UA120448C2 - Піразоло- та триазолопіримідинові сполуки з противірусною активністю щодо rsv - Google Patents

Піразоло- та триазолопіримідинові сполуки з противірусною активністю щодо rsv Download PDF

Info

Publication number
UA120448C2
UA120448C2 UAA201711550A UAA201711550A UA120448C2 UA 120448 C2 UA120448 C2 UA 120448C2 UA A201711550 A UAA201711550 A UA A201711550A UA A201711550 A UAA201711550 A UA A201711550A UA 120448 C2 UA120448 C2 UA 120448C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
intermediate compound
alkyl
mmol
substituted
hydroxycarbonyl
Prior art date
Application number
UAA201711550A
Other languages
English (en)
Inventor
Давід Франсис Ален Лансуа
Давид Франсис Ален Лансуа
Жером Еміль Жорж Ґійемон
Жером Эмиль Жорж Гийемон
П'єр Жан-Марі Бернар Рабуассон
Пьер Жан-Мари Бернар Рабуассон
Дірк Андре Еммі Ройманс
Дирк Андре Эмми Ройманс
Борис Роґовой
Борис Роговой
Вадім Бічко
Вадим БИЧКО
Делфін Івонн Раймонд Лардо
Делфин Ивонн Раймонд ЛАРДО
Антуан Бенжамен Мішо
Антуан Бенжамен Мишо
Аніл Коул
Анил Коул
Original Assignee
Янссен Саєнсиз Айрленд Юсі
Янссен Саенсиз Айрлэнд Юси
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Саєнсиз Айрленд Юсі, Янссен Саенсиз Айрлэнд Юси filed Critical Янссен Саєнсиз Айрленд Юсі
Publication of UA120448C2 publication Critical patent/UA120448C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Галузь техніки, до якої відноситься винахід
Даний винахід стосується нових заміщених піразоло- та триазолопіримідинових сполук із противірусною активністю, зокрема таких, що мають інгібіторну активність щодо реплікації респіраторно-синцитіального вірусу (К5М). Крім того, даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, а також сполук для застосування в лікуванні інфекції, спричиненої респіраторно-синцитіальним вірусом.
Рівень техніки
Е5М людини, або респіраторно-синцитіальний вірус, являє собою великий РНК-вірус, що належить до родини Рагатухомігідзаеє, підродини Рпештомігідає, разом із К5М-вірусом великої рогатої худоби. ЕЗМ людини викликає ряд захворювань дихальних шляхів у людей різного віку в усьому світі. Він є основною причиною захворювань нижніх дихальних шляхів у ранньому дитинстві та дитинстві. Більше половини всіх немовлят стикаються з К5М у свій перший рік життя та майже всі - протягом своїх перших двох років. Інфекція у маленьких дітей може викликати пошкодження легень, яке зберігається роками та може сприяти розвитку хронічного захворювання легень у подальшому житті (хронічна бронхолегенева обструкція, астма).
Підлітки та дорослі часто страждають на (сильну) застуду в разі К5М-інфекції. У похилому віці сприйнятливість знов зростає, і К5М був залучений у велику кількість спалахів пневмонії в людей похилого віку, що призводило в результаті до значної смертності.
Інфікування вірусом із даної підгрупи не захищає від наступного інфікування ізолятом К5М із тієї ж підгрупи в наступний зимовий сезон. Повторне інфікування КЗМ, таким чином, є поширеним, незважаючи на існування тільки двох підтипів, А і В.
На даний момент було схвалено тільки три лікарські засоби для застосування проти К5М- інфекції. Першим із таких є рибавірин, нуклеозидний аналог, який забезпечує аерозольний засіб для лікування тяжкої НеМ-інфекції в госпіталізованих дітей. Аерозольний шлях введення, токсичність (ризик тератогенного впливу), вартість та занадто мінлива ефективність обмежують його застосування. Інші два лікарські засоби, Резрізате (АБМ-І0б) і БЗупадібз? (палівізумаб), імуностимулятори на основі поліклональних і моноклональних антитіл, призначені для профілактичного застосування. Обидва є дуже дорогими та потребують парентерального введення.
Зо Очевидно, що існує потреба в ефективному, нетоксичному та простому в застосуванні лікарському засобі, що стримує реплікацію Е5М. Особливо переважним було б одержання лікарських засобів, що стримують реплікацію КБУ, які можна було б вводити перорально.
Сполуки, які виявляють активність проти КБУ, розкриті в УМО-2005/042530.
Докладний опис даного винаходу
Даний винахід стосується сполук формули (1), в' в вв! о ді М х (в) у тому числі їхньої будь-якої стереохімічно ізомерної форми, де
Х являє собою М або СЕ, де БУ являє собою водень, галоген або С-ч-лалкіл;
В' являє собою СНз або СНеСН», і К' являє собою водень; або Кі К", узяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл; і К2 являє собою Сз.-валкіл, і КЗ являє собою С.-залкіл;
Шк в' 32 мА або фрагмент Я являє собою радикал формули:
В"! В од! в' в! В д! В" ді ооо оно
Мам Мам Мам Сук б /т (а-1) (а-2) (а-3) (а-4) (а-5)
в! В" ді! В ді! о В" ді! В ді
СИМ а
Мем, МАК Ми (6) Ми МАМ
С о в) (а-6) (а-7) (а-8) (а-9) (а-10) ві "В! в" в! д'в8 в" в! в В" ді
Мем вач нах 2-5 не но (а-11) (а-1г2) (а-13) (а-14) (а-15) в' 5 в' 5 в'5 в'5 в! 5 1 5
Фх БФ БФ ФІ БФ А к о о) К з «З
М-о С о 5 --х (а-16) (а-17) (а-18) (а-19) (а-20) (а-21) в'5 15 5 в 5 в'5 в! 5
МАМ д'- АЙ вом МАМ МАМ Ай в! З | ФІ в! З в! в! -7
ХМ М ЯМ нм шннтт. сх, -М (а-22) (а-23) (а-24) (а-25) (а-27) (а-26) в в'5 в 5
М М М
(а-28) (а-29) (а-30) де КЕ" являє собою СНз або СНеСнН», і К" являє собою водень; або К"' відсутній у радикалі (а- 6); або ЕК і К", узяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл; і радикали (а-1) - (а-30) необов'язково заміщені одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із С:-галкілу та галогену;
В" являє собою Сі-валкіл; Сзвалкеніл, полігалогенсС:-залкіл; С:-4алкіл, заміщений одним Сз- вциклоалкілом; амінокарбоніл, моно- або ди(С:-залкілламінокарбоніл; оксетаніл, необов'язково заміщений С:-4алкілом; гетероарил'; Сз-єциклоалкіл; Сзєциклоалкіл, заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких окремо вибраний із гідрокси, галогену, ціано, Сі-4залкілу, Сч- 4алкілокси, полігалогенс:-4алкілу та полігалогенсС:-4алкілокси; або
МА", де К" вибраний із водню та С.-4алкілу;
ВУ являє собою С:-залкіл або Сз-єциклоалкіл; або КК" ії КУ, взяті разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піролідиніл або піперидиніл;
В? являє собою Сз-вциклоалкіл; гетероарил; біцикл;
нафтил, заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із галогену та гідроксикарбонілу; феніл, заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із гідрокси; галогену;
С: .-валкілу;
Сі-валкілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із галогену, гідрокси, гідроксикарбонілу, амінокарбонілу, гетероциклу, Сз-єциклоалкілу,
Сз-єциклоалкілу, заміщеного одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із
Сі-залкілу, галогену, гідроксикарбонілу та С.-залкілу, заміщеного гідроксикарбонілом;
Сз.валкенілу;
Сз-валкенілу, заміщеного одним або двома замісниками, вибраними із
Сі-валкілу, гідрокси, гідроксикарбонілу та амінокарбонілу;
Сз.валкінілу;
Сз-валкінілу, заміщеного одним гідроксикарбонілом;
Сз-вциклоалкілу;
Сз-єциклоалкілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із Сі-лалкілу, галогену, гідроксикарбонілу та С:ілалкілу, заміщеного гідроксикарбонілом;
Сз-єциклоалкенілу;
Сз-вциклоалкенілу, заміщеного одним гідроксикарбонілом;
С:-валкілокси, необов'язково заміщеного гідроксикарбонілом; полігалогенс.-«алкілу; полігалогенс:-залкілокси; ціано; нітро;
В(ОН)»; гідроксикарбонілу;
СО-МНОН;
Зо СО-МАВо;
СО-МН-МАяВ о;
МАВ;
МН-СО-А;
МН-СО-О-НА;
МН-СО-МН-А;
МН-С5-МН-В;
МН-С-(М-СМ)-МН-В; аміносульфонілу; моно- або ди(С:-залкіляуаміносульфонілу; гетероциклу та спіроЇ3.З)гептанілу, необов'язково заміщеного гідроксикарбонілом; де кожен із В? ії В'Є незалежно вибраний із водню; С:-валкілу; 502-В'"2 і С:і-валкілу, заміщеного одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із гідрокси, гідроксикарбонілу,
Сз-вциклоалкілу, Сз-єциклоалкілу, заміщеного гідроксикарбонілом, С.:-4-алкілкарбоніламіно, моно- або ди(С:-залкіл)аміно та гетероциклу;
А" являє собою Сі-валкіл; Сзвалкеніл; Сзєциклоалкіл; арил; гетероцикл або Сі-валкіл, заміщений одним замісником, вибраним із Сз-єциклоалкілу, С.і-4алкілокси, гідрокси, ціано, гідроксикарбонілу, амінокарбонілу, моно- або ди(С:-залкіл)амінокарбонілу, С- 4алкілкарбоніламіно та гетероциклу;
БО ВД"? являє собою С: -залкіл, Сзєциклоалкіл або С.і-4алкіл, заміщений одним Сз-єциклоалкілом, гетероарил являє собою тієніл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, піридиніл, 1-бензопіразоліл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл, 2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індоліл, хінолініл, 2-оксо-хінолініл, бензімідазоліл, цинолініл або 2Н-хроменіл, де кожен гетероарил необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із С.-залкілу, галогену, аміно, амінокарбонілу та
МН-СО-Сзециклоалкілу; гетероарил' являє собою імідазоліл або піразоліл; де кожен гетероарил' необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із С.-4алкілу, галогену та гідроксикарбонілу; гетероцикл являє собою азетидиніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, фураніл, тієніл, 60 імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 2,5-дигідро-1 Н-піроліл,
піридиніл, піримідиніл, піразиніл, 2-оксо-азепаніл, 2,5-діоксопіролідиніл або 3-оксо-2,3-дигідро- 1,2-оксазоліл; при цьому кожен гетероцикл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із Сі-4алкілу, Сзєциклоалкілу, галогену, гідроксиСі-залкілу, полігалогенС:і-залкілу, гідроксикарбонілу та Сі-алкілу, заміщеного гідроксикарбонілом; арил являє собою феніл, заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із водню, галогену, Сі-залкілу, Сі-залкілокси та трифторметилу; біцикл являє собою 1,2,3,4-тетрагідронафталеніл, хроманіл або 2,3-дигідробензофураніл; при цьому кожен біцикл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із С:-залкілу, галогену та гідроксикарбонілу; за умови, що І/-етил-2-(3-тієніл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-іл)(2-метил-1-піперидиніл)- метанон їі Г/-етил-2-(2-піридиніл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-іл|(2-метил-1-піперидиніл)-метанон не включені; або їхньої фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти.
Як використовується у вищезазначених визначеннях: - "галоген" є загальним для фтору, хлору, брому та йоду; - "Сігалкіл" означає насичені вуглеводневі радикали з 1 або 2 атомами вуглецю, такі як метил і етил; - "Сі.лалкіл" означає насичені вуглеводневі радикали з прямим і розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, 1-метилетил, 2-метилпропіл тощо; - "Сі-валкіл" передбачає включення С.і-залкілу та його вищих гомологів, що містять 5 або 6 атомів вуглецю, таких як, наприклад, 2-метилбутил, пентил, гексил тощо; - "Сзвалкеніл" означає ненасичені вуглеводневі радикали з прямим і розгалуженим ланцюгом, що містять від З до 6 атомів вуглецю, такі як пропеніл, бутеніл, пентеніл або гексеніл; - "Сзвалкініл" означає ненасичені вуглеводневі радикали з прямим і розгалуженим ланцюгом, що містять від З до 6 атомів вуглецю, такі як пропініл, бутиніл, пентиніл або гексиніл; - "Сзвєциклоалкіл" є загальним для циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу та циклогексилу;
Зо - "Сзвєциклоалкеніл" є загальним для циклопропенілу, циклобутенілу, циклопентенілу та циклогексенілу; - "полігалоген-С:-залкіл" визначений як полігалогензаміщений Сі-залкіл, зокрема, Сі-залкіл (Як визначено вище в даному документі), заміщений 2-6 атомами галогену, такий як дифторметил, трифторметил, трифторетил тощо.
Мається на увазі, що термін "сполуки згідно з даним винаходом", використовуваний у даному документі, включає сполуки формули (І), а також їхні солі та сольвати.
Будь-яка хімічна формула, застосовувана в даному документі, зі зв'язками, показаними лише у вигляді безперервних ліній, а не у вигляді безперервних клиноподібних або пунктирних клиноподібних зв'язків, або іншим чином показана як така, що має конкретну конфігурацію (наприклад, К, 5) навколо одного або декількох атомів, передбачає кожен можливий стереоізомер або суміш двох або більше стереоізомерів.
Вище та нижче в даному документі мається на увазі, що терміни "сполука формули ()" і "проміжні сполуки синтезу формули (І)" включають їхні стереоізомери та їхні таутомерні форми.
Терміни "стереоізомери", "стереоіїзомерні форми" або "стереохімічно ізомерні форми" вище або нижче в даному документі використовуються взаємозамінно.
Даний винахід включає всі стереоізомери сполук згідно з даним винаходом або у вигляді чистого стереоізомеру, або у вигляді суміші двох або більше стереоізомерів. Енантіомери є стереоіїзомерами, які являють собою незбіжні при накладенні дзеркальні відображення один одного. Суміш 1:1 пари енантіомерів являє собою рацемат або рацемічну суміш. Діастереомери (або діастереоіїзомери) являють собою стереоізомери, які не є енантіомерами, тобто вони не співвідносяться як дзеркальні відображення. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, то замісники можуть знаходитися в Е- або 2-конфігурації. Замісники при двовалентних циклічних (частково) насичених радикалах можуть знаходитись або в цис-, або в транс-конфігурації; наприклад, якщо сполука містить двозаміщену циклоалкільну групу, то замісники можуть знаходитися в цис- або транс-конфігурації.
Термін "стереоїзомери" також включає будь-які ротамери, що також називаються конформаційними ізомерами, які можуть утворювати сполуки формули (1).
Таким чином, даний винахід включає енантіомери, діастереомери, рацемати, Е-ізомери, 2- ізомери, цис-ізомери, транс-ізомери, ротамери та їхні суміші в усіх випадках, якщо це можливо з бо точки зору хімії.
Значення всіх цих термінів, тобто енантіомери, діастереомери, рацемати, Е-ізомери, 2- ізомери, цис-ізомери, транс-ізомери та їхні суміші, відомі фахівцю в даній галузі.
Абсолютну конфігурацію визначають згідно із системою Кана-Інгольда-Прелога.
Конфігурація при асиметричному атомі визначається як К або як 5. Виділені стереоізомери, абсолютна конфігурація яких невідома, можуть бути позначені як (жк) або ( ) залежності від напрямку, в якому вони обертають плоскополяризоване світло. Наприклад, виділені енантіомери, абсолютна конфігурація яких невідома, можуть позначатися як (5) або (-) залежно від напрямку, в якому вони обертають плоскополяризоване світло.
Якщо вказаний конкретний стереоізомер, це означає, що вказаний стереоізомер практично не містить інших ізомерів, тобто зв'язаний із менше ніж 5095, переважно з менше ніж 2095, більш переважно з менше ніж 1095, ще більш переважно з менше ніж 595, зокрема з менше ніж 295 і найбільш переважно з менше ніж 195 інших стереоізомерів. Таким чином, якщо сполуку формули (І) вказують, наприклад, як (К), це означає, що сполука практично не містить ізомеру (5); якщо сполуку формули (І) вказують, наприклад, як Е, це означає, що сполука практично не містить 2-ізомеру; якщо сполуку формули (І) вказують, наприклад, як цис-, це означає, що сполука практично не містить транс-ізомеру.
Деякі сполуки формули (І) можуть існувати також у їхній таутомерній формі. З огляду на те, що такі форми можуть існувати, передбачається, що вони, хоча явно й не показані вищенаведеною формулою (І), включені в обсяг даного винаходу.
З цього випливає, що одна сполука може існувати як у стереоізомерній, так і в таутомерній формах.
Мається на увазі, що фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, згадувані в даному документі вище, включають терапевтично активні нетоксичні форми солей приєднання кислоти, які можуть утворювати сполуки формули (І). Ці фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти можна легко одержувати шляхом обробки основної форми такою відповідною кислотою. Відповідні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогеноводневі кислоти, наприклад, хлороводнева або бромоводнева кислота, сірчана, азотна, фосфорна кислоти тощо; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, пропанова, гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, щавлева (тобто етандіова), малонова, бурштинова
Зо (тобто бутандіова кислота), малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, п-толуолсульфонова, цикламова, саліцилова, п- аміносаліцилова, памова кислоти тощо.
Ї навпаки, вказані форми солей можна перетворити шляхом обробки відповідною основою на форму вільної основи.
Сполуки формули (І) можуть існувати як у несольватованій, так і в сольватованій формах.
Термін "сольват" застосовується в даному документі для позначення асоціації молекул, що включає сполуку за даним винаходом і одну або декілька молекул фармацевтично прийнятного розчинника, наприклад, води або етанолу. Термін "гідрат" використовується, якщо вказаним розчинником є вода.
Для уникнення неоднозначності тлумачення сполуки формули (І) можуть містити вказані атоми в будь-якій із їхніх природних або штучних ізотопних форм. У цьому відношенні варіанти здійснення даного винаходу, які можна зазначити, включають такі, де (а) сполука формули (І) не є ізотопно збагаченою або міченою щодо будь-якого атома сполуки та (б) сполука формули (І) є ізотопно збагаченою або міченою щодо одного або декількох атомів сполуки. Сполуки формули (І), які є ізотопно збагаченими або міченими (щодо одного або декількох атомів сполуки) за допомогою одного або декількох стабільних ізотопів, включають, наприклад, сполуки формули (І), які є ізотопно збагаченими або міченими за допомогою одного або декількох атомів, таких як дейтерій, 790, 190, 1иМ, 150 тощо. Конкретні сполуки формули (І), які є ізотопно збагаченими, являють собою сполуки формули (І), де ЕКЗ являє собою дейтерій.
У першому варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули (І), у тому числі їхніх будь-яких стереохімічно ізомерних форм, де Е" являє собою СНз або СНоСН», і КЕ! являє собою водень; або КЕ! відсутній у радикалі (а- б); або Кі К", узяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл; і радикали (а-1) - (а-15) необов'язково заміщені одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із С:-галкілу та галогену;
В? являє собою Сі-валкіл; полігалогенС:і-залкіл; Сі-алкіл, заміщений одним /Сз. вциклоалкілом; або
МА", де К" вибраний із водню та С.-4алкілу;
ВУ являє собою С:-залкіл або Сз-єциклоалкіл; 60 або КК" ії КУ, взяті разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл,
піролідиніл або піперидиніл;
Во являє собою Сз-вциклоалкіл; гетероарил; нафтил, заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із галогену та гідроксикарбонілу; феніл, заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із гідрокси; галогену;
С: .-валкілу;
Сівалкілу, заміщеного одним замісником, вибраним із гідрокси, гідроксикарбонілу та амінокарбонілу;
Сз.валкенілу;
Сз-валкенілу, заміщеного одним або двома замісниками, вибраними із
Сі-валкілу, гідрокси, гідроксикарбонілу та амінокарбонілу;
Сз-валкінілу;
Сз-валкінілу, заміщеного одним гідроксикарбонілом;
Сз-вциклоалкілу;
Сз-вциклоалкілу, заміщеного одним гідроксикарбонілом;
Сз-вциклоалкенілу;
Сз-вциклоалкенілу, заміщеного одним гідроксикарбонілом;
С:-валкілокси; полігалогенс.-«алкілу; ціано; нітро;
В(ОН)»; гідроксикарбонілу;
СОо-МнНОН;
СО-МАРНАо;
СО-МН-МАУВо;
Коо) МАВ";
МН-СО-В8";
МН-СО-О-8 7;
МН-СО-МН-В 7;
МН-С5-МН-В;
МН-С-(М-СМ)-МН-В; аміносульфонілу; моно- або ди(С:-залкіллуаміносульфонілу та гетероциклу; де кожен із В? ії В'Є незалежно вибраний із водню; С:-валкілу; 502-В'"2 і С:і-валкілу, заміщеного гідрокси, гідроксикарбонілом, Сз-ециклоалкілом, С:-залкілкарбоніламіно, моно- або ди(С-- 4алкіл)аміно або гетероциклом;
А" являє собою Сі-валкіл; Сзвалкеніл; Сзєциклоалкіл; арил; гетероцикл або С'звалкіл, заміщений одним замісником, вибраним із Сз-єциклоалкілу, С.і-4алкілокси, гідрокси, ціано, гідроксикарбонілу, амінокарбонілу, моно- або ди(С:-залкіл)амінокарбонілу, С- 4алкілкарбоніламіно та гетероциклу;
В": являє собою Сі-залкіл, Сзєциклоалкіл або С.:-залкіл, заміщений одним Сз-єциклоалкілом, гетероарил являє собою тієніл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, піридиніл, 1-бензопіразоліл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл, 2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індоліл, хінолініл, 2-оксо-хінолініл, бензімідазоліл або цинолініл, при цьому кожен гетероарил необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із С.-залкілу, галогену, аміно, амінокарбонілу та 0 МН-СО-Сзециклоалкілу; гетероцикл являє собою тетрагідрофураніл, піролідиніл, фураніл, тієніл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, 2-оксо-азепаніл або 2,5-діоксопіролідиніл; при цьому кожен гетероцикл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із С.і--алкілу, Сзєциклоалкілу, галогену та гідроксикарбонілу; арил являє собою феніл, заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із водню, галогену, Сі-залкілу, Сі-залкілокси та трифторметилу; за умови, що І/-етил-2-(3-тієніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-іл)(2-метил-1-піперидиніл)- метанон їі Г/-етил-2-(2-піридиніл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-іл|(2-метил-1-піперидиніл)-метанон не включені; бо або їхньої фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти.
У другому варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули (І), у тому числі їхніх будь-яких стереохімічно ізомерних форм, де
Х являє собою М або СЕ, де Б5 являє собою водень або галоген;
В' являє собою СНз або СНеСН», і КЕ! являє собою водень; або ЕК! і КЕ", узяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл; і К? являє собою Сз-валкіл, та КЗ являє собою СН»;
Ше в! 3 МА або фрагмент Я являє собою радикал формули: в'я! В! дв! в' в! В! ді! В" ді
Ух ак
Мам Мам Мих СОує б /т (а-1) (а-2) (а-3) (а-4) (а-5) в! В од! В ді! о В д В од!
СИХ з
Ме, МАХ Ме (в) М МАК с о в) (а-6) (а-7) (а-8) (а-9) (а-10) ві "В! , в" в! д'в8 в" в! В В" в!
Мем у Я Со у й мим но (а-11) (а-12) (а-13) (а-14) (а-15) де КЕ" являє собою СНз або СНеСнН», і К" являє собою водень; або К"' відсутній у радикалі (а- 6); або В і В", узяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл; і радикали (а-1) - (а-15) необов'язково заміщені одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із С:-галкілу та галогену;
В" являє собою С:-валкіл; полігалогенс.:-залкіл; Сзєциклоалкіл; С:-4алкіл, заміщений одним
Сз-вциклоалкілом; або
МА", де В" вибраний із водню та С.-лалкілу;
ВУ являє собою С:-залкіл або Сз-єциклоалкіл; або КК і К8, взяті разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідиніл або піперидиніл;
Во являє собою Сз-вциклоалкіл; гетероарил; феніл, заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із гідрокси; галогену;
С: .-валкілу;
Сівалкілу, заміщеного одним замісником, вибраним із гідрокси, гідроксикарбонілу та
Зо амінокарбонілу;
Сз-валкенілу, заміщеного одним або двома замісниками, вибраними із
Сі-валкілу, гідрокси, гідроксикарбонілу та амінокарбонілу;
Сз-вциклоалкілу, заміщеного одним гідроксикарбонілом;
С:-валкілокси; ціано;
В(ОН)»; гідроксикарбонілу;
СО-МНОН;
СО-МАВо;
СО-МН-МАяА о;
МАВ;
МН-СО-В8";
МН-СО-0О-В8;
МН-СО-МН-В;
МН-С5-МН-А;
МН-С-(М-СМ)-МН-А; аміносульфонілу; моно- або ди(С:-залкіллуаміносульфонілу та гетероциклу; де кожен із В? ї В'Є незалежно вибраний із водню; Сі-валкілу; 502-872 і Сі-валкілу, заміщеного
Сз-вциклоалкілом, моно- або ди(С:-залкіл)аміно або гетероциклом;
А" являє собою Сі-валкіл; Сзвалкеніл; Сзєциклоалкіл; арил; гетероцикл або Сі-валкіл, заміщений одним замісником, вибраним із Сз-єциклоалкілу, С.і-4алкілокси, гідрокси, ціано, гідроксикарбонілу, амінокарбонілу, моно- або ди(С:-залкіл)амінокарбонілу, С- 4алкілкарбоніламіно та гетероциклу;
В"? являє собою С: -залкіл або Сз.єциклоалкіл; гетероарил являє собою тієніл, піридиніл, 1-бензопіразоліл, 2,3-дигідро-1 Н-індоліл, 2-оксо- 2,3-дигідро-1 Н-індоліл, хінолініл, 2-оксо-хінолініл, бензімідазоліл, цинолініл або 2Н-хроменіл; при цьому кожен гетероарил необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із С.:-залкілу, галогену, амінокарбонілу та МН-СО-Сз-вциклоалкілу; гетероцикл являє собою азетидиніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, фураніл, тієніл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, 2-оксо-азепаніл, 2,5- діоксопіролідиніл або 3-оксо-2,3-дигідро-1,2-оксазоліл; при цьому кожен гетероцикл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із
Сі-залкілу, Сзєциклоалкілу, галогену та гідроксикарбонілу; арил являє собою феніл, заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із водню та галогену; за умови, що І/-етил-2-(3-тієніл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-іл)(2-метил-1-піперидиніл)- метанон їі Г/-етил-2-(2-піридиніл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-іл|(2-метил-1-піперидиніл)-метанон не включені; або їхньої фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти.
У третьому варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули (І), у тому числі їхніх будь-яких стереохімічно ізомерних форм, де
Х являє собою М або СЕ, де КЕ: являє собою водень, галоген або Сі.-лалкіл;
В' являє собою СНз або СНеСН», і К' являє собою водень; або Кі К", узяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл; і К2 являє собою Сз.-валкіл, і КЗ являє собою С.-залкіл; ї
Шніх в' 32 МА або фрагмент Я являє собою радикал формули:
В' в! В! дв! в" в! В ді! В" ді
Ух ак
Мих Мам Мам СОує б /т (а-1) (а-2) (а-3) (а-4) (а-5)
СИХ г
Мем, Мои М (в) Ми Мем (а о о (а-6) (а-7) (а-8) (а-9) (а-10)
в' в! «ЦІ в' в! Му В" в! ма о Мам Со су Мам 2-5 Мам но (а-11) (а-12) (а-13) (а-14) (а-15) де Е" являє собою СНз або СНоСН», і КЕ! являє собою водень; або КЕ! відсутній у радикалі (а- б); або К і КК", узяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл; і радикали (а-1) - (а-15) необов'язково заміщені одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із С:-галкілу та галогену;
В? являє собою Сі-валкіл; полігалогенс:-залкіл; Сз-єциклоалкіл; Сі-4алкіл, заміщений одним
Сз-вциклоалкілом; або
МА", де В" вибраний із водню та С.-лалкілу;
В? являє собою Сі.-залкіл або Сз.єциклоалкіл; або В" і Е8, взяті разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піролідиніл або піперидиніл;
В? являє собою Сз-вциклоалкіл; гетероарил; нафтил, заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із галогену та гідроксикарбонілу; феніл, заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із гідрокси; галогену;
С: .-валкілу;
Сівалкілу, заміщеного одним замісником, вибраним із гідрокси, гідроксикарбонілу та амінокарбонілу;
Сз.валкенілу;
Сз-валкенілу, заміщеного одним або двома замісниками, вибраними із
Сі-валкілу, гідрокси, гідроксикарбонілу та амінокарбонілу;
Сз.валкінілу;
Сз-валкінілу, заміщеного одним гідроксикарбонілом;
Сз-вциклоалкілу;
Сз-вциклоалкілу, заміщеного одним гідроксикарбонілом;
Сз-єциклоалкенілу;
Сз-вциклоалкенілу, заміщеного одним гідроксикарбонілом;
С:-валкілокси; полігалогенс.-«алкілу; ціано; нітро;
В(ОН)»; гідроксикарбонілу;
СОо-МНОН;
СО-МАУВо;
СО-МН-МА?Во;
МВВ;
МН-СО-А;
МН-СО-О-НА;
МН-СО-МН-В 7;
МН-С5-МН-В;
МН-С-(М-СМ)-МН-А; аміносульфонілу; моно- або ди(С:--алкіляуаміносульфонілу та гетероциклу; де
БО кожен із В? і В'Є незалежно вибраний із водню; С:-валкілу; 5025-82 і С:-валкілу, заміщеного гідрокси, гідроксикарбонілом, Сз-ециклоалкілом, С:-залкілкарбоніламіно, моно- або ди(С-- 4алкіл)аміно або гетероциклом;
А" являє собою Сі-валкіл; Сзвалкеніл; Сзєциклоалкіл; арил; гетероцикл або Сі-валкіл, заміщений одним замісником, вибраним із Сз-єциклоалкілу, С.і-4алкілокси, гідрокси, ціано, гідроксикарбонілу, амінокарбонілу, моно- або ди(С:-залкіл)амінокарбонілу, С-
4алкілкарбоніламіно та гетероциклу;
В": являє собою Сі-залкіл, Сзєциклоалкіл або С.:-залкіл, заміщений одним Сз-єциклоалкілом, гетероарил являє собою тієніл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, піридиніл, 1-бензопіразоліл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл, 2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індоліл, хінолініл, 2-оксо-хінолініл, бензімідазоліл, цинолініл або 2Н-хроменіл, при цьому кожен гетероарил необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із Сі-алкілу, галогену, аміно, амінокарбонілу та МН-СО-Сз-вциклоалкілу; гетероцикл являє собою азетидиніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, фураніл, тієніл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, 2-оксо-азепаніл, 2,5- діоксопіролідиніл або 3-оксо-2,3-дигідро-1,2-оксазоліл; при цьому кожен гетероцикл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із
Сі-залкілу, Сзєциклоалкілу, галогену та гідроксикарбонілу; арил являє собою феніл, заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із водню, галогену, Сі-залкілу, Сі-залкілокси та трифторметилу; за умови, що І/-етил-2-(3-тієніл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-іл)(2-метил-1-піперидиніл)- метанон їі Г/-етил-2-(2-піридиніл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-іл|(2-метил-1-піперидиніл)-метанон не включені; або їхньої фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти.
Перша група сполук являє собою сполуки формули (І-а), до ва в
У-до (І-а) ді" ве 6 і, В у тому числі їхню будь-яку стереохімічно ізомерну форму, де
А являє собою водень, галоген або Сі.-лалкіл;
В' являє собою СНз або СНеСН», і КЕ! являє собою водень; або ЕК! і КЕ", узяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл; і 22 являє собою Сз.-валкіл, і З являє собою С.-залкіл;
В" являє собою С:-валкіл; полігалогенсС:-«алкіл; Сзєциклоалкіл; С:-4алкіл, заміщений одним
Сз-вциклоалкілом; або МЕ "ВУ, де В" вибраний із водню та С.і-4алкілу; ЕЗ являє собою Сі-залкіл або Сз-єциклоалкіл; або К" і КУ, взяті разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піролідиніл або піперидиніл;
Ко) АВ? являє собою Сз-ециклоалкіл; гетероарил; нафтил, заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із галогену та гідроксикарбонілу; феніл, заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із гідрокси; галоген; С.:-валкіл; С--валкіл, заміщений одним замісником, вибраним із гідрокси, гідроксикарбонілу та амінокарбонілу; Сз- валкеніл; Сзвалкеніл, заміщений одним або двома замісниками, вибраними із С-валкілу, гідрокси, гідроксикарбонілу та амінокарбонілу; Сз-валкініл; Сзвалкініл, заміщений одним гідроксикарбонілом; Сз-єциклоалкіл; Сз-єциклоалкіл, заміщений одним гідроксикарбонілом; Сз-. вциклоалкеніл; Сз-єциклоалкеніл, заміщений одним гідроксикарбонілом; Сі-валкілокси; полігалогенсС.-залкіл; ціано; нітро; В(ОН):; гідроксикарбоніл; СО-МНОН; СО-МА"В': СО-МН-
МмА?АО; МАЗАТО; МН-СО-А8"; МН-СО-0О-8" МН-СО-МН-В" МН-С5-МН-В"; МН-С-(М-СМ)-МН-ВА; аміносульфоніл; моно- або ди(С:-залкілламіносульфоніл і гетероцикл; де кожен із КУ і КО? незалежно вибраний із водню; С:-валкілу; 5025-82 і С:-валкілу, заміщеного гідрокси, гідроксикарбонілом, Сз-єциклоалкілом, С.і-4алкілкарбоніламіно, моно- або ди(С-- 4алкіл)аміно або гетероциклом;
А" являє собою С-валкіл; Сзвалкеніл; Сзєциклоалкіл; арил; гетероцикл або Сі-валкіл, заміщений одним замісником, вибраним із Сзеєциклоалкілу, С.і-4алкілокси, гідрокси, ціано, гідроксикарбонілу, амінокарбонілу, моно- або ди(С:-залкіл)амінокарбонілу, С. 4алкілкарбоніламіно та гетероциклу;
В"? являє собою С: -залкіл, Сзєциклоалкіл або С.-залкіл, заміщений одним Сз-єциклоалкілом, гетероарил являє собою тієніл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, піридиніл, 1-бензопіразоліл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл, 2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індоліл, хінолініл, 2-оксо-хінолініл, бензімідазоліл, цинолініл або 2Н-хроменіл, при цьому кожен гетероарил необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із Сі-алкілу, галогену, аміно, амінокарбонілу та МН-СО-Сз-вциклоалкілу; гетероцикл являє собою азетидиніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, фураніл, тієніл,
імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, 2-оксо-азепаніл, 2,5-діоксо- піролідиніл або 3-оксо-2,3-дигідро-1,2-оксазоліл; при цьому кожен гетероцикл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із Сі-залкілу, Сз- вциклоалкілу, галогену та гідроксикарбонілу; арил являє собою феніл, заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із водню, галогену, Сі-залкілу, Сі-залкілокси та трифторметилу; або їхню фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти.
Друга група сполук являє собою сполуки формули (І-Б), " в" в в ре У-в5 (І-в) 3-7 М и М в М в) у тому числі їхню будь-яку стереохімічно ізомерну форму, де
В' являє собою СНз або СНеСН», і КЕ! являє собою водень; або ЕК! і КЕ", узяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл; і 22 являє собою Сз.-валкіл, і З являє собою С.-залкіл;
В" являє собою С:-валкіл; полігалогенсС.-залкіл; Сзєциклоалкіл; С:-4алкіл, заміщений одним
Сз-вциклоалкілом; або МЕ "ВУ, де В" вибраний із водню та С.і-залкілу; ЕЗ являє собою Сі-залкіл або Сз-єциклоалкіл; або К" і КУ, взяті разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піролідиніл або піперидиніл;
АВ? являє собою Сз-ециклоалкіл; гетероарил; нафтил, заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із галогену та гідроксикарбонілу; феніл, заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із гідрокси; галоген; С.і-валкіл; С--валкіл, заміщений одним замісником, вибраним із гідрокси, гідроксикарбонілу та амінокарбонілу; Сз- валкеніл; Сзвалкеніл, заміщений одним або двома замісниками, вибраними із С-валкілу, гідрокси, гідроксикарбонілу та амінокарбонілу; Сз-валкініл; Сзвалкініл, заміщений одним гідроксикарбонілом; Сз-єциклоалкіл; Сз-єциклоалкіл, заміщений одним гідроксикарбонілом; Сз-. вциклоалкеніл; Сз-єциклоалкеніл, заміщений одним гідроксикарбонілом; Сі-валкілокси; полігалогенсС.-залкіл; ціано; нітро; В(ОН)»:; гідроксикарбоніл; СО-МНОН; СО-МА"В': СО-МН-
МА?Во; МА?Во; МН-СО-8" МН-СО-0-8 "7; МН-СО-МН-В МН-С5-МН-В МН-С-(М-СМ)-МН-В; аміносульфоніл; моно- або ди(С:-залкілламіносульфоніл і гетероцикл; де кожен із КУ і КО? незалежно вибраний із водню; С:-валкілу; 5025-82 і С:-валкілу, заміщеного гідрокси, гідроксикарбонілом, Сз-єциклоалкілом, С.і-4алкілкарбоніламіно, моно- або ди(С-- 4алкіл)аміно або гетероциклом;
А" являє собою Сі-валкіл; Сзвалкеніл; Сзєциклоалкіл; арил; гетероцикл або С(звалкіл, заміщений одним замісником, вибраним із Сзеєциклоалкілу, С.і-4алкілокси, гідрокси, ціано, гідроксикарбонілу, амінокарбонілу, моно- або ди(С:-залкіл)амінокарбонілу, С. 4алкілкарбоніламіно та гетероциклу;
В"? являє собою С: -залкіл, Сзєциклоалкіл або С.-залкіл, заміщений одним Сз-єциклоалкілом, гетероарил являє собою тієніл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, піридиніл, 1-бензопіразоліл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл, 2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індоліл, хінолініл, 2-оксо-хінолініл, бензімідазоліл, цинолініл або 2Н-хроменіл, при цьому кожен гетероарил необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із С.і-алкілу, галогену, аміно, амінокарбонілу та МН-СО-Сз-вциклоалкілу; гетероцикл являє собою азетидиніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, фураніл, тієніл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, 2-оксо-азепаніл, 2,5-діоксо- піролідиніл або 3-оксо-2,3-дигідро-1,2-оксазоліл; при цьому кожен гетероцикл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із С.і-залкілу, Сз- вциклоалкілу, галогену та гідроксикарбонілу; арил являє собою феніл, заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із водню, галогену, Сі-залкілу, Сі-залкілокси та трифторметилу; або їхню фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти.
Третя група сполук являє собою сполуки формули (1-с),
в' Й ву в! г І в? (І-с) в'ї М о ве у тому числі їхню будь-яку стереохімічно ізомерну форму, де
В? являє собою водень, галоген або Сі.лалкіл; в' 32 МА фрагмент Я являє собою радикал формули: в'я! В! дв! в' в! В! ді! В" ді
Ух ак
Мам Мам Мих Сує б /т (а-1) (а-2) (а-3) (а-4) (а-5) в! В од! В ді! о В д В од!
СИМ є
Ме МАХ Ми (в) МА МАМ (о о в) (а-6) (а-7) (а-8) (а-9) (а-10) ві "В! , в" в! д'в8 в" в! В В" в!
Мем у ма Со су й мим но (а-11) (а-12) (а-13) (а-14) (а-15) де КЕ" являє собою СНз або СНеСнН», і К" являє собою водень; або К"' відсутній у радикалі (а- б); або Кі К", узяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл; і радикали (а-1) - (а-15) необов'язково заміщені одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із С:-галкілу та галогену;
В" являє собою С:-валкіл; полігалогенсС.-залкіл; Сзєциклоалкіл; С:-4алкіл, заміщений одним
Сз-вциклоалкілом; або МЕ "ВУ, де В" вибраний із водню та С.і-4алкілу; ЕЗ являє собою Сі-залкіл або Сз-.єциклоалкіл; або К" і КУ, взяті разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піролідиніл або піперидиніл;
АВ? являє собою Сз-ециклоалкіл; гетероарил; нафтил, заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із галогену та гідроксикарбонілу; феніл, заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із гідрокси; галоген; С.і-валкіл; С--валкіл, заміщений одним замісником, вибраним із гідрокси, гідроксикарбонілу та амінокарбонілу; Сз- валкеніл; Сзвалкеніл, заміщений одним або двома замісниками, вибраними із С-валкілу, гідрокси, гідроксикарбонілу та амінокарбонілу; Сз-валкініл; Сзвалкініл, заміщений одним гідроксикарбонілом; Сз-єциклоалкіл; Сз-єциклоалкіл, заміщений одним гідроксикарбонілом; Сз-. вциклоалкеніл; Сз-єциклоалкеніл, заміщений одним гідроксикарбонілом; Сі-валкілокси; полігалогенсС:-залкіл; ціано; нітро; В(ОН)г; гідроксикарбоніл; СО-МНОН; СО-МА»В'о; СО-МН-
МмА?АО; МАЗАТО; МН-СО-А8"; МН-СО-0О-8" МН-СО-МН-В" МН-С5-МН-В"; МН-С-(М-СМ)-МН-ВА; аміносульфоніл; моно- або ди(С:-залкілламіносульфоніл і гетероцикл; де
Ко) кожен із КУ і КО? незалежно вибраний із водню; С:-валкілу; 5025-82 і С:-валкілу, заміщеного гідрокси, гідроксикарбонілом, Сз-єциклоалкілом, С.і-4алкілкарбоніламіно, моно- або ди(С-- 4алкіл)аміно або гетероциклом;
А" являє собою С-валкіл; Сзвалкеніл; Сзєциклоалкіл; арил; гетероцикл або Сі-валкіл,
заміщений одним замісником, вибраним із Сзеєциклоалкілу, С.і-4алкілокси, гідрокси, ціано, гідроксикарбонілу, амінокарбонілу, моно- або ди(С:-залкіл)амінокарбонілу, С. 4алкілкарбоніламіно та гетероциклу;
В"? являє собою С: -залкіл, Сзєциклоалкіл або С.-залкіл, заміщений одним Сз-єциклоалкілом, гетероарил являє собою тієніл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, піридиніл, 1-бензопіразоліл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл, 2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індоліл, хінолініл, 2-оксо-хінолініл, бензімідазоліл, цинолініл або 2Н-хроменіл, при цьому кожен гетероарил необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із Сі-алкілу, галогену, аміно, амінокарбонілу та МН-СО-Сз-вциклоалкілу; гетероцикл являє собою азетидиніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, фураніл, тієніл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, 2-оксо-азепаніл, 2,5-діоксо- піролідиніл або 3-оксо-2,3-дигідро-1,2-оксазоліл; при цьому кожен гетероцикл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із С.і-залкілу, Сз- вциклоалкілу, галогену та гідроксикарбонілу; арил являє собою феніл, заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із водню, галогену, Сі-залкілу, Сі-залкілокси та трифторметилу; за умови, що І/-етил-2-(3-тієніл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-іл)(2-метил-1-піперидиніл)- метанон їі Г/-етил-2-(2-піридиніл)піразоло|1,5-а|піримідин-5-іл|(2-метил-1-піперидиніл)-метанон не включені; або їхню фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти.
Четверта група сполук являє собою сполуки формули (1-4), т в
Ше в' М й ОстМ7
У-в5 (І-в)
М ХУ А. діє мМ (Ф,; у тому числі їхню будь-яку стереохімічно ізомерну форму, де
І
Ше в' 32 М фрагмент Я являє собою радикал формули: вв! В' в А в Ав! А в
Ух ак
Мих Мам Мам СОує б /т (а-1) (а-2) (а-3) (а-4) (а-5) в! В од! В ді! о В д В од!
СИМ г
Ме, МАМ Ми (в) МА МА к. о о (а-6) (а-7) (а-8) (а-9) (а-10) ві "В! , в" в! д'в8 в" в! В В" в!
МА у Я Со у й мим но (а-11) (а-12) (а-13) (а-14) (а-15)
Зо де КЕ" являє собою СНз або СНеСнН», і К" являє собою водень; або К"' відсутній у радикалі (а- б); або К і КК", узяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл; і радикали (а-1) - (а-15) необов'язково заміщені одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із С:-галкілу та галогену;
В? являє собою Сі-валкіл; полігалогенс:-залкіл; Сз-єциклоалкіл; Сі-4алкіл, заміщений одним
Сз-вциклоалкілом; або МЕ "ВУ, де В" вибраний із водню та С.і-4алкілу; ЕЗ являє собою Сі-залкіл або Сз.єциклоалкіл; або В і КУ, взяті разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піролідиніл або піперидиніл;
В? являє собою Сз-ециклоалкіл; гетероарил; нафтил, заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із галогену та гідроксикарбонілу; феніл, заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із гідрокси; галоген; С.і-валкіл; С--валкіл, заміщений одним замісником, вибраним із гідрокси, гідроксикарбонілу та амінокарбонілу; Сз- валкеніл; Сзвалкеніл, заміщений одним або двома замісниками, вибраними із С-валкілу, гідрокси, гідроксикарбонілу та амінокарбонілу; Сз-валкініл; Сзвалкініл, заміщений одним гідроксикарбонілом; Сз-єциклоалкіл; Сз-єциклоалкіл, заміщений одним гідроксикарбонілом; Сз-. вциклоалкеніл; Сз-єциклоалкеніл, заміщений одним гідроксикарбонілом; Сі-валкілокси; полігалогенсС.-залкіл; ціано; нітро; В(ОН):; гідроксикарбоніл; СО-МНОН; СО-МА?НАо; СбО-МН-
МмА?АО; МАЗАТО; МН-СО-А8"; МН-СО-0О-8" МН-СО-МН-В" МН-С5-МН-В"; МН-С-(М-СМ)-МН-ВА; аміносульфоніл; моно- або ди(С:-залкілламіносульфоніл і гетероцикл; де кожен із 2? ї В'Є незалежно вибраний із водню; Сі-валкілу; 5О2-В'"2 і С:-валкілу, заміщеного гідрокси, гідроксикарбонілом, Сз-єциклоалкілом, С.і-4алкілкарбоніламіно, моно- або ди(С-- 4алкіл)аміно або гетероциклом;
А" являє собою С-валкіл; Сзвалкеніл; Сзєциклоалкіл; арил; гетероцикл або Сі-валкіл, заміщений одним замісником, вибраним із Сзеєциклоалкілу, С.і-4алкілокси, гідрокси, ціано, гідроксикарбонілу, амінокарбонілу, моно- або ди(С:-залкіл)амінокарбонілу, С. 4алкілкарбоніламіно та гетероциклу;
В": являє собою Сі-залкіл, Сзєциклоалкіл або С.:-залкіл, заміщений одним Сз-єциклоалкілом, гетероарил являє собою тієніл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, піридиніл, 1-бензопіразоліл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл, 2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індоліл, хінолініл, 2-оксо-хінолініл, бензімідазоліл, цинолініл або 2Н-хроменіл, при цьому кожен гетероарил необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із Сі-алкілу, галогену, аміно, амінокарбонілу та МН-СО-Сз-вциклоалкілу; гетероцикл являє собою азетидиніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, Ффураніл, тієніл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, 2-оксо-азепаніл, 2,5-діоксо- піролідиніл або 3-оксо-2,3-дигідро-1,2-оксазоліл; при цьому кожен гетероцикл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із С.і-залкілу, Сз- вциклоалкілу, галогену та гідроксикарбонілу; арил являє собою феніл, заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із водню, галогену, Сі-залкілу, Сі-залкілокси та трифторметилу; або їхню фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти.
П'ята група сполук являє собою такі сполуки формули (І), у тому числі їхню будь-яку стереохімічно ізомерну форму, де
Х являє собою СЕ, де Б5 являє собою водень;
В в я
Би о
М фрагмент де являє собою радикал формули: (а-г2) , де ВЕ! являє собою СН», і КЕ" являє собою водень;
В? являє собою Сз-валкіл; Сз-єалкеніл, полігалогенс.-4алкіл; Сі-4алкіл, заміщений одним Сз- вциклоалкілом; Сз-єциклоалкіл; Сзєциклоалкіл, заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких окремо вибраний із гідрокси, галогену, ціано, С:-4залкілу, Сі-алкілокси, полігалогенс-- 4алкілу та полігалогенсС:-залкілокси;
В? являє собою нафтил, заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із галогену та гідроксикарбонілу; або феніл, заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із гідрокси; галогену;
С: .-валкілу;
Сі-валкілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із галогену, гідрокси, гідроксикарбонілу, амінокарбонілу, гетероциклу, Сз-єциклоалкілу,
Сз-єциклоалкілу, заміщеного одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із
Сі-залкілу, галогену, гідроксикарбонілу та С.-залкілу, заміщеного гідроксикарбонілом;
Сз.валкенілу;
Сз-валкенілу, заміщеного одним або двома замісниками, вибраними із
Сі-валкілу, гідрокси, гідроксикарбонілу та амінокарбонілу;
Сз.валкінілу;
Сз-валкінілу, заміщеного одним гідроксикарбонілом;
Сз-вциклоалкілу;
Сз-єциклоалкілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із Сі-лалкілу, галогену, гідроксикарбонілу та С:ілалкілу, заміщеного гідроксикарбонілом;
Сз-вциклоалкенілу;
Сз-вциклоалкенілу, заміщеного одним гідроксикарбонілом;
С:-валкілокси, необов'язково заміщеного гідроксикарбонілом; полігалогенс.-«алкілу; полігалогенсС.-4залкілокси або гетероциклу; де гетероцикл являє собою азетидиніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, фураніл, тієніл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 2,5-дигідро-1 Н-піроліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, 2-оксо-азепаніл, 2,5-діоксопіролідиніл або 3-оксо-2,3-дигідро- 1,2-оксазоліл; при цьому кожен гетероцикл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із Сі-4алкілу, Сзєциклоалкілу, галогену, гідроксиСі-залкілу, полігалогенС:і-залкілу, гідроксикарбонілу та Сі-алкілу, заміщеного гідроксикарбонілом; або їхню фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти.
Шоста група сполук являє собою такі сполуки формули (Ї), у тому числі їхню будь-яку стереохімічно ізомерну форму, де
Х являє собою СЕ, де Б5 являє собою водень; вВ'в' ві Ї) в' у у мим зи М - (ал3
Зо фрагмент в являє собою радикал формули: ( ) ; де Е! являє собою СН», і КЕ" являє собою водень;
В? являє собою Сз-валкіл; Сз-єалкеніл, полігалогенс.-4алкіл; Сі-4алкіл, заміщений одним Сз- вциклоалкілом; Сз-єциклоалкіл; Сзєциклоалкіл, заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких окремо вибраний із гідрокси, галогену, ціано, С:-4залкілу, Сі-алкілокси, полігалогенс-- 4алкілу та полігалогенсС.-4алкілокси; або
МА"АВ, де КК" і КВ, взяті разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піролідиніл або піперидиніл;
В? являє собою феніл, заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із гідрокси; галогену;
С: .-валкілу;
Сі-валкілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із галогену, гідрокси, гідроксикарбонілу, амінокарбонілу, гетероциклу, Сз-єциклоалкілу,
Сз-єциклоалкілу, заміщеного одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із
Сі-залкілу, галогену, гідроксикарбонілу та С.-залкілу, заміщеного гідроксикарбонілом;
Сз.валкенілу;
Сз-валкенілу, заміщеного одним або двома замісниками, вибраними із
Сі-валкілу, гідрокси, гідроксикарбонілу та амінокарбонілу;
Сз-валкінілу;
Сз-валкінілу, заміщеного одним гідроксикарбонілом;
Сз-вциклоалкілу;
Сз-єциклоалкілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із Сі-лалкілу, галогену, гідроксикарбонілу та С:ілалкілу, заміщеного гідроксикарбонілом;
Сз-вциклоалкенілу;
Сз-вциклоалкенілу, заміщеного одним гідроксикарбонілом;
С:-валкілокси, необов'язково заміщеного гідроксикарбонілом; полігалогенсС.-4залкілу або полігалогенс:-залкілокси; гетероциклу; де гетероцикл являє собою азетидиніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, фураніл, тієніл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 2,5-дигідро-1 Н-піроліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, 2-оксо-азепаніл, 2,5-діоксопіролідиніл або 3-оксо-2,3-дигідро- 1,2-оксазоліл; при цьому кожен гетероцикл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із Сі-4алкілу, Сзєциклоалкілу, галогену, гідроксиСі-залкілу, полігалогенС:і-залкілу, гідроксикарбонілу та Сі-алкілу, заміщеного гідроксикарбонілом; або їхню фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти.
Сьома група сполук являє собою такі сполуки формули (І), у тому числі їхню будь-яку стереохімічно ізомерну форму, де
Х являє собою СЕ, де Б5 являє собою водень; в" 5 в! 5 е й їй й " й або й З ве ов! Ко См у й Шк
М фрагмент дя являє собою радикал формули: (а78) (аг2г) ; де Е! являє собою СН», і КЕ" являє собою водень;
В" являє собою Сі-валкіл; Сзвалкеніл, полігалогенсС:-залкіл; С:-4алкіл, заміщений одним Сз- вциклоалкілом; Сз-єциклоалкіл; Сзєциклоалкіл, заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких окремо вибраний із гідрокси, галогену, ціано, С:-залкілу, Сі-алкілокси, полігалогенс-- 4алкілу та полігалогенсС:-залкілокси;
В» являє собою феніл, заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із гідрокси; галогену;
С: .-валкілу;
Сі-валкілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із галогену, гідрокси, гідроксикарбонілу, амінокарбонілу, гетероциклу, Сз-єциклоалкілу,
Сз-єциклоалкілу, заміщеного одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із
Сі-залкілу, галогену, гідроксикарбонілу та Сі-залкілу, заміщеного гідроксикарбонілом;
Сз.валкенілу;
Сз-валкенілу, заміщеного одним або двома замісниками, вибраними із
Сі-валкілу, гідрокси, гідроксикарбонілу та амінокарбонілу;
Сз.валкінілу;
Сз-валкінілу, заміщеного одним гідроксикарбонілом;
Сз-вциклоалкілу;
Сз-єциклоалкілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із Сі-лалкілу, галогену, гідроксикарбонілу та С:ілалкілу, заміщеного гідроксикарбонілом;
Сз-вциклоалкенілу;
Сз-вциклоалкенілу, заміщеного одним гідроксикарбонілом;
С:-валкілокси, необов'язково заміщеного гідроксикарбонілом; полігалогенсС.-4залкілу або полігалогенс:-залкілокси; або їхню фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти.
Восьма група сполук являє собою сполуки формули (І-є),
ві (в)
М с с
М
(в) у тому числі їхню будь-яку стереохімічно ізомерну форму, де
В" являє собою Сі-валкіл; Сзвалкеніл, полігалогенсС:-залкіл; С:-4алкіл, заміщений одним Сз- вциклоалкілом; Сз-єциклоалкіл; Сзєциклоалкіл, заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких окремо вибраний із гідрокси, галогену, ціано, С:-4залкілу, Сі-алкілокси, полігалогенс-- 4алкілу та полігалогенсС:-залкілокси;
АВ? являє собою нафтил, заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із галогену та гідроксикарбонілу; або феніл, заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із гідрокси; галогену;
С: .-валкілу;
Сі-валкілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із галогену, гідрокси, гідроксикарбонілу, амінокарбонілу, гетероциклу, Сз-єциклоалкілу,
Сз-єциклоалкілу, заміщеного одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із
Сі-залкілу, галогену, гідроксикарбонілу та С.-залкілу, заміщеного гідроксикарбонілом;
Сз.валкенілу;
Сз-валкенілу, заміщеного одним або двома замісниками, вибраними із
Сі-валкілу, гідрокси, гідроксикарбонілу та амінокарбонілу;
Сз-валкінілу;
Сз-валкінілу, заміщеного одним гідроксикарбонілом;
Сз-вциклоалкілу;
Сз-єциклоалкілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із Сі-лалкілу, галогену, гідроксикарбонілу та С:ілалкілу, заміщеного гідроксикарбонілом;
Сз-вциклоалкенілу;
Сз-вциклоалкенілу, заміщеного одним гідроксикарбонілом;
С:-валкілокси, необов'язково заміщеного гідроксикарбонілом; полігалогенс.-«алкілу;
Зо полігалогенсС.-4залкілокси або гетероциклу; де гетероцикл являє собою азетидиніл, піролідиніл, піразоліл або піридиніл; де кожен гетероцикл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із Сі-алкілу, Сз-єциклоалкілу, галогену, гідроксиС:-4алкілу, полігалогенсС:-залкілу, гідроксикарбонілу та С.-залкілу, заміщеного гідроксикарбонілом; або їхню фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти.
Дев'ята група сполук являє собою сполуки формули (І-ї),
І в' Е в в! х в'з (-9 ви" вгне (в, у тому числі їхню будь-яку стереохімічно ізомерну форму, де і в' 32 МА фрагмент Я являє собою радикал формули:
віх ві 5 своя ки п М ни Мо й Шо У их й бо я я м 7 ( ще я - А Мем Х І х ! й й Ме я -- хдті чик (а-г), га-13), їа-18) збо ану де Е! являє собою СН», і КЕ" являє собою водень;
В? являє собою Сз-валкіл; Сз-єалкеніл, полігалогенс.-4алкіл; Сі-4алкіл, заміщений одним Сз- вциклоалкілом; Сз-єциклоалкіл; Сзєциклоалкіл, заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких окремо вибраний із гідрокси, галогену, ціано, С:-4залкілу, Сі-алкілокси, полігалогенс-- 4алкілу та полігалогенсС:-залкілокси;
В'З являє собою Сз-валкеніл, заміщений одним або двома замісниками, вибраними із С.- валкілу, гідрокси, гідроксикарбонілу та амінокарбонілу;
Сз-єциклоалкіл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із Сі-лалкілу, галогену, гідроксикарбонілу та С:ілалкілу, заміщеного гідроксикарбонілом; або гетероциклу; де гетероцикл являє собою азетидиніл, піролідиніл, піразоліл або піридиніл; де кожен гетероцикл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із Сі-алкілу, Сз-єциклоалкілу, галогену, гідроксиС:-4алкілу, полігалогенсС:-залкілу, гідроксикарбонілу та С.-залкілу, заміщеного гідроксикарбонілом; або їхню фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти.
Становлять інтерес сполуки формули (І), які є такими сполуками формули (І), де застосовується одне або декілька з наступних обмежень: а) Х являє собою М; або р) Х являє собою СЕ, де КЗ являє собою водень або галоген; або с) В' являє собою Сну», і ВЕ" являє собою водень; або а) В'ї К", узяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл; або е) ВЗ являє собою СНз або СН»СН»; або 1) В" являє собою С-валкіл, зокрема, етил; або 9) В" являє собою Сз-вциклоалкіл, зокрема, циклопропіл; або
Ко) МР) А? являє собою феніл, заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із гідрокси; галоген; Сі-валкіл; Сі-єалкіл, заміщений одним замісником, вибраним із гідрокси, гідроксикарбонілу та амінокарбонілу; Сз-єалкеніл; Сзалкеніл, заміщений одним або двома замісниками, вибраними із С.-валкілу, гідрокси, гідроксикарбонілу та амінокарбонілу; Сз- валкініл; Сз-валкініл, заміщений одним гідроксикарбонілом; Сз-єциклоалкіл; Сз-еєциклоалкіл, заміщений одним гідроксикарбонілом; Сз-єциклоалкеніл; Сз-єциклоалкеніл, заміщений одним гідроксикарбонілом; С.-валкілокси; полігалогенс.-4алкіл; ціано; нітро; В(ОН)»:; гідроксикарбоніл;
СО-МНОН; СО-МАУВО: СО-МН-МА?Во; МАВ: МН-СО-А": МН-СО-0О-8"; МН-СО-МН-А; МН- б5-МН-А"; МН-С-(М-СМ)-МН-В"; аміносульфоніл; моно- або ди(С:-залкіл)уаміносульфоніл та гетероцикл; або
Її) В? являє собою феніл, заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із галогену; або С.:-валкіл, заміщений одним замісником, вибраним із гідрокси, гідроксикарбонілу та амінокарбонілу; або
Ї) В? являє собою феніл, заміщений 1, 2 або 3 замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із галогену або Сзалкенілу, заміщеного одним або двома замісниками, вибраними із
Сі.валкілу, гідрокси, гідроксикарбонілу та амінокарбонілу; та
К) А? являє собою феніл, заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із галогену або Сз-єциклоалкілу, заміщеного гідроксикарбонілом.
Конкретними прикладами сполук формули (І) є:
вон
Е Е : -к кв - (7
ОАДЕНОО водо, о зо сх -- ОН о зем ск,
М | ль вл, МВ (БІБ), 00000000 ОПОЛЕ), г | З ши -М -М бо, / М доли Фа, о) ХУ лк : (о) Зв иа : м | м
М | М є | (в)
СОН :
К (в) : :
М | у см З / : К : он : ДМ :
Зо ик МУ :
М й св й р св) шк, | з нини СПОЛ. МО (МА нини нн СПОЛ. МО (МА ння 9
М осяйвоно і - и : ПО , :
Оу св) | сф чо у т
М
СО, в
С поло) спол) і Я авта Я :
Й -М ж : х ПІ С : са Х ! М В) й о зм с- св) СОН Я о дл й М в в
ПП впел Ме бполМе(О20)
К воно Е : : М сон : о ОО | о бе Фа м м ше | 5 нн ПОЛ. МА(О 2 00000000 о ЖОПОЛ. МО (ММ) -М Ма -М ! т М | 5 М в " сон. м сн.
М | М я | Б, о бпелоВе (М) бпол. ВМ - М | 5 тт "За | Фадедог
Оу зни З 2 сон М "Сон
М ! М : (я ро з '
М. в
С овпеле МІ бполКе МІВ ! - : свиті : но ак ні | м "сон м СОН М : (в) | що з о по ик МЕ ! М (5) : ! М : о. с с чу : : М ! М Сон : св) ! М : хе (в) :
Х в нн ПОЛ. Ме (ММА) ПОЛ. Ме (ММ)
Сполуки формули (І), як правило, можуть бути одержані шляхом здійснення реакції проміжної сполуки формули (ІІ) із проміжною сполукою формули (І) у реакційно-інертному розчиннику, такому як дихлорметан або ОМЕ, за присутності прийнятного реагенту, такого як
ВОР ((бензотриазол-1-ілокси)трис(ідиметиламіно)фосфонію гексафторфосфоат), та основи, такої як діізопропілетиламін або триетиламін.
їй тя в ки в в ек х чи я -7 в ий С х -М кА --- Її ІЙ З--й він Шк й т 7 тех я шк бю Ше о; о
Проміжнасполука є) Проміжна сполука (І ПІД
СпалУкВі
Інші шляхи синтезу для одержання сполук формули (І) описані в експериментальній частині у вигляді загальних способів одержання та конкретних робочих прикладів.
Сполуки формули (І) можна, крім того, одержувати шляхом перетворення сполук формули (І) одна на одну згідно з відомими з рівня техніки реакціями перетворення груп.
Вихідні речовини та деякі проміжні сполуки є відомими сполуками, та їх можна придбати або одержати згідно з традиційними процедурами реакцій, як правило, відомими з рівня техніки.
Сполуки формули (І), одержані в описаних вище в даному документі способах, можуть бути синтезовані у вигляді рацемічних сумішей енантіомерів, які можна відокремити один від одного згідно з відомими з рівня техніки процедурами розділення. Такі сполуки формули (1), які одержують у рацемічній формі, можна перетворювати на відповідні форми діастереомерних солей шляхом реакції з придатною хіральною кислотою. Зазначені форми діастереомерних солей потім розділяють, наприклад, за допомогою селективної або фракційної кристалізації, а енантіомери звідти виділяють за допомогою лугу. Альтернативним чином для розділення енантіомерних форм сполук формули (І) застосовують рідинну хроматографію із застосуванням хіральної нерухомої фази. Зазначені чисті стереохімічно ізомерні форми також можна одержувати з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм придатних вихідних речовин за умови, що реакція перебігає стереоспецифічно. Якщо необхідний конкретний стереоізомер, переважно, щоб указана сполука була синтезована за допомогою стереоспецифічних способів одержання. У даних способах переважно застосовують енантіомерно чисті вихідні матеріали.
Сполуки формули (І) демонструють противірусні властивості. Вірусні інфекції, які можна лікувати із застосуванням сполук і способів за даним винаходом, включають інфекції, спричинені орто- і параміксовірусами та, зокрема, респіраторно-синцитіальним вірусом (КМ) людини та великої рогатої худоби. Ряд сполук за даним винаходом, крім того, є активним проти мутантних штамів КОМ. Крім того, багато сполук за даним винаходом демонструють сприятливий фармакокінетичний профіль та мають привабливі властивості стосовно біодоступності, включаючи прийнятний період напіввиведення, АШС і пікові значення, а також
Зо відсутність несприятливих явищ, таких як недостатньо швидкий початок дії та утримування в тканинах.
Противірусну активність іп міго сполук за даним винаходом щодо К5М випробовували за допомогою тесту, описаного в експериментальній частині опису, та її також можна продемонструвати із застосуванням аналізу зниження врожаю вірусу. Противірусну активність іп мімо сполук за даним винаходом щодо КЗМ можна продемонструвати в тестовій моделі із застосуванням бавовняних хом'яків, як описано Умуде і співавт. у Апіїміга! Кезеагсі, 38, р. 31 - 42 (1998).
Крім того, в даному винаході передбачаються фармацевтичні композиції, які містять щонайменше один фармацевтично прийнятний носій та терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І). Також передбачаються фармацевтичні композиції, що містять фармацевтично прийнятний носій, терапевтично активну кількість сполуки формули (І) та інший противірусний засіб, зокрема, сполуку, яка інгібує К5М.
З метою одержання фармацевтичних композицій за даним винаходом ефективну кількість конкретної сполуки у вигляді солі приєднання основи або кислоти як активний інгредієнт об'єднують в однорідну суміш щонайменше з одним фармацевтично прийнятним носієм, причому носій може набувати великої кількості форм залежно від форми препарату, необхідної для введення. Дані фармацевтичні композиції знаходяться переважно в стандартній лікарській формі, придатній переважно для перорального введення, ректального введення, черезшкірного введення або парентеральної ін'єкції.
Наприклад, у разі одержання композицій у лікарській формі для перорального введення можна використовувати будь-який зі звичайних рідких фармацевтичних носіїв, таких як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти тощо, у випадку рідких препаратів для перорального застосування, таких як суспензії, сиропи, еліксири та розчини; або твердих фармацевтичних носіїв, таких як види крохмалю, види цукру, каолін, змащувальні речовини, зв'язувальні речовини, розпушувачі тощо, у випадку порошків, пігулок, капсул і таблеток. Завдяки простоті їх уведення таблетки і капсули є найбільш переважними одиничними лікарськими формами для перорального введення, у випадку застосування яких безумовно використовуються тверді фармацевтичні носії. У випадку композицій для парентеральних ін'єкцій фармацевтичний носій головним чином буде містити стерильну воду, хоча з метою покращення розчинності активного інгредієнта можуть бути включені й інші інгредієнти. Розчини для ін'єкцій можуть бути одержані, наприклад, шляхом використання фармацевтичного носія, що містить фізіологічний розчин, розчин глюкози або їхню суміш. Суспензії для ін'єкцій також можуть бути одержані шляхом використання придатних рідких носіїв, суспендувальних засобів тощо. У композиціях, придатних для черезшкірного введення, фармацевтичний носій може необов'язково містити засіб, що підвищує проникність, та/"або придатний змочувальний засіб, необов'язково об'єднані з прийнятними добавками в малих кількостях, які не чинять значної шкідливої дії на шкіру.
Зазначені добавки можуть бути вибрані з метою сприяння введенню активного інгредієнта в шкіру та/або для полегшення одержання необхідних композицій. Дані композиції для місцевого застосування можна вводити різними шляхами, наприклад, у вигляді трансдермального пластиру, точкового нанесення або мазі. Солі приєднання сполук формули (І) внаслідок їх підвищеної розчинності у воді, порівняно з відповідною формою основи, є більш придатними в разі одержання водних композицій.
Особливо переважним є складання фармацевтичних композицій за даним винаходом в одиничній лікарській формі для простоти введення та рівномірності дозування. "Одинична лікарська форма", як використовується в даному документі, стосується фізично дискретних одиниць, придатних як одиничні дози, при цьому кожна одиниця містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта, розраховану для одержання необхідного терапевтичного ефекту, у поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких одиничних лікарських форм є таблетки (у тому числі подільні таблетки або таблетки, вкриті оболонкою), капсули, пігулки, пакети з порошкоподібним продуктом, пластинки, розчини або суспензії для ін'єкцій, чайні ложки з горою, столові ложки з горою тощо, а також їхні окремі кратні кількості.
Зо У разі перорального введення фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть приймати форму твердих лікарських форм, наприклад, таблеток (як у формі для ковтання повністю, так і в жувальній формі), капсул або гелевих капсул, одержаних традиційними способами з використанням фармацевтично прийнятних наповнювачів і носіїв, таких як зв'язувальні засоби (наприклад, попередньо желатинізований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон, гідроксипропілметилцелюлоза тощо), наповнювачі (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза, фосфат кальцію тощо), змащувальні речовини (наприклад, стеарат магнію, тальк, діоксид кремнію тощо), розпушувачі (наприклад, картопляний крохмаль, натрію крохмалю гліколят тощо), змочувальні засоби (наприклад, лаурилсульфат натрію) тощо. Такі таблетки також можуть мати покриття, одержане способами, добре відомими з рівня техніки.
Рідкі препарати для перорального введення можуть приймати форму, наприклад, розчинів, сиропів або суспензій, або можуть бути складені у вигляді сухого продукту для змішування перед використанням з водою та/або іншим придатним рідким носієм. Такі рідкі препарати можуть бути одержані традиційними способами, необов'язково з іншими фармацевтично прийнятними добавками, такими як суспендувальні засоби (наприклад, сорбітовий сироп, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза або гідрогенізовані харчові жири), емульгатори (наприклад, лецитин або аравійська камідь), неводні носії (наприклад, мигдальне масло, жирні естери або етиловий спирт), підсолоджувачі, ароматизатори, маскувальні засоби та консерванти (наприклад, метил- або пропіл-п-гідроксибензоати або сорбінова кислота).
Фармацевтично прийнятні підсолоджувачі, придатні для фармацевтичних композицій за даним винаходом, включають щонайменше один інтенсивний підсолоджувач, такий як аспартам, ацесульфам калію, цикламат натрію, алітам, підсолоджувач дигідрохалкон, монелін, стевіозид, сукралоза (4,1"6'-трихлор-4,1",6'-тридезоксигалактосахароза) або переважно сахарин, натрію сахарин або кальцію сахарин, і необов'язково щонайменше один об'ємний підсолоджувач, такий як сорбіт, маніт, фруктоза, сахароза, мальтоза, ізомальт, глюкоза, гідрогенізований сироп глюкози, ксиліт, карамель або мед. Інтенсивні підсолоджувачі зазвичай використовують у низьких концентраціях. Наприклад, у випадку натрію сахарину вказана концентрація може знаходитися в діапазоні від приблизно 0,0495 до 0,195 (вага/об'єм) від кінцевого складу. Об'ємний підсолоджувач може бути ефективно використаний у більш високих концентраціях у діапазоні від приблизно 1095 до приблизно 3595, переважно від приблизно 1095 60 до 1595 (вага/об'єм).
Фармацевтично прийнятні ароматизатори, які можуть маскувати інгредієнти з гірким смаком у складах із низьким дозуванням, переважно є фруктовими ароматизаторами, такими як ароматизатори зі смаком черешні, малини, чорної смородини або полуниці. Комбінація двох ароматизаторів може забезпечити дуже гарні результати. У складах із високим дозуванням можуть бути необхідні більш сильні фармацевтично прийнятні ароматизатори, такі як карамельно-шоколадний, м'ятний прохолодний, Рапіазу тощо. Кожний ароматизатор може бути присутнім у кінцевій композиції в концентрації в діапазоні від приблизно 0,0595 до 195 (вага/об'єм). Переважно використовують комбінації вказаних сильних ароматизаторів.
Переважно застосовують ароматизатор, який не зазнає будь-якої зміни або втрати смаку та/або кольору в умовах складання препарату.
Сполуки формули (І) можна складати в композиції для парентерального введення шляхом ін'єкції, переважно внутрішньовенної, внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції, наприклад, болюсної ін'єкції або безперервної внутрішньовенної інфузії. Склади для ін'єкції можуть бути представлені в одиничній лікарській формі, наприклад, в ампулах або багатодозових контейнерах, включаючи доданий консервант. Вони можуть приймати такі форми, як суспензії, розчини або емульсії в масляних або водних середовищах-носіях, і можуть містити засоби для складання препарату, такі як засоби, що ізотонують, суспендують, стабілізують і/або диспергують. Як альтернатива, активний інгредієнт може бути представлений у порошкоподібній формі для змішування перед використанням із придатним середовищем- носієм, наприклад, стерильною апірогенною водою.
Сполуки формули (І) також можуть бути складені в композиції для ректального введення, такі як супозиторії або утримувальні клізми, наприклад, що містять традиційні супозиторні основи, такі як масло какао та/або інші гліцериди.
Загалом, припускають, що добова кількість, ефективна проти вірусу, буде становити від 0,01 мг/кг до 500 мг/кг маси тіла, більш переважно від 0,1 мг/кг до 50 мг/кг маси тіла. Доцільним може бути введення необхідної дози у вигляді двох, трьох, чотирьох або більше частин дози через відповідні інтервали протягом доби. Зазначені частини дози можуть бути складені у вигляді одиничних лікарських форм, наприклад, таких, що містять від 1 до 1000 мг ї, зокрема, від 5 до 200 мг активного інгредієнта на одиничну лікарську форму.
Зо Точне дозування та частота введення залежать від конкретної застосовуваної сполуки формули (І), конкретного стану, лікування якого здійснюють, тяжкості стану, лікування якого здійснюють, віку, ваги, статі, ступеня розладу та загального фізичного стану конкретного пацієнта, а також від іншого медикаментозного лікування, яке індивідуум може одержувати, що добре відомо фахівцям у даній галузі. До того ж очевидно, що вказану ефективну добову кількість можна зменшувати або збільшувати залежно від реакції суб'єкта, лікування якого здійснюють, та/лабо залежно від оцінки лікаря, що призначає сполуки за даним винаходом.
Діапазони ефективної добової кількості, наведені вище в даному документі, таким чином, є лише рекомендаційними.
Крім того, як лікарський препарат можна застосовувати комбінацію іншого противірусного засобу та сполуки формули (І). Таким чином, даний винахід також стосується продукту, що містить (а) сполуку формули (І) та (Б) іншу противірусну сполуку, як комбінований препарат для одночасного, окремого або послідовного застосування в противірусній терапії. Різні лікарські засоби можна об'єднувати в один препарат разом із фармацевтично прийнятними носіями.
Наприклад, сполуки за даним винаходом можна об'єднувати з інтерфероном-бета або фактором некрозу пухлини альфа для лікування або попередження КЗУ-інфекцій. Іншими противірусними сполуками (Б), що підлягають об'єднанню зі сполукою формули (І) для застосування в лікуванні інфекції КЗМУ, є інгібітори злиття К5М або інгібітори полімерази БМ.
Конкретними противірусними сполуками для об'єднання з будь-якою зі сполук формули (І), які є застосовними в лікуванні інфекції ЕМ, є сполуки, що інгібують КЗМ, вибрані з рибавірину, 4"- хлорметил-2'-дезокси-3',5'-ди-О-ізобутирил-2-фторцитидину (А. 5-8176), | М-(2-((5)-2-(5-((5)-3- амінопіролідин-1-іл)-б-метилпіразоло|1,5-а|піримідин-2-іл)піперидин-1-карбоніл)-4- хлорфеніл)метансульфонаміду (55-5806), МОТ-637, ВТА-9881, ВМ5-433771, УМ-543403, А- 60444, ТМО-353121, АРІ-641, СІ -387626, МВХ-300, 3-(/15-хлор-1-ІЗ-(«метилсульфоніл)пропіл|-1 Н- бензімідазол-2-ілуметил)-1-циклопропіл-1,3-дигідро-2Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-ону, 3-(7-хлор-3- (2-етилсульфоніл-етил)імідазо|1,2-а|піридин-2-іл|метил/|-1-циклопропіл-імідазо|4,5-с|піридин-2- ону та 3-((5-хлор-1-ІЗ-(метилсульфоніл)пропіл|-1 Н-індол-2-ілуметил)-1-(2,2,2-трифторетил)-1,3- дигідро-2Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-2-ону.
Даний винахід далі в даному документі буде проілюстрований із посиланням на наступні необмежувальні приклади. 60 Експериментальна частина па оп б Ме)2 ДИМ ТИЛ КТ ун
ША нн ЦИ ХЛ ИД ння
СШШАСОН ОО 00ОЦТОВакислота 00000000
ШАБО 000 КИ алЮМІНІЮ 00000000
ОСОАРТВ 000 моногідратпотолуолсульфонової кислоти 00000000
СВО ДН. 000 ВОДНИЙ 00000000 о ВоріпоЛюївріп 0 біс(пінаколато)дибор 30000000
ВО ТреТ бутилоксИКарбо Ніл ння 0Вос2О 000одистретбутилдикарбонато 00000000
ВОрР 1 (бензотриазол-1-ілокси)утрис(ідиметиламіно)уфосфонію : нні. Тексафторфосфат - СА (56602336), о СаюаСХіт РІВ? 00 2-(ди-трет-бутилфосфіно)-1-фенілпірол, СаїаСсХішт РІ? : нн ОА 672997610Ї ння
ССО нн о Карбон Діма 0000000
ШОН ХЛОРОМ ння
БО 00000000 МОНО КСИДВуЛецю 00000000
ШО нн ДІОКСИД ВУГЛЕЦЮ 00 "вом ТМЦ (ціано-2-етокси-2- : с оксоетиліденаміноокси)удиметиламіно(морфоліно)уронію : дон « Теквафторфосфат 00000000 0 БРМЕ. 0... ЦИКЛОПентилметиловий етер (СРМЕ). 00000000
ПКосхво: ШИ ее сел» ДИНА
БМ нн ЛОВИ МІДІ 0000
Об 00000000 ЙОДИД МІД) 30000000 би БНО 000... пентагідрат сульфату міді) 00000000
Я ДУПЛО 0000 дод
Ш..ВАВСО 4... 1 :Діазабіцикло|2.2.2|октан САЗ (280-579)...
СОБАБТ 00 трифториддієтиламіносірки 00000000
ШВОМ нн ДИХЛО ВМТ днини
ОБАО //0/00.1,2-діетиловий естер 1,2-діазендикарбонової кислоти СА5 (1972-28-7|:
ШЕ, он ДІЇЗОПрОПІЛЄТИЛ МІН ниття
СІРЕ 00000000одізопропіловийетер 00000000
ШОМА 0 ДИМ ТИЛ Це МІД 0
СОМАРО 020000ЕДИМетИламінопіридино 00020200
ШОМЕ 00 ДИМ ТО КОТ 00000000
СООМЕ 00000000000000диметилформамідо 00000000
ВМО ----ДИМеТИЛСУЛЬФОКСИД 0000 дод
СОЕОС 0000000000000..Л-етил-8-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід - СА (1892-5775)...
СЕВО 000000000ДІЄТИЛоВИЙеТер 00000000
СЕВЮАС 06ТИЛИЦеТаТ 00000000
ШШОЕЮН 0 Ля биррз ЇЇ хі бензиліден(1,3-димезитил-4-імідазолін-2- : ! іліденутрициклогексилфосфін)рутенію дихлорид; каталізатор Граббса: дн 22То Покоління САВ (22341564) холи МК: СИН,
СНО 00000 бірчанакислота. 30000000
НАТО 00 0-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію : одн. Тексафторфосфат - САЗ(148893-10-1Ї. я
СНО он ХПОрОВОДНеВа КИСЛОТ ння
ШО Ан нн підрокси:7-азабензотриазол - СА (39968337...
СНР 0000000... високоефективна рідинна хроматографія 00000000
ШАБИМН о ВПО ПІЛ МІН ння
ВОНО 000000002Пропаноло 00000000 0 КСО ШК Карбонаткалюю 000000
С0КаРО 0000000000000ортофосфаткалюю 00000000
ШКО; 000ацетаткалю 00000000
ШКО нн ДВ КИ КаЛЮ ння
САН 02000008ЛюМмОгіДрИД ЛЮ 00002020
ШОН, ....Моеногідрат гідроксиду літію 8000 о маса/ззаряд 00 співвідношення маситазаряду 00000000
ПИ дтоія ПИ МКС Те Ин
ООМеТНЕ 0000 бометилтетрагдрофуран 00000000
ШМК СУЛЬфТ М ГНІЮ нини 0 ММ-ОМЕВБА о тас-транс-М,М'-диметилциклогексан-1 2-діамін :
ПАН МНК я Я ЛИ жс нн МИИННИНН НН 00 МабО 3 00202022ШШКарбонатнатрію 00000000
Ма 000000бульфатнатрію 00000000 : мавнзоМ 1 М в : ціаноборгідрид натрію, 1 М розчин у ТНЕ :
С00МавНе 0000 боргдриднатрію 30000000
МАН з ВІКарбоНат Натрію нини
Мамо 00000000НІритнатрію 00000000
ШМАаО Но ПДР КСИД НТР ння
СОВИ 0000000000НОбУТИЛлЙ 00000000
СВО Пентахлорид фосфору 00000000
С0РА(ОАс)» 0ацетатпаладію() 20000030 оо
ЯР в)я 5 тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О). ння
СШВАИС 000000 паладійнавугіллі(1096). 00000000 ---- (раз 2 Трис(дибензиліденацетон)дипаладій СА (51364513)...
Расізх(аррі) с дихлорі/1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладій (ІІ) : подеод САТ 2ВИ В вЯ о РасСідаррдОСМ 0 дихлор/1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладіюйі!) : дн -.ДИХЛорметановий адукт САБ 95464054. 00000000 васіх(аюрі) з паладію /(1,1"-біс|біс(1,1-диметилетил)фосфіно|фероцен-Р,Р'"|дихлор: -.расСі(РРИз),.........паладіюдії) біс(трифенілфосфін)дихлорид САЗ (13965032)...
ОРОС 00000000 фосфорилхлоридо00000000020202020200000022
ШВИ ФЕН ФОН ниття
СОРЮ» 0000000000000ОКСИДПЛЯТИНИ 00000000
ОООВИ/С 00000000... Водій наактивованому вугіллі САЗІ/440-16-6Ї 00000000 022 абовт оо000000005020.Кімнатнатемпература, 30000000
ВСЕ НО ...дигідрат хлориду олова(ії) САЗ (10025-69-1)..ннння 80 000000000ДЮКСИДСЇРКИ 30000000 .1ВАБ 3020202020200....тетрабутиламонію фторид САЗІ429-414| 00000000 тв 50 О-(бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію тетрафторборат:
СВО 0000000000трегбутаноло 00000000
СШТЕА 00000002 Триетиламін САВ (121-448), нн
СТЕ, 0 о Л Иетилсилан СА (6178627).
СШШТЕА о ПВИфТОроЦТоВа КИСЛОТ ння
СШ.-ШНЕ с « «АЛетрапдрофуран ооо о ХапіРнов :8,9-диметил-4,5-бісідифенілфосфіно)ксантен : он ОАЗЦ61265088І ня о 1ВиХхРо5 с біс(1,1-диметилетил)(2,4,6'-трис(1-метилетил)1,1-біфеніл)-2-ілІ- : нти ВОСфін САЗ 56448319) 000
СХ РИО5 00000000 2,6 діїзопропіл-1,1 біфеніл-2'ілдициклогексилфосфінд 7/ВАМОУ 1 біс(М,М-диметилкарбамодитіоат-ко,к5)-(Т-4)-цинк :
ПН НАННЯ НК Аке ло дм ПИ
Стереохімічну конфігурацію для деяких сполук позначали як ВК або 5 (або "В або 75), якщо абсолютна стереохімічна конфігурація не визначена, хоча саму сполуку виділяли у вигляді окремого стереоізомеру, і вона є енантіомерно чистою.
В. Синтез проміжних сполук
Загальна схема о дій: еновм ту в;
У кон Я ддоопвшш, СНасМ, ТНЕ К
А-ОН ОО --жкЙюЮД Мов з» А-
В в віл-78С до 15 а см
Проміжна сполука СА Проміжна сполука (ВІ вЕОс ве нм, я те хх 0 о
М У
М ТОН. нагрівання зі
Н зворотним холодальннЕсня
Мов ! ре
ЕЮОС. ве нм ве дм оц-М у о 5 У--
Проміжна Мана НО М К о. Б б сполука (В) кН. наговання і ЗМ де ЕН, нагрівання зі ра ве звоОотнНМ п цу зворотним Проміжна
ЗМЕН роміжна плити сгукт Проміжна. холодильником, 5 год, сполука к пОЛЛННХ сполукаєтй вн | Ех Н й
Бест шин , в вдо де А в во кА, КМ, -М Проміжна Ж -М кон, ЕюНн ІЙ М З да сполука) Г М З да
Ох Ак й сеї Со Хо
Вт, ігоя. й МО Засіб для и і он ве реакції що. ре сполучення воосве
Проміжна Проміжна сполука) сполука (сі
Проміжна сполука (А)
Проміжна сполука (А7). До розчину 5-бром-З-хлор-2-піридинкарбонової кислоти (5 г, 21 ммоль) у ТНЕ (100 мл) додавали СОЇ (3,77 г, 23 ммоль), потім ЕН (2,43 г, 53 ммоль).
Реакційну суміш перемішували за КТ протягом 24 годин. Розчинник випарювали й залишок промивали водою та екстрагували за допомогою СНСіз. Органічний шар відокремлювали, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, СНСіІз/етер (1/3). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 5,28 г (10095) проміжної сполуки (А1).
Ї СІ
ЕЮ хо Проміжня сполука (А
Мои
Проміжна сполука (В)
Проміжна сполука (В1). До ТНЕ (50 мл) за -78"С додавали п-Виї і (1,6 М у гексані) (46,13 мл, 73,81 ммоль), потім по краплях додавали розчин СНіСМ (3,86 мл, 73,81 ммоль) у ТНЕ (40 мл).
Одержану завись перемішували протягом 1 години за -78"С, потім додавали розчин метил-4- бром-2-фторбензоату (8,6 г, 36,90 ммоль) у ТНЕ (20 мл). Реакційну суміш нагрівали до -457С і забезпечували перемішування протягом 15 хвилин. Реакційну суміш гасили за допомогою 1 н.
НСЇ та екстрагували за допомогою ЕІОАс. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, потім сольовим розчином, висушували над сульфатом магнію й випарювали до сухого стану з одержанням 8,69 г (9795) проміжної сполуки (В1). о Е
Мо Ж і Промікнаснолука ВІ) и Вр
Наступні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
о | 0 Е ОО Е ба «Хо | що | ї и ! Ще о Проміжна | : Проміжна с м
Проміжна сполука 12 еналука /НЗ) і епатжа єв : о | Ов О є
Ме. пу о не Ж а що ве
Н | нм Ов
ТІроміжна сполука НЯ) Проміжна т і Проміжна сполука (87) сполука (НО) о : о а ро ме. Ж І - кю 4 но 1 1 шо щі у / ті зов їх ва:
Н сн
Проміжна сполука (Б8 | Проміжна сполука (НО) : Проміжна сполука (ВІЇ ! о с
М ки Ву
Проміжна сполука ВІЇ
Проміжна сполука (812). Одержували згідно із зазначеною вище процедурою з етилового естеру 2-Ібіс((1,1-ди-метилетокси)карбоніл|аміно|-4-тіазолкарбонової кислоти СА5 (930303-58- 5|. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, СНО»).
Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 7,44 г (8695) проміжної сполуки (В12). ї д/ ій т п-ни, СНЬСМ -еМ вл і тТНЕ,-7 о ше х-л з АХ. у о, 0 м а ИН -М іч М.
Ж М ск ОХ Жов Щодо ня за М й сш що а о 5 1 За -М гео нн о і тк : рю
Ко. Проміжна сполука (ВІ)
СА ЗОЗ 5-5
Проміжна сполука (С)
Проміжна сполука (С1). Суміш проміжної сполуки (В1) і гідрату гідразину (6,10 мл, 107,71 ммоль) в ЕЮН (175 мл) перемішували за 85"С протягом 8 годин. Суміш охолоджували до КТ і випарювали до сухого стану. Залишок поглинали за допомогою ОСМ і перемішували за 0"С протягом 15 хв. Тверду речовину відфільтровували, промивали за допомогою ОСМ і висушували (60"С, вакуум) із одержанням 5,61 г (6195) проміжної сполуки (С1).
НМ т Е ик наше ве Проміжна сполука єс) "Сі и ду
Проміжна сполука (02). До розчину 2-фтор-4-нітро-В-оксо-бензолпропаннітрилу СА5 (276880-94-4) (9,5 г, 45,6 ммоль) в ЕІЮН (100 мл) додавали гідрат гідразину (7 мл, 140 ммоль) і одержану суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Після завершення реакції розчинник випарювали до сухого стану. Осад поглинали за допомогою води, відфільтровували, промивали водою та висушували з одержанням 7,15 г (7195) проміжної сполуки (С2). нам
СД й мч Проміжна сполука (2
Н ни 7 МО
Наступні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою. но М Нім он , ня шин очи уч Я АХ НІ | Сі у ТАТ | в : чн вач
СА ох м | и МТ ОвВе й г й о Броміжна сполукв СЯ ва : Проміжна сполука СЯ
Проміжна сполука (с) : я Е же ШИЯ : й жу "і у
Коша ие а ту о вн Гі щен ши ши - ми: : Мова.
НМ ОВе й
Проміжна т Преміжна сполука т - Проміжна снолука СВ) сполука ЇС5) о - -4 У з
М. ї М и М А : М. ХМ
МО М За | М реч
Н ук ні об нс сг н на а МОВ
Проміжна сполука (СО) Проміжна Щ он " Проміжна сполука СІ)
Проміжна сполука (С12). Суміш проміжної сполуки (В2) (1 г, 47 ммоль) і гідрату гідразину (1 мл) нагрівали зі зворотним холодильником в АСОН протягом 1 години. Розчинник випарювали й залишок поглинали за допомогою води. Тверду речовину відфільтровували та висушували з одержанням 1,1 г (8795) проміжної сполуки (С12).
НньМ х та «ж
М ра ак
ЩО а М його.
Н
Проміжна сполука ПС123
Проміжна сполука (С13). До розчину метил-4-(5-аміно-1Н-піразол-З-іл)'бензоату СА5
ІЗ33337-29-4) (1,9 г, 8,7 ммоль) у сухому ТНЕ (50 мл) за 0"С порціями додавали ГГ АІНа (1,0 г, 26,2 ммоль), а потім реакційну суміш перемішували протягом б годин. Реакційну суміш охолоджували шляхом додавання по краплях НгО (2 мл) і Маон (20595, З г). Одержану завись фільтрували, тверду речовину промивали за допомогою ЕН і фільтрат випарювали до сухого стану з одержанням 1,4 г (8595) проміжної сполуки (С13). се ОН
Сн т ж с кІАНі ті У й 4 МАН, ТНЕ А х ,
КУ вд М
М. аю и. бтгол. шу "мон. м Мне
М М
САЗІЗ33337-29-4) Проміжна сполука (СІ)
Проміжна сполука (С14). До суміші проміжної сполуки (С2) (500 мг, 2,25 ммоль) у СНЗСМ (5 мл) додавали М-хлорсукцинімід (300 мг, 2,25 ммоль) і реакційну суміш перемішували за ВТ протягом ночі. Реакційну суміш виливали у воду та екстрагували за допомогою ЕюАс.
Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували та розчинник випарювали з одержанням 570 мг (10095) проміжної сполуки (С14).
Сом
Уушкнт "У с м
М м ра Мне
Н
Проміжна сполука (С14
Проміжна сполука (С15). Суміш проміжної сполуки (В11) (5,33 г, 20 ммоль) і гідрохлориду гідразину (1,44 г, 21 ммоль) в ЕН (50 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 12 годин. Розчинник випарювали й залишок промивали водою та екстрагували за допомогою
ЕОАс. Органічний шар відокремлювали, висушували над сульфатом натрію та випарювали з одержанням 5,25 г (9695) проміжної сполуки (С15).
Зо
ОМ і -- Сі я
М. ро ХХ нок ов
Проміжна сполука (СІ15І
Проміжна сполука (0)
Проміжна сполука (01). Проміжна сполука (СТІ) (1,5 г, 5,86 ммоль) і етил-2,4-діоксогексаноат
САБ5 (13246-52-1| (1,01 г, 5,86 ммоль) в ЕН (15 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Під час охолодження до КТ відбувалася кристалізація. Суміш охолоджували до 0"С, тверду речовину відфільтровували, промивали холодним ЕН і висушували (вакуум, 60"С) з одержанням 1,85 г (8195) проміжної сполуки (01).
С ня деекі М У- нях я т Ю кох
С шо ЗК жк -и
Ооє:
Проміжна сполука (ГІ
Наступні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
Г Е. й сі Г Г Е «рі - се | -- сс а - ; п сере з дя креМ ; я І: ; сер - ; 0-3 Г- шо ви ОО ел ей шу 0 Кос А й КІ Ж их Ж 4 що х В шк А-й з шо х з І че / души ЗД й м В, и На зе х-х У Мк В 2, х к х
СЕ де о ГТ
Проміжна сполука(єрої Проміжна сполука(13) Проміжна сполука Проміжна сполука (053
Де Дешй а й
І М -х ій М ДГ, М --йЙ ОН Х км рак и і ОД и ше ЧО М У, КА Оу, Ух
ГИ ІЙ Си й г | І й х Ще їх Ї А, ки сам Х АД х я в: и -- и ВИМ ї миши ж - ви --
Ме Б газ сек
Проміжна сполука (15) Проміжнасполука(7і Преміжна сполука (ОХ) Проміжна сполука (ДЮ)
Ї -М -8-к А зн -- Ж -М -т- І М тТт-
МАК, ях как я з М ж й НИ м й З М
ГА нн ДИ ИМно в ИеМ ГА а Шк ем оку що ї о пари х- и4і І с Ша Гей ей х--ї ї ГФ; ши зв си х- ;
Че зу Те Ми «а зе нт, фе вч т зе п Зх
Проміжна сполука (010) Проміжна сполука (ЕЯІ) Проміжна сполука (012) Проміжна сполука РІ 3)
А "М М т--К АХ - х 8 Ж ММ У А Ме М ЕЕ:
М А 5- н-Нщю, У-М нн ми: и п ДЯ п и ДНЯ ж
ІЙ Хо й х 7 М розм ХГ Ай х- и В. Її І 1. я х Х еВ | І я- М
Юна ку чи З кв, х її У и Об. ло и «щи з-- із Ї ше 2 Як туя - Н в Ми ч-т ї
Ї х ї; хд-и Ї во зак Ї -й де ч-й Ов 2 ж ї М щі сте ях Проміжна сполука (15 р а, прут
Проміжна сполука0БІЯу ОМ ТЯ Проміжнаснолека (ПМ Проміжна сполева МІ г г Ши Шк Е р М ОВ детею-М бу й І М -- Х М У- е 0 ( їй Ук, Г У У в но й й ЗК о- о З зи й о. и А С ЛИ о лек Асей ку г М--й см МК шоу Х- тари З -- р; 77 Нроміжна 6 Проміжна де Проміжна ОВ Проміжна - сполука (БІВ сполетка 19 сполука ПО) сполуУкВв і ЮЗІ) й - сх а й
ІЙ 7 ше Би Х Е І с дек о. ж стек з ем М ра й м У М чо МшиЙ Е У У С му жиди и ЧНІ роО- Ї пу м М од ня дю я к-- НО ол З.8 Її ІМ. - ю Ва рі М Н
Че ! на; св м- ва 7 Проміжна оо Проміжна Проміжна о Проміжна енолука(БІ2) сполука (023, сполука (Я) сполука Па
Кт Г Е, 4 М З сЯВи І рої З СиВи ак шле еде кан о Ше Ї їх и г у п. (С Ак АВ | І - Є З-Ве сь тай Ми ей х-л Шо Зк рих би -й "
СЕ | Фе Е "Проміжна 7 Проміжна
Проміжна Що Проміжна сполука ПП2К сполука (2 сполука (2) снполукаіБІ7і й й ок шк ! Сом У зе М й-К сек п- детекі М ї- си, і ЧИ ямі ЧИ М тт в, іш но и ПИВ и ИЧ В
Шк їж о -й о т Зм лози 5 ес кб Гезй Зеду 5 2 ов а Ше Фе г : Кк - ГК .
Проміжна "Проміжна. Проміжна сполука (30 сполука (ЗІ) сполука(7532)
Реакційна схема я на ій й т М, РЕ, Но, МЕОН рнщих - 1) мамо, НОЇ
Ї ГО- 3-:5------ 1-6 0-2 - - - ет сс ж й ВЕ. гад. Оу кун дя 5 я гСивОя, Но СМ п п
Ов ок синя Р 0000 НвОусеюоюн дн, й- у.
З г пани дом ------ й Ї Й - й- она наве У й ен Я х.
В ті г зе їх хх МН ав ов
Проміжна сполука (033). Проміжну сполуку (09) (22,6 г, 0,06 моль) розчиняли в Меон (250 мл) і додавали Ра/сС (2,0 г). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин за КТ в атмосфері водню (1 бар). Потім розчин фільтрували через подушку з Сеїйе? для видалення каталізатора та фільтрат випарювали з одержанням 17,8 г (8695) проміжної сполуки (033). р ше М я-
У -МН. о. С А У ї 2 ог М КУ ще Проміжна сполука ГПЗ
Проміжна сполука (034). Розчин нітриту натрію (4,1 г, 0,06 моль) у воді (10 мл) по краплях додавали до суспензії проміжної сполуки (033) (17,8 г, 54 ммоль) у концентрованій НСІ (27 мл) і
АСОН (12 мл) за 0"С. Реакційну суміш перемішували за 0"С протягом 1 години до повного розчинення твердої речовини. Потім додавали толуол (100 мл) і реакційну суміш нагрівали за 60"С протягом 1 години. Розчин солі діазонію, який все ще знаходився за 0"С, обережно обробляли твердим МансСо»з до досягнення рН 6-7. Реакційну суміш потім по краплях додавали за 15 хвилин до попередньо одержаного розчину ціаніду міді (одержання: Си5О4.5Н2гО (17,5 г) у воді (10 мл) додавали до розчину КСМ (17,5 г) у воді (100 мл) за 0"С). Забезпечували нагрівання реакційної суміші до КТ, перемішували протягом ночі та потім розділяли між ЕІОАс і водою.
Водний шар екстрагували за допомогою ЕІЮАс (х3). Об'єднані органічні екстракти висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ОСМ). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 6,7 г (3795) проміжної сполуки (034).
Ї к х
С и И ек --- й-5- шо хни У
ОЕЄ Проміжна сполука (3
Проміжна сполука (035). Суміш проміжної сполуки (034) (6,7 г, 0,02 моль) у ТЕА/Н25О4 (70 мл, 4/1) перемішували за КТ протягом 48 годин. Потім реакційну суміш розводили водою та осад відфільтровували, промивали водою та висушували з одержанням 4,2 г (6095) проміжної сполуки (035).
Коо)
шк
Де де М я о ро -0-4 со У и ок Проміжна сполука (135)
Реакційна схема
Ь ! Ь й т с М ре й Кк, Є, а ек --ь он вв обек-М У-А мя
І | У й Я-аке -- - --Жж | ІЙ У 4 х є де щи: Я; Засіб для резкції вл и ;
Жодне М Ж й а ї Би м ж У Га
Ї сполучення Ї
ОБ о
Проміжна сполука (036). До суміші проміжної сполуки (022) (3,5 г, 10,3 ммоль), МНАСІ (2,7 г, 50,0 ммоль) і БІЕА (10 мл, 60,0 ммоль) у ОСМ (50 мл) додавали ТВТИ (4,0 г, 12,0 ммоль).
Реакційну суміш перемішували за КТ протягом ночі, потім розділяли між ОСМ і водою. Водний шар екстрагували за допомогою ЮОСМ. Об'єднані органічні екстракти висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок поглинали за допомогою ЕСОоО і висушували з одержанням 3,25 г (9490) проміжної сполуки (036).
А я АМ Кай Мн. пиши он бли в: М рай лай У 4 Ге!
ОК Проміжна сполука (36)
Проміжна сполука (037). До суміші проміжної сполуки (022) (0,2 г, 0,59 ммоль), гідрохлориду метиламіну (0,65 ммоль), НОАЇ (0,08 г, 0,59 ммоль) і ОІЕА (0,15 мл, 0,88 ммоль) у ОСМ (20 мл) додавали ЕОС (0,13 г, 0,65 ммоль). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом ночі.
Реакційну суміш виливали у воду. Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ОСМ/ЕЮАс). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 220 мг (кільк.) проміжної сполуки (037). в
Іде н ав ру а М і о ок Проміжна сполука (337
Проміжна сполука (038). Суміш 5-(2-фторфеніл)-1Н-піразол-З-аміну СА5 І502132-86-7 (0,50г, 2,8 ммоль) і етил-а,у-діоксо-циклогексанпентаноату САБ 1(1561966-01-5| (0,746 г, 3,1 ммоль) у сухому ЕЮН (50 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 години.
Після охолодження до КТ осад відфільтровували з одержанням 0,82 г (7795) проміжної сполуки (038).
жит р
Е
Щ й У о рас АЛ чщиЯ у Ше чт-
ОК Проміжна сполука (1238)
Реакційна схема де де
ДМ
Ям беіесшйног МУ да
До -- ж 00 М
Ге) з сх М
СНЗСМ, АТ ОЕЇ Е
ОК
Проміжна сполука (039). бЗеІесшио? (2,0г, 5,6 ммоль) додавали до суміші проміжної сполуки (09) (1,0 г, 2,8 ммоль) і Мансоз (0,24 г, 2,8 ммоль) у СНІСМ (10 мл). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом ночі. Додавали ЕїзМ (0,8 мл, 5,6 ммоль) і реакційну суміш перемішували за КТ протягом 2 годин. Реакційну суміш випарювали, потім залишок розчиняли в ОСМ і промивали водою. Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ОСМ/ЕТЮАс). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 0,2 г (1995) проміжної сполуки (039). т
С
ФУ КЕ КІ я Су зу з Шк Х Е ог: Е
Проміжна сполука ГО
Альтернативний шлях, якщо Р? являє собою аміногрупу
ОО Ме о Он
Ммеросто Х и ШИ тт яті вось
З ра І | З- 5 --« -- 5 ' т ч-яяь и ен б нн с пе ей
Но дсОон. вт Гм
ОМе
Проміжна сполука С) Проміжна сполукає(НІ с ше вх -В
Т нщ ві Е дм -ї Н ит тю рн й г кч и ж й
Горе 0 - - я - (фр
ОО Жди снцам вт 0 Ше й
Т М тет, йо М
ОМе ОМе
Проміжна сполука Проміжна сполука ТЕМ
Проміжна сполука (040). Суміш проміжної сполуки (11) (1,5 г, 3,9 ммоль), метиламіну (2 М у
ТНЕ) (2,93 мл, 5,85 ммоль) і ЕїзМ (1,63 мл, 11,70 ммоль) у СНЗСМ (30 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш охолоджували до КТ, додавали воду та продукт екстрагували за допомогою ЮОСМ. Органічний шар висушували над Мо95О», фільтрували та випарювали розчинник. Залишок поглинали за допомогою ЕН, перемішували в льодяній бані, фільтрували та осад висушували під вакуумом (60"С) з одержанням 1,24 г (8395) проміжної сполуки (040). "МН
Сон ятемяМ, -
Ши бу зв ей х- я
ОМе трроміжна сполука ЕН
Проміжна сполука (041). До суспензії проміжної сполуки (13) (1,52 г, 4,5 ммоль) у СНЗСМ (100 мл) за 0"С додавали піролідин (0,71 г, 10 ммоль), потім реакційну суміш перемішували за
КТ протягом З годин. Розчинник випарювали (Т«45"С) і до залишку додавали воду. Осад відфільтровували та висушували з одержанням 1,67 г (кільк.) проміжної сполуки (041). т : х я ри - М я--
Ї | Уа Хх м» ел щи чу; ог у 8-3 се й й оме Проміжна сполука СІ
Наступні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою. га щ
ЩА - тери че Хе нед мМ ж Н як І-ї погана ново з Ме й -- їх й М ше -- іч зи з тн, Щ--
Осн Осн Осн
Проміжна сполука ТО Проміжна сполука (ТІ Проміжна сполука (ГК
Проміжна сполука (044). До суспензії проміжної сполуки (12) (377 мг, 0,94 ммоль) у СНЗСМ (50 мл) за 0"С додавали диметиламін (281 мг, 2,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом З годин. Розчинник випарювали та додавали воду. Осад фільтрували та висушували з одержанням 290 мг (7595) проміжної сполуки (044).
Проміжна сполука (045). Суміш проміжної сполуки (11) (5 г, 13 ммоль), піролідину (1,6 мл, 19,5 ммоль) і ЕВМ (5,42 мл, 39 ммоль) у СНзСМ (100 мл) нагрівали зі зворотним холодильником
Зо протягом 4 годин. Суміш охолоджували до КТ. Додавали воду, суміш перемішували 30 хвилин на льодяній бані, осад відфільтровували та висушували під вакуумом із одержанням 4,1 г (7595) проміжної сполуки (045).
Л, Е я що ) ) В Проміжна сполука (045)
Г
Же (Ф зом о.
Проміжна сполука (046). Суміш проміжної сполуки (С1) (2,67 г, 10,4 ммоль) і етилового естеру 4-цикло-пропіл-2-гідрокси-4-оксо-2-бутенової кислоти САБЗ (|1021017-81-1| (2,5г, 13,6 ммоль) в ЕЮН (20 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин, потім охолоджували до 5"С і перемішували протягом 1 години. Осад відфільтровували, промивали холодним ЕН і висушували (50"С, вакуум) із одержанням 4,8 г залишку. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, гептан/г(ОАс від 90/10 до 80/20). Очищені фракції збирали та випарювали з одержанням 3,1 г (7395) проміжної сполуки (046).
Е й м Ве Проміжна сполука (046) о а
М
ОБ
Наступні проміжні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою. х | 7 г у
ТМ З В Ге) зм с- з і о :
М | З шо Ен со Проміжна сполука (049).0001000002..Проміжна сполука(050). : -М | -М : ! о хх -- : (о) З с-я : о о :
СЛ Проміжнасполука(05І) 0000 Проміжнасполука(052)
Е Ве Ко Вг -М ! М :
Ффада, | фаз алИНИ (9) зм с- | Ге) зм с- з. | о.
СТ піроміжнасполуа(6533..... Проміжнасполука(б56)
; | з ; - - : зм | зм з. | з.
Проміжна сполука (047). Суміш 5-бром-1Н-піразол-З3-аміну СА 1950739-21-6)| (65,8 г; 406 ммоль) і метилового естеру 2-гідрокси-4-оксо-2-гексенової кислоти СА (91029-29-7)| (74,4 г; 339 ммоль) у МеОнН (1,2 л) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Суміш охолоджували до КТ та осад фільтрували, промивали за допомогою Меон і висушували з одержанням 80,8 г проміжної сполуки (047) у вигляді жовтих кристалів (перша партія). Фільтрат випарювали та додавали Меон (200 мл), тверду речовину фільтрували та тверду речовину промивали за допомогою Меон (40 мл) і висушували з одержанням 6,1 г проміжної сполуки (047) у вигляді жовтої твердої речовини (друга партія). Фільтрат випарювали та додавали
Меон (100 мл), тверду речовину фільтрували, промивали за допомогою Меон (20 мл) і висушували з одержанням 1,6 г проміжної сполуки (047) (третя партія). Загальний вихід: 88,5 г (92905) проміжної сполуки (047). -Ххп"/ КУ в Проміжна сполука (047)
Г роо; з с о
Наступні проміжні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою. а | -
Ох из А Ве | є А Ве
М | им ог ОЕ!
СЛ Проміжнасполуюа(054) 001. Проміжнасполука(055)
М ї : ХХ М- :
К о ХК род ! см : :
Н ьо : : о. ДИ | й і М : Ге) Я о т- : іх : ще ! ал под 00000. Проміжнасполука(062). 0
Реакційна схема
Ехо ве 8 Її Ж Др що в во сов;
Ж м бісіпінаколато !іЛібор Х к проміжна сполука 2 а ХК А що КОАс й ре Ж ВОМ:
Є Т М т ще Ж ка Е ри щ р їз
ЩО «що дей й С я с тр Ба У Ж соту
Проміжна сполука (048). В атмосфері М2 у посудині Шленка до розчину проміжної сполуки (047) (1,54 г; 541 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) додавали біс(пінаколато)дибор (1,65 г; 6,50 ммоль) і КОАс (1,06 г; 10,8 ммоль). Розчин продували азотом і завантажували Расіг(аррі) (443 мг; 542 мкмоль). Одержаний розчин знову продували азотом і перемішували за 1007С протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджували до КТ протягом ночі. Додавали ЕІЮАС і воду.
Два об'єднаних шари фільтрували на фриті. Осад зберігали (167 мг). Фільтрат декантували.
Потім органічний шар промивали водою та сольовим розчином (двічі), висушували над Мо5Ох і концентрували з одержанням 1,5 г коричневої твердої речовини, яку розтирали в гептані. Осад фільтрували з одержанням 729 мг (6395) проміжної сполуки (048). сах Проміжна сполука (048 де. (он» р ука (048) хХ Ж
МебОьс М
Реакційна схема для проміжної сполуки (058) х
Мем М-м г Е М.й-я У ща Ше - о з сами КЗ З Е з Вг з о : сей й -66ШЩШЩШЩШЩШ2Щ2ЗБЗ0ШШ22Ш2Ш2Ш2303 -М о. Расідаррі) о. Зв
ТНЕ о -е
Проміжна сполука п) Проміжна сполука (В)
Проміжна сполука (058). Розчин проміжної сполуки (11) (1 г, 2,6 ммоль) і 1-метил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (541,011 мг, 2,6 ммоль) у К»СОз (3,9 мл, 2 М, 7,5 ммоль) і ТНЕ (10 мл) дегазували за допомогою азоту протягом 10 хв. Додавали
РасігаррдОСсМм (0,213 г, 0,26 ммоль) і одержану суміш нагрівали за 1007С з використанням одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде? іпіайогб60) із вихідною потужністю в діапазоні від О до 400 Вт протягом 20 хв. Суміш виливали у воду, осад відфільтровували, висушували під вакуумом із одержанням 850 мг проміжної сполуки (058) у вигляді неочищеного продукту, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
х
Мм-Мм хх. у
Е
-М й 7 Вг о) с с-
М о,
Проміжна сполука (058)
Проміжна сполука (Е)
Проміжна сполука (Е1). Суміш проміжної сполуки (01) (3,7 г, 9,43 ммоль) і КОН (2,65 г, 47,17 ммоль) в ЕН (70 мл) перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до 0"С і перемішували протягом 15 хвилин. Осад відфільтровували та висушували (вакуум, 60"С) з одержанням 3,86 г (кільк.) проміжної сполуки (ЕТ) у вигляді карбоксилатної солі. рай
Ї Е сті 2И- ся Ме й у Я
ПН се Шк;
Со й че он Проміжна сполука ГЕ1)
Проміжна сполука (Е2). До розчину проміжної сполуки (035) (4,2 г, 10 ммоль) в ЕН (50 мл) додавали КОН (1,3 г, 20 ммоль). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом 1 години.
Розчинник випарювали й залишок екстрагували за допомогою води та промивали за допомогою етеру. Органічний шар відокремлювали та водний шар нейтралізували за допомогою концентрованої НСІ до рН 7. Осад відфільтровували та висушували з одержанням 3,8 г (99905) проміжної сполуки (Е2).
Її прань М З-ук о
М в / сч я хх Її о. С й Кк У ЇХ Я ж й й мишу МН. он Проміжна сполука ГЕ2)
Наступні проміжні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
: | | -
Е с Г
Я М : М х і МЕ ам М ОХ ІЗ : : г ее : ее у х : й ше ЇХ 1 : С І Ех Ї У Я Ї М У й ї о Г Ї 5-4 -к : : : з ; пд нн Б ЛИ : б зр ки : б зн - ше ! он Проміжна сполука ТЕЗ, : Сон Проміжна сполука (Б) | ОН Проміжна сполука (Б5) : І й : Г | Ї і : х : : ї : діток ле М й-як кої щенню М й- ї дб тнкі М те : я и ак но | ятк Из : й ч : У : ху Ка : а Г фл альне Г кл чи о І и : и е Гл и Ууш- х Я - а М и мч | зи ем и 5 :
ОН Проміжна сполука СЕ) : ОН Проміжнасполукаєвт) ОН Проміжна сполука (ЕХ)
Х М -х он | х С -М Кащ | А М - ши же да У й У. СС нн о «К І 74 й У ї : Го га І А х М о до Ж си --- 4 |. Й : й «в ас х-и Я лю т БІ ва, х--й | ще М" - - ! : он о Проміжнаснолука(вор : Он Проміжна сполука(Б10) | ОН Проміжна сполука(БІ)
с з миня р Х ї г іх мя ШУ : ОТАК "Я К- : х й й ї я г ж. нд : ре Ед з йо : о. Ж пон вд НН ПО он а: о, С КИ и :
К їй яв х--е і Н зи ше чи к-2-е 1 : з тк вай -- іо ї : сно Преміжна Мая: 00 он Проміжна -зо одн Нроміжна т : сполука (ВІЗІ | сполука (Е14) : сполука (14) :
ХК -М -х : Ї -М -- : Ж «М тО-З : у Т У / 5 к : Г Ї «хх : І Ії 5 й р : си і й іх Ї в У Я Н суди У й : б ян -« з | Оки ві У - У- : б і М - Шо : он Проміжна м-л сен Проміжна -ж 00 вн Проміжна М : сполука БІ) | сполукасвів : сполукасЇрі7і :
Х щ- М -8К53 Й : Хм ТЗН : С М, У нм в НН ПА и а С в» а і: Но о Ді в о Дн он Проміжна М 00 он Проміжна Х-и 00 ен Проміжна. : сполука (БІ18) | сполука ЦЕ Я сполука ГЕО : най : рай Е : ит :
Хо шу жк ч А У- | ра пк о «Дн (СТУ МД оч 7 БУ дош х-- В о й ем св, я х й У : би Зв й х-и Мн. Я
ОН Проміжна сцолукв Бі : Ін Проміжна х-я : сн Нроміжна І : ї х : х : деле - М - це ї Х -М - Я шбсняиєМ 0 -М Я
О.К р ОХ ях м ож Ше ях й Ї о ай пе в ци о: ув и МН СО: ОД ФА МОМ НОЯ н
Он Проміжна 7 о еонПроміжна 5 00 ОА Проміжна : сполука (Е24) : сполука Ех в Я сполука БІВ : ра | й біб --
І | : т Щі р! Н Ї о. сив Н - | Ї Мн : са но лк А точних Е : ще "м-М Моше : Ї ІЙ -й З-К Н г | І | ЕД ши сить - | би зви З дн :
У- з : : : - : вих ке Аши чш | ОН Проміжна сполука (Е25) : пПроеміжна сполука тєнов : он Проміжна сполука (27) : : :
І й не | Г м У. У ов | С М Є а Е та й : рр У й У 27 НА Я й еще й ит :
ПОШИ и ИН ПН І с Шк се ДИНА ИН
Б зе ля ай Я-я ї и хм п к--й н : шко зд тег х й : ам Е з бно ПроміжнасполуУкв і ВЗ її юн що ПДК
Проміжнасполукаін3І : Проміжна сполука(Б32у
Гк | Г Га бюро М й- ї сов. М п-КХ : дес ві М З- ЩжЩ : й МЕ сй З ; ї й І: яйе Й У : що іх Ки х . :
Пе и: НИ ПО се ДИНИ м-н Зк о У | й Бій оси хх М : ща з Ше ж У : нє он он :
Проміжна сполука (Б53) : Проміжна сполука СЕЗ Я Проміжнасполука | Б35р о:
Проміжна сполука (ЕЗб). До розчину проміжної сполуки (040) (985 мг, 2,6 ммоль) у МеОН (50 мл) додавали КОН (291 мг, 5,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом 1 години. Розчинник випарювали, потім залишок поглинали за допомогою води та промивали за допомогою етеру. Водний шар нейтралізували за допомогою концентрованої НСІ до рн 7 і осад відфільтровували з одержанням 0,90 г (9595) проміжної сполуки (ЕЗб).
"МН Е а «М - хи
Ф в он Проміжна сполука (Бі
Сполуки (ЕЗ37) - (Е41) одержували згідно із зазначеною вище процедурою. тА п ГУ ди о п я -М х ям --- са -м-М 5 / вд шо а мово о о з с АЙ щ бли чини К чи зи зви -й х
ОН Промекна сполука (БА ОН Проміжна сполука (БЕЗЕ) он Проміжна сполука (Е39 заввит уча
ХУ А
Во -М Я ль М Я
ОАЄ У в У У в, о. чн с- б «ни нд
ОН Проміжна спопука СБЯО) ОН Проміжна сполука (БЯ
Проміжна сполука (Е42). Проміжну сполуку (026) (0,8 г, 2,21 ммоль) нагрівали зі зворотним холодильником у концентрованій НСІ (5 мл) протягом 5 годин. Після охолодження до КТ реакційну суміш виливали у воду, потім осад відфільтровували, промивали водою та висушували з одержанням 0,6 г (8195) проміжної сполуки (Е42). й бог зм зве ш- нн
ОН
Проміжна сполука Баг
Реакційна схема ном (6; о се а СЕ а ва З в З в
М ) А ММ зеб» а
М З МО» - -- у Мо
Н --625652-О2О с. ше 2 ІФ) Зх. з 2
МО» М М он
Проміжна сполука (Е43). Проміжну сполуку (С2) (0,75 г, 3,37 ммоль) і 1,1,1-трифторпентан- 2,4-діон САБ ІЗ67-57-7| (0,57 г, 3,70 ммоль) нагрівали зі зворотним холодильником у АСОН (20 мл) протягом 1 години. Розчинник випарювали й залишок поглинали за допомогою етеру, одержаний осад відфільтровували та висушували з одержанням 0,88 г (7095) проміжної сполуки (Е4З).
и ши І
І реф Я р и йно рьК
Проміжна сполука (Б45)
Проміжна сполука (Е44). Проміжну сполуку (Е43) (0,88 г, 2,58 ммоль) і діоксид селену (1,1 г, 10 ммоль) нагрівали зі зворотним холодильником у піридині (20 мл) протягом 24 годин.
Реакційну суміш фільтрували через тонку подушку із Сеїйе?. Фільтрат випарювали, залишок поглинали за допомогою 1 н. НСІ. Тверду речовину відфільтровували, промивали за допомогою 1 н. НС, потім водою та висушували (на повітрі) з одержанням 0,95 г (9995) проміжної сполуки (Е44).
У я,
Її р ,-ж» о т бж її ей У ї т М ан Проміжна сполука (БЯ4
Проміжна сполука (Е45). Суміш проміжної сполуки (045) (4,1 г, 9,78 ммоль) і КОН (2,74 г, 48,9 ммоль) в ЕН (40 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі. Суміш охолоджували до 0"С, перемішували протягом 15 хв., осад відфільтровували та висушували (вакуум, 60"С) з одержанням 4,5 г (10095) проміжної сполуки (Е45). м Е - м Проміжна сполука (Е45) о с с- Ве
М он
Проміжна сполука (Е46). КОН (0,74 г, 11,1 ммоль) розчиняли в ЕН (40 мл), потім порціями додавали проміжну сполуку (046) (1,5 г, 3,71 ммоль) і суспензію нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 годин, потім протягом ночі за КТ. Суміш охолоджували до 0"С, перемішували протягом 15 хв., осад відфільтровували, промивали двічі за допомогою ОіІРЕ та висушували (вакуум, 60"С) з одержанням 1,52 г (9895) проміжної сполуки (Е46).
Е
- У у» Проміжна сполука (Е46) о с с-
М он
Наступні проміжні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
Е
- З у в Проміжна сполука (Е48) в) с с- Й
М он
Е Е Ве -М -М о) с с- (с) с с-
М М он он
Проміжна сполука (Е50) Проміжна сполука (Е51) м музи Е Ве в) зм с-фя о х пе
М он он
Проміжна сполука (Е52) Проміжна сполука (Е53)
Е Вг Е (с) зм с- (в) м с- он он
Проміжна сполука (Е57) Проміжна сполука (Е58) х
М-м у зх Е й: Е -М ор 3.
Вг (с) с-У с-
Ге) зм с- М он он
Проміжна сполука (Е59) Проміжна сполука (ЕбО)
Реакційна схема шт КОН, ЕЮН дк реж ВО но фах щ ее с сезон і со сор
Ж М М
О Проміжна снолука (3) О Проміжна сполука СЕ!
Проміжна сполука (Е47). Проміжну сполуку (047) (8,07 г; 28,4 ммоль) суспендували в ЕЮН (170 мл), потім додавали КОН (5,63 г; 85,2 ммоль) і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом З годин. Реакційну суміш фільтрували та залишкову клейку тверду речовину промивали за допомогою ЕС2О з одержанням 8,25 г (94965) проміжної сполуки (Е47) у вигляді білої твердої речовини. - ЛУ.» Проміжна сполука (Е47) й
ІнКе) зм с-е (е)
Наступні проміжні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
-М й м й Хв ща Ду о зе с й он
ОН
Проміжна сполука (Е55) Проміжна сполука (Е5б)
КЕ
Я, в ч г ЖК - он ї М
Проміжна сполука (Еб3) Проміжна сполука (Еб4) р
Я я ве ій во сови І їй ч в рРЯшщИ Проміжна сполука (ВЛ) и ме ЧИ ДАХ и мч п 7 7 дж ча С ши их дк ХК ДМ ВО» тр зле 5-й соову ще ній М 2
Проміжна сполука (Е49). Розчин проміжної сполуки (048) (100 мг; 0,402 ммоль), проміжної сполуки (В2г) (121 мг; 0,402 ммоль) і КзРО»х (256 мг; 1,21 ммоль) в 1,4-діоксані (2,9 мл) і воді (878 мкл) продували за допомогою М». Додавали Расіг(аюфрі) (28 мг; 43,0 мкмоль), суміш знову продували за допомогою Мо та нагрівали за 1007"С з використанням одного одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде? Іпйагг ЕХР 60) із вихідною потужністю в діапазоні від 0 до 400 Вт протягом 30 хв. Реакційну суміш концентрували до сухого стану з одержанням 472 мг (10095) проміжної сполуки (Е49) у вигляді коричневого масла. Продукт застосовували без додаткового очищення для наступної стадії.
Е
7 ЛЩ 5 ут гіВи Проміжна сполука (Е49) се щ- нос м
Ї у док КОН сс шою
В Ех У й о Ти тво І м й ми Ж ори Ж зо ж Дн Без - КІ М Го ск Проміжна сполука ЦЕ! (їз Проміжнасполука ГБ
Проміжна сполука (ЕБ54). Проміжну сполуку (11) (0,5 г, 1,3 ммоль) поміщали в суспензію в
ЕЮН (20 мл), потім додавали КОН (0,257 г, 3,9 ммоль) і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували та залишкову клейку тверду речовину висушували під вакуумом (60"7С) з одержанням 0,7 г проміжної сполуки (Е54).
Наступні проміжні сполуки одержували згідно з одержанням проміжної сполуки (Е54).
зо Е -М бочла; / й о с- с-
М он
Проміжна сполука (Еб1)
Проміжна сполука (Еб2). Розчин ГПОНУНгО (0,327 г, 13,7 ммоль) у НгО (6 мл) додавали до розчину проміжної сполуки (060) (3,50 г, 9,11 ммоль) у ТНЕ (60 мл) за гії. Реакційну суміш перемішували за гі протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску.
Додавали ЕН і суміш концентрували за зниженого тиску. Додавали ЕЮН і тверду речовину фільтрували, промивали за допомогою ЕСО і висушували з одержанням 2,60 г (77905) проміжної сполуки (Еб2) у вигляді солі літію. оо ру. ноост ми З
Проміжна сполука (Еб2)
Проміжна сполука (РЕ)
ІЗАТНІ, ТНЕ
О / Метансульфонова кислота сині Сі тодо зо хво пОпМ НЯ ТОД у МД снНСЬ, камфора, Маму Гу пагриання п ллоротннм г щі й кое пек ДЛ, холодильником, З год. (Я ЦІ а дя --6525555НОНнО- я -нж----як х я 5-3 С, Н тод. потім т. 2 год. ї х Н У нлЕрІВаНнНЯ Зі ХОЛ ТНИЕ Й сх холедильником Ззгодо Проміжна сполука (і Проміжна сполука (2)
Проміжна сполука (Е1). За 0"С невеликими порціями до суміші метансульфонової кислоти (75г) у СНСІз (200 мл) додавали камфору (10г, 6б ммоль), потім азид натрію (8,56 г, 132 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 0"С протягом 1 години. Потім реакційну суміш нагрівали до КТ, забезпечували перемішування протягом 2 годин і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Суміш охолоджували до КТ, додавали водний розчин МагСОз до рН 8. Суміш екстрагували за допомогою ОСМ, висушували органічний шар, фільтрували та випарювали з одержанням проміжної сполуки (1). Продукт застосовували без очищення на наступній стадії. роя і Ї Я ох ли
М
НУ
Проміжна сполука(вії
Проміжна сполука (Е2). За -35"С до розчину проміжної сполуки (Е1) у ТНЕ (150 мл) додавали
ПАН» (5 г, 135 ммоль). Реакційну суміш перемішували за -35"С протягом 1 години 30 хвилин.
Зо Потім реакційну суміш нагрівали до КТ, забезпечували перемішування протягом 2 годин і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Суміш охолоджували до КТ, додавали воду та 2095 водний розчин Маон. Суміш фільтрували. До фільтрату додавали концентровану
НОЇ (10 мл) і розчинник випарювали. За 0"С до залишку додавали 3095 водний розчин Маон.
Суміш екстрагували за допомогою Е2О, органічний шар відокремлювали, висушували, фільтрували та випарювали. Залишок очищали вакуумною дистиляцією (70"С, 20 торр) із одержанням 1,4 г (1495) проміжної сполуки (Е2).
коли
М х
ВН х
Проміжна сполука ід)
Реакційна схема а тМсІ іа | Щ
Ї вБМ дені 0-7 Мей ЕБО, ЗО оре МаВН БНО ри, ноя Й М З х ї пе І й т. 2 ЧО дтивтая и Втбтон Мой їх Ка тоб тах Й Ки с. ГОД. п Ку їж пн-еу ков Кк «-М СЯ, -й-- о ; о її -ї ч - у па Об п т ня пи че
Проміжна сполука (3) ПроміжнаснолуквіБЯ) Проміжна сполука ГЕ) нениозе) | вВосбвюн, гвм а БАБТ, СМ я; саюкийт й й - НМ - 4 Л 4 ьо о С - -- --ж к ат, С
ЕТ. ЗХ горя. Ї А С, 1 гол. і М 3 вт.ЗОгод І Н ну нич 4 ті г ;
У Ї Ки пи чи о СЯ я й нащо ї
Проміжна сполука КО) ще Й сля ; й м тя Проміжна сполука іїБ7) Проміжна сполука (Бі
НСЦЯ М в і,д-діоксані) осм -ннннНнНЬ9Я9ЗНИЯ -;)ЗЛ Б Ц НО
Вт.2тод і А шк
Е
Проміжна сполукаіБ9
Проміжна сполука (КЗ) До розчину 1.4-діокса-в- Міо азаспіро! 4 .біундекан-?-ону САБ 17 2090-5540 117.3 кг. В ше 0.10 моль) у бензолі г 200 мл) додавали БМ 12,8 г, 0013 моль) ( 3
ТМАСІС12.1г.011 моль), Реакційну суміш нереминували за 94
ВІ протягом 20 годин. Суміш фільтрували та фільтрат о, од
І І Проміжна сполука ГЕЗІ винарювали з одержанням 23 г 19005) проміжної сполуки (Е3,
Нреміжна сполука (4). За 30 Мел (25 ммоль додавали І до розчину проміжної сполукн (33161 г, 25 ммольі в БЕБО ще З 00 мл). Реакційну сумі перемішували за КІ протягом 16 Ми о годин. Потім додавали водний розчин МНЯЄТИЇ гу 40 мловодн) о 3 та суміш екстрагували за допомогою ЕБО. Органічний нар п М и й й Проміжна сполуквіБ Я) відокремлювали, висушували над сульфатом натрію. фільтрували та внпарювали з одержанням 4 г (9495) проміжної сполуУКН ЕЙ.
Нроміжна снолука (Е5). Ло розчину проміжної сполукн (Б4) в у
КОН (30 мл) додавали МаВНая (1,2 г). Реакційну суміні я З переміинувалн за КІ протягом 20 годин. Дедавали 1075 водний іх и о розчнн КСО (50 мль суміш перемішували протягом 30 хв. та ЗД екстрагували за допомогою ГСМІ. Органічний шар відокремлювали, висушували. фільтрували та внпарювали до Нроміжна сполука (Кт) сукого стану. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з одержанням 1.73 г 14392) проміжної сполуки (ЕХ)
Проміжна сполука (Кб). Розчин проміжної сполуки (Е5 у НС у (10901430 мл) перемішували за КІ протягом 48 годин. Ж В
Реакнійну суміш випарювали до сухого стану та залишок хи промивали за допомогою БО. Осад фільтрували та о висушували з одержанням 1.32 г (6475) тідрохлоридної Проміжна снолука (БЄ) проміжної сполукн і б).
Проміжна сполука (Е7). До розчнну гідрохлоридної о проміжної сполуки (Б61(1,32 г, 5.1 ммоль) у ІЮНІЯ мл 5-Х І додавали Восм3 195 г, 5.3 ммоль:і БМ, г, 16 ммоль). -К. й і
Реакнійну суміш перемішували за 0УС протягом 16 тодин.
Розчинник випарювали до сухого стану та залишок промивали щі за допомогою водного розчину лимонної кислоти, Сумни Проміжна сполука (7) екстрагували за допомогою СМ. Органічний шар відокремлювали, висушували. фільтрували тя випарювали з одержанням 14 г 7692) проміжної сполукн ЕТ).
Проміжна сполука (Е8). До розчину проміжної сполукн (7) їй
Пат, 614 ммоль) у ЮОСМ (4 мліза ЕТ долавали ПАЄТ (24 т. об рх. 15 ммоль). Безкнійну суміш перемішували за КТ протягом 20 шк ( ) годин. Долавали Не водний розчин Кос 150 млі, сумни Е ій перемішували пірстягом 30 хв. та екстрагували за допомогою Проміжна сполука (ЕК)
БСМ. Органічний шар відокремлювали, внсушували, фільтрували та енпарювили до сухого стану. Залипнок очишали задопомогою колонкової хроматографії з одержанням І 4 г (8625) проміжної сполукні ЕВ).
Проміжна снолука (Е9). До розчину проміжної сполуки (ЕХ) (Аг, 53 ммоль) у ПСМ (3 мл) додавали НС Я М в 14- Н і діоксані!(3 мл). Ревкнійну суміш перемішували за ВТ х протягом 2 годин. Розчинник випарювали до сухого стану та Е й залишок промивали за допомогою етеру. Осад офільтрували та 00 Проміжна сполука (Р) висушували з одержанням 0,6 г гілрохлоридної проміжної сполУКИ (БЕЗ.
Реакційна схема а гідрокенламін, НСЇ Шх тво тНЕ ї | Щ ни у А ацетат натрію, МеОН вода АС Мазооз вода Не т АЕН А З сї та о та ще Ха год. чи
Проміжнасполука(БІ0; Проміжнаснолука(єРії) Проміжна сполука !Бі2)
чт Н Що) Н (а нс ге) НМ 00 Ввеблвоон, вЬК в пАдт СМ Ж ї ша М 0--0-я мя т. ЗВ год. У ВС, ів тля. с 3 пого год, і і
У ---
Проміжна сполука (13 Шо І МД - Е й птроможна снолукаци мо Проміжна сполука (БІ 5)
НСРБ(А МБ 4-ліоксані) не ту ем і
ЩО, ше А ті. 2 гол. ТЕ
Е
Проміжна сполука (БІ ішегтейдідате (Е19): До розчнну 7-метнял-1,4- но. іоксаснірої З 5ідекан-в-ону СА І703-69-2147,3 г, 423,30 ммоль ща ре у МЕОН (100 мл) додавали гідрокснламіну гідвахлорндіб іт, ( ) ко - « . п- ж ке - аль 91 ммоль) розчин ацетату натрпе (7,5 г, Зі ммоль) у воді оо ву «ях - Н . іч; 140 мл), Реакційну суміш перемішували за КІ протягом 29 Й Мк
І Й ши Що Проміжна сполукВ ЕН годин. МеОН внпарювали та суміш екстрагували за допомогою
ВСМ. Органічний шар відокремлювали. внсушували. фільтрували та випарювали з одержанням 7,3 г проміжної снолукн (Б10).
Нвреміжна сполука (К11), До розчину проміжної єполукн (БЕ 10) 1 (73 гу ТНЕ150 мл) додавали тознлхлорндо 13 грі розчин Н й Ше
МазСОз 14,5 г) у воді (140 мл). Резкнійну сумі перемішували тки о
Ех за МИС протягом 20 годнно Додавали 15 водний розчин КС АФ; (50 мл), сумнн перемішували протягом 30 хв. та екстрагували 3а 0 Проміжна сполука (Б) допомогою СМ. Органічннії шар відокремлювали, висушували, фільтрували та внипарювали до сухого стану.
Залишок очшпнали за допомогою колонкової хроматографії з одержанням 1.7 гіз2бо проміжної сполуки ві,
Проміжна сполука (Б12). За -302С до розчину проміжної Н мк сполукн Б1110Ї,7 го 62 ммоль) у ТНЕ 50 мл) додавали 13АЇ1Н. т й о (аг, МЕ ммоль), Рейкнійну сумі перемішували за ЕТ протягом о і З що 29 годі зтім додавали водний розчни МОН і сумі | я
О голин. Потім додавали водний розчнн Ма і сумін Проміжна сполука (РІ) відфільтровували. Осал на фільтрі промивали за допомогою ТНЕ і фільтрат випарювали з одержанням 1.4 г проміжної сполуки (І)
Проміжна снолука (К13). Розчин проміжної сполукн (Б123у нм
НС 30 мло перемішували за КТ протягом 45 годин. --А й
Регакнійну сумни випарювали до сухого стану та залишок Ше промивали за лопомогою БО. Осад фільтрували та висушували роміжна сполука (Б15) з одержанням 1.32 г (64251 гідрохлоридної пюміжної сполуки
ТБ13).
Проміжна сполука (14). До розчинну гідрохлоридної праміжної М о сполуки (Б13С1 30 г. КБ ммоль) УВО (Я млі додавали Восє по ми 195, 8,3 ммольРі БМ ГІ 62 г, 16 ммоль). Реакційну суміні - и неремішували за ВС протягом 16 голнно Розчинник о
Проміжна сполука (БІ внипарювали до сухого стану та залишок промивали за допомогою водного розчину лимонної кислоти. Сумі екстрагували за допомогою ПСМ. Органічний шар відокремлювали, висушували, фільтрували та внпарювали з одержанням 14 гі7ббо) проміжної сполукнікі4).
Проміжна сполука (15). До розчину праміжнеаї сполуки (КІ зі 2 4 біЯ4 ммоль у ПСМИЯ мпіза ВТ доданали ПА5Т 24 г, ше тер ммоль). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом 25 4 ) годин. Делавали Об вадний розчнн Ко 50 мл), сумі М-ї-Е переминували протягом 30 хе. та екстрагували за допомогою Проміжна спо тка (БІ5І
РОМ. Органічний шар відокремлювали, висушували, фільтрували та винарювали до сухого стану. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматоградні з одержанням і 4 г (пбб5) проміжної сполукніКі 5).
Преаміжна снолука (Е18). Ло розчину проміжної сполуки (БІ Н пе (14 533 ммоль у СМ З млі додавали НСПЯ МВ 14- шу діоксвані (3 мл). Резкнійну сумни перемінували за ЕТ протягом І 2 годин. Розчинник винарювали до сухого стану та заліпнок Проміжна сполука ГБ1Є) промивали за допомогою етеру. сад фільтрували та висушували з одержанням 0.6 г гідрохлоридної проміжної сполукні(Біє). о М. | тМ5 Н ех І -К ефКя
З барв тм Он Мей Сай Мавноде, тв назвлвята бромЕКнНа сполука (БІ | Проміжна сполукаїків)
Проміжна сполука (Е17). Розчин З3,3-ди-2-пропен-1-іл-2-піперидинону (9,0 г, 50,2 ммоль) у
ОСМ (200 мл) дегазували, додавали (Сагибре І (0,013 г, 0,015 ммоль) і реакційну суміш перемішували за кімнатної температури протягом 2 діб і за 40"С протягом 10 год. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску. Неочищене масло очищали за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами неправильної форми, 40-63 мкм, РішКка-, градієнт рухомої фази: пентан/ЕвО від 50/50 до 0/100) з одержанням сріблястої твердої речовини. Тверду речовину розчиняли в 10 мл дихлорметану, і додавали 5 г Ббіїїсамеї5 ОМТ (5іїїсусіє?, 40-63 мкм, поглинач рутенію), і перемішували за кімнатної температури протягом 1 год. Поглинач відфільтровували та фільтрат випарювали з одержанням 6,52 г (8695) проміжної сполуки (Е17) у вигляді білої твердої речовини.
ЦІ
: о
Проміжна сполука (Е17)
Проміжна сполука (Е18). До суміші проміжної сполуки (Е17) (2,0 г, 13,2 ммоль) і ТЕА (2,8 мл, 19,8 ммоль) у толуолі (25 мл) за її по краплях додавали ТМ5СЇ (1,7 мл, 13,4 ммоль). Одержану суспензію перемішували за 60"С протягом 5 годин. Додавали безводний діетиловий етер (20 мл) і пентан (20 мл) і тверду речовину фільтрували на міліпористому фільтрі. Фільтрат частково випарювали (пентан і Е2О) з одержанням 15 мл ТМ5-адукту в залишковому толуолі.
Даний розчин по краплях додавали до Меїї, 1,6 М в ЕСО (9,6 мл, 14,8 ммоль), за -3076.
Одержану суміш перемішували за -30"С протягом 20 хв. і забезпечували нагрівання до кімнатної температури за 1 год. Реакційну суміш гасили шляхом додавання 20 мл насиченого водного розчину МНАСІ та екстрагували за допомогою ЕСО (2 х 40 мл). Об'єднані органічні шари висушували над Маг5О4, фільтрували та концентрували за зниженого тиску для видалення діеєтилового етеру та одержання розчину іміну в толуолі. Даний розчин розводили за допомогою
ОСМ (30 мл), потім порціями додавали Мавн(ОАс)з (3,50г, 16,5 ммоль) за 0"С. Суміш перемішували за гі протягом 16 год. і гасили шляхом додавання 20 мл насиченого водного розчину МНАСІ та екстрагували за допомогою ОСМ (2 х40 мл). Об'єднані органічні шари висушували над Ма»5О», фільтрували, обробляли за допомогою НС, 4 М у діоксані (4,6 мл, 18,5 ммоль), і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, рухома фаза: ОСМ/МеОН/водн."МНз 90/10/1) з одержанням 1,5 г (6090) проміжної сполуки (Е18) у вигляді білої твердої речовини. н
М
С
Проміжна сполука (Е18) о » ї М р о. нм дн МН зу з що Ії бе КЕ у й - що в й й М а Б н 3 ЕЕ, й пе не зт55, НО о- меон и
Премчебжна снелука (БІО Проміжна сполука (БО)
Проміжна сполука (Е19). НгО (2,00 мл), а потім 3795 НСІ (2,20 мл, 26,8 ммоль) обережно по краплях додавали до перемішаного 1,3-діамінопропану (6,17 г, 83,2 ммоль) за 0"С (льодяна баня) з наступним додаванням 2-фурилметилкетону (4,00 г, 36,3 ммоль). Одержану суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником (масляна баня, 1207С) протягом 15 хв., потім за гі протягом 45 хв. додавали КоСОз (4 г) і воду (4 мл) та суміш екстрагували за допомогою ЮСМ (З х 25 мл). Об'єднані органічні шари промивали за допомогою водн. розчину
КСО (10 мл, 30 ваг. У), висушували над Маг5054, фільтрували, та концентрували за зниженого тиску, та очищали за допомогою препаративної С (нейтральний оксид алюмінію (Тур 5070,
ВгосКтапп І, «150 меш, бЗідта-Аїагісне 19,997-4); рухома фаза: ОСМ/Меон від 100/0 до 98/2).
Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 1,70 г проміжної сполуки (Е19) у вигляді коричнювато-жовтого масла (32965).
М і ї се
Проміжна сполука (Е19)
Проміжна сполука (Е20). До розчину проміжної сполуки (Е19) (1,70 г, 11,5 ммоль) у МеОоНнН (11,5 мл) за 0"С (баня з льодяною водою) порціями протягом 10 хв. додавали МавВна» (0,564 г, 14,9 ммоль). Одержану суміш перемішували за гі протягом 2 годин, а потім концентрували за зниженого тиску. Залишок поміщали в НгО (20 мл) і екстрагували за допомогою ОСМ (3х20 мл).
Об'єднані органічні шари висушували над Ма»5О», фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням 1,51 г (8895) проміжної сполуки (Е20) у вигляді масла.
ЦІ і
За сла
М
«ее,
Проміжна сполука (20) н 1 АСОН, РЮ Н она - М ІАСОН,РЮ, М. іо 10 бар. З доби н. г
ЗНСЕЗМ и г меон
ІСАБ: 4010-86-21 Проміжна сполука (Е2і)
Проміжна сполука (Е21). У реакторі Раге (18)-1,2,3,4-тетрагідро-1-метил-ізохінолін (2,00 г, 13,6 ммоль) розчиняли в АСОН (32 мл). Додавали Ріс» (1,60 г, 7,06 ммоль) і реакційну суміш продували З три рази за допомогою Н». Реакційну суміш перемішували за 10 бар протягом З діб.
Каталізатор відфільтровували, залишок промивали за допомогою АСОН і ЕІЮАс і випарювали до сухого стану з одержанням 4,46 г неочищеного продукту у вигляді безбарвного масла. Дане масло розчиняли в толуолі та двічі спільно випарювали з одержанням 3,12 г проміжної сполуки, яку розчиняли в МеоОН (154 мл) і додавали НСІ, З М в СРМЕ (34 мл). Реакційну суміш перемішували за 0"С протягом 4 год. Реакційну суміш випарювали іп масио з одержанням 3,90 г проміжної сполуки (Е21) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (кільк.).
Н Н М со - . 4 М РК тв) Хіральне розділення Св г чаш фік й
Ре: -- а
Х а Х а у -Б
ІСАВ8: 9250-81-71 Проміжна сполука (Е22) Проміжна сполука (23)
Проміжні сполуки (Б22) і (Б23). 4,5,6,7-Тетрагідро-4-метил-тієноЇЗ,2-с|Іпіридин очищали за допомогою хіральної 5ЕС (нерухома фаза: І их сеїІшіозе? 25 мкм 250721,2 мм, рухома фаза: 8095
Со», 2095 ІРОН (0,395 ІРІМН2)) з одержанням 2 фракцій: 2 г проміжної сполуки (Е22) у вигляді безбарвного масла ("В) і 2,1 г проміжної сполуки (Е23) у вигляді безбарвного масла (75).
Проміжна сполука (5)
Проміжна сполука (С1). Суміш проміжної сполуки (ЕТ) (2 г, 4,97 ммоль), (К)-2-метил-азепану гідрохлориду (0,893 г, 5,97 ммоль), НАТИи (2,84 г, 7,46 ммоль) і ОІЕА (2,61 мл, 14,92 ммоль) у
ОМЕ (20 мл) перемішували протягом ночі за КТ. Реакційну суміш виливали у воду (100 мл), осад відфільтровували, промивали водою та висушували (вакуум, 60"С). Залишок (2,38 г, 210095) очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (80 г, 15-40 мкм, елюент: від 8095 гептану, 2095 ЕТОАс до 7095 гептану, 3095 ЕТОАс). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 1,96 г (8695) проміжної сполуки (1). ит чн 0-х ,Х-8В зиря Ак, ак
Шу ЗУ
Ко іл Проміжна сполука (СП
Наступні проміжні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
М ій й у Вг Ж м Вг о) зм с-я о с пе
М М це, 5
Проміжна сполука (566) Проміжна сполука (88)
Е Е Вг м х Вг о) с. і о ся с М
М М м (в) (3
Проміжна сполука (592) Проміжна сполука (593)
Е Вг Е Вг -М
Фара, Фо, (о) зм с- о зн шо
М М це, то
Проміжна сполука (5112) Проміжна сполука (113)
о Е Е Вг о з - Вг (о) зм с-
М М
2, "0
Проміжна сполука (115) Проміжна сполука (5116)
Е Вг Е -М -М ода, са. (е) су с- о) с с-
М М
М М
Проміжна сполука (5131) Проміжна сполука (5132) х
М-Мм
ЗУ у, ЗУ Е й М сор-/У -3-
Вг 9) с-У с (е) ся с- М й М
Проміжна сполука (5136 Проміжна сполука (5138
Зо Е Е
М М
Іо, до
Проміжна сполука (5147) Проміжна сполука (5169)
Е Е
М З
З Вг «Де очи і з см о - дз сі
Проміжна сполука (5234) Проміжна сполука (5237)
Е М Е
-М СМ (о) Хе шк» М
М
М н Нн й
Проміжна сполука (5240) Проміжна сполука (5243)
Р Е сах ран
Ге) с - Ве Ге) го «и Ве
М М
М М
)
М
Проміжна сполука (5246) Проміжна сполука (5262)
Е К мМ сити в) Бо М
М М ро ро
ХУ сх хе У 8
Проміжна сполука (5263) Проміжна сполука (5264)
К К й -М до -М
М М
М М
(в)
Хо Же
Х З Х З
Проміжна сполука (3265) Проміжна сполука (5266)
Е Е Вг -М -М со. -о-5 (о) ся с-яу ІФ) с с
М М
(в) М М
Н
(5) н
Проміжна сполука (5310) Проміжна сполука (5311)
Проміжна сполука (52). Суміш проміжної сполуки (ЕТ) (8,19 г, 22,5 ммоль), ВОР (10,86 г, 25 ммоль), ОІЕА (7,10 г, 56 ммоль) і 2-метилазепану гідрохлориду (3,46 г, 23,1 ммоль) у сухому
ОМЕ (50 мл) перемішували за КТ протягом б годин. Розчинник випарювали, потім залишок поглинали за допомогою СНСіз і промивали водою. Органічний шар відокремлювали та випарювали до сухого стану. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, СНСІЗ/ЕТОАс (14/13). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали. Залишок кристалізували із суміші гексан/ЕСО (1/1) з одержанням 8,62 г (85965) проміжної сполуки (2).
й
Ї в . М х й - Бе би Зк Бі кА.
Шк ане с і Проміжна сполука 2 шк
Наступні проміжні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою. щ-7 - - Оу СВи
Ку М У А. -Н й Ув С -М М. й: Н ен ДЮ во дв Ви -- Си маса сш зи с І; па я ле с ше М ч-й зи хв ну Н я г 3 - М Ши: ко,
Ї Ї Проміжна сполука ОТО! У Проміжна сполука СО) і х Проміжна сполука 5) тп о ; у в й й щ г
Ж -М -- Ж, -М -їй нео ме 4 КЯ г Ії м ри ху з | Іф не яко о І Си Ин ше; чи тк «- М М З йееу ч-- в М... я Ж. нки т, - о ша (1 0 Проміжна сполука 0 Що Проміжна сполука 37) а
Проміжна сполука (28). Суміш проміжної сполуки (ЕЗб) (0,90 г, 2,47 ммоль), ВОР (1,10 г, 2,7 ммоль), ОІЕА (0,797 г, 6,2 ммоль) і 2-метилазепану гідрохлориду (0,388 г, 2,5 ммоль) у сухому ОЮОМЕ (25 мл) перемішували за АТ протягом б годин. Розчинник випарювали, потім залишок екстрагували за допомогою СНСіз і промивали водою. Органічний шар відокремлювали та випарювали до сухого стану. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, СНСІзЗ/Е26О). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали.
Залишок кристалізували із суміші гексан/ЕСО (1/1) з одержанням 0,72 г (6495) проміжної сполуки (ав). - ій й ри ШИ; - Щ- х ра Х
СС»
Ох Моя ас --й й чай М Ше ! і Проміжна сполука (СТ вчи
Наступні проміжні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
ГА
Да -
М чн Е
АЖ т АЖ ія ХМ
Де ДИ у бу зм баде сш- де зм" зей Еш
М ! й фани й х Проміжна сполука ЦО ль р Проміжна сполука ССО і ; і вч ше у Й Зав
Ї у Сн як -М Кк Ей --М й
Г М У 7 5 в, Г ій ру М в бо у -й Шк я Зк ос м-
Фут ваше 15 , сіл жи Я к що Ї упроміжна сполука (СТ им ч / Проміжна сполука (12
Здшй шк
Проміжна сполука (513). До суміші проміжної сполуки (Е10) (1,3 ммоль), 2-метилазепану (1,4 ммоль) і СІЕА (3,2 ммоль) в ОСМ (50 мл) додавали ТВТИ (1,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом ночі. Суміш виливали у воду, потім органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та фільтрат випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ЮОСМ). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням проміжної сполуки (513). шк дек М - ні К- й у; к ви Ам о. Х А тих ра У й МО; що М" Я М и, ц У Проміжна сполука (513) с й
Наступні проміжні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
Ї й | рій Я дено М - : деки М к-х : : 4 - : сс М и : й ГУ МО» У у А--Ве : 0. -ч А, У й Я о. с Аши У АЙ Я ! а КЕ З- : 7 М -О- : и Ше (в ! у Проміжна сполука (14) : | Проміжна сполука (с117) : ше, и мо - | ак на : Г ій р. фу е-Вг : І р. у /- Вг : би зу» 5 й | ше зни щи; ША р З Проміжна сполука (519 : Ї З Проміжна сполука ГО :
Проміжна сполука (21). ТВТИ (0,18 г, 0,56 ммоль) додавали до суміші проміжної сполуки (ЕЗЗ) (0,18 г, 0,5 ммоль), 2-метилазепану гідрохлориду (0,08 г, 0,56 ммоль) і ОІЕА (0,25 мл, 1,5 ммоль) у ОСМ (5 мл). Реакційну суміш перемішували за ВТ протягом ночі. Додавали воду, потім органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ЮОСМ). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 0,23 г (9995) проміжної сполуки (521). шк й ех М кт М д- о Ї перами: ЧИ Я МО;
З Кві ой Я
ОК, нн й
Г ) Проміжна сполука (021) ши
Проміжна сполука (22). До суміші проміжної сполуки (ЕЗ2) (0,49 г, 1,3 ммоль), 2- метилазепану гідрохлориду (0,21 г, 1,4 ммоль) і ОІЕА (0,5 мл, 3,2 ммоль) у ОСМ (50 мл) додавали ТВТИ (0,45 г, 1,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували за НТ протягом ночі.
Додавали воду, потім органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ОСМ). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 0,54 г (8095) проміжної сполуки (522). бо шк
С
Ето М М. й, а С І й У й МО; аа Ша ей КЗ я. и чи ід ра | на
Н |! Проміжна сполука за
С
Зн-к
Проміжна сполука (523). До суміші проміжної сполуки (Е44) (0,46 г, 1,24 ммоль), 2- метилазепану гідрохлориду (140 мг, 1,24 ммоль), НОАЇ (0,243 г, 1,24 ммоль) і ЕОС (0,356 г, 1,86 ммоль) у ОСМ додавали ОІЕА (0,48 г, 3,72 ммоль). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом 12 годин. Реакційну суміш виливали у воду, екстрагували за допомогою ОСМ, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали до сухого стану. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ОСМ/ЕЮАс (1/1)). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 0,4 г (8895) проміжної сполуки (523).
СЕЗ Е ви; ра ЧИ пед (о ве ширину чий і Е р М з я У - М. і 3 Проміжна сполука (23 ї і чи 10 . . . . .
Наступні проміжні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою. г т ща Е Г й о х х І х З ов ах - У ови тей мМ р «7 щи як я Ви
Си З і чу юдид: б зе «рн У й г Ів) й З я -- СеВи бу ще ХЕ сей в ян - ак шк -- М : дах Нв ни. а з Проміжна сполука ста г г ! М ДИ де що й .ч Проміжнасполука (015) М и Преміжна сполука (261 гу
Ж Женя
У ть У в, - 3Я В У- Ве ви й І с, и си й ни
І У Проміжна сполека (7 | » Нроміжна снолука (ОВ) че вч,
Реакційна схема чх - В-В. й з й ї вх яна оч Ії де
Ей УЗ М. - дять є М ая- Юні п в і нин І ГО - но п. хх Ас и бета Ля ХУ Я дн ум -0- васьоррі маш - У м КОАсС 1 З діоксдн М діб зд нагрівання зі зворотних віл осва халадильЕннкам
Проміжна сполука (с29). Суміш проміжної сполуки (Сс12) (6,60 г, 14,4 ммоль), КОАс (4,23 г, 43,2 ммоль), біс(пінаколато)дибору (5,12 г, 20,1 ммоль) і Расігаррі (0,527 г, 7,2 ммоль) у сухому
1,4-діоксані нагрівали зі зворотним холодильником протягом 48 годин. Реакційну суміш фільтрували через подушку із Сеїйе? ії фільтрат випарювали під вакуумом. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, СНеСіз). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали. Залишок кристалізували в гексані з одержанням 5,15 г (71965) проміжної сполуки (29). шт М р Ок й
ЕТ ня маш ра іо уй як (1-6 Ук
С кб дн х ї " о зв Злду ушу; де де х,
Кк о кт КО х сит т У5 Проміжна сполука (2 ї В
Проміжна сполука (530). Суміш проміжної сполуки (1) (8 г, 17,41 ммоль), Вібріп (6,63 г, 26,12 ммоль) і КОАс (5,13 г, 52,25 ммоль) у Ме-ТНЕ (60 мл) продували потоком Ма протягом 10 хв., потім додавали Расіх«арр)ОСМмМ (1,42 г, 1,74 ммоль). Одержану суміш нагрівали за 1207 з використанням одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде? іпйіаєгб0) із вихідною потужністю в діапазоні від 0 до 400 Вт протягом 40 хв. Суміш виливали у воду та Е(ОАс, суміш фільтрували через тонку подушку із СеїЇйе?, органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували (М95054) і випарювали до сухого стану. Очищення неочищеного продукту виконували за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (картридж 120 г, 15-40 мкм, гептан/Ег(ОАс 80/20). Очищені фракції збирали та випарювали до сухого стану з одержанням 7,5г (8595) проміжної сполуки (530). Продукт застосовували як такий для наступної стадії.
Ї КИ ясний - М М. ій М -ї- й їх вини: шви ЩІ 0, ве вч за
З щу За У, Я І шу - М г х й ге (ві. у Проміжна сполука 5 й
Зентнт
Реакційна схема ве да -сосв ІЙ ва ре шо 4 сек М й- 00 я СООв а СО в ИН би 00 РЕв3, РІО» м -
Ї ОМЕ. БА ОС М де де ех "ді вБвОсмоЯятод и Но. РОС, ВЕЮН ! оч к
ЯМ МН т Іб гол, т ре да ! в -щк в сов | Ї К хо де ке: -х й ! ддбтт кд-- й-т А-ССЮВІ и НУ ХХ й ху ди І щ М хх й ї
Й | А - й - ! І І --х- й ол щи щу ОС ситу р ий ще по м си М св их де де і ве ін ре
Проміжна сполука (131). До суміші проміжної сполуки (12) (300 мг, 0,65 ммоль), РРЕз (100 мг, 0,33 ммоль), Ра(ОАс)2 (10 мг) і СІЕА (0,4 мл, 6,5 ммоль) у ОМЕ (5 мл) додавали етилакрилат (330 мг, 3,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 1007"С протягом 5 годин.
Потім розчин виливали у воду та додавали ЕІОАс. Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ОСМ/ЕЮАс). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 170 мг (5595) проміжної сполуки (031).
Си Р со, М Уа - Й си як РА ШИ:
У, гай У й Я з С Ай Раш 0 Е Я з шт з х--
Ше Ам т ух ; .
І » Проміжна сполука 31, вчи;
Наступні проміжні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
нн Е в) і Е о ок о; 3 Проміжна сполука (515) : «г Проміжна сполука (034) сі "ж Е ен ям ат
М | М : | | Проміжна сполука (136) : і н ода ! (в Проміжна сполука (337 ! не Е в; | І Е о : М : М ! : хо : я ОТщ : : с : - : "м | М 5; от
Проміжна сполука (35) : : Проміжна сполука (40 ! кожи : Е о : сі о санях | М и- о отим в : Промькна сполука (4) : і Проміжна сполука (042)
Е Е ро фут ооов, - І Ф фулооок
Юх в) З «ее, о Зм шо
М
М М сві) сві) а «В -о -
Проміжна сполука (5231) Проміжна сполука (5232)
Е
-М й /- СО яму Й іо) с с-о
М
М
(ві) ак!
Проміжна сполука (5233)
Проміжна сполука (543). Проміжну сполуку (0331) (514 мг, 1,1 ммоль) розчиняли в ЕЮН (10 мл) і додавали Ра/сС (0,1 г). Суміш перемішували протягом 16 год. за КТ в атмосфері водню (1 бар). Потім розчин фільтрували через подушку із СеШе? для видалення каталізатора та фільтрат випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель,
ОСМ/ЕЮАс). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 0,16 г (3195) проміжної сполуки (43). кт
Ї дя г І М- М, -
У Я ік , а осн М й чи; ок ни х и Проміжна сполука ССЗ)
Проміжна сполука (0344). Розчин діазометану в ЕСБоО (одержаний із 0,5г Ж- нітрозометилсечовини) додавали до розчину проміжної сполуки (531) (0,11 г, 0,23 ммоль) в
ЕгО (10 мл). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом 4 годин. Суміш випарювали й залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з одержанням 80 мг проміжної сполуки (544). й 5 ов
М М, гх й й о. ДХ Доти Ки я ме щ о АМО
Й їх і у; Проміжна сполука (С вч;
Реакційна схема їй а ІЙ да ех У дж. - М рак прим нідйадт де НУ т
С ІЙ У й У ме. Гак, Нумелн Г Їй у У н. зад и У З о У Я Ще с м - ж ті, З год. р те - «ОМ я в -о М в и во б-до М де! "но
Ка ї а р і; ве ра МИ Г м ваш НВ м му и - 1 - д-а-о 3, вБегі дегщ С шодо СУЯ ре 1) Мамо, НС, асо бе зи с й лук щи " Ме ВО во СК, АСОН дебстдо
Проміжна сполука (545). Проміжну сполуку (313) (0,4 г, 0,9 ммоль) розчиняли в Меон (50 мл) і додавали Ра/с (0,1 г). Суміш перемішували протягом 2 годин за КТ в атмосфері водню (1 бар). Потім розчин фільтрували через подушку із СеШе? для видалення каталізатора та фільтрат випарювали з одержанням 0,35 г (9995) проміжної сполуки ((345). ри
Сн дк кох й-х си: шк я !
Д-т»
С з с М зу КЗ й и й ; .
Н і тТроміжна сполука (С)
Наступні проміжні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою. г - и -
Ї Е М І Е, 2 нак р- ро М ;З тер М й-, - й вх г і; -- Я ох ре; у им сад С Ак чу о. Х Же ф Ин:
Ї ій М й Мк і: яки ння . пня . щк ві упроміжна сполука СНІ ! у проміжна сполука (73 і у Промебкна сполука (СБК чи чи я
Проміжна сполука (549). Проміжну сполуку (545) (0,6 г, 1,52 ммоль) розчиняли в суміші концентрованої НСІ (0,77 мл) і АсОнН (0,39 мл). Розчин охолоджували до 0"С і при перемішуванні по краплях додавали розчин нітриту натрію (0,13 г, 1,9 ммоль) у воді (2 мл).
Через 30 хв. реакційну суміш по краплях додавали до суспензії СиСіІ (77 мг, 0,77 ммоль) у насиченому розчині 5О2 в АСОН (0,43 мл) за 5"С. Реакційну суміш перемішували протягом
ЗО хв. за 10"С, а потім виливали у воду. Реакційну суміш екстрагували за допомогою ЕЮАс.
Органічний шар промивали за допомогою насиченого водного розчину МансСоОз, потім сольового розчину, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали з одержанням 0,25 г проміжної сполуки (349). й
ДЯ я А я ДОК а шо кри жа З У и й 3 У 5 а ня і ) Проміжна снолука (Ою) - А
Реакційна схема (о) во ві Х-яе во ва: ГФ) дА м Інф) дА м У ве о у Мн; -- 52 ю Зх 3-02- З МН зл ТВТИ, ОІЕА, Оу за
ОСМ, п во Мода ве до
Проміжна сполука (0550). До суміші проміжної сполуки (05345) (0,5 г, 1,26 ммоль), 1- метилового естеру бутандіової кислоти (0,19 г, 1,39 ммоль) і ОІЕА (0,3 мл, 1,9 ммоль) у ОСМ (10 мл) додавали ТВТИи (0,45 г, 1,39 ммоль). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом ночі. Реакційну суміш виливали у воду. Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим
Зо розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали до сухого стану.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ОСМ). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 500 мг (7895) проміжної сполуки (0550). р о й й У их
М. М. | А- ; ОМе
ІК И-ье 5-й би з сей У й Н зи . - гухових
Ї х Промужна сполука 550 ке Й
Реакційна схема їй Го | цем х й »
ЖК ГУ ул . я ТК М ит
Й ТУ й ши ЗАС», мМеон -2 5 --М На о й-60й-Ш5МО5 - 5 « ю ло 0 ке Аси хх 7 о -7 й ж блоці й нагрівання зі звуки нни т М 4
Ї їе кололильником, З год, М Во
М, я й втра во вО и ' ій В ; от ще - М З-- Її нЕ
Й Во й х їй шк є (С МИ МН 0 зумамо», нос, СНУ в ЦИ
М... ве ЗУКСМ СНО, тол. й та осі я вблосво це ки а в вл
Проміжна сполука (251). Проміжну сполуку (с123) (0,35 г, 0,75 ммоль) і ЗпСі».2Н2О (З екв.) у
Меон у присутності 1 краплі концентрованої НС! нагрівали зі зворотним холодильником протягом З годин. Розчинник випарювали, додавали воду та суміш екстрагували за допомогою
ОСМ. Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали за зниженого тиску з одержанням 0,3 г проміжної сполуки (51). р ) ай й м- М т
У (У кн ох й щи У й й о М
І і 4 ) Проміжна сполука 5
М-
Проміжна сполука (552). До розчину проміжної сполуки (522) (0,47 г, 1,0 ммоль) у Меон (50 мл) додавали 5псСіІ».2Н2гО (710 мг, 3,1 ммоль). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 год., потім охолоджували та випарювали. До залишку додавали насичений водний розчин МансСОз і суміш екстрагували. Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали з одержанням 0,5 г (9995) проміжної сполуки ((352).
Г Е ями М х- педа б ем і х ! з
Н і у и Проміжна сполука (52)
Проміжна сполука (08353). До суспензії проміжної сполуки (0551) (0,3 г, 0,80 моль) і концентрованої НСІ (1 мл) у воді (1 мл) і СНзСМ (17 мл) за 0"С по краплях додавали нітрит натрію (55 мг, 0,80 моль) у воді (3,5 мл). Реакційну суміш перемішували за 0"С протягом 1 год. до розчинення твердої речовини. Потім додавали водний розчин Маг2СОз до рН 6-7. До розчину
КОМ (0,3 г, 4,6 моль) у воді (З мл) за 0"С одночасно по краплях додавали розчин СизО4.5НгО (0,3 г, 1,2 моль) у воді (З мл). Потім додавали толуол (12 мл) і реакційну суміш нагрівали за 6О"С протягом 1 години. Протягом 15 хвилин до даної суміші ціаніду міді за 60"С по краплях додавали розчин солі діазонію. Реакційну суміш нагрівали за 70"С протягом 1,5 год., забезпечували охолодження до КТ, розділяли між ЕІОАс і водою. Водний шар екстрагували за допомогою ЕТОАс (х3). Об'єднані органічні екстракти висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Одержану тверду речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ОСМ/ЕЮАс (5/1)). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 0,05 г (1495) проміжної сполуки ((353).
СЕЗ Е ше мае
У и У см о. жа А АЙ : М и у у; Проміжна сполука 53)
Реакційна схема ями и ЦИ 00 НОЯ діюксан ятки й- г С І. ; і ДАН од | І. У-х А-- МН:
Її, ни щу хх се тт ла ни х Ба
Т М Й8-- із ол. щ ВЕ т Шх км я еВ вес де Моря
Проміжна сполука (554). До перемішаного розчину проміжної сполуки (524) (1,0 г, 2,0 моль) в 1,4-діоксані (5 мл)у додавали НСІ (З н. в 1,4-діоксані) (1,0 мл, 3,0 моль). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом 12 годин. Розчинник випарювали й залишок поглинали за допомогою ЮСМ і насиченого водного розчину МагСОз (рН 7). Органічний шар відокремлювали, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ОСМ/ЕЮАсС). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 0,8 г проміжної сполуки (554).
й А ут-
От ит - Г ро- 0-МН: у їх сх 7 сс х У - т Б й Шк у Проміжна сполука па) в
Наступні проміжні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою. й р і Ї | ; і У | | У с "м-М, й У ем, ук а В, С о-ч» з зм пий -щ би ем - плдя р; х 4 - УМ Мне М а маш ї » Проміжна сполука 55, і У Проміжна сполука (СО
ЧИ; чи
Реакційна схема о - ох в д
Її ве рве Мій ще в в ом г РФРРНзМ, СНІСМ І У.
МУ" і-й х Ж У НЕ тв Я р к-
ОВЕС («ЛР «- 6 Ж 4 - Ж СОМ
От вул х-- 150, опромінення Ор жур М-ой й мікрохвнлями, 2 тол. Ї се М а «М. ге ій во Ге
Проміжна сполука (057). До перемішаного розчину проміжної сполуки (с27) (160 мг, 0,33 ммоль), КОМ (87 мг, 1,34 ммоль) і Си! (5 мг) у безводному СНзСМ (5 мл) додавали
РЯ(РРИз)4 (77 мг, 0,07 ммоль). Реакційну суміш нагрівали за 160"С протягом 2 год. із використанням одного одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде? іпінайгб60) із вихідною потужністю в діапазоні від 0 до 400 Вт. Розчинник випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ОСМ/ЕТЮАс). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 120 мг (8695) проміжної сполуки (557). й й чих й-х і т У см
Ох Ша ше - -- м й б-и Ше щ і Промокна сполука ПО
Наступну проміжну сполуку одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
т
М рл
М з ж:
ІФ У см би я х-М и трюміжна сполука ОВ ! ) Промижна сполука ч
Реакційна схема ій в метилаланат. НСЇ ІЙ т й , х Е ТВО, ПЕД, ВСМ ек у- ни з з и у Г М У КІ й садити т-- зн п.с гол. Шо к 7 -5- НН , А А -ОоМе дод вет дя т. І
Проміжна сполука (559). До розчину сполуки (КІ) (0,15 г, 0,93 ммоль), метилаланату гідрохлориду (55 мг, 0,39 ммоль) і ОІЕА (0,13 г, 0,1 ммоль) у ОСМ додавали ТВТИ (110 мг, 0,36 ммоль). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом 12 годин. Суміш виливали у воду та екстрагували за допомогою ОСМ. Органічний шар відокремлювали, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ЮСМ/ЕЮАс (10/13). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 100 мг (3295) проміжної сполуки ((359).
С М К о я ем у у о Х перли дич; о Ше у--и М-
М Н У оме
С і
Й ТТ Проміжна сполука (СБУ) в
Проміжна сполука (560). Суміш проміжної сполуки (ЕЗб) (0,75 г, 1,86 ммоль), (К)-1,2,3,4- тетрагідро-1-метилізохіноліну (0,33 г, 2,23 ммоль), НАТИ (1,06 г, 2,79 ммоль) і ОІЕА (0,9 мл, 5,58 ммоль) у ОМЕ (10 мл) перемішували протягом ночі за КТ. Суміш виливали у воду, екстрагували двічі за допомогою ЕОАс. Органічні шари промивали водою, потім сольовим розчином, висушували над М9504 та випарювали до сухого стану. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, гептан/АсоОЕї 70/30). Очищені фракції збирали та випарювали до сухого стану з одержанням 455 мг (4995) проміжної сполуки (0560). нн Е -М 25-О. й
Ге) зм с-
М Проміжна сполука (560) (в)
Проміжна сполука (561). Суміш проміжної сполуки (560) (0,45 г, 0,91 ммоль), етилакрилату (0,6 мл, 0,59 ммоль), РЯ(ОАс)» (20 мг, 0,091 ммоль) ї три-о-толілфосфіну (55 мг, 0,18 ммоль) в
ЕВМ (0,77 мл, 5,46 ммоль) і СНІСМ (11 мл) нагрівали за 1207С з використанням одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде? іпйіасогб0) із вихідною потужністю в діапазоні від 0 до 400 Вт протягом 25 хв., додавали воду та ОСМ та продукт відокремлювали на гідрофобній фриті, розчинник випарювали до сухого стану. Очищення здійснювали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ЮСМ/МеоН: 99/1). Очищені фракції збирали та випарювали до сухого стану. Неочищену сполуку кристалізували з ЕСО, фільтрували та висушували під вакуумом із одержанням 350 мг (7595) проміжної сполуки (561). "кн Е о - у а /7
З / ще с- о-у
М Проміжна сполука (61)
Га
Проміжна сполука (562). До суміші проміжної сполуки (Е1) (1,88 г, 4,67 ммоль), (К)-1,2,3,4- тетрагідро-1-метилізохіноліну (0,82 г, 5,6 ммоль) і ОІЕА (2,45 мл, 14 ммоль) у ОМЕ (20 мл) за КТ порціями додавали НАТИ (2,66 г, 7,01 ммоль), потім суміш перемішували протягом ночі. Суміш виливали у воду, осад відфільтровували, промивали водою та висушували (вакуум, 50") з одержанням 2,15 г (9395) проміжної сполуки (062).
Е
- 7 у
Ми Вг
Ге) зм с-ья
М Проміжна сполука (562) її
Проміжна сполука (63). До суміші (густої) проміжної сполуки (Е45) (1,8 г, 4,06 ммоль), (К)- 1,2,3,4-тетрагідро-1-метил-ізохіноліну (0,72г, 4,87 ммоль) і ОІБЕА (2,12 мл, 0,74 г/мл, 12,18 ммоль) у ОМЕ (20 мл) за КТ порціями додавали НАТИ (2,32 г, 6,09 ммоль), потім суміш перемішували протягом ночі. Суміш повільно по краплях виливали у воду під час перемішування (20 хв.), осад відфільтровували та промивали водою. Тверду речовину розчиняли в ОСМ, промивали за допомогою 1 н. НСІ і води, висушували (Мд5оОзх) і випарювали до сухого стану. Очищення залишку здійснювали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (Сгасе Кезоїме? 40г, 15-40 мкм, ОСМ/МеОнН 97/3). Очищені фракції збирали та випарювали до сухого стану з одержанням 1,37 г проміжної сполуки (563). м Е
М
-- - у У-ве 9) ся сх .
М Проміжна сполука (563)
М ї
Проміжна сполука (564). Розчин проміжної сполуки (530) (0,32 г, 0,63 ммоль) і метил-5- бром-3-фторпіколінату САБЗІ1211538-72-5)| (222 мг, 0,9 ммоль) у розчині 2 М К»СОз (0,63 мл,
1,264 ммоль) і Ме-ТНЕ (4 мл) дегазували за допомогою азоту протягом 10 хв. РасСіІх(арр) ОСМ (52 мг, 0,06 ммоль) додавали й одержану суміш нагрівали за 100"Сб з використанням одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде? іпіайогб0) із вихідною потужністю в діапазоні від О до 400 Вт протягом 20 хв. Суміш виливали у воду та ЕІОАс, суміш фільтрували через тонку подушку із Сеїйе?, органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над М95О04 та випарювали до сухого стану. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, гептан/єЕ(ОАс 60/40). Очищені фракції збирали та випарювали до сухого стану з одержанням 180 мг (5395) проміжної сполуки (0364).
Е Е
-М (е) що
Оу ми а -о-- Проміжна сполука (с64)
М
5О
Наступні проміжні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
Е Е Е
-М -М (е) 5-33 Федадав
Оки ми са ме / а та: - о
М о М / о кО хо
Проміжна сполука (5565) Проміжна сполука (574)
О и
Е (в) Е -М -М (е) 3 д вата, (о) м с- шщ- Ге) Км с м 0--
М М
5 5
Проміжна сполука (575) Проміжна сполука (68)
М і (в) ї й М ху / х -ї мМ, / (о) (о) зм с-йяж3 М-- Ге Ге) х ше м о
М - м В; ї В: "о хо
Проміжна сполука (596) Проміжна сполука (597)
Е
Е -М це) гр ? Феланах м ух они ЗИ а м- ов о зм с- Мм-- 0-х М
М (н5)
Проміжна сполука (5135) Проміжна сполука (172
Е Е
М (в) 2 м-т о ян / З / х о. А че Оу зи Мм- ов
М М- ОЕЄ М
М М
(885) (ву) 57 З У, - сі
Проміжна сполука (3236) Проміжна сполука (5239)
Е Е о. А де Оси зни а М-/ ок
М М ОЕЄ
Со св; (85) (85) с ) і у. з
Проміжна сполука (5242) Проміжна сполука (5245) й М і і) - /б ) У / у, ( й Її у у У 4
Оси зних м-/ ов ша а: М- оєє
М М с) є свй М Зх
Проміжна сполука (5248) Проміжна сполука (5249)
Реакційна схема хна в. -- й А що жагу
Гу -В т реа : мо ке
Ї | В Рв 1 й А в -- ай СЕ-Не с м Он 0 - (С ж о С Аа у й --35353525252525252536 б А ох "Сузукі" зу г Ї Е де и М щ ва де Те що їй я ві , стей, й- У-он
Ши ие у ск щі шу дв 5 Проміжна сполука (0067). Суміш проміжної сполуки (066) (0,73 г, 1,55 ммоль), біс(пінаколато)дибору (0,59г, 2,32 ммоль) і КОАс (0,45г, 4,6 ммоль) у Ме-ТНЕ (10 мл) продували потоком Ме протягом 10 хв., потім додавали Расіх(арр)ОСМ (0,13 г, 0,16 ммоль).
Одержану суміш нагрівали за 1007С з використанням одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде? іпінайюгб0О) із вихідною потужністю в діапазоні від 0 до 400 Вт протягом 20 хв. Суміш виливали у воду та ОСМ, органічний шар відокремлювали (на гідрофобній фриті) та випарювали до сухого стану. Очищення здійснювали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, гептан/гг(ОдАс 60/40). Очищені фракції збирали та випарювали до сухого стану з одержанням 620 мг (7795) проміжної сполуки (067).
Е
-М й (в) й М х в'
Ои зни а о Проміжна сполука (067)
М фо
Наступні проміжні сполуки одержували згідно із процедурою, описаною для проміжної сполуки (567).
М іх (е) й й му в с м в о зм с- о о зн до "о
М М о ЩО
Проміжна сполука (0394) Проміжна сполука (0395)
Е ій М |)
Ме ! х в зм о (в) с-я с- й
М о ГІ
М
Проміжна сполука (5134) Проміжна сполука (5174)
Е
Е
-М іо) акт о М З в
М В
- сі
Проміжна сполука (5235) Проміжна сполука (5238)
Е Е
ММ о; й м в о З в Ге) г с- о зм с- о М
М М й і і у 5
Проміжна сполука (5241) Проміжна сполука (5244)
Е Е
-М о -М (є; що. що
Ге) зм с- о Фо) зм с- о
М М й В, о 4 У 5
Проміжна сполука (5247) Проміжна сполука (5250)
Проміжна сполука (0269). Суміш проміжної сполуки (20) (1г, 2 ммоль), біс(пінаколато)дибору (0,77 г, 3,04 ммоль) і КОАс (0,60 г, 6,08 ммоль) у ОМЕ (10 мл) продували потоком М» протягом 10 хв., потім додавали Расі«(аррдОСсСМ (0,166 г, 0,2 ммоль). Одержану суміш нагрівали за 1007 з використанням одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде? іпйаїогбО) із вихідною потужністю в діапазоні від 0 до 400 Вт протягом 20 хв. Суміш виливали у воду та ОСМ, органічний шар відокремлювали (на гідрофобній фриті) та випарювали до сухого стану. Залишок кристалізували з ЕН, відфільтровували, промивали за допомогою ЕН і висушували (вакуум, 60"С) з одержанням 1,08 г (9995) проміжної сполуки (569).
Е
-М (е) са 3 Ф в' дя іо) с с- ,
М (о)
М Проміжна сполука (69)
Наступну проміжну сполуку одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
Е
-М (в) са 3 Ф в' в о) с- с '
М о
М Проміжна сполука (570) ї
Проміжна сполука (571). Розчин проміжної сполуки (0369) (0,2 г, 0,37 ммоль) і метилового естеру 5-бром-2-піридинкарбонової кислоти САБ5 (29682-15-3| (0,12 г, 0,55 ммоль) у водн. розчині К2СОз (0,56 мл, 2 М, 1,11 ммоль) і ОМЕ (2 мл) дегазували за допомогою азоту протягом 10 хв. Додавали Расіх(арр)ОСМ (0,030 г, 0,037 ммоль) і суміш нагрівали за 120"С з використанням одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде? іпйіайогбО) із вихідною потужністю в діапазоні від О до 400 Вт протягом 20 хв. Суміш виливали у воду та ОСсСМ/МеОН (9/1), органічний шар відокремлювали (на гідрофобній фриті) та випарювали до сухого стану.
Очищення залишку здійснювали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, від гептан/ЕОАс 80/20 до гептан/г(ОАс 60/40). Очищені фракції збирали та випарювали до сухого стану з одержанням 0,085 г (4295) проміжної сполуки (071).
Е
-М п- (о) см у о) зм с-- Х Ку о--
М Проміжна сполука (571)
Наступну проміжну сполуку одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
Е
-М пш- (о)
Вик (в) сс хх /Й
М М о .
М У Проміжна сполука (572) ро
Реакційна схема (в) до да де т ві (в)
ММ ДАМ
З веб -- - -к мих / і) х Ж о
М ІФ) зем сс
А М. ве тва ве да
Проміжна сполука (05373). Розчин проміжної сполуки (520) (0,35 г, 0,71 ммоль) і тетрабутиламонію броміду (0,023 г, 0,071 ммоль) у ОМА (3,5 мл) продували за допомогою Ме протягом 10 хв., потім додавали М-циклогексил-М-метил-циклогексанамін (0,226 мл, 1,06 ммоль), метиловий естер 2-метил-2-пропенової кислоти (0,429 мл, 3,55 ммоль) і дихлорбісІгрис(о-толілуфосфін|-паладій САЗ 1(40691-33-6| (0,028г, 0,036 ммоль). Суміш нагрівали за 120"С з використанням одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде? іпіасгб0) із вихідною потужністю в діапазоні від О до 400 Вт протягом 20 хв. Суміш виливали у воду, екстрагували за допомогою ЕОАс, органічний шар відокремлювали, промивали водою, потім сольовим розчином, висушували над М950О04 та випарювали до сухого стану (0,74 г).
Очищення залишку здійснювали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, від гептан/ЕОАс 80/20 до гептан/г(ОАс 70/30). Очищені фракції збирали та випарювали до сухого стану з одержанням суміші 2 ізомерів. Очищення даного залишку здійснювали шляхом ахіральної БЕС (нерухома фаза: І их сеїшШозе? 45 мкм, 250721,2 мм, рухома фаза: 6095 СО2, 40956 ЕКОН) із одержанням 0,19 г (5195) проміжної сполуки (573).
Е (в) - З Ф -
З с) о) зм с- У
М Проміжна сполука (573) (н5)
Проміжна сполука (576). Суміш проміжної сполуки (Е47) (18,7 г, 60,7 ммоль), 1Н-азепін-
гексагідро-2-метилгідрохлориду (22)САБ5 І331994-00-4| (10,0 г; 66,8 ммоль), НАТО (30,0 г; 78,9 ммоль) і ОІЕА (32 мл; 186 ммоль) у ОМЕ (350 мл) перемішували за КТ протягом 20 годин.
Реакційну суміш розводили в АСОЕЇ, промивали за допомогою водного насиченого розчину
Мансо:з (двічі), сольового розчину (З рази), висушували над Мд5О» та випарювали іп масио з одержанням коричнюватого масла. Коричнювате масло очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, гептан/г(ОАс від 90/10 до 50/50). Очищені фракції збирали та випарювали з одержанням 21,9 г (9995) проміжної сполуки ((376) у вигляді жовтої смоли.
І о Зми Проміжна сполука (576)
М о
Наступні проміжні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою. - м - ми о) оди (о) оди
М М
(в) | ) | )
Проміжна сполука (583) Проміжна сполука (586)
М й м в г о вод Ве о. «и
ГІ М мо КЗ
Проміжна сполука (5120) Проміжна сполука (5121) осо алла в ох А і У ну Ве и ол () М
Проміжна сполука (5158) Проміжна сполука (5161)
хну, в ну в іо) од " о) вод "
М М
) 7 і:
Проміжна сполука (5176) Проміжна сполука (5198)
М м авіа см
Ьх
М АВ що
Проміжна сполука (5203) Проміжна сполука (5215) аа в са о хи " Ге) х ОВ
М
М
(ві) ст
Вк! Ж
Проміжна сполука (5252) Проміжна сполука (5257) й м й М"
Х х «ДхУ» ще дов
М М г М 5 й:
Х 8 Х й
Проміжна сполука (5258) Проміжна сполука (53259) й М т ММ 6) хх ДОВ 6) руди
М
М М св) (88) й й
У З У З
Проміжна сполука (5260) Проміжна сполука (5261)
Ко, с МУ х
М
(в
Проміжна сполука (5301)
Проміжна сполука (577). В атмосфері М» у посудині Шленка біс(пінаколато)дибор (4,12 г; 16,2 ммоль) і КОАс (2,66 г; 27,0 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки ((376) (4,94 г; 13,5 ммоль) в 1,4-діоксані (56 мл). Розчин продували азотом та завантажували Расіг(аррі) (1,11 г, 1,35 ммоль). Одержаний розчин знову продували за допомогою Ме і перемішували за 1007С протягом 4 годин, потім охолоджували. Додавали ЕОАс. Органічний шар промивали водою та сольовим розчином (двічі), висушували над Мо5О»54 і концентрували з одержанням 8,14 г (кільк.) проміжної сполуки (577) у вигляді коричневого масла. Продукт застосовували на наступній стадії без додаткового очищення. ат 2;
У-в
ДУ 5 Проміжна сполука (077)
М
Наступні проміжні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
Ян 8
У-в - (в) ху 24 бу в
Ге) ся с- "
М М о (в М (в)
Проміжна сполука (584) Проміжна сполука (5122)
М (е) де |е) Вчи
З В, ду СІ У о
М М
Проміжна сполука (5123) Проміжна сполука (5159)
оц Ям 8
З х
М М
» ) 7 і
Проміжна сполука (5175) Проміжна сполука (199)
М (е) М (в) й М- й М '
У о од ве о и в
М ьч г | і
Проміжна сполука (5202) Проміжна сполука (5216) - ме е, й ММ ро)
З х 5, Ж ще дІ
М сь М і У) св "А ж
Проміжна сполука (5253) Проміжна сполука (5267) свити ув) ДАМ о
Ьх М / «джує Х «дк ій
М ів) М в)
М М у г ху хх хе М в
Проміжна сполука (5268) Проміжна сполука (5269) с м о; т мМ, ро;
СдУ В, о. ЛЬ ЛИ,
М в) М 0)
М М
Ст) (85) о Же у З У З
Проміжна сполука (5270) Проміжна сполука (5271)
КЕ дВ7З7' мМ ро) ря Во
М
М
(в
Проміжна сполука (5302)
Реакційна схема ве? ва: до да сах -е-тм5 дм
М зм де де дея
Проміжна сполука (578). У посудині Шленка до дегазованої суміші проміжної сполуки (1) (1,0 г; 2,2 ммоль), Сиї (41 мг; 0,22 ммоль) і ЕВМ (1,2 мл; 8,8 ммоль) у Ме-ТНЕ (20 мл) додавали триметилсилілацетилен САБ 1І1066-54-2| (1,2 мл; 8,7 ммоль), потім Расіх(РРз)»2 (76 мг; 0,11 ммоль) за КТ. Одержану суміш перемішували за 100"С протягом 16 годин, потім охолоджували. Суміш фільтрували через Сеїйе?. До фільтрату додавали воду та ЕЮАс. Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (один раз). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мо95О:, фільтрували та розчинник видаляли іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, гептан/ЕІЮАс від 100/0 до 40/60). Очищені фракції збирали та випарювали з одержанням 791 мг (7695) проміжної сполуки (78).
Е
-М о ДУ у тт ми Проміжна сполука (С78) но,
Реакційна схема во а ве ва 1) СО», СЕ й рМ5о й тм дитям у --с05Ме (9) зем с 2) Ме! / ОМ5О М
М веде ди "до
Проміжна сполука (579). СО» барботували в суміш фториду цезію (472 мг; 3,11 ммоль) у
РМ50О (20 мл) протягом 5 хв., потім додавали проміжну сполуку (578) (741 мг; 1,55 ммоль) у
РМ5О (20 мл). Барботування СО» продовжували протягом 2 годин. Барботування СО»2 припиняли, потім додавали метилиодид (145 мкл; 2,33 ммоль) і суміш перемішували за КТ протягом 4 годин. Суміш виливали у воду та продукт екстрагували за допомогою ЕАс (двічі).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мао5О», фільтрували та розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, гептан/штОАс від 100/0 до 60/40). Відповідні фракції збирали та випарювали з
Зо одержанням 449 мг (62905) проміжної сполуки ((379).
Е ем іо) с -е -с0;Ме
М Проміжна сполука (579)
М
Реакційна схема т лет
М- дов рі У ро в ву ді ЩА? ві
Ї м З Подих дов вт Проміжна сполука (ВІ) яти и Я
Ж Ж 2 ні я Б Ка Ж ій ; и о г З-я Вріп тране-сумици го Г й Ай М й З й і М М - - т х т і зЕсС-разліулення ; зи гя препараті вт. г
Е к дюІвсТЕрОЧМерВ їжу г
Проміжна сполука (80). У герметизованій пробірці розчин проміжної сполуки ((177) (490 мг; 0,81 ммоль; 6895), проміжної сполуки (А1) (232 мг; 0,808 ммоль) і КзРОх (515 мг; 2,42 ммоль) у діоксані (9,1 мл) ії НгО (1,4 мл) продували за допомогою Ма. Додавали Расізх(атрі) (53 мг; 81 мкмоль), суміш знову продували за допомогою Ме та нагрівали за 807С з використанням одного одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде? Іпйіаог ЕХР 60) із вихідною потужністю в діапазоні від 0 до 400 Вт протягом 30 хв. Суміш виливали в ОСМ, промивали водою (двічі), сольовим розчином, висушували над М95О054, фільтрували та випарювали у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, гептан/ЕОАдс від 100/0 до 60/40). Очищені фракції збирали та випарювали з одержанням 0,21 г суміші 2 діастереомерів.
Суміш 2 діастереомерів очищали за допомогою хіральної ЗЕС (нерухома фаза: СпПігаЇсе!? 0О-Н 5 мкм, 250 х 20 мм, рухома фаза: 9095 СО», 1095 Меон). Очищені фракції збирали з одержанням 79 мг проміжної сполуки (8380) (К", КУ) (першого діастереомера) і 87 мг проміжної сполуки (380) (57, 5") (другого діастереомера).
М ? (п) СО а Му г
Оу зни (85 Проміжна сполука (580)
М
Наступні проміжні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
; ; "и ча
К Р Оє м й Ге аа Ж
Ге) зм с-4я (о) зм с-жяУ9
М М
Проміжна сполука (5128) Проміжна сполука (5130) (н5) (н5) в85) ри" сООєє в (85) и" СООєє -М -М са З са У о) з ках (о) СД
М М
М М
Проміжна сполука (5171) Проміжна сполука (5194)
Проміжна сполука (81). У герметизованій пробірці розчин проміжної сполуки (577) (444 мг; 1,08 ммоль), етил-(Е)-3-(3-бром-2-фтор-феніл)упроп-2-еноату (245 мг; 0,897 ммоль) і КзРО»4 (571 мг; 2,69 ммоль) в 1,4-діоксані (8,9 мл) і Н2О (1,3 мл) продували за допомогою М». Додавали
Расіг(афрі) (58 мг; 90 мкмоль), суміш знову продували за допомогою М» та нагрівали за 807С з використанням одного одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде? Іпйіайог ЕХР 60) із вихідною потужністю в діапазоні від 0 до 400 Вт протягом 30 хв. Суміш виливали в ОСМ, промивали водою (двічі), сольовим розчином, висушували над Мо95О»:4, фільтрували та випарювали у вакуумі з одержанням коричневої твердої речовини, яку очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ОСМ/ЕІОАсС від 100/0 до 95/5). Очищені фракції збирали та випарювали з одержанням 223 мг (52965) проміжної сполуки (81).
СО в З аа (е) Зми Проміжна сполука (81)
М бо
Наступні проміжні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою. роз СООБє ; у ди -М - м са! З о сх пе |в) зм с-
М М
Проміжна сполука (585) Проміжна сполука (5151)
х
Е - БЕ ОО
ЗИ уд
Ге) зм о, Ге) зм с
М М
Проміжна сполука (5154) Проміжна сполука (5157) сООМе
Е п, Е -М -М ду ДУ соя о с с-й (9) ся с-Я
М М
М М
Проміжна сполука (5165 Проміжна сполука (5166
СООє
Е Е д- -М Ссооє: -М са 3 уз о В (в) зм с (в) зм с-
М чий
Проміжна сполука (5167) Проміжна сполука (5188)
СООЕЄ СООБє
Е - Е - -М -М сну вра о с- с (о) с с
М М те М (в) що
Проміжна сполука (200) Проміжна сполука (5201)
СООЕє
Ссооге Е ш-- о /х М 7 ме са З
З (с) с с- с) 2 с- М
М М
М ва сі)
Вк!
Проміжна сполука (5210) Проміжна сполука (5255)
Е Е ц й
ГФ) у чну --
ГФ) Ша Аз) М
М -Одс М СО
Проміжна сполука (5274) Проміжна сполука (5275)
СО
З Е
-М х
Фо 0-х
Оу и Оу зи В ся) "СОСНУ
М
М ; з й Ко
Х З
Проміжна сполука (5276) Проміжна сполука (5277)
Е К СОСнЗ й ММ, п-- СО дл м, А о хх пш-- МГ (ФІ сх. о, "т
М М М
М ех й
М А У 5
Проміжна сполука (5278) Проміжна сполука (5279)
ВК |в) Е
Як, й ие 4 п оугае
М М й: Хе хг 4
Проміжна сполука (5280) Проміжна сполука (5281)
СО»ЕЇ
Е Х КЕ |в)
М М о г аЩх х 1. У 8
Проміжна сполука (5282) Проміжна сполука (5283)
СО»ЕЇ ц й СОСНа Че; а: св стих
ГФ) Зм с Ге) - -и
М М в) М (85)
Проміжна сполука (5284) Проміжна сполука (5285)
КЕ
Е
Кк де м ст св) Ох АЖ лк -
Дуга х :
М СОЇ
СО М
М (В) і і
Проміжна сполука (3304) Проміжна сполука (5305)
Реакційна схема
Н
«що й У че он | Е
К й ями, й-о СОВИ
Ї У; У ГЕ521 351-53-41 Си зу м 2
Ак о Я-и М Й - 6565 5 5 ('е'хе І нас - ки,
Проміжна сполука (БАФ -4 | Проміжна сполука 12) йО- тий
Проміжна сполука (282). До суміші проміжної сполуки Е49 (0,300 г; 0,719 ммоль) і 2,3,4,5- тетрагідро-1-метил-1Н-2-бензазепіну САБ5 (1521361-53-4| (0,139 г, 0,863 ммоль) у ОМЕ (З мл) додавали ОІЕА (0,250 мл; 1,44 ммоль), потім НАТИ (0,328 г; 0,863 ммоль) і одержану суміш перемішували за ВТ протягом 15 годин, потім по краплях додавали до перемішаної води (20 мл). Одержаний осад збирали шляхом фільтрації на скляній фриті, потім поміщали в ОСМ (50 мл), промивали за допомогою 1 М НОЇ (2 х 10 мл) і сольового розчину (10 мл), висушували над Ма»5О», фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Неочищену коричнювату тверду речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель: ОСМ/ЕЮАс від 100/0 до 99/1 - 98/2). Очищені фракції збирали та випарювали з одержанням 250 мг (6395) проміжної сполуки (582) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
Е
(е) зм с-
М Проміжна сполука (582)
Реакційна схема в Ммео вк р в в да з ї в ва о е дО м ів; дй м В -
Ох. ль, ле Ввб- тк М Мо ОМе
М М р ся Му а М
В в де "ді
Проміжна сполука (589). До дегазованої суміші проміжної сполуки (1) (473 мг, 1,03 ммоль), метил-азетидин-3-карбоксилату гідрохлориду (188 мг, 1,24 ммоль) і С520Оз (1,0 г, 3,1 ммоль) в 1,4-діоксані (19 мл) послідовно додавали Х-Рпо5 (44 мг; 93 мкмоль), потім Ра»з(аба)з (38 мг;
41 мкмоль) за КТ. Одержану суміш перемішували за 100"С протягом 4 годин, потім охолоджували. Додавали воду та суміш екстрагували за допомогою ЕЮАс (двічі). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мо95зО».4, фільтрували та розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 0,51 г неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, гептан/г(ОАс від 80/20 до 40/60). Очищені фракції збирали та випарювали з одержанням 0,407 г (8095) проміжної сполуки (01).
Е ша а Проміжна сполука С89 но,
Наступні проміжні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
Е Е
-М -М
Ох М а М (Ф) зм с (о) М п
К но (В) СО но (5) СО»
Проміжна сполука (108 Проміжна сполука (5109)
Е К
-М Ф -М
ТМ х М М х М
ГФ) я с ІФ) я сш "р
М (в) СОЇ М (85) "СО но, но,
Проміжна сполука (5110) Проміжна сполука (5111)
К Е
- 6); а М М М їх -ї ме
Ох и, лк З ке
М |в) Ге) С с- й, / М шт
М
М о но; но
Проміжна сполука (5124) Проміжна сполука (5137)
Е й. Е сах
Ж Фа, Ле мих Ко | м "сов о С 0,0
М "і М
М о (в)
Проміжна сполука (5139) Проміжна сполука (5190)
й Е ста дек
Ге у І (5) "у «Ле ди а чі, Ге) 5 Ах Я
М СсоОєє М у СООє:
М М
Проміжна сполука (5197) Проміжна сполука (5214)
Е Е мМ дм о. Ах - і (5) і М (в) у й с -; м М 9 св с
У З
Проміжна сполука (5226) Проміжна сполука (5289)
В Е ям сих -и Ме Ло Мо |в
ІФ) С, 7; ГФ) й аж 8)
М СЕ М "сОоМе
М М йо хх
У г і.
Проміжна сполука (5290) Проміжна сполука (5291)
В и, з М ! доме ЗІ
К, З й Шу КЕ в ( КИ р чоБввез 5-8 ші І шви т
Ос Же МИ » Ошия хуя и я к її ІвЮМа, Разобах ь ї ц й
Мк З Премекна сполука (БЕ) Віплр. толудл ден; 3 Проміжна сполука 125
Я че
Суміш проміжної сполуки Еї (0,500 г, 1,09 ммоль), (1068583-95-8| (0,266 г, 1,31 ммоль),
ВиОМа (0,914 г, 3,27 ммоль), Рагабаз (0,0498 г, 0,0544 ммоль) і Віпар (0,0678 г, 0,109 ммоль) у толуолі (10 мл) перемішували при мкВт-опроміненні (Віоїаде?) за 907С протягом 0,5 год.
Реакційну суміш розводили за допомогою ЕАс (100 мл), промивали водою (100 мл) і сольовим розчином (100 мл), висушували над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної С на силікагелі (5ІОН із зернами неправильної форми, 40-63 мкм, Рікає, градієнт рухомої фази: ОСМ/ЕОАсС від 100/0 до 95/5). Фракції продукту збирали та розчинник випарювали. Тверду речовину знову очищали за допомогою препаративної С (5іОН із зернами неправильної форми, 40-63 мкм, РіиКає, градієнт рухомої фази: циклогексан/Е(ОАс від 80/20 до 70/30). Фракції продукту збирали та розчинник випарювали з одержанням 0,245 г (2195) естерної проміжної сполуки у вигляді жовтуватої твердої речовини.
КЕ Нн о лавах! в) ан: / й
М Н Проміжна сполука (5125)
М
Реакційна схема ; ЕЕ О0 Е о 205Ме : вм Вг З й, л ОоМе у; яку / о рр Що о. і
Нроміжня сполука г) і ів НН
Проміжна сптлука (РН
Нвроміжна сполука
Проміжна сполука (С90). У герметизованій пробірці розчин проміжної сполуки ((177) (738 мг; 1,09 ммоль), проміжної сполуки (54) (388 мг; 1,22 ммоль) і КзРОх (775 мг; 3,65 ммоль) в 1,4- діоксані (13 мл) та воді (2 мл) продували за допомогою Мг2. Додавали Расіг(афр?і) (80 мг; 123 мкмоль), суміш знову продували за допомогою Ме та нагрівали за 807"С з використанням одного одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде? Іпйіаг ЕХР 60) із вихідною потужністю в діапазоні від 0 до 400 Вт протягом 30 хвилин. Додавали ЕІЮАс і воду. Шари розділяли та органічний шар промивали сольовим розчином, висушували на Мазох, фільтрували та концентрували з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, гептан/Ег(ОАс від 80/20 до 40/60). Очищені фракції збирали та випарювали з одержанням 412 мг (7495) проміжної сполуки (590) у вигляді бежевої твердої речовини.
Е ОО о) зм с г Проміжна сполука-(с90)
Наступні проміжні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
Е Е СОоМе мо соде с с а, с х-0
М о в -
М М
М в
Проміжна сполука (598) Проміжна сполука (5105)
Е о Е ОГО
М СО,Ме г СОМе В / - т 5- о; о. 55 о) с с М
М М
О о
Проміжна сполука (5126) Проміжна сполука (6127) х
Е (в) Е ОГО (е) -М -М
КО сою зм сх Со (о) зм с
М М о іо,
Проміжна сполука (129) Проміжна сполука (5143) о сооМе м Е а о м Е п-
Вл Мо Ви о о су с- (г) су с-
М М
М М
Проміжна сполука (5150) Проміжна сполука (158) х х Е ОО Ге к Е 9) 9) У мил Й о й М / о іо) с Я (в) с с- М
М М
М (в)
Проміжна сполука (5193) Проміжна сполука (5225) х
Е ОО Ге) -М оо- о) м с-
М їі) см
Проміжна сполука (5254)
Реакційна схема
- ик і тю Е повів Ши ану фа й
М
З Проміжна сполука пок о" Проміжна сполука (91)
Проміжна сполука (291). Розчин проміжної сполуки (С130) (400 мг; 0,79 ммоль), етилового естеру 4-(трифтор-метансульфоніл)окси)-3-циклогексен-1-карбонової кислоти (239 мг; 0,79 ммоль) і КзРОх (503 мг; 2,37 ммоль) в 1,4-діоксані (11 мл) і НгО (3,3 мл) продували шляхом барботування Ма протягом 10 хвилин перед додаванням Расіг(афрі) (51 мг; 78,9 мкмоль).
Одержану суміш продували шляхом барботування М», потім нагрівали за 807С з використанням одного одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде? Іпйіаг ЕХР 60) із вихідною потужністю в діапазоні від 0 до 400 Вт протягом ЗО хвилин. Неочищений продукт виливали в
ОСМ, промивали водою (двічі), сольовим розчином, висушували над Мд5О», фільтрували та випарювали у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель,
ОСМ/ЕЮАс від 100:0 до 90:10). Фракції, що містять продукт, об'єднували та розчинник видаляли з одержанням 252 мг (6095) проміжної сполуки (591) у вигляді коричневого масла та у вигляді суміші 2 діастереомерів.
Е
-М
Оу зи а Проміжна сполука (591) в;
Реакційна схема
В. | й 7 В
Я. ин ща А -к Мт в щ Ще У авг р и: МЕ Я Бк В поли й ох ни хх МНЬМНВос Щй М Шоя вог ї М
ОА Проміжна СОМИ, РЕА Проміжна ко» МЕ Му Нроміжна для Ю- НМР. іб гол виш хи спелука ПЕНЮ сполука БА сполука (С99) - укаї І
Ін пром мк тк но мА і мА Ї А шви МА се Ин я мВ, я б-р - жя'х и-її дз й ши МВ ву ре Барчь ен ж Ж сних валу ЕЙ Й я ; вало Кк мавним М.
У я Нремікна | » Нроміжна й Проміжна сполука (5105 снолука (С1023 снолука 0) об У довж | НВ, КРО, шо що Я Ма | поксявіНО
Ж -ї - п-, в й КК А- ДоюсЕ м -- - й Проміжна хи сполука (5194)
Проміжна сполука (0199). До суміші проміжної сполуки Еї (500 мг; 1,24 ммоль), трет- бутилкарбазату (328 мг; 2,49 ммоль) і ОІЕА (0,64 мл; 3,7 ммоль) у ОМЕ (20 мл) додавали СОМИ (798 мг; 1,86 ммоль) та одержану суміш перемішували за її з механічним перемішуванням протягом 16 год. Додавали воду та продукт екстрагували за допомогою ЕЮАс (двічі). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над М95О»:, фільтрували та розчинник видаляли іп масио. Залишок очищали за допомогою препаративної С (5ІОН із зернами правильної форми, 30 мкм, 40 г ІпіЇегспіте, завантаження рідкою фазою (ЮСМ/гептан), градієнт рухомої фази: гептан/г(ОАс від 100/0 до 40/60) з одержанням 339 мг (5795) проміжної сполуки (599).
Е
ДМ
Ов 2. ні
М
М МНВОс
Проміжна сполука (0599)
Наступні проміжні сполуки одержували з використанням аналогічних процедур. 4 М" й М х Х щх Доу ще дув
НМ. МНВОс НМ ОМНВОс
Проміжна сполука (5183) Проміжна сполука (5205)
Проміжна сполука (05100). Суміш проміжної сполуки (299) (0,72 г; 1,51 ммоль), 1,5- дибромпентану (0,22 мл; 1,58 ммоль) і Сб520Оз3 (490 мг; 1,51 ммоль) у МесмМ (36 мл) перемішували за 70"С протягом 16 годин. Додавали додаткову кількість С52бОз (200 мг; 0,614 ммоль) і 1,5-дибромпентану (50 мкл; 0,37 ммоль) і суміш перемішували за 907С протягом 2 год. Додавали воду та суміш екстрагували за допомогою ОСМ (двічі). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мд5О», фільтрували та розчинник видаляли іп масцо. Залишок очищали за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами правильної форми,
ЗО мкм, 120 г ІпбФегопіте, завантаження рідкою фазою (ОСМ), градієнт рухомої фази: гептан/ЕЮюдАс від 100/0 до 40/60) з одержанням 0,44 г (5395) проміжної сполуки (5100).
Е
ДАМ
Ох ть 5-О- ні
М
Вос. ,
У
Проміжна сполука (5100)
Наступні проміжні сполуки одержували з використанням аналогічних процедур. са М с м о род о среди
Проміжна сполука (5184) Проміжна сполука (5206)
Проміжна сполука (2101). Суміш проміжної сполуки (5100) (0,71 г; 1,3 ммоль) і ТЕА (3,0 мл;
Зо 39 ммоль) у ОСМ (15 мл) перемішували за гі протягом 16 год. Обережно додавали водний розчин Мансо»з (нас.) і ОСМ та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (один раз). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мд5ох, фільтрували та розчинник видаляли іп масио з одержанням 0,52 г (9095) проміжної сполуки (Сс101).
Е й М о щі й )-в
М
(В
Проміжна сполука (5101)
Наступні проміжні сполуки одержували з використанням аналогічних процедур. 7 м с М" «дк» Дху»
М
Проміжна сполука (5185) Проміжна сполука (5207)
Проміжна сполука (1102). До суміші проміжної сполуки (Сс1101) (638 мг; 1,43 ммоль) і формальдегіду 3795 у воді (0,215 мл; 2,86 ммоль) у МеОнН (14 мл) та АсОНнН (1,4 мл) додавали 1 М Мавнзом у ТНЕ (1,7 мл; 1,7 ммоль) за її. Одержану суміш перемішували за 40"С протягом 2 годин. Додавали ОСМ і воду та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (один раз). Органічні шари промивали за допомогою водного розчину НСІ (1 н.), потім сольовим розчином, висушували над Мо950О5, фільтрували та розчинник видаляли іп масо. Залишок поглинали за допомогою Месм, осад відфільтровували та висушували на скляній фриті з одержанням 280 мг проміжної сполуки (5102). Фільтрат випарювали та очищали за допомогою препаративної С (5іОН із зернами правильної форми, 30 мкм, 25 г Іпіеспіте, завантаження рідкою фазою (ОСМ), градієнт рухомої фази: гептан/Е(ОАс від 100/0 до 40/60) з одержанням 99 мг (57965) проміжної сполуки (5102).
Е
ДМ
Ох 5-2. щ
М я г
Проміжна сполука (5102)
Наступні проміжні сполуки одержували з використанням аналогічних процедур. й КК сах бу» Дху»
Проміжна сполука (5186) Проміжна сполука (5208)
Проміжна сполука (20103). У посудині Шленка суміш проміжної сполуки (2102) (0,380 г; 0,825 ммоль), Вгріпг (0,314 г; 1,24 ммоль) і КОАс (243 мг; 2,48 ммоль) у діоксані (10 мл) продували шляхом барботування Мо» протягом 10 хв. перед додаванням Расігаррі (68 мг; 83 мкмоль). Одержану суміш нагрівали за 100"7С протягом 2 год., потім за гії протягом 18 год.
Реакційну суміш фільтрували через целіт, целіт промивали за допомогою ЕЇОАс. До фільтрату додавали воду, водний шар екстрагували за допомогою ЕЮАсС (двічі). Об'єднані органічні шари висушували над Ма5О5, фільтрували та концентрували іп масо з одержанням 610 мг (кільк., чистота 6995) проміжної сполуки (5103).
Е
-М
ІФ) зм щш- о
Проміжна сполука (103)
Наступні проміжні сполуки одержували з використанням аналогічних процедур. 2 мМ, ву мМ, в
В пе В обу о о зд о
Проміжна сполука (с187) Проміжна сполука (5209)
Проміжна сполука (5104)
У герметизованій пробірці розчин проміжної сполуки (5103) (765 мг; 1,04 ммоль, чистота 6995), етил-6-хлорнікотинату (232 мг; 1,25 ммоль) і КзРОх» (662 мг; 3,12 ммоль) у діоксані (10 мл) і НО (2 мл) продували за допомогою Мг2. Додавали Ра118 (54 мг; 83 мкмоль), суміш знову продували за допомогою Мо та нагрівали за 1007"С протягом 18 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт, целіт промивали за допомогою ЕОАс та води. До фільтрату додавали сольовий розчин. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс, об'єднані органічні шари висушували над Мд5О5, фільтрували та випарювали іп масо. Залишок очищали за допомогою препаративної С (ЗОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 40 г Сгасе Кезоїме?, завантаження рідкою фазою (ОСМ), рухома фаза: гептан/г(ОАс 80/20) з одержанням 267 мг (4895) проміжної сполуки (5104) у вигляді твердої речовини.
Е хх М -
М М я г
Проміжна сполука (5104)
Зо Наступні проміжні сполуки одержували згідно з одержанням проміжної сполуки (5104).
Е
-М М
Федавя ці о зм с- 5 Ге)
М (г)
Ко
Проміжна сполука (5149)
Реакційна схема
І Е, жк | В ян ОМ У-х З МИ ще пд кут й- Ме ях -М я-А оо и-сОоЕ! с о НО и
ІЙ ї З-у 2-ІВЕ Не Со їз. С Ії. ри рах 81
Соя о яти й Мт хр М мя сен а зу в; М сп КавО ме | ї і Ср ом. ЧАСОМЕБА 00
ПВ М Проміжна сполука (С) пилом рй ня З Проміжна сполука 4С1003 чу тал їй , р
Проміжна сполука (106). У пробірку із загвинчуваною пробкою завантажували проміжну сполуку (С11) (0,300 г, 0,653 ммоль), етил-4-піразолкарбоксилат (0,100 г, 0,718 ммоль), КзРО4 (0,291 г, 1,371 ммоль) та Си! (0,006 г, 0,033 ммоль). Пробірку закривали перегородкою та продували аргоном. Додавали М,М'-диметилетилендіамін (0,014 мл, 0,131 ммоль) і толуол (1 мл) за допомогою шприца через перегородку. Реакційну колбу герметизували та поміщали в попередньо нагріту масляну баню за 90"С і перемішували протягом 24 год. Реакційну суміш охолоджували до гі і додавали 10 мл ЕТОАс. Органічний шар послідовно промивали за допомогою 5 мл води та 5 мл сольового розчину, висушували за допомогою Маг5Ох, фільтрували, концентрували іп масио та очищали за допомогою препаративної ІС (5ІОН із зернами неправильної форми, 40-63 мкм, завантаження рідкою фазою (ОСМ), рухома фаза:
ОСМ/ЕЮАс, 90/10) з одержанням 317 мг (9495) проміжної сполуки (5106).
Наступні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою. й Е шо -М -М М «до-О-а сон хм -- о - ш- -
М М оо М СО»
М М
(в) до
Проміжна сполука (5107) Проміжна сполука (0114)
Проміжна сполука (5117). У пробірку із загвринчуваною пробкою завантажували проміжну сполуку (088) (0,32 г, 0,659 ммоль), етил-1Н-піразол-4-карбоксилат (0,277 г, 1,978 ммоль),
КСО» (0,273 г, 1,978 ммоль), Си! (0,0505 г, 0,264 ммоль) і М,М-диметил-1 ,2-циклогександіамін (0,0421 мл, 0,264 ммоль) і продували за допомогою М». Пробірку закривали перегородкою, потім знову продували азотом. Додавали ОМЕ і суміш нагрівали за 1107С протягом 18 год. Реакційну суміш виливали у воду, екстрагували за допомогою ЕОАс, органічний шар промивали водою, потім сольовим розчином, висушували (М95О4) та випарювали до сухого стану. Очищення залишку здійснювали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (картридж 24 г, 15-
Зо 40 мкм, від гептан/БіОАс 80/20 до гептан/Е(ОАс 70/30). Очищені фракції збирали та випарювали до сухого стану з одержанням 0,22 г (6195) проміжної сполуки (03117).
Е
-М 7 М
М х гій (Ф) ФУ се -
М СО
М
(в)
Проміжна сполука (5117)
Наступні проміжні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
М і М А о 4 у; й / гі о 4 т. ха
М СОЇ М ОО
М М
(В) "о о
Проміжна сполука (5118) Проміжна сполука (5133)
Е Е
-М М
Фазать 0-3 о. ХЛ Ли М я Оз зни 2 сов
М соогє
М М
Ка; в (в)
Проміжна сполука (5170) Проміжна сполука (5180) бе
Е й мМ Ах» у, І КА 4 У у- фії (в) с» с-я - У М
М сооє: і бе Ше ха ооо
В
Проміжна сполука (5189 Проміжна сполука (5191
Е
Е
-М М
Фонать Федак о. Ла Же кА Оки зи а 2 чсооєе
М СООєє
М М
Проміжна сполука (5219) Проміжна сполука (5222)
й М і М и, мМ, Ме СІ стихія Х М пе о Ле «АС о) хо шщ-
М СООЕє М СОЇ
М М
(в) (5)
Же
У З
Проміжна сполука (5227) Проміжна сполука (5292)
Кк М і М й ММ пе СО! М Х МА пФодеде оку -
М Мо СОЇ
М М і й й
У З
Проміжна сполука (5293) Проміжна сполука (5294)
Реакційна схема кт Я р Й
К х | Кк с вола щ- М, Ат / ях ри н. ве Шев М М. | И-тк и р по С Хау х ра яю - б Ж Же СИ я
Ми М я лк, миши ЕВ маесн т М 7 --т г в у Проміжна сполука 913 в і Промікна сполука 5115) вчи вч
Ра/С (1095) (40 мг; 37,5 мкмоль) додавали до дегазованого розчину проміжної сполуки (591) (200 мг; 0,375 ммоль) у МеОнН (З мл). Одержану суміш гідрогенізували за гі за 1 бар протягом ночі. Суміш фільтрували через подушку із Сеїйе?, фільтрат концентрували до сухого стану з одержанням 199 мг проміжної сполуки (5119) (9995) у вигляді безбарвного масла.
Проміжна сполука (5140). . Е "Де е
М ) | М сн ле й ша с м а "М Савскшт Є М а 3 КРО, Ре ліВа, у
Проміжна сполука пу ПречЕіжна сполька (С
Розчин СаїаСхХішт РІВ: (19,9 мг, 0,026 ммоль) і Рагабаз (7,5 мг, 0,022 ммоль) в 1,4-діоксані дегазували в атмосфері М2 протягом 20 хв. Розчин проміжної сполуки (С11) (200 мг, 0,435), 3- метил-піролідин-3-метилкарбоксилату (67,5 мг, 0,471 ммоль) і КзРОх (277,2 мг, 1,306 ммоль) в 1,4-діоксані (9,2 мл) і воді (0,15 мл) дегазували за допомогою Ме і додавали до попередньо одержаної суміші. Суміш дегазували протягом додаткових 5 хвилин, а потім нагрівали за 1107С протягом 16 годин. Суміш розділяли між водою та ОСМ, органічний шар відокремлювали за допомогою гідрофобної фрити та концентрували за зниженого тиску. Очищення здійснювали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (15-40 мкм, Сгасе? 12г, НеруЕАс, 70/30) з одержанням 0,141 г (5695) проміжної сполуки (3140) у вигляді жовтого масла.
Е сала
З
М
М (в)
Проміжна сполука (5140)
Наступні проміжні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
Е К
-М - 4 Ї У у-н (не) 4 й її їй з-д
Ои ЗриИ о Оу ух вв" СОоМе
М 07 о їж М
Проміжна сполука (5141) Проміжна сполука ((3306)
Е Е дн -М им (в) БА ск, (яв СОоМе о М (вв) СОоМе
М М св) (В)
Се
У 5
Проміжна сполука (5307 Проміжна сполука (5308
Е со (в) в, ! / ) і
М
(в)
Проміжна сполука (5119)
Проміжна сполука (5142).
Е Е
-М ль 0 зм ща ТВА, АРТ5. пірнлнн о у ся о в: на "і Н є) т що М ге пе -щ-- ТНЕ, ЕТ, 53 гол. пе
Проміжна сполука (5141) Проміжня сполука (0143)
Розчин проміжної сполуки (05141) (700 мг, 0,526 ммоль), АРТ (905,1 мг, 5,26 ммоль), піридину (415,7 мкл, 5,26 ммоль) і ТВАЕ (1 М у ТНЕ) (5,25 мл, 5,26 ммоль) у ТНЕ (5,05 мл) перемішували за кімнатної температури протягом 63 год., потім гасили за допомогою МансСоз 1095 і розводили за допомогою ЮСМ. Шари розділяли та органічний шар концентрували за пониженого тиску. Очищення здійснювали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель,
гептан/Е(ОАс, 70/30) з одержанням 0,182 г (6395) проміжної сполуки (142) у вигляді жовтого масла.
Е сантах
М но о
Ко;
Проміжна сполука (5142)
Проміжна сполука (5144). б и- о
Е - з-М З Сей, Я ов Е
ФШехна с же 5»
Ге щ не м М: дівкеан, ММС, 1бтад, зни х ів д.-
Ка, пе Проміжна єпелука СЯ
Промбкна сполука (51 0 СА поема тет
До дегазованої суміші проміжної сполуки (С11) (0,35 г, 0,76 ммоль), етил-6-(метиламіно)- піридин-3-карбоксилату (0,16 г, 0,91 ммоль) і Св2СОз (0,74 г, 2,29 ммоль) в 1,4-діоксані (14 мл) послідовно додавали ХРпПо5 (0,028 г, 0,03 ммоль), потім Рагараз (0,033 г, 0,069 ммоль) за кімнатної температури. Одержану суміш перемішували за 1007С протягом 16 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури та додавали воду. Суміш екстрагували за допомогою
ЕОАс (двічі). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма5О», фільтрували та розчинник видаляли іп масио з одержанням жовтого масла. Очищення здійснювали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (СсгасеКезоїме, 40 г, 15-35 мкм, гептан/Е(ОАс від 90/10 до 70/30). Очищені фракції збирали та випарювали з одержанням 0,483 г у вигляді блідо-жовтого масла. Друге очищення здійснювали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (СгасеРезоїме, 40 г, 15-35 мкм, гептан/г(ОдАс 80/20 - 70/30). Очищені фракції збирали та випарювали з одержанням 0,372 г (87965) проміжної сполуки (5144) у вигляді безбарвного масла. Використовували як таку для наступної стадії. о ,- ва ті й -
Х г -М М сну Км о зм ху хх
М
Проміжна сполука (5144)
Проміжні сполуки (5145) і (3146). в Е Е С Е -К, «ацчіжна скалука СЯ ХА 3 7 і Гук
ДЖ пиши о вла шини ов , седоу дя А рів як Кі ін за ХвРіют,дізксвн, "ід у о з З Собме й МО, 16 год. Ки ч,
КПремукна сполука хі) Кремінна сполука ПОТ, Променна сіполуюа (148
До дегазованої суміші проміжної сполуки (С11) (0,38 г, 0,82 ммоль), проміжної сполуки (04) (0,22 г, 0,98 ммоль) і Св2бОз (0,68 г, 2,45 ммоль) в 1,4-діоксані (15 мл) послідовно додавали
Ко) ХРПОз (0,03 г, 0,033 ммоль), потім Рагараз (0,035 г, 0,073 ммоль) за кімнатної температури.
Одержану суміш перемішували за 100"С протягом 16 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури та додавали воду. Суміш екстрагували за допомогою ЕЇОАс (двічі). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мо95зО».4, фільтрували та розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 0,445 г неочищеної суміші. Очищення здійснювали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (СсгасеКезоме, 15-35 мкм, 40 г, гептан/г'і(ОАс від 85/15 до 70/30). Очищені фракції збирали та випарювали з одержанням 0,163 г блідо-жовтої піни. Друге очищення здійснювали шляхом ахіральної 5ЕС (нерухома фаза: СНІБАГ СЕ! 9 00-Н
Бмкм, 250х20 мм, рухома фаза: 7595 СО», 2595 МеоН). Очищені фракції збирали та випарювали з одержанням 0,126 г проміжної сполуки (5145) і 0,270 г проміжної сполуки (3146).
Е
-М ух
Вр М о. Ал А» 2(85)
М
М Се о, сооМе
Проміжна сполука (5145)
Е
-М са Х М о м с- (в)
М Се
Че СсооМе
Проміжна сполука (5146)
Проміжна сполука (5148)
М
- кое
Е що Н Е -М ) ! -М хо
М В; БЕ Ге м з | Щі г о 3 с - Ух Га» Б с ве о
М. се КСО, а М. о пе нАгоМЕРА Че ш-й Проміжна сполука (С . Нроміжна снолука (14)
Суміш проміжної сполуки (3147) (2,3 г, 5,1 ммоль), етил-1Н-піразол-4-карбоксилату СА5
І37622-90-5І| (2,1 г, 15,4 ммоль), К»2СОз (2,1 г, 15,4 ммоль), Си! (0,98 г, 5,1 ммоль) і М,М-ОМЕВА (0,8 мл, 5,1 ммоль) продували за допомогою М». Додавали ОМЕ (20 мл) і суміш нагрівали за 1007С протягом ночі. Реакційну суміш виливали у воду, екстрагували за допомогою ЕЮАс, суміш фільтрували через тонку подушку із СеїЇйе? та органічний шар відокремлювали, промивали водою, потім сольовим розчином, висушували (Ма5О.4) та випарювали до сухого стану. Очищення здійснювали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (картридж 120 г, 15-40 мкм, ОСМ - ОСМ/МеОН 95/5). Очищені фракції збирали та випарювали до сухого стану з одержанням 1 г (3895) проміжної сполуки (5148). он Е -М М
Фе У о) с с-й - в)
М
М (о)
Проміжна сполука (5148)
Зо Проміжна сполука (5151). Суміш проміжної сполуки (Е55) (1,58 г; 4,94 ммоль), (1К)-1,2,3,4- тетрагідро-1-метил-ізохіноліну (872 мг; 5,92 ммоль), НАТИи (2,44 г; 6,41 ммоль) і ОІЕА (2,6 мл; 15,1 ммоль) у ОМЕ (29 мл) перемішували за гі протягом 20 годин. Реакційну суміш розводили етилацетатом, промивали за допомогою нас. водн. розчину МаНсСоОз (двічі), сольового розчину (З рази), висушували над М95О04 та випарювали до сухого стану під вакуумом. Сполуку очищали за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 80 г
Стасе? Резоїм, завантаження рідкою фазою (ОСМ), градієнт рухомої фази: від гептану 9095,
ЕТОАс 1095 до гептану 5095, ЕТОАс 5095) із одержанням 1,84 г проміжної сполуки (5151) у вигляді білої піни (91965). о) од й
М
» )
Проміжна сполука (5151)
Проміжна сполука (5152). В атмосфері М» у посудині Шленка додавали Вроріпг (904 мг; 3,56 ммоль) і КОАс (582 мг; 5,93 ммоль) до розчину проміжної сполуки (0151) (1,22 г; 2,97 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл). Розчин продували азотом та завантажували Расіг(аррі) (243 мг; 0,297 ммоль). Одержаний розчин продували знову азотом і перемішували до 1007 протягом 4 годин. Додавали Е(ОАс. Органічний шар промивали водою та сольовим розчином (двічі), висушували над Мод5О5 і концентрували до сухого стану з одержанням 2,2 г проміжної сполуки (5152) у вигляді коричневого масла (продукт застосовували без додаткового очищення на наступній стадії). а оц
У-в
М
5 )
Проміжна сполука (5152)
Проміжна сполука (5153) ,
ЩО рин ША кА ве-ї дерев Ї К ій 5 СОН | ї чи Те
ОО. ас я ге Проміжна сполука КТ) Од Би - Й Че
Ї , - 66 (" п Ї й Сон
А РИСОВІ), РО» ЯТЬ. ту | діоковнилнНи ЩІ
І Проміжна сполука (152 ( Т ПромЕкна єнолука (5153
Мей п
У герметизованій пробірці розчин проміжної сполуки (с152) (0,75 г; 0,982 ммоль; чистота бо), проміжної сполуки (НВ10) (468 мг; 1,18 ммоль) і КзРО»х (625 мг; 2,95 ммоль) у діоксані (13,9 мл) і Нг2О (2,1 мл) продували за допомогою М». Додавали Расіг(атюрі) (64 мг; 0,098 ммоль),
Зо суміш знову продували за допомогою М» та нагрівали за 807С з використанням одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде? Іпйіаюг ЕХР 60) із вихідною потужністю в діапазоні від 0 до 400 Вт протягом 30 хв. фіксований час утримування). Додавали Е(Ас і воду. Шари розділяли та органічний шар промивали сольовим розчином (двічі), висушували над Мд5оО», фільтрували,
концентрували та очищали за допомогою препаративної ІС (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 50 г Сгасе? КезоїЇм, завантаження рідкою фазою (ОСМ), градієнт рухомої фази: гептан/Е(ОАс від 90/10 до 70/30) з одержанням 1,02 г (8095) проміжної сполуки (5153) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Е акт св о іх нас
У --
М СОС
М
З
Проміжна сполука (5153)
Наступні проміжні сполуки одержували з використанням аналогічних процедур. й Е -М ій жу в й а св (о) Жак ке Св) З -
М о. Л «Че
СсООснН,; М
М СсоОснН; (в) М
Су ро,
Проміжна сполука (5178) Проміжна сполука (5196)
Е м й о й - шо (о) зм -:хУ
М СоОосн соОос ї, тв зд
Проміжна сполука (5204) Проміжна сполука (5211)
Е Е а св дм св)
З пикет З св) (е) с с о х сх, -
М сооснв М сооснВ ле те
Проміжна сполука (5217) Проміжна сполука (5218)
Е х пкт
Ге) М с- ( соос
Й Н у )
Проміжна сполука (5220)
Проміжна сполука (5155). Розчин проміжної сполуки (5377 (570 мг; 1,38 ммоль), 7-бром-8- фтор-2(1Н)-хінолінону (335 мг; 1,38 ммоль) і КзРОх» (880 мг; 4,15 ммоль) у діоксані (15 мл) і НгО (З мл) продували шляхом барботування М протягом 10 хв. перед додаванням Расігаюррі (270 мг; 0,415 ммоль). Одержану суміш продували шляхом барботування М», потім нагрівали за 80"С з використанням одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде? Іпйіаг ЕХР 60) із вихідною потужністю в діапазоні від 0 до 400 Вт протягом 30 хв. |фіксований час утримування|.
Додавали додаткову кількість проміжної сполуки (377 (200 мг; 0,485 ммоль) і суміш дегазували шляхом барботування М2 протягом 10 хв. перед додаванням додаткової кількості Расігарі (100 мг; 0,153 ммоль). Суміш знову дегазували шляхом барботування М» протягом 5 хв., потім нагрівали за 807"С з використанням одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде? Іпйіаюг
ЕХР 60) із вихідною потужністю в діапазоні від 0 до 400 Вт протягом 30 хв. |фіксований час утримування|. Неочищений продукт виливали в ЮОСМ, промивали водою (двічі), сольовим розчином, висушували над Мд5О», фільтрували та випарювали у вакуумі. Неочищений продукт поглинали за допомогою МесмМ, тверду речовину відфільтровували та висушували під вакуумом із одержанням 387 мг (4695) проміжної сполуки (5155) у вигляді брудно-білої твердої речовини. но
ЕЕ М бе 4 ьо, (о) ся с
М
М
Проміжна сполука (5155)
Проміжна сполука (156). Дисперсію Ман 6095 у мінеральному маслі (23 мг; 0,908 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (5155) (387 мг; 0,865 ммоль) у сухому ОМЕ (7 мл) за 0"С. Одержану суміш перемішували за 0"С протягом 30 хв. перед додаванням РИМТ?» (324 мг; 0,908 ммоль). Забезпечували нагрівання суміші до її, потім перемішували за гі протягом ночі.
Додавали воду та суміш екстрагували за допомогою ЮСМ (двічі). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (двічі), висушували над Мо50О5, фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням жовтого масла, яке розчиняли в сухому ОМЕ (7 мл). Суміш охолоджували до 0"С перед додаванням додаткової кількості Ман (23 мг; 0,908 ммоль). Одержану суміш перемішували за 0"С протягом 30 хв., потім додавали додаткову кількість РИМТТ» (324 мг;
Зо 0,908 ммоль), забезпечували нагрівання суміші до гі та перемішували за гі протягом 4 годин.
Додавали воду та суміш екстрагували за допомогою ЕЮАс (двічі). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (З рази), висушували над Мо5О», фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням 662 мг (кільк., чистота 7595) проміжної сполуки (03156) у вигляді коричневої твердої речовини. от
Е Ма ах / ів) З Кк
М
М
Проміжна сполука (5156)
Проміжна сполука (053160). Суміш неочищеної проміжної сполуки (05159) (0,881 г, 1,50 ммоль), 4-бром-3-фтор-2-гідроксибензальдегіду (0,493г, 2,25 ммоль), КзРОз (0,955г, 4,50 ммоль) і Расіг(аюфрі) (0,0489г, 0,0750 ммоль) у суміші діоксан/Нг2О (8:2) (10 мл) перемішували за 1007 протягом 1 год., потім забезпечували охолодження до гії, розводили етилацетатом (50 мл), промивали сольовим розчином (2 х50 мл), висушували над Мао, фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Неочищену коричневу смолу очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, рухома фаза ОСМ/ЕЮАс 100/0 - 95/5).
Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 0,210 г проміжної сполуки
(9160) у вигляді бежевої клейкої твердої речовини.
Кк он а!
М
М
(В)
Проміжна сполука (5160)
Наступні проміжні сполуки одержували з використанням аналогічних процедур.
Кк Соогї Кк он дм (88) ДАМ
М М
М М
(В) (В)
Проміжна сполука (5195) Проміжна сполука (5212)
Проміжна сполука (05168). Суміш проміжної сполуки (05160) (0,210 г, 0,466 ммоль), діетилмалонату (0,106 мл, 0,699 ммоль), піперидину (0,0046 мл, 0,046б6 ммоль) і АсОоНн (0,0027 мл, 0,0466б ммоль) в БЕН (З мл) перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 16 год., забезпечували охолодження до гії і розводили водою (15 мл).
Осад збирали шляхом фільтрації на скляній фриті, промивали водою (2 х 10 мл), поглинали за допомогою ОСМ (25 мл), висушували над Ма»50», фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, рухома фаза ОСМ/ЕЮАс 100/0 - 95/5). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали за зниженого тиску з одержанням 0,176 г (6995) проміжної сполуки (5168) у вигляді жовтуватої твердої речовини. "ще в (в) (в)
ДМ о К І / у
М
М
(В)
Проміжна сполука (5168)
Наступну проміжну сполуку одержували з використанням аналогічних процедур. р
КЕ «.2,0 (в) яти / (о) о и, о
М
М
(В)
Проміжна сполука (5213)
Проміжна сполука (5162). 4 М НСЇ у діоксані (40,0 мл, 159 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (161) (3,70 г, 7,95 ммоль) у діоксані (40,0 мл) і Н2О (0,3 мл, 15,9 ммоль) за
Зо пі. Реакційну суміш перемішували за гі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували до сухого стану й очищали за допомогою препаративної І С (5102 із зернами правильної форми, 50 мкм,
Інтегспіт? 120 г, градієнт рухомої фази: ОСМ/МеонН від 98/2 до 50/50) з одержанням 2,80 г (8295) проміжної сполуки (162) у вигляді жовтого порошку. он он яву, в (г) вод й
М
Іо,
Проміжна сполука (5162)
Проміжна сполука (5163). 4095 ОЕАО у толуолі (2,30 мл, 5,08 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (5162) (1,80 г, 4,23 ммоль), РРиИз (1,33 г, 5,08 ммоль) і йгатеУ (1,55 г, 5,08 ммоль) у толуолі (21 мл) за гі. Реакційну суміш перемішували за гі протягом 16 год. і фільтрували. Осад на фільтрі промивали за допомогою ОСМ і фільтрат концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної С (Кедшіаг С18, 50 мкм,
Іптегспіт? 175 г, градієнт рухомої фази: МесмМ/НгО від 02/98 до 100/0). Необхідну фракцію збирали та випарювали у вакуумі з одержанням 0,690 г (4195) проміжної сполуки (5163) у вигляді бежевого порошку. (е)
Ям в оди
М
Проміжна сполука (5163)
Проміжна сполука (5164). До розчину проміжної сполуки (К19) (0,570 г, 1,78 ммоль) у діоксані (З мл) і НгО (0,4 мл) за гі додавали проміжну сполуку (5163) (0,240 г, 0,590 ммоль) і
КзРОх (0,375 г, 1,780 ммоль). Суміш продували (двічі) аргоном і додавали Расігаїррі (0,038 г, 0,059 ммоль). Суміш знову продували (двічі) аргоном та перемішували за 1007С протягом 2 год.
Суміш продували (двічі) аргоном та додавали додаткову кількість Расігаюбрі (0,038 г, 0,059 ммоль). Суміш знову продували (двічі) аргоном та перемішували за 1007С протягом 2 год.
Суміш продували (двічі) аргоном та додавали додаткову кількість Расігаюбрі (0,038 г, 0,059 ммоль). Суміш знову продували (двічі) аргоном та перемішували за 1007С протягом 2 год.
Реакційну суміш гасили за допомогою води та екстрагували за допомогою ОСМ (50 мл).
Органічний шар висушували (Маг25О:), фільтрували та концентрували за зниженого тиску.
Зо Залишок очищали за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами правильної форми, 50 мкм,
Іпїегспіт? 40 г, градієнт рухомої фази: Е(ОАс/циклогексан від 10/90 до 50/50). Необхідну фракцію збирали та випарювали іп масо з одержанням оранжевого масла, яке розтирали в пентані декілька разів із одержанням 0,112 г (3695) проміжної сполуки (5164) у вигляді бежевого порошку. (е)
СООє:
Е - атак (о) с с-
М
М
Проміжна сполука (5164)
Наступні проміжні сполуки одержували згідно з одержанням проміжної сполуки (5164). (о) (в) кВ «о ік дч-М СОоМе дч- М Ах о5- В--а (6) рак о хи щ-
М М СО
М М
(в) (в
Проміжна сполука (5295) Проміжна сполука (3296)
КЕ
(в)
ТМ св) ММ
Пи. я М Ех Ф оз дос, Ох, же М Лв
М М СОоМе
М
ЩО М
Проміжна сполука (5297) Проміжна сполука (5303)
Проміжна сполука (5173).
Й вК-е Дю дикі Ї Е щі ІЙ Ї 5-8, СОН Г ЇЇ - смс г б дев му ок Проміжна еєнолука (КН ще зе Хей 5 й. 7 " Ш-О---- і поні в РИСЬСВЮОП РОЮ А, й А діоксан/нио що і А - Нроміжна спелтука (122 - ж Проміжна сполука (с175
Розчин проміжної сполуки (с1122) (825 мг; 0,285 ммоль), проміжної сполуки (Н10) (136 мг; 0,342 ммоль) і КзРОх (182 мг; 0,855 ммоль) в 1,4-діоксані (3,9 мл) і НгО (1,1 мл) продували за допомогою М2 протягом 10 хв. перед додаванням Расіг(аюфрі) (19 мг; 28,5 мкмоль). Одержану суміш продували за допомогою М2г, потім нагрівали за 80"С з використанням одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде? Іпйаг ЕХР 60) із вихідною потужністю в діапазоні від 0 до 400 Вт протягом 30 хв. |фіксований час утримування|. Суміш виливали в СНесСі», промивали водою (двічі), сольовим розчином, висушували над М95О054, фільтрували та випарювали у вакуумі. Сполуку очищали за допомогою препаративної І С (5іОН із зернами правильної форми
ЗО мкм, 25 г Іпгегопіте, завантаження рідкою фазою (ОСМ), градієнт рухомої фази: гептан/Вв(Одс від 90:10 до 60:40). Фракції, що містять продукт, об'єднували та розчинник видаляли іп масио з одержанням 135 мг (7395) проміжної сполуки (173).
Е я м св) о щ - чув
М
Ї СОСНУ
(")
Проміжна сполука (5173)
Проміжна сполука (5220). До суміші проміжної сполуки (Е46б) (0,50 г, 1,21 ммоль) і (1К)- 1,2,3,4-тетрагідро-1-метил-ізохіноліну (0,20 г, 1,33 ммоль) у ОМЕ (8 мл) додавали ОІЕА (0,65 мл, 3,62 ммоль) і НАТИ (0,55 г, 1,45 ммоль). Одержану суміш перемішували за гі протягом 16 годин.
Реакційну суміш по краплях виливали у воду (80 мл) за перемішування (20 хв.). Осад центрифугували. Тверду речовину розчиняли в ОСМ (10 мл), промивали за допомогою 10 мл 1 н. водної НСІ та 10 мл Н2О. Органічний шар висушували над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували іп масио з одержанням 0,720 г (кільк) проміжної сполуки (5220) у вигляді коричнюватої смоли.
Проміжна сполука (083223). До дегазованого розчину проміжної сполуки (01) (1,2 г; 102,81 ммоль), вінілтрифторборату калію (600 мг; 4,48 ммоль), С52СОз (3,72 г; 11,4 ммоль) і РРИз (60 мг; 0,229 ммоль) у ТНЕ (30 мл) і НО (З мл) додавали РаСсі» (15 мг; 4,48 ммоль). Суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 7 годин. Суміш екстрагували за допомогою ОСМ і води. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Ма5О5, фільтрували, випарювали й очищали за допомогою препаративної І С (БІОН із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 120 г Сгасе? Резом, градієнт рухомої фази: гептан/ЕЮюдАс від 100/0 до 50/50) з одержанням 858 мг (7295) проміжної сполуки (5223).
Е
- у у / о зм с
М т
Проміжна сполука (5223)
Проміжна сполука (5224). В атмосфері Мо протягом 40 хв. до розчину проміжної сполуки (с223) (500 мг; 1,11 ммоль) і ЕП(ОАсС)» (15 мг; 67,9 мкмоль) у ОСМ (10 мл) повільно додавали розчин етилдіазоацетату (411 мкл, 3,32 ммоль) у ОСМ (20 мл). Суміш перемішували за гі протягом З годин. Протягом 40 хв. повільно додавали додаткову кількість етилдіазоацетату (411 мкл, 3,32 ммоль) у ОСМ (20 мл) і суміш перемішували за гі протягом 18 годин. Суміш випарювали й очищали за допомогою препаративної / С (5ІОН із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 120 г Сгасе? Кезоїм, завантаження рідкою фазою (ОСМ), градієнт рухомої фази: гептан/ЕЮюАс від 100:0 до 70:30 у 10 СУМ) із одержанням 85 мг (1595) проміжної сполуки (5224) у вигляді жовтої твердої речовини.
Коо) к й со са у ) у, 1 с) зм с-
М
Проміжна сполука (5224)
Проміжна сполука (5258). НАТИ (1,6 г; 4,21 ммоль) додавали до суспензії проміжної сполуки (Е47) (1 г; 3,24 ммоль), проміжної сполуки (Е22) (0,68 г; 3,57 ммоль) і ОІЕА (1,7 мл; 9,95 ммоль) у
ОМЕ (20 мл) (через декілька хвилин реакційна суміш ставала жовтою і прозорою). Реакційну суміш перемішували за гії протягом 16 год. Реакційну суміш розводили етилацетатом, промивали водою, сольовим розчином (3 рази), висушували над М9504 та випарювали у вакуумі. Неочищену суміш очищали за допомогою препаративної С (5ІОН із зернами правильної форми 15-30 мкм, 40 г Іпіегспіте, сухе завантаження (на 5іОН), градієнт рухомої фази: гептан/г(ОАс від 90/10 до 50/50) з одержанням 1,31 г (кількісний вихід) проміжної сполуки (9258) у вигляді білої піни.
а в води
М
«в й;
У 5
Проміжна сполука (5258)
Проміжна сполука (5268). В атмосфері М2 у герметизованій пробірці до розчину проміжної сполуки (5258) (1,31 г; 3,23 ммоль) в 1,4-діоксані (15 мл) додавали Вівріп (985 мг; 3,88 ммоль) і
КОАс (634 мг; 6,46 ммоль). Розчин продували азотом і завантажували Расіхарр)ОСМмМ (265 мг; 323 мкмоль). Одержаний розчин продували знову азотом і перемішували за 100"С протягом 4 годин. Додавали ЕТОАс. Органічний шар промивали водою та сольовим розчином (двічі), висушували над Мд5О»х і концентрували з одержанням 2,37 г (кільк.) проміжної сполуки (5268).
Сполуку застосовували без додаткового очищення на наступній стадії. ак в' о А
Фо к
Проміжна сполука (5268)
Проміжна сполука (5279). У герметизованій пробірці розчин проміжної сполуки (03268) (500 мг; 0,68 ммоль; 6295), проміжної сполуки (К10) (286 мг; 0,72 ммоль) і КзРОх- (436 мг; 2,06 ммоль) в 1,4-діоксані (10,5 мл) і НгО (2,5 мл) продували за допомогою М». Додавали
Расіг(афрі) (45 мг; 69 мкмоль), суміш знову продували за допомогою М» та нагрівали за 807С з використанням одного одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде? Іпйакг ЕХР 60) із вихідною потужністю в діапазоні від О до 400 Вт протягом 30 хвилин |фіксований час утримування). Додавали ЕІЮАс і воду. Шари розділяли та органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Мд50О5, фільтрували та випарювали до сухого стану. Неочищену суміш очищали за допомогою препаративної ГІ С (5ІОН із зернами правильної форми, 15-30 мкм, г Іпіегопіте, сухе завантаження (на 5ІіОН), градієнт рухомої фази: гептан/ЕАс від 100/0 до 25 50/50) з одержанням 293 мг (6795) проміжної сполуки (5279) у вигляді білої піни.
Е
-М ІВ
ОО о с кв !
М сооснЬ ро Проміжна сполука (с 79 р Е я- хи а мо У сН- И-СОЕ: Її" В,
МУ й ді. щ- шими
Ос. А поли шва ТТ 2 2 2 І ій --» д-сож
Гук РАСЬКОрІ, КУРОХ ОМ ш-
Зк М дюжевнЛН ц і
Ле Те
Хе Проміжня сполука 02272) у т Проміжна сполука (286)
Проміжна сполука (й286). У посудині Шленка розчин проміжної сполуки (272) (1,79 г; 2,35 ммоль; чистота 7595), етил-б-хлорнікотинату (522 мг; 2,81 ммоль) і КзРО» (1,49 г; 7,04 ммоль) у діоксані (32 мл) і Н2О (6 мл) продували за допомогою М. Додавали Расігаїьрі (153 мг; 0,234 ммоль), суміш знову продували за допомогою М» та нагрівали за 80"С протягом 4 годин. Додавали ЕЮОАс і воду. Шари розділяли та органічний шар промивали сольовим розчином (З рази), висушували над МозО»:, фільтрували, концентрували й очищали за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами правильної форми, 30 мкм, 80 г сгасе? Везом, завантаження рідкою фазою (ОСМ), градієнт рухомої фази: гептан/Е(Ас від 90/10 до 60/40) з одержанням 913 мг (6595) проміжної сполуки (03286) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
Е
4 МУ - х
М М
М
(5) хх
У 5
Проміжна сполука (5286)
Наступну проміжну сполуку одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
Е ал /
М М
М св)
Же
У З
Проміжна сполука (5287) х | К, Вся ші зо О- Ки Пот ПИ ше ЧО о Пепучатннв рол и: щи Тв й х--й БІРЕХ, нате мий з -и шк Раса, УК Ї М ІвиОоЕ: ов МЕ чи діахсзв тр я З
Проміжня й Проміжна сб Нреміжна сполука (46) Ї я сполука (С Щ снолука (028)
Проміжна сполука (2220). До суміші проміжної сполуки (Е46) (0,50 г, 1,21 ммоль) і (18)- 1,2,3,4-тетрагідро-1-метил-ізохіноліну (0,20 г, 1,33 ммоль) у ОМЕ (8 мл) додавали ОІЕА (0,65 мл, 3,62 ммоль) і НАТИ (0,55 г, 1,45 ммоль). Одержану суміш перемішували за гі протягом 16 годин.
Реакційну суміш по краплях виливали у воду (80 мл) за перемішування (20 хв.). Осад центрифугували. Тверду речовину розчиняли в ОСМ (10 мл), промивали за допомогою 10 мл 1 н. водної НСІ та 10 мл Н2О. Органічний шар висушували над Ма»5О»:, фільтрували та концентрували іп масио з одержанням 0,720 г (кільк) проміжної сполуки (5220) у вигляді коричнюватої смоли.
Проміжна сполука (5288). У пробірку із загвинчуваною пробкою завантажували проміжну
Зо сполуку (5220) (0,720г, 1,207 ммоль, максимум), етил-(35)-піролідин-З-карбоксилату гідрохлорид (0,260 г, 1,448 ммоль), цезію карбонат (0,590 г, 1,810 ммоль), Рагабраз (0,030 г, 0,030 ммоль) і Хапірпоз (0,035 г, 0,060 ммоль). Пробірку закривали перегородкою та продували аргоном. Додавали діоксан (5 мл) за допомогою шприца через перегородку. Реакційну колбу герметизували та поміщали в попередньо нагріту масляну баню за 100"С і перемішували протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували до гії і додавали 10 мл АСОБЕЇї. Органічний шар промивали послідовно 5 мл води та 5 мл сольового розчину, висушували за допомогою
Маг5О», фільтрували та концентрували іп масцо з одержанням жовтуватого масла. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної С (силікагель, рухома фаза: градієнт
ОСМ/ЕЮАс від 100/00 до 90/10) з одержанням 0,189 г (2895) проміжної сполуки (5288) у вигляді жовтої твердої речовини. у е -ч Е Щ ще Б х Ко ж. -М. ри свв дини понто ра й М. й-К я м
Ох р ще фот яв ---5- ої» Же КОТ во
Її» т од ТнЕНО М ан чи зле ко, не і ох
Кк К- К й
Проміжна сполука (5274) Проміжна спелука (со)
Проміжна сполука (с298). Суміш проміжної сполуки (с274) (370 мг; 0,700 ммоль) і ГІОНеНгО (25 мг; 1,1 ммоль) у ТНЕ (7 мл) ії НО (З мл) перемішували за п протягом 1 години. Додавали воду та ЕІОАс та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕІАс (один раз).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мд5О5, фільтрували та розчинник видаляли іп масио з одержанням 345 мг проміжної сполуки (5298). т "хи В ко в-гв бе і У сон Ху ун Дж УФ Удоте барчцитни ЗЕС- о, - ша: ні (Я -- - - -ь . -М й 7» Упроміжна З Нреміжна У Нроміжна т сполука СБІ43 7 сполука (0299) о єеолука З
Проміжні сполуки (5299) їі ((3300). Очищення 0,682 г проміжної сполуки (5143) здійснювали шляхом хіральної ЗЕС (нерухома фаза: УУпеїКк? О1 (5,5) 5 мкм 250721,1 мм, рухома фаза: 45965
СО», 5595 Меон). Очищені фракції збирали та випарювали з одержанням 0,26 г проміжної сполуки (5299) у вигляді білого порошку та 0,237 г проміжної сполуки (5300) у вигляді білого порошку.
Реакційна схема
У
Е о й о теки ; Об. ; ! Мих, Раш, Н, о я нт і -ї о вана меснідсові о п о ГІТОб ат що Проміжна й Преміжна " еполука А сполука (с
Е
Е, нем ; Рвмт, цех ) У З я тНЕ МДУ» пнмов
Оси З ТНЕ с Проміжна
Проміжна сполука 513 сполука 0312)
Е Е
АЖ се ко, ев о вано, РОС)» Яррр о. Ї сою меон й. 3 Нроміжна ОВ; Нроміжна
І сполука 314 сполука (5315)
Проміжна сполука (2311). Розчин проміжної сполуки (030) (500 мг; 0,721 ммоль), 1,4- діоксаспіро(4,5|дец-7-ен-в-ілтрифторметансульфонату (249 мг; 0,865 ммоль) і КзРОх (459 мг; 2,16 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) та воді (З мл) продували шляхом барботування Ме протягом хвилин перед додаванням Расігаюрі (47 мг; 72,1 мкмоль). Одержану суміш продували шляхом барботування М», потім нагрівали за 80"С з використанням одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде? Іпйаюг ЕХР 60) із вихідною потужністю в діапазоні від 0 до 400 Вт протягом 30 хвилин. Суміш виливали в ОСМ, промивали водою (двічі), сольовим розчином, висушували над Мд5О», фільтрували та випарювали у вакуумі. Сполуку очищали за 10 допомогою препаративної С (5ІОН із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 25 г Сгасе?, завантаження рідкою фазою (ОСМ), градієнт рухомої фази: гептан/гіОАс від 100:0 до 60:40.
Фракції, що містять продукт, об'єднували та розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 385 мг (4495) проміжної сполуки (03311).
Проміжна сполука (5312). Ра/С 1095 (80 мг; 75,2 мкмоль) додавали до дегазованого розчину проміжної сполуки (5311) (383 мг; 0,738 ммоль) у МеОн (6 мл) і АСОКІ (6 мл). Одержану суміш гідрогенізували за гі за 1 бар протягом ночі. ЕЮЮАС додавали і суміш фільтрували через подушку із Сеїйе?, фільтрат концентрували до сухого стану з одержанням 385 мг (кільк. проміжної сполуки (5312) у вигляді брудно-білої піни.
Проміжна сполука (5313). Суміш проміжної сполуки (05312) (363 мг; 0,697 ммоль) у З М НС (2 мл) і ТНЕ (2 мл) перемішували за 50"С протягом 2 діб. Додавали З М НС (2 мл) і ТНЕ (2 мл) та суміш перемішували за 507"С протягом 4 діб. Додавали воду та суміш екстрагували за допомогою ЕСО (двічі). Об'єднані органічні шари промивали за допомогою водного розчину
Мансо:з (один раз) і води (двічі), потім висушували над Мд5О», фільтрували, концентрували та очищали за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами неправильної форми 30 мкм, 40 г
Стасеє, завантаження рідкою фазою (ОСМ), градієнт рухомої фази: гептан/Е(ОАс від 100:0 до 50:50). Фракції, що містять продукт, об'єднували та розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 220 мг (6695) проміжної сполуки (5313) у вигляді білої твердої речовини.
Проміжна сполука (5314). 1,5 М ІІНМО5 у ТНЕ (0,8 мл; 1,2 ммоль) додавали до перемішаного розчину проміжної сполуки (5313) (220 мг; 0,462 ммоль) і РИМТї: (430 мг;
Зо 1,2 ммоль) у ТНЕ (10 мл) за -787С і в атмосфері М2. Одержану суміш перемішували за -787С протягом 4 годин. Суміш гасили шляхом додавання води та екстрагували за допомогою ЕЮАс (двічі). Об'єднані органічні шари висушували над М9505, фільтрували та випарювали у вакуумі з одержанням 470 мг (кільк.; чистота 6095) проміжної сполуки (5314) у вигляді жовтої твердої речовини. Продукт застосовували як такий на наступній стадії.
Проміжна сполука (5315). Суспензію проміжної сполуки (05314) (470 мг; 0,463 ммоль; чистота 6095) і КгСО» (77 мг; 0,556 ммоль) у МеОнН (4 мл) дегазували шляхом барботування Мег протягом 15 хвилин перед додаванням Ра(ОАс)2 (10 мг; 44,5 мкмоль) і аррр (20 мг; 48,5 мкмоль). Одержану суміш продували за допомогою СО (3 х), потім підвищували тиск із СО (10 бар) і нагрівали за 120"С протягом ночі. Суміш фільтрували через подушку із Сеїне? та целіт промивали за допомогою ЕОАс. Додавали воду та органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над МБО», фільтрували, концентрували й очищали за допомогою препаративної С (5ІОН із зернами неправильної форми 30 мкм, 40 г сгасе?, завантаження рідкою фазою (ОСМ), градієнт рухомої фази: гептан/АсоОЕЇї від 90:10 до 40:60) з одержанням 134 мг (5695) проміжної сполуки (5315) у вигляді білої піни.
Проміжна сполука (Н) он - ях жк 5-6 в
В М
ОМе Проміжна сполука (НІ)
Проміжна сполука (НІ). Суміш 5-(4-бром-2-фторфеніл)-1Н-піразол-3-аміну (10 г, 39 ммоль) і диметилацетилендикарбоксилату (5,54 г, 39 ммоль) в АСОН (250 мл) перемішували за КТ протягом 6 годин. Розчинник випарювали та додавали воду до залишку. Осад відфільтровували та висушували з одержанням 7,75 г (5495) проміжної сполуки (НІ).
Наступні проміжні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою. он он ше св на в пня
ОМе ОМе
Проміжна сполука (НО) Проміжна сполука (НЗ) он он сі ант ах ШЕ
ОО. жур и х о, зр м--
ОоМе ОМе
Проміжна сполука (НЯ) Проміжна сполука (НЗ)
Проміжна сполука (І)
Ї й ож 5 «о »-ВЕ и М
СМе проміжна сполука
Проміжна сполука (11). Суспензію проміжної сполуки (НІ) (7,75 г, 21,1 ммоль) у РОСІ»в (100 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 12 годин. РОСІз випарювали та залишок поглинали за допомогою водного розчину МагСОз. Тверду речовину відфільтровували з одержанням 8,23 г (кільк.) проміжної сполуки (11).
Наступні проміжні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
Ї сі С у Ж ан ней "МАМ У я серря М з
КЕ ху й їж їх я ї
СУ в У Ук
Ор з тео щА-! Ох Біти бот Й й ї ще , пух і КЗ
ОоМме Промюокна сполука 121 ОМе Проміжна сполука 3
Проміжна сполука (ІЗ). М,М-диметиланілін (4,2г, 34,7 ммоль) додавали до суспензії проміжної сполуки (Н2г) (3,5 г, 11 ммоль) у РОСіз (90 мл) і реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 12 годин. РОСіз випарювали та залишок поглинали за допомогою водного розчину МагСбОз. Тверду речовину відфільтровували з одержанням 1,52 г (4195) проміжної сполуки (ІЗ).
СІ ри й ;
ОМе . й
Проміжна сполука ПА)
Проміжна сполука (14). Проміжну сполуку (НЗ) (1 г, 2,87 ммоль) нагрівали зі зворотним холодильником у РОСІ»з (10 мл) до його розчинення. Після охолодження до КТ реакційну суміш розводили етером, потім осад відфільтровували та промивали за допомогою етеру з одержанням 0,45 г (4095) проміжної сполуки (14).
Наступну проміжну сполуку одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
Ї
Дт -М 77 г. й Ї У ум ши І ДИ
ОМе Проміжна сполука (15)
Проміжні сполуки (7), (К), (3), (М), (М), (0), (Р), 0
Перший підхід мно
ЕН, нагрівання несе щ ТО нагрівання за
З зізворотним о | Ї ХОЛОДИЛЬНИКОМ колод сг ок халодн З
ОД дах ЩО -н-к в сюн - - з
Ей З ї МНН. мтаєУтт , А одикц ІЙ
МАС. відс до МАЄ Ма. МН» мно о
Щ щі шен УВО ік
ВО зр м-м Де ол пи АК оо Г М да КОН, ЕЮН н БЕН, нагрівання щ М
Проміжнасполукаск) Щі пе зворатннм Ов й й холодильннком Шк й 0.
Прозпжна сполука (ід ее
ІЙ Н ще -М. вич
МИ тн з зва щ М і ями кв Со
М- ж ох дич о Не Же й що т йти М пек см засіб лля Ї
І реакни спотучення ве М. да
Нроміжнаснолтька ЄМО Проміжна сполука єм)
Другий підхід ана і | мнУчно но М щ Ї й -- -2Ш2З307ЦШ07 чт ви ве --5655-2- дяк он АН з м н гне - щи Й С їх я хе
Т НОВ, ПЕД | ; ЕВЗН, нагрівання т 7
НЯ, г М. М Пощицени Мем
В Ї з зворяним й щі 8 холодильником , шк се МН
Ним
Гроаміжна сполука о Що
Проміжна сполука ТР во «ко і 7 ши й во
Ї св ТРВКОАсЬ, ДОС нано ри и зт М,
ЕТ пліоітот щі т Т я |Ї ї 5-8
ОН. нагпрінання Ме М 2УЗО0С. Я год, Один з зі зворотним Ї і 7 М холодильником дае де М. -
ІТроміжна сполука сю Проміжна сполука(М)
Проміжна сполука (У)
Проміжна сполука (91). Гідрат гідразину (5 мл, 0,12 моль) додавали до розчину метилового естеру 2-фтор-4-нітро-бензойної кислоти (10,5г, 0,05 моль) у безводному ЕН (100 мл).
Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Потім розчинник випарювали за зниженого тиску, а неочищену проміжну сполуку (У1) використовували без очищення для наступної стадії. г т й мим ся
Провіжна снолука (ЛІ
Проміжна сполука (К)
Проміжна сполука (К1). 5-метилізотіоуронію сульфат (7,0 г, 0,05 моль) додавали до розчину проміжної сполуки (91) (0,05 моль) у Маон (195 водний розчин) (250 мл). Одержану суміш перемішували протягом 12 годин. Осад відфільтровували, промивали за допомогою льодяної води та висушували. Залишок розчиняли у воді та реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 26 годин. Осад відфільтровували, промивали за допомогою льодяної води та висушували з одержанням 2,5 г (2195 за 2 стадії) проміжної сполуки (К1).
Е
МАМ у ї ІЗ 3
Ном- в аку і
Но оз МО»
Проміжна сполукаі Кі;
Проміжна сполука (І)
Проміжна сполука (11). Етил-2,4-діоксогексаноат (1,9г, 11,0 ммоль) додавали до перемішаного розчину проміжної сполуки (КІ) (2,5 г, 11,0 ммоль) у безводному ЕЮН (50 мл).
Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 години. Розчинник випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель,
ОСМ/ЕЮАс). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали. Залишок очищали шляхом перекристалізації з ЕН із одержанням 0,7 г (1895) проміжної сполуки (11). шк
Е ь й діт М М. | У жд о яви р чи ж М я
ОМе Проміжна сполука (14
Проміжна сполука (12). Суміш 3-(2-тієніл)-1 Н-1,2,4-триазол-5-аміну (1,00 г, 6 ммоль) та етил- 2,4-діоксогексаноату (1,03г, бммоль) у сухому ЕН (50 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолодження до КТ осад відфільтровували та висушували з одержанням 0,7 г (3995) проміжної сполуки (І 2).
С де мА дн о І І. - 1 зими МоОви сок
Проміжна сполука 21
Проміжна сполука (М)
Проміжна сполука (МІ). КОН (0,22г, 3,9 ммоль) додавали до перемішаного розчину проміжної сполуки (11) (0,7 г, 1,9 ммоль) в ЕН (10 мл). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом 1 години. Розчинник випарювали та залишок поглинали водою та промивали за допомогою етеру. Водний шар нейтралізували за допомогою концентрованої НСІ (0,35 мл) до рН 7. Осад відфільтровували та висушували з одержанням 0,6 г (9995) проміжної сполуки (М1).
См 5 р М х ра па дя
В дк х, ж ба М - М м-н ан Проміжна сполука (МИ)
Проміжна сполука (М2). КОН (0,259 г, 4,6 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (12) (0,70 г, 2,3 ммоль) в ЕЮН (25 мл). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом 1 години.
Розчинник випарювали, потім залишок поглинали за допомогою води та промивали за допомогою етеру. Водний шар нейтралізували за допомогою концентрованої НСІ до рн 7. Осад відфільтровували та висушували з одержанням 0,56 г (8895) проміжної сполуки (М2). г де - роміжна сполука (МІ) с з М Щ- я Бе Ех А ан
Зо Реакційна схема в? ві во ві й м Не, рас У ми у У -мо; - ,--- - - - - -- і У мн о зим (9); зим ве да веб да
Проміжна сполука (М)
Проміжна сполука (М1). ТВТИШ (0,68 г, 2,1 ммоль) додавали до суміші проміжної сполуки (М1) (0,6 г, 1,8 ммоль), 2-метилазепану (0,24 г, 2,1 ммоль) і СІЕА (0,5 мл, 2,9 ммоль) у ОСМ (50 мл).
Реакційну суміш перемішували за КТ протягом ночі. Реакційну суміш виливали у воду.
Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ОСМ). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 0,7 г (9095) проміжної сполуки (М1).
С в м-х -
Я й хх ром о. нд Ваше У чи Е - з 59 У --
Ше М ж
Ї у Проміжна сполука (Мі) у.
Проміжна сполука (М2). Проміжну сполуку (М1) (0,7 г, 1,6 ммоль) розчиняли в Мен (10 мл) і додавали Ра/С (0,1 г). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин за КТ в атмосфері водню (1 бар). Потім розчин фільтрували через подушку з Сеїйе? для видалення каталізатора та фільтрат випарювали. Залишок очищали шляхом перекристалізації з Е(Ас/етер із одержанням 0,63 г (9995) проміжної сполуки (М2). щи
М и ев 8 У (0-4 5-кн, б ем хм - ней оч М т х Проміжна сполука (М -ш
Проміжна сполука (М3). (Діацетоксийод)бензол (7,27 г, 22,6 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (01) (8,70 г, 22,6 ммоль) у сухому ОСМ (100 мл) за 0"С. Реакційну суміш перемішували за КТ протягом 12 годин. Розчинник випарювали й залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ЕТОАс). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали. Залишок нагрівали за 200 С протягом 48 годин. Неочищений продукт очищали за допомогою НРІС. Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 1,2 г проміжної сполуки (М3).
Су дя -М -х 7 М: Я 4 хх дз ав м чу я
Ше М.
ГО ко и Промбена сполука (М.Х) данній
Проміжна сполука (М4). РаЯ(РРИз)4 (150 мг, 0,13 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (М3) (300 мг, 0,65 ммоль), КСМ (170 мг, 2,6 ммоль) і Си! (10 мг) у безводному СНЗСМ (5 мл). Реакційну суміш нагрівали за 160"С протягом 2 годин із використанням одного одномодового мікрохвильового реактора з вихідною потужністю в діапазоні від ОО до 400 Вт.
Розчинник випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель,
ОСМ/ЕЮАс). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 170 мг (6495) проміжної сполуки (Ма). б х ем - з Зв М чу и і у Проміжна сполука І МА) вч
Проміжна сполука (0)
Проміжна сполука (01). Суміш 6б-етил-2-(метилтіо)-4-піримідинкарбонової кислоти (4,73 г, 23,9 ммоль), ВОР (11,79 г, 26 ммоль), і ОСІЕА (4,61 г, 36 ммоль), і 2-метил-азепану (2,97 г, 26 ммоль) у сухому ОМЕ (25 мл) перемішували за КТ протягом 6 годин. Розчинник випарювали, потім суміш промивали водою та екстрагували за допомогою СНСіз. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, гексан/ггОАс (2/1)). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 5,55 г (7995) проміжної сполуки (О1). ит
З
-Ж7 очи у М Проміжна сполука (ОН) на й т
Проміжна сполука (Р)
Проміжна сполука (Р1). Суміш проміжної сполуки (О1) (5,55 г, 18,9 ммоль) і гідрату гідразину (50 мл) в ЕЮН (50 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 48 годин. Розчинник випарювали й залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ТНЕ).
Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 5,25 г (10095) проміжної сполуки (РІ).
Ще
ДО й 7
Прознжна сполука Рі
Мои
МН нь
Проміжна сполука (0)
Проміжна сполука (201). Суміш проміжної сполуки (Р1) (5,25 г, 19 ммоль) ії 2-фтор-4- бромбензальдегіду (3,84 г, 19 ммоль) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 12 годин.
Розчинник випарювали з одержанням 8,70г (10095) проміжної сполуки (01). Продукт
Зо застосовували без очищення на наступній стадії.
й З
Що ко мой що.
Е й г - МН Проміжна сполука сні
ЩІ г еМ
ВЕ
Проміжна сполука (К)
Е, г Її» й" со не Е Х ще (7 де ші 07 ' Ман, Ома і
Мт73118-94-21 Нроміжна сполука (Кі
Проміжна сполука (К1). Триметилсульфоксонію йодид САЗ |1774-47-6) (10,6 г; 48,3 ммоль) додавали до суміші Ман (6095 дисперсія в мінеральному маслі) (1,9 г; 48 ммоль) у ОМ5О (330 мл) за КТ. Одержану суміш перемішували за КТ протягом 20 хвилин, потім додавали (2 Е)- 3-(4-бром-3-фторфеніл)-етиловий естер СА5 (1173119-94-21| (11 г; 40 ммоль). Одержану суміш перемішували за КТ протягом 24 годин, потім 60"С протягом 24 годин. Додавали воду та ЕЮАс і шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою Е(ОАс (один раз). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мо95О:, фільтрували та розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розтирали в ЕІОАс, фільтрували (тверду речовину відкидали).
Маточний розчин випарювали й очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, гептан/ЕІЮАс від 100/0 до 90/10). Очищені фракції збирали та випарювали з одержанням 3,45 г (30905) проміжної сполуки (К1) у вигляді суміші трансізомерів. й со
Ф 1 Проміжна сполука (К1)
Вг
Наступну проміжну сполуку одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
Е і л-а СООБЄ -
Проміжна сполука (КЗ)
Реакційна схема
РА
Ве і. Ве. І пиві
Е сно Е я чсови
Толубл, ЧИС, 7 год, зліт гордою У зе 11О5942-08-3) Проміжна сполука (КО
Проміжна сполука (Н2г). Суміш 4-бром-3-фторбензальдегіду САБ І1105942-08-3| (11,4 г;
56,2 ммоль) і (трет-бутоксикарбонілметилен)трифенілфосфорану (25,4 г; 67,5 ммоль) у сухому толуолі (100 мл) перемішували за 80"С протягом 2 годин. Додавали воду та шари розділяли.
Водний шар екстрагували за допомогою ЕЮАс (двічі). Об'єднані органічні шари висушували над
Маз5о», фільтрували та розчинник видаляли у вакуумі з одержанням білої твердої речовини, яку розтирали в гептані та фільтрували (двічі). Осад (РРІИзО) відкидали та фільтрат випарювали до сухого стану з одержанням неочищеної сполуки. Тверду речовину перекристалізували в гептані, фільтрували та промивали за допомогою гептану з одержанням 5,4 г (32905) проміжної сполуки (К2) у вигляді білої твердої речовини.
Наступні проміжні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
Вг Ве, -
Е соОоМе
А оо й
Проміжна сполука (К2) Проміжна сполука (К5) сООМе Вг
Е як Е
Ве. о й сооє:
Проміжна сполука (Кб) Проміжна сполука (К4)
Е Е Е ув тк в щі 4 дана -щт сне бу Ї дн
Ве. вно рн но ев ронсо - ІЙ ЩІЇ г жать ат ве хх шо й г ще пір - ї ВІ нин ЩОк ПО Са ві 7 толузя Й Й 114а5847-15-1 Проміжна Проміжна сполука СБ-КЯ сполука (-Ка
Проміжна сполука (Е-Н4) - (72-К4). (Карбетоксиметилен)-трифенілфосфоран (144 г; 414 ммоль) порціями додавали до суміші 3-бром-2-фтор-бензальдегіду (70 г; 345 ммоль) у толуолі (700 мл) із контролем температури (льодяна баня). Потім реакційну суміш перемішували за 807"С протягом 18 годин. Додавали воду та шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (двічі). Об'єднані органічні шари висушували над Мда5о», фільтрували та розчинник видаляли у вакуумі з одержанням білої твердої речовини. Тверду речовину розтирали в ЕСО та фільтрували. Тверду речовину відкидали (РРПзО) та фільтрат випарювали до сухого стану. Залишок очищали за допомогою препаративної С (5іОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 1080 г (330 г ж 750 г), Огасе КезоїмУ, завантаження рідкою фазою (гептан), градієнт рухомої фази: гептан/осСМ від 80/20 до 50/50) з одержанням 93,5 г твердої речовини. Тверду речовину знову очищали за допомогою препаративної ІС (БІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 1500 г, сгасе Резоїме, завантаження рідкою фазою (гептан), градієнт рухомої фази: гептан/осСМ від 80/20 до 50/50) 42,5 г суміші проміжної сполуки (Е)-КА4 і (2)-К4 і 53,2 г (5595) чистої проміжної сполуки (Е)-Н4. 28,8 г суміші проміжної сполуки (Е)-КА і (2)-К4 очищали шляхом ахіральної 5ЕС (нерухома фаза: СпігаІсеІ? О0-Н 5 мкм
Зо 250730 мм, рухома фаза: 9095 СО», 1095 ІРГОН) із одержанням 4,37 г (5905) чистої проміжної сполуки (2)-КА і 22,0 г (2395) проміжної сполуки (Е)-К4 у вигляді безбарвного масла.
Проміжна сполука (КУ). Суміш проміжної сполуки К1 (6,60 г; 21,8 ммоль) і ГІОН-НгО (2,75 г; 65,5 ммоль) у ТНЕ (100 мл) і НО (50 мл) перемішували за гі протягом 18 годин. Водний розчин
КНБЗО» (1095) і ЕІОАс додавали до реакційної суміші й органічний шар відокремлювали. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАСсС (двічі). Об'єднані органічні шари висушували над Мао, фільтрували та випарювали у вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної І С (5іОН із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 120 г СгасеРезоїмУ, сухе завантаження (ІОН), градієнт рухомої фази: гептан/Б(ОАс/Асон від 90/10/0,25 до 60/40/1) з одержанням 4,00 г (71905) проміжної сполуки (КО) у вигляді білої твердої речовини.
Е
Вг вв) иСОоН
Хв
Проміжна сполука (КУ)
Проміжна сполука (К10). Суміш проміжної сполуки (КУ) (4,0 г; 15,4 ммоль), І-ментолу (2,90 г; 18,5 ммоль), СОМИ? (9,92 г; 23,2 ммоль) і ОІЕА (скоректованого) (8,0 мл; 46 ммоль) у ОМЕ (150 мл) перемішували за гії протягом ночі. Додавали НО і 50 мл 1 М НСІ та суміш екстрагували за допомогою ЕЮАс (З рази). Об'єднані органічні шари висушували над Мд5О5, фільтрували та випарювали у вакуумі. Залишок розчиняли в ОМЕ (100 мл) та І-ментолі (2,90 г; 18,5 ммоль), додавали СОМИ? (9,92 г; 23,2 ммоль) і ОІЕА (8,0 мл; 46 ммоль) та перемішували за гі протягом ночі. Додавали сольовий розчин і суміш екстрагували за допомогою ЕАс (З рази). Об'єднані органічні шари висушували над Мо95О»., фільтрували та випарювали у вакуумі. Залишок очищали за допомогою препаративної С (5ІОН із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 220г ОСгасегебзоїмУ, завантаження рідкою фазою (ОСМ), градієнт рухомої фази: гептан/г!ОАс/АсСОН від 98/2/0,625 до 60/40/1). Фракції, що містять продукт, об'єднували та розчинник видаляли іп масио з одержанням 4,2 г суміші 2 діастереомерів у вигляді безбарвного масла. Суміш очищали шляхом хіральної ЗЕС (нерухома фаза: СНІКАГРАК? ІС 5 мкм 250 х 30 мм, рухома фаза: 93956 СО», 7905 ІРГОН) із одержанням 2,23 г першої діастереомерної проміжної сполуки (К10) (75,53) у вигляді білої твердої речовини та 1,98г другої діастереоізомерної проміжної сполуки (К10) (К,"К) у вигляді білої твердої речовини.
Я Е
Вг Ве ит »СОоСНаз с8) СОСНУ
М га Проміжна сполука (10) Що Проміжна сполука (210)
Реакційна схема ї Е Е
Ве ет Вт Як ЗРІМНУ оре Вт. ск зо я зд ви Еш ек т жі Її
ВРУ (ВЕ; КИ св ис
Нроміжна сполука (КІ Проміжна снполека (КІ Прозижна сполука (Кк)
Проміжна сполука (К7). 19,9 г проміжної сполуки (КУ) очищали шляхом хіральної ЗЕС (нерухома фаза: Гих сеїїшозе? 25 мкм 250721,2 мм, рухома фаза: 8095 СО», 2095 ІРГОН(1,095
ІРИМНг)) з одержанням 10,9 г першої діастереомерної (75,75) і 12,7 г другої діастереомерної
Зо СТУК) проміжної сполуки (К7).
Проміжна сполука (К8). 9895. На5Ох (9,80 мл; 184 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (К7) (12,7 г; 36,8 ммоль) в ЕЮН (170 мл) за її. Реакційну суміш перемішували за ті протягом 18 годин. Потім додавали водний розчин МанНсСоОз, сольовий розчин та ЕЮАсС до реакційної суміші. Шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕАсС (двічі).
Органічний шар висушували над Ма95О:, фільтрували та висушували з одержанням 11,5 г (кільк.) проміжної сполуки (К8).
Реакційна схема
Го з ре на я лек ВЕ й КИ со!
И- рака 11027807-76-6| ях с які в- и В утецен ж Ман СМ - Пе
Проміжна сполука (2) Проміжна сполука (Вії)
Проміжна сполука (К11). За 0"С в атмосфері М» додавали Ман 6095 (310 мг; 7,75 ммоль) до розчину трис-(1-метилетил)-сульфоксонію (2,5г; 7,57 ммоль) у ОМЕ (60 мл). Суміш перемішували протягом 15 хвилин перед повільним додаванням проміжної сполуки К2 (1,7 г; 6,23 ммоль) у ОМЕ (40 мл). Реакційну суміш перемішували за гі протягом 42 годин. По краплях додавали воду. Потім додавали 1 М НСІ, сольовий розчин та ЕІОАс. Шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕІОАсС (двічі). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма5О»:, фільтрували, випарювали та очищали за допомогою препаративної І С (ЗІОН із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 120 г Сгасе?, завантаження (ОСМ), градієнт рухомої фази: гептан/шЕ'(Ас від 100/0 до 90/10 у 10 СУМ) із одержанням 60 мг проміжної сполуки (К11).
Реакційна схема о-0Ж 2-соме
Кк г в ших рі зваяо ов) ЯМА им для ТЕ8. ТРА ні а А пу ДВЮВ - 2Ь5Ьрїїт зле и а соме Ст лю Оу у ЖК 2-сожме
Пто79300-т Й Проміжна спелека(Кід Проміжна сполука (Від
Проміжна сполука (213). В атмосфері Ма за 0"С повільно додавали 0,5 М 4-хлор-3- фторфенілмагнію бромід у ТНЕ (2 мл; 1 ммоль) (за приблизно 7 хвилин) до розчину метил-6- оксо-спіро|3.З|гептан-2-карбоксилату (168 мг; 1 ммоль) у сухому ЕРО (10 мл). Суміш перемішували за 0"С протягом З годин. Додавали 1095 водн. МНАСІ та здійснювали екстракцію за допомогою ЕАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Мдзоз), випарювали й очищали за допомогою препаративної / С (5ІОН із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 40 г Сгасе? Кезоїм, завантаження рідкою фазою (ОСМ), градієнт рухомої фази: гептан/Е(юдАс від 100:0 до 0:100) з одержанням 152 мг (5095) проміжної сполуки (К13) у вигляді безбарвної смоли.
Е
07 КО сосне но
Проміжна сполука (К13)
Зо Проміжна сполука (К14). Повільно додавали ТЕА (5 мл; 65,3 ммоль) за 0"С до суміші проміжної сполуки (К13) (2 г; 6,70 ммоль) і ТЕЗ (1,2 мл; 7,51 ммоль) у ОСМ (40 мл). Суміш перемішували за 0"С протягом 1 години та за гі протягом З годин. Додавали 1 н. Маон (до основного рН). Суміш екстрагували за допомогою ЮСМ. Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували (М9505), випарювали й очищали за допомогою препаративної С (ЗОН із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 120 г ОСгасе? ВевзоМм, завантаження рідкою фазою (ОСМ), градієнт рухомої фази: гептан/Е(Ас від 100:0 до 80:20) з одержанням 1,01 г (5395) проміжної сполуки (К14) у вигляді безбарвного масла.
Е с )- Ж У-сооМе
Проміжна сполука (К14)
Реакційна схема
Ко БАЯН Є КЗ бе. сОоОЕ: їй т т еще сво ОхвиО соокх су -ье-ойтвоу юку ; ТНЕ,-тВс 77 з ще Проміжна Проміжна аввааа сполукаіКія) сполука (КІВ
Проміжні сполуки (АТ5ба/ВНІ15р). 1,5 М ГІНМО5 у ТНЕ (0,41 мл, 617 мкмоль) додавали до розчину етил-3З-оксоциклогексанкарбоксилату (100 мг, 588 мкмоль) у ТНЕ (1,3 мл) за -7876.
Одержану суміш перемішували за -78"С протягом 1 години перед додаванням РИМТТ» (220 мг, 617 мкмоль) у ТНЕ (1,3 мл). Суміш перемішували за -78"С протягом 30 хвилин і потім забезпечували нагрівання до її протягом ночі. Суміш гасили шляхом додавання насич. МНАасСІі (0,86 мл) і розчинник видаляли під вакуумом. Додавали ЕСО та водний розчин Маон (0,3 М) і шари розділяли. Органічний шар промивали за допомогою водного розчину Маон (0,3 М) (один раз), насиченого водного розчину МНАСІ (один раз) і сольового розчину (один раз), висушували над М95О», фільтрували та концентрували у вакуумі з одержанням 143 мг суміші проміжної сполуки (КТ5а) та проміжної сполуки (К155) у вигляді жовтого масла. Неочищений продукт використовували без додаткового очищення на наступній стадії.
Реакційна схема
АсОо
ВК он ВК Ас КЕ У щит Ас рили Г20801-75-4 р в- -- ин ВХ я- --5-2З707н746 вх я Щ - Я ТЕА, МАР -- Маг, толуюл ТЕ ром 7 Е
М 553243-05 - Про міжни Проміжна сполука (В17) сполука (КІ18)
Проміжна сполука (В17). Ассі (0,28 мл; 4,0 ммоль) по краплях додавали до суміші 3-(4-бром-
З-фторфеніл)-2-пропен-1-олу (0,84 г; 3,64 ммоль) і ТЕА (1,0 мл; 7,3 ммоль) у ОСМ (36 мл) і суміш перемішували за й протягом 4 годин. Додавали додаткову кількість АсСі (52 мкл; 0,73 ммоль) і ОМАР (22 мг; 0,182 ммоль) і суміш перемішували за п протягом 16 годин.
Додавали додаткову кількість Ассі (0,13 мл; 1,8 ммоль) і суміш перемішували за гі протягом 48 годин. Реакційну суміш розводили за допомогою ОСМ і водного розчину МанНсСоОз (1095). Водний шар екстрагували за допомогою ЮСМ (один раз). Об'єднані органічні шари висушували над
Маз5о», фільтрували та розчинник видаляли іп масо з одержанням 983 мг проміжної сполуки (817).
Зо Проміжна сполука (К18). Триметилсиліл-(фторсульфоніл)-дифторацетат (2,2 мл; 11 ммоль) у толуолі (9 мл) по краплях додавали за 6 годин (за допомогою шприцевого насоса) до суміші проміжної сполуки (К17) (1,2 г; 4,4 ммоль) і Мак (18 мг; 0,43 ммоль) у толуолі (8 мл) за 105760.
Одержану суміш перемішували за 1057С протягом 16 годин. По краплях додавали додаткову кількість триметилсиліл-«(фторсульфоніл)-дифторацетату (2,2 мл; 11 ммоль) у толуолі (2 мл) за 4 години (за допомогою шприцевого насоса). Суміш випарювали й очищали за допомогою препаративної І С (ІОН із зернами правильної форми, 30 мкм, 80 г іпіегспіт"У, завантаження рідкою фазою (ОСМ), градієнт рухомої фази: гептан/толуол від 50/50 до 0/100) з одержанням 0,63 г (44965) проміжної сполуки (К18).
ї Е
Ве рр Е в зп з Вріп ка А зши ооо г - -Ш Ш-:хйхТ ш зи»
Ї я РаСЬьоою, КОАс Ї. р діоксян ШИ
Нроміжна сполука (КИ ПромЕкна сполука (КІ
Проміжна сполука (К19). Вгріп» (0,560 г, 2,20 ммоль) і КОАс (0,360 г, 3,66 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (К4) (0,500 г, 1,83 ммоль) у діоксані (6 мл) за її. Суміш продували (двічі) аргоном і додавали Расігаррі (0,134 г, 0,183 ммоль). Суміш знову продували (двічі) аргоном і перемішували за 100"С протягом 16 годин. Реакційну суміш гасили за допомогою НгО й екстрагували за допомогою ЮОСМ (50 мл). Органічний шар висушували (Маг25О4), фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (ІОН із зернами правильної форми; 50 мкм, Іпіегспіте 40 г, градієнт рухомої фази: циклогексан/ЕТАс від 98/02 до 50/50). Необхідну фракцію збирали та випарювали іп масцо з одержанням 0,850 г (10095) проміжної сполуки (К19) у вигляді коричневого масла.
Наступну проміжну сполуку одержували згідно з одержанням проміжної сполуки (К19).
Е
"В зу
СОН»
Проміжна сполука (К12)
Проміжна сполука (5).
Е Е
Мн» Соавбар) Ех мно Севг» вВчОМО
Енн ин пня і ние
СО гасі (дррд), месн ве
В ї зічфррї), Ме Мебіб 77 месм
І247924-82-8І Проміжна сполука (5
Е Е
Ве цененНьОо щі Де мини фх. тнЕнН.Оо І мебає нос й
Проміжна Проміжна сполука (52 сполука (53
Проміжна сполука (51). У балоні з нержавіючої сталі до дегазованої суміші 2-аміно-6-бром- 1-фторнафталіну СА5 (247924-62-5)| (988 мг; 4,12 ммоль) і ЕвМ (1,4 мл; 10,1 ммоль) у МеОН (28 мл) додавали Расіх(аррі) (212 мг; 0,289 ммоль). Одержану суміш карбонілювали за 15 бар
СО протягом 24 годин за 130"С. Суміш охолоджували до КТ і випарювали до сухого стану з одержанням 1,91г неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, гептан/г(ОАс від 80/20 до 50/50). Очищені фракції збирали та випарювали з одержанням 801 мг (8995) проміжної сполуки (51).
Е мно . ффі Проміжна сполука (51)
МеФс
Зо Проміжна сполука (52). До суміші СиВг (1,15 г; 5,15 ммоль) і трет-бутилнітриту САЗ |540-80-
7| (613 мкл; 5,15 ммоль) у СНІСМ (45 мл) додавали проміжну сполуку (51) (753 мг; 3,44 ммоль).
Одержану суміш перемішували за 65"С протягом 2 годин. Додавали воду та суміш екстрагували за допомогою БЕїОАс (двічі). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма5О5, фільтрували та розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 870 мг неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, гептан/ЕІЮАс від 100/0 до 70/30). Очищені фракції збирали та випарювали з одержанням 350 мг (3695) проміжної сполуки (52).
Е
Вг й
Проміжна сполука (52)
Ммеб,Сс
Проміжна сполука (53). Суміш проміжної сполуки (52) (350 мг; 1,24 ммоль) і ПОН'НгО (78 мг; 1,85 ммоль) у ТНЕ (7 мл) і НО (3,5 мл) перемішували за КТ протягом 64 годин. Додавали воду та суміш промивали (двічі) за допомогою ЮОСМ. Водний шар підкислювали за допомогою З н.
НСІ та екстрагували за допомогою ЮСМ (3 рази). Об'єднані органічні шари висушували над
Ма5о», фільтрували та випарювали до сухого стану з одержанням 337 мг (10095) проміжної сполуки (53).
Е
Вг .
Проміжна сполука (53) нос
Реакційна схема
Б, нн фі
Вг рдвсо Ве сполука са
Проміжна сполука (54). Суміш 4-бром-3-фтор-2-гідроксибензальдегіду (2,8 г; 12,8 ммоль), метилакрилатного естеру (6,9 мл; 76,7 ммоль) і 1,4-діазабіцикло(2.2.2|октану (287 мг; 2,56 ммоль) нагрівали за 1507" з використанням одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде? іпйатюгб0) із вихідною потужністю в діапазоні від 0 до 400 Вт протягом 45 хвилин.
Реакційну суміш концентрували до сухого стану. Додавали воду та сольовий розчин і водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (двічі). Органічний шар висушували над Мазозх, фільтрували та концентрували з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, гептан/ЕгюАс від: 95/5 до 50/50) з одержанням
Зо 1,23 г (3095) проміжної сполуки (54) у вигляді білої твердої речовини. о СОМе
Е Проміжна сполука (54)
Ве
Реакційна схема в Е ре нт МЕС-ЯІМеСМ | 02, цо вас вон ПО» ря я посьМе ит оре ТЯ тосоМме
МТА Проміжна снелуУука аа вн ТОК ях до СКМ Ї Ж й
ТЕА, СМ од ще; СсОоМе
Проміжна сполука (50)
Проміжна сполука (55). Додавали 1,1"-дифтор-2,2'-біпіридинію біс(тетрафторборат) (МЕС- 31) САБІ178439-26-4) (6,5 г; 18 ммоль) до розчину 6б-метоксикарбоніл-2-нафтолу (17295-11-3) (3,0 г; 15 ммоль) у СНІСМ (75 мл). Реакційну суміш перемішували за 707С протягом 5 годин.
Додавали водний розчин НСІ (1 н.) ї ОСМ і осад відфільтровували. Фільтрат декантували та водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (один раз). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над М9505, фільтрували та розчинник видаляли іп масио з одержанням 3,7 г проміжної сполуки, що містить дифтор, у вигляді оранжевої твердої речовини.
Проміжну сполуку, що містить дифтор, гідрогенізували в ЕН (147 мл) із Ра/С (1095) (971 мг) як каталізатор за гі за 1 бар водню протягом 16 годин. Суміш фільтрували через целіт та осад на фільтрі промивали за допомогою ЕН. Фільтрат випарювали до сухого стану й очищали за допомогою препаративної І С (ЗіОН із зернами правильної форми, 30 мкм, 80 г іптегспіте, сухе завантаження, градієнт рухомої фази: гептан/шг(ОАс від 100/0 до 60/40) з одержанням 328 мг проміжної сполуки (55) і 2,2 г суміші САБ (17295-11-3| і проміжної сполуки (55) (25:75).
Проміжна сполука (56). М-фенілтрифторметансульфонімід (672 мг; 1,88 ммоль) і ЕМ (328 мкл; 2,37 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (55) (345 мг; 1,57 ммоль) у ОСМ (4,5 мл) за КТ і реакційну суміш перемішували за гі протягом 16 годин. Потім додавали водний розчин НСІ (1 М). Водний шар екстрагували за допомогою ЮОСМ (один раз). Органічний шар промивали за допомогою водного насиченого розчину МанНсСоОз, потім сольового розчину, висушували над Ма5О5, концентрували й очищали за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 12 г Огасе гезоме-, сухе завантаження (на Сеїйе?), градієнт рухомої фази: гептан/Ег!(ОАс від 90/10 до 40/60) з одержанням 590 мг (8795) проміжної сполуки (56) у вигляді безбарвного масла, яке кристалізувалося при відстоюванні.
Реакційна схема й Е мостом МЕС ше ши РаМте ТО. дику ви СОМе
М й М ши т Еошо но месм ям | ТЕА, СМ дн и
Юобі-О5-21 Проміжни сполука 57) Проміжна сполука (58)
Проміжна сполука (57)
Ко) У посудині Шленка МЕС-31 САБ5 (|178439-26-4| (2г; 5,52 ммоль) додавали до розчину метилового естеру 7-гідрокси-2-нафталінкарбонової кислоти (1 г; 4,60 ммоль) у СНІСМ (23 мл).
Реакційну суміш перемішували за 70"С протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували, додавали воду та водний насичений розчин МанНсоз і водний шар екстрагували за допомогою
ОСМ (3 рази). Органічний шар висушували над Мд5О» і концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної І С (ЗІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 10 г Мегек-, сухе завантаження (на 5іОН), градієнт рухомої фази: гептан/г!ОАс від 90/10 до 40/60) з одержанням 175 мг чистої проміжної сполуки (57) (1795) у вигляді білої твердої речовини та 748 мг неочищеної проміжної сполуки (57) у вигляді жовтого масла (чистота 5590).
Е но. в У «бОоМе
Проміжна сполука (57)
Проміжна сполука (58). Утворення проміжної сполуки (58) здійснювали згідно з тією ж процедурою, що й для проміжної сполуки (56).
Е те ж г г ОМ Е я Проміжна сполука (58)
Е ій
Ве. гей МСНССОЄІ ож ода НВЕеОБе ж рем СОЇ
ПА27373-29-21 Проміжна сполука І50)
Проміжна сполука (59). Етилдіазоацетат (1,15 мл, 11,0 ммоль) по краплях додавали до розчину 4-бром-3-фторсаліцилальдегіду (0,400 г, 1,83 ммоль) і комплексу тетрафторборної кислоти дієтилового етеру (0,050 мл, 0,37 ммоль) у ОСМ (4 мл) за гії. Через 2 години розчинник випарювали та додавали концентровану Н2г5О4 (0,6 мл). Через 10 хвилин реакційну суміш розводили за допомогою 10 мл ЮСМ і нейтралізували насиченим водним МаНсоз (10 мл).
Розчин екстрагували за допомогою ЮОСМ (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари висушували над
Ма?5О»:, фільтрували та концентрували за зниженого тиску з одержанням жовтого масла.
Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної І С (5іІОН із зернами неправильної форми, 40-63 мкм, Ріка? градієнт рухомої фази: пентан/мШ(ЮАс від 100/00 до 90/10) з одержанням 0,190 г (3895) проміжної сполуки (59) у вигляді білої твердої речовини.
Проміжна сполука (5)
Е Е
Ве, о І Абу НС Ве, о. - 565 2 Жї- А --- 2 вшюОдс, Меон, Н.Ратм чий їв КТ. івгол. а
Проміжна Проміжна сполука (Бі снолУка (ЗД
Проміжна сполука (510). До розчину проміжної сполуки (54) (0,237 г; 0,83 ммоль) в ЕЮАс (9,5 мл) і МеОнН (1,6 мл), дегазований за допомогою М», додавали АїЇ2Оз (0,0051 г; 0,05 ммоль) і родій на активованому вугіллі (0,085 г, 0,041 ммоль) і суміш гідрогенізували за атмосферного тиску Не за кімнатної температури протягом 16 годин. Розчин відфільтровували на подушці з
Сеїйе? ії розчинник видаляли за зниженого тиску з одержанням 0,219 г (9295) проміжної сполуки (510) у вигляді безбарвного масла, яке кристалізувалося при відстоюванні.
Е
Ве ! цей чо : о а Проміжна сполука (510)
Е е ( ве вт еоов Ве, є тк ; :
Фф косо, МЕ Фф З
АН ши ще: о
ГЕВОб5З-35-Н Нроміжна сполука (11)
Проміжна сполука (511). Етилбромацетат (0,33 мл, 2,97 ммоль) додавали до розчину 3- бром-2-фтор-6-гідрокси-бензальдегіду (0,5 г, 2,28 ммоль) і КгСбОз (0,63 г, 4,57 ммоль) у ОМЕ (5 мл) за кімнатної температури. Реакційну суміш нагрівали за 1207С протягом 1,5 години, охолоджували до кімнатної температури та фільтрували через тонку подушку з СеїЇйе?. Фільтрат підкислювали до рН 2 за допомогою З н. НСІ і розчин екстрагували за допомогою ЮОСМ (2 х 25 мл). Об'єднані органічні шари висушували над Маг250», фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, рухома фаза пентан/г(ОАс 100/00 - 90/10) з одержанням після випарювання 0,252 г (3895) проміжної сполуки (511) у вигляді білої твердої речовини.
Е
Вг С
З о о
Проміжна сполука (511)
Е сОоОМе Е о - | еру рАВсСО "он (в.
М 180653-85-14 Нроміжна сполука 312
Проміжна сполука (512). Метилакрилат (1,96 мл, 21,9 ммоль) і БРАВСО (0,082 г, 0,730 ммоль) додавали до 3-бром-2-фтор-6-гідрокси-бензальдегіду (0,850 г, 3,65 ммоль) за гії. Реакційну суміш перемішували за 1507"С протягом 45 хвилин із використанням одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде? іпйіаєгб0) із вихідною потужністю в діапазоні від 0 до 400 Вт. Реакційну суміш концентрували до сухого стану. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, рухома фаза циклогексан/ЕїОАс 98/02 - 50/50). Необхідну фракцію збирали та випарювали іп масио з одержанням 0,230 г (2295) проміжної сполуки (512) у вигляді білого порошку.
Е
Вг, й ій сОоОМе щі
Проміжна сполука (512)
Проміжні сполуки (Т)
ро о ї т СОомМеь киш рос 7 МаНТНЕ р а Ку
Ц ТО о про пз18287І Проміжна сполука (11)
Проміжна сполука (11). До розчину 1-(2,2,5-триметил-1,3-діоксан-5-іл)-етанону (8,4г, 48,8 ммоль) у ТНЕ (84 мл) додавали б09уо Ман у мінеральному маслі (2,9 г, 73,2 ммоль) і одержану суміш перемішували за гі протягом 30 хвилин. До одержаної реакційної суміші додавали диметилоксалат (8,6 г, 73,2 ммоль) і суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 год. Після охолодження до гі суміш гасили за допомогою насиченого водного МНАСІ (50 мл), екстрагували за допомогою ЕОАс (З рази), висушували над Маг50», фільтрували та концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, рухома фаза: пентан/еЕтОАс 90/10) з одержанням 4 г (3295) проміжної сполуки (Т1) у вигляді оранжевого масла.
Наступну проміжну сполуку одержували згідно з одержанням проміжної сполуки (11). 9) (0)
СОоМе
Е
Е
Проміжна сполука (12)
Проміжні сполуки (3) іа «ОН
Е нету в й й ; " "а
Ф КСО, си З тив ай Нн
І з і. оМЕ Ї о
КС, 16 гол.
СА ГІ36434-77-01 Нвроміжна сполука
Проміжна сполука (01). Розчин 1-бром-2-фтор-4-йодбензолу (0,5 г, 1,66 ммоль), саркозину (0,37 г, 4,15 ммоль), К»СбОз (0,23 г, 1,66 ммоль) і Си! (0,063 г, 0,33 ммоль) у ЮМЕ (13 мл) продували потоком Ме протягом 5 хвилин, а потім перемішували та нагрівали за 907С протягом ночі. Розчин охолоджували до кімнатної температури. Додавали воду та водний шар підкислювали за допомогою З н НС. Органічний шар екстрагували за допомогою ЕЮАСс, промивали водою, висушували над Ма5О»х, фільтрували та випарювали з одержанням 0,41 г (94905) проміжної сполуки (К5) у вигляді оранжевого масла.
Е
Ве. в
Ї о
Проміжна сполука (01)
Реакційна схема б, о і4 он г нено.мавн, ;
М ------- -
Нантти меон, тнЕ ни й б0'Є, 16 год.
Проміжна сполука)
СА ІЗ2405-53-51
Проміжна сполука (02). Формальдегід (1,51 мл, 20,11 ммоль) додавали до розчину метил-5- аміно-1-метил-1Н-піразол-3-карбоксилату (0,78 г, 5,03 ммоль) у МеОнН (8 мл) і ТНЕ (8 мл) за кімнатної температури та розчин перемішували 1 годину за кімнатної температури. Потім додавали натрію боргідрид (0,95 г, 25,14 ммоль) і суміш перемішували за 60"С протягом ночі.
Суміш виливали на лід, органічний шар екстрагували за допомогою СНеСі», висушували над
Мазо»з, відфільтровували та випарювали до сухого стану з одержанням 0,218 г (2295) проміжної сполуки (02). о у х нм 4 м
ДН
Проміжна сполука (02)
Реакційна схема
Ці ; бз-к , мя, КОН, он «МНС» зіокхані, НЕ вн о о ВМРЕ, ВТ. 16 газ, у. Ї дюковн, М Є, 16 газ. дпщ "сооме й собме соОме
СА5 М40733-63-9Ї Проміжна сполука (3 Проміжна сполука (Я)
Проміжна сполука (03). Розчин метил-цис-3-(Вос-аміно)-циклобутанкарбоксилату (0,95 г, 4,14 ммоль), Меї (0,28 мл, 4,56 ммоль) і КОН (0,26 г, 4,56 ммоль) у ОМЕ (32 мл) перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Потім розчин розводили за допомогою ЕЮАс.
Органічний шар промивали водою (4х), потім сольовим розчином, висушували над Мо5ох і концентрували за зниженого тиску. Додавали ЮМЕ (32 мл) до залишку, а потім додавали йодметан (0,28 мл, 4,56 ммоль) і КОН (0,26 г, 4,56 ммоль), одержаний розчин перемішували за кімнатної температури протягом ночі. Потім розчин розводили за допомогою Е(Ас. Органічний шар промивали водою (4х), потім сольовим розчином, висушували над Мд5Ох» і концентрували за зниженого тиску з одержанням 0,636 г (5495) проміжної сполуки (03) у вигляді безбарвного масла. оа-ю ж В сооМе
Проміжна сполука (03)
Проміжна сполука (04). 4 М НОЇ у діоксані (10,29 мл, 41,15 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (03) (0,589 г, 2,06 ммоль) в 1,4-діоксані (35,2 мл) за кімнатної температури та розчин перемішували протягом ночі за 50"С. Розчин концентрували за зниженого тиску з одержанням 0,436 г (9495) проміжної сполуки (04) у вигляді безбарвного масла.
/ "7д
СсОоМе
Проміжна сполука (04)
Реакційна схема і,
Є
А СОЕї
КЕ. ат К рак ше ІВОЗ70-42.01.. ша й в--Мн Ш63-3-7 ВИМ і -- ЕН Сов! 1227015-658-1Ї Проміжна сполука (5
Проміжна сполука (05). У герметизовану пробірку додавали (4-бром-3-фторфеніл)-гідразин (931 мг; 4,54 ммоль) за 0"С до розчину етил-2-форміл-3-оксопропаноату (654 мг; 4,54 ммоль) в
ЕЮН (3,8 мл). Реакційну суміш перемішували за гі протягом 18 годин. Тверду речовину відфільтровували, промивали за допомогою ЕН і висушували на фриті з одержанням 1,21 г (8595) проміжної сполуки (05) у вигляді блідо-оранжевої твердої речовини.
Реакційна схема
Е, г В Е я- НК ЗООоМе -, ун Вовіпо З- я- сн й т Р Я с - . ---« рюв-5 -м. 5 й РаКОАзсю ЮРОз т дгудан Рідібаз, Хріюз Ото "РЕвШНВЕ а, ліожевн - КОАЄ Ж" рроззвачтчи Проміжна сполука (ії бр о піоксан Проміжна сполука 7)
Проміжна сполука (06). У посудині Шленка розчин 4-хлор-3З-фторйодбензолу (7,3 г, 28,4 ммоль), КзРОх (16,1 г, 75,9 ммоль), (5)-метилпіролідин-3-карбоксилату гідрохлориду (3,1 г, 19,0 ммоль) і Р(ІВи)зеНВЕ а (551 мг, 1,90 ммоль) у діоксані (150 мл) продували за допомогою Ме2 (3х). Додавали Ра(ОАс)2 (213 мг; 0,95 ммоль) і реакційну суміш перемішували за 1007 протягом 16 годин, потім охолоджували до гії. Суміш розводили за допомогою ЕОАс і води.
Шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (двічі). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мо95О:, фільтрували та розчинник видаляли за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою препаративної С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 220 г сСгасеє, введення рідкої фази (гептан), градієнт рухомої фази: від гептану 10095 до гептану 7095, ЕТОАс 3095) з одержанням 1,91 г (37905) проміжної сполуки (б) у вигляді оранжевого масла.
Проміжна сполука (Ш7). Суміш проміжної сполуки (06) (3,688 г; 8,28 ммоль; 55905), Вгріп2 (3,15 г; 12,4 ммоль) і КОАс (1,6 г; 16,6 ммоль) у діоксані (70 мл) продували азотом. Додавали
Рагавбаз (758 мг; 0,828 ммоль) і ХРпоз5 (395 мг; 0,828 ммоль) і суміш продували азотом, потім перемішували протягом 18 годин за 110"С. Додавали ЕІОАс і воду. Суміш фільтрували через
Зо подушку із Сеїйе? та фільтрат декантували. Органічний шар промивали сольовим розчином (один раз), висушували над Мд5Ох, концентрували й очищали за допомогою препаративної І С (БІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 220 г Сгасе-, сухе завантаження (на 5ІіОН), градієнт рухомої фази: гептан/г(ОАс від 90/10 до 50/50) з одержанням 1,85 г (6495) проміжної сполуки (О7) у вигляді бежевої твердої речовини.
Наступну проміжну сполуку одержували згідно з одержанням проміжної сполуки (7).
Е
Мт» п і Ов
Вріп М роміжна сполука (08)
СОЇ
С. Синтез кінцевих сполук
Загальна схема ве НЯ ї щтю М -М з до І Її У а а | І Я- - 325252 Оси зу ду о б ВОР, ДА Ї те ден 2 НЕК Н -е -ї г Я й Ше не Е звіесншої
СполукасАХ
Сполука (А)
Сполука (Ат). Суміш проміжної сполуки (Е8) (100 мг, 0,37 ммоль), ВОР (181 мг, 0,40 ммоль),
ОІЕА (71 мг, 0,55 ммоль) і 2-метилазепану гідрохлориду (0,40 ммоль) у сухому ОМЕ (25 мл) перемішували за АТ протягом 6 годин. Розчинник випарювали, потім залишок поглинали за допомогою СНСіІз і промивали водою. Органічний шар відокремлювали, висушували над сульфатом натрію та випарювали до сухого стану. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, СНСІзЗ/Е26О). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали.
Залишок кристалізували з гексан/ЕСоО (1/1) з одержанням (10095) сполуки (А1). с "М й
С ца ща одх й с З зи і І вч, Сполука (АТ
Наступні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
ї | у сі
Ж ту | пр оо Вод х и й Та У / и | ак
С / Сполукв (АЛІ | к / Сполука (АХ)
ДИ ве ОО и | б з и у | М : ше чи Сполука ГАЗІ ! а ТУ Щ дк : ! І р; Сполука СА : п АННИ я 0-й, ям, к-т рх / х Е 5 НН : ож У що ОТО ододоева тт
С Сполука ГАС) шк и, Сполува : ша 7
ВІ М я ши | | М ще ТЕ о
Ми : и к : о КС КУ - у, Щі Мн | св А же лих Й йк и НИ ши ХМ ше А о : нь а ТЗ
Ї З Сполука(АВІ 00000000 сСполука(саф) : : шк чн :
ши | а ЦИ сті ШО,
С У ум | пн я о, о си их шо о ДИ, т З Сполука (АВ | т Зх Сполука(сА Ні : Ї : 1 Й :
ЧІ / ой 1 т дм у» дб, -- са - МН а ДИ пла чу ! и Зк ший У є : зи Мей й Уй У й : г р Сполуквід 13) | тр У сполука вію
Ї М | дк ЧИ я ня, - М | Щ у У. ро о А щи, У их Ох з ми і Й Й т М. Сполука (А 14) у М. Сполука А 15 ше у укаї ние ше з : ! і ше | Ки
А | і : З й | : У - о в, іч . о зни У й р и й Сполука (АВ | З нн
Е . що; ! деки М й- | Що шах С ше о У ДН в лі ул
Км шк еводедчни
Й
І у, Сполука (Д18, : ва ле : Р Сполука ГАЮ
3 | АХ Мооя--он о | ше
ОМ М, - : Оу Май бл У і о. КЕ: щи х и | и М
І | і У Сполука (Аг : тро - і Сполука СА : : -
С й сій -М пи : : зо Дн а: ОНИ
М : ! чо;
Сполука (А23). ТЕА (1 г, 8,8 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (035) (0,50 г, 1,0 ммоль) у сухому ОСМ (50 мл). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом 6 годин.
Суміш нейтралізували за допомогою Маг2бОз і промивали водою. Органічний шар відокремлювали, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали до сухого стану. Залишок поглинали за допомогою гексану, тверду речовину відфільтровували та висушували з одержанням 0,38 г (9695) сполуки (А23). ре М Мо. Не
І Ме и
Ол Аа Оь-в и М т ЯМ
ГО х йо Сполука ГАЗ вк в
Сполука (А24). ТВТИО (100 мг, 0,3 ммоль) додавали до суміші проміжної сполуки (Е22) (110 мг, 0,3 ммоль), 2-метилазепану гідрохлориду (44 мг, 0,3 ммоль) і ОІЕА (0,15 мл, 0,9 ммоль) у ОСМ (2 мл). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом ночі. Реакційну суміш виливали у воду. Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ЮОСМ). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 23 мг (1895) сполуки (А24). - их син М. рат га у І. - я а-М о ни ту пи клей КЗ Гй р І йЖт-
Шо «Мо Й т у ! щі уй я Сполука ГАЗ)
Наступні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
ни чи ли : ши ще І ше ня ку Мне нин нн : ! У СполуквіАЇЯ ОХ, у щ пи : к А : : СИ Ополука(Аов) ! Г ї Ек Я | С У Й : ц і: й ій ї з Я : 5 око ей У р ін : Й дещо їх : бу м ШИ - МН» : Ше зм хм / м, в : Сполука (АЛ т | Сполука (Ат | Ї- | й
Хм пф я и : І - х е і :
КИ й МН» о е У г М- ра У юн( , Спопука(А2о) / і ї Сполука ГАЗО
Ки ше ЧИ : --й -М - й : -- М ЯС В У-ї У
А Е А ЕЇ і ОТ ! І Сполука СА | рЇ Заря 7 й | КИ и СналукасА3І : ще
Сполука (АЗ2). ЗеІеснног? (0,5 г, 1,4 ммоль) додавали до розчину сполуки (А4) (0,265 г, 0,7 ммоль) у СНІСМ (20 мл). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом 24 годин, потім додавали водний розчин Мансоз (90 мг) і реакційну суміш перемішували протягом 1 години.
Реакційну суміш екстрагували за допомогою ОСМ (2х50 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою, висушували над сульфатом натрію та випарювали до сухого стану. Залишок очищали за допомогою НРІ С з одержанням 23 мг (995) сполуки (АЗ2).
Сполука (В)
во в Ди во а с
Кк кто ВУ хм ге й- ннсо яз - и для х - 5 оди ди нини коляд пиши зм ХВ зро нівнамід
М Зітрифостен, М «она ЗВеМН. вера в В. . 7 І не во
Проміжна хеВ о, сполука п см
Ї В мо іх 2 -й в Й У-м а А М й они У ИЙ. Н
М ве боді
Сполука (В1). 2-(Ізоціанатометил)тетрагідрофуран (120 мг, 0,95 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (0545) (250 мг, 06 ммоль) у СНзСМ (5 мл). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом ночі. Реакційну суміш випарювали та залишок очищали шляхом перекристалізації з ЕІОАс/гексан із одержанням 270 мг (8795) сполуки (В1). с ам к ж- й най м-М, І х Н 2-М
І. Є х Я гЯ Н
Оз Бен зер У ї | й- М о у А о х й
І у чи Єполукв (ВІ)
Наступні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою. що г м в шотже М -Щжіа Н воль -М У- Н
Г й ре з-М н І ї 5 я-М Н ох - зуини 5 Ум о. ох «зв -к М Й У-М а! ти Я х й Ше Мой Ж Кч Й те ще на Ш шк . й
Сполука НІ баня 0 Євелука (83) й тео
М Х
Од Ду А р о. о. маслннй УЮ о з М ль чу; зим Й ї и он: о ш-- У ан : і | ч у; ой Сполука (В й Сполука ЇВ3)
І
Сполука (85). 2-(Ізоціанатометил)тетрагідрофуран (52 мг, 0,41 ммоль) додавали до суміші проміжної сполуки (154) (150 мг, 0,41 ммоль) у СНЗСМ (1 мл). Реакційну суміш перемішували за
ВТ протягом ночі. Реакційну суміш випарювали й залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ОСМ/ЕЮАс (8/1)). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 43 мг (3295) сполуки (В5).
Наступні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
Ше «М - НН зе М -- н
СО, 0-4,
Ос ие А і щу ла чи У -М о зим К-М ЗМ КИ м о -- М о -2е і их чу Е ки, Кк.
І А Сполука (В) 7 Г А Сполука (В)
Зшннй з щ -
В чх М - їн -- ! М
С І. Ук н со; сх ру, и й з К бики ук зл й и М 5 і о -ЩжК
М о р и тр З | )» с во
Сполука (ВА) и полука (Б) с, в
Сполука (810). 2-(Ізоціанатометил)тетрагідрофуран (84 мг, 0,66 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки ((347) (0,250 г, 0,60 ммоль) у сухому ТНЕ (25 мл). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом 6 годин. Суміш виливали у воду та екстрагували за допомогою
ЕОАс. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, висушували над сульфатом натрію та випарювали до сухого стану. Залишок очищали за допомогою НРІС з одержанням (22965) сполуки (810).
А
Ї х й В ва - -М | и ча
ЯМ ооо м й 5 Ум нн й Є Ух А-М би же ен пед Ухш- Н зи і 3 чи 4 Сполука (В1О)
Наступні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою. 7 ТО о. - І о. кн К о вв вч я
Ї о яЧ- | М о К- і . че І С моя а о ле ШО, як ня ли ШИ
Об С А чд: б й Лоу чл: и М - к-- о М - и и ! і у олука Ві) с А Сполука (ВІ) й Сполука (ВІ)
Сполука (В13). Тіофосген (58 мг, 0,5 ммоль) додавали за 0"С до суміші проміжної сполуки (245) (0,2 г, 0,5 ммоль) і ОІЕА (0,25 мл, 1,5 ммоль) у ОСМ (5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хв. Потім додавали (тетрагідрофуран-2-ілметил)амін (60 мг, 0,6 ммоль) і реакційну суміш перемішували за КТ протягом ночі. Додавали насичений водний розчин МансСОз й органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали до сухого стану. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ОСМ/ЕТЮАс). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 250 мг (9295) сполуки (В13).
І Е х в й--У Й я КМ. м х Н
САМ в
Ок нхх зви Бей із й А-М ге х 5
Ше Шк вк шо в й Сполука(віз
Наступні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою. (о; а й
Ї 5 А я М й-- НН ой - -М У НН с Му і: х є У А
У и ре о. А. Ле А В о. АКА А, В аа Ма в
З ч З їх и Її» Ш- -х г» І
Є / Єполука (ВІЯХ У / сСполука(Вів) що що по лука (В16). Ціанамід (10 мг, 0,2 ммоль) додавали до суміші сполуки (В13) (100 мг, 0,2 ммоль),
ЕОС (53 мг, 0,З ммоль) і ЕМ (0,1 мл, 0,74 ммоль) у СНаСМ (5 мл). Реакційну суміш перемішували за 80"С протягом ночі. Розчинник випарювали, потім залишок поглинали за допомогою ЕОАс та промивали водою. Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали до сухого стану.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ОСМ/ЕЮАс). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 40 мг (4395) сполуки (В16).
Ма
Ї є де МАМ, - А Н о Ї ук у; і /- М Н з У М ех ї 5 | -- ю -
МО - я М х Мн т у СМ о и Єполука(ВІО пн 7
Наступні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою. 1 Е ВІ
ШО М й-к Н они -М - Н в М Х ней -х й У . р У - М Н | ій З х я М Н о з Бей стоки У я А- ше р зм тен Ж г -к
М Ше М У й
ОЗ см Га ШИ і Я ї ї ший Сполука(ві?гі чи Сполука (ВІВ)
Сполука (С) 7 ві Ії ву дог джкйчн ОМ - Ітрифостен де УМ У- В а гія ве Б р х й й и х 7 Е с М х 7
СО р-й-ні - - - тк (ГО А-02А-нн
Су уу 5 4 ве Оу и Ух й
І М гУВОон Й М «Мода си Мр в КО сполука) КОН Сполука(є)
Сполука (С1). Трифосген (23 мг, 0,03 ммоль) додавали за 0"С до суміші проміжної сполуки (245) (120 мг, 0,3 ммоль) і ОІЕА (0,15 мл, 0,9 ммоль) у ОСМ (1 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин. Потім додавали тетрагідрофуран-2-ілметанол (35 мг, 0,33 ммоль) і реакційну суміш перемішували за КТ протягом ночі. Додавали насичений водний розчин МанНсСоО»з й органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали до сухого стану. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ОСМ/ЕТЮАс). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 0,94 г (6095) сполуки (С1). - І
Ї я
У, одною М -- он водо
Ге: з де М Яся лий хх й й- о р - нн в пк М ен ля шо; о вч Сполука (СІ)
Наступні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою. - з
Мк Ї «5 дим М - нн птн М - Н
ГО я Соч (А я - ШЕ Е о о. Фекаи я С й У а з с тя й- й зи М" Й ' ре
М о х М С. -ї их ОМе и М
Й І ! у; М кош Сполука (2) в Сполука (С) о Шо
Е Е рек І р ясен Ин ден 0-х вн
І -ь у-м ( Ши д-Мм
Оз ек р й хх й - Оле я зв БЕЗ 5 і у-о ре
М о - М (о) -ї і ви ТУ Го) Н - пк о їх щ ! ЇЇ х Н . й ; і ИЙ І нн, сполука СЯ вч; Сполука (СХ
Сполука (Сб). Трифосген (47 мг, 0,16 ммоль) додавали за 0"С до суміші проміжної сполуки (254) (02г, 0,53 ммоль) і СІЕА (0,205г, 1,59 ммоль) у ОСМ (20 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин. Потім додавали етиленгліколь (36 мг, 0,58 ммоль) і реакційну суміш перемішували за КТ протягом 6 годин. Додавали насичений водний розчин
Мансо:з й органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали до сухого стану. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ОСМ/ЕТЮАс). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням (4195) сполуки (Сб).
ко о х С Мер, У Й у ГК; г Че й що
М щі х - що ОН
Н
ЧИ А Сполука єс
Наступну сполуку одержували згідно із зазначеною вище процедурою. о ж: щі Я і 0 їЄ І ул У й т сОчИя в Шк -- -о ї ши
Ше Шк 1 х і А й Сполука (сті
Сполука (ТВ
Ї Е нівОСІ ЕМ Ї Е А В х Іо я х ве ЩО ол ТСекрвя М их ПОМ, Не дес вч й- хе й ож й У ; ! й о ї х о
І І. -х --МНУ - (Ж 2 2-- Ї І -ьео МН
Се их о ГОШШуЯ Об ю, я ж й
МІ М ї Ї Еву х і г я ве Мов Кк щи М в І й, в Проміжна й й Сполука ТВ сполука (с -
Кк Ое Ам ка: ШИ сно 0- и
Со у й З й дя
Го М, оо диМ у Кк м
Ге га Щ ще
Сполука ТУ)
Сполука (01) ї (01). Метансульфонілхлорид (22 мг, 0,27 ммоль) додавали до суміші проміжної сполуки (145) (100 мг, 0,27 ммоль) і ЕївМ (0,04 мл, 0,27 ммоль) у ОСМ (1 мл).
Реакційну суміш перемішували за КТ протягом ночі. Додавали насичений водний розчин
Мансо:з й органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали до сухого стану. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ОСМ/ЕЮАс). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням (3495) сполуки (011) і (2495) сполуки (01).
й Е Г Е І
М о. ці х о. й г ЗК М У до | й "М-к, ук о и Кк : я -КкК М би хх А й х я сво 1 Ос ди Б Ай 5 й Н
Оу Ї
Шо я КЕ. й я Ко ту З п З шу шк й Сполука (МІ) чи Сполука (ВИ)
Наступні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою. : ра Е о. / й о. бе - Вед Ви М жк Вед о. КА и о. А А И зн ва;
АЮ у-
НІ 3 : ще РОШ сотих
Ко , Сполука (ТП) /щ Сполука (І сн 4 А Й А - й
С м мк, у, е-к
Со зх щи / во ти Е о ! р чи Сполука
ЄполукаїЕ) вн" доб ве ги г ще 1 ях У де сота Ин ВеСОБН або ВеСОСІ сл но Шан ШИ
Й | й - Й-М ж й | ГИ ИН
Соя ват и У ода: не р
Гм м де-М. се Проміжна: Шк щу й Мо сеполука(с) К Кк Сполука (Е)
Сполука (Е1). ТВТИ (0,90 г, 0,27 ммоль) додавали до суміші проміжної сполуки ((345) (0,1 г, 0,25 ммоль) з 1-метил-1Н-імідазол-2-карбонової кислотою (0,40 г, 0,27 ммоль) і СІЕА (0,65 мл, 0,39 ммоль) у ОСМ (5 мл). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом ночі. Реакційну суміш виливали у воду. Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали до сухого стану. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ОСМ). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 97 мг (7695) сполуки (ЕТ).
р Е ой Ме М ях Н х о Й І. 7 /- Кк А. . з сх щи ад хх Є А « Ї а Щ
М щі чу х
К А Єпелука(в|) що
Наступні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
Е рі Е ям - Н й МАМ Я- Н си и, они я й х хх ож, х ! и М У х р, зи я ж я - чи ен як ЧНІ о щУ т. У го Щ сим і Сполука Б -К Ї У Сполука (ЕЗ) вч чи,
ДМ ХМ
У х о Х Явка: 5 уч Ос С и ХУ й ' ит зм ) ва; ) - я о М. о не тро
ЧИ у Сполука (в) , у; Сполука ЕХ) -
Ві Е 1 Е
С Й Мо см й т ту ом х- й - -е ут у о о и и щі ЩІ Сполука (б) к. / сполука - р
Е, С о й лою М шк яко .-М шк У о
Ш М Ук Й Ї і; з А М У-ї жк оси МИ осли ИН Ж
Ї як. т що и их т
Ф сполука (Б8) ,ч и Сполука (БО)
Сполука (Е10). Циклопропанкарбонілхлорид (110 мг, 0,55 ммоль) додавали до суміші проміжної сполуки ((146) (200 мг, 0,5 ммоль) і ЕвМ (0,1 мл, 0,55 ммоль) у ОСМ (5 мл). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом ночі. Додавали насичений водний розчин МаНСОз й органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та овипарювали до сухого стану. Залишок очищали шляхом перекристалізації з ЕЮАс/етер із одержанням 145 мг (6395) сполуки (Е10).
й
Х Е вм - н ве М
Ос де А У й ки ке ге: ій Би
Я у
К Шо сполукасБ1О)
Наступні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
З Е ВІ Е ЩІ Е г х о я, х ат ил нн Я м й- й ен рак н о Х Ж ра шт о С реак є ск о. С ВК; і М и ск ук зи - о «ля х й Й у- ки о А. я нт с Не каш: ка шк их
Н У й , - Ц ; дл Ї В : тилу хи Єнелука (ві Ми сполука(ві М и Спалука НІЗ)
Ж М- М й8Б8- пн Як М М ЯЖ-н ре М М, - н
С р---ч 5 ГГ 0---4 Си о, сер З р Я У хе а я ь Я дя Ошии ЗКУ а й й - вх щй М -- -й М М її - Ї « я з о на У и й Сполука ЇБІЛД -и7 ЄполукаФїБіїх ки Сполукв БІВ
Сполука (Е17). Циклопропілкарбонілхлорид (70 мг, 0,66 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (0347) (0,250г, 0,60 ммоль) у сухому ТНЕ (25 мл) і ОІЕА (0,114 мл, 0,66 ммоль). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом 6 годин. Суміш виливали у воду та екстрагували за допомогою ЕАс. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали до сухого стану. Залишок очищали за допомогою НРІ С з одержанням (4595) сполуки (Е17). т т с у жи ШЕ о Й І. у; і -к ще
М: Мн я см щі у Шк і » Сполукаєві 7 чи, - Й :
Наступні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою. чи й века са І і еВ с, А-М з я -К сей А- оуикнн ще ЧО; у
ОА о КО. о ій х т х
Мои 00 Спелука(ЕіВ) Моя Сполука ГЕТВ) 15 . . .
Сполука (Е20). Пропілкарбонілхлорид (57 мг, 0,53 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (с154) (0,200 г, 0,53 ммоль) і ОІЕА (0,091 мл, 0,53 ммоль) у сухому ТНЕ (25 мл). Суміш перемішували за КТ протягом 6 годин. Суміш виливали у воду та екстрагували за допомогою
ЕОАс. Органічний шар промивали водою, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали до сухого стану. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії, потім кристалізували з ЕСО з одержанням (5695) сполуки (Е20).
ХМ
С
- й Ко хх шо зи й У і:
Ше У
С Сполука (ЕР
Сполука (Е21). Одержували згідно із зазначеною вище процедурою з проміжної сполуки (954) та пропен-2-карбонілхлориду.
Х М -л кВ зай у ; Ів: о | І. - ЯМ ,- й Зв Бей 5 й у; І
М о тр й ї я сел чи й Сполука ГБ
Сполука (Е22). 1-Метил-1Н-імідазол-2-карбонову кислоту (67 мг, 0,53 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (554) (0,200 г, 0,53 ммоль), ОІЕА (0,40 мл, 2,3 ммоль) і ВОР (0,786 г, 1,7 ммоль) у сухому ОМЕ (15 мл). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом 6 годин. Суміш виливали у воду та екстрагували за допомогою ЕАс. Органічний шар промивали водою, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали до сухого стану. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії, потім кристалізували з ЕСО з одержанням (2495) сполуки (Е22).
В еще М ОО Я- МН о Ї " У- »-М М.. й до нан ИЙ М й х Кз ті зи й ай я й Й є
М 0 о ту Н і! х ї із ».
Я Сполука сЕ22і
Сполука (Е2г3). Одержували згідно із зазначеною вище процедурою з проміжної сполуки (054) та піридин-4-ілоцтової кислоти. - ик кс М - х я
СУ
Ох Же У Ж х / м 7 -- М. о ш-- т шо. чи СполукаєЕ23)
Реакційна схема щит х-- чн -- Ом КОН ЕЮН са - ит он а С 0-я пор ди нка з ес ж НТ. і гол. т ІЙ т ще М. но веде (я а Б
МНцсСі або Вемн;, ІМЕА. Її й ; а Ї ій Ї п ВО КЕ гл 1 - «к-М м- е М їЯ чЖо нд з М- р -З А -2-11.115- 5юБ-н ПІ НО х р н
Си ри Я 5 Я ефе: ансся 5 2 бр оСМЕт їх тв Я «М. в «М я о ві" -- да А ж "до
Сполука (Е24). КОН (100 мг, 1,96 ммоль) додавали до перемішаного розчину проміжної сполуки (0550) (500 мг, 0,98 ммоль) в ЕН (5 мл). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом 1 години. Розчинник випарювали, потім залишок поглинали за допомогою води та промивали за допомогою етеру. Водний шар нейтралізували за допомогою концентрованої НСІ (0,2 мл) до рН 7. Осад відфільтровували та висушували з одержанням 480 мг (10095) сполуки (Е24). кт Ю 5 З, кіт Ї У-- 5 й і в "- М ) й Я 7 ан
Гр и-к
Оси зр й н
Ї
- Мо і Х
Ко й Сполука ГБ
Сполука (Е25) і (Е26). ТВТИ (90 мг, 0,28 ммоль) додавали до суміші сполуки (Е24) (150 мг, 0,3 ммоль), МНАСІ (100 мг, 1,3 ммоль) і ОІЕА (0,25 мл, 1,3 ммоль) у ОСМ (5 мл). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом ночі. Реакційну суміш виливали у воду. Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали до сухого стану. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ОСМ/ЕЮАс). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 32 мг (2195) сполуки (Е25) і 66 мг (4695) сполуки (Е2б). и о я
Ї В о КУК- Ї Е а сен вреМ, я У- Мне ем р- де
Ї же --М | ІЙ 5 є -М Й оси КН еф ЗД І я и "щи Е, що шій я ж Й й ня ж М шо ще ле М пи, о ай ту й їх ! у І! у и Сполука с Б25) й Сполука (БД
Наступні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
Е 0 А- Е бо0А- і --М І Бо М і чад вод:
УМ іх й М
М . ту и
Її й і Сполукв (БІТ К / Сполука ГЕоВІ о ре ч/з ДХ Ми
Для / М-- шия М Ми Ше
І Ко М н ІЙ У Є о. ик А нн Се су А, 5 о -. М. М.. те Шк т х
С й Сполука БІО) (ч у; Сполука ГЕЗ0)
Мч, чснннй
Сполука (ЕЗ30). Циклопропілкарбонілхлорид (50 мг, 0,47 ммоль) додавали до розчину сполуки (А23) (0,150 г, 0,43 ммоль) і ОСІЕА (0,081 мл, 0,47 ммоль) у сухому ТНЕ (25 мл).
Реакційну суміш виливали у воду. Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим 5 розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали до сухого стану.
Залишок очищали за допомогою НРІ С з одержанням (6495) сполуки (ЕЗ30).
ЄСполукайїйЕР Є о - г.
Ї Ш а Ї а дев И- ЕВОВвЬ ше й-
У- А-8В -А---ж | 1 5-00 А-А-Я- о рев пови ж Я до пово пд У я й. м й М : У ве М. ві Проміжнаай сполука ГО) во М. ве
Сполука іЕ) во а во а
І НІ й М з- й в ІІ й мч Он
І у уд НсСісс, г ть (ув
ОО. слу А- У й пееасч ацетон Око, А ХУ й х що я М з м шк що М у ж сон с М, а й що с в
Ей Кк Проміжна сполука ЕЕ ГеЯй
Єнолука 3
Сполука (Е1). Суміш проміжної сполуки (С13) (0,47 ммоль), 4-піридинборонової кислоти (0,51 ммоль), Св2СОз (0,107 г, 10 ммоль) і РА(РР:з)4 (0,012 г, 0,01 ммоль) в 1,4-діоксані (19 мл) і воді (1 мл) в аргоні нагрівали за 130"С протягом 4 годин із використанням одного одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде?) із вихідною потужністю в діапазоні від 0 до 400 Вт.
Розчинник випарювали та суміш поглинали за допомогою СНСіз та води. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали до сухого стану. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, СНСІЗ/ЕБО (1/1)). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням (4195) сполуки (Е1).
ДІ са з Ит жк си У / х я -М.. щ Сполука(і)
Наступні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
ЩІ ЩІ 7 еЕ я М сані я 4 "-й ту й М ре Я-е ит о Щі Ж У й и є а ща М ЖИ 7 У є мч М НВ) «в Ас Де че; чи, М. кОм, т х ! Й х т у
Я Слюлука (Е2) кош Євюлука (г) Е що Сполука ГБ4)
Сполука (Б4). Суміш проміжної сполуки (2) (0,100г, 0,22 ммоль), Сб8520Оз (0,156 г, 4,36 ммоль), Ра(РРНз)4 (23 мг, 0,02 ммоль) і З-піридинборонової кислоти (32 мг, 0,26 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) і воді (1 мл) нагрівали за 1507С протягом 2 годин із використанням одного одномодового мікрохвильового реактора (Віоїадег-) із вихідною потужністю в діапазоні від 0 до 400 Вт. Розчинник випарювали та суміш поглинали за допомогою СНСіз та води. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали до сухого стану. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з одержанням (2895) сполуки (Е4).
Сполука (Б5). Суміш проміжної сполуки (2) (0,100 г, 0,22 ммоль), С520Оз (0,156г, 4,36 ммоль), РЯА(РРз)4 (23 мг, 0,02 ммоль) і 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (73 мг, 0,26 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) і воді (1 мл) нагрівали за 150"С протягом 2 годин із використанням одного одномодового мікрохвильового реактора (Віоїадег-) із вихідною потужністю в діапазоні від 0 до 400 Вт. Розчинник випарювали та суміш поглинали за допомогою СНСІіз та води. Органічний шар відокремлювали, промивали водою, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали до сухого стану.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії, а потім продукт перемішували в суміші ТНЕ і концентрованій НСЇІ (1/1) за КТ протягом 4 годин. Реакційну суміш випарювали до сухого стану та залишок очищали за допомогою НРІ С з одержанням (8695) сполуки (Е5).
АХ ку й й й Щ- М. АХ Ак я ДИНИ пори вв 5 й М ій М
А
А.
Мои 00 Єполука(Ех)
Наступну сполуку одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
-
Ї м гр би «меня Я хх ре Б я - УМ. зи т
І у;
Мои Сполука (Кв) ій пз в? а х ВА ; . А -- оса т - ж К в клав - й що чу 2-йї- Ех а о чу ЧИ - -- ко - В ї ---3-. ІЙ Ї. А- А-н2 ой ха ее Й У п "о мае б я Ша й ХЕ р дет Яра . с вебзвя
Щи їх Проміжна сполука (іт
Сполукаїв
Типова процедура для синтезу сполук (ГЕ) за допомогою проміжної сполуки (529). Проміжна сполука (529) (0,250 г, 0,49 ммоль), МагСОз (0,115 г, 1,08 ммоль), РЯ(РРз)4 (56 мг, 0,05 ммоль) і відповідний галогенід (0,54 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (20 мл) і воді (1 мл). Реакційну суміш нагрівали за 150"С протягом 2 годин із використанням одного одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде?) із вихідною потужністю в діапазоні від О до 400 Вт.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії або НРІ С.
Наступні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою. -- -- -
Ї й ій | Е, 1 Кк ди М у- - ях к-М | - йЙ-Ш-2- и -М й- зем во дв шов о шив ов: ба рр У є Ук шо ев се й й тк у з зо У Я З - М А Е яки, їй У т х т х хи ЄСполукатїЕт) о й Єполукаї ЕВ У и Сполука (го) й ач Шо
Е, І | Е, У й 1 й ши МО 00-оо Ми же МО- Ми шен Я--а лам
С З й У ко са х АЖ ГУ Я о и оо чуини м Дн ек Де он У єї затся -- А ОМ УМ М те маш Сполука ТЕН, тро палУКаївІ3
С Й Сполука(віо) С до сналувиаа бу ЧО Єполука (БІ) ча Зх -ч
М ч К І м ЧИ Мм- З І М Кі м а
Осн и ї Ще М а У г У й М І: т У У са бе МИ; У Кк ба пе яв Ки но ом ЖАР мин ї М й ї У хх ти и х сСполуквів і З Я хе к і Ко. стгз ку
ЧИ Сполука (КІЗ) ко Сполука (БІ) Моя 00 Єнолука(кі5) - т , вч Й нн у р щ- М ях р я ІЙ Ї У у / ху ї Еш о Г А и Кк.МН мата: МИ ШИ НН чл - ї
М. зи Мн зу х спдтока ГЕ ку і у
С дО венувацетв хи Сполука(віт) т снелука(Кі15) о і дет
Е
-К о с шк Віврій тру лу ши бе --й В -----к БА оТо7 ме о пити хе і КОде ко, їх рел даррцВстя т ! васіеррпвсм те Проміжна Ме-тНЕ ш Проміжна Ме-тНЕ сполука ЗІ) сполука 3
Е
500
Ск) ен щ- о
М...
Те) Проміжна " сполука їі)
Проміжна сполука (2316). Розчин проміжної сполуки (30) (7,5 г, 14,81 ммоль) та етил-6- хлорнікотинату (5,50 г, 29,62 ммоль) у К»СОз (9,48 мл, 2 М, 18,96 ммоль) і Ме-ТНЕ (36 мл) дегазували за допомогою азоту протягом 10 хвилин. Додавали Расіх(арр)ОСМ (1,21 г, 1,48 ммоль) і суміш нагрівали за 120"С з використанням одномодового мікрохвильового реактора (Апіоп Рааг? Мопомжаме 300) із вихідною потужністю в діапазоні від 0 до 850 Вт протягом 30 хв. Реакційну суміш фільтрували через тонку подушку з Сеїйе?-, осад на фільтрі промивали за допомогою ЕОАс, органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували (М950454) та випарювали до сухого стану. Очищення залишку здійснювали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (картридж 180 г, 15-40 мкм, гептан/Е(ОАс 80/20). Очищені фракції збирали та випарювали до сухого стану з одержанням 4,3 г (5595) проміжної сполуки (5316).
Суміш проміжної сполуки (5312) (4,3 г, 8,12 ммоль) і КОН (0,68 г, 12,18 ммоль) в ЕЮН (45 мл) перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 1 години 30 хвилин.
Суміш охолоджували до КТ і випарювали до сухого стану. Залишок поглинали за допомогою води (75 мл), додавали З М НС (4,06 мл, З М, 12,18 ммоль), гелеподібну суміш фільтрували, поглинали за допомогою СНІСМ, перемішували 1 годину, фільтрували та висушували у вакуумі з одержанням 3,1 г сполуки (Е15).
Е
Оз зи а, Мм- он Сполука(ві5) "і
Сполука (Е18). Проміжну сполуку (0529) (0,2 г, 0,4 ммоль), МагбОз (0,130 г, 1,2 ммоль),
РасСіІг(РРИз)»2 (595 моль) і 2-бром-4-метил-1,3-тіазол-5-карбонову кислоту (90 мг, 0,4 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (1 мл) і воді (1 мл). Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 5 годин. Потім розчин фільтрували для видалення осаду та фільтрат випарювали. До залишку додавали ОСМ і воду, а органічний шар відокремлювали. Водний шар підкислювали концентрованою НС до рН 3. Суміш екстрагували за допомогою ОСМ. Органічні шари об'єднували, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та розчинник випарювали.
Залишок перекристалізовували за допомогою ЕЮАс з одержанням 30 мг (15905) сполуки (Е18).
у ан
ВІ Е Ї в р шо т т г жи їЇ "о з ж: ек Ко ча шо; м, і Сполука (ків)
Ба Ка де чщ-М х-ка - м-н «иа о. Км со
МН.
ТБ Овес вь де
Сполука (26). У герметизованій пробірці розчин проміжної сполуки (577) (421 мг; 0,613 ммоль), проміжної сполуки (53) (165 мг; 0,613 ммоль) і КзРОх (391 мг; 1,84 ммоль) в 1,4- діоксані (8 мл) та Н2гО (1,2 мл) продували за допомогою Мг. Додавали Расі»(атрі) (40 мг; 61 мкмоль), суміш знову продували за допомогою Ме та нагрівали за 807С з використанням одного одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде? Іпйіаог ЕХР 60) із вихідною потужністю в діапазоні від 0 до 400 Вт протягом 30 хвилин. Суміш випарювали у вакуумі з одержанням коричневої твердої речовини, яку очищали колонковою хроматографією (силікагель, ОСМ/МеонН/АсонН від 100/0/0 до 95/5/0,5), очищені фракції збирали та випарювали з одержанням твердої речовини. Тверду речовину розтирали в Мен, фільтрували, промивали за допомогою МеонН і висушували у високому вакуумі (50"7С, 2 години) з одержанням 202 мг (6995) сполуки (Б26). о, тег - пре зм Сполука Е26) ще М.
Наступні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
Е Мах -М і о Ге, р, с д- г ж в Сполука (27)
М. . Е ч оон о -х со» ' сво "М Сполука тг28)
І
Сполука (Е33). Розчин проміжної сполуки (577) (492 мг; 0,716 ммоль, чистота 6095), 6-бром- 7-фтор-2-хінолінкарбонової кислоти СА5 |1598112-25-4) (193 мг; 0,716 ммоль) і КзРОх (456 мг; 2,15 ммоль) у діоксані (9,7 мл) і НгО (3,0 мл) продували шляхом барботування Мо протягом хвилин перед додаванням Ра118 (47 мг; 71 мкмоль). Одержану суміш продували шляхом барботування М2, потім нагрівали за 807"С з використанням одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде? Іпйаюг ЕХР 60) із вихідною потужністю в діапазоні від 0 до 400 Вт протягом 30 хвилин Іфіксований час утримування)|. Неочищений продукт випарювали до сухого стану й очищали за допомогою препаративної С (5ІОН із зернами правильної форми 30 мкм, 25 г 10 Іпіегспіте, сухе завантаження (Сеїйе?9), градієнт рухомої фази: СН»СІг/Меон/Асон від 100:0:0 до 90:10:11) з одержанням 147 мг неочищеної сполуки, яку знову очищали за допомогою препаративної І С (5іОН із зернами правильної форми 30 мкм, 4 г ІпЇегспіте, сухе завантаження (Сеїйег), градієнт рухомої фази: СН»-СІг/МеонН від 100:0 до 95:5) з одержанням 90 мг (2695) сполуки (33) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Е
ДІМ с ік М ше: У-сон
М те
Сполука (Е33)
Реакційна схема шен МО й- о ДОЖІ дети М я- оон
І У- И-не ---3:3354. Г Іо - и--2
Ос и и М Й Ощо ль сли У й ї М п0-Ь» т М «МА -М. соте -ре Ша
В й Проміжна сполука п Кк в і
Сполука ТЕ)
Сполука (Е19). Суміш проміжної сполуки (0564) (0,18 г, 0,34 ммоль) і ГІОН'НгО (0,03 г, 0,67 ммоль) у ТНЕ (3,6 мл, 44,1 ммоль) і Нг2О (0,3 мл) перемішували за 60"С протягом 2 годин.
Суміш випарювали, залишок поглинали за допомогою води, підкислювали за допомогою З М
НОЇ (0,56 мл, 1,68 ммоль), фільтрували та висушували до сухого стану під вакуумом (60"С) з одержанням 152 мг (8795) сполуки (Е19).
Е Е фодавйні
Оси ни М-м оно Сполука(Б1І9)
Кк.
Наступні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
Е Е Е
-М -М (е) о С / Фата. зм М-- Оу зни м-/ он он
М о М (в) (в)
Сполука (20 Сполука (Е21 й Е - б й ла Її 2 у й о (о) с -и З У З / З
М м- он Оз ниУ м- он
М М до, то
Сполука (ЕЗ31) Сполука (Е32) й М і М -й о Я ;
Фаланах КО я о зм сх Мм- он М
М о (в)
Сполука (Е41) Сполука (Е43)
Е ОО ї й (е)
З соон Яни / З су и (е) ся -- сю, (в) х ке М М он
М
М
(в)
Сполука (Е49) Сполука (Е50 о Е
Б жо ант о
З М Ме он о) с с-
М М
М (н5)
Сполука (Е53) Сполука (Е55)
М і (о; ї
З «2 зе
М М он іо) зн с М- он
М їв) в (н5)М й (85) (5) сі
Сполука (Е56) Сполука (Е57)
М і іо) й я мих / ем / о
Оси зи а Мм-/ он о -и
М зм Мм- он
М
М вв
У в); сй
М 5 Ф;
Сполука (Е58) Сполука (Е59) й Е ОО он -М ів) -М (в) зм с ма Он (о) зн с-
М М о ги й "а
Х 5 литі
Сполука (Еб60) Сполука (Е61)
Сполука (Б22). Суміш проміжної сполуки (0371) (0,085г, 0,155 ммоль) і КОН (0,043 г, 0,77 ммоль) в ЕЮН (5 мл) перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 1 години, суміш охолоджували до КТ та випарювали до сухого стану. Залишок поглинали за допомогою води, додавали НСІ (ЗМ в НО) (0,26 мл, 0,77 ммоль), гелеподібну суміш фільтрували, тверду речовину промивали водою та висушували (вакуум, 60"С) з одержанням 0,053 г (6495) сполуки (Б22).
Е, й й чо,
Од З он ШО
М Сполука (Е22)
Наступну сполуку одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
Е
-М р (в) о са у б с , / ва М он
М Сполука (Е23) (в)
Е
-М (в) оо
Оз и - он Сполука (Е24)
М хо с
Е он
М су У о зни а - Сполука (Б25)
М це
Сполука (29). ПОН-Н2О (131 мг; 3,12 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (590) (317 мг; 0,624 ммоль) у ТНЕ (4,5 мл) і воді (1,5 мл). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом 16 годин. Потім додавали розчин З М НСІ у СРМЕ (1 мл; 3,12 ммоль) і реакційну суміш концентрували з одержанням неочищеного продукту, який очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ЮСМ/МеоОН від 100/0 до 80/20). Очищені фракції збирали та випарювали з одержанням жовтої твердої речовини. Тверду речовину розтирали в гарячому ацетонітрилі, фільтрували та висушували у високому вакуумі (50"7С, 18 годин) із одержанням 143 мг (48905) сполуки (Е29) у вигляді жовтої твердої речовини.
ЕЕ о- 0 Сполука єЕ29)
Наступну сполуку одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
Е
Е -М (7 СОН бе со ДОН
НО ся (о) зм ху Он М
М
Сполука (30 Сполука (234
Сон - 0 -М -О- Яну уусон (Ф) у с іо) 2. АК»
М М
М
М в
Мо іо,
Сполука (ЕЗ6б) Сполука (ЕЗ38 в о Е О у; о. А Ле сон с) зм с М
М
М
Сполука (Е39) Сполука (Е40) (с!
Е (е) он Е
Ж ж й он ; є) ях Мо іо) хх «хе (с) Я
М М
М М
Сполука (Е42) Сполука (Е44) соон
Е - Е -М -М
Шехвав Дуб соя (в) З ке о с-У с-
М М
М М
Сполука (Е46) Сполука (47)
Е Е ОО он -М соон 2М с-г о о с сс- о) сс
М М
М М
Сполука (Е48) Сполука (Е51)
Е ОО он
ІК соон М с-й - сн М (о) в ї
М о су
Сполука (Е52) Сполука (Е54) о К кл й / о: «ВН М
М св (в) Же у З
Сполука (Е62) Сполука (Е63)
Е (0; св Е Іо; св) 2 тсоон - соон
Фе у Фо в іо) с хх о З лк
М М
М М
Сполука (Еб64) Сполука (Е65)
В о чу; мМ, 9 у-осьн са Йон
ГФ) Є с о) Б п-
М М й о х Е Х З
Сполука (Е66 Сполука (Е67) в Е санях - -М
Ох і, і ) х / СОН ГУ ГУ (У сон
М М о) с с-Я
М
М М
(85) (85) : ко),
Ф
Сполука (Е68) Сполука (Е69)
Сполука (ЕЗ6)
Проміжна сполука (5105), У герметизованій пробірці розчин проміжної сполуки (577) (500 мг; 0,84 ммоль), проміжної сполуки (58) (305 мг; 0,87 ммоль) і КзРО» (594 мг; 2,8 ммоль) в 4-діоксані (10 мл) ії НгО (1,6 мл) продували за допомогою Мг2. Додавали Расіг(аюфрі) (55 мг; 84 мкмоль), суміш знову продували за допомогою Ме та нагрівали за 807С з використанням одного одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде? Іпйіаюг ЕХРб0) із вихідною потужністю в діапазоні від 0 до 400 Вт протягом 30 хвилин |фіксований час утримування|.
Додавали воду та ЕОАс. Шари розділяли. Органічний шар висушували над Мазох, фільтрували та концентрували. Дану суміш очищали за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами правильної форми, 30 мкм, 12 г ІпіегспітеУ, сухе завантаження (на 5ІіОН), градієнт рухомої фази: гептан/Ег!ОАс від 90/10 до 30/70) з одержанням 374 мг (8695) проміжної сполуки (9105) у вигляді білої твердої речовини.
и ге!
Е і
О-щ
С сьо с У й . речи
М Проміжна сполука (СО
Іо;
Б) Сполука (36). ПОН-Н2О (123 мг; 2,93 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (105) (286 мг; 0,58 ммоль) у НгО (1,4 мл) і ТНЕ (4,3 мл) за п і реакційну суміш перемішували за ії протягом 16 годин. Потім по краплях додавали З М НСІ (975 мкл; 2,92 ммоль) за гі і реакційну суміш концентрували. Ії очищали за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами правильної форми, 30 мкм, 12 г Іпіегспіт?У, сухе завантаження (на 5іІОН), градієнт рухомої фази: від
ОСМ/ЕЮН 95/5 до ОЮОСМ/ЕЮН/АсСОН 1095) 90/10) з одержанням бежевого залишку, який поглинали за допомогою ЕН. Осад фільтрували та висушували у високому вакуумі за 507С протягом 16 годин із одержанням 187 мг (6795) сполуки (ЕЗ6) у вигляді білої твердої речовини. з Сон ен ДУ 5-й т ни Ше я чи -у т ох Ме ет я с У й
Гм Сполука гі6) чи ГК а цвро (Я й
Ме Ку
Сполука (Е37). ГОНеНгО (23 мг; 0,56 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки ((191) (199 мг; 0,372 ммоль) у ТНЕ (5 мл) і Нг2О (2 мл). Суміш перемішували за гі протягом ночі, потім нагрівали за 507С протягом З діб. Додавали З М НСІ у СМРЕ (100 мкл; 0,3 ммоль) (до рН - 7) одержану суміш перемішували за гі протягом ночі. Суміш концентрували до сухого стану та очищали за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 10 г
МегекКе, сухе завантаження (Сеїйе?-), градієнт рухомої фази: ОСМ/МеОнН/Асон від 100:0:0 до 95:5:0,5). Фракції, що містять продукт, об'єднували та розчинник видаляли іп масцио з одержанням жовтого масла, яке піддавали азеотропному переганянню з толуолом (двічі) з одержанням 130 мг суміші 2 діастереомерів. Суміш очищали за допомогою оберненої фази (нерухома фаза: Х-Вгідде-С189 10 мкм 305150 мм, рухома фаза: градієнт водн. НСООМН.А (0,6 г/л рН - 3,53/МесМ від 60:40 до 0:100) з одержанням 24 мг сполуки (Е37) (1395) у вигляді жовтої твердої речовини та 56 мг цис-ізомеру (3095) у вигляді жовтої твердої речовини.
Е дек ) ре
ОО а. К Он
М Сполука сБ17) вро
Сполука (Е35). У герметизованій пробірці суміш проміжної сполуки (Сс104) (267 мг; 0,503 ммоль) і ГІОН моногідрату (42 мг; 1,0 ммоль) у ТНЕ (З мл) і Н2О (1,5 мл) перемішували за
ИЙ протягом 2 діб. Сольовий розчин, водний розчин КНБЗО» (1095) і ЕАс додавали до реакційної
Зо суміші, водний шар екстрагували за допомогою ЕАс (двічі). Об'єднані органічні шари висушували над М9504, фільтрували та випарювали іп масио.
Залишок розтирали в ОСМ, та тверду речовину фільтрували, та висушували з одержанням 173 мг (6895) сполуки (Е35) у вигляді білої твердої речовини.
Х мА
Кн ИН І -щ- яп, ну шк ; ев: о Де кі МО
М й З
Ї чи
Сполука (БІ5)
Сполука (Е45). Суспензію проміжної сполуки (05156) (662 мг; 0,857 ммоль) і КеСОз (142 мг; 1,03 ммоль) у Н2О (619 мкл) і ММР (15 мл) дегазували шляхом барботування М2 протягом 15 хвилин перед додаванням Ра(ОАсС)» (19 мг; 85,7 мкмоль) і дррр (35 мг; 85,7 мкмоль). Одержану суміш продували за допомогою СО (двічі), потім підвищували тиск із СО (10 бар) і нагрівали за 120"7С протягом ночі. Додавали воду та ЕІОАс та суміш фільтрували через подушку із Сеїйе? і
Сеїйе? промивали сумішшю води й ЕТОАс. Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ЕОАсС (двічі). Водний шар підкислювали шляхом додавання водн. НСІ (З н.), потім екстрагували за допомогою ЕОАс (двічі). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (З рази), висушували над Мда5О»5, фільтрували та концентрували іп масцо. Залишок очищали за допомогою препаративної С (5ІОН із зернами правильної форми 30 мкм, 25 г
Іптегспіте, сухе завантаження (Сеїйег9), градієнт рухомої фази: ОСМ/Меон від 100:0 до 90:10).
Фракції, що містять продукт, об'єднували та розчинник видаляли у вакуумі. Додавали воду до залишку, що призводило до осадження, тверду речовину відфільтровували та висушували у високому вакуумі. Тверду речовину розчиняли в суміші МеОНн/ТНЕ (50:50), а потім додавали воду. Суміш частково випарювали, що призводило до осадження, осад відфільтровували та висушували у високому вакуумі з одержанням 27 мг (795) сполуки (Е45) у вигляді брудно-білої твердої речовини. соон
Е Ми -М ху
Ге) Б сс
М.
Сполука (45) -5 х ро
Ї вк Г ві лит иньх нн о-ї- несе а - п оп шва: и: и НА Он бе 7 й 5 й пс ацетон У За 7-М й он ве М. ві Проміжнаснолука пт) ве М. но
Сполука
Сполука (51). Концентровану НСІ (0,1 мл) додавали до суміші проміжної сполуки (529) (01 г, 0,2 ммоль) в ацетоні (1 мл). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом ночі. Осад відфільтровували, промивали за допомогою гексану та висушували з одержанням 75 мг (90965) сполуки (1).
ок
ЇЇ в й мМ й он ( Ї У- -8, ди зр З ов
КК. маш і и щи кош Сполука(сі)
Сполукаїн (ДІ. В. до з КОМ сь ЕР ве ве де
Хе РАРРЕвк А во 0000 Якеююноссною ОЇ я со та рак й Ка ву рі яю Ек орує ї Я-,
ПО я ж Питунанчан ЧИ о і п ванн І а 7 йо клі жк СНОМ. ТО (МАВ шо тв Я ж ТУКСМ СНО», кі. ней Зм" ой й деєМеде веде Сполука СНІ дес Мода
ТЕАЛН.БО, або нив. чаОН їй т І де де ій | ве пдевсійц ї я щ - я У А опвврю СС сь но ля І п иа нон и ДИ ДЕ у туя 5 о Мн пом й зл яку Мн. Мо Гч ї Мн. ге М. есе Е - х ов ве ве з 7 У Й Що Б рез ек к-М, й- д Студ Мк й- в
Ол и ши ки,
Шк . нини: бог жи веде о Сполука (Ж) дер Спопука(ї
Сполука (Н) із брому шляхом ціанування
Сполука (НІ). Проміжну сполуку (58) (0,72 г, 1,56 ммоль), КСМ (0,407 г, 6,3 ммоль), Сиї (50 мг) і РЯ(РРз)4 (0,360 г, 0,31 ммоль) розчиняли в сухому СНЗСМ (25 мл). Реакційну суміш нагрівали за 1507С протягом 2 годин із використанням одного одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде-) із вихідною потужністю від 0 до 400 Вт. Неочищений продукт очищали за допомогою НРІ С з одержанням 325 мг (5195) сполуки (НІ). нм Е й РАН -- о, ше, шт ж Х й
М а! чо. й Сполука НІ
Наступну сполуку одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
У
С и я пе Е ї Е Ї Е
У ; ' ; х сан ні ях ем, А- є шк я , о, Х Ли 7 Щ см о. А е А КИ см од С А ХМ дом ще Ж ще ж х Щі М и че я Й і их ше я А АЛ. виш то тв) ві ух ї я Її й . ; чо Сполука(но) зай Сполука (НІ) Мой Сполука (НА)
Сполука (Н) із аміну за допомогою діазонію
Сполука (Н5). Нітрит натрію (0,12 г, 1,74 ммоль) у воді (4 мл) по краплях додавали до суспензії проміжної сполуки ((545) (0,54 г, 1,4 ммоль), концентрованої НСІ (1,7 мл) у воді (3,4 мл) та СНзСМ (6,5 мл) за 0"С. Реакційну суміш перемішували за 0"С протягом 1 години до розчинення твердої речовини, потім додавали водний розчин Маг2СбОз до рН 6-7. Одночасно розчин СизО»4,5Н2гО (0,45 г, 1,8 ммоль) у воді (2 мл) по краплях додавали до розчину КСМ (045 г, 6,9 ммоль) у воді (З мл) за 0"С. Потім додавали толуол (б мл) і реакційну суміш нагрівали за 60"С протягом 1 години. Протягом 15 хвилин до даної суміші ціаніду міді за 607С по краплях додавали розчин солі діазонію. Реакційну суміш нагрівали за 70"С протягом 1,5 год., забезпечували охолодження до КТ, розділяли між ЕОАсС і водою та водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (х3). Об'єднані органічні екстракти висушували за допомогою натрію сульфату, фільтрували та випарювали. Тверду речовину очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ЮОСМ/ЕЮАс (5/1). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 0,28 г сполуки (Н5). ок
А Є
ЯМ -ое
І (- им о Мав й вс т; о М: -6 М пл к / СнолукаєснНо
Сполука (11). ТВТИ (0,05 г, 0,33 ммоль) додавали до суміші проміжної сполуки (Е2) (0,1 г, 0,3 ммоль), (2К)-2-метилазепану гідрохлориду САЗ (І331994-00-4|, 0,045 г, 0,3 ммоль) і ОІЕА (0,15 мл, 0,9 ммоль) у ОСМ (1 мл). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом ночі.
Реакційну суміш виливали у воду. Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали до сухого стану.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ОСМ). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 76 мг (6195) сполуки (11).
І К о
ІЙ шк як У й о, шк ру із й МН щи М 2 - М й че й Сполука (її)
Наступні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
шк г "М- М й- о пу сх ци Ул МН.
Сполука
Со | | | 9 (пз). ше
ФО: (п) | па):
ІФ ач м ОО не (в) я й (20). (2) о. пи ни о ср п п ни пи и й Меч ІФ | | тв юс (6) 488)
Наступні сполуки одержували згідно з одержанням сполук (11). 5
Е Е о зи ка мн о зни а мно
М св) се) тн че,
Е
Е -М (в) лу у що їх Оу зЗми Мн» (с) зм с-іУ мн, у
М (5) ро нм З ї М Со 2 2
І
- М
Сполука (І37) Сполука (ІЗ8)
Сполука (127). Суміш проміжної сполуки (0557) (120 мг, 0,28 ммоль) у ТЕА/Н25Ох (2,5 мл, 4/1) перемішували за КТ протягом 48 годин. Реакційну суміш розводили водою та осад відфільтровували, промивали водою та висушували з одержанням 116 мг (9395) сполуки (127). ям - ів;
Поле ода ци ІНШЕ ДИ
В М ни
М Е
М Шоу
ГО и чи Сполука (1271
Сполуку (128) також одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
Ї ях - о р - м й ХУ, ш х б ЗМ Ше 5 М Мн. я М та У шо к и Сполука (125
Сполука (91). Сполуку (І) (0,2 г, 0,47 ммоль) і МансСоз (0,04 г, 4,8 ммоль) суспендували в
СНЗІСМ (5 мл) і нагрівали за 60"С. Розчин реагенту ЗеІесшиог? (0,334 г, 0,94 ммоль) у СНЗСМ (З мл) по краплях додавали протягом 1,5 години до попередньо приготованої суміші. Реакційну суміш перемішували за цієї ж температури ще годину й охолоджували до КТ. Розчин розводили за допомогою ЕОАс і промивали водою. Органічний шар відокремлювали, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали до сухого стану. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з одержанням 29 мг сполуки (1). шк а Мей Шу о МН р.
Е и
Е у
ЧИ Сполука (ТІ)
Сполуку (92) також одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
а и я їх 4 я о С А я У и » що "М Шо ж У МА - М Е з ту ше о Що Сполука (12)
Сполука (К1). Суміш сполуки (І) (100 мг, 0,22 ммоль) у концентрованій НСІ (1 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш виливали у воду та одержану суспензію фільтрували. Осад промивали водою та висушували з одержанням 40 мг (4095) сполуки (КІ). шк я н-о
У
Це з С Ж У й " ку з шо - н'- 7 Он ва
Т СнолукаїКі ве Й
Сполука (Кг). Суміш сполуки (І) (200 мг, 0,47 ммоль) у концентрованій НС (2 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш виливали у воду та одержану суспензію фільтрували. Осад промивали водою та висушували з одержанням 160 мг (80905) сполуки (К2).
КУ
ДИ я, ща й-- ГУ с хай Е у д
У й У е о С ери и вв ни - ОМ в Ух
К 4 Сполука (КІ
Сполуки (КЗ) - (КУ) одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
: х ї х : : дві М д-ь о ! дню. М д-ь о : ОТ КтУ М х га Н І мак 7 м Ж :
Овод 60 - ! з Май Ме 5 4 он ! з сх М Бек: У ж Он
Тит М. : -М : ! 1 | й м : ! й р у щщ ! - щ Сполука (КЗ) шт й 00 Сполука ЇКЯй ! Ї Гонти : с МТ - в ! й "мМ й- р, ! о. Д Ай и на: ре, СЕ Ду : : й М Мі ан Н й М он : ще Мо : би М. : вчи Сполука (КЗ) с. и С Сполука (КО) : ще г Е | є : У Н І
Я С і М о : йон. ср ше ре А АТ, ша он : в са м ан : і в У : в) : : і З й пт ша ши ше чу Сполука (Ка) о : : М дей ! Сполука(КО) :
Сполука (11). Сполуку (К2) (90 мг, 0,21 ммоль), ТВТИО (0,91 ммоль), ОІЕА (0,1 мл) і циклопропіламін (0,26 ммоль) розчиняли в ОСМ. Реакційну суміш перемішували за ВТ протягом 2 годин. Реакційну суміш виливали у воду та органічний шар відокремлювали, промивали водою, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали до сухого стану.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з одержанням (7895) сполуки (І 1). 7 ши
Кч як шою В й-х (0. й 5 Ме й У Ж
Су о ка р р ь ї ке ни ща М «І нн
Тит Ше і я гоперрека ТЗ зей Сполука ГІ)
Сполуки (12) - (19) одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
Г й | І й дет ру М й- о : дибки М я-к Са пе а СУ
Со. жу Ай ХУ Я ї Я г) сх рн 4 У га : й й ти ж У К- У : й ТМ ки к є м- : шефа ух не аа г нини а і А Сполука (2) : Ко Й Сполукай : й рі Е ян М о -оийо : бевеМ о- о й М Ук й У Ка : т щ- я СЯ :
Мох й й у : х й х Ж Н о. С перли І ла и ЧИЯ Ї Ай КИ г х М 2 и їх 5 М - | З-- : 5 7 х М сте шк; М : м нН мк : М Н оно: мання нн : За ї киш й ; ! А пе і і 3 Сполука РА, Я Ц У Сполука 5) : ши : --ч і
Г Е, | С й чн дек М д- о : вх: я- о 47 : у /У й | ше Ол ОН : о С Хо Й : (в) АХ АЖ М "ДЕ й : п пн пон по о п и і М й гр : ! М :
С , Сполука пе : це / Сполукай ті :
І Е А г Є, ян ВИ яз и Й я пшва яо ш:шшшав в щи но и: ИН І ЧІ нини: ли нич : ; БИ М М : Би М М М :
М й | М Нв ша ТА ще : її / Сполукаїї 5) ши До бтюлука(І) :
Сполука (110). Сполука (Кг) (0,1 г, 0,24 ммоль), ТВТИ (0,1 г, 0,91 ммоль), ОІЕА (0,12 мл), метансульфонамід (0,03 г, 0,32 ммоль) і ОМАР (0,1 г, 0,82 ммоль) розчиняли в ОСМ. Реакційну суміш перемішували за ВТ протягом ночі. Реакційну суміш виливали у воду та органічний шар відокремлювали, промивали водою, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали до сухого стану. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з одержанням 0,65 г сполуки (110).
Ї в ей беж щ- В й- о
Ех КЗ є; - ра ї о С |. й У Кей . о ан: ДИНИ же ПИ ТЕ ЧН
Т М Н !
Ши М ек о ї й тля в Сполука ПО)
Реакційна схема
А. НІ ра го; Е Х і У ОО
М хх й У Я а КОН, ЕЮН От М. У КЕ а
ГК СГ роли р К - 5656565 п Ї Ди и Кк роаж НЖ- ЕТ, 18 год, де ш: Ш ет НХ «М. да доме сив у-он в с вс а
Сполука (11). КОН (26 мг, 0,4 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (559) (100 мг, 0,19 ммоль) в ЕЮН. Реакційну суміш перемішували за КТ протягом ночі. Суміш виливали у воду та підкислювали за допомогою НСІ до рН 3. Осад відфільтровували, промивали водою та висушували з одержанням 56 мг (5695) сполуки (1-11). ше о Щ в и,
Як ш хх М ше ; ж М -
СО п о-о
Т | но й нд рай
ЩІ Сполукай 1!
Сполука (І) із ціано (Н) за допомогою кислотного гідролізу
Сполука (129). Розчин сполуки (НІ) (0,150 г, 0,537 ммоль) у суміші ТЕА/Но5Ох (4/1) (15 мл) перемішували за КТ протягом 24 годин. Суміш виливали у воду й осад відфільтровували та висушували з одержанням 80 мг (5195) сполуки (129). вай
Ї Е ска я Я с "щ- М. И- в іх Я у а 0. ри А й й чен и
К я Сполука 129)
Наступні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
В Е й Е, в - а шт ще М. і; - У ги о І Як / у Ь К о. Х А и МН з в Бе Ж й Мне що М ще»
ОМ и М У ту у ! И Ще у о / Сполука (130) ж Снолука 1311
Сполука (І) із ціано (Н) за допомогою основного гідролізу
Сполука (І32). Сполуку (НЗ) (0,1 г, 0,23 ммоль) розчиняли в МеОН, додавали пероксид водню 3595 (0,025 мл, 0,025 ммоль) і Маон (595, 0,1 мл) і реакційну суміш перемішували за 407 протягом 4 годин. Додавали воду й осад відфільтровували з одержанням 55 мг (5095) сполуки (ІЗ2).
и їх
Си
Ї но ями ИН я о | і-й ; чи ж з ях. рак ий я їй - З М я г сі мн. т, М. про
Ї І; : ау ткся ке Ж Сполука 132)
Сполука Пі (М їй й т а кон вт ій В Од мБсьтвту 4 У й «ан, Як я Й рокли --25У А : рос а-в Як й у ж
Г М М ях й ов с ж | Ї У й У й за 0. й Ян й щи це І; ЛІБА, ВОМ ум їх вт
Ще «и Сполука МИ вед ре що - от»
КІ а
Ії в о а Н --х й у ; нн кан Мне що м жи Хш-и сви Ма пока КЗ дос стрде Сполука їмМі
Сполука (М1). КОН (40 мг, 7,1 ммоль) додавали до перемішаного розчину проміжної сполуки (231) (170 мг, 3,6 ммоль) в ЕЮН (5 мл). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом 1 години. Розчинник випарювали, залишок виливали у воду та екстрагували за допомогою етеру.
Органічний шар відокремлювали та водний шар підкислювали за допомогою концентрованої
НОЇ (0,1 мл) до рН 3. Осад відфільтровували та висушували з одержанням 150 мг (9495) сполуки (МІ). шк Р сві. М -- У ей ж нач и ЧО Я 5 У он о. рас сей чу;
М; -
МК ту х
Н Х - у
К- й Сполука (Мі | ш
Сполуки (М2) - (М13) одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
М; І я б ! а -М у- -ай ДК -М Ун-КЗ е-4 : : М з , уй х Е в н Й С М зх й Ух й з Н : : вд СХ Ай У й І | о. я Ай У й р | мя
Мне ки ат яр
МИ Сполукаєму) | Мои 00 Сполука (М)
Го о | Го мли ста кі М й-, -ї | Ех зв - гли са хіх Сл | чеше:
Гр А он | ПН ле ШО, ол зв СИ У й ! й з з пеки ч- и, вки
Ї | | Ї 000 б сСполука(мМ?) : г ри СполуУКА МЕ | вч щі й о | Ї й В де чєкі р я--4 | ддстюкі. М з-к р -йй а М хх х р, х Я са и їх х Є У ї :
ГИ он ки. он еле ри: ШЕ ШЕ; ОО ри г
Ш-ч нка цех А
Х у Сполука (МІВ) | у Єполукв (Я НИ
І. А | ЩІ 7
Г Е о Що СЕ о . и Я : Кн я-4 : я "ек, рат їх | я м-к, о Я оц
Її - й-- он | | ИН он : ода ие Я У ; З О ря ври щи м ї : зим -й до М м-
М (Вк :
З ши фл пк | ЇХ Спозукаємід) г за ІЙ Снолука МИ | чи : г Е хв дя М й- - : а Ме хх ій їх й х Я ах ре я пк К- и
Що пк М з - Ж. зу . І ! ї сСналуУБа (МІ : з я ши | :
ЧК,
Наступні сполуки одержували згідно з одержанням сполук (М1).
Е і се | сон
СО о се ей : хм
М. інв) єр а Сполука (МА |)
Е
- мк, Ф у-соон о : 5
ІКЗ їн») с:
Сполука (МАЗІ
Е м-т З Друсоон зас інв) и но Снолука (М4АЗ)
Сполука (М14). Суміш проміжної сполуки (561) (0,35 г, 0,68 ммоль) і ПОН'НгО (57,2 мг, 1,36 ммоль) у ТНЕ (2 мл), МеонН (2 мл) і НО (0,1 мл) перемішували за 60"С протягом 1 години.
Суміш охолоджували до КТ, розчинники випарювали, залишок поглинали за допомогою невеликої кількості Н2гО і додавали НСІ (ЗМ в Н2гО)(0,45 мл, 1,36 ммоль). Водний шар відокремлювали, екстрагували за допомогою СНесСі» і МеОнН (50/50), висушували над Мдо5О»5 та випарювали до сухого стану, кристалізували з ЕН, фільтрували та висушували з одержанням 220 мг залишку, який очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, від 98/2 до 95/5 СНоСІ/Меон). Очищені фракції збирали та випарювали до сухого стану з одержанням 170 мг проміжної сполуки, яку кристалізували в ЕЮН, фільтрували та висушували під вакуумом (5072). Дану сполуку та маточний шар очищали шляхом ахіральної БЕС (нерухома фаза:
СМАМО? б мкм 150 х21,2 мм, рухома фаза: 7095 СО», 3095 ЕЮН(О,З95 ІіІРІМНг). Відповідні фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 150 мг неочищеного продукту, який кристалізували в ЕСО, фільтрували та висушували під вакуумом (507С) з одержанням проміжної сполуки, яку промивали за допомогою ОСМ і 1 мл 1 н. НС, фільтрували на гідрофобній фриті, випарювали до сухого стану, поглинали за допомогою Еб2О, фільтрували та висушували під вакуумом із одержанням 78 мг (2495) сполуки (М14).
те
МН Е о о. Ж тлу і зр ся М. Сполука СМИЯ, ік
Реакційна схема
ІЙ НА я» мн Ї КУ я Ку рану я- І ВІ ще ту М, р - ши ши чи о | "ь;ь зн
НИ І пу я ЧИ Е Ве --3-- Со жу ей ще що
Шк ШИ т-ЬВНЕ РЕЮАсСЬ РіотоВ» Тк в М "да ве М. т ЄСнолука ЇМ)
Сполука (М15). Розчин проміжної сполуки (562) (0,73 г, 1,48 ммоль) у СНІСМ (8 мл) дегазували за допомогою азоту протягом 10 хвилин. Додавали акрилову кислоту (0,2 мл, 2,96 ммоль), РЯ(ОАс)2 (0,033 г, 0,15 ммоль), три-о-толілфосфін (0,067 г, 0,22 ммоль) і ЕвМ (042 мл, 2,96 ммоль) і суміш нагрівали за 1207"С з використанням одномодового мікрохвильового реактора (ВіоїадефФіп йайгбо0) із вихідною потужністю в діапазоні від 0 до 400 Вт протягом 20 хвилин. Реакційну суміш фільтрували через тонку подушку із Сеїйе?є, промивали за допомогою ОСМ, додавали воду та НСІ (ЗМ в Н2гО) до фільтрату, органічний шар відокремлювали (на гідрофобній Ффриті) та випарювали з одержанням 980 мг залишку.
Очищення залишку здійснювали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, ОСсСМ/Меон 97/3). Очищені фракції збирали та випарювали до сухого стану з одержанням 610 мг відповідної сполуки. Дану сполуку кристалізували в СНз3СМ, фільтрували та висушували під вакуумом (50"С) з одержанням 352 мг (4995) сполуки (М15).
Е о «М, Х 0-х ел і й Сполука (МІ)
Є
Наступні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
Е (о) -М зм Сполука (М19)
М о
Е 9) сах / о Федата о Сполука (М2о)
М го
Е (9) сах и, о Федата о Сполука (М21)
М го о) іо в--
Яну Сполука (М22) (г) зм с У
М
Со, о Е о -М ще ля он Сполука (М24)
М
М го о) он во- м о й - Сполука (М23)
М
М оо, о) он
ЕЕ - - м (е) зм с- Сполука (М28)
М
(о он
Е -
Ям (о) зм Сполука (М29)
М
Ів, х
М-м . у
Е (о) актах Й х бодуо Сполука (М30)
М
ІЗ
Е (в) -М посла
М Сполука (М35)
М і
Е іо)
М в) зм с-
М Сполука (М50)
Н.Г свв) Свв)
Н о он
Е - -М о Віа вав Сполука (М51)
М ух ) хе
Сполука (М16) Розчин проміжної сполуки (0563) (0,3 г, 0,56 ммоль) у СНзСМ (8 мл) дегазували за допомогою азоту протягом 10 хвилин. Додавали акрилову кислоту (0,08 мл, 1,12 ммоль), РІКОАс)» (12,60 мг, 0,056 ммоль), три-о-толілфосфін (25,63 мг, 0,084 ммоль) і ЄївМ (0,16 мл, 0,72 г/мл, 1,12 ммоль) і суміш нагрівали за 1207"С з використанням одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде? іпйіасогб0) із вихідною потужністю в діапазоні від 0 до 400 Вт протягом 60 хвилин. Реакційну суміш фільтрували через тонку подушку з Сеїйе-, промивали за допомогою ОСМ, додавали воду та З н. НСІ до фільтрату, органічний шар відокремлювали (на гідрофобній фриті) та випарювали. Очищення залишку здійснювали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (сгасе Резоїме? 24 г, 15-40 мкм, ОСМ/МеОнН 97/3). Очищені фракції збирали та випарювали до сухого стану. Неочищену сполуку поглинали за допомогою ОІРЕ, фільтрували та висушували під вакуумом (507С) з одержанням 46 мг (1695) сполуки (М16).
а є А деещеМ ; : МІ; Ме Сполука і МІ16) «я ік :
Сполука (М17). Розчин проміжної сполуки (0573) (0,19 г, 0,36 ммоль) і ПОН'НгО (0,030 г, 0,722 ммоль) у ТНЕ (4 мл) і воді (0,4 мл) нагрівали за 60"С протягом 8 годин. Суміш охолоджували до КТ, осад (літію карбоксилат) відфільтровували, промивали за допомогою
ТНЕ, поглинали за допомогою води, додавали НСІ (З М в НгО) (0,241 мл, 0,722 ммоль) та осад відфільтровували, промивали водою та висушували (60"С, вакуум) із одержанням 0,066 г (3790) сполуки (М17).
Е (е)
ААр-н / Е -
З -М соон
М о) с с-
М М
(в)
Сполука (М17) Сполука (М31) (в) х в о й Шо соон -М соон
Фаданй Фо (в) с с- У
М о с-9 с
М е й
І
Сполука (М32) Сполука (М33) соон соон Е -
Е - -М да х і УЮ
З (о) (в) З ла (о) с М м М те 5 (в)
Сполука (М34) Сполука (М36)
сон соон
Е я- о /х
М
Ух дочай ів) ся с-
Ге) с с- М
М М
Сполука (М37 Сполука (МЗ38 соон соон
Е як Е п-
М
(о) зм с- о сх щ--
М
(С ) І
Сполука (М39) Сполука (М40)
СОН соон
Бо ще сах дням іс) с -и " у
М (ФІ с с
М
М
Нв) М м св) от й: у 5
Сполука (М45) Сполука (М46 сон Сон че че дО мих й м 6) ем Ж, о) Бо с
М М
(88) (5)
Же З у З З
Сполука (МА7) Сполука (МА48)
Сполука (М18): Нг505 (0,060 мл; 1,12 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (582) (220 мг; 0,397 ммоль) у ОСМ (4 мл). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом ночі (спостерігали осадження). Суспензію розділяли між ОСМ і водою. Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ОСМ (один раз). Органічний шар фільтрували з одержанням жовтої твердої речовини та фільтрат висушували над Мд5О5, фільтрували та концентрували у вакуумі. Тверду речовину та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ОСМ/Меон/АсонН від 100:0:0 до 90:10:1). Очищені фракції збирали та розчинник видаляли з одержанням безбарвного масла, яке піддавали азеотропному переганянню з толуолом (двічі). Залишок поглинали за допомогою СНз3СМ, тверду речовину фільтрували та висушували у вакуумі з одержанням 52 мг (2695) сполуки (М18) у вигляді білої твердої речовини.
Е о Б схе ц Сполука (МІВ
Сполука (М25). Суміш проміжної сполуки (581) (223 мг; 0,466 ммоль) і ГПОН-НгО (29 мг; 0,70 ммоль) у ТНЕ (2,5 мл) і НгО (1,3 мл) перемішували за КТ протягом 64 годин. Додавали З М
НСІ У СРМЕ (0,1 мл; 0,3 ммоль). Суміш випарювали до сухого стану та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ОСМ/Меон/Асон від 100/0/0,1 до 95/5/0,5) з одержанням смоли, яку поглинали за допомогою СНзСМ. Суміш випарювали до сухого стану з одержанням 148 мг (7195) сполуки (М25) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
СОН ко З з ве
Кі о М с ак
Ор ке Сполука (МІХ ів
Наступну сполуку одержували згідно із зазначеною вище процедурою. сн ! Е с мМ, о. : - твору их зни Сполука (М26)
М
ІВ
Сполука (М27) а) Проміжна сполука (5318). У посудині Шленка, розчин проміжної сполуки (8152) (1,46 г; 1,98 ммоль; 6295), проміжної сполуки (К4) (0,65 г; 2,37 ммоль) і КзРОх (1,26 г; 5,93 ммоль) в 1,4- діоксані (30 мл) і воді (5 мл) продували за допомогою Ме. Додавали Расізх(атфрі) (0,13 г; 0,2 ммоль), суміш знову продували за допомогою М»о та нагрівали за 80"С протягом 2 годин.
Додавали ЕАс і воду. Шари розділяли та органічний шар промивали сольовим розчином (двічі), висушували над М9505, фільтрували та концентрували з одержанням коричневого масла. Дане масло очищали за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 50 г Сгасе Кезоїм?, завантаження рідкою фазою (ОСМ), градієнт рухомої фази: від гептану 9095/ЕОАс 1095 до гептану 5095/ЕОАс 5095) з одержанням 943 мг (8695) проміжної сполуки (5318) у вигляді блідо-коричнюватої смоли.
о н- в)
ЕЕ З му, о зм с, ро
Проміжна сполука (315)
Б) Сполука (М27). ПОН.НгО (0,22 г; 5,14 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (2314) (0,94 г; 1,71 ммоль) у воді (7 мл) і ТНЕ (19 мл). Реакційну суміш перемішували за гі протягом 18 годин. Додавали сольовий розчин, водний розчин КНБЗО. (1095) і ЕАс до реакційної суміші, водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (двічі). Об'єднані органічні шари промивали водою/сольовим розчином 1/1, висушували над Мо5О»., фільтрували та випарювали у вакуумі з одержанням жовтуватої смоли, яку розтирали в СНЗСМ, фільтрували та висушували на фриті з одержанням 0,77 г (9095) сполуки (М27) у вигляді брудно-білої твердої речовини. о -он
Е л- -М ясну
Од лри Сполука (М?
М
Є
Сполука (М44). Розділення сполуки (М43) (1,755 г) здійснювали шляхом хіральної ЗЕС (нерухома фаза: СпПігадрак А0-НУ 5 мкм 250730 мм, рухома фаза: 4595 СО», 5595 МеОонН).
Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 0,88 г першого енантіомеру
СТ) у вигляді солі ІРГМН» та 0,948 г другого енантіомеру (5) у вигляді солі ІРГМНг. Очищення першої фракції здійснювали за допомогою препаративної С (нерухома фаза: зерна неправильної форми 15-40 мкм 50 г МегекеУ, рухома фаза: градієнт від 9595 ОСМ, 595 Меон до 0,195 НгО, 9096 ЮОСМ, 1095 Меон) з одержанням 0,73 г (4295). Залишок розчиняли в гарячому
ЕЮН, відбувалася кристалізація при відстоюванні за гї, тверду речовину відфільтровували та висушували (60"С, вакуум) із одержанням 0,558 г (3290) сполуки (М44).
Г Е о они, ї іх г й дЕ щ М й Ж Я х г | у у; х й о ї ск зло -Оя Сполука (МАЯ) - М що ся 7
М с зддкинхї
Сполука (М46) а) Проміжна сполука (055). Суміш 4-циклопропіл-2-гідрокси-4-оксо-етилового естеру 2- бутенової кислоти (11,4 г, 61,89 ммоль) і 5-бром-1Н-піразол-З-аміну (12,19 г, 47,61 ммоль) в
ЕЮН (90 мл) перемішували за нагрівання зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Суміш охолоджували до 5"С і осад відфільтровували, промивали холодним ЕЮН і висушували.
Очищення здійснювали за допомогою препаративної С (нерухома фаза: 5іІОН із зернами неправильної форми 40 мкм 200 г, рухома фаза: 10095 ЮОСМ). Відповідні фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 9,4 г (4995) проміжної сполуки (055). ал в оди в ОоєЄ
Проміжна сполука (055)
Б) Проміжна сполука (Е56). КОН (10,4 г; 16 ммоль) розчиняли в ЕН (340 мл), потім порціями додавали проміжну сполуку (Е56) (15,5 г; 52,3 ммоль) і суспензію перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Суміш охолоджували, осад відфільтровували, промивали холодним ЕН, потім Е2О та висушували під вакуумом із одержанням 16,5 г (9895) проміжної сполуки (Е5б) у вигляді білої твердої речовини. єди он
Проміжна сполука (Е56б) с) Проміжна сполука (5257). Суміш проміжної сполуки (Е56) (2 г; 6,25 ммоль), проміжної сполуки (Е22) (1,15 г; 7,50 ммоль), НАТИ (4,6 г; 12,1 ммоль) і ОІЕА (4,3 мл; 25,0 ммоль) у ОМЕ (36 мл) перемішували за гі протягом 20 годин. Додавали нас. водн. розчин МансСоз, сольовий розчин і ЕОАс до реакційної суміші. Шари розділяли. Водний шар екстрагували двічі за допомогою ЕТОАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (4 рази), висушували над Муд5О54 та випарювали у вакуумі. Неочищену сполуку очищали за допомогою препаративної С (5ІОН із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 50 г ОСгасе Резоме, завантаження рідкою фазою (ОСМ), градієнт рухомої фази: від гептану 9095, ЕЮАс 1095 до гептану 5095, ЕАс 5095) із одержанням 2,9 г проміжної сполуки (5257) у вигляді жовтуватої смоли. - м в (Фо) од й
М
«в
За
У 5
Проміжна сполука (5257)
Коо) а) Проміжна сполука (5267). В атмосфері М» у герметизовану пробірку додавали Бізріп (2,2 г; 8,66 ммоль) і КОАс (1,13 г; 11,6 ммоль) до розчину проміжної сполуки (З 257) (2,41 г; 5,78 ммоль) в 1,4-діоксані (27 мл). Розчин продували азотом та завантажували Расіг(аррі) (473 мг; 0,58 ммоль). Одержаний розчин продували знову азотом і перемішували за 1007 протягом 5 годин. Додавали Е(ОАс. Органічний шар промивали водою та сольовим розчином (двічі), висушували над Мд5оО» і концентрували з одержанням 5,14 г проміжної сполуки (5267).
а то ЧНУ
У-в
М
В)
За
У 5
Проміжна сполука (5267) е) Проміжна сполука (5276). Суміш проміжної сполуки (К4) (0,200 г, 0,72 ммоль), проміжної сполуки (5267) (0,52 г, 0,80 ммоль за чистоти 72 ваг. 95), КзРОх (0,47 г, 2,2 ммоль) і Расіх(аррі) (0,048 г, 0,07 ммоль) в 1,4-діоксані (15 мл) ї Н2О (1 мл) перемішували за 907С протягом 1,5 години. Реакційну суміш виливали в 30 мл ОСМ, промивали послідовно 15 мл води та 15 мл сольового розчину, висушували за допомогою Ма»5О»4, фільтрували та концентрували у вакуумі.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент:
ОСМ/ЕЮДАс 100/0 - 90/10) з одержанням 0,36 г (9195) проміжної сполуки (5276) у вигляді коричнюватої твердої речовини. мее/е/ 5
Е - -М сну (о) ся с-
М
М св ча
У 5
Проміжна сполука (5276)
У Сполука (М46). ГІОН-Н2гО (80 мг; 1,90 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (с276) (337 мг; 0,64 ммоль) у Н2гО (1,9 мл) і ТНЕ (5,7 мл) і реакційну суміш перемішували за гі протягом 16 годин. Потім додавали З М НС (0,8 мл; 2,4 ммоль) і реакційну суміш концентрували з одержанням бежевого залишку, який поглинали за допомогою води та ЕЇОАс. Додавали водний розчин КНБЗО»Х 1095 і шари розділяли. Органічний шар промивали водою, висушували над М950»5, фільтрували та концентрували з одержанням бежевої твердої речовини. Дану тверду речовину розтирали в МеоОнН, фільтрували та висушували на скляній Ффриті з одержанням 168 мг (5395) сполуки (М46) у вигляді білої твердої речовини. пе вв кі ! -М !
У
: о 5 ие :
М
М св) ! і:
Сполука (М49): сполуку (М48) очищали за допомогою хіральної БЕС (нерухома фаза:
Спігаірак А5Б-Н? 5 мкм 250720 мм, рухома фаза: 6095 СО», 4095 МеонН) з одержанням 101 мг 179 діастереомера (сполуки (М49)) у вигляді білої твердої речовини та 103 мг 272 діастереомера у вигляді білої твердої речовини.
сон ща
Сай м,
Оу ЗИ
М ся)
Ме у 5
Сполука (М49)
Сполука (М1). ТВТИШ (75 мг, 1,0 ммоль) додавали до суміші сполуки (М1) (100 мг, 0,2 ммоль),
МНС (50 мг, 1,0 ммоль) і ОІЕА (0,2 мл, 1,0 ммоль) у ОСМ (1 мл). Реакційну суміш перемішували за ВТ протягом ночі. Реакційну суміш виливали у воду, потім органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали до сухого стану. Залишок очищали шляхом перекристалізації з ЕІОАс, промивали за допомогою гексану та висушували з одержанням 22 мг (22965) сполуки (М1). ди кА
СУ в, шити З й
Зоя М
ОЗ х уй Сполука МІ
Єпелука де з о: в? п
Ї й У ові Й зе У ач сб - я конт А. М ря А ан
Ос г риф. с г. І І; Ах - й й СполукаїбО)
Наступну сполуку одержували згідно з описаною вище процедурою. ай в (о) ь б У щи ох М пи х- 4 З - т У Й ще ко Що Сполука (01)
Сполука (02). ГІОН-НО (21 мг; 0,498 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (580) (72 мг; 0,146 ммоль) у ТНЕ (1 мл) їі воді (360 мкл). Реакційну суміш перемішували за 60"С протягом 4 годин 30 хвилин, потім охолоджували. Потім додавали З М НСІ у СРМЕ (195 мкл; 0,585 ммоль) і реакційну суміш концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ОСМ/ЛЕЮН/АсСОН 1095) від 100/0 до 90/10) з одержанням 50 мг твердої речовини, яку разом випарювали (3х) із сумішшю ОСМ/ЕЮН/СНЗСМ, потім висушували у високому вакуумі за 507С протягом 16 годин із одержанням 42 мг (62905) сполуки (02) у вигляді бежевої твердої речовини.
й Е д
З-ОН і ж зм 00А- СВ Сполука(Оз) я (В) у о у
Чк
Наступну сполуку одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
Е "и Х с--й -М З) о (о) Ї у зм ех, но,
Сполука (03) я ОН
З)
Е ча ж о о Ьх зм ш- но,
Сполука (04)
Сполука (05). У посудині Шленка Маон (104 мг; 2,60 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (с153) (842 мг; 1,30 ммоль) в ЕН (18 мл) і реакційну суміш перемішували за 857 протягом З годин. Додавали розчин КНБЗО» 10595 і суміш розводили за допомогою Ес і води.
Шари розділяли та органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Мао», фільтрували, концентрували й очищали за допомогою препаративної С (5ІОН із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 30 г Сгасе? Кезоїм, завантаження рідкою фазою (ОСМ), градієнт рухомої фази: від ОСМ 10095 до ОСМ 9595, Меон 5595, потім ОСМ 9095, Меон/АсОон (90:10) 1095) із одержанням 650 мг твердої речовини. Тверду речовину розтирали в мМеон, відфільтровували та висушували на фриті з одержанням 322 мг першої партії сполуки (05) у вигляді бежевої твердої речовини. Маточний розчин випарювали у вакуумі та залишок розтирали в Меон, фільтрували та висушували на фриті з одержанням 120 мг сполуки (05) (друга партія) у вигляді бежевої твердої речовини. (Загальний вихід 67965).
Е
2 см са)
ПІ й
ІФ) З и у В)
М СОН
М
(В)
Сполука (05)
Наступні сполуки одержували як і сполуку (05). й Е са лх СВ
З ев ж -М я (о) - од; «Де ру гум й соон ба тав.
М соон (в) М (в)
Сполука (08) Сполука (010)
Е
Е акт ст Я ту «як о щ - пек Ге) зм с- «Чую
М соон соон
М мий іа
Сполука (011) Сполука (012)
Е Е
Яну св ал св) о щ - (в о щ щ- | св)
М сооН М "сон те М: (85) (85)
Сполука (013) Сполука (014)
Е о ж їй К (Фе) зм с- «Че ЕЕ м (я) сооН о- А Ж "У
М М я М сон о
Сполука (015) Сполука (017)
К К
(о) 70 св) СОН (в) Б ве ст сон
М М св) св) й й
У З У З
Сполука (020) Сполука (021)
КЕ
Е ох, Ле З
М бен
М
(В)
Сполука (023)
Реакційна схема для сполуки (06)
Ів ВЕ й ГЕ во нсоові ко реебон Е г ебоон о ЧИ т ік НоН'н І не кн; М в ТНК, НН, 00 Он ле З ба о
Зв по щ-ос 0 / Проміжна в а; ; гечих сполука (9171) Сполука (Ол Сполука (06)
Сполука (06). ГІОН-Н2гО (46 мг; 1,09 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (171) (367 мг; 0,727 ммоль) у ТНЕ (7,3 мл) і Н2О (4 мл). Суміш перемішували за гі протягом ночі.
Додавали сольовий розчин і водний розчин КНЗО»Х (1095) і суміш екстрагували за допомогою
ЕОАсС (двічі). Об'єднані органічні шари висушували над Мд5ЗО», фільтрували та випарювали у вакуумі з одержанням 388 мг неочищеної суміші. Дану суміш очищали за допомогою препаративної ІС (ЗІОН із зернами правильної форми 30 мкм, 25 г Іпіегопіте, завантаження рідкою фазою (СНеосСіг2), градієнт рухомої фази: СНоСіІг/МеоН/АсоН від 100:0:0 до 95:5:0,5).
Фракції, що містять продукт, об'єднували та розчинник видаляли у вакуумі з одержанням безбарвного масла, яке піддавали азеотропному переганянню з толуолом (двічі), потім із МеЕСМ (один раз) із одержанням 254 мг безбарвного масла. Дане масло очищали шляхом ахіральної
ЗЕС (нерухома фаза: Спігаїрак? АО-Н 5 мкм 250730 мм, рухома фаза: СО5/ЕОЮН 65:35) з одержанням 144 мг білої піни СК,К) (першого діастереомера) та 149 мг білої піни (75,75) (другого діастереомера). Перший діастереомер розчиняли в МесмМ і розчин доливали дистильованою водою. Одержану суміш висушували виморожуванням з одержанням 118 мг (3495) сполуки (06) (КК) у вигляді білої твердої речовини. Другий діастереомер розчиняли в
Мескм ії розчин доливали дистильованою водою. Одержану суміш висушували виморожуванням з одержанням 136 мг (3995) сполуки (06) (75,75) у вигляді білої твердої речовини.
Ся ЩЕ
Е ст |-есоон гг ее -К х -К ; 5-4 0-0 0 З А їз
Б Ех, о ен вес "
М. М
Сполука СОБІ Сполука (05)
Наступні проміжні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою. (н5)
Е (5) М "СООН -М
В о с с-
М
М
Сполука (09) й соон - / уз (ще в) зм с-
М
Сполука (016)
Сполука (07). У герметизованій пробірці Масон (17,9 мг; 0,446 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (1173) (183 мг; 0,298 ммоль) в іРІОН (8,6 мл) ії НгО (100 мкл). Суміш перемішували за 85"7С протягом 4 годин. Додавали сольовий розчин та водний розчин КНЗО»Х4 (1095) і суміш екстрагували за допомогою ЕОАс (двічі). Об'єднані органічні шари висушували над М950О5, фільтрували та випарювали іп масо з одержанням 281 мг неочищеної сполуки.
Дану сполуку очищали за допомогою препаративної С (5ІОН із зернами правильної форми
ЗО мкм, 12 г Іпіегспіте, сухе завантаження (Сеїйег), градієнт рухомої фази: СНоСІг/МеонН від 100:0 до 98:2). Фракції, що містять продукт, об'єднували та розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 143 мг жовтої твердої речовини, яку поглинали за допомогою МесмМм, тверду речовину відфільтровували та висушували у високому вакуумі з одержанням 101 мг (71905) сполуки (07) у вигляді білої твердої речовини.
Е
МДУ св) і» ІІ х (в; а що )
М СОН
М
(")
Сполука (07)
Реакційна схема для сполуки (018) ко ши ше с й -М й- прі зи КЕ г, я Зм М Я-к ва А НЕ шара АН у Со
Со о Ж я ше з є і СОС их є зі
Гм Зоно0йО2ТЬо ТМ сон
М. і ацетон в я - х ве їй щЯ й х й - Проміжна й Сполука (015 сполука (ОД
Сполука (018). Нае5Ох4 (9695) (0,28 мл; 5,3 ммоль) додавали до СгОз (318 мг; 3,18 ммоль), потім послідовно додавали НгО (0,31 мл) і ацетон (2 мл) за 0"С. Одержану суміш перемішували за 0"С протягом 5 хвилин і дану суміш додавали до суміші проміжної сполуки ((3284) (313 мг;
0,643 ммоль) і ацетону (10 мл). Додавали іРГОН і суміш перемішували за гії протягом 15 хвилин.
Одержану суміш фільтрували через Сеїйе? і промивали за допомогою ОСМ. Фільтрат випарювали до сухого стану та поглинали за допомогою ЕТОАс і води. Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ЕІОАс (один раз). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Мо95О54, фільтрували та розчинник видаляли іп масио.
Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами правильної форми, 30 мкм, 40 г ІпіегспітУ, завантаження рідкою фазою (ОСМ), градієнт рухомої фази:
ОосСМ/МеонН/водн. МНз 98/2/0,2 - 95/5/0,5) з одержанням твердої речовини, яку поглинали за допомогою ЕТОН і води та випарювали до сухого стану. Тверду речовину висушували у високому вакуумі за 507С протягом 16 годин із одержанням 75 мг сполуки (018). й Кк деку о) хх сп- 1 (85) зе М Сон (я)
Сполука (018)
Реакційна схема для сполуки (019)
Кк пенсн. Е що
СО ие пкон ве Гр зі»
Си З т 5 й КОН юн ши и ні іх у зм -
Трек зоною р р а Те па до - 1-й діастергомер
Усні Проміжна пли ральне Х Що, сполука СО19) сполука (О298) розлитення що .
Г Е щі шт ки М р . роз и ж ДТ Те» з и ІН І зв жи ЯМ,
І" і 2-й діастереммер
Хто
Сполука (019). КОН (55 мг; 0,827 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (5298) (345 мг; 0,551 ммоль) в ЕЮН (5 мл). Реакційну суміш нагрівали за 507"С протягом 16 годин.
Реакційну суміш охолоджували до гі і додавали З М НСІ у СРМЕ (150 мкл; 0,45 ммоль) (рн :- 6).
Реакційну суміш концентрували. Залишок розводили в суміші ТНЕ (4 мл) і Н2О (1 мл) і додавали
ПОН:-НгО (13 мг; 0,55 ммоль). Реакційну суміш перемішували за гі протягом 56 годин. Додавали водний розчин КНБЗОхї 1095 до рН - 6. Суміш розводили за допомогою ЕАс і води. Шари розділяли та органічний шар промивали водою, висушували над МазоО»4, фільтрували, концентрували та очищали за допомогою препаративної С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 12 г Іпіегспіт?, сухе завантаження (на 5іОН), градієнт рухомої фази:
ОСМ/ЕЮН від 100/0 до 90/10) з одержанням жовтої твердої речовини. Тверду речовину знову очищали за допомогою препаративної С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 10 г Мегск?, сухе завантаження (на 5іОН), градієнт рухомої фази: ОСМ/Меон від 100/0 до
Зо 80/20) з одержанням 112 мг суміші діастереомерів після сушіння у високому вакуумі за 507С у вигляді жовтої твердої речовини (4295). Дану суміш очищали шляхом хіральної ЕС (нерухома фаза: Спігаїрак? АБ-Н 5 мкм 250720 мм, рухома фаза: 6095 СО», 4095 іІРГОН) з одержанням 222 мг 12 діастереомера у формі солі у вигляді білої піни та 215 мг 272 діастереомера у формі солі у вигляді жовтої піни (відкидали). іТий діастереомер поглинали за допомогою водного розчину КНЗО. 1095 і ЕЮАс. Шари розділяли й органічні шари промивали водою (двічі), висушували над Мда5О», концентрували та висушували у високому вакуумі за 60"7С протягом 48 годин із одержанням 148 мг (2795) сполуки (019) у вигляді білої твердої речовини. й сон
СОУ
0) Є с
М св)
СМ шт.
Сполука (019)
Сполука (020) а) Проміжна сполука (5277). Суміш проміжної сполуки (К10) (0,200 г, 0,50 ммоль), проміжної сполуки (5267) (0,36 г, 0,56 ммоль за чистоти 72 ваг. Ус), КзРО» (0,32 г, 1,51 ммоль) і Расіх(аюфрі) (0,03 г, 0,05 ммоль) в 1,4-діоксані (15 мл) ії Н2О (1 мл) перемішували за 907С протягом 1,5 години. Реакційну суміш виливали в 30 мл ОСМ, промивали послідовно 15 мл води та 15 мл сольового розчину, висушували за допомогою Ма»5О»4, фільтрували та концентрували у вакуумі.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент:
ОСМ/ЕЮДАс 100/0 - 90/10) з одержанням 0,207 г (6395) проміжної сполуки (5277) у вигляді коричнюватої твердої речовини. ії у вени ще М А-.М Я, ет
У-о ти, о. Х ре й св бан г іТроміжна сполука (0277 о дет М З ро
Ж з
Б) Сполука (020). У герметизованій пробірці Маон (21 мг; 0,52 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (5277) (167 мг; 0,26 ммоль) в ЕН (3,5 мл) і реакційну суміш перемішували за 85"7С протягом 1 години та за гі протягом 17 годин. Додавали сольовий розчин і розчин 1 н.
НСІ ї суміш розводили за допомогою ЕТОАс і води. Шари розділяли та органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над М950О5, фільтрували та концентрували з одержанням 114 мг оранжевої твердої речовини. Дану тверду речовину розтирали в месм, фільтрували та висушували на фриті з одержанням 97 мг (7495) сполуки (020) у вигляді блідо- оранжевої твердої речовини.
А
Ш й ІЙ и ппт-як й зе би се А й НЕК СОН
Й М Сполука (020) 5 мое
Зо Сполука (022). У посудині із загвинчуваною пробкою Маон (36 мг; 0,912 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (03279) (293 мг; 456 мкмоль) у ІРГОН (3,8 мл) їі НгО (0,8 мл) за ті.
Реакційну суміш перемішували за 80"С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до гі і концентрували. Додавали водний розчин КНБЗО» 1095 до рН - 6. Суміш розводили за допомогою
КОДАс і води. Шари розділяли та органічний шар промивали сольовим розчином, висушували над Мо95О5», фільтрували, концентрували й очищали за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 12 г Сгасе? Резоїм, сухе завантаження (на 5іОН), градієнт рухомої фази: ОСМ/ЛЕЮН-АсСОН 1095) від 100/0 до 90/10) з одержанням твердої речовини, яку висушували у високому вакуумі за 507С протягом 24 годин із одержанням 147 мг (6495) сполуки (022) у вигляді жовтої твердої речовини.
К, сан
Сн
Од в рн Т
Ї м Сполука (0221 г Тч
Реакційна схема для сполуки (024) 7 М мч , у М КИ й о о ЧО М ен ову и удвтя
РЕ С Де - ак івЗІ івюненІ Її С ЖХАдя М ра ма жи ТЖ я веш, тя - - 5ш- - 5 5- за ч 7 --7 з. пт З й дяк б 3 Проміжня ХК 000и 00 Єполука (024) осн сполука 0 -
Сполука (024). ГІОНН2О (8 мг; 0,19 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (5305) (18 мг; 35 мкмоль) у ТНЕ (0,3 мл) і Нг2О (0,1 мл). Реакційну суміш перемішували за гі протягом 18 годин, потім за 40"С протягом З діб. Додавали ГіОНеН2гО (8 мг; 0,19 ммоль) і суміш перемішували за 507С протягом 2 діб. Додавали З М НСІ у СРМЕ до рн 7. Здійснювали сухе завантаження з Сеїйе? та очищали за допомогою препаративної І С (сферична С18 25 мкм, 40 г
УМО-005-252, сухе завантаження (Сеїйег9), градієнт рухомої фази: 0,295 водн. МНАНСОз/ МесСм від 70:30 до 30:70). Фракцію, яка містить продукт, висушували виморожуванням із одержанням 15 мг (8895) сполуки (024) у вигляді білої твердої речовини.
Е
Вл (85)
Го) пе шо -ДН8)
М сон
М о
Сполука (024)
Сполука (Р)
ій ні н Г ні
Ух щщ А. я Х х З ув шк й- веотв! ка о ШО ні ОХ
Ї І з- Н-3-00- - --» ї- | фани У я шко
Ох т Ба й А у ЇЇ від; пит Ба ши Ж ман ку ж я е 8 з М іш а БА о Ї ЕК З В
Сполука РІ
Сполука (Р1). Проміжну сполуку (549) (0,17 ммоль) розчиняли в ЕАс (1 мл) і розчин охолоджували до 0"С. Потім додавали великий надлишок диметиламіну в ТНЕ і реакційну суміш перемішували за 0"С протягом 2 годин. Реакційну суміш виливали у воду, органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали з одержанням (8495) сполуки (Р1). і Е сю. М -- .аг, май В хх й че Ці г
А
Оз зи же ДИ: - «М. чи я
Й І - сті с й Сполука ТР,
Наступні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою. р -
І Е | Е ой те м-М й- 9 щі - ще М. й- а й о С м- -8-МН»; о С А - А ях тут Бе й іх й ай сек ей КУ С ї пи М Не КИЙ М -е5нш- о зе їй М т тк мк й
У ! що;
ЧИ Сполука і РІ) ЧИ; Сполука (Р3)
Сполука (ОК
Ї Е Г К ТВТО, ОІЕА, ви шк кон, вОН вйемиМ МАшя, ВОМ
З х т У й з, - о Г І га іх й У Я й п й Її. ях 7 ін Си як шк ле щ7 ше ш-- й кі Вт, 3 гол. шк Ме Ман З-- М- т. протягом з х . сви Ме в ов за в он ночі н в Кк Я Сполука ( Я с ИН Ч я--- т М хх ра З поси ли х у до с-- й що м -е- дб зді КН
Сполука!
Сполука (01). КОН (40 мг, 7,1 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (543) (160 мг, 0,33 ммоль) в ЕЮН (5 мл). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом 1 години. Розчинник випарювали та додавали воду. Суміш екстрагували за допомогою етеру, органічний шар відокремлювали, а водний шар підкислювали за допомогою концентрованої НСІ (0,05 мл) до рн 3. Осад відфільтровували та висушували з одержанням 120 мг (7995) сполуки (01).
І Е
ММ о ук о
М щ ОН но; Сполука («СНІ
Сполука (К1). ТВТИО (55 мг, 0,17 ммоль) додавали до суміші сполуки (01) (70 мг, 0,15 ммоль), МНАСІ (42 мг, 0,8 ммоль) і ОІЕА (0,13 мл, 0,8 ммоль) у ОСМ (1 мл). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом ночі. Суміш виливали у воду. Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок перекристалізовували за допомогою ЕОАс, промивали за допомогою гексану та висушували з одержанням 46 мг (6695) сполуки (К1). б к
ДТ» щ- М МКИ- п вич
У ЗУ яд У-- х Ї
Ше А МН в х
Її М й й по чо, Сполука Кі
Сполука (5 в
В. ї
Ї Н Ї дови се Ма и ні ЧИЙ и и кА | ій З-- -Кк --- 3 Он М о ек
Оу ка ві - М ши т
Гм М ВОР, БІРЕА
ОМЕ п ниМо я он ОМ, ве: М -ді
Проміжна Сполука 51 сполука (МО)
Сполука (51). Суміш проміжної сполуки (М2) (0,100 г, 0,96 ммоль), ВОР (0,181 г, 0,40 ммоль),
ОІЕА (71 мг, 0,55 ммоль) і 2-метилазепану (45 мг, 0,40 ммоль) у сухому ОМЕ (25 мл) перемішували за АТ протягом 6 годин. Реакційну суміш виливали у воду та екстрагували за допомогою СНСіз. Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, СНСІзЗ/Е2О). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали. Залишок кристалізували з гексан/ЕСоО (1/1) з одержанням рацемічної сполуки.
Рацемічну суміш відокремлювали за допомогою хіральної колонкової хроматографії (Рпєпотепех их? З мкм 4,5 х 0,5 Сеїміо5е-1, елюент: гептан/РгМНг 95/5, 2272). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням сполуки (51) (3595, е. н. 8695).
ай дже -М поь
М 5-4 о ссж І. ет м й ій М 5 й я ша і . се щи Ко / Снаолукає5ії
Снолукафтї 3 в я в я її т Її і з тент д-к СОС, ЕМ оду м- 0 -- -, я ЯМ : Ин: ту. 4, су Й х М й т а: ПИ ром, вт б з 0-й си Моя | си М й НО Проміжна і; й сСполукаіт) сполука СМ) ій А Ян . 1 дата т й-.А М-х--к 4
Провіжна Птрифостен шк ІЙ Лк 5-а 8-МН сполева (М ЗувеМНо б Б 5 ве шк до
Сполука
Сполука (01). Трифосген (23 мг, 0,08 ммоль) додавали за 0"С до суміші проміжної сполуки (М2) (100 мг, 0,25 ммоль) і СІБА (0,125 мл, 0,75 ммоль) у ЮОСМ (1 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хв. Потім додавали (тетрагідрофуран-2-ілметил)-амін (28 мг, 0,27 ммоль) і реакційну суміш перемішували за КТ протягом ночі. Додавали насичений водний розчин МанНсСоО»з й органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випарювали до сухого стану. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ОСМ/ЕТЮАс). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням 42 мг (3695) сполуки (01).
Хо о -М - н о | Ї у; і: Гл Н зи й К в М з 7 й М о
Ї З х й Й зи чи 1 і Ко сет о и Сполука ПЛ)
Сполука (11). Циклопропанкарбонілхлорид (30 мг, 0,28 ммоль) додавали до суміші проміжної сполуки (М2) (80 мг, 0,2 ммоль) і Е6БМ (0,04 мл, 0,28 ммоль) у ОСМ (1 мл). Реакційну суміш перемішували за КТ протягом ночі. Додавали насичений водний розчин МансСОз й органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та овипарювали до сухого стану. Залишок очищали шляхом перекристалізації з ЕАс/етер з одержанням 65 мг (7095) сполуки (11).
-
Ї ие М У- Н вес т КХ. й шим і
СГ ;- ел У ИУ я у я Й с
М о я Шок шо вч о Сполука(ті
Сполука (М) нер - ТРА, НО, р че т-Ь-А ув а ИЙ ти МО ше Шк па чу ЗХ гол. ВТ б. ЯК лиж чо: хо я м М с--й ЗХ гол. В у З і х-- МН ве у їм - в ве -- У « до
Єполукаїхі
Сполука (М1). Суміш проміжної сполуки (М4) (170 мг, 0,42 ммоль) у ТЕА/Н25Ох (2,5 мл, 4/1) перемішували за КТ протягом 48 годин. Реакційну суміш розводили водою та осад відфільтровували, промивали водою та висушували з одержанням 100 мг (5795) сполуки (М1).
В Е ва М У- о
ТМ. з й із й о ДИ з М Шо чу вія М Не зи ще и Сполукді хі
Сполука (УМ) р р її як о пон її; Як о а; т -
З Мо Оме я ХХ - М он (6) зем се, о М р
Му
Сполука (МУ1). Суміш проміжної сполуки (589) (407 мг, 0,825 ммоль) і ПОН'НгО (52 мг, 1,2 ммоль) у ТНЕ (17 мл) і НО (17 мл) перемішували за КТ протягом З годин. Додавали З М НОСІ у СРМЕ (0,246 мл; 0,739 ммоль). Суміш випарювали до сухого стану та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, ОСМ/МеонН/АсонН від 99/1/0,1 до 95/5/0,5).
Очищені фракції збирали та випарювали з одержанням 0,5 г смоли, яку поглинали за допомогою гептану та ОСМ. Суміш випарювали до сухого стану та тверду речовину висушували у високому вакуумі за 60"С протягом 24 годин із одержанням 240 мг (6195) сполуки (МИ) у вигляді брудно-білої твердої речовини.
Е
-М ш-к т Сполука Оу) но,
Наступні сполуки одержували згідно із зазначеною вище процедурою.
К К
-М Ф -М З щих Кк М й М х М (Ф) й шо хх - ІФ) се ш
М М он М Яж-о
М М
Сполука (УЗ) Сполука (М/4)
Е КЕ
-М -М 5-Оо болем ає
ІФ) су р-ну Го) че сО-
М г, М СОН (5-0 2
М г М
Сполука (УУ5) Сполука (МУб)
Б в
ДК М -М М
ГО) сх і 3) о) хе ко -
М СОН М СОН
М М
К К
-М щ- - щ- оон ло о) хх д-- о хх к- щ--
М СОН М сон
М М
(В) (В)
Сполука (УМ9) Сполука (УУ10)
К о Е Н -М шт
ОВ он не «Ве Ї он
М М
К К сви Ле ММ
Ох В, 4 / МА Ох -ОУ- ВЕ м сон м ре (в) ("
Сполука (М/13) Сполука (УУ14) ех свита і й
М й у й щі Оки ЗИ Он (в) о
А"
Е п-
Е
-мМ н хи
КО» лу уд
М он (о) з ке Х
М о М о
Сполука (М/18) Сполука (УУ20)
Е Е актах / мМ /
М ші М Се
ОВ; соон ОВ; соон
Сполука (МУ22) Сполука (УУ23) он Е
Е о) 2, их -- он о у М -
М М соон
М (о) г
Сполука (МУ24) Сполука (УУ25)
Е Е
-М М ати Ах
Фададої посад о Зм Ше: - соон М соон
М М х ) З )
Сполука (МУ26) Сполука (УМУ27) б» ув, а,
Е
- ло й
З с (в) аитях -м
Ге) ж я і, З М
М соон ї, Оу зи а ма соон (в) М
Сполука (МУ28) Сполука (УУ29)
М і й сіла -М о. А ру с (з) й ла (в)
М "соон на та: чу
М соон
М М
Сполука (МУЗО) Сполука (УУЗ31)
Е
Е
-М М руде Федак о. Лю Ли МА Оу зи а 2 сон соон
М М
Сполука (МУЗ2) Сполука (УУЗ33)
Е
- ї
Оу зи "соон о. А, Ла «АС
М соон
М М у Кз,
Сполука (МУЗ4) Сполука (УУЗ35)
о
Е
Кк с му гру уко бюд ск, о М сон ; Я ом М "
М св) (п) Зх
Х 5
Сполука (МУЗб) Сполука (УУ37)
Е Р й м Ле й му, ) / т
ІФ) У со, М - (Ф) сх со, ---
М Сон М СОН
М М вх й
Х г М 5
Е Е
- СОН -М адек н позлако шо В М м "ОН
М М ро йо ах Ух хг У 5
Сполука (МУ41) Сполука (УУ43)
КЕ
Е й МУ Ф Е
Го) хх ха Ме й мМ
М Сон о. Ж Л- М Лв
М М "сон св) М : іо,
У З
Сполука (МУ44) Сполука (УУ46)
К К
ДМ -М о М сон Оу ву СОН
М М
(в) св) й
Х З
Сполука (М/47) Сполука (УУ48)
Сполука (Му2)
ПОННгО (210 мг; 5,01 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (5106) (87 мг; 1,67 ммоль) у НгО (5 мл) і ТНЕ (15 мл). Реакційну суміш перемішували за 507С протягом 16 годин, охолоджували до гії. Потім додавали З М НСЇ (1,7 мл; 5 ммоль) і реакційну суміш концентрували. Сполуку очищали за допомогою препаративної І С (5ІОН із зернами правильної форми, 30 мкм, 25 г Іпіегспіт?, сухе завантаження (на 5іОН), градієнт рухомої фази: рОСМ/уМеон/АсОон 1095) від 100/0 до 80/20) з одержанням блідо-жовтої твердої речовини. Дану сполуку перекристалізовували в гарячому ЕН (20 мл) і суміш концентрували до сухого стану з одержанням 783 мг блідо-жовтої твердої речовини, яку висушували у високому вакуумі з одержанням 586 мг (6695) сполуки (М/2) у вигляді білої твердої речовини.
Ї жк шим И- Ах
Ії -ооо им І обшити : А : ши Баш чи
Сполука (МУ7) а) Проміжна сполука (5111). Посудину Шленка завантажували проміжною сполукою (01) (17 2,18 ммоль), (5)-метилпіролідин-3-карбоксилату гідрохлоридом (433 мг; 2,61 ммоль), бС52бОз (2,13 г; 6,53 ммоль) і ХапіРйпо5 (126 мг; 0,22 ммоль) і продували за допомогою Ме».
Додавали 1,4-діоксан (30 мл) і суміш знову продували за допомогою Ме, потім додавали
РаЯ(ОАсС)» (49 мг; 0,22 ммоль). Реакційну суміш продували за допомогою М» і нагрівали за 1007 протягом 17 годин. Суміш розводили за допомогою ЕІОАс і води. Шари розділяли. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (двічі). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували за допомогою Ма50О», фільтрували та розчинник видаляли за зниженого тиску. Неочищену суміш очищали за допомогою препаративної С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 50 г Сгасе?, введення рідкої фази (ОСМ), градієнт рухомої фази: від гептану 9095, ЕОАс 1095 до гептану 50956, ЕАс 5095) з одержанням 887 мг (80905) проміжної сполуки (111) у вигляді жовтої піни.
Е
-М
ОО. (Фе) с, ях ПД с)
М "її
М (в)
Проміжна сполука (5111)
Б) Сполука (МУ7). ПОН'НгО (213 мг; 5,08 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (110) (857 мг; 1,69 ммоль) у НгО (7,8 мл) і ТНЕ (19 мл). Реакційну суміш перемішували за гі протягом 18 годин. Додавали сольовий розчин, водний розчин КНБЗО. (1095) і ЕАс до реакційної суміші, водний шар екстрагували за допомогою ЕЇОАсС (двічі). Об'єднані органічні шари промивали водою/сольовим розчином 1/1, висушували над Ма5О»:, фільтрували та випарювали у вакуумі з одержанням жовтуватої смоли, яку поглинали за допомогою Месм і випарювали з одержанням 761 мг (9195) сполуки (М/7) у вигляді жовтої твердої речовини. ре ш М -кщ Ка / пани рн ШИН ' би хе щей сло ж я жит ТЯ м сон. тре у :
Я - ще ш :
Зо Сполука (М/16). До дегазованої суміші проміжної сполуки (01) (300 мг, 0,653 ммоль), 1-
аміноциклопропан-1-карбонової кислоти (198,1 мг, 1,95 ммоль) і К»2СОз (180,5 мг, 1,31 ммоль) у
РМ5О (10 мл) додавали послідовно Си! (37,3 мг, 0,196 ммоль) за кімнатної температури та суміш дегазували протягом 5 хвилин за допомогою М2. Одержану суміш нагрівали за 1107 протягом 16 годин. Додавали воду та ОСМ. Органічний шар відокремлювали через гідрофобну
Ффриту та концентрували. Очищення здійснювали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, гептан/г(ОАс, 90/10) з одержанням 168 мг (5495) сполуки (М/16) у вигляді жовтої твердої речовини.
Е
-М (о) зм с- Хон
М
Сполука (УУ16)
Реакційна схема для сполуки (М/19)
Е Я
Е ом мМ ; мем ви Ф я- КРорРЯНВ лу о ; в. в м 5 А- 5 0 07 бурити х
АДхУ Є ков х 5 НО, 1 діоксан М М
М обробка В; щі : ПН п мірохвиляче і
Проміжна Проміжна ВО, 5 хв. поль ГО сполука (77 сполука (21) Сполука С18)
Сполука (МУ19). У герметизованій пробірці розчин проміжної сполуки (с:77) (0,05Гг, 0,079 ммоль), проміжної сполуки (01) (0,021 г; 0,079 ммоль) і КзРО»х (0,05 г; 0,24 ммоль) в 1,4- діоксані (1 мл) ії воді (0,14 мл) продували за допомогою Мг2. Додавали Расіг»з(афрі) (0,005 г; 0,0079 ммоль), суміш знову продували за допомогою Ме» та нагрівали за 807С з використанням одного одномодового мікрохвильового реактора (Віоїаде? Іпйіаг ЕХР 60) із вихідною потужністю в діапазоні від 0 до 400 Вт протягом 30 хвилин |фіксований час утримування).
Додавали воду та водний шар підкислювали за допомогою 1 н. НСЇ. Органічний шар екстрагували за допомогою ЮСМ, висушували над Ма5О»:, фільтрували та випарювали з одержанням неочищеної сполуки. Очищення здійснювали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (сгасе? Везом, 15-35 мкм, 40 г, ОСМ/Меон від 100/0 до 95/5). Очищені фракції збирали та випарювали з одержанням 0,189 г масла. Очищення здійснювали за допомогою оберненої фази (нерухома фаза: УМсС-асіи5? Тиай-С18 10 мкм 309150 мм, рухома фаза: градієнт від 8595 МНАНСО:з 0,295, 1595 АСМ до 4595 МНАНСО: 0,295, 5595 АСМ). Очищені фракції збирали та випарювали з одержанням 0,066 г. Дану фракцію кристалізували з ОІРЕ, відфільтровували та висушували під вакуумом за 607"С з одержанням 0,053 г (2095) сполуки
Зо (М/19) у вигляді білого порошку.
Е он 2-х - 9) су с М о
М
М
Ко,
Сполука (М/19)
Сполука (М/21). До дегазованої суміші проміжної сполуки (1) (0,42 г, 0,91 ммоль), проміжної сполуки (02) (0,22 г, 1,1 ммоль) і Св20Оз (0,89 г, 2,74 ммоль) в 1,4-діоксані (16,8 мл) додавали послідовно ХРпПоз (0,033 г, 0,037 ммоль), потім Рагараз (0,039 г, 0,082 ммоль) за кімнатної температури. Одержану суміш перемішували за 100"С протягом 16 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури та додавали воду. Суміш екстрагували за допомогою
ЕОАс (двічі). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма5О», фільтрували та розчинник видаляли у вакуумі з одержанням жовтого масла. Очищення здійснювали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (сгасеКезоїме, 15-35 мкм, 40 г, рСМ/Меон від 100/0 до 98/2). Очищені фракції збирали та випарювали з одержанням 0,366 г.
Очищення залишку здійснювали за допомогою препаративної І С (нерухома фаза: кремній без покриття із зернами неправильної форми 40 г, рухома фаза: 6195 гептан, 495 Меон, 3595
АсСОЕЮ. Очищені фракції збирали та випарювали з одержанням 0,08 г. Очищення здійснювали за допомогою оберненої фази (нерухома фаза: Х-Віідде-С182 10 мкм 307150 мм, рухома фаза: градієнт від 6095 Н2гО, 4095 АСМ до 095 НгО, 10095 АСМ). Очищені фракції збирали та випарювали з одержанням 0,032 г (795) сполуки (ММ21) у вигляді білої твердої речовини. о.,оНн в м і і са У М ж (с) м с-й Х
М
Іа;
Сполука (УМУ21)
Реакційна схема для сполуки (МУЗ38)
Е ша нак М йо Шо цонно ев Б то о НОтТНЕ чия о
КТ.185 гол, ,
Проміжна і Сполука СТУЗВ) сполука (05285
Сполука (М/33) а) Проміжна сполука (5222). Суміш проміжної сполуки (5) (0,20 г, 0,64 ммоль), проміжної сполуки (5152) (0,57 г, 0,78 ммоль за чистоти 63 ваг. 9), КзРОх (0,41 г, 1,92 ммоль) і Расі(аюфрі) (0,04 г, 0,06 ммоль) в 1,4-діоксані (15 мл) і воді (1 мл) перемішували за 90"С протягом 1,5 години в Аг. Реакційну суміш виливали в дихлорметан, промивали послідовно водою та сольовим розчином, висушували над Маг5О.:, фільтрували та концентрували у вакуумі.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: дихлорметан/ЕфФАс 100/0 - 90/10) з одержанням 0,27 г (7595) проміжної сполуки (5222) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
Е
-М сах З м
Ге) ДЯ що
М /л-
М іо) (в) | о
Проміжна сполука (5222)
Коо)
Б) Сполука (М/33). ГІОН.Н2О (0,059 г; 1,40 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (а222) (0,26 г; 0,76 ммоль) у воді (1,4 мл) і ТНЕ (4,2 мл) і реакційну суміш перемішували за гі протягом 16 годин, потім за 50"С протягом 4 годин. Потім додавали НСІ (З М в СРМЕ) (0,6 мл; 1,86 ммоль) і суміш концентрували з одержанням жовтої твердої речовини. Дану тверду речовину очищали за допомогою препаративної І С (5іОН із зернами правильної форми, 15-
ЗО мкм, 12 г Іпіегсйіт?, сухе завантаження (на ІОН), градієнт рухомої фази: гептан/«Е(ОАс/АсоНн 2,595) від 80/20 до 20/80) з одержанням білого залишку, який поглинали за допомогою Меон і концентрували з одержанням 0,18 г (7195) сполуки (М/33) у вигляді білої твердої речовини.
Е щ5-- о се Мн
М сбран
М
5 І
Сполука (УЗ
Сполука (МУЗ37) а) Проміжна сполука (5289). У пробірку із загвинчуваною пробкою завантажували проміжну сполуку (085263) (0,69 г, 1,207 ммоль), (5)-метил-піролідин-3-карбоксилату гідрохлорид. САЗ
І81049-27-6| (0,26 г, 1,45 ммоль), С520Оз (0,59 г, 1,810 ммоль), Рагабаз (0,03 г, 0,03 ммоль) і
Хапірноз (0,04г, 0,06 ммоль). Пробірку закривали перегородкою та продували аргоном.
Додавали 1,4-діоксан (5 мл) за допомогою шприца через перегородку. Реакційну колбу герметизували та поміщали в попередньо нагріту масляну баню за 100"С і перемішували протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали 10 мл
ЕЮОАс. Органічний шар промивали послідовно 5 мл води та 5 мл сольового розчину, висушували за допомогою Маг5О4, фільтрували та концентрували іп масцо з одержанням жовтого масла. Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: ОСМ/ЕІОАсС, градієнт: 100/00 - 90/10) з одержанням 0,15 г (2295) проміжної сполуки (5289) у вигляді жовтої твердої речовини.
Е са тах
М "й
М (с)
Ф
За
У 5
Проміжна сполука (5289)
Б) Сполука (М/37). ГОН.Н2О (31 мг; 0,73 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (с289) (140 мг; 0,24 ммоль) у Н2О (0,7 мл) і ТНЕ (2,2 мл) і реакційну суміш перемішували за гі протягом 16 годин. Додавали водний розчин КНБО»х 1095 і шари розділяли. Органічний шар
Зо промивали водою, висушували над М950О4, фільтрували та концентрували з одержанням жовтого масла. Дане масло очищали за допомогою препаративної С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 12 г Сгасе Кезоїме, сухе завантаження (на ЗіОН), градієнт рухомої фази: гептан/«Е(ФАс/АсСОН 2,595) від 80/20 до 20/80) з одержанням 95 мг жовтого клейкого масла. Його поглинали за допомогою ацетонітрилу та обробляли ультразвуком (відбувалося осадження). Суміш концентрували з одержанням 88 мг (6695) сполуки (М/37) у вигляді жовтої твердої речовини.
ГА дб Я-А в и З ри га КЯ х й ій ря й й Сон Сполука 137 ас
Уа
Сполука (М/38). ПОН'НгО (38 мг; 0,897 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (с288) (166 мг; 0,292 ммоль) у воді (1,5 мл) і ТНЕ (3,7 мл). Реакційну суміш перемішували за гі протягом 18 годин. Додавали сольовий розчин, водний розчин КНБЗО. (1095) і ЕАс до реакційної суміші, водний шар екстрагували за допомогою ЕАс (двічі). Об'єднані органічні шари промивали водою/сольовим розчином 1/1, висушували над Мо5О»., фільтрували та випарювали іп масио з одержанням жовтуватої смоли, яку поглинали за допомогою Месм і випарювали за зниженого тиску з одержанням 145 мг жовтої твердої речовини. Сполуку розтирали в МесМ, відфільтровували та висушували на фриті з одержанням 115 мг (73905) сполуки (МУЗ8) у вигляді жовтої твердої речовини.
Е са ММ, о 2-0 ОВ,
М (5) угон (я) в)
Сполука (УУЗ8)
Сполука (МУ4А1) а) Проміжна сполука (5278). Суміш проміжної сполуки (5) (0,22 г, 0,70 ммоль), проміжної сполуки (5267) (0,51 г, 0,8 ммоль за чистоти 72 ваг. 95), КзРОх (0,45 г, 2,11 ммоль) і Расіх(аюфрі) (0,05 г, 0,07 ммоль) в 1,4-діоксані (15 мл) ії Н2О (1 мл) перемішували за 907С протягом 1,5 години. Реакційну суміш виливали в 30 мл ОСМ, промивали послідовно 15 мл води та 15 мл сольового розчину, висушували за допомогою Ма»5О»4, фільтрували та концентрували у вакуумі.
Неочищений продукт очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент:
ОСМ/ЕЮДАс 100/0 - 90/10) з одержанням 0,398 г (9995) проміжної сполуки (5278) у вигляді коричнюватої твердої речовини.
Е
-М М с-г Я (с) х Ак» дк ок
М
М (в) з
За
М
З
Проміжна сполука (5278)
В) Сполука (М/41). ПОН.Н2О (138 мг; 3,29 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (с278) (35 мг; 0,61 ммоль) у НгО (1,5 мл) і ТНЕ (5 мл). Реакційну суміш перемішували за гі
Зо протягом 24 годин. Потім додавали З М НС (1,1 мл; 3,3 ммоль) і реакційну суміш випарювали та очищали за допомогою препаративної С (сферична С18 25 мкм, 120 г УМО-О05-252, сухе завантаження (целіт), градієнт рухомої фази: 0,295 водн. МНА-НСО:з- / МеОН від 80:20 до 30:70 у 15 СМ). Очищені фракції збирали, та концентрували, та екстрагували за допомогою АСОБКЇ і 1095 водн. КНБОх. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (М95О4) та випарювали з одержанням 215 мг (6595) сполуки (УМ41) у вигляді жовтої твердої речовини.
Ї К щи
С Се вед Ме й й Сполука (У
КО
К.- 5
Сполука (М/43). а) Проміжна сполука (5264) Суміш проміжної сполуки (Е1) (1,04 г; 2,58 ммоль), проміжної сполуки (Е22) (538 мг; 2,84 ммоль), СОМИЄ (1,66 г; 3,87 ммоль; 1,5екв.) і ОІЕА (1,3 мл; 7,54 ммоль) у ОМЕ (15 мл) перемішували за гії протягом 18 годин. Реакційну суміш розводили етилацетатом, промивали за допомогою нас. водн. розчину Мансоз (двічі), сольовим розчином (З рази), висушували над М95О5 та випарювали у вакуумі. Неочищену сполуку очищали за допомогою препаративної С (5ІОН із зернами неправильної форми 15-40 мкм, 40 г ОСгасе
Везоїме, завантаження рідкою фазою (ОСМ), градієнт рухомої фази: від гептану 9095, ЕЮАсС 1095 до гептану 7095, ЕІОАс 3095) із одержанням 1,04 г (8195) проміжної сполуки ((3264) у вигляді рожевої твердої речовини.
Е
-М у 7 Ве (9) с- с-
М
М ся)
За
У з
Проміжна сполука (5264)
Б) Проміжна сполука (5290). У герметизовану пробірку завантажували проміжну сполуку (с264) (478 мг; 0,96 ммоль), (5)-метилпіролідин-3-карбоксилату гідрохлорид (169 мг; 1,18 ммоль), С52бОз (624 мг; 1,91 ммоль) і ХапіРйо5 (55 мг; 0,1 ммоль) і продували за допомогою М2. Додавали 1,4-діоксан (13 мл) і суміш знову продували за допомогою М», потім додавали Ра(ОАсС)» (21 мг; 0,1 ммоль). Реакційну суміш продували за допомогою Ме» та нагрівали за 1007С протягом 17 годин. Суміш розводили за допомогою ЕТОАс і води. Шари розділяли.
Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (двічі). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували за допомогою Мд5О», фільтрували та розчинник видаляли за зниженого тиску. Неочищену сполуку очищали за допомогою препаративної С (5ІОН із зернами неправильної форми, 15-40 мкм, 24 г сгасе?, введення рідкої фази (ОСМ), градієнт рухомої фази: від гептану 9095, ЕТОАс 1095 до гептану 7095, ЕАс 30905) із одержанням 273 мг (5195) проміжної сполуки (03290) у вигляді жовтої піни.
Е сатах повлакос с, ях як
М соогє
М
(в) й
У 5
Зо Проміжна сполука (5290) с) Сполука (М/43). ГІОН-Н2О (61 мг; 1,46 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (с290) (273 мг; 0,49 ммоль) у Н2О (2,1 мл) їі ТНЕ (5,5 мл). Реакційну суміш перемішували за гі протягом 18 годин. Додавали сольовий розчин, водний розчин КНБЗО. (1095) і ЕАс до реакційної суміші, водний шар екстрагували за допомогою ЕЮАс (двічі). Об'єднані органічні шари промивали водою/сольовим розчином 1/1, висушували над Мо5О»., фільтрували та випарювали у вакуумі з одержанням жовтуватої смоли, яку поглинали за допомогою Месм і випарювали з одержанням 237 мг (9195) сполуки (М/43) у вигляді жовтої твердої речовини. : мч і ! ситу - ин ї ! ШК! ГЕ | :
СО А-
Об ку х-й кал В м оз і
Реакційна схема для сполук (М/49) і (МУ5О)
Го АХА
І Ї -- як ех Хіральна 5ЕС Од г - А- р ше зу У й є тодно - Я - Я -ь ЮК г ВЕ -Ш- е5РсьН ій з ПромиЕна ї 1; | Єполука дю
Ко и сполука (309) Ки
ИШВК-т - й А, есе НИК а-й ту що к ся 4 у і; У Ж ня 5 тах
С. Х АК Й во
Ї М її (8 С з Сполука схо
Сполуки (М/49) та (М/50). Проміжну сполуку (0309) очищали шляхом хіральної 5ЕС (нерухома фаза: Спігаврак? АО-Н 5 мкм, 250730 мм, рухома фаза: 5595 СО», 4595 суміш
ЕЮНІ/РГОН 50/50 об'єм/об'єм (-0,395 ІРиИМН»)) з одержанням 256 мг 172 діастереомера у вигляді солі ІРиМН» і 245 мг 22 діастереомера у вигляді солі ІРиМН». 1" діастереомер поглинали за допомогою ЕОАс і водного розчину КНБЗО»Х (1095). Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ЕІЮАсС (один раз). Об'єднані органічні шари висушували над Мад5О»х, фільтрували та розчинник видаляли іп масио. Продукт кристалізували (З рази) з МеОнН з одержанням З партій 1 діастереомера. Дані партії суспендували у воді, відфільтровували та висушували на скляній фриті з одержанням 160 мг сполуки (М/49). ги діастереомер поглинали за допомогою ЕАс і водного розчину КНбЗО»Х (1095). Шари розділяли та водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (один раз). Об'єднані органічні шари висушували над МБО», фільтрували та розчинник видаляли іп масио. Продукт кристалізували (3 рази) з МеОН з одержанням З партій 22 діастереомера. Дані партії суспендували у воді, відфільтровували та висушували на скляній фриті з одержанням 202 мг сполуки (М/50).
Сполука (МУ51) а) Проміжна сполука (66). ОІЕА (2,28 мл, 13,035 ммоль), потім НАТИ (2,15 г, 5,65 ммоль) додавали до суміші (К)-2-метилазепану гідрохлориду (0,78 г, 5,21 ммоль) і проміжної сполуки (Е46) (1,8 г, 4,35 ммоль) у ОМЕ (50 мл), потім суміш перемішували за КТ протягом З год. Суміш по краплях виливали у воду при перемішуванні (20 хв.), осад відфільтровували та промивали водою. Тверду речовину розчиняли в ОСМ, промивали за допомогою 1 н. НОСІ ії води, висушували (М9505) і випарювали до сухого стану з одержанням 1,75 г (85905) проміжної сполуки (66).
Е
-М й
У З Вг о с-Я с-й
М
М фо
Проміжна сполука (66) р) Проміжна сполука (5317). У пробірку із загвинчуваною пробкою завантажували проміжну сполуку (066) (0,76 г, 1,61 ммоль), (5)-метилпіролідин-3-карбоксилату гідрохлорид (0,39 г, 1,94 ммоль) і цезію карбонат (1,57 г, 4,84 ммоль) і продували за допомогою М». Додавали 1,4- діоксан (8 мл) і суміш дегазували за допомогою М2, потім додавали паладію ацетат (0,036 г, 0,16 ммоль) і ХапіРйпо5 (0,093 г, 0,16 ммоль). Реакційну суміш продували за допомогою Ме та нагрівали за 100"С протягом 4 годин. Додавали додаткову кількість ацетату паладію (0,036 г, 0,161 ммоль) їі ХапіРпоз (0,093 г, 0,16 ммоль) і суміш перемішували протягом 4 годин. Реакційну суміш виливали у воду та екстрагували за допомогою ЕІОАсС. Суміш фільтрували через подушку із Сеіше?, Сеїйе? промивали за допомогою ЕОАс та органічний шар відокремлювали. Водний шар екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували за допомогою Мао», фільтрували та розчинник видаляли за зниженого тиску з одержанням залишку (1,1 г)у. Очищення залишку здійснювали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (картридж 40 г, 15-40 мкм, гептан/Б(ОАс від 70/30 до 50/50).
Очищені фракції збирали та випарювали до сухого стану з одержанням 0,44 г (5295) проміжної сполуки (5317).
Е сах
З М
Ге) з с- ,, а (5) 5
М )
Проміжна сполука (5317)
Сполука (М/51). ПОН моногідрат (0,107 г, 2,54 ммоль) додавали до розчину проміжної сполуки (5313) (0,44г, 0,847 ммоль) у воді (0,87 мл) і ТНЕ (4,4 мл). Реакційну суміш перемішували за гі протягом 2 год. Суміш виливали в КНБЗО» (1095 водн.) і екстрагували за допомогою ЮСМ. Органічний шар відокремлювали (на гідрофобній фриті) та випарювали до сухого стану. Залишок кристалізували з ІРОН, осад відфільтровували та висушували (60"С, вакуум) із одержанням 0,25 г (6095) сполуки (МУ51).
Е ат у; М о) Хар же Я
М (5)2-ОН (й
М о "С
Коо)
Сполука (МУ51)
Сполука (У) (Х).
ВО а во за ве -В й У- ке : й У м Мо І ЧИ ж но чн 50 0Й-К и соме 0 мнюн на 0-5 и-
Оу бе я я - 77 7 Соя «ех ще Бе й Мр де
Ц й кономеоно г о вве веде Сполука (3
Сполука (Х1). До суміші проміжної сполуки (0379) (449 мг; 0,971 ммоль) і гідроксиламіну гідрохлориду (236 мг; 3,40 ммоль) у МеОнН (8 мл) додавали КОН (327 мг; 5,83 ммоль) і суміш перемішували за КТ протягом 16 годин. Додавали воду та суміш екстрагували за допомогою
ОСМ (один раз) (органічний шар ОСМ відкидали). Водний шар підкислювали за допомогою водного розчину НСЇІ (1 н. розчин у Н2гО) та екстрагували за допомогою ЕОАс (двічі). Об'єднані органічні шари (ЕІАс) промивали сольовим розчином, висушували над Мд5О», фільтрували та розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (силікагель, гептан/г(ОАс від 80/20 до 0/100). Очищені фракції збирали та розчинник випарювали з одержанням жовтої твердої речовини. Дану тверду речовину розтирали в СНзЗСМ, фільтрували та висушували у високому вакуумі за 507С протягом 16 годин із одержанням 98 мг (2295) сполуки (Х1) у вигляді жовтої твердої речовини.
Е
-4 из Ф Фі
Оу хи і: та Сполукаїхі но,
О. Ідентифікація сполук
ЯМР
Для ряду сполук реєстрували ЯМР-спектри з використанням спектрометра ВгиКег Амапсе 500, обладнаного вимірювальною головкою для потрійного резонансу зі зворотним детектуванням (СН, "3б, 79М ТХІ), що має градієнти вздовж осі 7 і працює при 500 МГц для протона та 125 МГц для вуглецю; спектрометра ВгиКег ОРХ 400, обладнаного 5-мм вимірювальною головкою для потрійного резонансу зі зворотним детектуванням (Н, 7930, 19Е
ВВІ), що працює при 400 МГц для протона та 100 МГц для вуглецю; або спектрометра ВгиКег
ОРХ 300, обладнаного 5-мм головкою для подвійного резонансу (СН, "3С, ОМР), що має градієнти вздовж осі 7 і працює при 300 МГц для протона та 75 МГц для вуглецю.
Дейтерованими розчинниками виступали хлороформ-й (дейтерований хлороформ, СОСІ»з) або ОМ50-йдє (дейтерований ОМ5О, диметил-дб-сульфоксид). Хімічні зсуви (11) наведені в частинах на мільйон (рріт) відносно тетраметилсилану (ТМ5), який використовували як внутрішній стандарт.
Сполука (В1)
Зо Основний ротамер (6095)
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ -а9) б рріт 8,07 (5, 1 Н) 7,39 - 7,65 (т, 2 Н) 6,98 - 7,11 (т, 1 Н) 6,72 (5,1 Н) 6,18 - 6,46 (т, 1 Н) 4,28 (рг а, 9-12,6 Гу, 1 Н) 4,06 - 4,11 (т, 1 Н) 3,73 - 3,98 (т, з Н) 3,53 - 3,65 (т, 1 Н) 2,86 - 3,32 (т, 4 Н) 1,57 - 2,23 (т, 10 Н) 1,17 - 1,51 (т, 9 Н)
Мінорний ротамер (4095)
І"Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б ррт 8,07 (5, 1 Н) 7,39 - 7,65 (т, 2 Н) 6,98 - 7,11 (т, 1 Н) 6,76 (5,1 Н) 6,18 - 6,46 (т, 1 Н) 4,68 (рі 5, 1 Н) 4,06 - 4,11 (т, 1 Н) 3,73 - 3,98 (т, З Н) 3,53 - 3,65 (т, 1 Н) 2,86 - 3,32 (т, 4 Н) 1,57 - 2,23 (т, 10 Н) 1,17 - 1,51 (т, 9 Н)
Сполука (83)
Основний ротамер (8095)
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 8,98 (5, 1 Н) 8,02 (ри, 9-8,7 Гц, 1 Н) 7,64 (Бга, 9У-14,8 Гу, 1 Н) 6,86 - 7,27 (т, З Н) 6,34 (рі 5, 1 Н) 3,55 - 4,02 (т, 6 Н) 2,95 - 3,27 (т, З Н) 1,75 - 2,05 (т, 4 Н) 1,35 - 1,70 (т, 12 Н) 0,97 - 1,29 (т, 5 Н)
Мінорний ротамер (2095)
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 8,98 (5, 1 Н) 8,02 (Б, 9-8,7 Гц, 1 Н) 7,64 (Бга, 9У-14,8 Гу, 1 Н) 6,86 - 7,27 (т, З Н) 6,34 (рі 5, 1 Н) 4,43 - 4,56 (т, 1 Н) 3,55 - 4,02 (т, 5 Н) 2,95 - 3,27 (т, З Н)
1,75 - 2,05 (т, 4 Н) 1,35 - 1,70 (т, 12 Н) 0,97 - 1,29 (т, 5 Н)
Сполука (С4)
Основний ротамер (6095)
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 10,15 (Бг 5, 1 Н) 8,06 (Бгі, 9-8,3 Гц, 1 Н) 7,56 (бга, 9У-13,6
Гу, 1 Н) 7,39 (бга, У-8,8 Гц, 1 Н) 7,01 - 7,08 (т, 2 Н) 4,78 - 4,93 (т, 1 Н) 4,15 (рег 5, 2 Н) 3,99 (Бга, у12,5 Гу, 1 Н) 3,36 - 3,78 (т, З Н) 3,01 - 3,29 (т, 2 Н) 2,92 (р ї, 9-12,5 Гц, 1 Н) 1,86 - 2,11 (т, 1
Н) 1,51 - 1,82 (т, 4 Н) 1,08 - 1,43 (т, 9 Н)
Мінорний ротамер (4095)
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 10,15 (Бг 5, 1 Н) 8,06 (Бгі, 9У-8,3 Гц, 1 Н) 7,56 (бга, У-13,6
Гу, 1 Н) 7,39 (бг а, У-8,8 Гу, 1 Н) 7,01 - 7,08 (т, 2 Н) 4,78 - 4,93 (т, 1 Н) 4,35 - 4,52 (т, 1 Н) 4,15 (бог 5, 2 Н) 3,36 - 3,78 (т, З Н) 3,01 - 3,29 (т, З Н) 1,86 - 2,11 (т, 1 Н) 1,51 - 1,82 (т, 4 Н) 1,08 - 1,43 (т, 9 Н)
Сполука (03)
Основний ротамер (7095)
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а4в) б ррт 10,25 (5, 1 Н) 8,11 (Бгї, 9-8,7 Гц, 1 Н) 6,86 - 7,24 (т, 4 Н) 3,37 - 3,84 (т, З Н) 3,24 (д, У-7,7 Гц, 2 Н) 3,13 (5, З Н) 0,99 - 2,06 (т, 16 Н)
Мінорний ротамер (3095)
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а4в) б ррт 10,25 (5, 1 Н) 8,11 (Бгї, 9-8,7 Гц, 1 Н) 6,86 - 7,24 (т, 4 Н) 4,44 - 4,58 (т, 1 Н) 3,37 - 3,84 (т, 2 Н) 3,24 (4, 9У-7,7 Гц, 2 Н) 3,13 (5, З Н) 0,99 - 2,06 (т, 16 Н)
Сполука (Е2)
Основний ротамер (6095)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррітт 10,64 (5, 1 Н), 8,52 (а, 9-48 Гц, 2 Н) 8,12 (, 9-7,9 Гц, 1 Н) 7,75- 7,85 (т, 1 Н) 7,40 - 7,50 (т, 1 Н) 7,35 (а, 9-4,6 Гу, 2Н), 6,98 - 7,15 (т, 2 Н) 4,00 (бга, У-135,2
Гу, 1 Н) 3,77 (5, 2 Н) 3,46- 3,73 (т, 1 Н) 3,30 - 3,50 (т, 2 Н) 2,91 (р, 9-12,7 Гц, 1 Н) 0,97 - 2,12 (т, 14 Н)
Мінорний ротамер (4095) "ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 10,64 (5, 1 Н), 8,52 (й, 9-48 Гц, 2 Н) 8,12 (її, 9-7,9 Гц, 1 Н) 7,75- 7,85 (т, 1 Н) 7,40 - 7,50 (т, 1 Н) 7,35 (й, 9-46 Гц, 2Н), 6,98 - 7,15(т, 2 Н) 4,5 - 4,60 (т, 1
Н) 3,77 (5, 2 Н) 3,52 (рга, 9У-13,2 Гц, 1 Н) 3,20 - 3,50 (т, З Н) 0,97 - 2,12 (т, 14 Н)
Зо Сполука (ЕЗ)
Основний ротамер (6095)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-дв) б рріт 10,70 (5, 1 Н), 8,14 (1, 92-88 Гц, 1 Н) 7,70 - 7,80 (т, 1 Н) 7,67 (5, 1 Н) 7,40 - 7,50 (т, 1 Н) 7,19 (5, 1 Н), 6,99 - 7,12 (т, 2 Н) 6,92 (5, 1 Н), 4,96 (в, 2 Н) 3,95 (рі а, 9-13,1 Гц, 1 Н) 3,60 - 3,75 (т, 1 Н) 2,85 - 3,27 (т, З Н) 1,03 - 2,12 (т, 14 Н)
Мінорний ротамер (4095)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-дв) б рріт 10,70 (5, 1 Н), 8,14 (1, 92-88 Гц, 1 Н) 7,70 - 7,80 (т, 1 Н) 7,67 (85, 1 Н) 7,40 - 7,50 (т, 1 Н) 7,19 (в, 1 Н), 6,99 - 7,12 (т, 2 Н) 6,92 (5, 1 Н), 4,96 (5, 2 Н) 4,35 - 4,70 (т, 1 Н) 3,52 (рг а, 9-13,1 Гу, 1 Н) 2,85- 3,27 (т, З Н) 1,03 - 2,12 (т, 14 Н)
Сполука (Е5)
Основний ротамер (6595) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 10,36 (Бг 5, 1 Н) 8,10 (Бг 5, 1 Н) 7,67 - 7,95 (т, 1 Н) 7,44 (рі 5,1 Н) 6,70 - 7,17 (т, 2 Н) 5,83 - 6,25 (т, 1 Н) 5,06 - 5,34 (т, 1 Н) 3,99 (рг а, 9У-9,4 Гц, 1 Н) 3,45 - 3,81 (т, 1 Н) 3,09 - 3,25 (т, 6 Н) 1,53 - 2,19 (т, 6 Н) 1,41 (рг 5, З Н) 1,22 - 1,34 (т, 2 Н) 1,13 (ріг 5,
З Н)
Мінорний ротамер (3595) "Н 'ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б рріт 10,36 (Ббг 5, 1 Н) 8,10 (Бг 5, 1 Н) 7,67 - 7,95 (т, 1 Н) 7,44 (рі 5,1 Н) 6,70 - 7,17 (т, 2 Н) 5,83 - 6,25 (т, 1 Н) 5,06 - 5,34 (т, 1 Н) 4,33 - 4,54 (т, 1 Н) 3,45 - 3,81 (т, 1 Н) 3,09 - 3,25 (т, 6 Н) 1,53 - 2,19 (т, 6 Н) 1,41 (ріг 5, З Н) 1,22 - 1,34 (т, 2 Н) 1,13 (рг 5, З Н)
Сполука (Е7)
Основний ротамер (6095)
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 10,34 (5, 1 Н) 8,10 (Її, 9-8,5 Гц, 1 Н) 7,81 (Бг а, 9У-13,4 Гц, 1
Н) 7,43 (рг а, 9-86 Гу, 1 Н) 7,03 - 7,10 (т, 2 Н) 3,99 (рг а, 9-12,7 Гц, 1 Н) 3,49 - 3,76 (т, З Н) 2,73 - 3,26 (т, 6 Н) 2,59 (І, У-6,1 Гц, 2 Н) 1,88 - 2,13 (т, 1 Н) 1,53 - 1,85 (т, 4 Н) 1,41 (ї, 90-7,5 Гц, З Н) 1,22 - 1,36 (т, З Н) 1,10 - 1,20 (т, З Н)
Мінорний ротамер (4095)
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав6) 6 ррт 10,34 (5, 1 Н) 8,10 (ї, 9-8,5 Гц, 1 Н) 7,81 (Бг а, 9У-13,4 Гц, 1
Н) 7,43 (рг а, 9-86 Гц, 1 Н) 7,03 - 7,10 (т, 2 Н) 4,39 - 4,49 (т, 1 Н) 3,49 - 3,76 (т, З Н) 2,73 - 3,26 (т, 6 Н) 2,59 (ї, 9-61 Гц, 2 Н) 1,88 - 2,13 (т, 1 Н) 1,53 - 1,85 (т, 4 Н) 1,41 (І, 957,5 Гу, З Н) 1,22 - 1,36 (т, З Н) 1,10 - 1,20 (т, з Н) бо Сполука (Е10)
Основний ротамер (6095)
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б рріт 10,58 (5, 1 Н) 8,10 (ї, 9-86 Гц, 1 Н) 7,72 - 7,82 (т, 1 Н) 7,35 - 7,50 (т, 1 Н) 6,97 - 7,11 (т, 2 Н) 4,00 (рг а, 9У-12,9 Гц, 1 Н) 3,70 - 3,78 (т, 1 Н) 3,20 - 3,27 (т, 2 Н) 2,90 (ї, 9-12,2 Гц, 1 Н) 1,06 - 2,16 (т, 15 Н) 0,76 - 0,91 (т, 4 Н)
Мінорний ротамер (4095)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-4дв) б ррт 10,58 (5, 1 Н) 8,10 (ї, 9-8,6 Гц, 1 Н) 7,72 - 7,82 (т, 1 Н) 7,35 - 7,50 (т, 1 Н) 6,97 - 7,11 (т, 2 Н) 4,38 - 4,49 (т, 1 Н) 3,55 (рег а, 9-12,9 Гц, 1 Н) 3,07 - 3,20 (т, З Н) 1,06 - 2,16 (т, 15 Н) 0,76 - 0,91 (т, 4 Н)
Сполука (Е25)
Основний ротамер (6095)
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 10,34 (Бг 5, 1 Н) 8,09 (Бгії, 9У-7,9 Гц, 1 Н) 7,79 (бга, У-13,6
Гу, 1 Н) 7,29 - 7,44 (т, 2 Н) 7,01 - 7,10 (т, 2 Н) 6,77 (ріг 5, 1 Н) 3,94 - 4,04 (т, 1 Н) 3,62 - 3,77 (т, 1
Н) 3,44 - 3,57 (т, 1 Н) 3,05 - 3,27 (т, З Н) 2,85 - 3,00 (т, 1 Н) 2,53 - 2,61 (т, 1 Н) 149-212 (т, 5
Н) 1,03 - 1,45 (т, 10 Н)
Мінорний ротамер (4095)
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 10,34 (Бг 5, 1 Н) 8,09 (Бгі, 9-7,9 Гц, 1 Н) 7,79 (бга, 9У-13,6
Гу, 1 Н) 7,29 - 7,44 (т, 2 Н) 7,01 - 7,10 (т, 2 Н) 6,77 (ріг 5, 1 Н) 4,38 - 4,49 (т, 1 Н) 3,62 - 3,77 (т, 1
Н) 3,44 - 3,57 (т, 1 Н) 3,05 - 3,27 (т, З Н) 2,85 - 3,00 (т, 1 Н) 2,53 - 2,61 (т, 1 Н) 1,49-212(т, 5
Н) 1,03 - 1,45 (т, 10 Н)
Сполука (Е27)
Основний ротамер (6095)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-дв) б рріт 10,34 (5, 1 Н), 8,05 (І, 9-78 Гц, 1 Н) 7,75 - 7,90 (т, 2 Н) 7,41 (а, 20-7,9 Гу, 1Н), 6,95 - 7,12 (т, 2 Н), 3,90 - 4,05 (т, 1Н), 3,62 - 3,75 (т, 1 Н) 3,25 - 3,30 (т, 2
Н) 2,91 (рг а, 9-12,9 Гц, 1 Н) 2,35 - 2,70 (т, 6 Н) 1,06 - 2,15 (т, 15 Н)
Мінорний ротамер (4095)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дав) б ррт 10,34 (5, 1 Н), 8,05 (ї, 9-7,8 Гц, 1 Н) 7,75 - 7,90 (т, 2 Н) 7,41 (а, 0-7,9 Гц, 1Н), 6,95 - 7,12 (т, 2 Н) 4,38 - 4,53 (т, 1 Н) 5,52 - 3,61 (т, 1 Н) 3,25 - 3,30 (т, 2
Н) 3,05 - 3,20 (т, 1 Н) 2,35 - 2,70 (т, 6 Н) 1,06 - 2,15 (т, 15 Н)
Сполука (Е28)
Зо Основний ротамер (6095)
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дав) б ррт 10,34 (Бг 5, 1 Н) 8,09 (ї, 9У-8,7 Гц, 1 Н) 7,79 (рг а, У-15,2
Гу, 1 Н) 7,43 (бга, д-7,2 Гц, 1 Н) 7,01 - 7,09 (т, 2 Н) 3,93 - 4,06 (т, 1 Н) 3,61 - 3,77 (т, 1 Н) 3,24 (а, 9-7,0 Гц, 2 Н) 2,88 - 3,18 (т, 4 Н) 2,82 (5, З Н) 2,56 - 2,66 (т, 4 Н) 1,86 - 2,13 (т, 1 Н) 1,51 - 1,85 (т, 4 Н) 1,41 (ри, 9-73 Гц, З Н) 1,21 - 1,36 (т, З Н) 1,07 - 1,19 (т, З Н)
Мінорний ротамер (4095)
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) б рріт 10,34 (Бг 5, 1 Н) 8,09 (І, 9-8,7 Гц, 1 Н) 7,79 (Бга, 9-135,2
Гу, 1 Н) 7,43 (бга, 9-7,2 Гц, 1 Н) 7,05 (бг1і, 9-7,2 Гц, 2 Н) 4,38 - 4,50 (т, 1 Н) 3,54 (рг а, 9-14,9 Гц, 1 Н) 3,24 (9, 9-7,0 Гц, 2 Н) 2,88 - 3,18 (т, 4 Н) 2,82 (5, З Н) 2,56 - 2,66 (т, 4 Н) 1,86 - 2,13 (т, 1 Н) 1,51 - 1,85 (т, 4 Н) 1,41 (ри, 9-7,3 Гц, З Н) 1,21 - 1,36 (т, З Н) 1,07 - 1,19 (т, З Н)
Сполука (Е15)
Основний ротамер (6095)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 13,5 (бг 5, 1 Н) 9,18 - 9,20 (т, 1 Н) 8,38 (аа, 9У-8,2,2,2 Гц, 1 Н) 8,34 (ї, 9-7,9 Гц, 1 Н) 8,17 - 8,28 (т, З Н) 7,21 (а, 9-3,68 Гу, 1 Н) 7,13 (Ббг 5, 1 Н) 4,00 (Бга, 9у13,2 Гц, 1 Н) 3,68 - 3,75 (т, 1 Н) 3,22 - 3,91 (т, 2 Н) 2,94 (І, 9-12,5 Гц, 1 Н) 1,91 - 1,98 (т, 1 Н) 1,55 - 1,86 (т, 5 Н) 1,44 (І, 20-:7,4 Гу, З Н) 1,23 - 1,39 (т, 2 Н) 1,16 (а, 9-6,6 Гц, З Н)
Мінорний ротамер (4095)
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-а6) б ррт 13,5 (бг 5, 1 Н) 9,18 - 9,20 (т, 1 Н) 8,38 (ад, 9-8,2, 2,2 Гу, 1 Н) 8,34 (ї, 9-7,9 Гц, 1 Н) 8,17 - 8,28 (т, З Н) 7,23 (0, 9-3,8 Гц, 1 Н) 7,14 (Бг 5, 1 Н) 4,41 - 4,49 (т, 1 Н) 3,55 (бг а, 9-13,2 Гу, 1 Н) 3,22 - 3,31 (т, 2 Н) 3,11 - 3,18 (т, 1 Н) 2,03 - 2,10 (т, 1 Н) 1,55 - 1,66 (т, 5 Н) 1,44 (І, 9-74 Гу, З Н) 1,23 - 1,39 (т, 2 Н) 1,14 (а, 9-6,6 Гц, З Н)
Сполука (Е16)
Основний ротамер (6095)
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б ррт 8,05 - 8,16 (т, 1 Н) 7,78 (біг 5, 1 Н) 7,37 - 7,53 (т, 2 Н) 7,32 (ра, 9-5,6 Гц, 1 Н) 7,15 (І, 9-4,3 Гц, 1 Н) 6,58 - 6,96 (т, 2 Н) 4,26 (рг а, 9У-13,2 Гц, 1 Н) 3,92 - 4,02 (т, 1 Н) 2,87 - 3,26 (т, З Н) 1,93 - 2,21 (т, 1 Н) 1,64 - 1,75 (т, 1Н) 1,21 - 1,49 (т, 12 Н)
Мінорний ротамер (4095)
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б ррт 8,05 - 8,16 (т, 1 Н) 7,78 (рі 5, 1 Н) 7,37 - 7,53 (т, 2 Н) 7,32 (рг а, 95,6 Гу, 1 Н) 7,15 (І, 9-4,3 Гу, 1 Н) 6,58 - 6,96 (т, 2 Н) 4,61 - 4,74 (т, 1 Н) 3,85 (бг а, уе15,3 Гу, 1 Н) 2,87 - 3,26 (т, З Н) 1,93 - 2,21 (т, 1 Н) 1,64. - 1,75 (т, 1Н) 1,21 - 1,49 (т, 12 Н) бо Сполука (Е19)
Основний ротамер (6595)
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 6 рріт 13,69 (Ббг 5, 1 Н) 9,01 (5, 1 Н) 8,38 (да, 9У-11,7, 1,3 Гц, 1 Н) 8,32 (І, 9-8,0 Гц, 1 Н) 8,03 (аа, У-12,3, 1,3 Гу, 1 Н) 7,93 (аа, У-8,2, 1,6 Гу, 1 Н) 7,20- 7,24 (т, 1 Н) 7,13 (5, 1 Н) 4,00 (рг а, 912,6 Гу, 1 Н) 3,65 - 3,77 (т, 1 Н) 3,28 (9, 97,4 Гц, 2 Н) 2,94 (Бгії, У-12,6
Гу, 1 Н) 1,89 - 1,99 (т, 1 Н) 1,55 - 1,86 (т, 4 Н) 1,44 (її, 9-7,6 Гц, З Н) 1,20 - 1,40 (т, З Н) 1,10 - 1,19 (т, з Н)
Мінорний ротамер (3595) "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 13,69 (ріг в, 1 Н) 9,01 (5, 1 Н) 8,38 (ай, 9-11,7, 1,3 Гц, 1 Н) 8,32 (І, 9У-8,0 Гу, 1 Н) 8,03 (ай, 9У-12,3, 1,3 Гу, 1 Н) 7,93 (да, 9-82, 1,6 Гу, 1 Н) 7,20- 7,24 (т, 1 Н) 7,14 (5, 1 Н) 4,39 - 4,49 (т, 1 Н) 3,55 (рг й, 9-15,4 Гц, 1 Н) 3,28 (4, 9-7,4 Гц, 2 Н) 3,10 - 3,18 (т, 1
Н) 2,01 - 2,12 (т, 1 Н) 1,55 - 1,86 (т, 4 Н) 1,44 (І, 2-7,6 Гц, З Н) 1,20 - 1,40 (т, З Н) 1,10 - 1,19 (т,
З Н)
Сполука (Б20)
Основний ротамер (6595) "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 13,50 (ріг 5, 1 Н) 8,23 - 8,38 (т, 1 Н) 8,12 - 8,17 (т, 1 Н) 7,94 - 8,07 (т, З Н) 7,21- 7,25 (т, 1 Н) 7,10 - 7,17 (т, 1 Н) 3,97 - 4,04 (т, 1 Н) 3,67 - 3,76 (т, 1 Н) 3,28 (а, 9-7,6 Гц, 2 Н) 2,94 (р, 9у-12,5 Гу, 1 Н) 1,92 - 1,97 (т, 1 Н) 1,54 - 1,87 (т, 4 Н) 1,44 (ї, 97,4 Гц, З Н) 1,22 - 1,38 (т, З Н) 1,12 - 118 (т, З Н)
Мінорний ротамер (3595) "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-дв) б ррт 13,50 (ріг 5, 1 Н) 8,23 - 8,88 (т, 1 Н) 812-817 (т, 1 Н) 7,94 - 8,07 (т, З Н) 7,21- 7,25 (т, 1 Н) 7,10 - 7,17 (т, 1 Н) 4,40 - 4,50 (т, 1 Н) 3,55 (рг а, 9-15,4 Гу, 1 Н) 3,28 (4,9-7,6 Гц, 2 Н) 3,10 - 3,18 (т, 1 Н) 2,03- 2,10 (т, 1 Н) 1,54-1,87 (т, 4 Н) 1,44 (1, 2-74
Гу, З Н) 1,22 - 1,38 (т, З Н) 1,12 - 118 (т, з Н)
Сполука (Б21)
Основний ротамер (6595)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 13,52 (Біг 5, 1 Н) 9,19 (й, 9-1,6 Гц, 1 Н) 8,34 - 8,41 (т, 2 Н) 8,27 (0, 9-8,2 Гц, 1 Н) 8,17 - 8,25 (т, 2 Н) 7,17 - 7,22 (т, 1 Н) 6,85 - 6,89 (т, 1 Н) 3,98 (бг а, 9У-135,2
Гу, 1 Н) 3,58 - 3,69 (т, 1 Н) 2,85 - 3,05 (т, 2 Н) 1,87 - 1,99 (т, 1 Н) 1,19 - 1,87 (т, 11 Н) 1,07 - 1,19 (т, З Н)
Зо Мінорний ротамер (3595)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 13,52 (Біг 5, 1 Н) 9,19 (й, 9-1,6 Гц, 1 Н) 8,34 - 8,41 (т, 2 Н) 8,27 (а, 9-8,2 Гц, 1 Н) 8,17 - 8,25 (т, 2 Н) 7,17 - 7,22 (т, 1 Н) 6,85 - 6,89 (т, 1 Н) 4,39 - 4,49 (т, 1
Н) 3,48 (рг а, 9-15,1 Гу, 1 Н) 3,04 - 3,17 (т, 1 Н) 2,95 - 3,05 (т, 1 Н) 2,01-210 (т, 1 Н) 1,19 - 1,687 (т, 11 Н) 1,07 - 1,19 (т, з Н)
Сполука (Е22).
Основний ротамер (6595)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 13,91 (Ббг 5, 1 Н) 9,17 (а, 9-1,9 Гц, 1 Н) 8,41 (аа, У-8,2,22
Гу, 1 Н) 8,35 (ї, 9У-7,9 Гц, 1 Н) 8,16 (й, 9-8,2 Гц, 1 Н) 7,98 (аа, 9-12,5, 1,4 Гц, 1 Н) 7,88 (ад, У-8,2, 1,3 Гц, 1 Н) 7,34 (а, 9-7,6 Гу, 1 Н) 7,06 - 7,29 (т, 5 Н) 5,63 (9, 9У-6,5 Гу, 1 Н) 3,92 (рг аа, 9У-13,7, 3,9 Гц, 1 Н) 3,48 - 3,56 (т, 1 Н) 2,89 - 3,31 (т, З Н) 2,75 (бг а, 9У-16,4 Гц, 1 Н) 1,55 (а, 9У-6,9 Гц, З
Н) 1,40 - 1,48 (т, З Н)
Мінорний ротамер (3595)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 13,91 (Ббг 5, 1 Н) 9,17 (а, 9-1,9 Гц, 1 Н) 8,41 (аа, У-8,2,22
Гу, 1 Н) 8,35 (ї, 9У-7,9 Гц, 1 Н) 8,16 (й, 9-8,2 Гц, 1 Н) 7,98 (аа, 9-12,5, 1,4 Гц, 1 Н) 7,88 (ад, У-8,2, 1,3 Гу, 1 Н) 7,06 - 7,29 (т, 6 Н) 5,06 (д, 9У-6,8 Гц, 1 Н) 4,59 (рг аа, 9У-12,8, 3,3 Гц, 1 Н) 2,84 - 3,31 (т, 5 Н) 1,59 (а, 9-66 Гц, З Н) 1,40 - 1,48 (т, З Н)
Сполука (Е23)
Основний ротамер (6595) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 13,48 (рг 5, 1 Н) 9,19 (в, 1 Н) 7,96 - 8,54 (т, 5 Н) 6,99 - 7,45 (т, 6 Н) 5,62 (9, 9У-6,6 Гу, 1 Н) 3,92 (рг а, 99,6 Гц, 1 Н) 35,52 (ргї, 9-10,9 Гу, 1 Н) 2,89 - 3,32 (т, З Н) 2,75 (рг а, 9-16,2 Гу, 1 Н) 1,55 (рг а, 9У-6,6 Гу, З Н) 1,36 - 1,50 (т, з Н)
Мінорний ротамер (3595) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 13,48 (рг 5, 1 Н) 9,19 (в, 1 Н) 7,96 - 8,54 (т, 5 Н) 6,99 - 7,45 (т, 6 Н) 4,97 - 5,19 (т, 1 Н) 4,58 (рг а, 9-10,1 Гц, 1 Н) 2,82 - 3,32 (т, 5 Н) 1,59 (Бг а, 9-6,6 Гу,
ЗН) 1,36 - 1,50 (т, З Н)
Сполука (Е24)
Основний ротамер (6095)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 13,32 (біг 5, 1 Н) 9,16 (а, 9-1,9 Гц, 1 Н) 8,41 (аа, 9-82, 2,5
Гу, 1 Н) 8,33 (ї, 9У-8,0 Гц, 1 Н) 8,15 (9, 9-8,2 Гц, 1 Н) 7,97 (да, 9-12,6, 1,6 Гц, 1 Н) 7,87 (ад, У-8,2, 60 1,6 Гу, 1 Н) 7,19 - 7,24 (т, 1 Н) 7,11 - 7,15 (т, 1 Н) 4,00 (рг а, 9-13,6 Гу, 1 Н) 3,65 - 3,76 (т, 1 Н)
3,25 - 3,31 (т, 2 Н) 2,94 (1, 9-12,6 Гу, 1 Н) 1,89 - 2,00 (т, 1 Н) 1,54 - 1,86 (т, 4 Н) 1,44 (ї, 9-7,6 Гц,
З Н) 1,20 - 1,39 (т, З Н) 1,12 - 1,18 (т, З Н)
Мінорний ротамер (4095)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 13,32 (Біг 5, 1 Н) 9,16 (0, 9-1,9 Гц, 1 Н) 8,41 (ай, 9У-8,2, 2,5
Гу, 1 Н) 8,33 (ї, 9У-8,0 Гц, 1 Н) 8,15 (9, 9-8,2 Гц, 1 Н) 7,97 (да, 9-12,6, 1,6 Гц, 1 Н) 7,87 (ад, У-8,2, 1,6 Гу, 1 Н) 7,19 - 7,24 (т, 1 Н) 7,11 - 7,15 (т, 1 Н) 4,40 - 4,50 (т, 1 Н) 3,55 (рг а, 929-151 Гц, 1 Н) 3,25 - 3,31 (т, 2 Н) 3,10 - 3,18 (т, 1 Н) 2,02 - 2,12 (т, 1 Н) 1,54 - 1,86 (т, 4 Н) 1,44 (ї, 9-76 Гц, З
Н) 1,20 - 1,39 (т, З Н) 1,12 -1,18 (т, З Н)
Сполука (Б25)
Основний ротамер (6095)
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-адв) б ррт 13,37 (р 5, 1 Н) 8,82 (й, 9-5,0 Гц, 1 Н) 8,40 (й, 9-1,3 Гц, 1
Н) 8,34 (І, У-8,0 Гу, 1 Н) 8,08 (аа, 9У-5,0, 1,9 Гц, 1 Н) 8,01 (аа, 9У-12,3, 1,6 Гц, 1 Н) 7,92 (аа, 9У-8,2, 1,9 Гу, 1 Н) 7,20 - 7,25 (т, 1 Н) 7,11 - 7,16 (т, 1 Н) 4,00 (рг а, 9У-13,6 Гу, 1 Н) 3,66 - 3,76 (т, 1 Н) 3,26 - 3,31 (т, 2 Н) 2,94 (ї, 9-12,5 Гц, 1 Н) 1,91 - 2,01 (т, 1 Н) 1,54 - 1,85 (т, 4 Н) 1,44 (ї, 9-7,4 Гц, 15. З Н) 1,21 -1,39 (т, З Н) 1,12-1,18 (т, з Н)
Мінорний ротамер (4095)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 13,37 (бі 5, 1 Н) 8,82 (й, 9-5,0 Гц, 1 Н) 8,40 (й, 9-1,3 Гу, 1
Н) 8,34 (І, У-8,0 Гу, 1 Н) 8,08 (аа, 9У-5,0, 1,9 Гц, 1 Н) 8,01 (аа, 9У-12,3, 1,6 Гц, 1 Н) 7,92 (аа, 9У-8,2, 1,9 Гу, 1 Н) 7,20 - 7,25 (т, 1 Н) 7,11 - 7,16 (т, 1 Н) 4,38 - 4,50 (т, 1 Н) 3,55 (рг а, 9-1511 Гц, 1 Н) 203,26 - 3,31 (т, 2 Н) 3,10 - 3,20 (т, 1 Н) 2,03 - 2,11 (т, 1 Н) 1,54 - 1,85 (т, 4 Н) 1,44 (Ї, 9-74 Гц, З
Н) 1,21 - 1,39 (т, З Н) 1,12 -1,18 (т, З Н)
Сполука (Б26)
Основний ротамер: 6090
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,12 - 1,19 (т, З Н) 1,24-1,37 (т, 3 Н) 1,454, - 7,6 Гу, 25. ЗН) 1,59 (Біг 5,1 Н) 1,75 - 1,81 (т, З Н) 2,04-210 (т, 1 Н) 2,94 (р, у - 12,4 Гц, 1 Н) 3,25 - 3,29 (т, 2 Н) 3,57 (бга, ду -15,2 Гц, 1 Н) 4,01 (ра, У - 13,6 Гц, 1 Н) 7,14 (а, -6,6 Гц, 1 Н) 7,36 (ай, у - 7,1, 3,5 Гц, 1 Н) 7,69 (да, - 8,6,4,0 Гц, 1 Н) 7,97 (а, 9. - 8,6 Гу, 1 Н) 8,39 (аа, у - 8,3, 6,8 Гц, 1
Н) 8,50(а,94-81 Гу, 1 Н) 9,03 (аа, У - 4,0, 1,5 Гу, 1 Н).
Мінорний ротамер: 4090
Коо) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) 6 ррт 1,12 - 1,19 (т, З Н) 1,24 - 1,37 (т, З Н) 1,451, - 7,6 Гц,
ЗН) 1,59 (рег 5, 1 Н) 1,75 - 1,81 (т, З Н) 1,92 - 1,99 (т, 1Н) 3,11 - 3,18 (т, 1 Н) 5,25 - 3,29 (т, 2 Н) 3,71 - 3,76 (т, 1 Н) 4,46 (дії, 0) -11,9,6,2 Гц, 1 Н) 7,14 (494,9 -6,6 Гу, 1 Н) 7,36 (а9, У - 7,1, 3,5 Гц, 1
Н) 7,69 (аа, У - 8,6, 4,0 Гц, 1 Н) 7,97 (а, У - 8,6 Гц, 1 Н) 8,39 (ад, У - 8,3, 6,8 Гц, 1 Н) 8,50 (4,9 - 8,1 Гц, 1 Н) 9,03 (9, У - 4,0, 1,5 Гу, 1 Н).
Сполука (Б27)
Основний ротамер: 6090
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,12 - 1,19 (т, З Н) 1,24-1,37 (т, 3 Н) 1,454, - 7,6 Гу,
ЗН) 1,59 (ріг 5, 1 Н) 1,75 - 1,81 (т, З Н) 2,04-2,10 (т, 1 Н) 2,94 (р, у - 12,4 Гц, 1 Н) 3,25 - 3,29 (т, 2 Н) 3,57 (бга, ду -15,2 Гц, 1 Н) 4,01 (ра, У - 13,6 Гц, 1 Н) 7,14 (а, -6,6 Гц, 1 Н) 7,36 (ай, у - 7,1, 3,5 Гц, 1 Н) 7,69 (да, - 8,6,4,0 Гц, 1 Н) 7,97 (а, 9. - 8,6 Гу, 1 Н) 8,39 (аа, у - 8,3, 6,8 Гц, 1
Н) 8,50(а,94-81 Гу, 1 Н) 9,03 (аа, У - 4,0, 1,5 Гу, 1 Н).
Мінорний ротамер: 4090
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,12 - 1,19 (т, З Н) 1,24-1,37 (т, 3 Н) 1,454, - 7,6 Гу,
ЗН) 1,59 (рег 5, 1 Н) 1,75 - 1,81 (т, З Н) 1,92 - 1,99 (т, 1Н) 3,11 - 3,18 (т, 1 Н) 5,25 - 3,29 (т, 2 Н) 3,71 -3,76 (т, 1 Н) 4,46 ((1,9 -11,9,6,2 Гц, 1 Н) 7,14 (4,9 -6,6 Гу, 1 Н) 7,36 (а9, У - 7,1, 3,5 Гц, 1
Н) 7,69 (аа, У - 8,6, 4,0 Гц, 1 Н) 7,97 (а, У - 8,6 Гц, 1 Н) 8,39 (ад, У - 8,3, 6,8 Гц, 1 Н) 8,50 (4,9 - 8,1 Гц, 1 Н) 9,03 (9, У - 4,0, 1,5 Гу, 1 Н).
Сполука (Б28)
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б ррт 1,42 - 1,48 (т, З Н) 1,54 - 1,61 (т, З Н) 2,76 (бга, у - 16,2
Гц, 1 Н) 2,91 - 2,96 (т, 1 Н) 3,29 (5, 1Н) 3,35 - 3,33 (т, 1Н) 3,89 - 3,98 (т, 1 Н) 5,07 (Бга, у - 6,6
Гц, 1 Н) 5,63 (4,9 6,4 Гц, 1 Н) 7,08 - 7,27 (т, 4 Н) 7,34 (ба, у 71 Гу, 1 Н) 7,38 - 7,44 (т, 1 Н) 7,710(аа,9У-8,1,4,0 Гц, 1 Н) 7,98 (бга, у - 86 Гц, 1 Н) 8,41 (ри. - 7,6 Гц, 1 Н) 8,51 (бОга,9у- 8,1
Гі, 1) 9,04 (рга, у - 3,0 Гц, 1 Н).
Мінорний ротамер: 3590
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-аб6) 6 ррт 1,42 - 1,48 (т, З Н) 1,54 - 1,61 (т, З Н) 2,76 (бога, - 162
Гц, 1 Н) 5,02 - 3,11 (т, 1 Н) 3,29 (5, 1Н) 3,35 - 3,33 (т, 1Н) 3,53 (рії, у 11,1 Гу, 1 Н) 4,54 - 4,63 (т, 1 Н) 7,08 - 7,27 (т, 4 Н) 7,34 (бга, у 7,1 Гу, 1 Н) 7,38 - 7,44 (т, 1 Н) 7,70 (04,9 -8,1, 4,0 Гу, 1н)7,98(бБга,у-86Гц,1 НН) 841 (ри - 7,6 Гц, 1 Н) 8,51 (бга,уУ 81 Гц, 1 Н) 9,04 (Бк а, у - 3,0 Гц, 1 Н) бо Сполука (Б29)
Основний ротамер (6095)
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,12 (а, 9-61 Гц, З Н) 1,20 - 1,46 (т, 6 Н) 1,54 - 1,83 (т, 4
Н) 1,90 - 2,09 (т, 1 Н) 2,93 (ри ї, 912,9 Гу, 1 Н) 3,20 - 3,28 (т, 2 Н) 3,66 - 3,76 (т, 1 Н) 4,00 (рг а, 9уУ131 Гу, 1 Н) 5,06 (5, 2 Н) 7,09 - 7,12 (т, 1 Н) 7,14 (а, 9-64 Гц, 1 Н) 7,31 (а, 9-81 Гц, 1 Н) 7,50 (5, 1 Н) 7,70 (1, 9-68 Гц, 1 Н) 12,95 - 13,18 (т, 1 Н)
Мінорний ротамер (4095)
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,14 (й, 9-61 Гц, З Н) 1,20 - 1,46 (т, 6 Н) 1,54 - 1,83 (т, 4
Н) 1,90 - 2,09 (т,1 Н) 3,06 - 3,19 (т, 1 Н) 3,20 - 3,28 (т, 2 Н) 3,54 (рг а, 9-14,1 Гц, 1 Н) 4,39 - 4,468 (т, 1 Н) 51 (5,2 Н) 7,09 - 7,12 (т, 1 Н) 7,14 (а, 2-6,4 Гц, 1 Н) 7,31 (а, 9-81 Гц, 1 Н) 7,50 (5,1 Н) 7,70 (і У-6,6 Гц, 1 Н) 12,95 - 13,18 (т, 1 Н)
Сполука (ЕЗ30)
Основні ротамери (6095)
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,12 (а, 9-66 Гц, З Н) 1,21 - 1,36 (т, З Н) 1,42 (ї, 9-73
Гу, З Н) 1,57 - 1,80 (т, 5 Н) 1,92-212 (т, 2 Н) 2,37 - 2,44 (т, 2 Н) 2,93 (І, У- 12,9 Гц.1 Н) 3,26 (а, 15. уе7,З Гц З Н) 3,70 (Бг 5, 1 Н) 4,00 (рк а, 9-13,6 Гц, 1 Н) 6,39 (ріг 5, 1 Н) 7,07 - 7,12 (т, 2 Н) 7,38 - 7,46 (т, 2 Н) 8,12 (І, 9-83 Гц, 1 Н) 12,26 (ріг 5, 1 Н)
Мінорні ротамери (4095)
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-4дв) б ррт 1,14 (0, 9- 6,6 Гц, З Н) 1,21 - 1,36 (т, З Н) 1,42 (ї, 9-73
Гц, З Н) 1,57 - 1,80 (т, 5 Н) 1,92 - 2,12 (т, 2 Н) 2,37 - 2,44 (т, 2 Н) 3,09 - 3,16 (т, 1 Н) 3,26 (ад, 20. уеТ,З Гц З Н) 3,54 (рі 5, 1 Н) 4,44 (т, 1 Н) 6,39 (рг 5, 1 Н) 7,07 - 7,12 (т, 2 Н) 7,38 - 7,46 (т, 2 Н) 8,12 (, У-8,3 Гц, 1 Н) 12,26 (рг 5, 1 Н)
Сполука (ЕЗ1)
Основний ротамер (6095) "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 9,14 (ад, 9-1,3 Гц, 1 Н) 8,26 - 8,37 (т, 2 Н) 8,12 - 8,23 (т, З
Н) 7,21 (а, 9-3,8 Гц, 1 Н) 7,08 (5, 1 Н) 3,99 (рг а, 9-13,2 Гц, 1 Н) 3,65 - 3,76 (т, 1 Н) 2,93 (Бг1, уУ12,3 Гу, 1 Н) 1,89 - 1,99 (т, 1 Н) 1,54 - 1,85 (т, 7 Н) 1,20 - 1,49 (т, 6 Н) 1,13 (а, 9-6,3 Гц, З Н) 1,01 (бг а, 9-0,9 Гц, 2 Н)
Мінорний ротамер (4095)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 9,14 (й, 9-1,3 Гц, 1 Н) 8,26 - 8,37 (т, 2 Н) 8,12 - 8,23 (т, З
Зо Н) 7,23 (9, 9-3,68 Гу, 1 Н) 7,09 (в, 1 Н) 4,38 - 4,49 (т, 1 Н) 3,52 (рг а, 9-15,4 Гц, 1 Н) 3,08 - 3,16 (т, 1 Н) 2,02 - 2,11 (т, 1 Н) 1,54 - 1,85 (т, 7 Н) 1,20 - 1,49 (т, 6 Н) 1,15 (а, 9У-6,3 Гц, З Н) 1,01 (бг а, 920,9 Гц, 2 Н)
Сполука (ЕЗ32)
Основний ротамер (6095)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 13,53 (Брі 5, 1 Н) 9,19 (9, 9-1,6 Гц, 1 Н) 8,38 (ад, У-8,2, 2,2
Гу, 1 Н) 8,31 - 8,36 (т, 1 Н) 8,26 (а, 9-8,2 Гц, 1 Н) 8,15 - 8,23 (т, 2 Н) 7,20 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н) 7,14 (5, 1 Н) 4,91 (дип, 9У-8,6 Гу, 1 Н) 4,01 (рг а, 9-13,2 Гу, 1 Н) 3,65 - 3,81 (т, 1 Н) 2,94 (рг1ї, 9-12,5
Гу, 1 Н) 2,53 - 2,61 (т, 2 Н) 2,33 - 2,45 (т, 2 Н) 2,14- 2,28 (т, 1 Н) 1,99 - 1,88 (т, 2 Н) 1,87 - 1,52 (т, 4 Н) 1,21 - 1,49 (т, з Н) 1,14 (а, 9-63 Гц, З Н)
Мінорний ротамер (4095) "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 13,53 (рі 5, 1 Н) 9,19 (й, 9У-1,6 Гц, 1 Н) 8,38 (аа, У-8,2, 2,2
Гу, 1 Н) 8,31 - 8,36 (т, 1 Н) 8,26 (а, 9-8,2 Гц, 1 Н) 8,15 - 8,23 (т, 2 Н) 7,21 (а, 9-3,8 Гц, 1 Н) 7,15 (5, 1 Н) 4,40 - 4,49 (т, 1 Н) 4,91 (дип, 9У-8,6 Гц, 1 Н) 3,55 (рг й, 9У-15,4 Гц, 1 Н) 3,10 - 3,19 (т, 1 Н) 2,53 - 2,61 (т, 2 Н) 2,33 - 2,45 (т, 2 Н) 2,13 - 2,02 (т, 1 Н) 1,99 - 1,88 (т, 2 Н) 1,87 - 1,52 (т, 4 Н) 1,21 - 1,49 (т, З Н) 1,17 (а, 9-63 Гц, З Н)
Сполука (Е33)
Основний ротамер 70905 "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,15 (а, 9-66 Гц, З Н) 1,22 - 1,39 (т, З Н) 1,47 (І, 9-74 Гу, 4 Н) 1,59 - 1,89 (т, 4 Н) 1,93 - 1,99 (т 1 Н) 2,95 (ї, 9У-12,9 Гц, 1 Н) 3,28 - 3,32 (т, 2 Н) 3,71 - 3,75 (т, 1 Н) 4,01 (бг а, 9-13,2 Гу, 1 Н) 7,18 (9, 9-76 Гц, 1 Н) 7,32 (да, 9-78, 3,8 Гц, 1 Н) 8,09 - 8,16 (т, 2 Н) 8,78 (й, 9-8,5 Гц, 1 Н) 8,90 (аа, У-8,2, 1,6 Гц, 1 Н) 13,61 (ре 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 3095 "ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,16 (а, 9-66 Гц, З Н) 1,22 - 1,39 (т, З Н) 1,47 (Її, 9-74 Гц, 4 Н) 1,59 - 1,89 (т, 4 Н) 2,04-2,10 (т 1 Н) 3,13 - 3,18 (т, 1 Н) 3,28 - 3,32 (т, 2 Н) 3,55 - 3,58 (т, 1 Н) 3,43 -3,48 (т, 1 Н) 7,18 (й, 9-7,6 Гц, 1 Н) 7,32 (ад, 9-7,8 Гу, 9дУ- 3,8 Гц, 1 Н) 8,09-8,16 (т, 2
Н) 8,78 (а, 9-8,5 Гу, 1 Н) 8,90 (аа, 9-82, 1,6 Гц, 1 Н) 13,61 (рг 5, 1 Н)
Сполука (ЕЗ34)
Основний ротамер (6095)
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,41-1,50 (т, З Н) 1,52-1,62 (т, З Н) 2,74 - 3,11 (т, 2 Н) 60 003,24 - 3,37 (т, 2Н) 3,42 - 3,57 (т, 1 Н) 3,93 (рг ад, 9У-13,6, 4,6 Гц, 1 Н) 5,60 - 5,66 (т, 1 Н) 7,07 -
7,26 (т, 4 Н) 7,32 - 7,42 (т, 2 Н) 8,14 (да, 9-86, 3,5 Гц, 2 Н) 8,29 (а, 9У-8,6 Гц, 1 Н) 8,38 (І, У-8,1
Гу, 1 Н) 8,71 (5, 1 Н) 13,18 - 13,43 (т, 1 Н)
Мінорний ротамер (4095) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,41 - 1,50 (т, З Н) 1,52 - 1,62 (т, З Н) 2,74- 3,11 (т, 2 Н) 3,24- 3,37 (т, 2Н) 3,42 - 3,57 (т, 1 Н) 4,56 - 4,62 (т, 1 Н) 5,06 (рг а, 9-66 Гц, 1 Н) 7,07 - 7,26 (т, 4 Н) 7,32 - 7,42 (т, 2 Н) 8,14 (ад, 9-8,6, 3,5 Гц, 2 Н) 8,29 (а, 9-86 Гу, 1 Н) 8,38 (ї, 9-81 Гц, 1 Н) 8,71 (5,1 Н) 13,18 - 13,43 (т, 1 Н)
Сполука (ЕЗ5) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,35 - 1,41 (т, 1 Н) 1,43 (її, 9-7,58 Гц, З Н) 1,45 - 1,81 (т, 5 Н) 1,80 -1,89 (т, 1 Н) 2,45 (5, 3 Н) 3,03 - 3,11 (т, 1 Н) 3,15 -3,23 (т, 1Н)3,22 - 3,29 (д, У-7,58, 14,65 Гц, 2 Н) 3,93 (й, 9У-13,64 Гц, 1 Н) 7,06 (в, 1 Н) 7,15 (а, 9-3,54 Гу, 1 Н) 8,16 - 8,40 (т, 5 Н) 9,19 (а, 9-2,02 Гц, 1 Н) 13,48 (т, 1 Н)
Сполука (ЕЗ6)
Основний ротамер 6090
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,16 (аа, 9У-8,5, 6,6 Гц, З Н) 1,22 - 1,40 (т, З Н) 1,46 (Її, у7,4 Гу, З Н) 1,60 - 1,85 (т, 4 Н) 1,92 - 2,02 (т, 1 Н) 2,95 (рії, 9-12,5 Гц, 1 Н) 3,25 - 3,30 (т, 2 Н) 3,70 - 3,78 (т, 1 Н) 4,02 (рг а, 9-13,2 Гу, 1 Н) 7,14 (а, 9-8,2 Гу, 1 Н) 7,34 (а9, 9У-8,4, 3,3 Гц, 1 Н) 8,03 (й, 9-88 Гц, 1 Н) 8,11 - 8,19 (т, 2 Н) 8,44 (І, 9-7,9 Гу, 1 Н) 8,80 (5, 1 Н) 15,27 - 13,48 (т, 1 Н)
Мінорний ротамер 4095
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,16 (аа, 9У-8,5, 6,6 Гц, З Н) 1,22 - 1,40 (т, З Н) 1,46 (Її, 97,4 Гц, З Н) 1,60 - 1,85 (т, 4 Н) 1,92 - 2,02 (т, 1 Н) 3,10 - 3,22 (т, 1 Н) 3,25 - 3,30 (т, 2 Н) 3,57 (бг а, 9-15,8 Гу, 1 Н) 4,47 (а, 9-12,0,6,0 Гу, 1 Н) 7,14 (а, 9У-8,20 Гц, 1 Н) 7,34 (да, У-8,4, 3,3 Гц, 1
Н) 8,03 (0, 9-88 Гц, 1 Н) 8,11 - 8,19 (т, 2 Н) 8,44 (1, 90-7,9 Гц, 1 Н) 8,80 (5, 1 Н) 13,27 - 13,48 (т, 1
Н)
Сполука (37)
Основний ротамер 6090 "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-4йв) б ррт 1,12 (й, 9- 6,3 Гц, ЗН), 1,25-1,29 (т, З Н), 1,40-1,43 (ї, 97,6 Гц, З Н), 1,46-1,62 (т, 5 Н), 1,67-1,80 (т, З Н), 1,88-2,09 (т, 5 Н), 2,19-2,23 (ї, 9- 10,7 Гу, 1
Н), 2,56-2,61 (т, 1 Н), 3,10-3,15 (т, 1 Н), 3,21-3,27 (д, У 7,6, 14,8 Гц, 2 Н), 3,67-3,74 (т, 1 Н), 3,99
Коо) (а, 9-13,2 Гц, 1 Н), 7,06 - 7,09 (т, 2 Н) 7,25 (ад, У-7,4, 6,5 Гц, 2 Н) 8,06 (І, 9-7,9 Гц, 1 Н)
Мінорний ротамер 4095
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-дв) б ррт 1,15 (а, 9- 6,3 Гц, ЗН), 1,25-1,29 (т, З Н), 1,40-1,43 (ї, 97,6 Гц, З Н), 1,46-1,62 (т, 5 Н), 1,67-1,80 (т, З Н), 1,88-2,09 (т, 5 Н), 2,19-2,23 (ї, 9- 10,7 Гу, 1
Н), 2,56-2,61 (т, 1 Н), 2,90-2,95 (Її, 9-12 Гц, 1 Н), 3,21-3,27 (д, 9У- 7,6, 14,68 Гц, 2 Н), 3,52-3,35 (т, 1
Н), 4,40-4,47 (т, 1 Н), 7,06 - 7,09 (т, 2 Н) 7,25 (ад, У-7,4,6,5 Гц, 2 Н), 8,06 (, 9-7,9 Гц, 1 Н)
Сполука (ЕЗ8)
Основний ротамер 6090
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,10 (й, 9- 6,3 Гц, З Н), 1,23-1,36 (т, 6 Н), 1,39-1,80 (т,
БН), 1,90-1,95 (т, 1 Н), 2,88-2,96 (т, 2 Н), 3,62-3,66 (т, 1 Н), 3,99 (й, 9д9- 13,2 Гц, 1 Н), 5,07 (а, уЕ1,6 Гу, 2 Н) 6,85 (0, 9-1,6 Гу, 1 Н) 7,12 (а4, У-8,8, 3,5 Гц, 1 Н) 7,31 (а, 9-8,2 Гу, 1 Н) 7,50 (5,1
Н) 7,71 (Її, 957,2 Гц, 1 Н), 15,2 (65,1 Н)
Мінорний ротамер 4095
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,14 (а, 9- 6,3 Гц, З Н), 1,23-1,36 (т, 6 Н), 1,39-1,80 (т, 5
Н), 2,02-2,07 (т, 1 Н), 2,88-2,96 (т, 1 Н), 3,06-3,12 (т, 1 Н), 3,45-3,48 (0, 9у- 15,5 Гц, 1 Н), 4,39- 4,44 (т, 1 Н), 5,07 (9, 9-1,6 Гц, 2 Н) 6,85 (а, 9-1,6 Гц, 1 Н) 7,12 (аа, 9-8,8, 3,5 Гц, 1 Н) 7,91 (й, 928,2 Гц, 1 Н) 7,50 (5, 1 Н) 7,71 (1. 9-7,2 Гц, 1 Н), 13,2 (65,1 Н)
Сполука (Е39)
Основний ротамер 6090 "ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,14 (а, 9-6,3 Гц, З Н) 1,20 - 1,38 (т, З Н) 1,39 - 1,48 (т, 1
Н) 1,56 - 1,66 (т, 2 Н) 1,68 - 1,83 (т, 2 Н) 1,89 - 2,09 (т, 2 Н) 2,13 - 2,24 (т, 1 Н) 2,32 -2,48 (т, 2
Н) 2,52 - 2,57 (т, 1 Н) 2,94 (І, 9-12,5 Гц, 1 Н) 3,72 (дї, 9У-10,1, 6,3 Гц, 1 Н) 4,00 (Бг а, 9У-13,6 Гц, 1
Н) 4,23 - 4,27 (т, 1 Н) 5,07 (0, 9-1,3 Гц, 2 Н) 7,11 - 7,15 (т, 2 Н) 7,32 (а, 9-7,9 Гц, 1 Н) 7,53 (5, 1
Н) 7,70 (, 9д27,1 Гу, 1 Н) 12,94 - 13,17 (ри 5,1 Н)
Мінорний ротамер 4095 "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,16 (ад, У-6,3 Гц, З Н) 1,20 - 1,38 (т, З Н) 1,39 - 1,48 (т, 1 Н) 1,56 - 1,66 (т, 2 Н) 1,68 - 1,83 (т, 2 Н) 1,89 - 2,09 (т, 2 Н) 2,13 - 2,24 (т, 1 Н) 2,32 - 2,48 (т, 2 Н) 2,52 - 2,57 (т, 1 Н) 3,09 - 3,21 (т, 1 Н) 3,54 (рг а, 9-15,1 Гц, 1 Н) 4,23 -4,27 (т, 1 Н) 4,45 (а, у12,1,6,11 Гу, 1 Н) 5,07 (а, 9-1,3 Гц, 2 Н) 7,11 - 7,15 (т, 2 Н) 7,32 (0, У-7,88 Гц, 1 Н) 7,53 (5, 1 Н) 7,70 (5 971 Гц, 1 Н) 12,94 - 13,17 (рг 5,1 Н бо Сполука (Е40)
Основний ротамер 6090 "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,14 (а, 2-6,3 Гц, З Н) 1,22-1,39 (т, З Н) 1,44 (її. 9У-7,6 Гу,
З Н) 1,56 - 1,84 (т, 4Н) 1,92 - 1,98 (т, 1 Н) 2,94 (І, У-12,5, 1 Н) 3,25 - 3,29 (т, 2 Н) 3,68 - 3,75 (т, 1 Н) 4,01 (бг а, 9У-13,6 Гц, 1 Н) 7,12 (ад, 9-82 Гц, 1 Н) 7,23 (аа, 9-76, 3,5 Гц, 1 Н) 7,92 (а, 90-6,2
Гц, 1 Н) 8,17 (1, 9-71 Гц, 1 Н) 8,86 (5, 1Н) 13,32 (Бі 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 4095
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-4дв) б ррт 1,16 (9, 9-6,3 Гц, З Н) 1,22 - 1,39 (т, З Н) 1,44 (ї. 0-76
Гц, З Н) 1,56 - 1,84 (т, 4Н) 2,04 - 2,08 (т, 1 Н) 3,11 - 3,18 (т, 1 Н) 3,25 - 3,29 (т, 2 Н) 3,55 (Брг а, 9де15,5 Гу, 1 Н) 4,45 (аї, 90-12,1,61 Гу, 1 Н) 7,12 (а, 9-82 Гц, 1 Н) 7,23 (аа, 97,6, 3,5 Гц, 1 Н) 7,92 (94, 9-8,2 Гц, 1 Н) 8,17 (ї, 9-71 Гц, 1 Н) 8,86 (5, 1Н) 13,32 (ріг 5, 1 Н)
Сполука (11)
Основний ротамер (6095)
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-адв) б ррт 8,25 (І, 9У-7,6 Гц, 1 Н)) 8,17 (в, 1 Н) 7,80 - 7,90 (т, 2 Н) 7,58 (5, 1 Н) 7,08 - 7,22 (т, 2 Н) 3,99 (рг а, 9У-13,2 Гу, 1 Н) 3,65 - 3,75 (т, 1 Н) 3,18 - 3,30 (т, 2 Н) 15.2,93 (1, 9У-12,2 Гц, 1 Н) 1,05- 2,15 (т, 14 Н)
Мінорний ротамер (4095)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 8,25 (ї, 9-7,6 Гц, 1 Н)) 8,17 (5, 1 Н) 7,80 - 7,90 (т, 2 Н) 7,58 (5, 1 Н) 7,08 - 7,22 (т, 2 Н) 4,38 - 4,50 (т, 1 Н) 3,50 (рг а, 9-13,2 Гц, 1 Н) 3,05 - 3,30 (т, з Н) 115-215 (т, 14 Н)
Сполука (Іг)
Основний ротамер (6095) "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б ррт 8,24 - 8,35 (т, 1 Н) 7,53 - 7,73 (т, 2 Н) 7.22 (да, 9-51, 4,0 Гц, 1 Н) 6,90 (5, 1 Н) 6,54 (ріг 5, 1 Н) 5,74 (рг 5, 1 Н) 4,25 (рг а, 9-14,8 Гц, 1 Н) 3,96 - 4,04 (т, 1
Н) 3,22 - 3,35 (т, 2 Н) 2,84 - 3,18 (т, 1 Н) 1,64 - 2,24 (т, 6 Н) 1,19 - 1,56 (т, 8 Н)
Мінорний ротамер (4095) "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б ррт 8,24 - 8,35 (т, 1 Н) 7,53 - 7,73 (т, 2 Н) 7,22 (ай, 9-51, 4,0 Гц, 1 Н) 6,95 (5, 1 Н) 6,54 (ріг 5, 1 Н) 5,74 (рг 5, 1 Н) 4,59 - 4,75 (т, 1 Н) 3,87 (бг а, 915,3 Гц, 1
Н) 3,22 - 3,35 (т, 2 Н) 2,84 - 3,18 (т, 1 Н) 1,64 - 2,24 (т, 6 Н) 1,19 - 1,56 (т, 8 Н)
Сполука (112)
Зо Основний ротамер (6595)
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 8,27 (ргї, 9-7,9 Гц, 1 Н) 8,15 (Брі 5, 1 Н) 7,79 - 7,93 (т, 2 Н) 7,59 (ріг 5, 1 Н) 7,02 - 7,37 (т, 6 Н) 5,62 (ра, 9-7,2 Гц, 1 Н) 3,91 (рг а, 9У-10,4 Гц, 1 Н) 3,51 (ргї, 9у10,6 Гу, 1 Н) 2,68 - 3,28 (т, 4 Н) 1,54 (рг а, 9-6,7 Гу, З Н) 1,37 - 1,47 (т, З Н)
Мінорний ротамер (3595)
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) б ррт 8,27 (ри, 9У-7,9 Гц, 1 Н) 8,15 (біг 5, 1 Н) 7,79 - 7,93 (т, 2 Н) 7,59 (рі 5, 1 Н) 7,02 - 7,37 (т, 6 Н) 5,04 (рг а, 9-6,6 Гу, 1 Н) 4,57 (ріг 5, 1 Н) 2,68 - 3,28 (т, 5 Н) 1,58 (бга, 9-6,7 Гц, З Н) 1,37 - 1,47 (т, З Н)
Сполука (131)
Основний ротамер (6595)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 8,14 - 8,24 (т, 2 Н) 7,82 - 7,93 (т, З Н) 7,65 (5, 1 Н) 7,41 - 7,50 (т, 1 Н) 3,75-410 (т, 2 Н) 2,95 (, 9-12,1 Гц, 1 Н) 1,11 - 2,11 (т, 11 Н)
Мінорний ротамер (3595) "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 8,14 - 8,24 (т, 2 Н) 7,82 - 7,93 (т, З Н) 7,65 (в, 1 Н) 7,41 - 7,50 (т, 1 Н) 4,35 - 4,47 (т, 1 Н) 3,62 (бг а, 9-13,2 Гц, 1 Н) 3,10 - 3,20 (т, 1 Н) 1,11 - 2,11 (т, 11
Н
Сполука (ІЗЗ)
Основний ротамер (6595)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 8,25 (І, У-7,6 Гц, 1 Н) 8,13 (в, 1 Н) 7,80 - 7,90 (т, 2 Н) 7,58 (5,1 Н) 7,14 - 7,23 (т, 1 Н) 6,91 (5, 1 Н) 3,00 - 4,00 (т, 9 Н) 1,06 - 2,05 (т, 12 Н)
Мінорний ротамер (3595)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 8,25 (ї, 9-7,6 Гц, 1 Н)) 8,13 (5, 1 Н) 7,80 - 7,90 (т, 2 Н) 7,58 (5, 1 Н) 7,14 - 7,23 (т, 1 Н) 7,05 (5, 1 Н) 4,35 - 4,48 (т, 1 Н) 3,23 - 4,57 (т, 8 Н) 1,06 - 2,05 (т, 12 Н)
Сполука (1)
Основний ротамер (6095)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 8,19 (в, 1 Н), 7,85 - 7,98 (т, З Н) 7,64 (в, 1 Н) 7,15 - 7,20 (т, 1 Н) 4,03 (бБг а, 9-13,2 Гу, 1 Н) 3,70 - 3,90 (т, 1 Н) 3,18 - 3,25 (т, 2 Н) 2,95 (І, 9-12,4 Гц, 1 Н) 115-215 (т, 14 Н)
Мінорний ротамер (4095) (510) ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 8,19 (в, 1 Н), 7,85 - 7,98 (т, З Н) 7,64 (в, 1 Н) 7,15 - 7,20
(т, 1 Н) 4,38 - 4,50 (т, 1 Н) 3,55 (рг а, 9-13,1 Гц, 1 Н) 3,10 - 3,25 (т, З Н) 1,15 - 2,15 (т, 14 Н)
Сполука (І 1)
Основний ротамер (6095) "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 8,63 (р 5, 1 Н) 8,25 (ї, 9У-7,9 Гц, 1 Н) 7,75 - 7,90 (т, 2 Н) 7,05- 7,25 (т, 2 Н) 4,00 (рг а, 9-12,9 Гц, 1 Н) 3,65 - 3,75 (т, 1 Н) 2,70 - 3,40 (т, 4 Н) 1,07 - 2,09 (т, 14 Н) 0,52 - 0,80 (т, 4 Н)
Мінорний ротамер (4095) "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 8,63 (р 5, 1 Н) 8,25 (ї, 9У-7,9 Гц, 1 Н) 7,75 - 7,90 (т, 2 Н) 7,05 - 7,25 (т, 2 Н) 4,38 - 4,55 (т, 1 Н) 35,52 (рг а, 9-12,9 Гц, 1 Н) 2,70 - 3,40 (т, 4 Н) 1,07 - 2,09 (т, 14 Н) 0,52 - 0,80 (т, 4 Н)
Сполука (І 6)
Основний ротамер (6095)
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 11,40 (рг 5, 1 Н) 8,25 (І, 97,7 Гц, 1 Н) 7,71 - 7,79 (т, 2 Н) 7,11 - 7,21 (т, З Н) 4,00 (рг а, 9У-14,3 Гц, 1 Н) 3,52 - 3,78 (т, 2 Н) 2,92 - 3,31 (т, З Н) 1,90 - 2,08 (т, 1 Н) 1,53 - 1,82 (т, 4 Н) 1,43 (ри, 9-7,6 Гц, З Н) 1,30 (бг а, 9-7,0 Гу, 2 Н) 1,14 (рг ад, У-10,6, 6,5 Гц, З Н)
Мінорний ротамер (4095) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 11,40 (рі 5, 1 Н) 8,25 (Її, 9У-7,7 Гц, 1 Н) 7,71 - 7,79(т, 2 Н) 7,11 - 7,21 (т, З Н) 4,42 - 4,52 (т, 1 Н) 3,52 - 3,78 (т, 2 Н) 2,92 - 3,91 (т, з Н) 1,90 - 2,08 (т, 1 Н) 1,53 - 1,82 (т, 4 Н) 1,43 (р, 9-7,6 Гц, З Н) 1,30 (бга, 9-7,0 Гу, 2 Н) 1,14 (рег аа, 9-10,6, 6,5 Гу, З
Н)
Сполука (Мб)
Основний ротамер (6595)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-4ав) 6 ррт 12,48 (ріг в, 1 Н) 7,80 - 8,08 (т, З Н) 7,69 - 7,73 (т, 1 Н) 7,62 (а, 9-16,0 Гц, 1 Н) 7,30 (5, 1 Н) 7,02 - 7,27 (т, 5 Н) 6,70 (0, 9-16,0 Гу, 1 Н) 5,60 (д, 9У-6,5 Гц, 1
Н) 3,86 - 3,98 (т, 1 Н) 2,70 - 3,55 (т, 4 Н) 1,29 - 1,62 (т, 6 Н)
Мінорний ротамер (3595) "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 12,48 (рі в, 1 Н) 7,80 - 8,08 (т, З Н) 7,69 - 7,73 (т, 1 Н) 7,62 (а, 9-16,0 Гц, 1 Н) 7,30 (5, 1 Н) 7,02 - 7,27 (т, 5 Н) 6,70 (0, 9-16,0 Гу, 1 Н) 5,04 (д, 9-6,5 Гц, 1
Коо) Н) 4,50 - 4,65 (т, 1 Н) 2,70 - 3,55 (т, 4 Н) 1,29 - 1,62 (т, 6 Н)
Сполука (М7)
Основний ротамер (6095) "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 12,63 (рег 5, 1 Н) 8,21 (ри, 9-7,7 Гц, 1 Н) 7,81 (Бг а, У-12,3
Гу, 1 Н) 7,71 (ба, 9У-7,9 Гц, 1 Н) 7,64 (ріг а, 9-15,8 Гц, 1 Н) 7,07 - 7,24 (т, 2 Н) 6,71 (рг а, 9-16,1
Гу, 1 Н) 4,00 (рг а, 9-12,9 Гу, 1 Н) 3,64 - 3,76 (т, 1 Н) 3,17 - 3,30 (т, 2 Н) 2,94 (ргї, 9-12,6 Гц, 1 Н) 1,688 - 2,01 (т, 1 Н) 1,05 - 1,686 (т, 13 Н)
Мінорний ротамер (4095)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-4в) 6 ррт 12,63 (рі 5, 1 Н) 8,21 (р, 97,7 Гц, 1 Н) 7,81 (бБг а, 9-12,3
Гу, 1 Н) 7,71 (ба, 9У-7,9 Гц, 1 Н) 7,64 (ріг а, 9-15,8 Гц, 1 Н) 7,07 - 7,24 (т, 2 Н) 6,71 (рг а, 9-16,1
Гц, 1 Н) 4,37 - 4,53 (т, 1 Н) 3,54 (рг а, 9-14,8 Гц, 1 Н) 3,07 - 3,30 (т, З Н) 2,02 - 2,11 (т, 1 Н) 1,05 - 1,86 (т, 13 Н)
Сполука (М8)
Основний ротамер (7095)
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-дв) б ррт 8,26 (ї, У-7,9 Гц, 1 Н) 7,93 (рг 5, 1 Н) 7,51 - 7,79 (т, З Н) 7,00 - 7,38 (т, 4 Н) 6,86 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н) 6,63 (а, 9У-15,9 Гц, 1 Н) 6,26 (Біг 5, 1 Н) 5,62 (рБг 5, 1 Н) 3,94 (5, 1 Н) 3,23 - 3,57 (т, 2 Н) 3,08 (ріг 5, З Н) 2,71 - 2,94 (т, 2 Н) 1,56 (Брга, 9-63 Гц, З Н)
Мінорний ротамер (3095)
І"Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-дв) б ррт 8,26 (ї, У-7,9 Гц, 1 Н) 7,93 (рг 5, 1 Н) 7,51 - 7,79 (т, З Н) 7,00 - 7,38 (т, 4 Н) 6,86 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н) 6,63 (а, 9-15,9 Гц, 1 Н) 6,26 (Бу 5, 1 Н) 5,09 (5, 1 Н) 4,55 (5, 1 Н) 3,23 - 3,57 (т, 2 Н) 3,08 (рі 5, З Н) 2,71 - 2,94 (т, 2 Н) 1,56 (рг а, 9-63 Гц, З Н)
Сполука (М10)
Основний ротамер (6595) "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 12,55 (рі 5, 1 Н) 8,15 (ї, У-7,9 Гц, 1 Н) 7,60 - 7,82 (т, З Н) 7,02 - 7,АЗ (т, 4 Н) 6,92 (Брі 5, 1 Н) 6,62 (0, 9-15,9 Гц, 1 Н) 6,35 (5, 1 Н) 5,60 (ад, 9-6,6 Гу, 1 Н) 3,80 - 3,90 (т, 1 Н) 3,48 (5, 6 Н) 2,60 - 3,41 (т, З Н) 1,50 (а, 9У-6,4 Гц, З Н)
Мінорний ротамер (3595)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дв) 6 ррт 12,55 (Брі 5, 1 Н) 8,15 (І, 9У-7,9 Гц, 1 Н) 7,60 - 7,82 (т, З Н) 7,02 - 7,АЗ (т, 4 Н) 6,92 (Брі 5, 1 Н) 6,62 (0, 9-15,9 Гц, 1 Н) 6,30 (5, 1 Н) 5,05 (а, 9-6,6 Гу, 1 Н) 4,50 - 4,55 (т, 1 Н) 3,45 (5, 6 Н) 2,60 - 3,41 (т, З Н) 1,55 (а, 9У-6,4 Гц, з Н) бо Сполука (М14)
Основний ротамер (6595) "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 12,56 (Бі 5, 1 Н) 8,26 - 8,91 (т, 2 Н) 7,80 (Бг а, 9У-12,0 Гц, 1
Н) 7,73 (рг а, 9-8,2 Гу, 1 Н) 7,64 (0, 9-15,6 Гу, 1 Н) 7,33 (а, У-7,6 Гу, 1 Н) 7,05 - 7,29 (т, 2 Н) 6,685 - 6,94 (т, 1 Н) 6,71 (а, 9-16,1 Гц, 1 Н) 6,31 (5, 1 Н) 5,60 (а, У-6,9 Гц, 1 Н) 3,84 (рг аа, 9-135,2, 44
Гу, 1 Н) 3,42 - 3,53 (т, 1 Н) 3,19 - 3,32 (т, 1 Н) 2,82 - 3,08 (т, 4 Н) 2,72 (рг а, 9-16,7 Гц, 1 Н) 1,52 (а, 9-6,6 Гц, З Н)
Мінорний ротамер (3595)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-дв) 6 ррт 12,56 (ріг 5, 1 Н) 8,26 - 8,91 (т, 2 Н) 7,80 (бг а, 9-12,0 Гц, 1
Н) 7,73 (рг а, 9-82 Гц, 1 Н) 7,64 (а, 9-15,6 Гу, 1 Н) 7,05 - 7,29 (т, З Н) 6,85 - 6,94 (т, 1 Н) 6,71 (а, 9уе16,1 Гц, 1 Н)) 6,27 (5, 1 Н) 4,96 - 5,04 (т, 1 Н) 4,58 (г а, 9-12,6 Гу, 1 Н) 3,42 - 3,53 (т, 1 Н) 3,19 - 3,32 (т, 1 Н) 2,82 - 3,08 (т, 5 Н) 1,57 (а, 9-66 Гц, З Н)
Сполука (М15)
Основний ротамер (6595) "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-дв) б ррт 12,59 (рі 5, 1 Н) 8,22 (І, 9-8,0 Гц, 1 Н) 7,82 (рг а, 9-12,3
Гу, 1 Н) 7,71 (бБг а, 9У-8,2 Гц, 1 Н) 7,64 (а, 9У-15,8 Гц, 1 Н) 7,34 (рга, 9-7,6 Гц, 1 Н) 7,10- 7,27 (т, 5
Н) 6,71 (а, 9-16,1 Гу, 1 Н) 5,62 (а, 9-66 Гу, 1 Н) 3,91 (рг аа, 9У-13,6, 3,5 Гу, 1 Н) 3,46 - 3,54 (т, 1
Н) 3,22 - 3,30 (т, 2 Н) 2,91 - 3,10 (т, 1 Н) 2,86 - 2,90 2,75 (рг а, 9-16,1 Гу, 1 Н) 1,54 (а, 9-66 Гц, З
Н) 1,38 - 1,48 (т, З Н)
Мінорний ротамер (3595)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-дв) б ррт 12,59 (ріг 5, 1 Н) 8,22 (ї, 9-8,0 Гц, 1 Н) 7,82 (рг а, 9-12,3
Гу, 1 Н) 7,71 (ра, У-8,2 Гц, 1 Н) 7,64 (а, 9-15,8 Гц, 1 Н) 7,10 - 7,27 (т, 5 Н) 7,06 - 7,10 (т, 1 Н) 6,71 (а, 916,1 Гц, 1 Н) 5,04 (9, 9-6,4 Гу, 1 Н) 4,54 - 4,62 (т, 1 Н) 3,46 - 3,54 (т, 1 Н) 5,22 - 3,30 (т, 2 Н) 2,91 - 3,10 (т, 2 Н) 1,58 (а, 9-66 Гц, З Н) 1,38 - 1,48 (т, З Н)
Сполука (М16)
Основний ротамер (6595)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-4в) 6 ррт 12,58 (рі 5, 1 Н) 8,16 (рії, 9-7,9 Гц, 1 Н) 7,79 (бБг а, 9-12,3
Гу, 1 Н) 7,61 - 7,74 (т, 2 Н) 7,32 (бг а, У9-7,6 Гц, 1 Н) 7,01 - 7,27 (т, З Н) 6,80 - 6,90 (т, 1 Н) 6,69 (9, 915,8 Гц, 1 Н) 6,11 (5, 1 Н) 5,58 (9, 9-6,5 Гц, 1 Н) 4,28 (ри, 9-61 Гу, 1 Н) 3,85 (рг ас, 9-13,6, 3,8 Гц, 1 Н) 3,43 - 3,51 (т, 2 Н) 3,20- 3,27 (т, 2 Н) 2,81 - 3,09 (т, 1 Н) 2,72 (бг а, 9У-161 Гу, 1 Н)
Коо) 1,95 - 2,06 (т, 4 Н) 1,51 (рг а, 9-6,9 Гц, З Н)
Мінорний ротамер (3595) "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 12,58 (Брг 5, 1 Н) 8,16 (рії, 9-7,9 Гц, 1 Н) 7,79 (Бг а, У-12,3
Гу, 1 Н) 7,61 - 7,74 (т, 2 Н) 7,01 - 7,27 (т, 4 Н) 6,80 - 6,90 (т, 1 Н) 6,69 (й, 9У-15,8 Гц, 1 Н) 6,07 (5, 1 Н) 5,02 (9, 9-6,5 Гц, 1 Н) 4,52 - 4,60 (т, 1 Н) 4,28 (рг1ї, 9-61 Гц, 1 Н) 3,43 - 3,51 (т, 2 Н) 5,20 - 327 (т,2 Н) 2,81 - 3,09 (т, 2 Н) 1,95 - 2,06 (т, 4 Н) 1,56 (рг а, 9У-6,6 Гц, З Н)
Сполука (М17)
Основний ротамер (6595)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 12,71 (ріг в, 1 Н) 8,24 (І, 9-8,0 Гц, 1 Н) 7,62 (в, 1 Н) 7,47 - 7,58 (т, 2 Н) 7,34 (0, 97,3 Гу, 1 Н) 7,11 - 7,27 (т, 5 Н) 5,62 (ад, 9-6,6 Гц, 1 Н) 3,91 (рг ад, У-13,7, 3,6 Гц, 1 Н) 3,48 - 3,55 (т, 1 Н) 3,27 (д, 927,7 Гц, 2 Н) 2,91 - 3,11 (т, 1 Н) 2,75 (рг а, 9у-16,7 Гц, 1
Н) го (а, ю-0,9 Гу, З Н) 1,54 (а, 9У-6,6 Гц, З Н) 1,39 - 1,47 (т, З Н)
Мінорний ротамер (3595)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 12,71 (ріг 5, 1 Н) 8,24 (І, 9-8,0 Гц, 1 Н) 7,62 (5, 1 Н) 7,47 - 7,58 (т, 2 Н) 7,11 - 7,27 (т, 5 Н) 7,06 - 7,10 (т, 1 Н) 5,05 (д, У-6,7 Гц, 1 Н) 4,58 (рг ад, 2У-13,4, 3,9
Гц, 1 Н) 5,21 - 3,91 (т, З Н) 2,91 - 3,11 (т, 1 Н) 2,84 - 2,91 (т, 1 Н) 2,10 (а, 9-0,9 Гц, З Н) 1,59 (а, 96,6 Гц, З Н) 1,39 - 1,47 (т, з Н)
Сполука (М18)
Основний ротамер (7095)
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,40 (і, 9-71 Гц, З Н) 1,65 (рг а, 9-71 Гц, З Н) 1,73-2,05 (т, 2 Н) 2,78 - 2,98 (т, 1 Н) 3,08 - 3,18 (т, 1 Н) 3,24 (д, 9-71 Гц, 2 Н) 3,36 - 3,47 (т, 1 Н) 3,49 - 3,65 (т, 1 Н) 3,65 - 3,77 (т, 1 Н) 5,62 - 5,87 (т, 1 Н) 6,66 - 6,78 (т, 2 Н) 7,07 - 7,23 (т, З Н) 7,34 (бг а, 9-4,04 Гц, 1 Н) 7,63 (а, 9-16,2 Гц, 1 Н) 7,67 - 7,74 (т, 1 Н) 7,80 (й, 9-11,6 Гц, 1 Н) 8,20 (ї, 9- 8,1 Гу, 1 Н) 12,58 (рг 5,1 Н)
Мінорний ротамер (3095)
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,33 (1, 9-71 Гц, З Н) 1,57 (0, 9-71 Гц, З Н)) 1,73-2,05 (т, 2 Н) 2,78 - 2,98 (т, 1 Н) 3,08 - 3,18 (т, 1 Н) 3,24 (д, 957,1 Гц, 2 Н) 3,36 - 3,47 (т, 1 Н) 4,57 (рі а, 9-13,6 Гу, 1 Н) 5,08 (9, 9-71 Гц, 1 Н) 7,04 (1, 957,1 Гц, 1Н) 7,07 - 7,23 (т, 6 Н) 7,64 (а, 9-16,2
Гу, 1 Н) 7,67 - 7,74 (т, 1 Н) 7,82 (й, 9-11,6 Гц, 1 Н) 8,23 (І, 9-81 Гц, 1 Н) 12,58 (рг 5, 1 Н)
Сполука (М19) бо Основний ротамер (6095)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 12,58 (рі 5, 1 Н) 8,20 (Її, У-8,0 Гц, 1 Н) 7,81 (а, 9-12,0 Гу, 1
Н) 7,67 - 7,72 (т, 1 Н) 7,63 (й, 9-15,68 Гу, 1 Н) 7,10 - 7,19 (т, 2 Н) 6,70 (й, 9-16,1 Гу, 1 Н) 423 - 4,36 (т, 1 Н) 4,00 (рг а, 9-13,2 Гу, 1 Н) 3,66 - 3,77 (т, 1 Н) 2,94 (ї, 9-12,5 Гц, 1 Н) 2,53 - 2,61 (т, 2
Н) 2,34 - 2,44 (т, 2 Н) 2,14 - 2,25 (т, 1 Н) 1,88 - 2,11 (т, 2 Н) 1,52 - 1,86 (т, 4 Н) 1,20 - 1,50 (т, З
Н) 1,13 (а, 9-6,3 Гц, З Н)
Мінорний ротамер (4095)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 12,58 (ріг 5, 1 Н) 8,20 (ї, 9У-8,0 Гц, 1 Н) 7,81 (а, 9-12,0 Гц, 1
Н) 7,67 - 7,72 (т, 1 Н) 7,63 (а, 9-15,8 Гц, 1 Н) 7,10 - 7,19 (т, 2 Н) 6,70 (а, 916,1 Гц, 1 Н) 4,45 (а, 9уУ11,9,6,2 Гц, 1 Н) 3,66 - 3,77 (т, 1 Н) 3,54 (рг а, У-15,8 Гц, 1 Н) 3,13 (рг аа, 9у-14,7, 9,9 Гц, 1 Н) 102,53-2,61 (т, 2 Н) 2,34-244(т, 2 Н) 2,14-2,25 (т, 1 Н) 1,88 - 2,11 (т, 2 Н) 1,52 - 1,86 (т, 4 Н) 1,20 - 1,50 (т, З Н) 1,16 (а, 9-63 Гц, З Н)
Сполука (М20)
Основний ротамер (6095) "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 12,61 (рег в, 1 Н) 8,22 (рії, 9-7,9 Гц, 1 Н) 7,82 (Бг а, У-12,3
Гу, 1 Н) 7,72 (бг а, 9-7,9 Гц, 1 Н) 7,64 (рег а, 9У-15,8 Гц, 1 Н) 7,15 - 7,22 (т, 1 Н) 7,05 - 7,12 (т, 1 Н) 6,70 (бг а, 9-15,8 Гц, 1 Н) 3,98 (г а, 9-12,9 Гц, 1 Н) 3,64 - 3,74 (т, 1 Н) 2,93 (ри, 9-12,5 Гц, 1 Н) 1,88 - 1,98 (т, 1 Н) 1,50 - 1,84 (т, 7 Н) 1,07 - 1,49 (т, 8 Н) 0,99 (ріг 5, 2Н)
Мінорний ротамер (4095)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-4в) 6 ррт 12,61 (рі 5, 1 Н) 8,22 (рії, 9-7,9 Гц, 1 Н) 7,82 (Бг а, 9-12,3
Гу, 1 Н) 7,72 (Бг а, У-7,9 Гц, 1 Н) 7,64 (Бг а, 9-15,8 Гу, 1 Н) 7,18 (рг ад, у-7,3, 3,2 Гц, 1 Н) 7,08 (а, 96,9 Гц, 1 Н) 6,70 (бг а, 9-15,8 Гу, 1 Н) 4,37 - 4,48 (т, 1 Н) 3,50 (Бг а, 9-15,4 Гц, 1 Н) 3,07 - 3,15 (т, 1 Н) 2,01 - 2,08 (т, 1 Н) 1,50 - 1,84 (т, 7 Н) 1,07 - 1,49 (т, 8 Н) 0,99 (рег 5, 2Н)
Сполука (М21)
Основний ротамер (6095) "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 12,56 (Брг в, 1 Н) 8,22 (ри, 9-7,7 Гц, 1 Н) 7,81 (Бг а, У-12,3
Гу, 1 Н) 7,70 (бБг а, 9-82 Гц, 1 Н) 7,63 (бг а, 9-15,8 Гц, 1 Н) 7,10 - 7,21 (т, 1 Н) 6,86 (5, 1 Н) 6,70 (бг а, 9-16,1 Гц, 1 Н) 3,97 (рг а, 9у-12,9 Гц, 1 Н) 3,55 - 3,65 (т, 1 Н) 2,85 - 3,14 (т, 2 Н) 1,86 - 1,97 (т, 1Н) 1,20 - 1,87 (т, 11 Н) 1,10 (рка, 9-6,0 Гу, З Н)
Мінорний ротамер (4095)
Коо) ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-4в) 6 ррт 12,56 (рі 5, 1 Н) 8,22 (рії, 97,7 Гц, 1 Н) 7,81 (бБг а, 9-12,3
Гу, 1 Н) 7,70 (бБг а, 9-82 Гц, 1 Н) 7,63 (бг а, 9-15,8 Гц, 1 Н) 7,10 - 7,21 (т, 1 Н) 6,86 (5, 1 Н) 6,70 (бг а, 9-16,1 Гу, 1 Н) 4,32 - 4,50 (т, 1 Н) 3,54 - 3,70 (т, 1 Н) 2,85 - 3,14 (т, 2 Н) 1,99 - 2,11 (т, 1
Н) 1,20 - 1,687 (т, 11 Н) 1,14 (бга, 9-60 Гц, з Н)
Сполука (М22)
Основний ротамер (6095)
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 12,66 (Бі 5, 1 Н) 8,21 (її, 9-68 Гу, 1 Н) 7,96 (ргї, У-6,8 Гу, 1 Н) 7,79 (а, 9-16,2 Гц, 1 Н) 7,44 (І, 92-7,8 Гц, 1 Н) 7,18 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н) 7,06 (5, 1 Н) 6,70 (а, 9уе16,2 Гу, 1 Н) 3,98 (Бг а, 9У-13,6 Гц, 1 Н) 3,62 - 3,81 (т, 1 Н) 2,92 (ргї, 9-12,4 Гу, 1 Н) 1,86 - 1,99 (т, 1 Н) 1,52 - 1,86 (т, 7 Н) 1,18 - 1,49 (т, 5 Н) 1,12 (а, 9-6,6 Гу, З Н) 0,98 (5,2 Н)
Мінорний ротамер (4095) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 12,66 (Бу 5, 1 Н) 8,21 (ї, 9-6,8 Гц, 1 Н) 7,96 (Бгї, 9У-6,8 Гц, 1 Н) 7,79 (а, 9-16,2 Гц, 1 Н) 7,44 (І, 92-7,8 Гц, 1 Н) 7,20 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н) 7,08 (5, 1 Н) 6,70 (а, 9у16,2 Гу, 1 Н) 4,37 - 4,49 (т, 1 Н) 3,51 (рг а, 9У-15,7 Гц, 1 Н) 3,05 - 3,15 (т, 1 Н) 1,99 - 2,11 (т, 1
Н) 1,52 - 1,86 (т, 7 Н) 1,18 - 1,49 (т, 5 Н) 1,15 (а, 9-6,6 Гу, З Н) 0,98 (5,2 Н)
Сполука (М23)
Основний ротамер (6095)
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 12,64 (рі 5, 1 Н) 8,19 (І, 9-68 Гу, 1 Н) 7,95 (І, 9У-6,8 Гц, 1
Н) 7,78 (9, 9-16,2 Гц, 1 Н) 7,42 (І, 9-7,8 Гц, 1 Н) 7,16 (9, 93,5 Гц, 1 Н) 7,11 (5, 1 Н) 6,69 (а, 9-16,2
Гу, 1 Н) 4,28 (дип, У-8,8 Гц, 1 Н) 3,95-410 (т, 1 Н) 3,65 - 3,77 (т, 1 Н) 2,93 (Бгї, 9-121 Гц, 1 Н) 002,52 - 2,61 (т, 2 Н) 2,91 - 2,45 (т, 2 Н) 2,13 - 2,28 (т, 1 Н) 1,87 - 1,99 (т, 2 Н) 1,52 -1,87 (т, 4 Н) 1,20 - 1,50 (т, З Н) 1,14 (а, 2-66 Гц, З Н)
Мінорний ротамер (4095)
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 12,64 (ріг 5, 1 Н) 8,19 (ї, 9-6,8 Гц, 1 Н) 7,95 (ї, 9-6,8 Гц, 1
Н) 7,78 (9, 9-16,2 Гц, 1 Н) 7,42 (І, 9-7,8 Гц, 1 Н) 7,18 (9, 9-3,5 Гц, 1 Н) 7,13 (5, 1 Н) 6,69 (а, 9-16,2
Гц, 1 Н) 4,40 - 4,52 (т, 1 Н) 4,28 (дип, 9У-8,8 Гц, 1 Н) 3,55 (бг й, 9-15,2 Гц, 1 Н) 3,07 - 3,18 (т, 1 Н) 2,52 - 2,61 (т, 2 Н) 2,91 - 2,45 (т, 2 Н) 2,13 - 2,28 (т, 1 Н) 2,01 - 2,12 (т, 1 Н) 1,87 - 1,99 (т, 1 Н) 1,52-1,87 (т, 4 Н) 1,20 - 1,50 (т, З Н) 1,16 (а, 9-66 Гц, З Н)
Сполука (М25)
Основний ротамер (6095) (510) І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,13 (9, 9-6,3 Гц, З Н) 1,22-1,39 (т, З Н) 1,43 (ї, 9-74 Гу,
З Н) 1,54 - 1,84 (т, 4 Н) 1,91 - 2,01 (т, 1 Н) 2,94 (ри, 9-12,6 Гу, 1 Н) 3,26 (ад, 9-7,6 Гц, 2 Н) 3,67 - 3,74 (т, 1 Н) 4,00 (рг а, 9-13,6 Гу, 1 Н) 6,71 (а, 9-16,1 Гу, 1 Н) 7,13 (й, 9-7,9 Гц, 1 Н) 7,20 (аа, 98,0, 3,3 Гу, 1 Н) 7,43 (ї, 9-7,7 Гц, 1 Н) 7,79 (а, 916,1 Гц, 1 Н) 7,97 (ргї, У-6,68 Гц, 1 Н) 8.21 (ї, 9-6,9 Гц, 1 Н) 12,68 (рг 5, 1 Н)
Мінорний ротамер (4095)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-дв) б ррт 1,16 (а, 9-6,3 Гц, З Н) 1,22-1,39 (т, З Н) 1,43 (ї, 9-74 Гц,
З Н) 1,54 - 1,84 (т, 4 Н) 2,01-2,10 (т, 1 Н) 3,15 (рг ад, 9у-71 Гу, 1 Н) 3,26 (а, 9-7,6 Гц, 2 Н) 3,54 (бога, 9-15,5 Гц, 1 Н) 4,41 - 4,49 (т, 1 Н) 6,71 (а, 9-16,1 Гу, 1 Н) 7,13 (а, 9-7,9 Гц, 1 Н) 7,20 (аа, 98,0, 3,3 Гу, 1 Н) 7,43 (ї, 9-7,7 Гц, 1 Н) 7,79 (а, 916,1 Гц, 1 Н) 7,97 (ргї, У-6,68 Гц, 1 Н) 8.21 (ї, 9-6,9 Гц, 1 Н) 12,68 (рг 5, 1 Н)
Сполука (М2б)
Основний ротамер: 6090
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б ррт 1,38 - 1,46 (т, З Н) 1,51 - 1,60 (т, З Н) 2,71 - 2,79 (т, 1 Н) 2,84 - 3,09 (т, 1 Н) 3,22 - 3,29 (т, 2 Н) 3,48 - 3,54 (т, 1 Н) 5,02 - 5,07 (т, 1 Н) 5,59 - 5,64 (т, 1 Н) 6,70 (49,9 - 16,2 Гц, 1 Н) 7,07 - 7,26 (т, 4 Н) 7,33 (9,9 - 7,6 Гц, 1 Н) 7,431, 9 - 7,6 Гу, 1 Н) 7,79 (а,
У 16,2 Гц, 1 Н) 7,96 (би, у - 7,3 Гу, 1 Н) 8,22 (ри, у - 7,6 Гц, 1 Н) 12,65 (Біг 5, 1 Н)
Мінорний ротамер: 4090
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б ррт 1,38 - 1,46 (т, З Н) 1,51 - 1,60 (т, З Н) 2,71 - 2,79 (т, 1 Н) 2,84 - 3,09 (т, 1 Н) 3,22 - 3,29 (т, 2 Н) 3,48 - 3,54 (т, 1 Н) 3,91 (рг аа, у - 14,2, 4,0 Гц, 1 Н) 4,55 - 204,61 (т, 1 Н) 6,70 (а, У - 16,2 Гц, 1 Н) 7,07 - 7,26 (т, 4 Н) 7,33 (9,9 - 7,6 Гц, 1 Н) 7,434, 9 - 7,6
Гу, 1 Н) 7,79 (а, У - 16,2 Гц, 1 Н) 7,96 (би, У - 7,3 Гц, 1 Н) 8,22 (рг1, у - 7,6 Гу, 1 Н) 12,65 (рг 5, 1
Н)
Сполука (М27)
Основний ротамер (6595)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 12,68 (рег 5, 1 Н) 8,24 (Бгї, У-6,5 Гц, 1 Н) 7,97 (ргї, 9У-6,9
Гу, 1 Н) 7,79 (рг а, 9-16,1 Гу, 1 Н) 7,43 (рг1, 97,7 Гц, 1 Н) 6,86 - 7,37 (т, 6 Н) 6,71 (а, 9-16,1 Гц, 1
Н) 5,60 (ад, 9У-6,5 Гц, 1 Н) 3,82 (рг ад, 9У-13,6, 3,68 Гц, 1 Н) 3,43 - 3,53 (т, 1 Н) 2,62 - 3,07 (т, 2Н) 2,67 - 2,77 (т, 1 Н) 1,53 (рг а, 9-6,6 Гц, З Н) 1,23 -1,41 (т, 4 Н)
Мінорний ротамер (3595)
Коо) ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 12,68 (рі 5, 1 Н) 8,24 (ргї, 9-6,5 Гц, 1 Н) 7,97 (рг ї, 9У-6,9
Гу, 1 Н) 7,79 (рг а, 9-16,1 Гу, 1 Н) 7,43 (р, 97,7 Гц, 1 Н) 7,04 - 7,30 (т, 6 Н) 6,71 (а, 9-16,1 Гц, 1
Н) 5,60 (а, 9-6,5 Гц, 1 Н) 4,97 (д, 9У-6,4 Гц, 1 Н) 4,51 - 4,60 (т, 1 Н) 2,62 - 3,07 (т, З Н) 1,56 (рг а, 96,9 Гц, З Н) 1,23 - 1,41 (т, 4 Н)
Сполука (М28)
Основний ротамер (6095)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 12,44 - 12,95 (т, 1 Н) 8,22 (4, 2-74, 1,3 Гц, 1 Н) 7,92 - 8,01 (т, 1 Н) 7,78 (а, 9-16,1 Гц, 1 Н) 7,42 (97,7 Гц, 1 Н) 7,16 (0, 9-3,5 Гц, 1 Н) 6,86 (5, 1 Н) 6,70 (а, 9-16,4 Гц, 1 Н) 3,98 (Ббг а, 9У-13,6 Гу, 1 Н) 3,57 - 3,72 (т, 1 Н) 2,86 - 3,01 (т, 2 Н) 1,87 - 2,09 (т, 1 Н) 1,49 - 1,87 (т, 4 Н) 1,21 - 1,45 (т, 7 Н) 1,10 (а, 9-63 Гц, З Н)
Мінорний ротамер (4095)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-дв) б ррт 12,44 - 12,95 (т, 1 Н) 8,22 (й, 9-74, 1,3 Гц, 1 Н) 7,92 - 8,01 (т, 1 Н) 7,78 (а, 9-16,1 Гц, 1 Н) 7,42 ( 9У-7,7 Гц, 1 Н) 7,17 (0, 9-3,5 Гц, 1 Н) 6,87 (5, 1 Н) 6,70 (а, 9-16,4 Гц, 1 Н) 4,36 - 4,47 (т, 1 Н) 3,47 (рг а, д9-15,1 Гц, 1 Н) 2,86 - 3,16 (т, 2 Н) 1,67 - 2,09 (т, 1 Н) 1,49 - 1,87 (т, 4 Н) 1,21 - 1,45 (т, 7 Н) 1,14 (а, 2-66 Гц, З Н)
Сполука (М1)
Основний ротамер (6095) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) б ррт 8,21 (ри, У-8,0 Гц, 1 Н) 7,55 - 7,64 (т, З Н) 7,46 (а, 9-15,7
Гу, 1 Н) 7,08 - 7,23 (т, З Н) 6,74 (а, 9У-16,0 Гу, 1 Н) 4,00 (рг йо, 9-11,7 Гц, 1 Н) 3,47 - 3,78 (т, 1 Н) 2,18 - 3,26 (т, З Н) 1,88 - 2,12 (т, 1 Н) 1,53 - 1,84 (т, 4 Н) 1,42 (І, 957,5 Гц, З Н) 1,22 - 1,35 (т, З
Н) 1,10 - 1,19 (т, З Н)
Мінорний ротамер (4095)
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 8,21 (ргї, 9-80 Гц, 1 Н) 7,55 - 7,64 (т, З Н) 7,46 (а, 9-15,7
Гц, 1 Н) 7,08 - 7,23 (т, З Н) 6,74 (й, 9У-16,0 Гу, 1 Н) 4,37 - 4,50 (т, 1 Н) 3,47 - 3,78 (т, 1 Н) 2,78 - 3,26 (т, З Н) 1,88 - 2,12 (т, 1 Н) 1,53 - 1,84 (т, 4 Н) 1,42 (І, 957,5 Гц, З Н) 1,22 -1,35 (т, З Н) 1,10 - 1,19 (т, З Н)
Сполука (01)
Основний ротамер (6095) "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б ррт 8,16 (Її, 9-8,0 Гц, 1 Н) 7,17 (І, У-3,6 Гц, 1 Н) 6,90 - 7,07 (т, З Н) 4,25 (ра, 9-13,2 Гц, 1 Н) 4,04 (ріг 5, 1 Н) 2,81 - 3,30 (т, 4 Н) 2,61 - 2,70 (т, 1 Н) 2,08 - 60 002,20 (т, 1 Н) 1,66 - 2,02 (т, 7 Н) 1,33 - 1,55 (т, 6 Н) 1,25 (гі, 9-7,0 Гц, З Н)
Мінорний ротамер (4095) "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б ррт 8,16 (Її, 9-8,0 Гц, 1 Н) 7,17 (І, У-3,6 Гц, 1 Н) 6,90 - 7,07 (т, З Н) 4,60 - 4,73 (т, 1 Н) 3,89 (Біг а, 9-15,6 Гц, 1 Н) 2,81 - 3,30 (т, 4 Н) 2,61 - 2,70 (т, 1 Н) 2,08 -2,20 (т, 1 Н) 1,66 - 2,02 (т, 7 Н) 1,33 - 1,55 (т, 6 Н) 1,25 (рг1, 9-7,0 Гц, З Н)
Сполука (02)
Основний ротамер (6095)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,12 (Її, 9-63 Гц З Н) 1,22 - 1,38 (т, З Н) 1,39 - 1,47 (т, 1
Н) 1,42 (І, 9-7,6 Гц З Н) 1,50 - 2,11 (т, 7 Н) 2,41 (ре 5, 1 Н) 2,93 (рії, 9-12,8 Гц, 1 Н) 3,24 (д, 9-73
Гц 2 Н) 3,66 - 3,74 (т, 1 Н) 3,99 (рг й, 9У-13,2 Гц, 1 Н) 7,06 - 7,11 (т, 2 Н) 7,13 - 7,23 (т, 2 Н) 8,05 (І, у-8,0 Гц, 1 Н) 12,6 (рг 5, 1 Н)
Мінорний ротамер (4095)
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,15 (9, У-6,3 Гц З Н) 1,22 - 1,38 (т, З Н) 1,39 - 1,47 (т, 1
Н) 1,42 (1, 9-7,6 Гц З Н) 1,50 - 2,11 (т, 7 Н) 2,41 (ріг 5, 1 Н) 3,08 - 3,18 (т, 1 Н) 3,24 (9, 9-7,3 Гц2
Н) 3,53 (рг а, 9-14,2 Гц 1 Н) 4,40 - 4,48 (т, 1 Н)7,06 - 7,11 (т, 2 Н) 7,13 - 7,23 (т, 2 Н) 8,05 (Її, 9у-8,0 Гц, 1 Н) 12,6 (рг 5, 1 Н)
Сполука (03)
Основний ротамер 6090 "ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,11 - 1,18 (т, З Н) 1,21 - 1,38 (т, З Н) 1,40 - 1,49 (т, 2 Н) 1,55 - 1,61 (т, 1 Н) 1,63 - 1,83 (т, З Н) 1,84 - 1,98 (т, З Н) 2,00- 2,10 (т, 1 Н) 2,12- 2,24 (т, 1 Н) 202,32 - 2,47 (т, З Н) 2,52 - 2,60 (т, З Н) 2,93 (ї, 9-12,3 Гу, 1 Н) 3,70 (аї, 9-9,8, 6,3 Гц, 1 Н) 4,00 (ре а, 9-13,6 Гц, 1 Н) 423-432 (т, 1 Н)) 7,10 - 7,11 (да, д-7,9, 0,6 Гу, 1Н) 7,12-7,15 (аа, 9У-7,9, 3,5
Гу, 1 Н) 7,18 - 7,21 (аї, 9-76, 1,3 Гц, 1 Н) 7,27 (І 97,7 Гц, 1 Н) 7,98 (ї, 9-7,2 Гц, 1 Н)
Мінорний ротамер 4095 "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,11 - 1,18 (т, З Н) 1,21 - 1,38 (т, З Н) 1,40 - 1,49 (т, 2 Н) 1,55 - 1,61 (т, 1 Н) 1,63 - 1,83 (т, З Н) 1,84 - 1,98 (т, З Н) 2,12 - 2,24 (т, 1 Н) 2,32 - 2,47 (т, З Н) 2,52 - 2,60 (т, З Н) 3,07 - 3,20 (т, 1 Н) 3,54 (рг а, 9-15,5 Гу, 1 Н) 4,23 - 4,32 (т, 1 Н) 4,45 (а, 9де12,1,61 Гу, 1 Н) 7,10 - 7,11 (да, У-7,9, 06 Гц, 1Н) 7,12-7,15 (да, 9-7,9, 3,5 Гц, 1 Н) 7,18 - 7,21 (аї, 97,6, 1,3 Гц, 1 Н) 7,27 (ї, 9уУ-7,7 Гц, 1 Н) 7,98 (1, 9-72 Гц, 1 Н)
Сполука (М/1)
Зо Основний ротамер (6095) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) б ррт 1,12 (а, 9-6,6 Гц, З Н) 1,20-1,36 (т, З Н) 1,40 (ї, 9-76 Гц,
З Н) 1,54 - 1,83 (т, 4 Н) 1,85 - 1,99 (т, 1 Н) 2,92 (ри, 9-12,4 Гу, 1 Н) 3,22 (9, 9-7,6 Гц, 2 Н) 3,51 - 3,60 (т, 1 Н) 3,66 - 3,76 (т, 1 Н) 3,93 - 4,02 (т, З Н) 4,07 - 4,14 (т, 2 Н) 6,37 - 6,44 (т, 2 Н) 6,93 (ї, 94,7 Гц, 1 Н) 7,00 (а, 9-7,2 Гц, 1 Н) 7,96 (І, 9-8,7 Гу, 1 Н) 12,67 (рг 5, 1 Н)
Мінорний ротамер (4095)
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,13 (9, 9-6,6 Гц, З Н) 1,20-1,36 (т, З Н) 1,40 (ї, 9-76 Гу,
З Н) 1,54 - 1,83 (т, 4 Н) 2,00 - 2,10 (т, 1 Н) 3,07 - 3,17 (т, 1 Н) 3,22 (а, 9-7,6 Гц, 2 Н) 3,51 - 3,60 (т, 2 Н) 3,93 - 4,02 (т, 2 Н) 4,07 - 4,14 (т, 2 Н) 4,38 - 4,49 (т, 1Н) 6,37 - 6,44 (т, 2 Н) 6,93 (ї, у-4,7 Гц, 1 Н) 7,00 (а, 9-7,2 Гц, 1 Н) 7,96 (І, 9-8,7 Гу, 1 Н) 12,67 (рг 5,1 Н
Сполука (М/4)
Основний ротамер 6090
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-4дв) б ррт 1,12 (90, 9-61 Гц, З Н) 1,22 - 1,36 (т, 4 Н) 1,41 (ї, 9-74
Гц, З Н) 1,55 - 1,67 (т, З Н) 1,68 - 1,682 (т, 4 Н) 1,90 - 1,98 (т, 2 Н) 2,90 - 2,97 (т, 2 Н) 3,09 - 3,14 (т, 1 Н) 5,20 - 3,26 (т, 2 Н) 3,64- 3,67 (Бг а, 912,9 Гц, 1 Н) 3,68 - 3,73 (т, 1 Н) 3,80 - 3,84 (да, 9у9,8, 3,2 Гц, 1 Н) 3,98 - 4,01 (рг а, 9-12,9 Гц, 1 Н) 6,85 - 6,89 (ад, 9-13,2, 2,2 Гц, 1 Н) 6,91 - 6,94 (ад, У- 6,3, 2,3 Гц, 1 Н) 6,95 - 6,97 (т, 1 Н) 7,02 (й, 9-8,5 Гц, 1 Н) 12,34 - 12,54 (т, 1 Н)
Мінорний ротамер 4095
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,15 (а, 9- 6,6 Гц, З Н) 1,22 - 1,36 (т, 4 Н) 1,41 (І, 2-74
Гц, З Н) 1,55 - 1,67 (т, З Н) 1,68 - 1,682 (т, 4 Н) 1,90 - 1,98 (т, 1 Н) 2,00 - 2,10 (т, 1 Н) 2,90 - 2,97 (т, 2 Н) 3,09 - 3,14 (т, 1 Н) 5,20 - 3,26 (т, 2 Н) 3,52 - 3,56 (біг а, 9-15,1 Гц, 1 Н) 3,64- 3,67 (Бг а, у12,9 Гц, 1 Н) 3,80 - 3,84 (да, 9-9,8, 3,2 Гу, 1 Н) 4,42 - 4,47 (т, 1 Н) 6,85 - 6,89 (аа, 9-13,2, 2,2
Гу, 1 Н) 6,91 - 6,94 (ад, 9У-6,3, 2,3 Гц, 1 Н) 6,95 - 6,97 (т, 1 Н) 7,02 (а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 12,34 - 12,54 (т, 1 Н)
Сполука (М/5)
Основний ротамер 6090
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,09 - 1,15 (т, З Н) 1,15 - 1,44 (т, З Н) 1,52 (І, У-7,6 Гц, З
Н) 1,44 - 1,85 (т, 7 Н) 1,91- 2,00 (т, 2 Н) 2,52 - 2,57 (т, 1 Н) 2,87 - 3,01 (т, 2 Н) 3,08 - 3,17 (т, 1
Н) 3,18 - 3,27 (д, 9У-7,6, 15,2 Гц, 2 Н) 3,50 - 4,04 (т, 4 Н) 6,83 - 7,02 (т, 4 Н) 7,97 (ї, 9-91 Гц, 1 Н) 12,17 - 12,46 (т, 1 Н) бо Мінорний ротамер 4090
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,09 - 1,15 (т, З Н) 1,15 - 1,44 (т, 3 Н)1,52 (ї, 9-76 Гц, З
Н) 1,44 - 1,85 (т, 7 Н) 1,91 - 2,00 (т, 1 Н) 2,00-2,10 (т, 1 Н) 2,52 - 2,57 (т, 1 Н) 2,87 - 3,01 (т, 2
Н) 3,08 - 3,17 (т, 1 Н) 3,18 - 3,27 (ад, 97,6, 15,2 Гц, 2 Н) 3,50 - 4,04 (т, З Н) 4,39 -4,49 (т, 1 Н) 6,83 - 7,02 (т, 4 Н) 7,97 (І, 9-91 Гц, 1 Н) 12,17 - 12,46 (т, 1 Н)
Сполука (М/6)
Основний ротамер 6090
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,11 - 1,20 (т, З Н) 1,21 - 1,36 (т, З Н) 1,36 - 1,47 (т, З
Н) 1,52 - 1,84 (т, 4 Н) 1,89 - 2,11 (т, 1 Н) 2,14 - 2,32 (т, 2 Н) 2,92 (бгї, 9У-126 Гц, 1 Н) 3,18 - 3,28 (т, З Н) 3,36 - 3,42 (т, 2 Н) 3,44 - 3,57 (т, 2 Н) 3,66 - 3,74 (т, 1 Н) 3,99 (Бг а, 9-12,9 Гу, 1
Н) 6,47 (рг а, 9-14,5 Гу, 1 Н) 6,54 (рг а, 9У-8,5 Гц, 1 Н) 6,93 (рг ад, 9У-7,3, 3,5 Гц, 1 Н) 7,00 (рк а, 98,5 Гц, 1 Н) 7,98 (ри, 9-8,7 Гу, 1 Н) 12,58 (рг 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 4095
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-дв) б ррт 1,11 -1,20 (т, З Н) 1,21 - 1,36 (т, З Н) 1,36 - 1,47 (т, З
Н) 1,52 - 1,84 (т, 4 Н) 1,89 -22,11 (т, 1 Н) 214-232 (т, 2 Н) 3,12 (т, 1 Н) 3,18 - 3,28 (т, З Н) 3,36- 3,42 (т, 2 Н) 3,44 - 3,57 (т, З Н) 4,44 (рга, 9-60 Гц, 1 Н) 6,47 (рг а, 9-14,5 Гц, 1 Н) 6,54 (Брі а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 6,93 (рг ад, 9у-7,3, 3,5 Гц, 1 Н) 7,00 (рег а, 9-8,5 Гу, 1 Н) 7,98 (ри, 9-8,7 Гц, 1 Н) 12,58 (ріг 5, 1 Н)
Сполука (М/7)
Основний ротамер 6090
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,11 - 1,20 (т, З Н) 1,21 - 1,36 (т, З Н) 1,36 - 1,47 (т, З
Н) 1,52 - 1,84 (т, 4 Н) 1,89 - 2,11 (т, 1 Н) 2,14 - 2,32 (т, 2 Н) 2,92 (бгї, 9У-126 Гц, 1 Н) 3,18 - 3,28 (т, З Н) 3,36 - 3,42 (т, 2 Н) 3,44 - 3,57 (т, 2 Н) 3,66 - 3,74 (т, 1 Н) 3,99 (Бг а, 9-12,9 Гу, 1
Н) 6,47 (рг а, 9-14,5 Гу, 1 Н) 6,54 (рг а, 9У-8,5 Гц, 1 Н) 6,93 (рг ад, 9У-7,3, 3,5 Гц, 1 Н) 7,00 (рк а, 98,5 Гц, 1 Н) 7,98 (ри, 9-8,7 Гу, 1 Н) 12,58 (рг 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 4090
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,11 - 1,20 (т, З Н) 1,21 - 1,36 (т, З Н) 1,36 - 1,47 (т, З
Н) 1,52 - 1,84 (т, 4 Н) 1,89 -22,11 (т, 1 Н) 214-232 (т, 2 Н) 3,12 (т, 1 Н) 3,18 - 3,28 (т, З Н) 3,36 - 3,42 (т, 2 Н) 3,44 - 3,57 (т, З Н) 4,44 (рга, 9-6,0 Гу, 1 Н) 6,47 (рг а, 9-14,5 Гц, 1 Н) 6,54 (Брі а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 6,93 (рг ад, 9у-7,3, 3,5 Гц, 1 Н) 7,00 (рег а, 9-8,5 Гу, 1 Н) 7,98 (ри, 9-8,7 Гц, 1 Н)
Коо) 12,58 (ріг 5, 1 Н)
Сполука (М/8)
Основний ротамер (6095)
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 12,76 (рі 5, 1 Н) 9,19 (в, 1 Н) 8,32 (І, У-8,6 Гц, 1 Н) 8,15 (в, 1 Н) 8,05 (аа, 9-12,6, 2,0 Гу, 1 Н) 7,99 (аа, 9У-8,8, 2,3 Гц, 1 Н) 7,14 (а, 9-3,0 Гц, 1 Н) 6,85 (5, 1 Н) 3,97 (ра, 9131 Гц, 1 Н) 3,58 - 3,71 (т, 1 Н) 2,85 - 3,03 (т, 2 Н) 1,85 - 2,13 (т, 1 Н) 1,49 - 1,85 (т, 4 Н) 1,22 - 1,44 (т, 7 Н) 1,10 (а, 9-61 Гц, З Н)
Мінорний ротамер (4095) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 12,76 (Біг 5, 1 Н) 9,19 (5, 1 Н) 8,32 (ї, 9У-8,6 Гц, 1 Н) 8,15 (5, 1 Н) 8,05 (аа, 9-12,6, 2,0 Гу, 1 Н) 7,99 (аа, 9У-8,8, 2,3 Гц, 1 Н) 7,16 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н) 6,85 (5, 1 Н) 4,36 - 4,47 (т, 1 Н) 3,47 (ра, 9-14,7 Гц, 1 Н) 2,85 - 3,17 (т, 2 Н) 1,85 - 2,13 (т, 1 Н) 1,49 - 1,85 (т, 4 Н) 1,22 - 1,44 (т, 7 Н) 1,14 (а, 9-66 Гц, З Н)
Сполука (М/9)
Основний ротамер (6095)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 12,78 (рі 5, 1 Н) 9,19 (5, 1 Н) 8,30 (ї, 9У-8,5 Гц, 1 Н) 8,16 (в, 1 Н) 7,90 - 8,09 (т, 2 Н) 7,05 - 7,22 (т, 2 Н) 4,30 (дшіп, У-8,7 Гц, 1 Н) 4,01 (рг а, 9-13,2 Гц, 1 Н) 3,66 - 3,83 (т, 1 Н) 2,94 (ргї, 9-12,5 Гц, 1 Н) 2,53 - 2,61 (т, 2 Н) 2,34 - 2,44 (т, 2 Н) 2,13 - 2,29 (т, 1 Н) 1,88 - 2,13 (т, 2 Н) 1,52 - 1,86 (т, 4 Н) 1,21 - 1,51 (т, З Н) 1,14 (а, 9-63 Гц, З Н)
Мінорний ротамер (4095) "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 12,78 (Біг 5, 1 Н) 9,19 (в, 1 Н) 8,30 (ї, 9-8,5 Гц, 1 Н) 8,16 (в, 1 Н) 7,90 - 8,09 (т, 2 Н) 7,05 - 7,22 (т, 2 Н) 4,38 - 4,57 (т, 1 Н) 4,30 (дип, У-8,7 Гу, 1 Н) 3,54 (рг а, 9-15,4 Гц, 1 Н) 3,08 - 3,16 (т, 1 Н) 2,53 - 2,61 (т, 2 Н) 2,34 - 2,44 (т, 2 Н) 2,13 - 2,29 (т, 1 Н) 1,88 -213(т,2 Н) 1,52 - 1,86 (т, 4 Н) 1,21 - 1,51 (т, З Н) 1,16 (а, 9-63 Гц, З Н)
Сполука (М/10)
Основний ротамер (6095)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 12,79 (рі в, 1 Н) 9,20 (5, 1 Н) 8,91 (ї, 9У-8,4 Гц, 1 Н) 8,17 (в, 1 Н) 8,05 (аа, 9У-12,5, 2,0 Гу, 1 Н) 8,00 (аа, 9У-8,5, 1,9 Гу, 1 Н) 7,18 (4, 9-3,2 Гц, 1 Н) 7,08 (5, 1 Н) 3,99 (рг а, 9У-13,2 Гц, 1 Н) 3,63 - 3,76 (т, 1 Н) 2,93 (ргї, 9-12,5 Гу, 1 Н) 1,90 - 2,11 (т, 1 Н) 1,54 - 1,85 (т, 7 Н) 1,20 - 1,50 (т, 5 Н) 1,13 (а, 9-6,3 Гц, З Н) 1,00 (5,2 Н)
Мінорний ротамер (4095) (510) ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 12,79 (рі в, 1 Н) 9,20 (5, 1 Н) 8,91 (ї, 9У-8,4 Гц, 1 Н) 8,17 (в,
1 Н) 8,05 (аа, 9У-12,5, 2,0 Гу, 1 Н) 8,00 (аа, У-8,5, 1,9 Гу, 1 Н) 7,20 (й, 9-3,5 Гц, 1 Н) 7,09 (в, 1 Н) 4,38 - 4,43 (т, 1 Н) 3,51 (рг а, 9-15,4 Гц, 1 Н) 3,08 - 3,16 (т, 1 Н) 1,90 - 2,11 (т, 1 Н) 1,54 - 1,85 (т, 7 Н) 1,20 - 1,50 (т, 5 Н) 1,15 (а, 9-63 Гц, З Н) 1,00 (5,2 Н)
Сполука (М/11)
Основний ротамер 5595
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,13 (4,9 6,3 Гц, 3 Н)1,21-1,35(т, 3 Н)1,А41(9-74
Гу, З Н) 1,54 - 1,66 (т, 2 Н) 1,68 - 1,84 (т, З Н) 1,92 - 1,99 (т, 1 Н) 2,43 (ри 5,2 Н) 2,92 (р, 9 - 12,5 Гц, 1 Н) 3,19-3,26 (т, 2 Н) 3,50 1,9 -5,7 Гц, 2 Н) 3,67 - 3,75 (т, 1 Н) 3,99 (бга,9у 2,8 Гц, 2
Н) 6,87 -6,91 (т, 1 Н) 6,93 (бог5, 1) 696 (ау: г, 2) 7,02(а4,94-8,5Гц,1 НН) 8,01 1, У -8,8 Гц, 1 Н) 12,4 (5, 1Н)
Мінорний ротамер 4595 "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,15(4,94-6,3 Гц, 3 Н)121-1,35(т,3Н) 1,411, - 74
Гу, З Н) 1,54 - 1,66 (т, 1 Н) 1,68 - 1,84 (т, З Н) 2,01 - 2,10 (т, 1 Н) 2,43 (рг 5, 2 Н) 3,09 - 3,17 (т, 1
Н)3,19-3,26(т,2 Н) 3,50(1,9 - 5,7 Гу, 2 Н) 3,54 (бога, у -15,5Гц,1Н) 3,99(бга,уУ- 28 Гц, 2 Н) 15. 444(аї0)-12,0,6,0 Гц, 1 Н) 6,87 - 6,91 (т, 1 Н) 6,93 (рг 5, 1 Н) 6,96 (д1,9 -7,1,3,7 Гц, 2 Н) 7,02 (4,9-8,5Гц,1 Н) 8,01 (ї, У - 8,68 Гу, 1 Н) 12,4 (5, 1Н)
Сполука (М/12)
Основний ротамер 6090 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,08 - 1,32 (т, 6 Н) 1,32 - 1,45 (т, З Н) 1,53 - 1,82 (т, 4 Н) 1,85 - 2,09 (т, 1 Н) 2,39 - 2,45 (т, 1 Н) 2,78 (ай, 9У-15,4, 4,8 Гу, 1 Н) 2,91 (І, 9-12,6 Гц, 1 Н) 3,00 - 3,15 (т, 2 Н) 3,15 - 3,26 (т, 2 Н) 3,41 - 3,59 (т, З Н) 3,60 - 3,74 (т, 2 Н) 3,99 (рг а, 9У-12,6 Гц, 1 Н) 6,47 (а, 9-14,7 Гц, 1 Н) 6,55 (а, 9-86 Гц, 1 Н) 6,60 (в, 1 Н) 6,86 - 6,94 (т, 1 Н) 6,98 (а, 9-7,6 Гу, 1
Н) 7,96 (ї, 9-8,6 Гу, 1 Н) 12,15 - 12,44 (5,1 Н)
Мінорні ротамери 4095
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,08 - 1,32 (т, 6 Н) 1,32 - 1,45 (т, З Н) 1,53 - 1,82 (т, 4 Н) 1,85 - 2,09 (т, 1 Н) 2,39 - 2,45 (т, 1 Н) 2,78 (ай, 9У-15,4, 4,8 Гу, 1 Н) 2,91 (І, 9-12,6 Гц, 1 Н) 3,00 - 315 (т, 2 Н) 3,15 - 3,26 (т, 2 Н) 3,41 - 3,59 (т, З Н) 3,60 - 3,74 (т, 2 Н) 4,39 - 4,48 (т, 1 Н) 6,47 (ад, 9-14,7 Гц, 1 Н) 6,55 (а, 9-8,6 Гу, 1 Н) 6,60 (5, 1 Н) 6,86 - 6,94 (т, 1 Н) 6,98 (й, 9-7,6 Гц, 1 Н) 7,96 (І, У-8,6 Гц, 1 Н) 12,15 - 12,44 (5,1 Н)
Зо Сполука (Х1)
Основний ротамер (6095) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) б ррт 1,13 (а, 9-61 Гц, З Н) 1,09 - 1,51 (т, 4 Н) 1,43 (1, У-7,6 Гу,
З Н) 1,55 - 1,83 (т, 4 Н) 1,89 - 1,99 (т, 1 Н) 2,93 (р, 9-12,6 Гу, 1 Н) 3,25 (0, 9-7,6 Гц, 2 Н) 3,67 - 3,75 (т, 1 Н) 4,00 (рг а, 9у-14,7 Гу, 1 Н) 6,74 (5, 1 Н) 7,13 (й, 9-6,1 Гц, 1 Н) 7,20 (т, 1 Н) 7,79 (а,
ЧЕТ Гц, 1 Н) 7,67 (а, 9-12,1 Гу, 1 Н) 8,30 (І, У-7,8 Гу, 1 Н) 11,57 (рг 5, 1 Н)
Мінорний ротамер (4095) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,15 (а, 9-66 Гц, З Н) 1,09 - 1,51 (т, 4 Н) 1,43 (1, 9У-7,6 Гу,
З Н) 1,55 - 1,83 (т, 4 Н) 2,02 - 2,10 (т, 1 Н) 3,10 - 3,20 (т, 1 Н) 3,25 (й, 9-7,6 Гц, 2 Н) 3,50 - 3,57 (т, 1 Н) 4,41 - 4,48 (т, 1 Н) 6,74 (5, 1 Н) 7,13 (а, 9-61 Гц, 1 Н) 7,20 (т, 1 Н) 7,79 (а, 9-71 Гц, 1 Н) 7,687 (д, 9-121 Гц, 1 Н) 8,30 (ї, 97,8 Гу, 1 Н) 11,57 (рг 5, 1 Н)
Сполука (Б41)
Основний ротамер (6595)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 13,52 (Біг 5, 1 Н) 9,19 (а, 9-1,9 Гц, 1 Н) 8,39 (ад, У-8,2,1,9
Гц, 1 Н) 8,30 - 8,35 (т, 1 Н) 8,26 (а, 9-8,2 Гц, 1 Н) 8,17 - 8,23 (т, 2 Н) 7,21 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н) 7,14 (5, 1 Н)-4,01 (рг а, 9-13,2 Гц, 1 Н) 3,63 - 3,73 (т, 1 Н) 3,09 - 3,23 (т, 2 Н) 2,94 (риї, 9-12,6 Гц, 1 Н) 2,43 - 2,48 (т, 1 Н) 1,90 - 1,99 (т, 1 Н) 1,50 - 1,86 (т, 4 Н) 1,22 - 1,49 (т, З Н) 1,12 (а, 9-63 Гц, З
Н) 0,97 - 1,04 (т, 6 Н)
Мінорний ротамер (3595)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 13,52 (Біг 5, 1 Н) 9,19 (й, 9-1,9 Гц, 1 Н) 8,39 (ай, уУ-8,2, 1,9
Гу, 1 Н) 8,30 - 8,35 (т, 1 Н) 8,26 (а, 9-8,2 Гц, 1 Н) 8,17 - 8,23 (т, 2 Н) 7,22 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н) 7,16 (5,1 Н) 4,41 - 4,49 (т, 1 Н) 3,54 (рг а, 9-15,8 Гц, 1 Н) 3,09 - 3,23 (т, З Н) 2,43 - 2,48 (т, 1 Н) 2,02 - 2,11 (т, 1 Н) 1,50 - 1,86 (т, 4 Н) 1,22 - 1,49 (т, з Н) 1,16 (а, 9-6,3 Гц, 3 Н) 0,97 - 1,04 (т, 6 Н)
Сполука (Б42)
Основний ротамер (6095)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дв) 6 ррт 12,79 (ріг 5, 1 Н) 7,58 (І, 9-71 Гц, 1 Н) 7,01 - 7,13 (т, З Н) 4,39 - 4,50 (т, 1 Н) 4,30 (аа, 9У-10,7, 7,3 Гц, 1 Н) 3,99 (рег а, 9у-12,9 Гу, 1 Н) 3,65 - 3,76 (т, 1 Н) 3,23 (а, 9-7,3 Гц, 2 Н) 3,01 - 3,15 (т, з Н) 2,93 (ргї, 9-12,5 Гц, 1 Н) 1,89 - 1,99 (т, 1 Н) 1,53 - 1,86 (т, 4
Н) 1,41 (І, 9-74 Гу, З Н) 1,19 - 1,38 (т, З Н) 1,12 (а, 9-63 Гц, З Н)
Мінорний ротамер (4095) (510) ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-дв) 6 ррт 12,79 (ріг 5, 1 Н) 7,58 (І, 9-71 Гц, 1 Н) 7,01 - 7,13 (т, З Н)
4,39 - 4,50 (т, 2 Н) 4,30 (ад, 9У-10,7, 7,3 Гц, 1 Н) 3,54 (рг а, 9-14,5 Гц, 1 Н) 3,23 (д, 9-7,3 Гц, 2 Н) 3,01 - 3,15 (т, 4 Н) 2,01 - 2,11 (т, 1 Н) 1,53 - 1,86 (т, 4 Н) 1,41 (1, 9-74 Гц, З Н) 1,19 - 1,38 (т, З
Н) 1,15 (а, 9-63 Гц, З Н)
Сполука (Г43)
Основний ротамер 5890 "ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,14 (а, 9-6,3 Гц, З Н) 1,21 - 1,38 (т, З Н) 1,43 (Її, 9-74 Гц,
З Н) 1,54 - 1,80 (т, 4 Н) 1,94 (т, 1 Н) 2,94 (І, 9-12,6 Гу, 1 Н) 3,22 - 3,30 (т, 2 Н) 3,67 - 3,74 (т, 1
Н) 4,00 (й, 9-13,2 Гу, 1 Н) 7,14 (9, 97,6 Гу, 1 Н) 7,22 (да, 9-82, 3,5 Гц, 1 Н) 8,02 (а, 9-5,9 Гц, 1 Н) 8,04 (5, 1 Н) 8,34 (1, 9-8,0 Гц, 1 Н) 8,48 (5, 1 Н) 13,75 (рг 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 4290 "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,16 (а, 9-63 Гц, З Н) 1,21 - 1,38 (т, З Н) 1,43 (І, 9-74 Гу,
З Н) 1,54 - 1,80 (т, 4 Н) 2,00 - 2,10 (т, 1 Н) 3,08 - 3,18 (т, 1 Н) 3,22 - 3,30 (т, 2 Н) 3,54 (й, 9-15,5
Гу, 1 Н) 4,44 (їі, 9-12,0,6,0 Гц, 1 Н) 7,14 (9, 90-7,6 Гц, 1 Н) 7,22 (ад, 2-82, 3,5 Гц, 1 Н) 8,02 (й, 95,9 Гц, 1 Н) 8,04 (5, 1 Н) 8,34 (І, 9-80 Гц, 1 Н) 8,48 (5, 1 Н) 13,75 (рі 5, 1 Н)
Сполука (Е44)
Основний ротамер 6090
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,14 (9, 9-6,3 Гц, З Н) 1,24 - 1,40 (т, З Н) 1,44 (ї, 9-73
Гц, З Н)1Т,55 - 1,85 (т, 4 Н) 1,95- 2,11 (т, 1 Н) 2,94 (ргї, 9-12,6 Гц, 1 Н) 3,24 - 3,30 (ад, 9-7,25 Гц, 2 Н) 3,68 - 3,76 (т, 1 Н) 4,01 (рг а, 9-13,2 Гц, 1 Н) 7,12 (а, 9-8,68 Гц, 1 Н) 7,20 (аа, 9-7,9, 3,2 Гу, 1
Н) 7,76 (а, 9-8,5 Гу, 1 Н) 7,86 (5, 1 Н) 8,30 (І, 9У-8,0 Гу, 1 Н) 13,79 - 14,01 (т, 1 Н)
Мінорні ротамери 4095 "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-дв) б ррт 1,17 (а, 9-6,3 Гц, З Н) 1,24 - 1,40 (т, З Н) 1,44 (її, 0-73
Гц, З Н)1Т,55 - 1,85 (т, 4 Н) 1,95-2,11 (т, 1 Н) 3,10 - 3,18 (т, 1 Н) 3,24 - 3,30 (94, 9-7,3 Гц, 2 Н) 3,52 - 3,59 (т, 1 Н) 4,42 - 4,49 (т, 1 Н) 7,12 (а, 9-88 Гц, 1 Н) 7,20 (ад, 9-7,9, 3,2 Гц, 1 Н) 7,76 (а, 98,5 Гц, 1 Н) 7,86 (5, 1 Н) 8,30 (І, 9-80 Гц, 1 Н) 13,79 - 14,01 (т, 1 Н)
Сполука (Г45)
Основний ротамер 6090
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,15 (а, 9-6,6 Гц, З Н) 1,20 - 1,38 (т, З Н) 1,46 (Бгї, 9У-7,6
Гу, З Н) 1,54 - 1,85 (т, 4 Н) 1,89 - 2,14 (т, 1 Н) 2,89 - 3,01 (т, 1 Н) 3,22 - 3,37 (т, 2 Н) 3,67 - 3,84
Зо (т, 1 Н) 3,р,94-410 (т, 1 Н) 7,15 (а, 9-61 Гц, 1 Н) 7,38 (аа, 9У-8,1, 3,0 Гу, 1 Н) 8,03 (рег а, 9-8,6 Гц, 1 Н) 8,19 (а, 9-86 Гц, 1 Н) 8,47 (рі, 9У-7,6 Гц, 1 Н) 8,62 (Ббг а, У-8,6 Гц, 1 Н) 13,54 (рг 5,1 Н)
Мінорний ротамер 4095 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,16 (а, 9-66 Гу, З Н) 1,20 - 1,38 (т, З Н) 1,46 (ргї, 9-76
Гу, З Н) 1,54 - 1,85 (т, 4 Н) 1,89 - 2,14 (т, 1 Н) 3,09 - 3,20 (т, 1 Н) 3,22 - 3,37 (т, 2 Н) 3,53 - 3,64 (т, 1 Н) 4,38 - 4,56 (т, 1 Н) 7,15 (а, 9-61 Гц, 1 Н) 7,38 (аа, 9У-8,1, 3,0 Гу, 1 Н) 8,03 (рег а, 9-8,6 Гц, 1 Н) 8,19 (а, 9-86 Гц, 1 Н) 8,47 (рі, 9У-7,6 Гц, 1 Н) 8,62 (Ббг а, У-8,6 Гц, 1 Н) 13,54 (рг 5,1 Н)
Сполука (Е46)
Основний ротамер 6090 "ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,13 (й, 9-6,5 Гц, З Н) 1,22 - 1,36 (т, З Н) 1,41 (ї, 9-74 Гц,
З Н) 1,54 - 1,66 (т, 1 Н) 1,66 - 1,84 (т, 2 Н) 1,94 -2,10 (т, 1 Н) 2,35 - 2,39 (т, 1 Н) 2,93 (І, 9-12,6
Гц, 1 Н) 3,21 - 3,27 (т, 2 Н) 3,66 - 3,74 (т, 1 Н) 3,99 (рг а, 9У-13,9 Гц, 1 Н) 5,04 (а, 9-1,3 Гц, 2 Н) 6,93 (й, 9-8,5 Гц, 1 Н) 7,07 - 7,10 (т, 2 Н) 7,55 (5, 1 Н) 8,06 (Її, 98,5 Гц, 1 Н) 13,10 - 13,30 (т, 1 Н)
Мінорний ротамер 4095 "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,16 (а, 9-6,5 Гц, З Н) 1,22 - 1,36 (т, З Н) 1,41 (1, 9-74 Гу,
З Н) 1,54 - 1,66 (т, 1 Н) 1,66 - 1,84 (т, 2 Н) 1,94 -210 (т, 1 Н) 2,35 - 2,39 (т, 1 Н) 3,10 - 3,17 (т, 1 Н) 3,21 - 3,27 (т, 2 Н) 3,53 (Бг а, 9-15,5 Гу, 1 Н) 4,44 (1, 911,7, 5,95 Гц, 1 Н) 5,04 (а, 9-1,3 Гц, 2 Н) 6,93 (й, 9-8,5 Гц, 1 Н) 7,07 - 7,10 (т, 2 Н) 7,55 (5, 1 Н) 8,06 (І, 9У-8,5 Гц, 1 Н) 13,10 - 13,30 (т, 1Нн)
Сполука (Б47)
Основний ротамер 6590
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,13 (а, 9-6,3 Гц, З Н) 1,20 - 1,35 (т, З Н) 1,36 - 1,48 (т, З
Н) 1,54 - 1,85 (т, 4 Н) 1,87 - 2,18 (т, 5 Н) 2,21 - 2,40 (т, 4 Н) 2,87 - 3,00 (т, 2 Н) 3,21-3,27 (т, 2
Н) 3,39 - 3,50 (т, 1 Н) 3,66 - 3,74 (т, 1 Н) 3,99 (рг а, 9У-13,2 Гц, 1 Н) 7,05 - 7,11 (т, 2 Н) 7,18 - 7,24 (т, 2 Н) 8,07 (І, 9-8,0 Гц, 1 Н) 11,91 - 12,80 (т, 1 Н)
Мінорний ротамер 4590 "Н'ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,15 (а, У-6,3 Гц, З Н) 1,20 - 1,35 (т, З Н) 1,36 - 1,48 (т, З
Н) 1,54 - 1,85 (т, 4 Н) 1,87 - 2,18 (т, 5 Н) 2,21 - 2,40 (т, 4 Н) 2,87 - 3,00 (т, 1 Н) 3,06 - 3,19 (т, 1
Н) 3,21 - 3,27 (т, 2 Н) 3,39 - 3,50 (т, 1 Н) 3,54 (рг а, 9У-15,5 Гц, 1 Н) 4,40 - 4,50 (т, 1 Н) 7,05 - 7,11 (т, 2 Н) 7,18 - 7,24 (т, 2 Н) 8,07 (І, 9У-8,0 Гц, 1 Н) 11,91 - 12,80 (т, 1 Н) бо Сполука (Г48)
Основний ротамер 6090
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 0,97 (5,2 Н) 1,09 - 1,16 (т, З Н) 1,18 - 1,35 (т, 5 Н) 1,55- 1,682 (т, 7 Н) 1,89 - 1,99 (т, 1 Н) 2,91 (ри, 9-12,1 Гц, 1 Н) 3,64 - 3,75 (т, 1 Н) 3,98 (рег а, 9У-13,6
Гу, 1 Н) 4,80 (5, 2 Н) 6,96 - 1,73 (т, 5Н) 8,08 (ї, 9У-8,8 Гц, 1 Н) 13,1 (рг 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 4090
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 0,97 (5, 2 Н) 1,09 - 1,16 (т, З Н) 1,18 - 1,35 (т, 4 Н) 1,38 - 1,49 (т, 1 Н) 1,55 - 1,82 (т, 7 Н) 1,99 -2,10 (т, 1 Н) 3,06 - 3,15 (т, 1 Н) 3,51 (рг а, 9-14,7 Гц, 1 Н) 4,38 - 4,47 (т, 1 Н) 4,80 (5, 2 Н) 6,96 - 1,73 (т, 5Н) 8,08 (ї, 9У-8,68 Гу, 1 Н) 13,1 (рг 5, 1 Н)
Сполука (Е49)
Основний ротамер 6090
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,06 (5,2 Н) 1,17 - 1,23 (т, З Н) 1,26 - 1,44 (т, 4 Н) 1,46 - 1,55 (т, 1 Н) 1,64 - 1,73 (т, 4 Н) 1,75 - 1,88 (т, З Н) 1,94 - 2,06 (т, 1 Н) 3,00 (Ії, У-12,5 Гц, 1 Н) 3,73 - 3,80 (т, 1 Н) 4,05 (рг а, 9-7,6, 3,2 Гу, 1 Н) 7,20 (а, 9-60 Гу, 1 Н) 7,39 (ад, У-7,6, 3,2 Гц, 1 Н) 7,93 (0, 9-8,5 Гц, 1 Н) 8,20 (І, 957,1 Гу, 1 Н) 8,85 (5, 1 Н) 13,53 (рі 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 4090
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,06 (5, 2 Н) 1,17 - 1,23 (т, З Н) 1,26 - 1,44 (т, 5 Н) 1,64 - 1,73 (т, 5 Н) 1,75 - 1,88 (т, 2 Н) 2,06 - 2,28 (т, 1 Н) 3,15 - 3,22 (т, 1 Н) 3,43 - 3,60 (т, 1 Н) 4,49 (аї, 9У-12,0,6,0 Гц, 1 Н) 7,20 (а, 9-6,0 Гу, 1 Н) 7,39 (аа, У-7,6, 3,2 Гц, 1 Н) 7,93 (а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 8,20 (1, 927,1 Гц, 1 Н) 8,85 (5, 1 Н) 13,53 (Бг 5, 1 Н)
Сполука (Е55)
Основний ротамер 6590
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,40 - 1,48 (т, З Н) 1,55 (а, 9-66 Гц, З Н) 2,61 - 2,89 (т, 2
Н) 3,25 - 3,931 (т, 2 Н) 3,37 - 3,49 (т, 1 Н) 3,97 (рг ад, 9У-13,4, 4,68 Гц, 1 Н) 5,70 - 5,77 (т, 1 Н) 6,85 - 6,89 (т, 1 Н) 7,18 - 7,24 (т, 1 Н) 7,27 (5,1 Н) 7,37 - 7,45 (т, 1 Н) 8,17 - 8,40 (т, 5 Н) 9,19 (а, уУе2,0 Гц, 1 Н) 13,5 (рг 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 3595 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,40 - 1,48 (т, З Н) 1,61 (а, 9-6,6 Гц, З Н) 2,61 - 2,89 (т, 2
Н) 3,16 - 3,25 (т, 1Н) 3,25- 3,91 (т, 2 Н) 4,63 - 4,70 (т, 1 Н) 5,19 - 5,26 (т, 1 Н) 6,85 - 6,89 (т, 1
Н) 7,18 - 7,24 (т, 1 Н) 7,27 (5, 1 Н) 7,37 - 7,45 (т, 1 Н) 8,17 - 8,40 (т, 5 Н) 9,19 (а, 9-2,0 Гц, 1 Н)
Зо 13,5 (рг 5, 1 Н)
Сполука (56)
Основний ротамер 6590
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) б ррт 1,41 - 1,49 (т, З Н) 1,49 - 1,54 (а, 9-66 Гц, ЗН) 3,25 - 3,30 (т, 2 Н) 3,67 - 3,80 (т, 1 Н) 3,86 (49, 9У-11,59, 3,63 Гц, 1 Н) 3,93 - 4,03 (т, 1 Н) 4,21 (рг а, 9-12,93
Гу, 1 Н) 5,66 - 5,73 (т, 1 Н) 6,06 (бг а, 9-3,15 Гц, 1 Н) 6,12 (0, 9-3,47 Гц, 1 Н) 7,22 - 7,33 (т, З Н) 8,17 - 8,30 (т, З Н) 8,32 - 8,42 (т, 2 Н) 9,20 (5, 1 Н) 13,50 (рг 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 3595
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,41 - 1,49 (т, З Н) 1,54 - 1,60 (а, 9-6,31 Гц, ЗН) 3,25 - 3,30 (т, 2 Н) 3,37 - 3,55 (т, 1 Н) 3,67 - 3,80 (т, 1 Н) 4,08 - 4,16 (т, 1 Н) 4,76 (рг й, 9-13,24 Гу, 1
Н) 5,22 (т, 1 Н) 5,85 (рг а, 9-3,5 Гц, 1 Н) 6,06 (Бг ад, 9-3,15 Гц, 1 Н) 7,22 - 7,33 (т, З Н) 8,17 - 8,30 (т, З Н) 8,32 - 8,42 (т, 2 Н) 9,20 (5, 1 Н) 13,50 (рг 5, 1 Н)
Сполука (Е57)
Основні ротамери 6090
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,17 (а, 9-66 Гц, 1 Н) 1,22 - 1,38 (т, 4 Н) 1,41 - 1,54 (т, 5
Н) 1,61 - 1,89 (т, З Н) 2,27 - 2,32 (т, 1 Н) 2,66 - 2,75 (т, 1 Н) 3,49 (аа, 2-11,9, 3,8 Гц, 1 Н) 3,58 - 3,63 (т, 1 Н) 3,95 (ай, 9-12,4, 7,8 Гц, 1 Н) 410-416 (т, 1 Н) 721-727 (т, 2 Н) 815-823 (т, 2
Н) 8,25 (а, 9-8,6 Гу, 1 Н) 8,91 - 8,40 (т, 2 Н) 9,18 (5, 1 Н) 13,35 - 13,57 (т, 1 Н)
Мінорні ротамери 4095 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,17 (а, 9-66 Гц, 1 Н) 1,22 - 1,38 (т, 4 Н) 1,41 - 1,54 (т, 5
Н) 1,61 - 1,89 (т, З Н) 2,27 - 2,32 (т, 1 Н) 2,75 - 2,83 (т, 1 Н) 3,49 (аа, 9-11,9, 3,68 Гц, 1 Н) 3,58 - 3,63 (т, 1 Н) 3,95 (ай, 9-12,4, 7,8 Гц, 1 Н) 4,19-425(т,1 НН) 721-727 (т, 2Н) 815-823 (т, 2
Н) 8,25 (а, 9-8,6 Гу, 1 Н) 8,91 - 8,40 (т, 2 Н) 9,18 (5, 1 Н) 13,35 - 13,57 (т, 1 Н)
Сполука (Е58)
Основний ротамер 6590
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-а6) 6 ррт 1,41 - 1,51 (т, 6 Н) 2,33 (5, 1 Н) 2,80- 2,82 (т, 1 Н) 2,90- 2,97 (т, 1 Н) 3,28-3,31 (д, 2 Н) 3,40-3,47 (т, 1 Н) 3,98- 4,01 (аа, 913,9, 4,7 Гц, 1 Н) 5,44- 5,48 (9, 9у12,9, 6,3 Гц, 1 Н), 6,70 (5 1 Н) 7,19- 7,23 (т,1 Н) 7,27- 2,28 (т, 1 Н) 8,19- 8,27 (т, З Н) 8,34- 8,40 (т, 2 Н) 9,19 (а, 9-1,9 Гц, 1 Н), 13,50- 13,60 (ру 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 3595 60 "Н 'ЯМР (500 МГц, ОМ50-абв) 6 ррт 1,41 - 1,51 (т, 6 Н) 2,33 (5, 1 Н) 2,66 (т, 1 Н) 2,69 (т, 1 Н)
3,20-3,26 (т, 1 Н) 3,28-3,31 (ад, 2 Н) 4,70- 4,72 (т, 1 Н), 4,86- 4,90 (д, 9-14,2, 7,6 Гц, 1 Н) 6,67 (5,1
Н) 7,19- 7,23 (т,1 Н) 7,27- 2,28 (т, 1 Н) 8,19- 8,27 (т, З Н) 8,34- 8,40 (т, 2 Н) 9,19 (а, 9-1,9 Гц, 1
Н), 19,50- 13,60 (Бу 5, 1 Н)
Сполука (59)
Основний ротамер 7090 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,40 - 1,47 (т, З Н) 1,56 - 1,65 (т, З Н) 1,68 - 1,78 (т, 1 Н) 1,84. - 2,01 (т, 1 Н) 3,24 - 3,31 (т, 2 Н) 3,64 - 3,76 (т, 1 Н) 4,09 - 4,22 (т, 2 Н) 5,66 - 5,78 (т, 1 Н) 5,90 (І, 9-3,03 Гц, 1 Н) 6,03 (рг 5, 1 Н) 6,7 (рі 5, 1 Н) 7,18 (5, 1 Н) 7,22 - 7,29 (т, 1 Н) 8,16 - 8,28 (т,
З Н) 8,29 - 8,43 (т, 2 Н) 9,18 (5, 1 Н) 13,42 - 13,69 (т, 1 Н)
Мінорний ротамер 3090
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,40 - 1,47 (т, З Н) 1,48 - 1,55 (т, З Н) 1,84 - 2,01 (т, 2 Н) 3,24 - 3,31 (т, 2 Н) 4,09 - 4,22 (т, 2 Н) 4,33 - 4,42 (т, 1 Н) 5,21 (т, 1 Н) 5,70 (Брг 5, 1 Н) 5,82 (ї, 93,03 Гу, 1 Н) 6,68 (ре 5, 1 Н) 7,05 (5, 1 Н) 7,22 - 7,29 (т, 1 Н) 8,16 - 8,28 (т, З Н) 8,29 - 8,43 (т, 2
Н) 9,18 (5, 1 Н) 13,42 - 13,69 (т, 1 Н)
Сполука (Е60)
Основний ротамер 6590 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,39 - 1,45 (т, З Н) 1,45 - 1,50 (й, 9-6,6 Гц, З Н) 2,76 - 3,04 (т, 2 Н) 3,25 - 3,29 (т, 2 Н) 3,41 - 3,50 (т, 1 Н) 4,03 (да, 9-13,6, 5,1 Гц, 1 Н) 5,54 - 5,60 (т, 1
Н) 7,03 (9, 95,5 Гц, 1 Н) 7,19 - 7,28 (т, 2 Н) 7,39 (й, 9-5,6 Гц, 1 Н) 8,17 - 8,28 (т, З Н) 8,32 - 8,40 (т, 2 Н) 9,19 (а, 9-20 Гц, 1 Н) 13,36 - 13,60 (рі 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 3595
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,39 - 1,50 (т, З Н) 1,54 ( а, У-6,6 Гц, З Н) 1,91 (5,1 Н) 2,76- 3,04 (т, 2 Н) 3,25 - 3,29 (т, 2 Н) 4,70 - 4,78 (т, 1 Н) 4,96 - 5,01 (т, 1 Н) 6,80 (а, 9-51 Гц, 1
Н) 7,19 - 7,28 (т, 2 Н) 7,30 (0, 9-51 Гу, 1 Н) 8,17 - 8,28 (т, З Н) 8,32 - 8,40 (т, 2 Н) 9,19 (а, 9-2,0
Гц, 1 Н) 13,36 - 13,60 (Біг 5, 1 Н)
Сполука (Е61)
Основний ротамер 6590 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,39 - 1,45 (т, З Н) 1,49 - 1,55 (т, З Н) 3,21 - 3,27 (т, 2 Н) 3,62 - 3,72 (т, 1 Н) 3,98 - 3,р96 (т, 1 Н) 4,00 (бога, 2-61 Гц, 1Н) 409-415 (т, 1 Н) 5,07 (0, -
Зо 1,0 Гц, 2 Н) 5,66 - 5,71 (т, 1 Н) 5,92-5,94 (т, 1 Н) 6,04 (1, У - 3,0 Гц, 1 Н) 6,65 (5, 1 Н) 7,20 (9,9 - 3,5 Гц, 1 Н) 7,24 (5,1Нн), 7,32(49,9-81 Гц, 1 Н) 7,52(5,1 Н) 7,71 (1,9 -6,68 Гц, 1 Н) 13,05 (рг 5, 1
Н)
Мінорний ротамер 3595
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,39 - 1,45 (т, З Н) 1,49 - 1,55 (т, З Н) 3,21 - 3,27 (т, 2 Н) 344-354 (т,1 Н) 400 (бга,у 61 Гу, 1 Н) 4,09 - 4,15 (т, 1 Н) 4,65 - 4,69 (т, 1 Н) 5,07 (9, 9 - 1,0 Гц, 2 Н) 5,19 - 5,24 (т, 1 Н) 5,71-5,74(т,1 НН) 6,04, У - 3,0 Гц, 1 Н) 6,65 (5,1 Н) 7.20 (й, 9 - 3,5 Гц, 1 Н) 7,24 (5,1Нн), 7,32(49,9-81 Гц, 1 Н) 7,52(5,1 Н) 7,71 (1,9 -6,68 Гц, 1 Н) 13,05 (рг 5, 1
Н)
Сполука (Е62)
Основний ротамер 6090 "ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,01 - 1,13 (т, З Н) 1,13 - 1,45 (т, З Н) 1,46 - 1,78 (т, 4 Н) 1,84 (5, З Н) 1,86 - 2,03 (т, 1 Н) 2,87 (Ї, 9-12,6 Гц, 1 Н) 3,60 - 3,72 (т, 1 Н) 3,92 (рг а, 9-13,2 Гц, 1
Н) 4,60 (а, 9-6,3 Гц, 2 Н) 4,99 (5, 2 Н) 5,02 (а, 9-6,6 Гц, 2 Н) 6,99 - 7,18 (т, 2 Н) 7,24 (а, 9-8,20 Гу, 1 Н) 7,45 (5, 1 Н) 7,56 (І, У-7,3 Гц, 1 Н) 13,03 (ріг 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 4090 "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,01 - 1,13 (т, З Н) 1,13 - 1,45 (т, З Н) 1,46 - 1,78 (т, 4 Н) 1,84 (5, З Н) 1,86 - 2,03 (т, 1 Н) 3,02 - 3,15 (т, 1 Н) 3,47 (рг а, 95151 Гу, 1 Н) 4,31 - 442 (т, 1 Н) 4,60 (а, 9-6,30Гцу, 2 Н) 4,99 (5, 2 Н) 5,02 (й, 9-6,6 Гц, 2 Н) 6,99 - 7,18 (т, 2 Н) 7,24 (а, 9-8,2 Гу, 1
Н) 7,45 (5, 1 Н) 7,56 (Ї, 927,3 Гц, 1 Н) 13,03 (ру 5, 1 Н)
Сполука (63)
Основний ротамер 6590 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,39 - 1,47 (т, З Н) 1,49 (й, 9-71 Гц, З Н) 2,73 - 3,06 (т, 2
Н) 3,18 - 3,30 (т, 2 Н) 3,46 (р, 9-11,1 Гу, 1 Н) 3,96 - 4,09 (т, 1 Н) 5,50 - 5,62 (т, 1 Н) 7,03 (а, 95,6 Гу, 1 Н) 7,23 (5, 1 Н) 7,25 - 7,29 (т, 1 Н) 7,39 (й, 9-5,6 Гц, 1 Н) 8,14 - 8,30 (т, З Н) 8,30 - 8,42 (т, 2 Н) 9,19 (а, 9-2,0 Гц, 1 Н) 13,49 (ре 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 3595
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,39 - 1,47 (т, З Н) 1,54 (а, 9-66 Гц, З Н) 2,73 - 3,06 (т, 2
Н) 3,18 - 3,30 (т, 2 Н) 3,96 - 4,09 (т, 1 Н) 4,73 (рг а, 9-11,6 Гу, 1 Н) 4,94 - 5,04 (т, 1 Н) 6,80 (а, 95,6 Гу, 1 Н) 7,19 (в, 1 Н) 7,25 - 7,29 (т, 1 Н) 7,30 (й, 9-51 Гц, 1 Н) 8,14 - 8,30 (т, З Н) 8,30 - (510) 8,42 (т, 2 Н) 9,19 (а, 9-2,0 Гц, 1 Н) 13,49 (ре 5, 1 Н)
Сполука (66)
Основний ротамер 6590
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,37 - 1,46 (т, З Н) 1,49 (й, 9-6,6 Гц, 1 Н) 2,73 - 3,04 (т, 2
Н) 3,19 - 3,30 (т, 2 Н) 3,40 - 3,51 (т, 1 Н) 4,03 (рг ад, 9У-14,0, 4,9 Гц, 1 Н) 5,08 (5, 2 Н) 5,50 - 5,62 (т, 1 Н) 7,04 (а, 9-5,0 Гц, 1 Н) 7,16 - 7,25 (т, 2 Н) 7,34 (а, 9-8,2 Гц, 1 Н) 7,40 (а, 9-5,0 Гц, 1 Н) 7,54 (5, 1 Н) 7,64 - 7,79 (т, 1 Н) 12,71 - 13,25 (т, 1 Н)
Мінорний ротамер 3595
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,37 - 1,46 (т, З Н) 1,54 (й, 9-6,6 Гц, 1 Н) 2,73 - 3,04 (т, 2
Н) 3,19 - 3,30 (т, З Н) 4,73 (Бг аа, 9У-12,5, 3,9 Гц, 1 Н) 4,94 - 5,02 (т, 1 Н) 5,08 (5, 2 Н) 6,81 (а, 10.9у-54 Гу, 1 Н) 7,16 - 7,25 (т, 2 Н) 7,91 (й, 95,0 Гц, 1 Н) 7,34 (9, 9-8,2 Гу, 1 Н) 7,54 (5, 1 Н) 7,64 - 7,79 (т, 1 Н) 12,71 - 13,25 (т, 1 Н)
Сполука (Е67)
Основний ротамер 6090
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,17 - 1,29 (т, 2 Н) 1,48 (а, 2-66 Гц, З Н) 1,60 - 1,67 (т, З
Н) 2,55 - 3,03 (т, З Н) 3,16 - 3,24 (т, 1 Н) 3,37 - 3,48 (т, 1 Н) 4,03 (рг ад, 9-14,2, 5,1 Гц, 1 Н) 5,08 (5,2 Н) 5,52 - 5,58 (т, 1 Н) 7,02 (а, 9-56 Гу, 1 Н) 7,12 - 7,21 (т, 2 Н) 7,28 - 7,39 (т, 2 Н) 7,53 (5, 1
Н) 7,73 (Би, 9У-7,3 Гу, 1 Н) 12,93 - 13,06 (т, 1 Н)
Мінорний ротамер 4095 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) б ррт 1,17 - 1,29 (т, 2 Н) 1,53 (а, У-6,6 Гц, З Н) 1,60 - 1,67 (т, З Н) 2,55 - 3,03 (т, З Н) 3,16 - 3,24 (т, 1 Н) 3,33 (Біг 5, 1 Н) 4,69 - 4,75 (т, 1 Н) 4,99 (рг а, У-6,6 Гу, 1 Н) 5,08 (5, 2 Н) 6,60 (й, 9-51 Гц, 1 Н) 7,12 - 7,21 (т, 2 Н) 7,28 - 7,39 (т, 2 Н) 7,53 (5, 1 Н) 7,73 (ри, 9-7,3 Гц, 1 Н) 12,93 - 13,06 (т, 1Нн)
Сполука (Е68)
Основний ротамер 6090 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,17 - 1,29 (т, 2 Н) 1,48 (й, 9-66 Гц, З Н) 1,60 - 1,67 (т, З
Н) 2,55 - 3,03 (т, З Н) 3,16 - 3,24 (т, 1 Н) 3,37 - 3,48 (т, 1 Н) 4,03 (рг ад, 9-14,2, 5,1 Гц, 1 Н) 5,08 (5,2 Н) 5,52 - 5,58 (т, 1 Н) 7,02 (а, 9-56 Гу, 1 Н) 7,12 - 7,21 (т, 2 Н) 7,28 - 7,39 (т, 2 Н) 7,53 (5, 1
Н) 7,73 (Би, 9У-7,3 Гу, 1 Н) 12,93 - 13,06 (т, 1 Н)
Зо Мінорний ротамер 4090 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) б ррт 1,17 - 1,29 (т, 2 Н) 1,53 (а, У-6,6 Гц, З Н) 1,60 - 1,67 (т, З Н) 2,55 - 3,03 (т, З Н) 3,16 - 3,24 (т, 1 Н) 3,33 (Біг 5, 1 Н) 4,69 - 4,75 (т, 1 Н) 4,99 (рг а, У-6,6 Гу, 1 Н) 5,08 (5, 2 Н) 6,60 (й, 9-51 Гц, 1 Н) 7,12 - 7,21 (т, 2 Н) 7,28 - 7,39 (т, 2 Н) 7,53 (5, 1 Н) 7,73 (ри, 9-7,3 Гц, 1 Н) 12,93 - 13,06 (т, 1Нн)
Сполука (М29)
Основний ротамер (6095)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 12,67 (Брі 5, 1 Н) 8,19 (ї, 9-6,8 Гц, 1 Н) 7,96 (ї, 9-6,8 Гц, 1
Н) 7,78 (9, 9-16,1 Гц, 1 Н) 7,43 (Її, 9-7,9 Гц, 1 Н) 7,18 (9, 9-3,5 Гц, 1 Н) 7,12 (5,1 Н) 6,70 (а, 9-16,1
Гц, 1 Н) 4,00 (рг а, 9У-13,2 Гц, 1 Н) 3,63 - 3,73 (т, 1 Н) 3,04 - 3,21 (т, 2 Н) 2,90 - 2,98 (т, 1 Н) 2,40 - 2,47 (т, 1 Н) 1,89 - 1,99 (т, 1 Н) 1,21 - 1,87 (т, 7 Н) 1,11 (а, 9-6,3 Гц, З Н) 0,96 - 1,01 (т, 6 Н)
Мінорний ротамер (4095)
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 12,67 (рі 5, 1 Н) 8,19 (1, 9-68 Гу, 1 Н) 7,96 (І, 9У-6,8 Гц, 1
Н) 7,78 (9, 9-16,1 Гц, 1 Н) 7,43 (Її, 9-7,9 Гц, 1 Н) 7,19 (0, 9-3,5 Гц, 1 Н) 7,15 (5, 1 Н) 6,70 (а, 9-16,1
Гу, 1 Н) 4,39 - 4,50 (т, 1 Н) 3,53 (рг а, 9-15,4 Гц, 1 Н) 3,04 - 3,21 (т, з Н) 2,40 - 2,47 (т, 1 Н) 2,03 - 2,09 (т, 1 Н) 1,21 - 1,87 (т, 7 Н) 1,15 (а, 9-6,3 Гц, З Н) 0,96 - 1,01 (т, 6 Н)
Сполука (МЗ30)
Основний ротамер (6095) "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 12,60 (Брг 5, 1 Н) 9,23 (5, 1 Н) 8,73 - 8,81 (т, 1 Н) 8,44 (ї, уе7,9 Гу, 1 Н) 7,85 (Бг а, д9-12,3 Гц, 1 Н) 7,61 - 7,78 (т, З Н) 7,21 (0, 3,3 Гц, 1 Н) 6,72 (а, 9-16,1 Гц, 1 Н) 4,06 (5, З Н) 3,97 - 4,14 (т, 1 Н) 3,68 - 3,76 (т, 1 Н), 2,95 (рг1ї, 9-12,5 Гц, 1 Н) 1,89 - 2,01 (т, 1
Н) 1,22 - 1,86 (т, 7 Н) 1,14 (рга, 9-63 Гц, З Н)
Мінорний ротамер (4095) "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 12,60 (Брг 5, 1 Н) 9,23 (5, 1 Н) 8,73 - 8,81 (т, 1 Н) 8,44 (ї, уЧе7,9 Гу, 1 Н) 7,85 (Бг а, д9-12,3 Гц, 1 Н) 7,61 - 7,78 (т, З Н) 7,22 (й, 3,3 Гц, 1 Н) 6,72 (а, 9-16,1 Гц, 1 НН) 4,42- 4,52 (т, 1 Н) 4,06 (5, З Н) 3,56 (Біг а, 9-15,1 Гц, 1 Н) 3,09 - 3,19 (т, 1 Н) 2,03 - 2,12 (т, 1
Н) 1,22 - 1,86 (т, 7 Н) 1,18 (рг а, 9-63 Гц, З Н)
Сполука (МЗ1)
Основний ротамер 6090 (510) І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,09 - 1,20 (т, З Н) 1,22 - 1,37 (т, З Н) 1,42 (ї, У-7,5 Гц, З
Н) 1,53 - 1,86 (т, 4 Н) 1,87 - 2,12 (т, 1 Н) 2,93 (І, 9-12,1 Гу, 1 Н) 5,22 - 3,28 (т, 2 Н) 3,67 - 3,74 (т, 1 Н) 3,97 - 4,04 (т, 1 Н) 6,19 (а, 9-12,1 Гц, 1 Н) 7,07 - 7,13 (т, З Н) 7,34 (І, 97,8 Гц, 1 Н) 7,58 (І, у-6,8 Гц, 1 Н) 8,10 (її, 957,5 Гц, 1 Н) 12,55 (ріг 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 4095
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,09 - 1,20 (т, З Н) 1,22 - 1,37 (т, З Н) 1,42 (ї, 9-7,5 Гц, З
Н) 1,53 - 1,86 (т, 4 Н) 1,87 - 2,12 (т, 1 Н) 3,07 - 3,18 (т, 1 Н) 3,22 - 3,28 (т, 2 Н) 3,50 - 3,58 (т, 1
Н) 4,41 - 4,48 (т, 1 Н) 6,19 (а, 9-12,1 Гц, 1 Н) 7,07 - 7,13 (т, З Н) 7,34 (ї, 9-7,8 Гц, 1 Н) 7,58 (ї, 9-6,8 Гц, 1 Н) 8,10 (її, 927,5 Гц, 1 Н) 12,55 (ріг 5, 1 Н)
Сполука (МЗ32)
Основний ротамер 6090 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) б ррт 1,13 (а, 9-66 Гц, З Н) 1,25 - 1,38 (т, З Н) 1,42 (1 9У-71 Гу,
З Н) 1,55 - 1,83 (т, 4 Н) 1,91 - 1,99 (т, 1 Н) 2,85 - 3,00 (т, 1 Н) 3,26 (ад, 9-7,6 Гц, 2 Н) 3,67 - 3,74 (т, 1 Н) 3,98 (й, 9-1,0 Гц, З Н) 4,00 - 4,05 (т, 1 Н) 6,67 (а, 9-16,2 Гц, 1 Н) 7,10 - 7,13 (т, 1 Н) 7,16 -7,21 (т, 1 Н) 7,73 - 7,80 (т, 2 Н) 7,86 - 7,94 (т, 1 Н) 12,58 (ріг 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 4090 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,16 (а, 9-66 Гц, З Н) 1,25 - 1,38 (т, З Н) 1,42 (Її, 9д-71 Гц,
З Н) 1,55 - 1,83 (т, 4 Н) 2,02 - 2,08 (т, 1 Н) 3,07 - 3,17 (т, 1 Н) 3,26 (ад, 9-7,6 Гц, 2 Н) 3,51 - 3,57 (т, 1 Н) 3,98 (й, 9-1,0 Гц, З Н) 4,42 - 4,46 (т, 1 Н) 6,67 (а, 9-16,2 Гц, 1 Н) 7,10 - 7,13 (т, 1 Н) 7,16 -7,21 (т, 1 Н) 7,73 - 7,80 (т, 2 Н) 7,86 - 7,94 (т, 1 Н) 12,58 (ріг 5, 1 Н)
Сполука (М33)
Основний ротамер 6090
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,15 (а, 9-63 Гц, З Н) 1,22 - 1,50 (т, З Н) 1,59 - 1,66 (т, 4
Н) 1,935, З Н) 1,90 - 2,1 (т, 1 Н) 2,95 (ри, 9-12,5 Гу, 1 Н) 3,66 - 3,78 (т, 1 Н) 4,00 (рг а, У-13,2 Гу, 1 Н) 4,69 (а, 9-6,6 Гц, 2 Н) 5,10 (а, 9-6,3 Гц, 2 Н) 6,66 (а, 916,1 Гц, 1 Н) 7,15 (5, 1 Н) 7.20 (аа, уЕЗ,2, 7,9 Гц, 1 Н) 7,39 (ї, 9-7,9 Гц, 1 Н) 7,64 (рг а, 2-16,4 Гу, 1 Н) 7,89 (ргї, 9-71 Гц, 1 Н) 8,08 (ре
І, 9У-6,9 Гц, 1 Н) 12,0-15,0 (т, 1 Н)
Мінорні ротамери 4095
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,17 (а, 9-6,3 Гц, З Н) 1,22 - 1,50 (т, З Н) 1,59 - 1,66 (т, 4
Н) 1,90 - 2,1 (т, 1 Н) 1,93 (5, З Н) 3,11 -3,18 (т, 1 Н)З,49 - 3,63 (т, 1 Н) 4,39 - 4,50 (т, 1 Н) 4,69 (а, у-66 Гц, 2 Н) 5,10 (а, 9-6,3 Гц, 2 Н) 6,66 (й, 916,1 Гц, 1 Н) 7,15 (в, 1 Н) 7,20 (аа, 9-3,2, 7,9 Гц, 1
Н) 7,39 (І, 957,9 Гц, 1 Н) 7,64 (рг а, 9У-16,4 Гц, 1 Н) 7,89 (ри, 9-71 Гц, 1 Н) 8,08 (Бгї, У-6,9 Гц, 1
Н) 12,0-13,0 (т, 1 Н)
Сполука (М34)
Основний ротамер 6090 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,13 (а, 9-6,6 Гц, ЗН) 1,20 - 1,33 (т, 2 Н) 1,42 (І, 9У-7,6 Гу,
З Н) 1,57 - 1,80 (т, 4 Н) 1,85 - 2,09 (т, 1 Н) 2,92 (І, 9У-12,4 Гц, 1 Н) 3,06 - 3,19 (т, 1 Н) 5,21 - 3,26 (т, 2 Н) 3,65 - 3,81 (т, 1 Н) 3,95 - 4,06 (т, 4 Н) 6,72 (й, 9-16,2 Гц, 1 Н) 7,04 - 7,11 (т, 2 Н) 7,16 (й, 98,6 Гц, 1 Н) 7,80 (а, 9-16,7 Гц, 1 Н) 8,16 (І, 9-8,6 Гц, 1 Н) 12,49 (рг 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 4095 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,15 (а, 9-6,6 Гц, ЗН) 1,20 - 1,33 (т, 2 Н) 1,42 (І, 9-7,6 Гц,
З Н) 1,57 - 1,83 (т, 4 Н) 1,85 - 2,09 (т, 2 Н) 3,06 - 3,19 (т, 1 Н) 3,21 - 3,26 (т, 2 Н) 3,55 (т, 1 Н) 3,99 (5, З Н) 4,40 - 4,50 (т, 1 Н) 6,72 (а, 9-16,2 Гц, 1 Н) 7,04 - 7,11 (т, 2 Н) 7,16 (а, 9-8,6 Гц, 1 Н) 7,80 (а, 9-16,7 Гц, 1 Н) 8,16 (ї, 9У-8,6 Гу, 1 Н) 12,49 (рг 5, 1 Н)
Сполука (МЗ5)
Основний ротамер 5390 "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,26 (а, 9-68 Гц, З Н) 1,36 - 1,51 (т, 4 Н) 1,62 - 1,81 (т, З
Н) 1,96 (рг а, 9-16,7 Гц, 1 Н) 2,20 - 2,44 (т, З Н) 3,17 - 3,30 (т, З Н) 3,49 - 3,56 (т, 1 Н) 4,38 (рг а, у14,2 Гу, 1 Н) 5,54 (рг а, У-18,3 Гу, 1 Н) 5,67 (рі 5, 1 Н) 6,70 (й, 9-15,68 Гу, 1 Н) 7,10 (а, 9-4,7 Гц, 1 Н) 7,15-7,21 (ад, 9-3,5 Гц, 24,9 Гу, 1 Н) 7,64 (а, 9-16,1 Гу, 1 Н) 7,71 (9, 9-8,2 Гц, 1 Н) 7,81 (а, уе12,3 Гц, 1 Н) 8,20 (9, 9-7,9, 1,9 Гц, 1 Н) 12,57 (рг 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 4795
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,28 (й, 9У-6,8 Гц, З Н) 1,36 - 1,51 (т, 4 Н) 1,62 - 1,81 (т, З
Н) 2,12 (й, 90-16,4 Гц, 1 Н) 2,20 - 2,44 (т, З Н) 2,89 - 2,97 (т, 1 Н) 3,17 - 3,30 (т, 2 Н) 3,63 (д, 9-6,5
Гц, 1 Н) 4,62 (9, 9-6,9 Гц, 1 Н) 5,54 (рг а, 9-18,3 Гу, 1 Н) 5,67 (Брі 5, 1 Н) 6,70 (а, 9-15,8 Гц, 1 Н) 7,10 (а, 90-4,7 Гц, 1 Н) 7,15-7,21 (аа, 9-3,5 Гц, 24,9 Гц, 1 Н) 7,64 (9, 9-16,1 Гу, 1 Н) 7,71 (а, 95-82
Гу, 1 Н) 7,81 (а, 9-12,3 Гу, 1 Н) 8,20 (4, 9-7,9, 1,9 Гц, 1 Н) 12,57 (рг 5, 1 Н)
Сполука (М44)
Основний ротамер (6595)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 12,58 (ріг 5, 1 Н) 8,22 (І, 9-8,0 Гц, 1 Н) 7,82 (да, 9У-12,3,0,9 60 Гу, 1 Н) 7,71 (ад, 9-84, 1,4 Гц, 1 Н) 7,64 (а, 9У-15,8 Гу, 1 Н) 7,20 - 7,28 (т, 2 Н) 6,71 (а, 9-16,1 Гц,
1 Н) 6,64 - 6,68 (т, 1 Н) 6,05 (1, 9-3,2 Гц, 1 Н) 5,94 (0, 2-3,2 Гц, 1 Н) 5,69 (д, У-6,7 Гц, 1 Н) 4,07 - 4,18 (т, 1 Н) 3,97 - 4,06 (т, 1 Н) 3,62 - 3,74 (т, 1 Н) 3,22 - 3,31 (т, З Н) 1,50 (а, 9-6,6 Гц, З Н) 1,40 - 1,47 (т, З Н)
Мінорний ротамер (3595)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 12,58 (рі 5, 1 Н) 8,22 (ї, 9-8,0 Гц, 1 Н) 7,82 (ад, 9-12,3, 0,9
Гу, 1 Н) 7,71 (ад, 9-84, 1,4 Гц, 1 Н) 7,64 (а, 9-15,8 Гу, 1 Н) 7,20 - 7,28 (т, 2 Н) 6,71 (а, 9-16,1 Гц, 1 Н) 6,64 - 6,68 (т, 1 Н) 5,99 (ї, 9У-3,2 Гу, 1 Н) 5,73 (ре 5, 1 Н) 5,21 (а, 9-6,6 Гц, 1 Н) 4,64 - 4,71 (т, 1 НН) 4,07 - 4,18 (т, 1 Н) 3,93 (й, 9У-12,1, 3,9 Гц, 1 Н) 3,45 - 3,54 (т, 1 Н) 3,22 - 3,91 (т, 2 Н) 1,54 (а, 9-66 Гц, З Н) 1,40 - 1,47 (т, з Н)
Сполука (М45)
Основний ротамер 6590
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,40 - 1,45 (т, З Н) 1,49 - 1,55 (т, З Н) 3,24 - 3,26 (т, 2 Н) 3,64 - 3,72 (т, 1 Н) 3,90 - 3,97 (т, 1 Н) 3,98 - 4,01 (т, 1 Н) 4,09 - 4,15 (т, 1 Н) 5,68 - 5,74 (т, 1 Н) 5,94 (рі 5, 1 Н) 5,99 -6,05 (т, 1 Н) 6,67 (а, 9 - 8,6 Гц, 1Н) 6,72 (5, 1 Н) 7,21 - 7,25 (т, 2 Н) 7,43 (1,9 - 7,8 Гц, 1 Н) 7,79 (а, У - 16,2 Гц, 1 Н) 7,96 (бгї,9у- 7,1 Гу, 1 Н) 821 (ри, у - 7,6 Гу, 1 Н) 12,6 (біг 5,1 Н)
Мінорний ротамер 3595 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,40 - 1,45 (т, З Н) 1,49 - 1,55 (т, З Н) 3,24- 3,27 (т, 2 Н) 3,44 - 3,53 (т, 1 Н) 3,90 - 3,97 (т, 1 Н) 3,98 - 4,01 (т, 1 Н) 4,09 - 4,15 (т, 1 Н) 4,65 - 4,71 (т, 1 Н) 522 (ба, - 7,1 Гц, 1 Н) 5,94 (рг 5, 1 Н) 6,67 (9,9 - 8,6 Гц, 1 Н) 6,72 (5, 1 Н) 7,21 - 7,25(т, 2 Н) 7,АЗ3(6У9У 7,8 Гу, 1 Н) 7,79 (9,9 - 16,2 Гц, 1 Н) 7,96 (ри, у) - 7,1 Гц, 1 Н) 8,21 (Би, у - 7,6 Гц, 1 Н) 12,6 (Біг 5, 1 Н)
Сполука (М46)
Основний ротамер 6590
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,27 - 1,37 (т, 4 Н) 1,47 (а, 2-6,9 Гц, З Н) 2,74 - 3,00 (т, З
Н) 3,37 - 3,48 (т, 1 Н) 3,94 (рг ад, 9У-13,6, 4,7 Гц, 1 Н) 5,55 (д, 9-6,5 Гц, 1 Н) 6,71 (а, 9-16,1 Гц, 1
Н) 6,91 - 6,96 (т, 1 Н) 7,03 (0, 9-5,4 Гу, 1 Н) 7,22 (5, 1 Н) 7,39 (0, 9-5,0 Гц, 1Н) 7,44 (ї, 9-76 Гц, 1
Н) 7,80 (а, 9-16,08 Гу, 1 Н) 7,97 (ри, 927,1 Гц, 1 Н) 8,21 - 8,27 (т, 1 Н) 12,68 (Брі 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 3595
Коо) ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,27 - 1,37 (т, 4 Н) 1,51 (й, 9-6,9 Гц, З Н) 2,74 - 3,00 (т, З
Н) 3,20-3,25 (т, 1Н) 4,72 (рг ад, 9-13,1, 5,2 Гу, 1 Н) 4,91 (д, 9У-6,3 Гц, 1 Н) 6,71 (9, 929-161 Гц, 1 Н) 6,80 (а, 9-5,4 Гц, 1 Н) 6,91 - 6,96 (т, 1 Н) 7,22 (т, 1 Н) 7,30 (й, 9-5,0 Гу, 1 Н) 7,44 (І, 9-7,57 Гц, 1
Н) 7,80 (а, 916,1 Гу, 1 Н) 7,97 (ри, 9-71 Гц, 1 Н) 8,21 - 8,27 (т, 1 Н) 12,68 (рг 5, 1 Н)
Сполука (М47)
Основний ротамер 6090
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 0,95 - 1,02 (т, 2 Н) 1,18 - 1,30 (т, 2 Н) 1,47 (а, 9-66 Гц, З
Н) 1,65 (5, З Н) 2,74 - 2,84 (т, 1 Н) 2,85 - 3,03 (т, 1 Н) 3,34 - 3,48 (т, 1 Н) 4,02 (рг аа, 9-13,1, 4,6
Гу, 1 Н) 5,52 - 5,59 (т, 1 Н) 6,70 (0, 9-16,2 Гу, 1 Н) 7,02 (а, 9-51 Гу, 1 Н) 7,12 - 7,18 (т, 1 Н) 7,23 (9, 9-3,5 Гц, 1 Н) 7,38 (9, 925,1 Гц, 1 Н) 7,451, 9-76 Гц, 1 Н) 7,680 (а, 9-16,2 Гу, 1 Н) 7,96 (ї, 9-71
Гц, 1 Н) 8,23 (ри, 9У-7,3 Гу, 1 Н) 12,60 (рг 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 4095 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 0,95 - 1,02 (т, 2 Н) 1,18 - 1,30 (т, 2 Н) 1,53 (а, 9-6,6 Гц, З
Н) 1,64 (5, З Н) 2,85 - 3,03 (т, 2 Н) 3,14 - 3,25 (т, 1 Н) 4,68 - 4,76 (т, 1 Н) 4,99 (рга, 9-71 Гц, 1 Н) 6,70 (а, 9-16,2 Гу, 1 Н) 6,80 (й, 925,1 Гц, 1 Н) 7,12 - 7,18 (т, 1 Н) 7,23 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н) 7,29 (а, уЕ51 Гу, 1 Н) 7,45 (І, 9-7,6 Гц, 1 Н) 7,80 (9, 9-16,2 Гу, 1 Н) 7,96 (ї, 9-71 Гц, 1 Н) 8,23 (ри, 9-73
Гу, 1 Н) 12,60 (ріг 5, 1 Н)
Сполука (М48)
Основний ротамер 6090 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,39 - 1,47 (т, З Н) 1,48 (й, 9-66 Гц, З Н) 2,73 - 2,84 (т, 1
Н) 2,84 - 3,07 (т, 1 Н) 3,27 (а, У-7,6 Гц, 2 Н) 3,36 - 3,53 (т, 1 Н) 4,02 (рг ад, 9У-13,9, 4,8 Гц, 1 Н) 5,57 (а, 9-6,6 Гу, 1 Н) 6,70 (а, 9-15,7 Гц, 1 Н) 7,03 (а, 9-51 Гц, 1 Н) 7,17 - 7,25 (т, 2 Н) 7,38 (й, 95,1 Гу, 1 Н) 7,43 (Її, 9-81 Гц, 1 Н) 7,79 (9, 9-16,2 Гу, 1 Н) 7,96 (ї, 9У-6,6 Гу, 1 Н) 8,21 (ї, 9-6,6 Гц, 1 Н) 12,63 (рг 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 4095
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,39 - 1,47 (т, З Н) 1,53 (а, 9-66 Гц, З Н) 2,84 - 3,07 (т, 2
Н) 3,22 - 3,30 (т, З Н) 4,70 - 4,77 (т, 1 Н) 4,94 - 5,05 (т, 1 Н) 6,70 (а, 9-15,7 Гц, 1 Н) 6,80 (а, 9-5,6
Гц, 1 Н) 7,17 - 7,25 (т, 2 Н) 7,30 (й, 9-5,6 Гу, 1 Н) 7,43 (ї, 9-81 Гу, 1 Н) 7,79 (а, 9-16,2 Гц, 1 Н) 7,96 (І, 9-66 Гц, 1 Н) 8,21 (ї, 9-6,6 Гц, 1 Н) 12,63 (ру 5, 1 Н)
Сполука (М49) бо Основний ротамер 6090
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,39 - 1,47 (т, З Н) 1,48 (а, 2-66 Гц, З Н) 2,73 - 2,84 (т, 1
Н) 2,84 - 3,07 (т, 1 Н) 3,27 (а, У-7,6 Гц, 2 Н) 3,36 - 3,53 (т, 1 Н) 4,02 (рг ад, 9У-13,9, 4,8 Гц, 1 Н) 5,57 (а, 9-6,6 Гу, 1 Н) 6,70 (а, 9-15,7 Гц, 1 Н) 7,03 (а, 9-51 Гц, 1 Н) 7,17 - 7,25 (т, 2 Н) 7,38 (й, 95,1 Гу, 1 Н) 7,43 (Її, 9-81 Гц, 1 Н) 7,79 (9, 9-16,2 Гу, 1 Н) 7,96 (ї, 9У-6,6 Гу, 1 Н) 8,21 (ї, 9-6,6 Гц, 1 Н) 12,63 (рг 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 4095 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,39 - 1,47 (т, З Н) 1,53 (й, 9-6,6 Гц, З Н) 2,84 - 3,07 (т, 2
Н) 3,22 - 3,30 (т, З Н) 4,70 - 4,77 (т, 1 Н) 4,94 - 5,05 (т, 1 Н) 6,70 (а, 9-15,7 Гц, 1 Н) 6,80 (а, 9-5,6
Гц, 1 Н) 7,17 - 7,25 (т, 2 Н) 7,30 (й, 9-5,6 Гу, 1 Н) 7,43 (ї, 9-81 Гу, 1 Н) 7,79 (а, 9У-16,2 Гц, 1 Н) 7,96 (І, 9-66 Гц, 1 Н) 8,21 (ї, 9-6,6 Гц, 1 Н) 12,63 (ру 5, 1 Н)
Сполука (М51)
Основний ротамер 70905
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,30 (а, 9-66 Гц, З Н) 1,43 (І, 9У-7,4 Гц, З Н) 1,48 - 1,66 (т, 4 Н) 1,77 - 2,01 (т, 4 Н) 2,08 - 2,33 (т, 2 Н) 3,24-3,30 (т, 1Н) 3,26 (9, 9-7,6 Гц, 2 Н) 3,72 (рг аа, 15. уе13,1, 5,5 Гц, 1 Н) 4,62 (рг а, 9-63 Гц, 1 Н) 6,71 (а, 9-16,1 Гу, 1 Н) 7,13 - 7,18 (т, 1 Н) 7,22 (й, у2,68 Гу, 1 Н) 7,43 (1, 97,7 Гу, 1 Н) 7,79 (0, 9-16,1 Гц, 1 Н) 7,97 (ри її, У-7,3 Гц, 1 Н) 8,22 (гії, у, Гц, 1 Н) 12,68 (рг 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 3095
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,37 (й, 9-6,6 Гц, З Н) 1,43 (Її, 9-7,41 Гц, З Н) 1,48 - 1,66 (т, 4 Н) 1,77 - 2,01 (т, 4 Н) 2,08 - 2,33 (т, 2 Н) 3,02 - 3,09 (т, 1 Н) 3,26 (9, 9-7,6 Гц, 2 Н) 3,99 - 4,06 (т, 1 Н) 4,47 (рг да, д-13,1, 6,2 Гу, 1 Н) 6,71 (а, 9-16,1 Гц, 1 Н) 7,13 - 7,18 (т, 1 Н) 7,22 (й, у2,68 Гу, 1 Н) 7,43 (1, 97,7 Гу, 1 Н) 7,79 (0, 9-16,1 Гц, 1 Н) 7,97 (ри її, У-7,3 Гц, 1 Н) 8,22 (гії, у, Гц, 1 Н) 12,68 (рг 5, 1 Н)
Сполука (05)
Основний ротамер (60965)
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) б ррт 1,21 - 1,38 (т, 5 Н) 1,43 - 1,56 (т, 5Н) 1,92 - 2,02 (т, 1 Н) 2,66 - 2,74 (т, 1 Н) 2,85 - 3,05 (т, 2 Н) 3,34 - 3,50 (т, 1 Н) 3,76 - 3,84 (т, 1 Н) 5,59 (а, 9У-6,9 Гц, 1
Н) 6,85 - 6,92 (т, 1 Н) 7,06 - 7,26 (т, 6 Н) 7,32 (а, 9-7,6 Гц, 1 Н) 8,09 (ї, 9У-7,9 Гу, 1 Н) 12,27 - 12,48 (т, 1 Н)
Зо Мінорний ротамер (4095) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,21 - 1,38 (т, 5 Н) 1,43 - 1,56 (т, 5Н) 1,92 - 2,02 (т, 1 Н) 242-244 (т, 1 Н) 2,85 - 3,05 (т, 2 Н) 3,22 - 3,25 (т, 1 Н) 4,52 - 4,58 (т, 1 Н) 4,96 (а, 9-6,6 Гц, 1
Н) 6,85 - 6,92 (т, 1 Н) 7,06 - 7,26 (т, 7 Н) 8,09 (ї, 927,9 Гц, 1 Н) 12,27 - 12,48 (т, 1 Н)
Сполука (07)
Основний ротамер 6090 "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,10 (а, 9-63 Гц, З Н) 1,20 - 1,40 (т, 7 Н) 1,42 - 1,56 (т, З
Н) 1,59 - 1,82 (т, з Н) 1,89 - 1,98 (т, 2 Н) 2,43 - 2,55 (т, 1 Н) 2,87 - 2,97 (т, 2 Н) 3,57 - 3,67 (т, 1
Н) 3,98 (рг а, 9У-13,6 Гу, 1 Н) 6,82 (9, 9-2,2 Гц, 1 Н) 7,06 (а9, 9-7,9, 3,5 Гц, 1 Н) 7,20 (аа, 9- 8,2, 1,6 Гц, 1 Н) 7,24 (аа, 9У-12,9, 1,6 Гц, 1Н) 8,08 (ї, 9У-8,0 Гц, 1 Н) 12,41 (рг 5,1 Н)
Мінорний ротамер 4090
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,14 (а, 9-6,3 Гц, З Н) 1,20 - 1,40 (т, 7 Н) 1,42 - 1,56 (т, З
Н) 1,59 - 1,82 (т, З Н) 1,89-1,98 (т, 2 Н) 1,98 - 2,08 (т, 1 Н) 2,43 - 2,55 (т, 1 Н) 2,687 - 2,97 (т, 1
Н) 3,06 - 3,26 (т, 1 Н) 3,43 - 3,51 (рг а, 915,4 Гц, 1 Н) 4,42 (дї, 9-11,9, 6,2 Гу, 1 Н) 6,82 (9, 9-22
Гу, 1 Н) 7,06 (ай, 9-7,9, 3,5 Гц, 1 Н) 7,20 (ад, 9у- 8,2, 1,6 Гц, 1 Н) 7,24 (ад, У-12,9, 1,6 Гц, 8,08 (ї, у-8,0 Гц, 1 Н) 12,41 (рг 5,1 Н)
Сполука (017)
Основний ротамер 6090
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,15 (ї, У-5,7 Гц, З Н) 1,17 - 1,85 (т, 9 Н)1,91 (5, З Н) 1,92 -211 (т, 2 Н) 2,94 (ри, 9У-12,6 Гу, 1 Н) 3,10 - 3,29 (т, 1 Н) 3,68 - 3,76 (т, 1 Н) 3,99 (бг а, 9-15,2
Гу, 1 Н) 4,43 (т 1 Н) 4,67 (9, 9У-6,3 Гц, 2 Н) 5,09 (рг а, 9-66 Гц, 2 Н) 7,09 (рг аа, 9У-7,4 Гц, 3,5 Гц, 1
Н) 7,12 (5, 1 Н) 7,19 (бг а, 9-82 Гц, 1 Н) 7,23 (Ббг а, 9-12,6 Гу, 1 Н) 7,98 (ї, 9У-8,0 Гу, 1 Н) 12,46 (5, 1Нн)
Мінорний ротамер 4090
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,15 (ї, 9-5,7 Гц, З Н) 1,17 - 1,85 (т, 9 Н)1,91 (5, З Н) 1,92 -211(т,2Н) 3,10 - 3,17 (т, 1 Н) 3,54 (реа, 9-6,3 Гц, 1 Н )3,99 (рег а, 913,2 Гу, 1 Н) 4,43 (т 1 Н) 4,67 (рг а, 9-6,3 Гц, 2 Н) 5,09 (рг а, 9У-6,6 Гц, 2 Н) 7,09 (рег аа, У-7,4 Гц, 3,5 Гц, 1 Н) 7,12 (5,1 Н) 7,19 (рг а, 9-8,2 Гу, 1 Н) 7,23 (рг а, 9-12,6 Гу, 1 Н) 7,98 (І, У-8,0 Гц, 1 Н) 12,46 (5, 1 Н)
Сполука (018)
Основний ротамер 6090 (510) ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,13 (а, 9- 6,6 Гц, З Н) 1,22 - 1,38 (т, 4 Н) 1,42 (її, 9-76
Гу, 1 Н) 1,52 - 1,85 (т, 5 Н) 2,45 -2,50 (т, 1 Н) 2,90 - 2,09 (т, 1 Н) 2,93 (ргї, 9-12,6 Гц, 1 Н) 5,20 - 3,30 (аа, 9у-14,5, 7,3 Гу, 1 Н) 3,36 - 3,46 (т, 1 Н) 3,61 - 3,67 (т, 1 Н) 3,67 - 3,74 (т, 1 Н) 4,00 (ргк а, уУ13,6 Гу, 1 Н) 7,09 - 7,15 (т, 2 Н) 7,40 (рг а, 9-82 Гц, 1 Н) 7,48 (рг а, 9-12,6 Гц, 1 Н) 8,14 (ї, 928,2 Гц, 1 Н) 13,37 (5, 1 Н)
Мінорний ротамер 4090
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-4дв) б ррт 1,15 (а, 9- 6,6 Гц, З Н) 1,22 - 1,38 (т, 4 Н) 1,42 (ї, 9-76
Гу, 1 Н) 1,52 - 1,85 (т, 5 Н) 2,45 -2,50 (т, 1 Н) 2,90 - 2,09 (т, 1 Н) 3,10 - 3,19 (т, 1 Н) 3,20 - 3,30 (ад, 9-14,5, 7,3 Гу, 1 Н) 3,36 - 3,46 (т, 1 Н) 3,49 - 3,57 (т, 1 Н) 3,61 - 3,67 (т, 1 Н) 4,41 - 4,47 (т, 1 Н) 7,09 - 7,15 (т, 2 Н) 7,40 (рг а, 9-82 Гу, 1 Н) 7,48 (Бг а, 9-12,6 Гц, 1 Н) 8,14 (1, 9-8,2 Гц, 1 Н) 13,30 - 13,43 (т, 1 Н)
Сполука (019)
Основний ротамер 6790
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,39 - 1,56 (т, 8 Н) 1,91 - 2,03 (т, 1 Н) 3,22 - 3,91 (т, 2 Н) 3,62 - 3,72 (т, 1 Н) 3,90 -4,04 (т, 2 Н) 4,07 - 4,17 (т, 1 Н) 4,65 - 4,71 (т, 1 Н) 5,66 - 5,74 (т, 1 Н) 5,95 (т, 1Н), 6,05 (Ї, 9-3,0 Гу, 1 Н) 6,66 (5, 1 Н) 7,15 (0, 9-3,5 Гц, 1Н) 7,19 - 7,27 (т, З Н) 8,08 (ї, 98,0 Гц, 1 Н) 12,44 (рг 5,1 Н)
Мінорний ротамер 3390 "Н ЯМР (500 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,39 - 1,56 (т, 8 Н) 1,91 - 2,03 (т, 1 Н) 3,22 - 3,91 (т, 2 Н) 3,42 - 3,52 (т, 1 Н) 3,90 - 4,04 (т, 2 Н) 4,07 - 4,17 (т, 1 Н) 4,70 (т, 1Н), 5,18 - 5,23 (т, 1 Н) 5,73 (т, 1 Н), 5,99 (І, 9-3,0 Гу, 1 Н) 6,66 (в, 1 Н) 7,15 (а, 9-3,5 Гц, 1Н) 7,19 - 7,27 (т, З Н) 8,08 (ї, 9У-8,0
Гц, 1 Н) 12,44 (рг 5, 1 Н)
Сполука (020)
Основний ротамер 6090
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,21 - 1,39 (т, 5 Н) 1,42 - 1,53 (т, 5 Н) 1,91 - 1,99 (т, 1 Н) 25. 2,70 - 2,80 (т, 1 Н) 2,83 - 3,01 (т, 2 Н) 3,36 - 3,45 (т, 1 Н) 3,92 (рг аа, 9У-13,4, 4,68 Гц, 1 Н) 5,54 (д,
Уе7и1 Гц, 1 Н) 6,87 - 6,90 (т, 1 Н) 7,02 (а, 9-56 Гц, 1 Н) 7,08 - 7,12 (т, 1 Н) 7,18 - 7,27 (т, 2 Н) 7,38 (а, 9-5,6 Гц, 1 Н) 8,09 (4, 9-8,1, 2,5 Гц, 1 Н) 12,40 (5, 1 Н)
Мінорний ротамер 4095 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,21 - 1,39 (т, 5 Н) 1,42 - 1,53 (т, 5 Н) 1,91 - 1,99 (т, 1 Н) 2,83 - 3,01 (т, З Н) 3,17 - 3,29 (т, 1 Н) 4,68 - 4,73 (т, 1 Н) 4,90 (д, 9-71 Гц, 1 Н) 6,79 (а, 9-51 Гц, 1 Н) 6,687 - 6,90 (т, 1 Н) 7,08 - 7,12 (т, 1 Н) 7,18 - 7,27 (т, 2 Н) 7.29 (а, 9-5,6 Гу, 1 Н) 8,09 (а, 928,1, 2,5 Гц, 1 Н) 12,40 (5,1 Н)
Сполука (021)
Основний ротамер 6090 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 0,93 - 1,01 (т, 2 Н) 1,15 - 1,30 (т, З Н) 1,43 - 1,55 (т, 5 Н) 1,60 - 1,66 (т, З Н) 1,93 - 2,01 (т, 1 Н) 2,71 - 2,82 (т, 1 Н) 2,84 - 3,02 (т, 1 Н) 3,34 - 3,46 (т, 1 Н) 3,96 - 4,04 (т, 1 Н) 5,51 - 5,58 (т, 1 Н) 7,02 (а, 95,6 Гц, 1 Н) 7,10 - 7,15(т, 2 Н) 7,20- 7,27 (т, 2
Н) 7,38 (й, 925,1 Гу, 1 Н) 8,08 (її, 9У-7,9 Гу, 1 Н) 12,41 (5,1 Н)
Мінорний ротамер 4095 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 0,93 - 1,01 (т, 2 Н) 1,15 - 1,30 (т, 2 Н) 1,43 - 1,55 (т, 6 Н) 1,60 - 1,66 (т, З Н) 1,93 - 2,01 (т, 1 Н) 2,84 -3,02 (т, 2 Н) 3,19 - 3,30 (т, 1 Н) 4,68 - 4,74 (т, 1 Н) 4,94 - 5,01 (т, 1 Н) 6,79 (а, 9-5,6 Гц, 1 Н) 7,10 - 7,15 (т, 2 Н) 7,20 - 7,27 (т, 2 Н) 7,29 (й, 9-51 Гц, 1 Н) 8,08 (її, У-7,9 Гц, 1 Н) 12,41 (5,1 Н)
Сполука (022)
Основний ротамер 6290
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 5 1,38 - 1,54 (т, 9 Н) 1,93 - 1,98 (т, 1 Н) 2,74 - 2,82 (т, 1 Н) 2,84 - 3,03 (т, 1 Н) 3,20 - 3,30 (т, 2 Н) 3,38 - 3,49 (т, 1 Н) 4,01 (а9, У-14,4, 5,3 Гц, 1 Н) 5,53 - 5,59 (т, 1 Н) 7,03 (а, 9-5,6 Гц, 1 Н) 7,12 - 7,30 (т, 4 Н) 7,39 (й, 925,1 Гц, 1 Н) 8,07 (ї, 9-7,9 Гц, 1 Н) 12,30 - 12,50 (рег 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 3890 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,38 - 1,54 (т, 9 Н) 1,93- 1,98 (т, 1 Н) 2,84 - 3,03 (т, 2 Н) 3,20 - 3,30 (т, З Н) 4,69 - 4,76 (т, 1 Н) 4,97 (д, 9-6,6 Гу, 1 Н) 6,79 (а, 95,1 Гц, 1 Н) 7,12 - 7,30 (т, 4 Н) 7,29 (а, 9-51 Гц, 1 Н) 8,07 (Її, 927,9 Гц, 1 Н) 12,30 - 12,50 (ріг 5, 1 Н)
Сполука (023)
Основний ротамер 6090
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-дв) б ррт 1,14 (а, 6,3 Гц, З Н) 1,22 - 1,38 (т, З Н) 1,43-1,52(т,2 Н) 1,56 - 1,82 (т, 5 Н) 1,89 - 2,10 (т, 2 Н) 2,94 (ргї, 9У-12,6 Гц, 1 Н) 3,10 - 3,24 (т, 4 Н) 3,65 - 3,72 (т, 1 Н) 4,00 (бг а, 9-12,9 Гц, 1 Н) 4,10 (дип, У-8,8 Гу, 1 Н) 7,12 (а9, 9У-8,2, 3,2 Гц, 1 Н) 7,19 - 7,25 (т, 2 Н) 7,28 (5, 1Н), 8,09 (І, 9У-8,0 Гц, 1 Н) 12,43 (рг 5,1 Н) бо Мінорний ротамер 4090
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,17 (а, 6,3 Гц, З Н) 1,22 - 1,38 (т, З Н) 1,43 - 1,52 (т, З Н) 1,56 - 1,82 (т, 4 Н) 1,89 - 2,00 (т, 2 Н) 3,10 - 3,24 (т, 5 Н) 3,52 (рг а, 9-15,1 Гц, 1 Н) 4,10 (дип, 98,6 Гу, 1 Н) 4,45 (ак, 90-11,7, 5,68 Гц, 1 Н) 7,12 (да, 9-8,2, 3,2 Гц, 1 Н) 7,19 - 7,25 (т, 2 Н) 7,28 (в, 1Н), 8,09 (І, У-8,0 Гц, 1 Н) 12,43 (ріг 5, 1 Н)
Сполука (024)
Основний ротамер 6090
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-4в) б ррт 0,87 (5, З Н) 1,09 - 1,17 (т, З Н) 1,32 (5, З Н) 1,26 - 1,36 (т, 2 Н) 1,38 - 1,51 (т, 1 Н) 1,41 (1, 9-7,3 Гц, З Н) 1,53 - 1,86 (т, 4 Н) 1,93 (рг а, 9-51 Гц, 1 Н) 1,96 - 2,12 (т, 1 Н) 2,38 (рг а, 9-5,6 Гу, 1 Н) 2,92 (ргї, 9-12,9 Гу, 1 Н) 3,19 - 3,28 (т, 2 Н) 3,63 - 103,76 (т, 1 Н) 3,92 - 4,06 (т, 1 Н) 7,04 - 7,11 (т, 2 Н) 7,12 - 7,21 (т, 2 Н) 8,04 (ї, 9-78 Гц, 1 Н)
СОН (не спостерігається)
Мінорний ротамер 4095
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 0,87 (5, З Н) 1,09 - 1,17 (т, З Н) 1,32 (в, З Н) 1,26 - 1,36 (т, 2 Н)1,38 - 1,51 (т, 1 Н) 1,41 (1, 9У-7,3 Гц, З Н) 1,53 - 1,86 (т, 4 Н) 1,93 (рег й, 9-51 Гц, 1 Н) 1,96 -2,12 (т, 1 Н) 2,38 (рг а, 9-5,6 Гц, 1 Н) 3,04 - 3,17 (т, 1 Н) 3,19 - 3,28 (т, 2 Н) 3,49 - 3,59 (т, 1 Н) 3,35 - 4,52 (т, 1 Н) 7,04 - 711 (т, 2 Н) 7,12 - 7,21 (т, 2 Н) 8,04 (ї, 9-7,8 Гц, 1 Н) СОН (не спостерігається)
Сполука (М/2)
Основний діастереомер (60965) 1Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-а6) б ррт 1,14 (а, 9-6,3 Гц, З Н) 1,22 - 1,39 (т, З Н) 1,44 (ї, 9-74
Гц, З Н) 1,55 -1,85(т,4 Н) 1,91 -2,10 (т, 1 Н) 2,94 (І, 9-12,6 Гц, 1 Н) 3,27 (а, 9-7,6 Гц, 2 Н) 3,67 - 3,75 (т, 1 Н) 4,00 (рг а, 9-13,2 Гу, 1 Н) 7,13 (а, 9-7,9 Гц, 1 Н) 7,19 (а, 9-7,8 Гц, 1 Н) 8,00 (аа, 98,5, 1,6 Гц, 1 Н) 8,06 (ай, 9У-12,3, 1,6 Гц, 1 Н) 8,17 (5,1 Н) 8,32 (І, 9-8,45 Гц, 1 Н) 9,20 (5, 1 Н) 12,69 - 12,87 (т, 1 Н)
Мінорний діастереомер (4090) 1Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-авб) б ррт 1,17 (да, 9-6,3 Гц, З Н) 1,22 - 1,39 (т, З Н) 1,44 (І, 9-7 4
Гу, З Н) 1,55 - 1,85 (т, 4 Н) 1,91 -2,10 (т, 1 Н) 3,13-3,17 (т, 1 Н) 3,27 (а, 9-7,6 Гц, 2 Н) 3,55 (бга, уе15,1 Гу, 1 Н) 4,45 (т, 1 Н) 7,13 (а, 9-7,9 Гц, 1 Н) 7,19 (а, 9-7,8 Гц, 1 Н) 8,00 (аа, 9У-8,5, 1,6 Гц, 1
Н) 8,06 (ад, 9У-12,3, 1,6 Гц, 1 Н) 8,17 (5, 1 Н) 8,32 (І, 9-84 Гц, 1 Н) 9,20 (5, 1 Н) 12,69 - 12,87 (т, 1
Коо) Н)
Сполука (М/13)
Основний ротамер (6095)
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 12,79 (ріг 5, 1 Н) 9,20 (в, 1 Н) 8,29 (І, У-8,4 Гц, 1 Н) 8,16 (в, 1 Н) 8,05 (аа, 9-12,3, 2,2 Гу, 1 Н) 7,99 (аа, 9-8,7, 2,0 Гц, 1 Н) 7,17 (а, 93,5 Гц, 1 Н) 7,13 (5, 1 Н) 4,00 (Брга, 9д-13,2 Гц, 1 Н) 3,63 - 3,76 (т, 1 Н) 3,06 - 3,23 (т, 2 Н) 2,93 (І, 912,5 Гц, 1 Н) 2,41 - 2,48 (т, 1 Н) 1,89 - 1,99 (т, 1 Н) 1,22 - 1,85 (т, 7 Н) 1,12 (а, 9-6,6 Гц, З Н) 0,97 - 1,03 (т, 6 Н)
Мінорний ротамер (4095) "ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 12,79 (ріг 5, 1 Н) 9,20 (5, 1 Н) 8,29 (ї, 9У-8,4 Гц, 1 Н) 8,16 (5, 1 Н) 8,05 (аа, 9-12,3, 2,2 Гу, 1 Н) 7,99 (аа, 2У-8,7, 2,0 Гу, 1 Н) 7,18 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н) 7,15 (5,1 Н) 4,37- 4,50 (т, 1 Н) 3,53 (рг а, 9-15,1 Гу, 1 Н) 3,06 - 3,23 (т, З Н) 2,41 - 2,48 (т, 1 Н) 2,02 - 2,12 (т, 1 Н) 1,22 - 1,85 (т, 7 Н) 1,15 (а, 9-6,3 Гц, З Н) 0,97 - 1,03 (т, 6 Н)
Сполука (М/14)
Основний ротамер (6095)
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 12,58 (рег 5, 1 Н) 7,96 (І, 9-8,8 Гц, 1 Н) 6,99 (5, 1 Н) 6,91 (а, уеЗ3,5 Гу, 1 Н) 6,55 (Бг а, 9-8,8 Гц, 1 Н) 6,47 (рг а, 9-14,5 Гц, 1 Н) 3,99 (рг а, 9-13,2 Гу, 1 Н) 3,60 - 3,73 (т, 1 Н) 3,36 - 3,57 (т, З Н) 3,24 (дип, У-7,0 Гц, 1 Н) 3,02 - 3,17 (т, 2 Н) 2,92 (ри ї, 9-12,6 Гц, 1 Н) 2,39 - 2,47 (т, 1 Н) 2,13 - 2,30 (т, 2 Н) 1,89 - 1,97 (т, 1 Н) 1,22 - 1,85 (т, 8 Н) 1,11 (бБга, 96,3 Гц, З Н) 0,94 - 1,04 (т, 6 Н)
Мінорний ротамер (4095) "ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 12,58 (ріг 5, 1 Н) 7,96 (ї, 9У-8,8 Гц, 1 Н) 7,02 (в, 1 Н) 6,92 (й, 93,6 Гц, 1 Н) 6,55 (рг а, У-8,8 Гц, 1 Н) 6,47 (рг а, 9-14,5 Гу, 1 Н) 4,39 - 4,49 (т, 1 Н) 3,36 - 3,57 (т, 4 Н) 3,24 (дип, 9У-7,0 Гц, 1 Н) 3,02 - 3,17 (т, З Н) 2,39 - 2,47 (т, 1 Н) 2,13 - 2,30 (т, 2 Н) 2,01 - 2,08 (т, 1 Н) 1,22 - 1,85 (т, 8 Н) 1,15 (бг а, 9У-6,3 Гц, З Н) 0,94 - 1,04 (т, 6Н)
Сполука (М/15)
Основний ротамер (6095) "Н ЯМР (500 МГц, ЮОМ50-ав) б ррт 7,96 (Бгї, 9У-8,5 Гц, 1 Н) 6,85 - 7,03 (т, З Н) 6,51 (Бг а, 928,2 Гц, 1 Н) 6,43 (рг а, 9-14,2 Гу, 1 Н) 4,00 (рк а, 9-12,6 Гц, 1 Н) 3,70 - 3,80 (т, 1 Н) 3,27 - 3,43 (т, З Н) 3,08 - 3,19 (т, 2 Н) 2,92 (рії, 9-12,5 Гц, 1 Н) 1,89 - 2,26 (т, 9 Н) 1,19 - 1,87 (т, 7 Н) 1,06 - 1,18 (т, з Н) бо Мінорний ротамер (4095)
"Н ЯМР (500 МГц, ЮОМ50-ав) б ррт 7,96 (Бгї, 9У-8,5 Гц, 1 Н) 6,85 - 7,03 (т, З Н) 6,51 (Бг а, 928,2 Гц, 1 Н) 6,43 (рг а, 9-14,2 Гу, 1 Н) 4,39 - 4,51 (т, 1 Н) 3,60 (Бг а, 9-14,5 Гц, 1 Н) 3,27 - 3,43 (т, 4 Н) 3,08 - 3,19 (т, 2 Н) 1,89 - 2,26 (т, 9 Н) 1,19 - 1,687 (т, 7 Н) 1,06 - 1,18 (т, з Н)
Сполука (М/16)
Основний ротамер (6095) "ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 12,52 (рі 5, 1 Н) 7,88 (Її, 9-8,7 Гц, 1 Н) 7,16 (5, 1 Н) 6,99 (в, 1 н) 6,90 (а, 9-3,5 Гу, 1 Н) 6,58 (ад, 9У-8,7, 1,7 Гц, 1 Н) 6,44 (да, 9-14,2, 1,6 Гц, 1 Н) 3,98 (Бг а, 9уе13,2 Гу, 1 Н) 3,66 - 3,77 (т, 1 Н) 3,21 (94, У-7,3 Гц, 2 Н) 2,92 (рг І, 9-12,6 Гц, 1 Н) 1,89 - 1,98 (т, 1 Н) 1,53 - 1,86 (т, 4 Н) 1,46 - 1,52 (т, 2 Н) 1,40 (ї, 9-7,4 Гц, З Н) 1,21 - 1,35 (т, З Н) 1,12 (а, 2-6,3
Гц, З Н) 1,04 -1,09 (т, 2 Н)
Мінорний ротамер (4095)
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 12,52 (рі 5, 1 Н) 7,88 (І, 9-8,7 Гц, 1 Н) 7,16 (в, 1 Н) 7,01 (в, 1 Н) 6,91 (а, 9-3,5 Гу, 1 Н) 6,58 (ай, 9У-8,7, 1,7 Гу, 1 Н) 6,44 (аа, 914,2, 1,6 Гу, 1 Н) 4,37 - 4,48 (т, 1 Н) 3,54 (Бг а, 9-15,4 Гц, 1 Н) 3,21 (д, У-7,3 Гц, 2 Н) 3,07 - 3,15 (т, 1 Н) 2,01 - 2,11 (т, 1 Н) 1,53 - 1,686 (т, 4 Н) 1,46-1,52 (т, 2 Н) 1,40 (1, 9У-7,4 Гц, З Н) 1,21 - 1,35 (т, З Н) 1,14 (а, 9-63 Гц, З Н) 1,04-1,09 (т, 2 Н)
Сполука (М/17)
Основний ротамер (6095) "ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 12,64 (рі 5, 1 Н) 7,97 (ї, У-8,8 Гц, 1 Н) 6,98 (5, 1 Н) 6,91 (а, уЕЗ,5 Гу, 1 Н) 6,51 (ад, 9У-8,8, 1,9 Гу, 1 Н) 6,44 (рг а, 9У-14,8 Гу, 1 Н) 3,99 (рег а, 9У-13,2 Гц, 1 Н) 3,64 - 3,77 (т, 2 Н) 3,36 - 3,46 (т, 2 Н) 3,15 - 3,28 (т, З Н) 2,92 (г, 912,6 Гу, 1 Н) 2,37 - 2,43 (т, 1 Н) 1,86 - 2,11 (т, 2 Н) 1,53 - 1,85 (т, 4 Н) 1,41 (І, 2-:7,4 Гц, З Н) 1,34 (5, З Н) 1,21 - 1,31 (т, З Н) 1,12 (а, 9-63 Гц, З Н)
Мінорний ротамер (4095)
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 12,64 (рег 5, 1 Н) 7,97 (І, 9-8,8 Гц, 1 Н) 7,00 (5, 1 Н) 6,92 (а, 93,5 Гу, 1 Н) 6,51 (ад, 9-88, 1,9 Гц, 1 Н) 6,44 (рг а, 9-14,8 Гу, 1 Н) 4,38 - 4,49 (т, 1 Н) 3,64 - 3,77 (т, 1 Н) 3,54 (рг а, 9-15,4 Гц, 1 Н) 3,36 - 3,46 (т, 2 Н) 3,15 - 3,28 (т, З Н) 3,04 - 3,15 (т, 1 Н) 2,37 - 2,43 (т, 1 Н) 1,86 - 2,11 (т, 2 Н) 1,53 - 1,85 (т, 4 Н) 1,41 (Її, 9-7,4 Гц, З Н) 1,34 (5, З Н) 1,21 - 1,31 (т, З Н) 1,14 (а, 9-63 Гц, З Н)
Зо Сполука (М/18)
Основний ротамер (6095) "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 11,63 - 13,30 (т, 1 Н) 7,95 (ї, У-8,8 Гц, 1 Н) 6,97 (в, 1 Н) 6,89 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н) 6,50 (аа, 9У-8,8, 1,9 Гц, 1 Н) 6,42 (рг а, 9у-14,5 Гц, 1 Н) 3,97 (рг а, У-13,2 Гу, 1 Н) 3,55 - 3,73 (т, 4 Н) 3,34 - 3,42 (т, 4 Н) 3,20 (ад, 9-7,6 Гц, 2 Н) 2,90 (ри, 912,6 Гц, 1 Н) 2,22 - 2,31 (т, 1 Н) 1,87 - 2,07 (т, 2 Н) 1,49 - 1,83 (т, 4 Н) 1,39 (ї, 9-74 Гц, З Н) 1,16 - 1,37 (т, З Н) 1,10 (а, 9-63 Гц, З Н)
Мінорний ротамер (4095) "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-йв) б ррт 11,63 - 13,30 (т, 1 Н) 7,95 (І, У-8,8 Гц, 1 Н) 6,98 (5, 1 Н) 6,91 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н) 6,50 (ад, 9У-8,8, 1,9 Гц, 1 Н) 6,42 (ра, 9-14,5 Гц, 1 Н) 4,31 - 4,49 (т, 1 Н) 3,55 - 3,73 (т, З Н) 3,52 (рг а, 9-15,4 Гу, 1 Н) 3,34 - 3,42 (т, 4 Н) 3,20 (ад, 9-7,6 Гц, 2 Н) 3,05 - 3,15 (т, 1 Н) 2,22 - 2,91 (т, 1 Н) 1,87 - 2,07 (т, 2 Н) 1,49 -1,83 (т, 4 Н) 1,39 (1, Ю-7,4 Гу, З Н) 1,16 - 1,37 (т, З Н) 1,12 (а, 9-63 Гц, З Н)
Сполука (М/19)
Основний ротамер (6095)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-дв) б ррт 7,87 (Бгї, У-9,0 Гц, 1 Н) 6,95 (5, 1 Н) 6,84 - 6,91 (т, 1 Н) 6,51 (рг а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 6,37 (рг й, 9У-15,4 Гу, 1 Н) 3,98 (рг а, 9У-12,9 Гц, 1 Н) 3,66 - 3,75 (т, 1 Н) 3,57 (5,2 Н) 3,17 - 3,28 (т, 2 Н) 2,98 (в, З Н) 2,91 (р, 9-12,3 Гу, 1 Н) 1,89 - 1,99 (т, 1 Н) 1,54 - 1,683 (т, 4 Н) 1,40 (ри, 9-74 Гу, З Н) 1,20 - 1,35 (т, З Н) 1,13 (рг а, 9-63 Гц, З Н)
Мінорний ротамер (4095)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 7,87 (ріг ї, 9У-9,0 Гц, 1 Н) 6,97 (5, 1 Н) 6,84 - 6,91 (т, 1 Н) 6,51 (га, 9У-8,5 Гц, 1 Н) 6,37 (ріг а, 915,4 Гц, 1 Н) 4,34 - 4,49 (т, 1 Н) 3,57 (5, 2 Н) 3,47 - 3,56 (т, 1 Н) 3,06 - 3,28 (т, З Н) 2,98 (5, З Н) 2,01 - 2,09 (т, 1 Н) 1,54 - 1,83 (т, 4 Н) 1,40 (ри, У-7,4 Гц, З
Н) 1,20 - 1,35 (т, З Н) 1,14 (рга, 9-63 Гц, З Н)
Сполука (М/20)
Основний ротамер (6095) "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 12,73 (Брг в, 1 Н) 8,74 (а, 9-1,9 Гц, 1 Н) 8,21 (Бгї, У-8,4 Гу, 1 Н) 7,96 (аа, 9У-8,8, 1,9 Гц, 1 Н) 7,49 (ра, 912,6 Гц, 1 Н) 7,38 (Ббг а, 9-8,2 Гц, 1 Н) 7,09 - 7,18 (т, 2 Н) 6,82 (9, 9-8,8 Гц, 1 Н) 4,00 (рк а, 9-13,9 Гц, 1 Н) 3,66 - 3,77 (т, 1 Н) 3,54 (5, З Н) 3,26 (9, у, Гу, 2 Н) 2,94 (р, 9-12,6 Гц, 1 Н) 1,89 - 2,02 (т, 1 Н) 1,53 - 1,88 (т, 4 Н) 1,43 (І, 2-7,4 Гц, З 60 Н) 1,22 - 1,38 (т, З Н) 1,12 -1,20 (т, З Н)
Мінорний ротамер (4095) "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 12,73 (Брг в, 1 Н) 8,74 (а, 9-1,9 Гц, 1 Н) 8,21 (Бгї, У-8,4 Гу, 1 Н) 7,96 (аа, 9У-8,8, 1,9 Гц, 1 Н) 7,49 (ра, 912,6 Гц, 1 Н) 7,38 (Ббг а, 9-8,2 Гц, 1 Н) 7,09 - 7,18 (т, 2 Н) 6,82 (й, 9-88 Гц, 1 Н) 4,41 - 4,50 (т, 1 Н) 3,55 - 3,59 (т, 1 Н) 3,54 (5, З Н) 3,26 (а, 957,3 Гц, 2
Н) 3,10 - 3,19 (т, 1 Н) 2,02 - 2,11 (т, 1 Н) 1,53 - 1,88 (т, 4 Н) 1,43 (І, 9-74 Гц, З Н) 1,22 - 1,38 (т,
З Н) 1,12 - 1,20 (т, З Н)
Сполука (М/21)
Основний ротамер (6095)
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 8,69 (ре 5, 1 Н) 7,97 (р, 9-8,5 Гц, 1 Н) 6,97 (в, 1 Н) 6,91 (бога, 9-32 Гу, 1 Н) 6,79 (рег а, 9-8,8 Гц, 1 Н) 6,69 (рг а, 9-13,2 Гу, 1 Н) 6,54 (5, 1 Н) 3,92 (рк а, уУ13,6 Гу, 1 Н) 3,73 (5, З Н) 3,71 (5, З Н) 3,58 - 3,67 (т, 1 Н) 3,16 (9, 9-71 Гу, 2 Н) 2,86 (бі, у12,6 Гц, 1 Н) 1,82 - 1,92 (т, 1 Н) 1,47 - 1,81 (т, 4 Н) 1,34 (І, 90-74 Гц, З Н) 1,11 - 1,29 (т, з Н) 1,06 (бг а, 9-63 Гц, З Н)
Мінорний ротамер (4095)
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 8,69 (Біг 5, 1 Н) 7,97 (гії, 9-8,5 Гц, 1 Н) 6,98 (5, 1 Н) 6,92 (бга, 9-3,2 Гц, 1 Н) 6,79 (рг а, 9У-8,8 Гу, 1 Н) 6,69 (рг а, 9У-13,2 Гу, 1 Н) 6,54 (5, 1 Н) 4,32 - 4,43 (т, 1 Н) 3,73 (5, З Н) 3,71 (5, З Н) 3,43 - 3,51 (т, 1 Н) 3,16 (4, 9-71 Гц, 2 Н) 3,00 - 3,10 (т, 1 Н) 1,93 - 2,05 (т, 1 Н) 1,47 -1,81 (т, 4 Н) 1,34 (1. 9-74 Гц, З Н) 1,11 - 1,29 (т, З Н) 1,08 (Бг а, 9-66 Гц, З Н)
Сполука (М/22)
Основний ротамер (6095) "Н ЯМР (500 МГц, хлороформ -4) б ррт 8,05 (І, У-8,8 Гц, 1 Н) 7,04 - 7,08 (т, 1 Н) 6,85 (5, 1 Н) 6,63 (аа, 9-8,7, 2,4 Гц, 1 Н) 6,51 (ад, 9У-14,5, 2,2 Гц, 1 Н) 4,45 (дціп, 9У-8,0 Гц, 1 Н) 423 (Бг а, уУ13,9 Гу, 1 Н) 3,96 - 4,11 (т, 1 Н) 3,28 (д, 957,5 Гц, 2 Н) 3,01 - 3,14 (т, 1 Н) 2,93 (5, З Н) 2,80 - 2,91 (т, 1 Н) 2,61 - 2,73 (т, 2 Н) 2,45 - 2,58 (т, 2 Н) 1,97 - 2,06 (т, 1 Н) 1,64 - 1,96 (т, 4 Н) 1,49 (ї, уУ7,4 Гц, З Н) 1,32 - 1,45 (т, З Н) 1,22 (а, 9-63 Гц, З Н)
Мінорний ротамер (4095)
ІН ЯМР (500 МГц, хлороформ -а) б ррт 8,05 (ї, 9У-8,8 Гц, 1 Н) 7,04 - 7,08 (т, 1 Н) 6,89 (5, 1 Н) 6,63 (ад, У-8,7, 2,4 Гц, 1 Н) 6,51 (аа, 9У-14,5, 2,2 Гц, 1 Н) 4,62 - 4,71 (т, 1 Н) 4,45 (дціп, У-8,0 Гц, 1
Н) 3,89 (рг а, 9-14,8 Гц, 1 Н) 3,28 (9, 957,5 Гц, 2 Н) 3,01 - 3,14 (т, 2 Н) 2,93 (5, З Н) 2,61 - 2,73 (т,
Зо 2 Н) 2,45 - 2,58 (т, 2 Н) 2,08 - 2,17 (т, 1 Н) 1,64 - 1,96 (т, 4 Н) 1,49 (І, 9-74 Гц, З Н) 1,32 - 1,45 (т, З Н) 1,24 (а, 9-63 Гц, З Н)
Сполука (М/23)
Основний ротамер (6095)
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 12,28 (ріг 5, 1 Н) 7,96 (І, 9-9,0 Гц, 1 Н) 7,00 (5, 1 Н) 6,93 (а, 93,5 Гу, 1 Н) 6,75 (ай, 9У-9,0, 2,0 Гц, 1 Н) 6,68 (рг а, 915,1 Гц, 1 Н) 4,21 (дип, У-8,4 Гц, 1 Н) 3,99 (бг а, 9-13,2 Гц, 1 Н) 3,66 - 3,75 (т, 1 Н) 3,22 (9, 9-74 Гц, 2 Н) 2,85 - 2,96 (т, 4 Н) 2,71 - 2,81 (т, 1 Н) 2,51 - 2,56 (т, 2 Н, частково затемнено піком розчинника) 2,22 - 2,33 (т, 2 Н) 1,88 - 1,98 (т, 1 Н) 1,52 - 1,86 (т, 4 Н) 1,41 (1. 9У-7,4 Гц, З Н) 1,20 - 1,37 (т, З Н) 1,12 (а, 2-63 Гц, З Н)
Мінорний ротамер (4095) "ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 12,28 (рі 5, 1 Н) 7,96 (ї, 9У-9,0 Гц, 1 Н) 7,02 (в, 1 Н) 6,92 (а, 93,5 Гу, 1 Н) 6,75 (ад, 9У-9,0, 2,0 Гц, 1 Н) 6,68 (рг а, 9У-15,1 Гц, 1 Н) 4,32 - 4,43 (т, 1 Н) 4,21 (дип, 98,4 Гц, 1 Н) 3,53 (рг а, 915,1 Гц, 1 Н) 3,22 (94, 9-7,4 Гц, 2 Н) 3,05 - 3,16 (т, 1 Н) 2,89 (5, З Н) 2,71 - 2,81 (т, 1 Н) 2,51 - 2,56 (т, 2 Н, частково затемнено піком розчинника) 2,22 - 2,33 (т, 2 Н) 1,98 - 2,11 (т, 1 Н) 1,52 - 1,86 (т, 4 Н) 1,41 (1, 9-7,4 Гц, З Н) 1,20 - 1,37 (т, З Н) 1,14 (а, 9-63 Гц,
З Н)
Сполука (М/24)
Основний ротамер (6095)
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 12,71 (рг 5, 2 Н) 9,15 (в, 1 Н) 8,25 (І, У-8,5 Гц, 1 Н) 8,13 (в, 1 Н) 7,84 - 8,04 (т, 2 Н) 6,41 (рг 5, 1 Н) 5,13 - 5,42 (т, 1 Н) 3,92 (рег а, 9-12,9 Гц, 1 Н) 3,76 - 3,85 (т, 1 Н) 2,71 - 3,11 (т, 1 Н) 1,90 - 2,05 (т, 1 Н) 1,34 - 1,84 (т, 4 Н) 1,17 - 1,32 (т, З Н) 1,08 (Бг а, 95,7 Гц, З Н)
Мінорний ротамер (4095) "ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 12,71 (рг 5, 2 Н) 9,15 (5, 1 Н) 8,25 (Її, 9-8,5 Гц, 1 Н) 8,13 (в, 1 Н) 7,84 - 8,04 (т, 2 Н) 6,41 (ріг 5, 1 Н) 5,13 - 5,42 (т, 1 Н) 4,28 - 4,59 (т, 1 Н) 3,57 - 3,70 (т, 1 Н) 2,71 - 3,11 (т, 1 Н) 1,90 - 2,05 (т, 1 Н) 1,34 - 1,84 (т, 4 Н) 1,17 - 1,32 (т, З Н) 1,08 (Бг а, 9-5,7 Гц,
З Н)
Сполука (М/25)
Основний ротамер 6090 "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,13 (а, 9-63 Гц, З Н) 1,21 - 1,38 (т, З Н) 1,43 (І, 9-74 Гу, 60 З Н) 1,57 (ріг 5, 1 Н) 1,60 - 1,83 (т, З Н) 1,93 - 1,99 (т, 1 Н) 2,44 - 2,47 (5, З Н) 2,93 (Б 1, 9-12,6 Гу,
1 Н) 3,22 - 3,31 (т, 2 Н) 3,66 - 3,74 (т, 1 Н) 3,99 (рг а, 9-13,2 Гу, 1 Н) 7,11 (а, 9-7,9 Гц, 1 Н) 7,16 (9, 97,7 Гц, 1 Н) 7,94 (а, 9-8,4 Гу, 1 Н) 7,98 - 8,01 (й, 9-12,6 Гу, 1Н) 8,27 (ї, 9-8,4 Гу, 1 Н) 9,08 (5, 1 Н) 12,60 (т, 1 Н)
Мінорний ротамер 4095 "ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,16 (а, 9-6,3 Гц, З Н) 1,21 - 1,38 (т, З Н) 1,43 (Її, 9-74 Гц,
З Н) 1,57 (ріг 5, 1 Н) 1,60 - 1,83 (т, З Н) 2,06 (т, 1 Н) 2,44 - 2,47 (5, З Н) 3,09 - 3,18 (т, 1 Н) 3,22 - 3,31 (т, 2 Н) 3,54 (рг а, 915,1 Гу, 1 Н) 4,44 (а, 9-12,0,6,0 Гц, 1 Н) 7,11 (а, 9-7,9 Гц, 1 Н) 7,16 (ад, 9-7,9 Гу, 1 Н) 7,94 (й, 9-8,4 Гц, 1 Н) 7,98 - 8,01 (а, 9-12,6 Гу, 1Н) 8,27 (І, 9-8,4Гцу, 1 Н) 9,08 (5, 1 Н) 12,60 (т, 1 Н)
Сполука (М/33)
Основний ротамер 6390
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,21 - 1,41 (т, 4 Н) 1,53 (а, У-6,6 Гц, З Н) 2,70-2,75 (т, 1
Н) 2,86 - 3,06 (т, 2 Н) 3,45 - 3,51 (т, 1 Н) 3,73 - 3,91 (т, 1 Н) 5,60 (9, 9-66 Гу, 1 Н) 6,90 - 6,96 (т, 1 Н) 7,08 - 7,34 (т, 5 Н) 7,99 - 8,10 (т, 2 Н) 8,17 (5, 1 Н) 8,35 (рг 1, 9-8,5 Гц, 1 Н) 9,21 (5, 1 Н) 12,79 (рег 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 3790
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-дав) б ррт 1,21 - 1,41 (т, 4 Н) 1,56 (а, 9У-6,6 Гц, ЗН) 2,70-2,75 (т, 1
Н) 2,86 - 3,06 (т, 2 Н) 3,45 - 3,51 (т, 1 Н) 4,55-4,58 (т, 1Н) 4,97 (9, 9-6,9 Гу, 1 Н) 6,90 - 6,96 (т, 1 Н) 7,08 - 7,34 (т, 5 Н) 7,99 - 8,10 (т, 2 Н) 8,17 (5, 1 Н) 8,35 (рг 1, 9-8,5 Гц, 1 Н) 9,21 (5, 1 Н) 12,79 (рег 5, 1 Н)
Сполука (М/З35)
Основний ротамер 6090 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) б ррт 1,13 (а, 9-66 Гц, З Н) 1,20 - 1,38 (т, З Н) 1,43 (1, 9-73 Гу,
З Н) 1,52 - 1,687 (т, 4 Н) 1,92 - 2,13 (т, 1 Н) 2,93 (, 9-12,1 Гц, 1 Н) 3,21 - 3,30 (т, 2 Н) 3,64 - 3,78 (т, 1 Н) 3,95-4,05 (т, 1 Н) 7,11 (5, 1 Н) 7,17 (9, 9-3,5 Гц, 1 Н) 7,94 (да, 9-86, 2,0 Гц, 1 Н) 8,03 (ад, 9У-12,4, 2,3 Гу, 1 Н) 8,91 (І, У-8,34 Гц, 1 Н) 9,27 (5, 1 Н) 13,08 (рг 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 4095 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,15 (а, 9У-6,6 Гц, З Н) 1,20 - 1,38 (т, З Н) 1,43 (Її, 9-7,3 Гц,
З Н) 1,52 - 1,87 (т, 4 Н) 1,92 - 2,13 (т, 1 Н) 3,08 - 3,16 (т, 1 Н) 3,21 - 3,30 (т, 2 Н) 3,49 - 3,60 (т,
Зо 1 Н) 4,39 - 4,53 (т, 1 Н) 7,13 (5, 1 Н) 7,19 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н) 7,94 (да, У-8,6, 2,0 Гу, 1 Н) 8,03 (аа, у12,4, 2,3 Гц, 1 Н) 8,91 (Її, 9-8,3 Гу, 1 Н) 9,27 (5, 1 Н) 13,08 (рг 5, 1 Н)
Сполука (М/З36)
Основний ротамер 6090
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,07 - 1,11 (т, З Н) 1,13 - 1,43 (т, З Н) 1,46 - 1,78 (т, 4 Н) 1,67 (5, З Н) 1,89 - 2,03 (т, 1 Н) 2,88 (ргї, 9-12,6 Гц, 1 Н) 3,60 - 3,76 (т, 1 Н) 3,93 (рг а, 9-14,2 Гц, 1 Н) 4,63 (бг а, 9-6,3 Гц, 2 Н) 5,04 (а, 2-66 Гц, 2 Н) 7,09 (5, 1 Н) 7,13 (а9, 9-7,9, 3,2 Гц, 1 Н) 7,90 (ад, У-8,7, 1,7 Гц, 1 Н) 7,94 -8,00 (т, 1 Н) 8,09 (5,1 Н) 8,16 (ї, 9-8,2 Гц, 1 Н) 9,12 (5, 1 Н) 12,72 (рі 5,1 Н)
Мінорний ротамер 4090 "ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,07 - 1,11 (т, З Н) 1,13 - 1,43 (т, З Н) 1,46 - 1,78 (т, 4 Н) 1,67 (5, З Н) 1,89 - 2,03 (т, 1 Н) 3,02 - 3,15 (т, 1 Н) 3,47 (рг а, 9-161 Гу, 1 Н) 4,32 - 4,41 (т, 1 Н) 4,63 (рг а, 9-6,3 Гц, 2 Н) 5,04 (й, 9-6,6 Гу, 2 Н) 7,09 (5, 1 Н) 7,13 (да, 9У-7,9, 3,2 Гц, 1 Н) 7,90 (аа, 98,7, 1,7 Гц, 1 Н) 7,94 - 8,00 (т, 1 Н) 8,09 (5,1 Н) 8,16 (ї, 9-82 Гц, 1 Н) 9,12 (5,1 Н) 12,72 (рг 5,1
Н)
Сполука (М/37)
Основний ротамер 6590
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) 6 1,25 - 1,35 (т, 5Н) 1,46 (а, У-6,6 Гц, З Н) 2,14 - 2,33 (т, 2 Н) 2,75 (рг а, 915,5 Гу, 1 Н) 2,81 - 3,00 (т, 2 Н) 3,17 - 3,29 (т, 1 Н) 3,36 - 3,57 (т, 4 Н) 3,93 (рг аа, уУ13,9, 5,0 Гц, 1 Н) 5,53 (9, 9-6,7 Гц, 1 Н) 6,48 (рг а, 9У-14,6 Гу, 1 Н) 6,55 (рг а, У-8,8 Гу, 1 Н) 6,77 - 6,83 (т, 1 Н) 6,91 - 6,98 (т, 1 Н) 7,02 (а, 95,0 Гц, 1 Н) 7,39 (й, 9-5,0 Гц, 1 Н) 8,01 (ї, У-8,3 Гц, 1
Н) 12,50 - 12,72 (т, 1 Н)
Мінорний ротамер 3595
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,25 - 1,35 (т, 5Н) 1,51 (а, 9-6,6 Гц, З Н) 214-233 (т, 2
Н) 2,81 - 3,00 (т, 2 Н) 3,17 - 3,29 (т, 2 Н) 3,36 - 3,57 (т, 4Н) 4,71 (рг ад, 9-12,6, 4,7 Гц, 1 Н) 4,90 (бга, 9-63 Гу, 1 Н) 6,48 (рг а, 9У-14,8 Гу, 1 Н) 6,55 (рг а, У-8,83 Гц, 1 Н) 6,77 - 6,83 (т, 2 Н) 6,91 - 6,98 (т, 1 Н) 7,30 (а, 95,0 Гц, 1 Н) 8,01 (І, У-8,32 Гц, 1 Н) 12,50 - 12,72 (т, 1 Н)
Сполука (М/З38)
Основний ротамер 6090
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,20 - 1,38 (т, 4 Н) 1,52 (а, 9-66 Гц, З Н) 2,13 - 2,34 (т, 2 60 Н)2,52- 2,55 (т, 1Н) 2,65 - 2,76 (т, 1 Н) 2,83 - 3,06 (т, 2 Н) 3,17 - 3,29 (т, 1 Н) 3,33 - 3,57 (т, 4
Н) 3,81 (рг ад, 9У-13,4, 4,8 Гц, 1 Н) 5,58 (д, 9-66 Гц, 1 Н) 6,48 (а, 9-14,7 Гц, 2,20 Гц, 1 Н) 6,54 (а, 929,1 Гу, 1,52 Гц, 1 Н) 6,76 - 6,83 (т, 1 Н) 6,91 - 6,96 (т, 1 Н) 7,06 - 7,34 (т, 4 Н) 8,00 (ї, 9-8,8 Гц, 1 Н) 12,55 (рг 5,1 Н)
Мінорний ротамер 4095 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,20 - 1,38 (т, 4 Н) 1,55 (й, 9-71 Гц, З Н) 2,13- 2,34 (т, 2
Н)2,52- 2,55 (т, 1Н) 2,65 - 2,76 (т, 1 Н) 2,83 - 3,06 (т, 2 Н) 3,17 - 3,29 (т, 1 Н) 3,33 - 3,57 (т, 4
Н) 4,51 - 4,58 (т, 1 Н) 4,96 (а, 9-6,6 Гу, 1 Н) 6,48 (а, 9-14,7 Гц, 2,2 Гц, 1 Н) 6,54 (а, 9-91 Гу, 1,52
Гу, 1 Н) 6,76 - 6,83 (т, 1 Н) 6,91 - 6,96 (т, 1 Н) 7,06 - 7,34 (т, 4 Н) 8,00 (ї, 9У-8,8 Гу, 1 Н) 12,55 (Брі 5,1 Н)
Сполука (М/39)
Основний ротамер 6090
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 0,94 - 1,05 (т, 2 Н) 1,16 - 1,931 (т, 2 Н) 1,48 (а, 9-66 Гц, З
Н) 1,63 - 1,68 (т, З Н) 2,72 - 3,05 (т, 2 Н) 3,91 - 3,48 (т, 1 Н) 4,02 (рг ад, 9У-13,4, 4,68 Гц, 1 Н) 5,56 (а, 9-6,6 Гу, 1 Н) 7,02 (а, 9-51 Гц, 1 Н) 7,13 - 7,18 (т, 1 Н) 7,23 (9, 9-3,5 Гц, 1 Н) 7,38 (а, 9-51
Гу, 1 Н) 7,98 -8,07 (т, 2 Н) 8,16 (5, 1 Н) 8,32 (І, 9-8,2 Гц, 1 Н) 9,18 (5, 1 Н) 12,73 (ріг 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 4095 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 0,94 - 1,05 (т, 2 Н) 1,16 - 1,91 (т, 2 Н) 1,54 (а, 2-6,6 Гц, З
Н) 1,63 - 1,68 (т, з Н) 2,72 - 3,05 (т, 2 Н) 4,68 - 4,77 (т, 1Н) 4,99 (а, 9-66 Гц, 1 Н) 5,56 (й, 9У-6,6
Гу, 1 Н) 6,80 (а, 9-5,6 Гц, 1 Н) 7,13 - 7,18 (т, 1 Н) 7,23 (0, 9-3,5 Гц, 1 Н) 7,30 (а, 9-51 Гц, 1 Н) 7,98 -8,07 (т, 2 Н) 8,16 (5, 1 Н) 8,32 (ї, 9-8,2 Гц, 1 Н) 9,18 (5, 1 Н) 12,73 (ріг 5, 1 Н)
Сполука (М/40)
Основний ротамер 6090
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,39 - 1,56 (т, 6 Н) 2,75 - 3,04 (т, 2 Н) 3,21 - 3,30 (т, 2 Н) 3,45 (ргї, 9У-10,6 Гц, 1 Н) 3,98 - 4,07 (т, 1 Н) 5,54 - 5,60 (т, 1 Н) 7,03 (0, 9-5,6 Гц, 1 Н) 7,17 - 7,25 (т, 2 Н) 7,39 (й, 9-4,6 Гц, 1 Н) 7,96 - 8,09 (т, 2 Н) 8,15 (5, 1 Н) 8,32 (ргї, 9У-8,3 Гц, 1 Н) 9,19 (5, 1
Н) 12,75 (рг 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 4095 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,39 - 1,56 (т, 6 Н) 2,75 - 3,04 (т, З Н) 3,21 - 3,30 (т, 2 Н) 4,73 (рга, 9-10,1 Гц, 1 Н) 4,98 (бга, 9-71 Гц, 1 Н) 6,60 (й, 955,1 Гц, 1 Н) 7,17 - 7,25 (т, 2 Н) 7,30
Коо) (9, 9-5,6 Гу, 1 Н) 7,96 - 8,09 (т, 2 Н) 8,15 (5, 1 Н) 8,32 (рг 1, 9-8,3 Гц, 1 Н) 9,19 (5, 1 Н) 12,75 (рі 5, 1Нн)
Сполука (М/43)
Основний ротамер 6090
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,35 - 1,45 (т, З Н) 1,47 (а, 9-71 Гц, З Н) 2,15- 2,31 (т, 2
Н) 2,73 - 2,81 (т, 1 Н) 2,84 - 3,03 (т, 1 Н) 3,19 - 3,27 (т, З Н) 3,32 - 3,56 (т, 5 Н) 3,98 - 4,06 (т, 1
Н) 5,52 - 5,58 (т, 1 Н) 6,45 - 6,57 (т, 2 Н) 6,95 - 6,98 (т, 1 Н) 7,02 (а, 9-5,6 Гу, 1 Н) 7,05 - 7,11 (т, 1 Н) 7,38 (й, 9-51 Гц, 1 Н) 7,99 (ї, 9-8,8 Гу, 1 Н) 12,54 (рг 5,1 Н)
Мінорний ротамер 4095 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,35 - 1,45 (т, З Н) 1,52 (й, 9-6,6 Гц, З Н) 2,15- 2,31 (т, 2
Н) 2,84 - 3,03 (т, 2 Н) 3,19 - 3,27 (т, 4 Н) 3,32 - 3,56 (т, 4 Н) 4,69 - 4,76 (т, 1 Н) 4,94 -5,01 (т, 1
Н) 6,45 - 6,57 (т, 2 Н) 6,80 (0, 9-5,6 Гц, 1 Н) 6,95 - 6,98 (т, 1 Н) 7,05 - 7,11 (т, 1 Н) 7,29 (й, 9-51
Гу, 1 Н) 7,99 (І, 9-88 Гц, 1 Н) 12,54 (ріг 5, 1 Н)
Сполука (М/44)
Основний ротамер 6090
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 0,93 - 1,01 (т, 2 Н) 1,16 - 1,30 (т, З Н) 1,47 (а, 9-66 Гц, З
Н) 1,59 - 1,69 (т, З Н) 2,15 - 2,32 (т, 2 Н) 2,74 - 2,81 (т, 1 Н) 2,92 - 3,04 (т, 1 Н) 3,17 - 3,91 (т, 1
Н) 3,36 - 3,57 (т, 4 Н) 4,01 (рг ад, 9У-13,4, 4,6 Гц, 1 Н) 5,55 (д, У-6,6 Гц, 1 Н) 6,49 (ріг а, 9-14,5 Гу, 1 Н) 6,58 (рг а, 9-91 Гу, 1 Н) 6,97 - 7,07 (т, З Н) 7,39 (а, 9У-5,0 Гц, 1 Н) 8,01 (ї, 9-8,8 Гц, 1 Н) 12,58 (ріг 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 4090
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 0,93 - 1,01 (т, 2 Н) 1,16 - 1,30 (т, З Н) 1,54 (а, 9-6,6 Гц, З
Н) 1,59 - 1,69 (т, З Н) 2,15 - 2,32 (т, 2 Н) 2,83 - 2,92 (т, 2 Н) 3,17 - 3,91 (т, 2 Н) 3,36 - 3,57 (т, З
Н) 4,72 (рг ад, 9-12,8 Гу, 4,3, 1 Н) 4,97 (а, 9-6,6 Гу, 1 Н) 6,49 (рг а, 9-14,5 Гц, 1 Н) 6,58 (Бг а, 929,1 Гц, 1 Н) 6,80 (а, 9-5,4 Гц, 1 Н) 6,97 - 7,07 (т, 2 Н) 7,30 (й, 9У-5,0 Гц, 1 Н) 8,01 (ї, У-8,8 Гц, 1
Н) 12,58 (рг 5, 1 Н)
Сполука (М/46)
Основний ротамер 6090
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-дв) б ррт 1,13 (0, 6,3 Гц, З Н) 1,22 - 1,38 (т, 2 Н) 1,62 - 1,83 (т, 4 Н) 1,89 - 1,99 (т, 1 Н) 2,14 - 2,30 (т, 2 Н) 2,93 (ргї, У-12,6 Гц, 1 Н) 3,09 - 3,27 (т, 6 Н) 3,35 - 3,42 (т, 6002 Н) 3,46 - 3,57 (т, 2 Н) 3,65 - 3,72 (т, 1 Н) 3,99 (рг а, 9-13,2 Гу, 1 Н) 4,09 (ад, 9-8,7 Гц, 1 Н) 6,45 -
6,50 (т, 1 Н) 6,54 (9, 9-8,6 Гц, 1 Н) 6,96 (ай, 9-7,9, 3,5 Гц, 1 Н) 7,19 (5, 1 Н) 8,00 (ї, 9-88 Гц, 1 Н) 12,58 (ріг 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 4095
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,15 (а, 6,3 Гц, З Н) 1,22 - 1,48 (т, 4 Н) 1,62 - 1,83 (т, 4 Н) 200-210 (т, 1 Н) 2,14 - 2,30 (т, 2 Н) 3,09 - 3,27 (т, 5 Н) 3,35 - 3,42 (т, 2 Н) 3,46 - 3,57 (т, З Н) 4,09 (дціп, У-8,7 Гц, 1 Н) 4,41 - 4,48 (т, 1 Н) 6,45 - 6,50 (т, 1 Н) 6,54 (а, 9-8,6 Гу, 1 Н) 6,96 (аа, 97,9, 3,5 Гц, 1 Н) 7,19 (в, 1 Н) 8,00 (І, 9У-8,8 Гц, 1 Н) 12,58 (рг 5, 1 Н)
Сполука (М/47)
Основний ротамер 6090
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,31 - 1,46 (т, 6 Н) 1,54 (а, 9-66 Гц, З Н) 1,87 - 1,97 (т, 1
Н) 2,37 - 2,44 (т, 1 Н) 2,75 (рг а, 9У-16,4 Гу, 1 Н) 3,10 - 3,09 (т, 1 Н) 3,16 - 3,30 (т, З Н) 3,36 - 3,53 (т, З Н) 3,74 (рг а, 9У-9,8 Гу, 1 Н) 3,91 (рг аа, 9У-12,9, 3,8 Гц, 1 Н) 5,61 (рег ад, У-6,9 Гу, 1 Н) 6,46 (ре а, 9-14,2 Гц, 1 Н) 6,53 (рг й, 9У-8,8 Гу, 1 Н) 6,94 - 7,00 (т, 1 Н) 7,05 - 7,26 (т, 4 Н) 7,34 (рг а, У-7,3
Гу, 1 Н) 7,99 (ри, 9-8,7 Гу, 1 Н) 12,64 (рг 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 4090 "ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,31 - 1,46 (т, 6 Н) 1,58 (а, 9-66 Гц, З Н) 1,87 - 1,97 (т, 1
Н) 2,37 - 2,44 (т, 1 Н) 2,82 - 2,99 (т, 2 Н) 3,16 - 3,30 (т, З Н) 3,36 - 3,53 (т, З Н) 3,74 (Брг а, 9У-9,8
Гц, 1 Н) 4,58 (рг а, 9У-15,6 Гу, 1 Н) 5,04 (рг ад, 9-6,3 Гу, 1 Н) 6,46 (рг а, 9-14,2 Гц, 1 Н) 6,53 (Бг а, 98,6 Гц, 1 Н) 6,94 - 7,00 (т, 1 Н) 7,05 - 7,26 (т, 5 Н) 7,99 (Би, 9У-8,7 Гц, 1 Н) 12,64 (рг 5, 1 Н)
Сполука (М/48)
Основний ротамер 6390
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,35 (5, З Н) 1,38 - 1,45 (т, З Н) 1,48 (4, 9-6,6 Гц, З Н) 1,688 - 2,03 (т, 1 Н) 2,32 - 2,46 (т, 1 Н) 2,75 - 3,03 (т, 2 Н) 3,18 (0, 9-9,8 Гц, 1 Н) 3,21 - 3,28 (т, 2
Н) 3,36 - 3,47 (т, З Н) 3,74 (а, 9-9,68 Гц, 1 Н) 4,02 (рг ад, У-13,4, 4,9 Гц, 1 Н) 5,56 (д, 9У-6,6 Гц, 1 Н) 6,46 (рг а, 9-14,8 Гц, 1 Н) 6,53 (рг а, 9-8,8 Гу, 1 Н) 6,96 - 6,98 (т, 1 Н) 7,03 (а, 95,0 Гу, 1 Н) 7,11 (5, 1Н) 7,39 (й, 9-5,0 Гц, 1 Н) 7,99 (4, 9-8,8, 2,4 Гу, 1 Н) 12,63 (рг 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 3790 "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-4дв) б ррт 1,35 (5, З Н) 1,38 - 1,45 (т, З Н) 1,53 (4, 5-66 Гц, З Н) 1,688 - 2,03 (т, 1 Н) 2,32 - 2,46 (т, 1 Н) 2,75 - 3,03 (т, 2 Н) 3,18 (0, 9-9,8 Гц, 1 Н) 3,21 - 3,28 (т, 2
Коо) Н) 3,36 - 3,47 (т, З Н) 3,74 (а, 9-9,68 Гу, 1 Н) 4,73 (рг ад, 9У-12,8, 4,3 Гц, 1 Н) 4,97 (д, 9-6,6 Гц, 1 Н) 6,46 (рг а, 9-14,8 Гц, 1 Н) 6,53 (рег а, 9У-8,8 Гу, 1 Н) 6,81 (а, 9-5,0 Гц, 1 Н) 6,96 - 6,98 (т, 1 Н) 7,07 (5, 1Н) 7,30 (а, 9-5,0 Гц, 1 Н) 7,99 (4, 9-8,8, 2,4 Гу, 1 Н) 12,63 (рг 5, 1 Н)
Сполука (М/49)
Основний ротамер 6090
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,11 - 1,32 (т, 5 Н) 1,35 (5, З Н) 1,41 (рії, 9-7,41 Гц, З Н) 1,46 - 2,21 (т, 7 Н) 2,39 - 2,44 (т, 1 Н) 2,92 (ри, 9д-12,77 Гц, 1 Н) 3,10 - 3,30 (т, З Н) 3,36 - 3,46 (т, 2 Н) 3,66 - 3,77 (т, 2 Н) 3,95 - 4,03 (т, 1 Н) 6,45 (рг а, 9-15,13 Гу, 1 Н) 6,52 (рг а, 9У-8,51 Гу, 1
Н) 6,92 (да, 9-7,25, 3,47 Гц, 1 Н) 7,00 (Ббг а, 9-8,51 Гц, 1 Н) 7,97 (рії, 9У-8,83 Гц, 1 Н) 12,63 (рі 5, 1
Н)
Мінорний ротамер 4090
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,11 - 1,32 (т, 5 Н) 1,35 (5, З Н) 1,41 (рії, У-7,41 Гц, З Н) 1,46 - 2,21 (т, 7 Н) 2,39 - 2,44 (т, 1 Н) 3,10 - 3,30 (т, 4 Н) 3,36 - 3,46 (т, 2 Н) 3,49 - 3,62 (т, 1 Н) 3,66 - 3,77 (т, 1 Н) 4,40 - 4,48 (т, 1 Н) 6,45 (рг а, 9-15,13 Гц, 1 Н) 6,52 (Бг а, 9-8,51 Гц, 1 Н) 6,92 (а9, У-7,25, 3,47 Гц, 1 Н) 7,00 (рг а, 9-8,51 Гу, 1 Н) 7,97 (ргї, 9-8,83 Гу, 1 Н) 12,63 (рг 5, 1 Н)
Сполука (М/41)
Основний діастереомер (65965) 1Н ЯМР (500 МГц, ЮОМ50-авб) б ррт 1,22 - 1,40 (т, 4 Н) 1,47 (а, 92-66 Гц, з Н) 2,76 (аа, уе15,5, 1,9 Гц, 1 Н) 2,83 - 3,03 (т, 2 Н) 3,43 (т, 1 Н) 3,94 (рг аа, 9У-13,6, 5,0 Гц, 1 Н) 5,55 (9, 9У-6,6
Гу, 1 Н) 6,94 (в, 1 Н) 7,03 (9, 9У-5,0 Гу, 1 Н) 7,20 (т, 1 Н) 7,39 (й, 9-5,4 Гу, 1 Н) 8,01 (а, 9-8,4 Гц, 1
Н) 8,07 (й, 9-12,6 Гу 1 Н) 8,17 (5, 1 Н) 8,35 (14, 9У-8,4, 3,5 Гц, 1 Н) 9,21 (5, 1 Н) 12,75 (рг 5,1 Н)
Мінорний діастереомер (3595) 1Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-а6) б ррт 1,22 - 1,40 (т, 4 Н) 1,51 (а, 9У-6,6 Гц, З Н) 2,83 - 3,03 (т, З
Н) 3,23 (0, 9-12,3, 4,4 Гц, 1 Н) 4,72 (рг аа, 9У-12,6, 4,7 Гц, 1 Н) 4,91 (9, У-6,6 Гц, 1 Н) 6,80 (а, 925,0 Гц, 1 Н) 6,92 (5, 1 Н) 7,20 (т, 1 Н) 7,31 (9, 9-5,0 Гу, 1 Н) 8,01 (а, 9-84 Гц, 1 Н) 8,07 (й, уЕ12,6 Гц Н) 8,17 (5, 1 Н) 8,35 (4, 9-8,4, 3,5 Гц, 1 Н) 9,21 (5, 1 Н) 12,75 (рг 5, 1 Н)
Сполука (М/50)
Основний ротамер 6090
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,11 - 1,32 (т, 5 Н) 1,35 (в, З Н) 1,41 (Б, 9У-7,4 Гц, З Н) 1,46 - 2,21 (т, 7 Н) 2,39 - 2,44 (т, 1 Н) 2,92 (Б, 9-12,8 Гц, 1 Н) 3,10 - 3,30 (т, З Н) 3,36 - 3,46 (510) (т, 2 Н) 3,66 - 3,77 (т, 2 Н) 3,95 - 4,03 (т, 1 Н) 6,45 (рг а, 915,1 Гц, 1 Н) 6,52 (Ббг а, 9-8,5 Гц, 1 Н)
6,92 (аа, 9-73, 3,5 Гц, 1 Н) 7,00 (рг а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 7,97 (ри ї, 9-8,8 Гц, 1 Н) 12,63 (рі 5, 1 Н)
Мінорний ротамер 4095
ІН ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,11 - 1,32 (т, 5 Н) 1,35 (5, З Н) 1,41 (ргї, 9-7,4 Гц, З Н) 1,46 - 2,21 (т, 7 Н) 2,39 - 2,44 (т, 1 Н) 3,10 - 3,30 (т, 4 Н) 3,36 - 3,46 (т, 2 Н) 3,49 - 3,62 (т, 1 Н) 3,66- 3,77 (т, 1 Н) 4,40 - 4,48 (т, 1 Н) 6,45 (рг а, 9-15,1 Гу, 1 Н) 6,52 (рг а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 6,92 (ад, У-7,3, 3,5 Гц, 1 Н) 7,00 (рг а, 9-8,5 Гц, 1 Н) 7,97 (ргї, 9У-8,83 Гц, 1 Н) 12,63 (рі 5, 1 Н)
Сполука (М/51)
Основний ротамер (6095)
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 12,59 (рег в, 1 Н) 7,99 (І, У-8,8 Гц, 1 Н) 6,89 (й, 9-3,5 Гц, 1
Н) 6,72 (5, 1 Н) 6,54 (рг а, 9-88 Гц, 1 Н) 6,48 (рг а, 9У-14,6 Гу, 1 Н) 3,96 (бг а, 9-13,2 Гц, 1 Н) 3,45 - 3,57 (т, З Н) 3,36 - 3,41 (т, 2 Н) 3,23 (дип, У-7,2 Гц, 1 Н) 2,85-2,98 (т, 2 Н) 212-232 (т, 2 Н) 1,67 - 1,99 (т, 1 Н) 1,50 - 1,84 (т, 4 Н) 1,20 - 1,47 (т, 7 Н) 1,09 (а, 9-63 Гц, З Н)
Мінорний ротамер (4095)
І"Н ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 12,59 (рег в, 1 Н) 7,99 (І, У-8,8 Гц, 1 Н) 6,91 (а, 9-3,5 Гц, 1
Н) 6,73 (5, 1 Н) 6,54 (рг а, 9-8,8 Гц, 1 Н) 6,48 (рг а, 9-14,8 Гу, 1 Н) 4,36 - 4,45 (т, 1 Н) 3,42 - 3,69 (т, 2 Н) 3,36 - 3,41 (т, 2 Н) 3,23 (дип, 9-7,2 Гц, 1 Н) 3,05 - 3,13 (т, 1 Н) 2,85 - 2,98 (т, 2 Н) 2,12 - 2,32 (т, 2 Н) 2,00 - 2,10 (т, 1 Н) 1,50 - 1,84 (т, 4 Н) 1,20 - 1,47 (т, 7 Н) 1,13 (а, 9-6,3 Гц, З Н)
Значення температури плавлення
Для ряду сполук значення температури плавлення (т. пл.) визначали за допомогою О5С1 (МешШег ТоІедо). Значення температури плавлення вимірювали з градієнтом температури 10"С/хвилина. Максимальна температура становила 3507"С. Зареєстровані значення являють собою пікові значення.
Значення одержували з експериментальними похибками, які зазвичай пов'язані з даним аналітичним способом.
І С/М5
Для одержання характеристик сполук за даним винаходом за допомогою ІСМ5 застосовували наступні способи.
Компонування приладів:
Зпітаа?7и Апаїуїйса! НРІС СІ 10Амр, Ашщшо Затріег Сіїзоп 215, ЕЇ 50 (випарний детектор
Зо світлорозсіяння) Зедех 75, мас-спектрометр РЕ ЗСІЕХ АРІ 150, Апаїуві 1.3.1
Колонка: М/агег5 ХВгідде С18, 3,5 мікрона, 4,6 х 100 мм
Градієнт (швидкість потоку): 0,9 мл/хв.
Рухома фаза: А: вода з 0,0595 ТЕА
В: ацетонітрил 0,0595 ТЕА
Градієнт: 0,01 хв. - старт контролера; 8,00 хв. - нагнітання ВоОбо - 90,0; 10,05 хв. - нагнітання ВоОб - 90,0; 10,10 хв. - нагнітання ВоОб - 5,0; 10,15 хв. - виключення контролера
Введення зразка: 3,0-5,0 (1 мг/мл СНзСМ/НгО)
М5-детекція: електророзпилення в режимі позитивних іонів (діапазон 100-1100)
Довжина хвилі УФ-детекції: нм: 220, 254.
Таблиця
Температура плавлення та дані І С/М5 (час утримування, теоретична молекулярна маса (МУУ/ теор.) и (МН): пік )
Мо Мо вк вв маток ме Іоовити су ков пітон як сполуки сполуки
Мо Мо вки вон ват ме Іова тя су ков риніт як сполуки сполуки
АгО | масло | 3,03 | 448,264 | 449 | нН4 | 96 | 844 )|405196 4063
Ага | - | 278 | 442225 | 443,3 | 11 | 180 | 286 |423,207 | 4246
Ага | 145-150| 69 | 431212 | 4324 | 12 | 170 | 225 | 423,207 | 4245
Аг | 140-145 | 2,63 | 393216 | 3942 | 16 | 153 | 273 |411207| 412
АЗО | 165-170 | 2,32 | 419,232 | 420,3 | 19 205-210) 6,07 |481,212 481,9
Вб | 260-265 | 2,88 | 514249 | 51553 | 19 | 205 | 647 | 423,207 | 4245 вО | 165-170 | 251 | 474274 | 475,5 | га 155-160) 5,83 | 437,186 | 438.3
Мо Мо око тов ин Тереюр сфтоя ато як сполуки сполуки 8322 1771-00 | 2.74 0 463238 | 464,5 | М3 198-200) 6,55 | 451,202 | 452,2 -Т5 260-265 | 2,62 / 431232 | 4324 | М7 | - |795)| 4502 | 451
Є 17223 | 2,64 | 459,263 | 460,5 | М8 268-269) 6,8 | 485186 | 486,4 гг 1967198 | Зл2 / 485254 | 486,3 | 01 | - |8048| 464222 | 465,3 2 | масло | 2,37 | 4399237 | 4403 | (
М й шо о Пс а шк сполу-| т.пл.7С | (хв.)| МУМ теор.| МН Щ т.пл."С А (хв.)| МУМ теор.| МН.
Ки сполуки го | 50" | 24 | 5Іщ2 | 5203 | 02 | - | 238 | 4642 | 4654
Бг2 | - | 24 | 5352 | 5362 | М/2 |240,87"С| 232 | 4842 | 485,5 м17 | ла5"с | 23 | 4982 | 4994 | 75 | - | 2б2 | 50 | 5053 мів | - |244| 4952 | 43992| | / її Її сом те оон меди ти рееомитт! мк сполу-| т.пл.7С | (хв.)| МУМ теор.| МН Щ т.пл.7"С АК (хв.)|МУМ теор.| МН
Ки сполуки
ЕЩ2 | - | 247 | 5272 | 52893 | М27 | 202,04 | 24 | 4962 | 4975
ЕЗз3 | - |219| 4752 | 4762 | М28 | - | 22о | 4622 | 463,5 34 | 19845 | 248 | 5082 | 5092 | 03 | - |262 4902 | 491,5
ЕЗ5 | 268,78 | 218 | 5022 | 503Л | Ма | - | 226 4902 | 491,5 37 | - | 283 | 5063 | 5073 | М4 | - | 252 | 5073 | 5084
ЗВ | - |228| 4902 | 4912 | МБ | - | 252 | 5073 | 5083 сом те оон меди те реезмитт! мк сполу-| т.пл.7С | (хв.)| МУМ теор.| МН Щ т.пл.7"С АК (хв.)|МУМ теор.| МН
Ки сполуки мі | | 246 | 4762 | 477,3 | М/8 | 232,32 | 225 | 502о | 505,5 сполуки сполуки 44 | /- | 221 | 464186| 4652 | О13 | - | 246 | 466238 | 467,5 | - | 22 | 475202) 4761 | 014 | - | 246 | 466238 | 467,5 аб | 28217 | 231 | 478202| 4792 | 015 | - 253 | 498207 | 4993 47 | /- | 297 | 518269 | 5193 | 016 | 333,46 | 258 | 464222 | 465,5 49 | гі8л4 | 231 | БІВлЛоб| 592 | 018 | - 239 | 500203 | 501,
БО | - | 245 | 539233) 5403 | 019 | - 234 | 487,202 | 488,5 52 | - | 28 | 504254 | 5053 | О21 | 207,61 / 265 | 530179 | 531,3 | - | 242 | 541158) 5423 | О2г4 | - | 268 | 492254 | 4935 56 | - | 2,51 | 558158) 5593 | 05 | 22218 | 252 | 510207 | 511,3 57 | - | 242 | Б5І3218| 544 | 06 | - | 238 | 476222 | 477 58 | - | 2,55 | 5551174 | 5564 | 07 | 245,75 | 235 | 476022 | 477,9 59 | - | 228 | 538213) 5393 | 08 | - 258 | Благо | 5253 бо | 270,54 | 241 | 541158) 5422 | 09 | - | 254 | 490238 4913
Еб1І | - | 22б | БОЛІВ | Бог | УМІЗ | 2151 / 243 | 518,244 | 5193 62 | - | 224 | 52022 | Баї2 | УУт4 | 199,65 / 269 | 521,28 | 5223 64 | 195,6 | 23 |480217| 4812 | УЛВО | - | 238 | 479233 | 480,5 67 | | 247 | 544158) 5452 | УЛО | - | 23 | 467233 | 468,5 69 | 176,26 )| 2,84 | 504254 | 505,3 | Уу2І | - | 322 | 533,255 | 5343 135 | 242 | 6,32 | 446187 | 4469 | Уа | - | 262 | 507265 | 50853 137 | 250-255 | 5,51 | 447182 | 448,5 | Ууга | -- | 1,59 | 478177 | 4791 138 | 205-210 | 7,21 | 496202) 497,7 | Ум25 | - | 246 | 504228 | 5053
М31 | - | 22 |450207| 4512 | Уг9 | - | 2118 | 490,213 | 491,5 м32 | - | 23 |480217| 4812 | ЗО | - | 263 | 519265 | 52053
Мм33 | - | 222 |492217| 4932 | УЗІ | - | 241 | 519265 | 520,6 сполуки сполуки оМм45 | 227,94 | 226 | 473186 | 4741 | Уд4 | - | 269 | 559205 5603
М47 | 225,94 | 2,52 | БІбЛ63| 572 | УМ47 | - | 273 | 541,249 | 5423
Оптичне обертання
Оптичне обертання вимірювали з використанням поляриметра зі світлом за довжини хвилі
О-лінії натрію (589 нм) за температури 20 "С в ОМЕ як розчиннику. мія 1-22 | бо 17711111 11111111 мг4 | 22867, | 0275 |. Ї777777777717171717171ї121111111111
47 17767 17777103 106 | 771-707 | 0250 49 17 я28,577 |. 028 08 | -мб76 | 0233
Е. Фармакологічні приклади
Е.1 Противірусна активність
Чорні 384-лункові мікропланшети з прозорим дном (Согпіпу, Амстердам, Нідерланди) заповнювали шляхом акустичного викиду крапель із використанням ехо-дозатора рідини (Гарсуїе, Саннівейл, Каліфорнія). 200 нл вихідних розчинів сполук (100 95 ЮОМ5О) переносили в планшети для дослідження. Здійснювали 9 серійних 4-кратних розведень сполук, створюючи однакову концентрацію сполук на сектор. Аналіз ініціювали шляхом додавання 10 мкл середовища для культивування в кожну лунку (середовище КРМІ без фенолового червоного, 1095 ЕВ5, інактивованої нагріванням, 0,04 95 гентаміцин (50 мг/мл). Усі додаткові стадії здійснювали з використанням багатоканального дозатора (Тпегто Зсіепіййс, Ерембодегем,
Бельгія). Потім вірус гаКк5М224 (МО1-1), розведений у середовищі для культивування, вносили в планшети. Вірус 95224 являє собою сконструйований вірус, який включає в себе додатковий ген СЕР (Наїйак СК, 5ріїтапп 0, СоїПп5 РІ, Реєрієз МЕ. Сіусозатіподіусап зиГаййоп гедцігетепів ог гезрігагу зупсуйаї! міги5 іптесійоп; Усигпаї ої мігтоїоду (2000), 74(22), 10508-13), і ліцензія на який була придбана в МІН (Бетесда, Меріленд, США). Зрештою, вносили 20 мкл суспензії клітин Неї а (3000 клітин/лунка). Середовище, інфіковані вірусом контрольні зразки та контрольні зразки з імітацією інфікування включали в кожен тест. Лунки містили 0,05 95 ОМ5О на об'єм. Клітини інкубували за 37 "С в атмосфері 595 СО». Через три дні після дії вірусу кількісно оцінювали вірусну реплікацію шляхом вимірювання експресії СЕР в клітинах за допомогою власної розробки - лазерного мікроскопа МОМ (Тіроїес, Берсе, Бельгія). ЕС50 визначали як 50 95 інгібіторну концентрацію щодо експресії СЕР. Паралельно інкубували сполуки протягом трьох днів у наборі білих 384-лункових титраційних мікропланшетів (Согпіпо) і визначали цитотоксичність сполук у клітинах Не а шляхом вимірювання вмісту АТФ у клітинах із застосуванням набору АТРІйе (Регкіп ЕІтег, Завентем, Бельгія) згідно з інструкціями виробника. СС50 визначали як 50 95 концентрацію для цитотоксичності.
Таблиця
Дані щодо противірусної активності й РЕС5О рос5о РЕС5О рос5о
АТ2 | 77 /7606 | юю юю ха60 7 |Р14 | 674 | «460
Аг | 777717 605 | юю юю х400 7 |Н5 | 609 | «460
Аг? | 7777/7606 | юю юю ха60 05 | 523 | «460 д2г8 7 | 7777 бло | 777771лха60 06 | 638 | «460
АЗО | 608 | юю ха00 7 08 | 587 | «500 в 7/7 63 | 7777171лол«400 не | 660 | «460 в | 7777/6627 |Ї77717171717л477 021 | 608 | «460
ОЇ 630 | юю «00 022 | 6илб | «аво0 ве | 672 | «йо 027 | 660 | «460
РЕС5О рос5о РЕС5О роС5о б4 77 17111111716696 | «60 192 | 658 | «60 2 777/171111101635 | 42 ІМ3 | 1660 | «60 27 1711117101693 | «60 ІВ! 11660 | «60 7 17111111606 |... 442 ЇМ 1572 | «60 г 17711117558.4..Й.ЙЦ ЇЇ .Ю.Ю.Ю454Ю. | щЩщ(ї ЇЇ
РЕС5О рос5о РЕС5О роС5о
За | 755 | 449 |М27 //1/7/7/0/7793 11111111
РЕС5О рос5о РЕС5О роС5о маез | 785 | «4 (Ме 17669 | щ(420
РЕС5О рос5о РЕС5О роС5о мів Її 7 єв Її аб | 736 | 44 106 1777/7683 | 401 2 47 | 661 | 4833 108 1777/7793 | 43 2 щ кЖКЄб ав | 636 | «4 109 /7/77/1/7696 1111405 щЩ(-: 53 | 744 | ага 1014/1771 6667 17111114И8
Б | 669 | 452 1018/1771 6/2 11111427 м33 | 689 2 | («4 |З! | 790. | .Ю.Ю( («.431ЙЖБЖ КФ м34 | 704. | «4 |Мм32 | 666 2 Щ | «4
Е. Приклади можливих композицій
Як використовується в усіх даних прикладах, "активний інгредієнт" стосується кінцевої сполуки формули (І), його фармацевтично прийнятних солей, його сольватів і стереохімічно ізомерних форм і таутомерів.
Типовими прикладами рецептур для складу згідно з даним винаходом є наступні:
Е.1. Таблетки
Активний інгредієнт 5-50 мг
Фосфат дикальцію 20 мг
Лактоза ЗО мг
Тальк 10 мг
Стеарат магнію 5 мг
Картопляний крохмаль до 200 мг
У даному прикладі активний інгредієнт можна замінити на таку саму кількість будь-якої зі сполук згідно з даним винаходом, зокрема на таку саму кількість будь-якої зі сполук, наведених як приклад.
Е.2. Суспензія
Водну суспензію для перорального введення одержують таким чином, що кожен 1 мілілітр містить від 1 до 5 мг однієї з активних сполук, 50 мг карбоксиметилцелюлози натрію, 1 мг бензоату натрію, 500 мг сорбіту та воду до 1 мл.
Е.3. Форма для ін'єкцій
Композицію для парентерального введення одержують шляхом перемішування 1,595 за вагою активного інгредієнта за даним винаходом у 1095 за об'ємом пропіленгліколю у воді.
Е.4. Мазь
Активний інгредієнт 5-1000 мг
Стеариловий спирт З г
Ланолін 5г
Білий вазелін 15 г
Вода до 100 г
У даному прикладі активний інгредієнт можна замінити на таку саму кількість будь-якої зі сполук згідно з даним винаходом, зокрема на таку саму кількість будь-якої зі сполук, наведених як приклад.
Припустимі варіанти не слід розглядати як відхилення від обсягу даного винаходу. Буде очевидно, що фахівці в даній галузі можуть змінювати описаний таким чином винахід різними способами.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    1. Сполука формули (1): 4 М в ори М й М пд дит що іє мох о з у тому числі її будь-яка стереохімічно ізомерна форма, де Х являє собою М або СЕ, де БУ являє собою водень, галоген або С-ч-лалкіл; В' являє собою СНз або СНеСН», і КЕ" являє собою водень; або КЕ" і В", узяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл; і 22 являє собою Сз.-валкіл, і З являє собою С.-залкіл; и А у в' 32 М або фрагмент Я являє собою радикал формули: ев! Вр ери ев т ви їй и ра их я ях шк Ми» де» Мч» | М и 4 ІМнитч Га-1ї : (-2, Га-3) ,; с, (а-5| , в! е в! в т-ва в" в! ве" в! о М у зе в; Меч, ! лих бик ШІ С Ш- ож - (8-6) (8-7) (дв (83-93, (3-103»
    15 . не жк пд, , - Ж ВВ як ре, ВВ! ща фо гум ри ей ОМ ТУ йо че їв. 5 их риття, Вин , НО зни Щ бай Я бони (8-1: (Я їз. 18) , фр вляро, 1 1 1 1 в! с Е Кв АК А А кі ве" ве" еЕ" в! Е! | в" Г ою Кз у «7 о о Шо 8 У , х-о щі ії У в - що - в , ; (8-16) (3-17) (418) (д-19) (8-20) (у в 5 в 15 віє т вх ЦІ! 1 в - щО р У вт щ в М ве Мо Є М р. у, а! НМ слі ши хв шо (а-221 (а-23) (а-241 (2-25) и (ат Га-26)
    В н в м що н перу о р С щ (8-98) (29) (а- 30) де ЕЕ" являє собою СНз або СНоСнН», і ВЕ" являє собою водень; або ЕВ" відсутній у радикалі (а-6); або ЕК і В", узяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл; і радикали (а-1) - (а-30) необов'язково заміщені одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із С:-галкілу та галогену; В" являє собою Сі-валкіл; Сз-єалкеніл, полігалогенС:-4залкіл; Сі-алкіл, заміщений одним Сз. вциклоалкілом; амінокарбоніл, моно- або ді(С:-4-алкіл)амінокарбоніл; оксетаніл, необов'язково заміщений Сі-залкілом; гетероарил'"; Сз-єциклоалкіл; Сзєциклоалкіл, заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких окремо вибраний із гідрокси, галогену, ціано, Сі-4залкілу, Сч- 4алкілокси, полігалогенс:-4алкілу та полігалогенсС:-4алкілокси; або МА", де К" вибраний із водню та С.-4алкілу; ВУ являє собою С:-залкіл або Сз-єциклоалкіл; або КК" і К8, взяті разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидиніл, піролідиніл або піперидиніл; В? являє собою Сз-вциклоалкіл; гетероарил; біцикл; нафтил, заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із галогену та гідроксикарбонілу; феніл, заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із: гідрокси; галогену;
    С: .-валкілу; С:і-валкілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із галогену, гідрокси, гідроксикарбонілу, амінокарбонілу, гетероциклу, Сз-єциклоалкілу, Сз-єциклоалкілу, заміщеного одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із Сі-залкілу, галогену, гідроксикарбонілу та С.-залкілу, заміщеного гідроксикарбонілом;
    Сз.валкенілу; Сзвалкенілу, заміщеного одним або двома замісниками, вибраними із С:-валкілу, гідрокси, Зо гідроксикарбонілу та амінокарбонілу;
    Сз.валкінілу; Сз-валкінілу, заміщеного одним гідроксикарбонілом; Сз-вциклоалкілу; Сз-єциклоалкілу, заміщеного одним, двома або трьома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із Сі-лалкілу, галогену, гідроксикарбонілу та С:ілалкілу, заміщеного гідроксикарбонілом; Сз-вциклоалкенілу; Сз-вциклоалкенілу, заміщеного одним гідроксикарбонілом; С:-валкілокси, необов'язково заміщеного гідроксикарбонілом; полігалогенс:-залкілу; полігалогенс:-залкілокси; ціано; нітро; В(ОН)»; гідроксикарбонілу; СОо-МНОН; СО-МАЯВ о; СО-МН-МАВО; МАВ"; МН-СО-В"; МН-СО-О-В; МН-СО-МН-В 7; МН-С5-МН-В; МН-С-(М-СМ)-МН-В;
    аміносульфонілу; моно- або ді(С:--алкілял'аміносульфонілу; гетероциклу та спіро|З3.З)гептанілу, необов'язково заміщеного гідроксикарбонілом; де кожен із КЕ? і ЕК"? незалежно вибраний із водню; С:-валкілу; 5002-82 і Сі-валкілу, заміщеного одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із гідрокси, гідроксикарбонілу, Сз-єциклоалкілу, Сз-єциклоалкілу, заміщеного гідроксикарбонілом, С.-4-алкілкарбоніламіно, моно- або ді(Сі-залкіл)аміно та гетероциклу; А" являє собою Сі-валкіл; Сзвалкеніл; Сзециклоалкіл; арил; гетероцикл або С(г-валкіл, заміщений одним замісником, вибраним із Сзеєциклоалкілу, С.і-4алкілокси, гідрокси, ціано, гідроксикарбонілу, амінокарбонілу, моно- або ді(Сі-лалкілламінокарбонілу, С- 4алкілкарбоніламіно та гетероциклу; В": являє собою С.-залкіл, Сзєциклоалкіл або С.:-залкіл, заміщений одним Сз-єциклоалкілом, гетероарил являє собою тієніл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, піридиніл, 1-бензопіразоліл, 2,3- дигідро-1Н-індоліл, 2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індоліл, хінолініл, 2-оксо-хінолініл, бензімідазоліл, цинолініл або 2Н-хроменіл, де кожен гетероарил необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із С.-залкілу, галогену, аміно, амінокарбонілу та МН-СО-Сз-вциклоалкілу; гетероарил' являє собою імідазоліл або піразоліл; де кожен гетероарил' необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із С.-4алкілу, галогену та гідроксикарбонілу; гетероцикл являє собою азетидиніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, фураніл, тієніл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 2,5-дигідро-1 Н-піроліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, 2-оксо-азепаніл, 2,5-діоксопіролідиніл або 3-оксо-2,3-дигідро-1,2- оксазоліл; при цьому кожен гетероцикл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із С:-4-алкілу, Сзєциклоалкілу, галогену, гідроксисС:-залкілу, полігалогенс.-залкілу, гідроксикарбонілу та Сі-залкілу, заміщеного гідроксикарбонілом; арил являє собою феніл, заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із водню, галогену, Сі-залкілу, Сі-залкілокси та трифторметилу; біцикл являє собою 1,2,3,4-тетрагідронафталеніл, хроманіл або 2,3-дигідробензофураніл; при Зо цьому кожен біцикл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із С:-залкілу, галогену та гідроксикарбонілу; за умови, що Г7-етил-2-(3-тієніл)/піразоло|1,5-а|піримідин-5-іл|(2-метил-1-піперидиніл)-метанон і Г/-етил-2-(2-піридиніл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-5-іл|(2-метил-1-піперидиніл)-метанон не включені; або її фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти.
    2. Сполука зап. 1, де Х являє собою М або СЕ, де КУ являє собою водень або галоген; В' являє собою СНз або СНеСН», і КЕ" являє собою водень; або КЕ" і В", узяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл; і К2 являє собою Сз.-валкіл, і З являє собою С.-залкіл; Шк в' 32 Му або фрагмент А являє собою радикал формули: ери вв ер в в ви їх -- т ох шк Х Ми» ( Мо» ( Мои» | М кит» -й чи каш чи мч (8341) (2-2), (3-3), (а-4) , (а-5) о, в ке в'я а А кв ее о Ше Ме, й Щи Ме Ге) й Ме Щи Й сі о терня шин (в; (84-48) (дя (я8) (ї-9) (4-10)
    ще ві ке вт в! мае: я А - я, КА -м «У фі йод, Ї Ку ААОА Та шкі лм е сн тА км й -ї | де» на с- шо ж й поля їз її їв 13) , мс Та-т8), Кк още г НВ) хо ЩІ (8-16) (8-17 де К! являє собою СНз або СНСН», і К" являє собою водень; або К' відсутній у радикалі (а-б6); або Кі К", узяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл; і радикали (а-1) - (а-15) необов'язково заміщені одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із С:-галкілу та галогену; В? являє собою С.-валкіл; полігалогенс:-залкіл; Сз-єциклоалкіл; С:-4алкіл, заміщений одним Сз- вциклоалкілом; або МЕН, де В" вибраний із водню та С:-4алкілу; ЕЗ являє собою С.-залкіл або Сз-вциклоалкіл; або ЕК" і РУ, взяті разом із атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідиніл або піперидиніл; В? являє собою Сз-ециклоалкіл; гетероарил; феніл, заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із гідрокси; галоген; С:-валкіл; Сі-валкіл, заміщений одним замісником, вибраним із гідрокси, гідроксикарбонілу та амінокарбонілу; Сзвалкеніл, заміщений одним або двома замісниками, вибраними з С|-валкілу, гідрокси, гідроксикарбонілу та амінокарбонілу; Сз. вциклоалкіл, заміщений одним гідроксикарбонілом; С:і-валкілокси; ціано; В(ОН)»; гідроксикарбоніл; СО-МНОН; СО-МА?ВО; СО-МН-МАяА о; МА?АТо; МН-СО-8"; МН-СО-0О-8"; МН- СОо-МН-В": 0 МН-С5-МН-А": 0 МН-С-(М-СМ)-МН-В"; о аміносульфоніл; моно- або ді(С:- 4алкіл)уаміносульфоніл і гетероцикл; де кожен із 2? ї КЕ"? незалежно вибраний із водню; С:-валкілу; 5052-82 і С: валкілу, заміщеного Сз- вциклоалкілом, моно- або ді(С.і-залкіл)аміно або гетероциклом; А" являє собою Сі-валкіл; Сзвалкеніл; Сзециклоалкіл; арил; гетероцикл або С(г-валкіл, заміщений одним замісником, вибраним із Сзеєциклоалкілу, С.і-4алкілокси, гідрокси, ціано, гідроксикарбонілу, амінокарбонілу, моно- або ді(Сі-лалкілламінокарбонілу, С- 4алкілкарбоніламіно та гетероциклу; В": являє собою С.-залкіл або Сз-єциклоалкіл; гетероарил являє собою тієніл, піридиніл, 1-бензопіразоліл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл, 2-оксо-2,3- дигідро-1Н-індоліл, хінолініл, 2-оксохінолініл, бензімідазоліл, цинолініл або 2Н-хроменіл, при Зо цьому кожен гетероарил необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із С:-залкілу, галогену, амінокарбонілу та МН-СО-Сз-вциклоалкілу; гетероцикл являє собою азетидиніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, фураніл, тієніл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, 2-оксо-азепаніл, 2,5-діоксопіролідиніл або З-оксо-2,3-дигідро-1,2-оксазоліл; при цьому кожен гетероцикл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із С.:-4алкілу, Сз-єциклоалкілу, галогену та гідроксикарбонілу; арил являє собою феніл, заміщений одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із водню та галогену; або її фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти.
    3. Сполука за п. 1 або п. 2, де Х являє собою М.
    4. Сполука за п. 3, де КЕ" являє собою СНз або СНеСН», і К" являє собою водень, і К2 являє собою Сз.валкіл, і ЕЗ являє собою СНз. шій в' 32 М
    5. Сполука за п. 3, де фрагмент Я являє собою радикал формули (а-1) - (а-15), де Е" являє собою СНз або СНеСН», і КЕ! являє собою водень; або Е' відсутній у радикалі (а-6); або В! і А", узяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл; і радикали (а-1) - (а-15) необов'язково заміщені одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із С:-галкілу та галогену.
    6. Сполука за п. 1 або п. 2, де Х являє собою СР, де КЗ являє собою водень або галоген.
    7. Сполука за п.б, де ЕЕ! являє собою СНз або СНоСН»з, і АВ' являє собою водень, і БК? являє собою Сз-валкіл, і ЕЗ являє собою СН». в' 32 МА
    8. Сполука за п.6б, де фрагмент Я являє собою радикал формули (а-1) - (а-15), де Е" являє собою СНз або СНеСН», і КЕ! являє собою водень; або Е' відсутній у радикалі (а-6); або В! і Кк", узяті разом із атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл; та радикали (а-1) - (а-15) необов'язково заміщені одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із С:-галкілу та галогену.
    9. Сполука за будь-яким із пп. 1-8, де Е? являє собою феніл, заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із галогену; або С.:-валкіл, заміщений одним замісником, вибраним із гідрокси, гідроксикарбонілу та амінокарбонілу.
    10. Сполука за будь-яким із пп. 1-8, де Е? являє собою феніл, заміщений 1, 2 або З замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із галогену; або Сзвалкеніл, заміщений одним або двома замісниками, вибраними з С.-валкілу, гідрокси, гідроксикарбонілу та амінокарбонілу.
    11. Сполука за п. 1, де сполука вибрана з: СОН В Е -М М хв) ооо ср ІФ) з дет ш- ОН Го) зем с- М М З ( У он - М -М (в) с с (Ф) с с- М М М М (в) | | (В) СОН К (в) З ОН Я с ж. М с с М М х М св) З їв "І За -- ! М в і ї вч Ї ся са св) й мих, ж х чеку (Ф) хх Кк (шо с. Ж шо: В св) Ї М СОН М (г) (в) Е Е хх мМ, св) СЮ ад ДОС | кох М СОН м М св (у Же Х З Кк СОН Оу ук св) о. С Осо М «В: М М св) 50 Хе Х З Е К -М Ме -М лах М МТУ М в о а ше - ІФ) но Щ-- р М СОН М "СОН М М (в) Б, й Кк -М М сей! У А -д- ми Ге) З ке - «Ле М (8) М соон М ОН М М (в св а У г Е Е -М де м-М м - М "СОН М СОН М (в) св) т І Х З Ш и сон А й М Х СГ -Е7 му
    (9. зм с уся о щ - КД з, М М Бон св) М ХМ є або її фармацевтично прийнятна сіль.
    12. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій і терапевтично активну кількість сполуки за будь-яким із пп. 1-11.
    13. Фармацевтична композиція за п. 12, яка додатково містить інший противірусний засіб.
    14. Фармацевтична композиція за п. 13, де іншим противірусним засобом є сполука, яка інгібує
    ВУ.
    15. Спосіб одержання фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 12-14, де терапевтично активну кількість сполуки за будь-яким із пп. 1-41 ретельно змішують із фармацевтично прийнятним носієм.
    16. Сполука за будь-яким із пп. 1-11 для застосування як лікарського препарату.
    17. Сполука за будь-яким із пп. 1-11 або фармацевтична композиція за п. 11 для застосування в лікуванні інфекції, спричиненої респіраторно-синцитіальним вірусом.
    18. Спосіб лікування інфекції, спричиненої респіраторно-синцитіальним вірусом (БМ), який включає введення суб'єкту, що потребує цього, ефективної проти вірусу кількості сполуки формули (І) за будь-яким із пп. 1-11. 0 КомпютернаверсткаМ. Мацелод 00000000 777 Міністерство розвитку економіки, торгівліта сільськогогосподарства України, 00000 вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA201711550A 2015-04-28 2016-04-27 Піразоло- та триазолопіримідинові сполуки з противірусною активністю щодо rsv UA120448C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562153753P 2015-04-28 2015-04-28
US201562204390P 2015-08-12 2015-08-12
PCT/EP2016/059392 WO2016174079A1 (en) 2015-04-28 2016-04-27 Rsv antiviral pyrazolo- and triazolo-pyrimidine compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA120448C2 true UA120448C2 (uk) 2019-12-10

Family

ID=55860847

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201711550A UA120448C2 (uk) 2015-04-28 2016-04-27 Піразоло- та триазолопіримідинові сполуки з противірусною активністю щодо rsv

Country Status (30)

Country Link
US (3) US10208048B2 (uk)
EP (1) EP3288942B1 (uk)
JP (1) JP6698693B2 (uk)
KR (1) KR102538565B1 (uk)
CN (1) CN107531715B (uk)
AU (1) AU2016254700B2 (uk)
BR (1) BR112017023263B1 (uk)
CA (1) CA2981404C (uk)
CL (1) CL2017002709A1 (uk)
CY (1) CY1125329T1 (uk)
DK (1) DK3288942T3 (uk)
EA (1) EA035689B1 (uk)
ES (1) ES2905550T3 (uk)
HK (1) HK1248230A1 (uk)
HR (1) HRP20211728T1 (uk)
HU (1) HUE057626T2 (uk)
IL (1) IL254750B (uk)
JO (1) JO3637B1 (uk)
LT (1) LT3288942T (uk)
MA (1) MA41974A (uk)
MX (1) MX369040B (uk)
PH (1) PH12017501958B1 (uk)
PL (1) PL3288942T3 (uk)
PT (1) PT3288942T (uk)
SG (1) SG11201708786SA (uk)
SI (1) SI3288942T1 (uk)
TW (1) TWI703146B (uk)
UA (1) UA120448C2 (uk)
WO (1) WO2016174079A1 (uk)
ZA (1) ZA201707320B (uk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3637B1 (ar) * 2015-04-28 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Uc مركبات بيرازولو- وترايازولو- بيريميدين مضادة للفيروسات rsv
TW201932470A (zh) 2017-11-29 2019-08-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 具有抗ｒｓｖ活性之吡唑并嘧啶
TW201936193A (zh) * 2017-12-05 2019-09-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 使用組合產品治療ｒｓｖ
EA202091835A1 (ru) * 2018-01-31 2020-10-20 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Замещенные циклоалкилом пиразолопиримидины, обладающие активностью против rsv
ES2957316T3 (es) * 2018-04-23 2024-01-17 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Compuestos heteroaromáticos que tienen actividad contra VSR
CA3099311A1 (en) * 2018-05-03 2019-11-07 Georgia State University Research Foundation, Inc. Inhibitors of rsv replication and applications thereof
EA202191482A1 (ru) * 2018-11-26 2021-12-14 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Другие гетероароматические соединения, обладающие активностью против rsv
EP3903788A4 (en) 2018-12-27 2022-09-07 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. PYRAZOLO[1,5-A] PYRIMIDINE MACROCYCLIC COMPOUND
CA3136287A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Guillaume Jean Maurice Mercey Other heteroaromatic compounds having activity against rsv
CN111440173B (zh) * 2020-03-27 2021-05-14 山东大学 一种pi3k抑制剂的制备方法
WO2022020891A1 (en) * 2020-07-27 2022-02-03 Esfam Biotech Pty Ltd Methods of prophylaxis and treatment of corona virus
WO2022020889A1 (en) * 2020-07-27 2022-02-03 Esfam Biotech Pty Ltd Method of treatment of cytomegalovirus
CN116425754A (zh) * 2021-12-30 2023-07-14 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 芳杂双环化合物及其抗病毒用途
WO2023245166A2 (en) * 2022-06-17 2023-12-21 Trawsfynydd Therapeutics, Inc. Compounds for treatment of a coronavirus infection
WO2024121264A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Syngenta Crop Protection Ag Insecticidal compound based on pyrazole derivatives
WO2024121261A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Syngenta Crop Protection Ag Insecticidal compound based on pyrazole derivatives
WO2024121262A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Syngenta Crop Protection Ag Insecticidal compound based on pyrazole derivatives
WO2024121263A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Syngenta Crop Protection Ag Insecticidal compound based on pyrazole derivatives

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK83897A3 (en) 1994-12-22 1998-05-06 Iaf Biochem Int Low molecular weight bicyclic thrombin inhibitors
EP0836383A1 (en) 1995-06-29 1998-04-22 Merck & Co., Inc. Combinations of inhibitors of farnesyl-protein transferase
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
US5977134A (en) 1996-12-05 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5972966A (en) 1996-12-05 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6177443B1 (en) 1997-03-07 2001-01-23 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3, 2-C]pyridine derivatives, their preparation and use
CA2375909A1 (en) 1999-07-19 2001-01-25 Shionogi & Co., Ltd. Tricyclic compounds bearing acyloxymethoxycarbonyl pendants
EP1113007A1 (en) 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists
AU2002332659A1 (en) 2001-08-21 2003-03-03 Sepracor, Inc. 2-substituted piperidines that are ligands for monoamine receptors and transporters
WO2003091256A1 (fr) 2002-04-23 2003-11-06 Shionogi & Co., Ltd. Derive de pyrazolo[1,5-a]pyrimidine et inhibiteur de la nad(p)h oxydase contenant ledit derive
CA2499523C (en) 2002-09-20 2011-04-19 Medisyn Technologies, Inc. Therapeutic agents and corresponding treatments
JP2006504803A (ja) 2002-09-26 2006-02-09 ファイザー・インク ピラゾール誘導体
AU2003275632A1 (en) 2002-10-25 2004-05-13 Mitsubishi Pharma Corporation N-oxide compounds
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
ES2423800T3 (es) 2003-03-28 2013-09-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación
FR2856596B1 (fr) 2003-06-27 2007-04-27 Bioprojet Soc Civ Nouvelle association medicamenteuse psychiatrique et utilisation d'une antagoniste ou agoniste inverse du recepteur h3 de l'histamine pour preparer un medicament prevenant des effets indesirables de psychotropes.
JPWO2005035516A1 (ja) 2003-10-10 2006-12-21 小野薬品工業株式会社 新規縮合複素環化合物およびその用途
CA2541618C (en) 2003-10-30 2011-12-13 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Rsv polymerase inhibitors
AR046959A1 (es) * 2003-12-18 2006-01-04 Tibotec Pharm Ltd Morfolinilo que contiene bencimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
WO2005061513A1 (en) 2003-12-24 2005-07-07 Biota Scientific Management Pty Ltd Polycyclic agents for the treatment of respiratory syncytial virus infections
AU2005283326B2 (en) 2004-09-13 2011-07-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic derivative and medicine containing the same as an active ingredient
TW200626155A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
WO2007044085A2 (en) 2005-05-19 2007-04-19 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and their uses as therapeutic agents
ATE529424T1 (de) * 2005-06-20 2011-11-15 Tibotec Pharm Ltd 1-ää2-amino-3-(substituiertes alkyl)-3h- benzimidazolylümethylü-3-substituierte-1,3- dihydrobenzimidazol-2-one als replikationshemmer des respiratorischen syncytialvirus
US7507842B2 (en) 2005-08-12 2009-03-24 Radiorx, Inc. Cyclic nitro compounds, pharmaceutical compositions thereof and uses thereof
CN101360736A (zh) 2005-11-23 2009-02-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 L-丙氨酸衍生物
EP2044061A2 (en) 2006-07-20 2009-04-08 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
WO2008063671A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
US20090176778A1 (en) 2007-08-10 2009-07-09 Franz Ulrich Schmitz Certain nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
US8450343B2 (en) 2007-12-06 2013-05-28 Xianhai Huang Gamma secretase modulators
KR20110092267A (ko) 2008-09-10 2011-08-17 칼립시스, 인코포레이티드 질환의 치료를 위한 히스타민 수용체의 아미노피리미딘 억제제
WO2010046445A2 (en) 2008-10-23 2010-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Urea derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use
US20100204265A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Genelabs Technologies, Inc. Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities for Treating Viral Infections
KR20100101054A (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
EP2410857B1 (en) 2009-03-23 2014-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
DK2455376T3 (en) 2009-06-11 2015-03-02 Abbvie Bahamas Ltd Heterocyclic compounds as inhibitors of hepatitis C virus (HCV)
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
BR112012033117A2 (pt) * 2010-06-24 2016-11-22 Gilead Sciences Inc pirazolo[1,5-a]pirimidinas como agentes antivirais
CA2825098C (en) * 2011-01-27 2020-03-10 Universite De Montreal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
HUE045727T2 (hu) * 2012-04-17 2021-12-28 Gilead Sciences Inc Vegyületek és eljárások vírusellenes kezeléshez
TWI652014B (zh) * 2013-09-13 2019-03-01 美商艾佛艾姆希公司 雜環取代之雙環唑殺蟲劑
JP6564380B2 (ja) 2013-09-20 2019-08-21 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 前立腺癌を治療するための化合物
CA2935944A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Substituted benzoxazine and related compounds
KR101551313B1 (ko) 2014-07-28 2015-09-09 충남대학교산학협력단 신규한 인덴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AU2015341913B2 (en) 2014-11-03 2020-07-16 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
US9981976B2 (en) 2014-12-08 2018-05-29 Janssen Sciences Ireland Uc Piperidine substituted pyrazolo[1,5-A]pyrimidine derivatives with inhibitory activity on the replication of the respiratory syncytial virus (RSV)
CN105777632A (zh) 2015-01-09 2016-07-20 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 芳环并氮杂环衍生物及其应用
JO3637B1 (ar) 2015-04-28 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Uc مركبات بيرازولو- وترايازولو- بيريميدين مضادة للفيروسات rsv

Also Published As

Publication number Publication date
US20190248793A1 (en) 2019-08-15
ES2905550T3 (es) 2022-04-11
US20200223855A1 (en) 2020-07-16
EP3288942A1 (en) 2018-03-07
HUE057626T2 (hu) 2022-05-28
HRP20211728T1 (hr) 2022-02-18
EA201792370A1 (ru) 2018-02-28
PL3288942T3 (pl) 2022-02-21
JP2018514544A (ja) 2018-06-07
TWI703146B (zh) 2020-09-01
KR20170139122A (ko) 2017-12-18
WO2016174079A1 (en) 2016-11-03
HK1248230A1 (zh) 2018-10-12
KR102538565B1 (ko) 2023-05-30
US10611769B2 (en) 2020-04-07
US11084826B2 (en) 2021-08-10
CY1125329T1 (el) 2024-02-16
DK3288942T3 (da) 2022-01-17
IL254750A0 (en) 2017-11-30
ZA201707320B (en) 2020-08-26
MX369040B (es) 2019-10-25
AU2016254700B2 (en) 2020-01-02
EA035689B1 (ru) 2020-07-27
AU2016254700A1 (en) 2017-10-19
IL254750B (en) 2020-07-30
LT3288942T (lt) 2021-12-10
US10208048B2 (en) 2019-02-19
CN107531715A (zh) 2018-01-02
CA2981404C (en) 2023-09-19
US20180105529A1 (en) 2018-04-19
MA41974A (fr) 2018-03-07
PH12017501958A1 (en) 2018-03-26
BR112017023263B1 (pt) 2023-04-11
TW201708227A (zh) 2017-03-01
MX2017013884A (es) 2018-03-16
JP6698693B2 (ja) 2020-05-27
CL2017002709A1 (es) 2018-04-20
SI3288942T1 (sl) 2022-01-31
JO3637B1 (ar) 2020-08-27
SG11201708786SA (en) 2017-11-29
CA2981404A1 (en) 2016-11-03
CN107531715B (zh) 2021-03-30
PT3288942T (pt) 2021-12-17
PH12017501958B1 (en) 2018-03-26
BR112017023263A2 (pt) 2018-08-07
EP3288942B1 (en) 2021-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA120448C2 (uk) Піразоло- та триазолопіримідинові сполуки з противірусною активністю щодо rsv
JP7554672B2 (ja) Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
ES2829914T3 (es) Tratamiento de enfermedades malignas de células B mediante una combinación de inhibidor de JAK y PI3K
TWI840332B (zh) Tyk2抑制劑及其用途
ES2684360T3 (es) Aminoheteroaril benzamidas como inhibidores de quinasa
ES2763535T3 (es) Inhibidores de la replicación de virus de la gripe
WO2021004547A1 (en) Heterocyclic compounds as inhibitors of hpk1
CN103827108B (zh) 丙型肝炎病毒抑制剂
WO2017207386A1 (de) Verwendung von 2-substituierten indazolen zur behandlung und prophylaxe von autoimmunerkrankungen
EA023223B1 (ru) ПИРАЗОЛ[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ ДЛЯ ПРОТИВОВИРУСНОГО ЛЕЧЕНИЯ
EA021613B1 (ru) Азабензимидазолы в качестве противовирусных средств в отношении респираторного синцитиального вируса
ES2925473T3 (es) Pirazoles de piridinilo como moduladores de RORyt
UA119247C2 (uk) Спіроциклічні сполуки як інгібітори триптофангідроксилази
CN103732059A (zh) 核激素受体调节剂
ES2922029T3 (es) Análogos de hexahidropirimidina antimalaria
BR112020020940A2 (pt) compostos antiproliferação e uso dos mesmos
CN111410661A (zh) 帽依赖性内切核酸酶抑制剂及其用途
ES2957316T3 (es) Compuestos heteroaromáticos que tienen actividad contra VSR
CA3206499A1 (en) Gpr84 antagonists and uses thereof
AU2019216260B2 (en) Cycloalkyl substituted pyrazolopyrimidines having activity against RSV
CN107108608A (zh) 1,2,4‑三唑并[4,3‑a]吡啶化合物及其作为mGluR2受体的正向别构调节剂的用途
CN110234635A (zh) 作为d-胺基酸氧化酶(daao)抑制剂之新颖经取代苯并咪唑衍生物
TW202408538A (zh) Stat降解劑及其用途
JP2024538602A (ja) インターロイキン－１活性の阻害剤としての新規の置換スルホニル尿素化合物