CN107531715A - Rsv抗病毒吡唑并‑以及三唑并‑嘧啶化合物 - Google Patents

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Abstract

Description

RSV抗病毒吡唑并-以及三唑并-嘧啶化合物
发明领域
本发明涉及新颖的经取代的吡唑并-以及三唑并-嘧啶化合物，这些化合物具有抗病毒活性，具体而言是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性。本发明进一步涉及包含这些化合物的药物组合物以及用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用的这些化合物。
背景
人RSV或呼吸道合胞病毒是一种大的RNA病毒，连同牛RSV病毒一起是副粘病毒科肺病毒(pneumoviridae)亚科的成员。人RSV是造成全世界所有年龄的人群中一系列呼吸道疾病的原因。它是婴儿期和幼儿期下呼吸道疾病的主要原因。超过一半的婴儿在他们出生后第一年遭遇RSV，并且几乎所有婴儿在他们出生后头两年内遭遇RSV。在幼儿中的感染可以引起持续多年的肺损害，并且在以后的生活中可以引起慢性肺疾病(慢性气喘、哮喘)。大龄儿童和成人在RSV感染时经常患有(重)普通感冒。在晚年，易感性又增加，并且RSV已牵连了老年人中许多肺炎的爆发，导致显着的死亡率。
被来自给定亚群的病毒感染并不会在下一个冬季中保护免于随后被从相同亚群分离的RSV所感染。因此尽管仅存在两种亚型(A和B)，但是再次感染RSV是常见的。
当今仅有三种药被批准用于对抗RSV感染。第一种是病毒唑(一种核苷类似物)，它提供一种用于住院儿童严重RSV感染的气溶胶治疗。给药的气溶胶途径、毒性(致畸性风险)、成本和高度可变的效力限制了它的使用。其他两种药，(RSV-IG)和(帕利珠单抗)，多克隆和单克隆抗体免疫刺激剂，均旨在以预防性方式使用。两者均很昂贵，并且需要肠胃外给予。
清楚地，存在一种针对RSV复制有效无毒并且易于给药的需求。特别优选的是提供对抗RSV复制的、可以经口服给予的药物。
展现出抗-RSV活性的化合物披露于WO-2005/042530中。
发明详述
本发明涉及具有化学式(I)的化合物
包括其任何立体化学异构形式，其中
X是N或CR6，其中R6是氢、卤素或C1-4烷基；
R1是CH3或CH2CH3,并且R1’是氢；或R1和R1’连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基；并且R2是C3-6烷基并且R3是C1-4烷基；
或该部分是具有以下化学式的基团：
其中R1是CH3或CH2CH3，并且R1’是氢；或R1’在基团(a-6)中是不存在的；或R1和R1’连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基；并且基团(a-1)至(a-30)任选地被一个或两个独立地选自C1-2烷基和卤素的取代基取代；
R4是C1-6烷基；C3-6烯基,多卤代C1-4烷基；被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基；氨基羰基，单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；任选地被C1-4烷基取代的氧杂环丁烷基；杂芳基1；C3-6环烷基；被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷基以及多卤代C1-4烷氧基；或
NR7R8，其中R7选自氢和C1-4烷基；
R8是C1-4烷基或C3-6环烷基；
或者R7和R8连同它们所附接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；R5是C3-6环烷基；
杂芳基；
二环；
被1个、2个或3个各自独立地选自卤素和羟基羰基的取代基取代的萘基；
被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基
羟基；
卤素；
C1-6烷基；
被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素，羟基，羟基羰基，氨基羰基，杂环，C3-6环烷基，被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：C1-4烷基、卤素、羟基羰基以及被羟基羰基取代的C1-4烷基；
C3-6烯基；
被一个或两个选自以下的取代基取代的C3-6烯基
C1-6烷基、羟基、羟基羰基以及氨基羰基；
C3-6炔基；
被一个羟基羰基取代的C3-6炔基；
C3-6环烷基；
被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：C1-4烷基、卤素、羟基羰基以及被羟基羰基取代的C1-4烷基；
C3-6环烯基；
被一个羟基羰基取代的C3-6环烯基；
被羟基羰基任选地取代的C1-6烷氧基；
多卤代C1-4烷基；
多卤代C1-4烷氧基；
氰基；
硝基；
B(OH)2；
羟基羰基；
CO-NHOH；
CO-NR9R10；
CO-NH-NR9R10；
NR9R10；
NH-CO-R11；
NH-CO-O-R11；
NH-CO-NH-R11；
NH-CS-NH-R11；
NH-C＝(N-CN)-NH-R11；
氨基磺酰基；单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
杂环；以及
被羟基羰基任选地取代的螺[3.3]庚基；
其中
R9和R10各自独立地选自氢；C1-6烷基；SO2-R12；以及被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：羟基，羟基羰基，C3-6环烷基，被羟基羰基、C1-4烷基羰基氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基以及杂环取代的C3-6环烷基；
R11是C1-6烷基；C3-6烯基；C3-6环烷基；芳基；杂环；或被一个选自以下的取代基取代的C1-6烷基：C3-6环烷基、C1-4烷氧基、羟基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基以及杂环；
R12是C1-4烷基、C3-6环烷基或被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基，
杂芳基是噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、1-苯并吡唑基、2,3-二氢-1H-吲哚基、2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚基、喹啉基、2-氧代-喹啉基、苯并咪唑基、噌啉基或2H-色烯基，其中杂芳基任选地被一个或两个各自独立的选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、氨基、氨基羰基以及NH-CO-C3-6环烷基；杂芳基1是咪唑基或吡唑基；其中每个杂芳基1任选地被一个或两个各自独立的选自C1-4烷基、卤素以及羟基羰基的取代基取代；
杂环是氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，吡咯烷基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，1,2,4-噁二唑基，2,5-二氢-1H-吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，2-氧代-氮杂环庚烷基、2,5-二氧代吡咯烷基或3-氧代-2,3-二氢-1,2-噁唑基；其中每个杂环任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素、羟基C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、羟基羰基以及被羟基羰基取代的C1-4烷基；
芳基是被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基以及三氟甲基；
二环是1,2,3,4-四氢萘基、色烷基或2,3-二氢苯并呋喃基；其中每个二环任选地被一个或两个各自独立地选自C1-4烷基、卤素以及羟基羰基的取代基取代；
其条件是不包括[7-乙基-2-(3-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基](2-甲基-1-哌啶基)-甲酮以及[7-乙基-2-(2-吡啶基)吡唑基[1,5-a]嘧啶-5-基](2-甲基-1-哌啶基)-甲酮；
或其药学上可接受的酸加成盐。
如在前述的定义中使用的：
-卤素是氟、氯、溴和碘的通称；
-C1-2烷基定义是具有1个至2个碳原子的饱和烃基，例如甲基和乙基；
-C1-4烷基定义是具有1个至4个碳原子的直链或支链的饱和烃基，例如，如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；
-C1-6烷基是指包括C1-4烷基和具有5个或6个碳原子的更高级同源物，例如，如2甲基丁基、戊基、己基等；
-C3-6烯基定义是具有3个至6个碳原子的直链或支链的不饱和烃基，例如丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基；
-C3-6炔基定义是具有3个至6个碳原子的直链或支链的不饱和烃基，例如丙炔基、丁炔基、戊炔基或已炔基；
-C3-6环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基的通称；
-C3-6环烯基是环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯基的通称；
-多卤代C1-4烷基定义为多卤素取代的C1-4烷基，特别是经2至6个卤素原子取代的C1-4烷基(如上文所定义的)，诸如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基以及类似物。
如在此使用的术语“本发明的化合物”意在包括具有化学式(I)的化合物及其盐和溶剂化物。
如在此使用的，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如R，S)的化学式，考虑每个可能的立体异构体，或者两个或更多个立体异构体的混合物。
在上文和下文中，术语“具有化学式(I)的化合物”和“化学式(I)的合成的中间体”意欲包括其立体异构体和其互变异构形式。
在上文或下文中，术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”可互换使用。
本发明包括为纯立体异构体或为两种或更多种立体异构体的混合物的本发明的化合物的所有立体异构体。对映体是彼此不可重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是一种外消旋体或外消旋混合物。非对映体(或非对映异构体)为不是对映体的立体异构体，即它们不是镜像相关的。如果化合物包含一个双键，这些取代基可以处于E或Z构型。在二价环(部分)饱和基团上的取代基可以具有顺式-(cis-)或反式-(trans-)构型，例如，如果化合物包含双取代的环烷基，则取代基可以处于顺式或反式构型。
术语“立体异构体”还包括任何旋转异构体，也称作构象异构体，具有化学式的化合物(I)可以形成。
因此，只要化学上可能，本发明包括对映体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体、旋转异构体及其混合物。
所有那些术语(即对映体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物)的含义对于技术人员是已知的。
绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系统指定的。不对称原子处的构型由R或S规定。绝对构型未知的已拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，绝对构型未知的已拆分的对映异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
当鉴别特定立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体，即与少于50％、优选地少于20％、更优选地少于10％、甚至更优选地少于5％、特别是少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关。因此，当具有化学式(I)的化合物例如被指定为(R)时，这意味着该化合物基本上无(S)异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被指定为E时，这意味着该化合物基本上无Z异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被指定为顺式时，这意味着该化合物基本上无反式异构体。
一些根据化学式(I)的化合物还能以它们的互变异构形式存在。尽管在以上式(I)中未明确指示，但是此类形式在它们可能存在的情况下旨在包括在本发明的范围内。
由此得出，单一化合物可以按立体异构和互变异构形式存在。
如在上文提及的药学上可接受的酸加成盐意为包括化学式(I)化合物能够形成的、治疗有活性的无毒的酸加成盐形式。这些药学上可接受的酸加成盐可以方便地通过用此类适当的酸来处理碱形式来获得。适当的酸包括例如无机酸，诸如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸及类似酸；或有机酸，诸如如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸(甲磺酸)、乙烷磺酸(乙磺酸)、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸(pamoicacid)及类似酸。
相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
具有化学式(I)的化合物可以按未溶解形式和溶解形式存在。在此所用的术语“溶剂化物”描述了包括本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子的(如水或乙醇)的分子缔合物。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。
为了避免疑义，具有化学式(I)的化合物可以包括其天然或非天然同位素的任何形式的阐述的原子。在这方面，本发明提及的实施例包括那些实施例，其中(a)具有化学式(I)的化合物对于该化合物的任何原子不是同位素富集的或不是标记的；和(b)具有化学式(I)的化合物对于该化合物的一个或多个原子是同位素富集的或是标记的。同位素富集的或被一个或多个稳定同位素标记的具有化学式(I)的化合物包括，例如同位素富集的或被一个或多个原子(例如氘、13C、14C、14N、15O或等)标记的具有化学式(I)的化合物。同位素富集的具有化学式(I)的具体化合物是其中R6是氘的具有化学式(I)的化合物。
本发明的第一实施例涉及具有化学式(I)的化合物，包括其任何立体化学异构体形式，
其中R1是CH3或CH2CH3，并且R1’是氢；或R1’在基团(a-6)中是不存在的；或R1和R1’连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基；并且基团(a-1)至(a-15)任选地被一个或两个独立地选自C1-2烷基和卤素的取代基取代；
R4是C1-6烷基；多卤代C1-4烷基；被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基；或
NR7R8，其中R7选自氢和C1-4烷基；
R8是C1-4烷基或C3-6环烷基；
或者R7和R8连同它们所附接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；
R5是C3-6环烷基；
杂芳基；
被1个、2个或3个各自独立地选自卤素和羟基羰基的取代基取代的萘基；
被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基
羟基；
卤素；
C1-6烷基；
被一个选自羟基、羟基羰基和氨基羰基的取代基取代的C1-6烷基；
C3-6烯基；
被一个或两个选自以下的取代基取代的C3-6烯基
C1-6烷基、羟基、羟基羰基以及氨基羰基；
C3-6炔基；
被一个羟基羰基取代的C3-6炔基；
C3-6环烷基；
被一个羟基羰基取代的C3-6环烷基；
C3-6环烯基；
被一个羟基羰基取代的C3-6环烯基；
C1-6烷氧基；
多卤代C1-4烷基；
氰基；
硝基；
B(OH)2；
羟基羰基；
CO-NHOH；
CO-NR9R10；
CO-NH-NR9R10；
NR9R10；
NH-CO-R11；
NH-CO-O-R11；
NH-CO-NH-R11；
NH-CS-NH-R11；
NH-C＝(N-CN)-NH-R11；
氨基磺酰基；单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基；以及
杂环；
其中
R9和R10各自独立地选自氢；C1-6烷基；SO2-R12；以及被以下各项取代的C1-6烷基：羟基、羟基羰基、C3-6环烷基、C1-4烷基羰基氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或杂环；
R11是C1-6烷基；C3-6烯基；C3-6环烷基；芳基；杂环；或被一个选自以下的取代基取代的C1-6烷基：C3-6环烷基、C1-4烷氧基、羟基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基以及杂环；
R12是C1-4烷基、C3-6环烷基或被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基，
杂芳基是噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、1-苯并吡唑基、2,3-二氢-1H-吲哚基、2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚基、喹啉基、2-氧代-喹啉基、苯并咪唑基或噌啉基，其中每个杂芳基任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、氨基、氨基羰基以及NH-CO-C3-6环烷基；
杂环是四氢呋喃基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、2-氧代-氮杂环庚烷基或2,5-二氧代吡咯烷基；其中每个杂环任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素以及羟基羰基；
芳基是被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基以及三氟甲基；
其条件是不包括[7-乙基-2-(3-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基](2-甲基-1-哌啶基)-甲酮以及[7-乙基-2-(2-吡啶基)吡唑基[1,5-a]嘧啶-5-基](2-甲基-1-哌啶基)-甲酮；
或其药学上可接受的酸加成盐。
本发明的第二实施例涉及具有化学式(I)的化合物，包括其任何立体化学异构体形式，其中
X是N或CR6，其中R6是氢或卤素；
R1是CH3或CH2CH3，并且R1’是氢；或R1和R1’连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基；并且R2是C3-6烷基并且R3是CH3；
或该部分是具有以下化学式的基团：
其中R1是CH3或CH2CH3，并且R1’是氢；或R1’在基团(a-6)中是不存在的；或R1和R1’连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基；并且基团(a-1)至(a-15)任选地被一个或两个独立地选自C1-2烷基和卤素的取代基取代；
R4是C1-6烷基；多卤代C1-4烷基；C3-6环烷基；被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基；或
NR7R8，其中R7选自氢和C1-4烷基；
R8是C1-4烷基或C3-6环烷基；
或者R7和R8连同它们所附接的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基；
R5是C3-6环烷基；
杂芳基；
被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基
羟基；
卤素；
C1-6烷基；
被一个选自羟基、羟基羰基和氨基羰基的取代基取代的C1-6烷基；
被一个或两个选自以下的取代基取代的C3-6烯基
C1-6烷基、羟基、羟基羰基以及氨基羰基；
被一个羟基羰基取代的C3-6环烷基；
C1-6烷氧基；
氰基；
B(OH)2；
羟基羰基；
CO-NHOH；
CO-NR9R10；
CO-NH-NR9R10；
NR9R10；
NH-CO-R11；
NH-CO-O-R11；
NH-CO-NH-R11；
NH-CS-NH-R11；
NH-C＝(N-CN)-NH-R11；
氨基磺酰基；单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基；以及
杂环；
其中
R9和R10各自独立地选自氢；C1-6烷基；SO2-R12；以及被C3-6环烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基或杂环取代的C1-6烷基；
R11是C1-6烷基；C3-6烯基；C3-6环烷基；芳基；杂环；或被一个选自以下的取代基取代的C1-6烷基：C3-6环烷基、C1-4烷氧基、羟基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基以及杂环；
R12是(C1-4)烷基或C3-6环烷基；
杂芳基是噻吩基、吡啶基、1-苯并吡唑基、2,3-二氢-1H-吲哚基、2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚基、喹啉基、2-氧代-喹啉基、苯并咪唑基、噌啉基或2H-色烯基；其中每个杂芳基任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、氨基羰基以及NH-CO-C3-6环烷基；
杂环是氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、2-氧代-氮杂环庚烷基、2,5-二氧代吡咯烷基或3-氧代-2,3-二氢-1,2-噁唑基；其中每个杂环任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素以及羟基羰基；芳基是被一个或两个各自独立地选自氢和卤素的取代基取代的苯基；
其条件是不包括[7-乙基-2-(3-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基](2-甲基-1-哌啶基)-甲酮以及[7-乙基-2-(2-吡啶基)吡唑基[1,5-a]嘧啶-5-基](2-甲基-1-哌啶基)-甲酮；
或其药学上可接受的酸加成盐。
本发明的第三实施例涉及具有化学式(I)的化合物，包括其任何立体化学异构体形式，其中
X是N或CR6，其中R6是氢、卤素或C1-4烷基；
R1是CH3或CH2CH3，并且R1’是氢；或R1和R1’连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基；并且R2是C3-6烷基并且R3是C1-4烷基；
或该部分是具有以下化学式的基团：
其中R1是CH3或CH2CH3，并且R1’是氢；或R1’在基团(a-6)中是不存在的；或R1和R1’连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基；并且基团(a-1)至(a-15)任选地被一个或两个独立地选自C1-2烷基和卤素的取代基取代；
R4是C1-6烷基、多卤代C1-4烷基、C3-6环烷基或被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基；或
NR7R8，其中R7选自氢和C1-4烷基；
R8是C1-4烷基或C3-6环烷基；
或者R7和R8连同它们所附接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。
R5是C3-6环烷基；
杂芳基；
被1个、2个或3个各自独立地选自卤素和羟基羰基的取代基取代的萘基；
被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基
羟基；
卤素；
C1-6烷基；
被一个选自羟基、羟基羰基和氨基羰基的取代基取代的C1-6烷基；
C3-6烯基；
被一个或两个选自以下的取代基取代的C3-6烯基
C1-6烷基、羟基、羟基羰基以及氨基羰基；
C3-6炔基；
被一个羟基羰基取代的C3-6炔基；
C3-6环烷基；
被一个羟基羰基取代的C3-6环烷基；
C3-6环烯基；
被一个羟基羰基取代的C3-6环烯基；
C1-6烷氧基；
多卤代C1-4烷基；
氰基；
硝基；
B(OH)2；
羟基羰基；
CO-NHOH；
CO-NR9R10；
CO-NH-NR9R10；
NR9R10；
NH-CO-R11；
NH-CO-O-R11；
NH-CO-NH-R11；
NH-CS-NH-R11；
NH-C＝(N-CN)-NH-R11；
氨基磺酰基；单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基；以及
杂环；
其中
R9和R10各自独立地选自氢；C1-6烷基；SO2-R12；以及被以下各项取代的C1-6烷基：羟基、羟基羰基、C3-6环烷基、C1-4烷基羰基氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或杂环；
R11是C1-6烷基；C3-6烯基；C3-6环烷基；芳基；杂环；或被一个选自以下的取代基取代的C1-6烷基：C3-6环烷基、C1-4烷氧基、羟基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基以及杂环；
R12是C1-4烷基、C3-6环烷基或被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基；
杂芳基是噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、1-苯并吡唑基、2,3-二氢-1H-吲哚基、2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚基、喹啉基、2-氧代-喹啉基、苯并咪唑基、噌啉基或2H-色烯基，其中每个杂芳基任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、氨基、氨基羰基以及NH-CO-C3-6环烷基；
杂环是氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、2-氧代-氮杂环庚烷基、2,5-二氧代吡咯烷基或3-氧代-2,3-二氢-1,2-噁唑基；其中每个杂环任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素以及羟基羰基；芳基是被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基以及三氟甲基；
其条件是不包括[7-乙基-2-(3-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基](2-甲基-1-哌啶基)-甲酮以及[7-乙基-2-(2-吡啶基)吡唑基[1,5-a]嘧啶-5-基](2-甲基-1-哌啶基)-甲酮；
或其药学上可接受的酸加成盐。
第一组化合物是具有化学式(I-a)的化合物
包括其任何立体化学异构形式，其中
R6是氢、卤素或C1-4烷基；
R1是CH3或CH2CH3，并且R1’是氢；或R1和R1’连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基；并且R2是C3-6烷基并且R3是C1-4烷基；
R4是C1-6烷基；多卤代C1-4烷基；C3-6环烷基；被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基；或NR7R8，其中R7选自氢以及C1-4烷基；R8是C1-4烷基或C3-6环烷基；或者R7和R8连同它们所附接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；
R5是C3-6环烷基；杂芳基；被1个、2个或3个各自独立地选自卤素和羟基羰基的取代基取代的萘基；被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：羟基，卤素，C1-6烷基，被一个选自羟基、羟基羰基和氨基羰基的取代基取代的C1-6烷基，C3-6烯基，被一个或两个选自C1-6烷基、羟基、羟基羰基和氨基羰基的取代基取代的C3-6烯基，C3-6炔基，被一个羟基羰基取代的C3-6炔基，C3-6环烷基，被一个羟基羰基取代的C3-6环烷基，C3-6环烯基，被一个羟基羰基取代的C3-6环烯基，C1-6烷氧基，多卤代C1-4烷基，氰基，硝基，B(OH)2，羟基羰基，CO-NHOH，CO-NR9R10，CO-NH-NR9R10，NR9R10，NH-CO-R11，NH-CO-O-R11，NH-CO-NH-R11，NH-CS-NH-R11，NH-C＝(N-CN)-NH-R11，氨基磺酰基，单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基，以及杂环；
其中
R9和R10各自独立地选自氢；C1-6烷基；SO2-R12；以及被以下各项取代的C1-6烷基：羟基、羟基羰基、C3-6环烷基、C1-4烷基羰基氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或杂环；
R11是C1-6烷基；C3-6烯基；C3-6环烷基；芳基；杂环；或被一个选自以下的取代基取代的C1-6烷基：C3-6环烷基、C1-4烷氧基、羟基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基以及杂环；
R12是C1-4烷基、C3-6环烷基或被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基，
杂芳基是噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、1-苯并吡唑基、2,3-二氢-1H-吲哚基、2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚基、喹啉基、2-氧代-喹啉基、苯并咪唑基、噌啉基或2H-色烯基，其中每个杂芳基任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、氨基、氨基羰基以及NH-CO-C3-6环烷基；
杂环是氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、2-氧代-氮杂环庚烷基、2,5-二氧代吡咯烷基或3-氧代-2,3-二氢-1,2-噁唑基；其中每个杂环任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素以及羟基羰基；芳基是被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基以及三氟甲基；
或其药学上可接受的酸加成盐。
第二组化合物是具有化学式(I-b)化合物
包括其任何立体化学异构形式，其中
R1是CH3或CH2CH3，并且R1’是氢；或R1和R1’连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基；并且R2是C3-6烷基并且R3是C1-4烷基；
R4是C1-6烷基；多卤代C1-4烷基；C3-6环烷基；被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基；或NR7R8，其中R7选自氢以及C1-4烷基；R8是C1-4烷基或C3-6环烷基；或者R7和R8连同它们所附接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；
R5是C3-6环烷基；杂芳基；被1个、2个或3个各自独立地选自卤素和羟基羰基的取代基取代的萘基；被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：羟基，卤素，C1-6烷基，被一个选自羟基、羟基羰基和氨基羰基的取代基取代的C1-6烷基，C3-6烯基，被一个或两个选自C1-6烷基、羟基、羟基羰基和氨基羰基的取代基取代的C3-6烯基，C3-6炔基，被一个羟基羰基取代的C3-6炔基，C3-6环烷基，被一个羟基羰基取代的C3-6环烷基，C3-6环烯基，被一个羟基羰基取代的C3-6环烯基，C1-6烷氧基，多卤代C1-4烷基，氰基，硝基，B(OH)2，羟基羰基，CO-NHOH，CO-NR9R10，CO-NH-NR9R10，NR9R10，NH-CO-R11，NH-CO-O-R11，NH-CO-NH-R11，NH-CS-NH-R11，NH-C＝(N-CN)-NH-R11，氨基磺酰基，单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基，以及杂环；
其中
R9和R10各自独立地选自氢；C1-6烷基；SO2-R12；以及被以下各项取代的C1-6烷基：羟基、羟基羰基、C3-6环烷基、C1-4烷基羰基氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或杂环；
R11是C1-6烷基；C3-6烯基；C3-6环烷基；芳基；杂环；或被一个选自以下的取代基取代的C1-6烷基：C3-6环烷基、C1-4烷氧基、羟基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基以及杂环；
R12是C1-4烷基、C3-6环烷基或被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基，
杂芳基是噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、1-苯并吡唑基、2,3-二氢-1H-吲哚基、2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚基、喹啉基、2-氧代-喹啉基、苯并咪唑基、噌啉基或2H-色烯基，其中每个杂芳基任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、氨基、氨基羰基以及NH-CO-C3-6环烷基；
杂环是氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、2-氧代-氮杂环庚烷基、2,5-二氧代吡咯烷基或3-氧代-2,3-二氢-1,2-噁唑基；其中每个杂环任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素以及羟基羰基；芳基是被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基以及三氟甲基；
或其药学上可接受的酸加成盐。
第三组化合物是具有化学式(I-c)化合物
包括其任何立体化学异构形式，其中
R6是氢、卤素或C1-4烷基；
该部分是具有以下化学式的基团：
其中R1是CH3或CH2CH3，并且R1’是氢；或R1’在基团(a-6)中是不存在的；或R1和R1’连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基；并且基团(a-1)至(a-15)任选地被一个或两个独立地选自C1-2烷基和卤素的取代基取代；
R4是C1-6烷基；多卤代C1-4烷基；C3-6环烷基；被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基；或NR7R8，其中R7选自氢以及C1-4烷基；R8是C1-4烷基或C3-6环烷基；或者R7和R8连同它们所附接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；
R5是C3-6环烷基；杂芳基；被1个、2个或3个各自独立地选自卤素和羟基羰基的取代基取代的萘基；被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：羟基，卤素，C1-6烷基，被一个选自羟基、羟基羰基和氨基羰基的取代基取代的C1-6烷基，C3-6烯基，被一个或两个选自C1-6烷基、羟基、羟基羰基和氨基羰基的取代基取代的C3-6烯基，C3-6炔基，被一个羟基羰基取代的C3-6炔基，C3-6环烷基，被一个羟基羰基取代的C3-6环烷基，C3-6环烯基，被一个羟基羰基取代的C3-6环烯基，C1-6烷氧基，多卤代C1-4烷基，氰基，硝基，B(OH)2，羟基羰基，CO-NHOH，CO-NR9R10，CO-NH-NR9R10，NR9R10，NH-CO-R11，NH-CO-O-R11，NH-CO-NH-R11，NH-CS-NH-R11，NH-C＝(N-CN)-NH-R11，氨基磺酰基，单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基，以及杂环；
其中
R9和R10各自独立地选自氢；C1-6烷基；SO2-R12；以及被以下各项取代的C1-6烷基：羟基、羟基羰基、C3-6环烷基、C1-4烷基羰基氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或杂环；
R11是C1-6烷基；C3-6烯基；C3-6环烷基；芳基；杂环；或被一个选自以下的取代基取代的C1-6烷基：C3-6环烷基、C1-4烷氧基、羟基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基以及杂环；
R12是C1-4烷基、C3-6环烷基或被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基，
杂芳基是噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、1-苯并吡唑基、2,3-二氢-1H-吲哚基、2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚基、喹啉基、2-氧代-喹啉基、苯并咪唑基、噌啉基或2H-色烯基，其中每个杂芳基任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、氨基、氨基羰基以及NH-CO-C3-6环烷基；
杂环是氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、2-氧代-氮杂环庚烷基、2,5-二氧代吡咯烷基或3-氧代-2,3-二氢-1,2-噁唑基；其中每个杂环任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素以及羟基羰基；芳基是被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基以及三氟甲基；
其条件是不包括[7-乙基-2-(3-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基](2-甲基-1-哌啶基)-甲酮以及[7-乙基-2-(2-吡啶基)吡唑基[1,5-a]嘧啶-5-基](2-甲基-1-哌啶基)-甲酮；
或其药学上可接受的酸加成盐。
第四组化合物是具有化学式(I-d)化合物
包括其任何立体化学异构形式，其中
该部分是具有以下化学式的基团：
其中R1是CH3或CH2CH3，并且R1’是氢；或R1’在基团(a-6)中是不存在的；或R1和R1’连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基；并且基团(a-1)至(a-15)任选地被一个或两个独立地选自C1-2烷基和卤素的取代基取代；
R4是C1-6烷基；多卤代C1-4烷基；C3-6环烷基；被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基；或NR7R8，其中R7选自氢以及C1-4烷基；R8是C1-4烷基或C3-6环烷基；或者R7和R8连同它们所附接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；
R5是C3-6环烷基；杂芳基；被1个、2个或3个各自独立地选自卤素和羟基羰基的取代基取代的萘基；被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：羟基，卤素，C1-6烷基，被一个选自羟基、羟基羰基和氨基羰基的取代基取代的C1-6烷基，C3-6烯基，被一个或两个选自C1-6烷基、羟基、羟基羰基和氨基羰基的取代基取代的C3-6烯基，C3-6炔基，被一个羟基羰基取代的C3-6炔基，C3-6环烷基，被一个羟基羰基取代的C3-6环烷基，C3-6环烯基，被一个羟基羰基取代的C3-6环烯基，C1-6烷氧基，多卤代C1-4烷基，氰基，硝基，B(OH)2，羟基羰基，CO-NHOH，CO-NR9R10，CO-NH-NR9R10，NR9R10，NH-CO-R11，NH-CO-O-R11，NH-CO-NH-R11，NH-CS-NH-R11，NH-C＝(N-CN)-NH-R11，氨基磺酰基，单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基，以及杂环；
其中
R9和R10各自独立地选自氢；C1-6烷基；SO2-R12；以及被以下各项取代的C1-6烷基：羟基、羟基羰基、C3-6环烷基、C1-4烷基羰基氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或杂环；
R11是C1-6烷基；C3-6烯基；C3-6环烷基；芳基；杂环；或被一个选自以下的取代基取代的C1-6烷基：C3-6环烷基、C1-4烷氧基、羟基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基以及杂环；
R12是C1-4烷基、C3-6环烷基或被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基，
杂芳基是噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、1-苯并吡唑基、2,3-二氢-1H-吲哚基、2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚基、喹啉基、2-氧代-喹啉基、苯并咪唑基、噌啉基或2H-色烯基，其中每个杂芳基任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、氨基、氨基羰基以及NH-CO-C3-6环烷基；
杂环是氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、2-氧代-氮杂环庚烷基、2,5-二氧代吡咯烷基或3-氧代-2,3-二氢-1,2-噁唑基；其中每个杂环任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素以及羟基羰基；芳基是被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基以及三氟甲基；
或其药学上可接受的酸加成盐。
第五组化合物是那些具有化学式(I)的化合物
包括其任何立体化学异构形式，其中
X是CR6，其中R6是氢；
该部分是具有以下化学式的基团：
其中R1是CH3，并且R1’是氢；
R4是C1-6烷基；C3-6烯基，多卤代C1-4烷基；被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基；被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷基以及多卤代C1-4烷氧基；
R5是被1个、2个或3个各自独立地选自卤素和羟基羰基的取代基取代的萘基；或
被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基
羟基；
卤素；
C1-6烷基；
被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素，羟基，羟基羰基，氨基羰基，杂环，C3-6环烷基，被1个或2个各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基羰基以及被羟基羰基取代的C1-4烷基的取代基取代的C3-6环烷基；
C3-6烯基；
被一个或两个选自以下的取代基取代的C3-6烯基
C1-6烷基、羟基、羟基羰基以及氨基羰基；
C3-6炔基；
被一个羟基羰基取代的C3-6炔基；
C3-6环烷基；
被一个、两个或三个各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基羰基的取代基取代的C3-6环烷基，以及被羟基羰基取代的C1-4烷基；
C3-6环烯基；
被一个羟基羰基取代的C3-6环烯基；
被羟基羰基任选地取代的C1-6烷氧基；
多卤代C1-4烷基；
多卤代C1-4烷氧基；或
杂环；
其中
杂环是氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，吡咯烷基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，1,2,4-噁二唑基，2,5-二氢-1H-吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，2-氧代-氮杂环庚烷基、2,5-二氧代吡咯烷基或3-氧代-2,3-二氢-1,2-噁唑基；其中每个杂环任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素、羟基C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、羟基羰基以及被羟基羰基取代的C1-4烷基；
或其药学上可接受的酸加成盐。
第六组化合物是那些具有化学式(I)的化合物，
包括其任何立体化学异构形式，其中
X是CR6，其中R6是氢；
该部分是具有以下化学式的基团：
其中R1是CH3，并且R1’是氢；
R4是C1-6烷基；C3-6烯基,多卤代C1-4烷基；被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基；被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷基以及多卤代C1-4烷氧基；或NR7R8，其中R7和R8连同它们所附接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；
R5是被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基
羟基；
卤素；
C1-6烷基；
被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素，羟基，羟基羰基，氨基羰基，杂环，C3-6环烷基，被1个或2个各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基羰基以及被羟基羰基取代的C1-4烷基的取代基取代的C3-6环烷基；
C3-6烯基；
被一个或两个选自以下的取代基取代的C3-6烯基
C1-6烷基、羟基、羟基羰基以及氨基羰基；
C3-6炔基；
被一个羟基羰基取代的C3-6炔基；
C3-6环烷基；
被一个、两个或三个各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基羰基以及被羟基羰基取代的C1-4烷基的取代基取代的C3-6环烷基；
C3-6环烯基；
被一个羟基羰基取代的C3-6环烯基；
被羟基羰基任选地取代的C1-6烷氧基；
多卤代C1-4烷基；或
多卤代C1-4烷氧基；
杂环；
其中
杂环是氮杂环丁烷基，四氢呋喃基，吡咯烷基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，1,2,4-噁二唑基，2,5-二氢-1H-吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，2-氧代-氮杂环庚烷基、2,5-二氧代吡咯烷基或3-氧代-2,3-二氢-1,2-噁唑基；其中每个杂环任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素、羟基C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、羟基羰基以及被羟基羰基取代的C1-4烷基；
或其药学上可接受的酸加成盐。
第七组化合物是那些具有化学式(I)的化合物，
包括其任何立体化学异构形式，其中
X是CR6，其中R6是氢；
该部分是具有以下化学式的基团：
其中R1是CH3，并且R1’是氢；
R4是C1-6烷基；C3-6烯基,多卤代C1-4烷基；被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基；被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：氢、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷基以及多卤代C1-4烷氧基；
R5是被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基
羟基；
卤素；
C1-6烷基；
被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素，羟基，羟基羰基，氨基羰基，杂环，C3-6环烷基，被1个或2个各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基羰基以及被羟基羰基取代的C1-4烷基的取代基取代的C3-6环烷基；
C3-6烯基；
被一个或两个选自以下的取代基取代的C3-6烯基
C1-6烷基、羟基、羟基羰基以及氨基羰基；
C3-6炔基；
被一个羟基羰基取代的C3-6炔基；
C3-6环烷基；
被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：C1-4烷基、卤素、羟基羰基以及被羟基羰基取代的C1-4烷基；
C3-6环烯基；
被一个羟基羰基取代的C3-6环烯基；
被羟基羰基任选地取代的C1-6烷氧基；
多卤代C1-4烷基；或
多卤代C1-4烷氧基；
或其药学上可接受的酸加成盐。
第八组化合物是具有化学式(I-e)的化合物
包括其任何立体化学异构形式，其中
R4是C1-6烷基；C3-6烯基，多卤代C1-4烷基；被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基；被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷基以及多卤代C1-4烷氧基R5是被1个、2个或3个各自独立地选自卤素和羟基羰基的取代基取代的萘基；或
被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基
羟基；
卤素；
C1-6烷基；
被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：卤素，羟基，羟基羰基，氨基羰基，杂环，C3-6环烷基，被1个或2个各自独立地选自C1-4烷基、卤素、羟基羰基以及被羟基羰基取代的C1-4烷基的取代基取代的C3-6环烷基；
C3-6烯基；
被一个或两个选自以下的取代基取代的C3-6烯基
C1-6烷基、羟基、羟基羰基以及氨基羰基；
C3-6炔基；
被一个羟基羰基取代的C3-6炔基；
C3-6环烷基；
被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：C1-4烷基、卤素、羟基羰基以及被羟基羰基取代的C1-4烷基；
C3-6环烯基；
被一个羟基羰基取代的C3-6环烯基；
被羟基羰基任选地取代的C1-6烷氧基；
多卤代C1-4烷基；
多卤代C1-4烷氧基；或
杂环；
其中
杂环是氮杂环丁烷、吡咯烷基、吡唑基或吡啶基；其中每个杂环任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6烷氧基、卤素、羟基C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、羟基羰基以及被羟基羰基取代的C1-4烷基；
或其药学上可接受的酸加成盐。
第九组化合物是具有化学式(I-f)的化合物
包括其任何立体化学异构形式，其中
该部分是具有以下化学式的基团：
其中R1是CH3，并且R1’是氢；
R4是C1-6烷基；C3-6烯基,多卤代C1-4烷基；被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基；C3-6环烷基；被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷基以及多卤代C1-4烷氧基R13是被一个或两个选自以下的取代基取代的C3-6烯基：C1-6烷基、羟基、羟基羰基以及氨基羰基；
被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：C1-4烷基、卤素、羟基羰基以及被羟基羰基取代的C1-4烷基；或
杂环；
其中
杂环是氮杂环丁烷、吡咯烷基、吡唑基或吡啶基；其中每个杂环任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6烷氧基、卤素、羟基C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、羟基羰基以及被羟基羰基取代的C1-4烷基；
或其药学上可接受的酸加成盐。
感兴趣的具有化学式(I)的化合物是适用一个或多个下述限制的具有化学式(I)的那些化合物：
a)X是N；或
b)X是CR6，其中R6是氢或卤素；或
c)R1是CH3并且R1’是氢；或
d)R1和R1’连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基；或
e)R3是CH3或CH2CH3，或
f)R4是在C1-6烷基，特别是乙基；或
g)R4是C3-6环烷基，特别是丙基；或
h)R5是被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：羟基，卤素，C1-6烷基，被一个选自羟基、羟基羰基和氨基羰基的取代基取代的C1-6烷基，C3-6烯基，被一个或两个选自C1-6烷基、羟基、羟基羰基和氨基羰基的取代基取代的C3-6烯基，C3-6炔基，被一个羟基羰基取代的C3-6炔基，C3-6环烷基，被一个羟基羰基取代的C3-6环烷基，C3-6环烯基，被一个羟基羰基取代的C3-6环烯基，C1-6烷氧基，多卤代C1-4烷基，氰基，硝基，B(OH)2，羟基羰基，CO-NHOH，CO-NR9R10，CO-NH-NR9R10，NR9R10，NH-CO-R11，NH-CO-O-R11，NH-CO-NH-R11，NH-CS-NH-R11，NH-C＝(N-CN)-NH-R11，氨基磺酰基，单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基，以及杂环，或
i)R5是被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素，或被一个选自C1-6烷基、羟基、羟基羰基和氨基羰基的取代基取代的C1-6烯基；或
j)R5是被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素，或被一个或两个选自1-6烷基、羟基、羟基羰基和氨基羰基的取代基取代的C3-6烯基；以及
K)R5是被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素，或被羟基羰基取代的C3-6环烷基。
具有化学式(I)的化合物的具体实例是：
一般可以通过在反应惰性溶剂(例如二氯甲烷或DMF)中，在适合的试剂(例如BOP((苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷鏻))和碱(例如二异丙基乙胺或三乙胺))的存在下，将具有化学式(II)的中间体与具有化学式(III)的中间体进行反应来制备具有化学式(I)的化合物。
用于制备具有化学式(I)的化合物的其他合成途径已经描述于实验部分作为制备的一般方法和特定工作实例。
具有化学式(I)的化合物可以进一步按照本领域已知的基团转化反应通过将具有化学式(I)的化合物相互转化而制备。
这些起始材料以及一些中间体是熟知的化合物并且是可商购的或是可以根据本领域中通常已知的常规反应程序可以制备的。
如上文所述的方法所制备的具有化学式(I)的化合物可合成为对映体的外消旋混合物形式，这些对映体可依照本领域已知的分离程序将彼此分离。那些以外消旋形式获得的具有化学式(I)的化合物可以通过与合适的手性酸发生反应而转化成相应的非对映异构体盐的形式。随后例如通过选择性的或分步结晶将所述非对映异构盐形式进行分离，并且对映体自此通过碱释放。分离具有化学式(I)的化合物的对映形式的替代方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地发生。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，那么所述化合物将通过立体专一的制备方法得以合成。这些方法将有利地使用对映体纯的起始材料。
具有化学式(I)的化合物显示抗病毒特性。使用本发明的化合物和方法可治疗的病毒感染包括那些由正粘病毒和副粘病毒并且特别是由人类和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的感染。并且本发明的多个化合物针对RSV突变株是有活性的。另外，本发明的许多化合物显示了良好的药物代谢动力学曲线并且在生物可利用度(包括可接受的半衰期、AUC和峰值)以及没有不利现象(例如作用不够快以及组织保留不充分)方面具有引人注目的特性。
如在说明书实验部分所述的测试中对本发明化合物针对RSV的体外抗病毒活性进行测试，并且还可以在病毒产量减少测定中对其进行证明。如韦德(Wyde)等人在《抗病毒研究》(Antiviral Research)，38，页31-42(1998)中描述的那样，可以在使用棉鼠的测试模型中证明本发明化合物的针对RSV的体内抗病毒活性。
此外，本发明提供了以下药物组合物，这些药物组合物包括至少一种药学上可接受的载体以及治疗有效量的具有化学式(I)的化合物。还提供了以下药物组合物，这些药物组合物包括药学上可接受的载体、治疗有效量的具有化学式(I)的化合物以及另一种抗病毒药剂，尤其是抑制RSV的化合物。
为了制备本发明的药物组合物，将有效量的碱或酸加成盐形式的特定化合物(作为活性成分)与至少一种药学上可接受的载体紧密混合，所述载体依照给药所需的制剂形式可采用广泛的各种形式。这些药物组合物希望是处于单位剂型，优选适用于口服给药、直肠给药、经皮给药或肠胃外注射。
例如，在制备处于口服剂型的这些组合物中，在口服液体制剂如悬浮液、糖浆剂、酏剂以及溶液的情况下，可以使用任何常用的液体药物载体，例如像水、二醇类、油类、醇类等；或者如在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，使用固体药物载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊剂由于其易于给药而代表最有利的口服单位剂型，在该情况下，显然使用固体药物载体。对于肠胃外注射组合物，药物载体将主要包括无菌水，但可以包括其他成分来用于改进活性成分的溶解性。可注射溶液可以例如通过使用一种包括盐溶液、葡萄糖溶液或两者的混合物的药物载体来制备。也可通过使用适当的液体载体、助悬剂以及类似物制备可注射悬浮液。在适用于经皮给药的组合物中，药物载体可以任选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与小比例的不会对皮肤造成显着有害影响的合适的添加剂组合。可以选择所述添加剂以便促进活性成分的皮肤给药和/或有助于制备所希望的组合物。这些局部用组合物可以按多种方式给予，例如作为透皮贴剂，点涂剂(spot-on)或软膏剂。由于具有化学式(I)的化合物的加成盐与相应的碱形式相比有增加的水溶性，显然更适合用在水性组合物的制备中。
这点对于配制处于便于易于给药和剂量均匀的剂量单位形式的本发明的药物组 合物是尤其有利的。如在此使用的“剂量单位形式”指的是适合作为单位剂量的物理离散单 位，各单位包含预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所要求药物载体相结合 而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊、丸 剂、散剂包(powder packet)、糯米纸囊剂(wafer)、可注射溶液或悬浮液、茶匙剂 (teaspoonful)、汤匙剂(tablespoonful)以及类似剂型，及其分离多倍剂。
对于口服给药，本发明的药物组合物可以采取固体剂型的形式，例如片剂(可吞咽及可咀嚼的形式)、胶囊或软胶囊，它们是由常规手段制得的，采用药学上可接受的赋形剂和载体，如结合剂(如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等)、填料(如乳糖、微晶纤维素、磷酸钙等)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅等)、崩解剂(如马铃薯淀粉、淀粉乙醇酸钠等)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)等。此类片剂还可通过本领域熟知的方法来进行包衣。
用于口服给药的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或其可以被配制成一种在使用前与水和/或其他合适的液体载体混合的干产品。这样的液体制剂可以常规的方法，任选用药学上可接受的添加剂例如助悬剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或氢化食用油)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性载体(例如杏仁油、油酯或乙醇)、甜味剂、调味剂、掩蔽剂和防腐剂(例如对-羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)来制备。
在本发明的药物组合物中有用的药学上可接受的甜味剂优选地包括至少一种强烈的甜味剂，例如阿斯巴甜、乙酰磺胺酸钾、环拉酸钠、阿力甜、双氢查耳酮甜味剂、莫奈林、甜菊苷、三氯蔗糖(4,1',6'-三氯-4,1',6'-三脱氧半乳蔗糖)或，优选地糖精、糖精钠或钙，以及任选地至少一种填充型甜味剂，例如山梨糖醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、葡萄糖、氢化的葡萄糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜。强力甜味剂方便地以低浓度使用。例如，在糖精钠的情况下，所述浓度的范围可以是从最终配制品的约0.04％至0.1％(重量/体积)。填充型甜味剂可以在较大的以下浓度范围内有效地使用：从约10％至约35％，优选从约10％至15％(重量/体积)。
可以掩盖在低剂量制剂中的苦味成分的药学上可接受的调味剂优选是果味调味剂，如樱桃、覆盆子、黑醋栗或草莓调味剂。两种调味剂的组合可以产生非常好的效果。在高剂量制剂中，可以需要较强的药学上可接受的调味剂，如焦糖巧克力、冰薄荷、迷幻剂(Fantasy)等等。每种调味剂可以按范围为从约0.05％至1％(重量/体积)的浓度存在于最终组合物中。可有利地使用所述强调味剂的组合。优选地，使用在配制品的环境下不会出现任何味道和/或颜色的改变或丢失的调味剂。
可以将具有化学式(I)的化合物配制成用于通过注射(方便地在静脉内、肌内或皮下注射)的肠胃外给药，例如通过静脉快速推注或连续静脉滴注。用于注射的制剂可以单位剂型存在，例如以安瓿或包括添加的防腐剂的多剂量容器存在。它们可采用在油性或水性媒介中的悬浮液、溶液或乳液形式，并可含有配制剂例如等渗剂、助悬剂、稳定剂和/或分散剂。作为选择，活性成分可以粉末的形式存在供在使用前与适合的媒介，例如无菌、无热源水混合。
这些化学式(I)化合物还可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，这些试剂包含常规的栓剂基础，例如可可油和/或其他甘油酯。
大体上，应考虑到抗病毒有效的日量将是从0.01mg/kg至500mg/kg体重，更优选从0.1mg/kg至50mg/kg体重。可适当地在全天以适宜间隔以两个、三个、四个或更多个子剂量给予所需子剂量。所述子剂量可配制成单位剂型，例如每单位剂型含有1至1000mg，且具体来说5mg至200mg活性成分。
如本领域的普通技术人员所熟知的，精确的剂量以及给予的频率取决于具体使用的具有化学式(I)的化合物、进行治疗的具体病症、进行治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、障碍程度以及总体身体健康状况，连同个体可以服用的其他药物。此外，显然所述有效每日量可以取决于所治疗的受试者的反应和/或取决于对本发明的化合物开处方的医师的评估而降低或增加。因此，上文提及的有效日剂量范围仅具有指导意义。
还有，另一种抗病毒剂和具有化学式(I)的化合物的组合可以用作药物。因此，本发明还涉及包含(a)具有化学式(I)的化合物，以及(b)另一种抗病毒化合物的产品，该产品作为组合的制剂用于在抗病毒治疗中同时、分开或相继的使用。不同的药物可以连同药学上可接受的载体组合为单个制剂。例如，本发明的化合物可以与干扰素-β或肿瘤坏死因子-α组合以治疗或预防RSV感染。与具有化学式(I)的化合物结合用于RSV治疗的其他抗病毒化合物(b)是RSV融合抑制剂或RSV聚合酶抑制剂。与在RSV的治疗中有用的具有化学式(I)的化合物结合的具体的抗病毒化合物是选自以下的抑制RSV的化合物：三氮唑核苷、4'-氯甲基-2'-脱氧-3',5'-二-O-异丁酰基-2'-氟胞嘧啶核苷(ALS-8176)、N-(2-((S)-2-(5-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-羰基)-4-氯苯基)甲烷磺酰胺(GS-5806)、MDT-637、BTA-9881、BMS-433771、YM-543403、A-60444、TMC-353121、RFI-641、CL-387626、MBX-300、3-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-1-环丙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮、3-[[7-氯-3-(2-乙基磺酰基-乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]甲基]-1-环丙基-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮以及3-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮。
在下文将参照以下非限制实例来说明本发明。
实验部分
A.缩写
对于一些化合物，尽管该化合物本身已经呈单一的立体异构体被分离并且是对映异构体纯的，但是当绝对立体化学未确定时，已经将立体化学构型指定为R*或S*(或*R或*S)。
B.中间体的合成
通用方案
中间体(A)
中间体(A1)：将CDI(3.77g，23mmol)，然后EtOH(2.43g，53mmol)添加至5-溴-3-氯-2-吡啶甲酸(5g，21mmol)在THF(100mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌24小时。将溶剂进行蒸发并且将残余物用水洗涤并用CHCl3萃取。将有机层进行分离，经硫酸钠干燥，过滤并且进行蒸发。将残留物通过柱色谱法(硅胶，CHCl3/乙醚(1/1))纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出5.28g(100％)中间体(A1)。
中间体(B)
中间体(B1)：在-78℃下，将n-BuLi(1.6M在己烷中)(46.13mL，73.81mmol)添加至THF(50mL)中，然后滴加CH3CN(3.86mL，73.81mmol)在THF(40mL)中的溶液。将所得的浆液在-78℃下搅拌1h，然后添加甲基-4-溴-2-氟苯甲酸(8.6g，36.90mmol)在THF(20mL)中的溶液。将反应混合物加温至-45℃并且允许搅拌15分钟。该反应用HCl 1N进行淬灭并且用EtOAc进行萃取。将有机层进行分离，用水然后用盐水进行洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干燥，以给出8.69g(97％)的中间体(B1)。
以下化合物根据以上程序制备：
中间体(B12)：从2-[双[(1,1-二-甲基乙氧基)羰基]氨基]-4-噻唑甲酸乙酯CAS[930303-58-5]根据以上程序制备。通过柱色谱法(硅胶，CHCl3)纯化该粗产物。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出7.44g(86％)的中间体(B12)。
中间体(C)
中间体(C1)：将中间体(B1)和水合肼(6.10mL，107.71mmol)在EtOH(175mL)中的混合物在85℃下搅拌8小时。将该混合物冷却至室温并蒸发至干燥。将该残留物吸收于DCM中且在0℃下搅拌15分钟。将固体滤出,用DCM洗涤且干燥(60℃，真空)以给出5.61g(61％)的中间体(C1)。
中间体(C2)：将水合肼(7mL，140mmol)添加至2-氟-4-硝基-β-氧代-苯丙腈CAS[276880-94-4](9.5g，45.6mmol)在EtOH(100mL)中的溶液中并且将所得的混合物在回流下加热5小时。反应完成后将溶剂蒸发至干燥。将沉淀物溶于水中，滤出，用水洗涤且干燥以给出7.15g(71％)的中间体(C2)。
以下化合物根据以上程序制备：
中间体(C12)：将中间体(B2)(1g，47mmol)与水合肼(1mL)的混合物在回流下在AcOH中加热1小时。将溶剂进行蒸发并且将残留物吸收在水中。滤出固体并且干燥以给出1.1g(87％)的中间体(C12)。
中间体(C13)：在0℃下，将LiAlH4(1.0g，26.2mmol)分批添加至甲基-4-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸酯CAS[333337-29-4](1.9g，8.7mmol)在干THF(50mL)中的溶液中，然后将反应混合物搅拌6小时。通过滴加H2O(2mL)以及NaOH(20％，3g)将该反应混合物进行淬灭冷却。将所得浆液进行过滤，将固体用EtOH进行洗涤并且将滤液蒸发至干燥以给出1.4g(85％)的中间体(C13)。
中间体(C14)：将N-氯代丁二酰亚胺(300mg，2.25mmol)添加至中间体(C2)(500mg，2.25mmol)在CH3CN(5mL)中混合物中并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。该反应混合物倾倒入水中并且用EtOAc萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且将溶剂进行蒸发以给出570mg(100％)的中间体(C14)。
中间体(C15)：将中间体(B11)(5.33g，20mmol)与盐酸肼(1.44g，21mmol)在EtOH(50mL)中的混合物在回流下加热12小时。将溶剂进行蒸发并且将残留物用水洗涤且用EtOAc萃取。将有机层分离，经硫酸钠干燥并且蒸发以给出5.25g(96％)的中间体(C15)。
中间体(D)
中间体(D1)：将在EtOH(15mL)中的中间体(C1)(1.5g，5.86mmol)和乙基-2,4-二氧代己酸酯CAS[13246-52-1](1.01g，5.86mmol)在室温下加热过夜。当冷却至室温时，出现结晶。将混合物冷却至0℃，滤出固体，用冷EtOH洗涤并且干燥(真空，60℃)以给出1.85g(81％)的中间体(D1)。
以下化合物根据以上程序制备：
反应方案：
中间体(D33)：将中间体(D9)(22.6g，0.06mol)溶解于MeOH(250mL)中并且添加Pd/C(2.0g)。将该反应混合物在室温下在氢(1巴)下摇动2小时。然后将溶液通过硅藻土垫进行过滤以除去催化剂并且将滤液进行蒸发以给出17.8g(86％)的中间体(D33)。
中间体(D34)：在0℃下将亚硝酸钠(4.1g，0.06mol)在水(10mL)中的溶液滴加至中间体(D33)(17.8g，54mmol)在HCl cc(27mL)和AcOH(12mL)中的悬浮液中。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时直至全部固体溶解。然后，添加甲苯(100mL)并且将该反应混合物在60℃下加热1小时。将重氮盐溶液仍在0℃下用固体NaHCO3谨慎处理以达到pH 6-7。然后将该反应混合物经15分钟滴加至先前制备的氰化铜溶液(制备：在0℃下，将在水(10mL)中的CuSO4,5H2O(17.5g)添加至KCN(17.5g)在水(100mL)中的溶液中)。该反应混合物允许加温至室温，搅拌过夜并且然后在EtOAc和水中分配。将水层用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤且蒸发。将残留物通过柱色谱法进行纯化(硅胶，DCM)。收集纯的级分并将溶剂进行蒸发以给出6.7g(37％)的中间体(D34)。
中间体(D35)：将中间体(D34)(6.7g，0.02mol)在TFA/H2SO4(70mL，4/1)中的混合物在室温下搅拌48小时。然后，将该反应混合物用水稀释并且滤出沉淀物，用水洗涤并且干燥以给出4.2g(60％)的中间体(D35)。
反应方案：
中间体(D36)：将TBTU(4.0g，12.0mmol)添加至中间体(D22)(3.5g，10.3mmol)，NH4Cl(2.7g，50.0mmol)和DIEA(10mL，60.0mmol)在DCM(50mL)里的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜然后在DCM和水中分配。将水层用DCM进行萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将残留物吸收于Et2O中并干燥以给出3.25g(94％)的中间体(D36)。
中间体(D37)：将EDC(0.13g，0.65mmol)添加至中间体(D22)(0.2g，0.59mmol)，甲胺盐酸盐(0.65mmol)，HOAt(0.08g，0.59mmol)和DIEA(0.15mL，0.88mmol)在DCM(20mL)中的混合物里。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水中。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残留物通过柱色谱法进行纯化(硅胶，DCM/EtOAc)。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出220mg(定量)的中间体(D37)。
中间体(D38)：将5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺CAS[502132-86-7](0.50g，2.8mmol)和乙基α,γ-二氧代-环己烷戊酸酯CAS[1561966-01-5](0.746g，3.1mmol)在干EtOH(50mL)中的混合物在回流下加热1小时。冷却至室温后，滤出沉淀物以给出0.82g(77％)的中间体(D38)。
反应方案：
中间体(D39)：将(2.0g，5.6mmol)添加至中间体(D9)(1.0g，2.8mmol)与NaHCO3(0.24g，2.8mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物里。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加Et3N(0.8mL，5.6mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物进行蒸发，然后将残留物溶解在DCM中并用水洗涤。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过柱色谱法进行纯化(硅胶，DCM/EtOAc)。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出0.2g(19％)的中间体(D39)。
当Rb是氨基基团时，可替代的方法：
中间体(D40)：将中间体(I1)(1.5g，3.9mmol)，甲胺(2M在THF)(2.93mL，5.85mmol)以及Et3N(1.63mL，11.70mmol)在CH3CN(30mL)中的混合物在回流下加热2小时。将混合物冷却至室温，添加水并且将产物用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残留物吸收于EtOH，在冰浴上搅拌，过滤并且将沉淀物在真空(60℃)下干燥以给出1.24g(83％)的中间体(D40)。
中间体(D41)：在0℃下将吡咯烷(0.71g，10mmol)添加至中间体(I3)(1.52g，4.5mmol)在CH3CN(100mL)中的悬浮液中，然后将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂进行蒸发(T<45℃)并且添加水至残留物中。滤出沉淀物并且干燥以给出1.67g(定量)的中间体(D41)。
以下化合物根据以上程序制备：
中间体(D44)：在0℃下将二甲胺(281mg，2.1mmol)添加至中间体(I2)(377mg，0.94mmol)在CH3CN(50mL)中的悬浮液中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂进行蒸发并且添加水。将沉淀进行过滤并且干燥以给出290mg(75％)的中间体(D44)。
中间体(D45)：将中间体(I1)(5g，13mmol)，吡咯烷(1.6mL，19.5mmol)与Et3N(5.42mL，39mmol)在CH3CN(100mL)中的混合物回流4小时。将混合物冷却至室温。添加水，将混合物在冰浴上搅拌30分钟，滤出沉淀物并且在真空下干燥以给出4.1g(75％)的中间体(D45)。
中间体(D46)：将中间体(C1)(2.67g，10.4mmol)和4-环-丙基-2-羟基-4-氧代2-丁烯酸乙酯CAS[1021017-81-1](2.5g，13.6mmol)在EtOH(20mL)中的混合物回流2小时然后冷却至5℃并且搅拌1小时。滤出沉淀物，用冷EtOH进行洗涤并且干燥(50℃，真空)以给出4.8g残留物。将残留物通过柱色谱法进行纯化(硅胶，从庚烷/EtOAc 90/10至80/20)。收集纯的级分并且蒸发以给出3.1g(73％)的中间体(D46)。
以下的中间体根据以上程序制备。
中间体(D47)：将5-溴-1H-吡唑-3-胺CAS[950739-21-6)](65.8g；406mmol)与2-羟基-4-氧代-2-己烯酸甲酯CAS[91029-29-7](74.4g；339mmol)在MeOH中的混合物(1.2L)回流18小时。将混合物冷却至室温并且将沉淀进行过滤，用MeOH洗涤并且干燥以给出80.8g的呈黄色晶体(第一批)的中间体(D47)。将滤液进行蒸发并且添加MeOH(200mL)，将固体进行过滤并且将固体用MeOH(40mL)进行洗涤并且干燥以给出6.1g的呈黄色固体的中间体(D47)(第二批)。将滤液进行蒸发并且添加MeOH(100mL)，将固体进行过滤，用MeOH(20mL)进行洗涤并且干燥以给出1.6g中间体(D47)(第三批)。总产量：88.5g(92％)的中间体(D47)。
以下的中间体根据以上程序制备。
反应方案：
中间体(D48)：在N2下，在舒伦克(Schlenk)管中，将双(戊酰)二硼(1.65g，6.50mmol)和KOAc(1.06g，10.8mmol)添加至中间体(D47)(1.54g，5.41mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液里。将溶液用氮净化并且用PdCl2(dppf)(443mg；542μmol)填充。将所得溶液用氮净化并且在100℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温过夜。添加EtOAc和水。将这两个合并层在玻璃料上过滤。将沉淀保留(167mg)。将滤液滗析。然后将有机层用水和盐水洗涤(两次)，经MgSO4干燥并浓缩以给出1.5g的棕色固体，用庚烷研磨棕色固体。将沉淀进行过滤以给出729mg(63％)的中间体(D48)。
中间体(D58)的反应方案：
中间体(D58)：将中间体(I1)(1g，2.6mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(541.011mg，2.6mmol)在K2CO3(3.9mL，2M，7.8mmol)和THF(10mL)中的溶液用氮脱气10分钟。添加PdCl2(dppf)DCM(0.213g，0.26mmol)并且将所得的混合物在100℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波(微波反应器引发者60(initiator60))加热20分钟。将混合物倾倒入水中，滤出沉淀物，在真空下干燥以给出850mg作为粗产物的中间体(D58)，将其不进行进一步纯化而在下一个步骤中使用。
中间体(E)
中间体(E1)：将中间体(D1)(3.7g，9.43mmol)和KOH(2.65g，47.17mmol)在EtOH(70mL)中的混合物在回流下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至0℃并搅拌15分钟。滤出沉淀物并且干燥(真空，60℃)以给出3.86g(定量)呈羧酸盐的中间体(E1)。
中间体(E2)：将KOH(1.3g，20mmol)添加至中间体(D35)(4.2g，10mmol)在EtOH(50mL)中的溶液里。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂进行蒸发并且将残留物用水萃取并且用乙醚进行洗涤。将有机层分离并且将水层用HCl cc中和至pH 7。滤出沉淀物并且干燥以给出3.8g(99％)的中间体(E2)。
以下的中间体根据以上程序制备：
中间体(E36)：将KOH(291mg，5.2mmol)添加至中间体(D40)(985mg，2.6mmol)在MeOH(50mL)中的溶液里。该反应混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂进行蒸发，然后将残留物吸收于水中并且用乙醚进行洗涤。将水层用HCl cc中和至pH 7并且滤出沉淀物以给出0.90g(95％)的中间体(E36)。
根据以上程序制备化合物(E37)至化合物(E41)。
中间体(E42)：将中间体(D26)(0.8g，2.21mmol)在HCl cc(5mL)中回流下加热5小时。冷却至室温后，将该反应混合物倾倒入水中，然后滤出沉淀物，用水洗涤并且干燥以给出0.6g(81％)的中间体(E42)。
反应方案：
中间体(E43)：将中间体(C2)(0.75g，3.37mmol)和1,1,1-三氟戊烷-2,4-二酮CAS[367-57-7](0.57g，3.70mmol)在AcOH(20mL)中在回流下加热1小时。将溶剂进行蒸发并且将残留物吸收于醚中，将所得的沉淀滤出并且干燥以给出0.88g(70％)的中间体(E43)。
中间体(E44)：将中间体(E43)(0.88g，2.58mmol)和二氧化硒(1.1g，10mmol)在吡啶(20mL)中在回流下加热24小时。将该反应混合物通过硅藻土短垫进行过滤。将滤液进行蒸发，将残留物吸收于HCl 1N。滤出固体，用HCl 1N洗涤，然后用水洗涤并且干燥(在空气中)以给出0.95g(99％)的中间体(E44)。
中间体(E45)：将中间体(D45)(4.1 g，9.78 mmol)和KOH(2.74 g，48.9mmol)在EtOH(40 mL)中的混合物回流过夜。将混合物冷却至0℃，搅拌15分钟，滤出沉淀物并且干燥(真空，60℃)以给出4.5 g(100％)的中间体(E45)。
中间体(E46)：将KOH(0.74 g，11.1 mmol)溶解于EtOH(40 mL)中然后分批添加中间体(D46)(1.5 g，3.71 mmol)并且将悬浮液回流4小时然后在室温下过夜。将混合物冷却至0℃，搅拌15分钟，滤出沉淀物，用DIPE洗涤两次并且干燥(真空，60℃)以给出1.52g(98％)的中间体(E46)。
以下的中间体根据以上程序制备。
反应方案：
中间体(E47)：将中间体(D47)(8.07g；28.4mmol)悬浮在EtOH(170mL)中然后添加KOH(5.63g；85.2mmol)并且将该反应混合物在回流下加热3小时。将该反应混合物进行过滤并且将残留的粘性固体用Et2O进行洗涤以给出8.25g(94％)呈白色固体的中间体(E47)。
以下的中间体根据以上程序制备。
中间体(E49)：将中间体(D48)(100mg；0.402mmol)，中间体(R2)(121mg；0.402mmol)和K3PO4(256mg；1.21mmol)在1,4-二噁烷(2.9mL)和水(878μL)中的溶液用N2净化。添加PdCl2(dtbpf)(28mg；43.0μmol)，将混合物再次用N2净化并且在100℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波(微波反应器引发者60(initiator60))加热30分钟。将该反应混合物浓缩至干燥以给出472mg(100％)呈棕色油的中间体(E49)。该产物没有进一步纯化而用于下一步。
中间体(E54)：将中间体(I1)(0.5g，1.3mmol)置于在EtOH(20mL)中的悬浮液中，然后添加KOH(0.257g，3.9mmol)并且将该反应混合物加热至回流2h。将该反应混合物进行过滤并且将残留的粘性固体在真空(60℃)下干燥以给出0.7g的中间体(E54)。
根据中间体(E54)制备以下的中间体。
中间体(E62)：在室温下，将LiOH·H2O(0.327g，13.7mmol)在H2O(6mL)中的溶液添加至中间体(D60)(3.50g，9.11mmol)在THF(60mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩。添加EtOH并且将混合物在减压下浓缩。添加EtOH并且将固体进行过滤，用Et2O洗涤并且干燥至产出2.60g(77％)呈锂盐的中间体(E62)。
中间体(F)
中间体(F1)：在0℃，将樟脑(10g，66mmol)，然后叠氮化钠(8.56g，132mmol)分批添加至甲磺酸(75g)在CHCl3(200mL)中的混合物里。在0℃下将该反应混合物搅拌1小时。然后，将反应加温至室温，允许搅拌2h并在回流下加热5小时。将混合物冷却至室温，添加Na2CO3的水溶液至pH 8。将混合物用DCM萃取，将有机层干燥，过滤并蒸发以给出中间体(F1)。将没有纯化的该产物用于下一步。
中间体(F2)：在-35℃下，将LiAlH4(5g，135mmol)添加至中间体(F1)在THF(150mL)中的溶液里。将该反应混合物在-35℃搅拌1h30。然后，反应加温至室温，允许搅拌2h并在回流下加热5小时。将混合物冷却至室温，添加水和20％的NaOH水溶液。将该混合物进行过滤。将HCl cc(10mL)添加至滤液中并将溶剂进行蒸发。在0℃，添加30％的NaOH水溶液至残留物中。将混合物用Et2O萃取，将有机层分离，干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过真空蒸馏(70℃，20托)纯化以给出1.4g(14％)的中间体(F2)。
反应方案：
的中间体(F4)。
反应方案：
有机层分离，干燥，过滤并且蒸发以给出7.3g的中间体(F10)。
将残留物通过柱色谱法进行纯化以给出1.7g(22％)的中间体(F11)。
过滤并且蒸发以给出1.4g(76％)的中间体(F14)。
柱色谱法进行纯化以给出1.4g(86％)的中间体(F15)。
燥以给出0.6g盐酸中间体(F16)。
中间体(F17)：将3,3-二-2-丙烯-1-基-2-哌啶酮(9.0g，50.2mmol)在DCM(200mL)中的溶液进行脱气并且添加Grubbs II(0.013g，0.015mmol)并且将该反应在室温下搅拌2天并且在40℃下搅拌10h。将该反应在减压下浓缩。将该粗油通过制备型LC(不规则的SiOH，40-63μm，流动相梯度：从戊烷/Et2O 50/50至0/100)纯化以给出银色固体。将该固体溶解于10mL二氯甲烷中并且添加5g的SilicaMetS DMT(40-63μm，钌清除剂)并且在室温下搅拌1h。滤出清除剂并且将滤液进行蒸发以给出6.52g(86％)呈白色固体的中间体(F17)。
中间体(F18)：在室温下，将TMSCl(1.7mL，13.4mmol)滴加至中间体(F17)(2.0g，13.2mmol)和TEA(2.8mL，19.8mmol)在甲苯(25mL)中的混合物里。将所得的悬浮液在60℃下搅拌5小时。添加无水二乙醚(20mL)和戊烷(20mL)并且将固体在微孔滤膜上进行过滤。将滤液进行部分蒸发(戊烷和Et2O)以给出残留甲苯中的15mlTMS加合物。在-30℃下，将该溶液滴加至在Et2O(9.6mL，14.8mmol)中的MeLi 1.6M中。在-30℃下将所得的混合物搅拌20分钟并且允许加温至室温1h。将该反应混合物通过添加20ml饱和NH4Cl水溶液进行淬灭并且用Et2O(2x 40mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在低压下浓缩以消除二乙醚并且给出在甲苯中的亚胺溶液。将该溶液用DCM(30mL)稀释然后在0℃下分批添加NaBH(OAc)3(3.50g，16.5mmol)。将混合物在室温下搅拌16h并且通过添加20ml饱和NH4Cl水溶液进行淬灭并且用DCM(2x 40mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，用二噁烷中的HCl 4M(4.6mL，18.5mmol)处理并且在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱法进行纯化(硅胶，流动相：DCM/MeOH/aqNH3 90/10/1)以给出1.5g(60％)的中间体(F18)。
中间体(F19)：0℃下(冰浴)小心地滴加H2O(2.00mL)然后HCl 37％(2.20mL，26.8mmol)至搅拌的1,3-丙二胺(6.17g，83.2mmol)中，随后添加2-呋喃甲基酮(4.00g，36.3mmol)。所得的混合物在回流下(油浴，120℃)搅拌15分钟，然后在室温下搅拌45分钟。添加K2CO3(4g)和水(4mL)并且将混合物用DCM(3x 25mL)萃取。将合并的有机层用K2CO3(10mL，30wt％)水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在低压下浓缩并且通过制备型LC(中性氧化铝(型号507C，布罗克曼(Brockmann)I，～150目，西格玛-奥德里奇公司，19,997-4)；流动相：DCM/MeOH 100/0至98/2)进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出1.70g呈黄色淡褐色油(32％)的中间体(F19)。
中间体(F20)：在0℃下(冰浴)，在10分钟内将NaBH4(0.564g，14.9mmol)分批添加至中间体(F19)(1.70g，11.5mmol)在MeOH(11.5mL)中的溶液里。所得的混合物在室温下搅拌2小时并且然后在减压下浓缩。将残留物吸收于H2O(20mL)中并且用DCM(3x 20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以给出1.51g(88％)呈一种油的中间体(F20)。
中间体(F21)：在反应器中，将(1R)-1,2,3,4-四氢-1-甲基-异喹啉(2.00g，13.6mmol)溶解于AcOH(32mL)中。添加PtO2(1.60g，7.06mmol)并且该反应用H2净化3次。该反应混合物在10巴下搅拌3天。滤出催化剂，将残留物用AcOH和EtOAc进行洗涤并且蒸发至干燥以给出4.46g呈无色油的粗产物。将该油溶解于甲苯并且共蒸发两次以给出3.12g溶解于MeOH(154mL)中的中间体并且添加在CPME(34mL)中的HCl 3M。将该反应混合物在0℃下搅拌4h。将该反应混合物在真空中进行蒸发以给出3.90g呈淡黄色固体(定量的)的中间体(F21)。
中间体(F22)和(F23)：4,5,6,7-四氢-4-甲基-噻吩并[3,2-c]吡啶通过手性SFC(固定相：Lux2 5μm 250*21.2mm，流动相：80％CO2，20％iPOH(0.3％iPrNH2))进行纯化以给出2种级分：2g呈无色油(*R)的中间体(F22)和2.1g呈无色油(*S)的中间体(F23)。
中间体(G)
中间体(G1)：将中间体(E1)(2g，4.97mmol)、(R)-2-甲基-氮杂环庚烷盐酸化物(0.893g，5.97mmol)、HATU(2.84g，7.46mmol)和DIEA(2.61mL，14.92mmol)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。该反应混合物倾倒入水中(100mL)，滤出沉淀物，用水洗涤并且干燥(真空，60℃)。将残留物(2.38g，>100％)通过柱色谱法用硅胶(80g，15-40μm，洗脱液：从80％庚烷，20％EtOAc至70％庚烷，30％EtOAc)进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出1.96g(86％)的中间体(G1)。
根据以上程序制备以下中间体：
中间体(G2)：将中间体(E1)(8.19g，22.5mmol)、BOP(10.86g，25mmol)、DIEA(7.10g，56mmol)以及2-甲基氮杂环庚烷盐酸化物(3.46g，23.1mmol)在干DMF(50mL)中的混合物在室温下搅拌6小时。将溶剂进行蒸发，然后将残留物吸收于CHCl3中并用水洗涤。将有机层分离并且蒸发至干燥。将该粗产物通过柱色谱法进行纯化(硅胶，CHCl3/EtOAc(14/1))。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发。将残留物从己烷/Et2O(1/1)中结晶出来以给出8.62g(85％)的中间体(G2)。
根据以上程序制备以下中间体：
中间体(G8)：将中间体(E36)(0.90g，2.47mmol)、BOP(1.10g，2.7mmol)、DIEA(0.797g，6.2mmol)以及2-甲基氮杂环庚烷盐酸化物(0.388g，2.5mmol)在干DMF(25mL)中的混合物在室温下搅拌6小时。将溶剂进行蒸发，然后将残留物用CHCl3萃取并用水洗涤。将有机层分离并蒸发至干燥。将残留物通过柱色谱法进行纯化(硅胶，CHCl3/Et2O)。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发。将残留物从己烷/Et2O(1/1)中结晶出来以给出0.72g(64％)的中间体(G8)。
根据以上程序制备以下中间体：
中间体(G13)：将TBTU(1.4mmol)添加至中间体(E10)(1.3mmol)、2-甲基氮杂环庚烷(1.4mmol)以及DIEA(3.2mmol)在DCM(50mL)中的混合物里。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾倒入水中，然后将有机层分离，用盐水洗涤,经硫酸钠干燥，过滤并且将滤液进行蒸发。将残留物通过柱色谱法进行纯化(硅胶，DCM)。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出中间体(G13)。
根据以上程序制备以下中间体：
中间体(G21)：将TBTU(0.18g，0.56mmol)添加至中间体(E33)(0.18g，0.5mmol)、2-甲基氮杂环庚烷盐酸化物(0.08g，0.56mmol)以及DIEA(0.25mL，1.5mmol)在DCM(5mL)中的混合物里。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水，然后将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过柱色谱法进行纯化(硅胶，DCM)。收集纯的级分并将溶剂进行蒸发以给出0.23g(99％)的中间体(G21)。
中间体(G22)：将TBTU(0.45g，1.4mmol)添加至中间体(E32)(0.49g，1.3mmol)、2-甲基氮杂环庚烷盐酸化物(0.21g，1.4mmol)以及DIA(0.5mL，3.2mmol)在DCM(50mL)中的混合物里。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水，然后将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过柱色谱法进行纯化(硅胶，DCM)。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出0.54g(80％)的中间体(G22)。
中间体(G23)：将DIEA(0.48g，3.72mmol)添加至中间体(E44)(0.46g，1.24mmol)、2-甲基氮杂环庚烷盐酸化物(140mg，1.24mmol)、HOAt(0.243g，1.24mmol)以EDC(0.356g，1.86mmol)在DCM中的混合物里。将该反应混合物在室温下搅拌12小时。该反应混合物倾倒入水中，用DCM萃取，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残留物通过柱色谱法进行纯化(硅胶，DCM/EtOAc(1/1))。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出0.4g(88％)的中间体(G23)。
根据以上程序制备以下中间体：
反应方案：
中间体(G29)：将中间体(G2)(6.60g，14.4mmol)、KOAc(4.23g，43.2mmol)、双(戊酰)二硼(5.12g，20.1mmol)以及PdCl2dppf(0.527g，7.2mmol)在干1,4-二噁烷中的混合物在回流下加热48小时。将该反应混合物通过硅藻土垫进行过滤并且将滤液在真空下进行蒸发。将残留物通过柱色谱法进行纯化(硅胶，CHCl3)。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发。将残留物在己烷中结晶以给出5.15g(71％)的中间体(G29)。
中间体(G30)：将中间体(G1)(8g，17.41mmol)、bispin(6.63g，26.12mmol)和KOAc(5.13g，52.25mmol)在Me-THF(60mL)中的混合物用N2流净化10分钟然后添加PdCl2(dppf)DCM(1.42g，1.74mmol)。将所得的混合物在120℃下使用一种输出功率范围为0至400W的单模型微波(Initiator EXP 60)加热40分钟。将混合物倾倒入水和EtOAc中，将混合物通过硅藻土短垫进行过滤，将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发至干燥。通过快速色谱用硅胶纯化该粗产物(柱体120g，15-40μm，庚烷/EtOAc80/20)。收集纯的级分并且蒸发至干燥以给出7.5g(85％)的中间体(G30)。产物以原样用于下一步骤中。
反应方案：
中间体(G31)：将丙烯酸乙酯(330mg，3.3mmol)添加至中间体(G2)(300mg，0.65mmol)、PPh3(100mg，0.33mmol)、Pd(OAc)2(10mg)以及DIEA(0.4mL，6.5mmol)在DMF(5mL)中的混合物里。在100℃下，将该反应混合物搅拌5小时。然后，将溶液倾倒入水中并且添加EtOAc。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过柱色谱法进行纯化(硅胶，DCM/EtOAc)。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出170mg(55％)的中间体(G31)。
根据以上程序制备以下中间体：
中间体(G43)：将中间体(G31)(514mg，1.1mmol)溶解于EtOH(10mL)中并且添加Pd/C(0.1g)。在室温下在氢气(1巴)下将混合物摇动16h。然后将溶液通过硅藻土垫进行过滤以除去催化剂并且将滤液进行蒸发。将残留物通过柱色谱法进行纯化(硅胶，DCM/EtOAc)。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出0.16g(31％)的中间体(G43)。
中间体(G44)：将重氮甲烷在Et2O(从0.5g的N-亚硝基甲基脲制备)中的溶液添加至中间体(G31)(0.11g，0.23mmol)在Et2O(10mL)中的溶液里。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。将混合物进行蒸发并且将残留物通过柱色谱法进行纯化以给出80mg的中间体(G44)。
反应方案：
中间体(G45)：将中间体(G13)(0.4g，0.9mmol)溶解于MeOH(50mL)中并且添加Pd/C(0.1g)。在室温下在氢气(1巴)下将混合物摇动2小时。然后将溶液通过硅藻土垫进行过滤以除去催化剂并且将滤液进行蒸发以给出0.35g(99％)的中间体(G45)。
根据以上程序制备以下中间体：
中间体(G49)：将中间体(G45)(0.6g，1.52mmol)溶解于HCl cc(0.77mL)和AcOH(0.39mL)的混合物中。将溶液冷却至0℃并且滴加亚硝酸钠(0.13g，1.9mmol)在水(2mL)中的溶液并搅拌。30分钟后，在5℃下将该反应混合物滴加至CuCl(77mg，0.77mmol)在SO2于AcOH(0.43mL)中的饱和溶液里的悬浮液中。在10℃下将该反应混合物搅拌30分钟，然后倾倒入水中。将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层用饱和NaHCO3水溶液进行洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发以给出0.25g的中间体(G49)。
反应方案：
中间体(G50)：将TBTU(0.45g，1.39mmol)添加至中间体(G45)(0.5g，1.26mmol)、丁二酸1-甲酯(0.19g，1.39mmol)以及DIEA(0.3mL，1.9mmol)在DCM(10mL)中的混合物里。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水中。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残留物通过柱色谱法(硅胶，DCM)进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出500mg(78％)的中间体(G50)。
反应方案：
中间体(G51)：将在MeOH中的中间体(G23)(0.35g，0.75mmol)和SnCl2.2H2O(3eq.)在1滴HCl cc存在下在回流下加热3小时。将溶剂进行蒸发，添加水并且将混合物用DCM萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下蒸发以给出0.3g的中间体(G51)。
中间体(G52)：将SnCl2,2H2O(710mg，3.1mmol)添加至中间体(G22)(0.47g，1.0mmol)在MeOH(50mL)中的溶液里。该反应混合物在回流下加热2h，然后冷却并蒸发。将NaHCO3的饱和水溶液添加至残留物并且将混合物进行萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发以给出0.5g(99％)的中间体(G52)。
中间体(G53)：在0℃将在水(3.5mL)中的亚硝酸钠(55mg，0.80mol)滴加至中间体(G51)(0.3g，0.80mol)和HCl cc(1mL)在水(1mL)和CH3CN(17mL)中的悬浮液里。在0℃下该反应混合物搅拌1h直至固体溶解。然后，添加Na2CO3水溶液直至pH 6-7。同时地，在0℃下滴加CuSO4,5H2O(0.3g，1.2mol)在水(3mL)中的溶液至KCN(0.3g，4.6mol)在水(3mL)中的溶液。然后添加甲苯(12mL)并且将该反应混合物在60℃下加热1小时。在60℃下经15分钟将重氮盐溶液滴加至这个氰化铜混合物。在70℃下将该反应混合物加热1.5h，允许冷却至室温，在EtOAc和水中分配。将水层用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤且蒸发。所得的固体通过柱色谱法进行纯化(硅胶，DCM/EtOAc(5/1))。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出0.05g(14％)的中间体(G53)。
反应方案：
中间体(G54)：将HCl(3N在1,4-二噁烷中)(1.0mL，3.0mol)添加至中间体(G24)(1.0g，2.0mol)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌的溶液里。将该反应混合物在室温下搅拌12小时。将溶剂进行蒸发并且将残留物吸收于DCM和饱和的Na2CO3水溶液(pH 7)中。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下蒸发。将残留物通过柱色谱法进行纯化(硅胶，DCM/EtOAc)。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出0.8g的中间体(G54)。
根据以上程序制备以下中间体：
反应方案：
中间体(G57)：将Pd(PPh3)4(77mg，0.07mmol)添加至中间体(G27)(160mg，0.33mmol)、KCN(87mg，1.34mmol)以及CuI(5mg)在无水CH3CN(5mL)中的搅拌的溶液里。在160℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波(微波反应器引发者60(initiator60))将该反应混合物加热2h。将溶剂进行蒸发。将残留物通过柱色谱法进行纯化(硅胶，DCM/EtOAc)。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出120mg(86％)的中间体(G57)。
根据以上程序制备以下中间体
反应方案：
中间体(G59)：将TBTU(110mg，0.36mmol)添加至化合物(K1)(0.15g，0.33mmol)、丙氨酸甲酯盐酸盐(55mg，0.39mmol)以及DIEA(0.13g，0.1mmol)在DCM中的溶液里。将该反应混合物在室温下搅拌12小时。将混合物倾倒入水中并且用DCM萃取。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残留物通过柱色谱法进行纯化(硅胶，DCM/EtOAc(10/1))。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出100mg(32％)的中间体(G59)。
中间体(G60)：将中间体(E36)(0.75g，1.86mmol)、(R)-1,2,3,4-四氢-1-甲基异喹啉(0.33g，2.23mmol)、HATU(1.06g，2.79mmol)以及DIEA(0.9mL，5.58mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾倒入水中，用EtOAc萃取两次。将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干燥。将残留物通过柱色谱法进行纯化(硅胶，庚烷/AcOEt 70/30)。收集纯的级分并且蒸发至干燥以给出455mg(49％)的中间体(G60)。
中间体(G61)：将中间体(G60)(0.45g，0.91mmol)、丙烯酸乙酯(0.6mL，0.59mmol)、Pd(OAc)2(20mg，0.091mmol)以及三-o-甲苯基膦(55mg，0.18mmol)在Et3N(0.77mL，5.46mmol)和CH3CN(11mL)中的混合物在120℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波(微波反应器引发者60(initiator60))加热25分钟。添加水和DCM并且在疏水玻璃料上将产物分离，将溶剂蒸发至干燥。通过柱色谱法进行纯化(硅胶，DCM/MeOH：99/1)。收集纯的级分并且蒸发至干燥。粗化合物从Et2O中结晶出来，过滤并且在真空下干燥以给出350mg(75％)的中间体(G61)。
中间体(G62)：在室温下，将HATU(2.66g，7.01mmol)分批添加至中间体(E1)(1.88g，4.67mmol)、(R)-1,2,3,4-四氢-1-甲基异喹啉(0.82g，5.6mmol)以及DIEA(2.45mL，14mmol)在DMF(20mL)中的混合物里，然后将混合物搅拌过夜。将混合物倾倒入水中，滤出沉淀物，用水洗涤并且干燥(真空，50℃)以给出2.15g(93％)的中间体(G62)。
中间体(G63)：在室温下将HATU(2.32g，6.09mmol)分批添加至中间体(E45)(1.8g，4.06mmol)、(R)-1,2,3,4-四氢-1-甲基-异喹啉(0.72g，4.87mmol)以及DIEA(2.12mL，0.74g/mL，12.18mmol)在DMF(20mL)中的混合物(稠的)里，然后将混合物搅拌过夜。将混合物逐滴地慢慢地倾倒入水中伴随搅拌(20分钟)，滤出沉淀物并用水洗涤。固体溶解于DCM，用HCl 1N和水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发至干燥。将残留物通过快速色谱用硅胶(Grace40g，15-40μm，DCM/MeOH 97/3)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发至干燥以给出1.37g的中间体(G63)。
中间体(G64)：将中间体(G30)(0.32g，0.63mmol)和甲基5-溴-3-氟吡啶甲酸酯CAS[1211538-72-5](222mg，0.9mmol)在K2CO3 2M(0.63mL，1.264mmol)和Me-THF(4mL)溶液中的溶液用氮进行脱气10min。添加PdCl2(dppf)DCM(52mg，0.06mmol)并且将所得的混合物在100℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波(微波反应器引发者60(initiator60))加热20分钟。将混合物倾倒入水和EtOAc中，将混合物通过短垫硅藻土进行过滤，将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发至干燥。将残留物通过柱色谱法进行纯化(硅胶，庚烷/EtOAc 60/40)。收集纯的级分并且蒸发至干燥以给出180mg(53％)的中间体(G64)。
根据以上程序制备以下中间体
反应方案：
中间体(G67)：将中间体(G66)(0.73g，1.55mmol)、双(戊酰)二硼(0.59g，2.32mmol)以及KOAc(0.45g，4.6mmol)在Me-THF(10mL)中的混合物用N2流净化10分钟然后添加PdCl2(dppf)DCM(0.13g，0.16mmol)。将所得的混合物在100℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波(微波反应器引发者60(initiator60))加热20分钟。将混合物倾倒入水和DCM中，将有机层分离(疏水玻璃料)并且蒸发至干燥。通过柱色谱法(硅胶，庚烷/EtOAc 60/40)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发至干燥以给出620mg(77％)的中间体(G67)。
根据针对中间体(G67)描述的程序制备以下中间体。
中间体(G69)：将中间体(G20)(1g，2mmol)、双(戊酰)二硼(0.77g，3.04mmol)以及KOAc(0.60g，6.08mmol)在DME(10mL)中的混合物用N2流净化10分钟然后添加PdCl2(dppf)DCM(0.166g，0.2mmol)。将所得的混合物在100℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波(微波反应器引发者60(initiator60))加热20分钟。将混合物倾倒入水和DCM中，将有机层分离(疏水玻璃料)并且蒸发至干燥。将残留物从EtOH结晶出来，滤出，用EtOH洗涤并且干燥(真空，60℃)以给出1.08g(99％)的中间体(G69)。
根据以上程序制备以下中间体。
中间体(G71)：将中间体(G69)(0.2g，0.37mmol)和5-溴-2-吡啶甲酸甲酯CAS[29682-15-3](0.12g，0.55mmol)在K2CO3aq.(0.56mL，2M，1.11mmol)和DME(2mL)中的溶液用氮进行脱气10分钟。添加PdCl2(dppf)DCM(0.030g，0.037mmol)并且将混合物在120℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波(微波反应器引发者60(Biotageinitiator60))加热20分钟。将混合物倾倒入水和DCM/MeOH(9/1)中，将有机层分离(疏水玻璃料)并且蒸发至干燥。将残留物通过快速色谱(硅胶，从庚烷/EtOAc 80/20至庚烷/EtOAc60/40)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发至干燥以给出0.085g(42％)的中间体(G71)。
根据以上程序制备以下中间体。
反应方案：
中间体(G73)：将中间体(G20)(0.35g，0.71mmol)和四丁基溴化铵(0.023g，0.071mmol)在DMA(3.5mL)中的溶液用N2净化10分钟，然后添加N-环己基-N-甲基-环己胺(0.226mL，1.06mmol)、2-甲基-2-丙烯酸甲酯(0.429mL，3.55mmol)以及二氯双[三(邻甲苯基)膦]-钯CAS[40691-33-6](0.028g，0.036mmol)。将混合物在120℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波(微波反应器引发者60(initiator60))加热20分钟。将混合物倾倒入水中，用EtOAc萃取，将有机层分离，用水洗涤然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且蒸发至干燥(0.74g)。将残留物通过柱色谱法(硅胶，从庚烷/EtOAc 80/20至庚烷/EtOAc 70/30)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发至干燥以给出2种异构体的混合物。将该残留物通过非手性SFC(固定相：Lux4 5μm250*21.2mm，流动相：60％CO2，40％EtOH)进行纯化以给出0.19g(51％)的中间体(G73)。
中间体(G76)：将中间体(E47)(18.7g，60.7mmol)、1H-吖庚因，六氢-2-甲基-，盐酸盐，(2R)CAS[331994-00-4](10.0g；66.8mmol)、HATU(30.0g；78.9mmol)以及DIEA(32mL；186mmol)在DMF(350mL)中的混合物在室温下搅拌20小时。将该反应混合物用AcOEt稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤(两次)，盐水洗涤(三次)，经MgSO4干燥并且在真空中蒸发以给出棕色油。将棕色油通过柱色谱法进行纯化(硅胶从庚烷/EtOAc 90/10至50/50)。收集纯的级分并且蒸发以给出21.9g(99％)呈黄色胶质的中间体(G76)。
以下的中间体根据以上程序制备。
中间体(G77)：在N2下，在舒伦克管中，将双(戊酰)二硼(4.12g，16.2mmol)和KOAc(2.66g，27.0mmol)添加至中间体(G76)(4.94g，13.5mmol)在1,4-二噁烷(56mL)中的溶液里。将溶液用氮净化并且用PdCl2(dppf)(1.11g，1.35mmol)填充。将所得溶液再次用N2净化并且在100℃下搅拌4小时然后冷却。添加EtOAc。将有机层用水和盐水(两次)洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩以给出8.14g(定量)呈棕色油的中间体(G77)。将该产物不进行进一步纯化而用于下一步骤中。
以下的中间体根据以上程序制备。
反应方案：
中间体(G78)：在舒伦克管中，在室温下向中间体(G1)(1.0g；2.2mmol)、CuI(41mg；0.22mmol)以及Et3N(1.2mL；8.8mmol)在Me-THF(20mL)中的脱气混合物里添加三甲基甲硅烷基乙炔CAS[1066-54-2](1.2mL；8.7mmol)然后添加PdCl2(PPh3)2(76mg；0.11mmol)。所得的混合物在100℃下搅拌16小时然后冷却。将混合物经硅藻土进行过滤。将水和EtOAc添加至滤液中。将各层分离并且将水层用EtOAc萃取(一次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂。将残留物通过柱色谱法进行纯化(硅胶从庚烷/EtOAc 100/0至40/60)。收集纯的级分并且蒸发以给出791mg(76％)的中间体(G78)。
反应方案：
中间体(G79)：将CO2在氟化铯(472mg；3.11mmol)于DMSO(20mL)中的混合物里鼓泡5分钟然后添加在DMSO(20mL)中的中间体(G78)(741mg；1.55mmol)。CO2鼓泡持续2小时。CO2鼓泡停止然后添加碘甲烷(145μL；2.33mmol)并且将混合物在室温下搅拌4小时。将混合物倾倒入水中并且将产物用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂。将残留物通过柱色谱法进行纯化(硅胶，从庚烷/EtOAc100/0至60/40)。收集好的级分并蒸发以给出449mg(62％)的中间体(G79)。
反应方案：
中间体(G80)：在密封管中，将中间体(G77)(490mg；0.81mmol；68％)、中间体(R1)(232mg；0.808mmol)以及K3PO4(515mg；2.42mmol)在二噁烷(9.1mL)和H2O(1.4mL)中的溶液用N2净化。添加PdCl2(dtbpf)(53mg；81μmol),将混合物再次用N2净化并且在80℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波(微波反应器引发者60(initiator60))加热30分钟。将混合物倾倒入DCM中，用水洗涤(两次)，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发。将残留物通过柱色谱法进行纯化(硅胶，从庚烷/EtOAc100/0至60/40)。收集纯的级分并且蒸发以给出0.21g的2种非对映体的混合物。
将2种非对映体的混合物通过手性SFC(固定相：OJ-H 5μm 250x 20mm，流动相：90％CO2，10％MeOH)进行纯化。收集纯的级分以给出79mg的中间体(G80)(R*，R*)(第一非对映体)和87mg的中间体(G80’)(S*，S*)(第二非对映体)。
根据以上程序制备以下中间体：
中间体(G81)：在密封管中，将中间体(G77)(444mg；1.08mmol)、乙基(E)-3-(3-溴-2-氟-苯基)丙-2-烯酸酯(245mg；0.897mmol)以及K3PO4(571mg；2.69mmol)在1,4-二噁烷(8.9mL)以及H2O(1.3mL)中的溶液用N2净化。添加PdCl2(dtbpf)(58mg；90μmol)，将混合物再次用N2净化并且在80℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波(微波反应器引发者60(initiator60))加热30分钟。将混合物倾倒入DCM，用水洗涤(两次)，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发以给出棕色固体，通过柱色谱法进行纯化(硅胶，从DCM/EtOAc 100/0至95/5)。收集纯的级分并且蒸发以给出223mg(52％)的中间体(G81)。
根据以上程序制备以下中间体：
反应方案：
中间体(G82)：将DIEA(0.250mL；1.44mmol)然后HATU(0.328g；0.863mmol)添加至中间体E49(0.300g；0.719mmol)和2,3,4,5-四氢-1-甲基-1H-2-苯并氮杂卓CAS[1521361-53-4](0.139g，0.863mmol)在DMF(3mL)中的混合物里并且将所得的混合物在室温下搅拌15小时，然后滴加至搅拌的水(20mL)中。通过在玻璃料上过滤收集所得的沉淀物，然后吸收于DCM(50mL)中，用HCl 1M(2x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗棕色固体通过柱色谱法(硅胶：从DCM/EtOAc 100/0至99/1至98/2)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发以给出250mg(63％)呈微黄色固体的中间体(G82)。
反应方案：
中间体(G89)：在室温下，向中间体(G1)(473mg，1.03mmol)、氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(188mg，1.24mmol)以及Cs2CO3(1.0g，3.1mmol)在1,4-二噁烷(19mL)中的脱气混合物中顺序地添加X-Phos(44mg；93μmol)然后Pd2(dba)3(38mg；41μmol)。将所得的混合物在100℃下搅拌4小时然后冷却。添加水并且将混合物用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂以给出0.51g粗产物，通过柱色谱法(硅胶，从庚烷/EtOAc 80/20至40/60)将其进行纯化。收集纯的级分并且蒸发以给出0.407g(80％)的中间体(Q1)。
以下的中间体根据以上程序制备。
将中间体E1(0.500g，1.09mmol)、[1068583-95-8](0.266g，1.31mmol)、tBuONa(0.314g，3.27mmol)、Pd2dba3(0.0498g，0.0544mmol)以及Binap(0.0678g，0.109mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在μW照射下在90℃下搅拌0.5h。将该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残留物通过制备型LC用硅胶(不规则SiOH，40-63μm，流动相梯度：从DCM/EtOAc100/0至95/5)进行纯化。收集各产物级分并且将溶剂进行蒸发。将固体通过制备型LC(不规则SiOH，40-63μm，流动相梯度：从环己烷/EtOAc 80/20至70/30)再次纯化。收集个产物级分并且将溶剂进行蒸发以给出0.245g(21％)呈淡黄色固体的酯中间体。
反应方案：
中间体(G90)：在密封管中，将中间体(G77)(738mg；1.09mmol)、中间体(S4)(388mg；1.22mmol)以及K3PO4(775mg；3.65mmol)在1,4-二噁烷(13mL)和水(2mL)中的溶液用N2进行净化。添加PdCl2(dtbpf)(80mg；123μmol)，将混合物再次用N2净化并且在80℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波(微波反应器引发者60(initiator60))加热30分钟。添加EtOAc和水。将各层分离并且将有机层进行用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩以给出粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶，从庚烷/EtOAc 80/20至40/60)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发以给出412mg(74％)呈米黄色固体的中间体(G90)。
根据以上程序制备以下中间体：
反应方案：
中间体(G91)：将中间体(G30)(400mg；0.79mmol)、4-((三氟-甲烷磺酰基)氧基)-3-环己烯-1-甲酸乙酯(239mg；0.79mmol)以及K3PO4(503mg；2.37mmol)在1,4-二噁烷(11mL)和H2O(3.3mL)中的溶液通过鼓泡10分钟的N2净化，之后添加PdCl2(dtbpf)(51mg；78.9μmol)。将所得的混合物通过鼓泡N2净化，然后在80℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波(微波反应器引发者60(initiator60))加热30分钟。将粗产物倾倒入DCM，用水洗涤(两次)，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发。将残留物通过柱色谱法(硅胶，从DCM/EtOAc 100:0至90:10)进行纯化。将包含产物的级分合并并且除去溶剂以给出252mg(60％)呈棕色油的并且呈2种非对映体的混合物的中间体(G91)。
反应方案：
中间体(G99)：向中间体E1(500mg；1.24mmol)、t-丁基肼基甲酸酯(328mg；2.49mmol)以及DIEA(0.64mL；3.7mmol)在DMF(20mL)中的混合物中添加COMU(798mg；1.86mmol)并且将所得的混合物在室温下机械搅拌16h。添加水并且将产物用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂。将残留物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，40g液体加载(DCM/庚烷)，流动相梯度：从庚烷/EtOAc 100/0至40/60)进行纯化以给出339mg(57％)的中间体(G99)。
使用类似的程序制备以下中间体：
中间体(G100)：将中间体(G99)(0.72g；1.51mmol)、1,5-二溴戊烷(0.22mL；1.58mmol)以及Cs2CO3(490mg；1.51mmol)在MeCN(36mL)中的混合物在70℃下搅拌16h。添加额外量的Cs2CO3(200mg；0.614mmol)和1,5-二溴戊烷(50μL；0.37mmol)并且将混合物在90℃下搅拌2h。添加水并且将混合物用DCM萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂。将残留物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，120g液体加载(DCM)，流动相梯度：从庚烷/EtOAc 100/0至40/60)进行纯化以给出0.44g(53％)的中间体(G100)。
使用类似的程序制备以下中间体：
中间体(G101)：将中间体(G100)(0.71g；1.3mmol)和TFA(3.0mL；39mmol)在DCM(15mL)中的混合物在室温下搅拌16h。小心地添加NaHCO3水溶液(饱和)和DCM并且将各层进行分离。将水层用DCM进行萃取(一次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂以给出0.52g(90％)的中间体(G101)。
使用类似的程序制备以下中间体：
中间体(G102)：在室温下,向中间体(G101)(638mg；1.43mmol)和在水中的甲醛37％(0.215mL；2.86mmol)在MeOH(14mL)和AcOH(1.4mL)中的混合物中添加在THF中的NaBH3CN 1M(1.7mL；1.7mmol)。将所得的混合物在40℃下搅拌2h。添加DCM和水并且将各层进行分离。将水层用DCM萃取(一次)。将有机层用HCl(1N)水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂。将残留物用MeCN处理，滤出沉淀物并且经玻璃料干燥以给出280mg的中间体(G102)。将滤液进行蒸发并且通过制备型LC(规则SiOH，30μm，25g 液体加载(DCM)，流动相梯度：从庚烷/EtOAc 100/0至40/60)进行纯化以给出99mg(57％)的中间体(G102)。
使用类似的程序制备以下中间体：
中间体(G103)：在舒伦克中，将中间体(G102)(0.380g；0.825mmol)、B2pin2(0.314g；1.24mmol)以及KOAc(243mg；2.48mmol)在二噁烷(10mL)通过N2鼓泡10分钟进行净化，之后添加PdCl2dppf(68mg；83μmol)。所得的混合物在100℃下加热2h然后在室温下搅拌18h。将该反应混合物经硅藻土进行过滤，该硅藻土用EtOAc进行漂洗。添加水至滤液中，将水层用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出610mg(quant，纯度69％)的中间体(G103)。
通过类似的程序制备以下中间体：
中间体(G104)
在密封管中，将中间体(G103)(765mg；1.04mmol，纯度69％)，6-氯烟酸乙酯(232mg；1.25mmol)以及K3PO4(662mg；3.12mmol)在二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的溶液用N2净化。添加Pd118(54mg；83μmol)，将混合物再次用N2净化并且在100℃下加热18小时。该反应混合物经硅藻土过滤，该硅藻土用EtOAc和水进行漂洗。将盐水添加至滤液中。将水层用EtOAc萃取，将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发。将残留物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，40g Grace 液体加载(DCM)，流动相：庚烷/EtOAc 80/20)进行纯化以给出267mg(48％)呈固体的中间体(G104)。
根据中间体(G104)制备以下中间体：
反应方案：
中间体(G106)：将螺口试管用中间体(G1)(0.300g，0.653mmol)、乙基4-吡唑甲酸酯(0.100g，0.718mmol)、K3PO4(0.291g，1.371mmol)以及CuI(0.006g，0.033mmol)填充。该试管用隔膜加盖并且用氩净化。通过隔膜经注射器添加N,N’二甲基乙二胺(0.014mL，0.131mmol)和甲苯(1mL)。将反应烧瓶密封并且在90℃下置于预热油浴中并且搅拌24h。该反应混合物冷却至室温并且添加10mL EtOAc。将有机层顺序地用5mL水和5mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩并且通过制备型LC(不规则SiOH，40-63μm，液体加载(DCM)，流动相：DCM/EtOAc，90/10)进行纯化以给出317mg(94％)的中间体(G106)。
根据以上程序制备以下化合物。
中间体(G117)：将螺口试管用中间体(G88)(0.32g，0.659mmol)、乙基1H-吡唑-4-甲酸酯(0.277g，1.978mmol)、K2CO3(0.273g，1.978mmol)、CuI(0.0505g，0.264mmol)以及N,N-二甲基-1,2-环己烷二胺(0.0421mL，0.264mmol)填充并且用N2净化。该试管用隔膜加盖然后再次用氮净化。添加DMF并且将混合物在110℃下加热18h。该反应混合物倾倒入水中，用EtOAc萃取，将有机层用水洗涤然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发至干燥。将残留物通过快速色谱用硅胶(柱体24g，15-40μm，庚烷/EtOAc 80/20至庚烷/EtOAc70/30)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发至干燥以给出0.22g(61％)的中间体(G117)。
根据以上程序制备以下中间体：
反应方案：
将Pd/C(10％)(40mg；37.5μmol)添加至中间体(G91)(200mg；0.375mmol)在MeOH(3mL)中的脱气溶液中。所得的混合物在室温下在1巴下过夜氢化。将混合物通过硅藻土垫进行过滤，将滤液浓缩至干燥以给出199mg呈无色油的中间体(G119)(99％)。
中间体(G140)：
将CataCXium(19.9mg，0.026mmol)和Pd2dba3(7.5mg，0.022mmol)在1,4-二噁烷中的溶液在N2下脱气20分钟。将中间体(G1)(200mg，0.435)、3-甲基-吡咯烷-3-甲酸甲酯(67.5mg，0.471mmol)以及K3PO4(277.2mg，1.306mmol)在1,4-二噁烷(9.2mL)和水(0.15mL)中的溶液在N2下脱气并且添加至先前的预混合物中。将混合物再另外脱气5分钟并且然后在110℃下加热16h。将混合物在水和DCM之间进行分配并且将有机层通过疏水玻璃料分离并且在减压下浓缩。通过快速色谱用硅胶(15-40μm，12g，Hept/EtOAc，70/30)以给出0.141g(56％)进行纯化产出呈黄色油的中间体(G140)。
根据以上程序制备以下中间体：
中间体(G142)：
将中间体(G141)(700mg，0.526mmol)、APTS(905.1mg，5.26mmol)、吡啶(415.7μL，5.26mmol)以及TBAF(1M在THF中)(5.25mL，5.26mmol)在THF(5.05mL)中的溶液在室温下搅拌63h然后用10％NaHCO3淬灭并且用DCM稀释。将各层分离并且将有机层在减压下浓缩。通过快速色谱(硅胶，庚烷/EtOAc，70/30)进行纯化以给出0.182g(63％)呈黄色油的中间体(G142)。
中间体(G144)：
在室温下向中间体(G1)(0.35g，0.76mmol)、乙基6-(甲基氨基)-吡啶-3-甲酸酯(0.16g，0.91mmol)以及Cs2CO3(0.74g，2.29mmol)在1,4-二噁烷(14mL)中的脱气混合物中顺序地添加XPhos(0.028g，0.03mmol)然后Pd2dba3(0.033g，0.069mmol)。将所得的混合物在100℃下搅拌16h。将溶液冷却至室温并且添加水。将混合物用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂以给出黄色油。通过快速色谱用硅胶(40g，15-35μM，庚烷/EtOAc 90/10至70/30)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发以给出0.483g，呈浅黄色油。通过快速色谱用硅胶(40g，15-35μM，庚烷/EtOAc 80/20至70/30)进行第二次纯化。收集纯的级分并且蒸发以给出0.372g(87％)呈无色油的中间体(G144)。照原样用于下个步骤中。
中间体(G145)和(G146)：
在室温下，向中间体(G1)(0.38g，0.82mmol)、中间体(U4)(0.22g，0.98mmol)以及Cs2CO3(0.8g，2.45mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的脱气混合物中顺序地添加XPhos(0.03g，0.033mmol)然后Pd2dba3(0.035g，0.073mmol)。将所得的混合物在100℃下搅拌16h。将溶液冷却至室温并且添加水。将混合物用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂以给出0.445g粗混合物。通过快速色谱用硅胶(15-35μM，40g，庚烷/EtOAc从85/15至70/30)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发以给出0.163g浅黄色泡沫。通过非手性SFC(固定相：OJ-H 5μm 250x20mm，流动相：75％CO2，25％MeOH)进行第二次纯化。收集纯的级分并且蒸发以给出0.126g的中间体(G145)和0.270g的中间体(G146)。
中间体(G148)：
将中间体(G147)(2.3g，5.1mmol)、乙基1H-吡唑-4-甲酸酯CAS[37622-90-5](2.1g，15.4mmol)、K2CO3(2.1g，15.4mmol)、CuI(0.98g，5.1mmol)以及N,N’-DMEDA(0.8mL，5.1mmol)的混合物用N2净化。添加DMF(20mL)并且将混合物在100℃下加热过夜。该反应混合物倾倒入水中，用EtOAc萃取，将混合物通过硅藻土短垫进行过滤并且将有机层分离，用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发至干燥。通过快速色谱用硅胶(柱体120g，15-40μm，DCM至DCM/MeOH 95/5)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发至干燥以给出1g(38％)的中间体(G148)。
中间体(G151)：将中间体(E55)(1.58g；4.94mmol)、(1R)-1,2,3,4-四氢-1-甲基-异喹啉(872mg；5.92mmol)、HATU(2.44g；6.41mmol)以及DIEA(2.6mL；15.1mmol)在DMF(29mL)中的混合物在室温下搅拌20小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和水性NaHCO3溶液洗涤(两次)，盐水洗涤(三次)，经MgSO4干燥并且在真空中蒸发至干燥。将化合物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，80gResolv，液体加载(DCM)，流动相梯度：从庚烷90％，EtOAc 10％至庚烷50％，EtOAc 50％)进行纯化以给出1.84g呈白色泡沫(91％)的中间体(G151)。
中间体(G152)：在N2下，在舒伦克管中，将B2pin2(904mg；3.56mmol)和KOAc(582mg；5.93mmol)添加至中间体(G151)(1.22g；2.97mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液里。将溶液用氮净化并且用PdCl2(dppf)(243mg；0.297mmol)填充。将所得溶液再次用氮净化并且在100℃下搅拌4小时。添加EtOAc。将有机层用水和盐水(两次)洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩至干燥以给出2.2g呈棕色油的中间体(G152)(该产物没有进一步纯化地用于以下步骤中)。
中间体(G153)：
在密封管中，将中间体(G152)(0.75g；0.982mmol；60％纯度)、中间体(R10)(468mg；1.18mmol)以及K3PO4(625mg；2.95mmol)在二噁烷(13.9mL)和H2O(2.1mL)中的溶液用N2净化。添加PdCl2(dtbpf)(64mg；0.098mmol)，将混合物再次用N2净化并且在80℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波(微波反应器引发者60(initiator60))加热30分钟[固定的保持时间]。添加EtOAc和水。将各层分离并且将有机层用盐水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，50gResolv，液体加载(DCM)，流动相梯度：从庚烷/EtOAc 90/10至70/30)进行纯化以给出1.02g(80％)呈浅黄色固体的中间体(G153)。
通过类似的程序制备以下中间体：
中间体(G155)：将中间体G77(570mg；1.38mmol)、7-溴-8-氟-2(1H)-喹啉酮(335mg；1.38mmol)以及K3PO4(880mg；4.15mmol)在二噁烷(15mL)和H2O(3mL)中的溶液通过N2鼓泡10分钟进行净化，之后添加PdCl2dtbpf(270mg；0.415mmol)。所得的混合物通过N2鼓泡进行净化然后在80℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波(微波反应器引发者60(initiator60))加热30分钟[固定的保持时间]。添加另外量的中间体G77(200mg；0.485mmol)并且将混合物通过N2鼓泡10分钟进行脱气,之后添加另外的PdCl2dtbpf(100mg；0.153mmol)。将混合物再次通过N2鼓泡5分钟进行脱气然后在80℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波(微波反应器引发者60(initiator60))加热30分钟[固定的保持时间]。将粗产物倾倒入DCM中，用水洗涤(两次)，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发。将粗产物吸收于MeCN中，滤出固体并且在真空下干燥以给出387mg(46％)呈灰白色固体的中间体(G155)。
中间体(G156)：在0℃下，将分散于矿物油(23mg；0.908mmol)中的NaH 60％添加至中间体(G155)(387mg；0.865mmol)在干DMF(7mL)中的溶液里。将所得的混合物在0℃下搅拌30分钟，之后在添加PhNTf2(324mg；0.908mmol)。将混合物允许加温至室温然后在室温下搅拌过夜。添加水并且将混合物用DCM萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出溶解于干DMF(7mL)中的黄色油。将混合物冷却至0℃，之后添加另外的NaH(23mg；0.908mmol)。将所得的混合物在0℃下搅拌30分钟然后添加另外的PhNTf2(324mg；0.908mmol)并且将混合物允许加温至室温并且在室温下搅拌4h。添加水并且将混合物用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤(三次)，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出662mg(定量，纯度75％)呈棕色固体的中间体(G156)。
中间体(G160)：将粗中间体(G159)(0.881g，1.50mmol)、4-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(0.493g，2.25mmol)、K3PO4(0.955g，4.50mmol)以及PdCl2(dtbpf)(0.0489g，0.0750mmol)在二噁烷/H2O(8:2)(10mL)混合物中的混合物在100℃下搅拌1h，然后允许冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用盐水洗涤(2x 50mL)，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗棕色胶质通过柱色谱法(硅胶，流动相DCM/EtOAc 100/0至95/5)进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以产出0.210g呈米黄色粘性固体的中间体(G160)。
通过类似的程序制备以下中间体：
中间体(G168)：将中间体(G160)(0.210g，0.466mmol)、丙二酸二乙酯(0.106mL，0.699mmol)、哌啶(0.0046mL，0.0466mmol)以及AcOH(0.0027mL，0.0466mmol)在EtOH(3mL)中的混合物在回流下搅拌16h，允许冷却至室温并且用水(15mL)稀释。通过在玻璃料上过滤收集沉淀，用水洗涤(2x 10mL)，吸收于DCM(25mL)中，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将原料通过柱色谱法(硅胶，流动相DCM/EtOAc 100/0至95/5)进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行在减压下蒸发以产出0.176g(69％)呈淡黄色固体的中间体(G168)。
使用类似的程序制备以下中间体：
中间体(G162)：在室温下，将在二噁烷中的HCl 4M(40.0mL，159mmol)添加至中间体(G161)(3.70g，7.95mmol)在二噁烷(40.0mL)和H2O(0.3mL，15.9mmol)中的溶液里。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干燥并且通过制备型LC(规则SiO2，50μm，120g，流动相梯度：从DCM/MeOH 98/2至50/50)进行纯化以给出2.80g(82％)呈黄色粉状的中间体(G162)。
中间体(G163)：在室温下，将在甲苯中的DEAD 40％(2.30mL，5.08mmol)添加至中间体(G162)(1.80g，4.23mmol)、PPh3(1.33g，5.08mmol)以及(1.55g，5.08mmol)在甲苯(21mL)中的溶液里。该反应混合物在室温下搅拌16h并且过滤。将滤饼用DCM进行洗涤并且将滤液在减压下浓缩。将残留物通过制备型LC(规则C18，50μm，175g，流动相梯度：从MeCN/H2O 02/98至100/0)进行纯化。收集希望的级分并且在真空中蒸发以产出0.690g(41％)呈米黄色粉状的中间体(G163)。
中间体(G164)：在室温下，将中间体(G163)(0.240g，0.590mmol)和K3PO4(0.375g，1.780mmol)添加至中间体(R19)(0.570g，1.78mmol)在二噁烷(3mL)和H2O(0.4mL)中的溶液里。将混合物用氩净化(两次)并且添加PdCl2dtbpf(0.038g，0.059mmol)。将混合物再次用氩净化(两次)并且在100℃下搅拌2h。将混合物用氩净化(两次)并且添加另外量的PdCl2dtbpf(0.038g，0.059mmol)。将混合物再次用氩净化(两次)并且在100℃下搅拌2h。将混合物用氩净化(两次)并且添加另外量的PdCl2dtbpf(0.038g，0.059mmol)。将混合物再次用氩净化(两次)并且在100℃下搅拌2h。将该反应混合物用水进行淬灭并且用DCM萃取(50mL)。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下进行浓缩。将残留物通过制备型LC(规则SiOH，50μm，40g，流动相梯度：从EtOAc/环己烷10/90至50/50)进行纯化。收集希望的级分并且在真空中蒸发以给出橘色油，将其用戊烷研磨了几次以产出0.112g(36％)呈米黄色粉状的中间体(G164)。
根据中间体(G164)制备以下的中间体
中间体(G173)：
将中间体(G122)(825mg；0.285mmol)、中间体(R10)(136mg；0.342mmol)以及K3PO4(182mg；0.855mmol)在1,4-二噁烷(3.9mL)和H2O(1.1mL)中的溶液用N2净化10分钟，之后添加PdCl2(dtbpf)(19mg；28.5μmol)。所得的混合物用N2净化然后在80℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波(微波反应器引发者60(initiator60))加热30分钟[固定的保持时间]。将混合物倾倒入CH2Cl2中，用水洗涤(两次)，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发。将化合物通过制备型LC(规则SiOH 30μm，25g液体加载(DCM)，流动相梯度：从庚烷/EtOAc 90:10至60:40)进行纯化。合并包含产物的级分并且在真空中除去溶剂以给出135mg(73％)的中间体(G173)。
中间体(G220)：将DIEA(0.65mL，3.62mmol)和HATU(0.55g，1.45mmol)添加至中间体(E46)(0.50g，1.21mmol)和(1R)-1,2,3,4-四氢-1-甲基-异喹啉(0.20g，1.33mmol)在DMF(8mL)中的溶液中。将所得的混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物逐滴地倒入水(80mL)中伴随搅拌(20分钟)。将沉淀物离心。将固体溶解于DCM(10mL)中，用10mL的1N HCl水溶液和10mL的H2O洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出0.720g(定量)呈褐色胶质的中间体(G220)。
中间体(G223)：将PdCl2(15mg；4.48mmol)添加至中间体(G1)(1.2g；2.61mmol)、乙烯三氟硼酸钾(600mg；4.48mmol)、Cs2CO3(3.72g；11.4mmol)以及PPh3(60mg；0.229mmol)在THF(30mL)和H2O(3mL)中的脱气溶液里。将该混合物在回流下搅拌7小时。将混合物用DCM和水萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发并且通过制备型LC(不规则SiOH15-40μm，120gResolv，流动相梯度：从庚烷/EtOAc 100/0至50/50)进行纯化以给出858mg(72％)的中间体(G223)。
中间体(G224)：在N2下，经40分钟将重氮乙酸乙酯(411μL，3.32mmol)在DCM(20mL)中的溶液缓慢添加至中间体(G223)(500mg；1.11mmol)和Rh(OAc)2(15mg；67.9μmol)在DCM(10mL)中的溶液里。将该混合物在室温下搅拌3小时。经40分钟，将另外量的在DCM(20mL)中的重氮乙酸乙酯(411μL，3.32mmol)缓慢添加并且将混合物在室温下搅拌18小时。将混合物进行蒸发并且通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，120gResolv，液体加载(DCM)，流动相梯度：从庚烷/EtOAc从100:0至70:30在10CV)进行纯化以给出85mg(15％)呈黄色固体的中间体(G224)。
中间体(G258)：将HATU(1.6g；4.21mmol)添加至中间体(E47)(1g；3.24mmol)、中间体(F22)(0.68g；3.57mmol)以及DIEA(1.7mL；9.95mmol)在DMF(20mL)中的悬浮液里(几分钟之后该反应混合物显现黄色并且浑浊)。该反应混合物在室温下搅拌16h。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，盐水洗涤(三次)，经MgSO4干燥并且在真空中蒸发。将粗混合物通过制备型LC(规则SiOH 15-30μm，40g干法加载(在SiOH上)，流动相梯度：从庚烷/EtOAc；90/10至50/50)进行纯化以给出1.31g(定量产量)呈白色泡沫的中间体(G258)。
中间体(G268)：在N2下，在密封管中，将Bispin(985mg；3.88mmol)和KOAc(634mg；6.46mmol)添加至中间体(G258)(1.31g；3.23mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液里。将溶液用氮净化并且用PdCl2(dppf)DCM(265mg；323μmol)填充。将所得溶液再次用氮净化并且在100℃下搅拌4h。添加EtOAc。将有机层用水和盐水(两次)洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩以给出2.37g(定量)的中间体(G268)。该化合物没有进一步纯化地用于以下步骤中。
中间体(G279)：在密封管中，将中间体(G268)(500mg；0.68mmol；62％)、中间体(R10)(286mg；0.72mmol)以及K3PO4(436mg；2.06mmol)在1,4-二噁烷(10.5mL)和H2O(2.5mL)的溶液用N2净化。添加PdCl2(dtbpf)(45mg；69μmol)，将混合物再次用N2净化并且在80℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波(微波反应器引发者60(initiator60))加热30分钟[固定的保持时间]。添加EtOAc和水。将各层分离并且将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干燥。将粗混合物通过制备型LC(规则SiOH，15-30μm，25g干法加载(在SiOH上)，流动相梯度：从庚烷/EtOAc100/0至50/50)进行纯化以给出293mg(67％)呈白色泡沫的中间体(G279)。
中间体(G286)：在舒伦克管中，将中间体(G272)(1.79g；2.35mmol；75％纯度)、乙基-6-氯烟酸酯(522mg；2.81mmol)以及K3PO4(1.49g；7.04mmol)在二噁烷(32mL)和H2O(6mL)中的溶液用N2净化。添加PdCl2dtbpf(153mg；0.234mmol)，将混合物再次用N2净化并且在80℃下加热4h。添加EtOAc和水。将各层分离并且将有机层用盐水洗涤(三次)，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型LC(规则SiOH，30μm，80gResolv，液体加载(DCM)，流动相梯度：从庚烷/EtOAc 90/10至60/40)进行纯化以给出913mg(65％)呈淡黄色固体的中间体(G286)。
根据以上程序制备以下中间体。
中间体(G220)：将DIEA(0.65mL，3.62mmol)和HATU(0.55g，1.45mmol)添加至中间体(E46)(0.50g，1.21mmol)和(1R)-1,2,3,4-四氢-1-甲基-异喹啉(0.20g，1.33mmol)在DMF(8mL)中的混合物里。将所得的混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物逐滴地倒入水(80mL)中伴随搅拌(20分钟)。将沉淀物离心。将固体溶解于DCM(10mL)中，用10mL的1N HCl水溶液和10mL的H2O洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出0.720g(定量)呈褐色胶质的中间体(G220)。
中间体(G288)：将螺口试管用中间体(G220)(0.720g，1.207mmol最大的)、乙基(3S)-吡咯烷-3-甲酸酯盐酸化物(0.260g，1.448mmol)、碳酸铯(0.590g，1.810mmol)、Pd2dba3(0.030g，0.030mmol)以及Xantphos(0.035g，0.060mmol)填充。该试管用隔膜加盖并且用氩净化。通过隔膜经注射器添加二噁烷(5mL)。将反应烧瓶密封并且置于在100℃的预热油浴中并且搅拌24h。将该反应混合物冷却至室温并且添加10mL的AcOEt。将有机层顺序地用5mL水和5mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出淡黄色油。将粗产物通过制备型LC(硅胶，流动相：梯度从DCM/EtOAc 100/00至90/10)进行纯化以给出0.189g(28％)呈黄色固体的中间体(G288)。
中间体(G298)：将中间体(G274)(370mg；0.700mmol)和LiOH·H2O(25mg；1.1mmol)在THF(7mL)和H2O(3mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将水层用EtOAc萃取(一次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂以给出345mg的中间体(G298)。
中间体(G299)和(G300)：将0.682g的中间体(G143)通过手性SFC(固定相：O1(S,S)5μm 250*21.1mm，流动相：45％CO2，55％MeOH)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发以给出0.26g呈白色粉状的中间体(G299)和0.237g呈白色粉状的中间体(G300)。
反应方案：
中间体(G311)：将中间体(D30)(500mg；0.721mmol)、1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基三氟甲磺酸酯(249mg；0.865mmol)和K3PO4(459mg；2.16mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(3mL)中的溶液用N2鼓泡10分钟进行净化，之后添加PdCl2dtbpf(47mg；72.1μmol)。将所得的混合物通过N2鼓泡进行净化，然后在80℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波(微波反应器引发者60(initiator60))加热30分钟。将混合物倾倒入DCM中，用水洗涤(两次)，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发。化合物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，25g液体加载(DCM)，流动相梯度：从庚烷/EtOAc 100:0至60:40)进行纯化。合并包含产物的级分并且在真空中除去溶剂以给出385mg(44％)的中间体(G311)。
中间体(G312)：将Pd/C 10％(80mg；75.2μmol)添加至中间体(G311)(383mg；0.738mmol)在MeOH(6mL)和AcOEt(6mL)中的脱气溶液里。将所得的混合物在室温下在1巴下氢化过夜。添加EtOAc并且将混合物通过硅藻土垫进行过滤，将滤液浓缩至干燥以给出385mg(定量)呈灰白色泡沫的中间体(G312)。
中间体(G313)：将中间体(G312)(363mg；0.697mmol)在HCl 3M(2mL)和THF(2mL)中的混合物在50℃下搅拌2天。添加HCl 3M(2mL)和THF(2mL)并且将混合物在50℃下搅拌4天。添加水并且将混合物用Et2O萃取(两次)。将合并的有机层用NaHCO3水溶液洗涤(一次)并且用水洗涤(两次)，然后经MgSO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型LC(不规则SiOH 30μm，40g液体加载(DCM)，流动相梯度：从庚烷/EtOAc 100:0至50:50)进行纯化。合并包含产物的级分并且在真空中除去溶剂以给出220mg(66％)呈白色固体的中间体(G313)。
中间体(G314)：在-78℃下并且在N2下，将在THF(0.8mL；1.2mmol)中的LiHMDS1.5M添加至中间体(G313)(220mg；0.462mmol)和PhNTf2(430mg；1.2mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液里。将所得的混合物在-78℃下搅拌4h。将混合物通过添加水进行淬灭并且用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层经MgSO4干燥,过滤并且在真空中蒸发以给出470mg(定量；纯度60％)呈黄色固体的中间体(G314)。产物以原样用于下一步骤中。
中间体(G315)：将中间体(G314)(470mg；0.463mmol；纯度60％)和K2CO3(77mg；0.556mmol)在MeOH(4mL)中的悬浮液通过N2鼓泡15分钟进行脱气，之后添加Pd(OAc)2(10mg；44.5μmol)和dppp(20mg；48.5μmol)。将所得的混合物用CO(3x)净化然后用CO(10巴)增压并且在20℃下加热过夜。将混合物通过硅藻土垫进行过滤并且该硅藻土用EtOAc进行洗涤。添加水并且将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型LC(不规则SiOH 30μm，40g液体加载(DCM)，流动相梯度：庚烷/AcOEt从90:10至40:60)进行纯化以给出134mg(56％)呈白色泡沫的中间体(G315)。
中间体(H)
中间体(H1)：将5-(4-溴-2-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺(10g，39mmol)和乙炔二甲酸二甲酯(5.54g，39mmol)在AcOH(250mL)中的混合物在室温下搅拌6小时。将溶剂进行蒸发并且添加水至残留物中。滤出沉淀物并且干燥以给出7.75g(54％)的中间体(H1)。
根据以上程序制备以下中间体：
中间体(I)
中间体(I1)：将中间体(H1)(7.75g，21.1mmol)在POCl3(100mL)中的悬浮液在回流下加热12小时。蒸发POCl3并且将残留物吸收于Na2CO3的水溶液中。滤出固体以给出8.23g(定量)的中间体(I1)。
根据以上程序制备以下中间体：
中间体(I3)：将N,N-二甲基苯胺(4.2g，34.7mmol)添加至中间体(H2)(3.5g，11mmol)在POCl3(90mL)中的悬浮液中并且将该反应混合物在回流下加热12小时。蒸发POCl3并且将残留物吸收于Na2CO3的水溶液中。滤出固体以给出1.52g(41％)的中间体(I3)。
中间体(I4)：将中间体(H3)(1g，2.87mmol)在POCl3(10mL)中在回流下加热直至其溶解。冷却至室温后，将该反应混合物用醚稀释，然后滤出沉淀物并且用醚洗涤以给出0.45g(40％)的中间体(I4)。
根据以上程序制备以下中间体：
中间体(J)、(K)、(L)、(M)、(N)、(O)、(P)、Q
第一种方法
第二种方法
中间体(J)
中间体(J1)：将水合肼(5mL，0.12mol)添加至2-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(10.5g，0.05mol)在无水EtOH(100mL)中的溶液里。将该反应混合物在回流下加热4小时。然后，将溶剂在减压下蒸发并且将没有纯化的粗中间体(J1)用于下一步。
中间体(K)
中间体(K1)：将S-甲基异硫代硫酸脲鎓(7.0g，0.05mol)添加至中间体(J1)(0.05mol)在NaOH(1％水溶液)(250mL)中的溶液里。将所得混合物搅拌12小时。滤出沉淀物，用冰水洗涤并且干燥。将残留物溶解于水中并且将该反应混合物在回流下加热26小时。滤出沉淀物，用冰水洗涤并且干燥以给出2.5g(21％通过2步)的中间体(K1)。
中间体(L)
中间体(L1)：将乙基2,4-二氧代己酸酯(1.9g，11.0mmol)添加至中间体(K1)(2.5g，11.0mmol)在无水EtOH(50mL)中的搅拌的溶液里。将该反应混合物在回流下加热1小时。将溶剂进行蒸发。将残留物通过柱色谱法进行纯化(硅胶，DCM/EtOAc)。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发。将残留物通过从EtOH中重结晶进行纯化以给出0.7g(18％)的中间体(L1)。
中间体(L2)：将3-(2-噻吩基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(1.00g，6mmol)和乙基2,4-二氧代己酸酯(1.03g，6mmol)在干EtOH(50mL)中的混合物在回流下加热2小时。冷却至室温后，滤出沉淀物并且干燥以给出0.7g(39％)的中间体(L2)。
中间体(M)
中间体(M1)：将KOH(0.22g，3.9mmol)添加至中间体(L1)(0.7g，1.9mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂进行蒸发并且将残留物吸收于水中并且用乙醚洗涤。将水层用HCl cc(0.35mL)中和至pH 7。滤出沉淀物并且干燥以给出0.6g(99％)的中间体(M1)。
中间体(M2)：将KOH(0.259g，4.6mmol)添加至将中间体(L2)(0.70g，2.3mmol)在EtOH(25mL)中的溶液里。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂进行蒸发，然后将残留物吸收于水中并且用醚洗涤。将水层用HCl cc中和至pH 7。滤出沉淀物并且干燥以给出0.56g(88％)的中间体(M2)。
反应方案：
中间体(N)
中间体(N1)：将TBTU(0.68g，2.1mmol)添加至中间体(M1)(0.6g，1.8mmol)、2-甲基氮杂环庚烷(0.24g，2.1mmol)以及DIEA(0.5mL，2.9mmol)在DCM(50mL)中的混合物里。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水中。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残留物通过柱色谱法进行纯化(硅胶，DCM)。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出0.7g(90％)的中间体(N1)。
中间体(N2)：将中间体(N1)(0.7g，1.6mmol)溶解于MeOH(10mL)中并且添加Pd/C(0.1g)。在室温下在氢(1巴)下将该反应混合物摇动2h。然后，将溶液通过硅藻土垫进行过滤以除去催化剂并且将滤液进行蒸发。将残留物通过重结晶从EtOAc/醚中纯化以给出0.63g(99％)的中间体(N2)。
中间体(N3)：在0℃下将(二乙酰氧基碘)苯(7.27g，22.6mmol)添加至将中间体(Q1)(8.70g，22.6mmol)在干DCM(100mL)中的溶液里。将该反应混合物在室温下搅拌12小时。将溶剂进行蒸发并且将残留物通过柱色谱法进行纯化(硅胶，EtOAc)。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发。将残留物在200℃下加热48小时。将该粗产物通过HPLC纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出1.2g的中间体(N3)。
中间体(N4)：将Pd(PPh3)4(150mg，0.13mmol)添加至将中间体(N3)(300mg，0.65mmol)、KCN(170mg，2.6mmol)以及CuI(10mg)在无水CH3CN(5mL)中的混合物里。将该反应混合物在160℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波加热2小时。将溶剂进行蒸发。将残留物通过柱色谱法进行纯化(硅胶，DCM/EtOAc)。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出170mg(64％)的中间体(N4)。
中间体(O)
中间体(O1)：将6-乙基-2-(甲硫基)-4-嘧啶甲酸(4.73g，23.9mmol)、BOP(11.79g，26mmol)和DIEA(4.61g，36mmol)以及2-甲基-氮杂环庚烷(2.97g，26mmol)在干DMF(25mL)中的混合物在室温下搅拌6小时。将溶剂进行蒸发，然后将混合物用水洗涤并且用CHCl3萃取。将残留物通过柱色谱法进行纯化(硅胶，己烷/EtOAc(2/1))。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出5.55g(79％)的中间体(O1)。
中间体(P)
中间体(P1)：将中间体(O1)(5.55g，18.9mmol)和水合肼(50mL)在EtOH(50mL)中的混合物在回流下加热48小时。将溶剂进行蒸发并且将残留物通过柱色谱法进行纯化(硅胶，THF)。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出5.25g(100％)中间体(P1)。
中间体(Q)
中间体(Q1)：将中间体(P1)(5.25g，19mmol)和2-氟-4-间溴苯甲醛(3.84g，19mmol)的混合物在回流下加热12小时。将溶剂进行蒸发以给出8.70g(100％)的中间体(Q1)。将没有纯化的该产物用于下一步。
中间体(R)：
中间体(R1)：在室温下，将三甲基碘化亚砜CAS[1774-47-6](10.6g；48.3mmol)添加至NaH(60％分散于矿物油中)(1.9g；48mmol)在DMSO(330mL)中的混合物里。将所得的混合物在室温下搅拌20分钟然后添加(2E)-3-(4-溴-3-氟苯基)-乙酸乙酯CAS[1173119-94-2](11g；40mmol)。所得的混合物在室温下搅拌24小时然后在60℃下搅拌24小时。添加水和EtOAc并且将各层进行分离。将水层用EtOAc萃取(一次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂。将残留物用EtOAc研磨，过滤(将固体丢弃)。将母液进行蒸发并且通过柱色谱法(硅胶，从庚烷/EtOAc 100/0至90/10)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发以给出3.45g(30％)呈反式异构体的中间体(R1)。
根据以上程序制备以下中间体：
反应方案：
中间体(R2)：将4-溴-3-氟苯甲醛CAS[105942-08-3](11.4g；56.2mmol)和(叔丁氧基羰基亚甲基)三苯基磷烷(25.4g；67.5mmol)在干甲苯(100mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。添加水并且将各层进行分离。将水层用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂以给出白色固体将其用庚烷研磨并且过滤(两次)。将沉淀(PPh3O)丢弃并且将滤液蒸发至干燥以给出粗化合物。将固体在庚烷中重结晶，过滤，用庚烷洗涤以给出5.4g(32％)呈白色固体的中间体(R2)。
根据以上程序制备以下中间体：
中间体(E-R4)-(Z-R4)：将(乙酯基亚甲基)-三苯基磷烷(144g；414mmol)分批添加至3-溴-2-氟-苯甲醛(70g；345mmol)在甲苯(700mL)中的混合物里伴随温度控制(冰浴)。然后将该反应混合物在80℃下搅拌18h。添加水并且将各层进行分离。将水层用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂以给出白色固体。将固体用Et2O研磨并且过滤。将固体丢弃(PPh3O)并且将滤液进行蒸发至干燥。将残留物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，1080g(330g+750g)，Grace液体加载(庚烷)，流动相梯度：从庚烷/DCM 80/20至50/50)进行纯化以给出93.5g固体。将固体通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，1500g，Grace液体加载(庚烷)，流动相梯度：从庚烷/DCM 80/20至50/50)再次纯化以给出42.5g中间体(E)-R4和(Z)-R4的混合物以及53.2g(55％)纯中间体(E)-R4。将28.8g中间体(E)-R4和(Z)-R4的混合物通过非手性SFC(固定相：OD-H5μm 250*30mm，流动相：90％CO2，10％iPrOH)进行纯化以给出呈无色油的4.37g(5％)纯中间体(Z)-R4和22.0g(23％)中间体(E)-R4。
中间体(R9)：将中间体R1(6.60g；21.8mmol)和LiOH·H2O(2.75g；65.5mmol)在THF(100mL)和H2O(50mL)中的混合物在室温下搅拌18h。将KHSO4(10％)水溶液和EtOAc添加至反应混合物中并且将有机层分离。将水层用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发。将残留物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，120g干法加载(SiOH)，流动相梯度：从庚烷/EtOAc/AcOH 90/10/0.25至60/40/1)进行纯化以给出4.00g(71％)呈白色固体的中间体(R9)。
中间体(R10)：将中间体(R9)(4.0g；15.4mmol)、L-薄荷醇(2.90g；18.5mmol)、(9.92g；23.2mmol)以及DIEA(校正的)(8.0mL；46mmol)在DMF(150mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。添加H2O和50mL的HCl 1M并且将混合物用EtOAc萃取(三次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发。将残留物溶解于DMF(100mL)中并且添加L-薄荷醇(2.90g；18.5mmol)、(9.92g；23.2mmol)以及DIEA(8.0mL；46mmol)并且在室温下搅拌过夜。添加盐水并且将混合物用EtOAc萃取(三次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发。将残留物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，220g液体加载(DCM)，流动相梯度：从庚烷/EtOAc/AcOH 98/2/0.625至60/40/1)进行纯化。合并包含产物的级分并且在真空中除去溶剂以给出4.2g呈无色油的2种非对映体的混合物。将混合物通过手性SFC(固定相：IC 5μm 250x 30mm，流动相：93％CO2，7％iPrOH)进行纯化以给出2.23g呈白色固体的第一非对映体中间体(R10’)(*S,*S)和1.98g呈白色固体的第二非对映体中间体(R10)(*R,*R)。
反应方案：
中间体(R7)：将19.9g中间体(R9)通过手性SFC(固定相：Lux 25μm250*21.2mm，流动相：80％CO2，20％iPrOH(1.0％iPrNH2))进行纯化以给出10.9g第一非对映体(*S,*S)和12.7g第二非对映体(*R,*R)中间体(R7)。
中间体(R8)：在室温下，将H2SO4 98％(9.80mL；184mmol)添加至将中间体(R7)(12.7g；36.8mmol)在EtOH(170mL)中的溶液里。将该反应混合物在室温下搅拌18h。然后将NaHCO3水溶液、盐水以及EtOAc添加至该反应混合物中。分离各层。将水层用EtOAc萃取(两次)。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且干燥以给出11.5g(定量)的中间体(R8)。
反应方案：
中间体(R11)：在0℃下，在N2下，将NaH 60％(310mg；7.75mmol)添加至三-(1-甲乙基)-氧化锍(2.5g；7.57mmol)在DMF(60mL)中的溶液里。将混合物搅拌15分钟，之后缓慢添加在DMF(40mL)中的中间体R2(1.7g；6.23mmol)。该反应混合物在室温下搅拌42h。滴加水。然后添加HCl 1M、盐水以及EtOAc。分离各层。将水层用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发并且通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，120gloading(DCM)，流动相梯度：从庚烷/EtOAc 100/0至90/10在10CV)进行纯化以给出60mg的中间体(R11)。
反应方案：
中间体(R13)：在N2下，在0℃下，将在THF中的4-氯-3-氟苯基溴化镁0.5M(2mL；1mmol)缓慢添加(经大约7分钟)至甲基6-氧-螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯(168mg；1mmol)在干Et2O(10mL)中的溶液里。将混合物在0℃下搅拌3h。添加10％aq.NH4Cl并且用EtOAc进行萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发并且通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，40gResolv，液体加载(DCM)，流动相梯度：从庚烷/EtOAc从100:0至0:100)进行纯化以给出152mg(50％)呈无色胶质的中间体(R13)。
中间体(R14)：在0℃下，将TFA(5mL；65.3mmol)缓慢添加至中间体(R13)(2g；6.70mmol)和TES(1.2mL；7.51mmol)在DCM(40mL)中的混合物里。将混合物在0℃下搅拌1h并且在室温下搅拌3h。添加NaOH 1N(直至碱性pH)。用DCM萃取该混合物。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发并且通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，120gResolv，液体加载(DCM)，流动相梯度：从庚烷/EtOAc从100:0至80:20)进行纯化以给出1.01g(53％)呈无色油的中间体(R14)。
反应方案：
中间体(R15a/R15b)：在-78℃下，将在THF(0.41mL，617μmol)中的LiHMDS 1.5M添加至乙基-3-氧代环己烷甲酸酯(100mg，588μmol)在THF(1.3mL)中的溶液里。在-78℃下将所得的混合物搅拌1h，之后添加在THF(1.3mL)中的PhNTf2(220mg，617μmol)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟并且然后允许加温至室温过夜。将混合物通过添加饱和NH4Cl(0.86mL)进行淬灭并且在真空中除去溶剂。添加Et2O和NaOH(0.3M)水溶液并且将各层进行分离。将有机层用NaOH(0.3M)水溶液洗涤(一次)，用饱和NH4Cl水溶液洗涤(一次)并且用盐水洗涤(一次)，经MgSO4干燥，过滤在真空中浓缩以给出143mg呈黄色油的中间体(R15a)和中间体(R15b)。将没有进一步纯化的该粗产物用于下一个步骤中。
反应方案：
中间体(R17)：将AcCl(0.28mL；4.0mmol)滴加至3-(4-溴-3-氟苯基)-2-丙烯-1-醇(0.84g；3.64mmol)和TEA(1.0mL；7.3mmol)在DCM(36mL)中的混合物里并且将混合物在室温下搅拌4h。添加额外的量的AcCl(52μL；0.73mmol)和DMAP(22mg；0.182mmol)并且将混合物在室温下搅拌16h。添加额外的量的AcCl(0.13mL；1.8mmol)并且将混合物在室温下搅拌48h。将该反应用DCM和NaHCO3(10％)水溶液进行稀释。将水层用DCM萃取(一次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂以给出983mg的中间体(R17)。
中间体(R18)：在105℃下，将在甲苯(9mL)中的三甲基甲硅烷基-(氟磺酰基)-二氟乙酸酯(2.2mL；11mmol)经6h(用注射器泵)滴加至中间体(R17)(1.2g；4.4mmol)和NaF(18mg；0.43mmol)在甲苯(8mL)中的混合物中。将所得的混合物在105℃下搅拌16h。经4h(用注射器泵)滴加额外的量的在甲苯(2mL)中的三甲基甲硅烷基-(氟磺酰基)-二氟乙酸酯(2.2mL；11mmol)。将混合物进行蒸发并且通过制备型LC(规则SiOH，30μm，80g液体加载(DCM)，流动相梯度：从庚烷/甲苯50/50至0/100)进行纯化以给出0.63g(44％)的中间体(R18)。
中间体(R19)：在室温下，将B2pin2(0.560g，2.20mmol)和KOAc(0.360g，3.66mmol)添加至中间体(R4)(0.500g，1.83mmol)在二噁烷(6mL)中的溶液里。将混合物用氩净化(两次)并且添加PdCl2dppf(0.134g，0.183mmol)。将混合物再次用氩净化(两次)并且在100℃下搅拌16h。将该反应混合物用H2O进行淬灭并且用DCM萃取(50mL)。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且在减压下进行浓缩。将残留物通过快速柱色谱法(规则SiOH；50μm，40g，流动相梯度：从环己烷/EtOAc 98/02至50/50)进行纯化。收集希望的级分并且在真空中蒸发以给出0.850g(100％)呈棕色油的中间体(R19)。
根据中间体(R19)制备以下中间体：
中间体(S)：
中间体(S1)：在不锈钢高压气体贮罐中，向2-氨基-6-溴-1-氟萘CAS[247924-62-5](988mg；4.12mmol)和Et3N(1.4mL；10.1mmol)在MeOH(28mL)中的脱气混合物中添加PdCl2(dppf)(212mg；0.289mmol)。将所得的混合物在15巴CO下在130℃下羰基化24小时。将混合物冷却至室温并且蒸发至干燥以给出1.91g粗产物。将其通过柱色谱法(硅胶，从庚烷/EtOAc 80/20至50/50)进行纯化，收集纯的级分并且蒸发以给出801mg(89％)的中间体(S1)。
中间体(S2)：向CuBr(1.15g；5.15mmol)和t-亚硝酸丁酯CAS[540-80-7](613μL；5.15mmol)在CH3CN(45mL)中的混合物中添加中间体(S1)(753mg；3.44mmol)。将所得混合物在65℃下搅拌2小时。添加水并且将混合物用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂以给出870mg粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶，从庚烷/EtOAc 100/0至70/30)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发以给出350mg(36％)的中间体(S2)。
中间体(S3)：将中间体(S2)(350mg；1.24mmol)和LiOH.H2O(78mg；1.85mmol)在THF(7mL)和H2O(3.5mL)中的混合物在室温下搅拌64小时。添加水并且将混合物用DCM洗涤(两次)。将水层用3N HCl进行酸化并且用DCM萃取(三次)。将合并的有机层经MgSO4干燥过滤并且蒸发至干燥以给出337mg(100％)的中间体(S3)。
反应方案：
中间体(S4)：将4-溴-3-氟-2-羟基苯甲醛(2.8g；12.8mmol)、丙烯酸甲酯(6.9mL；76.7mmol)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(287mg；2.56mmol)的混合物在150℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波(微波反应器引发者60(initiator60))加热45分钟。将该反应混合物浓缩至干燥。添加水和盐水并且将水层用DCM萃取(两次)。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩以给出粗产物，将其通过柱色谱法进行纯化(硅胶，从庚烷/EtOAc：95/5至50/50)以给出1.23g(30％)呈白色固体的中间体(S4)。
反应方案：
中间体(S5)：将1,1'-二氟-2,2'-联吡啶双(四氟硼酸酯)MEC-31)CAS[178439-26-4](6.5g；18mmol)添加至6-甲氧羰基-2-萘酚[17295-11-3](3.0g；15mmol)在CH3CN(75mL)中的溶液里。将反应混合物在70℃下搅拌5h。添加HCl(1N)水溶液和DCM并且滤出沉淀物。将滤液滗析并且将水层用DCM萃取(一次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂以给出3.7g呈橘色固体的二氟中间体。在室温下，将二氟中间体在EtOH(147mL)中用Pd/C(10％)(971mg)呈催化剂在1巴氢下氢化16h。将混合物经硅藻土过滤并且将滤饼用EtOH漂洗。将滤液蒸发至干燥并且通过制备型LC(规则SiOH，30μm，80g干法加载，流动相梯度：从庚烷/EtOAc 100/0至60/40)进行纯化以给出328mg的中间体(S5)以及2.2g CAS[17295-11-3]和中间体(S5)(25:75)的混合物。
中间体(S6)：在室温下，将N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(672mg；1.88mmol)和Et3N(328μL；2.37mmol)添加至中间体(S5)(345mg；1.57mmol)在DCM(4.5mL)中的溶液里并且将反应混合物在室温下搅拌16h。然后添加HCl(1M)水溶液。将水层用DCM萃取(一次)。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并且通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12g Grace干法加载(在硅藻土)，流动相梯度：从庚烷/EtOAc90/10至40/60)进行纯化以给出590mg(87％)呈无色油的中间体(S6)，静置结晶。
反应方案：
中间体(S7)
在Schlenck管中，将MEC-31CAS[178439-26-4](2g；5.52mmol)添加至7-羟基-2-萘甲酸甲酯(1g；4.60mmol)在CH3CN(23mL)中的溶液里。将反应混合物在70℃下搅拌16小时。将反应混合物进行浓缩，添加水与饱和NaHCO3水溶液，并且将水层用DCM萃取(3次)。将有机层经MgSO4干燥并且浓缩。将残留物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，10g干法加载(在SiOH上)，流动相梯度：从庚烷/EtOAc 90/10至40/60)进行纯化以给出175mg呈白色固体的纯中间体(S7)(17％)和748mg呈黄色油(纯度55％)的不纯的中间体(S7)。
中间体(S8)：中间体(S8)的形成遵循与中间体(S6)相同的程序。
中间体(S9)：在室温下，将重氮乙酸乙酯(1.15mL，11.0mmol)滴加至4-溴-3-氟水杨醛(0.400g，1.83mmol)和四氟硼酸乙醚络合物(0.050mL，0.37mmol)在DCM(4mL)中的溶液里。2h后，将溶剂进行蒸发并且浓缩，添加H2SO4(0.6mL)。10分钟，将反应混合物用10mL的DCM稀释并且用饱和NaHCO3水溶液(10mL)中和。将溶液用DCM萃取(2x 20mL)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以给出黄色油。将粗产物通过制备型LC(不规则SiOH，40-63μm，流动相梯度：从戊烷/EtOAc 100/00至90/10)进行纯化以给出0.190g(38％)呈白色固体的中间体(S9)。
中间体(S)
中间体(S10)：向中间体(S4)(0.237g；0.83mmol)在EtOAc(9.5mL)和MeOH(1.6mL)中的用N2脱气的溶液里添加Al2O3(0.0051g；0.05mmol)和活性炭上的铑(0.085g，0.041mmol)，并且将混合物在H2气压下在室温下氢化16h。将溶液在硅藻土垫上过滤并且在减压下除去溶剂以给出0.219g(92％)呈无色油的中间体(S10)，静置结晶。
中间体(S11)：在室温下，将溴乙酸乙酯(0.33mL，2.97mmol)添加至3-溴-2-氟-6-羟基-苯甲醛(0.5g，2.28mmol)和K2CO3(0.63g，4.57mmol)在DMF(5mL)中的溶液里。将反应混合物在120℃下加热1.5h，冷却至室温并且通过硅藻土短垫过滤。将滤液用HCl 3N酸化至pH 2并且将溶液用DCM(2x 25mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，流动相戊烷/EtOAc 100/00至90/10)进行纯化以在蒸发后给出0.252g(38％)呈白色固体的中间体(S11)。
中间体(S12)：在室温下，将丙烯酸甲酯(1.96mL，21.9mmol)和DABCO(0.082g，0.730mmol)添加至3-溴-2-氟-6-羟基-苯甲醛(0.850g，3.65mmol)中。将反应混合物在150℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波(微波反应器引发者60(initiator60))搅拌45分钟。将该反应混合物浓缩至干燥。将残留物通过柱色谱法(硅胶，流动相环己烷/EtOAc 98/02至50/50)进行纯化。收集想要的级分并且在真空中蒸发以给出0.230g(22％)呈白色粉状的中间体(S12)。
中间体(T)
中间体(T1)：向1-(2,2,5-三甲基-1,3-二噁烷-5-基)-乙酮(8.4g，48.8mmol)在THF(84mL)中的溶液里添加在矿物油中的NaH 60％(2.9g，73.2mmol)并且将所得的残留物在室温下搅拌30分钟。向所得的反应混合物中添加草酸二甲酯(8.6g，73.2mmol)并且将混合物在回流加热2h。在冷却至室温后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)进行淬灭，用EtOAc萃取(3次)，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，流动相：戊烷/EtOAc 90/10)进行纯化以给出4g(32％)呈橘色油的中间体(T1)。
根据中间体(T1)制备以下中间体：
中间体(U)
中间体(U1)：将1-溴-2-氟-4-碘代苯(0.5g，1.66mmol)、肌氨酸(0.37g，4.15mmol)、K2CO3(0.23g，1.66mmol)以及CuI(0.063g，0.33mmol)在DMF(13mL)中的溶液用N2流净化5分钟并且然后在90℃下搅拌并加热过夜。将溶液冷却至室温。添加水并且将水层用HCl 3N进行酸化。将有机层用EtOAc萃取，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发以给出0.41g(94％)呈橘色油的中间体(R5)。
反应方案：
中间体(U2)：在室温下，将甲醛(1.51mL，20.11mmol)添加至5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.78g，5.03mmol)在MeOH(8mL)和THF(8mL)中的溶液里并且将溶液在室温下搅拌1小时。然后添加硼氢化钠(0.95g，25.14mmol)并且将混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物倾倒入冰中，将有机层用CH2Cl2萃取，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干燥以给出0.218g(22％)的中间体(U2)。
反应方案：
中间体(U3)：将顺式-3-(Boc-氨基)-环丁烷甲酸甲酯(0.95g，4.14mmol)、MeI(0.28mL，4.56mmol)和KOH(0.26g，4.56mmol)在DMF(32mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。然后将溶液用EtOAc稀释。将有机层用水(4x)洗涤然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将DMF(32mL)添加至残留物中并且然后添加碘甲烷(0.28mL，4.56mmol)和KOH(0.26g，4.56mmol)，将所得的溶液在室温下搅拌过夜。然后将溶液用EtOAc稀释。将有机层用水(4x)洗涤然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下浓缩以给出0.636g(54％)呈无色油的中间体(U3)。
中间体(U4)：在室温下，将在二噁烷(10.29mL，41.15mmol)中的HCl4M添加至中间体(U3)(0.589g，2.06mmol)在1,4-二噁烷(35.2mL)中的溶液里并且将溶液在50℃下搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩以给出0.436g(94％)呈无色油的中间体(U4)。
反应方案：
中间体(U5)：在密封管中，在0℃下，将(4-溴-3-氟苯基)-肼(931mg；4.54mmol)添加至2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(654mg；4.54mmol)在EtOH(3.8mL)中的溶液里。将反应混合物在室温下搅拌18小时。滤出固体，用EtOH洗涤并且在玻璃料上干燥以给出1.21g(85％)呈浅橘色固体的中间体(U5)。
反应方案：
中间体(U6)：在舒伦克管中，将4-氯-3-氟碘苯(7.3g，28.4mmol)、K3PO4(16.1g，75.9mmol)、(S)-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯盐酸盐(3.1g，19.0mmol)以及P(tBu)3HBF4(551mg，1.90mmol)在二噁烷(150mL)中的溶液用N2(3x)净化。添加Pd(OAc)2(213mg；0.95mmol)并且将反应混合物在100℃下搅拌16h，然后冷却至室温。将混合物用EtOAc和水稀释。分离各层。将水层用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下除去溶剂。将残留物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，220g液体注射(庚烷)，流动相梯度：从庚烷100％，至庚烷70％，EtOAc30％)进行纯化以给出1.91g(37％)呈橘色油的中间体(U6)。
中间体(U7)：将中间体(U6)(3.88g；8.28mmol；55％)、B2pin2(3.15g；12.4mmol)以及KOAc(1.6g；16.6mmol)在二噁烷(70mL)中的混合物用氮净化。添加Pd2dba3(758mg；0.828mmol)和XPhos(395mg；0.828mmol)并且将混合物用氮净化然后在110℃下搅拌18小时。添加EtOAc和水。将混合物经硅藻土垫过滤并且将滤液滗析。将有机层用盐水洗涤(一次)，经MgSO4干燥，浓缩并且通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，220g干法加载(在SiOH上)，流动相梯度：从庚烷/EtOAc 90/10至50/50)进行纯化以给出1.85g(64％)呈米黄色固体的中间体(U7)。
根据中间体(U7)制备以下中间体：
C.最终化合物的合成
通用方案
化合物(A)
化合物(A1)：将中间体(E8)(100mg，0.37mmol)、BOP(181mg，0.40mmol)、DIEA(71mg，0.55mmol)以及2-甲基氮杂环庚烷盐酸盐(0.40mmol)在干DMF(25mL)中的混合物在室温下搅拌6小时。将溶剂进行蒸发，然后将残留物吸收于CHCl3中并且用水洗涤。将有机层分离，经硫酸钠干燥并且蒸发至干燥。将残留物通过柱色谱法进行纯化(硅胶，CHCl3/Et2O)。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发。将残留物从己烷/Et2O(1/1)中结晶以给出(100％)化合物(A1)。
根据以上程序制备以下化合物：
化合物(A23)：将TFA(1g，8.8mmol)添加至中间体(G5)(0.50g，1.0mmol)在干DCM(50mL)中的溶液里。将该反应混合物在室温下搅拌6小时。将混合物用Na2CO3中和并且用水洗涤。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残留物吸收于己烷中，滤出固体并且干燥以给出0.38g(96％)化合物(A23)。
化合物(A24)：将TBTU(100mg，0.3mmol)添加至中间体(E22)(110mg，0.3mmol)、2-甲基氮杂环庚烷盐酸盐(44mg，0.3mmol)以及DIEA(0.15mL，0.9mmol)在DCM(2mL)中的混合物里。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水中。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过柱色谱法进行纯化(硅胶，DCM)。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出23mg(18％)化合物(A24)。
根据以下程序制备以下化合物：
化合物(A32)：将(0.5g，1.4mmol)添加至化合物(A4)(0.265g，0.7mmol)在CH3CN(20mL)中的溶液里。将反应混合物在室温下搅拌24h，然后添加水溶液NaHCO3(90mg)并且将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用DCM(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发至干燥。将残留物通过HPLC进行纯化以给出23mg(9％)化合物(A32)。
化合物(B)
化合物(B1)：将2-(异氰酸甲酯)四氢呋喃(120mg，0.95mmol)添加至中间体(G45)(250mg，0.6mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液里。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发并且将残留物通过从EtOAc/己烷中重结晶进行纯化以给出270mg(87％)化合物(B1)。
根据以上程序制备以下化合物：
化合物(B5)：将2-(异氰酸甲酯)四氢呋喃(52mg，0.41mmol)添加至中间体(G54)(150mg，0.41mmol)在CH3CN(1mL)中的混合物里。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发并且将残留物通过柱色谱法(硅胶，DCM/EtOAc(8/1))进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出43mg(32％)化合物(B5)。
根据以上程序制备以下化合物：
化合物(B10)：将2-(异氰酸甲酯)四氢呋喃(84mg，0.66mmol)添加至中间体(G47)(0.250g，0.60mmol)在干THF(25mL)中的溶液里。将该反应混合物在室温下搅拌6小时。将混合物倾倒入水中并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发至干燥。将残留物通过HPLC纯化以给出(22％)化合物(B10)。
根据以上程序制备以下化合物：
化合物(B13)：在0℃下，将硫光气(58mg，0.5mmol)添加至中间体(G45)(0.2g，0.5mmol)以及DIEA(0.25mL，1.5mmol)在DCM(5mL)中的混合物里。将反应混合物搅拌15min。然后添加(四氢呋喃-2-基甲基)胺(60mg，0.6mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加饱和NaHCO3水溶液并且将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残留物通过柱色谱法(硅胶，DCM/EtOAc)进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出250mg(92％)化合物(B13)。
根据以上程序制备以下化合物
化合物(B16)：将氰胺(10mg，0.2mmol)添加至化合物(B13)(100mg，0.2mmol)、EDC(53mg，0.3mmol)以及Et3N(0.1mL，0.74mmol)在CH3CN(5mL)中的混合物里。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将溶剂进行蒸发，然后将残留物吸收于EtOAc中并且用水洗涤。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残留物通过柱色谱法(硅胶，DCM/EtOAc)进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出40mg(43％)化合物(B16)。
根据以上程序制备以下化合物
化合物(C)
化合物(C1)：在0℃下将三光气(23mg，0.03mmol)添加至中间体(G45)(120mg，0.3mmol)和DIEA(0.15mL，0.9mmol)在DCM(1mL)中的混合物里。将反应混合物搅拌15分钟。然后添加四氢呋喃-2-基甲醇(35mg，0.33mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加饱和NaHCO3水溶液并且将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残留物通过柱色谱法(硅胶，DCM/EtOAc)进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出0.94g(60％)化合物(C1)。
根据以上程序制备以下化合物：
化合物(C6)：在0℃下，将三光气(47mg，0.16mmol)添加至中间体(G54)(0.2g，0.53mmol)和DIEA(0.205g，1.59mmol)在DCM(20mL)中的混合物里。将反应混合物搅拌15分钟。然后添加乙二醇(36mg，0.58mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌6小时。添加饱和NaHCO3水溶液并且将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残留物通过柱色谱法(硅胶，DCM/EtOAc)进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出(41％)化合物(C6)。
根据以上程序制备以下化合物：
化合物(D)
化合物(D1)和(D’1)：将甲磺酰氯(22mg，0.27mmol)添加至中间体(G45)(100mg，0.27mmol)和Et3N(0.04mL，0.27mmol)在DCM(1mL)中的混合物里。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加饱和NaHCO3水溶液并且将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残留物通过柱色谱法(硅胶，DCM/EtOAc)进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出(34％)化合物(D’1)和(24％)化合物(D1)。
根据以上程序制备以下化合物：
化合物(E)
化合物(E1)：将TBTU(0.90g，0.27mmol)添加至中间体(G45)(0.1g，0.25mmol)与1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(0.40g，0.27mmol)以及DIEA(0.65mL，0.39mmol)在DCM(5mL)中的混合物里。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水中。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残留物通过柱色谱法(硅胶，DCM)进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出97mg(76％)化合物(E1)。
根据以上程序制备以下化合物：
化合物(E10)：将环丙烷碳酰氯(110mg，0.55mmol)添加至中间体(G46)(200mg，0.5mmol)和Et3N(0.1mL，0.55mmol)在DCM(5mL)中的混合物里。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加饱和NaHCO3水溶液并且将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残留物通过从EtOAc/醚重结晶进行纯化以给出145mg(63％)化合物(E10)。
根据以上程序制备以下化合物：
化合物(E17)：将环丙烷碳酰氯(70mg，0.66mmol)添加至中间体(G47)(0.250g，0.60mmol)在干THF(25mL)以及DIEA(0.114mL，0.66mmol)中的溶液里。将该反应混合物在室温下搅拌6小时。将混合物倾倒入水中并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残留物通过HPLC纯化以给出(45％)化合物(E17)。
根据以上程序制备以下化合物：
化合物(E20)：将丙基碳酰氯(57mg，0.53mmol)添加至中间体(G54)(0.200g，0.53mmol)和DIEA(0.091mL，0.53mmol)在干THF(25mL)中的溶液里。将混合物在室温下搅拌6小时。将混合物倾倒入水中并且用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残留物通过柱色谱法进行纯化然后从Et2O中结晶以给出(56％)化合物(E20)。
化合物(E21)：根据自中间体(G54)中的以上程序和丙烯-2-碳酰氯制备。
化合物(E22)：将1-甲基-1H-吡唑-2-甲酸(67mg，0.53mmol)添加至中间体(G54)(0.200g，0.53mmol)、DIEA(0.40mL，2.3mmol)以及BOP(0.786g，1.7mmol)在干DMF(15mL)中的溶液里。将该反应混合物在室温下搅拌6小时。将混合物倾倒入水中并且用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残留物通过柱色谱法进行纯化然后从Et2O中结晶以给出(24％)化合物(E22)。
化合物(E23)：根据自中间体(G54)中的以上程序和和吡啶-4-基乙酸制备。
反应方案：
化合物(E24)：将KOH(100mg，1.96mmol)添加至中间体(G50)(500mg，0.98mmol)在EtOH(5mL)中的搅拌的溶液里。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂进行蒸发，然后将残留物吸收于水中并且用醚洗涤。将水层用HCl cc(0.2mL)中和至pH 7。将沉淀物滤出并且干燥以给出480mg(100％)化合物(E24)。
化合物(E25)和(E26)：将TBTU(90mg，0.28mmol)添加至化合物(E24)(150mg，0.3mmol)、NH4Cl(100mg，1.3mmol)以及DIEA(0.25mL，1.3mmol)在DCM(5mL)中的混合物里。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水中。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残留物通过柱色谱法(硅胶，DCM/EtOAc)进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出32mg(21％)化合物(E25)和66mg(46％)化合物(E26)。
根据以上程序制备以下化合物：
化合物(E30)：将环丙烷碳酰氯(50mg，0.47mmol)添加至化合物(A23)(0.150g，0.43mmol)和DIEA(0.081mL，0.47mmol)在干THF(25mL)中的溶液里。将反应混合物倾倒入水中。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残留物通过HPLC进行纯化以给出(64％)化合物(E30)。
化合物(F)和(G)
化合物(F1)：将中间体(G3)(0.47mmol)、4-吡啶硼酸(0.51mmol)、Cs2CO3(0.107g，10mmol)以及Pd(PPh3)4(0.012g，0.01mmol)在1,4-二噁烷(19mL)和水(1mL)中的混合物在氩下在130℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波加热4h。将溶剂进行蒸发并且将混合物吸收于CHCl3和水中。将有机层分离，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残留物通过柱色谱法(硅胶，CHCl3/Et2O(1/1))进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出(41％)化合物(F1)。
根据以上程序制备以下化合物：
化合物(F4)：将中间体(G2)(0.100g，0.22mmol)、Cs2CO3(0.156g，4.36mmol)、Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)以及3-吡啶硼酸(32mg，0.26mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(1mL)中的混合物在150℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波加热2小时。将溶剂进行蒸发并且将混合物吸收于CHCl3和水中。将有机层分离，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残留物通过柱色谱法进行纯化以给出(28％)化合物(F4)。
化合物(F5)：将中间体(G2)(0.100g，0.22mmol)、Cs2CO3(0.156g，4.36mmol)、Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)以及1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(73mg，0.26mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(1mL)中的混合物在150℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波加热2h。将溶剂进行蒸发并且将混合物吸收于CHCl3和水中。将有机层分离，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残留物通过柱色谱法进行纯化并且之后然后将产物搅拌用THF和HCl cc(1/1)的混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物蒸发至干燥并且将残留物通过HPLC纯化以给出(86％)化合物(F5)。
根据以上程序制备以下化合物：
经中间体(G29)合成化合物(F)的典型程序：将中间体(G29)(0.250g，0.49mmol)、Na2CO3(0.115g，1.08mmol)、Pd(PPh3)4(56mg，0.05mmol)以及相对应的卤化物(0.54mmol)溶解于1,4-二噁烷(20mL)和水(1mL)中。将反应混合物在150℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波加热2h。将粗产物通过柱色谱法或HPLC进行纯化。
根据以上程序制备以下化合物：
化合物(F15)
中间体(G316)：中间体(G30)(7.5g，14.81mmol)和6-氯烟酸乙酯(5.50g，29.62mmol)在K2CO3(9.48mL，2M，18.96mmol)和Me-THF(36mL)中的溶液用氮脱气10分钟。添加PdCl2(dppf)DCM(1.21g，1.48mmol)并且将混合物在120℃下使用功率输出范围从0至850W的单一模式的微波(Anton单wave 300)加热30min。将反应混合物通过硅藻土短垫过滤，将滤饼用EtOAc洗涤，将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发至干燥。将残留物通过快速柱色谱法用硅胶(柱体180g，15-40μm，庚烷/EtOAc 80/20)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发至干燥以给出4.3g(55％)的中间体(G316)。
将中间体(G312)(4.3g，8.12mmol)和KOH(0.68g，12.18mmol)在EtOH(45mL)中的混合物在回流下搅拌1h30分钟。将混合物冷却至室温并且蒸发至干燥。将残留物吸收于水(75mL)中，添加HCl 3M(4.06mL，3M，12.18mmol)，过滤胶样的混合物，吸收于CH3CN中，搅拌1小时，过滤并且在真空中干燥以给出3.1g化合物(F15)。
化合物(F18)：将中间体(G29)(0.2g，0.4mmol)、Na2CO3(0.130g，1.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(5％mol)以及2-溴-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸(90mg，0.4mmol)溶解于1,4-二噁烷(1mL)和水(1mL)中。将该反应混合物在回流下加热5小时。然后，将溶液过滤以除去沉淀物并且将滤液蒸发。添加DCM和水至残留物中并且将有机层分离。将水层用HCl cc酸化至pH3。用DCM萃取该混合物。将有机层合并，经硫酸钠干燥，过滤并且将溶剂进行蒸发。将残留物用EtOAc重结晶以给出30mg(15％)化合物(F18)。
化合物(F26)：在密封管中，将中间体(G77)(421mg；0.613mmol)、中间体(S3)(165mg；0.613mmol)以及K3PO4(391mg；1.84mmol)在1.4二噁烷(8mL)和H2O(1.2mL)中的溶液用N2净化。添加PdCl2(dtbpf)(40mg；61μmol)，将混合物再次用N2净化并且在80℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波(Initiator EXP 60)加热30分钟。将混合物在真空中蒸发以给出棕色固体，将其通过柱色谱法(硅胶，从DCM/MeOH/AcOH100/0/0至95/5/0.5)纯化，收集纯的级分并且蒸发以给出固体。将固体用MeOH中和，过滤，用MeOH洗涤并且在高真空(50℃，2小时)下干燥以给出202mg(69％)化合物(F26)。
根据以上程序制备以下化合物。
化合物(F33)：将中间体(G77)(492mg；0.716mmol，60％纯度)、6-溴-7-氟-2-喹啉甲酸CAS[1598112-25-4](193mg；0.716mmol)以及K3PO4(456mg；2.15mmol)在二噁烷(9.7mL)和H2O(3.0mL)中的溶液用N2鼓泡净化10分钟，之后添加Pd118(47mg；71μmol)。将所得的混合物用鼓泡N2净化，然后在80℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波(Initiator EXP 60)加热30分钟[固定的保持时间]。将粗产物蒸发至干燥并且通过制备型LC(规则SiOH 30μm，25g干法加载流动相梯度：从CH2Cl2/MeOH/AcOH 100：0：0至90：10：1)进行纯化以给出147mg非纯的化合物，再次通过制备型LC(规则SiOH 30μm，4g干法加载流动相梯度：从CH2Cl2/MeOH 100:0至95:5)进行纯化以给出90mg(26％)呈浅白色固体的化合物(F33)。
反应方案：
化合物(F19)：将中间体(G64)(0.18g，0.34mmol)和LiOH.H2O(0.03g，0.67mmol)在THF(3.6mL，44.1mmol)和H2O(0.3mL)中的混合物在60℃下搅拌2小时。将混合物蒸发，将残留物吸收于水中，用HCl 3M(0.56mL，1.68mmol)酸化，过滤并且在真空中(60℃)干燥至干以给出152mg(87％)化合物(F19)。
根据以上程序制备以下化合物：
化合物(F22)：将中间体(G71)(0.085g，0.155mmol)和KOH(0.043g，0.77mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在回流下搅拌1小时。将混合物冷却至室温并且蒸发至干燥。将残留物吸收于水中，添加HCl(3M在H2O)(0.26mL，0.77mmol)，过滤胶样的混合物，用水洗涤固体并且干燥(真空，60℃)以给出0.053g，(64％)的化合物(F22)。
根据以上程序制备以下化合物：
化合物(F29)：将LiOH.H2O(131mg；3.12mmol)添加至中间体(G90)(317mg；0.624mmol)在THF(4.5mL)和水(1.5mL)中的溶液里。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。然后添加在CPME中的HCl 3M(1mL；3.12mmol)溶液并且将反应混合物浓缩以给出粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶，从DCM/MeOH 100/0至80/20)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发以给出黄色固体。将固体用热乙腈研磨，过滤并且在高真空(50℃，18小时)下干燥以给出143mg(48％)的呈黄色固体的化合物(F29)。
根据以上程序制备以下化合物：
化合物(F36)
中间体(G105)：在密封管中，将中间体(G77)(500mg；0.84mmol)、中间体(S8)(305mg；0.87mmol)以及K3PO4(594mg；2.8mmol)在4-二噁烷(10mL)和H2O(1.6mL)中的溶液用N2净化。添加PdCl2(dtbpf)(55mg；84μmol)，将混合物再次用N2净化并且在80℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波(微波反应器引发者60(initiator EXP60))加热30分钟[固定的保持时间]。添加水和EtOAc。分离各层。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且进行浓缩。将该混合物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，12g干法加载(在SiOH上)，流动相梯度：从庚烷/EtOAc 90/10至30/70)进行纯化以给出374mg(86％)呈白色固体的中间体(G105)。
b)化合物(F36)：在室温下，将LiOH.H2O(123mg；2.93mmol)添加至中间体(G105)(286mg；0.58mmol)在H2O(1.4mL)和THF(4.3mL)中的溶液里并且将反应混合物在室温下搅拌16h。然后在室温下滴加HCl 3M(975μL；2.92mmol)并且将反应混合物浓缩。通过制备型LC(规则SiOH，30μm，12g干法加载(在SiOH上)，流动相梯度：从DCM/EtOH 95/5至DCM/(EtOH/AcOH 10％)90/10)进行纯化以给出米黄色残留物，将其吸收于EtOH中。过滤沉淀物并且在高真空下在50℃下干燥16小时以给出187mg(67％)呈白色固体的化合物(F36)。
化合物(F37)：将LiOH·H2O(23mg；0.56mmol)添加至中间体(G91)(199mg；0.372mmol)在THF(5mL)和H2O(2mL)中的溶液里。将混合物在室温下搅拌过夜然后在50℃下加热3天。添加在CMPE(100μL；0.3mmol)中的HCl 3M(直至pH＝7)并且将所得的残留物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥并且通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，10g干法加载(硅藻土)，流动相梯度：从DCM/MeOH/AcOH 100:0:0至95:5:0.5)进行纯化。合并包含产物的级分并且在真空中除去溶剂以给出黄色油，将其与甲苯共沸(两次)以给出130mg的2种非对映体的混合物。将混合物通过反相(固定相X-Bridge-10μm 30*150mm，流动相梯度从aq HCOONH4(0.6g/L pH＝3.5)/MeCN 60:40至0:100)进行纯化以给出24mg呈黄色固体的化合物(F37)(13％)和56mg呈黄色固体的顺式异构体(30％)。
化合物(F35)：在密封管中，将中间体(G104)(267mg；0.503mmol)和LiOH一水化物(42mg；1.0mmol)在THF(3mL)和H2O(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌2天。将盐水、KHSO4(10％)的水溶液和EtOAc添加至反应混合物中，将水层用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空下蒸发。
将残留物用DCM研磨并且滤出固体并且干燥以给出173mg(68％)呈白色固体的化合物(F35)。
化合物(F45)：将中间体(G156)(662mg；0.857mmol)和K2CO3(142mg；1.03mmol)在H2O(619μL)和NMP(15mL)中的悬浮液用N2鼓泡脱气15分钟，之后添加Pd(OAc)2(19mg；85.7μmol)和dppp(35mg；85.7μmol)。将所得的混合物用CO净化(两次)然后用CO(10巴)增压并且在120℃下加热过夜。添加水和EtOAc并且将混合物通过硅藻土垫过滤并且将硅藻土用水和EtOAc的混合物漂洗。将各层分离并用EtOAc萃取水层(两次)。将水层通过添加水性HCl(3N)进行酸化然后用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤(3次)，经MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。将残留物通过制备型LC(规则SiOH 30μm，25g干法加载流动相梯度：从DCM/MeOH 100:0至90:10)进行纯化。合并包含产物的级分并且在真空中除去溶剂。添加水至残留物中引起沉淀，滤出固体并且在高真空下干燥。将固体溶解于MeOH/THF(50:50)的混合物中并且然后添加水。将混合物部分蒸发引起沉淀，滤出沉淀物并且在高真空下干燥以给出27mg(7％)呈浅白色固体的化合物(F45)。
化合物(G1)：将HCl cc(0.1mL)添加至中间体(G29)(0.1g，0.2mmol)在丙酮(1mL)中的混合物里。将反应混合物在室温下搅拌过夜。滤出沉淀物，用己烷洗涤并且干燥以给出75mg(90％)化合物(G1)。
化合物(H)、(I)、(J)、(K)以及(L)
化合物(H)，从溴通过氰化：
化合物(H1)：将中间体(G8)(0.72g，1.56mmol)、KCN(0.407g，6.3mmol)、CuI(50mg)以及Pd(PPh3)4(0.360g，0.31mmol)溶解于干CH3CN(25mL)中。将反应混合物在150℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波加热2h。将粗产物通过HPLC纯化以给出325mg(51％)化合物(H1)。
根据以上程序制备以下化合物：
化合物(H)，从氨基经重氮化合物：
化合物(H5)：在0℃下，将在水(4mL)中的亚硝酸钠(0.12g，1.74mmol)滴加至中间体(G45)(0.54g，1.4mmol)、HCl cc(1.7mL)在水(3.4mL)和CH3CN(6.5mL)中的悬浮液里。将反应混合物在0℃下搅拌1h直至固体溶解然后添加Na2CO3水溶液直至pH 6-7。同时地，在0℃下，将CuSO4,5H2O(0.45g，1.8mmol)在水(2mL)中的溶液滴加至KCN(0.45g，6.9mmol)在水(3mL)中的溶液里。然后添加甲苯(6mL)并且将反应混合物在60℃下加热1小时。在60℃下，将重氮盐溶液经15分钟滴加至这个氰化铜混合物中。将反应混合物在70℃下加热1.5h，允许冷却至室温，在EtOAc和水中进行分配并且将水层用EtOAc(x3)萃取。将合并的有机层萃取物用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将固体通过柱色谱法(硅胶，DCM/EtOAc(5/1))进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出0.28g化合物(H5)。
化合物(I1)：将TBTU(0.05g，0.33mmol)添加至中间体(E2)(0.1g，0.3mmol)、(2R)-2-甲基氮杂环庚烷盐酸盐CAS([331994-00-4]，0.045g，0.3mmol)以及DIEA(0.15mL，0.9mmol)在DCM(1mL)中的混合物里。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水中。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残留物通过柱色谱法(硅胶，DCM)进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出76mg(61％)化合物(I1)。
根据以上程序制备以下化合物：
根据化合物(I1)制备以下化合物：
化合物(I27)：将中间体(G57)(120mg，0.28mmol)在TFA/H2SO4(2.5mL，4/1)中的混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物用水稀释水并且滤出固体，用水洗涤并且干燥以给出116mg(93％)化合物(I27)。
化合物(I28)也根据以上程序制备。
化合物(J1)：将化合物(I)(0.2g，0.47mmol)和NaHCO3(0.04g，4.8mmol)悬浮在CH3CN(5mL)中并且在60℃下加热。在1.5h之内，将(0.334g，0.94mmol)在CH3CN(3mL)中的溶液滴加至先前的混合物中。将反应混合物在那个温度下搅拌又一小时并且冷却至室温。将溶液用EtOAc稀释并且用水洗涤。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残留物通过柱色谱法进行纯化以给出29mg化合物(J1)。
化合物(J2)也根据以上程序制备。
化合物(K1)：将化合物(I)(100mg，0.22mmol)在HCl cc(1mL)中的混合物在回流下加热2小时。将反应混合物倾倒入水中并且过滤所得的悬浮液。将沉淀物用水洗涤并且干燥以给出40mg(40％)化合物(K1)。
化合物(K2)：将化合物(I)(200mg，0.47mmol)在HCl cc(2mL)中的混合物在回流下加热2小时。将反应混合物倾倒入水中并且过滤所得的悬浮液。将沉淀物用水洗涤并且干燥以给出160mg(80％)化合物(K2)。
根据以上程序制备化合物(K3)至(K9)：
化合物(L1)：将化合物(K2)(90mg，0.21mmol)、TBTU(0.31mmol)、DIEA(0.1mL)以及环丙胺(0.26mmol)溶解于DCM中。将反应在室温下搅拌2小时。将反应混合物倾倒入水并且将有机层分离，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残留物通过柱色谱法进行纯化以给出(78％)化合物(L1)。
根据以上程序制备化合物(L2)至(L9)。
化合物(L10)：将化合物(K2)(0.1g，0.24mmol)、TBTU(0.1g，0.31mmol)、DIEA(0.12mL)、甲烷磺酰胺(0.03g，0.32mmol)以及DMAP(0.1g，0.82mmol)溶解于DCM中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水并且将有机层分离，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残留物通过柱色谱法进行纯化以给出0.65g化合物(L10)。
反应方案：
化合物(L11)：将KOH(26mg，0.4mmol)添加至中间体(G59)(100mg，0.19mmol)在EtOH中的溶液里。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾倒入水中用HCl酸化至pH3。滤出沉淀物，用水洗涤并且干燥以给出56mg(56％)化合物(L11)。
化合物(I)，从氰基(H)通过酸性水解
化合物(I29)：将化合物(H1)(0.150g，0.37mmol)在TFA/H2SO4(4/1)(15mL)混合物中的溶液在室温下搅拌24小时。将混合物倾倒入水中并且滤出沉淀物并且干燥以给出80mg(51％)化合物(I29)。
根据以上程序制备以下化合物：
化合物(I)，从氰基(H)通过碱性水解
化合物(I32)：化合物(H3)(0.1g，0.23mmol)溶解于MeOH中，添加过氧化氢35％(0.025mL，0.025mmol)和NaOH(5％，0.1mL)并且将反应混合物在40℃下搅拌4小时。添加水并且滤出沉淀物以给出55mg(50％)化合物(I32)。
化合物(M)和(N)
化合物(M1)：将KOH(40mg，7.1mmol)添加至中间体(G31)(170mg，3.6mmol)在EtOH(5mL)中的搅拌的溶液里。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂进行蒸发并且将残留物倾倒入水中并且用醚萃取。将有机层分离并且将水层用HCl cc(0.1mL)酸化至pH 3。将沉淀物滤出并且干燥以给出150mg(94％)化合物(M1)。
根据以上程序制备化合物(M2)至(M13)。
根据化合物(M1)制备以下化合物：
化合物(M14)：将中间体(G61)(0.35g，0.68mmol)和LiOH.H2O(57.2mg，1.36mmol)在THF(2mL)、MeOH(2mL)以及H2O(0.1mL)中的混合物在60℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温，将溶剂蒸发，将残留物吸收于少量H2O中并且添加HCl(3M在H2O中)(0.45mL，1.36mmol)。将水层分离并且用CH2Cl2和MeOH(50/50)萃取，经MgSO4干燥并且蒸发至干燥，从EtOH中结晶，过滤并且干燥以给出220mg残留物，将其通过柱色谱法(硅胶，从98/2至95/5CH2Cl2/MeOH)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发至干燥以给出170mg中间体，将其在EtOH中结晶，过滤并且在真空下干燥(50℃)。将该化合物和母层经非手性SFC(固定相氰基6μm150x 21.2mm，流动相70％CO2，30％EtOH(0.3％iPrNH2))进行纯化。收集好的级分并且将溶剂进行蒸发以给出150mg粗产物，将其在Et2O中结晶，过滤并且在真空中干燥(50℃)以给出中间体，将其用DCM和1ml的HCl 1N洗涤，在一种疏水玻璃料上过滤，蒸发至干燥，吸收于Et2O中，过滤并且在真空中干燥以给出78mg(24％)化合物(M14)。
反应方案：
化合物(M15)：将中间体(G62)(0.73g，1.48mmol)在CH3CN(8mL)中的溶液用氮脱气10分钟。添加丙烯酸(0.2mL，2.96mmol)、Pd(OAc)2(0.033g，0.15mmol)、三-o-甲苯基膦(0.067g，0.22mmol)以及Et3N(0.42mL，2.96mmol)并且将混合物在120℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波(initiator60)加热20分钟。将反应混合物通过硅藻土短垫过滤，用DCM洗涤，将水和HCl(3M在H2O中)添加至滤液中，将有机层分离(疏水玻璃料)并且蒸发以给出980mg残留物。将残留物通过快速柱色谱法(硅胶，DCM/MeOH 97/3)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发至干燥以给出610mg的好的该化合物。将该化合物在CH3CN中结晶，过滤并且在真空中干燥(50℃)以给出352mg(49％)化合物(M15)。
根据以上程序制备以下化合物。
化合物(M16)：将中间体(G63)(0.3g，0.56mmol)在CH3CN(8mL)中的溶液用氮脱气10分钟。添加丙烯酸(0.08mL，1.12mmol)、Pd(OAc)2(12.60mg，0.056mmol)、三-o-甲苯基膦(25.63mg，0.084mmol)以及Et3N(0.16mL，0.72g/mL，1.12mmol)并且将混合物在120℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波(initiator60)加热60分钟。将反应混合物通过硅藻土短垫过滤，用DCM洗涤，将水和HCl 3N添加至滤液中，将有机层分离(疏水玻璃料)并且蒸发。将残留物通过快速柱色谱法用硅胶(Grace24g，15-40μm，DCM/MeOH 97/3)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发至干燥。将粗化合物吸收于DIPE中，过滤并且在真空(50℃)下干燥以给出46mg(16％)化合物(M16)。
化合物(M17)：将中间体(G73)(0.19g，0.36mmol)和LiOH.H2O(0.030g，0.722mmol)在THF(4mL)和水(0.4mL)中的溶液在60℃下加热8小时。将混合物冷却至室温，将沉淀物(甲酸锂)滤出，用THF洗涤，吸收于水中，添加HCl(3M在H2O中)(0.241mL，0.722mmol)并且滤出沉淀物，用水洗涤并且干燥(60℃，真空)以给出0.066g(37％)化合物(M17)。
化合物(M18)：将H2SO4(0.060mL；1.12mmol)添加至中间体(G82)(220mg；0.397mmol)在DCM(4mL)中的溶液里。将反应混合物在室温下搅拌过夜(出现沉淀物)。将悬浮液在DCM和水中进行分配。将各层分离并且将水层用DCM萃取(一次)。将有机层过滤以给出黄色固体并且将滤液经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将固体和残留物通过柱色谱法(硅胶，从DCM/MeOH/AcOH 100:0:0至90:10:1)进行纯化。收集纯的级分并且除去溶剂以给出无色油，该无色油与甲苯共沸(两次)。将残留物吸收于CH3CN中，过滤固体并且在真空中干燥以给出52mg(26％)呈白色固体的化合物(M18)。
化合物(M25)：将中间体(G81)(223mg；0.466mmol)和LiOH.H2O(29mg；0.70mmol)在THF(2.5mL)和H2O(1.3mL)中的混合物在室温下搅拌64小时。添加在CPME中的HCl 3M(0.1mL；0.3mmol)。将混合物蒸发至干燥并且将残留物通过柱色谱法(硅胶，从DCM/MeOH/AcOH 100/0/0.1至95/5/0.5)进行纯化以给出胶质，将其吸收于CH3CN中。将混合物蒸发至干燥以给出148mg(71％)呈浅白色固体的化合物(M25)。
根据以上程序制备以下化合物：
化合物(M27)
a)中间体(G318)：在舒伦克管中，将中间体(G152)(1.46g；1.98mmol；62％)、中间体(R4)(0.65g；2.37mmol)以及K3PO4(1.26g；5.93mmol)在1,4-二噁烷(30mL)和水(5mL)中的溶液用N2净化。添加PdCl2(dtbpf)(0,13g；0.2mmol)，将混合物再次用N2净化并且在80℃下加热2h。添加EtOAc和水。将各层分离并且将有机层用盐水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩以给出棕色油。将该油通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，50g Grace液体加载(DCM)，流动相梯度：从庚烷90％/EtOAc 10％至庚烷50％/EtOAc 50％)进行纯化以给出943mg(86％)呈浅棕色胶质的中间体(G318)。
b)化合物(M27)：将LiOH.H2O(0.22g；5.14mmol)添加至中间体(G314)(0.94g；1.71mmol)在水(7mL)和THF(19mL)中的溶液里。将反应混合物在室温下搅拌18h。将盐水、KHSO4(10％)水溶液以及EtOAc添加至反应混合物，将水层用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层用水/盐水1/1洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发以给出浅黄色胶质，将其在CH3CN中研磨，过滤并且在玻璃料上干燥以给出0.77g(90％)呈浅白色固体的化合物(M27)。
化合物(M44)：将化合物(M43)(1.755g)通过手性SFC(固定相：Chiralpak5μm 250*30mm，流动相45％CO2，55％MeOH)进行分离。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出0.88g作为iPrNH2盐的第一对映体(*R)和0.948g作为iPrNH2盐的第二对映体(*S)。将第一种级分通过制备型LC(固定相：不规则15-40μm 50g流动相：梯度从95％DCM，5％MeOH至0.1％H2O，90％DCM，10％MeOH)进行纯化以给出0.73g(42％)。将残留物溶解于热EtOH中，在室温下静置出现结晶，滤出固体并且干燥(60℃，真空)以给出0.558g(32％)化合物(M44)。
化合物(M46)
a)中间体(D55)：将2-丁烯酸，4-环丙基-2-羟基-4-氧代-，乙酸乙酯(11.4g，61.89mmol)以及5-溴-1H-吡唑-3-胺(12.19g，47.61mmol)在EtOH(90mL)中的混合物在回流下搅拌2h。将混合物冷却至5℃并且滤出沉淀物，用冷EtOH洗涤并且干燥。通过制备型LC(固定相：不规则SiOH 40μm 200g，流动相100％DCM)进行纯化。收集好的级分并且将溶剂进行蒸发以给出9.4g(49％)的中间体(D55)。
b)中间体(E56)：将KOH(10.4g；16mmol)溶解于EtOH(340mL)中然后分批添加中间体(E56)(15.5g；52.3mmol)并且将悬浮液在回流下搅拌4h。将混合物冷却，滤出沉淀物，用冷EtOH然后Et2O洗涤，并且在真空下干燥以给出16.5g(98％)呈白色固体的中间体(E56)。
c)中间体(G257)：将中间体(E56)(2g；6.25mmol)、中间体(F22)(1.15g；7.50mmol)、HATU(4.6g；12.1mmol)以及DIEA(4.3mL；25.0mmol)在DMF(36mL)中的混合物在室温下搅拌20h。将饱和NaHCO3水溶液、盐水以及EtOAc添加至反应混合物中。分离各层。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤(4次)，经MgSO4干燥并且在真空中蒸发。将粗化合物通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，50g Grace液体加载(DCM)，流动相梯度：从庚烷90％，EtOAc 10％至庚烷50％，EtOAc 50％)进行纯化以给出2.9g呈浅黄色胶质的中间体(G257)。
d)中间体(G267)：在N2下，在密封管中，将bispin(2.2g；8.66mmol)和KOAc(1.13g；11.6mmol)添加至中间体(G 257)(2.41g；5.78mmol)在1，4-二噁烷(27mL)中的溶液里。将溶液用氮净化并且用PdCl2(dppf)(473mg；0.58mmol)填充。将所得的溶液再次用氮净化并且在100℃下搅拌5h。添加EtOAc。将有机层用水和盐水洗涤(两次)，经MgSO4干燥并浓缩以给出5.14g的中间体(G267)。
e)中间体(G276)：将中间体(R4)(0.200g，0.72mmol)、中间体(G267)(0.52g，0.80mmol在72wt％纯度)、K3PO4(0.47g，2.2mmol)以及PdCl2(dtbpf)(0.048g，0.07mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和H2O(1mL)中的混合物在90℃下搅拌1.5h。将反应混合物倾倒入30mL的DCM中，相继用15mL水和15mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法用硅胶(洗脱液：DCM/EtOAc 100/0至90/10)进行纯化以给出0.36g(91％)呈浅棕色固体的中间体(G276)。
f)化合物(M46)：将LiOH.H2O(80mg；1.90mmol)添加至中间体(G276)(337mg；0.64mmol)在H2O(1.9mL)和THF(5.7mL)中的溶液里并且将反应混合物在室温下搅拌16h。然后添加HCl 3M(0.8mL；2.4mmol)并且将反应混合物浓缩以给出米黄色残留物，将其吸收于水和EtOAc中。添加KHSO410％水溶液并且将各层进行分离。将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩以给出米黄色固体。将固体在MeOH中研磨，过滤并且经玻璃料干燥以给出168mg(53％)呈白色固体的化合物(M46)。
化合物(M49)：将化合物(M48)通过手性SFC(固定相Chiralpak AS-5μm 250*20mm，流动相60％CO2，40％MeOH)进行纯化以给出101mg的呈白色固体的第一非对映体(化合物(M49))和103mg的呈白色固体的第二非对映体。
化合物(N1)：将TBTU(75mg，1.0mmol)添加至化合物(M1)(100mg，0.2mmol)、NH4Cl(50mg，1.0mmol)以及DIEA(0.2mL，1.0mmol)在DCM(1mL)中的混合物里。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水中，然后将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残留物通过从EtOAc中重结晶进行纯化，用己烷洗涤并且干燥以给出22mg(22％)化合物(N1)。
化合物(O)
根据先前描述的程序制备以下化合物。
化合物(O2)：将LiOH.H2O(21mg；0.498mmol)添加至中间体(G80)(72mg；0.146mmol)在THF(1mL)和水(360μL)中的溶液里。将反应混合物在60℃下搅拌4h 30分钟然后冷却。然后添加HCl 3M在CPME(195μL；0.585mmol)并且将反应混合物浓缩。将残留物通过柱色谱法(硅胶，从DCM/(EtOH/AcOH 10％)100/0至90/10)进行纯化以给出50mg的固体，将其与DCM/EtOH/CH3CN的混合物共蒸发(3x)，然后在50℃下在高真空下干燥16小时以给出42mg(62％)呈米黄色固体的化合物(O2)。
根据以上程序制备以下化合物：
化合物(O5)：在舒伦克管中，将NaOH(104mg；2.60mmol)添加至中间体(G153)(842mg；1.30mmol)在EtOH(18mL)中的溶液里并且将反应混合物在85℃下搅拌3h。添加KHSO4 10％的溶液并且将混合物用EtOAc和水稀释。将各层分离并且将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型LC(不规则SiOH 15-40μm，30gResolv，液体加载(DCM)，流动相梯度：从DCM 100％至DCM 95％，MeOH 5％，然后DCM 90％，MeOH/AcOH(90:10)10％)进行纯化以给出650mg固体。将固体在MeOH中研磨，过滤并且在玻璃料上干燥以给出322mg第一批呈米黄色固体的化合物(O5)。将母液在真空中蒸发并且将残留物在MeOH中研磨，过滤并且在玻璃料上干燥以给出120mg呈米黄色固体的化合物(O5)(第二批)。(总产量67％)。
根据化合物(O5)制备以下化合物：
化合物(O6)的反应方案：
化合物(O6)：将LiOH.H2O(46mg；1.09mmol)添加至中间体(G171)(367mg；0.727mmol)在THF(7.3mL)和H2O(4mL)中的溶液里。将该混合物在室温下搅拌过夜。添加盐水和KHSO4(10％)水溶液并且将混合物用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发以给出388mg粗混合物。将该粗混合物通过制备型LC(规则SiOH 30μm，25g液体加载(CH2Cl2)，流动相梯度：从CH2Cl2/MeOH/AcOH 100:0:0至95:5:0.5)进行纯化。合并包含产物的级分并且在真空中除去溶剂中以给出无色油，该无色油与共沸甲苯(两次)然后与MeCN共沸(一次)以给出254mg无色油。将该油通过手性SFC(固定相AD-H 5μm 250*30mm，流动相CO2/EtOH 65:35)进行纯化以给出144mg白色泡沫(*R,*R)(第一非对映体)和149mg白色泡沫(*S,*S)(第二非对映体)。将第一非对映体溶解于MeCN中并且将溶液用蒸馏水扩展。将所得的混合物冷冻干燥以产出118mg(34％)呈白色固体的化合物(O6’)(*R,*R)。将第二非对映体溶解于MeCN中并且将溶液用蒸馏水扩展。将所得的混合物冷冻干燥以产出136mg(39％)呈白色固体的化合物(O6)(*S,*S)。
根据以上程序制备以下化合物：
化合物(O7)：在密封管中，将NaOH(17.9mg；0.446mmol)添加至中间体(G173)(183mg；0.298mmol)在iPrOH(8.6mL)和H2O(100μL)中的溶液里。将混合物在85℃下搅拌4小时。添加盐水和KHSO4(10％)水溶液并且将混合物用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发以给出281mg粗化合物。将该化合物通过制备型LC(规则SiOH 30μm，12g干法加载流动相梯度：从CH2Cl2/MeOH 100:0至98:2)进行纯化。合并包含产物的级分并且在真空中除去溶剂中以给出143mg黄色固体，将该黄色固体吸收于MeCN中，滤出固体并且在高真空干燥以给出101mg(71％))呈白色固体的化合物(O7)。
反应方案化合物(O18)：
化合物(O18)：在0℃下，将H2SO4(96％)(0.28mL；5.3mmol)添加至CrO3(318mg；3.18mmol)中，然后相继添加H2O(0.31mL)和丙酮(2mL)。将所得的残留物在0℃下搅拌5分钟并且将该混合物添加至中间体(G284)(313mg；0.643mmol)和丙酮(10mL)的混合物中。添加iPrOH并且将混合物在室温下搅拌15分钟。将所得的残留物经硅藻土过滤并且用DCM洗涤。将滤液蒸发至干燥并且吸收于EtOAc和水中。将各层进行分离并且将水层用EtOAc萃取(一次)。将合并的有机层用盐水洗涤,经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂。将粗产物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，40g液体加载(DCM)，流动相梯度：DCM/MeOH/aqNH398/2/0.2至95/5/0.5)进行纯化以给出固体，将该固体吸收于EtOH和水中并且蒸发至干燥。将该固体在高真空下在50℃下干燥16h以给出75mg化合物(O18)。
反应方案化合物(O19)：
化合物(O19)：将KOH(55mg；0.827mmol)添加至中间体(G298)(345mg；0.551mmol)在EtOH(5mL)中溶液里。将反应混合物在50℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温并且添加在CPME中的HCl 3M(150μL；0.45mmol)(pH＝6)。将反应混合物浓缩。将残留物用THF(4mL)和H2O(1mL)的混合物稀释并且添加LiOH·H2O(13mg；0.55mmol)。将反应混合物在室温下搅拌56h。添加KHSO410％水溶液直至pH＝6。将混合物用EtOAc和水稀释。将各层分离并且将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12g干法加载(在SiOH上)，流动相梯度：从DCM/EtOH 100/0至90/10)进行纯化以给出黄色固体。将固体再次通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，10g干法加载(在SiOH上)，流动相梯度：从DCM/MeOH 100/0至80/20)进行纯化以在高真空下在50℃下干燥后给出112mg呈黄色固体(42％)非对映体的混合物。将混合物通过手性SFC(固定相：AS-H 5μm 250*20mm，流动相：60％CO2，40％iPrOH)进行纯化以给出222mg呈盐形式呈白色泡沫的第一非对映体和215mg呈盐形式呈黄色泡沫的第二非对映体(丢弃)。
将第一非对映体吸收于KHSO410％的水溶液和EtOAc中。将各层进行分离并且将有机层用水洗涤(两次)，经MgSO4干燥，浓缩并且在高真空在60℃下干燥48h以给出148mg(27％)呈白色固体的化合物(O19)。
化合物(O20)
a)中间体(G277)：将中间体(R10)(0.200g，0.50mmol)、中间体(G267)(0.36g，0.56mmol在72wt％纯度)、K3PO4(0.32g，1.51mmol)以及PdCl2(dtbpf)(0.03g，0.05mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和H2O(1mL)中的混合物在90℃下搅拌1.5h。将反应混合物倾倒入30mL的DCM中，相继用15mL水和15mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法用硅胶(洗脱液：DCM/EtOAc 100/0至90/10)进行纯化以给出0.207g(63％)呈淡褐色固体的中间体(G277)。
b)化合物(O20)：在密封管中，将NaOH(21mg；0.52mmol)添加至中间体(G277)(167mg；0.26mmol)在EtOH(3.5mL)中的溶液里并且将反应混合物在85℃下搅拌1h并且在室温下搅拌17h。添加盐水和HCl 1N并且将混合物用EtOAc和水稀释。将各层分离并且将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩以给出114mg橘色固体。将该固体在MeCN中研磨，过滤并且在玻璃料上干燥以给出97mg(74％)呈浅橘色固体的化合物(O20)。
化合物(O22)：在一个螺旋盖小瓶中，在室温下，将NaOH(36mg；0.912mmol)添加至中间体(G279)(293mg；456μmol)在iPrOH(3.8mL)和H2O(0.8mL)中的溶液里。将反应混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并浓缩。添加KHSO4 10％水溶液直至Ph＝6。将混合物用EtOAc和水稀释。将各层分离并且将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12gResolv，干法加载(在SiOH上)，流动相梯度：从DCM/(EtOH-AcOH 10％)100/0至90/10)进行纯化以给出固体，将该固体在高真空下在50℃下干燥24h以给出147mg(64％)呈黄色固体的化合物(O22)。
反应方案化合物(O24)：
化合物(O24)：将LiOH·H2O(8mg；0.19mmol)添加至中间体(G305)(18mg；35μmol)在THF(0.3mL)和H2O(0.1mL)中的溶液里。将反应混合物在室温下搅拌18h然后在40℃下搅拌3天。添加LiOH●H2O(8mg；0.19mmol)并且将混合物在50℃下搅拌2天。添加在CPME中的HCl 3M直至pH 7。用硅藻土实行干法加载并且通过制备型LC(球形C18 25μm，40g YMC-ODS-干法加载流动相梯度：0.2％aq.NH4HCO3/MeCN从70：30至30：70)进行纯化。将包含产物的级分冷冻干燥以给出15mg(88％)呈白色固体的化合物(O24)。
化合物(P)
化合物(P1)：将中间体(G49)(0.17mmol)溶解于EtOAc(1mL)中并且将溶液冷却至0℃。然后添加在THF中的大量过量的二甲胺并且将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物倾倒入水中，将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发以给出(84％)化合物(P1)。
根据以上程序制备以下化合物：
化合物(Q)和(R)
化合物(Q1)：将KOH(40mg，7.1mmol)添加至中间体(G43)(160mg，0.33mmol)在EtOH(5mL)中的溶液里。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂进行蒸发并且添加水。将混合物用乙醚萃取，将有机层分离并且将水层用HCl cc(0.05mL)酸化至pH 3。将沉淀物滤出并且干燥以给出120mg(79％)化合物(Q1)。
化合物(R1)：将TBTU(55mg，0.17mmol)添加至化合物(Q1)(70mg，0.15mmol)、NH4Cl(42mg，0.8mmol)以及DIEA(0.13mL，0.8mmol)在DCM(1mL)中的混合物里。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾倒入水中。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将残留物用EtOAc重结晶，用己烷洗涤并且干燥以给出46mg(66％)化合物(R1)。
化合物(S)
化合物(S1)：将中间体(M2)(0.100g，0.36mmol)、BOP(0.181g，0.40mmol)、DIEA(71mg，0.55mmol)以及2-甲基氮杂环庚烷(45mg，0.40mmol)在干DMF(25mL)中的混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物倾倒入水中并且用CHCl3萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过柱色谱法(硅胶，CHCl3/Et2O)进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发。将残留物从己烷/Et2O(1/1)中结晶以给出外消旋化合物。
将外消旋混合物通过手性柱色谱法(Phenomenex3μm 4.5x 0.5Cellulose-1，洗脱液：庚烷/iPrNH295/5，22℃)进行分离。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出化合物(S1)(35％，ee 86％)。
化合物(T)以及(U)
化合物(U1)：在0℃下，将三光气(23mg，0.08mmol)添加至中间体(N2)(100mg，0.25mmol)和DIEA(0.125mL，0.75mmol)在DCM(1mL)中的混合物里。将反应混合物搅拌15min。然后添加(四氢呋喃-2-基甲基)-胺(28mg，0.27mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加饱和NaHCO3水溶液并且将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残留物通过柱色谱法(硅胶，DCM/EtOAc)进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出42mg(36％)化合物(U1)。
化合物(T1)：将环丙烷碳酰氯(30mg，0.28mmol)添加至中间体(N2)(80mg，0.2mmol)和Et3N(0.04mL，0.28mmol)在DCM(1mL)中的混合物里。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加饱和NaHCO3水溶液并且将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残留物通过从EtOAc/醚中重结晶进行纯化以给出65mg(70％)化合物(T1)。
化合物(V)
化合物(V1)：将中间体(N4)(170mg，0.42mmol)在TFA/H2SO4(2.5mL，4/1)中的混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物用水稀释并且滤出沉淀物，用水洗涤并且干燥以给出100mg(57％)化合物(V1)。
化合物(W)：
化合物(W1)：将中间体(G89)(407mg，0.825mmol)和LiOH.H2O(52mg，1.2mmol)在THF(17mL)和H2O(17mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。添加在CPME中的HCl 3M(0.246mL；0.739mmol)。将混合物蒸发至干燥并且将残留物通过柱色谱法(硅胶，从DCM/MeOH/AcOH99/1/0.1至95/5/0.5)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发以给出0.5g胶质，将该胶质吸收于庚烷和DCM中。将混合物蒸发至干燥并且将固体在高真空下在60℃下干燥24小时以给出240mg(61％)呈浅白色固体的化合物(W1)。
根据以上程序制备以下化合物：
化合物(W2)
将LiOH.H2O(210mg；5.01mmol)添加至中间体(G106)(87mg；1.67mmol)在H2O(5mL)和THF(15mL)中的溶液里。将反应混合物在50℃下搅拌16h，冷却至室温。然后添加HCl 3M(1.7mL；5mmol)并且将反应混合物浓缩。将该化合物通过制备型LC(规则SiOH，30μm，25g干法加载(在SiOH上)，流动相梯度：从DCM/(MeOH/AcOH 10％)100/0至80/20)进行纯化以给出浅黄色固体。将该化合物在热EtOH(20mL)中重结晶并且将混合物浓缩至干燥以给出783mg浅黄色固体，将该固体在高真空下干燥以给出586mg(66％)呈白色固体的化合物(W2)。
化合物(W7)
a)中间体(G111)：将舒伦克管用中间体(G1)(1g；2.18mmol)、(S)-甲基吡咯烷-3-甲酸乙酯盐酸盐(433mg；2.61mmol)、Cs2CO3(2.13g；6.53mmol)以及XantPhos(126mg；0.22mmol)填充并且用N2净化。添加1,4-二噁烷(30mL)并且将混合物再次用N2净化，然后添加Pd(OAc)2(49mg；0.22mmol)。将反应混合物用N2净化并且在100℃下加热17h。将混合物用EtOAc和水稀释。分离各层。将水层用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在减压下除去溶剂。将粗混合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，50g液体注射(DCM)，流动相梯度：从庚烷90％，EtOAc 10％至庚烷50％，EtOAc50％)进行纯化以给出887mg(80％)呈黄色泡沫的中间体(G111)。
b)化合物(W7)：将LiOH.H2O(213mg；5.08mmol)添加至中间体(G110)(857mg；1.69mmol)在H2O(7.8mL)和THF(19mL)中的溶液里。将反应混合物在室温下搅拌18h。将盐水、KHSO4(10％)的水溶液以及EtOAc添加至反应混合物，将水层用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层用水/盐水1/1洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空下蒸发以给出浅黄色胶质。将该胶质吸收于MeCN中并且蒸发以给出761mg(91％)呈黄色固体的化合物(W7)。
化合物(W16)：在室温下，向中间体(G1)(300mg，0.653mmol)、1-氨基环丙烷-1-甲酸(198.1mg，1.95mmol)以及K2CO3(180.5mg，1.31mmol)在DMSO(10mL)中的脱气混合物中相继添加CuI(37.3mg，0.196mmol)并且将混合物用N2脱气5分钟。将所得的混合物在110℃下加热16h。添加水和DCM。将有机层通过疏水玻璃料分离并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，庚烷/EtOAc，90/10)进行纯化以给出168mg(54％)呈黄色固体的化合物(W16)。
反应方案化合物(W19)：
化合物(W19)：在密封管中，将中间体(G77)(0.05g，0.079mmol)、中间体(U1)(0.021g；0.079mmol)以及K3PO4(0.05g；0.24mmol)在1,4-二噁烷(1mL)和水(0.14mL)中的溶液用N2净化。添加PdCl2(dtbpf)(0.005g；0.0079mmol)，将混合物再次用N2净化并且在80℃下使用功率输出范围从0至400W的单一模式的微波(微波反应器引发者60(initiator EXP 60))加热30分钟[固定的保持时间]。添加水并且将水层用HCl 1N酸化。将有机层用DCM萃取，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发以给出粗化合物。通过快速柱色谱法用硅胶(Resolv，15-35μM，40g，DCM/MeOH从100/0至95/5)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发以给出油，0.189g。通过反相(固定相：YMC-Triart-C18 10μm 30*150mm，流动相：梯度从85％NH4HCO3 0.2％，15％ACN至45％NH4HCO3 0.2％，55％ACN)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发以给出0.066g。将该级分从DIPE中结晶，过滤并且在真空下在60℃下干燥给出0.053g(20％)呈白色粉状的化合物(W19)。
化合物(W21)：在室温下，向中间体(G1)(0.42g，0.91mmol)、中间体(U2)(0.22g，1.1mmol)以及Cs2CO3(0.89g，2.74mmol)在1,4-二噁烷(16.8mL)中的脱气混合物中相继添加XPhos(0.033g，0.037mmol)然后Pd2dba3(0.039g，0.082mmol)。将所得的混合物在100℃下搅拌16h。将溶液冷却至室温并且添加水中。将混合物用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂中以给出黄色油。通过快速柱色谱法用硅胶(15-35μM，40g，DCM/MeOH从100/0至98/2)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发以给出0.366g。将残留物通过制备型LC(固定相：不规则bare silica 40g，流动相：61％庚烷，4％MeOH，35％AcOEt)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发以给出0.08g。通过反相(固定相：X-Bridge-10μm 30*150mm，流动相：梯度从60％H2O，40％ACN至0％H2O，100％ACN)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发以给出0.032g(7％)呈白色固体的化合物(W21)。
反应方案化合物(W38)：
化合物(W33)
a)中间体(G222)：在Ar下，将中间体(U5)(0.20g，0.64mmol)、中间体(G152)(0.57g，0.78mmol在63wt％纯度)、K3PO4(0.41g，1.92mmol)以及PdCl2(dtbpf)(0.04g，0.06mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和水(1mL)中的混合物在90℃下搅拌1.5h。将反应混合物倾倒入二氯甲烷中，相继用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法用硅胶(洗脱液：二氯甲烷/EtOAc 100/0至90/10)进行纯化以给出0.27g(75％)呈浅黄色固体的中间体(G222)。
b)化合物(W33)：将LiOH.H2O(0.059g；1.40mmol)添加至中间体(G222)(0.26g；0.76mmol)在水(1.4mL)和THF(4.2mL)中的溶液里并且将反应混合物在室温下搅拌16h然后在50℃下搅拌4h。然后添加HCl(3M在CPME中)(0.6mL；1.8mmol)并且将混合物浓缩以给出黄色固体。将该固体通过制备型LC(规则SiOH，15-30μm，12g干法加载(在SiOH上)，流动相梯度：从庚烷/(EtOAc/AcOH 2.5％)80/20至20/80)进行纯化以给出白色残留物，将该残留物吸收于MeOH中并浓缩以给出0.18g(71％)呈白色固体的化合物(W33)。
化合物(W37)
a)中间体(G289)：将螺口试管用中间体(G263)(0.69g，1.207mmol)、(S)-甲基吡咯烷-3-甲酸酯盐酸化物CAS[81049-27-6](0.26g，1.45mmol)、Cs2CO3(0.59g，1.810mmol)、Pd2dba3(0.03g，0.03mmol)以及Xantphos(0.04g，0.06mmol)填充。该试管用隔膜加盖并且用氩净化。通过隔膜经注射器添加1,4-二噁烷(5mL)。将反应烧瓶密封并且在100℃下置于预热油浴中并且搅拌24h。将反应混合物冷却至室温下并且添加10mL的EtOAc。将有机层相继用5mL水和5mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出黄色油。将粗产物通过柱色谱法用硅胶(洗脱液：DCM/EtOAc，梯度：100/00至90/10)进行纯化以给出0.15g(22％)呈黄色固体的中间体(G289)。
b)化合物(W37)：将LiOH.H2O(31mg；0.73mmol)添加至中间体(G289)(140mg；0.24mmol)在H2O(0.7mL)和THF(2.2mL)中的溶液里并且将反应混合物在室温下搅拌16h。添加KHSO410％的水溶液并且将各层进行分离。将有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩以给出黄色油。将该油通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，12g Grace 干法加载(在SiOH上)，流动相梯度：从庚烷/(EtOAc/AcOH 2.5％)80/20至20/80)进行纯化以给出95mg黄色黏油。将其吸收于乙腈中并且进行超声(出现沉淀物)。将混合物浓缩以给出88mg(66％)呈黄色固体的化合物(W37)。
化合物(W38)：将LiOH.H2O(38mg；0.897mmol)添加至中间体(G288)(166mg；0.292mmol)在水(1.5mL)和THF(3.7mL)中的溶液里。将反应混合物在室温下搅拌18h。将盐水、KHSO4(10％)的水溶液以及EtOAc添加至反应混合物，将水层用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层用水/盐水1/1洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发以给出浅黄色胶质，将该胶质吸收于MeCN中并且在减压下蒸发以给出145mg黄色固体。将化合物在MeCN中研磨，过滤并且在将玻璃料上干燥以给出115mg(73％)呈黄色固体的化合物(W38)。
化合物(W41)
a)中间体(G278)：将中间体(U5)(0.22g，0.70mmol)、中间体(G267)(0.51g，0.8mmol在72wt％纯度)、K3PO4(0.45g，2.11mmol)以及PdCl2(dtbpf)(0.05g，0.07mmol)在1,4-二噁烷(15mL)和H2O(1mL)中的混合物在90℃下搅拌1.5h。将反应混合物倾倒入30mL的DCM中，相继用15mL水和15mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法用硅胶(洗脱液：DCM/EtOAc 100/0至90/10)进行纯化以给出0.398g(99％)呈棕色固体的中间体(G278)。
b)化合物(W41)：将LiOH.H2O(138mg；3.29mmol)添加至中间体(G278)(35mg；0.61mmol)在H2O(1.5mL)和THF(5mL)中的溶液里。将反应混合物在室温下搅拌24h。然后添加HCl 3M(1.1mL；3.3mmol)并且将反应混合物蒸发并且通过制备型LC(球形C1825μm，120gYMC-ODS-干法加载(硅藻土)，流动相梯度：0.2％aq.NH4+HCO3-/MeOH从80:20至30:70在15CV)进行纯化。收集纯的级分并且浓缩并且用AcOEt和10％水性KHSO4萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发以给出215mg(65％)呈黄色固体的化合物(W41)。
化合物(W43)：
a)中间体(G264)：将中间体(E1)(1.04g；2.58mmol)、中间体(F22)(538mg；2.84mmol)、(1.66g；3.87mmol；1.5eq)以及DIEA(1.3mL；7.54mmol)在DMF(15mL)中的混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤(两次)，用盐水洗涤(3次)，经MgSO4干燥并且在真空中蒸发。将粗化合物通过制备型LC(不规则SiOH15-40μm，40g Grace液体加载(DCM)，流动相梯度：从庚烷90％，EtOAc 10％至庚烷70％，EtOAc 30％)进行纯化以给出1.04g(81％)呈桃红色的中间体(G264)。
b)中间体(G290)：将密封管用中间体(G264)(478mg；0.96mmol)、(S)-甲基吡咯烷-3-甲酸酯盐酸化物(169mg；1.18mmol)、Cs2CO3(624mg；1.91mmol)以及XantPhos(55mg；0.1mmol)填充并且用N2净化。添加1,4-二噁烷(13mL)并且将混合物再次用N2净化，然后添加Pd(OAc)2(21mg；0.1mmol)。将反应混合物用N2净化并且在100℃下加热17h。将混合物用EtOAc和水稀释。分离各层。将水层用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在减压下除去溶剂。将化合物通过制备型LC(不规则SiOH，15-40μm，24g注射液(DCM)，流动相梯度：从庚烷90％，EtOAc 10％至庚烷70％，EtOAc 30％)进行纯化以给出273mg(51％)呈黄色泡沫的中间体(G290)。
c)化合物(W43)：将LiOH.H2O(61mg；1.46mmol)添加至中间体(G290)(273mg；0.49mmol)在H2O(2.1mL)和THF(5.5mL)中的溶液里。将反应混合物在室温下搅拌18h。将盐水、KHSO4(10％)的水溶液以及EtOAc添加至反应混合物，将水层用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层用水/盐水1/1洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发以给出浅黄色胶质，将该胶质吸收于MeCN中并且蒸发以给出237mg(91％)呈黄色固体的化合物(W43)。
化合物(W49)和(W50)的反应方案：
化合物(W49)和(W50)：将中间体(G309)通过手性SFC(固定相：AD-H 5μm 250*30mm，流动相：55％CO2，45％的EtOH/iPrOH 50/50v/v的混合物(+0.3％iPrNH2))进行纯化以给出256mg呈iPrNH2盐的第一非对映体和245mg呈iPrNH2盐的第二非对映体。将第一非对映体吸收于EtOAc和KHSO4(10％)的水溶液中。将各层进行分离并且将水层用EtOAc萃取(一次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂。将产物从MeOH中结晶(3次)以给出3个批次的第一非对映体。将这些批次悬浮在水中，过滤并且经玻璃料干燥以给出160mg化合物(W49)。
将第二非对映体吸收于EtOAc和KHSO4(10％)的水溶液中。将层进行分离并且将水层用EtOAc萃取(一次)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂。将产物从MeOH中结晶(3次)以给出3个批次的第二非对映体。将这些批次悬浮在水中，过滤并且经玻璃料干燥以给出202mg化合物(W50)。
化合物(W51)
a)中间体(G66)：将DIEA(2.28mL，13.035mmol)然后HATU(2.15g，5.65mmol)添加至(R)-2-甲基氮杂环庚烷盐酸盐(0.78g，5.21mmol)和中间体(E46)(1.8g，4.35mmol)在DMF(50mL)中的混合物里，然后将混合物在室温下搅拌3h。将混合物逐滴倾倒入水中伴随搅拌(20min)，滤出沉淀物并且用水洗涤。将固体溶解于DCM中，用HCl 1N和水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发至干燥以给出1.75g(85％)的中间体(G66)。
b)中间体(G317)：将螺口试管用中间体(G66)(0.76g，1.61mmol)、(S)-甲基吡咯烷-3-甲酸酯盐酸化物(0.39g，1.94mmol)以及碳酸铯(1.57g，4.84mmol)填充并且用N2净化。添加1,4-二噁烷(8mL)并且将混合物用N2脱气然后添加乙酸钯(0.036g，0.16mmol)和XantPhos(0.093g，0.16mmol)。将反应混合物用N2净化并且在100℃下加热4h。添加额外的量的乙酸钯(0.036g，0.161mmol)和XantPhos(0.093g，0.16mmol)并且将混合物搅拌4h。将反应混合物倾倒入水中并且用EtOAc萃取。将混合物通过硅藻土垫过滤，将该硅藻土用EtOAc漂洗并且将有机层分离。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且在减压下除去溶剂以给出残留物(1.1g)。将残留物通过快速柱色谱法用硅胶(柱体40g，15-40μm，从庚烷/EtOAc70/30至50/50)进行纯化。收集纯的级分并且蒸发至干燥以给出0.44g(52％)的中间体(G317)。
化合物(W51)：将LiOH一水化物(0.107g，2.54mmol)添加至中间体(G313)(0.44g，0.847mmol)在水(0.87mL)和THF(4.4mL)中的溶液里。将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物倾倒入KHSO4(10％aq.)并且用DCM萃取。将有机层分离(疏水玻璃料)并且蒸发至干燥。将残留物从iPrOH中结晶，滤出沉淀物并且干燥(60℃，真空)以给出0.25g(60％)化合物(W51)。
化合物(Y)(X)：
化合物(X1)：向中间体(G79)(449mg；0.971mmol)和盐酸羟胺(236mg；3.40mmol)在MeOH(8mL)中的混合物中添加KOH(327mg；5.83mmol)并且将混合物在室温下搅拌16小时。添加水并且将混合物用DCM萃取(一次)(丢弃DCM有机层)。将水层用HCl的水溶液(在H2O中的1N溶液)并且用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层(EtOAc)用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中除去溶剂。将残留物通过柱色谱法(硅胶，从庚烷/EtOAc 80/20至0/100)进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发以给出黄色固体。将固体在CH3CN中研磨，过滤并且在高真空下在50℃下干燥16小时以给出98mg(22％)呈黄色固体的化合物(X1)。
D.化合物鉴定
NMR
对许多化合物来说，记录NMR光谱使用以下仪器：Bruker Avance 500光谱仪(配备具有z梯度和在500Mhz下工作的质子以及125MHz下工作的碳的反向三重共振(1H、13C、15NTXI)探头)、Bruker DPX 400光谱仪(配备在400Mhz下工作的质子以及100MHz下工作的碳的5mm反向三重共振(1H、13C、9F BBI)探头)或Bruker DPX 300光谱仪(配备具有z梯度和在300Mhz下工作的质子以及75MHz下工作的碳的5mm双探头(1H、13C、QNP)探头)。
氘化溶剂是氯仿-d(氘化氯仿，CDCl3)或DMSO-d6(氘化DMSO,二甲基-d6亚砜)。相对于四甲基硅烷(TMS)的化学位移(δ)以百万分率(ppm)被记录，其使用内标准。
化合物(B1)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.07(s，1H)7.39-7.65(m,2H)6.98-7.11(m,1H)6.72(s,1H)6.18-6.46(m,1H)4.28(br d,J＝12.6Hz,1H)4.06-4.11(m,1H)3.73-3.98(m,3H)3.53-3.65(m,1H)2.86-3.32(m,4H)1.57-2.23(m,10H)1.17-1.51(m,9H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.07(s,1H)7.39-7.65(m,2H)6.98-7.11(m,1H)6.76(s,1H)6.18-6.46(m,1H)4.68(br s,1H)4.06-4.11(m,1H)3.73-3.98(m,3H)3.53-3.65(m,1H)2.86-3.32(m,4H)1.57-2.23(m,10H)1.17-1.51(m,9H)
化合物(B3)
主要旋转异构体(80％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.98(s,1H)8.02(br t,J＝8.7Hz,1H)7.64(br d,J＝14.8Hz,1H)6.86-7.27(m,3H)6.34(br s,1H)3.55-4.02(m,6H)2.95-3.27(m,3H)1.75-2.05(m,4H)1.35-1.70(m,12H)0.97-1.29(m,5H)
次要旋转异构体(20％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.98(s,1H)8.02(br t,J＝8.7Hz,1H)7.64(br d,J＝14.8Hz,1H)6.86-7.27(m,3H)6.34(br s,1H)4.43-4.56(m,1H)3.55-4.02(m,5H)2.95-3.27(m,3H)1.75-2.05(m,4H)1.35-1.70(m,12H)0.97-1.29(m,5H)
化合物(C4)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.15(br s,1H)8.06(br t,J＝8.3Hz,1H)7.56(brd,J＝13.6Hz,1H)7.39(br d,J＝8.8Hz,1H)7.01-7.08(m,2H)4.78-4.93(m,1H)4.15(br s,2H)3.99(br d,J＝12.5Hz,1H)3.36-3.78(m,3H)3.01-3.29(m,2H)2.92(br t,J＝12.5Hz,1H)1.86-2.11(m,1H)1.51-1.82(m,4H)1.08-1.43(m,9H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.15(br s,1H)8.06(br t,J＝8.3Hz,1H)7.56(brd,J＝13.6Hz,1H)7.39(br d,J＝8.8Hz,1H)7.01-7.08(m,2H)4.78-4.93(m,1H)4.35-4.52(m,1H)4.15(br s,2H)3.36-3.78(m,3H)3.01-3.29(m,3H)1.86-2.11(m,1H)1.51-1.82(m,4H)1.08-1.43(m,9H)
化合物(D3)
主要旋转异构体(70％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.25(s,1H)8.11(br t,J＝8.7Hz,1H)6.86-7.24(m,4H)3.37-3.84(m,3H)3.24(q,J＝7.7Hz,2H)3.13(s,3H)0.99-2.06(m,16H)
次要旋转异构体(30％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.25(s,1H)8.11(br t,J＝8.7Hz,1H)6.86-7.24(m,4H)4.44-4.58(m,1H)3.37-3.84(m,2H)3.24(q,J＝7.7Hz,2H)3.13(s,3H)0.99-2.06(m,16H)
化合物(E2)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.64(s,1H),8.52(d,J＝4.8Hz,2H)8.12(t,J＝7.9Hz,1H)7.75-7.85(m,1H)7.40-7.50(m,1H)7.35(d,J＝4.6Hz,2H),6.98-7.15(m,2H)4.00(br d,J＝13.2Hz,1H)3.77(s,2H)3.46-3.73(m,1H)3.30-3.50(m,2H)2.91(br t,J＝12.7Hz,1H)0.97-2.12(m,14H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.64(s,1H),8.52(d,J＝4.8Hz,2H)8.12(t,J＝7.9Hz,1H)7.75-7.85(m,1H)7.40-7.50(m,1H)7.35(d,J＝4.6Hz,2H),6.98-7.15(m,2H)4.5-4.60(m,1H)3.77(s,2H)3.52(br d,J＝13.2Hz,1H)3.20-3.50(m,3H)0.97-2.12(m,14H)
化合物(E3)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.70(s,1H),8.14(t,J＝8.8Hz,1H)7.70-7.80(m,1H)7.67(s,1H)7.40-7.50(m,1H)7.19(s,1H),6.99-7.12(m,2H)6.92(s,1H),4.96(s,2H)3.95(br d,J＝13.1Hz,1H)3.60-3.75(m,1H)2.85-3.27(m,3H)1.03-2.12(m,14H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.70(s,1H),8.14(t,J＝8.8Hz,1H)7.70-7.80(m,1H)7.67(s,1H)7.40-7.50(m,1H)7.19(s,1H),6.99-7.12(m,2H)6.92(s,1H),4.96(s,2H)4.35-4.70(m,1H)3.52(br d,J＝13.1Hz,1H)2.85-3.27(m,3H)1.03-2.12(m,14H)
化合物(E5)
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.36(br s,1H)8.10(br s,1H)7.67-7.95(m,1H)7.44(br s,1H)6.70-7.17(m,2H)5.83-6.25(m,1H)5.06-5.34(m,1H)3.99(br d,J＝9.4Hz,1H)3.45-3.81(m,1H)3.09-3.25(m,6H)1.53-2.19(m,6H)1.41(br s,3H)1.22-1.34(m,2H)1.13(br s,3H)
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.36(br s,1H)8.10(br s,1H)7.67-7.95(m,1H)7.44(br s,1H)6.70-7.17(m,2H)5.83-6.25(m,1H)5.06-5.34(m,1H)4.33-4.54(m,1H)3.45-3.81(m,1H)3.09-3.25(m,6H)1.53-2.19(m,6H)1.41(br s,3H)1.22-1.34(m,2H)1.13(br s,3H)
化合物(E7)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.34(s,1H)8.10(t,J＝8.5Hz,1H)7.81(br d,J＝13.4Hz,1H)7.43(br d,J＝8.6Hz,1H)7.03-7.10(m,2H)3.99(br d,J＝12.7Hz,1H)3.49-3.76(m,3H)2.73-3.26(m,6H)2.59(t,J＝6.1Hz,2H)1.88-2.13(m,1H)1.53-1.85(m,4H)1.41(t,J＝7.5Hz,3H)1.22-1.36(m,3H)1.10-1.20(m,3H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.34(s,1H)8.10(t,J＝8.5Hz,1H)7.81(br d,J＝13.4Hz,1H)7.43(br d,J＝8.6Hz,1H)7.03-7.10(m,2H)4.39-4.49(m,1H)3.49-3.76(m,3H)2.73-3.26(m,6H)2.59(t,J＝6.1Hz,2H)1.88-2.13(m,1H)1.53-1.85(m,4H)1.41(t,J＝7.5Hz,3H)1.22-1.36(m,3H)1.10-1.20(m,3H)
化合物(E10)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.58(s,1H)8.10(t,J＝8.6Hz,1H)7.72-7.82(m,1H)7.35-7.50(m,1H)6.97-7.11(m,2H)4.00(br d,J＝12.9Hz,1H)3.70-3.78(m,1H)3.20-3.27(m,2H)2.90(t,J＝12.2Hz,1H)1.06-2.16(m,15H)0.76-0.91(m,4H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.58(s,1H)8.10(t,J＝8.6Hz,1H)7.72-7.82(m,1H)7.35-7.50(m,1H)6.97-7.11(m,2H)4.38-4.49(m,1H)3.55(br d,J＝12.9Hz,1H)3.07-3.20(m,3H)1.06-2.16(m,15H)0.76-0.91(m,4H)
化合物(E25)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.34(br s,1H)8.09(br t,J＝7.9Hz,1H)7.79(brd,J＝13.6Hz,1H)7.29-7.44(m,2H)7.01-7.10(m,2H)6.77(br s,1H)3.94-4.04(m,1H)3.62-3.77(m,1H)3.44-3.57(m,1H)3.05-3.27(m,3H)2.85-3.00(m,1H)2.53-2.61(m,1H)1.49-2.12(m,5H)1.03-1.45(m,10H)次要旋转异构体(40％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.34(br s,1H)8.09(br t,J＝7.9Hz,1H)7.79(brd,J＝13.6Hz,1H)7.29-7.44(m,2H)7.01-7.10(m,2H)6.77(br s,1H)4.38-4.49(m,1H)3.62-3.77(m,1H)3.44-3.57(m,1H)3.05-3.27(m,3H)2.85-3.00(m,1H)2.53-2.61(m,1H)1.49-2.12(m,5H)1.03-1.45(m,10H)
化合物(E27)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.34(s,1H),8.05(t,J＝7.8Hz,1H)7.75-7.90(m,2H)7.41(d,J＝7.9Hz,1H),6.95-7.12(m,2H),3.90-4.05(m,1H),3.62-3.75(m,1H)3.25-3.30(m,2H)2.91(br d,J＝12.9Hz,1H)2.35-2.70(m,6H)1.06-2.15(m,15H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.34(s,1H),8.05(t,J＝7.8Hz,1H)7.75-7.90(m,2H)7.41(d,J＝7.9Hz,1H),6.95-7.12(m,2H)4.38-4.53(m,1H)3.52-3.61(m,1H)3.25-3.30(m,2H)3.05-3.20(m,1H)2.35-2.70(m,6H)1.06-2.15(m,15H)
化合物(E28)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.34(br s,1H)8.09(t,J＝8.7Hz,1H)7.79(br d,J＝13.2Hz,1H)7.43(br d,J＝7.2Hz,1H)7.01-7.09(m,2H)3.93-4.06(m,1H)3.61-3.77(m,1H)3.24(q,J＝7.0Hz,2H)2.88-3.18(m,4H)2.82(s,3H)2.56-2.66(m,4H)1.86-2.13(m,1H)1.51-1.85(m,4H)1.41(br t,J＝7.3Hz,3H)1.21-1.36(m,3H)1.07-1.19(m,3H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.34(br s,1H)8.09(t,J＝8.7Hz,1H)7.79(br d,J＝13.2Hz,1H)7.43(br d,J＝7.2Hz,1H)7.05(br t,J＝7.2Hz,2H)4.38-4.50(m,1H)3.54(br d,J＝14.9Hz,1H)3.24(q,J＝7.0Hz,2H)2.88-3.18(m,4H)2.82(s,3H)2.56-2.66(m,4H)1.86-2.13(m,1H)1.51-1.85(m,4H)1.41(br t,J＝7.3Hz,3H)1.21-1.36(m,3H)1.07-1.19(m,3H)
化合物(F15)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.5(br s,1H)9.18-9.20(m,1H)8.38(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H)8.34(t,J＝7.9Hz,1H)8.17-8.28(m,3H)7.21(d,J＝3.8Hz,1H)7.13(br s,1H)4.00(br d,J＝13.2Hz,1H)3.68-3.75(m,1H)3.22-3.31(m,2H)2.94(t,J＝12.5Hz,1H)1.91-1.98(m,1H)1.55-1.86(m,5H)1.44(t,J＝7.4Hz,3H)1.23-1.39(m,2H)1.16(d,J＝6.6Hz,3H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.5(br s,1H)9.18-9.20(m,1H)8.38(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H)8.34(t,J＝7.9Hz,1H)8.17-8.28(m,3H)7.23(d,J＝3.8Hz,1H)7.14(br s,1H)4.41-4.49(m,1H)3.55(br d,J＝13.2Hz,1H)3.22-3.31(m,2H)3.11-3.18(m,1H)2.03-2.10(m,1H)1.55-1.86(m,5H)1.44(t,J＝7.4Hz,3H)1.23-1.39(m,2H)1.14(d,J＝6.6Hz,3H)
化合物(F16)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.05-8.16(m,1H)7.78(br s,1H)7.37-7.53(m,2H)7.32(br d,J＝5.6Hz,1H)7.15(t,J＝4.3Hz,1H)6.58-6.96(m,2H)4.26(br d,J＝13.2Hz,1H)3.92-4.02(m,1H)2.87-3.26(m,3H)1.93-2.21(m,1H)1.64-1.75(m,1H)1.21-1.49(m,12H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.05-8.16(m,1H)7.78(br s,1H)7.37-7.53(m,2H)7.32(br d,J＝5.6Hz,1H)7.15(t,J＝4.3Hz,1H)6.58-6.96(m,2H)4.61-4.74(m,1H)3.85(br d,J＝15.3Hz,1H)2.87-3.26(m,3H)1.93-2.21(m,1H)1.64-1.75(m,1H)1.21-1.49(m,12H)
化合物(F19)：
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.69(br s,1H)9.01(s,1H)8.38(dd,J＝11.7,1.3Hz,1H)8.32(t,J＝8.0Hz,1H)8.03(dd,J＝12.3,1.3Hz,1H)7.93(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H)7.20-7.24(m,1H)7.13(s,1H)4.00(br d,J＝12.6Hz,1H)3.65-3.77(m,1H)3.28(q,J＝7.4Hz,2H)2.94(br t,J＝12.6Hz,1H)1.89-1.99(m,1H)1.55-1.86(m,4H)1.44(t,J＝7.6Hz,3H)1.20-1.40(m,3H)1.10-1.19(m,3H)
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.69(br s,1H)9.01(s,1H)8.38(dd,J＝11.7,1.3Hz,1H)8.32(t,J＝8.0Hz,1H)8.03(dd,J＝12.3,1.3Hz,1H)7.93(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H)7.20-7.24(m,1H)7.14(s,1H)4.39-4.49(m,1H)3.55(br d,J＝15.4Hz,1H)3.28(q,J＝7.4Hz,2H)3.10-3.18(m,1H)2.01-2.12(m,1H)1.55-1.86(m,4H)1.44(t,J＝7.6Hz,3H)1.20-1.40(m,3H)1.10-1.19(m,3H)
化合物(F20)：
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.50(br s,1H)8.23-8.38(m,1H)8.12-8.17(m,1H)7.94-8.07(m,3H)7.21-7.25(m,1H)7.10-7.17(m,1H)3.97-4.04(m,1H)3.67-3.76(m,1H)3.28(q,J＝7.6Hz,2H)2.94(br t,J＝12.5Hz,1H)1.92-1.97(m,1H)1.54-1.87(m,4H)1.44(t,J＝7.4Hz,3H)1.22-1.38(m,3H)1.12-118(m,3H)
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.50(br s,1H)8.23-8.38(m,1H)8.12-8.17(m,1H)7.94-8.07(m,3H)7.21-7.25(m,1H)7.10-7.17(m,1H)4.40-4.50(m,1H)3.55(br d,J＝15.4Hz,1H)3.28(q,J＝7.6Hz,2H)3.10-3.18(m,1H)2.03-2.10(m,1H)1.54-1.87(m,4H)1.44(t,J＝7.4Hz,3H)1.22-1.38(m,3H)1.12-118(m,3H)
化合物(F21)：
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.52(br s,1H)9.19(d,J＝1.6Hz,1H)8.34-8.41(m,2H)8.27(d,J＝8.2Hz,1H)8.17-8.25(m,2H)7.17-7.22(m,1H)6.85-6.89(m,1H)3.98(brd,J＝13.2Hz,1H)3.58-3.69(m,1H)2.85-3.05(m,2H)1.87-1.99(m,1H)1.19-1.87(m,11H)1.07-1.19(m,3H)
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.52(br s,1H)9.19(d,J＝1.6Hz,1H)8.34-8.41(m,2H)8.27(d,J＝8.2Hz,1H)8.17-8.25(m,2H)7.17-7.22(m,1H)6.85-6.89(m,1H)4.39-4.49(m,1H)3.48(br d,J＝15.1Hz,1H)3.04-3.17(m,1H)2.95-3.05(m,1H)2.01-2.10(m,1H)1.19-1.87(m,11H)1.07-1.19(m,3H)
化合物(F22)：
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.31(br s,1H)9.17(d,J＝1.9Hz,1H)8.41(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H)8.35(t,J＝7.9Hz,1H)8.16(d,J＝8.2Hz,1H)7.98(dd,J＝12.5,1.4Hz,1H)7.88(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H)7.34(d,J＝7.6Hz,1H)7.06-7.29(m,5H)5.63(q,J＝6.5Hz,1H)3.92(br dd,J＝13.7,3.9Hz,1H)3.48-3.56(m,1H)2.89-3.31(m,3H)2.75(br d,J＝16.4Hz,1H)1.55(d,J＝6.9Hz,3H)1.40-1.48(m,3H)
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.31(br s,1H)9.17(d,J＝1.9Hz,1H)8.41(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H)8.35(t,J＝7.9Hz,1H)8.16(d,J＝8.2Hz,1H)7.98(dd,J＝12.5,1.4Hz,1H)7.88(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H)7.06-7.29(m,6H)5.06(q,J＝6.8Hz,1H)4.59(br dd,J＝12.8,3.3Hz,1H)2.84-3.31(m,5H)1.59(d,J＝6.6Hz,3H)1.40-1.48(m,3H)
化合物(F23)：
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.48(br s,1H)9.19(s,1H)7.96-8.54(m,5H)6.99-7.45(m,6H)5.62(q,J＝6.6Hz,1H)3.92(br d,J＝9.6Hz,1H)3.52(br t,J＝10.9Hz,1H)2.89-3.32(m,3H)2.75(br d,J＝16.2Hz,1H)1.55(br d,J＝6.6Hz,3H)1.36-1.50(m,3H)
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.48(br s,1H)9.19(s,1H)7.96-8.54(m,5H)6.99-7.45(m,6H)4.97-5.19(m,1H)4.58(br d,J＝10.1Hz,1H)2.82-3.32(m,5H)1.59(brd,J＝6.6Hz,3H)1.36-1.50(m,3H)
化合物(F24)：
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.32(br s,1H)9.16(d,J＝1.9Hz,1H)8.41(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H)8.33(t,J＝8.0Hz,1H)8.15(d,J＝8.2Hz,1H)7.97(dd,J＝12.6,1.6Hz,1H)7.87(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H)7.19-7.24(m,1H)7.11-7.15(m,1H)4.00(br d,J＝13.6Hz,1H)3.65-3.76(m,1H)3.25-3.31(m,2H)2.94(t,J＝12.6Hz,1H)1.89-2.00(m,1H)1.54-1.86(m,4H)1.44(t,J＝7.6Hz,3H)1.20-1.39(m,3H)1.12-1.18(m,3H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.32(br s,1H)9.16(d,J＝1.9Hz,1H)8.41(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H)8.33(t,J＝8.0Hz,1H)8.15(d,J＝8.2Hz,1H)7.97(dd,J＝12.6,1.6Hz,1H)7.87(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H)7.19-7.24(m,1H)7.11-7.15(m,1H)4.40-4.50(m,1H)3.55(br d,J＝15.1Hz,1H)3.25-3.31(m,2H)3.10-3.18(m,1H)2.02-2.12(m,1H)1.54-1.86(m,4H)1.44(t,J＝7.6Hz,3H)1.20-1.39(m,3H)1.12-1.18(m,3H)
化合物(F25)：
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.37(br s,1H)8.82(d,J＝5.0Hz,1H)8.40(d,J＝1.3Hz,1H)8.34(t,J＝8.0Hz,1H)8.08(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H)8.01(dd,J＝12.3,1.6Hz,1H)7.92(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H)7.20-7.25(m,1H)7.11-7.16(m,1H)4.00(br d,J＝13.6Hz,1H)3.66-3.76(m,1H)3.26-3.31(m,2H)2.94(t,J＝12.5Hz,1H)1.91-2.01(m,1H)1.54-1.85(m,4H)1.44(t,J＝7.4Hz,3H)1.21-1.39(m,3H)1.12-1.18(m,3H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.37(br s,1H)8.82(d,J＝5.0Hz,1H)8.40(d,J＝1.3Hz,1H)8.34(t,J＝8.0Hz,1H)8.08(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H)8.01(dd,J＝12.3,1.6Hz,1H)7.92(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H)7.20-7.25(m,1H)7.11-7.16(m,1H)4.38-4.50(m,1H)3.55(brd,J＝15.1Hz,1H)3.26-3.31(m,2H)3.10-3.20(m,1H)2.03-2.11(m,1H)1.54-1.85(m,4H)1.44(t,J＝7.4Hz,3H)1.21-1.39(m,3H)1.12-1.18(m,3H)
化合物(F26)
主要旋转异构体：60％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.12-1.19(m,3H)1.24-1.37(m,3H)1.45(t,J＝7.6Hz,3H)1.59(br s,1H)1.75-1.81(m,3H)2.04-2.10(m,1H)2.94(br t,J＝12.4Hz,1H)3.25-3.29(m,2H)3.57(br d,J＝15.2Hz,1H)4.01(br d,J＝13.6Hz,1H)7.14(d,J＝6.6Hz,1H)7.36(dd,J＝7.1,3.5Hz,1H)7.69(dd,J＝8.6,4.0Hz,1H)7.97(d,J＝8.6Hz,1H)8.39(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H)8.50(d,J＝8.1Hz,1H)9.03(dd,J＝4.0,1.5Hz,1H).
次要旋转异构体：40％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.12-1.19(m,3H)1.24-1.37(m,3H)1.45(t,J＝7.6Hz,3H)1.59(br s,1H)1.75-1.81(m,3H)1.92-1.99(m,1H)3.11-3.18(m,1H)3.25-3.29(m,2H)3.71-3.76(m,1H)4.46(dt,J＝11.9,6.2Hz,1H)7.14(d,J＝6.6Hz,1H)7.36(dd,J＝7.1,3.5Hz,1H)7.69(dd,J＝8.6,4.0Hz,1H)7.97(d,J＝8.6Hz,1H)8.39(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H)8.50(d,J＝8.1Hz,1H)9.03(dd,J＝4.0,1.5Hz,1H).
化合物(F27)
主要旋转异构体：60％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.12-1.19(m,3H)1.24-1.37(m,3H)1.45(t,J＝7.6Hz,3H)1.59(br s,1H)1.75-1.81(m,3H)2.04-2.10(m,1H)2.94(br t,J＝12.4Hz,1H)3.25-3.29(m,2H)3.57(br d,J＝15.2Hz,1H)4.01(br d,J＝13.6Hz,1H)7.14(d,J＝6.6Hz,1H)7.36(dd,J＝7.1,3.5Hz,1H)7.69(dd,J＝8.6,4.0Hz,1H)7.97(d,J＝8.6Hz,1H)8.39(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H)8.50(d,J＝8.1Hz,1H)9.03(dd,J＝4.0,1.5Hz,1H).
次要旋转异构体：40％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.12-1.19(m,3H)1.24-1.37(m,3H)1.45(t,J＝7.6Hz,3H)1.59(br s,1H)1.75-1.81(m,3H)1.92-1.99(m,1H)3.11-3.18(m,1H)3.25-3.29(m,2H)3.71-3.76(m,1H)4.46(dt,J＝11.9,6.2Hz,1H)7.14(d,J＝6.6Hz,1H)7.36(dd,J＝7.1,3.5Hz,1H)7.69(dd,J＝8.6,4.0Hz,1H)7.97(d,J＝8.6Hz,1H)8.39(dd,J＝8.3,6.8Hz,1H)8.50(d,J＝8.1Hz,1H)9.03(dd,J＝4.0,1.5Hz,1H).
化合物(F28)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.42-1.48(m,3H)1.54-1.61(m,3H)2.76(br d,J＝16.2Hz,1H)2.91-2.96(m,1H)3.29(s,1H)3.35-3.33(m,1H)3.89-3.98(m,1H)5.07(br d,J＝6.6Hz,1H)5.63(q,J＝6.4Hz,1H)7.08-7.27(m,4H)7.34(br d,J＝7.1Hz,1H)7.38-7.44(m,1H)7.70(dd,J＝8.1,4.0Hz,1H)7.98(br d,J＝8.6Hz,1H)8.41(br t,J＝7.6Hz,1H)8.51(br d,J＝8.1Hz,1H)9.04(br d,J＝3.0Hz,1H).
次要旋转异构体：35％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.42-1.48(m,3H)1.54-1.61(m,3H)2.76(br d,J＝16.2Hz,1H)3.02-3.11(m,1H)3.29(s,1H)3.35-3.33(m,1H)3.53(br t,J＝11.1Hz,1H)4.54-4.63(m,1H)7.08-7.27(m,4H)7.34(br d,J＝7.1Hz,1H)7.38-7.44(m,1H)7.70(dd,J＝8.1,4.0Hz,1H)7.98(br d,J＝8.6Hz,1H)8.41(br t,J＝7.6Hz,1H)8.51(br d,J＝8.1Hz,1H)9.04(br d,J＝3.0Hz,1H)
化合物(F29)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.12(d,J＝6.1Hz,3H)1.20-1.46(m,6H)1.54-1.83(m,4H)1.90-2.09(m,1H)2.93(br t,J＝12.9Hz,1H)3.20-3.28(m,2H)3.66-3.76(m,1H)4.00(br d,J＝13.1Hz,1H)5.06(s,2H)7.09-7.12(m,1H)7.14(d,J＝6.4Hz,1H)7.31(d,J＝8.1Hz,1H)7.50(s,1H)7.70(t,J＝6.8Hz,1H)12.95-13.18(m,1H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J＝6.1Hz,3H)1.20-1.46(m,6H)1.54-1.83(m,4H)1.90-2.09(m,1H)3.06-3.19(m,1H)3.20-3.28(m,2H)3.54(br d,J＝14.1Hz,1H)4.39-4.48(m,1H)5.1(s,2H)7.09-7.12(m,1H)7.14(d,J＝6.4Hz,1H)7.31(d,J＝8.1Hz,1H)7.50(s,1H)7.70(t,J＝6.8Hz,1H)12.95-13.18(m,1H)
化合物(F30)
主要旋转异构体：(60％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.12(d,J＝6.6Hz,3H)1.21-1.36(m,3H)1.42(t,J＝7.3Hz,3H)1.57-1.80(m,5H)1.92-2.12(m,2H)2.37-2.44(m,2H)2.93(t,J＝12.9Hz,1H)3.26(q,J＝7.3Hz 3H)3.70(br s,1H)4.00(br d,J＝13.6Hz,1H)6.39(br s,1H)7.07-7.12(m,2H)7.38-7.46(m,2H)8.12(t,J＝8.3Hz,1H)12.26(br s,1H)
次要旋转异构体：(40％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J＝6.6Hz,3H)1.21-1.36(m,3H)1.42(t,J＝7.3Hz,3H)1.57-1.80(m,5H)1.92-2.12(m,2H)2.37-2.44(m,2H)3.09-3.16(m,1H)3.26(q,J＝7.3Hz 3H)3.54(br s,1H)4.44(m,1H)6.39(br s,1H)7.07-7.12(m,2H)7.38-7.46(m,2H)8.12(t,J＝8.3Hz,1H)12.26(br s,1H)
化合物(F31)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.14(d,J＝1.3Hz,1H)8.26-8.37(m,2H)8.12-8.23(m,3H)7.21(d,J＝3.8Hz,1H)7.08(s,1H)3.99(br d,J＝13.2Hz,1H)3.65-3.76(m,1H)2.93(br t,J＝12.3Hz,1H)1.89-1.99(m,1H)1.54-1.85(m,7H)1.20-1.49(m,6H)1.13(d,J＝6.3Hz,3H)1.01(br d,J＝0.9Hz,2H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.14(d,J＝1.3Hz,1H)8.26-8.37(m,2H)8.12-8.23(m,3H)7.23(d,J＝3.8Hz,1H)7.09(s,1H)4.38-4.49(m,1H)3.52(br d,J＝15.4Hz,1H)3.08-3.16(m,1H)2.02-2.11(m,1H)1.54-1.85(m,7H)1.20-1.49(m,6H)1.15(d,J＝6.3Hz,3H)1.01(br d,J＝0.9Hz,2H)
化合物(F32)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.53(br s,1H)9.19(d,J＝1.6Hz,1H)8.38(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H)8.31-8.36(m,1H)8.26(d,J＝8.2Hz,1H)8.15-8.23(m,2H)7.20(d,J＝3.5Hz,1H)7.14(s,1H)4.31(quin,J＝8.6Hz,1H)4.01(br d,J＝13.2Hz,1H)3.65-3.81(m,1H)2.94(br t,J＝12.5Hz,1H)2.53-2.61(m,2H)2.33-2.45(m,2H)2.14-2.28(m,1H)1.99-1.88(m,2H)1.87-1.52(m,4H)1.21-1.49(m,3H)1.14(d,J＝6.3Hz,3H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.53(br s,1H)9.19(d,J＝1.6Hz,1H)8.38(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H)8.31-8.36(m,1H)8.26(d,J＝8.2Hz,1H)8.15-8.23(m,2H)7.21(d,J＝3.8Hz,1H)7.15(s,1H)4.40-4.49(m,1H)4.31(quin,J＝8.6Hz,1H)3.55(br d,J＝15.4Hz,1H)3.10-3.19(m,1H)2.53-2.61(m,2H)2.33-2.45(m,2H)2.13-2.02(m,1H)1.99-1.88(m,2H)1.87-1.52(m,4H)1.21-1.49(m,3H)1.17(d,J＝6.3Hz,3H)
化合物(F33)
主要旋转异构体70％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(d,J＝6.6Hz,3H)1.22-1.39(m,3H)1.47(t,J＝7.4Hz,4H)1.59-1.89(m,4H)1.93-1.99(m 1H)2.95(t,J＝12.9Hz,1H)3.28-3.32(m,2H)3.71-3.75(m,1H)4.01(br d,J＝13.2Hz,1H)7.18(d,J＝7.6Hz,1H)7.32(dd,J＝7.8,3.8Hz,1H)8.09-8.16(m,2H)8.78(d,J＝8.5Hz,1H)8.90(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H)13.61(brs,1H)
次要旋转异构体30％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(d,J＝6.6Hz,3H)1.22-1.39(m,3H)1.47(t,J＝7.4Hz,4H)1.59-1.89(m,4H)2.04-2.10(m 1H)3.13-3.18(m,1H)3.28-3.32(m,2H)3.55-3.58(m,1H)3.43-3.48(m,1H)7.18(d,J＝7.6Hz,1H)7.32(dd,J＝7.8Hz,J＝3.8Hz,1H)8.09-8.16(m,2H)8.78(d,J＝8.5Hz,1H)8.90(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H)13.61(br s,1H)
化合物(F34)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41-1.50(m,3H)1.52-1.62(m,3H)2.74-3.11(m,2H)3.24-3.37(m,2H)3.42-3.57(m,1H)3.93(br dd,J＝13.6,4.6Hz,1H)5.60-5.66(m,1H)7.07-7.26(m,4H)7.32-7.42(m,2H)8.14(dd,J＝8.6,3.5Hz,2H)8.29(d,J＝8.6Hz,1H)8.38(t,J＝8.1Hz,1H)8.71(s,1H)13.18-13.43(m,1H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41-1.50(m,3H)1.52-1.62(m,3H)2.74-3.11(m,2H)3.24-3.37(m,2H)3.42-3.57(m,1H)4.56-4.62(m,1H)5.06(br d,J＝6.6Hz,1H)7.07-7.26(m,4H)7.32-7.42(m,2H)8.14(dd,J＝8.6,3.5Hz,2H)8.29(d,J＝8.6Hz,1H)8.38(t,J＝8.1Hz,1H)8.71(s,1H)13.18-13.43(m,1H)
化合物(F35)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.35-1.41(m,1H)1.43(t,J＝7.58Hz,3H)1.45-1.81(m,5H)1.80-1.89(m,1H)2.45(s,3H)3.03-3.11(m,1H)3.15-3.23(m,1H)3.22-3.29(q,J＝7.58,14.65Hz,2H)3.93(d,J＝13.64Hz,1H)7.06(s,1H)7.15(d,J＝3.54Hz,1H)8.16-8.40(m,5H)9.19(d,J＝2.02Hz,1H)13.48(m,1H)
化合物(F36)
主要旋转异构体60％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(dd,J＝8.5,6.6Hz,3H)1.22-1.40(m,3H)1.46(t,J＝7.4Hz,3H)1.60-1.85(m,4H)1.92-2.02(m,1H)2.95(br t,J＝12.5Hz,1H)3.25-3.30(m,2H)3.70-3.78(m,1H)4.02(br d,J＝13.2Hz,1H)7.14(d,J＝8.2Hz,1H)7.34(dd,J＝8.4,3.3Hz,1H)8.03(d,J＝8.8Hz,1H)8.11-8.19(m,2H)8.44(t,J＝7.9Hz,1H)8.80(s,1H)13.27-13.48(m,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(dd,J＝8.5,6.6Hz,3H)1.22-1.40(m,3H)1.46(t,J＝7.4Hz,3H)1.60-1.85(m,4H)1.92-2.02(m,1H)3.10-3.22(m,1H)3.25-3.30(m,2H)3.57(br d,J＝15.8Hz,1H)4.47(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H)7.14(d,J＝8.20Hz,1H)7.34(dd,J＝8.4,3.3Hz,1H)8.03(d,J＝8.8Hz,1H)8.11-8.19(m,2H)8.44(t,J＝7.9Hz,1H)8.80(s,1H)13.27-13.48(m,1H)
化合物(F37)
主要旋转异构体60％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.12(d,J＝6.3Hz,3H),1.25-1.29(m,3H),1.40-1.43(t,J＝7.6Hz,3H),1.46-1.62(m,5H),1.67-1.80(m,3H),1.88-2.09(m,5H),2.19-2.23(t,J＝10.7Hz,1H),2.56-2.61(m,1H),3.10-3.15(m,1H),3.21-3.27(q,J＝7.6,14.8Hz,2H),3.67-3.74(m,1H),3.99(d,J＝13.2Hz,1H),7.06-7.09(m,2H)7.25(dd,J＝7.4,6.5Hz,2H)8.06(t,J＝7.9Hz,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(d,J＝6.3Hz,3H),1.25-1.29(m,3H),1.40-1.43(t,J＝7.6Hz,3H),1.46-1.62(m,5H),1.67-1.80(m,3H),1.88-2.09(m,5H),2.19-2.23(t,J＝10.7Hz,1H),2.56-2.61(m,1H),2.90-2.95(t,J＝12Hz,1H),3.21-3.27(q,J＝7.6,14.8Hz,2H),3.52-3.35(m,1H),4.40-4.47(m,1H),7.06-7.09(m,2H)7.25(dd,J＝7.4,6.5Hz,2H),8.06(t,J＝7.9Hz,1H)
化合物(F38)
主要旋转异构体60％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.10(d,J＝6.3Hz,3H),1.23-1.36(m,6H),1.39-1.80(m,5H),1.90-1.95(m,1H),2.88-2.96(m,2H),3.62-3.66(m,1H),3.99(d,J＝13.2Hz,1H),5.07(d,J＝1.6Hz,2H)6.85(d,J＝1.6Hz,1H)7.12(dd,J＝8.8,3.5Hz,1H)7.31(d,J＝8.2Hz,1H)7.50(s,1H)7.71(t,J＝7.2Hz,1H),13.2(bs,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J＝6.3Hz,3H),1.23-1.36(m,6H),1.39-1.80(m,5H),2.02-2.07(m,1H),2.88-2.96(m,1H),3.06-3.12(m,1H),3.45-3.48(d,J＝15.5Hz,1H),4.39-4.44(m,1H),5.07(d,J＝1.6Hz,2H)6.85(d,J＝1.6Hz,1H)7.12(dd,J＝8.8,3.5Hz,1H)7.31(d,J＝8.2Hz,1H)7.50(s,1H)7.71(t,J＝7.2Hz,1H),13.2(bs,1H)
化合物(F39)
主要旋转异构体60％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J＝6.3Hz,3H)1.20-1.38(m,3H)1.39-1.48(m,1H)1.56-1.66(m,2H)1.68-1.83(m,2H)1.89-2.09(m,2H)2.13-2.24(m,1H)2.32-2.48(m,2H)2.52-2.57(m,1H)2.94(t,J＝12.5Hz,1H)3.72(dt,J＝10.1,6.3Hz,1H)4.00(br d,J＝13.6Hz,1H)4.23-4.27(m,1H)5.07(d,J＝1.3Hz,2H)7.11-7.15(m,2H)7.32(d,J＝7.9Hz,1H)7.53(s,1H)7.70(t,J＝7.1Hz,1H)12.94-13.17(br s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(dd,J＝6.3Hz,3H)1.20-1.38(m,3H)1.39-1.48(m,1H)1.56-1.66(m,2H)1.68-1.83(m,2H)1.89-2.09(m,2H)2.13-2.24(m,1H)2.32-2.48(m,2H)2.52-2.57(m,1H)3.09-3.21(m,1H)3.54(br d,J＝15.1Hz,1H)4.23-4.27(m,1H)4.45(dt,J＝12.1,6.11Hz,1H)5.07(d,J＝1.3Hz,2H)7.11-7.15(m,2H)7.32(d,J＝7.88Hz,1H)7.53(s,1H)7.70(t,J＝7.1Hz,1H)12.94-13.17(br s,1H
化合物(F40)
主要旋转异构体60％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J＝6.3Hz,3H)1.22-1.39(m,3H)1.44(t,J＝7.6Hz,3H)1.56-1.84(m,4H)1.92-1.98(m,1H)2.94(t,J＝12.5,1H)3.25-3.29(m,2H)3.68-3.75(m,1H)4.01(br d,J＝13.6Hz,1H)7.12(d,J＝8.2Hz,1H)7.23(dd,J＝7.6,3.5Hz,1H)7.92(d,J＝8.2Hz,1H)8.17(t,J＝7.1Hz,1H)8.86(s,1H)13.32(br s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(d,J＝6.3Hz,3H)1.22-1.39(m,3H)1.44(t,J＝7.6Hz,3H)1.56-1.84(m,4H)2.04-2.08(m,1H)3.11-3.18(m,1H)3.25-3.29(m,2H)3.55(br d,J＝15.5Hz,1H)4.45(dt,J＝12.1,6.1Hz,1H)7.12(d,J＝8.2Hz,1H)7.23(dd,J＝7.6,3.5Hz,1H)7.92(d,J＝8.2Hz,1H)8.17(t,J＝7.1Hz,1H)8.86(s,1H)13.32(br s,1H)
化合物(I1)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.25(t,J＝7.6Hz,1H))8.17(s,1H)7.80-7.90(m,2H)7.58(s,1H)7.08-7.22(m,2H)3.99(br d,J＝13.2Hz,1H)3.65-3.75(m,1H)3.18-3.30(m,2H)2.93(t,J＝12.2Hz,1H)1.05-2.15(m,14H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.25(t,J＝7.6Hz,1H))8.17(s,1H)7.80-7.90(m,2H)7.58(s,1H)7.08-7.22(m,2H)4.38-4.50(m,1H)3.50(br d,J＝13.2Hz,1H)3.05-3.30(m,3H)1.15-2.15(m,14H)
化合物(I2)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.24-8.35(m,1H)7.53-7.73(m,2H)7.22(dd,J＝5.1,4.0Hz,1H)6.90(s,1H)6.54(br s,1H)5.74(br s,1H)4.25(br d,J＝14.8Hz,1H)3.96-4.04(m,1H)3.22-3.35(m,2H)2.84-3.18(m,1H)1.64-2.24(m,6H)1.19-1.56(m,8H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.24-8.35(m,1H)7.53-7.73(m,2H)7.22(dd,J＝5.1,4.0Hz,1H)6.95(s,1H)6.54(br s,1H)5.74(br s,1H)4.59-4.75(m,1H)3.87(br d,J＝15.3Hz,1H)3.22-3.35(m,2H)2.84-3.18(m,1H)1.64-2.24(m,6H)1.19-1.56(m,8H)
化合物(I12)
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.27(br t,J＝7.9Hz,1H)8.15(br s,1H)7.79-7.93(m,2H)7.59(br s,1H)7.02-7.37(m,6H)5.62(br d,J＝7.2Hz,1H)3.91(br d,J＝10.4Hz,1H)3.51(br t,J＝10.8Hz,1H)2.68-3.28(m,4H)1.54(br d,J＝6.7Hz,3H)1.37-1.47(m,3H)
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.27(br t,J＝7.9Hz,1H)8.15(br s,1H)7.79-7.93(m,2H)7.59(br s,1H)7.02-7.37(m,6H)5.04(br d,J＝6.6Hz,1H)4.57(br s,1H)2.68-3.28(m,5H)1.58(br d,J＝6.7Hz,3H)1.37-1.47(m,3H)
化合物(I31)
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.14-8.24(m,2H)7.82-7.93(m,3H)7.65(s,1H)7.41-7.50(m,1H)3.75-4.10(m,2H)2.95(t,J＝12.1Hz,1H)1.11-2.11(m,11H)
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.14-8.24(m,2H)7.82-7.93(m,3H)7.65(s,1H)7.41-7.50(m,1H)4.35-4.47(m,1H)3.62(br d,J＝13.2Hz,1H)3.10-3.20(m,1H)1.11-2.11(m,11H)
化合物(I33)
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.25(t,J＝7.6Hz,1H)8.13(s,1H)7.80-7.90(m,2H)7.58(s,1H)7.14-7.23(m,1H)6.91(s,1H)3.00-4.00(m,9H)1.06-2.05(m,12H)
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.25(t,J＝7.6Hz,1H))8.13(s,1H)7.80-7.90(m,2H)7.58(s,1H)7.14-7.23(m,1H)7.05(s,1H)4.35-4.48(m,1H)3.23-4.57(m,8H)1.06-2.05(m,12H)
化合物(J1)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.19(s,1H),7.85-7.98(m,3H)7.64(s,1H)7.15-7.20(m,1H)4.03(br d,J＝13.2Hz,1H)3.70-3.90(m,1H)3.18-3.25(m,2H)2.95(t,J＝12.4Hz,1H)1.15-2.15(m,14H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.19(s,1H),7.85-7.98(m,3H)7.64(s,1H)7.15-7.20(m,1H)4.38-4.50(m,1H)3.55(br d,J＝13.1Hz,1H)3.10-3.25(m,3H)1.15-2.15(m,14H)
化合物(L1)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.63(br s,1H)8.25(t,J＝7.9Hz,1H)7.75-7.90(m,2H)7.05-7.25(m,2H)4.00(br d,J＝12.9Hz,1H)3.65-3.75(m,1H)2.70-3.40(m,4H)1.07-2.09(m,14H)0.52-0.80(m,4H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.63(br s,1H)8.25(t,J＝7.9Hz,1H)7.75-7.90(m,2H)7.05-7.25(m,2H)4.38-4.55(m,1H)3.52(br d,J＝12.9Hz,1H)2.70-3.40(m,4H)1.07-2.09(m,14H)0.52-0.80(m,4H)
化合物(L6)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.40(br s,1H)8.25(t,J＝7.7Hz,1H)7.71-7.79(m,2H)7.11-7.21(m,3H)4.00(br d,J＝14.3Hz,1H)3.52-3.78(m,2H)2.92-3.31(m,3H)1.90-2.08(m,1H)1.53-1.82(m,4H)1.43(br t,J＝7.6Hz,3H)1.30(br d,J＝7.0Hz,2H)1.14(br dd,J＝10.6,6.5Hz,3H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.40(br s,1H)8.25(t,J＝7.7Hz,1H)7.71-7.79(m,2H)7.11-7.21(m,3H)4.42-4.52(m,1H)3.52-3.78(m,2H)2.92-3.31(m,3H)1.90-2.08(m,1H)1.53-1.82(m,4H)1.43(br t,J＝7.6Hz,3H)1.30(br d,J＝7.0Hz,2H)1.14(br dd,J＝10.6,6.5Hz,3H)
化合物(M6)
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.48(br s,1H)7.80-8.08(m,3H)7.69-7.73(m,1H)7.62(d,J＝16.0Hz,1H)7.30(s,1H)7.02-7.27(m,5H)6.70(d,J＝16.0Hz,1H)5.60(q,J＝6.5Hz,1H)3.86-3.98(m,1H)2.70-3.55(m,4H)1.29-1.62(m,6H)
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.48(br s,1H)7.80-8.08(m,3H)7.69-7.73(m,1H)7.62(d,J＝16.0Hz,1H)7.30(s,1H)7.02-7.27(m,5H)6.70(d,J＝16.0Hz,1H)5.04(q,J＝6.5Hz,1H)4.50-4.65(m,1H)2.70-3.55(m,4H)1.29-1.62(m,6H)
化合物(M7)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.63(br s,1H)8.21(br t,J＝7.7Hz,1H)7.81(brd,J＝12.3Hz,1H)7.71(br d,J＝7.9Hz,1H)7.64(br d,J＝15.8Hz,1H)7.07-7.24(m,2H)6.71(br d,J＝16.1Hz,1H)4.00(br d,J＝12.9Hz,1H)3.64-3.76(m,1H)3.17-3.30(m,2H)2.94(br t,J＝12.6Hz,1H)1.88-2.01(m,1H)1.05-1.86(m,13H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.63(br s,1H)8.21(br t,J＝7.7Hz,1H)7.81(brd,J＝12.3Hz,1H)7.71(br d,J＝7.9Hz,1H)7.64(br d,J＝15.8Hz,1H)7.07-7.24(m,2H)6.71(br d,J＝16.1Hz,1H)4.37-4.53(m,1H)3.54(br d,J＝14.8Hz,1H)3.07-3.30(m,3H)2.02-2.11(m,1H)1.05-1.86(m,13H)
化合物(M8)
主要旋转异构体(70％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.26(t,J＝7.9Hz,1H)7.93(br s,1H)7.51-7.79(m,3H)7.00-7.38(m,4H)6.86(d,J＝3.5Hz,1H)6.63(d,J＝15.9Hz,1H)6.26(br s,1H)5.62(br s,1H)3.94(s,1H)3.23-3.57(m,2H)3.08(br s,3H)2.71-2.94(m,2H)1.56(br d,J＝6.3Hz,3H)
次要旋转异构体(30％)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.26(t,J＝7.9Hz,1H)7.93(br s,1H)7.51-7.79(m,3H)7.00-7.38(m,4H)6.86(d,J＝3.5Hz,1H)6.63(d,J＝15.9Hz,1H)6.26(br s,1H)5.09(s,1H)4.55(s,1H)3.23-3.57(m,2H)3.08(br s,3H)2.71-2.94(m,2H)1.56(br d,J＝6.3Hz,3H)
化合物(M10)
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.55(br s,1H)8.15(t,J＝7.9Hz,1H)7.60-7.82(m,3H)7.02-7.43(m,4H)6.92(br s,1H)6.62(d,J＝15.9Hz,1H)6.35(s,1H)5.60(q,J＝6.6Hz,1H)3.80-3.90(m,1H)3.48(s,6H)2.60-3.41(m,3H)1.50(d,J＝6.4Hz,3H)
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.55(br s,1H)8.15(t,J＝7.9Hz,1H)7.60-7.82(m,3H)7.02-7.43(m,4H)6.92(br s,1H)6.62(d,J＝15.9Hz,1H)6.30(s,1H)5.05(q,J＝6.6Hz,1H)4.50-4.55(m,1H)3.45(s,6H)2.60-3.41(m,3H)1.55(d,J＝6.4Hz,3H)
化合物(M14)：
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.56(br s,1H)8.26-8.31(m,2H)7.80(br d,J＝12.0Hz,1H)7.73(br d,J＝8.2Hz,1H)7.64(d,J＝15.8Hz,1H)7.33(d,J＝7.6Hz,1H)7.05-7.29(m,2H)6.85-6.94(m,1H)6.71(d,J＝16.1Hz,1H)6.31(s,1H)5.60(q,J＝6.9Hz,1H)3.84(br dd,J＝13.2,4.4Hz,1H)3.42-3.53(m,1H)3.19-3.32(m,1H)2.82-3.08(m,4H)2.72(br d,J＝16.7Hz,1H)1.52(d,J＝6.6Hz,3H)
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.56(br s,1H)8.26-8.31(m,2H)7.80(br d,J＝12.0Hz,1H)7.73(br d,J＝8.2Hz,1H)7.64(d,J＝15.8Hz,1H)7.05-7.29(m,3H)6.85-6.94(m,1H)6.71(d,J＝16.1Hz,1H))6.27(s,1H)4.96-5.04(m,1H)4.58(br d,J＝12.6Hz,1H)3.42-3.53(m,1H)3.19-3.32(m,1H)2.82-3.08(m,5H)1.57(d,J＝6.6Hz,3H)
化合物(M15)：
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.59(br s,1H)8.22(t,J＝8.0Hz,1H)7.82(br d,J＝12.3Hz,1H)7.71(br d,J＝8.2Hz,1H)7.64(d,J＝15.8Hz,1H)7.34(br d,J＝7.6Hz,1H)7.10-7.27(m,5H)6.71(d,J＝16.1Hz,1H)5.62(q,J＝6.6Hz,1H)3.91(br dd,J＝13.6,3.5Hz,1H)3.46-3.54(m,1H)3.22-3.30(m,2H)2.91-3.10(m,1H)2.86-2.902.75(br d,J＝16.1Hz,1H)1.54(d,J＝6.6Hz,3H)1.38-1.48(m,3H)
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.59(br s,1H)8.22(t,J＝8.0Hz,1H)7.82(br d,J＝12.3Hz,1H)7.71(br d,J＝8.2Hz,1H)7.64(d,J＝15.8Hz,1H)7.10-7.27(m,5H)7.06-7.10(m,1H)6.71(d,J＝16.1Hz,1H)5.04(q,J＝6.4Hz,1H)4.54-4.62(m,1H)3.46-3.54(m,1H)3.22-3.30(m,2H)2.91-3.10(m,2H)1.58(d,J＝6.6Hz,3H)1.38-1.48(m,3H)
化合物(M16)：
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.58(br s,1H)8.16(br t,J＝7.9Hz,1H)7.79(brd,J＝12.3Hz,1H)7.61-7.74(m,2H)7.32(br d,J＝7.6Hz,1H)7.01-7.27(m,3H)6.80-6.90(m,1H)6.69(d,J＝15.8Hz,1H)6.11(s,1H)5.58(q,J＝6.5Hz,1H)4.28(br t,J＝6.1Hz,1H)3.85(br dd,J＝13.6,3.8Hz,1H)3.43-3.51(m,2H)3.20-3.27(m,2H)2.81-3.09(m,1H)2.72(br d,J＝16.1Hz,1H)1.95-2.06(m,4H)1.51(br d,J＝6.9Hz,3H)
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.58(br s,1H)8.16(br t,J＝7.9Hz,1H)7.79(brd,J＝12.3Hz,1H)7.61-7.74(m,2H)7.01-7.27(m,4H)6.80-6.90(m,1H)6.69(d,J＝15.8Hz,1H)6.07(s,1H)5.02(q,J＝6.5Hz,1H)4.52-4.60(m,1H)4.28(br t,J＝6.1Hz,1H)3.43-3.51(m,2H)3.20-3.27(m,2H)2.81-3.09(m,2H)1.95-2.06(m,4H)1.56(br d,J＝6.6Hz,3H)
化合物(M17)：
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.71(br s,1H)8.24(t,J＝8.0Hz,1H)7.62(s,1H)7.47-7.58(m,2H)7.34(d,J＝7.3Hz,1H)7.11-7.27(m,5H)5.62(q,J＝6.6Hz,1H)3.91(brdd,J＝13.7,3.6Hz,1H)3.48-3.55(m,1H)3.27(q,J＝7.7Hz,2H)2.91-3.11(m,1H)2.75(brd,J＝16.7Hz,1H)2.10(d,J＝0.9Hz,3H)1.54(d,J＝6.6Hz,3H)1.39-1.47(m,3H)
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.71(br s,1H)8.24(t,J＝8.0Hz,1H)7.62(s,1H)7.47-7.58(m,2H)7.11-7.27(m,5H)7.06-7.10(m,1H)5.05(q,J＝6.7Hz,1H)4.58(br dd,J＝13.4,3.9Hz,1H)3.21-3.31(m,3H)2.91-3.11(m,1H)2.84-2.91(m,1H)2.10(d,J＝0.9Hz,3H)1.59(d,J＝6.6Hz,3H)1.39-1.47(m,3H)
化合物(M18)：
主要旋转异构体(70％)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.40(t,J＝7.1Hz,3H)1.65(br d,J＝7.1Hz,3H)1.73-2.05(m,2H)2.78-2.98(m,1H)3.08-3.18(m,1H)3.24(q,J＝7.1Hz,2H)3.36-3.47(m,1H)3.49-3.65(m,1H)3.65-3.77(m,1H)5.62-5.87(m,1H)6.66-6.78(m,2H)7.07-7.23(m,3H)7.34(br d,J＝4.04Hz,1H)7.63(d,J＝16.2Hz,1H)7.67-7.74(m,1H)7.80(d,J＝11.6Hz,1H)8.20(t,J＝8.1Hz,1H)12.58(br s,1H)
次要旋转异构体(30％)：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.33(t,J＝7.1Hz,3H)1.57(d,J＝7.1Hz,3H))1.73-2.05(m,2H)2.78-2.98(m,1H)3.08-3.18(m,1H)3.24(q,J＝7.1Hz,2H)3.36-3.47(m,1H)4.57(br d,J＝13.6Hz,1H)5.08(d,J＝7.1Hz,1H)7.04(t,J＝7.1Hz,1H)7.07-7.23(m,6H)7.64(d,J＝16.2Hz,1H)7.67-7.74(m,1H)7.82(d,J＝11.6Hz,1H)8.23(t,J＝8.1Hz,1H)12.58(br s,1H)
化合物(M19)：
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.58(br s,1H)8.20(t,J＝8.0Hz,1H)7.81(d,J＝12.0Hz,1H)7.67-7.72(m,1H)7.63(d,J＝15.8Hz,1H)7.10-7.19(m,2H)6.70(d,J＝16.1Hz,1H)4.23-4.36(m,1H)4.00(br d,J＝13.2Hz,1H)3.66-3.77(m,1H)2.94(t,J＝12.5Hz,1H)2.53-2.61(m,2H)2.34-2.44(m,2H)2.14-2.25(m,1H)1.88-2.11(m,2H)1.52-1.86(m,4H)1.20-1.50(m,3H)1.13(d,J＝6.3Hz,3H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.58(br s,1H)8.20(t,J＝8.0Hz,1H)7.81(d,J＝12.0Hz,1H)7.67-7.72(m,1H)7.63(d,J＝15.8Hz,1H)7.10-7.19(m,2H)6.70(d,J＝16.1Hz,1H)4.45(dt,J＝11.9,6.2Hz,1H)3.66-3.77(m,1H)3.54(br d,J＝15.8Hz,1H)3.13(br dd,J＝14.7,9.9Hz,1H)2.53-2.61(m,2H)2.34-2.44(m,2H)2.14-2.25(m,1H)1.88-2.11(m,2H)1.52-1.86(m,4H)1.20-1.50(m,3H)1.16(d,J＝6.3Hz,3H)
化合物(M20)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.61(br s,1H)8.22(br t,J＝7.9Hz,1H)7.82(brd,J＝12.3Hz,1H)7.72(br d,J＝7.9Hz,1H)7.64(br d,J＝15.8Hz,1H)7.15-7.22(m,1H)7.05-7.12(m,1H)6.70(br d,J＝15.8Hz,1H)3.98(br d,J＝12.9Hz,1H)3.64-3.74(m,1H)2.93(br t,J＝12.5Hz,1H)1.88-1.98(m,1H)1.50-1.84(m,7H)1.07-1.49(m,8H)0.99(brs,2H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.61(br s,1H)8.22(br t,J＝7.9Hz,1H)7.82(brd,J＝12.3Hz,1H)7.72(br d,J＝7.9Hz,1H)7.64(br d,J＝15.8Hz,1H)7.18(br dd,J＝7.3,3.2Hz,1H)7.08(d,J＝6.9Hz,1H)6.70(br d,J＝15.8Hz,1H)4.37-4.48(m,1H)3.50(brd,J＝15.4Hz,1H)3.07-3.15(m,1H)2.01-2.08(m,1H)1.50-1.84(m,7H)1.07-1.49(m,8H)0.99(br s,2H)
化合物(M21)：
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.56(br s,1H)8.22(br t,J＝7.7Hz,1H)7.81(brd,J＝12.3Hz,1H)7.70(br d,J＝8.2Hz,1H)7.63(br d,J＝15.8Hz,1H)7.10-7.21(m,1H)6.86(s,1H)6.70(br d,J＝16.1Hz,1H)3.97(br d,J＝12.9Hz,1H)3.55-3.65(m,1H)2.85-3.14(m,2H)1.86-1.97(m,1H)1.20-1.87(m,11H)1.10(br d,J＝6.0Hz,3H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.56(br s,1H)8.22(br t,J＝7.7Hz,1H)7.81(brd,J＝12.3Hz,1H)7.70(br d,J＝8.2Hz,1H)7.63(br d,J＝15.8Hz,1H)7.10-7.21(m,1H)6.86(s,1H)6.70(br d,J＝16.1Hz,1H)4.32-4.50(m,1H)3.54-3.70(m,1H)2.85-3.14(m,2H)1.99-2.11(m,1H)1.20-1.87(m,11H)1.14(br d,J＝6.0Hz,3H)
化合物(M22)：
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.66(br s,1H)8.21(t,J＝6.8Hz,1H)7.96(br t,J＝6.8Hz,1H)7.79(d,J＝16.2Hz,1H)7.44(t,J＝7.8Hz,1H)7.18(d,J＝3.5Hz,1H)7.06(s,1H)6.70(d,J＝16.2Hz,1H)3.98(br d,J＝13.6Hz,1H)3.62-3.81(m,1H)2.92(br t,J＝12.4Hz,1H)1.86-1.99(m,1H)1.52-1.86(m,7H)1.18-1.49(m,5H)1.12(d,J＝6.6Hz,3H)0.98(s,2H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.66(br s,1H)8.21(t,J＝6.8Hz,1H)7.96(br t,J＝6.8Hz,1H)7.79(d,J＝16.2Hz,1H)7.44(t,J＝7.8Hz,1H)7.20(d,J＝3.5Hz,1H)7.08(s,1H)6.70(d,J＝16.2Hz,1H)4.37-4.49(m,1H)3.51(br d,J＝15.7Hz,1H)3.05-3.15(m,1H)1.99-2.11(m,1H)1.52-1.86(m,7H)1.18-1.49(m,5H)1.15(d,J＝6.6Hz,3H)0.98(s,2H)
化合物(M23)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.64(br s,1H)8.19(t,J＝6.8Hz,1H)7.95(t,J＝6.8Hz,1H)7.78(d,J＝16.2Hz,1H)7.42(t,J＝7.8Hz,1H)7.16(d,J＝3.5Hz,1H)7.11(s,1H)6.69(d,J＝16.2Hz,1H)4.28(quin,J＝8.8Hz,1H)3.95-4.10(m,1H)3.65-3.77(m,1H)2.93(br t,J＝12.1Hz,1H)2.52-2.61(m,2H)2.31-2.45(m,2H)2.13-2.28(m,1H)1.87-1.99(m,2H)1.52-1.87(m,4H)1.20-1.50(m,3H)1.14(d,J＝6.6Hz,3H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.64(br s,1H)8.19(t,J＝6.8Hz,1H)7.95(t,J＝6.8Hz,1H)7.78(d,J＝16.2Hz,1H)7.42(t,J＝7.8Hz,1H)7.18(d,J＝3.5Hz,1H)7.13(s,1H)6.69(d,J＝16.2Hz,1H)4.40-4.52(m,1H)4.28(quin,J＝8.8Hz,1H)3.55(br d,J＝15.2Hz,1H)3.07-3.18(m,1H)2.52-2.61(m,2H)2.31-2.45(m,2H)2.13-2.28(m,1H)2.01-2.12(m,1H)1.87-1.99(m,1H)1.52-1.87(m,4H)1.20-1.50(m,3H)1.16(d,J＝6.6Hz,3H)
化合物(M25)：
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(d,J＝6.3Hz,3H)1.22-1.39(m,3H)1.43(t,J＝7.4Hz,3H)1.54-1.84(m,4H)1.91-2.01(m,1H)2.94(br t,J＝12.6Hz,1H)3.26(q,J＝7.6Hz,2H)3.67-3.74(m,1H)4.00(br d,J＝13.6Hz,1H)6.71(d,J＝16.1Hz,1H)7.13(d,J＝7.9Hz,1H)7.20(dd,J＝8.0,3.3Hz,1H)7.43(t,J＝7.7Hz,1H)7.79(d,J＝16.1Hz,1H)7.97(br t,J＝6.8Hz,1H)8.21(t,J＝6.9Hz,1H)12.68(br s,1H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(d,J＝6.3Hz,3H)1.22-1.39(m,3H)1.43(t,J＝7.4Hz,3H)1.54-1.84(m,4H)2.01-2.10(m,1H)3.15(br dd,J＝7.1Hz,1H)3.26(q,J＝7.6Hz,2H)3.54(br d,J＝15.5Hz,1H)4.41-4.49(m,1H)6.71(d,J＝16.1Hz,1H)7.13(d,J＝7.9Hz,1H)7.20(dd,J＝8.0,3.3Hz,1H)7.43(t,J＝7.7Hz,1H)7.79(d,J＝16.1Hz,1H)7.97(br t,J＝6.8Hz,1H)8.21(t,J＝6.9Hz,1H)12.68(br s,1H)
化合物(M26)：
主要旋转异构体：60％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.38-1.46(m,3H)1.51-1.60(m,3H)2.71-2.79(m,1H)2.84-3.09(m,1H)3.22-3.29(m,2H)3.48-3.54(m,1H)5.02-5.07(m,1H)5.59-5.64(m,1H)6.70(d,J＝16.2Hz,1H)7.07-7.26(m,4H)7.33(d,J＝7.6Hz,1H)7.43(t,J＝7.6Hz,1H)7.79(d,J＝16.2Hz,1H)7.96(br t,J＝7.3Hz,1H)8.22(br t,J＝7.6Hz,1H)12.65(br s,1H)
次要旋转异构体：40％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.38-1.46(m,3H)1.51-1.60(m,3H)2.71-2.79(m,1H)2.84-3.09(m,1H)3.22-3.29(m,2H)3.48-3.54(m,1H)3.91(br dd,J＝14.2,4.0Hz,1H)4.55-4.61(m,1H)6.70(d,J＝16.2Hz,1H)7.07-7.26(m,4H)7.33(d,J＝7.6Hz,1H)7.43(t,J＝7.6Hz,1H)7.79(d,J＝16.2Hz,1H)7.96(br t,J＝7.3Hz,1H)8.22(br t,J＝7.6Hz,1H)12.65(br s,1H)
化合物(M27)
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.68(br s,1H)8.24(br t,J＝6.5Hz,1H)7.97(brt,J＝6.9Hz,1H)7.79(br d,J＝16.1Hz,1H)7.43(br t,J＝7.7Hz,1H)6.86-7.37(m,6H)6.71(d,J＝16.1Hz,1H)5.60(q,J＝6.5Hz,1H)3.82(br dd,J＝13.6,3.8Hz,1H)3.43-3.53(m,1H)2.62-3.07(m,2H)2.67-2.77(m,1H)1.53(br d,J＝6.6Hz,3H)1.23-1.41(m,4H)
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.68(br s,1H)8.24(br t,J＝6.5Hz,1H)7.97(brt,J＝6.9Hz,1H)7.79(br d,J＝16.1Hz,1H)7.43(br t,J＝7.7Hz,1H)7.04-7.30(m,6H)6.71(d,J＝16.1Hz,1H)5.60(q,J＝6.5Hz,1H)4.97(q,J＝6.4Hz,1H)4.51-4.60(m,1H)2.62-3.07(m,3H)1.56(br d,J＝6.9Hz,3H)1.23-1.41(m,4H)
化合物(M28)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.44-12.95(m,1H)8.22(td,J＝7.4,1.3Hz,1H)7.92-8.01(m,1H)7.78(d,J＝16.1Hz,1H)7.42(t,J＝7.7Hz,1H)7.16(d,J＝3.5Hz,1H)6.86(s,1H)6.70(d,J＝16.4Hz,1H)3.98(br d,J＝13.6Hz,1H)3.57-3.72(m,1H)2.86-3.01(m,2H)1.87-2.09(m,1H)1.49-1.87(m,4H)1.21-1.45(m,7H)1.10(d,J＝6.3Hz,3H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.44-12.95(m,1H)8.22(td,J＝7.4,1.3Hz,1H)7.92-8.01(m,1H)7.78(d,J＝16.1Hz,1H)7.42(t,J＝7.7Hz,1H)7.17(d,J＝3.5Hz,1H)6.87(s,1H)6.70(d,J＝16.4Hz,1H)4.36-4.47(m,1H)3.47(br d,J＝15.1Hz,1H)2.86-3.16(m,2H)1.87-2.09(m,1H)1.49-1.87(m,4H)1.21-1.45(m,7H)1.14(d,J＝6.6Hz,3H)
化合物(N1)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.21(br t,J＝8.0Hz,1H)7.55-7.64(m,3H)7.46(d,J＝15.7Hz,1H)7.08-7.23(m,3H)6.74(d,J＝16.0Hz,1H)4.00(br d,J＝11.7Hz,1H)3.47-3.78(m,1H)2.78-3.26(m,3H)1.88-2.12(m,1H)1.53-1.84(m,4H)1.42(t,J＝7.5Hz,3H)1.22-1.35(m,3H)1.10-1.19(m,3H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.21(br t,J＝8.0Hz,1H)7.55-7.64(m,3H)7.46(d,J＝15.7Hz,1H)7.08-7.23(m,3H)6.74(d,J＝16.0Hz,1H)4.37-4.50(m,1H)3.47-3.78(m,1H)2.78-3.26(m,3H)1.88-2.12(m,1H)1.53-1.84(m,4H)1.42(t,J＝7.5Hz,3H)1.22-1.35(m,3H)1.10-1.19(m,3H)
化合物(O1)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.16(t,J＝8.0Hz,1H)7.17(t,J＝3.6Hz,1H)6.90-7.07(m,3H)4.25(br d,J＝13.2Hz,1H)4.04(br s,1H)2.81-3.30(m,4H)2.61-2.70(m,1H)2.08-2.20(m,1H)1.66-2.02(m,7H)1.33-1.55(m,6H)1.25(br t,J＝7.0Hz,3H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.16(t,J＝8.0Hz,1H)7.17(t,J＝3.6Hz,1H)6.90-7.07(m,3H)4.60-4.73(m,1H)3.89(br d,J＝15.6Hz,1H)2.81-3.30(m,4H)2.61-2.70(m,1H)2.08-2.20(m,1H)1.66-2.02(m,7H)1.33-1.55(m,6H)1.25(br t,J＝7.0Hz,3H)
化合物(O2)：
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.12(t,J＝6.3Hz 3H)1.22-1.38(m,3H)1.39-1.47(m,1H)1.42(t,J＝7.6Hz 3H)1.50-2.11(m,7H)2.41(br s,1H)2.93(br t,J＝12.8Hz,1H)3.24(q,J＝7.3Hz 2H)3.66-3.74(m,1H)3.99(br d,J＝13.2Hz,1H)7.06-7.11(m,2H)7.13-7.23(m,2H)8.05(t,J＝8.0Hz,1H)12.6(br s,1H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(d,J＝6.3Hz 3H)1.22-1.38(m,3H)1.39-1.47(m,1H)1.42(t,J＝7.6Hz 3H)1.50-2.11(m,7H)2.41(br s,1H)3.08-3.18(m,1H)3.24(q,J＝7.3Hz 2H)3.53(br d,J＝14.2Hz 1H)4.40-4.48(m,1H)7.06-7.11(m,2H)7.13-7.23(m,2H)8.05(t,J＝8.0Hz,1H)12.6(br s,1H)
化合物(O3)：
主要旋转异构体60％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.11-1.18(m,3H)1.21-1.38(m,3H)1.40-1.49(m,2H)1.55-1.61(m,1H)1.63-1.83(m,3H)1.84-1.98(m,3H)2.00-2.10(m,1H)2.12-2.24(m,1H)2.32-2.47(m,3H)2.52-2.60(m,3H)2.93(t,J＝12.3Hz,1H)3.70(dt,J＝9.8,6.3Hz,1H)4.00(br d,J＝13.6Hz,1H)4.23-4.32(m,1H))7.10-7.11(dd,J＝7.9,0.6Hz,1H)7.12-7.15(dd,J＝7.9,3.5Hz,1H)7.18-7.21(dt,J＝7.6,1.3Hz,1H)7.27(t,J＝7.7Hz,1H)7.98(t,J＝7.2Hz,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.11-1.18(m,3H)1.21-1.38(m,3H)1.40-1.49(m,2H)1.55-1.61(m,1H)1.63-1.83(m,3H)1.84-1.98(m,3H)2.12-2.24(m,1H)2.32-2.47(m,3H)2.52-2.60(m,3H)3.07-3.20(m,1H)3.54(br d,J＝15.5Hz,1H)4.23-4.32(m,1H)4.45(dt,J＝12.1,6.1Hz,1H)7.10-7.11(dd,J＝7.9,0.6Hz,1H)7.12-7.15(dd,J＝7.9,3.5Hz,1H)7.18-7.21(dt,J＝7.6,1.3Hz,1H)7.27(t,J＝7.7Hz,1H)7.98(t,J＝7.2Hz,1H)
化合物(W1)：
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.12(d,J＝6.6Hz,3H)1.20-1.36(m,3H)1.40(t,J＝7.6Hz,3H)1.54-1.83(m,4H)1.85-1.99(m,1H)2.92(br t,J＝12.4Hz,1H)3.22(q,J＝7.6Hz,2H)3.51-3.60(m,1H)3.66-3.76(m,1H)3.93-4.02(m,3H)4.07-4.14(m,2H)6.37-6.44(m,2H)6.93(t,J＝4.7Hz,1H)7.00(d,J＝7.2Hz,1H)7.96(t,J＝8.7Hz,1H)12.67(brs,1H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(d,J＝6.6Hz,3H)1.20-1.36(m,3H)1.40(t,J＝7.6Hz,3H)1.54-1.83(m,4H)2.00-2.10(m,1H)3.07-3.17(m,1H)3.22(q,J＝7.6Hz,2H)3.51-3.60(m,2H)3.93-4.02(m,2H)4.07-4.14(m,2H)4.38-4.49(m,1H)6.37-6.44(m,2H)6.93(t,J＝4.7Hz,1H)7.00(d,J＝7.2Hz,1H)7.96(t,J＝8.7Hz,1H)12.67(br s,1H
化合物(W4)
主要旋转异构体60％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.12(d,J＝6.1Hz,3H)1.22-1.36(m,4H)1.41(t,J＝7.4Hz,3H)1.55-1.67(m,3H)1.68-1.82(m,4H)1.90-1.98(m,2H)2.90-2.97(m,2H)3.09-3.14(m,1H)3.20-3.26(m,2H)3.64-3.67(br d,J＝12.9Hz,1H)3.68-3.73(m,1H)3.80-3.84(dd,J＝9.8,3.2Hz,1H)3.98-4.01(br d,J＝12.9Hz,1H)6.85-6.89(dd,J＝13.2,2.2Hz,1H)6.91-6.94(dd,J＝6.3,2.3Hz,1H)6.95-6.97(m,1H)7.02(d,J＝8.5Hz,1H)12.34-12.54(m,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(d,J＝6.6Hz,3H)1.22-1.36(m,4H)1.41(t,J＝7.4Hz,3H)1.55-1.67(m,3H)1.68-1.82(m,4H)1.90-1.98(m,1H)2.00-2.10(m,1H)2.90-2.97(m,2H)3.09-3.14(m,1H)3.20-3.26(m,2H)3.52-3.56(br d,J＝15.1Hz,1H)3.64-3.67(br d,J＝12.9Hz,1H)3.80-3.84(dd,J＝9.8,3.2Hz,1H)4.42-4.47(m,1H)6.85-6.89(dd,J＝13.2,2.2Hz,1H)6.91-6.94(dd,J＝6.3,2.3Hz,1H)6.95-6.97(m,1H)7.02(d,J＝8.5Hz,1H)12.34-12.54(m,1H)
化合物(W5)
主要旋转异构体60％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.09-1.15(m,3H)1.15-1.44(m,3H)1.52(t,J＝7.6Hz,3H)1.44-1.85(m,7H)1.91-2.00(m,2H)2.52-2.57(m,1H)2.87-3.01(m,2H)3.08-3.17(m,1H)3.18-3.27(q,J＝7.6,15.2Hz,2H)3.50-4.04(m,4H)6.83-7.02(m,4H)7.97(t,J＝9.1Hz,1H)12.17-12.46(m,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.09-1.15(m,3H)1.15-1.44(m,3H)1.52(t,J＝7.6Hz,3H)1.44-1.85(m,7H)1.91-2.00(m,1H)2.00-2.10(m,1H)2.52-2.57(m,1H)2.87-3.01(m,2H)3.08-3.17(m,1H)3.18-3.27(q,J＝7.6,15.2Hz,2H)3.50-4.04(m,3H)4.39-4.49(m,1H)6.83-7.02(m,4H)7.97(t,J＝9.1Hz,1H)12.17-12.46(m,1H)
化合物(W6)
主要旋转异构体60％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.11-1.20(m,3H)1.21-1.36(m,3H)1.36-1.47(m,3H)1.52-1.84(m,4H)1.89-2.11(m,1H)2.14-2.32(m,2H)2.92(br t,J＝12.6Hz,1H)3.18-3.28(m,3H)3.36-3.42(m,2H)3.44-3.57(m,2H)3.66-3.74(m,1H)3.99(br d,J＝12.9Hz,1H)6.47(br d,J＝14.5Hz,1H)6.54(br d,J＝8.5Hz,1H)6.93(br dd,J＝7.3,3.5Hz,1H)7.00(br d,J＝8.5Hz,1H)7.98(br t,J＝8.7Hz,1H)12.58(br s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.11-1.20(m,3H)1.21-1.36(m,3H)1.36-1.47(m,3H)1.52-1.84(m,4H)1.89-2.11(m,1H)2.14-2.32(m,2H)3.12(m,1H)3.18-3.28(m,3H)3.36-3.42(m,2H)3.44-3.57(m,3H)4.44(br d,J＝6.0Hz,1H)6.47(br d,J＝14.5Hz,1H)6.54(br d,J＝8.5Hz,1H)6.93(br dd,J＝7.3,3.5Hz,1H)7.00(br d,J＝8.5Hz,1H)7.98(br t,J＝8.7Hz,1H)12.58(br s,1H)
化合物(W7)
主要旋转异构体60％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.11-1.20(m,3H)1.21-1.36(m,3H)1.36-1.47(m,3H)1.52-1.84(m,4H)1.89-2.11(m,1H)2.14-2.32(m,2H)2.92(br t,J＝12.6Hz,1H)3.18-3.28(m,3H)3.36-3.42(m,2H)3.44-3.57(m,2H)3.66-3.74(m,1H)3.99(br d,J＝12.9Hz,1H)6.47(br d,J＝14.5Hz,1H)6.54(br d,J＝8.5Hz,1H)6.93(br dd,J＝7.3,3.5Hz,1H)7.00(br d,J＝8.5Hz,1H)7.98(br t,J＝8.7Hz,1H)12.58(br s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.11-1.20(m,3H)1.21-1.36(m,3H)1.36-1.47(m,3H)1.52-1.84(m,4H)1.89-2.11(m,1H)2.14-2.32(m,2H)3.12(m,1H)3.18-3.28(m,3H)3.36-3.42(m,2H)3.44-3.57(m,3H)4.44(br d,J＝6.0Hz,1H)6.47(br d,J＝14.5Hz,1H)6.54(br d,J＝8.5Hz,1H)6.93(br dd,J＝7.3,3.5Hz,1H)7.00(br d,J＝8.5Hz,1H)7.98(br t,J＝8.7Hz,1H)12.58(br s,1H)
化合物(W8)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.76(br s,1H)9.19(s,1H)8.32(t,J＝8.6Hz,1H)8.15(s,1H)8.05(dd,J＝12.6,2.0Hz,1H)7.99(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H)7.14(d,J＝3.0Hz,1H)6.85(s,1H)3.97(br d,J＝13.1Hz,1H)3.58-3.71(m,1H)2.85-3.03(m,2H)1.85-2.13(m,1H)1.49-1.85(m,4H)1.22-1.44(m,7H)1.10(d,J＝6.1Hz,3H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.76(br s,1H)9.19(s,1H)8.32(t,J＝8.6Hz,1H)8.15(s,1H)8.05(dd,J＝12.6,2.0Hz,1H)7.99(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H)7.16(d,J＝3.5Hz,1H)6.85(s,1H)4.36-4.47(m,1H)3.47(br d,J＝14.7Hz,1H)2.85-3.17(m,2H)1.85-2.13(m,1H)1.49-1.85(m,4H)1.22-1.44(m,7H)1.14(d,J＝6.6Hz,3H)
化合物(W9)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.78(br s,1H)9.19(s,1H)8.30(t,J＝8.5Hz,1H)8.16(s,1H)7.90-8.09(m,2H)7.05-7.22(m,2H)4.30(quin,J＝8.7Hz,1H)4.01(br d,J＝13.2Hz,1H)3.66-3.83(m,1H)2.94(br t,J＝12.5Hz,1H)2.53-2.61(m,2H)2.34-2.44(m,2H)2.13-2.29(m,1H)1.88-2.13(m,2H)1.52-1.86(m,4H)1.21-1.51(m,3H)1.14(d,J＝6.3Hz,3H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.78(br s,1H)9.19(s,1H)8.30(t,J＝8.5Hz,1H)8.16(s,1H)7.90-8.09(m,2H)7.05-7.22(m,2H)4.38-4.57(m,1H)4.30(quin,J＝8.7Hz,1H)3.54(br d,J＝15.4Hz,1H)3.08-3.16(m,1H)2.53-2.61(m,2H)2.34-2.44(m,2H)2.13-2.29(m,1H)1.88-2.13(m,2H)1.52-1.86(m,4H)1.21-1.51(m,3H)1.16(d,J＝6.3Hz,3H)
化合物(W10)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.79(br s,1H)9.20(s,1H)8.31(t,J＝8.4Hz,1H)8.17(s,1H)8.05(dd,J＝12.5,2.0Hz,1H)8.00(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H)7.18(d,J＝3.2Hz,1H)7.08(s,1H)3.99(br d,J＝13.2Hz,1H)3.63-3.76(m,1H)2.93(br t,J＝12.5Hz,1H)1.90-2.11(m,1H)1.54-1.85(m,7H)1.20-1.50(m,5H)1.13(d,J＝6.3Hz,3H)1.00(s,2H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.79(br s,1H)9.20(s,1H)8.31(t,J＝8.4Hz,1H)8.17(s,1H)8.05(dd,J＝12.5,2.0Hz,1H)8.00(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H)7.20(d,J＝3.5Hz,1H)7.09(s,1H)4.38-4.43(m,1H)3.51(br d,J＝15.4Hz,1H)3.08-3.16(m,1H)1.90-2.11(m,1H)1.54-1.85(m,7H)1.20-1.50(m,5H)1.15(d,J＝6.3Hz,3H)1.00(s,2H)
化合物(W11)
主要旋转异构体55％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(d,J＝6.3Hz,3H)1.21-1.35(m,3H)1.41(t,J＝7.4Hz,3H)1.54-1.66(m,2H)1.68-1.84(m,3H)1.92-1.99(m,1H)2.43(br s,2H)2.92(brt,J＝12.5Hz,1H)3.19-3.26(m,2H)3.50(t,J＝5.7Hz,2H)3.67-3.75(m,1H)3.99(br d,J＝2.8Hz,2H)6.87-6.91(m,1H)6.93(br s,1H)6.96(dt,J＝7.1,3.7Hz,2H)7.02(d,J＝8.5Hz,1H)8.01(t,J＝8.8Hz,1H)12.4(s,1H)
次要旋转异构体45％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(d,J＝6.3Hz,3H)1.21-1.35(m,3H)1.41(t,J＝7.4Hz,3H)1.54-1.66(m,1H)1.68-1.84(m,3H)2.01-2.10(m,1H)2.43(br s,2H)3.09-3.17(m,1H)3.19-3.26(m,2H)3.50(t,J＝5.7Hz,2H)3.54(br d,J＝15.5Hz,1H)3.99(br d,J＝2.8Hz,2H)4.44(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H)6.87-6.91(m,1H)6.93(br s,1H)6.96(dt,J＝7.1,3.7Hz,2H)7.02(d,J＝8.5Hz,1H)8.01(t,J＝8.8Hz,1H)12.4(s,1H)
化合物(W12)
主要旋转异构体60％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08-1.32(m,6H)1.32-1.45(m,3H)1.53-1.82(m,4H)1.85-2.09(m,1H)2.39-2.45(m,1H)2.78(dd,J＝15.4,4.8Hz,1H)2.91(t,J＝12.6Hz,1H)3.00-3.15(m,2H)3.15-3.26(m,2H)3.41-3.59(m,3H)3.60-3.74(m,2H)3.99(br d,J＝12.6Hz,1H)6.47(d,J＝14.7Hz,1H)6.55(d,J＝8.6Hz,1H)6.60(s,1H)6.86-6.94(m,1H)6.98(d,J＝7.6Hz,1H)7.96(t,J＝8.6Hz,1H)12.15-12.44(s,1H)
次要旋转异构体：40％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08-1.32(m,6H)1.32-1.45(m,3H)1.53-1.82(m,4H)1.85-2.09(m,1H)2.39-2.45(m,1H)2.78(dd,J＝15.4,4.8Hz,1H)2.91(t,J＝12.6Hz,1H)3.00-3.15(m,2H)3.15-3.26(m,2H)3.41-3.59(m,3H)3.60-3.74(m,2H)4.39-4.48(m,1H)6.47(d,J＝14.7Hz,1H)6.55(d,J＝8.6Hz,1H)6.60(s,1H)6.86-6.94(m,1H)6.98(d,J＝7.6Hz,1H)7.96(t,J＝8.6Hz,1H)12.15-12.44(s,1H)
化合物(X1)：
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(d,J＝6.1Hz,3H)1.09-1.51(m,4H)1.43(t,J＝7.6Hz,3H)1.55-1.83(m,4H)1.89-1.99(m,1H)2.93(br t,J＝12.6Hz,1H)3.25(d,J＝7.6Hz,2H)3.67-3.75(m,1H)4.00(br d,J＝14.7Hz,1H)6.74(s,1H)7.13(d,J＝6.1Hz,1H)7.20(m,1H)7.79(d,J＝7.1Hz,1H)7.87(d,J＝12.1Hz,1H)8.30(t,J＝7.8Hz,1H)11.57(brs,1H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(d,J＝6.6Hz,3H)1.09-1.51(m,4H)1.43(t,J＝7.6Hz,3H)1.55-1.83(m,4H)2.02-2.10(m,1H)3.10-3.20(m,1H)3.25(d,J＝7.6Hz,2H)3.50-3.57(m,1H)4.41-4.48(m,1H)6.74(s,1H)7.13(d,J＝6.1Hz,1H)7.20(m,1H)7.79(d,J＝7.1Hz,1H)7.87(d,J＝12.1Hz,1H)8.30(t,J＝7.8Hz,1H)11.57(br s,1H)
化合物(F41)
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.52(br s,1H)9.19(d,J＝1.9Hz,1H)8.39(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H)8.30-8.35(m,1H)8.26(d,J＝8.2Hz,1H)8.17-8.23(m,2H)7.21(d,J＝3.5Hz,1H)7.14(s,1H)4.01(br d,J＝13.2Hz,1H)3.63-3.73(m,1H)3.09-3.23(m,2H)2.94(br t,J＝12.6Hz,1H)2.43-2.48(m,1H)1.90-1.99(m,1H)1.50-1.86(m,4H)1.22-1.49(m,3H)1.12(d,J＝6.3Hz,3H)0.97-1.04(m,6H)
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.52(br s,1H)9.19(d,J＝1.9Hz,1H)8.39(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H)8.30-8.35(m,1H)8.26(d,J＝8.2Hz,1H)8.17-8.23(m,2H)7.22(d,J＝3.5Hz,1H)7.16(s,1H)4.41-4.49(m,1H)3.54(br d,J＝15.8Hz,1H)3.09-3.23(m,3H)2.43-2.48(m,1H)2.02-2.11(m,1H)1.50-1.86(m,4H)1.22-1.49(m,3H)1.16(d,J＝6.3Hz,3H)0.97-1.04(m,6H)
化合物(F42)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.79(br s,1H)7.58(t,J＝7.1Hz,1H)7.01-7.13(m,3H)4.39-4.50(m,1H)4.30(dd,J＝10.7,7.3Hz,1H)3.99(br d,J＝12.9Hz,1H)3.65-3.76(m,1H)3.23(q,J＝7.3Hz,2H)3.01-3.15(m,3H)2.93(br t,J＝12.5Hz,1H)1.89-1.99(m,1H)1.53-1.86(m,4H)1.41(t,J＝7.4Hz,3H)1.19-1.38(m,3H)1.12(d,J＝6.3Hz,3H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.79(br s,1H)7.58(t,J＝7.1Hz,1H)7.01-7.13(m,3H)4.39-4.50(m,2H)4.30(dd,J＝10.7,7.3Hz,1H)3.54(br d,J＝14.5Hz,1H)3.23(q,J＝7.3Hz,2H)3.01-3.15(m,4H)2.01-2.11(m,1H)1.53-1.86(m,4H)1.41(t,J＝7.4Hz,3H)1.19-1.38(m,3H)1.15(d,J＝6.3Hz,3H)
化合物(F43)
主要旋转异构体58％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J＝6.3Hz,3H)1.21-1.38(m,3H)1.43(t,J＝7.4Hz,3H)1.54-1.80(m,4H)1.94(m,1H)2.94(t,J＝12.6Hz,1H)3.22-3.30(m,2H)3.67-3.74(m,1H)4.00(d,J＝13.2Hz,1H)7.14(d,J＝7.6Hz,1H)7.22(dd,J＝8.2,3.5Hz,1H)8.02(d,J＝5.9Hz,1H)8.04(s,1H)8.34(t,J＝8.0Hz,1H)8.48(s,1H)13.75(br s,1H)
次要旋转异构体42％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(d,J＝6.3Hz,3H)1.21-1.38(m,3H)1.43(t,J＝7.4Hz,3H)1.54-1.80(m,4H)2.00-2.10(m,1H)3.08-3.18(m,1H)3.22-3.30(m,2H)3.54(d,J＝15.5Hz,1H)4.44(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H)7.14(d,J＝7.6Hz,1H)7.22(dd,J＝8.2,3.5Hz,1H)8.02(d,J＝5.9Hz,1H)8.04(s,1H)8.34(t,J＝8.0Hz,1H)8.48(s,1H)13.75(brs,1H)
化合物(F44)
主要旋转异构体60％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J＝6.3Hz,3H)1.24-1.40(m,3H)1.44(t,J＝7.3Hz,3H)1.55-1.85(m,4H)1.95-2.11(m,1H)2.94(br t,J＝12.6Hz,1H)3.24-3.30(q,J＝7.25Hz,2H)3.68-3.76(m,1H)4.01(br d,J＝13.2Hz,1H)7.12(d,J＝8.8Hz,1H)7.20(dd,J＝7.9,3.2Hz,1H)7.76(d,J＝8.5Hz,1H)7.86(s,1H)8.30(t,J＝8.0Hz,1H)13.79-14.01(m,1H)
次要旋转异构体：40％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(d,J＝6.3Hz,3H)1.24-1.40(m,3H)1.44(t,J＝7.3Hz,3H)1.55-1.85(m,4H)1.95-2.11(m,1H)3.10-3.18(m,1H)3.24-3.30(q,J＝7.3Hz,2H)3.52-3.59(m,1H)4.42-4.49(m,1H)7.12(d,J＝8.8Hz,1H)7.20(dd,J＝7.9,3.2Hz,1H)7.76(d,J＝8.5Hz,1H)7.86(s,1H)8.30(t,J＝8.0Hz,1H)13.79-14.01(m,1H)
化合物(F45)
主要旋转异构体60％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(d,J＝6.6Hz,3H)1.20-1.38(m,3H)1.46(brt,J＝7.6Hz,3H)1.54-1.85(m,4H)1.89-2.14(m,1H)2.89-3.01(m,1H)3.22-3.37(m,2H)3.67-3.84(m,1H)3.94-4.10(m,1H)7.15(d,J＝6.1Hz,1H)7.38(dd,J＝8.1,3.0Hz,1H)8.03(br d,J＝8.6Hz,1H)8.19(d,J＝8.6Hz,1H)8.47(br t,J＝7.6Hz,1H)8.62(br d,J＝8.6Hz,1H)13.54(br s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(d,J＝6.6Hz,3H)1.20-1.38(m,3H)1.46(brt,J＝7.6Hz,3H)1.54-1.85(m,4H)1.89-2.14(m,1H)3.09-3.20(m,1H)3.22-3.37(m,2H)3.53-3.64(m,1H)4.38-4.56(m,1H)7.15(d,J＝6.1Hz,1H)7.38(dd,J＝8.1,3.0Hz,1H)8.03(br d,J＝8.6Hz,1H)8.19(d,J＝8.6Hz,1H)8.47(br t,J＝7.6Hz,1H)8.62(br d,J＝8.6Hz,1H)13.54(br s,1H)
化合物(F46)
主要旋转异构体60％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(d,J＝6.5Hz,3H)1.22-1.36(m,3H)1.41(t,J＝7.4Hz,3H)1.54-1.66(m,1H)1.66-1.84(m,2H)1.94-2.10(m,1H)2.35-2.39(m,1H)2.93(t,J＝12.6Hz,1H)3.21-3.27(m,2H)3.66-3.74(m,1H)3.99(br d,J＝13.9Hz,1H)5.04(d,J＝1.3Hz,2H)6.93(d,J＝8.5Hz,1H)7.07-7.10(m,2H)7.55(s,1H)8.06(t,J＝8.5Hz,1H)13.10-13.30(m,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(d,J＝6.5Hz,3H)1.22-1.36(m,3H)1.41(t,J＝7.4Hz,3H)1.54-1.66(m,1H)1.66-1.84(m,2H)1.94-2.10(m,1H)2.35-2.39(m,1H)3.10-3.17(m,1H)3.21-3.27(m,2H)3.53(br d,J＝15.5Hz,1H)4.44(dt,J＝11.7,5.95Hz,1H)5.04(d,J＝1.3Hz,2H)6.93(d,J＝8.5Hz,1H)7.07-7.10(m,2H)7.55(s,1H)8.06(t,J＝8.5Hz,1H)13.10-13.30(m,1H)
化合物(F47)
主要旋转异构体65％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(d,J＝6.3Hz,3H)1.20-1.35(m,3H)1.36-1.48(m,3H)1.54-1.85(m,4H)1.87-2.18(m,5H)2.21-2.40(m,4H)2.87-3.00(m,2H)3.21-3.27(m,2H)3.39-3.50(m,1H)3.66-3.74(m,1H)3.99(br d,J＝13.2Hz,1H)7.05-7.11(m,2H)7.18-7.24(m,2H)8.07(t,J＝8.0Hz,1H)11.91-12.80(m,1H)
次要旋转异构体45％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(d,J＝6.3Hz,3H)1.20-1.35(m,3H)1.36-1.48(m,3H)1.54-1.85(m,4H)1.87-2.18(m,5H)2.21-2.40(m,4H)2.87-3.00(m,1H)3.06-3.19(m,1H)3.21-3.27(m,2H)3.39-3.50(m,1H)3.54(br d,J＝15.5Hz,1H)4.40-4.50(m,1H)7.05-7.11(m,2H)7.18-7.24(m,2H)8.07(t,J＝8.0Hz,1H)11.91-12.80(m,1H)
化合物(F48)
主要旋转异构体60％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(s,2H)1.09-1.16(m,3H)1.18-1.35(m,5H)1.55-1.82(m,7H)1.89-1.99(m,1H)2.91(br t,J＝12.1Hz,1H)3.64-3.75(m,1H)3.98(brd,J＝13.6Hz,1H)4.80(s,2H)6.96-1.73(m,5H)8.08(t,J＝8.8Hz,1H)13.1(br s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(s,2H)1.09-1.16(m,3H)1.18-1.35(m,4H)1.38-1.49(m,1H)1.55-1.82(m,7H)1.99-2.10(m,1H)3.06-3.15(m,1H)3.51(br d,J＝14.7Hz,1H)4.38-4.47(m,1H)4.80(s,2H)6.96-1.73(m,5H)8.08(t,J＝8.8Hz,1H)13.1(brs,1H)
化合物(F49)
主要旋转异构体60％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.06(s,2H)1.17-1.23(m,3H)1.26-1.44(m,4H)1.46-1.55(m,1H)1.64-1.73(m,4H)1.75-1.88(m,3H)1.94-2.06(m,1H)3.00(t,J＝12.5Hz,1H)3.73-3.80(m,1H)4.05(br d,J＝7.6,3.2Hz,1H)7.20(d,J＝6.0Hz,1H)7.39(dd,J＝7.6,3.2Hz,1H)7.93(d,J＝8.5Hz,1H)8.20(t,J＝7.1Hz,1H)8.85(s,1H)13.53(br s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.06(s,2H)1.17-1.23(m,3H)1.26-1.44(m,5H)1.64-1.73(m,5H)1.75-1.88(m,2H)2.06-2.28(m,1H)3.15-3.22(m,1H)3.43-3.60(m,1H)4.49(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H)7.20(d,J＝6.0Hz,1H)7.39(dd,J＝7.6,3.2Hz,1H)7.93(d,J＝8.5Hz,1H)8.20(t,J＝7.1Hz,1H)8.85(s,1H)13.53(br s,1H)
化合物(F55)
主要旋转异构体65％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.40-1.48(m,3H)1.55(d,J＝6.6Hz,3H)2.61-2.89(m,2H)3.25-3.31(m,2H)3.37-3.49(m,1H)3.97(br dd,J＝13.4,4.8Hz,1H)5.70-5.77(m,1H)6.85-6.89(m,1H)7.18-7.24(m,1H)7.27(s,1H)7.37-7.45(m,1H)8.17-8.40(m,5H)9.19(d,J＝2.0Hz,1H)13.5(br s,1H)次要旋转异构体35％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.40-1.48(m,3H)1.61(d,J＝6.6Hz,3H)2.61-2.89(m,2H)3.16-3.25(m,1H)3.25-3.31(m,2H)4.63-4.70(m,1H)5.19-5.26(m,1H)6.85-6.89(m,1H)7.18-7.24(m,1H)7.27(s,1H)7.37-7.45(m,1H)8.17-8.40(m,5H)9.19(d,J＝2.0Hz,1H)13.5(br s,1H)
化合物(F56)
主要旋转异构体65％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41-1.49(m,3H)1.49-1.54(d,J＝6.6Hz,3H)3.25-3.30(m,2H)3.67-3.80(m,1H)3.86(td,J＝11.59,3.63Hz,1H)3.93-4.03(m,1H)4.21(br d,J＝12.93Hz,1H)5.66-5.73(m,1H)6.06(br d,J＝3.15Hz,1H)6.12(d,J＝3.47Hz,1H)7.22-7.33(m,3H)8.17-8.30(m,3H)8.32-8.42(m,2H)9.20(s,1H)13.50(br s,1H)
次要旋转异构体35％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41-1.49(m,3H)1.54-1.60(d,J＝6.31Hz,3H)3.25-3.30(m,2H)3.37-3.55(m,1H)3.67-3.80(m,1H)4.08-4.16(m,1H)4.76(br d,J＝13.24Hz,1H)5.22(m,1H)5.85(br d,J＝3.5Hz,1H)6.06(br d,J＝3.15Hz,1H)7.22-7.33(m,3H)8.17-8.30(m,3H)8.32-8.42(m,2H)9.20(s,1H)13.50(br s,1H)
化合物(F57)
主要旋转异构体60％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(d,J＝6.6Hz,1H)1.22-1.38(m,4H)1.41-1.54(m,5H)1.61-1.89(m,3H)2.27-2.32(m,1H)2.66-2.75(m,1H)3.49(dd,J＝11.9,3.8Hz,1H)3.58-3.63(m,1H)3.95(dd,J＝12.4,7.8Hz,1H)4.10-4.16(m,1H)7.21-7.27(m,2H)8.15-8.23(m,2H)8.25(d,J＝8.6Hz,1H)8.31-8.40(m,2H)9.18(s,1H)13.35-13.57(m,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(d,J＝6.6Hz,1H)1.22-1.38(m,4H)1.41-1.54(m,5H)1.61-1.89(m,3H)2.27-2.32(m,1H)2.75-2.83(m,1H)3.49(dd,J＝11.9,3.8Hz,1H)3.58-3.63(m,1H)3.95(dd,J＝12.4,7.8Hz,1H)4.19-4.25(m,1H)7.21-7.27(m,2H)8.15-8.23(m,2H)8.25(d,J＝8.6Hz,1H)8.31-8.40(m,2H)9.18(s,1H)13.35-13.57(m,1H)
化合物(F58)
主要旋转异构体65％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.41-1.51(m,6H)2.33(s,1H)2.80-2.82(m,1H)2.90-2.97(m,1H)3.28-3.31(q,2H)3.40-3.47(m,1H)3.98-4.01(dd,J＝13.9,4.7Hz,1H)5.44-5.48(q,J＝12.9,6.3Hz,1H),6.70(s 1H)7.19-7.23(m,1H)7.27-2.28(m,1H)8.19-8.27(m,3H)8.34-8.40(m,2H)9.19(d,J＝1.9Hz,1H),13.50-13.60(br s,1H)
次要旋转异构体35％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.41-1.51(m,6H)2.33(s,1H)2.66(m,1H)2.69(m,1H)3.20-3.26(m,1H)3.28-3.31(q,2H)4.70-4.72(m,1H),4.86-4.90(q,J＝14.2,7.6Hz,1H)6.67(s,1H)7.19-7.23(m,1H)7.27-2.28(m,1H)8.19-8.27(m,3H)8.34-8.40(m,2H)9.19(d,J＝1.9Hz,1H),13.50-13.60(br s,1H)
化合物(F59)
主要旋转异构体70％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.40-1.47(m,3H)1.56-1.65(m,3H)1.68-1.78(m,1H)1.84-2.01(m,1H)3.24-3.31(m,2H)3.64-3.76(m,1H)4.09-4.22(m,2H)5.66-5.78(m,1H)5.90(t,J＝3.03Hz,1H)6.03(br s,1H)6.7(br s,1H)7.18(s,1H)7.22-7.29(m,1H)8.16-8.28(m,3H)8.29-8.43(m,2H)9.18(s,1H)13.42-13.69(m,1H)
次要旋转异构体30％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.40-1.47(m,3H)1.48-1.55(m,3H)1.84-2.01(m,2H)3.24-3.31(m,2H)4.09-4.22(m,2H)4.33-4.42(m,1H)5.21(m,1H)5.70(br s,1H)5.82(t,J＝3.03Hz,1H)6.68(br s,1H)7.05(s,1H)7.22-7.29(m,1H)8.16-8.28(m,3H)8.29-8.43(m,2H)9.18(s,1H)13.42-13.69(m,1H)
化合物(F60)
主要旋转异构体65％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.39-1.45(m,3H)1.45-1.50(d,J＝6.6Hz,3H)2.76-3.04(m,2H)3.25-3.29(m,2H)3.41-3.50(m,1H)4.03(dd,J＝13.6,5.1Hz,1H)5.54-5.60(m,1H)7.03(d,J＝5.5Hz,1H)7.19-7.28(m,2H)7.39(d,J＝5.6Hz,1H)8.17-8.28(m,3H)8.32-8.40(m,2H)9.19(d,J＝2.0Hz,1H)13.36-13.60(br s,1H)
次要旋转异构体35％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.39-1.50(m,3H)1.54(d,J＝6.6Hz,3H)1.91(s,1H)2.76-3.04(m,2H)3.25-3.29(m,2H)4.70-4.78(m,1H)4.96-5.01(m,1H)6.80(d,J＝5.1Hz,1H)7.19-7.28(m,2H)7.30(d,J＝5.1Hz,1H)8.17-8.28(m,3H)8.32-8.40(m,2H)9.19(d,J＝2.0Hz,1H)13.36-13.60(br s,1H)
化合物(F61)
主要旋转异构体65％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.39-1.45(m,3H)1.49-1.55(m,3H)3.21-3.27(m,2H)3.62-3.72(m,1H)3.98-3.96(m,1H)4.00(br d,J＝6.1Hz,1H)4.09-4.15(m,1H)5.07(d,J＝1.0Hz,2H)5.66-5.71(m,1H)5.92-5.94(m,1H)6.04(t,J＝3.0Hz,1H)6.65(s,1H)7.20(d,J＝3.5Hz,1H)7.24(s,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H)7.52(s,1H)7.71(t,J＝6.8Hz,1H)13.05(br s,1H)
次要旋转异构体35％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.39-1.45(m,3H)1.49-1.55(m,3H)3.21-3.27(m,2H)3.44-3.54(m,1H)4.00(br d,J＝6.1Hz,1H)4.09-4.15(m,1H)4.65-4.69(m,1H)5.07(d,J＝1.0Hz,2H)5.19-5.24(m,1H)5.71-5.74(m,1H)6.04(t,J＝3.0Hz,1H)6.65(s,1H)7.20(d,J＝3.5Hz,1H)7.24(s,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H)7.52(s,1H)7.71(t,J＝6.8Hz,1H)13.05(br s,1H)
化合物(F62)
主要旋转异构体60％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.01-1.13(m,3H)1.13-1.45(m,3H)1.46-1.78(m,4H)1.84(s,3H)1.86-2.03(m,1H)2.87(t,J＝12.6Hz,1H)3.60-3.72(m,1H)3.92(br d,J＝13.2Hz,1H)4.60(d,J＝6.3Hz,2H)4.99(s,2H)5.02(d,J＝6.6Hz,2H)6.99-7.18(m,2H)7.24(d,J＝8.20Hz,1H)7.45(s,1H)7.56(t,J＝7.3Hz,1H)13.03(br s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.01-1.13(m,3H)1.13-1.45(m,3H)1.46-1.78(m,4H)1.84(s,3H)1.86-2.03(m,1H)3.02-3.15(m,1H)3.47(br d,J＝15.1Hz,1H)4.31-4.42(m,1H)4.60(d,J＝6.30Hz,2H)4.99(s,2H)5.02(d,J＝6.6Hz,2H)6.99-7.18(m,2H)7.24(d,J＝8.2Hz,1H)7.45(s,1H)7.56(t,J＝7.3Hz,1H)13.03(br s,1H)
化合物(F63)
主要旋转异构体65％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.39-1.47(m,3H)1.49(d,J＝7.1Hz,3H)2.73-3.06(m,2H)3.18-3.30(m,2H)3.46(br t,J＝11.1Hz,1H)3.96-4.09(m,1H)5.50-5.62(m,1H)7.03(d,J＝5.6Hz,1H)7.23(s,1H)7.25-7.29(m,1H)7.39(d,J＝5.6Hz,1H)8.14-8.30(m,3H)8.30-8.42(m,2H)9.19(d,J＝2.0Hz,1H)13.49(br s,1H)
次要旋转异构体35％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.39-1.47(m,3H)1.54(d,J＝6.6Hz,3H)2.73-3.06(m,2H)3.18-3.30(m,2H)3.96-4.09(m,1H)4.73(br d,J＝11.6Hz,1H)4.94-5.04(m,1H)6.80(d,J＝5.6Hz,1H)7.19(s,1H)7.25-7.29(m,1H)7.30(d,J＝5.1Hz,1H)8.14-8.30(m,3H)8.30-8.42(m,2H)9.19(d,J＝2.0Hz,1H)13.49(br s,1H)
化合物(F66)
主要旋转异构体65％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.37-1.46(m,3H)1.49(d,J＝6.6Hz,1H)2.73-3.04(m,2H)3.19-3.30(m,2H)3.40-3.51(m,1H)4.03(br dd,J＝14.0,4.9Hz,1H)5.08(s,2H)5.50-5.62(m,1H)7.04(d,J＝5.0Hz,1H)7.16-7.25(m,2H)7.34(d,J＝8.2Hz,1H)7.40(d,J＝5.0Hz,1H)7.54(s,1H)7.64-7.79(m,1H)12.71-13.25(m,1H)
次要旋转异构体35％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.37-1.46(m,3H)1.54(d,J＝6.6Hz,1H)2.73-3.04(m,2H)3.19-3.30(m,3H)4.73(br dd,J＝12.5,3.9Hz,1H)4.94-5.02(m,1H)5.08(s,2H)6.81(d,J＝5.4Hz,1H)7.16-7.25(m,2H)7.31(d,J＝5.0Hz,1H)7.34(d,J＝8.2Hz,1H)7.54(s,1H)7.64-7.79(m,1H)12.71-13.25(m,1H)
化合物(F67)
主要旋转异构体60％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17-1.29(m,2H)1.48(d,J＝6.6Hz,3H)1.60-1.67(m,3H)2.55-3.03(m,3H)3.16-3.24(m,1H)3.37-3.48(m,1H)4.03(br dd,J＝14.2,5.1Hz,1H)5.08(s,2H)5.52-5.58(m,1H)7.02(d,J＝5.6Hz,1H)7.12-7.21(m,2H)7.28-7.39(m,2H)7.53(s,1H)7.73(br t,J＝7.3Hz,1H)12.93-13.06(m,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17-1.29(m,2H)1.53(d,J＝6.6Hz,3H)1.60-1.67(m,3H)2.55-3.03(m,3H)3.16-3.24(m,1H)3.33(br s,1H)4.69-4.75(m,1H)4.99(br d,J＝6.6Hz,1H)5.08(s,2H)6.80(d,J＝5.1Hz,1H)7.12-7.21(m,2H)7.28-7.39(m,2H)7.53(s,1H)7.73(br t,J＝7.3Hz,1H)12.93-13.06(m,1H)
化合物(F68)
主要旋转异构体60％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.17-1.29(m,2H)1.48(d,J＝6.6Hz,3H)1.60-1.67(m,3H)2.55-3.03(m,3H)3.16-3.24(m,1H)3.37-3.48(m,1H)4.03(br dd,J＝14.2,5.1Hz,1H)5.08(s,2H)5.52-5.58(m,1H)7.02(d,J＝5.6Hz,1H)7.12-7.21(m,2H)7.28-7.39(m,2H)7.53(s,1H)7.73(br t,J＝7.3Hz,1H)12.93-13.06(m,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm
1.17-1.29(m,2H)1.53(d,J＝6.6Hz,3H)1.60-1.67(m,3H)2.55-3.03(m,3H)3.16-3.24(m,1H)3.33(br s,1H)4.69-4.75(m,1H)4.99(br d,J＝6.6Hz,1H)5.08(s,2H)6.80(d,J＝5.1Hz,1H)7.12-7.21(m,2H)7.28-7.39(m,2H)7.53(s,1H)7.73(br t,J＝7.3Hz,1H)12.93-13.06(m,1H)
化合物(M29)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.67(br s,1H)8.19(t,J＝6.8Hz,1H)7.96(t,J＝6.8Hz,1H)7.78(d,J＝16.1Hz,1H)7.43(t,J＝7.9Hz,1H)7.18(d,J＝3.5Hz,1H)7.12(s,1H)6.70(d,J＝16.1Hz,1H)4.00(br d,J＝13.2Hz,1H)3.63-3.73(m,1H)3.04-3.21(m,2H)2.90-2.98(m,1H)2.40-2.47(m,1H)1.89-1.99(m,1H)1.21-1.87(m,7H)1.11(d,J＝6.3Hz,3H)0.96-1.01(m,6H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.67(br s,1H)8.19(t,J＝6.8Hz,1H)7.96(t,J＝6.8Hz,1H)7.78(d,J＝16.1Hz,1H)7.43(t,J＝7.9Hz,1H)7.19(d,J＝3.5Hz,1H)7.15(s,1H)6.70(d,J＝16.1Hz,1H)4.39-4.50(m,1H)3.53(br d,J＝15.4Hz,1H)3.04-3.21(m,3H)2.40-2.47(m,1H)2.03-2.09(m,1H)1.21-1.87(m,7H)1.15(d,J＝6.3Hz,3H)0.96-1.01(m,6H)
化合物(M30)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.60(br s,1H)9.23(s,1H)8.73-8.81(m,1H)8.44(t,J＝7.9Hz,1H)7.85(br d,J＝12.3Hz,1H)7.61-7.78(m,3H)7.21(d,3.3Hz,1H)6.72(d,J＝16.1Hz,1H)4.06(s,3H)3.97-4.14(m,1H)3.68-3.76(m,1H),2.95(br t,J＝12.5Hz,1H)1.89-2.01(m,1H)1.22-1.86(m,7H)1.14(br d,J＝6.3Hz,3H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.60(br s,1H)9.23(s,1H)8.73-8.81(m,1H)8.44(t,J＝7.9Hz,1H)7.85(br d,J＝12.3Hz,1H)7.61-7.78(m,3H)7.22(d,3.3Hz,1H)6.72(d,J＝16.1Hz,1H)4.42-4.52(m,1H)4.06(s,3H)3.56(br d,J＝15.1Hz,1H)3.09-3.19(m,1H)2.03-2.12(m,1H)1.22-1.86(m,7H)1.18(br d,J＝6.3Hz,3H)
化合物(M31)
主要旋转异构体60％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.09-1.20(m,3H)1.22-1.37(m,3H)1.42(t,J＝7.5Hz,3H)1.53-1.86(m,4H)1.87-2.12(m,1H)2.93(t,J＝12.1Hz,1H)3.22-3.28(m,2H)3.67-3.74(m,1H)3.97-4.04(m,1H)6.19(d,J＝12.1Hz,1H)7.07-7.13(m,3H)7.34(t,J＝7.8Hz,1H)7.58(t,J＝6.8Hz,1H)8.10(t,J＝7.5Hz,1H)12.55(br s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.09-1.20(m,3H)1.22-1.37(m,3H)1.42(t,J＝7.5Hz,3H)1.53-1.86(m,4H)1.87-2.12(m,1H)3.07-3.18(m,1H)3.22-3.28(m,2H)3.50-3.58(m,1H)4.41-4.48(m,1H)6.19(d,J＝12.1Hz,1H)7.07-7.13(m,3H)7.34(t,J＝7.8Hz,1H)7.58(t,J＝6.8Hz,1H)8.10(t,J＝7.5Hz,1H)12.55(br s,1H)
化合物(M32)
主要旋转异构体60％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(d,J＝6.6Hz,3H)1.25-1.38(m,3H)1.42(t,J＝7.1Hz,3H)1.55-1.83(m,4H)1.91-1.99(m,1H)2.85-3.00(m,1H)3.26(q,J＝7.6Hz,2H)3.67-3.74(m,1H)3.98(d,J＝1.0Hz,3H)4.00-4.05(m,1H)6.67(d,J＝16.2Hz,1H)7.10-7.13(m,1H)7.16-7.21(m,1H)7.73-7.80(m,2H)7.86-7.94(m,1H)12.58(br s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(d,J＝6.6Hz,3H)1.25-1.38(m,3H)1.42(t,J＝7.1Hz,3H)1.55-1.83(m,4H)2.02-2.08(m,1H)3.07-3.17(m,1H)3.26(q,J＝7.6Hz,2H)3.51-3.57(m,1H)3.98(d,J＝1.0Hz,3H)4.42-4.46(m,1H)6.67(d,J＝16.2Hz,1H)7.10-7.13(m,1H)7.16-7.21(m,1H)7.73-7.80(m,2H)7.86-7.94(m,1H)12.58(br s,1H)
化合物(M33)
主要旋转异构体60％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(d,J＝6.3Hz,3H)1.22-1.50(m,3H)1.59-1.66(m,4H)1.93(,3H)1.90-2.1(m,1H)2.95(br t,J＝12.5Hz,1H)3.66-3.78(m,1H)4.00(br d,J＝13.2Hz,1H)4.69(d,J＝6.6Hz,2H)5.10(d,J＝6.3Hz,2H)6.66(d,J＝16.1Hz,1H)7.15(s,1H)7.20(dd,J＝3.2,7.9Hz,1H)7.39(t,J＝7.9Hz,1H)7.64(br d,J＝16.4Hz,1H)7.89(br t,J＝7.1Hz,1H)8.08(br t,J＝6.9Hz,1H)12.0-13.0(m,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(d,J＝6.3Hz,3H)1.22-1.50(m,3H)1.59-1.66(m,4H)1.90-2.1(m,1H)1.93(s,3H)3.11-3.18(m,1H)3.49-3.63(m,1H)4.39-4.50(m,1H)4.69(d,J＝6.6Hz,2H)5.10(d,J＝6.3Hz,2H)6.66(d,J＝16.1Hz,1H)7.15(s,1H)7.20(dd,J＝3.2,7.9Hz,1H)7.39(t,J＝7.9Hz,1H)7.64(br d,J＝16.4Hz,1H)7.89(br t,J＝7.1Hz,1H)8.08(br t,J＝6.9Hz,1H)12.0-13.0(m,1H)
化合物(M34)
主要旋转异构体60％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(d,J＝6.6Hz,3H)1.20-1.33(m,2H)1.42(t,J＝7.6Hz,3H)1.57-1.80(m,4H)1.85-2.09(m,1H)2.92(t,J＝12.4Hz,1H)3.06-3.19(m,1H)3.21-3.26(m,2H)3.65-3.81(m,1H)3.95-4.06(m,4H)6.72(d,J＝16.2Hz,1H)7.04-7.11(m,2H)7.16(d,J＝8.6Hz,1H)7.80(d,J＝16.7Hz,1H)8.16(t,J＝8.6Hz,1H)12.49(br s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(d,J＝6.6Hz,3H)1.20-1.33(m,2H)1.42(t,J＝7.6Hz,3H)1.57-1.83(m,4H)1.85-2.09(m,2H)3.06-3.19(m,1H)3.21-3.26(m,2H)3.55(m,1H)3.99(s,3H)4.40-4.50(m,1H)6.72(d,J＝16.2Hz,1H)7.04-7.11(m,2H)7.16(d,J＝8.6Hz,1H)7.80(d,J＝16.7Hz,1H)8.16(t,J＝8.6Hz,1H)12.49(br s,1H)
化合物(M35)
主要旋转异构体53％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.26(d,J＝6.8Hz,3H)1.36-1.51(m,4H)1.62-1.81(m,3H)1.96(br d,J＝16.7Hz,1H)2.20-2.44(m,3H)3.17-3.30(m,3H)3.49-3.56(m,1H)4.38(br d,J＝14.2Hz,1H)5.54(br d,J＝18.3Hz,1H)5.67(br s,1H)6.70(d,J＝15.8Hz,1H)7.10(d,J＝4.7Hz,1H)7.15-7.21(dd,J＝3.5Hz,24.9Hz,1H)7.64(d,J＝16.1Hz,1H)7.71(d,J＝8.2Hz,1H)7.81(d,J＝12.3Hz,1H)8.20(td,J＝7.9,1.9Hz,1H)12.57(br s,1H)
次要旋转异构体47％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.28(d,J＝6.8Hz,3H)1.36-1.51(m,4H)1.62-1.81(m,3H)2.12(d,J＝16.4Hz,1H)2.20-2.44(m,3H)2.89-2.97(m,1H)3.17-3.30(m,2H)3.63(q,J＝6.5Hz,1H)4.62(q,J＝6.9Hz,1H)5.54(br d,J＝18.3Hz,1H)5.67(br s,1H)6.70(d,J＝15.8Hz,1H)7.10(d,J＝4.7Hz,1H)7.15-7.21(dd,J＝3.5Hz,24.9Hz,1H)7.64(d,J＝16.1Hz,1H)7.71(d,J＝8.2Hz,1H)7.81(d,J＝12.3Hz,1H)8.20(td,J＝7.9,1.9Hz,1H)12.57(br s,1H)
化合物(M44)
主要旋转异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.58(br s,1H)8.22(t,J＝8.0Hz,1H)7.82(dd,J＝12.3,0.9Hz,1H)7.71(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H)7.64(d,J＝15.8Hz,1H)7.20-7.28(m,2H)6.71(d,J＝16.1Hz,1H)6.64-6.68(m,1H)6.05(t,J＝3.2Hz,1H)5.94(d,J＝3.2Hz,1H)5.69(q,J＝6.7Hz,1H)4.07-4.18(m,1H)3.97-4.06(m,1H)3.62-3.74(m,1H)3.22-3.31(m,3H)1.50(d,J＝6.6Hz,3H)1.40-1.47(m,3H)
次要旋转异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.58(br s,1H)8.22(t,J＝8.0Hz,1H)7.82(dd,J＝12.3,0.9Hz,1H)7.71(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H)7.64(d,J＝15.8Hz,1H)7.20-7.28(m,2H)6.71(d,J＝16.1Hz,1H)6.64-6.68(m,1H)5.99(t,J＝3.2Hz,1H)5.73(br s,1H)5.21(q,J＝6.6Hz,1H)4.64-4.71(m,1H)4.07-4.18(m,1H)3.93(td,J＝12.1,3.9Hz,1H)3.45-3.54(m,1H)3.22-3.31(m,2H)1.54(d,J＝6.6Hz,3H)1.40-1.47(m,3H)
化合物(M45)
主要旋转异构体65％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.40-1.45(m,3H)1.49-1.55(m,3H)3.24-3.26(m,2H)3.64-3.72(m,1H)3.90-3.97(m,1H)3.98-4.01(m,1H)4.09-4.15(m,1H)5.68-5.74(m,1H)5.94(br s,1H)5.99-6.05(m,1H)6.67(d,J＝8.6Hz,1H)6.72(s,1H)7.21-7.25(m,2H)7.43(t,J＝7.8Hz,1H)7.79(d,J＝16.2Hz,1H)7.96(br t,J＝7.1Hz,1H)8.21(br t,J＝7.6Hz,1H)12.6(br s,1H)
次要旋转异构体35％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.40-1.45(m,3H)1.49-1.55(m,3H)3.24-3.27(m,2H)3.44-3.53(m,1H)3.90-3.97(m,1H)3.98-4.01(m,1H)4.09-4.15(m,1H)4.65-4.71(m,1H)5.22(br d,J＝7.1Hz,1H)5.94(br s,1H)6.67(d,J＝8.6Hz,1H)6.72(s,1H)7.21-7.25(m,2H)7.43(t,J＝7.8Hz,1H)7.79(d,J＝16.2Hz,1H)7.96(br t,J＝7.1Hz,1H)8.21(br t,J＝7.6Hz,1H)12.6(br s,1H)
化合物(M46)
主要旋转异构体65％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.27-1.37(m,4H)1.47(d,J＝6.9Hz,3H)2.74-3.00(m,3H)3.37-3.48(m,1H)3.94(br dd,J＝13.6,4.7Hz,1H)5.55(q,J＝6.5Hz,1H)6.71(d,J＝16.1Hz,1H)6.91-6.96(m,1H)7.03(d,J＝5.4Hz,1H)7.22(s,1H)7.39(d,J＝5.0Hz,1H)7.44(t,J＝7.6Hz,1H)7.80(d,J＝16.08Hz,1H)7.97(br t,J＝7.1Hz,1H)8.21-8.27(m,1H)12.68(br s,1H)
次要旋转异构体35％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.27-1.37(m,4H)1.51(d,J＝6.9Hz,3H)2.74-3.00(m,3H)3.20-3.25(m,1H)4.72(br dd,J＝13.1,5.2Hz,1H)4.91(q,J＝6.3Hz,1H)6.71(d,J＝16.1Hz,1H)6.80(d,J＝5.4Hz,1H)6.91-6.96(m,1H)7.22(m,1H)7.30(d,J＝5.0Hz,1H)7.44(t,J＝7.57Hz,1H)7.80(d,J＝16.1Hz,1H)7.97(br t,J＝7.1Hz,1H)8.21-8.27(m,1H)12.68(br s,1H)
化合物(M47)
主要旋转异构体60％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.95-1.02(m,2H)1.18-1.30(m,2H)1.47(d,J＝6.6Hz,3H)1.65(s,3H)2.74-2.84(m,1H)2.85-3.03(m,1H)3.34-3.48(m,1H)4.02(br dd,J＝13.1,4.6Hz,1H)5.52-5.59(m,1H)6.70(d,J＝16.2Hz,1H)7.02(d,J＝5.1Hz,1H)7.12-7.18(m,1H)7.23(d,J＝3.5Hz,1H)7.38(d,J＝5.1Hz,1H)7.45(t,J＝7.6Hz,1H)7.80(d,J＝16.2Hz,1H)7.96(t,J＝7.1Hz,1H)8.23(br t,J＝7.3Hz,1H)12.60(br s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.95-1.02(m,2H)1.18-1.30(m,2H)1.53(d,J＝6.6Hz,3H)1.64(s,3H)2.85-3.03(m,2H)3.14-3.25(m,1H)4.68-4.76(m,1H)4.99(br d,J＝7.1Hz,1H)6.70(d,J＝16.2Hz,1H)6.80(d,J＝5.1Hz,1H)7.12-7.18(m,1H)7.23(d,J＝3.5Hz,1H)7.29(d,J＝5.1Hz,1H)7.45(t,J＝7.6Hz,1H)7.80(d,J＝16.2Hz,1H)7.96(t,J＝7.1Hz,1H)8.23(br t,J＝7.3Hz,1H)12.60(br s,1H)
化合物(M48)
主要旋转异构体60％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.39-1.47(m,3H)1.48(d,J＝6.6Hz,3H)2.73-2.84(m,1H)2.84-3.07(m,1H)3.27(q,J＝7.6Hz,2H)3.36-3.53(m,1H)4.02(br dd,J＝13.9,4.8Hz,1H)5.57(q,J＝6.6Hz,1H)6.70(d,J＝15.7Hz,1H)7.03(d,J＝5.1Hz,1H)7.17-7.25(m,2H)7.38(d,J＝5.1Hz,1H)7.43(t,J＝8.1Hz,1H)7.79(d,J＝16.2Hz,1H)7.96(t,J＝6.6Hz,1H)8.21(t,J＝6.6Hz,1H)12.63(br s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.39-1.47(m,3H)1.53(d,J＝6.6Hz,3H)2.84-3.07(m,2H)3.22-3.30(m,3H)4.70-4.77(m,1H)4.94-5.05(m,1H)6.70(d,J＝15.7Hz,1H)6.80(d,J＝5.6Hz,1H)7.17-7.25(m,2H)7.30(d,J＝5.6Hz,1H)7.43(t,J＝8.1Hz,1H)7.79(d,J＝16.2Hz,1H)7.96(t,J＝6.6Hz,1H)8.21(t,J＝6.6Hz,1H)12.63(br s,1H)
化合物(M49)
主要旋转异构体60％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.39-1.47(m,3H)1.48(d,J＝6.6Hz,3H)2.73-2.84(m,1H)2.84-3.07(m,1H)3.27(q,J＝7.6Hz,2H)3.36-3.53(m,1H)4.02(br dd,J＝13.9,4.8Hz,1H)5.57(q,J＝6.6Hz,1H)6.70(d,J＝15.7Hz,1H)7.03(d,J＝5.1Hz,1H)7.17-7.25(m,2H)7.38(d,J＝5.1Hz,1H)7.43(t,J＝8.1Hz,1H)7.79(d,J＝16.2Hz,1H)7.96(t,J＝6.6Hz,1H)8.21(t,J＝6.6Hz,1H)12.63(br s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.39-1.47(m,3H)1.53(d,J＝6.6Hz,3H)2.84-3.07(m,2H)3.22-3.30(m,3H)4.70-4.77(m,1H)4.94-5.05(m,1H)6.70(d,J＝15.7Hz,1H)6.80(d,J＝5.6Hz,1H)7.17-7.25(m,2H)7.30(d,J＝5.6Hz,1H)7.43(t,J＝8.1Hz,1H)7.79(d,J＝16.2Hz,1H)7.96(t,J＝6.6Hz,1H)8.21(t,J＝6.6Hz,1H)12.63(br s,1H)
化合物(M51)
主要旋转异构体70％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.30(d,J＝6.6Hz,3H)1.43(t,J＝7.4Hz,3H)1.48-1.66(m,4H)1.77-2.01(m,4H)2.08-2.33(m,2H)3.24-3.30(m,1H)3.26(q,J＝7.6Hz,2H)3.72(br dd,J＝13.1,5.5Hz,1H)4.62(br d,J＝6.3Hz,1H)6.71(d,J＝16.1Hz,1H)7.13-7.18(m,1H)7.22(d,J＝2.8Hz,1H)7.43(t,J＝7.7Hz,1H)7.79(d,J＝16.1Hz,1H)7.97(brt,J＝7.3Hz,1H)8.22(br t,J＝7.3Hz,1H)12.68(br s,1H)
次要旋转异构体30％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(d,J＝6.6Hz,3H)1.43(t,J＝7.41Hz,3H)1.48-1.66(m,4H)1.77-2.01(m,4H)2.08-2.33(m,2H)3.02-3.09(m,1H)3.26(q,J＝7.6Hz,2H)3.99-4.06(m,1H)4.47(br dd,J＝13.1,6.2Hz,1H)6.71(d,J＝16.1Hz,1H)7.13-7.18(m,1H)7.22(d,J＝2.8Hz,1H)7.43(t,J＝7.7Hz,1H)7.79(d,J＝16.1Hz,1H)7.97(br t,J＝7.3Hz,1H)8.22(br t,J＝7.3Hz,1H)12.68(br s,1H)
化合物(O5)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.21-1.38(m,5H)1.43-1.56(m,5H)1.92-2.02(m,1H)2.66-2.74(m,1H)2.85-3.05(m,2H)3.34-3.50(m,1H)3.76-3.84(m,1H)5.59(q,J＝6.9Hz,1H)6.85-6.92(m,1H)7.06-7.26(m,6H)7.32(d,J＝7.6Hz,1H)8.09(t,J＝7.9Hz,1H)12.27-12.48(m,1H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.21-1.38(m,5H)1.43-1.56(m,5H)1.92-2.02(m,1H)2.42-2.44(m,1H)2.85-3.05(m,2H)3.22-3.25(m,1H)4.52-4.58(m,1H)4.96(d,J＝6.6Hz,1H)6.85-6.92(m,1H)7.06-7.26(m,7H)8.09(t,J＝7.9Hz,1H)12.27-12.48(m,1H)
化合物(O7)
主要旋转异构体60％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.10(d,J＝6.3Hz,3H)1.20-1.40(m,7H)1.42-1.56(m,3H)1.59-1.82(m,3H)1.89-1.98(m,2H)2.43-2.55(m,1H)2.87-2.97(m,2H)3.57-3.67(m,1H)3.98(br d,J＝13.6Hz,1H)6.82(d,J＝2.2Hz,1H)7.06(dd,J＝7.9,3.5Hz,1H)7.20(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H)7.24(dd,J＝12.9,1.6Hz,1H)8.08(t,J＝8.0Hz,1H)12.41(br s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J＝6.3Hz,3H)1.20-1.40(m,7H)1.42-1.56(m,3H)1.59-1.82(m,3H)1.89-1.98(m,2H)1.98-2.08(m,1H)2.43-2.55(m,1H)2.87-2.97(m,1H)3.06-3.26(m,1H)3.43-3.51(br d,J＝15.4Hz,1H)4.42(dt,J＝11.9,6.2Hz,1H)6.82(d,J＝2.2Hz,1H)7.06(dd,J＝7.9,3.5Hz,1H)7.20(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H)7.24(dd,J＝12.9,1.6Hz,8.08(t,J＝8.0Hz,1H)12.41(br s,1H)
化合物(O17)
主要旋转异构体60％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(t,J＝5.7Hz,3H)1.17-1.85(m,9H)1.91(s,3H)1.92-2.11(m,2H)2.94(br t,J＝12.6Hz,1H)3.10-3.29(m,1H)3.68-3.76(m,1H)3.99(br d,J＝13.2Hz,1H)4.43(m 1H)4.67(d,J＝6.3Hz,2H)5.09(br d,J＝6.6Hz,2H)7.09(brdd,J＝7.4Hz,3.5Hz,1H)7.12(s,1H)7.19(br d,J＝8.2Hz,1H)7.23(br d,J＝12.6Hz,1H)7.98(t,J＝8.0Hz,1H)12.46(s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(t,J＝5.7Hz,3H)1.17-1.85(m,9H)1.91(s,3H)1.92-2.11(m,2H)3.10-3.17(m,1H)3.54(br d,J＝6.3Hz,1H)3.99(br d,J＝13.2Hz,1H)4.43(m 1H)4.67(br d,J＝6.3Hz,2H)5.09(br d,J＝6.6Hz,2H)7.09(br dd,J＝7.4Hz,3.5Hz,1H)7.12(s,1H)7.19(br d,J＝8.2Hz,1H)7.23(br d,J＝12.6Hz,1H)7.98(t,J＝8.0Hz,1H)12.46(s,1H)
化合物(O18)
主要旋转异构体60％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(d,J＝6.6Hz,3H)1.22-1.38(m,4H)1.42(t,J＝7.6Hz,1H)1.52-1.85(m,5H)2.45-2.50(m,1H)2.90-2.09(m,1H)2.93(br t,J＝12.6Hz,1H)3.20-3.30(dd,J＝14.5,7.3Hz,1H)3.36-3.46(m,1H)3.61-3.67(m,1H)3.67-3.74(m,1H)4.00(br d,J＝13.6Hz,1H)7.09-7.15(m,2H)7.40(br d,J＝8.2Hz,1H)7.48(br d,J＝12.6Hz,1H)8.14(t,J＝8.2Hz,1H)13.37(s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(d,J＝6.6Hz,3H)1.22-1.38(m,4H)1.42(t,J＝7.6Hz,1H)1.52-1.85(m,5H)2.45-2.50(m,1H)2.90-2.09(m,1H)3.10-3.19(m,1H)3.20-3.30(dd,J＝14.5,7.3Hz,1H)3.36-3.46(m,1H)3.49-3.57(m,1H)3.61-3.67(m,1H)4.41-4.47(m,1H)7.09-7.15(m,2H)7.40(br d,J＝8.2Hz,1H)7.48(br d,J＝12.6Hz,1H)8.14(t,J＝8.2Hz,1H)13.30-13.43(m,1H)
化合物(O19)
主要旋转异构体67％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.39-1.56(m,8H)1.91-2.03(m,1H)3.22-3.31(m,2H)3.62-3.72(m,1H)3.90-4.04(m,2H)4.07-4.17(m,1H)4.65-4.71(m,1H)5.66-5.74(m,1H)5.95(m,1H),6.05(t,J＝3.0Hz,1H)6.66(s,1H)7.15(d,J＝3.5Hz,1H)7.19-7.27(m,3H)8.08(t,J＝8.0Hz,1H)12.44(br s,1H)
次要旋转异构体33％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.39-1.56(m,8H)1.91-2.03(m,1H)3.22-3.31(m,2H)3.42-3.52(m,1H)3.90-4.04(m,2H)4.07-4.17(m,1H)4.70(m,1H),5.18-5.23(m,1H)5.73(m,1H),5.99(t,J＝3.0Hz,1H)6.66(s,1H)7.15(d,J＝3.5Hz,1H)7.19-7.27(m,3H)8.08(t,J＝8.0Hz,1H)12.44(br s,1H)
化合物(O20)
主要旋转异构体60％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.21-1.39(m,5H)1.42-1.53(m,5H)1.91-1.99(m,1H)2.70-2.80(m,1H)2.83-3.01(m,2H)3.36-3.45(m,1H)3.92(br dd,J＝13.4,4.8Hz,1H)5.54(q,J＝7.1Hz,1H)6.87-6.90(m,1H)7.02(d,J＝5.6Hz,1H)7.08-7.12(m,1H)7.18-7.27(m,2H)7.38(d,J＝5.6Hz,1H)8.09(td,J＝8.1,2.5Hz,1H)12.40(s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.21-1.39(m,5H)1.42-1.53(m,5H)1.91-1.99(m,1H)2.83-3.01(m,3H)3.17-3.29(m,1H)4.68-4.73(m,1H)4.90(q,J＝7.1Hz,1H)6.79(d,J＝5.1Hz,1H)6.87-6.90(m,1H)7.08-7.12(m,1H)7.18-7.27(m,2H)7.29(d,J＝5.6Hz,1H)8.09(td,J＝8.1,2.5Hz,1H)12.40(s,1H)
化合物(O21)
主要旋转异构体60％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.93-1.01(m,2H)1.15-1.30(m,3H)1.43-1.55(m,5H)1.60-1.66(m,3H)1.93-2.01(m,1H)2.71-2.82(m,1H)2.84-3.02(m,1H)3.34-3.46(m,1H)3.96-4.04(m,1H)5.51-5.58(m,1H)7.02(d,J＝5.6Hz,1H)7.10-7.15(m,2H)7.20-7.27(m,2H)7.38(d,J＝5.1Hz,1H)8.08(t,J＝7.9Hz,1H)12.41(s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.93-1.01(m,2H)1.15-1.30(m,2H)1.43-1.55(m,6H)1.60-1.66(m,3H)1.93-2.01(m,1H)2.84-3.02(m,2H)3.19-3.30(m,1H)4.68-4.74(m,1H)4.94-5.01(m,1H)6.79(d,J＝5.6Hz,1H)7.10-7.15(m,2H)7.20-7.27(m,2H)7.29(d,J＝5.1Hz,1H)8.08(t,J＝7.9Hz,1H)12.41(s,1H)
化合物(O22)
主要旋转异构体62％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.38-1.54(m,9H)1.93-1.98(m,1H)2.74-2.82(m,1H)2.84-3.03(m,1H)3.20-3.30(m,2H)3.38-3.49(m,1H)4.01(dd,J＝14.4,5.3Hz,1H)5.53-5.59(m,1H)7.03(d,J＝5.6Hz,1H)7.12-7.30(m,4H)7.39(d,J＝5.1Hz,1H)8.07(t,J＝7.9Hz,1H)12.30-12.50(br s,1H)
次要旋转异构体38％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.38-1.54(m,9H)1.93-1.98(m,1H)2.84-3.03(m,2H)3.20-3.30(m,3H)4.69-4.76(m,1H)4.97(q,J＝6.6Hz,1H)6.79(d,J＝5.1Hz,1H)7.12-7.30(m,4H)7.29(d,J＝5.1Hz,1H)8.07(t,J＝7.9Hz,1H)12.30-12.50(br s,1H)
化合物(O23)
主要旋转异构体60％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,6.3Hz,3H)1.22-1.38(m,3H)1.43-1.52(m,2H)1.56-1.82(m,5H)1.89-2.10(m,2H)2.94(br t,J＝12.6Hz,1H)3.10-3.24(m,4H)3.65-3.72(m,1H)4.00(br d,J＝12.9Hz,1H)4.10(quin,J＝8.8Hz,1H)7.12(dd,J＝8.2,3.2Hz,1H)7.19-7.25(m,2H)7.28(s,1H),8.09(t,J＝8.0Hz,1H)12.43(br s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(d,6.3Hz,3H)1.22-1.38(m,3H)1.43-1.52(m,3H)1.56-1.82(m,4H)1.89-2.00(m,2H)3.10-3.24(m,5H)3.52(br d,J＝15.1Hz,1H)4.10(quin,J＝8.8Hz,1H)4.45(dt,J＝11.7,5.8Hz,1H)7.12(dd,J＝8.2,3.2Hz,1H)7.19-7.25(m,2H)7.28(s,1H),8.09(t,J＝8.0Hz,1H)12.43(br s,1H)
化合物(O24)
主要旋转异构体60％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.87(s,3H)1.09-1.17(m,3H)1.32(s,3H)1.26-1.36(m,2H)1.38-1.51(m,1H)1.41(t,J＝7.3Hz,3H)1.53-1.86(m,4H)1.93(br d,J＝5.1Hz,1H)1.96-2.12(m,1H)2.38(br d,J＝5.6Hz,1H)2.92(br t,J＝12.9Hz,1H)3.19-3.28(m,2H)3.63-3.76(m,1H)3.92-4.06(m,1H)7.04-7.11(m,2H)7.12-7.21(m,2H)8.04(t,J＝7.8Hz,1H)CO2H(不可见)
次要旋转异构体40％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.87(s,3H)1.09-1.17(m,3H)1.32(s,3H)1.26-1.36(m,2H)1.38-1.51(m,1H)1.41(t,J＝7.3Hz,3H)1.53-1.86(m,4H)1.93(br d,J＝5.1Hz,1H)1.96-2.12(m,1H)2.38(br d,J＝5.6Hz,1H)3.04-3.17(m,1H)3.19-3.28(m,2H)3.49-3.59(m,1H)3.35-4.52(m,1H)7.04-7.11(m,2H)7.12-7.21(m,2H)8.04(t,J＝7.8Hz,1H)CO2H(不可见)
化合物(W2)
主要非对应异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.14(d,J＝6.3Hz,3H)1.22-1.39(m,3H)1.44(t,J＝7.4Hz,3H)1.55-1.85(m,4H)1.91-2.10(m,1H)2.94(t,J＝12.6Hz,1H)3.27(q,J＝7.6Hz,2H)3.67-3.75(m,1H)4.00(br d,J＝13.2Hz,1H)7.13(d,J＝7.9Hz,1H)7.19(d,J＝7.8Hz,1H)8.00(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H)8.06(dd,J＝12.3,1.6Hz,1H)8.17(s,1H)8.32(t,J＝8.45Hz,1H)9.20(s,1H)12.69-12.87(m,1H)
次要非对应异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(dd,J＝6.3Hz,3H)1.22-1.39(m,3H)1.44(t,J＝7.4Hz,3H)1.55-1.85(m,4H)1.91-2.10(m,1H)3.13-3.17(m,1H)3.27(q,J＝7.6Hz,2H)3.55(br d,J＝15.1Hz,1H)4.45(m,1H)7.13(d,J＝7.9Hz,1H)7.19(d,J＝7.8Hz,1H)8.00(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H)8.06(dd,J＝12.3,1.6Hz,1H)8.17(s,1H)8.32(t,J＝8.4Hz,1H)9.20(s,1H)12.69-12.87(m,1H)
化合物(W13)：
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.79(br s,1H)9.20(s,1H)8.29(t,J＝8.4Hz,1H)8.16(s,1H)8.05(dd,J＝12.3,2.2Hz,1H)7.99(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H)7.17(d,J＝3.5Hz,1H)7.13(s,1H)4.00(br d,J＝13.2Hz,1H)3.63-3.76(m,1H)3.06-3.23(m,2H)2.93(t,J＝12.5Hz,1H)2.41-2.48(m,1H)1.89-1.99(m,1H)1.22-1.85(m,7H)1.12(d,J＝6.6Hz,3H)0.97-1.03(m,6H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.79(br s,1H)9.20(s,1H)8.29(t,J＝8.4Hz,1H)8.16(s,1H)8.05(dd,J＝12.3,2.2Hz,1H)7.99(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H)7.18(d,J＝3.5Hz,1H)7.15(s,1H)4.37-4.50(m,1H)3.53(br d,J＝15.1Hz,1H)3.06-3.23(m,3H)2.41-2.48(m,1H)2.02-2.12(m,1H)1.22-1.85(m,7H)1.15(d,J＝6.3Hz,3H)0.97-1.03(m,6H)
化合物(W14)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.58(br s,1H)7.96(t,J＝8.8Hz,1H)6.99(s,1H)6.91(d,J＝3.5Hz,1H)6.55(br d,J＝8.8Hz,1H)6.47(br d,J＝14.5Hz,1H)3.99(br d,J＝13.2Hz,1H)3.60-3.73(m,1H)3.36-3.57(m,3H)3.24(quin,J＝7.0Hz,1H)3.02-3.17(m,2H)2.92(br t,J＝12.6Hz,1H)2.39-2.47(m,1H)2.13-2.30(m,2H)1.89-1.97(m,1H)1.22-1.85(m,8H)1.11(br d,J＝6.3Hz,3H)0.94-1.04(m,6H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.58(br s,1H)7.96(t,J＝8.8Hz,1H)7.02(s,1H)6.92(d,J＝3.8Hz,1H)6.55(br d,J＝8.8Hz,1H)6.47(br d,J＝14.5Hz,1H)4.39-4.49(m,1H)3.36-3.57(m,4H)3.24(quin,J＝7.0Hz,1H)3.02-3.17(m,3H)2.39-2.47(m,1H)2.13-2.30(m,2H)2.01-2.08(m,1H)1.22-1.85(m,8H)1.15(br d,J＝6.3Hz,3H)0.94-1.04(m,6H)
化合物(W15)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.96(br t,J＝8.5Hz,1H)6.85-7.03(m,3H)6.51(br d,J＝8.2Hz,1H)6.43(br d,J＝14.2Hz,1H)4.00(br d,J＝12.6Hz,1H)3.70-3.80(m,1H)3.27-3.43(m,3H)3.08-3.19(m,2H)2.92(br t,J＝12.5Hz,1H)1.89-2.26(m,9H)1.19-1.87(m,7H)1.06-1.18(m,3H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.96(br t,J＝8.5Hz,1H)6.85-7.03(m,3H)6.51(br d,J＝8.2Hz,1H)6.43(br d,J＝14.2Hz,1H)4.39-4.51(m,1H)3.60(br d,J＝14.5Hz,1H)3.27-3.43(m,4H)3.08-3.19(m,2H)1.89-2.26(m,9H)1.19-1.87(m,7H)1.06-1.18(m,3H)
化合物(W16)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.52(br s,1H)7.88(t,J＝8.7Hz,1H)7.16(s,1H)6.99(s,1H)6.90(d,J＝3.5Hz,1H)6.58(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H)6.44(dd,J＝14.2,1.6Hz,1H)3.98(br d,J＝13.2Hz,1H)3.66-3.77(m,1H)3.21(q,J＝7.3Hz,2H)2.92(br t,J＝12.6Hz,1H)1.89-1.98(m,1H)1.53-1.86(m,4H)1.46-1.52(m,2H)1.40(t,J＝7.4Hz,3H)1.21-1.35(m,3H)1.12(d,J＝6.3Hz,3H)1.04-1.09(m,2H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.52(br s,1H)7.88(t,J＝8.7Hz,1H)7.16(s,1H)7.01(s,1H)6.91(d,J＝3.5Hz,1H)6.58(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H)6.44(dd,J＝14.2,1.6Hz,1H)4.37-4.48(m,1H)3.54(br d,J＝15.4Hz,1H)3.21(q,J＝7.3Hz,2H)3.07-3.15(m,1H)2.01-2.11(m,1H)1.53-1.86(m,4H)1.46-1.52(m,2H)1.40(t,J＝7.4Hz,3H)1.21-1.35(m,3H)1.14(d,J＝6.3Hz,3H)1.04-1.09(m,2H)
化合物(W17)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.64(br s,1H)7.97(t,J＝8.8Hz,1H)6.98(s,1H)6.91(d,J＝3.5Hz,1H)6.51(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H)6.44(br d,J＝14.8Hz,1H)3.99(br d,J＝13.2Hz,1H)3.64-3.77(m,2H)3.36-3.46(m,2H)3.15-3.28(m,3H)2.92(br t,J＝12.6Hz,1H)2.37-2.43(m,1H)1.86-2.11(m,2H)1.53-1.85(m,4H)1.41(t,J＝7.4Hz,3H)1.34(s,3H)1.21-1.31(m,3H)1.12(d,J＝6.3Hz,3H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.64(br s,1H)7.97(t,J＝8.8Hz,1H)7.00(s,1H)6.92(d,J＝3.5Hz,1H)6.51(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H)6.44(br d,J＝14.8Hz,1H)4.38-4.49(m,1H)3.64-3.77(m,1H)3.54(br d,J＝15.4Hz,1H)3.36-3.46(m,2H)3.15-3.28(m,3H)3.04-3.15(m,1H)2.37-2.43(m,1H)1.86-2.11(m,2H)1.53-1.85(m,4H)1.41(t,J＝7.4Hz,3H)1.34(s,3H)1.21-1.31(m,3H)1.14(d,J＝6.3Hz,3H)
化合物(W18)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.63-13.30(m,1H)7.95(t,J＝8.8Hz,1H)6.97(s,1H)6.89(d,J＝3.5Hz,1H)6.50(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H)6.42(br d,J＝14.5Hz,1H)3.97(brd,J＝13.2Hz,1H)3.55-3.73(m,4H)3.34-3.42(m,4H)3.20(q,J＝7.6Hz,2H)2.90(br t,J＝12.6Hz,1H)2.22-2.31(m,1H)1.87-2.07(m,2H)1.49-1.83(m,4H)1.39(t,J＝7.4Hz,3H)1.16-1.37(m,3H)1.10(d,J＝6.3Hz,3H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.63-13.30(m,1H)7.95(t,J＝8.8Hz,1H)6.98(s,1H)6.91(d,J＝3.5Hz,1H)6.50(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H)6.42(br d,J＝14.5Hz,1H)4.31-4.49(m,1H)3.55-3.73(m,3H)3.52(br d,J＝15.4Hz,1H)3.34-3.42(m,4H)3.20(q,J＝7.6Hz,2H)3.05-3.15(m,1H)2.22-2.31(m,1H)1.87-2.07(m,2H)1.49-1.83(m,4H)1.39(t,J＝7.4Hz,3H)1.16-1.37(m,3H)1.12(d,J＝6.3Hz,3H)
化合物(W19)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.87(br t,J＝9.0Hz,1H)6.95(s,1H)6.84-6.91(m,1H)6.51(br d,J＝8.5Hz,1H)6.37(br d,J＝15.4Hz,1H)3.98(br d,J＝12.9Hz,1H)3.66-3.75(m,1H)3.57(s,2H)3.17-3.28(m,2H)2.98(s,3H)2.91(br t,J＝12.3Hz,1H)1.89-1.99(m,1H)1.54-1.83(m,4H)1.40(br t,J＝7.4Hz,3H)1.20-1.35(m,3H)1.13(br d,J＝6.3Hz,3H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.87(br t,J＝9.0Hz,1H)6.97(s,1H)6.84-6.91(m,1H)6.51(br d,J＝8.5Hz,1H)6.37(br d,J＝15.4Hz,1H)4.34-4.49(m,1H)3.57(s,2H)3.47-3.56(m,1H)3.06-3.28(m,3H)2.98(s,3H)2.01-2.09(m,1H)1.54-1.83(m,4H)1.40(brt,J＝7.4Hz,3H)1.20-1.35(m,3H)1.14(br d,J＝6.3Hz,3H)
化合物(W20)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.73(br s,1H)8.74(d,J＝1.9Hz,1H)8.21(br t,J＝8.4Hz,1H)7.96(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H)7.49(br d,J＝12.6Hz,1H)7.38(br d,J＝8.2Hz,1H)7.09-7.18(m,2H)6.82(d,J＝8.8Hz,1H)4.00(br d,J＝13.9Hz,1H)3.66-3.77(m,1H)3.54(s,3H)3.26(q,J＝7.3Hz,2H)2.94(br t,J＝12.6Hz,1H)1.89-2.02(m,1H)1.53-1.88(m,4H)1.43(t,J＝7.4Hz,3H)1.22-1.38(m,3H)1.12-1.20(m,3H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.73(br s,1H)8.74(d,J＝1.9Hz,1H)8.21(br t,J＝8.4Hz,1H)7.96(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H)7.49(br d,J＝12.6Hz,1H)7.38(br d,J＝8.2Hz,1H)7.09-7.18(m,2H)6.82(d,J＝8.8Hz,1H)4.41-4.50(m,1H)3.55-3.59(m,1H)3.54(s,3H)3.26(q,J＝7.3Hz,2H)3.10-3.19(m,1H)2.02-2.11(m,1H)1.53-1.88(m,4H)1.43(t,J＝7.4Hz,3H)1.22-1.38(m,3H)1.12-1.20(m,3H)
化合物(W21)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.69(br s,1H)7.97(br t,J＝8.5Hz,1H)6.97(s,1H)6.91(br d,J＝3.2Hz,1H)6.79(br d,J＝8.8Hz,1H)6.69(br d,J＝13.2Hz,1H)6.54(s,1H)3.92(br d,J＝13.6Hz,1H)3.73(s,3H)3.71(s,3H)3.58-3.67(m,1H)3.16(q,J＝7.1Hz,2H)2.86(br t,J＝12.6Hz,1H)1.82-1.92(m,1H)1.47-1.81(m,4H)1.34(t,J＝7.4Hz,3H)1.11-1.29(m,3H)1.06(br d,J＝6.3Hz,3H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.69(br s,1H)7.97(br t,J＝8.5Hz,1H)6.98(s,1H)6.92(br d,J＝3.2Hz,1H)6.79(br d,J＝8.8Hz,1H)6.69(br d,J＝13.2Hz,1H)6.54(s,1H)4.32-4.43(m,1H)3.73(s,3H)3.71(s,3H)3.43-3.51(m,1H)3.16(q,J＝7.1Hz,2H)3.00-3.10(m,1H)1.93-2.05(m,1H)1.47-1.81(m,4H)1.34(t,J＝7.4Hz,3H)1.11-1.29(m,3H)1.08(br d,J＝6.6Hz,3H)
化合物(W22)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 8.05(t,J＝8.8Hz,1H)7.04-7.08(m,1H)6.85(s,1H)6.63(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H)6.51(dd,J＝14.5,2.2Hz,1H)4.45(quin,J＝8.0Hz,1H)4.23(br d,J＝13.9Hz,1H)3.96-4.11(m,1H)3.28(q,J＝7.5Hz,2H)3.01-3.14(m,1H)2.93(s,3H)2.80-2.91(m,1H)2.61-2.73(m,2H)2.45-2.58(m,2H)1.97-2.06(m,1H)1.64-1.96(m,4H)1.49(t,J＝7.4Hz,3H)1.32-1.45(m,3H)1.22(d,J＝6.3Hz,3H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 8.05(t,J＝8.8Hz,1H)7.04-7.08(m,1H)6.89(s,1H)6.63(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H)6.51(dd,J＝14.5,2.2Hz,1H)4.62-4.71(m,1H)4.45(quin,J＝8.0Hz,1H)3.89(br d,J＝14.8Hz,1H)3.28(q,J＝7.5Hz,2H)3.01-3.14(m,2H)2.93(s,3H)2.61-2.73(m,2H)2.45-2.58(m,2H)2.08-2.17(m,1H)1.64-1.96(m,4H)1.49(t,J＝7.4Hz,3H)1.32-1.45(m,3H)1.24(d,J＝6.3Hz,3H)
化合物(W23)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.28(br s,1H)7.96(t,J＝9.0Hz,1H)7.00(s,1H)6.93(d,J＝3.5Hz,1H)6.75(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H)6.68(br d,J＝15.1Hz,1H)4.21(quin,J＝8.4Hz,1H)3.99(br d,J＝13.2Hz,1H)3.66-3.75(m,1H)3.22(q,J＝7.4Hz,2H)2.85-2.96(m,4H)2.71-2.81(m,1H)2.51-2.56(m,2H,被溶剂峰部分掩盖)2.22-2.33(m,2H)1.88-1.98(m,1H)1.52-1.86(m,4H)1.41(t,J＝7.4Hz,3H)1.20-1.37(m,3H)1.12(d,J＝6.3Hz,3H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.28(br s,1H)7.96(t,J＝9.0Hz,1H)7.02(s,1H)6.92(d,J＝3.5Hz,1H)6.75(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H)6.68(br d,J＝15.1Hz,1H)4.32-4.43(m,1H)4.21(quin,J＝8.4Hz,1H)3.53(br d,J＝15.1Hz,1H)3.22(q,J＝7.4Hz,2H)3.05-3.16(m,1H)2.89(s,3H)2.71-2.81(m,1H)2.51-2.56(m,2H,被溶剂峰部分掩盖)2.22-2.33(m,2H)1.98-2.11(m,1H)1.52-1.86(m,4H)1.41(t,J＝7.4Hz,3H)1.20-1.37(m,3H)1.14(d,J＝6.3Hz,3H)
化合物(W24)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.71(br s,2H)9.15(s,1H)8.25(t,J＝8.5Hz,1H)8.13(s,1H)7.84-8.04(m,2H)6.41(br s,1H)5.13-5.42(m,1H)3.92(br d,J＝12.9Hz,1H)3.76-3.85(m,1H)2.71-3.11(m,1H)1.90-2.05(m,1H)1.34-1.84(m,4H)1.17-1.32(m,3H)1.08(br d,J＝5.7Hz,3H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.71(br s,2H)9.15(s,1H)8.25(t,J＝8.5Hz,1H)8.13(s,1H)7.84-8.04(m,2H)6.41(br s,1H)5.13-5.42(m,1H)4.28-4.59(m,1H)3.57-3.70(m,1H)2.71-3.11(m,1H)1.90-2.05(m,1H)1.34-1.84(m,4H)1.17-1.32(m,3H)1.08(br d,J＝5.7Hz,3H)
化合物(W25)
主要旋转异构体60％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(d,J＝6.3Hz,3H)1.21-1.38(m,3H)1.43(t,J＝7.4Hz,3H)1.57(br s,1H)1.60-1.83(m,3H)1.93-1.99(m,1H)2.44-2.47(s,3H)2.93(brt,J＝12.6Hz,1H)3.22-3.31(m,2H)3.66-3.74(m,1H)3.99(br d,J＝13.2Hz,1H)7.11(d,J＝7.9Hz,1H)7.16(d,J＝7.7Hz,1H)7.94(d,J＝8.4Hz,1H)7.98-8.01(d,J＝12,6Hz,1H)8.27(t,J＝8.4Hz,1H)9.08(s,1H)12.60(m,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(d,J＝6.3Hz,3H)1.21-1.38(m,3H)1.43(t,J＝7.4Hz,3H)1.57(br s,1H)1.60-1.83(m,3H)2.06(m,1H)2.44-2.47(s,3H)3.09-3.18(m,1H)3.22-3.31(m,2H)3.54(br d,J＝15.1Hz,1H)4.44(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H)7.11(d,J＝7.9Hz,1H)7.16(dd,J＝7.9Hz,1H)7.94(d,J＝8.4Hz,1H)7.98-8.01(d,J＝12,6Hz,1H)8.27(t,J＝8.4Hz,1H)9.08(s,1H)12.60(m,1H)
化合物(W33)
主要旋转异构体63％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.21-1.41(m,4H)1.53(d,J＝6.6Hz,3H)2.70-2.75(m,1H)2.86-3.06(m,2H)3.45-3.51(m,1H)3.73-3.91(m,1H)5.60(q,J＝6.6Hz,1H)6.90-6.96(m,1H)7.08-7.34(m,5H)7.99-8.10(m,2H)8.17(s,1H)8.35(br t,J＝8.5Hz,1H)9.21(s,1H)12.79(br s,1H)
次要旋转异构体37％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.21-1.41(m,4H)1.56(d,J＝6.6Hz,3H)2.70-2.75(m,1H)2.86-3.06(m,2H)3.45-3.51(m,1H)4.55-4.58(m,1H)4.97(q,J＝6.9Hz,1H)6.90-6.96(m,1H)7.08-7.34(m,5H)7.99-8.10(m,2H)8.17(s,1H)8.35(br t,J＝8.5Hz,1H)9.21(s,1H)12.79(br s,1H)
化合物(W35)
主要旋转异构体60％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(d,J＝6.6Hz,3H)1.20-1.38(m,3H)1.43(t,J＝7.3Hz,3H)1.52-1.87(m,4H)1.92-2.13(m,1H)2.93(t,J＝12.1Hz,1H)3.21-3.30(m,2H)3.64-3.78(m,1H)3.95-4.05(m,1H)7.11(s,1H)7.17(d,J＝3.5Hz,1H)7.94(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H)8.03(dd,J＝12.4,2.3Hz,1H)8.31(t,J＝8.34Hz,1H)9.27(s,1H)13.08(br s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(d,J＝6.6Hz,3H)1.20-1.38(m,3H)1.43(t,J＝7.3Hz,3H)1.52-1.87(m,4H)1.92-2.13(m,1H)3.08-3.16(m,1H)3.21-3.30(m,2H)3.49-3.60(m,1H)4.39-4.53(m,1H)7.13(s,1H)7.19(d,J＝3.5Hz,1H)7.94(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H)8.03(dd,J＝12.4,2.3Hz,1H)8.31(t,J＝8.3Hz,1H)9.27(s,1H)13.08(br s,1H)
化合物(W36)
主要旋转异构体60％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.07-1.11(m,3H)1.13-1.43(m,3H)1.46-1.78(m,4H)1.87(s,3H)1.89-2.03(m,1H)2.88(br t,J＝12.6Hz,1H)3.60-3.76(m,1H)3.93(br d,J＝14.2Hz,1H)4.63(br d,J＝6.3Hz,2H)5.04(d,J＝6.6Hz,2H)7.09(s,1H)7.13(dd,J＝7.9,3.2Hz,1H)7.90(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H)7.94-8.00(m,1H)8.09(s,1H)8.16(t,J＝8.2Hz,1H)9.12(s,1H)12.72(br s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.07-1.11(m,3H)1.13-1.43(m,3H)1.46-1.78(m,4H)1.87(s,3H)1.89-2.03(m,1H)3.02-3.15(m,1H)3.47(br d,J＝16.1Hz,1H)4.32-4.41(m,1H)4.63(br d,J＝6.3Hz,2H)5.04(d,J＝6.6Hz,2H)7.09(s,1H)7.13(dd,J＝7.9,3.2Hz,1H)7.90(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H)7.94-8.00(m,1H)8.09(s,1H)8.16(t,J＝8.2Hz,1H)9.12(s,1H)12.72(br s,1H)
化合物(W37)
主要旋转异构体65％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.25-1.35(m,5H)1.46(d,J＝6.6Hz,3H)2.14-2.33(m,2H)2.75(br d,J＝15.5Hz,1H)2.81-3.00(m,2H)3.17-3.29(m,1H)3.36-3.57(m,4H)3.93(br dd,J＝13.9,5.0Hz,1H)5.53(q,J＝6.7Hz,1H)6.48(br d,J＝14.8Hz,1H)6.55(br d,J＝8.8Hz,1H)6.77-6.83(m,1H)6.91-6.98(m,1H)7.02(d,J＝5.0Hz,1H)7.39(d,J＝5.0Hz,1H)8.01(t,J＝8.3Hz,1H)12.50-12.72(m,1H)
次要旋转异构体35％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.25-1.35(m,5H)1.51(d,J＝6.6Hz,3H)2.14-2.33(m,2H)2.81-3.00(m,2H)3.17-3.29(m,2H)3.36-3.57(m,4H)4.71(br dd,J＝12.6,4.7Hz,1H)4.90(br d,J＝6.3Hz,1H)6.48(br d,J＝14.8Hz,1H)6.55(br d,J＝8.83Hz,1H)6.77-6.83(m,2H)6.91-6.98(m,1H)7.30(d,J＝5.0Hz,1H)8.01(t,J＝8.32Hz,1H)12.50-12.72(m,1H)
化合物(W38)
主要旋转异构体60％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20-1.38(m,4H)1.52(d,J＝6.6Hz,3H)2.13-2.34(m,2H)2.52-2.55(m,1H)2.65-2.76(m,1H)2.83-3.06(m,2H)3.17-3.29(m,1H)3.33-3.57(m,4H)3.81(br dd,J＝13.4,4.8Hz,1H)5.58(q,J＝6.6Hz,1H)6.48(d,J＝14.7Hz,2.20Hz,1H)6.54(d,J＝9.1Hz,1.52Hz,1H)6.76-6.83(m,1H)6.91-6.96(m,1H)7.06-7.34(m,4H)8.00(t,J＝8.8Hz,1H)12.55(br s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20-1.38(m,4H)1.55(d,J＝7.1Hz,3H)2.13-2.34(m,2H)2.52-2.55(m,1H)2.65-2.76(m,1H)2.83-3.06(m,2H)3.17-3.29(m,1H)3.33-3.57(m,4H)4.51-4.58(m,1H)4.96(d,J＝6.6Hz,1H)6.48(d,J＝14.7Hz,2.2Hz,1H)6.54(d,J＝9.1Hz,1.52Hz,1H)6.76-6.83(m,1H)6.91-6.96(m,1H)7.06-7.34(m,4H)8.00(t,J＝8.8Hz,1H)12.55(br s,1H)
化合物(W39)
主要旋转异构体60％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.94-1.05(m,2H)1.16-1.31(m,2H)1.48(d,J＝6.6Hz,3H)1.63-1.68(m,3H)2.72-3.05(m,2H)3.31-3.48(m,1H)4.02(br dd,J＝13.4,4.8Hz,1H)5.56(d,J＝6.6Hz,1H)7.02(d,J＝5.1Hz,1H)7.13-7.18(m,1H)7.23(d,J＝3.5Hz,1H)7.38(d,J＝5.1Hz,1H)7.98-8.07(m,2H)8.16(s,1H)8.32(t,J＝8.2Hz,1H)9.18(s,1H)12.73(br s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.94-1.05(m,2H)1.16-1.31(m,2H)1.54(d,J＝6.6Hz,3H)1.63-1.68(m,3H)2.72-3.05(m,2H)4.68-4.77(m,1H)4.99(d,J＝6.6Hz,1H)5.56(d,J＝6.6Hz,1H)6.80(d,J＝5.6Hz,1H)7.13-7.18(m,1H)7.23(d,J＝3.5Hz,1H)7.30(d,J＝5.1Hz,1H)7.98-8.07(m,2H)8.16(s,1H)8.32(t,J＝8.2Hz,1H)9.18(s,1H)12.73(br s,1H)
化合物(W40)
主要旋转异构体60％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.39-1.56(m,6H)2.75-3.04(m,2H)3.21-3.30(m,2H)3.45(br t,J＝10.6Hz,1H)3.98-4.07(m,1H)5.54-5.60(m,1H)7.03(d,J＝5.6Hz,1H)7.17-7.25(m,2H)7.39(d,J＝4.6Hz,1H)7.96-8.09(m,2H)8.15(s,1H)8.32(br t,J＝8.3Hz,1H)9.19(s,1H)12.75(br s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.39-1.56(m,6H)2.75-3.04(m,3H)3.21-3.30(m,2H)4.73(br d,J＝10.1Hz,1H)4.98(br d,J＝7.1Hz,1H)6.80(d,J＝5.1Hz,1H)7.17-7.25(m,2H)7.30(d,J＝5.6Hz,1H)7.96-8.09(m,2H)8.15(s,1H)8.32(br t,J＝8.3Hz,1H)9.19(s,1H)12.75(br s,1H)
化合物(W43)
主要旋转异构体60％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.35-1.45(m,3H)1.47(d,J＝7.1Hz,3H)2.15-2.31(m,2H)2.73-2.81(m,1H)2.84-3.03(m,1H)3.19-3.27(m,3H)3.32-3.56(m,5H)3.98-4.06(m,1H)5.52-5.58(m,1H)6.45-6.57(m,2H)6.95-6.98(m,1H)7.02(d,J＝5.6Hz,1H)7.05-7.11(m,1H)7.38(d,J＝5.1Hz,1H)7.99(t,J＝8.8Hz,1H)12.54(br s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.35-1.45(m,3H)1.52(d,J＝6.6Hz,3H)2.15-2.31(m,2H)2.84-3.03(m,2H)3.19-3.27(m,4H)3.32-3.56(m,4H)4.69-4.76(m,1H)4.94-5.01(m,1H)6.45-6.57(m,2H)6.80(d,J＝5.6Hz,1H)6.95-6.98(m,1H)7.05-7.11(m,1H)7.29(d,J＝5.1Hz,1H)7.99(t,J＝8.8Hz,1H)12.54(br s,1H)
化合物(W44)
主要旋转异构体60％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.93-1.01(m,2H)1.16-1.30(m,3H)1.47(d,J＝6.6Hz,3H)1.59-1.69(m,3H)2.15-2.32(m,2H)2.74-2.81(m,1H)2.92-3.04(m,1H)3.17-3.31(m,1H)3.36-3.57(m,4H)4.01(br dd,J＝13.4,4.6Hz,1H)5.55(q,J＝6.6Hz,1H)6.49(br d,J＝14.5Hz,1H)6.58(br d,J＝9.1Hz,1H)6.97-7.07(m,3H)7.39(d,J＝5.0Hz,1H)8.01(t,J＝8.8Hz,1H)12.58(br s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.93-1.01(m,2H)1.16-1.30(m,3H)1.54(d,J＝6.6Hz,3H)1.59-1.69(m,3H)2.15-2.32(m,2H)2.83-2.92(m,2H)3.17-3.31(m,2H)3.36-3.57(m,3H)4.72(br dd,J＝12.8Hz,4.3,1H)4.97(q,J＝6.6Hz,1H)6.49(br d,J＝14.5Hz,1H)6.58(br d,J＝9.1Hz,1H)6.80(d,J＝5.4Hz,1H)6.97-7.07(m,2H)7.30(d,J＝5.0Hz,1H)8.01(t,J＝8.8Hz,1H)12.58(br s,1H)
化合物(W46)
主要旋转异构体60％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.13(d,6.3Hz,3H)1.22-1.38(m,2H)1.62-1.83(m,4H)1.89-1.99(m,1H)2.14-2.30(m,2H)2.93(br t,J＝12.6Hz,1H)3.09-3.27(m,6H)3.35-3.42(m,2H)3.46-3.57(m,2H)3.65-3.72(m,1H)3.99(br d,J＝13.2Hz,1H)4.09(q,J＝8.7Hz,1H)6.45-6.50(m,1H)6.54(d,J＝8.6Hz,1H)6.96(dd,J＝7.9,3.5Hz,1H)7.19(s,1H)8.00(t,J＝8.8Hz,1H)12.58(br s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(d,6.3Hz,3H)1.22-1.48(m,4H)1.62-1.83(m,4H)2.00-2.10(m,1H)2.14-2.30(m,2H)3.09-3.27(m,5H)3.35-3.42(m,2H)3.46-3.57(m,3H)4.09(quin,J＝8.7Hz,1H)4.41-4.48(m,1H)6.45-6.50(m,1H)6.54(d,J＝8.6Hz,1H)6.96(dd,J＝7.9,3.5Hz,1H)7.19(s,1H)8.00(t,J＝8.8Hz,1H)12.58(br s,1H)
化合物(W47)
主要旋转异构体60％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.31-1.46(m,6H)1.54(d,J＝6.6Hz,3H)1.87-1.97(m,1H)2.37-2.44(m,1H)2.75(br d,J＝16.4Hz,1H)3.10-3.09(m,1H)3.16-3.30(m,3H)3.36-3.53(m,3H)3.74(br d,J＝9.8Hz,1H)3.91(br dd,J＝12.9,3.8Hz,1H)5.61(br q,J＝6.9Hz,1H)6.46(br d,J＝14.2Hz,1H)6.53(br d,J＝8.8Hz,1H)6.94-7.00(m,1H)7.05-7.26(m,4H)7.34(br d,J＝7.3Hz,1H)7.99(br t,J＝8.7Hz,1H)12.64(br s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.31-1.46(m,6H)1.58(d,J＝6.6Hz,3H)1.87-1.97(m,1H)2.37-2.44(m,1H)2.82-2.99(m,2H)3.16-3.30(m,3H)3.36-3.53(m,3H)3.74(br d,J＝9.8Hz,1H)4.58(br d,J＝15.8Hz,1H)5.04(br q,J＝6.3Hz,1H)6.46(br d,J＝14.2Hz,1H)6.53(br d,J＝8.8Hz,1H)6.94-7.00(m,1H)7.05-7.26(m,5H)7.99(br t,J＝8.7Hz,1H)12.64(br s,1H)
化合物(W48)
主要旋转异构体63％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(s,3H)1.38-1.45(m,3H)1.48(d,J＝6.6Hz,3H)1.88-2.03(m,1H)2.32-2.46(m,1H)2.75-3.03(m,2H)3.18(d,J＝9.8Hz,1H)3.21-3.28(m,2H)3.36-3.47(m,3H)3.74(d,J＝9.8Hz,1H)4.02(br dd,J＝13.4,4.9Hz,1H)5.56(q,J＝6.6Hz,1H)6.46(br d,J＝14.8Hz,1H)6.53(br d,J＝8.8Hz,1H)6.96-6.98(m,1H)7.03(d,J＝5.0Hz,1H)7.11(s,1H)7.39(d,J＝5.0Hz,1H)7.99(td,J＝8.8,2.4Hz,1H)12.63(brs,1H)
次要旋转异构体37％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.35(s,3H)1.38-1.45(m,3H)1.53(d,J＝6.6Hz,3H)1.88-2.03(m,1H)2.32-2.46(m,1H)2.75-3.03(m,2H)3.18(d,J＝9.8Hz,1H)3.21-3.28(m,2H)3.36-3.47(m,3H)3.74(d,J＝9.8Hz,1H)4.73(br dd,J＝12.8,4.3Hz,1H)4.97(q,J＝6.6Hz,1H)6.46(br d,J＝14.8Hz,1H)6.53(br d,J＝8.8Hz,1H)6.81(d,J＝5.0Hz,1H)6.96-6.98(m,1H)7.07(s,1H)7.30(d,J＝5.0Hz,1H)7.99(td,J＝8.8,2.4Hz,1H)12.63(brs,1H)
化合物(W49)
主要旋转异构体60％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.11-1.32(m,5H)1.35(s,3H)1.41(br t,J＝7.41Hz,3H)1.46-2.21(m,7H)2.39-2.44(m,1H)2.92(br t,J＝12.77Hz,1H)3.10-3.30(m,3H)3.36-3.46(m,2H)3.66-3.77(m,2H)3.95-4.03(m,1H)6.45(br d,J＝15.13Hz,1H)6.52(br d,J＝8.51Hz,1H)6.92(dd,J＝7.25,3.47Hz,1H)7.00(br d,J＝8.51Hz,1H)7.97(brt,J＝8.83Hz,1H)12.63(br s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.11-1.32(m,5H)1.35(s,3H)1.41(br t,J＝7.41Hz,3H)1.46-2.21(m,7H)2.39-2.44(m,1H)3.10-3.30(m,4H)3.36-3.46(m,2H)3.49-3.62(m,1H)3.66-3.77(m,1H)4.40-4.48(m,1H)6.45(br d,J＝15.13Hz,1H)6.52(br d,J＝8.51Hz,1H)6.92(dd,J＝7.25,3.47Hz,1H)7.00(br d,J＝8.51Hz,1H)7.97(br t,J＝8.83Hz,1H)12.63(br s,1H)
化合物(W41)
主要非对应异构体(65％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.22-1.40(m,4H)1.47(d,J＝6.6Hz,3H)2.76(dd,J＝15.5,1.9Hz,1H)2.83-3.03(m,2H)3.43(m,1H)3.94(br dd,J＝13.6,5.0Hz,1H)5.55(q,J＝6.6Hz,1H)6.94(s,1H)7.03(d,J＝5.0Hz,1H)7.20(m,1H)7.39(d,J＝5.4Hz,1H)8.01(d,J＝8.4Hz,1H)8.07(d,J＝12.6Hz 1H)8.17(s,1H)8.35(td,J＝8.4,3.5Hz,1H)9.21(s,1H)12.75(br s,1H)
次要非对应异构体(35％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.22-1.40(m,4H)1.51(d,J＝6.6Hz,3H)2.83-3.03(m,3H)3.23(td,J＝12.3,4.4Hz,1H)4.72(br dd,J＝12.6,4.7Hz,1H)4.91(q,J＝6.6Hz,1H)6.80(d,J＝5.0Hz,1H)6.92(s,1H)7.20(m,1H)7.31(d,J＝5.0Hz,1H)8.01(d,J＝8.4Hz,1H)8.07(d,J＝12.6Hz 1H)8.17(s,1H)8.35(td,J＝8.4,3.5Hz,1H)9.21(s,1H)12.75(br s,1H)
化合物(W50)
主要旋转异构体60％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.11-1.32(m,5H)1.35(s,3H)1.41(br t,J＝7.4Hz,3H)1.46-2.21(m,7H)2.39-2.44(m,1H)2.92(br t,J＝12.8Hz,1H)3.10-3.30(m,3H)3.36-3.46(m,2H)3.66-3.77(m,2H)3.95-4.03(m,1H)6.45(br d,J＝15.1Hz,1H)6.52(brd,J＝8.5Hz,1H)6.92(dd,J＝7.3,3.5Hz,1H)7.00(br d,J＝8.5Hz,1H)7.97(br t,J＝8.8Hz,1H)12.63(br s,1H)
次要旋转异构体40％
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.11-1.32(m,5H)1.35(s,3H)1.41(br t,J＝7.4Hz,3H)1.46-2.21(m,7H)2.39-2.44(m,1H)3.10-3.30(m,4H)3.36-3.46(m,2H)3.49-3.62(m,1H)3.66-3.77(m,1H)4.40-4.48(m,1H)6.45(br d,J＝15.1Hz,1H)6.52(br d,J＝8.5Hz,1H)6.92(dd,J＝7.3,3.5Hz,1H)7.00(br d,J＝8.5Hz,1H)7.97(br t,J＝8.83Hz,1H)12.63(br s,1H)
化合物(W51)
主要旋转异构体(60％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.59(br s,1H)7.99(t,J＝8.8Hz,1H)6.89(d,J＝3.5Hz,1H)6.72(s,1H)6.54(br d,J＝8.8Hz,1H)6.48(br d,J＝14.8Hz,1H)3.96(br d,J＝13.2Hz,1H)3.45-3.57(m,3H)3.36-3.41(m,2H)3.23(quin,J＝7.2Hz,1H)2.85-2.98(m,2H)2.12-2.32(m,2H)1.87-1.99(m,1H)1.50-1.84(m,4H)1.20-1.47(m,7H)1.09(d,J＝6.3Hz,3H)
次要旋转异构体(40％)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.59(br s,1H)7.99(t,J＝8.8Hz,1H)6.91(d,J＝3.5Hz,1H)6.73(s,1H)6.54(br d,J＝8.8Hz,1H)6.48(br d,J＝14.8Hz,1H)4.36-4.45(m,1H)3.42-3.69(m,2H)3.36-3.41(m,2H)3.23(quin,J＝7.2Hz,1H)3.05-3.13(m,1H)2.85-2.98(m,2H)2.12-2.32(m,2H)2.00-2.10(m,1H)1.50-1.84(m,4H)1.20-1.47(m,7H)1.13(d,J＝6.3Hz,3H)
熔点
对于许多化合物来说，用DSC 1(Mettler Toledo)来测定熔点(m.p.)。用温度梯度10℃/分钟来测定熔点。最大温度是350℃。所报告的值是峰值。
获得的值通常具有与这种分析方法相关的实验不确定性。
LC/MS
对于本发明中的化合物的LCMS-表征来说，使用以下方法：
仪器配置：岛津分析型HPLC SCL10Avp，自动取样器吉尔森215，ELSD(蒸发光散射检测器)Sedex 75，质谱仪PE SCIEX API 150，分析者(Analyst)1.3.1
柱：沃特斯XBridge C183.5u，4.6x 100mm
梯度流速：0.9ml/min
流动相：A：具有0,05％TFA的水
B：乙腈0,05％TFA
梯度：0,01min-启动控制器；
8,00min-泵B％-90,0；
10,05min-泵B％-90,0；
10,10min-泵B％-5,0；
10,15min-终止控制器；
进样：3,0-5,0(1mg/ml CH3CN/H2O)
MS检测：电喷射+ive离子(100‐1100范围)
UV检测波-长度：nm：220，254。
表：熔点和LC/MS数据(保留时间，理论值分子量(MW理论值)和(MH)+峰)
旋亮度
使用具有在钠的D-线的波长(589nm)处的光的旋光计在20℃在作为溶剂的DMF中来测量旋亮度。
E.药理学实例
E.1抗病毒活性
将黑色384孔透明底微量滴定板(康宁公司(Corning)，阿姆斯特丹，荷兰)经由声滴喷射(acoustic drop ejection)使用回声液体处器(Labcyte公司，森尼维尔市，加利福尼亚)进行填装。将200nL的化合物母液(100％DMSO)转移到测定板上。制备化合物的9种4倍系列稀释物，每象限(quadrant)产生相同的化合物浓度。通过向每个孔里添加10μL的培养基(不含酚红的RPMI培养基，10％FBS-热灭活，0.04％庆大霉素(50mg/mL))来起始测定。所有添加步骤通过使用多支路分液器(赛默科技公司(Thermo Scientific)，Erembodegem(埃伦博德海姆)，比利时)来完成。接下来，将在培养基中稀释的rgRSV224病毒(MOI＝1)添加至这些板中。rgRSV224病毒是一种工程病毒，该病毒包含另外的GFP基因(哈拉克LK(HallakLK)，斯皮尔曼D(Spillmann D)，柯林斯PL(Collins PL)，皮普尔斯ME(Peeples ME)。呼吸道合胞病毒感染需要糖胺聚糖硫酸(Glycosaminoglycan sulfation requirements forrespiratory syncytial virus infection)；病毒学杂志(Journal of virology)(2000)，74(22)，10508-13)并且是从NIH(贝塞斯达，马里兰州，美国)得到授权。最后，将20μL的海拉(Hela)细胞悬浮液(3,000个细胞/孔)进行铺板。每个测试中包括培养基、病毒感染的和假感染的对照。这些孔每体积包含0.05％DMSO。将细胞在5％CO2气氛中在37℃下进行孵育。病毒暴露三天后，通过内部开发的MSM激光显微镜(蒂博泰克公司(Tibotec)，贝尔塞，比利时)测量细胞中的GFP表达而对病毒复制进行定量。EC50被定义为针对GFP表达的50％抑制浓度。平行地，将化合物在一组白色384-孔微量滴定板(康宁公司(Corning))中孵育三天，并且通过根据制造商的说明书使用ATPlite试剂盒(铂金埃尔默公司(PerkinElmer)，扎芬特姆(Zaventem)，比利时)来测量细胞的ATP含量而确定海拉细胞中的化合物的细胞毒性。CC50被定义为发生50％细胞毒性时的浓度。
表：抗病毒数据
F.预示的成分实例
如在通篇的这些实例中使用的“活性成分”涉及具有化学式(I)的最终化合物，其药学上可接受的盐，其溶剂化物及其立体化学异构形式和互变异构体。
用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：
F.1.片剂
在此实例中，可以将活性成分替代为相同量的根据本发明的任何化合物，特别是相同量的任何示例性化合物。
F.2.悬浮液
制备水性悬浮液用于口服给予，使得每毫升包含1至5mg的这些活性化合物之一、50mg的羧甲基纤维素钠、1mg的苯甲酸钠、500mg的山梨醇以及水(补足到1ml)。
F.3.注射剂
通过搅拌在按体积计在水中的10％丙二醇中的按重量计1.5％的本发明的活性成分来制备肠胃外组合物。
F.4.软膏剂
在此实例中，可以将活性成分替代为相同量的根据本发明的任何化合物，特别是相同量的任何示例性化合物。
合理的变化不应被认为偏离本发明的范围。将显而易见的是在此描述的发明可以由本领域普通技术人员以许多方式改变。

Claims (18)

1.一种具有化学式(I)的化合物，包括其任何立体化学异构形式，其中
包括其任何立体化学异构形式，其中
X是N或CR6其中R6是氢、卤素或C1-4烷基；
R1是CH3或CH2CH3，并且R1’是氢；或R1和R1’连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基；并且R2是C3-6烷基并且R3是C1-4烷基；
或该部分是具有以下化学式的基团：
其中R1是CH3或CH2CH3，并且R1’是氢；或R1’在基团(a-6)中是不存在的；或R1和R1’连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基；并且基团(a-1)至(a-30)任选地被一个或两个独立地选自C1-2烷基和卤素的取代基取代；
R4是C1-6烷基，C3-6烯基，多卤代C1-4烷基；被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基；氨基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基；任选地被C1-4烷基取代的氧杂环丁烷基；杂芳基1；C3-6环烷基；被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：羟基、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷基以及多卤代C1-4烷氧基；或
NR7R8其中R7是选自氢和C1-4烷基；
R8是C1-4烷基或C3-6环烷基；
或者R7和R8连同它们所附接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基；
R5是C3-6环烷基；
杂芳基；
二环；
萘基，其被1个、2个或3个各自独立地选自卤素和羟基羰基的取代基取代；
苯基，其被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基取代
羟基；
卤素；
C1-6烷基；
C1-6烷基，其被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素，羟基，羟基羰基，氨基羰基，杂环，C3-6环烷基，被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：C1-4烷基、卤素、羟基羰基、以及被羟基羰基取代的C1-4烷基；
C3-6烯基；
C3-6烯基，其被一个或两个选自C1-6烷基、羟基、羟基羰基以及氨基羰基的取代基取代；
C3-6炔基；
C3-6炔基，其被一个羟基羰基取代；
C3-6环烷基；
C3-6环烷基，其被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、羟基羰基以及被羟基羰基取代的C1-4烷基；
C3-6环烯基；
C3-6环烯基，其被羟基羰基取代；
C1-6烷氧基，其任选地被羟基羰基取代；
多卤代C1-4烷基；
多卤代C1-4烷氧基；
氰基；
硝基；
B(OH)2；
羟基羰基；
CO-NHOH；
CO-NR9R10；
CO-NH-NR9R10；
NR9R10；
NH-CO-R11；
NH-CO-O-R11；
NH-CO-NH-R11；
NH-CS-NH-R11；
NH-C＝(N-CN)-NH-R11；
氨基磺酰基；单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基；
杂环；以及
螺[3.3]庚基，其任选地被羟基羰基取代；
其中
R9和R10各自独立地选自氢；C1-6烷基；SO2-R12；以及被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代的C1-6烷基：羟基、羟基羰基、C3-6环烷基、被羟基羰基取代的C3-6环烷基、C1-4烷基羰基氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基以及杂环；
R11是C1-6烷基；C3-6烯基；C3-6环烷基；芳基；杂环；或被一个选自以下的取代基取代的C1-6烷基：C3-6环烷基、C1-4烷氧基、羟基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基以及杂环；
R12是C1-4烷基、C3-6环烷基或被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基，
杂芳基是噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、1-苯并吡唑基、2,3-二氢-1H-吲哚基、2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚基、喹啉基、2-氧代-喹啉基、苯并咪唑基、噌啉基或2H-色烯基，其中每个杂芳基任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、氨基、氨基羰基以及NH-CO-C3-6环烷基；
杂芳基1是咪唑基或吡唑基；其中每个杂芳基1任选地被一个或两个各自独立地选自C1-4烷基、卤素以及羟基羰基的取代基取代；
杂环是氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,4-噁二唑基、2,5-二氢-1H-吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、2-氧代-氮杂环庚烷基、2,5-二氧代吡咯烷基或3-氧代-2,3-二氢-1,2-噁唑基；其中每个杂环任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素、羟基C1-4烷基、多卤代C1-4烷基、羟基羰基以及被羟基羰基取代的C1-4烷基；
芳基是被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基以及三氟甲基；
二环是1,2,3,4-四氢萘基、色烷基或2,3-二氢苯并呋喃基；其中每个二环任选地被一个或两个各自独立地选自C1-4烷基、卤素以及羟基羰基的取代基取代；
其条件是不包括[7-乙基-2-(3-噻吩基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基](2-甲基-1-哌啶基)-甲酮以及[7-乙基-2-(2-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基](2-甲基-1-哌啶基)-甲酮；
或其药学上可接受的酸加成盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
X是N或CR6，其中R6是氢或卤素；
R1是CH3或CH2CH3,并且R1’是氢；或R1和R1’连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基；并且R2是C3-6烷基并且R3是C1-4烷基；
或该部分是具有以下化学式的基团：
其中R1是CH3或CH2CH3，并且R1’是氢；或R1’在基团(a-6)中是不存在的；或R1和R1’连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基；并且基团(a-1)至(a-15)任选地被一个或两个独立地选自C1-2烷基和卤素的取代基取代；
R4是C1-6烷基；多卤代C1-4烷基；C3-6环烷基；被一个C3-6环烷基取代的C1-4烷基；或NR7R8，其中R7选自氢和C1-4烷基；R8是C1-4烷基或C3-6环烷基，或R7和R8连同它们所附接的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基；
R5是C3-6环烷基；杂芳基；被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：羟基，卤素，C1-6烷基，被一个选自羟基、羟基羰基以及氨基羰基的取代基取代的C1-6烷基，被一个或两个选自C1-6烷基、羟基、羟基羰基以及氨基羰基的取代基取代的C3-6烯基，被一个羟基羰基取代的C3-6环烷基，C1-6烷氧基，氰基，B(OH)2，羟基羰基，CO-NHOH，CO-NR9R10，CO-NH-NR9R10，NR9R10，NH-CO-R11，NH-CO-O-R11，NH-CO-NH-R11，NH-CS-NH-R11，NH-C＝(N-CN)-NH-R11，氨基磺酰基，单-或二(C1-4烷基)氨基磺酰基，以及杂环；
其中
R9和R10各自独立地选自氢；C1-6烷基；SO2-R12；以及被C3-6环烷基，单-或二(C1-4烷基)氨基，或杂环取代的C1-6烷基；
R11是C1-6烷基；C3-6烯基；C3-6环烷基；芳基；杂环；或被一个选自以下的取代基取代的C1-6烷基：C3-6环烷基，C1-4烷氧基，羟基，氰基，羟基羰基，氨基羰基，单-或二(C1-4烷基)氨基羰基，C1-4烷基羰基氨基，以及杂环；
R12是C1-4烷基，或C3-6环烷基；
杂芳基是噻吩基、吡啶基、1-苯并吡唑基、2,3-二氢-1H-吲哚基、2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚基、喹啉基、2-氧代-喹啉基、苯并咪唑基、噌啉基或2H-色烯基，其中每个杂芳基任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、卤素、氨基羰基以及NH-CO-C3-6环烷基；
杂环是氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、2-氧代-氮杂环庚烷基、2,5-二氧代吡咯烷基或3-氧代-2,3-二氢-1,2-噁唑基；其中每个杂环任选地被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：C1-4烷基、C3-6环烷基、卤素以及羟基羰基；
芳基是被一个或两个各自独立地选自氢和卤素的取代基取代的苯基；
或其药学上可接受的酸加成盐。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中X是N。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R1是CH3或CH2CH3，并且R1’是氢，并且R2是C3-6烷基并且R3是CH3。
5.如权利要求3所述的化合物，其中该部分是具有化学式(a-1)至(a-15)的基团，其中R1是CH3或CH2CH3，并且R1’是氢；或R1’在基团(a-6)中是不存在的；或R1和R1’连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基；并且基团(a-1)至(a-15)任选地被一个或两个各自独立地选自C1-2烷基和卤素的取代基取代。
6.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中X是CR6，其中R6是氢或卤素。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R1是CH3或CH2CH3，并且R1’是氢，并且R2是C3-6烷基并且R3是CH3。
8.如权利要求6所述的化合物，其中该部分是具有化学式(a-1)至(a-15)的基团，其中R1是CH3或CH2CH3，并且R1’是氢；或R1’在基团(a-6)中是不存在的；或R1和R1’连同它们所附接的碳原子一起形成环丙基；并且基团(a-1)至(a-15)任选地被一个或两个各自独立地选自C1-2烷基和卤素的取代基取代。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R5是被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素；或被一个选自羟基、羟基羰基以及氨基羰基的取代基取代的C1-6烷基。
10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R5是被1个、2个或3个各自独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素；或被一个或两个选自C1-6烷基、羟基、羟基羰基以及氨基羰基的取代基取代的C3-6烯基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自
或其药学上可接受的盐。
12.一种药物组合物，该药物组合物包括药学上可接受的载体以及治疗活性量的如权利要求1至11中任一项所述的化合物。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其进一步包括另一种抗病毒剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中该另一种抗病毒剂是抑制RSV的化合物。
15.一种用于制备如权利要求12至14中的任一项所述的药物组合物的方法，其中将治疗活性量的如权利要求1至11中任一项所述的化合物与药学上可接受的载体紧密混合。
16.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，用于用作药物。
17.如权利要求1至11中的任一项所述的化合物，或如权利要求11所述的药物组合物，用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用。
18.一种治疗呼吸道合胞病毒(RSV)感染的方法，该方法包括向有需要的受试者给予抗病毒有效量的如权利要求1至11中的任一项所定义的具有化学式(I)的化合物。
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