 mL) 중 중간체 (C1) (1.5 g, 5.86 mmol) 및 에틸-2,4-디옥소헥사노에이트 CAS [13246-52-1] (1.01 g, 5.86 mmol)를 환류에서 하룻밤 가열하였다. 실온까지 냉각시키는 동안, 결정화가 일어났다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 고형물을 여과 제거하고, 냉 EtOH로 세척하고, 건조시켜 (진공, 60℃) 1.85 g (81%)의 중간체 (D1)을 제공하였다.
Figure pct00050
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00051
Figure pct00052
반응식:
Figure pct00053
중간체 (D33) : 중간체 (D9) (22.6 g, 0.06 mol)를 MeOH (250　mL)에 용해시키고, Pd/C (2.0 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 (1 bar) 하에 실온에서 2시간 동안 진탕시켰다. 그 후, 상기 용액을 셀라이트(Celite)® 패드를 통하여 여과시켜 촉매를 제거하고, 여과액을 증발시켜 17.8 g (86%)의 중간체 (D33)을 제공하였다.
Figure pct00054
중간체 (D34) : 0℃에서 물 (10 mL) 중 아질산나트륨 (4.1 g, 0.06 mol)의 용액을 진한 HCl (27　mL) 및 AcOH (12 mL) 중 중간체 (D33) (17.8 g, 54 mmol)의 현탁물에 적가하였다. 전체 고형물이 용해될 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, 톨루엔 (100 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 여전히 0℃에서 디아조늄 염 용액을 고체 NaHCO3으로 조심스럽게 처리하여 pH 6 내지 7을 성취하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 이전에 제조한 시안화구리 용액 (제조: 0℃에서 물 (10 mL) 중 CuSO4,5H2O (17.5　g)를 물 (100 mL) 중 KCN (17.5　g)의 용액에 첨가함)에 15분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 하룻밤 교반시키고, 그 후 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다 (3회). 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 6.7 g (37%)의 중간체 (D34)를 제공하였다.
Figure pct00055
중간체 (D35) : TFA/H2SO4 (70　mL, 4/1) 중 중간체 (D34) (6.7 g, 0.02 mol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 4.2 g (60%)의 중간체 (D35)를 제공하였다.
Figure pct00056
반응식:
Figure pct00057
중간체 (D36) : TBTU (4.0 g, 12.0 mmol)를 DCM (50 mL) 중 중간체 (D22) (3.5 g, 10.3 mmol), NH4Cl (2.7 g, 50.0 mmol) 및 DIEA (10 mL, 60.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 그 후 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 Et2O로 테이크업되게 하고, 건조시켜 3.25 g (94%)의 중간체 (D36)을 제공하였다.
Figure pct00058
중간체 (D37) : EDC (0.13 g, 0.65 mmol)를 DCM (20 mL) 중 중간체 (D22) (0.2 g, 0.59 mmol), 메틸아민 히드로클로라이드 (0.65 mmol), HOAt (0.08 g, 0.59　mmol) 및 DIEA (0.15 mL, 0.88 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 220 mg (정량적)의 중간체 (D37)을 제공하였다.
Figure pct00059
중간체 (D38) : 건조 EtOH (50 mL) 중 5-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-아민 CAS [502132-86-7] (0.50 g, 2.8 mmol) 및 에틸 α,γ-디옥소-시클로헥산펜타노에이트 CAS [1561966-01-5] (0.746 g, 3.1 mmol)의 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 침전물을 여과 제거하여 0.82 g (77%)의 중간체 (D38)을 제공하였다.
Figure pct00060
반응식:
Figure pct00061
중간체 (D39) : 셀렉트플루오르® (2.0 g, 5.6 mmol)를 CH3CN (10 mL) 중 중간체 (D9) (1.0 g, 2.8 mmol) 및 NaHCO3 (0.24 g, 2.8 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. Et3N(0.8 mL, 5.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 그 후 잔사를 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 0.2 g (19%)의 중간체 (D39)를 제공하였다.
Figure pct00062
R b 가 아미노 기일 때의 대안적인 방법 :
Figure pct00063
중간체 (D40) : CH3CN (30 mL) 중 중간체 (I1) (1.5 g, 3.9 mmol), 메틸아민 (THF 중 2 M) (2.93 mL, 5.85 mmol) 및 Et3N (1.63 mL, 11.70 mmol)의 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOH 중에 테이크업되게 하고, 빙조에서 교반시키고, 여과시키고, 침전물을 진공 (60℃) 하에 건조시켜 1.24 g (83%)의 중간체 (D40)을 제공하였다.
Figure pct00064
중간체 (D41) : 피롤리딘 (0.71 g, 10 mmol)을 0℃에서 CH3CN (100 mL) 중 중간체 (I3) (1.52 g, 4.5 mmol)의 현탁물에 첨가하고, 그 후 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 (T<45℃), 물을 잔사에 첨가하였다. 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 1.67 g (정량적)의 중간체 (D41)을 제공하였다.
Figure pct00065
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00066
중간체 (D44) : 0℃에서 디메틸아민 (281 mg, 2.1 mmol)을 CH3CN (50 mL) 중 중간체 (I2) (377 mg, 0.94 mmol)의 현탁물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가하였다. 침전물을 여과시키고, 건조시켜 290 mg (75%)의 중간체 (D44)를 제공하였다.
중간체 (D45) : CH3CN (100 mL) 중 중간체 (I1) (5 g, 13 mmol), 피롤리딘 (1.6 mL, 19.5 mmol) 및 Et3N (5.42 mL, 39 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 빙조에서 30분 교반시키고, 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 4.1 g (75%)의 중간체 (D45)를 수득하였다.
Figure pct00067
중간체 (D46) : EtOH (20 mL) 중 중간체 (C1) (2.67 g, 10.4 mmol) 및 4-시클로-프로필-2-히드록시-4-옥소 2-부텐산 에틸 에스테르 CAS [1021017-81-1] (2.5 g , 13.6　mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 그 후 5℃까지 냉각시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 냉 EtOH로 세척하고, 건조시켜 (50℃, 진공) 4.8 g의 잔사를 수득하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 90/10에서 80/20까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발시켜 3.1 g (73%)의 중간체 (D46)을 수득하였다.
Figure pct00068
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00069
중간체 (D47) : MeOH (1.2 L) 중 5-브로모-1H-피라졸-3-아민 CAS [950739-21-6)] (65.8 g; 406 mmol) 및 2-히드록시-4-옥소-2-헥센산 메틸 에스테르 CAS [91029-29-7] (74.4 g; 339 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 침전물을 여과시키고, MeOH로 세척하고, 건조시켜 80.8 g의 중간체 (D47)을 황색 결정 (제1 배치(batch))으로서 제공하였다. 여과액을 증발시키고, MeOH (200 mL)를 첨가하고, 고형물을 여과시키고, 고형물을 MeOH (40 mL)로 세척하고, 건조시켜 6.1 g의 중간체 (D47)을 황색 고형물 (제2 배치)로서 제공하였다. 여과액을 증발시키고, MeOH (100 mL)를 첨가하고, 고형물을 여과시키고, MeOH (20 mL)로 세척하고, 건조시켜 1.6 g의 중간체 (D47) (제3 배치)을 제공하였다. 전체 수율: 88.5　g (92%)의 중간체 (D47).
Figure pct00070
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00071
반응식:
Figure pct00072
중간체 (D48) : N2 하에, 슈렌크(Schlenk) 튜브에서, 비스(피나콜라토)디보론 (1.65 g; 6.50　mmol) 및 KOAc (1.06 g; 10.8 mmol)를 1,4-디옥산 (20 mL) 중 중간체 (D47) (1.54 g; 5.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 질소로 퍼지하고, PdCl2(dppf) (443 mg; 542 μmol)로 충전시켰다. 생성된 용액을 질소로 다시 퍼지하고, 100℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 하룻밤 냉각시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 합한 두 층을 프릿(frit)에서 여과시켰다. 침전물이 남겨졌다 (167 mg). 여과액을 경사시켰다. 그 후, 유기 층을 물 및 염수 (2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 1.5 g의 갈색 고형물을 제공하고, 이를 헵탄에서 미분화하였다. 침전물을 여과시켜 729 mg (63%)의 중간체 (D48)을 제공하였다.
Figure pct00073
중간체 (D58)에 대한 반응식 :
Figure pct00074
중간체 (D58): K2CO3 (3.9 mL, 2 M, 7.8 mmol) 및 THF (10 mL) 중 중간체 (I1) (1 g, 2.6 mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (541.011 mg, 2.6 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. PdCl2(dppf)DCM (0.213 g, 0.26 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 단일 모드 마이크로웨이브(microwave) (바이오테이지(Biotage)® 이니시에이터(initiator)60)를 이용하여 100℃에서 20분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 850 mg의 중간체 (D58)를 조 생성물로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00075
중간체 (E)
중간체 (E1) : EtOH (70 mL) 중 중간체 (D1) (3.7 g, 9.43 mmol) 및 KOH (2.65 g, 47.17 mmol)의 혼합물을 환류에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 15분 동안 교반시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 (진공, 60℃) 3.86 g (정량적)의 중간체 (E1)을 카르복실레이트 염으로서 제공하였다.
Figure pct00076
중간체 (E2) : KOH (1.3 g, 20 mmol)를 EtOH (50 mL) 중 중간체 (D35) (4.2 g, 10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물로 추출하고, 에테르로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 진한 HCl을 이용하여 pH 7까지 중화시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 3.8 g (99%)의 중간체 (E2)를 제공하였다.
Figure pct00077
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00078
Figure pct00079
중간체 (E36) : KOH (291 mg, 5.2 mmol)를 MeOH (50 mL) 중 중간체 (D40) (985 mg, 2.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 그 후 잔사를 물로 테이크업되게 하고, 에테르로 세척하였다. 수성 층을 진한 HCl을 이용하여 pH 7까지 중화시키고, 침전물을 여과 제거하여 0.90 g (95%)의 중간체 (E36)을 제공하였다.
Figure pct00080
화합물 (E37) 내지 화합물 (E41)을 상기 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00081
Figure pct00082
중간체 (E42) : 중간체 (D26) (0.8 g, 2.21 mmol)을 진한 HCl (5 mL)에서 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 그 후 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고 건조시켜 0.6 g (81%)의 중간체 (E42)를 제공하였다.
Figure pct00083
반응식:
Figure pct00084
중간체 (E43) : 중간체 (C2) (0.75 g, 3.37 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로펜탄-2,4-디온 CAS [367-57-7] (0.57 g, 3.70 mmol)을 AcOH (20 mL)에서 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에테르로 테이크업되게 하고, 생성된 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 0.88 g (70%)의 중간체 (E43)을 제공하였다.
Figure pct00085
중간체 (E44) : 중간체 (E43) (0.88 g, 2.58 mmol) 및 이산화셀레늄 (1.1 g, 10 mmol)을 피리딘 (20 mL)에서 환류에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트® 패드를 통하여 여과시켰다. 여과액을 증발시키고, 잔사를 1 N HCl 중에 테이크업되게 하였다. 고형물을 여과 제거하고, 1 N HCl, 그 후 물로 세척하고, 건조시켜 (공기에서) 0.95 g (99%)의 중간체 (E44)를 제공하였다.
Figure pct00086
중간체 (E45) : EtOH (40 mL) 중 중간체 (D45) (4.1 g, 9.78 mmol) 및 KOH (2.74 g, 48.9 mmol)의 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 15분 동안 교반시키고, 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 (진공, 60℃) 4.5 g (100%)의 중간체 (E45)를 제공하였다.
Figure pct00087
중간체 (E46) : KOH (0.74 g, 11.1 mmol)를 EtOH (40 mL)에 용해시키고, 그 후 중간체 (D46) (1.5 g, 3.71 mmol)을 일부씩 첨가하고, 현탁물을 4시간 동안 환류시켰다 (그 후 실온에서 하룻밤). 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 15분 동안 교반시키고, 침전물을 여과 제거하고, DIPE로 2회 세척하고, 건조시켜 (진공, 60℃) 1.52g (98%)의 중간체 (E46)을 제공하였다.
Figure pct00088
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
반응식:
Figure pct00092
중간체(E47) : 중간체 (D47) (8.07 g; 28.4 mmol)를 EtOH (170 mL)에 현탁시키고, 그 후 KOH (5.63 g; 85.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 잔존 점성 고형물을 Et2O로 세척하여 8.25 g (94%)의 중간체 (E47)을 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00093
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00094
Figure pct00095
중간체 (E49) : 1,4-디옥산 (2.9 mL) 및 물 (878 μL) 중 중간체 (D48) (100 mg; 0.402 mmol), 중간체 (R2) (121 mg; 0.402 mmol) 및 K3PO4 (256 mg; 1.21 mmol)의 용액을 N2로 퍼지하였다. PdCl2(dtbpf) (28 mg; 43.0 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 다시 퍼지하고, 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 하나의 단일 모드의 마이크로웨이브 (바이오테이지® 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 472 mg (100%)의 중간체 (E49)를 갈색 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00096
Figure pct00097
중간체 (E54): 중간체 (I1) (0.5 g, 1.3 mmol)을 EtOH (20 mL)에 현탁 상태로 넣고, 그 후 KOH (0.257 g, 3.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 잔존 점성 고형물을 진공 하에 건조시켜 (60℃) 0.7 g의 중간체 (E54)를 수득하였다.
하기 중간체를 중간체 (E54)에 따라 제조하였다.
Figure pct00098
중간체 (E62): 실온에서 H2O (6 ml) 중 LiOH·H2O (0.327 g, 13.7 mmol)의 용액을 THF (60 ml) 중 중간체 (D60) (3.50 g, 9.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. EtOH를 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. EtOH를 첨가하고, 고형물을 여과시키고, Et2O로 세척하고, 건조시켜 2.60 g (77%)의 중간체 (E62)를 리튬 염으로서 생성하였다.
Figure pct00099
중간체 (F)
Figure pct00100
중간체 (F1) : 0℃에서, 장뇌 (10 g, 66 mmol), 그 후 소듐 아지드 (8.56 g, 132 mmol)를 CHCl3 (200 mL) 중 메탄술폰산 (75 g)의 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, 상기 반응물을 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반시키고, 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, Na2CO3 수용액을 pH 8까지 첨가하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 중간체 (F1)을 제공하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00101
중간체 (F2) : -35℃에서, LiAlH4 (5 g, 135 mmol)를 THF (150 mL) 중 중간체 (F1)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -35℃에서 1시간 30분 동안 교반시켰다. 그 후, 상기 반응물을 실온까지 가온하고, 2시간 동안 교반시키고, 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 및 20% NaOH 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 여과시켰다. 진한 HCl (10 mL)을 여과액에 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 0℃에서, 30% NaOH 수용액을 잔사에 첨가하였다. 상기 혼합물을 Et2O로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 진공 증류 (70℃, 20 torr)에 의해 정제하여 1.4 g (14%)의 중간체 (F2)를 제공하였다.
Figure pct00102
반응식 :
Figure pct00103
Figure pct00104
중간체 (F3) : Et3N (12.8 g, 0.13 mol) 및 TMSCl (12.1 g, 0.11 mol)을 벤젠 (200 mL) 중 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.6]운데칸-9-온 CAS [172090-55-0] (17.3 g, 0.10 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 여과시키고, 여과액을 증발시켜 23 g (90%)의 중간체 (F3)을 제공하였다.
Figure pct00105
중간체 (F4) : -30℃에서, MeLi (25 mmol)를 Et2O (100 mL) 중 중간체 (F3) (6.1 g, 25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 그 후, NH4Cl의 수용액 (물 40 mL 중 1 g)을 첨가하고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 4 g (94%)의 중간체 (F4)를 제공하였다.
Figure pct00106
중간체 (F5) : NaBH4 (1.2 g)를 EtOH (30 mL) 중 중간체 (F4)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 10% K2CO3 수용액 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.73 g (43%)의 중간체 (F5)를 제공하였다.
Figure pct00107
중간체 (F6) : HCl 중 중간체 (F5)의 용액 (10%) (30 mL)을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 Et2O로 세척하였다. 침전물을 여과시키고, 건조시켜 1.32 g (64%)의 히드로클로라이드 중간체 (F6)를 제공하였다.
Figure pct00108
중간체 (F7) : Boc2O (1.95 g, 8.3 mmol) 및 Et3N (1.62 g, 16 mmol)을 tBuOH (4 mL) 중 히드로클로라이드 중간체 (F6) (1.32 g, 8.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발 건조시키고, 잔사를 시트르산의 수성 용액으로 세척하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 1.4 g (76%)의 중간체 (F7)을 제공하였다.
Figure pct00109
중간체 (F8) : 실온에서 DAST (2.4 g, 15 mmol)를 DCM (4 mL) 중 중간체 (F7) (1.4 g, 6.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 10% K2CO3 수용액 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.4 g (86%)의 중간체 (F8)을 제공하였다.
Figure pct00110
중간체 (F9) : HCl (1,4-디옥산 중 4 M) (3 mL)을 DCM (3 mL) 중 중간체 (F8) (1.4 g, 5.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발 건조시키고, 잔사를 에테르로 세척하였다. 침전물을 여과시키고, 건조시켜 0.6 g의 히드로클로라이드 중간체 (F9)를 제공하였다.
Figure pct00111
반응식:
Figure pct00112
Figure pct00113
중간체 (F10) : 히드록실아민 히드로클로라이드 (6.3 g, 91 mmol) 및 물 (40　mL) 중 아세트산나트륨 (7.5 g, 91 mmol)의 용액을 MeOH (100 mL) 중 7-메틸-1,4-디옥사스피로[4,5] 데칸-8-온 CAS [702-69-2] (7.2 g, 42.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. MeOH를 증발시키고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 7.3 g의 중간체 (F10)을 제공하였다.
Figure pct00114
중간체 (F11) : 토실클로라이드 (13 g) 및 물 (140 mL) 중 Na2CO3 (14.5 g)의 용액을 THF (150 mL) 중 중간체 (F10) (7.3 g)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 50℃에서 20시간 동안 교반시켰다. 10% K2CO3 수용액 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.7 g (22%)의 중간체 (F11)을 제공하였다.
Figure pct00115
중간체 (F12) : -30℃에서, LiAlH4 (2 g, 54 mmol)를 THF (50 mL) 중 중간체 (F11) (1.7 g, 8.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 그 후, NaOH 수용액을 첨가하고, 혼합물을 여과 제거하였다. 케이크를 THF로 세척하고, 여과액을 증발시켜 1.4 g의 중간체 (F12)를 제공하였다.
Figure pct00116
중간체 (F13) : HCl 중 중간체 (F12)의 용액 (10%) (30 mL)을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 Et2O로 세척하였다. 침전물을 여과시키고, 건조시켜 1.32 g (64%)의 히드로클로라이드 중간체 (F13)을 제공하였다.
Figure pct00117
중간체 (F14) : Boc2O (1.95 g, 8.3 mmol) 및 Et3N (1.62 g, 16 mmol)을 tBuOH (4 mL) 중 히드로클로라이드 중간체 (F13) (1.32 g, 8.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발 건조시키고, 잔사를 시트르산의 수성 용액으로 세척하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 1.4 g (76%)의 중간체 (F14)를 제공하였다.
Figure pct00118
중간체 (F15) : 실온에서 DAST (2.4 g, 15 mmol)를 DCM (4 mL) 중 중간체 (F14) (1.4 g, 6.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 10% K2CO3 수용액 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.4 g (86%)의 중간체 (F15)을 제공하였다.
Figure pct00119
중간체 (F16) : HCl (1,4-디옥산 중 4 M) (3 mL)을 DCM (3 mL) 중 중간체 (F15) (1.4 g, 5.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발 건조시키고, 잔사를 에테르로 세척하였다. 침전물을 여과시키고, 건조시켜 0.6 g의 히드로클로라이드 중간체 (F16)을 제공하였다.
Figure pct00120
Figure pct00121
중간체 (F17): DCM (200 ml) 중 3,3-디-2-프로펜-1-일-2-피페리디논 (9.0 g, 50.2 mmol)의 용액을 탈기시키고, 그럽스 II (0.013 g, 0.015 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2일 동안, 그리고 40℃에서 10시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 조 오일을 예비 LC (불규칙 SiOH, 40 내지 63 μm, 플루카(Fluka)®, 이동상 구배: 50/50에서 0/100까지의 펜탄/Et2O)에 의해 정제하여 은색 고형물을 제공하였다. 상기 고형물을 10 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 5 g의 실리카메트S(SilicaMetS) DMT (실리사이클(Silicycle)®, 40 내지 63 μm, 루테늄 스캐빈저(scavenger))를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 스캐빈저를 여과 제거하고, 여과액을 증발시켜 6.52 g (86%)의 중간체 (F17)을 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00122
중간체 (F18): 실온에서 TMSCl (1.7 mL, 13.4 mmol)을 톨루엔 (25 ml) 중 중간체 (F17) (2.0 g, 13.2 mmol) 및 TEA (2.8 mL, 19.8 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 현탁물을 60℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 무수 디에틸 에테르 (20 mL) 및 펜탄 (20 mL)을 첨가하고, 고형물을 밀리포어(millipore) 필터에서 여과시켰다. 여과액을 부분적으로 증발시켜 (펜탄 및 Et2O) 15 ml의 TMS 부가물 (잔존 톨루엔 중)을 수득하였다. 이 용액을 -30℃에서 Et2O 중 1.6 M MeLi (9.6 ml, 14.8 mmol)에 적가하였다. 생성된 혼합물을 -30℃에서 20분 동안 교반시키고, 1시간에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 20 ml의 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, Et2O (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 디에틸 에테르를 제거하여서 톨루엔 중 이민의 용액을 제공하였다. 이 용액을 DCM (30 mL)으로 희석시키고, 그 후 NaBH(OAc)3 (3.50 g, 16.5 mmol)을 일부씩 첨가하였다 (0℃에서). 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 20 ml의 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (2 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 디옥산 중 4 M HCl (4.6 mL, 18.5 mmol)로 처리하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: 90/10/1의 DCM/MeOH/수성 NH3)에 의해 정제하여 1.5 g (60%)의 중간체 (F18)을 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00123
Figure pct00124
중간체 (F19): H2O (2.00 mL) 및 그 후 37% HCl (2.20 mL, 26.8 mmol)을 0℃ (빙조)에서 교반 1,3-디아미노프로판 (6.17 g, 83.2 mmol)에 조심스럽게 적가하고, 이어서 2-푸릴 메틸 케톤 (4.00 g, 36.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류에서 (오일조, 120℃) 15분 동안, 그 후 실온에서 45분 동안 교반시켰다. K2CO3 (4 g) 및 물 (4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (3x25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 K2CO3 (10 mL, 30 중량%)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시키고 (감압 하에), 예비 LC (중성 산화알루미늄 (Typ 507C, 브로크만(Brockmann) I, 대략 150 메시(mesh), 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)® 19,997-4); 이동상: 100/0에서 98/2까지의 DCM/MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 1.70 g의 중간체 (F19)를 황갈색 오일 (32%)로서 제공하였다.
Figure pct00125
중간체 (F20): 0℃에서 (빙수조) NaBH4 (0.564 g, 14.9 mmol)를 MeOH (11.5 mL) 중 중간체 (F19) (1.70 g, 11.5 mmol)의 용액에 10분 내에 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 H2O (20 mL) 중에 취하고, DCM (3x20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 1.51 g (88%)의 중간체 (F20)를 오일로서 제공하였다.
Figure pct00126
Figure pct00127
중간체 (F21): 파르(Parr)® 반응기에서, (1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-이소퀴놀린 (2.00 g, 13.6 mmol)을 AcOH (32 mL)에 용해시켰다. PtO2 (1.60 g, 7.06 mmol)를 첨가하고, 반응물을 H2로 3회 퍼지하였다. 반응 혼합물을 10 bar 하에 3일 동안 교반시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 잔사를 AcOH 및 EtOAc로 세척하고, 증발 건조시켜 4.46 g의 조 생성물을 무색 오일로서 제공하였다. 이 오일을 톨루엔에 용해시키고, 2회 동시증발시켜(coevaporated) 3.12 g의 중간체를 제공하고, 이를 MeOH (154 mL)에 용해시키고, CPME 중 3 M HCl (34 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 3.90 g의 중간체 (F21)을 담황색 고형물 (정량적)로서 제공하였다.
Figure pct00128
중간체 (F22) 및 (F23): 4,5,6,7-테트라히드로-4-메틸-티에노[3,2-c]피리딘을 키랄 SFC (고정상: 룩스 셀룰로오스(Lux cellulose)® 2 5 μm 250*21.2 mm, 이동상: 80% CO2, 20% iPOH(0.3% iPrNH2))에 의해 정제하여 2가지 분획물, 무색 오일로서의 2 g의 중간체 (F22) (*R) 및 무색 오일로서의 2.1 g의 중간체 (F23) (*S)을 제공하였다.
중간체 (G)
중간체 (G1): DMF (20 mL) 중 중간체 (E1) (2 g, 4.97 mmol), (R)-2-메틸-아제판 히드로클로라이드 (0.893 g, 5.97 mmol), HATU (2.84 g, 7.46 mmol) 및 DIEA (2.61 mL, 14.92 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켰다 (진공, 60℃). 잔사 (2.38 g, >100%)를 실리카 겔 (80 g, 15 내지 40 μm, 용출제: 80% 헵탄, 20% EtOAc로부터 70% 헵탄, 30% EtOAc까지)에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 1.96 g (86%)의 중간체 (G1)을 제공하였다.
Figure pct00129
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
중간체 (G2) : 건조 DMF (50 mL) 중 중간체 (E1) (8.19 g, 22.5 mmol), BOP (10.86 g, 25 mmol), DIEA (7.10 g, 56 mmol) 및 2-메틸아제판 히드로클로라이드 (3.46 g, 23.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 그 후 잔사를 CHCl3으로 테이크업되게 하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; CHCl3/EtOAc (14/1))에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 헥산/Et2O (1/1)로부터 결정화하여 8.62 g (85%)의 중간체 (G2)를 제공하였다.
Figure pct00133
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00134
중간체 (G8) : 건조 DMF (25 mL) 중 중간체 (E36) (0.90 g, 2.47 mmol), BOP (1.10 g, 2.7 mmol), DIEA (0.797 g, 6.2 mmol) 및 2-메틸아제판 히드로클로라이드 (0.388 g, 2.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 그 후 잔사를 CHCl3으로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CHCl3/Et2O)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 헥산/Et2O (1/1)로부터 결정화하여 0.72 g (64%)의 중간체 (G8)를 제공하였다.
Figure pct00135
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00136
Figure pct00137
중간체 (G13) : TBTU (1.4 mmol)를 DCM (50 mL) 중 중간체(E10) (1.3 mmol), 2-메틸아제판 (1.4 mmol) 및 DIEA (3.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 그 후 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 (G13)을 제공하였다.
Figure pct00138
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00139
Figure pct00140
중간체 (G21) : TBTU (0.18 g, 0.56 mmol)를 DCM (5 mL) 중 중간체 (E33) (0.18 g, 0.5 mmol), 2-메틸아제판 히드로클로라이드 (0.08 g, 0.56 mmol) 및 DIEA (0.25 mL, 1.5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 물을 첨가하고, 그 후 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 0.23 g (99%)의 중간체 (G21)을 제공하였다.
Figure pct00141
중간체 (G22) : TBTU (0.45 g, 1.4 mmol)를 DCM (50 mL) 중 중간체 (E32) (0.49 g, 1.3 mmol), 2-메틸아제판 히드로클로라이드 (0.21 g, 1.4 mmol) 및 DIEA (0.5 mL, 3.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 물을 첨가하고, 그 후 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 0.54 g (80%)의 중간체 (G22)를 제공하였다.
Figure pct00142
중간체 (G23) : DIEA (0.48 g, 3.72 mmol)를 DCM 중 중간체 (E44) (0.46 g, 1.24 mmol), 2-메틸아제판 히드로클로라이드 (140 mg, 1.24 mmol), HOAt (0.243 g, 1.24 mmol) 및 EDC (0.356 g, 1.86 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/EtOAc (1/1))에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 0.4 g (88%)의 중간체 (G23)을 제공하였다.
Figure pct00143
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00144
반응식:
Figure pct00145
중간체 (G29) : 건조 1,4-디옥산 중 중간체 (G2) (6.60 g, 14.4 mmol), KOAc (4.23 g, 43.2 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (5.12 g, 20.1 mmol) 및 PdCl2dppf (0.527 g, 7.2 mmol)의 혼합물을 환류에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통하여 여과시키고, 여과액을 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CHCl3)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 헥산에서 결정화하여 5.15 g (71%)의 중간체 (G29)를 제공하였다.
Figure pct00146
중간체 (G30) : Me-THF (60 mL) 중 중간체 (G1) (8 g, 17.41 mmol), 비스핀 (6.63 g, 26.12 mmol) 및 KOAc(5.13 g, 52.25 mmol)의 혼합물을 N2 유동을 이용하여 10분 동안 퍼지하고, 그 후 PdCl2(dppf)DCM (1.42 g, 1.74 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (바이오테이지® 이니시에이터60)를 이용하여 120℃에서 40분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc에 붓고, 혼합물을 짧은 셀라이트® 패드를 통하여 여과시키고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 건조될 때까지 증발시켰다. 조 생성물의 정제를 실리카 겔에서의 플래시 크로마토그래피 (카트리지 120 g, 15 내지 40 μm, 80/20의 헵탄/EtOAc)에 의해 실시하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 7.5 g (85%)의 중간체 (G30)을 수득하였다. 생성물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00147
반응식:
Figure pct00148
중간체 (G31) : 에틸 아크릴레이트 (330 mg, 3.3 mmol)를 DMF (5 mL) 중 중간체 (G2) (300 mg, 0.65 mmol), PPh3 (100 mg, 0.33 mmol), Pd(OAc)2 (10 mg) 및 DIEA (0.4 mL, 6.5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 그 후, 상기 용액을 물에 붓고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 170 mg (55%)의 중간체 (G31)을 제공하였다.
Figure pct00149
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00150
Figure pct00151
중간체 (G43) : 중간체 (G31) (514 mg, 1.1 mmol)을 EtOH (10　mL)에 용해시키고, Pd/C (0.1 g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 (1 bar) 하에 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 그 후, 상기 용액을 셀라이트® 패드를 통하여 여과시켜 촉매를 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 0.16 g (31%)의 중간체 (G43)을 제공하였다.
Figure pct00152
중간체 (G44) : (0.5 g의 N-니트로소메틸우레아로부터 제조한) Et2O 중 디아조메탄의 용액을 Et2O (10 mL) 중 중간체 (G31) (0.11 g, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 80 mg의 중간체 (G44)를 제공하였다.
Figure pct00153
반응식:
Figure pct00154
중간체 (G45) : 중간체 (G13) (0.4 g, 0.9 mmol)를 MeOH (50　mL)에 용해시키고, Pd/C (0.1 g)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 (1 bar) 하에 실온에서 2시간 동안 진탕시켰다. 그 후, 상기 용액을 셀라이트® 패드를 통하여 여과시켜 촉매를 제거하고, 여과액을 증발시켜 0.35 g (99%)의 중간체 (G45)를 제공하였다.
Figure pct00155
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00156
중간체 (G49) : 중간체 (G45) (0.6 g, 1.52 mmol)를 진한 HCl (0.77 mL)과 AcOH (0.39 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃까지 냉각시키고, 물 (2 mL) 중 아질산나트륨 (0.13 g, 1.9 mmol)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 30분 후, 5℃에서 반응 혼합물을 AcOH (0.43 mL) 중 SO2의 포화 용액 중 CuCl (77 mg, 0.77 mmol)의 현탁물에 적가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 물에 부었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액, 그 후 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 0.25 g의 중간체 (G49)를 제공하였다.
Figure pct00157
반응식:
Figure pct00158
중간체 (G50) : TBTU (0.45 g, 1.39 mmol)를 DCM (10 mL) 중 중간체 (G45) (0.5 g, 1.26 mmol), 부탄디오익산 1-메틸 에스테르 (0.19 g, 1.39 mmol) 및 DIEA (0.3 mL, 1.9 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 500 mg (78%)의 중간체 (G50)을 제공하였다.
Figure pct00159
반응식:
Figure pct00160
중간체 (G51) : 1 드롭(drop)의 진한 HCl의 존재 하의 MeOH 중 중간체 (G23) (0.35 g, 0.75 mmol) 및 SnCl2.2H2O (3 당량)를 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 0.3 g의 중간체 (G51)을 제공하였다.
Figure pct00161
중간체 (G52) : SnCl2,2H2O (710 mg, 3.1 mmol)를 MeOH (50 mL) 중 중간체 (G22) (0.47 g, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하고, 그 후 냉각시키고, 증발시켰다. 포화 NaHCO3 수용액을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 0.5 g (99%)의 중간체 (G52)를 제공하였다.
Figure pct00162
중간체 (G53) : 0℃에서 물 (3.5 mL) 중 아질산나트륨 (55 mg, 0.80 mol)을 물 (1 mL) 및 CH3CN (17 mL) 중 중간체 (G51) (0.3 g, 0.80 mol) 및 진한 HCl (1 mL)의 현탁물에 적가하였다. 고형물이 용해될 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, Na2CO3 수용액을 pH 6 내지 7이 될 때까지 첨가하였다. 이와 동시에, 0℃에서 물 (3 mL) 중 CuSO4,5H2O (0.3 g, 1.2 mol)의 용액을 물 (3 mL) 중 KCN (0.3 g, 4.6 mol)의 용액에 적가하였다. 그 후 톨루엔 (12 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 디아조늄 염 용액을 60℃에서 이 시안화구리 혼합물에 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다 (3회).합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 생성된 고형물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/EtOAc (5/1))에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 0.05 g (14%)의 중간체 (G53)을 제공하였다.
Figure pct00163
반응식:
Figure pct00164
중간체 (G54) : HCl (1,4-디옥산 중 3 N) (1.0 mL, 3.0 mol)을 1,4-디옥산 (5 mL) 중 중간체 (G24) (1.0 g, 2.0 mol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 DCM 및 포화 Na2CO3 수용액 (pH 7)으로 테이크업되게 하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 0.8 g의 중간체 (G54)를 제공하였다.
Figure pct00165
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00166
반응식:
Figure pct00167
중간체 (G57) : Pd(PPh3)4 (77 mg, 0.07 mmol)를 무수 CH3CN (5 mL) 중 중간체 (G27) (160 mg, 0.33 mmol), KCN (87 mg, 1.34 mmol) 및 CuI (5 mg)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 하나의 단일 모드의 마이크로웨이브 (바이오테이지® 이니시에이터60)를 이용하여 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 120 mg (86%)의 중간체 (G57)을 제공하였다.
Figure pct00168
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00169
반응식:
Figure pct00170
중간체 (G59) : TBTU (110 mg, 0.36 mmol)를 DCM 중 화합물 (K1) (0.15 g, 0.33 mmol), 메틸 알라네이트 히드로클로라이드 (55 mg, 0.39 mmol) 및 DIEA (0.13 g, 0.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/EtOAc (10/1))에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 100 mg (32%)의 중간체 (G59)를 제공하였다.
Figure pct00171
중간체 (G60) : DMF (10 mL) 중 중간체 (E36) (0.75 g, 1.86 mmol), (R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸이소퀴놀린 (0.33 g, 2.23 mmol), HATU (1.06 g, 2.79 mmol) 및 DIEA (0.9 mL, 5.58 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 물, 그 후 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 70/30의 헵탄 /AcOEt)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 455 mg (49%)의 중간체 (G60)을 수득하였다.
Figure pct00172
중간체 (G61) : Et3N (0.77 mL, 5.46 mmol) 및 CH3CN (11 mL) 중 중간체 (G60) (0.45 g, 0.91 mmol), 에틸 아크릴레이트 (0.6 mL, 0.59 mmol), Pd(OAc)2 (20 mg, 0.091 mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀 (55 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (바이오테이지® 이니시에이터60)를 이용하여 120℃에서 25분 동안 가열하였다. 물 및 DCM을 첨가하고, 생성물을 소수성 프릿에서 분리하고, 용매를 건조될 때까지 증발시켰다. 정제를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/MeOH: 99/1)에 의해 실시하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발 건조시켰다. 조 화합물을 Et2O로부터 결정화하고, 여과시키고, 진공 하에 건조시켜 350 mg (75%)의 중간체 (G61)을 수득하였다.
Figure pct00173
중간체 (G62) : 실온에서 HATU (2.66 g, 7.01 mmol)를 DMF (20 mL) 중 중간체 (E1) (1.88 g, 4.67 mmol), (R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸이소퀴놀린 (0.82 g, 5.6 mmol) 및 DIEA (2.45 mL, 14 mmol)의 혼합물에 일부씩 첨가하고, 그 후 혼합물을 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 (진공, 50℃) 2.15 g (93%)의 중간체 (G62)를 제공하였다.
Figure pct00174
중간체 (G63): 실온에서 HATU (2.32 g, 6.09 mmol)를 DMF (20 mL) 중 중간체 (E45) (1.8 g, 4.06 mmol), (R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-이소퀴놀린 (0.72 g, 4.87 mmol) 및 DIEA (2.12 mL, 0.74 g/mL, 12.18 mmol)의 (걸쭉한) 혼합물에 일부씩 첨가하고, 그 후 혼합물을 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 교반하면서 (20분) 점적식으로 물에 서서히 붓고, 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하였다. 고형물을 DCM에 용해시키고, 1 N HCl 및 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사의 정제를 실리카 겔에서의 플래시 크로마토그래피 (그레이스 리졸브(Grace Resolve)® 40 g, 15 내지 40 μm, 97/3의 DCM/MeOH)에 의해 실시하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 1.37 g의 중간체 (G63)을 수득하였다.
Figure pct00175
중간체 (G64) : Me-THF (4 mL) 및 2 M K2CO3 (0.63 mL, 1.264 mmol)의 용액 중 중간체 (G30) (0.32 g, 0.63 mmol) 및 메틸 5-브로모-3-플루오로피콜리네이트 CAS[1211538-72-5] (222 mg, 0.9 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. PdCl2(dppf) DCM (52 mg, 0.06 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (바이오테이지® 이니시에이터60)를 이용하여 100℃에서 20분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc에 붓고, 혼합물을 짧은 셀라이트® 패드를 통하여 여과시키고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 60/40의 헵탄 /EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 180 mg (53%)의 중간체 (G64)를 수득하였다.
Figure pct00176
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
반응식:
Figure pct00180
중간체 (G67) : Me-THF (10 mL) 중 중간체 (G66) (0.73 g, 1.55 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.59 g, 2.32 mmol) 및 KOAc (0.45 g, 4.6 mmol)의 혼합물을 N2 유동을 이용하여 10분 동안 퍼지하고, 그 후 PdCl2(dppf)DCM (0.13 g, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (바이오테이지® 이니시에이터60)를 이용하여 100℃에서 20분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물 및 DCM에 붓고, 유기 층을 분리하고 (소수성 프릿), 건조될 때까지 증발시켰다. 정제를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 60/40의 헵탄/EtOAc)에 의해 실시하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 620 mg (77%)의 중간체 (G67)을 수득하였다.
Figure pct00181
하기 중간체를 중간체 (G67)에 대하여 설명한 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00182
중간체 (G69) : DME (10mL) 중 중간체 (G20) (1 g, 2 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.77 g, 3.04 mmol) 및 KOAc (0.60 g, 6.08 mmol)의 혼합물을 N2 유동을 이용하여 10분 동안 퍼지하고, 그 후 PdCl2(dppf)DCM (0.166 g, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (바이오테이지® 이니시에이터60)를 이용하여 100℃에서 20분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물 및 DCM에 붓고, 유기 층을 분리하고 (소수성 프릿), 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 EtOH로부터 결정화하고, 여과 제거하고, EtOH로 세척하고, 건조시켜 (진공, 60℃) 1.08g (99%)의 중간체 (G69)를 제공하였다.
Figure pct00183
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00184
중간체 (G71) : 수성 K2CO3(0.56 mL, 2 M, 1.11 mmol) 및 DME (2 mL) 중 중간체 (G69) (0.2 g, 0.37 mmol) 및 5-브로모-, 2-피리딘카르복실산, 메틸 에스테르 CAS [29682-15-3] (0.12 g, 0.55 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. PdCl2(dppf)DCM (0.030 g, 0.037 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (바이오테이지® 이니시에이터60)를 이용하여 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물 및 DCM/MeOH (9/1)에 붓고, 유기 층을 분리하고 (소수성 프릿), 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사의 정제를 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 80/20의 헵탄/EtOAc로부터 60/40의 헵탄/EtOAc까지)에 의해 실시하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 0.085g (42%)의 중간체 (G71)을 수득하였다.
Figure pct00185
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00186
반응식:
Figure pct00187
중간체 (G73) : DMA (3.5 mL) 중 중간체 (G20) (0.35 g, 0.71 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.023 g, 0.071 mmol)의 용액을 N2로 10분 동안 퍼지하고, 그 후 N-시클로헥실-N-메틸-시클로헥산아민 (0.226 mL, 1.06 mmol), 2-메틸-2-프로펜산 메틸 에스테르 (0.429 mL, 3.55 mmol) 및 디클로로비스[트리스(o-톨릴)포스핀]-팔라듐 CAS [40691-33-6] (0.028 g, 0.036 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (바이오테이지® 이니시에이터60)를 이용하여 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 물, 그 후 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다 (0.74 g). 잔사의 정제를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80/20의 헵탄/EtOAc로부터 70/30의 헵탄/EtOAc까지)에 의해 실시하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 2가지 이성질체의 혼합물을 수득하였다. 이 잔사의 정제를 비키랄 SFC (고정상: 룩스 셀룰로오스® 4 5 μm 250*21.2 mm, 이동상: 60% CO2, 40% EtOH)를 통하여 수행하여 0.19 g (51%)의 중간체 (G73)을 수득하였다.
Figure pct00188
중간체 (G76) : DMF (350 mL) 중 중간체 (E47) (18.7 g, 60.7 mmol), 1H-아제핀, 헥사히드로-2-메틸-, 히드로클로라이드, (2R) CAS [331994-00-4] (10.0 g; 66.8 mmol), HATU (30.0 g; 78.9 mmol) 및 DIEA (32 mL; 186 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 AcOEt에서 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (2회), 염수 (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켜 갈색을 띠는 오일을 제공하였다. 상기 갈색을 띠는 오일을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 90/10에서 50/50까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발시켜 21.9 g (99%)의 중간체 (G76)을 황색 검으로서 제공하였다.
Figure pct00189
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
중간체 (G77) : N2 하에, 슈렌크 튜브에서, 비스(피나콜라토)디보론 (4.12 g, 16.2 mmol) 및 KOAc (2.66 g, 27.0 mmol)를 1,4-디옥산 (56 mL) 중 중간체 (G76) (4.94 g, 13.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 N2로 퍼지하고, PdCl2(dppf) (1.11 g, 1.35 mmol)로 충전시켰다. 생성된 용액을 N2로 다시 퍼지하고, 100℃에서 4시간 동안 교반시키고, 그 후 냉각시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 물 및 염수 (2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 8.14 g (정량적)의 중간체 (G77)를 갈색 오일로서 제공하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00193
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00194
Figure pct00195
반응식 :
Figure pct00196
중간체 (G78) : 슈렌크 튜브에서, 실온에서 Me-THF (20 mL) 중 중간체 (G1) (1.0 g; 2.2 mmol), CuI (41 mg; 0.22 mmol) 및 Et3N (1.2 mL; 8.8 mmol)의 탈기 혼합물에 트리메틸실릴아세틸렌 CAS [1066-54-2 ](1.2 mL; 8.7 mmol), 그 후 PdCl2(PPh3)2 (76 mg; 0.11 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시키고, 그 후 냉각시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트®로 여과시켰다. 물 및 EtOAc를 여과액에 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다 (1회). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 100/0에서 40/60까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발시켜 791 mg (76%)의 중간체 (G78)을 제공하였다.
Figure pct00197
반응식:
Figure pct00198
중간체(G79) : CO2를 DMSO (20 mL) 중 플루오르화세슘 (472 mg; 3.11 mmol)의 혼합물에서 5분 동안 버블링시키고, 그 후 DMSO (20 mL) 중 중간체 (G78) (741 mg; 1.55 mmol)을 첨가하였다. CO2의 버블링을 2시간 동안 계속하였다. CO2 버블링을 중단하고, 그 후 메틸 요오다이드 (145 μL; 2.33 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 100/0에서 60/40까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하였다. 양호한 분획물을 수집하고, 증발시켜 449 mg (62%)의 중간체 (G79)를 제공하였다.
Figure pct00199
반응식:
Figure pct00200
중간체 (G80) : 밀봉 튜브에서, 디옥산 (9.1 mL) 및 H2O (1.4 mL) 중 중간체 (G77) (490 mg; 0.81 mmol; 68%), 중간체 (R1) (232 mg; 0.808 mmol) 및 K3PO4 (515 mg; 2.42 mmol)의 용액을 N2로 퍼지하였다. PdCl2(dtbpf) (53 mg; 81 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 다시 퍼지하고, 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 하나의 단일 모드의 마이크로웨이브 (바이오테이지® 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 DCM에 붓고, 물 (2회), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 100/0에서 60/40까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발시켜 2가지 부분입체 이성질체의 혼합물 0.21 g을 제공하였다.
상기 2가지 부분입체 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 키랄셀(Chiralcel)® OJ-H 5 μm 250x20 mm, 이동상: 90% CO2, 10% MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하여 79 mg의 중간체 (G80) (R*, R*) (제1 부분입체 이성질체) 및 87 mg의 중간체 (G80’) (S*, S*) (제2 부분입체 이성질체)를 제공하였다.
Figure pct00201
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00202
Figure pct00203
중간체 (G81) : 밀봉 튜브에서, 1,4-디옥산 (8.9 mL) 및 H2O (1.3 mL) 중 중간체 (G77) (444 mg; 1.08 mmol), 에틸(E)-3-(3-브로모-2-플루오로-페닐)프로프-2-에노에이트 (245 mg; 0.897 mmol) 및 K3PO4 (571 mg; 2.69 mmol)의 용액을 N2로 퍼지하였다. PdCl2(dtbpf) (58 mg; 90 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 다시 퍼지하고, 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 하나의 단일 모드의 마이크로웨이브 (바이오테이지® 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 DCM에 붓고, 물 (2회), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 갈색 고형물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 100/0에서 95/5까지의 DCM/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발시켜 223 mg (52%)의 중간체 (G81)을 제공하였다.
Figure pct00204
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
반응식:
Figure pct00209
중간체 (G82): DIEA (0.250 mL; 1.44 mmol), 그 후 HATU (0.328 g; 0.863 mmol)를 중간체 E49 (0.300 g; 0.719 mmol) 및 2,3,4,5-테트라히드로-1-메틸-1H-2-벤즈아제핀 CAS [1521361-53-4] (0.139 g, 0.863 mmol) (DMF (3 mL) 중)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시키고, 그 후 교반 물 (20 mL)에 적가하였다. 생성된 침전물을 유리 프릿에서의 여과에 의해 수집하고, 그 후 DCM (50 mL) 중에 취하고, 1 M HCl (2 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 갈색을 띠는 조 고형물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔: 100/0에서 99/1까지, 98/2까지의 DCM/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발시켜 250 mg (63%)의 중간체 (G82)를 누르스름한 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00210
반응식:
Figure pct00211
중간체 (G89): 실온에서 1,4-디옥산 (19 mL) 중 중간체 (G1) (473 mg, 1.03 mmol), 메틸 아제티딘-3-카르복실레이트, 히드로클로라이드 (188 mg, 1.24 mmol) 및 Cs2CO3 (1.0 g, 3.1 mmol)의 탈기 혼합물에 X-Phos (44 mg; 93 μmol), 그 후 Pd2(dba)3 (38 mg; 41 μmol)을 연속적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반시키고, 그 후 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하여 0.51 g의 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80/20에서 40/60까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발시켜 0.407g (80%)의 중간체 (Q1)을 제공하였다.
Figure pct00212
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
톨루엔 (10 mL) 중 중간체 E1 (0.500 g, 1.09 mmol), [1068583-95-8] (0.266 g, 1.31 mmol), tBuONa (0.314 g, 3.27 mmol), Pd2dba3 (0.0498 g, 0.0544 mmol) 및 Binap (0.0678 g, 0.109 mmol)의 혼합물을 90℃에서 0.5시간 동안 μW 조사 (바이오테이지®) 하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석시키고, 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서의 예비 LC (불규칙 SiOH, 40 내지 63 μm, 플루카®, 이동상 구배: 100/0에서 95/5까지의 DCM/EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 고형물을 예비 LC (불규칙 SiOH, 40 내지 63 μm, 플루카®, 이동상 구배: 80/20에서 70/30까지의 시클로헥산/EtOAc)에 의해 다시 정제하였다. 생성물 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 0.245 g (21%)의 에스테르 중간체를 누르스름한 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00216
반응식:
Figure pct00217
중간체 (G90): 밀봉 튜브에서, 1,4-디옥산 (13 mL) 및 물 (2 mL) 중 중간체 (G77) (738 mg; 1.09 mmol), 중간체 (S4) (388 mg; 1.22 mmol) 및 K3PO4 (775 mg; 3.65 mmol)의 용액을 N2로 퍼지하였다. PdCl2(dtbpf) (80 mg; 123　μmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 다시 퍼지하고, 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 하나의 단일 모드의 마이크로웨이브 (바이오테이지® 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 80℃에서 30분 동안 가열하였다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80/20에서 40/60까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발시켜 412 mg (74%)의 중간체 (G90)를 베이지색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00218
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00219
Figure pct00220
반응식:
Figure pct00221
중간체 (G91): 1,4-디옥산 (11 mL) 및 H2O (3.3 mL) 중 중간체 (G30) (400 mg; 0.79 mmol), 4-((트리플루오로-메탄술포닐)옥시)-3-시클로헥센-1-카르복실산 에틸 에스테르 (239 mg; 0.79 mmol) 및 K3PO4 (503 mg; 2.37 mmol)의 용액을 10분 동안 N2 버블링함으로써 퍼지한 후 PdCl2(dtbpf) (51 mg; 78.9 μmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 버블링에 의해 퍼지하고, 그 후 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 하나의 단일 모드의 마이크로웨이브 (바이오테이지® 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 조 물질을 DCM에 붓고, 물 (2회), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 100/0에서 90/10까지의 DCM/EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 용매를 제거하여 252 mg (60%)의 중간체 (G91)을 갈색 오일로서, 그리고 2가지 부분입체 이성질체의 혼합물로서 제공하였다.
Figure pct00222
반응식:
Figure pct00223
중간체 (G99): DMF (20 mL) 중 중간체 E1 (500 mg; 1.24 mmol), t-부틸 카르바제이트 (328 mg; 2.49 mmol) 및 DIEA (0.64 mL; 3.7 mmol)의 혼합물에 COMU (798 mg; 1.86 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 기계적 교반에 의해 16시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 예비 LC (레귤러(regular) SiOH, 30 μm, 40 g 인터킴(interchim)®, 액체 로딩 (DCM/헵탄), 이동상 구배: 100/0에서 40/60까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 339 mg (57%)의 중간체 (G99)를 제공하였다.
Figure pct00224
하기 중간체를 유사한 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00225
중간체 (G100): MeCN (36 mL) 중 중간체 (G99)(0.72 g; 1.51 mmol), 1,5-디브로모펜탄 (0.22 mL; 1.58 mmol) 및 Cs2CO3 (490 mg; 1.51 mmol)의 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 가외의 양의 Cs2CO3 (200 mg; 0.614 mmol) 및 1,5-디브로모펜탄 (50 μL; 0.37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 예비 LC (레귤러 SiOH, 30 μm, 120 g 인터킴®, 액체 로딩 (DCM), 이동상 구배: 100/0에서 40/60까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 0.44 g (53%)의 중간체 (G100)을 제공하였다.
Figure pct00226
하기 중간체를 유사한 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00227
중간체 (G101): DCM (15 mL) 중 중간체 (G100) (0.71 g; 1.3 mmol) 및 TFA (3.0 mL; 39 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. NaHCO3 (포화)의 수용액 및 DCM을 조심스럽게 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM (1회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하여 0.52 g (90%)의 중간체 (G101)을 제공하였다.
Figure pct00228
하기 중간체를 유사한 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00229
중간체 (G102): 실온에서 AcOH (1.4 mL) 및 MeOH (14 mL) 중의 물 중 37% 포름알데히드 (0.215 mL; 2.86 mmol) 및 중간체 (G101) (638 mg; 1.43 mmol)의 혼합물에 THF 중 1 M NaBH3CN (1.7 mL; 1.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반시켰다. DCM 및 물을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM (1회)으로 추출하였다. 유기 층을 HCl의 수성 용액 (1 N), 그 후 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 MeCN으로 테이크업되게 하고, 침전물을 여과 제거하고, 유리 프릿에서 건조시켜 280 mg의 중간체 (G102)를 제공하였다. 여과액을 증발시키고, 예비 LC (레귤러 SiOH, 30 μm, 25 g 인터킴®, 액체 로딩 (DCM), 이동상 구배: 100/0에서 40/60까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 99 mg (57%)의 중간체 (G102)를 제공하였다.
Figure pct00230
하기 중간체를 유사한 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00231
중간체 (G103): 슈렌크에서, 디옥산 (10 mL) 중 중간체 (G102) (0.380 g; 0.825 mmol), B2pin2 (0.314 g; 1.24 mmol) 및 KOAc (243 mg; 2.48 mmol)의 혼합물을 10분 동안 N2 버블링에 의해 퍼지한 후 PdCl2dppf (68 mg; 83 μmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 1시간 동안, 그 후 실온에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에서 여과시키고, 셀라이트를 EtOAc로 헹구었다. 물을 여과액에 첨가하고, 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 610 mg (정량적, 순도: 69%)의 중간체 (G103)을 제공하였다.
Figure pct00232
하기 중간체를 유사한 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00233
중간체 (G104)
밀봉 튜브에서, 디옥산 (10 mL) 및 H2O (2 mL) 중 중간체 (G103) (765 mg; 1.04 mmol, 순도: 69%), 에틸 6-클로로니코티네이트 (232 mg; 1.25 mmol) 및 K3PO4 (662 mg; 3.12 mmol)의 용액을 N2로 퍼지하였다. Pd118 (54 mg; 83 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 N2로 다시 퍼지하고, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에서 여과시키고, 셀라이트를 EtOAc 및 물로 헹구었다. 염수를 여과액에 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 예비 LC (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 40 g 그레이스 리졸브®, 액체 로딩 (DCM), 이동상: 80/20의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 267 mg (48%)의 중간체 (G104)를 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00234
하기 중간체를 중간체 (G104)에 따라 제조하였다:
Figure pct00235
반응식:
Figure pct00236
중간체 (G106): 스크류캡(screw-cap) 튜브를 중간체 (G1) (0.300 g, 0.653 mmol), 에틸 4-피라졸카르복실레이트 (0.100 g, 0.718 mmol), K3PO4 (0.291 g, 1.371 mmol) 및 CuI (0.006 g, 0.033 mmol)로 충전시켰다. 상기 튜브를 격막을 이용하여 뚜껑을 닫고, 아르곤으로 퍼지하였다. N,N’디메틸에틸렌디아민 (0.014 mL, 0.131 mmol) 및 톨루엔 (1 ml)을 격막을 관통하여 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 90℃의 예열 오일조 내에 두고, 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 10 mL의 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 연속적으로 5 mL의 물 및 5 mL의 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 예비 LC (불규칙 SiOH, 40 내지 63 μm, 액체 로딩 (DCM), 이동상: DCM/EtOAc, 90/10)에 의해 정제하여 317 mg (94%)의 중간체 (G106)을 제공하였다.
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00237
중간체 (G117): 스크류캡 튜브를 중간체 (G88) (0.32 g, 0.659 mmol), 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.277 g, 1.978 mmol), K2CO3 (0.273 g, 1.978 mmol), CuI (0.0505 g, 0.264 mmol) 및 N,N-디메틸-1,2-시클로헥산디아민 (0.0421 mL, 0.264 mmol)으로 충전시키고, N2로 퍼지하였다. 상기 튜브를 격막을 이용하여 뚜껑을 닫고, 그 후 질소로 다시 퍼지하였다. DMF를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 물, 그 후 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사의 정제를 실리카 겔에서의 플래시 크로마토그래피 (카트리지 24g, 15 내지 40 μm, 80/20의 헵탄/EtOAc에서 70/30의 헵탄/EtOAc까지)에 의해 실시하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 0.22g (61%)의 중간체 (G117)을 제공하였다.
Figure pct00238
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00239
Figure pct00240
반응식:
Figure pct00241
Pd/C (10%) (40 mg; 37.5 μmol)를 MeOH (3 mL) 중 중간체 (G91) (200 mg; 0.375 mmol)의 탈기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 bar 하에 하룻밤 수소화하였다. 상기 혼합물을 셀라이트® 패드를 통하여 여과시키고, 여과액을 건조될 때까지 농축시켜 199 mg의 중간체 (G119) (99%)를 무색 오일로서 제공하였다.
중간체 (G140) :
Figure pct00242
1,4-디옥산 중 카탁시움 PtB® (19.9 mg, 0.026 mmol) 및 Pd2dba3 (7.5 mg, 0.022 mmol)의 용액을 N2 하에 20분 동안 탈기시켰다. 1,4-디옥산 (9.2 mL) 및 물 (0.15 mL) 중 중간체 (G1) (200 mg, 0.435), 3-메틸-피롤리딘-3-메틸카르복실레이트 (67.5 mg, 0.471 mmol) 및 K3PO4 (277.2 mg, 1.306 mmol)의 용액을 N2 하에 탈기시키고, 이전의 프리믹스(premix)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 추가 5분 동안 탈기시키고, 그 후 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배시키고, 유기 층을 소수성 프릿을 통하여 분리하고, 감압 하에 농축시켰다. 정제를 실리카 겔에서의 플래시 크로마토그래피 (15 내지 40 μm, 그레이스(Grace)® 12 g, Hept/EtOAc, 70/30)에 의해 실시하여 0.141 g (56 %)의 중간체 (G140)을 황색 오일로서 생성하였다.
Figure pct00243
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00244
중간체 (G142) :
Figure pct00245
중간체 (G142) :
Figure pct00246
THF (5.05 mL) 중 중간체 (G141) (700 mg, 0.526 mmol), APTS (905.1 mg, 5.26 mmol), 피리딘 (415.7 μL, 5.26 mmol) 및 TBAF (THF 중 1 M) (5.25 mL, 5.26 mmol)의 용액을 실온에서 63시간 동안 교반시키고, 그 후 10% NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 정제를 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄/EtOAc, 70/30)에 의해 실시하여 0.182 g (63 %)의 중간체 (G142)를 황색 오일로서 생성하였다.
Figure pct00247
중간체 (G144) :
Figure pct00248
실온에서 1,4-디옥산 (14 mL) 중 중간체 (G1) (0.35 g, 0.76 mmol), 에틸 6-(메틸아미노)-피리딘-3-카르복실레이트 (0.16 g, 0.91 mmol) 및 Cs2CO3 (0.74 g, 2.29 mmol)의 탈기 혼합물에 연속적으로 XPhos (0.028 g, 0.03 mmol), 그 후 Pd2dba3 (0.033 g, 0.069 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하여 황색 오일을 제공하였다. 정제를 실리카 겔에서의 플래시 크로마토그래피 (그레이스리졸브®, 40 g, 15 내지 35 μm, 90/10에서 70/30까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 실시하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발시켜 0.483 g을 담황색 오일로서 수득하였다. 두 번째 정제를 실리카 겔에서의 플래시 크로마토그래피 (그레이스리졸브®, 40 g, 15 내지 35 μm, 80/20에서 70/30까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 실시하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발시켜 0.372 g (87%)의 중간체 (G144)를 무색 오일로서 수득하였다. 다음 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00249
중간체 (G145) 및 (G146):
Figure pct00250
실온에서 1,4-디옥산 (15 mL) 중 중간체 (G1) (0.38 g, 0.82 mmol), 중간체 (U4) (0.22 g, 0.98 mmol) 및 Cs2CO3 (0.8 g, 2.45 mmol)의 탈기 혼합물에 연속적으로 XPhos (0.03 g, 0.033 mmol), 그 후 Pd2dba3 (0.035 g, 0.073 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하여 0.445 g의 조 혼합물을 제공하였다. 정제를 실리카 겔에서의 플래시 크로마토그래피 (그레이스리졸브®, 15 내지 35 μM, 40 g, 85/15에서 70/30까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 실시하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발시켜 0.163 g의 담황색 폼을 제공하였다. 두 번째 정제를 비키랄 SFC (고정상: 키랄셀® OJ-H 5 μm 250x20 mm, OJ-H 5 ㎛ 250x20 mm, 이동상: 75% CO2, 25% MeOH)를 통하여 수행하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발시켜 0.126 g의 중간체 (G145) 및 0.270 g의 중간체 (G146)을 제공하였다.
Figure pct00251
중간체 (G148):
Figure pct00252
중간체 (G147) (2.3 g, 5.1 mmol), 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 CAS [37622-90-5] (2.1 g, 15.4 mmol), K2CO3 (2.1 g, 15.4 mmol), CuI (0.98 g, 5.1 mmol) 및 N,N’-DMEDA (0.8 mL, 5.1 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼지하였다. DMF (20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 혼합물을 짧은 셀라이트® 패드를 통하여 여과시키고, 유기 층을 분리하고, 물, 그 후 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 건조될 때까지 증발시켰다. 정제를 실리카 겔에서의 플래시 크로마토그래피 (카트리지 120 g, 15 내지 40 μm, DCM에서 DCM/MeOH (95/5)까지)에 의해 실시하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 1g (38%)의 중간체 (G148)을 수득하였다.
Figure pct00253
중간체 (G151): DMF (29 mL) 중 중간체 (E55) (1.58 g; 4.94 mmol), (1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-이소퀴놀린 (872 mg; 5.92 mmol), HATU (2.44 g; 6.41 mmol) 및 DIEA (2.6 mL; 15.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (2회), 염수 (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 건조될 때까지 증발시켰다. 화합물을 예비 LC (불규칙 SiOH 15 내지 40 μm, 80 g 그레이스® 리졸브, 액체 로딩 (DCM), 이동상 구배: 90% 헵탄, 10% EtOAc로부터 50% 헵탄, 50% EtOAc까지)에 의해 정제하여 1.84 g의 중간체 (G151)을 백색 폼 (91%)으로서 제공하였다.
Figure pct00254
중간체 (G152): N2 하에, 슈렌크 튜브에서, B2pin2 (904 mg; 3.56 mmol) 및 KOAc (582 mg; 5.93 mmol)를 1,4-디옥산 (20 mL) 중 중간체 (G151) (1.22 g; 2.97 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 질소로 퍼지하고, PdCl2(dppf) (243 mg; 0.297 mmol)로 충전시켰다. 생성된 용액을 질소로 다시 퍼지하고, 100℃까지 4시간 동안 교반시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 물 및 염수 (2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켜 2.2 g의 중간체 (G152)를 갈색 오일로서 제공하였다 (상기 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 참여시켰다).
Figure pct00255
중간체 (G153) :
Figure pct00256
밀봉 튜브에서, 디옥산 (13.9 mL) 및 H2O (2.1 mL) 중 중간체 (G152) (0.75 g; 0.982 mmol; 60%의 순도), 중간체 (R10) (468 mg; 1.18 mmol) 및 K3PO4 (625 mg; 2.95 mmol)의 용액을 N2로 퍼지하였다. PdCl2(dtbpf) (64 mg; 0.098 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 다시 퍼지하고, 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (바이오테이지® 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 80℃에서 30분 [고정 홀드(hold) 시간] 동안 가열하였다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수 (2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 예비 LC (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 50 g 그레이스® 리졸브, 액체 로딩 (DCM), 이동상 구배: 90/10에서 70/30까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 1.02 g (80%)의 중간체 (G153)을 담황색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00257
하기 중간체를 유사한 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00258
중간체 (G155) : 디옥산 (15 mL) 및 H2O (3 mL) 중 중간체 G77 (570 mg; 1.38 mmol), 7-브로모-8-플루오로-2(1H)-퀴놀리논 (335 mg; 1.38 mmol) 및 K3PO4 (880 mg; 4.15 mmol)의 용액을 10분 동안 N2 버블링에 의해 퍼지한 후 PdCl2dtbpf (270 mg; 0.415 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 버블링에 의해 퍼지하고 그 후 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (바이오테이지® 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 80℃에서 30분 [고정 홀드 시간] 동안 가열하였다. 추가의 양의 중간체 G77 (200 mg; 0.485 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 N2 버블링에 의해 탈기시킨 후 추가의 PdCl2dtbpf (100 mg; 0.153 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 N2 버블링에 의해 다시 탈기시키고, 그 후 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (바이오테이지® 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 80℃에서 30분 [고정 홀드 시간] 동안 가열하였다. 조 물질을 DCM에 붓고, 물 (2회), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 물질을 MeCN 중에 테이크업되게 하고, 고형물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 387 mg (46%)의 중간체 (G155)를 미색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00259
중간체 (G156) : 0℃에서 광유 중 60% NaH 분산물 (23 mg; 0.908 mmol)을 건조 DMF (7 mL) 중 중간체 (G155) (387 mg; 0.865 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후 PhNTf2 (324 mg; 0.908 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 가온하고, 그 후 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM (2회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 황색 오일을 제공하고, 이를 건조 DMF (7 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후 추가의 NaH (23 mg; 0.908 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 추가의 PhNTf2 (324 mg; 0.908 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온까지 가온하고, 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 662 mg (정량적, 순도: 75%)의 중간체 (G156)을 갈색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00260
중간체 (G160) : 디옥산/H2O (8:2)의 혼합물 (10　ml) 중 조 중간체 (G159) (0.881 g, 1.50 mmol), 4-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (0.493 g, 2.25 mmol), K3PO4 (0.955 g, 4.50 mmol) 및 PdCl2(dtbpf) (0.0489 g, 0.0750 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석시키고, 염수 (2x50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 갈색 검을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상 100/0에서 95/5까지의 DCM/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 0.210 g의 중간체 (G160)을 베이지색 점성 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00261
하기 중간체를 유사한 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00262
중간체 (G168): EtOH (3 mL) 중 중간체 (G160) (0.210 g, 0.466 mmol), 디에틸말로네이트 (0.106 ml, 0.699 mmol), 피페리딘 (0.0046 mL, 0.0466 mmol) 및 AcOH (0.0027 mL, 0.0466 mmol)의 혼합물을 환류에서 16시간 동안 교반시키고, 실온까지 냉각시키고, 물 (15 mL)로 희석시켰다. 침전물을 유리 프릿에서의 여과에 의해 수집하고, 물 (2x10 mL)로 세척하고, DCM (25 mL) 중에 테이크업되게 하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상 100/0에서 95/5까지의 DCM/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 0.176 g (69%)의 중간체 (G168)을 누르스름한 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00263
하기 중간체를 유사한 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00264
중간체 (G162) : 실온에서 디옥산 중 4 M HCl (40.0 mL, 159 mmol)을 디옥산 (40.0 ml) 및 H2O (0.3 mL, 15.9 mmol) 중 중간체 (G161) (3.70 g, 7.95 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고, 예비 LC (레귤러 SiO2 , 50 μm, 인터킴® 120 g, 이동상 구배: 98/2에서 50/50까지의 DCM/MeOH)에 의해 정제하여 2.80 g (82%)의 중간체 (G162)를 황색 분말로서 제공하였다.
Figure pct00265
중간체 (G163): 실온에서 톨루엔 중 40% DEAD (2.30 mL, 5.08 mmol)를 톨루엔 (21 mL) 중 중간체 (G162) (1.80 g, 4.23 mmol), PPh3 (1.33 g, 5.08 mmol) 및 지람® (1.55 g, 5.08 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 여과시켰다. 케이크를 DCM으로 세척하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 예비 LC (레귤러 C18, 50 μm, 인터킴® 175 g, 이동상 구배: 02/98에서 100/0까지의 MeCN / H2O)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 진공에서 증발시켜 0.690 g (41%)의 중간체 (G163)을 베이지색 분말로서 생성하였다.
Figure pct00266
중간체 (G164) : 실온에서 중간체 (G163) (0.240 g, 0.590 mmol) 및 K3PO4 (0.375 g, 1.780 mmol)을 디옥산 (3 ml) 및 H2O (0.4 mL) 중 중간체 (R19) (0.570 g, 1.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고 (2회), PdCl2dtbpf (0.038 g, 0.059 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 다시 퍼지하고 (2회), 100℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고 (2회), 추가의 양의 PdCl2dtbpf (0.038 g, 0.059 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 다시 퍼지하고 (2회), 100℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고 (2회), 추가의 양의 PdCl2dtbpf (0.038 g, 0.059 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 다시 퍼지하고 (2회), 100℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM (50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 예비 LC (레귤러 SiOH, 50 μm, 인터킴® 40 g, 이동상 구배: 10/90에서 50/50까지의 EtOAc/시클로헥산)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 진공에서 증발시켜 황색 오일을 제공하고, 이를 펜탄에서 수 회 미분화하여 0.112 g (36%)의 중간체 (G164)를 베이지색 분말로서 생성하였다.
Figure pct00267
하기 중간체를 중간체 (G164)에 따라 제조하였다.
Figure pct00268
중간체 (G173) :
Figure pct00269
1,4-디옥산 (3.9 mL) 및 H2O (1.1 mL) 중 중간체 (G122) (825 mg; 0.285 mmol), 중간체 (R10) (136 mg; 0.342 mmol) 및 K3PO4 (182 mg; 0.855 mmol)의 용액을 N2로 10분 동안 퍼지한 후 PdCl2(dtbpf) (19 mg; 28.5 μmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 퍼지하고 그 후 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (바이오테이지® 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 80℃에서 30분 [고정 홀드 시간] 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2에 붓고, 물 (2회), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 화합물을 예비 LC (레귤러 SiOH 30 μm, 25 g 인터킴®, 액체 로딩 (DCM), 이동상 구배: 90:10에서 60:40까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 용매를 진공에서 제거하여 135 mg (73%)의 중간체 (G173)을 제공하였다.
Figure pct00270
중간체 (G220) : DIEA (0.65 mL, 3.62 mmol) 및 HATU (0.55 g, 1.45 mmol)를 DMF (8 mL) 중 중간체 (E46) (0.50 g, 1.21 mmol) 및 (1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-이소퀴놀린 (0.20 g, 1.33 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 교반하면서 (20분) 점적식으로 물 (80 mL)에 부었다. 침전물을 원심분리하였다. 고형물을 DCM (10 mL)에 용해시키고, 10 mL의 1 N 수성 HCl 및 10 mL의 H2O로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 0.720 g (정량적)의 중간체 (G220)을 갈색을 띠는 검으로서 수득하였다.
중간체 (G223) : PdCl2 (15 mg; 4.48 mmol)를 THF (30 mL) 및 H2O (3 mL) 중 중간체 (G1) (1.2 g; 2.61 mmol), 포타슘 비닐트리플루오로보레이트 (600 mg; 4.48 mmol), Cs2CO3 (3.72 g; 11.4 mmol) 및 PPh3(60 mg; 0.229 mmol)의 탈기 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류에서 7시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 DCM 및 물로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고, 예비 LC (불규칙 SiOH 15 내지 40 μm, 120 g 그레이스® 리졸브, 이동상 구배 : 100/0에서 50/50까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 858 mg (72%)의 중간체 (G223)을 제공하였다.
Figure pct00271
중간체 (G224): N2 하에, DCM (20 mL) 중 에틸 디아조아세테이트 (411 μL, 3.32 mmol)의 용액을 40분에 걸쳐 DCM (10 mL) 중 중간체 (G223) (500 mg; 1.11 mmol) 및 Rh(OAc)2 (15 mg; 67.9 μmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 추가의 양의, DCM (20 mL) 중 에틸 디아조아세테이트 (411 μL, 3.32 mmol)를 40분에 걸쳐 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 증발시키고, 예비 LC (불규칙 SiOH 15 내지 40 μm, 120 g 그레이스® 리졸브, 액체 로딩 (DCM), 이동상 구배: 10 CV의 100:0에서 70:30까지의 헵탄 / EtOAc)에 의해 정제하여 85 mg (15%)의 중간체 (G224)를 황색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00272
중간체 (G258): HATU (1.6 g; 4.21 mmol)를 DMF (20 mL) 중 중간체 (E47) (1 g; 3.24 mmol), 중간체 (F22) (0.68 g; 3.57 mmol) 및 DIEA (1.7 mL; 9.95 mmol)의 현탁물에 첨가하였다 (반응 혼합물은 몇 분 후 황색 및 클리어리스(clearless)로 변한다). 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에서 희석시키고, 물, 염수 (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 혼합물을 예비 LC (레귤러 SiOH 15 내지 30 μm, 40 g 인터킴®, 건식 로딩 (SiOH 상에), 이동상 구배: 90/10에서 50/50까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 1.31 g (정량적 수율)의 중간체 (G258)를 백색 폼으로서 제공하였다.
Figure pct00273
중간체 (G268): N2 하에, 밀봉 튜브에서, 비스핀 (985 mg; 3.88 mmol) 및 KOAc (634 mg; 6.46 mmol)를 1,4-디옥산 (15 mL) 중 중간체 (G258) (1.31 g; 3.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 질소로 퍼지하고, PdCl2(dppf)DCM (265 mg; 323 μmol)으로 충전시켰다. 생성된 용액을 질소로 다시 퍼지하고, 100℃에서 4시간 동안 교반시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 물 및 염수 (2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 2.37 g (정량적)의 중간체 (G268)을 제공하였다. 상기 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 참여시켰다.
Figure pct00274
중간체 (G279): 밀봉 튜브에서, 1,4-디옥산 (10.5 mL) 및 H2O (2.5 mL) 중 중간체 (G268) (500 mg; 0.68 mmol; 62%), 중간체 (R10) (286 mg; 0.72 mmol) 및 K3PO4 (436 mg; 2.06 mmol)의 용액을 N2로 퍼지하였다. PdCl2(dtbpf) (45 mg; 69 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 다시 퍼지하고, 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 하나의 단일 모드의 마이크로웨이브 (바이오테이지® 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 80℃에서 30분 [고정 홀드 시간] 동안 가열하였다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 조 혼합물을 예비 LC (레귤러 SiOH , 15 내지 30 μm, 25 g 인터킴®, 건식 로딩 (SiOH 상에), 이동상 구배: 100/0에서 50/50까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 293 mg (67%)의 중간체 (G279)를 백색 폼으로서 제공하였다.
Figure pct00275
Figure pct00276
중간체 (G286): 슈렌크 튜브에서, 디옥산 (32 mL) 및 H2O (6 mL) 중 중간체 (G272) (1.79 g; 2.35 mmol; 75%의 순도), 에틸-6-클로로니코티네이트 (522 mg; 2.81 mmol) 및 K3PO4 (1.49 g; 7.04 mmol)의 용액을 N2로 퍼지하였다. PdCl2dtbpf (153 mg; 0.234 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 다시 퍼지하고, 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수 (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 예비 LC (레귤러 SiOH, 30 μm, 80 g 그레이스® 리졸브, 액체 로딩 (DCM), 이동상 구배: 90/10에서 60/40까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 913 mg (65%)의 중간체 (G286)를 누르스름한 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00277
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00278
중간체 (G220) : DIEA (0.65 mL, 3.62 mmol) 및 HATU (0.55 g, 1.45 mmol)를 DMF (8 mL) 중 중간체 (E46) (0.50 g, 1.21 mmol) 및 (1R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-메틸-이소퀴놀린 (0.20 g, 1.33 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 교반하면서 (20분) 점적식으로 물 (80 mL)에 부었다. 침전물을 원심분리하였다. 고형물을 DCM (10 mL)에 용해시키고, 10 mL의 1 N 수성 HCl 및 10 mL의 H2O로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 0.720 g (정량적)의 중간체 (G220)을 갈색을 띠는 검으로서 수득하였다.
중간체 (G288) : 스크류캡 튜브를 중간체 (G220) (0.720 g, 1.207 mmol (최대)), 에틸 (3S)-피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.260 g, 1.448 mmol), 탄산세슘 (0.590 g, 1.810 mmol), Pd2dba3 (0.030 g, 0.030 mmol) 및 잔트포스 (0.035 g, 0.060 mmol)로 충전시켰다. 상기 튜브를 격막을 이용하여 뚜껑을 닫고, 아르곤으로 퍼지하였다. 디옥산 (5 mL)을 격막을 관통하여 시린지를 통하여 첨가하였다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 100℃의 예열 오일조 내에 두고, 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 10 mL의 AcOEt를 첨가하였다. 유기 층을 연속적으로 5 mL의 물 및 5 mL의 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 누르스름한 오일을 제공하였다. 조 물질을 예비 LC (실리카 겔, 이동상: 100/00에서 90/10까지의 DCM/EtOAc의 구배)에 의해 정제하여 0.189 g (28%)의 중간체 (G288)을 황색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00279
중간체 (G298) : THF (7 mL) 및 H2O (3 mL) 중 중간체 (G274) (370 mg; 0.700 mmol) 및 LiOH·H2O (25 mg; 1.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (1회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하여 345 mg의 중간체 (G298)을 제공하였다.
Figure pct00280
중간체 (G299) 및 (G300): 0.682 g의 중간체 (G143)의 정제를 키랄 SFC (고정상: 휄크(Whelk)® O1 (S,S) 5 μm 250*21.1 mm, 이동상: 45% CO2, 55% MeOH)를 통하여 수행하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발시켜 백색 분말로서의 0.26 g의 중간체 (G299) 및 백색 분말로서의 0.237 g의 중간체 (G300)을 제공하였다.
반응식:
Figure pct00281
중간체 (G311): 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (3 mL) 중 중간체 (D30) (500 mg; 0.721 mmol), 1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-엔-8-일 트리플루오로메탄술포네이트 (249 mg; 0.865 mmol) 및 K3PO4 (459 mg; 2.16 mmol)의 용액을 10분 동안 N2 버블링에 의해 퍼지한 후 PdCl2dtbpf (47 mg; 72.1 μmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 버블링에 의해 퍼지하고, 그 후 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (바이오테이지® 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 DCM에 붓고, 물 (2회), 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 화합물을 예비 LC (불규칙 SiOH 15 내지 40 μm, 25 g 그레이스®, 액체 로딩 (DCM), 이동상 구배: 100:0에서 60:40까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 용매를 진공에서 제거하여 385 mg (44%)의 중간체 (G311)을 제공하였다.
중간체 (G312) : 10% Pd/C (80 mg; 75.2 μmol)를 MeOH (6 mL) 및 AcOEt (6 mL) 중 중간체 (G311) (383 mg; 0.738 mmol)의 탈기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 bar 하에 하룻밤 수소화하였다. EtOAC를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트® 패드를 통하여 여과시키고, 여과액을 건조될 때까지 농축시켜 385 mg (정량적)의 중간체 (G312)를 미색 폼으로서 제공하였다.
중간체 (G313) : 3 M HCl (2 mL) 및 THF (2 mL) 중 중간체 (G312) (363 mg; 0.697 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2일 동안 교반시켰다. 3 M HCl (2 mL) 및 THF (2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 4일 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 Et2O (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3 수용액 (1회) 및 물 (2회)로 세척하고, 그 후 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 예비 LC (불규칙 SiOH 30 μm, 40 g 그레이스®, 액체 로딩 (DCM), 이동상 구배: 100:0에서 50:50까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 용매를 진공에서 제거하여 220 mg (66%)의 중간체 (G313)을 백색 고형물로서 제공하였다.
중간체 (G314): -78℃에서, 그리고 N2 하에 THF 중 1.5 M LiHMDS (0.8 mL; 1.2 mmol)를 THF (10 mL) 중 중간체 (G313) (220 mg; 0.462 mmol) 및 PhNTf2 (430 mg; 1.2 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 470 mg (정량적; 순도: 60%)의 중간체 (G314)를 황색 고형물로서 제공하였다. 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간체 (G315) : MeOH (4 mL) 중 중간체 (G314) (470 mg; 0.463 mmol; 순도: 60%) 및 K2CO3 (77 mg; 0.556 mmol)의 현탁물을 15분 동안 N2 버블링에 의해 탈기시킨 후 Pd(OAc)2 (10 mg; 44.5 μmol) 및 dppp (20 mg; 48.5 μmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 CO (3회)로 퍼지하고, 그 후 CO (10 bar)로 가압하고, 120℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 혼합물을 셀라이트® 패드를 통하여 여과시키고, 셀라이트를 EtOAc로 세척하였다. 물을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 예비 LC (불규칙 SiOH 30 μm, 40 g 그레이스®, 액체 로딩 (DCM), 이동상 구배: 90/10에서 40/60까지의 헵탄 /AcOEt)에 의해 정제하여 134 mg (56%)의 중간체 (G315)를 백색 폼으로서 제공하였다.
중간체 (H)
Figure pct00282
중간체 (H1) : AcOH (250 mL) 중 5-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-아민, (10 g, 39 mmol) 및 디메틸아세틸렌디카르복실레이트 (5.54 g, 39 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 물을 잔사에 첨가하였다. 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 7.75 g (54%)의 중간체 (H1)를 제공하였다.
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00283
중간체 (I)
Figure pct00284
중간체 (I1) : POCl3 (100 mL) 중 중간체 (H1) (7.75 g, 21.1 mmol)의 현탁물을 환류에서 12시간 동안 가열하였다. POCl3을 증발시키고, 잔사를 Na2CO3 수용액 중에 테이크업되게 하였다. 고형물을 여과 제거하여 8.23 g (정량적)의 중간체 (I1)을 제공하였다.
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00285
중간체 (I3) : N,N-디메틸아닐린 (4.2 g, 34.7 mmol)을 POCl3 (90 mL) 중 중간체 (H2) (3.5 g, 11 mmol)의 현탁물에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 12시간 동안 가열하였다. POCl3을 증발시키고, 잔사를 Na2CO3 수용액 중에 테이크업되게 하였다. 고형물을 여과 제거하여 1.52 g (41%)의 중간체 (I3)을 제공하였다.
Figure pct00286
중간체 (I4) : 중간체 (H3) (1 g, 2.87 mmol)을 용해될 때까지 환류에서 POCl3 (10　mL)에서 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에테르로 희석시키고, 그 후 침전물을 여과 제거하고, 에테르로 세척하여 0.45 g (40%)의 중간체 (I4)를 제공하였다.
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00287
중간체 (J), (K), (L), (M), (N), (O), (P), Q
제1 접근법
Figure pct00288
Figure pct00289
제2 접근법
Figure pct00290
중간체 (J)
중간체 (J1) : 히드라진 수화물 (5 mL, 0.12 mol)을 무수 EtOH (100 mL) 중 2-플루오로-4-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (10.5 g, 0.05 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 중간체 (J1)를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00291
중간체 (K)
중간체 (K1) : S-메틸이소티오우로늄 술페이트 (7.0 g, 0.05 mol)를 NaOH (1% 수용액) (250 mL) 중 중간체 (J1) (0.05 mol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 빙수로 세척하고, 건조시켰다. 잔사를 물에 용해시키고, 반응 혼합물을 환류에서 26시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과 제거하고, 빙수로 세척하고, 건조시켜 2.5 g (2개의 단계에 의해 21%)의 중간체 (K1)을 제공하였다.
Figure pct00292
중간체 (L)
중간체 (L1) : 에틸 2,4-디옥소헥사노에이트 (1.9 g, 11.0 mmol)를 무수 EtOH (50 ml) 중 중간체 (K1) (2.5 g, 11.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOH로부터의 재결정화에 의해 정제하여 0.7 g (18%)의 중간체 (L1)을 제공하였다.
Figure pct00293
중간체 (L2) : 건조 EtOH (50 mL) 중 3-(2-티에닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-아민 (1.00 g, 6 mmol) 및 에틸 2,4-디옥소헥사노에이트 (1.03 g, 6 mmol)의 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 0.7 g (39%)의 중간체 (L2)를 제공하였다.
Figure pct00294
중간체 (M)
중간체 (M1) : KOH (0.22 g, 3.9 mmol)를 EtOH (10 mL) 중 중간체 (L1) (0.7 g, 1.9 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물로 테이크업되게 하고, 에테르로 세척하였다. 수성 층을 진한 HCl (0.35 mL)로 pH 7까지 중화시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 0.6 g (99%)의 중간체 (M1)을 제공하였다.
Figure pct00295
중간체 (M2) : KOH (0.259 g, 4.6 mmol)를 EtOH (25 mL) 중 중간체 (L2) (0.70 g, 2.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 그 후 잔사를 물로 테이크업되게 하고, 에테르로 세척하였다. 수성 층을 진한 HCl로 pH 7까지 중화시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 0.56 g (88%)의 중간체 (M2)를 제공하였다.
Figure pct00296
반응식:
Figure pct00297
중간체 (N)
중간체 (N1) : TBTU (0.68 g, 2.1 mmol)를 DCM (50 mL) 중 중간체 (M1) (0.6 g, 1.8 mmol), 2-메틸아제판 (0.24 g, 2.1 mmol) 및 DIEA (0.5 mL, 2.9 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 0.7 g (90%)의 중간체 (N1)을 제공하였다.
Figure pct00298
중간체 (N2) : 중간체 (N1) (0.7 g, 1.6 mmol)을 MeOH (10　mL)에 용해시키고, Pd/C (0.1 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 (1 bar) 하에 실온에서 2시간 동안 진탕시켰다. 그 후, 상기 용액을 셀라이트® 패드를 통하여 여과시켜 촉매를 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 잔사를 EtOAc/에테르로부터의 재결정화에 의해 정제하여 0.63 g (99%)의 중간체 (N2)를 제공하였다.
Figure pct00299
중간체 (N3) : 0℃에서 (디아세톡시요오도)벤젠 (7.27 g, 22.6 mmol)을 건조 DCM (100 mL) 중 중간체 (Q1) (8.70 g, 22.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 200℃에서 48시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 1.2 g의 중간체 (N3)을 제공하였다.
Figure pct00300
중간체 (N4) : Pd(PPh3)4 (150 mg, 0.13 mmol)를 무수 CH3CN (5 mL) 중 중간체 (N3) (300 mg, 0.65 mmol), KCN (170 mg, 2.6 mmol) 및 CuI (10 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 하나의 단일 모드의 마이크로웨이브를 이용하여 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 170 mg (64%)의 중간체 (N4)를 제공하였다.
Figure pct00301
중간체 (O)
중간체 (O1) : 6-에틸-2-(메틸티오)-4-피리미딘카르복실산 (4.73 g, 23.9 mmol), BOP (11.79 g, 26 mmol) 및 DIEA (4.61 g, 36 mmol)와 2-메틸-아제판 (2.97 g, 26 mmol) (건조 DMF (25 mL) 중)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 그 후 혼합물을 물로 세척하고, CHCl3으로 추출하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/EtOAc (2/1))에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 5.55 g (79%)의 중간체 (O1)을 제공하였다.
Figure pct00302
중간체 (P)
중간체 (P1) : EtOH (50 mL) 중 중간체 (O1) (5.55 g, 18.9 mmol) 및 히드라진 수화물 (50 mL)의 혼합물을 환류에서 48시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, THF)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 5.25 g (100%)의 중간체 (P1)을 제공하였다.
Figure pct00303
중간체 (Q)
중간체 (Q1) : 중간체 (P1) (5.25 g, 19 mmol) 및 2-플루오로-4-브로모벤즈알데히드 (3.84 g, 19 mmol)의 혼합물을 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켜 8.70 g (100%)의 중간체 (Q1)을 제공하였다. 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00304
중간체 (R):
Figure pct00305
중간체 (R1): 실온에서 트리메틸술폭소늄 요오다이드 CAS [1774-47-6 ] (10.6 g; 48.3 mmol)를 DMSO (330 mL) 중 NaH (광유 중 60% 분산물) (1.9 g; 48 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시키고, 그 후 (2E)-3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-에틸 에스테르 CAS [1173119-94-2] (11 g; 40 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안, 그 후 60℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가하고 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (1회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 EtOAc에서 미분화하고, 여과시켰다 (고형물을 버렸다). 모액을 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 100/0에서 90/10까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발시켜 3.45 g (30%)의 중간체 (R1)을 트랜스 이성질체들의 혼합물로서 제공하였다.
Figure pct00306
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00307
반응식:
Figure pct00308
중간체(R2): 건조 톨루엔 (100 mL) 중 4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드 CAS [105942-08-3] (11.4 g; 56.2 mmol) 및 (tert-부톡시카르보닐메틸렌)트리페닐포스포란 (25.4 g; 67.5 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하여 백색 고형물을 제공하고, 이를 헵탄에서 미분화하고, 여과시켰다 (2회). 침전물 (PPh3O)을 버리고, 여과액을 증발 건조시켜 조 화합물을 제공하였다. 고형물을 헵탄에서 재결정화하고, 여과시키고, 헵탄으로 세척하여 5.4 g (32%)의 중간체 (R2)를 백색 고형물로서 제공하였다.
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00309
Figure pct00310
중간체 ( E -R4) - ( Z -R4): 온도를 제어하면서 (빙조) (카르브에톡시메틸렌)-트리페닐포스포란 (144 g; 414 mmol)을 톨루엔 (700 mL) 중 3-브로모-2-플루오로-벤즈알데히드 (70 g; 345 mmol)의 혼합물에 일부씩 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하여 백색 고형물을 제공하였다. 고형물을 Et2O에서 미분화하고, 여과시켰다. 고형물을 버리고 (PPh3O), 여과액을 증발 건조시켰다. 잔사를 예비 LC (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 1080 g (330 g + 750g), 그레이스 리졸브®, 액체 로딩 (헵탄), 이동상 구배: 80/20에서 50/50까지의 헵탄/DCM)에 의해 정제하여 93.5 g의 고형물을 제공하였다. 고형물을 예비 LC (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 1500 g, 그레이스 리졸브®, 액체 로딩 (헵탄), 이동상 구배: 80/20에서 50/50까지의 헵탄/DCM)에 의해 다시 정제하여 중간체 (E)-R4 및 (Z)-R4의 혼합물 42.5 g 및 순수한 중간체 (E)-R4 53.2 g (55%)을 제공하였다. 중간체 (E)-R4 및 (Z)-R4의 혼합물 28.8 g을 비키랄 SFC (고정상: 키랄셀 OD-H 5 μm 250x30 mm, 이동상: 90% CO2, 10% iPrOH)를 통하여 정제하여 4.37 g (5%)의 순수한 중간체 (Z)-R4 및 22.0 g (23%)의 중간체 (E)-R4 (무색 오일로서)를 제공하였다.
중간체 (R9): THF (100 mL) 및 H2O (50 mL) 중 중간체 R1 (6.60 g; 21.8 mmol) 및 LiOH·H2O (2.75 g; 65.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. KHSO4 수용액 (10%) 및 EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 예비 LC (불규칙 SiOH 15 내지 40 μm, 120 g 그레이스리졸브®, 건식 로딩 (SiOH), 이동상 구배: 90/10/0.25에서 60/40/1까지의 헵탄/EtOAc/AcOH)에 의해 정제하여 4.00 g (71%)의 중간체 (R9)를 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00311
중간체 (R10): DMF (150 mL) 중 중간체 (R9) (4.0 g; 15.4 mmol), L-멘톨 (2.90 g; 18.5 mmol), COMU® (9.92 g; 23.2 mmol) 및 DIEA (보정됨) (8.0 mL; 46 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. H2O 및 50 mL의 1 M HCl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 DMF (100 mL)에 용해시키고, L-멘톨 (2.90 g; 18.5 mmol), COMU® (9.92 g; 23.2 mmol) 및 DIEA (8.0 mL; 46 mmol)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 염수를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔사를 예비 LC (불규칙 SiOH 15 내지 40 μm, 220 g 그레이스리졸브®, 액체 로딩 (DCM), 이동상 구배: 98/2/0.625에서 60/40/1까지의 헵탄/EtOAc/AcOH)에 의해 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 용매를 진공에서 제거하여 무색 오일로서의 2가지 부분입체 이성질체의 혼합물 4.2 g을 제공하였다. 상기 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 키랄팩(CHIRALPAK)® IC 5 μm 250x30 mm, 이동상: 93% CO2, 7% iPrOH)를 통하여 정제하여 백색 고형물로서의 제1 부분입체 이성질체 중간체 (R10’) (*S,*S) 2.23 g 및 백색 고형물로서의 제2 부분입체 이성질체 중간체 (R10) (*R,*R) 1.98 g을 제공하였다.
Figure pct00312
반응식:
Figure pct00313
중간체 (R7): 19.9 g의 중간체 (R9)를 키랄 SFC (고정상: 룩스 셀룰로오스® 2 5 μm 250*21.2 mm, 이동상: 80% CO2, 20% iPrOH(1.0% iPrNH2))를 통하여 정제하여 10.9 g의 제1 부분입체 이성질체 (*S,*S) 및 12.7 g의 제2 부분입체 이성질체 (*R,*R) 중간체 (R7)을 제공하였다.
중간체 (R8): 실온에서 98% H2SO4 (9.80 mL; 184 mmol)를 EtOH (170 mL) 중 중간체 (R7) (12.7 g; 36.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 그 후 NaHCO3 수용액, 염수 및 EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조시켜 11.5 g (정량적)의 중간체 (R8)을 제공하였다.
반응식:
Figure pct00314
중간체 (R11): 0℃에서, N2 하에, 60% NaH (310 mg; 7.75 mmol)를 DMF (60 mL) 중 트리스-(1-메틸에틸)-술폭소늄 (2.5 g; 7.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반시킨 후 DMF (40 mL) 중 중간체 R2 (1.7 g; 6.23 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 42시간 동안 교반시켰다. 물을 적가하였다. 그 후, 1 M HCl, 염수 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고, 예비 LC (불규칙 SiOH 15 내지 40 μm, 120 g 그레이스®, 로딩 (DCM), 이동상 구배: 10 CV의 100/0에서 90/10까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 60 mg의 중간체 (R11)을 제공하였다.
반응식:
Figure pct00315
중간체 (R13): N2 하에 0℃에서 THF 중 0.5 M 4-클로로-3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (2 mL; 1 mmol)를 건조 Et2O (10 mL) 중 메틸 6-옥소-스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (168 mg; 1 mmol)의 용액에 서서히 (약 7분에 걸쳐) 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 10% 수성 NH4Cl을 첨가하고, 추출을 EtOAc를 이용하여 수행하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시키고, 예비 LC (불규칙 SiOH 15 내지 40 μm, 40 g 그레이스® 리졸브, 액체 로딩 (DCM), 이동상 구배: 100:0에서 0:100까지의 헵탄 / EtOAc)에 의해 정제하여 152 mg (50%)의 중간체 (R13)을 무색 검으로서 제공하였다.
Figure pct00316
중간체 (R14): TFA (5 mL; 65.3 mmol)를 0℃에서 DCM (40 mL) 중 중간체 (R13) (2 g; 6.70 mmol) 및 TES (1.2 mL; 7.51 mmol)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 1 N NaOH를 첨가하였다 (염기성 pH가 될 때까지).상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시키고, 예비 LC (불규칙 SiOH 15 내지 40 μm, 120 g 그레이스® 리졸브, 액체 로딩 (DCM), 이동상 구배: 100:0에서 80:20까지의 헵탄 / EtOAc)에 의해 정제하여 1.01 g (53%)의 중간체 (R14)를 무색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00317
반응식:
Figure pct00318
중간체 ( R15a / R15b ): -78℃에서 THF 중 1.5 M LiHMDS (0.41 mL, 617 μmol)를 THF (1.3 mL) 중 에틸-3-옥소시클로헥산카르복실레이트 (100 mg, 588 μmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 THF (1.3 mL) 중 PhNTf2 (220 mg, 617 μmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 하룻밤 실온까지 가온하였다. 상기 혼합물을 포화 NH4Cl (0.86 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. Et2O 및 NaOH 수용액 (0.3 M)을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 NaOH 수용액 (0.3 M) (1회), 포화 NH4Cl 수용액 (1회) 및 염수 (1회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 중간체 (R15a)와 중간체 (R15b)의 혼합물 143 mg을 황색 오일로서 제공하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
반응식:
Figure pct00319
중간체 (R17): AcCl (0.28 mL; 4.0 mmol)를 DCM (36 mL) 중 3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-프로펜-1-올(0.84 g; 3.64 mmol) 및 TEA (1.0 mL; 7.3 mmol)의 혼합물에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 가외의 양의 AcCl (52 μL; 0.73 mmol) 및 DMAP (22 mg; 0.182 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 가외의 양의 AcCl (0.13 mL; 1.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 DCM 및 NaHCO3 수용액 (10%)으로 희석시켰다. 수성 층을 DCM (1회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하여 983 mg의 중간체 (R17)을 제공하였다.
중간체 (R18): 105℃에서 톨루엔 (9 mL) 중 트리메틸실릴-(플루오로술포닐)-디플루오로아세테이트 (2.2 mL; 11 mmol)를 톨루엔 (8 mL) 중 중간체 (R17) (1.2 g; 4.4 mmol) 및 NaF (18 mg; 0.43 mmol)의 혼합물에 (시린지 펌프를 이용하여) 6시간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 105℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 가외의 양의, 톨루엔 (2 mL) 중 트리메틸실릴-(플루오로술포닐)-디플루오로아세테이트 (2.2 mL; 11 mmol)를 (시린지 펌프를 이용하여) 4시간에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 예비 LC (레귤러 SiOH, 30 μm, 80 g 인터킴®, 액체 로딩 (DCM), 이동상 구배: 50/50에서 0/100까지의 헵탄/톨루엔)에 의해 정제하여 0.63 g (44%)의 중간체 (R18)을 제공하였다.
Figure pct00320
중간체 (R19): 실온에서 B2pin2 (0.560 g, 2.20 mmol) 및 KOAc (0.360 g, 3.66 mmol)를 디옥산 (6 mL) 중 중간체 (R4) (0.500 g, 1.83 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고 (2회), PdCl2dppf (0.134 g, 0.183 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 다시 퍼지하고 (2회), 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O로 켄칭하고, DCM (50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (레귤러 SiOH; 50 μm, 인터킴® 40 g, 이동상 구배: 98/02에서 50/50까지의 시클로헥산/EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 진공에서 증발시켜 0.850 g (100%)의 중간체 (R19)를 갈색 오일로서 제공하였다.
하기 중간체를 중간체 (R19)에 따라 제조하였다:
Figure pct00321
중간체 (S):
Figure pct00322
중간체 (S1): 스테인리스강 봄(stainless-steel bomb)에서, MeOH (28 mL) 중 2-아미노-6-브로모-1-플루오로나프탈렌 CAS [247924-62-5] (988 mg; 4.12 mmol) 및 Et3N (1.4 mL; 10.1 mmol)의 탈기 혼합물에 PdCl2(dppf) (212 mg; 0.289 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 130℃에서 15 bar의 CO 하에 24시간 동안 카르보닐화하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 증발 건조시켜 1.91 g의 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80/20에서 50/50까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발시켜 801 mg (89%)의 중간체 (S1)을 제공하였다.
Figure pct00323
중간체(S2): CH3CN (45 mL) 중 CuBr (1.15 g; 5.15 mmol) 및 t-부틸 니트라이트 CAS [540-80-7] (613 μL; 5.15 mmol)의 혼합물에 중간체 (S1) (753 mg; 3.44 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하여 870 mg의 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 100/0에서 70/30까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발시켜 350 mg (36%)의 중간체 (S2)를 제공하였다.
Figure pct00324
중간체(S3): THF (7 mL) 및 H2O (3.5 mL) 중 중간체 (S2) (350 mg; 1.24 mmol) 및 LiOH·H2O (78 mg; 1.85 mmol)의 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM (2회)으로 세척하였다. 수성 층을 3 N HCl로 산성화하고, DCM (3회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켜 337 mg (100%)의 중간체 (S3)을 제공하였다.
Figure pct00325
반응식:
Figure pct00326
중간체 (S4) : 4-브로모-3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드 (2.8 g; 12.8 mmol), 메틸 아크릴레이트 에스테르 (6.9 mL; 76.7 mmol) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (287 mg; 2.56 mmol)의 혼합물을 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (바이오테이지® 이니시에이터60)를 이용하여 150℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 물 및 염수를 첨가하고, 수성 층을 DCM (2회)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄/EtOAc: 95/5에서 50/50까지)에 의해 정제하여 1.23 g (30%)의 중간체 (S4)를 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00327
반응식:
Figure pct00328
중간체 (S5): 1,1'-디플루오로-2,2'-비피리디늄 비스(테트라플루오로보레이트) (MEC-31) CAS[178439-26-4] (6.5 g; 18 mmol)를 CH3CN (75 mL) 중 6-메톡시카르보닐-2-나프톨 [17295-11-3] (3.0 g; 15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반시켰다. HCl의 수성 용액 (1 N) 및 DCM을 첨가하고, 침전물을 여과 제거하였다. 여과액을 경사시키고, 수성 층을 DCM (1회)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하여 3.7 g의 디플루오로 중간체를 주황색 고형물로서 제공하였다. 디플루오로 중간체를 촉매로서 Pd/C (10%) (971 mg)를 이용하여 실온에서 1 bar의 수소 하에 16시간 동안 EtOH (147 mL)에서 수소화하였다. 상기 혼합물을 셀라이트에서 여과시키고, 케이크를 EtOH로 헹구었다. 여과액을 증발 건조시키고, 예비 LC (레귤러 SiOH, 30 μm, 80 g 인터킴®, 건식 로딩, 이동상 구배: 100/0에서 60/40까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 중간체 (S5) 328 mg 및 CAS [17295-11-3]과 중간체 (S5)의 혼합물 (25:75) 2.2 g을 제공하였다.
중간체 (S6): N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 (672 mg; 1.88 mmol) 및 Et3N (328 μL; 2.37 mmol)을 실온에서 DCM (4.5 mL) 중 중간체 (S5) (345 mg; 1.57 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 그 후, HCl의 수성 용액 (1 M)을 첨가하였다. 수성 층을 DCM (1회)으로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액, 그 후 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시키고, 예비 LC (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 12 g 그레이스 리졸브®, 건식 로딩 (셀라이트®에서), 이동상 구배: 90/10에서 40/60까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 590 mg (87%)의 중간체 (S6)을 무색 오일로서 제공하였으며, 이는 정치시에 결정화되었다.
반응식:
Figure pct00329
중간체 (S7)
슈렌크 튜브에서, MEC-31 CAS [178439-26-4] (2 g; 5.52 mmol)를 CH3CN (23　mL) 중 7-히드록시-2-나프탈렌카르복실산 메틸 에스테르 (1 g; 4.60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, 물 및 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 수성 층을 DCM (3회)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 예비 LC (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 10 g 머크(Merck)®, 건식 로딩 (SiOH에서), 이동상 구배: 90/10에서 40/60까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 백색 고형물로서의 175 mg의 순수한 중간체 (S7) (17%) 및 황색 오일로서의 748 mg의 불순한 중간체 (S7) (순도: 55%)를 제공하였다.
Figure pct00330
중간체 (S8): 중간체 (S8)의 형성은 중간체 (S6)과 동일한 절차를 따랐다.
Figure pct00331
중간체 (S9) : 실온에서 에틸 디아조아세테이트 (1.15 mL, 11.0 mmol)를 DCM (4 ml) 중 4-브로모-3-플루오로살리실알데히드 (0.400 g, 1.83 mmol) 및 테트라플루오로붕산 디에틸 에테르 복합체 (0.050 mL, 0.37 mmol)의 용액에 적가하였다. 2시간 후, 용매를 증발시키고, 진한 H2SO4 (0.6 ml)를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 10 mL의 DCM으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 (10 ml)으로 중화시켰다. 상기 용액을 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 오일을 제공하였다. 조 물질을 예비 LC (불규칙 SiOH, 40 내지 63 μm, 플루카® 이동상 구배: 100/00에서 90/10까지의 펜탄/EtOAc)에 의해 정제하여 0.190 g (38%)의 중간체 (S9)를 백색 고형물로서 제공하였다.
중간체 (S)
Figure pct00332
중간체 (S10): N2로 탈기시킨 MeOH (1.6 mL) 및 EtOAc (9.5 mL) 중 중간체 (S4) (0.237 g; 0.83 mmol)의 용액에 Al2O3 (0.0051 g; 0.05 mmol) 및 활성 차콜 상의 로듐 (0.085 g, 0.041 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 대기압의 H2 하에 16시간 동안 수소화하였다. 상기 용액을 셀라이트® 패드에서 여과 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하여 0.219 g (92%)의중간체 (S10)을 무색 오일로서 제공하였으며, 이는 정치시에 결정화되었다.
Figure pct00333
중간체 (S11): 실온에서 에틸 브로모아세테이트 (0.33 ml, 2.97 mmol)를 DMF (5 ml) 중 3-브로모-2-플루오로-6-히드록시-벤즈알데히드 (0.5 g, 2.28 mmol) 및 K2CO3 (0.63 g, 4.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 짧은 셀라이트® 패드를 통하여 여과시켰다. 여과액을 3 N HCl을 이용하여 pH 2까지 산성화하고, 용액을 DCM (2 x 25 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: 100/00에서 90/10까지의 펜탄/EtOAc)에 의해 정제하여, 증발 후 0.252 g (38%)의 중간체 (S11)을 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00334
중간체 (S12): 실온에서 메틸 아크릴레이트 (1.96 ml, 21.9 mmol) 및 DABCO (0.082 g, 0.730 mmol)를 3-브로모-2-플루오로-6-히드록시-벤즈알데히드 (0.850 g, 3.65 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (바이오테이지® 이니시에이터60)를 이용하여 150℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: 98/02에서 50/50까지의 시클로헥산/EtOAc)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획물을 수집하고, 진공에서 증발시켜 0.230 g (22%)의 중간체 (S12)를 백색 분말로서 제공하였다.
Figure pct00335
중간체 (T1)
Figure pct00336
중간체 (T1)　: THF (84 ml) 중 1-(2,2,5-트리메틸-1,3-디옥사n-5-일)-에타논 (8.4 g, 48.8 mmol)의 용액에 광유 중 60% NaH (2.9 g, 73.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 생성된 반응 혼합물에 디메틸 옥살레이트 (8.6 g, 73.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (50 ml)로 켄칭하고, EtOAc (3회)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 이동상: 90/10의 펜탄/EtOAc)에 의해 정제하여 4 g (32%)의 중간체 (T1)을 주황색 오일로서 제공하였다.
하기 중간체를 중간체 (T1)에 따라 제조하였다:
Figure pct00337
중간체 (U)
Figure pct00338
중간체 (U1): DMF (13 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-4-요오도벤젠 (0.5 g, 1.66 mmol), 사르코신 (0.37 g, 4.15 mmol), K2CO3 (0.23 g, 1.66 mmol) 및 CuI (0.063 g, 0.33 mmol)의 용액을 N2 유동을 이용하여 5분 동안 퍼지하고, 그 후 교반시키고 가열하였다 (90℃, 하룻밤). 상기 용액을 실온까지 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 수성 층을 3 N HCl로 산성화하였다. 유기 층을 EtOAc로 추출하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 0.41 g (94%)의 중간체 (R5)를 주황색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00339
반응식:
Figure pct00340
중간체 (U2): 포름알데히드 (1.51 mL, 20.11 mmol)를 실온에서 MeOH (8 mL) 및 THF (8 mL) 중 메틸 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (0.78 g, 5.03 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 수소화붕소나트륨 (0.95 g, 25.14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 얼음 내에 붓고, 유기 층을 CH2Cl2로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 제거하고, 건조될 때까지 증발시켜 0.218 g (22%)의 중간체 (U2)를 제공하였다.
Figure pct00341
반응식:
Figure pct00342
중간체 (U3): DMF (32 mL) 중 메틸 시스-3-(Boc-아미노)-시클로부탄카르복실레이트 (0.95 g, 4.14 mmol), MeI (0.28 mL, 4.56 mmol) 및 KOH (0.26 g, 4.56 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 그 후 상기 용액을 EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 물 (4회), 그 후 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. DMF (32 mL)를 잔사에 첨가하고, 그 후 요오도메탄 (0.28 mL, 4.56 mmol) 및 KOH (0.26 g, 4.56 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 그 후 상기 용액을 EtOAc로 희석시켰다. 유기 층을 물 (4회), 그 후 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 0.636 g (54%)의 중간체 (U3)을 무색 오일로서 제공하였다.
Figure pct00343
중간체 (U4): 디옥산 중 4 M HCl (10.29 mL, 41.15 mmol)를 실온에서 1, 4-디옥산 (35.2 mL) 중 중간체 (U3) (0.589 g, 2.06 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 용액을 50℃에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 용액을 감압 하에 농축시켜 0.436 g (94%)의 중간체 (U4)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00344
반응식:
Figure pct00345
중간체 (U5): 밀봉 튜브에서, (4-브로모-3-플루오로페닐)-히드라진(931 mg; 4.54 mmol)를 0℃에서 EtOH (3.8 mL) 중 에틸 2-포르밀-3-옥소프로파노에이트(654 mg; 4.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과 제거하고, EtOH로 세척하고, 프릿에서 건조시켜 1.21 g (85%)의 중간체 (U5)를 옅은 주황색의 고형물로서 제공하였다.
반응식:
Figure pct00346
중간체 (U6): 슈렌크 튜브에서, 디옥산 (150 mL) 중 4-클로로-3-플루오로요오도벤젠 (7.3 g, 28.4 mmol), K3PO4 (16.1 g, 75.9 mmol), (S)-메틸피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (3.1 g, 19.0 mmol) 및 P(tBu)3·HBF4 (551 mg, 1.90 mmol)의 용액을 N2 (3회)로 퍼지하였다. Pd(OAc)2 (213 mg; 0.95 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시키고, 그 후 실온까지 냉각시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 예비 LC (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 220 g 그레이스®, 액체 주입 (헵탄), 이동상 구배: 100% 헵탄으로부터 70% 헵탄, 30% EtOAc까지)에 의해 정제하여 1.91 g (37%)의 중간체 (U6)을 주황색 오일로서 제공하였다.
중간체 (U7): 디옥산 (70 mL) 중 중간체 (U6) (3.88 g; 8.28 mmol; 55%), B2pin2 (3.15 g; 12.4 mmol) 및 KOAc (1.6 g; 16.6 mmol)의 혼합물을 질소로 퍼지하였다. Pd2dba3 (758 mg; 0.828 mmol) 및 XPhos (395 mg; 0.828 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소로 퍼지하고, 그 후 110℃에서 18시간 동안 교반시켰다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 셀라이트® 패드에서 여과시키고, 여과액을 경사시켰다. 유기 층을 염수 (1회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시키고, 예비 LC (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 220 g 그레이스®, 건식 로딩 (SiOH에서), 이동상 구배: 90/10에서 50/50까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 1.85 g (64%)의 중간체 (U7)을 베이지색 고형물로서 제공하였다.
하기 중간체를 중간체 (U7)에 따라 제조하였다:
Figure pct00347
C. 최종 화합물의 합성
일반 반응식
Figure pct00348
화합물 (A)
화합물 (A1): 건조 DMF (25 mL) 중 중간체 (E8) (100 mg, 0.37 mmol), BOP (181 mg, 0.40 mmol), DIEA (71 mg, 0.55 mmol) 및 2-메틸아제판 히드로클로라이드 (0.40 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 그 후 잔사를 CHCl3 중에 테이크업되게 하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CHCl3/Et2O)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 헥산/Et2O (1/1)로부터 결정화하여 (100%) 화합물 (A1)을 제공하였다.
Figure pct00349
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
화합물 (A23) : TFA (1 g, 8.8 mmol)를 건조 DCM (50 mL) 중 중간체 (G5) (0.50 g, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 Na2CO3으로 중화시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 헥산 중에 테이크업되게 하고, 고형물을 여과 제거하고, 건조시켜 0.38 g (96%)의 화합물 (A23)을 제공하였다.
Figure pct00353
화합물 (A24) : TBTU (100 mg, 0.3 mmol)를 DCM (2 mL) 중 중간체 (E22) (110 mg, 0.3 mmol), 2-메틸아제판 히드로클로라이드 (44 mg, 0.3 mmol) 및 DIEA (0.15 mL, 0.9 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 23 mg (18%)의 화합물 (A24)를 제공하였다.
Figure pct00354
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00355
화합물 (A32) : 셀렉트플루오르® (0.5 g, 1.4 mmol)를 CH3CN (20 mL) 중 화합물 (A4) (0.265 g, 0.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고, 그 후 NaHCO3 수용액 (90 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 HPLC에 의해 정제하여 23 mg (9%)의 화합물 (A32)를 제공하였다.
화합물 (B)
Figure pct00356
화합물 (B1) : 2-(이소시아나토메틸)테트라히드로푸란 (120 mg, 0.95 mmol)을 CH3CN (5 mL) 중 중간체 (G45) (250 mg, 0.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 EtOAc/헥산으로부터의 재결정화에 의해 정제하여 270 mg (87%)의 화합물 (B1)을 제공하였다.
Figure pct00357
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00358
Figure pct00359
화합물 (B5) : 2-(이소시아나토메틸)테트라히드로푸란 (52 mg, 0.41 mmol)을 CH3CN (1 mL) 중 중간체 (G54) (150 mg, 0.41 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/EtOAc (8/1))에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 43 mg (32%)의 화합물 (B5)를 제공하였다.
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00360
화합물 (B10) : 2-(이소시아나토메틸)테트라히드로푸란 (84 mg, 0.66 mmol)을 건조 THF (25 mL) 중 중간체 (G47) (0.250 g, 0.60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 HPLC에 의해 정제하여 (22%의) 화합물 (B10)을 제공하였다.
Figure pct00361
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00362
화합물 (B13) : 티오포스겐 (58 mg, 0.5 mmol)을 0℃에서 DCM (5 mL) 중 중간체 (G45) (0.2 g, 0.5 mmol) 및 DIEA (0.25 mL, 1.5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 그 후, (테트라히드로푸란-2-일메틸)아민 (60 mg, 0.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 250 mg (92%)의 화합물 (B13)을 제공하였다.
Figure pct00363
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
화합물 (B16) : 시안아미드 (10 mg, 0.2 mmol)를 CH3CN (5 mL) 중 화합물 (B13) (100 mg, 0.2 mmol), EDC (53 mg, 0.3 mmol) 및 Et3N (0.1 mL, 0.74 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 그 후 잔사를 EtOAc 중에 테이크업되게 하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 40　mg (43%)의 화합물 (B16)을 제공하였다.
Figure pct00365
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00366
화합물 (C)
Figure pct00367
화합물 (C1) : 트리포스겐 (23 mg, 0.03 mmol)을 0℃에서 DCM (1 mL) 중 중간체 (G45) (120 mg, 0.3 mmol) 및 DIEA (0.15 mL, 0.9 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 그 후, 테트라히드로푸란-2-일메탄올 (35 mg, 0.33 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 0.94 g (60%)의 화합물 (C1)을 제공하였다.
Figure pct00368
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00369
화합물 (C6) : 트리포스겐 (47 mg, 0.16 mmol)을 0℃에서 DCM (20 mL) 중 중간체 (G54) (0.2 g, 0.53 mmol) 및 DIEA (0.205 g, 1.59 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 그 후, 에틸렌 글리콜 (36 mg, 0.58 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 (41%의) 화합물 (C6)을 제공하였다.
Figure pct00370
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00371
화합물 (D)
Figure pct00372
화합물 (D1) 및 ( D’1 ) : 메탄술포닐 클로라이드 (22 mg, 0.27 mmol)를 DCM (1 mL) 중 중간체 (G45) (100 mg, 0.27 mmol) 및 Et3N (0.04 mL, 0.27 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 (34%의) 화합물 (D’1) 및 (24%의) 화합물 (D1)을 제공하였다.
Figure pct00373
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00374
화합물 (E)
Figure pct00375
화합물 (E1) : TBTU (0.90 g, 0.27 mmol)를 중간체 (G45) (0.1 g, 0.25 mmol)와 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 (0.40 g, 0.27 mmol) 및 DIEA (0.65 mL, 0.39 mmol) (DCM (5 mL) 중)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 97 mg (76%)의 화합물 (E1)을 제공하였다.
Figure pct00376
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00377
Figure pct00378
화합물 (E10) : 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (110 mg, 0.55 mmol)를 DCM (5 mL) 중 중간체 (G46) (200 mg, 0.5 mmol) 및 Et3N (0.1 mL, 0.55 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 EtOAc/에테르로부터의 재결정화에 의해 정제하여 145 mg (63%)의 화합물 (E10)을 제공하였다.
Figure pct00379
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00380
화합물 (E17) : 시클로프로필카르보닐 클로라이드 (70 mg, 0.66 mmol)를 건조 THF (25 mL) 및 DIEA (0.114 mL, 0.66 mmol) 중 중간체 (G47) (0.250 g, 0.60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 HPLC에 의해 정제하여 (45%의) 화합물 (E17)을 제공하였다.
Figure pct00381
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00382
화합물 (E20) : 프로필카르보닐 클로라이드 (57 mg, 0.53 mmol)를 건조 THF (25 mL) 중 중간체 (G54) (0.200 g, 0.53 mmol) 및 DIEA (0.091 mL, 0.53 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피, 그 후 Et2O로부터의 결정화에 의해 정제하여 (56%의) 화합물 (E20)을 제공하였다.
Figure pct00383
화합물 (E21) : 중간체 (G54) 및 프로펜-2-카르보닐 클로라이드로부터 상기 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00384
화합물 (E22) : 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실산 (67 mg, 0.53 mmol)을 건조 DMF (15 mL) 중 중간체 (G54) (0.200 g, 0.53 mmol), DIEA (0.40 mL, 2.3 mmol) 및 BOP (0.786 g, 1.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피, 그 후 Et2O로부터의 결정화에 의해 정제하여 (24%의) 화합물 (E22)를 제공하였다.
Figure pct00385
화합물 (E23) : 중간체 (G54) 및 피리딘-4-일아세트산으로부터 상기 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00386
반응식:
Figure pct00387
화합물 (E24) : KOH (100 mg, 1.96 mmol)를 EtOH (5 mL) 중 중간체 (G50) (500 mg, 0.98 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 그 후 잔사를 물 중에 테이크업되게 하고, 에테르로 세척하였다. 수성 층을 진한 HCl (0.2 mL)로 pH 7까지 중화시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 480 mg (100%)의 화합물 (E24)를 제공하였다.
Figure pct00388
화합물 (E25) 및 (E26) : TBTU (90 mg, 0.28 mmol)를 DCM (5 mL) 중 화합물 (E24) (150 mg, 0.3 mmol), NH4Cl (100 mg, 1.3 mmol) 및 DIEA (0.25 mL, 1.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 32 mg (21%)의 화합물 (E25) 및 66 mg (46%)의 화합물 (E26)을 제공하였다.
Figure pct00389
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00390
화합물 (E30) : 시클로프로필카르보닐 클로라이드 (50 mg, 0.47 mmol)을 건조 THF (25 mL) 중 화합물 (A23) (0.150 g, 0.43 mmol) 및 DIEA (0.081 mL, 0.47 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 HPLC에 의해 정제하여 (64%의) 화합물 (E30)을 제공하였다.
화합물 (F) 및 (G)
Figure pct00391
화합물 (F1) : 아르곤 하에 1,4-디옥산 (19 mL) 및 물 (1 mL) 중 중간체 (G3) (0.47 mmol), 4-피리딘 보론산 (0.51 mmol), Cs2CO3 (0.107 g, 10 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.012 g, 0.01 mmol)의 혼합물을 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 하나의 단일 모드의 마이크로웨이브 (바이오테이지®)를 이용하여 130℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 혼합물을 CHCl3 및 물 중에 테이크업되게 하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CHCl3/Et2O (1/1))에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 (41%의) 화합물 (F1)을 제공하였다.
Figure pct00392
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00393
화합물 (F4) : 1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (1 mL) 중 중간체 (G2) (0.100 g, 0.22 mmol), Cs2CO3 (0.156 g, 4.36 mmol), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.02 mmol) 및 3-피리딘 보론산 (32 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 하나의 단일 모드의 마이크로웨이브 (바이오테이지®)를 이용하여 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 혼합물을 CHCl3 및 물 중에 테이크업되게 하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (28%의) 화합물 (F4)를 제공하였다.
화합물 (F5) : 1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (1 mL) 중 중간체 (G2) (0.100 g, 0.22 mmol), Cs2CO3 (0.156 g, 4.36 mmol), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.02 mmol) 및 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (73 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 하나의 단일 모드의 마이크로웨이브 (바이오테이지®)를 이용하여 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 혼합물을 CHCl3 및 물 중에 테이크업되게 하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 그 후 생성물을 THF 및 진한 HCl의 혼합물 (1/1)에서 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 잔사를 HPLC에 의해 정제하여 (86%의) 화합물 (F5)를 제공하였다.
Figure pct00394
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00395
중간체 (G29)를 통한 화합물 (F)의 전형적인 합성 절차 : 중간체 (G29) (0.250 g, 0.49 mmol), Na2CO3 (0.115 g, 1.08 mmol), Pd(PPh3)4 (56 mg, 0.05 mmol) 및 상응하는 할라이드 (0.54 mmol)를 1,4-디옥산 (20 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 하나의 단일 모드의 마이크로웨이브 (바이오테이지®)를 이용하여 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 정제하였다.
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00396
Figure pct00397
화합물 (F15)
Figure pct00398
중간체 (G316): K2CO3(9.48 mL, 2 M, 18.96 mmol) 및 Me-THF (36 mL) 중 중간체 (G30) (7.5 g, 14.81 mmol) 및 에틸 6-클로로니코티네이트 (5.50 g, 29.62 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. PdCl2(dppf)DCM (1.21 g, 1.48 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0 내지 850 W의 범위의 전력 출력를 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (안톤 파르(Anton Paar)® 모노웨이브(Monowave) 300)를 이용하여 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트® 패드를 통하여 여과시키고, 케이크를 EtOAc로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사의 정제를 실리카 겔에서의 플래시 크로마토그래피 (카트리지 180 g, 15 내지 40 μm, 80/20의 헵탄/EtOAc)에 의해 실시하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 4.3 g (55%)의 중간체 (G316)을 수득하였다.
EtOH (45 mL) 중 중간체 (G312) (4.3 g, 8.12 mmol) 및 KOH (0.68 g, 12.18 mmol)의 혼합물을 환류에서 1h30 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 물 (75 mL) 중에 테이크업되게 하고, 3 M HCl (4.06 mL, 3 M, 12.18 mmol)을 첨가하고, 겔-유사 혼합물을 여과시키고, CH3CN 중에 테이크업되게 하고, 1시간 교반시키고, 여과시키고, 진공 하에 건조시켜 3.1 g의 화합물 (F15)를 수득하였다.
Figure pct00399
화합물 (F18) : 중간체 (G29) (0.2 g, 0.4 mmol), Na2CO3 (0.130 g, 1.2 mmol), PdCl2(PPh3)2 (5% mol) 및 2-브로모-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 (90 mg, 0.4　mmol)을 1,4-디옥산 (1 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 환류에서 5시간 동안 가열하였다. 그 후, 상기 용액을 여과시켜 침전물을 제거하고, 여과액을 증발시켰다. DCM 및 물을 잔사에 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 진한 HCl로 pH 3까지 산성화시켰다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc로 재결정화하여 30 mg (15%)의 화합물 (F18)을 제공하였다.
Figure pct00400
화합물 (F26): 밀봉 튜브에서, 디옥산 (8 mL) 및 H2O (1.2 mL) 중 중간체 (G77) (421 mg; 0.613 mmol), 중간체 (S3) (165 mg; 0.613 mmol) 및 K3PO4 (391 mg; 1.84 mmol)의 용액을 N2로 퍼지하였다. PdCl2(dtbpf) (40 mg; 61 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 다시 퍼지하고, 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 하나의 단일 모드의 마이크로웨이브 (바이오테이지® 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 진공에서 증발시켜 갈색 고형물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 100/0/0에서 95/5/0.5까지의 DCM/MeOH/AcOH)에 의해 정제하고, 순수한 분획물을 수집하고, 증발시켜 고형물을 제공하였다. 고형물을 MeOH에서 미분화하고, 여과시키고, MeOH로 세척하고, 고 진공 하에 건조시켜 (50℃, 2시간)　202 mg (69%)의 화합물 (F26)을 수득하였다.
Figure pct00401
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00402
화합물 (F33): 디옥산 (9.7 mL) 및 H2O (3.0 mL) 중 중간체 (G77) (492 mg; 0.716 mmol, 60%의 순도), 6-브로모-7-플루오로-2-퀴놀린카르복실산 CAS [1598112-25-4] (193 mg; 0.716 mmol) 및 K3PO4 (456 mg; 2.15 mmol)의 용액을 10분 동안 N2 버블링에 의해 퍼지한 후 Pd118 (47 mg; 71 μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 버블링에 의해 퍼지하고 그 후 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 하나의 단일 모드의 마이크로웨이브 (바이오테이지® 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 80℃에서 30분 [고정 홀드 시간] 동안 가열하였다. 조 물질을 건조될 때까지 증발시키고, 예비 LC (레귤러 SiOH 30 μm, 25 g 인터킴®, 건식 로딩 (셀라이트®), 이동상 구배: 100:0:0에서 90:10:1까지의 CH2Cl2/MeOH/AcOH)에 의해 정제하여 147 mg의 불순한 화합물을 제공하고, 이를 다시 예비 LC (레귤러 SiOH 30 μm, 4 g 인터킴®, 건식 로딩 (셀라이트®), 이동상 구배: 100:0에서 95:5까지의 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 90 mg (26%)의 화합물 (F33)을 미색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00403
반응식:
Figure pct00404
화합물 (F19) : THF (3.6 mL, 44.1 mmol) 및 H2O (0.3 mL) 중 중간체 (G64) (0.18 g, 0.34 mmol) 및 LiOH . H2O (0.03 g, 0.67 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔사를 물 중에 테이크업되게 하고, 3 M HCl (0.56 mL, 1.68 mmol)로 산성화시키고, 여과시키고, 진공 하에 건조될 때까지 건조시켜 (60℃) 152 mg (87%)의 화합물 (F19)를 제공하였다.
Figure pct00405
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00406
Figure pct00407
화합물 (F22): EtOH (5 mL) 중 중간체 (G71) (0.085 g, 0.155 mmol) 및 KOH (0.043 g, 0.77 mmol)의 혼합물을 환류에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 물 중에 테이크업되게 하고, HCl (H2O 중 3 M) (0.26 mL, 0.77 mmol)을 첨가하고, 겔-유사 혼합물을 여과시키고, 고형물을 물로 세척하고, 건조시켜 (진공, 60℃) 0.053 g (64%)의 화합물 (F22)를 제공하였다.
Figure pct00408
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00409
화합물 (F29): LiOH·H2O (131 mg; 3.12 mmol)를 THF (4.5 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 중간체 (G90) (317 mg; 0.624 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 그 후, CPME 중 3 M HCl의 용액 (1　mL; 3.12 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 100/0에서 80/20까지의 DCM/MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발시켜 황색 고형물을 제공하였다. 고형물을 고온 아세토니트릴에서 미분화하고, 여과시키고, 고 진공 하에 건조시켜 (50℃, 18시간) 143 mg (48%)의 화합물 (F29)를 황색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00410
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00411
Figure pct00412
화합물 (F36)
중간체 (G105): 밀봉 튜브에서, 4-디옥산 (10 mL) 및 H2O (1.6 mL) 중 (G77) (500 mg; 0.84 mmol), 중간체 (S8) (305 mg; 0.87 mmol) 및 K3PO4 (594 mg; 2.8 mmol)의 용액을 N2로 퍼지하였다. PdCl2(dtbpf) (55 mg; 84 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 다시 퍼지하고, 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (바이오테이지® 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 80℃에서 30분 [고정 홀드 시간] 동안 가열하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 층들을 분리하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이 혼합물을 예비 LC (레귤러 SiOH, 30 μm, 12 g 인터킴®, 건식 로딩 (SiOH에서), 이동상 구배: 90/10에서 30/70까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 374 mg (86%)의 중간체 (G105)를 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00413
b) 화합물 (F36): LiOH·H2O (123 mg; 2.93 mmol)를 실온에서 H2O (1.4 mL) 및 THF (4.3 mL) 중 중간체 (G105) (286 mg; 0.58 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 그 후 3 M HCl (975 μL; 2.92 mmol)을 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 농축시켰다. 이것을 예비 LC (레귤러 SiOH, 30 μm, 12 g 인터킴®, 건식 로딩 (SiOH에서), 이동상 구배: 95/5의 DCM/EtOH로부터 90/10의 DCM/(EtOH/AcOH 10%)까지)에 의해 정제하여 베이지색 잔사를 제공하고, 이를 EtOH 중에 테이크업되게 하였다. 침전물을 여과시키고, 고 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 187 mg (67%)의 화합물 (F36)을 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00414
화합물 (F37) : LiOH·H2O (23 mg; 0.56 mmol)를 THF (5 mL) 및 H2O (2 mL) 중 중간체 (G91) (199 mg; 0.372 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 그 후 50℃에서 3일 동안 가열하였다. CMPE 중 3 M HCl (100 μL; 0.3 mmol)을 첨가하고 (pH=7이 될 때까지), 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 건조될 때까지 농축시키고, 예비 LC (불규칙 SiOH 15 내지 40 μm, 10 g 머크®, 건식 로딩 (셀라이트®), 이동상 구배: 100:0:0에서 95:5:0.5까지의 DCM/MeOH/AcOH)에 의해 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 용매를 진공에서 제거하여 황색 오일을 제공하고, 이를 톨루엔을 이용하여 공비시켜 (2회) 2가지 부분입체 이성질체의 혼합물 130 mg을 제공하였다. 상기 혼합물을 역상 (고정상: 엑스-브리지(X-Bridge)-C18® 10 μm 30*150 mm, 이동상: 60:40에서 0:100까지의 수성 HCOONH4 (0.6 g/L pH=3.5)/MeCN의 구배)을 통하여 정제하여 황색 고형물로서의 24 mg의 화합물 (F37) (13%) 및 황색 고형물로서의 56 mg의 시스 이성질체 (30%)를 제공하였다.
Figure pct00415
화합물 (F35): 밀봉 튜브에서, THF (3 mL) 및 H2O (1.5 mL) 중 중간체 (G104) (267 mg; 0.503 mmol) 및 LiOH 1수화물 (42 mg; 1.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 염수, KHSO4 수용액 (10%) 및 EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켰다.
잔사를 DCM에서 미분화하고, 고형물을 여과시키고, 건조시켜 173 mg (68%)의 화합물 (F35)를 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00416
화합물 (F45): H2O (619 μL) 및 NMP (15 mL) 중 중간체 (G156) (662 mg; 0.857 mmol) 및 K2CO3 (142 mg; 1.03 mmol)의 현탁물을 15분 동안 N2 버블링에 의해 탈기시킨 후 Pd(OAc)2 (19 mg; 85.7 μmol) 및 dppp (35 mg; 85.7 μmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 CO (2회)로 퍼지하고, 그 후 CO (10 bar)로 가압하고, 120℃에서 하룻밤 가열하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트® 패드를 통하여 여과시키고, 상기 셀라이트®를 물과 EtOAc의 믹스로 헹구었다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 수성 층을 수성 HCl (3 N)의 첨가에 의해 산성화하고, 그 후 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 예비 LC (레귤러 SiOH 30 μm, 25 g 인터킴®, 건식 로딩 (셀라이트®), 이동상 구배: 100:0에서 90:10까지의 DCM/MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 물을 잔사에 첨가하여 침전을 초래하고, 고형물을 여과 제거하고, 고 진공 하에 건조시켰다. 고형물을 MeOH/THF (50:50)의 혼합물에 가용화하고, 그 후 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 부분적으로 증발시켜 침전을 초래하고, 침전물을 여과 제거하고, 고 진공 하에 건조시켜 27 mg (7%)의 화합물 (F45)를 미색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00417
Figure pct00418
화합물 (G1) : 진한 HCl (0.1 mL)을 아세톤 (1 mL) 중 중간체 (G29) (0.1 g, 0.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜 75 mg (90%)의 화합물 (G1)을 제공하였다.
Figure pct00419
화합물 (H), (I), (J), (K) 및 (L)
Figure pct00420
시안화에 의한 브로모로부터의 화합물 (H):
화합물 (H1) : 중간체 (G8) (0.72 g, 1.56 mmol), KCN (0.407 g, 6.3 mmol), CuI (50 mg) 및 Pd(PPh3)4 (0.360 g, 0.31 mmol)를 건조 CH3CN (25 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0 내지 400 W의 전력 출력를 갖는 하나의 단일 모드의 마이크로웨이브 (바이오테이지®)를 이용하여 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 325 mg (51%)의 화합물 (H1)을 제공하였다.
Figure pct00421
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00422
디아조늄을 통한 아미노로부터의 화합물 (H):
화합물 (H5) : 0℃에서 물 (4 mL) 중 아질산나트륨 (0.12 g, 1.74 mmol)을 물 (3.4 mL) 및 CH3CN (6.5 mL) 중 중간체 (G45) (0.54 g, 1.4 mmol), 진한 HCl (1.7 mL)의 현탁물에 적가하였다. 반응 혼합물을 고형물이 용해될 때까지 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 Na2CO3의 수용액을 pH 6 내지 7이 될 때까지 첨가하였다. 이와 동시에, 0℃에서 물 (2 mL) 중 CuSO4,5H2O (0.45 g, 1.8 mmol)의 용액을 물 (3 mL) 중 KCN (0.45 g, 6.9 mmol)의 용액에 적가하였다. 그 후 톨루엔 (6 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 디아조늄 염 용액을 60℃에서 이 시안화구리 혼합물에 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배시키고, 수성 층을 EtOAc (3회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 고형물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/EtOAc (5/1))에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 0.28 g의 화합물 (H5)를 제공하였다.
Figure pct00423
화합물 (I1) : TBTU (0.05 g, 0.33 mmol)를 DCM (1 mL) 중 중간체 (E2) (0.1 g, 0.3 mmol), (2R)-2-메틸아제판 히드로클로라이드 CAS ([331994-00-4], 0.045 g, 0.3　mmol) 및 DIEA (0.15 mL, 0.9 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 76 mg (61%)의 화합물 (I1)을 제공하였다.
Figure pct00424
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00425
Figure pct00426
하기 화합물을 화합물 (I1) 에 따라 제조하였다:
Figure pct00427
화합물 (I27) : TFA/H2SO4 (2.5 mL, 4/1) 중 중간체 (G57) (120 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 116 mg (93%)의 화합물 (I27)을 제공하였다.
Figure pct00428
또한 화합물 (I28)을 상기 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00429
화합물 (J1) : 화합물 (I) (0.2 g, 0.47 mmol) 및 NaHCO3 (0.04 g, 4.8 mmol)을 CH3CN (5 mL)에 현탁시키고, 60℃에서 가열하였다. CH3CN (3 mL) 중 셀렉트플루오르® 시약 (0.334 g, 0.94 mmol)의 용액을 이전의 혼합물에 1.5시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 추가 1시간 동안 교반시키고, 실온까지 냉각시켰다. 상기 용액을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 29 mg의 화합물 (J1)을 제공하였다.
Figure pct00430
또한 화합물 (J2)를 상기 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00431
화합물 (K1) : 진한 HCl (1 mL) 중 화합물 (I) (100 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 현탁물을 여과시켰다. 침전물을 물로 세척하고, 건조시켜 40 mg (40%)의 화합물 (K1)을 제공하였다.
Figure pct00432
화합물 (K2) : 진한 HCl (2 mL) 중 화합물 (I) (200 mg, 0.47 mmol)의 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 현탁물을 여과시켰다. 침전물을 물로 세척하고, 건조시켜 160 mg (80%)의 화합물 (K2)를 제공하였다.
Figure pct00433
화합물 (K3) 내지 화합물 (K9)를 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00434
화합물 (L1) : 화합물 (K2) (90 mg, 0.21 mmol), TBTU (0.31 mmol), DIEA (0.1 mL) 및 시클로프로필아민 (0.26 mmol)을 DCM에 용해시켰다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (78%) 화합물 (L1)을 제공하였다.
Figure pct00435
화합물 (L2) 내지 화합물 (L9)를 상기 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00436
화합물 (L10) : 화합물 (K2) (0.1 g, 0.24 mmol), TBTU (0.1 g, 0.31 mmol), DIEA (0.12 mL), 메탄술폰아미드 (0.03 g, 0.32 mmol) 및 DMAP (0.1 g, 0.82 mmol)를 DCM에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.65 g의 화합물 (L10)을 제공하였다.
Figure pct00437
반응식:
Figure pct00438
화합물 (L11) : KOH (26 mg, 0.4 mmol)를 EtOH 중 중간체 (G59) (100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 물에 붓고, HCl을 이용하여 pH 3까지 산성화하였다. 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 56 mg (56%)의 화합물 (L11)을 제공하였다.
Figure pct00439
산성 가수분해에 의한 시아노 (H)로부터의 화합물 (I)
화합물 (I29) : TFA/H2SO4 (4/1)의 혼합물 (15 mL) 중 화합물 (H1) (0.150 g, 0.37 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 80 mg (51%)의 화합물 (I29)를 제공하였다.
Figure pct00440
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00441
염기성 가수분해에 의한 시아노 (H)로부터의 화합물 (I)
화합물 (I32) : 화합물 (H3) (0.1 g, 0.23 mmol)을 MeOH에 용해시키고, 35% 과산화수소 (0.025 mL, 0.025 mmol) 및 NaOH (5%, 0.1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 침전물을 여과 제거하여 55 mg (50%)의 화합물 (I32)를 제공하였다.
Figure pct00442
화합물 (M) 및 (N)
Figure pct00443
화합물 (M1) : KOH (40 mg, 7.1 mmol)를 EtOH (5 mL) 중 중간체 (G31) (170 mg, 3.6 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 붓고, 에테르로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 진한 HCl (0.1 mL)을 이용하여 pH 3까지 산성화하였다. 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 150 mg (94%)의 화합물 (M1)을 제공하였다.
Figure pct00444
화합물 (M2) 내지 화합물 (M13)을 상기 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00445
Figure pct00446
하기 화합물을 화합물 (M1)에 따라 제조하였다:
Figure pct00447
Figure pct00448
화합물 (M14) : THF (2 mL), MeOH (2 mL) 및 H2O (0.1 mL) 중 중간체 (G61) (0.35 g, 0.68 mmol) 및 LiOH . H2O (57.2 mg, 1.36 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 증발시키고, 잔사를 약간의 H2O 중에 테이크업되게 하고, HCl (H2O 중 3 M) (0.45 mL, 1.36 mmol)을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, CH2Cl2 및 MeOH (50/50)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시키고, EtOH로부터 결정화하고, 여과시키고, 건조시켜 220 mg의 잔사를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 98/2에서 95/5까지의 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 170 mg의 중간체를 수득하고, 이를 EtOH에서 결정화하고, 여과시키고, 진공 하에 건조시켰다 (50℃).이 화합물 및 모 층(mother layer)을 비키랄 SFC (고정상: 시아노(CYANO)® 6 μm 150x21.2 mm, 이동상: 70% CO2, 30% MeOH(0.3% iPrNH2))를 통하여 정제하였다. 양호한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 150 mg의 조 생성물을 수득하고, 이를 Et2O에서 결정화하고, 여과시키고, 진공 하에 건조시켜 (50℃) 중간체를 수득하고, 이를 DCM 및 1 mL의 1 N HCl로 세척하고, 소수성 프릿에서 여과시키고, 건조될 때까지 증발시키고, Et2O 중에 테이크업되게 하고, 여과시키고, 진공 하에 건조시켜 78 mg (24%)의 화합물 (M14)를 수득하였다.
Figure pct00449
반응식:
Figure pct00450
화합물 (M15) : CH3CN (8 mL) 중 중간체 (G62) (0.73 g, 1.48 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 아크릴산 (0.2 mL, 2.96 mmol), Pd(OAc)2 (0.033 g, 0.15 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (0.067 g, 0.22 mmol) 및 Et3N (0.42 mL, 2.96 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (바이오테이지® 이니시에이터60)를 이용하여 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트® 패드를 통하여 여과시키고, DCM, 물로 세척하고, HCl (H2O 중 3 M)을 여과액에 첨가하고, 유기 층을 분리하고 (소수성 프릿), 증발시켜 980 mg의 잔사를 수득하였다. 잔사의 정제를 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 97/3의 DCM/MeOH)에 의해 실시하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 610 mg의 양호한 화합물을 수득하였다. 이 화합물을 CH3CN에서 결정화하고, 여과시키고, 진공 하에 건조시켜 (50℃) 352 mg (49%)의 (M15)를 수득하였다.
Figure pct00451
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00452
Figure pct00453
Figure pct00454
화합물 (M16): CH3CN (8 mL) 중 중간체 (G63) (0.3 g, 0.56 mmol)의 용액을 질소로 10분 동안 탈기시켰다. 아크릴산 (0.08 mL, 1.12 mmol), Pd(OAc)2 (12.60 mg, 0.056 mmol), 트리-o-톨릴포스핀 (25.63 mg, 0.084 mmol) 및 Et3N Et3N (0.16 mL, 0.72 g/mL, 1.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (바이오테이지® 이니시에이터60)를 이용하여 120℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 짧은 셀라이트® 패드를 통하여 여과시키고, DCM, 물로 세척하고, 3 N HCl을 여과액에 첨가하고, 유기 층을 분리하고 (소수성 프릿), 증발시켰다. 잔사의 정제를 실리카 겔에서의 플래시 크로마토그래피 (그레이스 리졸브® 24 g, 15 내지 40 μm, 97/3의 DCM/MeOH)에 의해 실시하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발 건조시켰다. 조 화합물을 DIPE 중에 테이크업되게 하고, 여과시키고, 진공 하에 건조시켜 (50℃) 46 mg (16%)의 화합물 (M16)을 수득하였다.
Figure pct00455
화합물 (M17) : THF (4 mL) 및 물 (0.4 mL) 중 중간체 (G73) (0.19 g, 0.36 mmol) 및 LiOH·H2O (0.030 g, 0.722 mmol)의 용액을 60℃에서 8시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 침전물 (리튬 카르복실레이트)을 여과 제거하고, THF로 세척하고, 물 중에 테이크업되게 하고, HCl (H2O 중 3 M) (0.241 mL, 0.722 mmol)을 첨가하고, 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고 건조시켜 (60℃, 진공) 0.066g (37%)의 화합물 (M17)을 제공하였다.
Figure pct00456
Figure pct00457
화합물 (M18) : H2SO4 (0.060 mL; 1.12 mmol)를 DCM (4 mL) 중 중간체 (G82) (220 mg; 0.397 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다 (침전이 일어났다). 상기 현탁물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (1회)으로 추출하였다. 유기 층을 여과시켜 황색 고형물을 제공하고, 여과액을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 고형물 및 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 100:0:0에서 90:10:1까지의 DCM/MeOH/AcOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 제거하여 무색 오일을 제공하고, 이를 톨루엔을 이용하여 공비시켰다 (2회). 잔사를 CH3CN 중에 테이크업되게 하고, 고형물을 여과시키고, 진공에서 건조시켜 52 mg (26%)의 화합물 (M18)을 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00458
화합물(M25): THF (2.5 mL) 및 H2O (1.3 mL) 중 중간체 (G81) (223 mg; 0.466 mmol) 및 LiOH . H2O (29 mg; 0.70 mmol)의 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반시켰다. CPME 중 3 M HCl (0.1 mL; 0.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 100/0/0.1에서 95/5/0.5까지의 DCM/MeOH/AcOH)에 의해 정제하여 검을 제공하고, 이를 CH3CN으로 테이크업되게 하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시켜 148 mg (71%)의 화합물 (M25)를 미색 고형물로서 수득하였다.
Figure pct00459
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00460
화합물 (M27)
a) 중간체 (G318): 슈렌크 튜브에서, 1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (5 mL) 중 중간체 (G152) (1.46 g; 1.98 mmol; 62%), 중간체 (R4) (0.65 g; 2.37 mmol) 및 K3PO4 (1.26 g; 5.93 mmol)의 용액을 N2로 퍼지하였다. PdCl2(dtbpf) (0,13 g; 0.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 다시 퍼지하고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. EtOAc 및 물을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수 (2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 갈색 오일을 제공하였다. 이 오일을 예비 LC (불규칙 SiOH 15 내지 40 μm, 50 g 그레이스 리졸브®, 액체 로딩 (DCM), 이동상 구배: 90% 헵탄 / 10% EtOAc로부터 50% 헵탄 / 50% EtOAc까지)에 의해 정제하여 943 mg (86%)의 중간체 (G318)을 옅은 갈색을 띠는 검으로서 제공하였다.
Figure pct00461
b) 화합물 (M27): LiOH.H2O (0.22 g; 5.14 mmol)를 물 (7 mL) 및 THF (19 mL) 중 중간체 (G314) (0.94 g; 1.71 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 염수, KHSO4 수용액 (10%) 및 EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1/1의 물/염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 누르스름한 검을 제공하고, 이를 CH3CN에서 미분화하고, 여과시키고, 프릿에서 건조시켜 0.77 g (90%)의 화합물 (M27)을 미색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00462
화합물 (M44): 화합물 (M43) (1.755 g)의 불리를 키랄 SFC (고정상: 키랄팩 AD-H® 5 μm 250*30 mm, 이동상: 45% CO2, 55% MeOH)를 통하여 수행하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 iPrNH2 염으로서의 0.88 g의 제1 거울상 이성질체 (*R) 및 iPrNH2 염으로서의 0.948 g의 제2 거울상 이성질체 (*S)를 수득하였다. 제1 분획물의 정제를 예비 LC (고정상: 불규칙 15 내지 40 μm 50 g 머크®, 이동상: 95% DCM, 5% MeOH로부터 0.1% H2O, 90% DCM, 10% MeOH까지의 구배)를 통하여 수행하여 0.73 g (42%)을 제공하였다. 잔사를 고온 EtOH에 용해시켰으며, 실온에서 정치시에 결정화가 일어났고, 고형물을 여과 제거하고, 건조시켜 (60℃, 진공) 0.558 g (32%)의 화합물 (M44)를 제공하였다.
Figure pct00463
화합물 (M46)
a) 중간체 (D55): EtOH (90 mL) 중 2-부텐산, 4-시클로프로필-2-히드록시-4-옥소-, 에틸 에스테르 (11.4 g, 61.89 mmol) 및 5-브로모-1H-피라졸-3-아민 (12.19 g, 47.61 mmol)의 혼합물을 환류에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 5℃까지 냉각시키고, 침전물을 여과 제거하고, 냉 EtOH로 세척하고, 건조시켰다. 정제를 예비 LC (고정상: 불규칙 SiOH 40 μm 200 g, 이동상: 100% DCM)를 통하여 수행하였다. 양호한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 9.4 g (49%)의 중간체 (D55)를 수득하였다.
Figure pct00464
b) 중간체 (E56): KOH (10.4 g; 16 mmol)를 EtOH (340 mL)에 용해시키고, 그 후 중간체 (E56) (15.5 g; 52.3 mmol)을 일부씩 첨가하고, 현탁물을 환류에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과 제거하고, 냉 EtOH, 그 후 Et2O로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 16.5 g (98%)의 중간체 (E56)를 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00465
c) 중간체 (G257): DMF (36 mL) 중 중간체 (E56) (2 g; 6.25 mmol), 중간체 (F22) (1.15 g; 7.50 mmol), HATU (4.6 g; 12.1 mmol) 및 DIEA (4.3 mL; 25.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 수용액, 염수 및 EtOAc를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (4회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 화합물을 예비 LC (불규칙 SiOH 15 내지 40 μm, 50 g 그레이스 리졸브®, 액체 로딩 (DCM), 이동상 구배: 90% 헵탄, 10% EtOAc로부터 50% 헵탄, 50% EtOAc까지)에 의해 정제하여 2.9 g의 중간체 (G257)을 누르스름한 검으로서 제공하였다.
Figure pct00466
d) 중간체 (G267): N2 하에, 밀봉 튜브에서, 비스핀 (2.2 g; 8.66 mmol) 및 KOAc (1.13 g; 11.6 mmol)를 1, 4-디옥산 (27 mL) 중 중간체 (G 257) (2.41 g; 5.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 질소로 퍼지하고, PdCl2(dppf) (473 mg; 0.58 mmol)로 충전시켰다. 생성된 용액을 질소로 다시 퍼지하고, 100℃에서 5시간 동안 교반시켰다. EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 물 및 염수 (2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 5.14 g의 중간체 (G267)을 제공하였다.
Figure pct00467
e) 중간체 (G276): 1,4-디옥산 (15 mL) 및 H2O (1 mL) 중 중간체 (R4) (0.200 g, 0.72 mmol), 중간체 (G267) (0.52 g, 0.80 mmol, 72 중량%의 순도), K3PO4 (0.47 g, 2.2 mmol) 및 PdCl2(dtbpf) (0.048 g, 0.07 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 30 mL의 DCM에 붓고, 연속적으로 15 mL의 물 및 15 mL의 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (용출제: 100/0에서 90/10까지의 DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 0.36 g (91%)의 중간체 (G276)을 갈색을 띠는 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00468
f) 화합물 (M46) : LiOH·H2O (80 mg; 1.90 mmol)를 H2O (1.9 mL) 및 THF (5.7 mL) 중 중간체 (G276) (337 mg; 0.64 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 그 후 3 M HCl (0.8 mL; 2.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축시켜 베이지색 잔사를 제공하고, 이를 물 및 EtOAc 중에 테이크업되게 하였다. 10% KHSO4 수용액을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 베이지색 고형물을 제공하였다. 이 고형물을 MeOH에서 미분화하고, 여과시키고, 유리 프릿에서 건조시켜 168 mg (53%)의 화합물 (M46)을 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00469
화합물 (M49): 화합물 (M48)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팩 AS-H® 5 μm 250*20 mm, 이동상: 60% CO2, 40% MeOH)에 의해 정제하여 백색 고형물로서의 101 mg의 제1 부분입체 이성질체 (화합물 (M49)) 및 백색 고형물로서의 103 mg의 제2 부분입체 이성질체를 제공하였다.
Figure pct00470
화합물 (N1) : TBTU (75 mg, 1.0 mmol)를 DCM (1　mL) 중 화합물 (M1) (100 mg, 0.2 mmol), NH4Cl (50 mg, 1.0 mmol) 및 DIEA (0.2 mL, 1.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 그 후 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 EtOAc로부터의 재결정화에 의해 정제하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜 22 mg (22%)의 화합물 (N1)을 제공하였다.
Figure pct00471
화합물 (O)
Figure pct00472
하기 화합물을 이전에 설명한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00473
화합물 (O2) : LiOH·H2O (21 mg; 0.498 mmol)를 THF (1 mL) 및 물 (360 μL) 중 중간체 (G80) (72 mg; 0.146 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4 h 30 동안 교반시키고, 그 후 냉각시켰다. 그 후 CPME 중 3 M HCl (195 μL; 0.585 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 100/0에서 90/10까지의 DCM/(EtOH/AcOH 10%))에 의해 정제하여 50 mg의 고형물을 제공하고, 이를 DCM/EtOH/CH3CN의 혼합물과 함께 동시증발시키고 (3회), 그 후 고 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 42 mg (62%)의 화합물 (O2)를 베이지색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00474
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00475
화합물 (O5): 슈렌크 튜브에서, NaOH (104 mg; 2.60 mmol)를 EtOH (18 mL) 중 중간체 (G153) (842 mg; 1.30 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO4 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 예비 LC (불규칙 SiOH 15 내지 40 μm, 30 g 그레이스® 리졸브, 액체 로딩 (DCM), 이동상 구배: 100% DCM으로부터 95% DCM, 5% MeOH, 그 후 90% DCM, 10% MeOH/AcOH (90:10)까지)에 의해 정제하여 650 mg의 고형물을 제공하였다. 고형물을 MeOH에서 미분화하고, 여과 제거하고, 프릿에서 건조시켜 322 mg의 제1 배치의 화합물 (O5)를 베이지색 고형물로서 제공하였다. 모액을 진공에서 증발시키고, 잔사를 MeOH에서 미분화하고, 여과시키고, 프릿에서 건조시켜 120 mg의 화합물 (O5) (제2 배치)를 베이지색 고형물로서 제공하였다. (전체 수율: 67%).
Figure pct00476
하기 화합물을 화합물 (O5)에 따라 제조하였다:
Figure pct00477
Figure pct00478
화합물 (O6)에 대한 반응식 :
Figure pct00479
화합물 (O6) : LiOH . H2O (46 mg; 1.09 mmol)를 THF (7.3 mL) 및 H2O (4 mL) 중 중간체 (G171) (367 mg; 0.727 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 염수 및 KHSO4 수용액 (10%)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 388 mg의 조 혼합물을 제공하였다. 이 혼합물을 예비 LC (레귤러 SiOH 30 μm, 25 g 인터킴®, 액체 로딩 (CH2Cl2), 이동상 구배: 100:0:0에서 95:5:0.5까지의 CH2Cl2/MeOH/AcOH)에 의해 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 용매를 진공에서 제거하여 무색 오일을 제공하고, 이를 톨루엔을 이용하여 (2회), 그 후 MeCN을 이용하여 (1회) 공비시켜 254 mg의 무색 오일을 제공하였다. 이 오일을 비키랄 SFC (고정상: 키랄팩® AD-H 5 μm 250*30 mm, 이동상: 65:35의 CO2/EtOH)를 통하여 정제하여 144 mg의 백색 폼 (*R,*R) (제1 부분입체 이성질체) 및 149 mg의 백색 폼 (*S,*S) (제2 부분입체 이성질체)을 제공하였다. 제1 부분입체 이성질체를 MeCN에 용해시키고, 용액을 증류수로 증량시켰다. 생성된 혼합물을 동결 건조시켜 118 mg (34%)의 화합물 (O6’) (*R,*R)를 백색 고형물로서 생성하였다. 제2 부분입체 이성질체를 MeCN에 용해시키고, 용액을 증류수로 증량시켰다. 생성된 혼합물을 동결 건조시켜 136 mg (39%)의 화합물 (O6) (*S,*S)을 백색 고형물로서 생성하였다.
Figure pct00480
하기 중간체를 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00481
화합물 (O7) : 밀봉 튜브에서, NaOH (17.9 mg; 0.446 mmol)를 iPrOH (8.6 mL) 및 H2O (100 μL) 중 중간체 (G173) (183 mg; 0.298 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 염수 및 KHSO4 수용액 (10%)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 281 mg의 조 화합물을 제공하였다. 이 화합물을 예비 LC (레귤러 SiOH 30 μm, 12 g 인터킴®, 건식 로딩 (셀라이트®), 이동상 구배: 100:0에서 98:2까지의 CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획물을 합하고, 용매를 진공에서 제거하여 143 mg의 황색 고형물을 제공하고, 이를 MeCN 중에 테이크업되게 하고, 고형물을 여과 제거하고, 고 진공 하에 건조시켜 101 mg (71%)의 화합물 (O7)을 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00482
화합물 (O18)에 대한 반응식 :
Figure pct00483
화합물 (O18): H2SO4 (96%) (0.28 mL; 5.3 mmol)를 CrO3 (318 mg; 3.18 mmol)에 첨가하고, 그 후 H2O (0.31 mL) 및 아세톤 (2 mL)을 연속적으로 첨가하였다 (0℃에서). 생성된 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반시키고, 이 혼합물을 중간체 (G284) (313 mg; 0.643 mmol)와 아세톤 (10 mL)의 혼합물에 첨가하였다. iPrOH를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트®에서 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 여과액을 증발 건조시키고, EtOAc 및 물로 테이크업되게 하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다 (1회).합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 물질을 예비 LC (레귤러 SiOH, 30 μm, 40 g 인터킴®, 액체 로딩 (DCM), 이동상 구배: 98/2/0.2에서 95/5/0.5까지의 DCM/MeOH/수성 NH3)에 의해 정제하여 고형물을 제공하고, 이를 EtOH 및 물로 테이크업되게 하고, 증발 건조시켰다. 고형물을 고 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 75 mg의 화합물 (O18)을 제공하였다.
Figure pct00484
화합물 (O19)에 대한 반응식 :
Figure pct00485
화합물 (O19): KOH (55 mg, 0.827 mmol)를 EtOH (5 mL) 중 중간체 (G298) (345 mg, 0.551 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, CPME 중 3 M HCl (150 μL; 0.45 mmol)을 첨가하였다 (pH=6). 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 THF (4 mL) 및 H2O (1 mL)의 혼합물에서 희석시키고, LiOH·H2O (13 mg; 0.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 56시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO4 수용액을 pH=6이 될 때까지 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 예비 LC (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 12 g 인터킴®, 건식 로딩 (SiOH에서), 이동상 구배: 100/0에서 90/10까지의 DCM/EtOH)에 의해 정제하여 황색 고형물을 제공하였다. 고형물을 다시 예비 LC (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 10 g 머크®, 건식 로딩 (SiOH에서), 이동상 구배: 100/0에서 80/20까지의 DCM/MeOH)에 의해 정제하여, 고 진공 하에서의 50℃에서의 건조 후 부분입체 이성질체 혼합물 112 mg을 황색 고형물로서 제공하였다 (42%).이 혼합물을 키랄 SFC (고정상: 키랄팩® AS-H 5 μm 250*20 mm, 이동상: 60% CO2, 40% iPrOH)를 통하여 정제하여 백색 폼으로서의 염 형태로서의 제1 부분입체 이성질체 222 mg 및 황색 폼으로서의 염 형태로서의 제2 부분입체 이성질체 215 mg (버림)을 제공하였다.
제1 부분입체 이성질체를 10% KHSO4 수용액 및 EtOAc로 테이크업되게 하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 물 (2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시키고, 고 진공 하에 60℃에서 48시간 동안 건조시켜 148 mg (27%)의 화합물 (O19)를 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00486
화합물 (O20)
a) 중간체 (G277): 1,4-디옥산 (15 mL) 및 H2O (1 mL) 중 중간체 (R10) (0.200 g, 0.50 mmol), 중간체 (G267) (0.36 g, 0.56 mmol, 72 중량%의 순도), K3PO4 (0.32 g, 1.51 mmol) 및 PdCl2(dtbpf) (0.03 g, 0.05 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 30 mL의 DCM에 붓고, 연속적으로 15 mL의 물 및 15 mL의 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (용출제: 100/0에서 90/10까지의 DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 0.207 g (63%)의 중간체 (G277)을 갈색을 띠는 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00487
b) 화합물 (O20) : 밀봉 튜브에서, NaOH (21 mg; 0.52 mmol)를 EtOH (3.5 mL) 중 중간체 (G277) (167 mg; 0.26 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 17시간 동안 교반시켰다. 염수 및 1 N HCl 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 114 mg의 주황색 고형물을 제공하였다. 이 고형물을 MeCN에서 미분화하고, 여과시키고, 프릿에서 건조시켜 97 mg (74%)의 화합물 (O20)을 옅은 주황색의 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00488
화합물 (O22): 스크류 캡 바이알에서, 실온에서 NaOH (36 mg; 0.912 mmol)를 iPrOH (3.8 mL) 및 H2O (0.8 mL) 중 중간체 (G279) (293 mg; 456 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 10% KHSO4 수용액을 pH=6이 될 때까지 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 예비 LC (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 12 g 그레이스® 리졸브, 건식 로딩 (SiOH에서), 이동상 구배: 100/0에서 90/10까지의 DCM/(EtOH-AcOH 10%))에 의해 정제하여 고형물을 제공하고, 이를 고 진공 하에 50℃에서 24시간 동안 건조시켜 147 mg (64%)의 화합물 (O22)를 황색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00489
화합물 (O24)에 대한 반응식 :
Figure pct00490
화합물 (O24): LiOH·H2O (8 mg; 0.19 mmol)를 THF (0.3 mL) 및 H2O (0.1 mL) 중 중간체 (G305) (18 mg; 35 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안, 그 후 40℃에서 3일 동안 교반시켰다. LiOH·H2O (8 mg; 0.19 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2일 동안 교반시켰다. CPME 중 3 M HCl을 pH 7이 될 때가지 첨가하였다. 셀라이트®에서의 건식 로딩을 수행하고, 예비 LC (구형 C18 25 μm, 40 g YMC-ODS-25®, 건식 로딩 (셀라이트®), 이동상 구배: 70:30으로부터 30:70까지의 0.2% 수성 NH4HCO3/ MeCN)에 의해 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획물을 동결 건조시켜 15 mg (88%)의 화합물 (O24)를 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00491
화합물 (P)
Figure pct00492
화합물 (P1) : 중간체 (G49) (0.17 mmol)를 EtOAc (1 mL)에 용해시키고, 상기 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 그 후 큰 과량의 THF 중 디메틸아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 (84%의) 화합물 (P1)을 제공하였다.
Figure pct00493
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00494
화합물 (Q) 및 (R)
Figure pct00495
화합물 (Q1) : KOH (40 mg, 7.1 mmol)를 EtOH (5 mL) 중 중간체 (G43) (160 mg, 0.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 진한 HCl (0.05 mL)을 이용하여 pH 3까지 산성화하였다. 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 120 mg (79%)의 화합물 (Q1)을 제공하였다.
Figure pct00496
화합물 (R1) : TBTU (55 mg, 0.17 mmol)를 DCM (1 mL) 중 화합물 (Q1) (70 mg, 0.15 mmol), NH4Cl (42 mg, 0.8 mmol) 및 DIEA (0.13 mL, 0.8 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 물에 부었다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 EtOAc로부터의 재결정화하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜 46 mg (66%)의 화합물 (R1)을 제공하였다.
Figure pct00497
화합물 (S)
Figure pct00498
화합물 (S1) : 건조 DMF (25 mL) 중 중간체 (M2) (0.100 g, 0.36 mmol), BOP (0.181 g, 0.40 mmol), DIEA (71 mg, 0.55 mmol) 및 2-메틸아제판 (45 mg, 0.40 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, CHCl3으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CHCl3/Et2O)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 헥산/Et2O (1/1)로부터 결정화하여 라세미체 화합물을 제공하였다.
라세미체 혼합물을 키랄 컬럼 크로마토그래피 (페노메넥스 룩스(Phenomenex Lux)® 3 μm 4.5x0.5 셀룰로오스-1, 용출제: 헵탄/iPrNH2 (95/5), 22℃)에 의해 분리하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 화합물 (S1) (35%, ee 86%)을 제공하였다.
Figure pct00499
화합물 (T) 및 (U)
Figure pct00500
화합물 (U1) : 트리포스겐 (23 mg, 0.08 mmol)을 0℃에서 DCM (1 mL) 중 중간체 (N2) (100 mg, 0.25 mmol) 및 DIEA (0.125 mL, 0.75 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 그 후, (테트라히드로푸란-2-일메틸)아민 (28 mg, 0.27 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 용매를 증발시켜 42 mg (36%)의 화합물 (U1)을 제공하였다.
Figure pct00501
화합물 (T1): 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (30 mg, 0.28 mmol)를 DCM (1 mL) 중 중간체 (N2) (80 mg, 0.2 mmol) 및 Et3N (0.04 mL, 0.28 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 EtOAc/에테르로부터의 재결정화에 의해 정제하여 65 mg (70%)의 화합물 (T1)을 제공하였다.
Figure pct00502
화합물 (V)
Figure pct00503
화합물 (V1) : TFA/H2SO4 (2.5 mL, 4/1) 중 중간체 (N4) (170 mg, 0.42 mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 100 mg (57%)의 화합물 (V1)을 제공하였다.
Figure pct00504
화합물 (W):
Figure pct00505
화합물(W1): THF (17 mL) 및 H2O (17 mL) 중 중간체 (G89) (407 mg, 0.825 mmol) 및 LiOH . H2O (52 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. CPME 중 3 M HCl (0.246 mL; 0.739 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 99/1/0.1에서 95/5/0.5까지의 DCM/MeOH/AcOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발시켜 0.5 g의 검을 제공하고, 이를 헵탄 및 DCM으로 테이크업되게 하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시키고, 고형물을 고 진공 하에 60℃에서 24시간 동안 건조시켜 240 mg (61%)의 화합물 (W1)을 미색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00506
하기 화합물을 상기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00507
Figure pct00508
Figure pct00509
Figure pct00510
Figure pct00511
화합물 (W2)
LiOH·H2O (210 mg; 5.01 mmol)를 H2O (5 mL) 및 THF (15 mL) 중 중간체 (G106) (87 mg; 1.67 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반시키고, 실온까지 냉각시켰다. 그 후, 3 M HCl (1.7 mL; 5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축시켰다. 화합물을 예비 LC (레귤러 SiOH, 30 μm, 25 g 인터킴®, 건식 로딩 (SiOH에서), 이동상 구배: 100/0에서 80/20까지의 DCM/(MeOH/AcOH 10%))에 의해 정제하여 담황색 고형물을 제공하였다. 이 화합물을 고온 EtOH (20 mL)에서 재결정화하고, 혼합물을 농축 건조시켜 783 mg의 담황색 고형물을 제공하고, 이를 고 진공 하에 건조시켜 586 mg (66%)의 화합물 (W2)를 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00512
화합물 (W7)
중간체 (G111): 슈렌크 튜브를 중간체 (G1) (1 g; 2.18 mmol), (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (433 mg; 2.61 mmol), Cs2CO3 (2.13 g; 6.53 mmol) 및 잔트포스 (126 mg; 0.22 mmol)로 충전시키고, N2로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 N2로 다시 퍼지하고, 그 후 Pd(OAc)2 (49 mg; 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼지하고, 100℃에서 17시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 혼합물을 예비 LC (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 50 g 그레이스®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90% 헵탄, 10% EtOAc로부터 50% 헵탄, 50% EtOAc까지)에 의해 정제하여 887 mg (80%)의 중간체 (G111)을 황색 폼으로서 제공하였다.
Figure pct00513
b) 화합물 (W7): LiOH·H2O (213 mg; 5.08 mmol)를 H2O (7.8 mL) 및 THF (19 mL) 중 중간체 (G110) (857 mg; 1.69 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 염수, KHSO4 수용액 (10%) 및 EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1/1의 물/염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 누르스름한 검을 제공하고, 이를 MeCN 중에 테이크업되게 하고, 증발시켜 761 mg (91%)의 화합물 (W7)을 황색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00514
화합물 (W16): DMSO (10 mL) 중 중간체 (G1) (300 mg, 0.653 mmol), 1-아미노시클로프로판-1-카르복실산 (198.1 mg, 1.95 mmol) 및 K2CO3 (180.5 mg, 1.31 mmol)의 탈기 혼합물에 CuI (37.3 mg, 0.196 mmol)를 실온에서 연속적으로 첨가하고, 이 혼합물을 N2로 5분 동안 탈기시켰다. 생성된 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 물 및 DCM을 첨가하였다. 유기 층을 소수성 프릿을 통하여 분리하고, 농축시켰다. 정제를 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄/EtOAc, 90/10)에 의해 실시하여 168 mg (54%)의 화합물 (W16)을 황색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00515
화합물 (W19)에 대한 반응식 :
Figure pct00516
화합물 (W19): 밀봉 튜브에서, 1,4-디옥산 (1 mL) 및 물 (0.14 mL) 중 중간체 (G77) (0.05 g, 0.079 mmol), 중간체 (U1) (0.021 g; 0.079 mmol) 및 K3PO4 (0.05 g; 0.24 mmol)의 용액을 N2로 퍼지하였다. PdCl2(dtbpf) (0.005 g; 0.0079 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2로 다시 퍼지하고, 0 내지 400 W의 범위의 전력 출력를 갖는 단일 모드 마이크로웨이브 (바이오테이지® 이니시에이터 EXP 60)를 이용하여 80℃에서 30분 [고정 홀드 시간] 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 1 N HCl로 산성화하였다. 유기 층을 DCM으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 조 화합물을 제공하였다. 정제를 실리카 겔에서의 플래시 크로마토그래피 (그레이스® 리졸브, 15 내지 35 μM, 40 g, 100/0에서 95/5까지의 DCM/MeOH)에 의해 실시하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발시켜 오일 0.189 g을 제공하였다. 정제를 역상 (고정상: YMC-액투스(actus)® 트리아트(Triart)-C18 10 μm 30*150 mm, 이동상: 85% NH4HCO3 (0.2%), 15% MeOH로부터 45% NH4HCO3 (0.2%), 55% MeOH까지의 구배)을 통하여 수행하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발시켜 0.066 g을 제공하였다. 이 분획물을 DIPE로부터 결정화하고, 여과 제거하고, 진공 하에 60℃에서 건조시켜 0.053 g (20%)의 화합물 (W19)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00517
화합물 (W21): 실온에서 1,4-디옥산 (16.8 mL) 중 중간체 (G1) (0.42 g, 0.91 mmol), 중간체 (U2) (0.22 g, 1.1 mmol) 및 Cs2CO3 (0.89 g, 2.74 mmol)의 탈기 혼합물에 연속적으로 XPhos (0.033 g, 0.037 mmol), 그 후 Pd2dba3 (0.039 g, 0.082 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하여 황색 오일을 제공하였다. 정제를 실리카 겔에서의 플래시 크로마토그래피 (그레이스리졸브®, 15 내지 35 μM, 40 g, 100/0에서 98/2까지의 DCM/MeOH)에 의해 실시하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발시켜 0.366 g을 제공하였다. 잔사의 정제를 예비 LC (고정상: 불규칙 순수 실리카(bare silica) 40g, 이동상: 61% 헵탄, 4% MeOH, 35% AcOEt)를 통하여 수행하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발시켜 0.08 g을 제공하였다. 정제를 역상 (고정상: 엑스-브리지-C18 5 μm 30*150 mm), 이동상: 60% H2O, 40% ACN으로부터 0% H2O, 100% ACN까지의 구배)을 통하여 수행하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발시켜 0.032 g (7%)의 화합물 (W21)을 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00518
화합물 (W38)에 대한 반응식 :
Figure pct00519
화합물 (W33)
a) 중간체 (G222): Ar 하에 1,4-디옥산 (15 ml) 및 물 (1 ml) 중 중간체 (U5) (0.20 g, 0.64 mmol), 중간체 (G152) (0.57 g, 0.78 mmol, 63 중량%의 순도), K3PO4 (0.41 g, 1.92 mmol) 및 PdCl2(dtbpf) (0.04 g, 0.06 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄에 붓고, 연속적으로 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (용출제: 100/0에서 90/10까지의 디클로로메탄/EtOAc)에 의해 정제하여 0.27 g (75%)의 중간체 (G222)를 누르스름한 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00520
b) 화합물 (W33): LiOH.H2O (0.059 g; 1.40 mmol)를 물 (1.4 mL) 및 THF (4.2 mL) 중 중간체 (G222) (0.26 g; 0.76 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안, 그 후 50℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 그 후 HCl (CPME 중 3 M) (0.6 mL; 1.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켜 황색 고형물을 제공하였다. 이 고형물을 예비 LC (레귤러 SiOH, 15 내지 30 μm, 12 g 인터킴®, 건식 로딩 (SiOH에서), 이동상 구배: 80/20에서 20/80까지의 헵탄/(EtOAc/AcOH 2.5%))에 의해 정제하여 백색 잔사를 제공하고, 이를 MeOH 중에 테이크업되게 하고, 농축시켜 0.18　g (71%)의 화합물 (W33)을 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00521
화합물 (W37)
a) 중간체 (G289): 스크류캡 튜브를 중간체 (G263) (0.69 g, 1.207 mmol), (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 CAS [81049-27-6] (0.26 g, 1.45 mmol), Cs2CO3 (0.59 g, 1.810 mmol), Pd2dba3 (0.03 g, 0.03 mmol) 및 잔트포스 (0.04 g, 0.06 mmol)로 충전시켰다. 상기 튜브를 격막을 이용하여 뚜껑을 닫고, 아르곤으로 퍼지하였다. 1,4- 디옥산 (5 mL)을 격막을 관통하여 시린지를 통하여 첨가하였다. 반응 플라스크를 밀봉하고, 100℃의 예열 오일조 내에 두고, 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 10 mL의 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 연속적으로 5 mL의 물 및 5 mL의 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 황색 오일을 제공하였다. 조 물질을 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (용출제: DCM/EtOAc, 구배: 100/00에서 90/10까지)에 의해 정제하여 0.15 g (22%)의 중간체 (G289)를 황색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00522
b) 화합물 (W37): LiOH.H2O (31 mg; 0.73 mmol)를 H2O (0.7 mL) 및 THF (2.2 mL) 중 중간체 (G289) (140 mg; 0.24 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 10% KHSO4 수용액을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황색 오일을 제공하였다. 이 오일을 예비 LC (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 12 g 그레이스 리졸브®, 건식 로딩 (SiOH에서), 이동상 구배: 80/20에서 20/80까지의 헵탄/(EtOAc/AcOH 2.5%))에 의해 정제하여 95 mg의 황색 점성 오일을 제공하였다. 이것을 아세토니트릴 중에 테이크업되게 하고, 초음파 처리하였다 (침전이 일어났다). 상기 혼합물을 농축시켜 88 mg (66%)의 화합물 (W37)을 황색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00523
화합물 (W38) : LiOH·H2O (38 mg; 0.897 mmol)를 물 (1.5 mL) 및 THF (3.7 mL) 중 중간체 (G288) (166 mg; 0.292 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 염수, KHSO4 수용액 (10%) 및 EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1/1의 물/염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 누르스름한 검을 제공하고, 이를 MeCN 중에 테이크업되게 하고, 감압 하에 증발시켜 145 mg의 황색 고형물을 제공하였다. 화합물을 MeCN에서 미분화하고, 여과 제거하고, 프릿에서 건조시켜 115 mg (73%)의 화합물 (W38)을 황색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00524
화합물 (W41)
a) 중간체 (G278) : 1,4-디옥산 (15 mL) 및 H2O (1 mL) 중 중간체 (U5) (0.22 g, 0.70 mmol), 중간체 (G267) (0.51 g, 0.8 mmol, 72 중량%의 순도), K3PO4 (0.45 g, 2.11 mmol) 및 PdCl2(dtbpf) (0.05 g, 0.07 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 30 mL의 DCM에 붓고, 연속적으로 15 mL의 물 및 15 mL의 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔에서의 컬럼 크로마토그래피 (용출제: 100/0에서 90/10까지의 DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 0.398 g (99%)의 중간체 (G278)을 갈색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00525
b) 화합물 (W41): LiOH.H2O (138 mg; 3.29 mmol)를 H2O (1.5 mL) 및 THF (5 mL) 중 중간체 (G278) (35 mg; 0.61 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 그 후 3 M HCl (1.1 mL; 3.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 증발시키고, 예비 LC (구형 C18 25 μm, 120 g YMC-ODS-25®, 건식 로딩 (셀라이트), 이동상 구배: 15 CV의, 80:20으로부터 30:70까지의 0.2% 수성 NH4+HCO3- / MeOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 농축시키고, AcOEt 및 10% 수성 KHSO4로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 215 mg (65%)의 화합물 (W41)을 황색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00526
화합물 (W43):
a) 중간체 (G264): DMF (15 mL) 중 중간체 (E1) (1.04 g; 2.58 mmol), 중간체 (F22) (538 mg; 2.84 mmol), COMU® (1.66 g; 3.87 mmol; 1.5 eq) 및 DIEA (1.3 mL; 7.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에서 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (2회), 염수 (3회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 조 화합물을 예비 LC (불규칙 SiOH 15 내지 40 μm, 40 g 그레이스 리졸브®, 액체 로딩 (DCM), 이동상 구배: 90% 헵탄, 10% EtOAc로부터 70% 헵탄, 30% EtOAc까지)에 의해 정제하여 1.04 g (81%)의 중간체 (G264)를 분홍색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00527
b) 중간체 (G290) : 밀봉 튜브를 중간체 (G264) (478 mg; 0.96 mmol), (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (169 mg; 1.18 mmol), Cs2CO3 (624 mg; 1.91 mmol) 및 잔트포스 (55 mg; 0.1 mmol)로 충전시키고, N2로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (13 mL)을 첨가하고, 혼합물을 N2로 다시 퍼지하고, 그 후 Pd(OAc)2 (21 mg; 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼지하고, 100℃에서 17시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 화합물을 예비 LC (불규칙 SiOH, 15 내지 40 μm, 24 g 그레이스®, 액체 주입 (DCM), 이동상 구배: 90% 헵탄, 10% EtOAc로부터 70% 헵탄, 30% EtOAc까지)에 의해 정제하여 273 mg (51%)의 중간체 (G290)을 황색 폼으로서 제공하였다.
Figure pct00528
c) 화합물 (W43): LiOH·H2O (61 mg; 1.46 mmol)를 H2O (2.1 mL) 및 THF (5.5 mL) 중 중간체 (G290) (273 mg; 0.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 염수, KHSO4 수용액 (10%) 및 EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1/1의 물/염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 누르스름한 검을 제공하고, 이를 MeCN 중에 테이크업되게 하고, 증발시켜 237 mg (91%)의 화합물 (W43)을 황색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00529
화합물 (W49) 및 (W50)에 대한 반응식 :
Figure pct00530
화합물 (W49) 및 (W50): 중간체 (G309)를 키랄 SFC (고정상: 키랄팩® AD-H 5 μm 250*30 mm, 이동상: 55%의 CO2, 45%의 EtOH/iPrOH 혼합물 (50/50 (v/v) (+0.3%iPrNH2))를 통하여 정제하여 iPrNH2 염으로서의 256 mg의 제1 부분입체 이성질체 및 iPrNH2 염으로서의 245 mg의 제2 부분입체 이성질체를 제공하였다. 제1 부분입체 이성질체를 EtOAc 및 KHSO4 수용액 (10%)으로 테이크업되게 하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (1회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 MeOH로부터 결정화하여 (3회) 제1 부분입체 이성질체의 3개의 배치를 제공하였다. 이러한 배치들을 물에 현탁시키고, 여과 제거하고, 유리 프릿에서 건조시켜 160 mg의 화합물 (W49)를 제공하였다. 제2 부분입체 이성질체를 EtOAc 및 KHSO4 수용액 (10%)으로 테이크업되게 하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (1회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성물을 MeOH로부터 결정화하여 (3회) 제2 부분입체 이성질체의 3개의 배치를 제공하였다. 이러한 배치들을 물에 현탁시키고, 여과 제거하고, 유리 프릿에서 건조시켜 202 mg의 화합물 (W50)을 제공하였다.
화합물 (W51)
a) 중간체 (G66): DIEA (2.28 mL, 13.035 mmol), 그 후 HATU (2.15g, 5.65 mmol)를 DMF (50 mL) 중 (R)-2-메틸아제판 히드로클로라이드 (0.78 g, 5.21 mmol) 및 중간체 (E46) (1.8 g, 4.35 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 그 후 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 교반하면서 (20분) 점적식으로 물에 붓고, 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하였다. 고형물을 DCM에 용해시키고, 1 N HCl 및 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 건조될 때까지 증발시켜 1.75g (85%)의 중간체 (G66)을 수득하였다.
Figure pct00531
b) 중간체 (G317): 스크류캡 튜브를 중간체 (G66) (0.76 g, 1.61 mmol), (S)-메틸 피롤리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.39 g, 1.94 mmol) 및 탄산세슘 (1.57 g, 4.84 mmol)으로 충전시키고, N2로 퍼지하였다. 1,4-디옥산 (8 mL)을 첨가하고, 혼합물을 N2로 탈기시키고, 그 후 아세트산팔라듐 (0.036 g, 0.16 mmol) 및 잔트포스 (0.093 g, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼지하고, 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 추가의 양의 아세트산팔라듐 (0.036 g, 0.161 mmol) 및 잔트포스 (0.093 g, 0.16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 상기 혼합물을 셀라이트® 패드를 통하여 여과시키고, 상기 셀라이트®를 EtOAc로 헹구고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 잔사 (1.1 g)를 제공하였다. 잔사의 정제를 실리카 겔에서의 플래시 크로마토그래피 (카트리지 40 g, 15 내지 40 μm, 70/30에서 50/50까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 실시하였다. 순수한 분획물을 수집하고, 증발 건조시켜 0.44g (52%)의 중간체 (G317)을 제공하였다.
Figure pct00532
화합물 (W51): LiOH 1수화물 (0.107 g; 2.54 mmol)을 물 (0.87 mL) 및 THF (4.4 mL) 중 중간체 (G313) (0.44 g, 0.847 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 KHSO4 (10%, 수성)에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 (소수성 프릿), 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 iPrOH로부터 결정화하고, 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 (60℃, 진공) 0.25 g (60%)의 화합물 (W51)을 제공하였다.
Figure pct00533
화합물 (Y) (X):
Figure pct00534
화합물 (X1): MeOH (8 mL) 중 중간체 (G79) (449 mg; 0.971 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (236 mg; 3.40 mmol)의 혼합물에 KOH (327 mg; 5.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM (1회)으로 추출하였다 (DCM 유기 층을 버렸다).수성 층을 HCl의 수성 용액 (H2O 중 1 N 용액)으로 산성화하고, EtOAc (2회)로 추출하였다. 합한 유기 층 (EtOAc)을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 80/20에서 0/100까지의 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 황색 고형물을 제공하였다. 이 고형물을 CH3CN에서 미분화하고, 여과시키고, 고 진공 하에 50℃에서 16시간 동안 건조시켜 98 mg (22%)의 화합물 (X1)을 황색 고형물로서 제공하였다.
Figure pct00535
D. 화합물 확인
NMR
다수의 화합물에 있어서, 양성자의 경우 500 MHz에서, 그리고 탄소의 경우 125 MHz에서 작동하며 z축 기울기(z gradient)를 갖는 역 삼중-공명 (1H, 13C, 15N TXI) 프로브 헤드(probe head)를 구비한 브루커 아반스(Bruker Avance) 500 분광계; 양성자의 경우 400 MHz에서, 그리고 탄소의 경우 100 MHz에서 작동하는 5 mm 역 삼중-공명 (1H, 13C, 19F BBI) 프로브 헤드를 구비한 브루커 DPX 400 분광계; 또는 양성자의 경우 300 MHz에서, 그리고 탄소의 경우 75 MHz에서 작동하며 z축 기울기를 갖는 5 mm 이중 프로브 (1H, 13C, QNP)의 프로브 헤드를 구비한 브루커 DPX 300 분광계를 이용하여 NMR 스펙트럼을 기록하였다.
중수소화 용매는 클로로포름-d (중수소화 클로로포름, CDCl3) 또는 DMSO-d6 (중수소화 DMSO, 디메틸-d6 술폭시드)였다. 화학적 이동(δ)을 내부 표준물로 사용한 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만분율(ppm)로 기록한다.
화합물 (B1)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (400 MHz, 클로로포름 -d) δ ppm 8.07 (s, 1 H) 7.39 - 7.65 (m, 2 H) 6.98 - 7.11 (m, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 6.18 - 6.46 (m, 1 H) 4.28 (br d, J=12.6 Hz, 1 H) 4.06 - 4.11 (m, 1 H) 3.73 - 3.98 (m, 3 H) 3.53 - 3.65 (m, 1 H) 2.86 - 3.32 (m, 4 H) 1.57 - 2.23 (m, 10 H) 1.17 - 1.51 (m, 9 H)
부차적(minor) 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.07 (s, 1 H) 7.39 - 7.65 (m, 2 H) 6.98 - 7.11 (m, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.18 - 6.46 (m, 1 H) 4.68 (br s, 1 H) 4.06 - 4.11 (m, 1 H) 3.73 - 3.98 (m, 3 H) 3.53 - 3.65 (m, 1 H) 2.86 - 3.32 (m, 4 H) 1.57 - 2.23 (m, 10 H) 1.17 - 1.51 (m, 9 H)
화합물 (B3)
주요 회전 이성질체 (80%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.98 (s, 1 H) 8.02 (br t, J=8.7 Hz, 1 H) 7.64 (br d, J=14.8 Hz, 1 H) 6.86 - 7.27 (m, 3 H) 6.34 (br s, 1 H) 3.55 - 4.02 (m, 6 H) 2.95 - 3.27 (m, 3 H) 1.75 - 2.05 (m, 4 H) 1.35 - 1.70 (m, 12 H) 0.97 - 1.29 (m, 5 H)
부차적 회전 이성질체 (20%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.98 (s, 1 H) 8.02 (br t, J=8.7 Hz, 1 H) 7.64 (br d, J=14.8 Hz, 1 H) 6.86 - 7.27 (m, 3 H) 6.34 (br s, 1 H) 4.43 - 4.56 (m, 1 H) 3.55 - 4.02 (m, 5 H) 2.95 - 3.27 (m, 3 H) 1.75 - 2.05 (m, 4 H) 1.35 - 1.70 (m, 12 H) 0.97 - 1.29 (m, 5 H)
화합물 (C4)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.15 (br s, 1 H) 8.06 (br t, J=8.3 Hz, 1 H) 7.56 (br d, J=13.6 Hz, 1 H) 7.39 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.01 - 7.08 (m, 2 H) 4.78 - 4.93 (m, 1 H) 4.15 (br s, 2 H) 3.99 (br d, J=12.5 Hz, 1 H) 3.36 - 3.78 (m, 3 H) 3.01 - 3.29 (m, 2 H) 2.92 (br t, J=12.5 Hz, 1 H) 1.86 - 2.11 (m, 1 H) 1.51 - 1.82 (m, 4 H) 1.08 - 1.43 (m, 9 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.15 (br s, 1 H) 8.06 (br t, J=8.3 Hz, 1 H) 7.56 (br d, J=13.6 Hz, 1 H) 7.39 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.01 - 7.08 (m, 2 H) 4.78 - 4.93 (m, 1 H) 4.35 - 4.52 (m, 1 H) 4.15 (br s, 2 H) 3.36 - 3.78 (m, 3 H) 3.01 - 3.29 (m, 3 H) 1.86 - 2.11 (m, 1 H) 1.51 - 1.82 (m, 4 H) 1.08 - 1.43 (m, 9 H)
화합물 (D3)
주요 회전 이성질체 (70%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.25 (s, 1 H) 8.11 (br t, J=8.7 Hz, 1 H) 6.86 - 7.24 (m, 4 H) 3.37 - 3.84 (m, 3 H) 3.24 (q, J=7.7 Hz, 2 H) 3.13 (s, 3 H) 0.99 - 2.06 (m, 16 H)
부차적 회전 이성질체 (30%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.25 (s, 1 H) 8.11 (br t, J=8.7 Hz, 1 H) 6.86 - 7.24 (m, 4 H) 4.44 - 4.58 (m, 1 H) 3.37 - 3.84 (m, 2 H) 3.24 (q, J=7.7 Hz, 2 H) 3.13 (s, 3 H) 0.99 - 2.06 (m, 16 H)
화합물 (E2)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.64 (s, 1 H), 8.52 (d, J=4.8 Hz, 2 H) 8.12 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.75 - 7.85 (m, 1 H) 7.40 - 7.50 (m, 1 H) 7.35 (d, J=4.6 Hz, 2H), 6.98 - 7.15 (m, 2 H) 4.00 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.77 (s, 2 H) 3.46- 3.73 (m, 1 H) 3.30 - 3.50 (m, 2 H) 2.91 (br t, J=12.7 Hz, 1 H) 0.97 - 2.12 (m, 14 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.64 (s, 1 H), 8.52 (d, J=4.8 Hz, 2 H) 8.12 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.75 - 7.85 (m, 1 H) 7.40 - 7.50 (m, 1 H) 7.35 (d, J=4.6 Hz, 2H), 6.98 - 7.15 (m, 2 H) 4.5 - 4.60 (m, 1 H) 3.77 (s, 2 H) 3.52 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.20 - 3.50 (m, 3 H) 0.97 - 2.12 (m, 14 H)
화합물 (E3)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.70 (s, 1 H), 8.14 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.70 - 7.80 (m, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.40 - 7.50 (m, 1 H) 7.19 (s, 1 H), 6.99 - 7.12 (m, 2 H) 6.92 (s, 1 H), 4.96 (s, 2 H) 3.95 (br d, J=13.1 Hz, 1 H) 3.60 - 3.75 (m, 1 H) 2.85 - 3.27 (m, 3 H) 1.03 - 2.12 (m, 14 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.70 (s, 1 H), 8.14 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.70 - 7.80 (m, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.40 - 7.50 (m, 1 H) 7.19 (s, 1 H), 6.99 - 7.12 (m, 2 H) 6.92 (s, 1 H), 4.96 (s, 2 H) 4.35 - 4.70 (m, 1 H) 3.52 (br d, J=13.1 Hz, 1 H) 2.85 - 3.27 (m, 3 H) 1.03 - 2.12 (m, 14 H)
화합물 (E5)
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.36 (br s, 1 H) 8.10 (br s, 1 H) 7.67 - 7.95 (m, 1 H) 7.44 (br s, 1 H) 6.70 - 7.17 (m, 2 H) 5.83 - 6.25 (m, 1 H) 5.06 - 5.34 (m, 1 H) 3.99 (br d, J=9.4 Hz, 1 H) 3.45 - 3.81 (m, 1 H) 3.09 - 3.25 (m, 6 H) 1.53 - 2.19 (m, 6 H) 1.41 (br s, 3 H) 1.22 - 1.34 (m, 2 H) 1.13 (br s, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.36 (br s, 1 H) 8.10 (br s, 1 H) 7.67 - 7.95 (m, 1 H) 7.44 (br s, 1 H) 6.70 - 7.17 (m, 2 H) 5.83 - 6.25 (m, 1 H) 5.06 - 5.34 (m, 1 H) 4.33 - 4.54 (m, 1 H) 3.45 - 3.81 (m, 1 H) 3.09 - 3.25 (m, 6 H) 1.53 - 2.19 (m, 6 H) 1.41 (br s, 3 H) 1.22 - 1.34 (m, 2 H) 1.13 (br s, 3 H)
화합물 (E7)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.34 (s, 1 H) 8.10 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 7.81 (br d, J=13.4 Hz, 1 H) 7.43 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.03 - 7.10 (m, 2 H) 3.99 (br d, J=12.7 Hz, 1 H) 3.49 - 3.76 (m, 3 H) 2.73 - 3.26 (m, 6 H) 2.59 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 1.88 - 2.13 (m, 1 H) 1.53 - 1.85 (m, 4 H) 1.41 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.22 - 1.36 (m, 3 H) 1.10 - 1.20 (m, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.34 (s, 1 H) 8.10 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 7.81 (br d, J=13.4 Hz, 1 H) 7.43 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.03 - 7.10 (m, 2 H) 4.39 - 4.49 (m, 1 H) 3.49 - 3.76 (m, 3 H) 2.73 - 3.26 (m, 6 H) 2.59 (t, J=6.1 Hz, 2 H) 1.88 - 2.13 (m, 1 H) 1.53 - 1.85 (m, 4 H) 1.41 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.22 - 1.36 (m, 3 H) 1.10 - 1.20 (m, 3 H)
화합물 (E10)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.58 (s, 1 H) 8.10 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 7.72 - 7.82 (m, 1 H) 7.35 - 7.50 (m, 1 H) 6.97 - 7.11 (m, 2 H) 4.00 (br d, J=12.9 Hz, 1 H) 3.70 - 3.78 (m, 1 H) 3.20 - 3.27 (m, 2 H) 2.90 (t, J=12.2 Hz, 1 H) 1.06 - 2.16 (m, 15 H) 0.76 - 0.91 (m, 4 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.58 (s, 1 H) 8.10 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 7.72 - 7.82 (m, 1 H) 7.35 - 7.50 (m, 1 H) 6.97 - 7.11 (m, 2 H) 4.38 - 4.49 (m, 1 H) 3.55 (br d, J=12.9 Hz, 1 H) 3.07 - 3.20 (m, 3 H) 1.06 - 2.16 (m, 15 H) 0.76 - 0.91 (m, 4 H)
화합물 (E25)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.34 (br s, 1 H) 8.09 (br t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.79 (br d, J=13.6 Hz, 1 H) 7.29 - 7.44 (m, 2 H) 7.01 - 7.10 (m, 2 H) 6.77 (br s, 1 H) 3.94 - 4.04 (m, 1 H) 3.62 - 3.77 (m, 1 H) 3.44 - 3.57 (m, 1 H) 3.05 - 3.27 (m, 3 H) 2.85 - 3.00 (m, 1 H) 2.53 - 2.61 (m, 1 H) 1.49 - 2.12 (m, 5 H) 1.03 - 1.45 (m, 10 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.34 (br s, 1 H) 8.09 (br t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.79 (br d, J=13.6 Hz, 1 H) 7.29 - 7.44 (m, 2 H) 7.01 - 7.10 (m, 2 H) 6.77 (br s, 1 H) 4.38 - 4.49 (m, 1 H) 3.62 - 3.77 (m, 1 H) 3.44 - 3.57 (m, 1 H) 3.05 - 3.27 (m, 3 H) 2.85 - 3.00 (m, 1 H) 2.53 - 2.61 (m, 1 H) 1.49 - 2.12 (m, 5 H) 1.03 - 1.45 (m, 10 H)
화합물 (E27)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.34 (s, 1 H), 8.05 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.75 - 7.90 (m, 2 H) 7.41 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.95 - 7.12 (m, 2 H), 3.90 - 4.05 (m, 1H), 3.62 - 3.75 (m, 1 H) 3.25 - 3.30 (m, 2 H) 2.91 (br d, J=12.9 Hz, 1 H) 2.35 - 2.70 (m, 6 H) 1.06 - 2.15 (m, 15 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.34 (s, 1 H), 8.05 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.75 - 7.90 (m, 2 H) 7.41 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.95 - 7.12 (m, 2 H) 4.38 - 4.53 (m, 1 H) 3.52 - 3.61 (m, 1 H) 3.25 - 3.30 (m, 2 H) 3.05 - 3.20 (m, 1 H) 2.35 - 2.70 (m, 6 H) 1.06 - 2.15 (m, 15 H)
화합물 (E28)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.34 (br s, 1 H) 8.09 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 7.79 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 7.43 (br d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.01 - 7.09 (m, 2 H) 3.93 - 4.06 (m, 1 H) 3.61 - 3.77 (m, 1 H) 3.24 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 2.88 - 3.18 (m, 4 H) 2.82 (s, 3 H) 2.56 - 2.66 (m, 4 H) 1.86 - 2.13 (m, 1 H) 1.51 - 1.85 (m, 4 H) 1.41 (br t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.21 - 1.36 (m, 3 H) 1.07 - 1.19 (m, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.34 (br s, 1 H) 8.09 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 7.79 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 7.43 (br d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.05 (br t, J=7.2 Hz, 2 H) 4.38 - 4.50 (m, 1 H) 3.54 (br d, J=14.9 Hz, 1 H) 3.24 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 2.88 - 3.18 (m, 4 H) 2.82 (s, 3 H) 2.56 - 2.66 (m, 4 H) 1.86 - 2.13 (m, 1 H) 1.51 - 1.85 (m, 4 H) 1.41 (br t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.21 - 1.36 (m, 3 H) 1.07 - 1.19 (m, 3 H)
화합물 (F15)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.5 (br s, 1 H) 9.18 - 9.20 (m, 1 H) 8.38 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H) 8.34 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 8.17 - 8.28 (m, 3 H) 7.21 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 7.13 (br s, 1 H) 4.00 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.68 - 3.75 (m, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 2.94 (t, J=12.5 Hz, 1 H) 1.91 - 1.98 (m, 1 H) 1.55 - 1.86 (m, 5 H) 1.44 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.23 - 1.39 (m, 2 H) 1.16 (d, J=6.6 Hz, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.5 (br s, 1 H) 9.18 - 9.20 (m, 1 H) 8.38 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H) 8.34 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 8.17 - 8.28 (m, 3 H) 7.23 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 7.14 (br s, 1 H) 4.41 - 4.49 (m, 1 H) 3.55 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 3.11 - 3.18 (m, 1 H) 2.03 - 2.10 (m, 1 H) 1.55 - 1.86 (m, 5 H) 1.44 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.23 - 1.39 (m, 2 H) 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3 H)
화합물 (F16)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.05 - 8.16 (m, 1 H) 7.78 (br s, 1 H) 7.37 - 7.53 (m, 2 H) 7.32 (br d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.15 (t, J=4.3 Hz, 1 H) 6.58 - 6.96 (m, 2 H) 4.26 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.92 - 4.02 (m, 1 H) 2.87 - 3.26 (m, 3 H) 1.93 - 2.21 (m, 1 H) 1.64 - 1.75 (m, 1H) 1.21 - 1.49 (m, 12 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.05 - 8.16 (m, 1 H) 7.78 (br s, 1 H) 7.37 - 7.53 (m, 2 H) 7.32 (br d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.15 (t, J=4.3 Hz, 1 H) 6.58 - 6.96 (m, 2 H) 4.61 - 4.74 (m, 1 H) 3.85 (br d, J=15.3 Hz, 1 H) 2.87 - 3.26 (m, 3 H) 1.93 - 2.21 (m, 1 H) 1.64 - 1.75 (m, 1H) 1.21 - 1.49 (m, 12 H)
화합물 (F19):
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 13.69 (br s, 1 H) 9.01 (s, 1 H) 8.38 (dd, J=11.7, 1.3 Hz, 1 H) 8.32 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=12.3, 1.3 Hz, 1 H) 7.93 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.20- 7.24 (m, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 4.00 (br d, J=12.6 Hz, 1 H) 3.65 - 3.77 (m, 1 H) 3.28 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 2.94 (br t, J=12.6 Hz, 1 H) 1.89 - 1.99 (m, 1 H) 1.55 - 1.86 (m, 4 H) 1.44 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.20 - 1.40 (m, 3 H) 1.10 - 1.19 (m, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.69 (br s, 1 H) 9.01 (s, 1 H) 8.38 (dd, J=11.7, 1.3 Hz, 1 H) 8.32 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=12.3, 1.3 Hz, 1 H) 7.93 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.20- 7.24 (m, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 4.39 - 4.49 (m, 1 H) 3.55 (br d, J=15.4 Hz, 1 H) 3.28 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 3.10 - 3.18 (m, 1 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H) 1.55 - 1.86 (m, 4 H) 1.44 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.20 - 1.40 (m, 3 H) 1.10 - 1.19 (m, 3 H)
화합물 (F20):
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.50 (br s, 1 H) 8.23 - 8.38 (m, 1 H) 8.12 - 8.17 (m, 1 H) 7.94 - 8.07 (m, 3 H) 7.21- 7.25 (m, 1 H) 7.10 - 7.17 (m, 1 H) 3.97 - 4.04 (m, 1 H) 3.67 - 3.76 (m, 1 H) 3.28 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.94 (br t, J=12.5 Hz, 1 H) 1.92 - 1.97 (m, 1 H) 1.54 - 1.87 (m, 4 H) 1.44 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 3 H) 1.12 - 118 (m, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.50 (br s, 1 H) 8.23 - 8.38 (m, 1 H) 8.12 - 8.17 (m, 1 H ) 7.94 - 8.07 (m, 3 H) 7.21- 7.25 (m, 1 H) 7.10 - 7.17 (m, 1 H) 4.40 - 4.50 (m, 1 H) 3.55 (br d, J=15.4 Hz, 1 H) 3.28 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.10 - 3.18 (m, 1 H) 2.03 - 2.10 (m, 1 H) 1.54 - 1.87 (m, 4 H) 1.44 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 3 H) 1.12 - 118 (m, 3 H)
화합물 (F21):
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.52 (br s, 1 H) 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.34 - 8.41 (m, 2 H) 8.27 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.17 - 8.25 (m, 2 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H) 6.85 - 6.89 (m, 1 H) 3.98 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.58 - 3.69 (m, 1 H) 2.85 - 3.05 (m, 2 H) 1.87 - 1.99 (m, 1 H) 1.19 - 1.87 (m, 11 H) 1.07 - 1.19 (m, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.52 (br s, 1 H) 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.34 - 8.41 (m, 2 H) 8.27 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.17 - 8.25 (m, 2 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H) 6.85 - 6.89 (m, 1 H) 4.39 - 4.49 (m, 1 H) 3.48 (br d, J=15.1 Hz, 1 H) 3.04 - 3.17 (m, 1 H) 2.95 - 3.05 (m, 1 H) 2.01 - 2.10 (m, 1 H) 1.19 - 1.87 (m, 11 H) 1.07 - 1.19 (m, 3 H)
화합물 (F22):
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.31 (br s, 1 H) 9.17 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.41 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H) 8.35 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=12.5, 1.4 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.06 - 7.29 (m, 5 H) 5.63 (q, J=6.5 Hz, 1 H) 3.92 (br dd, J=13.7, 3.9 Hz, 1 H) 3.48 - 3.56 (m, 1 H) 2.89 - 3.31 (m, 3 H) 2.75 (br d, J=16.4 Hz, 1 H) 1.55 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 1.40 - 1.48 (m, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.31 (br s, 1 H) 9.17 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.41 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H) 8.35 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=12.5, 1.4 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1 H) 7.06 - 7.29 (m, 6 H) 5.06 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 4.59 (br dd, J=12.8, 3.3 Hz, 1 H) 2.84 - 3.31 (m, 5 H) 1.59 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.40 - 1.48 (m, 3 H)
화합물 (F23):
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.48 (br s, 1 H) 9.19 (s, 1 H) 7.96 - 8.54 (m, 5 H) 6.99 - 7.45 (m, 6 H) 5.62 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 3.92 (br d, J=9.6 Hz, 1 H) 3.52 (br t, J=10.9 Hz, 1 H) 2.89 - 3.32 (m, 3 H) 2.75 (br d, J=16.2 Hz, 1 H) 1.55 (br d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.36 - 1.50 (m, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.48 (br s, 1 H) 9.19 (s, 1 H) 7.96 - 8.54 (m, 5 H) 6.99 - 7.45 (m, 6 H) 4.97 - 5.19 (m, 1 H) 4.58 (br d, J=10.1 Hz, 1 H) 2.82 - 3.32 (m, 5 H) 1.59 (br d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.36 - 1.50 (m, 3 H)
화합물 (F24):
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.32 (br s, 1 H) 9.16 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.41 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1 H) 8.33 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=12.6, 1.6 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.19 - 7.24 (m, 1 H) 7.11 - 7.15 (m, 1 H) 4.00 (br d, J=13.6 Hz, 1 H) 3.65 - 3.76 (m, 1 H) 3.25 - 3.31 (m, 2 H) 2.94 (t, J=12.6 Hz, 1 H) 1.89 - 2.00 (m, 1 H) 1.54 - 1.86 (m, 4 H) 1.44 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.20 - 1.39 (m, 3 H) 1.12 - 1.18 (m, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.32 (br s, 1 H) 9.16 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.41 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1 H) 8.33 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=12.6, 1.6 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.19 - 7.24 (m, 1 H) 7.11 - 7.15 (m, 1 H) 4.40 - 4.50 (m, 1 H) 3.55 (br d, J=15.1 Hz, 1 H) 3.25 - 3.31 (m, 2 H) 3.10 - 3.18 (m, 1 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 1.54 - 1.86 (m, 4 H) 1.44 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.20 - 1.39 (m, 3 H) 1.12 - 1.18 (m, 3 H)
화합물 (F25):
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.37 (br s, 1 H) 8.82 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 8.34 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 8.08 (dd, J=5.0, 1.9 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=12.3, 1.6 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.11 - 7.16 (m, 1 H) 4.00 (br d, J=13.6 Hz, 1 H) 3.66 - 3.76 (m, 1 H) 3.26 - 3.31 (m, 2 H) 2.94 (t, J=12.5 Hz, 1 H) 1.91 - 2.01 (m, 1 H) 1.54 - 1.85 (m, 4 H) 1.44 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.21 - 1.39 (m, 3 H) 1.12 - 1.18 (m, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.37 (br s, 1 H) 8.82 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 8.34 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 8.08 (dd, J=5.0, 1.9 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=12.3, 1.6 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.11 - 7.16 (m, 1 H) 4.38 - 4.50 (m, 1 H) 3.55 (br d, J=15.1 Hz, 1 H) 3.26 - 3.31 (m, 2 H) 3.10 - 3.20 (m, 1 H) 2.03 - 2.11 (m, 1 H) 1.54 - 1.85 (m, 4 H) 1.44 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.21 - 1.39 (m, 3 H) 1.12 - 1.18 (m, 3 H)
화합물 (F26)
주요 회전 이성질체: 60%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 - 1.19 (m, 3 H) 1.24 - 1.37 (m, 3 H) 1.45 (t, J = 7.6 Hz, 3H) 1.59 (br s, 1 H) 1.75 - 1.81 (m, 3 H) 2.04 - 2.10 (m, 1 H) 2.94 (br t, J = 12.4 Hz, 1 H) 3.25 - 3.29 (m, 2 H) 3.57 (br d, J = 15.2 Hz, 1 H) 4.01 (br d, J = 13.6 Hz, 1 H) 7.14 (d, J = 6.6 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J = 7.1, 3.5 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1 H) 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 8.39 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 1 H) 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 9.03 (dd, J = 4.0, 1.5 Hz, 1 H).
부차적 회전 이성질체: 40%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 - 1.19 (m, 3 H) 1.24 - 1.37 (m, 3 H) 1.45 (t, J = 7.6 Hz, 3H) 1.59 (br s, 1 H) 1.75 - 1.81 (m, 3 H) 1.92 - 1.99 (m, 1H) 3.11 - 3.18 (m, 1 H) 3.25 - 3.29 (m, 2 H) 3.71 - 3.76 (m, 1 H) 4.46 (dt, J = 11.9, 6.2 Hz, 1 H) 7.14 (d, J = 6.6 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J = 7.1, 3.5 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1 H) 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 8.39 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 1 H) 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 9.03 (dd, J = 4.0, 1.5 Hz, 1 H).
화합물 (F27)
주요 회전 이성질체: 60%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 - 1.19 (m, 3 H) 1.24 - 1.37 (m, 3 H) 1.45 (t, J = 7.6 Hz, 3H) 1.59 (br s, 1 H) 1.75 - 1.81 (m, 3 H) 2.04 - 2.10 (m, 1 H) 2.94 (br t, J = 12.4 Hz, 1 H) 3.25 - 3.29 (m, 2 H) 3.57 (br d, J = 15.2 Hz, 1 H) 4.01 (br d, J = 13.6 Hz, 1 H) 7.14 (d, J = 6.6 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J = 7.1, 3.5 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1 H) 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 8.39 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 1 H) 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 9.03 (dd, J = 4.0, 1.5 Hz, 1 H).
부차적 회전 이성질체: 40%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 - 1.19 (m, 3 H) 1.24 - 1.37 (m, 3 H) 1.45 (t, J = 7.6 Hz, 3H) 1.59 (br s, 1 H) 1.75 - 1.81 (m, 3 H) 1.92 - 1.99 (m, 1H) 3.11 - 3.18 (m, 1 H) 3.25 - 3.29 (m, 2 H) 3.71 - 3.76 (m, 1 H) 4.46 (dt, J = 11.9, 6.2 Hz, 1 H) 7.14 (d, J = 6.6 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J = 7.1, 3.5 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1 H) 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 8.39 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 1 H) 8.50 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 9.03 (dd, J = 4.0, 1.5 Hz, 1 H).
화합물 (F28)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 - 1.48 (m, 3 H) 1.54 - 1.61 (m, 3 H) 2.76 (br d, J = 16.2 Hz, 1 H) 2.91 - 2.96 (m, 1 H) 3.29 (s, 1H) 3.35 - 3.33 (m, 1H) 3.89 - 3.98 (m, 1 H) 5.07 (br d, J = 6.6 Hz, 1 H) 5.63 (q, J = 6.4 Hz, 1 H) 7.08 - 7.27 (m, 4 H) 7.34 (br d, J = 7.1 Hz, 1 H) 7.38 - 7.44 (m, 1 H) 7.70 (dd, J = 8.1, 4.0 Hz, 1 H) 7.98 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H) 8.41 (br t, J = 7.6 Hz, 1 H) 8.51 (br d, J = 8.1 Hz, 1 H) 9.04 (br d, J = 3.0 Hz, 1 H).
부차적 회전 이성질체: 35%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 - 1.48 (m, 3 H) 1.54 - 1.61 (m, 3 H) 2.76 (br d, J = 16.2 Hz, 1 H) 3.02 - 3.11 (m, 1 H) 3.29 (s, 1H) 3.35 - 3.33 (m, 1H) 3.53 (br t, J = 11.1 Hz, 1 H) 4.54 - 4.63 (m, 1 H) 7.08 - 7.27 (m, 4 H) 7.34 (br d, J = 7.1 Hz, 1 H) 7.38 - 7.44 (m, 1 H) 7.70 (dd, J = 8.1, 4.0 Hz, 1 H) 7.98 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H) 8.41 (br t, J = 7.6 Hz, 1 H) 8.51 (br d, J = 8.1 Hz, 1 H) 9.04 (br d, J = 3.0 Hz, 1 H)
화합물 (F29)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 1.20 - 1.46 (m, 6 H) 1.54 - 1.83 (m, 4 H) 1.90 - 2.09 (m, 1 H) 2.93 (br t, J=12.9 Hz, 1 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 3.66 - 3.76 (m, 1 H) 4.00 (br d, J=13.1 Hz, 1 H) 5.06 (s, 2 H) 7.09 - 7.12 (m, 1 H) 7.14 (d, J=6.4 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.70 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 12.95 - 13.18 (m, 1 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.14 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 1.20 - 1.46 (m, 6 H) 1.54 - 1.83 (m, 4 H) 1.90 - 2.09 (m,1 H) 3.06 - 3.19 (m, 1 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 3.54 (br d, J=14.1 Hz, 1 H) 4.39 - 4.48 (m, 1 H) 5.1 (s, 2 H) 7.09 - 7.12 (m, 1 H) 7.14 (d, J=6.4 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.70 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 12.95 - 13.18 (m, 1 H)
화합물 (F30)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 (d, J= 6.6 Hz, 3 H) 1.21 - 1.36 (m, 3 H) 1.42 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.57 - 1.80 (m, 5 H) 1.92 - 2.12 (m, 2 H) 2.37 - 2.44 (m, 2 H) 2.93 (t, J= 12.9 Hz,1 H) 3.26 (q, J=7.3 Hz 3 H) 3.70 (br s, 1 H) 4.00 (br d, J=13.6 Hz, 1 H) 6.39 (br s, 1 H) 7.07 - 7.12 (m, 2 H) 7.38 - 7.46 (m, 2 H) 8.12 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 12.26 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.14 (d, J= 6.6 Hz, 3 H) 1.21 - 1.36 (m, 3 H) 1.42 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.57 - 1.80 (m, 5 H) 1.92 - 2.12 (m, 2 H) 2.37 - 2.44 (m, 2 H) 3.09 - 3.16 (m, 1 H) 3.26 (q, J=7.3 Hz 3 H) 3.54 (br s, 1 H) 4.44 (m, 1 H) 6.39 (br s, 1 H) 7.07 - 7.12 (m, 2 H) 7.38 - 7.46 (m, 2 H) 8.12 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 12.26 (br s, 1 H)
화합물 (F31)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.14 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 8.26 - 8.37 (m, 2 H) 8.12 - 8.23 (m, 3 H) 7.21 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 3.99 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.65 - 3.76 (m, 1 H) 2.93 (br t, J=12.3 Hz, 1 H) 1.89 - 1.99 (m, 1 H) 1.54 - 1.85 (m, 7 H) 1.20 - 1.49 (m, 6 H) 1.13 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.01 (br d, J=0.9 Hz, 2 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.14 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 8.26 - 8.37 (m, 2 H) 8.12 - 8.23 (m, 3 H) 7.23 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 4.38 - 4.49 (m, 1 H) 3.52 (br d, J=15.4 Hz, 1 H) 3.08 - 3.16 (m, 1 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 1.54 - 1.85 (m, 7 H) 1.20 - 1.49 (m, 6 H) 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.01 (br d, J=0.9 Hz, 2 H)
화합물 (F32)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.53 (br s, 1 H) 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.38 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H) 8.31 - 8.36 (m, 1 H) 8.26 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.15 - 8.23 (m, 2 H) 7.20 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 4.31 (quin, J=8.6 Hz, 1 H) 4.01 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.65 - 3.81 (m, 1 H) 2.94 (br t, J=12.5 Hz, 1 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 2.33 - 2.45 (m, 2 H) 2.14 - 2.28 (m, 1 H) 1.99 - 1.88 (m, 2 H) 1.87 - 1.52 (m, 4 H) 1.21 - 1.49 (m, 3 H) 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.53 (br s, 1 H) 9.19 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.38 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H) 8.31 - 8.36 (m, 1 H) 8.26 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.15 - 8.23 (m, 2 H) 7.21 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 4.40 - 4.49 (m, 1 H) 4.31 (quin, J=8.6 Hz, 1 H) 3.55 (br d, J=15.4 Hz, 1 H) 3.10 - 3.19 (m, 1 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 2.33 - 2.45 (m, 2 H) 2.13 - 2.02 (m, 1 H) 1.99 - 1.88 (m, 2 H) 1.87 - 1.52 (m, 4 H) 1.21 - 1.49 (m, 3 H) 1.17 (d, J=6.3 Hz, 3 H)
화합물 (F33)
주요 회전 이성질체 70%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.22 - 1.39 (m, 3 H) 1.47 (t, J=7.4 Hz, 4 H) 1.59 - 1.89 (m, 4 H) 1.93 - 1.99 (m 1 H) 2.95 (t, J=12.9 Hz, 1 H) 3.28 - 3.32 (m, 2 H) 3.71 - 3.75 (m, 1 H) 4.01 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=7.8, 3.8 Hz, 1 H) 8.09 - 8.16 (m, 2 H) 8.78 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.90 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 13.61 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 30%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 (d, J=6.6Hz, 3 H) 1.22 - 1.39 (m, 3 H) 1.47 (t, J=7.4 Hz, 4 H) 1.59 - 1.89 (m, 4 H) 2.04 - 2.10 (m 1 H) 3.13 - 3.18 (m, 1 H) 3.28 - 3.32 (m, 2 H) 3.55 - 3.58 (m, 1 H) 3.43 -3.48 (m, 1 H) 7.18 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.32 (dd, J=7.8 Hz, J= 3.8 Hz, 1 H) 8.09 - 8.16 (m, 2 H) 8.78 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.90 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 13.61 (br s, 1 H)
화합물 (F34)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41-1.50 (m, 3 H) 1.52-1.62 (m, 3 H) 2.74 - 3.11 (m, 2 H) 3.24 - 3.37 (m, 2H) 3.42 - 3.57 (m, 1 H) 3.93 (br dd, J=13.6, 4.6 Hz, 1 H) 5.60 - 5.66 (m, 1 H) 7.07 - 7.26 (m, 4 H) 7.32 - 7.42 (m, 2 H) 8.14 (dd, J=8.6, 3.5 Hz, 2 H) 8.29 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.38 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 13.18 - 13.43 (m, 1 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41 - 1.50 (m, 3 H) 1.52 - 1.62 (m, 3 H) 2.74 - 3.11 (m, 2 H) 3.24 - 3.37 (m, 2H) 3.42 - 3.57 (m, 1 H) 4.56 - 4.62 (m, 1 H) 5.06 (br d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.07 - 7.26 (m, 4 H) 7.32 - 7.42 (m, 2 H) 8.14 (dd, J=8.6, 3.5 Hz, 2 H) 8.29 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.38 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 8.71 (s, 1 H) 13.18 - 13.43 (m, 1 H)
화합물 (F35)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.35 - 1.41 (m, 1 H) 1.43 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 1.45 - 1.81 (m, 5 H) 1.80 -1.89 (m, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 3.03 - 3.11 (m, 1 H) 3.15 -3.23 (m, 1H)3.22 - 3.29 (q, J=7.58, 14.65 Hz, 2 H) 3.93 (d, J=13.64 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.15 (d, J=3.54 Hz, 1 H) 8.16 - 8.40 (m, 5 H) 9.19 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 13.48 (m, 1 H)
화합물 (F36)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 (dd, J=8.5, 6.6 Hz, 3 H) 1.22 - 1.40 (m, 3 H) 1.46 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.60 - 1.85 (m, 4 H) 1.92 - 2.02 (m, 1 H) 2.95 (br t, J=12.5 Hz, 1 H) 3.25 - 3.30 (m, 2 H) 3.70 - 3.78 (m, 1 H) 4.02 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=8.4, 3.3 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.11 - 8.19 (m, 2 H) 8.44 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 8.80 (s, 1 H) 13.27 - 13.48 (m, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 (dd, J=8.5, 6.6 Hz, 3 H) 1.22 - 1.40 (m, 3 H) 1.46 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.60 - 1.85 (m, 4 H) 1.92 - 2.02 (m, 1 H) 3.10 - 3.22 (m, 1 H) 3.25 - 3.30 (m, 2 H) 3.57 (br d, J=15.8 Hz, 1 H) 4.47 (dt, J=12.0, 6.0 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=8.4, 3.3 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.11 - 8.19 (m, 2 H) 8.44 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 8.80 (s, 1 H) 13.27 - 13.48 (m, 1 H)
화합물 (F37)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.25-1.29 (m, 3 H), 1.40-1.43 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.46-1.62 (m, 5 H), 1.67-1.80 (m, 3 H), 1.88-2.09 (m, 5 H), 2.19-2.23 (t, J= 10.7 Hz, 1 H), 2.56-2.61 (m, 1 H), 3.10-3.15 (m, 1 H), 3.21-3.27 (q, J= 7.6, 14.8 Hz, 2 H), 3.67-3.74 (m, 1 H), 3.99 (d, J= 13.2 Hz, 1 H), 7.06 - 7.09 (m, 2 H) 7.25 (dd, J=7.4, 6.5 Hz, 2 H) 8.06 (t, J=7.9 Hz, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.25-1.29 (m, 3 H), 1.40-1.43 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.46-1.62 (m, 5 H), 1.67-1.80 (m, 3 H), 1.88-2.09 (m, 5 H), 2.19-2.23 (t, J= 10.7 Hz, 1 H), 2.56-2.61 (m, 1 H), 2.90-2.95 (t, J= 12 Hz, 1 H), 3.21-3.27 (q, J= 7.6, 14.8 Hz, 2 H), 3.52-3.35 (m, 1 H), 4.40-4.47 (m, 1 H), 7.06 - 7.09 (m, 2 H) 7.25 (dd, J=7.4, 6.5 Hz, 2 H), 8.06 (t, J=7.9 Hz, 1 H)
화합물 (F38)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.10 (d, J= 6.3 Hz, 3 H), 1.23-1.36 (m, 6 H), 1.39-1.80 (m, 5H), 1.90-1.95 (m, 1 H), 2.88-2.96 (m, 2 H), 3.62-3.66 (m, 1 H), 3.99 (d, J= 13.2 Hz, 1 H), 5.07 (d, J=1.6 Hz, 2 H) 6.85 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.8, 3.5 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.71 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 13.2 (bs, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.14 (d, J= 6.3 Hz, 3 H), 1.23-1.36 (m, 6 H), 1.39-1.80 (m, 5 H), 2.02-2.07 (m, 1 H), 2.88-2.96 (m, 1 H), 3.06-3.12 (m, 1 H), 3.45-3.48 (d, J= 15.5 Hz, 1 H), 4.39-4.44 (m, 1 H), 5.07 (d, J=1.6 Hz, 2 H) 6.85 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.8, 3.5 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.71 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 13.2 (bs, 1 H)
화합물 (F39)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.20 - 1.38 (m, 3 H) 1.39 - 1.48 (m, 1 H) 1.56 - 1.66 (m, 2 H) 1.68 - 1.83 (m, 2 H) 1.89 - 2.09 (m, 2 H) 2.13 - 2.24 (m, 1 H) 2.32 - 2.48 (m, 2 H) 2.52 - 2.57 (m, 1 H) 2.94 (t, J=12.5 Hz, 1 H) 3.72 (dt, J=10.1, 6.3 Hz, 1 H) 4.00 (br d, J=13.6 Hz, 1 H) 4.23 - 4.27 (m, 1 H) 5.07 (d, J=1.3 Hz, 2 H) 7.11 - 7.15 (m, 2 H) 7.32 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.70 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 12.94 - 13.17 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 (dd, J=6.3 Hz, 3 H) 1.20 - 1.38 (m, 3 H) 1.39 - 1.48 (m, 1 H) 1.56 - 1.66 (m, 2 H) 1.68 - 1.83 (m, 2 H) 1.89 - 2.09 (m, 2 H) 2.13 - 2.24 (m, 1 H) 2.32 - 2.48 (m, 2 H) 2.52 - 2.57 (m, 1 H) 3.09 - 3.21 (m, 1 H) 3.54 (br d, J=15.1 Hz, 1 H) 4.23 - 4.27 (m, 1 H) 4.45 (dt, J=12.1, 6.11 Hz, 1 H) 5.07 (d, J=1.3 Hz, 2 H) 7.11 - 7.15 (m, 2 H) 7.32 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.70 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 12.94 - 13.17 (br s, 1 H
화합물 (F40)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.22-1.39 (m, 3 H) 1.44 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.56 - 1.84 (m, 4H) 1.92 - 1.98 (m, 1 H) 2.94 (t, J=12.5, 1 H) 3.25 - 3.29 (m, 2 H) 3.68 - 3.75 (m, 1 H) 4.01 (br d, J=13.6 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=7.6, 3.5 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.17 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 8.86 (s, 1H) 13.32 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.22 - 1.39 (m, 3 H) 1.44 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.56 - 1.84 (m, 4H) 2.04 - 2.08 (m, 1 H) 3.11 - 3.18 (m, 1 H) 3.25 - 3.29 (m, 2 H) 3.55 (br d, J=15.5 Hz, 1 H) 4.45 (dt, J=12.1, 6.1 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=7.6, 3.5 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.17 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 8.86 (s, 1H) 13.32 (br s, 1 H)
화합물 (I1)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.25 (t, J=7.6 Hz, 1 H)) 8.17 (s, 1 H) 7.80 - 7.90 (m, 2 H) 7.58 (s, 1 H) 7.08 - 7.22 (m, 2 H) 3.99 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.65 - 3.75 (m, 1 H) 3.18 - 3.30 (m, 2 H) 2.93 (t, J=12.2 Hz, 1 H) 1.05 - 2.15 (m, 14 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.25 (t, J=7.6 Hz, 1 H)) 8.17 (s, 1 H) 7.80 - 7.90 (m, 2 H) 7.58 (s, 1 H) 7.08 - 7.22 (m, 2 H) 4.38 - 4.50 (m, 1 H) 3.50 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.05 - 3.30 (m, 3 H) 1.15 - 2.15 (m, 14 H)
화합물 (I2)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.24 - 8.35 (m, 1 H) 7.53 - 7.73 (m, 2 H) 7.22 (dd, J=5.1, 4.0 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 6.54 (br s, 1 H) 5.74 (br s, 1 H) 4.25 (br d, J=14.8 Hz, 1 H) 3.96 - 4.04 (m, 1 H) 3.22 - 3.35 (m, 2 H) 2.84 - 3.18 (m, 1 H) 1.64 - 2.24 (m, 6 H) 1.19 - 1.56 (m, 8 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.24 - 8.35 (m, 1 H) 7.53 - 7.73 (m, 2 H) 7.22 (dd, J=5.1, 4.0 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 6.54 (br s, 1 H) 5.74 (br s, 1 H) 4.59 - 4.75 (m, 1 H) 3.87 (br d, J=15.3 Hz, 1 H) 3.22 - 3.35 (m, 2 H) 2.84 - 3.18 (m, 1 H) 1.64 - 2.24 (m, 6 H) 1.19 - 1.56 (m, 8 H)
화합물 (I12)
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.27 (br t, J=7.9 Hz, 1 H) 8.15 (br s, 1 H) 7.79 - 7.93 (m, 2 H) 7.59 (br s, 1 H) 7.02 - 7.37 (m, 6 H) 5.62 (br d, J=7.2 Hz, 1 H) 3.91 (br d, J=10.4 Hz, 1 H) 3.51 (br t, J=10.8 Hz, 1 H) 2.68 - 3.28 (m, 4 H) 1.54 (br d, J=6.7 Hz, 3 H) 1.37 - 1.47 (m, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.27 (br t, J=7.9 Hz, 1 H) 8.15 (br s, 1 H) 7.79 - 7.93 (m, 2 H) 7.59 (br s, 1 H) 7.02 - 7.37 (m, 6 H) 5.04 (br d, J=6.6 Hz, 1 H) 4.57 (br s, 1 H) 2.68 - 3.28 (m, 5 H) 1.58 (br d, J=6.7 Hz, 3 H) 1.37 - 1.47 (m, 3 H)
화합물 (I31)
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.14 - 8.24 (m, 2 H) 7.82 - 7.93 (m, 3 H) 7.65 (s, 1 H) 7.41 - 7.50 (m, 1 H) 3.75 - 4.10 (m, 2 H) 2.95 (t, J=12.1 Hz, 1 H) 1.11 - 2.11 (m, 11 H)
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.14 - 8.24 (m, 2 H) 7.82 - 7.93 (m, 3 H) 7.65 (s, 1 H) 7.41 - 7.50 (m, 1 H) 4.35 - 4.47 (m, 1 H) 3.62 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.10 - 3.20 (m, 1 H) 1.11 - 2.11 (m, 11 H)
화합물 (I33)
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.25 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 7.80 - 7.90 (m, 2 H) 7.58 (s, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 3.00 - 4.00 (m, 9 H) 1.06 - 2.05 (m, 12 H)
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.25 (t, J=7.6 Hz, 1 H)) 8.13 (s, 1 H) 7.80 - 7.90 (m, 2 H) 7.58 (s, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 4.35 - 4.48 (m, 1 H) 3.23 - 4.57 (m, 8 H) 1.06 - 2.05 (m, 12 H)
화합물 (J1)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.19 (s, 1 H), 7.85 - 7.98 (m, 3 H) 7.64 (s, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 4.03 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.70 - 3.90 (m, 1 H) 3.18 - 3.25 (m, 2 H) 2.95 (t, J=12.4 Hz, 1 H) 1.15 - 2.15 (m, 14 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.19 (s, 1 H), 7.85 - 7.98 (m, 3 H) 7.64 (s, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 4.38 - 4.50 (m, 1 H) 3.55 (br d, J=13.1 Hz, 1 H) 3.10 - 3.25 (m, 3 H) 1.15 - 2.15 (m, 14 H)
화합물 (L1)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.63 (br s, 1 H) 8.25 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.75 - 7.90 (m, 2 H) 7.05 - 7.25 (m, 2 H) 4.00 (br d, J=12.9 Hz, 1 H) 3.65 - 3.75 (m, 1 H) 2.70 - 3.40 (m, 4 H) 1.07 - 2.09 (m, 14 H) 0.52 - 0.80 (m, 4 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.63 (br s, 1 H) 8.25 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.75 - 7.90 (m, 2 H) 7.05 - 7.25 (m, 2 H) 4.38 - 4.55 (m, 1 H) 3.52 (br d, J=12.9 Hz, 1 H) 2.70 - 3.40 (m, 4 H) 1.07 - 2.09 (m, 14 H) 0.52 - 0.80 (m, 4 H)
화합물 (L6)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.40 (br s, 1 H) 8.25 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.71 - 7.79 (m, 2 H) 7.11 - 7.21 (m, 3 H) 4.00 (br d, J=14.3 Hz, 1 H) 3.52 - 3.78 (m, 2 H) 2.92 - 3.31 (m, 3 H) 1.90 - 2.08 (m, 1 H) 1.53 - 1.82 (m, 4 H) 1.43 (br t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.30 (br d, J=7.0 Hz, 2 H) 1.14 (br dd, J=10.6, 6.5 Hz, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.40 (br s, 1 H) 8.25 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.71 - 7.79 (m, 2 H) 7.11 - 7.21 (m, 3 H) 4.42 - 4.52 (m, 1 H) 3.52 - 3.78 (m, 2 H) 2.92 - 3.31 (m, 3 H) 1.90 - 2.08 (m, 1 H) 1.53 - 1.82 (m, 4 H) 1.43 (br t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.30 (br d, J=7.0 Hz, 2 H) 1.14 (br dd, J=10.6, 6.5 Hz, 3 H)
화합물 (M6)
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.48 (br s, 1 H) 7.80 - 8.08 (m, 3 H) 7.69 - 7.73 (m, 1 H) 7.62 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.02 - 7.27 (m, 5 H) 6.70 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 5.60 (q, J=6.5 Hz, 1 H) 3.86 - 3.98 (m, 1 H) 2.70 - 3.55 (m, 4 H) 1.29 - 1.62 (m, 6 H)
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.48 (br s, 1 H) 7.80 - 8.08 (m, 3 H) 7.69 - 7.73 (m, 1 H) 7.62 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.02 - 7.27 (m, 5 H) 6.70 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 5.04 (q, J=6.5 Hz, 1 H) 4.50 - 4.65 (m, 1 H) 2.70 - 3.55 (m, 4 H) 1.29 - 1.62 (m, 6 H)
화합물 (M7)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.63 (br s, 1 H) 8.21 (br t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.81 (br d, J=12.3 Hz, 1 H) 7.71 (br d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.64 (br d, J=15.8 Hz, 1 H) 7.07 - 7.24 (m, 2 H) 6.71 (br d, J=16.1 Hz, 1 H) 4.00 (br d, J=12.9 Hz, 1 H) 3.64 - 3.76 (m, 1 H) 3.17 - 3.30 (m, 2 H) 2.94 (br t, J=12.6 Hz, 1 H) 1.88 - 2.01 (m, 1 H) 1.05 - 1.86 (m, 13 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.63 (br s, 1 H) 8.21 (br t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.81 (br d, J=12.3 Hz, 1 H) 7.71 (br d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.64 (br d, J=15.8 Hz, 1 H) 7.07 - 7.24 (m, 2 H) 6.71 (br d, J=16.1 Hz, 1 H) 4.37 - 4.53 (m, 1 H) 3.54 (br d, J=14.8 Hz, 1 H) 3.07 - 3.30 (m, 3 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 1.05 - 1.86 (m, 13 H)
화합물 (M8)
주요 회전 이성질체 (70%)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.26 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.93 (br s, 1 H) 7.51 - 7.79 (m, 3 H) 7.00 - 7.38 (m, 4 H) 6.86 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=15.9 Hz, 1 H) 6.26 (br s, 1 H) 5.62 (br s, 1 H) 3.94 (s, 1 H) 3.23 - 3.57 (m, 2 H) 3.08 (br s, 3 H) 2.71 - 2.94 (m, 2 H) 1.56 (br d, J=6.3 Hz, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (30%)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.26 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.93 (br s, 1 H) 7.51 - 7.79 (m, 3 H) 7.00 - 7.38 (m, 4 H) 6.86 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=15.9 Hz, 1 H) 6.26 (br s, 1 H) 5.09 (s, 1 H) 4.55 (s, 1 H) 3.23 - 3.57 (m, 2 H) 3.08 (br s, 3 H) 2.71 - 2.94 (m, 2 H) 1.56 (br d, J=6.3 Hz, 3 H)
화합물 (M10)
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.55 (br s, 1 H) 8.15 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.60 - 7.82 (m, 3 H) 7.02 - 7.43 (m, 4 H) 6.92 (br s, 1 H) 6.62 (d, J=15.9 Hz, 1 H) 6.35 (s, 1 H) 5.60 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 3.80 - 3.90 (m, 1 H) 3.48 (s, 6 H) 2.60 - 3.41 (m, 3 H) 1.50 (d, J=6.4 Hz, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.55 (br s, 1 H) 8.15 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.60 - 7.82 (m, 3 H) 7.02 - 7.43 (m, 4 H) 6.92 (br s, 1 H) 6.62 (d, J=15.9 Hz, 1 H) 6.30 (s, 1 H) 5.05 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 4.50 - 4.55 (m, 1 H) 3.45 (s, 6 H) 2.60 - 3.41 (m, 3 H) 1.55 (d, J=6.4 Hz, 3 H)
화합물 (M14):
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.56 (br s, 1 H) 8.26 - 8.31 (m, 2 H) 7.80 (br d, J=12.0 Hz, 1 H) 7.73 (br d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.05 - 7.29 (m, 2 H) 6.85 - 6.94 (m, 1 H) 6.71 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 6.31 (s, 1 H) 5.60 (q, J=6.9 Hz, 1 H) 3.84 (br dd, J=13.2, 4.4 Hz, 1 H) 3.42 - 3.53 (m, 1 H) 3.19 - 3.32 (m, 1 H) 2.82 - 3.08 (m, 4 H) 2.72 (br d, J=16.7 Hz, 1 H) 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.56 (br s, 1 H) 8.26 - 8.31 (m, 2 H) 7.80 (br d, J=12.0 Hz, 1 H) 7.73 (br d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 7.05 - 7.29 (m, 3 H) 6.85 - 6.94 (m, 1 H) 6.71 (d, J=16.1 Hz, 1 H) ) 6.27 (s, 1 H) 4.96 - 5.04 (m, 1 H) 4.58 (br d, J=12.6 Hz, 1 H) 3.42 - 3.53 (m, 1 H) 3.19 - 3.32 (m, 1 H) 2.82 - 3.08 (m, 5 H) 1.57 (d, J=6.6 Hz, 3 H)
화합물 (M15):
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.59 (br s, 1 H) 8.22 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.82 (br d, J=12.3 Hz, 1 H) 7.71 (br d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 7.34 (br d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.10 - 7.27 (m, 5 H) 6.71 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 5.62 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 3.91 (br dd, J=13.6, 3.5 Hz, 1 H) 3.46 - 3.54 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 2.91 - 3.10 (m, 1 H) 2.86 - 2.90 2.75 (br d, J=16.1 Hz, 1 H) 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.38 - 1.48 (m, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.59 (br s, 1 H) 8.22 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.82 (br d, J=12.3 Hz, 1 H) 7.71 (br d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 7.10 - 7.27 (m, 5 H) 7.06 - 7.10 (m, 1 H) 6.71 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 5.04 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 4.54 - 4.62 (m, 1 H) 3.46 - 3.54 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 2.91 - 3.10 (m, 2 H) 1.58 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.38 - 1.48 (m, 3 H)
화합물 (M16):
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.58 (br s, 1 H) 8.16 (br t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.79 (br d, J=12.3 Hz, 1 H) 7.61 - 7.74 (m, 2 H) 7.32 (br d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.01 - 7.27 (m, 3 H) 6.80 - 6.90 (m, 1 H) 6.69 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 6.11 (s, 1 H) 5.58 (q, J=6.5 Hz, 1 H) 4.28 (br t, J=6.1 Hz, 1 H) 3.85 (br dd, J=13.6, 3.8 Hz, 1 H) 3.43 - 3.51 (m, 2 H) 3.20 - 3.27 (m, 2 H) 2.81 - 3.09 (m, 1 H) 2.72 (br d, J=16.1 Hz, 1 H) 1.95 - 2.06 (m, 4 H) 1.51 (br d, J=6.9 Hz, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.58 (br s, 1 H) 8.16 (br t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.79 (br d, J=12.3 Hz, 1 H) 7.61 - 7.74 (m, 2 H) 7.01 - 7.27 (m, 4 H) 6.80 - 6.90 (m, 1 H) 6.69 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 6.07 (s, 1 H) 5.02 (q, J=6.5 Hz, 1 H) 4.52 - 4.60 (m, 1 H) 4.28 (br t, J=6.1 Hz, 1 H) 3.43 - 3.51 (m, 2 H) 3.20 - 3.27 (m, 2 H) 2.81 - 3.09 (m, 2 H) 1.95 - 2.06 (m, 4 H) 1.56 (br d, J=6.6 Hz, 3 H)
화합물 (M17):
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.71 (br s, 1 H) 8.24 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.47 - 7.58 (m, 2 H) 7.34 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.11 - 7.27 (m, 5 H) 5.62 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 3.91 (br dd, J=13.7, 3.6 Hz, 1 H) 3.48 - 3.55 (m, 1 H) 3.27 (q, J=7.7 Hz, 2 H) 2.91 - 3.11 (m, 1 H) 2.75 (br d, J=16.7 Hz, 1 H) 2.10 (d, J=0.9 Hz, 3 H) 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.39 - 1.47 (m, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.71 (br s, 1 H) 8.24 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.47 - 7.58 (m, 2 H) 7.11 - 7.27 (m, 5 H) 7.06 - 7.10 (m, 1 H) 5.05 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 4.58 (br dd, J=13.4, 3.9 Hz, 1 H) 3.21 - 3.31 (m, 3 H) 2.91 - 3.11 (m, 1 H) 2.84 - 2.91 (m, 1 H) 2.10 (d, J=0.9 Hz, 3 H) 1.59 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.39 - 1.47 (m, 3 H)
화합물 (M18):
주요 회전 이성질체 (70%):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.65 (br d, J=7.1 Hz, 3 H) 1.73-2.05 (m, 2 H) 2.78 - 2.98 (m, 1 H) 3.08 - 3.18 (m, 1 H) 3.24 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 3.36 - 3.47 (m, 1 H) 3.49 - 3.65 (m, 1 H) 3.65 - 3.77 (m, 1 H) 5.62 - 5.87 (m, 1 H) 6.66 - 6.78 (m, 2 H) 7.07 - 7.23 (m, 3 H) 7.34 (br d, J=4.04 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.67 - 7.74 (m, 1 H) 7.80 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 8.20 (t, J= 8.1 Hz, 1 H) 12.58 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 (30%):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.33 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.57 (d, J=7.1 Hz, 3 H) ) 1.73-2.05 (m, 2 H) 2.78 - 2.98 (m, 1 H) 3.08 - 3.18 (m, 1 H) 3.24 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 3.36 - 3.47 (m, 1 H) 4.57 (br d, J=13.6 Hz, 1 H) 5.08 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.04 (t, J=7.1 Hz, 1H) 7.07 - 7.23 (m, 6 H) 7.64 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.67 - 7.74 (m, 1 H) 7.82 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 8.23 (t, J= 8.1 Hz, 1 H) 12.58 (br s, 1 H)
화합물 (M19):
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.58 (br s, 1 H) 8.20 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 7.67 - 7.72 (m, 1 H) 7.63 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 2 H) 6.70 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 4.23 - 4.36 (m, 1 H) 4.00 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 2.94 (t, J=12.5 Hz, 1 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 2.34 - 2.44 (m, 2 H) 2.14 - 2.25 (m, 1 H) 1.88 - 2.11 (m, 2 H) 1.52 - 1.86 (m, 4 H) 1.20 - 1.50 (m, 3 H) 1.13 (d, J=6.3 Hz, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.58 (br s, 1 H) 8.20 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 7.67 - 7.72 (m, 1 H) 7.63 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 7.10 - 7.19 (m, 2 H) 6.70 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 4.45 (dt, J=11.9, 6.2 Hz, 1 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 3.54 (br d, J=15.8 Hz, 1 H) 3.13 (br dd, J=14.7, 9.9 Hz, 1 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 2.34 - 2.44 (m, 2 H) 2.14 - 2.25 (m, 1 H) 1.88 - 2.11 (m, 2 H) 1.52 - 1.86 (m, 4 H) 1.20 - 1.50 (m, 3 H) 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3 H)
화합물 (M20)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.61 (br s, 1 H) 8.22 (br t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.82 (br d, J=12.3 Hz, 1 H) 7.72 (br d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.64 (br d, J=15.8 Hz, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 1 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 6.70 (br d, J=15.8 Hz, 1 H) 3.98 (br d, J=12.9 Hz, 1 H) 3.64 - 3.74 (m, 1 H) 2.93 (br t, J=12.5 Hz, 1 H) 1.88 - 1.98 (m, 1 H) 1.50 - 1.84 (m, 7 H) 1.07 - 1.49 (m, 8 H) 0.99 (br s, 2H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.61 (br s, 1 H) 8.22 (br t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.82 (br d, J=12.3 Hz, 1 H) 7.72 (br d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.64 (br d, J=15.8 Hz, 1 H) 7.18 (br dd, J=7.3, 3.2 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=6.9 Hz, 1 H) 6.70 (br d, J=15.8 Hz, 1 H) 4.37 - 4.48 (m, 1 H) 3.50 (br d, J=15.4 Hz, 1 H) 3.07 - 3.15 (m, 1 H) 2.01 - 2.08 (m, 1 H) 1.50 - 1.84 (m, 7 H) 1.07 - 1.49 (m, 8 H) 0.99 (br s, 2H)
화합물 (M21):
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.56 (br s, 1 H) 8.22 (br t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.81 (br d, J=12.3 Hz, 1 H) 7.70 (br d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.63 (br d, J=15.8 Hz, 1 H) 7.10 - 7.21 (m, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.70 (br d, J=16.1 Hz, 1 H) 3.97 (br d, J=12.9 Hz, 1 H) 3.55 - 3.65 (m, 1 H) 2.85 - 3.14 (m, 2 H) 1.86 - 1.97 (m, 1H) 1.20 - 1.87 (m, 11 H) 1.10 (br d, J=6.0 Hz, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.56 (br s, 1 H) 8.22 (br t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.81 (br d, J=12.3 Hz, 1 H) 7.70 (br d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.63 (br d, J=15.8 Hz, 1 H) 7.10 - 7.21 (m, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.70 (br d, J=16.1 Hz, 1 H) 4.32 - 4.50 (m, 1 H) 3.54 - 3.70 (m, 1 H) 2.85 - 3.14 (m, 2 H) 1.99 - 2.11 (m, 1 H) 1.20 - 1.87 (m, 11 H) 1.14 (br d, J=6.0 Hz, 3 H)
화합물 (M22):
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.66 (br s, 1 H) 8.21 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 7.96 (br t, J=6.8 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.44 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 6.70 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 3.98 (br d, J=13.6 Hz, 1 H) 3.62 - 3.81 (m, 1 H) 2.92 (br t, J=12.4 Hz, 1 H) 1.86 - 1.99 (m, 1 H) 1.52 - 1.86 (m, 7 H) 1.18 - 1.49 (m, 5 H) 1.12 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 0.98 (s, 2 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.66 (br s, 1 H) 8.21 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 7.96 (br t, J=6.8 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.44 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 6.70 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 4.37 - 4.49 (m, 1 H) 3.51 (br d, J=15.7 Hz, 1 H) 3.05 - 3.15 (m, 1 H) 1.99 - 2.11 (m, 1 H) 1.52 - 1.86 (m, 7 H) 1.18 - 1.49 (m, 5 H) 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 0.98 (s, 2 H)
화합물 (M23)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.64 (br s, 1 H) 8.19 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 7.95 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 6.69 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 4.28 (quin, J=8.8 Hz, 1 H) 3.95 - 4.10 (m, 1 H) 3.65 - 3.77 (m, 1 H) 2.93 (br t, J=12.1 Hz, 1 H) 2.52 - 2.61 (m, 2 H) 2.31 - 2.45 (m, 2 H) 2.13 - 2.28 (m, 1 H) 1.87 - 1.99 (m, 2 H) 1.52 - 1.87 (m, 4 H) 1.20 - 1.50 (m, 3 H) 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.64 (br s, 1 H) 8.19 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 7.95 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 6.69 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 4.40 - 4.52 (m, 1 H) 4.28 (quin, J=8.8 Hz, 1 H) 3.55 (br d, J=15.2 Hz, 1 H) 3.07 - 3.18 (m, 1 H) 2.52 - 2.61 (m, 2 H) 2.31 - 2.45 (m, 2 H) 2.13 - 2.28 (m, 1 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H) 1.87 - 1.99 (m, 1 H) 1.52 - 1.87 (m, 4 H) 1.20 - 1.50 (m, 3 H) 1.16 (d, J=6.6 Hz, 3 H)
화합물 (M25):
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.22-1.39 (m, 3 H) 1.43 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.54 - 1.84 (m, 4 H) 1.91 - 2.01 (m, 1 H) 2.94 (br t, J=12.6 Hz, 1 H) 3.26 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.67 - 3.74 (m, 1 H) 4.00 (br d, J=13.6 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.0, 3.3 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.97 (br t, J=6.8 Hz, 1 H) 8.21 (t, J=6.9 Hz, 1 H) 12.68 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.22-1.39 (m, 3 H) 1.43 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.54 - 1.84 (m, 4 H) 2.01 - 2.10 (m, 1 H) 3.15 (br dd, J=7.1 Hz, 1 H) 3.26 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.54 (br d, J=15.5 Hz, 1 H) 4.41 - 4.49 (m, 1 H) 6.71 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.0, 3.3 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.97 (br t, J=6.8 Hz, 1 H) 8.21 (t, J=6.9 Hz, 1 H) 12.68 (br s, 1 H)
화합물 (M26):
주요 회전 이성질체: 60%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.46 (m, 3 H) 1.51 - 1.60 (m, 3 H) 2.71 - 2.79 (m, 1 H) 2.84 - 3.09 (m, 1 H) 3.22 - 3.29 (m, 2 H) 3.48 - 3.54 (m, 1 H) 5.02 - 5.07 (m, 1 H) 5.59 - 5.64 (m, 1 H) 6.70 (d, J = 16.2 Hz, 1 H) 7.07 - 7.26 (m, 4 H) 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1 H) 7.79 (d, J = 16.2 Hz, 1 H) 7.96 (br t, J = 7.3 Hz, 1 H) 8.22 (br t, J = 7.6 Hz, 1 H) 12.65 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체: 40%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.46 (m, 3 H) 1.51 - 1.60 (m, 3 H) 2.71 - 2.79 (m, 1 H) 2.84 - 3.09 (m, 1 H) 3.22 - 3.29 (m, 2 H) 3.48 - 3.54 (m, 1 H) 3.91 (br dd, J = 14.2, 4.0 Hz, 1 H) 4.55 - 4.61 (m, 1 H) 6.70 (d, J = 16.2 Hz, 1 H) 7.07 - 7.26 (m, 4 H) 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1 H) 7.79 (d, J = 16.2 Hz, 1 H) 7.96 (br t, J = 7.3 Hz, 1 H) 8.22 (br t, J = 7.6 Hz, 1 H) 12.65 (br s, 1 H)
화합물 (M27)
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.68 (br s, 1 H) 8.24 (br t, J=6.5 Hz, 1 H) 7.97 (br t, J=6.9 Hz, 1 H) 7.79 (br d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.43 (br t, J=7.7 Hz, 1 H) 6.86 - 7.37 (m, 6 H) 6.71 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 5.60 (q, J=6.5 Hz, 1 H) 3.82 (br dd, J=13.6, 3.8 Hz, 1 H) 3.43 - 3.53 (m, 1 H) 2.62 - 3.07 (m, 2H) 2.67 - 2.77 (m, 1 H) 1.53 (br d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.23 - 1.41 (m, 4 H)
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.68 (br s, 1 H) 8.24 (br t, J=6.5 Hz, 1 H) 7.97 (br t, J=6.9 Hz, 1 H) 7.79 (br d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.43 (br t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.04 - 7.30 (m, 6 H) 6.71 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 5.60 (q, J=6.5 Hz, 1 H) 4.97 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 4.51 - 4.60 (m, 1 H) 2.62 - 3.07 (m, 3 H) 1.56 (br d, J=6.9 Hz, 3 H) 1.23 - 1.41 (m, 4 H)
화합물 (M28)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.44 - 12.95 (m, 1 H) 8.22 (td, J=7.4, 1.3 Hz, 1 H) 7.92 - 8.01 (m, 1 H) 7.78 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 6.70 (d, J=16.4 Hz, 1 H) 3.98 (br d, J=13.6 Hz, 1 H) 3.57 - 3.72 (m, 1 H) 2.86 - 3.01 (m, 2 H) 1.87 - 2.09 (m, 1 H) 1.49 - 1.87 (m, 4 H) 1.21 - 1.45 (m, 7 H) 1.10 (d, J=6.3 Hz, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.44 - 12.95 (m, 1 H) 8.22 (td, J=7.4, 1.3 Hz, 1 H) 7.92 - 8.01 (m, 1 H) 7.78 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.70 (d, J=16.4 Hz, 1 H) 4.36 - 4.47 (m, 1 H) 3.47 (br d, J=15.1 Hz, 1 H) 2.86 - 3.16 (m, 2 H) 1.87 - 2.09 (m, 1 H) 1.49 - 1.87 (m, 4 H) 1.21 - 1.45 (m, 7 H) 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3 H)
화합물 (N1)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.21 (br t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.55 - 7.64 (m, 3 H) 7.46 (d, J=15.7 Hz, 1 H) 7.08 - 7.23 (m, 3 H) 6.74 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 4.00 (br d, J=11.7 Hz, 1 H) 3.47 - 3.78 (m, 1 H) 2.78 - 3.26 (m, 3 H) 1.88 - 2.12 (m, 1 H) 1.53 - 1.84 (m, 4 H) 1.42 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.22 - 1.35 (m, 3 H) 1.10 - 1.19 (m, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.21 (br t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.55 - 7.64 (m, 3 H) 7.46 (d, J=15.7 Hz, 1 H) 7.08 - 7.23 (m, 3 H) 6.74 (d, J=16.0 Hz, 1 H) 4.37 - 4.50 (m, 1 H) 3.47 - 3.78 (m, 1 H) 2.78 - 3.26 (m, 3 H) 1.88 - 2.12 (m, 1 H) 1.53 - 1.84 (m, 4 H) 1.42 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.22 - 1.35 (m, 3 H) 1.10 - 1.19 (m, 3 H)
화합물 (O1)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.16 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.17 (t, J=3.6 Hz, 1 H) 6.90 - 7.07 (m, 3 H) 4.25 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 4.04 (br s, 1 H) 2.81 - 3.30 (m, 4 H) 2.61 - 2.70 (m, 1 H) 2.08 - 2.20 (m, 1 H) 1.66 - 2.02 (m, 7 H) 1.33 - 1.55 (m, 6 H) 1.25 (br t, J=7.0 Hz, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.16 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.17 (t, J=3.6 Hz, 1 H) 6.90 - 7.07 (m, 3 H) 4.60 - 4.73 (m, 1 H) 3.89 (br d, J=15.6 Hz, 1 H) 2.81 - 3.30 (m, 4 H) 2.61 - 2.70 (m, 1 H) 2.08 - 2.20 (m, 1 H) 1.66 - 2.02 (m, 7 H) 1.33 - 1.55 (m, 6 H) 1.25 (br t, J=7.0 Hz, 3 H)
화합물 (O2):
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 (t, J= 6.3 Hz 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 3 H) 1.39 - 1.47 (m, 1 H) 1.42 (t, J=7.6 Hz 3 H) 1.50 - 2.11 (m, 7 H) 2.41 (br s, 1 H) 2.93 (br t, J=12.8 Hz, 1 H) 3.24 (q, J=7.3 Hz 2 H) 3.66 - 3.74 (m, 1 H) 3.99 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 7.06 - 7.11 (m, 2 H) 7.13 - 7.23 (m, 2 H) 8.05 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 12.6 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 (d, J=6.3 Hz 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 3 H) 1.39 - 1.47 (m, 1 H) 1.42 (t, J=7.6 Hz 3 H) 1.50 - 2.11 (m, 7 H) 2.41 (br s, 1 H) 3.08 - 3.18 (m, 1 H) 3.24 (q, J=7.3 Hz 2 H) 3.53 (br d, J=14.2 Hz 1 H) 4.40 - 4.48 (m, 1 H)7.06 - 7.11 (m, 2 H) 7.13 - 7.23 (m, 2 H) 8.05 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 12.6 (br s, 1 H)
화합물 (O3):
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.11 - 1.18 (m, 3 H) 1.21 - 1.38 (m, 3 H) 1.40 - 1.49 (m, 2 H) 1.55 - 1.61 (m, 1 H) 1.63 - 1.83 (m, 3 H) 1.84 - 1.98 (m, 3 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 2.12 - 2.24 (m, 1 H) 2.32 - 2.47 (m, 3 H) 2.52 - 2.60 (m, 3 H) 2.93 (t, J=12.3 Hz, 1 H) 3.70 (dt, J=9.8, 6.3 Hz, 1 H) 4.00 (br d, J=13.6 Hz, 1 H) 4.23 - 4.32 (m, 1 H) ) 7.10 - 7.11 (dd, J=7.9, 0.6 Hz, 1H) 7.12-7.15 (dd, J=7.9, 3.5 Hz, 1 H) 7.18 - 7.21 (dt, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=7.2 Hz, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.11 - 1.18 (m, 3 H) 1.21 - 1.38 (m, 3 H) 1.40 - 1.49 (m, 2 H) 1.55 - 1.61 (m, 1 H) 1.63 - 1.83 (m, 3 H) 1.84 - 1.98 (m, 3 H) 2.12 - 2.24 (m, 1 H) 2.32 - 2.47 (m, 3 H) 2.52 - 2.60 (m, 3 H) 3.07 - 3.20 (m, 1 H) 3.54 (br d, J=15.5 Hz, 1 H) 4.23 - 4.32 (m, 1 H) 4.45 (dt, J=12.1, 6.1 Hz, 1 H) 7.10 - 7.11 (dd, J=7.9, 0.6 Hz, 1H) 7.12-7.15 (dd, J=7.9, 3.5 Hz, 1 H) 7.18 - 7.21 (dt, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=7.2 Hz, 1 H)
화합물 (W1):
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.20-1.36 (m, 3 H) 1.40 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.54 - 1.83 (m, 4 H) 1.85 - 1.99 (m, 1 H) 2.92 (br t, J=12.4 Hz, 1 H) 3.22 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.51 - 3.60 (m, 1 H) 3.66 - 3.76 (m, 1 H) 3.93 - 4.02 (m, 3 H) 4.07 - 4.14 (m, 2 H) 6.37 - 6.44 (m, 2 H) 6.93 (t, J=4.7 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 12.67 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.20-1.36 (m, 3 H) 1.40 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.54 - 1.83 (m, 4 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 3.07 - 3.17 (m, 1 H) 3.22 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.51 - 3.60 (m, 2 H) 3.93 - 4.02 (m, 2 H) 4.07 - 4.14 (m, 2 H) 4.38 - 4.49 (m, 1H) 6.37 - 6.44 (m, 2 H) 6.93 (t, J=4.7 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 12.67 (br s, 1 H
화합물 (W4)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 (d, J= 6.1 Hz, 3 H) 1.22 - 1.36 (m, 4 H) 1.41 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.55 - 1.67 (m, 3 H) 1.68 - 1.82 (m, 4 H) 1.90 - 1.98 (m, 2 H) 2.90 - 2.97 (m, 2 H) 3.09 - 3.14 (m, 1 H) 3.20 - 3.26 (m, 2 H) 3.64- 3.67 (br d, J=12.9 Hz, 1 H) 3.68 - 3.73 (m, 1 H) 3.80 - 3.84 (dd, J=9.8, 3.2 Hz, 1 H) 3.98 - 4.01 (br d, J=12.9 Hz, 1 H) 6.85 - 6.89 (dd, J=13.2, 2.2 Hz, 1 H) 6.91 - 6.94 (dd, J= 6.3, 2.3 Hz, 1 H) 6.95 - 6.97 (m, 1 H) 7.02 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 12.34 - 12.54 (m, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 (d, J= 6.6 Hz, 3 H) 1.22 - 1.36 (m, 4 H) 1.41 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.55 - 1.67 (m, 3 H) 1.68 - 1.82 (m, 4 H) 1.90 - 1.98 (m, 1 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 2.90 - 2.97 (m, 2 H) 3.09 - 3.14 (m, 1 H) 3.20 - 3.26 (m, 2 H) 3.52 - 3.56 (br d, J=15.1 Hz, 1 H) 3.64- 3.67 (br d, J=12.9 Hz, 1 H) 3.80 - 3.84 (dd, J=9.8, 3.2 Hz, 1 H) 4.42 - 4.47 (m, 1 H) 6.85 - 6.89 (dd, J=13.2, 2.2 Hz, 1 H) 6.91 - 6.94 (dd, J=6.3, 2.3 Hz, 1 H) 6.95 - 6.97 (m, 1 H) 7.02 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 12.34 - 12.54 (m, 1 H)
화합물 (W5)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 - 1.15 (m, 3 H) 1.15 - 1.44 (m, 3 H) 1.52 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.44 - 1.85 (m, 7 H) 1.91- 2.00 (m, 2 H) 2.52 - 2.57 (m, 1 H) 2.87 - 3.01 (m, 2 H) 3.08 - 3.17 (m, 1 H) 3.18 - 3.27 (q, J=7.6, 15.2 Hz, 2 H) 3.50 - 4.04 (m, 4 H) 6.83 - 7.02 (m, 4 H) 7.97 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 12.17 - 12.46 (m, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 - 1.15 (m, 3 H) 1.15 - 1.44 (m, 3 H)1.52 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.44 - 1.85 (m, 7 H) 1.91 - 2.00 (m, 1 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 2.52 - 2.57 (m, 1 H) 2.87 - 3.01 (m, 2 H) 3.08 - 3.17 (m, 1 H) 3.18 - 3.27 (q, J=7.6, 15.2 Hz, 2 H) 3.50 - 4.04 (m, 3 H) 4.39 -4.49 (m, 1 H) 6.83 - 7.02 (m, 4 H) 7.97 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 12.17 - 12.46 (m, 1 H)
화합물 (W6)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.11 - 1.20 (m, 3 H) 1.21 - 1.36 (m, 3 H) 1.36 - 1.47 (m, 3 H) 1.52 - 1.84 (m, 4 H) 1.89 - 2.11 (m, 1 H) 2.14 - 2.32 (m, 2 H) 2.92 (br t, J=12.6 Hz, 1 H) 3.18 - 3.28 (m, 3 H) 3.36 - 3.42 (m, 2 H) 3.44 - 3.57 (m, 2 H) 3.66 - 3.74 (m, 1 H) 3.99 (br d, J=12.9 Hz, 1 H) 6.47 (br d, J=14.5 Hz, 1 H) 6.54 (br d, J=8.5 Hz, 1 H) 6.93 (br dd, J=7.3, 3.5 Hz, 1 H) 7.00 (br d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.98 (br t, J=8.7 Hz, 1 H) 12.58 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.11 - 1.20 (m, 3 H) 1.21 - 1.36 (m, 3 H) 1.36 - 1.47 (m, 3 H) 1.52 - 1.84 (m, 4 H) 1.89 - 2.11 (m, 1 H) 2.14 - 2.32 (m, 2 H) 3.12 (m, 1 H) 3.18 - 3.28 (m, 3 H) 3.36 - 3.42 (m, 2 H) 3.44 - 3.57 (m, 3 H) 4.44 (br d, J=6.0 Hz, 1 H) 6.47 (br d, J=14.5 Hz, 1 H) 6.54 (br d, J=8.5 Hz, 1 H) 6.93 (br dd, J=7.3, 3.5 Hz, 1 H) 7.00 (br d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.98 (br t, J=8.7 Hz, 1 H) 12.58 (br s, 1 H)
화합물 (W7)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.11 - 1.20 (m, 3 H) 1.21 - 1.36 (m, 3 H) 1.36 - 1.47 (m, 3 H) 1.52 - 1.84 (m, 4 H) 1.89 - 2.11 (m, 1 H) 2.14 - 2.32 (m, 2 H) 2.92 (br t, J=12.6 Hz, 1 H) 3.18 - 3.28 (m, 3 H) 3.36 - 3.42 (m, 2 H) 3.44 - 3.57 (m, 2 H) 3.66 - 3.74 (m, 1 H) 3.99 (br d, J=12.9 Hz, 1 H) 6.47 (br d, J=14.5 Hz, 1 H) 6.54 (br d, J=8.5 Hz, 1 H) 6.93 (br dd, J=7.3, 3.5 Hz, 1 H) 7.00 (br d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.98 (br t, J=8.7 Hz, 1 H) 12.58 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.11 - 1.20 (m, 3 H) 1.21 - 1.36 (m, 3 H) 1.36 - 1.47 (m, 3 H) 1.52 - 1.84 (m, 4 H) 1.89 - 2.11 (m, 1 H) 2.14 - 2.32 (m, 2 H) 3.12 (m, 1 H) 3.18 - 3.28 (m, 3 H) 3.36 - 3.42 (m, 2 H) 3.44 - 3.57 (m, 3 H) 4.44 (br d, J=6.0 Hz, 1 H) 6.47 (br d, J=14.5 Hz, 1 H) 6.54 (br d, J=8.5 Hz, 1 H) 6.93 (br dd, J=7.3, 3.5 Hz, 1 H) 7.00 (br d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.98 (br t, J=8.7 Hz, 1 H) 12.58 (br s, 1 H)
화합물 (W8)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.76 (br s, 1 H) 9.19 (s, 1 H) 8.32 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.05 (dd, J=12.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 3.97 (br d, J=13.1 Hz, 1 H) 3.58 - 3.71 (m, 1 H) 2.85 - 3.03 (m, 2 H) 1.85 - 2.13 (m, 1 H) 1.49 - 1.85 (m, 4 H) 1.22 - 1.44 (m, 7 H) 1.10 (d, J=6.1 Hz, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.76 (br s, 1 H) 9.19 (s, 1 H) 8.32 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.05 (dd, J=12.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 4.36 - 4.47 (m, 1 H) 3.47 (br d, J=14.7 Hz, 1 H) 2.85 - 3.17 (m, 2 H) 1.85 - 2.13 (m, 1 H) 1.49 - 1.85 (m, 4 H) 1.22 - 1.44 (m, 7 H) 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3 H)
화합물 (W9)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.78 (br s, 1 H) 9.19 (s, 1 H) 8.30 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 7.90 - 8.09 (m, 2 H) 7.05 - 7.22 (m, 2 H) 4.30 (quin, J=8.7 Hz, 1 H) 4.01 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.66 - 3.83 (m, 1 H) 2.94 (br t, J=12.5 Hz, 1 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 2.34 - 2.44 (m, 2 H) 2.13 - 2.29 (m, 1 H) 1.88 - 2.13 (m, 2 H) 1.52 - 1.86 (m, 4 H) 1.21 - 1.51 (m, 3 H) 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.78 (br s, 1 H) 9.19 (s, 1 H) 8.30 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 7.90 - 8.09 (m, 2 H) 7.05 - 7.22 (m, 2 H) 4.38 - 4.57 (m, 1 H) 4.30 (quin, J=8.7 Hz, 1 H) 3.54 (br d, J=15.4 Hz, 1 H) 3.08 - 3.16 (m, 1 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 2.34 - 2.44 (m, 2 H) 2.13 - 2.29 (m, 1 H) 1.88 - 2.13 (m, 2 H) 1.52 - 1.86 (m, 4 H) 1.21 - 1.51 (m, 3 H) 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3 H)
화합물 (W10)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.79 (br s, 1 H) 9.20 (s, 1 H) 8.31 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.05 (dd, J=12.5, 2.0 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 3.99 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.63 - 3.76 (m, 1 H) 2.93 (br t, J=12.5 Hz, 1 H) 1.90 - 2.11 (m, 1 H) 1.54 - 1.85 (m, 7 H) 1.20 - 1.50 (m, 5 H) 1.13 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.00 (s, 2 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.79 (br s, 1 H) 9.20 (s, 1 H) 8.31 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.05 (dd, J=12.5, 2.0 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 4.38 - 4.43 (m, 1 H) 3.51 (br d, J=15.4 Hz, 1 H) 3.08 - 3.16 (m, 1 H) 1.90 - 2.11 (m, 1 H) 1.54 - 1.85 (m, 7 H) 1.20 - 1.50 (m, 5 H) 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.00 (s, 2 H)
화합물 (W11)
주요 회전 이성질체 55%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3 H) 1.21 - 1.35 (m, 3 H) 1.41 (t, J = 7.4 Hz, 3 H) 1.54 - 1.66 (m, 2 H) 1.68 - 1.84 (m, 3 H) 1.92 - 1.99 (m, 1 H) 2.43 (br s, 2 H) 2.92 (br t, J = 12.5 Hz, 1 H) 3.19 - 3.26 (m, 2 H) 3.50 (t, J = 5.7 Hz, 2 H) 3.67 - 3.75 (m, 1 H) 3.99 (br d, J = 2.8 Hz, 2 H) 6.87 - 6.91 (m, 1 H) 6.93 (br s, 1 H) 6.96 (dt, J = 7.1, 3.7 Hz, 2 H) 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 8.01 (t, J = 8.8 Hz, 1 H) 12.4 (s, 1H)
부차적 회전 이성질체 45%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 3 H) 1.21 - 1.35 (m, 3 H) 1.41 (t, J = 7.4 Hz, 3 H) 1.54 - 1.66 (m, 1 H) 1.68 - 1.84 (m, 3 H) 2.01 - 2.10 (m, 1 H) 2.43 (br s, 2 H) 3.09 - 3.17 (m, 1 H) 3.19 - 3.26 (m, 2 H) 3.50 (t, J = 5.7 Hz, 2 H) 3.54 (br d, J = 15.5 Hz, 1 H) 3.99 (br d, J = 2.8 Hz, 2 H) 4.44 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, 1 H) 6.87 - 6.91 (m, 1 H) 6.93 (br s, 1 H) 6.96 (dt, J = 7.1, 3.7 Hz, 2 H) 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 8.01 (t, J = 8.8 Hz, 1 H) 12.4 (s, 1H)
화합물 (W12)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.08 - 1.32 (m, 6 H) 1.32 - 1.45 (m, 3 H) 1.53 - 1.82 (m, 4 H) 1.85 - 2.09 (m, 1 H) 2.39 - 2.45 (m, 1 H) 2.78 (dd, J=15.4, 4.8 Hz, 1 H) 2.91 (t, J=12.6 Hz, 1 H) 3.00 - 3.15 (m, 2 H) 3.15 - 3.26 (m, 2 H) 3.41 - 3.59 (m, 3 H) 3.60 - 3.74 (m, 2 H) 3.99 (br d, J=12.6 Hz, 1 H) 6.47 (d, J=14.7 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 6.86 - 6.94 (m, 1 H) 6.98 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 12.15 - 12.44 (s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.08 - 1.32 (m, 6 H) 1.32 - 1.45 (m, 3 H) 1.53 - 1.82 (m, 4 H) 1.85 - 2.09 (m, 1 H) 2.39 - 2.45 (m, 1 H) 2.78 (dd, J=15.4, 4.8 Hz, 1 H) 2.91 (t, J=12.6 Hz, 1 H) 3.00 - 3.15 (m, 2 H) 3.15 - 3.26 (m, 2 H) 3.41 - 3.59 (m, 3 H) 3.60 - 3.74 (m, 2 H) 4.39 - 4.48 (m, 1 H) 6.47 (d, J=14.7 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 6.86 - 6.94 (m, 1 H) 6.98 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 12.15 - 12.44 (s, 1 H)
화합물 (X1):
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 1.09 - 1.51 (m, 4 H) 1.43 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.55 - 1.83 (m, 4 H) 1.89 - 1.99 (m, 1 H) 2.93 (br t, J=12.6 Hz, 1 H) 3.25 (d, J=7.6 Hz, 2 H) 3.67 - 3.75 (m, 1 H) 4.00 (br d, J=14.7 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 7.13 (d, J=6.1 Hz, 1 H) 7.20 (m, 1 H) 7.79 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=12.1 Hz, 1 H) 8.30 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 11.57 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.09 - 1.51 (m, 4 H) 1.43 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.55 - 1.83 (m, 4 H) 2.02 - 2.10 (m, 1 H) 3.10 - 3.20 (m, 1 H) 3.25 (d, J=7.6 Hz, 2 H) 3.50 - 3.57 (m, 1 H) 4.41 - 4.48 (m, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 7.13 (d, J=6.1 Hz, 1 H) 7.20 (m, 1 H) 7.79 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=12.1 Hz, 1 H) 8.30 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 11.57 (br s, 1 H)
화합물 (F41)
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.52 (br s, 1 H) 9.19 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.39 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 8.30 - 8.35 (m, 1 H) 8.26 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.17 - 8.23 (m, 2 H) 7.21 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H)4.01 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.63 - 3.73 (m, 1 H) 3.09 - 3.23 (m, 2 H) 2.94 (br t, J=12.6 Hz, 1 H) 2.43 - 2.48 (m, 1 H) 1.90 - 1.99 (m, 1 H) 1.50 - 1.86 (m, 4 H) 1.22 - 1.49 (m, 3 H) 1.12 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 0.97 - 1.04 (m, 6 H)
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.52 (br s, 1 H) 9.19 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.39 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 8.30 - 8.35 (m, 1 H) 8.26 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.17 - 8.23 (m, 2 H) 7.22 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 4.41 - 4.49 (m, 1 H) 3.54 (br d, J=15.8 Hz, 1 H) 3.09 - 3.23 (m, 3 H) 2.43 - 2.48 (m, 1 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 1.50 - 1.86 (m, 4 H) 1.22 - 1.49 (m, 3 H) 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 0.97 - 1.04 (m, 6 H)
화합물 (F42)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.79 (br s, 1 H) 7.58 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 7.01 - 7.13 (m, 3 H) 4.39 - 4.50 (m, 1 H) 4.30 (dd, J=10.7, 7.3 Hz, 1 H) 3.99 (br d, J=12.9 Hz, 1 H) 3.65 - 3.76 (m, 1 H) 3.23 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 3.01 - 3.15 (m, 3 H) 2.93 (br t, J=12.5 Hz, 1 H) 1.89 - 1.99 (m, 1 H) 1.53 - 1.86 (m, 4 H) 1.41 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.19 - 1.38 (m, 3 H) 1.12 (d, J=6.3 Hz, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.79 (br s, 1 H) 7.58 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 7.01 - 7.13 (m, 3 H) 4.39 - 4.50 (m, 2 H) 4.30 (dd, J=10.7, 7.3 Hz, 1 H) 3.54 (br d, J=14.5 Hz, 1 H) 3.23 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 3.01 - 3.15 (m, 4 H) 2.01 - 2.11 (m, 1 H) 1.53 - 1.86 (m, 4 H) 1.41 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.19 - 1.38 (m, 3 H) 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3 H)
화합물 (F43)
주요 회전 이성질체 58%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.21 - 1.38 (m, 3 H) 1.43 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.54 - 1.80 (m, 4 H) 1.94 (m, 1 H) 2.94 (t, J=12.6 Hz, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.67 - 3.74 (m, 1 H) 4.00 (d, J=13.2 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.2, 3.5 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.34 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 13.75 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 42%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.21 - 1.38 (m, 3 H) 1.43 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.54 - 1.80 (m, 4 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 3.08 - 3.18 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 2 H) 3.54 (d, J=15.5 Hz, 1 H) 4.44 (dt, J=12.0, 6.0 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.22 (dd, J=8.2, 3.5 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.34 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 13.75 (br s, 1 H)
화합물 (F44)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.24 - 1.40 (m, 3 H) 1.44 (t, J=7.3 Hz, 3 H)1.55 - 1.85 (m, 4 H) 1.95 - 2.11 (m, 1 H) 2.94 (br t, J=12.6 Hz, 1 H) 3.24 - 3.30 (q, J=7.25 Hz , 2 H) 3.68 - 3.76 (m, 1 H) 4.01 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=7.9, 3.2 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 8.30 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 13.79 - 14.01 (m, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.24 - 1.40 (m, 3 H) 1.44 (t, J=7.3 Hz, 3 H)1.55 - 1.85 (m, 4 H) 1.95 - 2.11 (m, 1 H) 3.10 - 3.18 (m, 1 H) 3.24 - 3.30 (q, J=7.3 Hz , 2 H) 3.52 - 3.59 (m, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=7.9, 3.2 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 8.30 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 13.79 - 14.01 (m, 1 H)
화합물 (F45)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.20 - 1.38 (m, 3 H) 1.46 (br t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.54 - 1.85 (m, 4 H) 1.89 - 2.14 (m, 1 H) 2.89 - 3.01 (m, 1 H) 3.22 - 3.37 (m, 2 H) 3.67 - 3.84 (m, 1 H) 3.94 - 4.10 (m, 1 H) 7.15 (d, J=6.1 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.1, 3.0 Hz, 1 H) 8.03 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.47 (br t, J=7.6 Hz, 1 H) 8.62 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 13.54 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.20 - 1.38 (m, 3 H) 1.46 (br t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.54 - 1.85 (m, 4 H) 1.89 - 2.14 (m, 1 H) 3.09 - 3.20 (m, 1 H) 3.22 - 3.37 (m, 2 H) 3.53 - 3.64 (m, 1 H) 4.38 - 4.56 (m, 1 H) 7.15 (d, J=6.1 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J=8.1, 3.0 Hz, 1 H) 8.03 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.47 (br t, J=7.6 Hz, 1 H) 8.62 (br d, J=8.6 Hz, 1 H) 13.54 (br s, 1 H)
화합물 (F46)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 1.22 - 1.36 (m, 3 H) 1.41 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.54 - 1.66 (m, 1 H) 1.66 - 1.84 (m, 2 H) 1.94 - 2.10 (m, 1 H) 2.35 - 2.39 (m, 1 H) 2.93 (t, J=12.6 Hz, 1 H) 3.21 - 3.27 (m, 2 H) 3.66 - 3.74 (m, 1 H) 3.99 (br d, J=13.9 Hz, 1 H) 5.04 (d, J=1.3 Hz, 2 H) 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.07 - 7.10 (m, 2 H) 7.55 (s, 1 H) 8.06 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 13.10 - 13.30 (m, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 1.22 - 1.36 (m, 3 H) 1.41 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.54 - 1.66 (m, 1 H) 1.66 - 1.84 (m, 2 H) 1.94 - 2.10 (m, 1 H) 2.35 - 2.39 (m, 1 H) 3.10 - 3.17 (m, 1 H) 3.21 - 3.27 (m, 2 H) 3.53 (br d, J=15.5 Hz, 1 H) 4.44 (dt, J=11.7, 5.95 Hz, 1 H) 5.04 (d, J=1.3 Hz, 2 H) 6.93 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.07 - 7.10 (m, 2 H) 7.55 (s, 1 H) 8.06 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 13.10 - 13.30 (m, 1 H)
화합물 (F47)
주요 회전 이성질체 65%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.20 - 1.35 (m, 3 H) 1.36 - 1.48 (m, 3 H) 1.54 - 1.85 (m, 4 H) 1.87 - 2.18 (m, 5 H) 2.21 - 2.40 (m, 4 H) 2.87 - 3.00 (m, 2 H) 3.21 - 3.27 (m, 2 H) 3.39 - 3.50 (m, 1 H) 3.66 - 3.74 (m, 1 H) 3.99 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 2 H) 7.18 - 7.24 (m, 2 H) 8.07 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 11.91 - 12.80 (m, 1 H)
부차적 회전 이성질체 45%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.20 - 1.35 (m, 3 H) 1.36 - 1.48 (m, 3 H) 1.54 - 1.85 (m, 4 H) 1.87 - 2.18 (m, 5 H) 2.21 - 2.40 (m, 4 H) 2.87 - 3.00 (m, 1 H) 3.06 - 3.19 (m, 1 H) 3.21 - 3.27 (m, 2 H) 3.39 - 3.50 (m, 1 H) 3.54 (br d, J=15.5 Hz, 1 H) 4.40 - 4.50 (m, 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 2 H) 7.18 - 7.24 (m, 2 H) 8.07 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 11.91 - 12.80 (m, 1 H)
화합물 (F48)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.97 (s, 2 H) 1.09 - 1.16 (m, 3 H) 1.18 - 1.35 (m, 5 H) 1.55 - 1.82 (m, 7 H) 1.89 - 1.99 (m, 1 H) 2.91 (br t, J=12.1 Hz, 1 H) 3.64 - 3.75 (m, 1 H) 3.98 (br d, J=13.6 Hz, 1 H) 4.80 (s, 2 H) 6.96 - 1.73 (m, 5H) 8.08 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 13.1 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.97 (s, 2 H) 1.09 - 1.16 (m, 3 H) 1.18 - 1.35 (m, 4 H) 1.38 - 1.49 (m, 1 H) 1.55 - 1.82 (m, 7 H) 1.99 - 2.10 (m, 1 H) 3.06 - 3.15 (m, 1 H) 3.51 (br d, J=14.7 Hz, 1 H) 4.38 - 4.47 (m, 1 H) 4.80 (s, 2 H) 6.96 - 1.73 (m, 5H) 8.08 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 13.1 (br s, 1 H)
화합물 (F49)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.06 (s, 2 H) 1.17 - 1.23 (m, 3 H) 1.26 - 1.44 (m, 4 H) 1.46 - 1.55 (m, 1 H) 1.64 - 1.73 (m, 4 H) 1.75 - 1.88 (m, 3 H) 1.94 - 2.06 (m, 1 H) 3.00 (t, J=12.5 Hz, 1 H) 3.73 - 3.80 (m, 1 H) 4.05 (br d, J=7.6, 3.2 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=6.0 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=7.6, 3.2 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.20 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 13.53 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.06 (s, 2 H) 1.17 - 1.23 (m, 3 H) 1.26 - 1.44 (m, 5 H) 1.64 - 1.73 (m, 5 H) 1.75 - 1.88 (m, 2 H) 2.06 - 2.28 (m, 1 H) 3.15 - 3.22 (m, 1 H) 3.43 - 3.60 (m, 1 H) 4.49 (dt, J=12.0, 6.0 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=6.0 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=7.6, 3.2 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.20 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 13.53 (br s, 1 H)
화합물 (F55)
주요 회전 이성질체 65%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.40 - 1.48 (m, 3 H) 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.61 - 2.89 (m, 2 H) 3.25 - 3.31 (m, 2 H) 3.37 - 3.49 (m, 1 H) 3.97 (br dd, J=13.4, 4.8 Hz, 1 H) 5.70 - 5.77 (m, 1 H) 6.85 - 6.89 (m, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 1 H) 8.17 - 8.40 (m, 5 H) 9.19 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 13.5 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 35%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.40 - 1.48 (m, 3 H) 1.61 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.61 - 2.89 (m, 2 H) 3.16 - 3.25 (m, 1H) 3.25- 3.31 (m, 2 H) 4.63 - 4.70 (m, 1 H) 5.19 - 5.26 (m, 1 H) 6.85 - 6.89 (m, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 1 H) 8.17 - 8.40 (m, 5 H) 9.19 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 13.5 (br s, 1 H)
화합물 (F56)
주요 회전 이성질체 65%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41 - 1.49 (m, 3 H) 1.49 - 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3H) 3.25 - 3.30 (m, 2 H) 3.67 - 3.80 (m, 1 H) 3.86 (td, J=11.59, 3.63 Hz, 1 H) 3.93 - 4.03 (m, 1 H) 4.21 (br d, J=12.93 Hz, 1 H) 5.66 - 5.73 (m, 1 H) 6.06 (br d, J=3.15 Hz, 1 H) 6.12 (d, J=3.47 Hz, 1 H) 7.22 - 7.33 (m, 3 H) 8.17 - 8.30 (m, 3 H) 8.32 - 8.42 (m, 2 H) 9.20 (s, 1 H) 13.50 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 35%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41 - 1.49 (m, 3 H) 1.54 - 1.60 (d, J=6.31 Hz, 3H) 3.25 - 3.30 (m, 2 H) 3.37 - 3.55 (m, 1 H) 3.67 - 3.80 (m, 1 H) 4.08 - 4.16 (m, 1 H) 4.76 (br d, J=13.24 Hz, 1 H) 5.22 (m, 1 H) 5.85 (br d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.06 (br d, J=3.15 Hz, 1 H) 7.22 - 7.33 (m, 3 H) 8.17 - 8.30 (m, 3 H) 8.32 - 8.42 (m, 2 H) 9.20 (s, 1 H) 13.50 (br s, 1 H)
화합물 (F57)
주요 회전 이성질체 60 %
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 1.22 - 1.38 (m, 4 H) 1.41 - 1.54 (m, 5 H) 1.61 - 1.89 (m, 3 H) 2.27 - 2.32 (m, 1 H) 2.66 - 2.75 (m, 1 H) 3.49 (dd, J=11.9, 3.8 Hz, 1 H) 3.58 - 3.63 (m, 1 H) 3.95 (dd, J=12.4, 7.8 Hz, 1 H) 4.10 - 4.16 (m, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 2 H) 8.15 - 8.23 (m, 2 H) 8.25 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.31 - 8.40 (m, 2 H) 9.18 (s, 1 H) 13.35 - 13.57 (m, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 1.22 - 1.38 (m, 4 H) 1.41 - 1.54 (m, 5 H) 1.61 - 1.89 (m, 3 H) 2.27 - 2.32 (m, 1 H) 2.75 - 2.83 (m, 1 H) 3.49 (dd, J=11.9, 3.8 Hz, 1 H) 3.58 - 3.63 (m, 1 H) 3.95 (dd, J=12.4, 7.8 Hz, 1 H) 4.19 - 4.25 (m, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 2 H) 8.15 - 8.23 (m, 2 H) 8.25 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.31 - 8.40 (m, 2 H) 9.18 (s, 1 H) 13.35 - 13.57 (m, 1 H)
화합물 (F58)
주요 회전 이성질체 65%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 - 1.51 (m, 6 H) 2.33 (s, 1 H) 2.80- 2.82 (m, 1 H) 2.90- 2.97 (m, 1 H) 3.28-3.31 (q, 2 H) 3.40-3.47 (m, 1 H) 3.98- 4.01 (dd, J=13.9,4.7 Hz, 1 H) 5.44- 5.48 (q, J=12.9, 6.3 Hz, 1 H), 6.70 (s 1 H) 7.19- 7.23 (m,1 H) 7.27- 2.28 (m, 1 H) 8.19- 8.27 (m , 3 H) 8.34- 8.40 (m, 2 H) 9.19 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 13.50- 13.60 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 35%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 - 1.51 (m, 6 H) 2.33 (s, 1 H) 2.66 (m, 1 H) 2.69 (m, 1 H) 3.20-3.26 (m, 1 H) 3.28-3.31 (q, 2 H) 4.70- 4.72 (m, 1 H), 4.86- 4.90 (q, J=14.2, 7.6 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 7.19- 7.23 (m,1 H) 7.27- 2.28 (m, 1 H) 8.19- 8.27 (m , 3 H) 8.34- 8.40 (m, 2 H) 9.19 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 13.50- 13.60 (br s, 1 H)
화합물 (F59)
주요 회전 이성질체 70%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.40 - 1.47 (m, 3 H) 1.56 - 1.65 (m, 3 H) 1.68 - 1.78 (m, 1 H) 1.84 - 2.01 (m, 1 H) 3.24 - 3.31 (m, 2 H) 3.64 - 3.76 (m, 1 H) 4.09 - 4.22 (m, 2 H) 5.66 - 5.78 (m, 1 H) 5.90 (t, J=3.03 Hz, 1 H) 6.03 (br s, 1 H) 6.7 (br s, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 8.16 - 8.28 (m, 3 H) 8.29 - 8.43 (m, 2 H) 9.18 (s, 1 H) 13.42 - 13.69 (m, 1 H)
부차적 회전 이성질체 30%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.40 - 1.47 (m, 3 H) 1.48 - 1.55 (m, 3 H) 1.84 - 2.01 (m, 2 H) 3.24 - 3.31 (m, 2 H) 4.09 - 4.22 (m, 2 H) 4.33 - 4.42 (m, 1 H) 5.21 (m, 1 H) 5.70 (br s, 1 H) 5.82 (t, J=3.03 Hz, 1 H) 6.68 (br s, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 8.16 - 8.28 (m, 3 H) 8.29 - 8.43 (m, 2 H) 9.18 (s, 1 H) 13.42 - 13.69 (m, 1 H)
화합물 (F60)
주요 회전 이성질체 65%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.39 - 1.45 (m, 3 H) 1.45 - 1.50 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.76 - 3.04 (m, 2 H) 3.25 - 3.29 (m, 2 H) 3.41 - 3.50 (m, 1 H) 4.03 (dd, J=13.6, 5.1 Hz, 1 H) 5.54 - 5.60 (m, 1 H) 7.03 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 2 H) 7.39 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 8.17 - 8.28 (m, 3 H) 8.32 - 8.40 (m, 2 H) 9.19 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 13.36 - 13.60 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 35%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.39 - 1.50 (m, 3 H) 1.54 ( d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.91 (s, 1 H) 2.76- 3.04 (m, 2 H) 3.25 - 3.29 (m, 2 H) 4.70 - 4.78 (m, 1 H) 4.96 - 5.01 (m, 1 H) 6.80 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 2 H) 7.30 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.17 - 8.28 (m, 3 H) 8.32 - 8.40 (m, 2 H) 9.19 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 13.36 - 13.60 (br s, 1 H)
화합물 (F61)
주요 회전 이성질체 65%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.39 - 1.45 (m, 3 H) 1.49 - 1.55 (m, 3 H) 3.21 - 3.27 (m, 2 H) 3.62 - 3.72 (m, 1 H) 3.98 - 3.96 (m, 1 H) 4.00 (br d, J = 6.1 Hz, 1 H) 4.09 - 4.15 (m, 1 H) 5.07 (d, J = 1.0 Hz, 2 H) 5.66 - 5.71 (m, 1 H) 5.92 - 5.94 (m, 1 H) 6.04 (t, J = 3.0 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 7.20 (d, J = 3.5 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.71 (t, J = 6.8 Hz, 1 H) 13.05 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 35%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.39 - 1.45 (m, 3 H) 1.49 - 1.55 (m, 3 H) 3.21 - 3.27 (m, 2 H) 3.44 - 3.54 (m, 1 H) 4.00 (br d, J = 6.1 Hz, 1 H) 4.09 - 4.15 (m, 1 H) 4.65 - 4.69 (m, 1 H) 5.07 (d, J = 1.0 Hz, 2 H) 5.19 - 5.24 (m, 1 H) 5.71 - 5.74 (m, 1 H) 6.04 (t, J = 3.0 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 7.20 (d, J = 3.5 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.71 (t, J = 6.8 Hz, 1 H) 13.05 (br s, 1 H)
화합물 (F62)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.01 - 1.13 (m, 3 H) 1.13 - 1.45 (m, 3 H) 1.46 - 1.78 (m, 4 H) 1.84 (s, 3 H) 1.86 - 2.03 (m, 1 H) 2.87 (t, J=12.6 Hz, 1 H) 3.60 - 3.72 (m, 1 H) 3.92 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 4.60 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 4.99 (s, 2 H) 5.02 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 6.99 - 7.18 (m, 2 H) 7.24 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.56 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 13.03 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.01 - 1.13 (m, 3 H) 1.13 - 1.45 (m, 3 H) 1.46 - 1.78 (m, 4 H) 1.84 (s, 3 H) 1.86 - 2.03 (m, 1 H) 3.02 - 3.15 (m, 1 H) 3.47 (br d, J=15.1 Hz, 1 H) 4.31 - 4.42 (m, 1 H) 4.60 (d, J=6.30Hz, 2 H) 4.99 (s, 2 H) 5.02 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 6.99 - 7.18 (m, 2 H) 7.24 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.56 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 13.03 (br s, 1 H)
화합물 (F63)
주요 회전 이성질체 65%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.39 - 1.47 (m, 3 H) 1.49 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 2.73 - 3.06 (m, 2 H) 3.18 - 3.30 (m, 2 H) 3.46 (br t, J=11.1 Hz, 1 H) 3.96 - 4.09 (m, 1 H) 5.50 - 5.62 (m, 1 H) 7.03 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.25 - 7.29 (m, 1 H) 7.39 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 8.14 - 8.30 (m, 3 H) 8.30 - 8.42 (m, 2 H) 9.19 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 13.49 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 35%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.39 - 1.47 (m, 3 H) 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.73 - 3.06 (m, 2 H) 3.18 - 3.30 (m, 2 H) 3.96 - 4.09 (m, 1 H) 4.73 (br d, J=11.6 Hz, 1 H) 4.94 - 5.04 (m, 1 H) 6.80 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.25 - 7.29 (m, 1 H) 7.30 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.14 - 8.30 (m, 3 H) 8.30 - 8.42 (m, 2 H) 9.19 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 13.49 (br s, 1 H)
화합물 (F66)
주요 회전 이성질체 65%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 - 1.46 (m, 3 H) 1.49 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 2.73 - 3.04 (m, 2 H) 3.19 - 3.30 (m, 2 H) 3.40 - 3.51 (m, 1 H) 4.03 (br dd, J=14.0, 4.9 Hz, 1 H) 5.08 (s, 2 H) 5.50 - 5.62 (m, 1 H) 7.04 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.16 - 7.25 (m, 2 H) 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.64 - 7.79 (m, 1 H) 12.71 - 13.25 (m, 1 H)
부차적 회전 이성질체 35%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 - 1.46 (m, 3 H) 1.54 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 2.73 - 3.04 (m, 2 H) 3.19 - 3.30 (m, 3 H) 4.73 (br dd, J=12.5, 3.9 Hz, 1 H) 4.94 - 5.02 (m, 1 H) 5.08 (s, 2 H) 6.81 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 7.16 - 7.25 (m, 2 H) 7.31 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.64 - 7.79 (m, 1 H) 12.71 - 13.25 (m, 1 H)
화합물 (F67)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 - 1.29 (m, 2 H) 1.48 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.60 - 1.67 (m, 3 H) 2.55 - 3.03 (m, 3 H) 3.16 - 3.24 (m, 1 H) 3.37 - 3.48 (m, 1 H) 4.03 (br dd, J=14.2, 5.1 Hz, 1 H) 5.08 (s, 2 H) 5.52 - 5.58 (m, 1 H) 7.02 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 7.28 - 7.39 (m, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 7.73 (br t, J=7.3 Hz, 1 H) 12.93 - 13.06 (m, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm
1.17 - 1.29 (m, 2 H) 1.53 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.60 - 1.67 (m, 3 H) 2.55 - 3.03 (m, 3 H) 3.16 - 3.24 (m, 1 H) 3.33 (br s, 1 H) 4.69 - 4.75 (m, 1 H) 4.99 (br d, J=6.6 Hz, 1 H) 5.08 (s, 2 H) 6.80 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 7.28 - 7.39 (m, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 7.73 (br t, J=7.3 Hz, 1 H) 12.93 - 13.06 (m, 1 H)
화합물 (F68)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 - 1.29 (m, 2 H) 1.48 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.60 - 1.67 (m, 3 H) 2.55 - 3.03 (m, 3 H) 3.16 - 3.24 (m, 1 H) 3.37 - 3.48 (m, 1 H) 4.03 (br dd, J=14.2, 5.1 Hz, 1 H) 5.08 (s, 2 H) 5.52 - 5.58 (m, 1 H) 7.02 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 7.28 - 7.39 (m, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 7.73 (br t, J=7.3 Hz, 1 H) 12.93 - 13.06 (m, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm
1.17 - 1.29 (m, 2 H) 1.53 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.60 - 1.67 (m, 3 H) 2.55 - 3.03 (m, 3 H) 3.16 - 3.24 (m, 1 H) 3.33 (br s, 1 H) 4.69 - 4.75 (m, 1 H) 4.99 (br d, J=6.6 Hz, 1 H) 5.08 (s, 2 H) 6.80 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 7.28 - 7.39 (m, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 7.73 (br t, J=7.3 Hz, 1 H) 12.93 - 13.06 (m, 1 H)
화합물 (M29)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.67 (br s, 1 H) 8.19 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 6.70 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 4.00 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.63 - 3.73 (m, 1 H) 3.04 - 3.21 (m, 2 H) 2.90 - 2.98 (m, 1 H) 2.40 - 2.47 (m, 1 H) 1.89 - 1.99 (m, 1 H) 1.21 - 1.87 (m, 7 H) 1.11 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 0.96 - 1.01 (m, 6 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.67 (br s, 1 H) 8.19 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 6.70 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 4.39 - 4.50 (m, 1 H) 3.53 (br d, J=15.4 Hz, 1 H) 3.04 - 3.21 (m, 3 H) 2.40 - 2.47 (m, 1 H) 2.03 - 2.09 (m, 1 H) 1.21 - 1.87 (m, 7 H) 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 0.96 - 1.01 (m, 6 H)
화합물 (M30)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.60 (br s, 1 H) 9.23 (s, 1 H) 8.73 - 8.81 (m, 1 H) 8.44 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.85 (br d, J=12.3 Hz, 1 H) 7.61 - 7.78 (m, 3 H) 7.21 (d, 3.3 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 4.06 (s, 3 H) 3.97 - 4.14 (m, 1 H) 3.68 - 3.76 (m, 1 H), 2.95 (br t, J=12.5 Hz, 1 H) 1.89 - 2.01 (m, 1 H) 1.22 - 1.86 (m, 7 H) 1.14 (br d, J=6.3 Hz, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.60 (br s, 1 H) 9.23 (s, 1 H) 8.73 - 8.81 (m, 1 H) 8.44 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.85 (br d, J=12.3 Hz, 1 H) 7.61 - 7.78 (m, 3 H) 7.22 (d, 3.3 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 4.42 - 4.52 (m, 1 H) 4.06 (s, 3 H) 3.56 (br d, J=15.1 Hz, 1 H) 3.09 - 3.19 (m, 1 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 1.22 - 1.86 (m, 7 H) 1.18 (br d, J=6.3 Hz, 3 H)
화합물 (M31)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 - 1.20 (m, 3 H) 1.22 - 1.37 (m, 3 H) 1.42 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.53 - 1.86 (m, 4 H) 1.87 - 2.12 (m, 1 H) 2.93 (t, J=12.1 Hz, 1 H) 3.22 - 3.28 (m, 2 H) 3.67 - 3.74 (m, 1 H) 3.97 - 4.04 (m, 1 H) 6.19 (d, J=12.1 Hz, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 3 H) 7.34 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.58 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 8.10 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 12.55 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 - 1.20 (m, 3 H) 1.22 - 1.37 (m, 3 H) 1.42 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.53 - 1.86 (m, 4 H) 1.87 - 2.12 (m, 1 H) 3.07 - 3.18 (m, 1 H) 3.22 - 3.28 (m, 2 H) 3.50 - 3.58 (m, 1 H) 4.41 - 4.48 (m, 1 H) 6.19 (d, J=12.1 Hz, 1 H) 7.07 - 7.13 (m, 3 H) 7.34 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.58 (t, J=6.8 Hz, 1 H) 8.10 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 12.55 (br s, 1 H)
화합물 (M32)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.25 - 1.38 (m, 3 H) 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.55 - 1.83 (m, 4 H) 1.91 - 1.99 (m, 1 H) 2.85 - 3.00 (m, 1 H) 3.26 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.67 - 3.74 (m, 1 H) 3.98 (d, J=1.0 Hz, 3 H) 4.00 - 4.05 (m, 1 H) 6.67 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.10 - 7.13 (m, 1 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.73 - 7.80 (m, 2 H) 7.86 - 7.94 (m, 1 H) 12.58 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.25 - 1.38 (m, 3 H) 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.55 - 1.83 (m, 4 H) 2.02 - 2.08 (m, 1 H) 3.07 - 3.17 (m, 1 H) 3.26 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.51 - 3.57 (m, 1 H) 3.98 (d, J=1.0 Hz, 3 H) 4.42 - 4.46 (m, 1 H) 6.67 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.10 - 7.13 (m, 1 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.73 - 7.80 (m, 2 H) 7.86 - 7.94 (m, 1 H) 12.58 (br s, 1 H)
화합물 (M33)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.22 - 1.50 (m, 3 H) 1.59 - 1.66 (m, 4 H) 1.93 (, 3 H) 1.90 - 2.1 (m, 1 H) 2.95 (br t, J=12.5 Hz, 1 H) 3.66 - 3.78 (m, 1 H) 4.00 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 4.69 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 5.10 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 6.66 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.20 (dd, J=3.2, 7.9 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.64 (br d, J=16.4 Hz, 1 H) 7.89 (br t, J=7.1 Hz, 1 H) 8.08 (br t, J=6.9 Hz, 1 H) 12.0-13.0 (m, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.22 - 1.50 (m, 3 H) 1.59 - 1.66 (m, 4 H) 1.90 - 2.1 (m, 1 H) 1.93 (s, 3 H) 3.11 -3.18 (m, 1 H)3.49 - 3.63 (m, 1 H) 4.39 - 4.50 (m, 1 H) 4.69 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 5.10 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 6.66 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.20 (dd, J=3.2, 7.9 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.64 (br d, J=16.4 Hz, 1 H) 7.89 (br t, J=7.1 Hz, 1 H) 8.08 (br t, J=6.9 Hz, 1 H) 12.0-13.0 (m, 1 H)
화합물 (M34)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3H) 1.20 - 1.33 (m, 2 H) 1.42 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.57 - 1.80 (m, 4 H) 1.85 - 2.09 (m, 1 H) 2.92 (t, J=12.4 Hz, 1 H) 3.06 - 3.19 (m, 1 H) 3.21 - 3.26 (m, 2 H) 3.65 - 3.81 (m, 1 H) 3.95 - 4.06 (m, 4 H) 6.72 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 2 H) 7.16 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=16.7 Hz, 1 H) 8.16 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 12.49 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3H) 1.20 - 1.33 (m, 2 H) 1.42 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 1.57 - 1.83 (m, 4 H) 1.85 - 2.09 (m, 2 H) 3.06 - 3.19 (m, 1 H) 3.21 - 3.26 (m, 2 H) 3.55 (m, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 4.40 - 4.50 (m, 1 H) 6.72 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 2 H) 7.16 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=16.7 Hz, 1 H) 8.16 (t, J=8.6 Hz, 1 H) 12.49 (br s, 1 H)
화합물 (M35)
주요 회전 이성질체 53%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.36 - 1.51 (m, 4 H) 1.62 - 1.81 (m, 3 H) 1.96 (br d, J=16.7 Hz, 1 H) 2.20 - 2.44 (m, 3 H) 3.17 - 3.30 (m, 3 H) 3.49 - 3.56 (m, 1 H) 4.38 (br d, J=14.2 Hz, 1 H) 5.54 (br d, J=18.3 Hz, 1 H) 5.67 (br s, 1 H) 6.70 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 7.15-7.21 (dd, J=3.5 Hz, 24.9 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 8.20 (td, J=7.9, 1.9 Hz, 1 H) 12.57 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 47%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.36 - 1.51 (m, 4 H) 1.62 - 1.81 (m, 3 H)2.12 (d, J=16.4 Hz, 1 H) 2.20 - 2.44 (m, 3 H) 2.89 - 2.97 (m, 1 H) 3.17 - 3.30 (m, 2 H) 3.63 (q, J=6.5 Hz, 1 H) 4.62 (q, J=6.9 Hz, 1 H) 5.54 (br d, J=18.3 Hz, 1 H) 5.67 (br s, 1 H) 6.70 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 7.15-7.21 (dd, J=3.5 Hz, 24.9 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 8.20 (td, J=7.9, 1.9 Hz, 1 H) 12.57 (br s, 1 H)
화합물 (M44)
주요 회전 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.58 (br s, 1 H) 8.22 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J=12.3, 0.9 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 7.20 - 7.28 (m, 2 H) 6.71 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 6.64 - 6.68 (m, 1 H) 6.05 (t, J=3.2 Hz, 1 H) 5.94 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 5.69 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 4.07 - 4.18 (m, 1 H) 3.97 - 4.06 (m, 1 H) 3.62 - 3.74 (m, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 3 H) 1.50 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.40 - 1.47 (m, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.58 (br s, 1 H) 8.22 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.82 (dd, J=12.3, 0.9 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 7.20 - 7.28 (m, 2 H) 6.71 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 6.64 - 6.68 (m, 1 H) 5.99 (t, J=3.2 Hz, 1 H) 5.73 (br s, 1 H) 5.21 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 4.64 - 4.71 (m, 1 H) 4.07 - 4.18 (m, 1 H) 3.93 (td, J=12.1, 3.9 Hz, 1 H) 3.45 - 3.54 (m, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.40 - 1.47 (m, 3 H)
화합물 (M45)
주요 회전 이성질체 65%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.40 - 1.45 (m, 3 H) 1.49 - 1.55 (m, 3 H) 3.24 - 3.26 (m, 2 H) 3.64 - 3.72 (m, 1 H) 3.90 - 3.97 (m, 1 H) 3.98 - 4.01 (m, 1 H) 4.09 - 4.15 (m, 1 H) 5.68 - 5.74 (m, 1 H) 5.94 (br s, 1 H) 5.99 - 6.05 (m, 1 H) 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 6.72 (s, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 2 H) 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.79 (d, J = 16.2 Hz, 1 H) 7.96 (br t, J = 7.1 Hz, 1 H) 8.21 (br t, J = 7.6 Hz, 1 H) 12.6 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 35%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.40 - 1.45 (m, 3 H) 1.49 - 1.55 (m, 3 H) 3.24 - 3.27 (m, 2 H) 3.44 - 3.53 (m, 1 H) 3.90 - 3.97 (m, 1 H) 3.98 - 4.01 (m, 1 H) 4.09 - 4.15 (m, 1 H) 4.65 - 4.71 (m, 1 H) 5.22 (br d, J = 7.1 Hz, 1 H) 5.94 (br s, 1 H) 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 2 H) 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1 H) 7.79 (d, J = 16.2 Hz, 1 H) 7.96 (br t, J = 7.1 Hz, 1 H) 8.21 (br t, J = 7.6 Hz, 1 H) 12.6 (br s, 1 H)
화합물 (M46)
주요 회전 이성질체 65%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.27 - 1.37 (m, 4 H) 1.47 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 2.74 - 3.00 (m, 3 H) 3.37 - 3.48 (m, 1 H) 3.94 (br dd, J=13.6, 4.7 Hz, 1 H) 5.55 (q, J=6.5 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 6.91 - 6.96 (m, 1 H) 7.03 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.39 (d, J=5.0 Hz, 1H) 7.44 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=16.08 Hz, 1 H) 7.97 (br t, J=7.1 Hz, 1 H) 8.21 - 8.27 (m, 1 H) 12.68 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 35%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.27 - 1.37 (m, 4 H) 1.51 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 2.74 - 3.00 (m, 3 H) 3.20-3.25 (m, 1H) 4.72 (br dd, J=13.1, 5.2 Hz, 1 H) 4.91 (q, J=6.3 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 6.91 - 6.96 (m, 1 H) 7.22 (m, 1 H) 7.30 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.44 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.97 (br t, J=7.1 Hz, 1 H) 8.21 - 8.27 (m, 1 H) 12.68 (br s, 1 H)
화합물 (M47)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.95 - 1.02 (m, 2 H) 1.18 - 1.30 (m, 2 H) 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.65 (s, 3 H) 2.74 - 2.84 (m, 1 H) 2.85 - 3.03 (m, 1 H) 3.34 - 3.48 (m, 1 H) 4.02 (br dd, J=13.1, 4.6 Hz, 1 H) 5.52 - 5.59 (m, 1 H) 6.70 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.12 - 7.18 (m, 1 H) 7.23 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 8.23 (br t, J=7.3 Hz, 1 H) 12.60 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.95 - 1.02 (m, 2 H) 1.18 - 1.30 (m, 2 H) 1.53 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.64 (s, 3 H) 2.85 - 3.03 (m, 2 H) 3.14 - 3.25 (m, 1 H) 4.68 - 4.76 (m, 1 H) 4.99 (br d, J=7.1 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.12 - 7.18 (m, 1 H) 7.23 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 8.23 (br t, J=7.3 Hz, 1 H) 12.60 (br s, 1 H)
화합물 (M48)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.39 - 1.47 (m, 3 H) 1.48 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.73 - 2.84 (m, 1 H) 2.84 - 3.07 (m, 1 H) 3.27 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.36 - 3.53 (m, 1 H) 4.02 (br dd, J=13.9, 4.8 Hz, 1 H) 5.57 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=15.7 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.38 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=6.6 Hz, 1 H) 8.21 (t, J=6.6 Hz, 1 H) 12.63 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.39 - 1.47 (m, 3 H) 1.53 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.84 - 3.07 (m, 2 H) 3.22 - 3.30 (m, 3 H) 4.70 - 4.77 (m, 1 H) 4.94 - 5.05 (m, 1 H) 6.70 (d, J=15.7 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.30 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=6.6 Hz, 1 H) 8.21 (t, J=6.6 Hz, 1 H) 12.63 (br s, 1 H)
화합물 (M49)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.39 - 1.47 (m, 3 H) 1.48 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.73 - 2.84 (m, 1 H) 2.84 - 3.07 (m, 1 H) 3.27 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.36 - 3.53 (m, 1 H) 4.02 (br dd, J=13.9, 4.8 Hz, 1 H) 5.57 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=15.7 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.38 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=6.6 Hz, 1 H) 8.21 (t, J=6.6 Hz, 1 H) 12.63 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.39 - 1.47 (m, 3 H) 1.53 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.84 - 3.07 (m, 2 H) 3.22 - 3.30 (m, 3 H) 4.70 - 4.77 (m, 1 H) 4.94 - 5.05 (m, 1 H) 6.70 (d, J=15.7 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.30 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=16.2 Hz, 1 H) 7.96 (t, J=6.6 Hz, 1 H) 8.21 (t, J=6.6 Hz, 1 H) 12.63 (br s, 1 H)
화합물 (M51)
주요 회전 이성질체 70%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.30 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.43 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.48 - 1.66 (m, 4 H) 1.77 - 2.01 (m, 4 H) 2.08 - 2.33 (m, 2 H) 3.24-3.30 (m, 1H) 3.26 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.72 (br dd, J=13.1, 5.5 Hz, 1 H) 4.62 (br d, J=6.3 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 7.22 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.97 (br t, J=7.3 Hz, 1 H) 8.22 (br t, J=7.3 Hz, 1 H) 12.68 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 30%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.43 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.48 - 1.66 (m, 4 H) 1.77 - 2.01 (m, 4 H) 2.08 - 2.33 (m, 2 H) 3.02 - 3.09 (m, 1 H) 3.26 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.99 - 4.06 (m, 1 H) 4.47 (br dd, J=13.1, 6.2 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 7.22 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.97 (br t, J=7.3 Hz, 1 H) 8.22 (br t, J=7.3 Hz, 1 H) 12.68 (br s, 1 H)
화합물 (O5)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.21 - 1.38 (m, 5 H) 1.43 - 1.56 (m, 5H) 1.92 - 2.02 (m, 1 H) 2.66 - 2.74 (m, 1 H) 2.85 - 3.05 (m, 2 H) 3.34 - 3.50 (m, 1 H) 3.76 - 3.84 (m, 1 H) 5.59 (q, J=6.9 Hz, 1 H) 6.85 - 6.92 (m, 1 H) 7.06 - 7.26 (m, 6 H) 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.09 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 12.27 - 12.48 (m, 1 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.21 - 1.38 (m, 5 H) 1.43 - 1.56 (m, 5H) 1.92 - 2.02 (m, 1 H) 2.42 - 2.44 (m, 1 H) 2.85 - 3.05 (m, 2 H) 3.22 - 3.25 (m, 1 H) 4.52 - 4.58 (m, 1 H) 4.96 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 6.85 - 6.92 (m, 1 H) 7.06 - 7.26 (m, 7 H) 8.09 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 12.27 - 12.48 (m, 1 H)
화합물 (O7)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.10 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.20 - 1.40 (m, 7 H) 1.42 - 1.56 (m, 3 H) 1.59 - 1.82 (m, 3 H) 1.89 - 1.98 (m, 2 H) 2.43 - 2.55 (m, 1 H) 2.87 - 2.97 (m, 2 H) 3.57 - 3.67 (m, 1 H) 3.98 (br d, J=13.6 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=7.9, 3.5 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J= 8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=12.9, 1.6 Hz, 1H) 8.08 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 12.41 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.20 - 1.40 (m, 7 H) 1.42 - 1.56 (m, 3 H) 1.59 - 1.82 (m, 3 H) 1.89-1.98 (m, 2 H) 1.98 - 2.08 (m, 1 H) 2.43 - 2.55 (m, 1 H) 2.87 - 2.97 (m, 1 H) 3.06 - 3.26 (m, 1 H) 3.43 - 3.51 (br d, J=15.4 Hz, 1 H) 4.42 (dt, J=11.9, 6.2 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=7.9, 3.5 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J= 8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=12.9, 1.6 Hz, 8.08 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 12.41 (br s, 1 H)
화합물 (O17)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 (t, J=5.7 Hz, 3 H) 1.17 - 1.85 (m, 9 H)1.91 (s, 3 H) 1.92 - 2.11 (m, 2 H) 2.94 (br t, J=12.6 Hz, 1 H) 3.10 - 3.29 (m, 1 H) 3.68 - 3.76 (m, 1 H) 3.99 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 4.43 (m 1 H) 4.67 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 5.09 (br d, J=6.6 Hz, 2 H) 7.09 (br dd, J=7.4 Hz, 3.5 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.19 (br d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.23 (br d, J=12.6 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 12.46 (s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 (t, J=5.7 Hz, 3 H) 1.17 - 1.85 (m, 9 H)1.91 (s, 3 H) 1.92 - 2.11 (m, 2 H) 3.10 - 3.17 (m, 1 H) 3.54 (br d, J=6.3 Hz, 1 H )3.99 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 4.43 (m 1 H) 4.67 (br d, J=6.3 Hz, 2 H) 5.09 (br d, J=6.6 Hz, 2 H) 7.09 (br dd, J=7.4 Hz, 3.5 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.19 (br d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.23 (br d, J=12.6 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 12.46 (s, 1 H)
화합물 (O18)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 (d, J= 6.6 Hz, 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 4 H) 1.42 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 1.52 - 1.85 (m, 5 H) 2.45 -2.50 (m, 1 H) 2.90 - 2.09 (m, 1 H) 2.93 (br t, J=12.6 Hz, 1 H) 3.20 - 3.30 (dd, J=14.5, 7.3 Hz, 1 H) 3.36 - 3.46 (m, 1 H) 3.61 - 3.67 (m, 1 H) 3.67 - 3.74 (m, 1 H) 4.00 (br d, J=13.6 Hz, 1 H) 7.09 - 7.15 (m, 2 H) 7.40 (br d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.48 (br d, J=12.6 Hz, 1 H) 8.14 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 13.37 (s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 (d, J= 6.6 Hz, 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 4 H) 1.42 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 1.52 - 1.85 (m, 5 H) 2.45 -2.50 (m, 1 H) 2.90 - 2.09 (m, 1 H) 3.10 - 3.19 (m, 1 H) 3.20 - 3.30 (dd, J=14.5, 7.3 Hz, 1 H) 3.36 - 3.46 (m, 1 H) 3.49 - 3.57 (m, 1 H) 3.61 - 3.67 (m, 1 H) 4.41 - 4.47 (m, 1 H) 7.09 - 7.15 (m, 2 H) 7.40 (br d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.48 (br d, J=12.6 Hz, 1 H) 8.14 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 13.30 - 13.43 (m, 1 H)
화합물 (O19)
주요 회전 이성질체 67%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.39 - 1.56 (m, 8 H) 1.91 - 2.03 (m, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 3.62 - 3.72 (m, 1 H) 3.90 - 4.04 (m, 2 H) 4.07 - 4.17 (m, 1 H) 4.65 - 4.71 (m, 1 H) 5.66 - 5.74 (m, 1 H) 5.95 (m, 1H), 6.05 (t, J=3.0 Hz, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 7.15 (d, J=3.5 Hz, 1H) 7.19 - 7.27 (m, 3 H) 8.08 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 12.44 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 33%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.39 - 1.56 (m, 8 H) 1.91 - 2.03 (m, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 3.42 - 3.52 (m, 1 H) 3.90 - 4.04 (m, 2 H) 4.07 - 4.17 (m, 1 H) 4.70 (m, 1H), 5.18 - 5.23 (m, 1 H) 5.73 (m, 1 H), 5.99 (t, J=3.0 Hz, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 7.15 (d, J=3.5 Hz, 1H) 7.19 - 7.27 (m, 3 H) 8.08 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 12.44 (br s, 1 H)
화합물 (O20)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.21 - 1.39 (m, 5 H) 1.42 - 1.53 (m, 5 H) 1.91 - 1.99 (m, 1 H) 2.70 - 2.80 (m, 1 H) 2.83 - 3.01 (m, 2 H) 3.36 - 3.45 (m, 1 H) 3.92 (br dd, J=13.4, 4.8 Hz, 1 H) 5.54 (q, J=7.1 Hz, 1 H) 6.87 - 6.90 (m, 1 H) 7.02 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.08 - 7.12 (m, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 2 H) 7.38 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 8.09 (td, J=8.1, 2.5 Hz, 1 H) 12.40 (s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.21 - 1.39 (m, 5 H) 1.42 - 1.53 (m, 5 H) 1.91 - 1.99 (m, 1 H) 2.83 - 3.01 (m, 3 H) 3.17 - 3.29 (m, 1 H) 4.68 - 4.73 (m, 1 H) 4.90 (q, J=7.1 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 6.87 - 6.90 (m, 1 H) 7.08 - 7.12 (m, 1 H) 7.18 - 7.27 (m, 2 H) 7.29 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 8.09 (td, J=8.1, 2.5 Hz, 1 H) 12.40 (s, 1 H)
화합물 (O21)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.93 - 1.01 (m, 2 H) 1.15 - 1.30 (m, 3 H) 1.43 - 1.55 (m, 5 H) 1.60 - 1.66 (m, 3 H) 1.93 - 2.01 (m, 1 H) 2.71 - 2.82 (m, 1 H) 2.84 - 3.02 (m, 1 H) 3.34 - 3.46 (m, 1 H) 3.96 - 4.04 (m, 1 H) 5.51 - 5.58 (m, 1 H) 7.02 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.10 - 7.15 (m, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 2 H) 7.38 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.08 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 12.41 (s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.93 - 1.01 (m, 2 H) 1.15 - 1.30 (m, 2 H) 1.43 - 1.55 (m, 6 H) 1.60 - 1.66 (m, 3 H) 1.93 - 2.01 (m, 1 H) 2.84 - 3.02 (m, 2 H) 3.19 - 3.30 (m, 1 H) 4.68 - 4.74 (m, 1 H) 4.94 - 5.01 (m, 1 H) 6.79 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.10 - 7.15 (m, 2 H) 7.20 - 7.27 (m, 2 H) 7.29 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.08 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 12.41 (s, 1 H)
화합물 (O22)
주요 회전 이성질체 62%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.38 - 1.54 (m, 9 H) 1.93 - 1.98 (m, 1 H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 2.84 - 3.03 (m, 1 H) 3.20 - 3.30 (m, 2 H) 3.38 - 3.49 (m, 1 H) 4.01 (dd, J=14.4, 5.3 Hz, 1 H) 5.53 - 5.59 (m, 1 H) 7.03 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.12 - 7.30 (m, 4 H) 7.39 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.07 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 12.30 - 12.50 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 38%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.38 - 1.54 (m, 9 H) 1.93- 1.98 (m, 1 H) 2.84 - 3.03 (m, 2 H) 3.20 - 3.30 (m, 3 H) 4.69 - 4.76 (m, 1 H) 4.97 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.12 - 7.30 (m, 4 H) 7.29 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 8.07 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 12.30 - 12.50 (br s, 1 H)
화합물 (O23)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.14 (d, 6.3 Hz, 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 3 H) 1.43 - 1.52 (m, 2 H) 1.56 - 1.82 (m, 5 H) 1.89 - 2.10 (m, 2 H) 2.94 (br t, J=12.6 Hz, 1 H) 3.10 - 3.24 (m, 4 H) 3.65 - 3.72 (m, 1 H) 4.00 (br d, J=12.9 Hz, 1 H) 4.10 (quin, J=8.8 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.2, 3.2 Hz, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H) 7.28 (s, 1H), 8.09 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 12.43 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 (d, 6.3 Hz, 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 3 H) 1.43 - 1.52 (m, 3 H) 1.56 - 1.82 (m, 4 H) 1.89 - 2.00 (m, 2 H) 3.10 - 3.24 (m, 5 H) 3.52 (br d, J=15.1 Hz, 1 H) 4.10 (quin, J=8.8 Hz, 1 H) 4.45 (dt, J=11.7, 5.8 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.2, 3.2 Hz, 1 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H) 7.28 (s, 1H), 8.09 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 12.43 (br s, 1 H)
화합물 (O24)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.87 (s, 3 H) 1.09 - 1.17 (m, 3 H) 1.32 (s, 3 H) 1.26 - 1.36 (m, 2 H) 1.38 - 1.51 (m, 1 H) 1.41 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.53 - 1.86 (m, 4 H) 1.93 (br d, J=5.1 Hz, 1 H) 1.96 - 2.12 (m, 1 H) 2.38 (br d, J=5.6 Hz, 1 H) 2.92 (br t, J=12.9 Hz, 1 H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 3.63 - 3.76 (m, 1 H) 3.92 - 4.06 (m, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 2 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 8.04 (t, J=7.8 Hz, 1 H) CO2H (보이지 않음)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.87 (s, 3 H) 1.09 - 1.17 (m, 3 H) 1.32 (s, 3 H) 1.26 - 1.36 (m, 2 H)1.38 - 1.51 (m, 1 H) 1.41 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.53 - 1.86 (m, 4 H) 1.93 (br d, J=5.1 Hz, 1 H) 1.96 - 2.12 (m, 1 H) 2.38 (br d, J=5.6 Hz, 1 H) 3.04 - 3.17 (m, 1 H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 3.49 - 3.59 (m, 1 H) 3.35 - 4.52 (m, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, 2 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 8.04 (t, J=7.8 Hz, 1 H) CO2H (보이지 않음)
화합물 (W2)
주요 부분입체 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.22 - 1.39 (m, 3 H) 1.44 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.55 - 1.85 (m, 4 H) 1.91 - 2.10 (m, 1 H) 2.94 (t, J=12.6 Hz, 1 H) 3.27 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.67 - 3.75 (m, 1 H) 4.00 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 8.06 (dd, J=12.3, 1.6 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.32 (t, J=8.45 Hz, 1 H) 9.20 (s, 1 H) 12.69 - 12.87 (m, 1 H)
부차적 부분입체 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (dd, J=6.3 Hz, 3 H) 1.22 - 1.39 (m, 3 H) 1.44 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.55 - 1.85 (m, 4 H) 1.91 - 2.10 (m, 1 H) 3.13-3.17 (m, 1 H) 3.27 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.55 (br d, J=15.1 Hz, 1 H) 4.45 (m, 1 H) 7.13 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 8.06 (dd, J=12.3, 1.6 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.32 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 9.20 (s, 1 H) 12.69 - 12.87 (m, 1 H)
화합물 (W13):
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.79 (br s, 1 H) 9.20 (s, 1 H) 8.29 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.05 (dd, J=12.3, 2.2 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 4.00 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.63 - 3.76 (m, 1 H) 3.06 - 3.23 (m, 2 H) 2.93 (t, J=12.5 Hz, 1 H) 2.41 - 2.48 (m, 1 H) 1.89 - 1.99 (m, 1 H) 1.22 - 1.85 (m, 7 H) 1.12 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 0.97 - 1.03 (m, 6 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.79 (br s, 1 H) 9.20 (s, 1 H) 8.29 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 8.05 (dd, J=12.3, 2.2 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 4.37- 4.50 (m, 1 H) 3.53 (br d, J=15.1 Hz, 1 H) 3.06 - 3.23 (m, 3 H) 2.41 - 2.48 (m, 1 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 1.22 - 1.85 (m, 7 H) 1.15 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 0.97 - 1.03 (m, 6 H)
화합물 (W14)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.58 (br s, 1 H) 7.96 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 6.91 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.55 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.47 (br d, J=14.5 Hz, 1 H) 3.99 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.60 - 3.73 (m, 1 H) 3.36 - 3.57 (m, 3 H) 3.24 (quin, J=7.0 Hz, 1 H) 3.02 - 3.17 (m, 2 H) 2.92 (br t, J=12.6 Hz, 1 H) 2.39 - 2.47 (m, 1 H) 2.13 - 2.30 (m, 2 H) 1.89 - 1.97 (m, 1 H) 1.22 - 1.85 (m, 8 H) 1.11 (br d, J=6.3 Hz, 3 H) 0.94 - 1.04 (m, 6 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.58 (br s, 1 H) 7.96 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.92 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 6.55 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.47 (br d, J=14.5 Hz, 1 H) 4.39 - 4.49 (m, 1 H) 3.36 - 3.57 (m, 4 H) 3.24 (quin, J=7.0 Hz, 1 H) 3.02 - 3.17 (m, 3 H) 2.39 - 2.47 (m, 1 H) 2.13 - 2.30 (m, 2 H) 2.01 - 2.08 (m, 1 H) 1.22 - 1.85 (m, 8 H) 1.15 (br d, J=6.3 Hz, 3 H) 0.94 - 1.04 (m, 6H)
화합물 (W15)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.96 (br t, J=8.5 Hz, 1 H) 6.85 - 7.03 (m, 3 H) 6.51 (br d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.43 (br d, J=14.2 Hz, 1 H) 4.00 (br d, J=12.6 Hz, 1 H) 3.70 - 3.80 (m, 1 H) 3.27 - 3.43 (m, 3 H) 3.08 - 3.19 (m, 2 H) 2.92 (br t, J=12.5 Hz, 1 H) 1.89 - 2.26 (m, 9 H) 1.19 - 1.87 (m, 7 H) 1.06 - 1.18 (m, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.96 (br t, J=8.5 Hz, 1 H) 6.85 - 7.03 (m, 3 H) 6.51 (br d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.43 (br d, J=14.2 Hz, 1 H) 4.39 - 4.51 (m, 1 H) 3.60 (br d, J=14.5 Hz, 1 H) 3.27 - 3.43 (m, 4 H) 3.08 - 3.19 (m, 2 H) 1.89 - 2.26 (m, 9 H) 1.19 - 1.87 (m, 7 H) 1.06 - 1.18 (m, 3 H)
화합물 (W16)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.52 (br s, 1 H) 7.88 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 6.90 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.58 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H) 6.44 (dd, J=14.2, 1.6 Hz, 1 H) 3.98 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 3.21 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 2.92 (br t, J=12.6 Hz, 1 H) 1.89 - 1.98 (m, 1 H) 1.53 - 1.86 (m, 4 H) 1.46 - 1.52 (m, 2 H) 1.40 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.21 - 1.35 (m, 3 H) 1.12 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.04 - 1.09 (m, 2 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.52 (br s, 1 H) 7.88 (t, J=8.7 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 6.91 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.58 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H) 6.44 (dd, J=14.2, 1.6 Hz, 1 H) 4.37 - 4.48 (m, 1 H) 3.54 (br d, J=15.4 Hz, 1 H) 3.21 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 3.07 - 3.15 (m, 1 H) 2.01 - 2.11 (m, 1 H) 1.53 - 1.86 (m, 4 H) 1.46 - 1.52 (m, 2 H) 1.40 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.21 - 1.35 (m, 3 H) 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.04 - 1.09 (m, 2 H)
화합물 (W17)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.64 (br s, 1 H) 7.97 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 6.91 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 6.44 (br d, J=14.8 Hz, 1 H) 3.99 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.64 - 3.77 (m, 2 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.15 - 3.28 (m, 3 H) 2.92 (br t, J=12.6 Hz, 1 H) 2.37 - 2.43 (m, 1 H) 1.86 - 2.11 (m, 2 H) 1.53 - 1.85 (m, 4 H) 1.41 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.34 (s, 3 H) 1.21 - 1.31 (m, 3 H) 1.12 (d, J=6.3 Hz, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.64 (br s, 1 H) 7.97 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 6.92 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 6.44 (br d, J=14.8 Hz, 1 H) 4.38 - 4.49 (m, 1 H) 3.64 - 3.77 (m, 1 H) 3.54 (br d, J=15.4 Hz, 1 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.15 - 3.28 (m, 3 H) 3.04 - 3.15 (m, 1 H) 2.37 - 2.43 (m, 1 H) 1.86 - 2.11 (m, 2 H) 1.53 - 1.85 (m, 4 H) 1.41 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.34 (s, 3 H) 1.21 - 1.31 (m, 3 H) 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3 H)
화합물 (W18)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.63 - 13.30 (m, 1 H) 7.95 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 6.89 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.50 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 6.42 (br d, J=14.5 Hz, 1 H) 3.97 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.55 - 3.73 (m, 4 H) 3.34 - 3.42 (m, 4 H) 3.20 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.90 (br t, J=12.6 Hz, 1 H) 2.22 - 2.31 (m, 1 H) 1.87 - 2.07 (m, 2 H) 1.49 - 1.83 (m, 4 H) 1.39 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.16 - 1.37 (m, 3 H) 1.10 (d, J=6.3 Hz, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.63 - 13.30 (m, 1 H) 7.95 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 6.91 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.50 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 6.42 (br d, J=14.5 Hz, 1 H) 4.31 - 4.49 (m, 1 H) 3.55 - 3.73 (m, 3 H) 3.52 (br d, J=15.4 Hz, 1 H) 3.34 - 3.42 (m, 4 H) 3.20 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.05 - 3.15 (m, 1 H) 2.22 - 2.31 (m, 1 H) 1.87 - 2.07 (m, 2 H) 1.49 - 1.83 (m, 4 H) 1.39 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.16 - 1.37 (m, 3 H) 1.12 (d, J=6.3 Hz, 3 H)
화합물 (W19)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.87 (br t, J=9.0 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 6.84 - 6.91 (m, 1 H) 6.51 (br d, J=8.5 Hz, 1 H) 6.37 (br d, J=15.4 Hz, 1 H) 3.98 (br d, J=12.9 Hz, 1 H) 3.66 - 3.75 (m, 1 H) 3.57 (s, 2 H) 3.17 - 3.28 (m, 2 H) 2.98 (s, 3 H) 2.91 (br t, J=12.3 Hz, 1 H) 1.89 - 1.99 (m, 1 H) 1.54 - 1.83 (m, 4 H) 1.40 (br t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.20 - 1.35 (m, 3 H) 1.13 (br d, J=6.3 Hz, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.87 (br t, J=9.0 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 6.84 - 6.91 (m, 1 H) 6.51 (br d, J=8.5 Hz, 1 H) 6.37 (br d, J=15.4 Hz, 1 H) 4.34 - 4.49 (m, 1 H) 3.57 (s, 2 H) 3.47 - 3.56 (m, 1 H) 3.06 - 3.28 (m, 3 H) 2.98 (s, 3 H) 2.01 - 2.09 (m, 1 H) 1.54 - 1.83 (m, 4 H) 1.40 (br t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.20 - 1.35 (m, 3 H) 1.14 (br d, J=6.3 Hz, 3 H)
화합물 (W20)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.73 (br s, 1 H) 8.74 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.21 (br t, J=8.4 Hz, 1 H) 7.96 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 7.49 (br d, J=12.6 Hz, 1 H) 7.38 (br d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.09 - 7.18 (m, 2 H) 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 4.00 (br d, J=13.9 Hz, 1 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 3.54 (s, 3 H) 3.26 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 2.94 (br t, J=12.6 Hz, 1 H) 1.89 - 2.02 (m, 1 H) 1.53 - 1.88 (m, 4 H) 1.43 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 3 H) 1.12 - 1.20 (m, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.73 (br s, 1 H) 8.74 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.21 (br t, J=8.4 Hz, 1 H) 7.96 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 7.49 (br d, J=12.6 Hz, 1 H) 7.38 (br d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.09 - 7.18 (m, 2 H) 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 4.41 - 4.50 (m, 1 H) 3.55 - 3.59 (m, 1 H) 3.54 (s, 3 H) 3.26 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 3.10 - 3.19 (m, 1 H) 2.02 - 2.11 (m, 1 H) 1.53 - 1.88 (m, 4 H) 1.43 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 3 H) 1.12 - 1.20 (m, 3 H)
화합물 (W21)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.69 (br s, 1 H) 7.97 (br t, J=8.5 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 6.91 (br d, J=3.2 Hz, 1 H) 6.79 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.69 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 6.54 (s, 1 H) 3.92 (br d, J=13.6 Hz, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.58 - 3.67 (m, 1 H) 3.16 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 2.86 (br t, J=12.6 Hz, 1 H) 1.82 - 1.92 (m, 1 H) 1.47 - 1.81 (m, 4 H) 1.34 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.11 - 1.29 (m, 3 H) 1.06 (br d, J=6.3 Hz, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.69 (br s, 1 H) 7.97 (br t, J=8.5 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 6.92 (br d, J=3.2 Hz, 1 H) 6.79 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.69 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 6.54 (s, 1 H) 4.32 - 4.43 (m, 1 H) 3.73 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 3.43 - 3.51 (m, 1 H) 3.16 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 3.00 - 3.10 (m, 1 H) 1.93 - 2.05 (m, 1 H) 1.47 - 1.81 (m, 4 H) 1.34 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.11 - 1.29 (m, 3 H) 1.08 (br d, J=6.6 Hz, 3 H)
화합물 (W22)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름 -d) δ ppm 8.05 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.04 - 7.08 (m, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 6.63 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=14.5, 2.2 Hz, 1 H) 4.45 (quin, J=8.0 Hz, 1 H) 4.23 (br d, J=13.9 Hz, 1 H) 3.96 - 4.11 (m, 1 H) 3.28 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 3.01 - 3.14 (m, 1 H) 2.93 (s, 3 H) 2.80 - 2.91 (m, 1 H) 2.61 - 2.73 (m, 2 H) 2.45 - 2.58 (m, 2 H) 1.97 - 2.06 (m, 1 H) 1.64 - 1.96 (m, 4 H) 1.49 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.32 - 1.45 (m, 3 H) 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, 클로로포름 -d) δ ppm 8.05 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 7.04 - 7.08 (m, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 6.63 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H) 6.51 (dd, J=14.5, 2.2 Hz, 1 H) 4.62 - 4.71 (m, 1 H) 4.45 (quin, J=8.0 Hz, 1 H) 3.89 (br d, J=14.8 Hz, 1 H) 3.28 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 3.01 - 3.14 (m, 2 H) 2.93 (s, 3 H) 2.61 - 2.73 (m, 2 H) 2.45 - 2.58 (m, 2 H) 2.08 - 2.17 (m, 1 H) 1.64 - 1.96 (m, 4 H) 1.49 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.32 - 1.45 (m, 3 H) 1.24 (d, J=6.3 Hz, 3 H)
화합물 (W23)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.28 (br s, 1 H) 7.96 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 6.93 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H) 6.68 (br d, J=15.1 Hz, 1 H) 4.21 (quin, J=8.4 Hz, 1 H) 3.99 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.66 - 3.75 (m, 1 H) 3.22 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 2.85 - 2.96 (m, 4 H) 2.71 - 2.81 (m, 1 H) 2.51 - 2.56 (m, 2 H, 용매 피크로 부분적으로 가려짐) 2.22 - 2.33 (m, 2 H) 1.88 - 1.98 (m, 1 H) 1.52 - 1.86 (m, 4 H) 1.41 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.20 - 1.37 (m, 3 H) 1.12 (d, J=6.3 Hz, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.28 (br s, 1 H) 7.96 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 6.92 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.75 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H) 6.68 (br d, J=15.1 Hz, 1 H) 4.32 - 4.43 (m, 1 H) 4.21 (quin, J=8.4 Hz, 1 H) 3.53 (br d, J=15.1 Hz, 1 H) 3.22 (q, J=7.4 Hz, 2 H) 3.05 - 3.16 (m, 1 H) 2.89 (s, 3 H) 2.71 - 2.81 (m, 1 H) 2.51 - 2.56 (m, 2 H, 용매 피크로 부분적으로 가려짐) 2.22 - 2.33 (m, 2 H) 1.98 - 2.11 (m, 1 H) 1.52 - 1.86 (m, 4 H) 1.41 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.20 - 1.37 (m, 3 H) 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3 H)
화합물 (W24)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.71 (br s, 2 H) 9.15 (s, 1 H) 8.25 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 7.84 - 8.04 (m, 2 H) 6.41 (br s, 1 H) 5.13 - 5.42 (m, 1 H) 3.92 (br d, J=12.9 Hz, 1 H) 3.76 - 3.85 (m, 1 H) 2.71 - 3.11 (m, 1 H) 1.90 - 2.05 (m, 1 H) 1.34 - 1.84 (m, 4 H) 1.17 - 1.32 (m, 3 H) 1.08 (br d, J=5.7 Hz, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.71 (br s, 2 H) 9.15 (s, 1 H) 8.25 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 7.84 - 8.04 (m, 2 H) 6.41 (br s, 1 H) 5.13 - 5.42 (m, 1 H) 4.28 - 4.59 (m, 1 H) 3.57 - 3.70 (m, 1 H) 2.71 - 3.11 (m, 1 H) 1.90 - 2.05 (m, 1 H) 1.34 - 1.84 (m, 4 H) 1.17 - 1.32 (m, 3 H) 1.08 (br d, J=5.7 Hz, 3 H)
화합물 (W25)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.21 - 1.38 (m, 3 H) 1.43 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.57 (br s, 1 H) 1.60 - 1.83 (m, 3 H) 1.93 - 1.99 (m, 1 H) 2.44 - 2.47 (s, 3 H) 2.93 (br t, J=12.6 Hz, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 3.66 - 3.74 (m, 1 H) 3.99 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.98 - 8.01 (d, J=12,6 Hz, 1H) 8.27 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 12.60 (m, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.21 - 1.38 (m, 3 H) 1.43 (t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.57 (br s, 1 H) 1.60 - 1.83 (m, 3 H) 2.06 (m, 1 H) 2.44 - 2.47 (s, 3 H) 3.09 - 3.18 (m, 1 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 3.54 (br d, J=15.1 Hz, 1 H) 4.44 (dt, J=12.0, 6.0 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=7.9 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.98 - 8.01 (d, J=12,6 Hz, 1H) 8.27 (t, J=8.4Hz, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 12.60 (m, 1 H)
화합물 (W33)
주요 회전 이성질체 63%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.21 - 1.41 (m, 4 H) 1.53 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.70-2.75 (m, 1 H) 2.86 - 3.06 (m, 2 H) 3.45 - 3.51 (m, 1 H) 3.73 - 3.91 (m, 1 H) 5.60 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.90 - 6.96 (m, 1 H) 7.08 - 7.34 (m, 5 H) 7.99 - 8.10 (m, 2 H) 8.17 (s, 1 H) 8.35 (br t, J=8.5 Hz, 1 H) 9.21 (s, 1 H) 12.79 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 37%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.21 - 1.41 (m, 4 H) 1.56 (d, J=6.6 Hz, 3H) 2.70-2.75 (m, 1 H) 2.86 - 3.06 (m, 2 H) 3.45 - 3.51 (m, 1 H) 4.55-4.58 (m　, 1H) 4.97 (q, J=6.9 Hz, 1 H) 6.90 - 6.96 (m, 1 H) 7.08 - 7.34 (m, 5 H) 7.99 - 8.10 (m, 2 H) 8.17 (s, 1 H) 8.35 (br t, J=8.5 Hz, 1 H) 9.21 (s, 1 H) 12.79 (br s, 1 H)
화합물 (W35)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.20 - 1.38 (m, 3 H) 1.43 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.52 - 1.87 (m, 4 H) 1.92 - 2.13 (m, 1 H) 2.93 (t, J=12.1 Hz, 1 H) 3.21 - 3.30 (m, 2 H) 3.64 - 3.78 (m, 1 H) 3.95 - 4.05 (m, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.17 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=12.4, 2.3 Hz, 1 H) 8.31 (t, J=8.34 Hz, 1 H) 9.27 (s, 1 H) 13.08 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.20 - 1.38 (m, 3 H) 1.43 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.52 - 1.87 (m, 4 H) 1.92 - 2.13 (m, 1 H) 3.08 - 3.16 (m, 1 H) 3.21 - 3.30 (m, 2 H) 3.49 - 3.60 (m, 1 H) 4.39 - 4.53 (m, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.19 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 8.03 (dd, J=12.4, 2.3 Hz, 1 H) 8.31 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 9.27 (s, 1 H) 13.08 (br s, 1 H)
화합물 (W36)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.07 - 1.11 (m, 3 H) 1.13 - 1.43 (m, 3 H) 1.46 - 1.78 (m, 4 H) 1.87 (s, 3 H) 1.89 - 2.03 (m, 1 H) 2.88 (br t, J=12.6 Hz, 1 H) 3.60 - 3.76 (m, 1 H) 3.93 (br d, J=14.2 Hz, 1 H) 4.63 (br d, J=6.3 Hz, 2 H) 5.04 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 7.09 (s, 1 H) 7.13 (dd, J=7.9, 3.2 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.94 - 8.00 (m, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.16 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 9.12 (s, 1 H) 12.72 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40 %
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.07 - 1.11 (m, 3 H) 1.13 - 1.43 (m, 3 H) 1.46 - 1.78 (m, 4 H) 1.87 (s, 3 H) 1.89 - 2.03 (m, 1 H) 3.02 - 3.15 (m, 1 H) 3.47 (br d, J=16.1 Hz, 1 H) 4.32 - 4.41 (m, 1 H) 4.63 (br d, J=6.3 Hz, 2 H) 5.04 (d, J=6.6 Hz, 2 H) 7.09 (s, 1 H) 7.13 (dd, J=7.9, 3.2 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.94 - 8.00 (m, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.16 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 9.12 (s, 1 H) 12.72 (br s, 1 H)
화합물 (W37)
주요 회전 이성질체 65%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 1.25 - 1.35 (m, 5H) 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.14 - 2.33 (m, 2 H) 2.75 (br d, J=15.5 Hz, 1 H) 2.81 - 3.00 (m, 2 H) 3.17 - 3.29 (m, 1 H) 3.36 - 3.57 (m, 4 H) 3.93 (br dd, J=13.9, 5.0 Hz, 1 H) 5.53 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 6.48 (br d, J=14.8 Hz, 1 H) 6.55 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.77 - 6.83 (m, 1 H) 6.91 - 6.98 (m, 1 H) 7.02 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.01 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 12.50 - 12.72 (m, 1 H)
부차적 회전 이성질체 35%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.25 - 1.35 (m, 5H) 1.51 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.14 - 2.33 (m, 2 H) 2.81 - 3.00 (m, 2 H) 3.17 - 3.29 (m, 2 H) 3.36 - 3.57 (m, 4H) 4.71 (br dd, J=12.6, 4.7 Hz, 1 H) 4.90 (br d, J=6.3 Hz, 1 H) 6.48 (br d, J=14.8 Hz, 1 H) 6.55 (br d, J=8.83 Hz, 1 H) 6.77 - 6.83 (m, 2 H) 6.91 - 6.98 (m, 1 H) 7.30 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.01 (t, J=8.32 Hz, 1 H) 12.50 - 12.72 (m, 1 H)
화합물 (W38)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.20 - 1.38 (m, 4 H) 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.13 - 2.34 (m, 2 H) 2.52 - 2.55 (m, 1H) 2.65 - 2.76 (m, 1 H) 2.83 - 3.06 (m, 2 H) 3.17 - 3.29 (m, 1 H) 3.33 - 3.57 (m, 4 H) 3.81 (br dd, J=13.4, 4.8 Hz, 1 H) 5.58 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=14.7 Hz, 2.20 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=9.1 Hz, 1.52 Hz, 1 H) 6.76 - 6.83 (m, 1 H) 6.91 - 6.96 (m, 1 H) 7.06 - 7.34 (m, 4 H) 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 12.55 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.20 - 1.38 (m, 4 H) 1.55 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 2.13 - 2.34 (m, 2 H) 2.52 - 2.55 (m, 1H) 2.65 - 2.76 (m, 1 H) 2.83 - 3.06 (m, 2 H) 3.17 - 3.29 (m, 1 H) 3.33 - 3.57 (m, 4 H) 4.51 - 4.58 (m, 1 H) 4.96 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=14.7 Hz, 2.2 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=9.1 Hz, 1.52 Hz, 1 H) 6.76 - 6.83 (m, 1 H) 6.91 - 6.96 (m, 1 H) 7.06 - 7.34 (m, 4 H) 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 12.55 (br s, 1 H)
화합물 (W39)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.94 - 1.05 (m, 2 H) 1.16 - 1.31 (m, 2 H) 1.48 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.63 - 1.68 (m, 3 H) 2.72 - 3.05 (m, 2 H) 3.31 - 3.48 (m, 1 H) 4.02 (br dd, J=13.4, 4.8 Hz, 1 H) 5.56 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 7.23 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.98 - 8.07 (m, 2 H) 8.16 (s, 1 H) 8.32 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 9.18 (s, 1 H) 12.73 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.94 - 1.05 (m, 2 H) 1.16 - 1.31 (m, 2 H) 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.63 - 1.68 (m, 3 H) 2.72 - 3.05 (m, 2 H) 4.68 - 4.77 (m, 1H) 4.99 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 5.56 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 7.23 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.98 - 8.07 (m, 2 H) 8.16 (s, 1 H) 8.32 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 9.18 (s, 1 H) 12.73 (br s, 1 H)
화합물 (W40)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.39 - 1.56 (m, 6 H) 2.75 - 3.04 (m, 2 H) 3.21 - 3.30 (m, 2 H) 3.45 (br t, J=10.6 Hz, 1 H) 3.98 - 4.07 (m, 1 H) 5.54 - 5.60 (m, 1 H) 7.03 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.39 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 7.96 - 8.09 (m, 2 H) 8.15 (s, 1 H) 8.32 (br t, J=8.3 Hz, 1 H) 9.19 (s, 1 H) 12.75 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.39 - 1.56 (m, 6 H) 2.75 - 3.04 (m, 3 H) 3.21 - 3.30 (m, 2 H) 4.73 (br d, J=10.1 Hz, 1 H) 4.98 (br d, J=7.1 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 2 H) 7.30 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.96 - 8.09 (m, 2 H) 8.15 (s, 1 H) 8.32 (br t, J=8.3 Hz, 1 H) 9.19 (s, 1 H) 12.75 (br s, 1 H)
화합물 (W43)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.35 - 1.45 (m, 3 H) 1.47 (d, J=7.1 Hz, 3 H) 2.15 - 2.31 (m, 2 H) 2.73 - 2.81 (m, 1 H) 2.84 - 3.03 (m, 1 H) 3.19 - 3.27 (m, 3 H) 3.32 - 3.56 (m, 5 H) 3.98 - 4.06 (m, 1 H) 5.52 - 5.58 (m, 1 H) 6.45 - 6.57 (m, 2 H) 6.95 - 6.98 (m, 1 H) 7.02 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H) 7.38 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 12.54 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.35 - 1.45 (m, 3 H) 1.52 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.15 - 2.31 (m, 2 H) 2.84 - 3.03 (m, 2 H) 3.19 - 3.27 (m, 4 H) 3.32 - 3.56 (m, 4 H) 4.69 - 4.76 (m, 1 H) 4.94 - 5.01 (m, 1 H) 6.45 - 6.57 (m, 2 H) 6.80 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 6.95 - 6.98 (m, 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 1 H) 7.29 (d, J=5.1 Hz, 1 H) 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 12.54 (br s, 1 H)
화합물 (W44)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.93 - 1.01 (m, 2 H) 1.16 - 1.30 (m, 3 H) 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.59 - 1.69 (m, 3 H) 2.15 - 2.32 (m, 2 H) 2.74 - 2.81 (m, 1 H) 2.92 - 3.04 (m, 1 H) 3.17 - 3.31 (m, 1 H) 3.36 - 3.57 (m, 4 H) 4.01 (br dd, J=13.4, 4.6 Hz, 1 H) 5.55 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.49 (br d, J=14.5 Hz, 1 H) 6.58 (br d, J=9.1 Hz, 1 H) 6.97 - 7.07 (m, 3 H) 7.39 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 12.58 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.93 - 1.01 (m, 2 H) 1.16 - 1.30 (m, 3 H) 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.59 - 1.69 (m, 3 H) 2.15 - 2.32 (m, 2 H) 2.83 - 2.92 (m, 2 H) 3.17 - 3.31 (m, 2 H) 3.36 - 3.57 (m, 3 H) 4.72 (br dd, J=12.8 Hz, 4.3, 1 H) 4.97 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.49 (br d, J=14.5 Hz, 1 H) 6.58 (br d, J=9.1 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 6.97 - 7.07 (m, 2 H) 7.30 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.01 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 12.58 (br s, 1 H)
화합물 (W46)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 (d, 6.3 Hz, 3 H) 1.22 - 1.38 (m, 2 H) 1.62 - 1.83 (m, 4 H) 1.89 - 1.99 (m, 1 H) 2.14 - 2.30 (m, 2 H) 2.93 (br t, J=12.6 Hz, 1 H) 3.09 - 3.27 (m, 6 H) 3.35 - 3.42 (m, 2 H) 3.46 - 3.57 (m, 2 H) 3.65 - 3.72 (m, 1 H) 3.99 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 4.09 (q, J=8.7 Hz, 1 H) 6.45 - 6.50 (m, 1 H) 6.54 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=7.9, 3.5 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 12.58 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 (d, 6.3 Hz, 3 H) 1.22 - 1.48 (m, 4 H) 1.62 - 1.83 (m, 4 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 2.14 - 2.30 (m, 2 H) 3.09 - 3.27 (m, 5 H) 3.35 - 3.42 (m, 2 H) 3.46 - 3.57 (m, 3 H) 4.09 (quin, J=8.7 Hz, 1 H) 4.41 - 4.48 (m, 1 H) 6.45 - 6.50 (m, 1 H) 6.54 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.96 (dd, J=7.9, 3.5 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 8.00 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 12.58 (br s, 1 H)
화합물 (W47)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.31 - 1.46 (m, 6 H) 1.54 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.87 - 1.97 (m, 1 H) 2.37 - 2.44 (m, 1 H) 2.75 (br d, J=16.4 Hz, 1 H) 3.10 - 3.09 (m, 1 H) 3.16 - 3.30 (m, 3 H) 3.36 - 3.53 (m, 3 H) 3.74 (br d, J=9.8 Hz, 1 H) 3.91 (br dd, J=12.9, 3.8 Hz, 1 H) 5.61 (br q, J=6.9 Hz, 1 H) 6.46 (br d, J=14.2 Hz, 1 H) 6.53 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 1 H) 7.05 - 7.26 (m, 4 H) 7.34 (br d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.99 (br t, J=8.7 Hz, 1 H) 12.64 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.31 - 1.46 (m, 6 H) 1.58 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.87 - 1.97 (m, 1 H) 2.37 - 2.44 (m, 1 H) 2.82 - 2.99 (m, 2 H) 3.16 - 3.30 (m, 3 H) 3.36 - 3.53 (m, 3 H) 3.74 (br d, J=9.8 Hz, 1 H) 4.58 (br d, J=15.8 Hz, 1 H) 5.04 (br q, J=6.3 Hz, 1 H) 6.46 (br d, J=14.2 Hz, 1 H) 6.53 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 1 H) 7.05 - 7.26 (m, 5 H) 7.99 (br t, J=8.7 Hz, 1 H) 12.64 (br s, 1 H)
화합물 (W48)
주요 회전 이성질체 63%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.35 (s, 3 H) 1.38 - 1.45 (m, 3 H) 1.48 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.88 - 2.03 (m, 1 H) 2.32 - 2.46 (m, 1 H) 2.75 - 3.03 (m, 2 H) 3.18 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 3.21 - 3.28 (m, 2 H) 3.36 - 3.47 (m, 3 H) 3.74 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 4.02 (br dd, J=13.4, 4.9 Hz, 1 H) 5.56 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.46 (br d, J=14.8 Hz, 1 H) 6.53 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.96 - 6.98 (m, 1 H) 7.03 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1H) 7.39 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.99 (td, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 12.63 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 37%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.35 (s, 3 H) 1.38 - 1.45 (m, 3 H) 1.53 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.88 - 2.03 (m, 1 H) 2.32 - 2.46 (m, 1 H) 2.75 - 3.03 (m, 2 H) 3.18 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 3.21 - 3.28 (m, 2 H) 3.36 - 3.47 (m, 3 H) 3.74 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 4.73 (br dd, J=12.8, 4.3 Hz, 1 H) 4.97 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.46 (br d, J=14.8 Hz, 1 H) 6.53 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 6.96 - 6.98 (m, 1 H) 7.07 (s, 1H) 7.30 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.99 (td, J=8.8, 2.4 Hz, 1 H) 12.63 (br s, 1 H)
화합물 (W49)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.11 - 1.32 (m, 5 H) 1.35 (s, 3 H) 1.41 (br t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.46 - 2.21 (m, 7 H) 2.39 - 2.44 (m, 1 H) 2.92 (br t, J=12.77 Hz, 1 H) 3.10 - 3.30 (m, 3 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.66 - 3.77 (m, 2 H) 3.95 - 4.03 (m, 1 H) 6.45 (br d, J=15.13 Hz, 1 H) 6.52 (br d, J=8.51 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=7.25, 3.47 Hz, 1 H) 7.00 (br d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.97 (br t, J=8.83 Hz, 1 H) 12.63 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.11 - 1.32 (m, 5 H) 1.35 (s, 3 H) 1.41 (br t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.46 - 2.21 (m, 7 H) 2.39 - 2.44 (m, 1 H) 3.10 - 3.30 (m, 4 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.49 - 3.62 (m, 1 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 4.40 - 4.48 (m, 1 H) 6.45 (br d, J=15.13 Hz, 1 H) 6.52 (br d, J=8.51 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=7.25, 3.47 Hz, 1 H) 7.00 (br d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.97 (br t, J=8.83 Hz, 1 H) 12.63 (br s, 1 H)
화합물 (W41)
주요 부분입체 이성질체 (65%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.40 (m, 4 H) 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.76 (dd, J=15.5, 1.9 Hz, 1 H) 2.83 - 3.03 (m, 2 H) 3.43 (m, 1 H) 3.94 (br dd, J=13.6, 5.0 Hz, 1 H) 5.55 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.03 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 7.20 (m, 1 H) 7.39 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=12.6 Hz 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.35 (td, J=8.4, 3.5 Hz, 1 H) 9.21 (s, 1 H) 12.75 (br s, 1 H)
부차적 부분입체 이성질체 (35%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.40 (m, 4 H) 1.51 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.83 - 3.03 (m, 3 H) 3.23 (td, J=12.3, 4.4 Hz, 1 H) 4.72 (br dd, J=12.6, 4.7 Hz, 1 H) 4.91 (q, J=6.6 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.20 (m, 1 H) 7.31 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=12.6 Hz 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.35 (td, J=8.4, 3.5 Hz, 1 H) 9.21 (s, 1 H) 12.75 (br s, 1 H)
화합물 (W50)
주요 회전 이성질체 60%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.11 - 1.32 (m, 5 H) 1.35 (s, 3 H) 1.41 (br t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.46 - 2.21 (m, 7 H) 2.39 - 2.44 (m, 1 H) 2.92 (br t, J=12.8 Hz, 1 H) 3.10 - 3.30 (m, 3 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.66 - 3.77 (m, 2 H) 3.95 - 4.03 (m, 1 H) 6.45 (br d, J=15.1 Hz, 1 H) 6.52 (br d, J=8.5 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=7.3, 3.5 Hz, 1 H) 7.00 (br d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.97 (br t, J=8.8 Hz, 1 H) 12.63 (br s, 1 H)
부차적 회전 이성질체 40%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.11 - 1.32 (m, 5 H) 1.35 (s, 3 H) 1.41 (br t, J=7.4 Hz, 3 H) 1.46 - 2.21 (m, 7 H) 2.39 - 2.44 (m, 1 H) 3.10 - 3.30 (m, 4 H) 3.36 - 3.46 (m, 2 H) 3.49 - 3.62 (m, 1 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 4.40 - 4.48 (m, 1 H) 6.45 (br d, J=15.1 Hz, 1 H) 6.52 (br d, J=8.5 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=7.3, 3.5 Hz, 1 H) 7.00 (br d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.97 (br t, J=8.83 Hz, 1 H) 12.63 (br s, 1 H)
화합물 (W51)
주요 회전 이성질체 (60%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.59 (br s, 1 H) 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 6.54 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.48 (br d, J=14.8 Hz, 1 H) 3.96 (br d, J=13.2 Hz, 1 H) 3.45 - 3.57 (m, 3 H) 3.36 - 3.41 (m, 2 H) 3.23 (quin, J=7.2 Hz, 1 H) 2.85 - 2.98 (m, 2 H) 2.12 - 2.32 (m, 2 H) 1.87 - 1.99 (m, 1 H) 1.50 - 1.84 (m, 4 H) 1.20 - 1.47 (m, 7 H) 1.09 (d, J=6.3 Hz, 3 H)
부차적 회전 이성질체 (40%)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.59 (br s, 1 H) 7.99 (t, J=8.8 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 6.54 (br d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.48 (br d, J=14.8 Hz, 1 H) 4.36 - 4.45 (m, 1 H) 3.42 - 3.69 (m, 2 H) 3.36 - 3.41 (m, 2 H) 3.23 (quin, J=7.2 Hz, 1 H) 3.05 - 3.13 (m, 1 H) 2.85 - 2.98 (m, 2 H) 2.12 - 2.32 (m, 2 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 1.50 - 1.84 (m, 4 H) 1.20 - 1.47 (m, 7 H) 1.13 (d, J=6.3 Hz, 3 H)
융점
다수의 화합물에 대하여, 융점을 DSC 1 (메틀러-톨레도(Mettler-Toledo))로 측정하였다. 융점을 10℃/분의 온도 구배를 이용하여 측정하였다. 최대 온도는 350℃였다. 보고된 값은 최고 값이다. 값들은 일반적으로 이러한 분석 방법과 연관된 실험적 불확실성을 가지고서 얻어진다.
LC/MS:
본 발명의 화합물의 LCMS-특성화를 위하여, 하기 방법을 이용하였다:
기기 구성 : 시마즈(Shimadzu) 분석용 HPLC: SCL10Avp, 오토 샘플러(Auto Sampler): 길슨(Gilson) 215, ELSD (증발 광 산란 검출기(evaporative light scattering detector)): 세덱스(Sedex) 75, 질량 분광계: PE SCIEX API 150, 애널리스트(Analyst) 1.3.1
컬럼 : 워터스(Waters) 엑스브리지 C18 3.5 u, 4.6x100 mm
구배 유량 : 0.9 ml/분
이동상: A: 0,05% TFA를 포함하는 물
B: 아세토니트릴 0,05% TFA
구배 : 0,01분-컨트롤러(controller) 시작;
8,00분-펌프 B% - 90,0;
10,05분-펌프 B% - 90,0;
10,10분-펌프 B% - 5,0;
10,15분-컨트롤러 중지;
샘플 주입 : 3,0 내지 5,0 (1 mg/ml의 CH3CN/H2O)
MS 검출 : 전기분무 양성 이온 (100 내지 1100의 범위)
UV 검출 파장 : nm : 220, 254.
표 : 융점 및 LC/MS 데이터 (체류 시간, 이론적인 분자량 (MW theor) 및 (MH)+ 피크)
Figure pct00536
Figure pct00537
Figure pct00538
Figure pct00539
Figure pct00540
Figure pct00541
선광도
용매로서 DMF에서 20℃의 온도에서 D-라인의 나트륨의 파장 (589 nm)의 광을 이용하여 편광계를 사용하여 선광도를 측정하였다.
Figure pct00542
Figure pct00543
Figure pct00544
E. 약리학적 실시예
E.1 항바이러스 활성
블랙 384웰 투명-바닥 마이크로타이터 (microtiter) 플레이트 (네덜란드 암스테르담 소재의 코닝 (Corning))를 에코 액체 핸들러 (echo liquid handler) (미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 랩사이트 (Labcyte))를 사용하여 음향 액적 분사 (acoustic drop ejection)을 통하여 충전시켰다. 200 nL의 화합물 스톡 용액 (100% DMSO)을 분석 플레이트로 옮겼다. 화합물을 9회 연속 4배 희석시킨 것을 제조하여 사분면당 동일 화합물 농도를 생성하였다. 10 μL의 배양 배지를 각각의 웰에 첨가함으로써 분석을 개시하였다 (페놀 레드 (phenol red)를 포함하지 않는 RPMI, 10% FBS-열 불활성화, 0.04% 겐타마이신 (50 mg/mL)). 모든 첨가 단계를 멀티드롭 디스펜서 (multidrop dispenser) (벨기에 에렘보데겜 소재의 서모 사이언티픽 (Thermo Scientific))를 사용하여 행하였다. 다음, 배양 배지에서 희석시킨 rgRSV224 바이러스 (MOI = 1)를 상기 플레이트에 첨가하였다. rgRSV224 바이러스는 추가의 GFP 유전자를 포함하는 엔지니어링된 (eingineered) 바이러스이며 (문헌[Hallak LK, Spillmann D, Collins PL, Peeples ME. Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection; Journal of virology (2000), 74(22), 10508-13]), NIH (미국 메릴랜드주 베데스다 소재)로부터 인-라이선스되었다 (in-license). 마지막으로, 20 μL의 HeLa 세포 현탁물 (3,000개의 세포/웰)을 도말하였다. 배지, 바이러스- 및 모크 (mock)-감염된 대조구를 각각의 테스트에 포함시켰다. 웰은 부피당 0.05%의 DMSO를 포함한다. 세포를 5% CO2 분위기에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 바이러스 노출한지 3일 후, 사내 개발된 MSM 레이저 현미경 (벨기에 비르세 소재의 티보테크 (Tibotec))에 의해 세포에서의 GFP 발현을 측정함으로써 바이러스 복제를 정량화하였다. EC50을 GFP 발현에 대한 50% 저해 농도로서 정의하였다. 이와 동시에, 화합물을 화이트 384웰 마이크로타이터 플레이트 (코닝) 세트에서 3일 동안 인큐베이션하고, 제조업자의 지시에 따라 ATPlite 키트 (벨기에 자벤템 소재의 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 이용하여 세포의 ATP 함량을 측정함으로써 HeLa 세포에서의 화합물의 세포독성을 결정하였다. CC50은 세포독성에 대한 50% 농도로서 정의되었다.
표 : 항바이러스 데이터
Figure pct00545
Figure pct00546
Figure pct00547
Figure pct00548
Figure pct00549
F. 예상 조성물 실시예
이 실시예 전체에 걸쳐 사용되는 바와 같이, "활성 성분"은 화학식 I의 최종 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 이들의 용매화물 및 입체화학적 이성질체 형태 및 호변이성질체에 관련된다.
본 발명의 제형에 대한 처방의 전형적인 예들은 다음과 같다:
F.1. 정제
활성 성분 5 내지 50 mg
인산이칼슘 20 mg
락토스 30 mg
활석 10 mg
스테아르산마그네슘 5 mg
감자 전분 200 mg이 되게 하는 양
이 실시예에서, 활성 성분은 동량의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동량의 예시된 임의의 화합물로 대체될 수 있다.
F.2. 현탁액
각각 1 밀리리터가 활성 화합물들 중 1가지 1 내지 5 mg, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 50 mg, 벤조산나트륨 1 mg, 소르비톨 500 mg 및 1 ml이 되게 하는 양의 물을 포함하도록 수성 현탁액을 경구 투여용으로 제조한다.
F.3. 주사제
물 중 10 부피%의 프로필렌 글리콜에서 1.5 중량%의 본 발명의 활성 성분을 교반시킴으로써 비경구 조성물을 제조한다.
F.4. 연고
활성 성분 5 내지 1000 mg
스테아릴 알코올 3 g
라놀린 5 g
화이트 석유 15 g
물 100 g이 되게 하는 양
이 실시예에서, 활성 성분은 동량의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동량의 예시된 임의의 화합물로 대체될 수 있다.
합리적인 변형예들은 본 발명의 범주를 벗어나는 것으로 간주되지 않아야 한다. 따라서 기술된 발명은 당업자에 의해 다수의 방식으로 변화될 수 있음이 자명할 것이다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 (이의 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함함), 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염:
    [화학식 I]
    Figure pct00550

    (이의 임의의 입체화학적 이성질체 형태를 포함함)
    [여기서,
    X는 N 또는 CR6 (여기서, R6은 수소, 할로 또는 C1-4알킬임)이며;
    R1은 CH3 또는 CH2CH3이고, R1’는 수소이거나; 또는 R1 및 R1’는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 시클로프로필을 형성하며; R2는 C3- 6알킬이고 R3은 C1- 4알킬이거나;
    또는
    Figure pct00551
    모이어티는 하기 화학식:
    Figure pct00552

    Figure pct00553

    (여기서, R1은 CH3 또는 CH2CH3이며, R1’는 수소이거나; 또는 R1’는 라디칼 (a-6)에서 부재하거나; 또는 R1 및 R1’는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 시클로프로필을 형성하며; 라디칼 (a-1) 내지 (a-30)은 C1- 2알킬 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)의 라디칼이며;
    R4는 C1- 6알킬; C3- 6알케닐, 폴리할로C1 - 4알킬; 1개의 C3- 6시클로알킬로 치환된 C1-4알킬; 아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐; C1- 4알킬로 선택적으로 치환된 옥세타닐; 헤테로아릴1; C3- 6시클로알킬; 히드록시, 할로, 시아노, C1-4알킬, C1- 4알킬옥시, 폴리할로C1 - 4알킬, 및 폴리할로C1 - 4알킬옥시로부터 각각 개별적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-6시클로알킬; 또는
    NR7R8 (여기서, R7은 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되며;
    R8은 C1-4알킬 또는 C3-6시클로알킬이거나;
    또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 취해져서 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성함)이고;
    R5는 C3-6시클로알킬;
    헤테로아릴;
    이환;
    할로 및 히드록시카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 나프틸;
    하기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐임:
    히드록시;
    할로;
    C1-6알킬;
    할로, 히드록시, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 복소환, C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬, 할로, 히드록시카르보닐, 및 히드록시카르보닐로 치환된 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3- 6시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C1-6알킬;
    C3-6알케닐;
    C1- 6알킬, 히드록시, 히드록시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3-6알케닐;
    C3-6알키닐;
    1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3-6알키닐;
    C3-6시클로알킬;
    C1- 4알킬, 할로, 히드록시카르보닐, 및 히드록시카르보닐로 치환된 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C3- 6시클로알킬;
    C3-6시클로알케닐;
    1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3-6시클로알케닐;
    히드록시카르보닐로 선택적으로 치환되는 C1-6알킬옥시;
    폴리할로C1-4알킬;
    폴리할로C1-4알킬옥시;
    시아노;
    니트로;
    B(OH)2;
    히드록시카르보닐;
    CO-NHOH;
    CO-NR9R10;
    CO-NH-NR9R10;
    NR9R10;
    NH-CO-R11;
    NH-CO-O-R11;
    NH-CO-NH-R11;
    NH-CS-NH-R11;
    NH-C=(N-CN)-NH-R11;
    아미노술포닐; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노술포닐;
    복소환; 및
    히드록시카르보닐로 선택적으로 치환되는 스피로[3.3]헵타닐
    (여기서,
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소; C1- 6알킬; SO2-R12; 및 히드록시, 히드록시카르보닐, C3- 6시클로알킬, 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬카르보닐아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 및 복소환으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C1-6알킬로부터 선택되며;
    R11은 C1- 6알킬; C3- 6알케닐; C3- 6시클로알킬; 아릴; 복소환; 또는 C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬옥시, 히드록시, 시아노, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐, C1- 4알킬카르보닐아미노, 및 복소환으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬이고;
    R12는 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 또는 1개의 C3- 6시클로알킬로 치환된 C1- 4알킬이며;
    헤테로아릴은 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 1-벤조피라졸릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌릴, 퀴놀리닐, 2-옥소-퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 시놀리닐, 또는 2H-크로메닐이고, 각각의 헤테로아릴은 C1- 4알킬, 할로, 아미노, 아미노카르보닐, 및 NH-CO-C3- 6시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    헤테로아릴1은 이미다졸릴 또는 피라졸릴이고, 각각의 헤테로아릴1은 C1- 4알킬, 할로 및 히드록시카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    복소환은 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 2-옥소-아제파닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 또는 3-옥소-2,3-디히드로-1,2-옥사졸릴이고, 각각의 복소환은 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 할로, 히드록시C1 - 4알킬, 폴리할로C1 - 4알킬, 히드록시카르보닐, 및 히드록시카르보닐로 치환된 C1- 4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    아릴은 수소, 할로겐, C1- 4알킬, C1- 4알킬옥시, 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이고;
    이환은 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐, 크로마닐 또는 2,3-디히드로벤조푸라닐이고, 각각의 이환은 C1- 4알킬, 할로 및 히드록시카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되되;
    단, [7-에틸-2-(3-티에닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일](2-메틸-1-피페리디닐)-메타논 및 [7-에틸-2-(2-피리디닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일](2-메틸-1-피페리디닐)-메타논은 포함되지 않음)].
  2. 제1항에 있어서,
    X가 N 또는 CR6 (여기서, R6은 수소 또는 할로임)이며;
    R1이 CH3 또는 CH2CH3이고, R1’가 수소이거나; 또는 R1 및 R1’가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 시클로프로필을 형성하며; R2가 C3- 6알킬이고 R3이 C1- 4알킬이거나;
    또는
    Figure pct00554
    모이어티가 하기 화학식:
    Figure pct00555

    (여기서, R1은 CH3 또는 CH2CH3이며, R1’는 수소이거나; 또는 R1’는 라디칼 (a-6)에서 부재하거나; 또는 R1 및 R1’는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 시클로프로필을 형성하며; 라디칼 (a-1) 내지 (a-15)는 C1- 2알킬 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)의 라디칼이며;
    R4가 C1- 6알킬; 폴리할로C1 - 4알킬; C3- 6시클로알킬; 1개의 C3- 6시클로알킬로 치환된 C1- 4알킬; 또는 NR7R8 (여기서, R7은 수소 및 C1- 4알킬로부터 선택되며; R8은 C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬이거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 질소와 함께 취해져서 피롤리디닐 또는 피페리디닐을 형성함)이고;
    R5가 C3- 6시클로알킬; 헤테로아릴; 하기: 히드록시; 할로; C1- 6알킬; 히드록시, 히드록시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-6알킬; C1- 6알킬, 히드록시, 히드록시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3- 6알케닐; 1개의 히드록시카르보닐로 치환된 C3- 6시클로알킬; C1- 6알킬옥시; 시아노; B(OH)2; 히드록시카르보닐; CO-NHOH; CO-NR9R10; CO-NH-NR9R10; NR9R10; NH-CO-R11; NH-CO-O-R11; NH-CO-NH-R11; NH-CS-NH-R11; NH-C=(N-CN)-NH-R11; 아미노술포닐; 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노술포닐; 및 복소환으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이며,
    여기서,
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소; C1- 6알킬; SO2-R12; 및 C3- 6시클로알킬, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 또는 복소환으로 치환된 C1- 6알킬로부터 선택되며;
    R11은 C1- 6알킬; C3- 6알케닐; C3- 6시클로알킬; 아릴; 복소환; 또는 C3- 6시클로알킬, C1- 4알킬옥시, 히드록시, 시아노, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카르보닐, C1- 4알킬카르보닐아미노, 및 복소환으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1- 6알킬이고;
    R12는 C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬이며;
    헤테로아릴은 티에닐, 피리디닐, 1-벤조피라졸릴, 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌릴, 퀴놀리닐, 2-옥소-퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 시놀리닐, 또는 2H-크로메닐이고, 각각의 헤테로아릴은 C1- 4알킬, 할로, 아미노카르보닐, 및 NH-CO-C3- 6시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    복소환은 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 2-옥소-아제파닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 또는 3-옥소-2,3-디히드로-1,2-옥사졸릴이고, 각각의 복소환은 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 할로 및 히드록시카르보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    아릴은 수소 및 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 산 부가염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 N인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 CH3 또는 CH2CH3이며, R1'가 수소이고, R2가 C3- 6알킬이며, R3이 CH3인 화합물.
  5. 제3항에 있어서,
    Figure pct00556
    모이어티가 화학식 (a-1) 내지 (a-15)의 라디칼이며, 여기서, R1은 CH3 또는 CH2CH3이고, R1’는 수소이거나; 또는 R1’는 라디칼 (a-6)에서 부재하거나; 또는 R1 및 R1’는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 시클로프로필을 형성하며; 라디칼 (a-1) 내지 (a-15)는 C1- 2알킬 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되는 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 CR6 (여기서, R6는 수소 또는 할로임)인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1이 CH3 또는 CH2CH3이며, R1'가 수소이고, R2가 C3- 6알킬이며, R3이 CH3인 화합물.
  8. 제6항에 있어서,
    Figure pct00557
    모이어티가 화학식 (a-1) 내지 (a-15)의 라디칼이며, 여기서, R1은 CH3 또는 CH2CH3이고, R1’는 수소이거나; 또는 R1’는 라디칼 (a-6)에서 부재하거나; 또는 R1 및 R1’는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 시클로프로필을 형성하며; 라디칼 (a-1) 내지 (a-15)는 C1- 2알킬 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 할로; 또는 히드록시, 히드록시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1- 6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐인 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 할로; 또는 C1- 6알킬, 히드록시, 히드록시카르보닐 및 아미노카르보닐로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된 C3- 6알케닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    Figure pct00558

    Figure pct00559
  12. 제약상 허용가능한 담체 및 치료적 활성량 (active amount)의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 또 다른 항바이러스제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 다른 항바이러스제가 RSV 저해 화합물인 제약 조성물.
  15. 치료적 활성량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 화합물을 제약상 허용가능한 담체와 친밀하게 혼합시키는, 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 청구된 제약 조성물을 제조하는 방법.
  16. 의약으로 사용하기 위한, 제1항 내지 제1항 중 어느 한 항에 청구된 화합물.
  17. 호흡기 세포융합 바이러스 (respiratory syncytial virus) 감염의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 청구된 화합물, 또는 제11항에 청구된 제약 조성물.
  18. 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV) 감염을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 항바이러스적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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