BR112020020940A2 - compostos antiproliferação e uso dos mesmos - Google Patents

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Henry Yu
Russell R. Hoover
Mac Arthur Johnson Jr.
Shashank Kukami
Marina Penney
Steven Ronkin
Darin Takemoto
Qing Tang
Nathan D. Waal
Tiansheng Wang
David J. Lauffer
Michael Clark
Pan Li
Guy Bemis
Michael Boyd
Kishan Chandupatla
Philip Collier
Hongbo Deng
Huijun Dong
Warren Dorsch
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Merck Patent Gmbh
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Abstract

A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula I?, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composições farmacêuticas dos mesmos, e métodos de uso dos mesmos para o tratamento de distúrbios proliferativos celulares (por exemplo, câncer).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM- POSTOS ANTIPROLIFERAÇÃO E USO DOS MESMOS".
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção refere-se aos compostos e métodos úteis para o tratamento de distúrbios proliferativos celulares (por exemplo, câncer). A invenção também fornece composições farmaceu- ticamente aceitáveis compreendendo compostos da presente invenção e métodos de uso das referidas composições no tratamento de vários distúrbios proliferativos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] Os distúrbios proliferativos celulares compreendem popula- ções de células malignas e não malignas que diferem do tecido cir- cundante morfológica e/ou genotipicamente. Exemplos de distúrbios proliferativos celulares incluem, por exemplo, tumores sólidos, câncer, retinopatia diabética, síndromes neovasculares intraoculares, degene- ração macular, artrite reumatoide, psoríase e endometriose. O câncer é um grupo de doenças que envolvem a proliferação celular anormal com o potencial de invadir ou se espalhar para outras partes do corpo. De acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC), o o câncer é a segunda principal causa de morte nos Estados Unidos. Portanto, tratamentos adicionais para distúrbios proliferativos celulares são desejados para fornecer mais opções aos pacientes.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0003] Descobriu-se que os compostos da presente invenção, e composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são úteis para o tratamento de distúrbios proliferativos (por exemplo, câncer). Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula |: Rm N. [U3 <€ b | ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada variá- vel é como definida e descrita aqui.
[0004] Compostos da presente invenção, e composições farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, são úteis para o tratamento de uma variedade de distúrbios proliferativos (por exemplo, câncer) como descrito aqui.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE CERTAS MODALIDADES
1. Descrição Geral de Certas Modalidades da Invenção:
[0005] Descobriu-se que os compostos da presente invenção, ou sais dos mesmos, exibem eficácia pronunciada em modelos de xeno- enxertos derivados de pacientes e derivados de múltiplas linhagens celulares. Por exemplo, os compostos da invenção, ou sais dos mes- mos, são constatados induzir à regressão completa e durável em mo- delos de câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), mieloma, carcinoma hepatocelular (HCC), câncer de mama, e melanoma. Des- cobriu-se também que os compostos da invenção resultam em inibição realçada de viabilidade celular, particularmente as células onde a Wol- framina (WFS1) é superexpressa. Sem desejar estar ligado por qual- quer teoria específica, acredita-se que os compostos da invenção cau- sam liberação do retículo endoplasmático (ER) por meio de um canal de Ca?* putativo conhecido como Wolframina (WFS1), que induz ao estresse do ER e a "resposta de proteína desdobrada" (UPR) e leva à morte celular.
[0006] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula |: (Rm o) 2
N OS
N Rê “E ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
O anel A é o anel selecionado de fenila, um anel carbocícli- co saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 7 membros, um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 8 a 12 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroaromático de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleci- onados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel heteroaromáti- co bicíclico de 8 a 10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
cada R' é independentemente hidrogênio ou C1.3 alifático; ou dois grupos R' são opcionalmente considerados em conjun- to com seus átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico fundido parcialmente insaturado de 5 a 8 membros;
cada de R? é independentemente hidrogênio, halogênio, — CN, —NO>2, -C(0)OR, -C(OJ)NR>2, -NR2, -NRC(OJ)R, -NRC(O0)OR, — NRS (O)2R, -OR, -P(O)R2, —-SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(NHJR, ou R; ou dois grupos R? são opcionalmente considerados em conjun- to para formar =O;
cada Rº é independentemente hidrogênio ou C1.3 alifático; Ou:
dois grupos R3 são opcionalmente considerados em conjun- to para formar =O;
dois grupos R3? são opcionalmente considerados em conjun- to para formar =CH>;
dois grupos R3 são opcionalmente considerados em conjun- to com seus átomos intervenientes para formar um anel espirocíclico saturado de 5 a 8 membros tendo de O a 2 heteroátomos independen- temente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou dois grupos R3? são opcionalmente considerados em conjun- to com seus átomos intervenientes para formar um anel bicíclico em ponte, saturado de 5 a 8 membros tendo de O a 2 heteroátomos inde- pendentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo opci- onalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, um anel carbocícli- co monocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 mem- bros, fenila, um anel heterocíclico espirobicíclico saturado de 7 a 10 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico, fundido, saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros ten- do de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitro- gênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico monocíclico, satura- do ou parcialmente insaturado de 4 a 8 membros tendo de 1 a 2 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel heteroaromático monocíclico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio ou enxofre; ou: os dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados em conjunto com seus átomos intervenientes para for- mar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de O a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcional- mente substituídos com 1 a 2 grupos 0x0; X é -O-, -N(R)--, —-N(S(O0)(R))--, —S-, -S(O)-, —S(O)2—, — CH2-, -CH(R?)-, ou —C(R?)2—; méo,1,ou2; né 0,1,2,3,40uU5;e pé0O,1,ou2.
[0001] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula |: Rm
N Po»
N EE) x v ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: O anel A é o anel selecionado de fenila, um anel carbocícli- co saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 7 membros, um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 8 a 12 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroaromático de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleci- onados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou um anel heteroaromáti- co bicíclico de 8 a 10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada R' é independentemente hidrogênio, ou C1.3 alifático opcionalmente substituído por 1 a 6 halogênios; ou dois grupos R' são opcionalmente considerados em conjun- to com seus átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico fundido parcialmente insaturado de 5 a 8 membros; cada R? é independentemente hidrogênio, halogênio, -CN, —NO>2, -—C(O0)OR, —C(O)NR2, -NR2, -NRC(OJ)R, -NRC(O0)OR, -NRS (O)-R, -OR, —P(O)R2, -SR, —-S(OJ)R, -S(O)2R, -S(O)(NH)R, -S(O)> NR, ou R; ou dois grupos R? são opcionalmente considerados em conjun- to para formar =O; ou dois grupos R? são opcionalmente considerados em conjun- to com seus átomos intervenientes para formar um anel espirocíclico saturado de 3 a 8 membros tendo de O a 2 heteroátomos independen-
temente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
cada Rº é independentemente hidrogênio, -OH, ou C1-3 ali- fático; ou dois grupos R3? são opcionalmente considerados em conjun- to para formar =O; ou dois grupos R3 são opcionalmente considerados em conjun- to para formar =CH>2; ou dois grupos R3? são opcionalmente considerados em conjun- to com seus átomos intervenientes para formar um anel espirocíclico saturado de 3 a 8 membros tendo de O a 2 heteroátomos independen- temente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou dois grupos R3 são opcionalmente considerados em conjun- to com seus átomos intervenientes para formar um anel bicíclico em ponte, saturado de 5 a 8 membros tendo de O a 2 heteroátomos inde- pendentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo opci- onalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, um anel carbocícli- co monocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 mem- bros, fenila, um anel heterocíclico espirobicíclico saturado de 7 a 10 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico, fundido, saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros ten- do de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitro- gênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico monocíclico, satura- do ou parcialmente insaturado de 4 a 8 membros tendo de 1 a 2 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel heteroaromático monocíclico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio ou enxofre; ou:
os dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados em conjunto com seus átomos intervenientes para for- mar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de O a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcional- mente substituídos com 1 a 2 grupos 0x0; ====-- é uma ligação única ou uma ligação dupla; X é -O-, -N(R)-, —N(S(O0)2(R))--, -—S-, —-S(O)-, —S(O)2, CH, -CH(R?)--, ou —C(Rº)2—; méo,1,ou2; né 0,1,2,3,40uU5;e pé0O,1,ou2.
2. Compostos e Definições:
[0007] Os compostos da presente invenção incluem aqueles escri- tos de modo geral aqui, e são também ilustrados pelas classes, sub- classes, e espécies descritas aqui. Como usado aqui, as seguintes descrições devem ser aplicadas, a menos que de outro modo indicado. Para os propósitos desta invenção, os elementos químicos são identi- ficados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75º Ed. Adicionalmente, os princípios gerais de química orgânica são descritos em "Organic Che- mistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e "March's Advanced Organic Chemistry", 5º Ed., Ed.: Smith, M.B. e March, J., John Wiley & Sons, Nova lorque: 2001, os teores completes dos quais são pelo presente incorporados por referência.
[0008] O termo "alifático" ou "grupo alifático"”, como usado aqui, significa uma cadeia hidrocarboneto de cadeia linear (isto é, não rami- ficada) ou ramificada, substituída ou não substituída que é completa- mente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, ou um hidrocarboneto monocíclico ou hidrocarboneto bicíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de in-
saturação, porém que é não aromático (também referido aqui como "carbociclo", "cicloalifático" ou "cicloalquila"), que tem um ponto de |i- gação ao resto da molécula. A menos que de outro modo especificado, grupos alifáticos contêm de 1 a 6 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, grupos alifáticos contêm de 1 a 5 átomos de carbono alifáticos. Em outras modalidades, grupos alifáticos contêm de 1 a 4 átomos de carbono alifáticos. Ainda em outras modalidades, grupos alifáticos contêm de 1 a 3 átomos de carbono alifáticos, e ainda em ou- tras modalidades, grupos alifáticos contêm de 1 a 2 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, "cicloalifático" (ou "carbociclo" ou "cicloalquila") refere-se a um C3-C6 hidrocarboneto monocíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insa- turação, porém que é não aromático, que tem um ponto de ligação ao resto da molécula. Grupos alifáticos adequados incluem, porém não estão limitados aos, grupos alquila, alquenila, alquinila lineares ou ra- mificados, substituídos ou não substituídos e híbridos dos mesmos tais como (cicloalquil)alquila, (cicloalquenil)alquila ou (cicloalquil)alquenila.
[0009] Como usado aqui, o termo "anel bicíclico" ou "sistema de anel bicíclico" refere-se a qualquer sistema de anel bicíclico, isto é, carbocíclico ou heterocíclico, saturado ou tendo uma ou mais unidades de insaturação, tendo um ou mais átomos em comum entre os dois anéis átomos do sistema de anel. Desse modo, o termo inclui qualquer fusão de anel permissível, tal como orto-fundido ou espirocíclico. Co- mo usado aqui, o termo "heterobicíclico" é um subgrupo de "bicíclico" que requer que um ou mais heteroátomos estejam presentes em um ou ambos os anéis do biciclo. Tais heteroátomos podem estar presen- tes em junções de anel e são opcionalmente substituídos, e podem ser selecionados de nitrogênio (incluindo N-óxidos), oxigênio, enxofre (in- cluindo formas oxidadas tais como sulfonas e sulfonatos), fósforo (in- cluindo formas oxidadas tais como fósforos), boro, etc. Em algumas modalidades, um grupo bicíclico tem de 7 a 12 membros de anel e 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre. Como usado aqui, o termo "bicíclico em ponte" refe- re-se a qualquer sistema de anel bicíclico, isto é, carbocíclico ou hete- rocíclico, saturado ou parcialmente insaturado, tendo pelo menos uma ligação em ponte. Como definido por IUPAC, uma "ligação em ponte" é uma cadeia não ramiíficada de átomos ou um átomo ou uma ligação de valência que conecta duas cabeças em ponte, onde uma "cabeça em ponte" é um átomo esqueletal do sistema de anel que é ligado a três ou mais átomos esqueletais (excluindo hidrogênio). Em algumas mo- dalidades, um grupo bicíclico em ponte tem de 7 a 12 membros de anel e O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitro- gênio, oxigênio ou enxofre. Tais grupos bicíclicos em ponte são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles grupos mencionados abaixo onde cada grupo é ligado ao resto da molécula em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio substituível. A menos que de outro modo espe- cificado, um grupo bicíclico em ponte é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes como estabelecido para grupos alifáticos. Adicional ou alternativamente, qualquer nitrogênio substituível de um grupo bicíclico em ponte é opcionalmente substituído.
[0010] Anéis bicíclicos exemplares incluem: o O O CO & lnb To
[0011] Bicíclicos em ponte exemplares incluem:
H OLOICIOLOTOIO NH NH NH O XOOSS CO
[0012] O termo "alquila inferior" refere-se ao grupo C1-« alquila li- near ou ramificado. Grupos alquila inferior exemplares são metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, e terc-butila.
[0013] O termo "haloalquila inferior" refere-se a um grupo C1-« al- quila linear ou ramificado que é substituído com um ou mais átomos de halogênio.
[0014] O termo "heteroátomo" significa um ou mais de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo, ou silício (incluindo, qualquer forma oxida- da de nitrogênio, enxofre, fósforo, ou silício; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou; um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, por exemplo, N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou NR* (como em pirrolidinila substituída por N)).
[0015] O termo "insaturado", como usado aqui, significa que uma porção tem uma ou mais unidades de insaturação.
[0016] Como usado aqui, o termo "cadeia bivalente C1-8 (ou C1-6) hidrocaboneto saturado ou insaturado, linear ou ramificado", refere-se às cadeias bivalentes alquileno, alquenileno, e alquinileno que são |i- neares ou ramificadas como definido aqui.
[0017] O termo "alquileno" refere-se a um grupo alquila bivalente. Uma "cadeia alquileno" é um grupo polimetileno, isto é, -(CH2)J=, em que n é um número interiro positivo, preferivelmente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2, ou de 2 a 3. Uma cadeia alquileno substituído é um grupo polimetileno, em que um ou mais átomos de hidrogênio de meti- leno são substituídos com um substituinte. Substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído.
[0018] O termo "alquenileno" refere-se a um grupo alquenila biva- lente. Uma cadeia alquileno substituída é um grupo polimetileno con- tendo pelo menos uma ligação dupla, em que um ou mais hidrogênio átomos são substituídos com um substituinte. Substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído.
[0019] Como usado aqui, o termo "ciclopropilenila" refere-se a um
ES grupo ciclopropila bivalente da seguinte estrutura: A :
[0020] O termo "halogênio" significa F, CI, Br, ou |.
[0021] O termo "arila" sozinho ou como parte de uma maior porção como em "aralquila", "aralcóxi", ou "ariloxialquila", refere-se aos siste- mas de anel monocíclico ou bicíclico tendo um total de cinco a quator- ze membros de anel, em que pelo menos um anel no sistema é aro- mático e em que cada anel no sistema de anel contém de 3 a 7 mem- bros de anel. O termo "arila" podem ser usados alternadamente com o termo "anel arila". Em certas modalidades da presente invenção, "arila" refere-se a um sistema de anel aromático que inclui, porém não limita- do à, fenila, bifenila, naftila, atracila e similares, que podem transportar um ou mais substituintes. Incluído também no escopo do termo "arila", como é usado aqui, é um grupo em que um anel aromático é fundido a um ou mais anéis não aromáticos, Tais como indanila, ftalimidila, naf- timidila, fenantridinila, ou tetra-hidronaftila, e similares.
[0022] Os termos "heteroarila" e "heteroar-", sozinhos ou como parte de uma maior porção, por exemplo, "heteroaralquila", ou "hete- roaralcóxi", referem-se aos grupos tendo de 5 a 10 átomos de anel, preferivelmente 5, 6, ou 9 átomos de anel; tendo 6, 10, ou 14 7 elé- trons compartilhados em uma disposição cíclica; e tendo, além dos átomos de carbono, de um a cinco heteroátomos. O termo "heteroáto- mo" refere-se ao nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e inclui qualquer for-
ma oxidada de nitrogênio ou enxofre, e qualquer forma quaternizada de um nitrogênio básico. Grupos heteroarila incluem, sem limitação, tienila, furanila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piri- dila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolizinila, purinila, naftiridinila, e pteridinila. Os termos "heteroarila" e "heteroar-", como usados aqui, também incluem grupos em que um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis arila, cicloalifáticos, ou heterociíclila, onde o radical ou ponto de ligação está no anel heteroaromático. Exemplos não limi- tantes incluem indolila, isoindolila, benzotienila, benzofuranila, diben- zofuranila, indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, quinolila, isoqui- nolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 4H-quinolizinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, tetra- hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, e pirido[2,3—b]—-1,4-0xazin- 3(4H)-ona. Um grupo heteroarila pode ser mono- ou bicíclico. O termo "heteroarila" pode ser usado alternadamente com os termos "anel he- teroarila" "grupo heteroarila", ou "heteroaromático", qualquer um dos quais termos inclui anéis que são opcionalmente substituídos. O termo "heteroaralquila" refere-se a um grupo alquila substituído por uma he- teroarila, em que as porções alquila e heteroarila independentemente são opcionalmente substituídos.
[0023] Como usado aqui, os termos "heterociclo", "heterociclila", "radical heterocíclico", e "anel heterocíclico" são usados alternadamen- te e referem-se a uma porção heterocíclica monocíclica de 5 a 10 membros ou bicícliva de 7 a 10 membros estável que é saturado ou parcialmente insaturado, e tendo, além dos átomos de carbono, um ou mais, preferivelmente um a quatro, heteroátomos, como definido aci- ma. Quando usado em referência a um átomo de anel de um heteroci- clo, o termo "nitrogênio" inclui um nitrogênio substituído. Como um exemplo, em um anel saturado ou parcialmente insaturado tendo de O a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o nitrogênio pode ser N (como em 3,4—di-hidro—-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila), ou *NR (como em pirrolidinila substituída por N).
[0024] Um anel heterocíclico pode ser ligado a seu grupo pendan- te em qualquer heteroátomo ou um átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável e qualquer um dos átomos de anel pode ser op- cionalmente substituído. Exemplos de tais radicais heterocíclicos satu- rados ou parcialmente insaturados incluem, sem limitação, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrothiofenila, pirrolidinila, piperidinila, pirrolinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, = deca-hidroquinolinila, oxazolidinila, piperazinila, dioxanila, dioxolanila, diazepinila, oxazepini- la, tiazepinila, morfolinila, e quinuclidinila. Os termos "heterociclo", "he- terocyclila", "anel heterociclila", "grupo heterocíclico", "porção heterocí- clica", e "radical heterocíclico", são usados alternadamente aqui, e também incluem grupos em que um anel heterociclila é fundido a um ou mais anéis arila, heteroarila, ou cicloalifáticos, tais como indolinila, 3H-indolila, cromanila, fenantridinila, ou tetra-hidroquinolinila. Um gru- po heterociclila pode ser mono- ou bicíclico. O termo "heterociclilalqui- la" refere-se a um grupo alquila substituído por uma heterociclila, em que as porções alquila e heterociíclila independentemente são opcio- nalmente substituídas.
[0025] Como usado aqui, o termo "parcialmente insaturado" refere- se a uma porção de anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla. O termo "parcialmente insaturado" destina-se a abranger os anéis que têm múltiplos sítios de insaturação, porém não se destina a incluir quaisquer porções arila ou heteroarila, como definido aqui.
[0026] Como descrito aqui, os compostos da invenção podem con- ter porções "opcionalmente substituídas". Em geral, o termo "substituí- do", seja precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, significa que um ou mais hidrogênios da porção designada são substituídos com um substituinte adequado. A menos que de outro modo indicado, um gru- po "opcionalmente substituído" pode ter um substituinte adequado em cada posição substituível do grupo, e quando mais do que uma posi- ção em qualquer determina estrutura podem ser substituídas com mais do que um substituinte selecionado de um grupo especificado, o subs- tituinte pode ser igual ou diferente em cada posição. Combinações de substituintes previstas pela invenção são preferivelmente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente viá- veis. O termo "estável", como usado aqui, refere-se aos compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos às condi- ções para permitir sua produção, detecção e, em certas modalidades, sua recuperação, purificação, e uso para um ou mais dos propósitos descritos aqui.
[0027] Cada substituinte opcional em um carbono substituível é um substituinte monovalente independentemente selecionado de halo- gênio; -(CH2))4Rº; -(CH2)40Rº; -O(CH2)a-aRº, -O(CH2))4C(0)OR*; (CH2))4CH(ORºº)2; -(CH2)J4SRº; -(CH2))-4Ph, que pode ser substitu- ído com com Rº; -(CH2)) 4O(CH2).Ph que pode ser substituído com com Rº; -CH=CHPh, que pode ser substituído com com Rº; -(CH>2)o- 4O0(CH>2)o-1-piridila que pode ser substituída com com Rº; —-NO>z; -CN; — N3; -(CH2)9aN(Rº)2; (CH2)oaN(R)C(O)Rº; -N(Rº)C(S)Rº; -(CH2)J—4N (Rº)C(O)NRº>2; -N(Rº)C(S)NRº2; (CH2))-aN(Rº)C(O)ORº; -N(Rº)N(Rº) C(O)Rº; -N(RIN(Rº)C(O)INRº%>; -N(RºIN(Rº)C(O)JORº; —(CH2);4C(O) Rº; C(S)Rº; H(CH2)JU4C(0)JORº; H(CH2))94C(O)SRº; -(CH2)94C(O) OSIRº3; (CH2)) 4OC(O)Rº; -OC(O)(CH2))4SR-, SC(S)SRº; (CH2)o-4a SC(O)Rº; (CH2)JHu4uC(O)NRº2; —C(S)NRº; —C(S)/SRº; —SC(S)SRº, -(CH2)9-4OC(O)NRº2; -C(O)N(ORº)Rº; —-C(O)JC(O)Rº; —-C(O)JCH2C (O)Rº; =C(NORº)Rº; -(CH2))4SSRº; -(CH2)4S(O0)2Rº; (CH2))4S(O)2 ORº; —(CH2))4OS(O)Rº; —S(O)NRº; —-S(O)(NRº)Rº; —S(O)N=C (NRº2)2; -(CH2)gd4S(O)Rº; -N(Rº)S(O)aNRº2; —N(Rº)S(O)2Rº; —-N(ORº)
Rº; C(NH)NRº2; —P(O)2Rº; -P(OJ)Rº2; -OP(O)Rº2; -OP(O)(ORº)>; SIRº3; -(C14 alquileno linear ou ramificado)JO-N(Rº)2; ou (Ci alqui- leno linear ou ramificado)C(O)O-N(Rº)».
[0028] Cada Rº é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, — CH2Ph, -O(CH2);- Ph, -CH>2-(anel heteroarila de 5 a 6 membros), ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros, saturado ou parcialmente insa- turado tendo de O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências independentes de Rº, considerados em conjunto com seu(s) átomos(s) interveniente(s), formam um anel arila mono ou bicíclico, saturado ou parcialmente saturado de 3 a 12 membros tendo de O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, que pode ser substituído com um substituinte di- valente em um átomo de carbonato saturado de Rº selecionado de =O e =S; ou cada Rº é opcionalmente substituído com um substituinte monovalente independentemente selecionados de halogênio, -(CH2)o- 2Rº, —(haloRº), —(CH2))-20H, —(CH2)-20Rº, —(CH2)-2CH(ORº)>; -O(haloRº*), -CN, —N3, —(CH2))-2C(O)Rº, —(CH2).-2C(0)OH, —(CH2)o- 2C(O0)ORº, -(CH2).-2SRº, —-(CH2)o-2SH, —(CH2)o-2NH2, —(CH2))-2NHRº, (CH2)0-2NRº*2, —-NO>2, —SIRº3, =—OSIRº*3, -C(O)SRº, ((C14 alquileno |i- near ou ramificado)C(O)ORº, ou -SSRº.
[0029] Cada Rº é independentemente selecionado de Ci 4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2))-:Ph, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros, saturado ou parcialmente insaturado tendo de O a 4 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que cada Rº é não substituído ou onde precedido por halo é substituído apenas com um ou mais halogênios; ou em que um substituinte opcional em um carbono saturado é um substituinte diva- lente independentemente selecionado de =O, =S, =NNR'o, =NNHC (O)R', =-NNHC(O0)OR', =-NNHS(O)2R', =NR', =-NOR”, -O(C(R 2))2-30-,
ou -S(C(R'2))2-38S-, ou um substituinte divalente ligado aos carbonos substituíveis de um grupo "opcionalmente substituído" é -O(CR 2)2-30— , em que cada ocorrência independente de R' é selecionado de hidro- gênio, C1-6 alifático ou um anel arila saturado ou parcialmente insatu- rado, de 5 ou 6 membros, não substituído tendo de O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0030] Quando R' é C16 alifático, Rº é opcionalmente substituído com halogênio, -Rº, -(haloRº*), -OH, -ORº, -O(haloRº*), —-CN, -—C(O0) OH, —C(0)ORº, -NH>2, =-NHRº, —=NRº2, ou —-NO>, em que cada Rº é indepen- dentemente selecionado de C14 alifático, -CH2Ph, -O(CH2).-1Ph, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros, saturado ou parcialmente insa- turado tendo de O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que cada Rº é não substituído ou onde precedido por halo é substituído apenas com um ou mais ha- logênios.
[0031] Um substituinte opcional em um nitrogênio substituível é independentemente —Rt, —-NRt2, —=C(O)R*, —-C(O0)OR!, -C(O)C(O)R!, — C(O)JCH2C(O)Rt, -S(O)2R*, -S(O)ANRt2, -C(S)NRt2, -C(NH)NRi2, ou — N(R!)S(O)2R!*; em que cada R* é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, não substituído -OPh, ou um anel arila saturado ou parcial- mente insaturado, de 5 ou 6 membros, não substituído tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio ou enxofre, ou, duas ocorrências independentes de R*, considera- dos em conjunto com seu(s) átomo(s) interveniente(s)foram um anel arila mono ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 12 membros, não substituído tendo de O a 4 heteroátomos independen- temente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; em que quando R* é C1-6 alifático, Rº é opcionalmente substituído com halo- gênio, -Rº, -(haloRº), -OH, -ORº, -O(haloRº*), —-CN, -C(0) OH, —C(O) ORº*, -NH2, —-NHRº, —=NRº%2, ou —-NO», em que cada Rº é independen-
temente selecionado de C1+4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2))-:Ph, ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros, saturado ou parcialmente insatura- do tendo de O a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que cada Rº é não substituído ou onde precedido por halo é substituído apenas com um ou mais halo- gênios.
[0032] Como usado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitá- vel" refere-se àqueles sais que são, dentro do escopo do julgamento médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais menores, sem toxicidade indevida, irritação, res- posta alérgica e similares, e são comensuráveis com uma relação de risco/benefício razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al., descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1—19, incorporados aqui por referência. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de ácidos ou bases inorgânicos e orgânicos. Exem- plos de sais farmaceuticamente aceitáveis, sais de adição de ácido não tóxicos de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido enxo- freico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acé- tico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou bi usando outros métodos usados na técnica, tal como permuta de íon. Outros sais farmaceuticamente acei- táveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benze- nossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canfor- sulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fumarato, glico-heptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, iodidrato, 2—hidróxi etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurila, mala-
to, maleato, malonato, metanossulfonato, 2—naftalenossulfonato, nico- tinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfa- to, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succina- to, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, va- lerato, e similares.
[0033] Sais derivados de bases apropriados incluem sais de metal de álcali, metal alcalinoterroso, amônio N*(C14alquila).. Sais de metal de álcali ou alcalinoterroso representativos incluem sódio, lítio potás- sio, cálcio, magnésio e similares. Outros sais farmaceuticamente acei- táveis incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quater- nário e cátions de amina formados usando contraíons tais como hale- to, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e sulfonato de arila.
[0034] A menos que de outro modo estabelecido, estruturas des- critas aqui destinam-se também a incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantioméricas, diastereoméricas, e geométricas (ou conformacionais)) da estrutura; por exemplo, as configurações Re S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla Z e E, e isô- meros conformacionais Z e E. Portanto, isômeros estereoquímicos simples, bem como misturas enantioméricas, diastereoméricas e geo- métricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção. A menos que de outro modo estabelecido, to- das as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção. Adicionalmente, a menos que de outro modo estabelecido, as estruturas aqui representadas são também destina- das a incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos tendo as estruturas presentes incluindo a substituição de hidrogênio por deutério ou trício, ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido com *ºC- ou *ºC-estão dentro do escopo desta invenção.
Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas, como sondas em ensaios biológicos ou como agentes terapêuticos de acordo com a presente invenção.
3. Descrição das Modalidades Exemplares:
[0035] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula |: (Rm HoN N 7 (R»,
N RI
A l ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: O anel A é o anel selecionado de fenila, um anel carbocícli- co saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 7 membros, um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 8 a 12 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroaromático de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleci- onados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel heteroaromáti- co bicíclico de 8 a 10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada R' é independentemente hidrogênio ou C1-3 alifático; ou dois grupos R' são opcionalmente considerados em conjun- to com seus átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico fundido parcialmente insaturado de 5 a 8 membros; cada um de R? é independentemente hidrogênio, halogênio, —CN, —-NO>2, -—-C(0)OR, -C(O)NR2, -NR2, -NRC(OJ)R, -NRC(0)OR, —
NRS(O)2R, -OR, -P(O)R2, —SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(NHJR, ou R; ou dois grupos R? são opcionalmente considerados em conjun- to para formar =O;
cada R? é independentemente hidrogênio ou C1-3 alifático; ou:
dois grupos R3? são opcionalmente considerados em conjun- to para formar =O;
dois grupos R3 são opcionalmente considerados em conjun- to para formar =CH>;
dois grupos R3? são opcionalmente considerados em conjun- to com seus átomos intervenientes para formar um anel espirocíclico saturado de 5 a 8 membros tendo de O a 2 heteroátomos independen- temente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou dois grupos R3? são opcionalmente considerados em conjun- to com seus átomos intervenientes para formar um anel bicíclico em ponte, saturado de 5 a 8 membros tendo de O a 2 heteroátomos inde- pendentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo opci- onalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, um anel carbocícli- co monocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 mem- bros, fenila, um anel heterocíclico espirobicíclico saturado de 7 a 10 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico, fundido, saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros ten- do de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitro- gênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico monocíclico, satura- do ou parcialmente insaturado de 4 a 8 membros tendo de 1 a 2 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel heteroaromático monocíclico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio ou enxofre; ou: os dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados em conjunto com seus átomos intervenientes para for- mar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de O a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcional- mente substituídos com 1 a 2 grupos 0x0; X é -O-, -N(R), —-N(S(O0)2(R))--, —S-, -S(O)--, -S(O)2, — CH, —-CH(R?)-, ou -C(Rº)2—; mé 0O,1,o0u2; né 0, ,1,2,3,40uU5;e pé0o,1,ou2.
[0036] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula |: (Rm Hon N ” OO
N
PE XxX r ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: O anel A é o anel selecionado de fenila, um anel carbocícli- co saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 7 membros, um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 8 a 12 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroaromático de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleci- onados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou um anel heteroaromáti-
co bicíclico de 8 a 10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
cada R' é independentemente hidrogênio, ou C1.3 alifático opcionalmente substituído por 1 a 6 halogênios; ou dois grupos R' são opcionalmente considerados em conjun- to com seus átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico fundido parcialmente insaturado de 5 a 8 membros;
cada um de R? é independentemente hidrogênio, halogênio, —CN, —-NO>2, -—-C(0)OR, -C(O)NR2, -NR2, -NRC(OJ)R, -NRC(0)OR, — NRS(O)2R, -OR, —P(O)R2, -SR, —-S(O)R, —-S(O)2R, -S(O)(NHJ)R, — S(O)2NR,, ou R; ou dois grupos R? são opcionalmente considerados em conjun- to para formar =O; ou dois grupos R? são opcionalmente considerados em conjun- to com seus átomos intervenientes para formar um anel espirocíclico saturado de 3 a 8 membros tendo de O a 2 heteroátomos independen- temente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
cada Rº é independentemente hidrogênio, -OH, ou C1-3 ali- fático; ou dois grupos R3 são opcionalmente considerados em conjun- to para formar =O; ou dois grupos R3? são opcionalmente considerados em conjun- to para formar =CH>2; ou dois grupos R3? são opcionalmente considerados em conjun- to com seus átomos intervenientes para formar um anel espirocíclico saturado de 3 a 8 membros tendo de O a 2 heteroátomos independen- temente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou dois grupos R3? são opcionalmente considerados em conjun- to com seus átomos intervenientes para formar um anel bicíclico em ponte, saturado de 5 a 8 membros tendo de O a 2 heteroátomos inde-
pendentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo opci- onalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, um anel carbocícli- co monocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 mem- bros, fenila, um anel heterocíclico espirobicíclico saturado de 7 a 10 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico, fundido, saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros ten- do de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitro- gênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico monocíclico, satura- do ou parcialmente insaturado de 4 a 8 membros tendo de 1 a 2 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel heteroaromático monocíclico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio ou enxofre; ou: os dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados em conjunto com seus átomos intervenientes para for- mar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de O a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcional- mente substituídos com 1 a 2 grupos 0x0; ====-- é uma ligação única ou uma ligação dupla; X é -O-, -N(R)--, —-N(S(O0)(R))--, —S-, -S(O)-, —S(O)2—, — CH, —-CH(R?)-, ou -C(Rº)2—; méo,1,ou2; né 0,1,2,3,40uU5;e pé0O,1,ou2.
[0037] Como geralmente definido acima, ==--=--- é uma ligação úni- ca ou uma ligação dupla.
[0038] Em algumas modalidades, ---==-- é uma ligação única. Em algumas modalidades, ---=-=- é uma ligação dupla.
[0039] Em algumas modalidades, =-===--- é selecionado daqueles descritos nas Tabelas 1, 2, e 2A, abaixo.
[0040] Como geralmente definido acima, o anel A é o anel selecio- nado de fenila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insatu- rado de 5 a 7 membros, um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 8 a 12 membros tendo de 1 a 2 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou en- xofre, um anel heteroaromático de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel heteroaromático bicíclico de 8 a 10 membros ten- do de 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitro- gênio, oxigênio ou enxofre.
[0041] Em algumas modalidades, o anel A é fenila. Em algumas modalidades, o anel A é um anel carbocíclico saturado ou parcialmen- te insaturado de 5 a 7 membros, um anel heterocíclico bicíclico satura- do ou parcialmente insaturado de 8 a 12 membros tendo de 1 a 2 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroaromático de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio ou enxofre, ou um anel heteroaromático bicíclico de 8 a 10 mem- bros tendo de 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0042] Em algumas modalidades, o anel A é um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 7 membros. Em algumas modalidades, o anel A é um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 8 a 12 membros tendo de 1 a 2 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou en- xofre. Em algumas modalidades, o anel A é um anel heteroaromático de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modali- dades, o anel A é um anel heteroaromático bicíclico de 8 a 10 mem- bros tendo de 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0043] Em algumas modalidades, o anel A é fenila ou =D ; em que o anel B é anel heterocíclico parcialmente insaturado de 5a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou o anel B é anel heteroaro- mático de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independente- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, o anel B é selecionado de: ; ; o ; ; ; "-) . Em algumas moda-
H H
N N o. e. lidades, o anel B é ou .
[0044] Em algumas modalidades, o anel A é selecionado de: bx N= N = AN HN HN Ay 01 GO GQ" Fo N HNÓ HAN - E Ss o > EL = XY EX, *, eo [a = ' A 7 SA eX
[0045] Em algumas modalidades, o anel A é 7.
[0046] Em algumas modalidades, o anel A é DI.
[0047] Em algumas modalidades, o anel A é selecionado de: QR QDa O RAS O “TS Qeo Ss s VOS sa ) = SW UU SO e.
HN J
[0048] Em algumas modalidades, o anel A é .
[0049] Em algumas modalidades, o anel A é selecionado de: SN A S, BRT í( x x d Á mo = Ne
[0050] Em algumas modalidades, o anel A é =, =>,
FS "O ou *,
[0051] Em algumas modalidades, o anel A é selecionado de: o EN END ee o O Ss O 22% 0 O GQOO =, SS RS, 7 MA ARO
[0052] Em algumas modalidades, o anel A é => ou N= “O =
[0053] Em algumas modalidades, o anel A é selecionado de:
SN Ns NON A, pa Y Fo YR , , , , HN / , , , o N N= Ff = Ss N HN o HN | f, d E =— | HAN HAN o) Ss O NH NH O O Oy O :
HN O o ; o O Oo “o >») e .
[0054] Em algumas modalidades, o anel A é selecionado de:
HNODI HNO Fe Ss O o o) NH No o O HN O TX > , , oO "-) :
[0055] Em algumas modalidades, o anel A é selecionado de: SN Ns NSN Ss
CRDITOPIO ; ENO, ; e SL.
[0056] Em algumas modalidades, o anel A é selecionado de:
N NS = FRIO: , oe = .
[0057] Em algumas modalidades, o anel A é selecionado de:
HN HN TT O WD, HN O. HN o) o) Us No é O HN "O O , , oO "-) : N=
ES
[0058] Em algumas modalidades, o anel A é ou
O AN DO
[0059] Em algumas modalidades, o anel A é , um Ré — 2 HO, N (RR A a Rm OH, e é , que pode também estar na
ON
QI forma tautomérica: .
[0060] Em algumas modalidades, o anel A é selecionado daqueles descritos nas Tabelas 1 e 2, abaixo.
[0061] Em algumas modalidades, o anel A é selecionado daqueles descritos na Tabela 2A, abaixo.
[0062] Como geralmente definido acima, cada R' é independen- temente hidrogênio ou C1-3 alifático; ou dois grupos R* são opcional- mente considerados em conjunto com seus átomos intervenientes pa- ra formar um anel carbocíclico fundido parcialmente insaturado de 5 a 8 membros.
[0063] Em algumas modalidades, R' é hidrogênio. Em algumas modalidades, R' é C1.3 alifático. Em algumas modalidades, dois grupos
R' são opcionalmente considerados em conjunto com seus átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico fundido parcialmente insaturado de 5 a 8 membros.
[0064] Em algumas modalidades, R' é metila. Em algumas moda- lidades, R' é etil. Em algumas modalidades, R' é propila. Em algumas modalidades, R' é isopropila.
[0065] Em algumas modalidades, R' é ligado à posição 5 da piri- midina. Em algumas modalidades, R' é ligado à posição 6 da pirimidi- na.
[0066] Em algumas modalidades, dois grupos R' são opcional- mente considerados em conjunto com seus átomos intervenientes pa- ra formar um anel carbocíclico fundido parcialmente insaturado de 5 a 8 membros. Em algumas modalidades, dois grupos R' são opcional- mente considerados em conjunto com seus átomos intervenientes pa- ra formar um anel carbocíclico fundido parcialmente insaturado de 5 membros. Em algumas modalidades, dois grupos R' são opcionalmen- te considerados em conjunto com seus átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico fundido parcialmente insaturado de 6 membros. Em algumas modalidades, dois grupos R' são opcionalmen- te considerados em conjunto com seus átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico fundido parcialmente insaturado de 7 membros. Em algumas modalidades, dois grupos R' são opcionalmen- te considerados em conjunto com seus átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico fundido parcialmente insaturado de 8 membros.
[0067] Em algumas modalidades, R' é C1.3 alifático opcionalmente substituído 1 a 6 vezes por halogênio. Em algumas modalidades, R' é C1-3 alguila opcionalmente substituída 1 a 6 vezes por halogênio. Em algumas modalidades, R' é C1.3 alquila opcionalmente substituída 1 a 6 vezes por fluoreto. Em algumas modalidades, R' é C1.3 alquila opci-
onalmente substituída 1 a 3 vezes por fluoreto. Em algumas modalida- des, R' é —-CF3.
[0068] Em algumas modalidades, R' é selecionado daqueles des- critos nas Tabelas 1 e 2, abaixo.
[0069] Em algumas modalidades, R' é selecionado daqueles des- critos na Tabela 2A, abaixo.
[0070] Como geralmente definido acima, cada um de R? é inde- pendentemente hidrogênio, halogênio (F, CI, Br, ou 1), -CN, —NO;, — C(O)OR, -C(O)NR2, -NR2, -NRC(OJ)R, -NRC(O0)OR, -NRS(O)2R, — OR, -P(O)R2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(NHJR, ou R; ou dois gru- pos R? são opcionalmente considerados em conjunto para formar =O.
[0071] Em algumas modalidades, R? é hidrogênio. Em algumas modalidades, cada um de R? é independentemente halogênio, -CN, — NO;>, -C(O)OR, -C(O)NR2, —-NR2, -NRC(OJ)R, -NRC(O0)OR, -NRS(O)2R, —OR, —P(O)R2, -SR, —S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(NHJR, ou R; ou dois grupos R? são opcionalmente considerados em conjunto para formar =O.
[0072] Em algumas modalidades, R? é halogênio. Em algumas modalidades, R? é Cl. Em algumas modalidades, R? é -CN. Em algu- mas modalidades, R? é -NO>». Em algumas modalidades, Rº é — C(O)OR. Em algumas modalidades, R? é -C(O)NR2. Em algumas mo- dalidades, R? é -NR2. Em algumas modalidades, R? é -NRC(OJR. Em algumas modalidades, R? é -NRC(O)OR. Em algumas modalidades, R? é -NRS(O)2R. Em algumas modalidades, R? é independentemente —OR. Em algumas modalidades, R? é -P(O)R2. Em algumas modali- dades, R? é —-SR. Em algumas modalidades, R? é -S(O)R. Em algu- mas modalidades, R? é -S(O):R. Em algumas modalidades, Rº é — S(O)NH)R. Em algumas modalidades, R? é R. Em algumas modalida- des, dois grupos R? são opcionalmente considerados em conjunto para formar =O.
[0073] Em algumas modalidades, Rº? é -S(O).NR2. Em algumas modalidades, R? é -S(O)2NH>.
[0074] Em algumas modalidades, R? « c1-6 alifático. Em algumas modalidades, R? é um anel carbocíclico monocíclico de 3 a 8 membros saturado. Em algumas modalidades, R? é um anel heterocíclico espi- robicíclico saturado de 7 a 10 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, R? é um anel heterocíclico bicíclico, fundi- do, saturado de 7 a 10 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos inde- pendentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, R? é um anel heterocíclico monocíclico, satura- do de 4 a 8 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemen- te selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas moda- lidades, R? é um anel heteroaromático monocíclico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio ou enxofre.
[0075] Em algumas modalidades, cada um de R? é independente- mente selecionado de: halogênio (por exemplo, CI), -NH2, -CH3, -CF3, fo, o, e”, Oo o K o H ã oH TU N ps Va - COS XE Sd, cmner, DA, Mx. ô, o
H H No A XY. YO CO Q o FAN, o, x “, =0O, -OH, -coon, PS, o o o O a x No x no V Ve ON o X O Ee, OX) o | Cx H NH H o a VA HE kk S— N A HNÍ “O FO AN TV E O) x ;
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[0076] Em algumas modalidades, R? é selecionado de -S(O)2NH,, -OCHF>2, -OCF3, -C=CH, -O-CH>-C=CH, ore, AoA en,
N N N N N X x X x X TV F To TX TY.
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[0077] Em algumas modalidades, R? « c1-6 alifático, opcionalmente substituído 1 a 4 vezes por halogênio, -OH, NH2, -OCH3, -NHC(O)CH;, —S(0)2CH3, ou -N(CH3)C(O)CH3. Em algumas modalidades, R? é se-
oH AN lecionado de CH3, -CF3, -CH2CHs, X ; RNA, O, oH Q ? Nets, o e Ho kl on, NA: Ss e od
[0078] Em algumas modalidades, R? « c1-6 alifático, opcionalmente substituído 1 a 4 vezes por halogênio, -OH, NH2, -OCH3, -NHC(O)CH;, —S(0)2CH3, -COOH, -CO2CH3, -CO2CaHs, ou -N(CH3)C(O0)CH3. Em O Of algumas modalidades, Rº é O ; O , ou oH “T
[0079] Em algumas modalidades, R? « c1-6 alifático, opcionalmente substituído por um grupo —S(O)2—(CH2)o-6, em que (CH2)o-6s é opcio- nalmente substituído 1 a 4 vezes por halogênio, -OH, NH>2, ou -OCH;. Em algumas modalidades, R? « c1-6 alifático, opcionalmente substituído por um grupo —-S(O)2—(CH32)0-6, em que (CH2)o-6 é não substituído. Em algumas modalidades, R? « c1-6 alifático, opcionalmente substituído por —S(O)—CH3 ou -S(O0)—CH2-CH3. Em algumas modalidades, R? é c1-6 alifático, opcionalmente substituído por -S(O)—-CH3. Em algumas mo- dalidades, R? é -CH2S(0)-CH3. Em algumas modalidades, R? é - CH2—S(0)—CH2-CH3. Em algumas modalidades, Rº é -CH>-CH2— S(O0)—CH3. Em algumas modalidades, R? é -CH2-CH2—S(0)—-CH2— Oo Ho CH3. Em algumas modalidades, R? é selecionado de 8 ; Oo Oo Oo OA St E AE QT.
[0080] Em algumas modalidades, R? « c1-6 alifático não substituído. Em algumas modalidades, R? é -C=CH.
[0081] Em algumas modalidades, R? é um anel carbocíclico mono- cíclico saturado de 3 a 6 membros. Em algumas modalidades, R? é
[0082] Em algumas modalidades, R? é um anel heterocíclico espi- robicíclico saturado de 7 a 10 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio ou oxigênio. Em algu-
É o
ROO mas modalidades, R? é selecionado de ; O, e
A
N +
[0083] Em algumas modalidades, R? é um anel heterocíclico bicí- clico, fundido, saturado de 7 a 10 membros tendo de 1 a 2 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio ou oxigênio. Em
POCO algumas modalidades, R? é o
[0084] Em algumas modalidades, R? é um anel heterocíclico mo- nocíclico saturado de 4 a 6 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos in- dependentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, opcionalmente substituído 1 a 4 vezes por halogênio, -OH, -CH;, - o OCH;3, =O, ou RA. Em algumas modalidades, R? é selecionado Oo Á ENTÁ o Ú EN NA, O LP o
N de 2 OD, o O 7, OS,
Á S CÁ
N a LEO VD RAN a, RO, ; ; O, A An Nou EN UMA , e O .
[0085] Em algumas modalidades, R? é um anel heterocíclico mo- nocíclico saturado de 4 a 6 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos in- dependentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, opcionalmente substituído 1 a 4 vezes por halogênio, -OH, -CH;, -
EX OCH, =O, 0, O , OU CTA. Em algumas modalidades, Av Áx TO pesquero R? é selecionado de ; Nº "O, e o :
[0086] Em algumas modalidades, R? é um anel heteroaromático monocíclico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em al- 7 Ns gumas modalidades, R? é selecionado de E ; 121 , e rr
N O
[0087] Em algumas modalidades, R? é -C(O)OR, em que R é hi- drogênio ou C1.6 alifático. Em algumas modalidades, R? é -C(O)OH. Em algumas modalidades, R? é -C(0)OC'+ alifático, em que o C1-6 o
VU alifático é não substituído. Em algumas modalidades, R? é NÃo . o Em algumas modalidades, R? é oo.
[0088] Em algumas modalidades, R? é -C(O)NR>2, em que cada um de R é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático que é opcio- nalmente substituído por um —N(CHs3)2, anel carbocíclico monocíclico saturado de 3 a 6 membros não substituído, ou anel heterocíclico mo- nocíclico saturado de 4 a 6 membros não substituído tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio ou oxi- gênio, ou dois R considerados em conjunto com seus átomos interve- nientes para formar um anel heteroarila saturado de 4 a 7 membros e não substituído. Em algumas modalidades, R? é selecionado de o E o de de AA E Or DOTADO XX Vo A Õ VV Xe e CNH.
[0089] Em algumas modalidades, R? é -C(O)NR>2, em que dois R considerados em conjunto com seus átomos intervenientes para for- mar um anel saturado de 4 a 7 membros tendo de O a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos com 1 a 2 grupos oxo. Em algumas modalidades, R? é -C(O)NR>2, em que dois R considera- dos em conjunto com seus átomos intervenientes para formar um anel saturado de 4 a 7 membros e não substituído tendo de O a 3 heteroá- tomos, além do nitrogênio, independentemente selecionados de nitro- o “O gênio, oxigênio e enxofre. Em algumas modalidades, R? é o
A ou Le
[0090] Em algumas modalidades, R? é -NR>2, em que cada um de R é independentemente:
hidrogênio; C1-6 alifático que é opcionalmente substituído 1 a 2 vezes por -OH, o oH anel carbocíclico monocíclico saturado de 3 a 6 membros não substitu- ido; anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 6 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio ou oxigênio, que é opcionalmente substituído 1 a 2 vezes por CH3, -OH, - C(O0)OC(CH3)3, ou -C(O)CH3; ou anel heteroaromático monocíclico de 6 membros tendo de 1 a 2 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre que é opcionalmente substituído 1 a 2 vezes por -CH3 ou - NH>.
N
[0091] Em algumas modalidades, R? é selecionado de hs Di Ts A x H
N vo RR ar doa ZA,
NV Ago Jos 7 oH “ Pro x H ; D>—nH ; GO ; O ; "Tl, rm H N Ho H XO, ç o. Yo. NO, e NH2 >” O
[0092] Em algumas modalidades, R? é -NHC(O)R, em que R é C1. 6 alifático opcionalmente substituído 1 a 3 vezes por halogênio, -OCH;, -N(CH3)2, ou -OH, anel carbocíclico monocíclico saturado de 3 a 6 membros opcionalmente substituído 1 a 2 vezes por halogênio ou — OH, ou anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 6 membros ten- do de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitro- gênio, oxigênio ou enxofre opcionalmente substituído 1 a 2 vezes por halogênio, -OH, ou -CH3. Em algumas modalidades, R? é selecionado o H H o H N N > A | N oH
NX AA AÂS XE de o, o , FO, HH ” o , o H o Á v X Ro A rs a, 405 4d ( N “xs 2a o, RV RV, o o O AE AE Ad Ron AS
OH A AE Aa A ÁfO, F , F , H , H , , o o | o Co O A H ; H e b.
[0093] Em algumas modalidades, R? é -NHC(O)R, em que R é C1. 6 alifático opcionalmente substituído 1 a 3 vezes por halogênio, -OCH;, -N(CH3)2, ou -OH. Em algumas modalidades, C1-6 alifático é uma ca- deia hidrocarboneto de cadeia linear (isto é, não ramificado) ou ramifi- cada, substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, C1-6 alifático é uma cadeia hidrocarboneto de cadeia linear (isto é, não ra- mificada) ou ramificada, substituída ou não substituída compreenden- do um hidrocarboneto monocíclico. Em algumas modalidades, C1-6 ali- fático é selecionado de OW A, “XxX e <<“.
H
LV Em algumas modalidades, R? é selecionado de O ;
H H H LOL K<XVTC O ; o e O .
[0094] Em algumas modalidades, R? é -NHC(O)OR, em que R é C1-6 alifático não substituído. Em algumas modalidades, R? é o ido K alo .
[0095] Em algumas modalidades, R? é -NHS(O)R, em que R é
HO Cs C1-6 alifático não substituído. Em algumas modalidades, R? é o,
[0096] Em algumas modalidades, R? é -OR, em que R é H; C1.6 alifático opcionalmente substituído por a halogênio, -OH, S ou Rom ; ou anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 6 mem- bros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio ou oxigênio. Em algumas modalidades, R? é selecionado O. ho oo de ou, Ao, Aos, XT, No x !
A A LA Ho. HO,, Oo o Y r fe) oH o, R* no , HO NX :
[0097] Em algumas modalidades, R? é -OR, em que R é C1.6 alifá- To tico opcionalmente substituído por a halogênio, -OH, “O ;
AQ O , -C(O)NHC1.4alifático, -COOH, -C(0)OC1+4alifático, -ON, -
Da
Q SO2C1-.4alifático, ou “o.
[0098] Em algumas modalidades, R? é selecionado de Ágora Á o o Po CÁ AAA Ág-eFa AÊ, [o Y ; OH , ÁgaA É A z s Fono NA, o e, OM AHAVXe, o oe o Ágd ó
[0099] Em algumas modalidades, R? é -OR, em que R é C1.6 alifá- tico não substituído. Em algumas modalidades, R? é -O-CH2-C=CH.
[00100] Em algumas modalidades, R? é -P(O)R2, em que cada um de R é independentemente C1-6 alifático não substituído. Em algumas o nm Ho modalidades, R2é * |
[00101] Em algumas modalidades, R? é -SR, em que R é C1.6 alifá- tico não substituído. Em algumas modalidades, R? é És”.
[00102] Em algumas modalidades, R? é -S(O)R, em que R é C1.6 Ss alifático não substituído. Em algumas modalidades, R? é ps.
[00103] Em algumas modalidades, R? é -S(O)2R, onde R é C1.6 ali- fático não substituído ou anel carbocíclico monocíclico saturado de 3 a º Fs- 6 membros. Em algumas modalidades, R? é selecionado de O , o o E / 7
EO EO O je o .
[00104] Em algumas modalidades, Rº? é -S(O)(NHJ)R, em que R é
NH u so C1-6 alifático não substituído. Em algumas modalidades, RRé O .
[00105] Em algumas modalidades, R? é um grupo que aumenta a hidrofilicidade. Em algumas modalidades, R? é selecionado do grupo que consiste em —NO>z, -C(O0)OR, —C(O)NR2, -NR2, -NRC(OJR, — NRC(O)OR, -NRS(O)2R, -OR, —P(O)R2, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, — S(O)(NH)R, ou um grupo C1-6 alifático em que uma ou mais unidade de metileno são substituídas por -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -P(O)-, ou - P(O)>-. Em algumas modalidades, R? é um grupo C1-6 alifático em que uma ou mais unidade de metileno são substituídas por -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -P(O)-, ou -P(O)2>-. Em algumas modalidades, R? é um grupo C'1-6 alifático em que uma ou mais unidade de metileno são substituí- das com -S(O)2-. Em algumas modalidades, R? é selecionado do grupo Q ? RE A N - E E XE XE Xe que consiste em O, H, O, [o o ; o o | H o
O N Ad o do de Cr FO o FS xo, A, A NA, o Va AR E e AE A x 7 FS HNÍ “O AA ANAN, ANO 2 O Ad 2 HE FE H ; o H o H o N / JA or va / A XY N EA Os, DR VE ETR NAS Sn, O o Á 9 << R o oH O " N S— em, AI E Ao A
LO AE AA AU,
UU RO Az rr Ada x N N o Oo F x O (o) x Td  OH Áx xv Y N N fo O , O , H , , o o | o MO O ha ; e) H O. Em algumas modalidades, Oo o peca e R? é selecionado do grupo que consiste em O rs, Oo, Oo o Oo <a " Ro Es EO | o o, O je O . Em algumas modalidades, R? é selecio- Oo o o Fe go nado do grupo que consiste em O , ps, Oo, o e o VE rO | aos O . Em algumas modalidades, R? é selecionado do grupo que Oo o Oo o He E O n 7 7 nv consiste em O , O , O e O . Em algumas mo- o o ão E dalidades, Ré O .Em algumas modalidades, Ré O .Em << R un Ss algumas modalidades, R? é O .Em algumas modalidades, R? é o 1
EO O .
[00106] Em algumas modalidades, dois grupos R? são opcional- mente considerados em conjunto com seus átomos intervenientes pa- ra formar um anel espirocíclico saturado de 3 a 8 membros tendo de O a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre. Em algumas modalidades, dois grupos R? são opci- onalmente considerados em conjunto com seus átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico espirocíclico saturado de 3 a 8 mem- bros. Em algumas modalidades, dois grupos R? são opcionalmente considerados em conjunto com seus átomos intervenientes para for- mar um anel carbocíclico espirocíclico saturado de 3 membros. Em algumas modalidades, dois grupos R? são opcionalmente considera- dos em conjunto com seus átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico espirocíclico saturado de 4-, 5-, ou 86 membros.
[00107] Em algumas modalidades, dois grupos R? são ligados na mesma posição. Em algumas modalidades, dois grupos R? são ligados a um átomo de carbono. Em algumas modalidades, cada um de dois grupos R? ligados a um átomo de carbono é independentemente um grupo C1-6 alifático opcionalmente substituído, como descrito aqui. Em algumas modalidades, cada um de dois grupos R? ligados a um átomo de carbono é independentemente C1-6 alifático não substituído. Em al- gumas modalidades, cada um de dois grupos R? ligados a um átomo de carbono é independentemente C1.6 alquila não substituída. Em al- gumas modalidades, cada um de dois grupos R? ligados a um átomo de carbono é metila.
[00108] Em algumas modalidades, R? é selecionado daqueles des- critos nas Tabelas 1 e 2, abaixo.
[00109] Em algumas modalidades, R? é selecionado daqueles des- critos na Tabela 2A, abaixo.
[00110] Como geralmente definido acima, cada Rº é independen- temente hidrogênio ou C1-3 alifático; ou: dois grupos R3? são opcionalmente considerados em conjun- to para formar =O; dois grupos R3 são opcionalmente considerados em conjun-
to para formar =CH>; dois grupos R3 são opcionalmente considerados em conjun- to com seus átomos intervenientes para formar um anel espirocíclico saturado de 5 a 8 membros tendo de O a 2 heteroátomos independen- temente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou dois grupos R3 são opcionalmente considerados em conjun- to com seus átomos intervenientes para formar um anel bicíclico em ponte, saturado de 5 a 8 membros tendo de O a 2 heteroátomos inde- pendentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00111] Em algumas modalidades, Rº é hidrogênio. Em algumas modalidades, Rô é C1-3 alifático; ou: dois grupos R3 são opcionalmente considerados em conjun- to para formar =O; dois grupos R3? são opcionalmente considerados em conjun- to para formar =CH>; dois grupos R3 são opcionalmente considerados em conjun- to com seus átomos intervenientes para formar um anel espirocíclico saturado de 5 a 8 membros tendo de O a 2 heteroátomos independen- temente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou dois grupos R3 são opcionalmente considerados em conjun- to com seus átomos intervenientes para formar um anel bicíclico em ponte, saturado de 5 a 8 membros tendo de O a 2 heteroátomos inde- pendentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00112] Em algumas modalidades, Rº é C1.3 alifático. Em algumas modalidades, dois grupos Rº são opcionalmente considerados em con- junto para formar =O. Em algumas modalidades, dois grupos R? são opcionalmente considerados em conjunto para formar =CH2. Em al- gumas modalidades, dois grupos R? são opcionalmente considerados em conjunto com seus átomos intervenientes para formar um anel es- pirocíclico saturado de 5 a 8 membros tendo de O a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, dois grupos R? são opcionalmente conside- rados em conjunto com seus átomos intervenientes para formar um anel bicíclico em ponte saturado de 5 a 8 membros tendo de 1 a 2 he- teroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00113] Em algumas modalidades, Rº é metila. Em algumas moda- lidades, Rº é etila. Em algumas modalidades, Rº é propila. Em algu- mas modalidades, Rº é isopropila.
[00114] Em algumas modalidades, dois grupos R?º são opcional- mente considerados em conjunto com seus átomos intervenientes pa- ra formar um anel espirocíclico saturado de 5 membros tendo de 0 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio ou enxofre. Em algumas modalidades, dois grupos Rº são opcio- nalmente considerados em conjunto com seus átomos intervenientes para formar um anel espirocíclico saturado de 5 membros tendo de 0 a 2 átomos de oxigênio. Em algumas modalidades, dois grupos Rº são opcionalmente considerados em conjunto com seus átomos interveni- O rocícico no é entes para formar 9-/, que forma um anel espirocíclico no átomo de carbono na posição 2.
[00115] Em algumas modalidades, dois grupos R?º são opcional- mente considerados em conjunto com seus átomos intervenientes pa- ra formar um anel bicíclico em ponte saturado de 5 a 8 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio e oxigênio. Em algumas modalidades, dois grupos R? são opcional- mente considerados em conjunto com seus átomos intervenientes pa- ra formar um anel bicíclico em ponte saturado tendo de 1 a 2 átomos de nitrogênio, em que o anel bicíclico em pote, saturado compreende um anel de 6 membros e um anel de 7 membros. Em algumas modali-
A z dades, dois grupos Rº juntamente com CC opcionalmente for-
OS mam .
[00116] Em algumas modalidades, Rº é -OH.
[00117] Em algumas modalidades, dois grupos R?º são opcional- mente considerados em conjunto com seus átomos intervenientes pa- ra formar um anel espirocíclico saturado de 3 a 8 membros tendo de O a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre. Em algumas modalidades, dois grupos R? são opci- onalmente considerados em conjunto com seus átomos intervenientes para formar um anel espirocíclico saturado de 3 ou 4 membros tendo de O a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, dois grupos R? são opcionalmente considerados em conjunto com seus átomos interveni- entes para formar um anel carbocíclico espirocíclico saturado de 3 ou 4 membros. Em algumas modalidades, dois grupos Rº são opcional- mente considerados em conjunto com seus átomos intervenientes pa- ra formar um anel carbocíclico espirocíclico saturado de 3 membros.
[00118] Em algumas modalidades, R? é selecionado daqueles des- critos nas Tabelas 1 e 2, abaixo.
[00119] Em algumas modalidades, R? é selecionado daqueles des- critos na Tabela 2A, abaixo.
[00120] Como geralmente definido acima, cada R é independente- mente hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, um anel carbocíclico monocíclico, saturado ou parci- almente insaturado de 3 a 8 membros, fenila, um anel heterocíclico espirobicíclico saturado de 7 a 10 membros tendo de 1 a 2 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou en-
xofre, um anel heterocíclico bicíclico, fundido, saturado ou parcialmen- te insaturado de 7 a 10 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos inde- pendentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico monocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 8 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente sele- cionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel heteroaromá- tico monocíclico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos inde- pendentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou: os dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considera- dos em conjunto com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de O a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substi- tuídos com 1 a 2 grupos o0xo.
[00121] Em algumas modalidades, R é hidrogênio. Em algumas modalidades, cada R é independentemente um grupo opcionalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, um anel carbocíclico monocií- clico, saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, fenila, um anel heterocíclico espirobicíclico saturado de 7 a 10 membros ten- do de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitro- gênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico, fundido, sa- turado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio ou enxofre, um anel heterocíclico monocíclico, saturado ou parci- almente insaturado de 4 a 8 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel heteroaromático monocíclico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre; ou: os dois grupos R no mesmo nitrogênio são opci- onalmente considerados em conjunto com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de O a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituídos com 1 a 2 grupos oxo.
[00122] Em algumas modalidades, R é um C1+6 alifático opcional- mente substituído. Em algumas modalidades, R é um anel carbocíclico monocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R é uma fenila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R é um anel he- terocíclico espirobicíclico, saturado de 7 a 10 membros, opcionalmente substituído tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico bicíclico, fundido, saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros, opcionalmente substituído tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heterocíclico monocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 8 membros, opcionalmente substituído tendo de 1 a 2 heteroátomos independen- temente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, R é um anel heteromático monocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído tendo de 1 a 4 heteroátomos independen- temente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Em algumas modalidades, os dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmen- te considerados em conjunto com seus átomos intervenientes para formar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de O a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcional- mente substituídos com 1 a 2 grupos oxo.
[00123] Em algumas modalidades, R é selecionado daqueles des- critos nas Tabelas 1 e 2, abaixo.
[00124] Em algumas modalidades, R é selecionado daqueles des- critos na Tabela 2A, abaixo.
[00125] Como geralmente definido acima, X é —-O-, —N(R),, — N(S(O0)2(R))-, —S-, -S(O)—, -S(O)2-, —-CH2—, —-CH(R3)--, ou -C(R?)2—.
[00126] Em algumas modalidades, X é -O-. Em algumas modali- dades, X é -N(R)-. Em algumas modalidades, X é -N(S(O)2(R))-. Em algumas modalidades, X é S. Em algumas modalidades, X é -S(O)-.
Em algumas modalidades, X é -S(O).—. Em algumas modalidades, X é —CH2-. Em algumas modalidades, X é -CH(Rº)-. Em algumas modali- dades, X é -C(R%)2—.
[00127] Em algumas modalidades, X é -N(S(O)(R))-, em que R é C1-6 alifático. Em algumas modalidades, X é -N(S(O0)2CH3)-. Em algu- mas modalidades, X é -CH(R%)-, em que Rº é c1-6 alifático. Em algu- mas modalidades, X é -CH(CH3)—. Em algumas modalidades, X é — C(R?).—, em que Rº é c1.6 alifático. Em algumas modalidades, X é — C(CH3)2—.
[00128] Em algumas modalidades, X é selecionado daqueles des- critos nas Tabelas 1 e 2, abaixo.
[00129] Em algumas modalidades, X é selecionado daqueles des- critos na Tabela 2A, abaixo.
[00130] Como geralmente definido acima, m é O, 1, ou 2.
[00131] Em algumas modalidades, m é O. Em algumas modalida- des, m é 1. Em algumas modalidades, m é 2.
[00132] Em algumas modalidades, m é selecionado daqueles des- critos nas Tabelas 1 e 2, abaixo.
[00133] Em algumas modalidades, m é selecionado daqueles des- critos na Tabela 2A, abaixo.
[00134] Como geralmente definido acima, né 0, 1, 2,3,4 ou 5.
[00135] Em algumas modalidades, n é O. Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 2. Em algumas modalidades, n é
3. Em algumas modalidades, n é 4. Em algumas modalidades, n é 5.
[00136] Em algumas modalidades, n é selecionado daqueles descri- tos nas Tabelas 1 e 2, abaixo.
[00137] Em algumas modalidades, n é selecionado daqueles descri- tos na Tabela 2A, abaixo.
[00138] Como geralmente definido acima, p é 0, 1, ou 2.
[00139] Em algumas modalidades, p é 0. Em algumas modalidades, p é 1. Em algumas modalidades, p é 2.
[00140] Em algumas modalidades, p é selecionado daqueles descri- tos nas Tabelas 1 e 2, abaixo.
[00141] Em algumas modalidades, p é selecionado daqueles descri- tos na Tabela 2A, abaixo.
[00142] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmulas l-a ou I-b: (Rm (Rm Hon Han Ro» “Ros
N NS PO PC) x X I-a I-b ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de anel A, R', R2, R3, R, X; m, n, e p é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00143] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula Il:
Ri NA (Rn
N PL
O U) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de anel A, R', R2, Rà, R, n, e p é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00144] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmulas Il-a ou Il-b: Ri Ri NA (Rn NA (Rn
N NS PL PC)
O O Il-a Il-b ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de anel A, R', R2, Rà, R, n, e p é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00145] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula III Rm
N a” Rr PA ; o
UU ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de R', R2, Rà, R, m, n, e p é como definido acima e descrito nas moda- lidades aqui, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00146] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmulas Ill-a ou Ill-b: (Rm (R)m
N N a” (Rr a (IR
PA PA
O O Il-a Ill-b ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de R', R2à, Rà, R, m, n, e p é como definido acima e descrito nas moda- lidades aqui, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00147] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula IV Rm a. Dra
PA O
IV ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de anel B, R', Rà, Rà, R, m, n, e p é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00148] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmulas IV-a ou IV-b:
(R')m (Rm
N N a” Do a” SD
N N PC PA)
O O IV-a IV-b ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de anel B, R', Rà, Rà, R, m, n, e p é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00149] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula V
RI HoN Na | + O
N
OC XxX
V ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de R', R2à, Rà, R, X, n, e p é como definido acima e descrito nas moda- lidades aqui, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00150] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmulas V-a ou V-b:
RI RI Hon Ns Han Ns 2 À” + (IP
N NS PET PC) XxX XxX
V-a V-b ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de R', R2, Rà, R, X, n, e p é como definido acima e descrito nas moda- lidades aqui, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00151] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula VI R?
ES SO N PA X
VI ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de anel B, R', R2, Rà, R, X, n, e p é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00152] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmulas Vl-a ou Vl-b: R? R' ES ção SO
NZ CS NZ N N— PAT PA) XxX XxX Vl-a VI-b ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de anel B, R', R2à, Rà, R, X, n, e p é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00153] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula VII
Ri Hon Ns ” (Rn
SS RR x
VII ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n' é 1 ou 2, e R? é halogênio ou -OC7-3 alifático, e em que cada um de R', R?, R3, R, X, e p é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, tanto isoladamente quanto em combinação. Em algumas modalidades, nº é
1. Em algumas modalidades, n' é 2. Em algumas modalidades, R? é F. Em algumas modalidades, R? é CI. Em algumas modalidades, R? é Br. Em algumas modalidades, R? é |. Em algumas modalidades, R? é — OCH3. Em algumas modalidades, R?º é -OC2H5s. Em algumas modali- dades, Rº é -OCHCH2CH3. Em algumas modalidades, R? é — OCH(CH;3)>.
[00154] Em algumas modalidades, n é selecionado daqueles des- critos nas Tabelas 1, 2, e 2A, abaixo.
[00155] Em algumas modalidades, R? é selecionado daqueles des- critos nas Tabelas 1, 2, e 2A, abaixo.
[00156] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmulas Vil-a ou VIl-b:
RI RI Han Ns Han Ns ” KR + Q*
N NS PC RR PC) R2 x x Vil-a VIl-b ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de R', Rà, R2º, Rà, R, X, p, e nº é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00157] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula VIII: R? a” E Ne O
N Na R2 XxX
VII ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n" é 0, 1,2, 3, ou 4, e em que cada um de anel B, R1, R2, Rº, Rà, R, X, e p é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00158] Em algumas modalidades, n" é O. Em algumas modalida- des, n" é 1. Em algumas modalidades, n" é 2. Em algumas modalida- des, n" é 3. Em algumas modalidades, n" é 4.
[00159] Em algumas modalidades, nº é selecionado daqueles des- critos nas Tabelas 1, 2, e 2A, abaixo.
[00160] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmulas Vill-a ou ViIll-b: R' RR Nr > e. (Do a. (Rr Ne O N WO PC Re PAO) RW x X Vill-a VIII-b ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada um de anel B, R', R2, R2º, Rºà, R, X, p, e nº é como definido acima e des-
crito nas modalidades aqui, tanto isoladamente quanto em combina- ção.
[00161] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula IX:
O Ne Rr
N Q" O
IX ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é halo- gênio, e cada um de R? e n' é como definido acima e descrito nas mo- dalidades aqui, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00162] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmulas IX-a ou IX-b: "o O NZ RR NZ Om.
N NS CL" Q* o o IX-a IX-b ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é halo- gênio, e cada um de R? e nº é como definido acima e descrito nas mo- dalidades aqui, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00163] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmulas X, XI, ou XII: R2 2 ne "Oo R “SS N ke & N. ke Cs Cs Cs x xl XI ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é halo- gênio, e cada um de R? é como definido acima e descrito nas modali-
dades aqui, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00164] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmulas X-a, X-b, Xl-a, XI-b, XIl-a, ou XlIl-b: N. Rã N Rã HAN" HAN "SF
N NS RR? C Rz
CG À X-a X-b N. R2 N. R? HANS HAN "SS
N NS R& R? Cs CQ Xl-a XI-b nã R nã R
HANS HANS TA O N NS
Ú Q Cs 2 Xll-a Xll-b ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R? é halo- gênio, e cada um de R? é como definido acima e descrito nas modali- dades aqui, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00165] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmulas X, XI, XII, X-a, X-b, Xl-a, Xl-b, Xll-a, ou Xll-b, como mostrado acima, em que R? é Cl e cada um de R? é selecionado do grupo que consiste em halogênio (por exemplo, Cl), -NH2, -CH;sz, - H DA) dr = É Fa Ao, hor, As, É omen DA, ON IX,
HO H H H Não QN N 7 ÁN XE XY Xi JT O fo o, o FAN, XT o.
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[00166] Em algumas modalidades, compostos exemplares da in- venção são estabelecidos nas Tabelas 1 e 2, abaixo.
[00167] Em algumas modalidades, compostos exemplares da in- venção são estabelecidos na Tabela 2A, abaixo.
[00168] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto selecionado daqueles listados na Tabela 1, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.
[00169] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto selecionado daqueles listados na Tabela 2, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.
[00170] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto selecionado daqueles listados na Tabela 2A, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.
[00171] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um sal de trifluoroacetato de composto D-150. Tabela 1: Compostos exemplares HH 1-2 1-3 : es CO Ce SS O. N N e Br O Br
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[00172] Os compostos |-120 a 1-123 são estereoisômeros das se- Na NH O, Na 7 NH2 O Na 7 NH2 O V gu V gua x gm " O ' ' O , , (O cl C |) cl (O cl guintes fórmulas: O ; o ; o "-) NH o V o
N C cl o . Compostos 1-120 a |1-123 podem ser separados por purificação quiral (veja, por exemplo, Exemplo 18). Consequentemen- te, em algumas modalidades, a presente invenção fornece um estere- oisômero selecionado dos compostos |-120 a 1-123, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.
[00173] Os compostos |-164 a |-167 são estereoisômeros das se- NÃ ol N7 os NÃ os "O o=E,,, "O o=s "O O=E.,,, S O o O S No No N. , , CO) Cc O Cc C ; Cc guintes fórmulas: o ; o ; o ;
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N C Cc! e o . Os compostos |-164 a |-167 podem ser separados por purificação quiral (veja, por exemplo, Exemplo 41). Consequente- mente, em algumas modalidades, a presente invenção fornece um es- tereoisômero selecionado dos compostos 1-164 a |-167, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.
[00174] “Compostos |-209 e |-210 são estereoisômeros das seguin- cl Cl N N. ANS > INS >
NA NA tes fórmulas: e . Compostos 1-209 e |- 210 podem ser separados por purificação quiral (veja, por exemplo, Exemplo 52). Consequentemente, em algumas modalidades, a pre- sente invenção fornece um estereoisômero selecionado dos compos- tos 1-209 a 1-210, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00175] Os compostos |-211 e 1-212 são estereoisômeros das se- Sel Sel OT Fe “AR o HN. N, o) HN. No No) o "Z guintes fórmulas: e . Os compostos |- 211 e 1-212 podem ser separados por purificação quiral (veja, por exemplo, Exemplo 52). Consequentemente, em algumas modalidades, a presente invenção fornece um estereoisômero selecionado dos compostos |-211 a 1-212, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Tabela 2. Compostos Exemplares
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4. Métodos Gerais de Fornecimento dos Presentes Compostos:
[00176] Os compostos desta invenção podem ser preparados ou isolados em geral por métodos sintéticos e/ou semissintéticos conhe- cidos por aqueles versados na técnica para compostos análogos e por métodos descritos em detalhes nos Exemplos, aqui.
[00177] Nos esquemas abaixo, onde um grupo de proteção particu- lar ("PG"), grupo de saída ("LG"), ou condição de transformação é descrita, alguém versado na técnica apreciará que outros grupos de proteção, grupos de saída e condições de transformação são também adequados e contemplados. Tais grupos e transformações são descri- tos em detalhes em March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, e Structure, M. B. Smith e J. March, 5º Edição, John Wil- ey & Sons, 2001, Comprehensive Organic Transformations, R. C. La- rock, 2º Edição, John Wiley & Sons, 1999, e Protecting Groups in Or- ganic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3º edição, John Wiley & Sons, 1999, a totalidade de cada um dos quais é pelo presente in- corporada aqui por referência.
[00178] Como usado aqui, a frase "grupo de saída" (LG) inclui, po- rém não está limitada aos halogênios (por exemplo, fluoreto, cloreto, brometo, iodeto), sulfonatos (por exemplo, mesilato, tosilato, benze- nossulfonato, brosilato, nosilato, triflato), diazônio, e similares.
[00179] “Como usado aqui, a frase "grupo de proteção de oxigênio" inclui, por exemplo, grupos de proteção carbonila, grupos de proteção hidroxila, etc. Grupos de proteção hidroxila são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhe em Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3º edição, John Wiley & Sons, 1999, e Philip Kocienski, em "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nova lorque, 1994, a totalidade dos quais é incorporada aqui por referência. Exemplos de grupos de proteção hi- droxila adequados incluem, porém não estão limitados a, ésteres, éte- res alílicos, éteres, éteres silílicos, éteres alquílicos, éteres arilalquíli- cos e éteres alcoxialquílicos. Exemplos de tais ésteres incluem formia- tos, acetatos, carbonatos e sulfonatos. Exemplos específicos incluem formiato, formiato de benzoíla, cloroacetato, trifluoroacetato, metoxia- cetato, trifenilmetoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4- oxopentanoato, 4,4-(etilenoditio)pentanoato, pivaloato (trimetilacetila), crotonato, 4-metóxi-crotonato, benzoato, p-benzilbenzoato, 2,4,6-trime-
tilbenzoato, carbonatos tais como metila, 9-fluorenilmetila, etila, 2,2,2- tricloroetila, 2-(trimetilsilil)etila, 2-(fenilsulfonil)etila, vinila, allila, e p-nitro- benzila. Exemplos de tais silil éteres incluem trimetilsilil, trietilsilil, t- butildimetilsilila, t-butildifenilsilil, tri-isopropilsilil, e outros trialquilsilil éte- res Alquil éteres incluem metil, benzil, p-metoxibenzil, 3,4-dimetoxi- benzil, tritil, t-butil, alil, e aliloxicarbonil éteres ou derivados. Alcoxialquil éteres incluem acetais, tais como metoximetil, metiltiometil, (2-metoxi- etóxi)metil, benziloximetil, beta-(trimetilsilil)etoximetil, e tetra-hidropi- ranil. Exemplos de arilalqguil éteres incluem benzila, p-metoxibenzila (MPM), 3,4-dimetoxibenzila, O-nitrobenzila, p-nitrobenzila, p-haloben- zila, 2,6-diclorobenzila, p-cianobenzila, e 2- e 4-picolila.
[00180] Grupos de proteção amino são bem conhecidos na técnica e incluem aqueles descritos em detalhes em Protecting Groups in Or- ganic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3º edição, John Wiley & Sons, 1999, e Philip Kocienski, em "Protecting Groups", Georg Thi- eme Verlag Stuttgart, Nova lorque, 1994, a totalidade dos quais é in- corporada aqui por referência. Grupos de proteção amino incluem, po- rém não estão limitados às aralquilaminas, carbamatos, imidas cícli- cas, alil aminas, amidas e similares. Exemplos de tais grupos incluem t-butiloxicarbonila (BOC), etiloxicarbonila, metiloxicarbonila, tricloroeti- loxicarbonila, aliloxicarbonila (Alloc), benziloxocarbonila (CBZ), alila, ftalimida, benzila (Bn), fluorenilmetilcarbonila (Fmoc), formila, acetila, cloroacetila, dicloroacetila, tricloroacetila, fenilacetila, trifluoroacetila, benzoíla e similares.
[00181] Alguém versado na técnica apreciará que vários grupos funcionais presentes nos compostos da invenção tais como grupos alifático, álcoois, ácidos carboxílicos, ésteres, amidas, aldeídos, halo- gênios e nitrilas podem ser interconvertidos por técnicas bem conheci- das na técnica incluindo, porém não limitadas à redução, oxidação, esterificação, hidrólise, oxidação parcial, redução parcial, halogênese,
desidratação, hidratação parcial, e hidratação. Veja, por exemplo, "March's Advanced Organic Chemistry", 5º Ed., Ed.: Smith, M.B. e March, J., John Wiley & Sons, Nova lorque: 2001, a totalidade dos quais é incorporada aqui por referência. Tais interconversões podem requerer uma ou mais das técnicas anteriormente mencionadas, e cer- tos métodos para sintetização dos compostos da invenção são descri- tos abaixo.
[00182] Em um aspecto, a presente invenção fornece um método para sintetizar um composto de fórmula |, ou subfórmulas da mesma, ou um sal do mesmo, compreendendo reagir um composto de fórmula: (Rm ço) NZ , ou um sal do mesmo, e um composto de fórmula:
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RI A , Ou um sal do mesmo, em que cada um de anel A, R', R2, R3, RX, m, n, e p é como definido acima e descrito nas moda- lidades aqui, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00183] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um (Rm a composto de fórmula: NZ , Ou um sal do mesmo, em que cada um de R', R, e m é como definido acima e descrito nas modali- dades aqui, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00184] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um
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RL composto de fórmula: A , ou um sal do mesmo, em que cada um de anel A, R?, Rà, R, X, n, e p é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, tanto isoladamente quanto em com- binação.
[00185] Em um aspecto, a presente invenção fornece um método para sintetizar um composto de fórmula Iº, ou subfórmulas da mesma, ou um sal do mesmo, compreendendo reagir um composto de fórmula: (Rm Ns, HoN " 2 N , ou um sal do mesmo, e um composto de fórmula: (Rn
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PE À X , ou um sal do mesmo, em que cada um de anel A, R1, R?, Rô, ======, R, X; m, n, e p é como definido acima e des- crito nas modalidades aqui, tanto isoladamente quanto em combina- ção.
[00186] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um (Rn
H N * E y composto de fórmula: X , Ou um sal do mesmo, em que cada um de anel A, R?º, Rô, -=====, R, X, n, e p é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00187] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para sintetizar um composto de fórmula VII, ou um sal do
R N.
HANS ma AS mesmo, compreendendo reagir um composto de fórmula: N ;
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RI R ou um sal do mesmo, e um composto de fórmula: A ; ou um sal do mesmo, em que cada um de R', R, Rº, R3, RX, pen é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, tanto isola- damente quanto em combinação.
[00188] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para sintetizar um composto de fórmula VIII, ou um sal do
R “o a, W mesmo, compreendendo reagir um composto de fórmula: NZ
SO N.- RA nz ou um sal do mesmo, e um composto de fórmula: A ; ou um sal do mesmo, em que cada um de anel B, R', R?, Rº, Rºà, R, X, p, e n" é como definido acima e descrito nas modalidades aqui, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00189] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um R'
N
HAN ma S composto de fórmula: N , Ou um sal do mesmo, em que cada um de R' e R é Como definido acima e descrito nas modalidades aqui, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00190] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um (Rr
N (RI R composto de fórmula: A , ou um sal do mesmo, em que cada um de R?, R?º, Rô, R, X, p, e nº é como definido acima e des- crito nas modalidades aqui, tanto isoladamente quanto em combina- ção.
[00191] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um o
RC NR composto de fórmula: LT , ou um sal do mes- mo, em que cada um de anel B, R?à, Rº, Rà, R, X, p, e nº é como defi- nido acima e descrito nas modalidades aqui, tanto isoladamente quan- to em combinação.
5. Usos, Formulação e Administração: Composições farmaceuticamente aceitáveis
[00192] De acordo com outra modalidade, a invenção fornece uma composição compreendendo um composto desta invenção, ou um de- rivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um portador, adju- vante ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, a quantidade de composto em composições desta invenção é tal que é eficaz para causar morte celular em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades, a quantidade de composto em com- posições desta invenção é tal que é eficaz para induzir UPR em célu- las de câncer em uma amostra biológica ou em um paciente. Em cer- tas modalidades, a quantidade de composto em composições desta invenção é tal que é eficaz para induzir ao estresse de ER em células de câncer em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades, a quantidade de composto em composições desta in- venção é tal que é eficaz para induzir a liberação de cálcio do ER por meio de WFS1 em células de câncer em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades, uma composição desta invenção é formulada para administração a um paciente em necessidade de tal composição. Em algumas modalidades, uma composição desta inven- ção é formulada para a administração oral a um paciente.
[00193] O termo "paciente", como usado aqui, significa um animal, preferivelmente um mamífero, e mais preferivelmente um humano.
[00194] O termo "portador, adjuvante, ou veículo farmaceuticamen- te aceitável" refere-se um portador atóxico, adjuvante, ou veículo que não destrói a atividade farmacológica do composto com o qual é for- mulado. Portadores, adjuvantes ou veículos farmaceuticamente acei- táveis que podem ser usados nas composições desta invenção inclu- em, porém não estão limitados aos permutadores de íon, alumina, es- tearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, como albumina sérica humana, substâncias tamponadas como fosfatos, glicina, ácido sórbi- co, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, fosfato de hidrogênio dissódico, fosfato de hidrogênio possásico, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias com base em celulose, po- lietileno glicol, carboximetilcelulose sódica, poliacrilatos, ceras, políme- ros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã.
[00195] Um "derivado farmaceuticamente aceitável" significa qual- quer sal não tóxico, éster, sal de um éster ou outro derivado de um composto desta invenção que, na administração a um recipiente, é ca- paz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto desta invenção ou um metabólito ativo ou resíduo do mesmo.
[00196] Como usado aqui, o termo "metabólito ativo ou resíduo do mesmo" significa que um metabólito ou resíduo do mesmo também resulta em morte celular.
[00197] As composições da presente invenção podem ser adminis- tradas oralmente, parenteralmente, por spray de inalação, topicamen- te, retalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou por meio de um reservatório implantado. O termo "parenteral" como usado aqui in-
clui técnicas de injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra- articular, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intra-hepática, intrale- sional e intracraniana ou infusão. Preferivelmente, as composições são administradas, oral, intraperitoneal ou intravenosamente. As formas injetáveis estéreis das composições desta invenção podem ser uma suspensão aquosa ou oleaginosa. Estas suspensões podem ser for- muladas de acordo com técnicas conhecidas na técnica usando agen- tes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou sus- pensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parente- ralmente aceitável, por exemplo como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como solvente ou meio de suspensão.
[00198] Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser em- pregado, incluindo monoglicerídeos ou diglicerídeos sintéticos. Os áci- dos graxos, tais como ácido oleico e seus derivados glicerídeos, são úteis no preparo de injetáveis, assim como os óleos naturais farmaceu- ticamente aceitáveis, tais como o azeite de oliva ou o óleo de mamo- na, especialmente em suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões de óleo também podem conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, como tal carboximetilcelulose ou agentes dispersantes similares que são comumente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos comumente usados, tais como Tweens, Spans e outros agentes emulsificantes ou realçadores de bi- odisponibilidade que são comumente usados na fabricação de sólidos, líquidos ou outras formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis também podem ser usados para os propósitos de formulação.
[00199] “Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser oralmente administradas em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, porém não limitada às, cápsulas, com- primidos, suspensões ou soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, os veículos comumente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tal como o estearato de magnésio, também são normalmente adicionados. Para administração oral em forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando as suspensões aquosas forem necessárias para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejar, certos agentes adoçantes, aromatizantes ou corantes também podem ser adicionados.
[00200] —Alternativamente, as composições farmaceuticamente acei- táveis desta invenção podem ser administradas na forma de supositó- rios para administração retal. Estes podem ser preparados misturando o agente com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperatura ambiente, porém líquido em temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Estes materiais incluem man- teiga de cacau, cera de abelha e polietilenoglicóis.
[00201] “Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem também ser administradas topicamente, especialmente quando o alvo do tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele ou do trato intes- tinal inferior. As formulações tópicas adequadas são facilmente prepa- radas para cada uma destas áreas ou órgãos.
[00202] A aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser realizada em uma formulação de supositório retal (veja acima) ou em uma formulação de enema adequada. Emplastros transdérmicos tópi- cos também podem ser usados.
[00203] Para aplicações tópicas, composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser formuladas em um unguento adequado contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais veículos. Os veículos para administração tópica dos compostos desta invenção incluem, porém não estão limitados a óleo mineral, vaselina líquida, vaselina branca, propilenoglicol, polioxietileno, polioxipropileno com- posto, cera emulsificante e água. Alternativamente, composições far- maceuticamente aceitáveis fornecidas podem ser formuladas em uma loção ou creme adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Os veículos adequados incluem, porém não estão limitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2 octildodecanol, álcool benzílico e água.
[00204] Para uso oftálmico, as composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas podem ser formuladas como suspensões micro- nizadas em solução salina estéril isotônica com pH ajustado, ou, prefe- rivelmente, como soluções em solução salina estéril, isotônica com pH estéril ajustado, com ou sem um conservante, tal como o cloreto de benzilalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser formuladas em um unguento, tal como o petrolato.
[00205] Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem também ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em soro fisiológico, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, fluorocarbonos, e/ou outros solubilizantes ou dis- persantes convencionais agentes.
[00206] Mais preferivelmente, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são formuladas para administração oral.
Tais formulações podem ser administradas com ou sem comida. Em algumas modalidades, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas sem comida. Em outras modalida- des, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas com comida.
[00207] A quantidade dos compostos da presente que pode ser combinada com os materiais portadores para produzir uma composi- ção em uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hos- pedeiro tratado, do modo particular de administração. De preferência, as composições fornecidas devem ser formuladas de modo que uma dosagem entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/dia do inibidor pos- sa ser administrada a um paciente recebendo estas composições.
[00208] Deve-se também entender que uma dosagem específica e regime de tratamento para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto especiífi- co empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos e o julga- mento do médico assistente e a gravidade da doença específica a ser tratada. A quantidade de um composto da presente invenção na compo- sição também dependerá do composto particular na composição. Usos de Compostos e Composições Farmaceuticamente Aceitá- veis
[00209] Compostos e composições descritos aqui são geralmente úteis para o tratamento de distúrbios proliferativos celulares. Como fornecido acima, os compostos descritos aqui foram descobertos ser capazes de causar liberação de cálcio a partir do retículo endoplasmá- tico (ER) por meio de um canal de Ca?* putativo conhecido como Wol- framina (WFS1), induzir ao estresse de ER e à "resposta de proteína desdobrada" (UPR), e morte celular resultante.
[00210] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para o tratamento de um distúrbio proliferativo celular em um paciente compreendendo administrar ao referido paciente um compos- to da presente invenção, ou uma composição compreendendo o refe- rido composto. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto da presente invenção, ou uma composição compreen- dendo o referido composto, para uso no tratamento de um distúrbio proliferativo celular. Tais distúrbios são descritos em detalhes aqui. Em algumas modalidades, um distúrbio proliferativo celular é um câncer caracterizado pela superexpressão de Wolframina (WFS1) nas células de câncer. Em algumas modalidades, um câncer caracterizado pela superexpressão de Weolframina (WFS1) é selecionado de câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), mieloma, mieloma múltiplo, carcinoma hepatocelular (HCC), câncer de mama, câncer de bexiga, câncer renal, e melanoma. Em algumas modalidades, um método para o tratamento de um distúrbio proliferativo celular como descrito aqui também compreende a determinação do nível de expressão da Wol- framina (WFS1). Em algumas modalidades, o nível de expressão da Wolframina (WFS1) é determinado por imuno-histoquímica e/ou inten- sidade da sonda de microarranjo.
[00211] Como usado aqui, os termos "tratamento", "trata", e "tratan- do" referem-se a reverter, aliviar, retardar o início de, ou inibir o pro- gresso de uma doença ou distúrbio, ou um ou mais sintomas do mes- mo, como descrito aqui. Em algumas modalidades, o tratamento pode ser administrado após o desenvolvimento de um ou mais sintomas. Em outras modalidades, o tratamento pode ser administrado na au- sência de sintomas. Por exemplo, o tratamento pode ser administrado a um indivíduo suscetível antes do início dos sintomas (por exemplo, à luz de um histórico de sintomas e/ou à luz de fatores genéticos ou ou- tros de fatores de suscetibilidade). O tratamento também pode ser continuado após a resolução dos sintomas, por exemplo, para prevenir ou retardar sua recorrência.
[00212] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para indução ao estresse de ER em um paciente em necessi- dade do mesmo, compreendendo administrar um composto da presen- te invenção, ou uma composição compreendendo o referido composto. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para indução da "resposta à proteína desdobrada" (UPR) em um paci- ente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar um composto da presente invenção, ou uma composição compreendendo o referido composto. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para causar a liberação de cálcio do retículo endo- plasmático (ER) por meio de um canal de Ca?* putativo conhecido co- mo Wolframina (WFS1) em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar um composto da presente invenção, ou uma composição compreendendo o referido composto.
[00213] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de qualquer uma das Fórmulas I-VIIl, ou uma composição compreendendo o referido composto, para uso para causar a liberação de cálcio do retículo endoplasmático (ER) por meio de um canal de Ca?* putativo conhecido como Weolframina (WFS1) em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, a presente in- venção fornece um composto de qualquer uma das Fórmulas I-VIII, ou uma composição compreendendo o referido composto, para uso na indução ao estresse do ER em um indivíduo em necessidade do mes- mo. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um com- posto de qualquer uma das Fórmulas |I-VIll, ou uma composição com- preendendo o referido composto, para uso na indução da "resposta à proteína desdobrada" (UPR) em um indivíduo em necessidade do mesmo.
[00214] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |I', ou uma composição compreendendo o referi- do composto, para uso para causar a liberação de cálcio do retículo endoplasmático (ER) por meio de um canal de Ca?* putativo conhecido como Weolframina (WFS1) em um indivíduo em necessidade do mes- mo. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um com- posto de fórmula |I', ou uma composição compreendendo o referido composto, para uso na indução de ER stress em um indivíduo em ne- cessidade do mesmo. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto de fórmula |, ou uma composição compreen- dendo o referido composto, para uso na indução da "resposta à proteí- na desdobrada" (UPR) em um indivíduo em necessidade do mesmo.
[00215] A atividade de um composto utilizado nesta invenção como um inibidor da proliferação celular pode ser avaliada in vitro ou in vivo. As condições detalhadas para o ensaio de um composto nesta inven- ção são estabelecidas nos Exemplos abaixo. Distúrbios Proliferativos Celulares
[00216] A presente invenção apresenta métodos e composições para o diagnóstico e prognóstico de distúrbios proliferativos celulares (por exemplo, câncer) e o tratamento destes distúrbios. Os distúrbios proliferativos celulares descritos aqui incluem, por exemplo, câncer, obesidade e doenças dependentes de proliferação. Tais distúrbios po- dem ser diagnosticados usando métodos conhecidos na técnica. Câncer
[00217] Câncer inclui, em uma modalidade, sem limitação, leuce- mias (por exemplo, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leu- cemia mielocítica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia pro- mielocítica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia monoci- tica aguda, eritroleucemia aguda, leucemia crônica, leucemia mielocíti- ca crônica, leucemia linfocítica crônica), policitemia, linfoma (por exemplo, doença de Hodgkin ou doença de não Hodgkin), macroglo-
bulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiplo, doença da cadeia pesa- da e tumores sólidos, tais como sarcomas e carcinomas (por exemplo, fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarco- ma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliosarcomaa, linfan- giossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de cólon, câncer pancreático, câncer de mama, câncer ovariano, câncer de próstata, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula ba- sal, adenocarcinoma, carcinoma das glândulas sudoríparas, carcinoma das glândulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papila- res, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogêni- co, carcinoma de células renais, hepatoma, carcinoma do ducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilm, câncer cervical, câncer uterino, câncer testicular, carcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar de células pequenas, carcinoma de bexiga, carci- noma epitelial, glioma, astrocitoma, glioblastoma multiforme (GBM, também conhecido como glioblastoma), meduloblastoma, craniofarin- gioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústi- co, oligodendroglioma, schwannoma, neurofibrossarcoma, meningi- oma, melanoma, neuroblastoma, e retinoblastoma).
[00218] Em algumas modalidades, o câncer é glioma, astrocitoma, glioblastoma multiforme (GBM, também conhecido como glioblasto- ma), meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, he- mangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, schwannoma, neurofibrossarcoma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, ou reti- noblastoma.
[00219] Em algumas modalidades, o câncer é neuroma acústico, astrocitoma (por exemplo, Grau | - Astrocitoma Pilocítico, Grau || - As- trocitoma de baixo grau, Grau Ill - Astrocitoma anaplásico, ou Grau |V - Glioblastoma (GBM)), cordoma, linfoma do SNC, craniofaringioma, gli-
oma do tronco cerebral, ependimoma, glioma misto, glioma do nervo óptico, subependimoma, meduloblastoma, meningioma, tumor cerebral metastático, oligodendroglioma, tumores hipofisários, tumor neuroec- todérmico primitivo (PNET), ou schwannoma. Em algumas modalida- des, o câncer é um tipo encontrado mais comumente em crianças do que adultos, tais como glioma do tronco cerebral, craniofaringioma, ependimoma, astrocitoma pilocítico juvenil (JPA), meduloblastoma, glioma do nervo óptico, tumor pineal, tumores neuroectodérmicos pri- mitivos (PNET), ou tumor rabdoide. Em algumas modalidades, o paci- ente é um ser humano adulto. Em algumas modalidades, o paciente é um paciente infantil ou pediátrico.
[00220] Câncer inclui, em outra modalidade, sem limitação, mesote- lioma, hepatobiliar (duto hepático e biliar), câncer ósseo, câncer pan- creático, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, melanoma cu- tâneo ou intraocular, câncer ovariano, câncer de cólon, câncer retal, câncer de região anal, câncer de estômago, gastrointestinal (gástrico, colorretal e duodenal), câncer uterino, carcinoma das trompas de Fa- lópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do colo do útero, carcino- ma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esô- fago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, cân- cer da glândula tireoide, câncer de glândula paratireoide, câncer de glândula adrenal, sarcoma de tecidos moles, câncer de uretra, câncer de pênis, câncer de próstata, câncer testicular, leucemia crônica ou aguda, leucemia mieloide crônica, linfomas linfocíticos, câncer de be- xiga, câncer de rim ou ureter, carcinoma de células renais, carcinoma da pelve renal, linfoma não Hodgkins, tumores do eixo espinhal, glio- ma do tronco cerebral, adenoma hipofisário, câncer adrenocortical, câncer de vesícula biliar, mieloma múltiplo, colangiocarcinoma, fibros- sarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma, ou uma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores.
[00221] Em algumas modalidades, o câncer é selecionado de carci- noma hepatocelular, câncer ovariano, câncer epitelial de ovário, cân- cer de trompa de Falópio; cistadenocarcinoma seroso papilar ou carci- noma seroso papilar uterino (UPSC); câncer de próstata; câncer de testículo; câncer de vesícula biliar; hepatocolangiocarcinoma; sarcoma sinovial de tecido mole e osso; rabdomiossarcoma; osteossarcoma; condrossarcoma; Sarcoma de Ewing; câncer anaplásico de tireoide; adrenocortical adenoma; câncer de pancreático; carcinoma ductal pancreático ou adenocarcinoma pancreático; câncer gastrointesti- nal/estomacal (GIST); linfoma; carcinoma espinocelular da cabeça e pescoço (SCCHN); câncer de glândula salivar; glioma, ou câncer ce- rebral; tumores malignos da bainha dos nervos periféricos associados à neurofibromatose-1 (MPNST); macroglobulinemia de Waldenstrom; ou meduloblastoma.
[00222] Em algumas modalidades, o câncer é selecionado de car- cinoma hepatocelular (HCC), hepatoblastoma, câncer de cólon, câncer retal, câncer ovariano, câncer epitelial de ovário, câncer de trompa de Falópio, cistadenocarcinoma papilar seroso, carcinoma papilar seroso uterino (UPSC), hepatocolangiocarcinoma, sarcoma sinovial do tecido mole e ósseo, rabdomiossarcoma, osteossarcoma de tireoide, adre- nocortical adenoma, câncer pancreático, carcinoma ductal pancreático, adenocarcinoma pancreático, glioma, tumores malignos da bainha de nervo periférico associados à neurofibromatose-1 (MPNST), macro- globulinemia de Waldenstrom ou meduloblastoma.
[00223] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para o tratamento de um câncer que se apresenta como um tumor sólido, tal como um sarcoma, carcinoma, ou linfoma, compreen- dendo uma etapa de administração de um composto descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente em neces- sidade do mesmo. Os tumores sólidos geralmente compreendem uma massa anormal de tecido que normalmente não inclui cistos ou áreas líquidas. Em algumas modalidades, o câncer é selecionado de carci- noma de células renais, ou câncer renal; carcinoma hepatocelular (HCC) ou hepatoblastoma, ou câncer hepático; melanoma; câncer de mama; carcinoma colorretal, ou câncer colorretal; câncer de cólon; câncer retal; câncer anal; câncer de pulmão, tal como câncer de pul- mão de célula não pequena (NSCLC) ou câncer de pulmão de células pequenas (SCLC); câncer ovariano, câncer epitelial de ovário, carci- noma ovariano, câncer de trompa de Falópio; cistadenocarcinoma se- roso papilar ou carcinoma seroso papilar uterino (UPSC); câncer de próstata; câncer testicular; câncer de vesícula biliar; hepatocolangio- carcinoma; sarcoma sinovial de tecido mole e ósseo; rabdomiossar- coma; osteossarcoma; condrossarcoma; sarcoma de Ewing; câncer anaplásico da tireoide; carcinoma adrenocortical; câncer pancreático; carcinoma ductal pancreático ou adenocarcinoma pancreático; câncer gastrointestinal/estomacal (GIST); linfoma; carcinoma de célula esca- mosa da cabeça e pescoço (SCCHN); câncer de glândula salivar; gli- oma, ou câncer cerebral; tumores malignos da bainha dos nervos peri- féricos associados à neurofibromatose-1 (MPNST); macroglobulinemia de Waldenstrom; ou meduloblastoma.
[00224] Em algumas modalidades, o câncer é selecionado de carci- noma da célula renal, carcinoma hepatocelular (HCC), hepatoblasto- ma, carcinoma colorretal, câncer colorretal, câncer de cólon, câncer retal, câncer anal, câncer ovariano, câncer epitelial de ovário, carcino- ma ovariano, câncer de trompa de Falópio, cistadenocarcinoma seroso papilar, carcinoma seroso papilar uterino (UPSC), hepatocolangiocar- cinoma, sarcoma sinovial de tecido mole e ósseo, rabdomiossarcoma, osteossarcoma, condrossarcoma, câncer anaplásico de tireoide, carci- noma adrenocortical, câncer pancreático, carcinoma ductal pancreáti- co, adenocarcinoma pancreático, glioma, câncer cerebral, tumores de bainha de nervo periférico malignos associados à neurofibromatose-1 (MPNST) ou macrobulina de Waldenstremia (MPNST) ou meduloblas- toma.
[00225] Em algumas modalidades, o câncer é selecionado de carci- noma hepatocelular (HCC), hepatoblastoma, câncer de cólon, câncer retal, câncer ovariano, câncer epitelial de ovário, carcinoma ovariano, câncer de trompa de Falópio, cistadenocarcinoma papilar seroso, car- cinoma seroso papilar uterino (UPSC), hepatocolangiocarcinoma, sar- coma sinovial de tecido mole e ósseo, rabdomiossarcoma, osteossar- coma, câncer anaplásico de tireoide, carcinoma adrenocortical, câncer pancreático, carcinoma ductal pancreático, adenocarcinoma pancreáti- co, glioma, tumores malignos de bainha de nervo periférico associados à neurofibromatose-1 (MPNST), macrobulina de Waldobulina ou me- duloblastoma.
[00226] Em algumas modalidades, o câncer é carcinoma hepatoce- lular (HCC). Em algumas modalidades, o câncer é hepatoblastoma. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de cólon. Em algumas modalidades, o câncer é câncer retal. Em algumas modalidades, o câncer é câncer ovariano, ou carcinoma ovariano. Em algumas moda- lidades, o câncer é câncer epitelial ovariano. Em algumas modalida- des, o câncer é câncer de trompa de Falópio. Em algumas modalida- des, o câncer é cistadenocarcinoma seroso papilar. Em algumas mo- dalidades, o câncer é carcinoma seroso papilar ovariano (UPSC). Em algumas modalidades, o câncer é hepatocolangiocarcinoma. Em al- gumas modalidades, o câncer é sarcoma sinovial de tecido mole e ós- seo. Em algumas modalidades, o câncer é rabdomiossarcoma. Em algumas modalidades, o câncer é osteossarcoma. Em algumas moda- lidades, o câncer é câncer anaplásico da tireoide. Em algumas modali- dades, o câncer é adrenocortical carcinoma. Em algumas modalida- des, o câncer é câncer pancreático, ou carcinoma ductal pancreático.
Em algumas modalidades, o câncer é adenocarcinoma pancreático. Em algumas modalidades, o câncer é glioma. Em algumas modalida- des, o câncer é tumores malignos da bainha do nervo periférico (MPNST). Em algumas modalidades, o câncer é MPNST associado à neurofibromatose-1. Em algumas modalidades, o câncer é macroglo- bulinemia de Waldenstrom. Em algumas modalidades, o câncer é me- duloblastoma.
[00227] A presente invenção também apresenta métodos para di- agnóstico, prognóstico e tratamento de cânceres, incluindo tumores sólidos associados ao vírus da imunodeficiência humana (HIV), tumo- res sólidos incuráveis positivos para o vírus do papiloma humano (HPV)-16, e leucemia de células T do adulto, que é causada por vírus da leucemia de células T humanas tipo | (HTLV-I) e é uma forma alta- mente agressiva de leucemia de células T CD4+ caracterizada pela integração clonal de HTLV-I em células leucêmicas (Veja, https://clini- caltrials.gov/ct2/show/study/ NOTO02631746); bem como tumores asso- ciados a vírus em câncer gástrico, carcinoma nasofaríngeo, câncer cervical, câncer vaginal, câncer vulvar, carcinoma de células escamo- sas de cabeça e pescoço, e carcinoma de células de Merkel. (Veja https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02488759; veja também https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NOT02426892)
[00228] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para o tratamento de um câncer em um paciente em necessi- dade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente qualquer um dos compostos, sais ou composições farmacêuticas descritos aqui. Em algumas modalidades, o câncer é selecionado dos cânceres descritos aqui. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de melanoma. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de mama. Em algumas mo- dalidades, o câncer é câncer de pulmão. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pulmão de células pequenas (SCLC). Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC). Em algumas modalidades, o câncer é mieloma. Em algumas modalidades, o câncer é mieloma múltiplo. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de bexiga. Em algumas modalidades, o câncer é câncer renal. Em algumas modalidades, o câncer é carcinoma hepato- celular (HCC). Em algumas modalidades, o câncer é melanoma. Em algumas modalidades, o câncer é câncer colorretal. Em algumas mo- dalidades, o câncer é câncer endometrial. Em algumas modalidades, o câncer é câncer do esôfago. Em algumas modalidades, o câncer é câncer pancreático. Em algumas modalidades, o câncer é carcinoma de célula renal.
[00229] Em algumas modalidades, o tumor é tratado interrompendo o crescimento do tumor. Em algumas modalidades, o tumor é tratado reduzindo o tamanho (por exemplo, volume ou massa) do tumor em pelo menos 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 90% ou 99% com relação ao tamanho do tumor antes do tratamento. Em algumas modalidades, os tumores são tratados reduzindo a quantidade dos tumores no paciente em pelo menos 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 90% ou 99% com relação à quantidade de tumores antes do tratamento.
[00230] Os compostos e composições, de acordo com o método da presente invenção, podem ser administrados usando qualquer quanti- dade e qualquer rotina de administração eficaz para o tratamento ou diminuição da gravidade de um distúrbio proliferativo celular. A quanti- dade exata requerida variará de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade, e condição geral do indivíduo, da gravidade da do- ença ou condição, do agente particular, seu modo de administração, e similares. Compostos da invenção são preferivelmente formulados em forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uni- formidade de dosagem. A expressão "forma de unidade de dosagem"
como usado aqui se refere-se a uma unidade fisicamente discreta de agente apropriada para o paciente a ser tratado. Será entendido, no entanto, que a utilização diária total dos compostos e composições da presente invenção será decidida pelo médico assistente dentro do es- copo do julgamento médico seguro. O nível de dose eficaz específico para qualquer paciente ou organismo em particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo o distúrbio sendo tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a compo- sição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, rotina de administração e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidência com o composto específico empregado, e como fatores bem conhecidos na nas técnicas médicas. O termo "paciente", como usado aqui, significa um animal, preferivelmente um mamífero, e mais preferivelmente um humano.
[00231] “Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas a humanos e outros animais oralmente, re- talmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, in- traperitonealmente, topicamente (como por pós, unguentos ou colí- rios), bucalmente, como um spray oral ou nasal, ou similares, depen- dendo da gravidade da doença ou distúrbio sendo tratado. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados oral ou parenteralmente em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de a cerca de 50 mg/kg e preferivelmente de cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, de peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
[00232] As formas de dosagens líquidas para administração oral incluem, porém não estão limitadas às emulsões, microemulsões, so- luções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis.
Além dos compostos ativos, as formas de dosagens líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsifi- cantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de se- mente de algodão, amendoim, milho, gérmen, azeitona, mamona, e gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietilenoglicóis e éste- res de ácido graxo de sorbitano, e misturas dos mesmos. Além dos diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adju- vantes, tais como agentes umectantes, agentes emulsionantes e de suspensão, adoçantes, aromatizantes e agentes perfumantes.
[00233] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril po- de também ser uma solução injetável estéril, suspensão ou emulsão em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, a solu- ção de Ringer, U.S.P. e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéti- cos. Além disso, ácidos graxos tal como o ácido oleico são usados na preparação de injetáveis.
[00234] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água es-
téril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
[00235] Afim de prolongar o efeito de um composto da presente invenção, frequentemente é desejável retardar a absorção do compos- to por injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do composto en- tão depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depen- der do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de composto parenteralmente ad- ministrado é realizada pela dissolução ou suspensão do composto em um veículo de óleo. As formas de depósito injetáveis são feitas pela formação de matrizes microencapsuladas do composto em polímeros biodegradáveis, tal como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relação do composto para o polímero e da natureza do polímero parti- cular empregado, a taxa de liberação do composto pode ser controla- da. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem po- lifortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito são também preparadas aprisionando o composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com tecidos corporais.
[00236] As composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados pela mistura dos compostos desta invenção com excipientes ou veículos não irritan- tes adequados, tais como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera de supositório que são sólidos em temperatura ambiente, porém líquidos em temperatura corporal e, portanto, derretem no reto ou ca- vidade vaginal e liberam o composto ativo.
[00237] “Formas de dosagem sólidas para administração incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de do- sagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um ex- cipiente ou veículo inerte, farmaceuticamente aceitável, tal como citra-
to de sódio ou fosfato de dicálcico e/ou a) enchimentos ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) ligantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, ge- latina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia, c) umectantes tais co- mo glicerol, d) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução, tal como para- fina, f) aceleradores de absorção, tal como compostos de amônio qua- ternário, g) agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes, tais como caulim e argila bentonítica e i) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, este- arato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, laurilsulfato de sódio e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma dedosagem também pode compreender agentes tamponantes.
[00238] “Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatinas preenchidas mo- les e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar do leite bem como polietileno glicóis de peso molecular elevado e similares. As formas de dosagens sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílu- las, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhe- cidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas podem conter opci- onalmente agentes opacificantes e também podem ser de uma com- posição que libera o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferenci- almente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usados incluem substâncias poliméricas e ceras. Composi- ções sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatinas preenchidas moles e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar do leite bem como polietileno glicóis de peso molecular elevado e similares.
[00239] Os compostos ativos podem também estar em forma mi- croencapsulada com um ou mais excipientes como observado acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparados com revestimentos e cas- cas, tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formu- lação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreender, como é prática normal, substâncias adicionais além dos diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de produção de comprimi- do e outros auxiliares de produção de comprimido, tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, compri- midos e pílulas, as formas farmacêuticas também podem conter agen- tes tamponantes. Elas podem conter opcionalmente agentes opacifi- cantes e também podem ser de uma composição que liberam o(s) in- grediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma determi- nada parte do trato intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usados incluem substâncias poliméricas e ceras.
[00240] As formas de dosagem para administração tópica ou trans- dérmica de um composto desta invenção incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou adesivos. O componente ativo é misturado em condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários, como necessário. Formulação oftálmica, colírios e colírios são também contemplados como estando no escopo desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção contempla o uso de adesivos transdérmicos, que têm a vantagem adicional de fornecer uma libera-
ção controlada de um composto ao corpo. Estas formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo ou dispensando o composto no meio adequado. Os realçadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto pela pele. A taxa pode ser contro- lada fornecendo uma membrana de controle de taxa ou dispersando o composto em uma matriz de polímero ou gel.
[00241] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um método de induzir ao estresse de ER em uma amostra biológica compreendendo a etapa de contatar a referida amostra biológica com um composto desta invenção, ou uma composição compreendendo o referido com- posto.
[00242] Em uma modalidade, a invenção refere-se ao método de induzir a "resposta à proteína desdobrada" (UPR) em uma amostra biológica compreendendo a etapa de contatar a referida amostra bio- lógica com um composto desta invenção, ou uma composição com- preendendo o referido composto.
[00243] Em certas modalidades, a invenção refere-se a um método de causar a liberação de cálcio do retículo endoplasmático (ER) por meio de um canal de Ca? putativo conhecido como Weolframina (WFS1) em uma amostra biológica compreendendo a etapa de conta- tar a referida amostra biológica com um composto desta invenção, ou uma composição compreendendo o referido composto.
[00244] O termo "amostra biológica", como usado aqui, inclui, sem limitação, culturas de células ou extratos das mesmas; material sub- metido à biópsia obtido de mamífero ou extratos dos mesmos; e san- gue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, ou outros fluidos corporais ou extratos dos mesmos. Coadministração de Agentes Terapêuticos Adicionais
[00245] “Dependendo da condição ou doença em particular, a ser tratada, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente admi-
nistrados para tratar tal condição, podem também estar presentes nas composições desta invenção. Como usado aqui, os agentes terapêuti- cos adicionais que são normalmente administrados para tratar uma determinada doença ou condição, são conhecidos como "apropriados para a doença ou condição, sendo tratada".
[00246] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de uma doença descrita ou condição compre- endendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto descrito aqui ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo e coadministrar simultânea ou sequenci- almente uma quantidade eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais, tais como aqueles descritos aqui. Em algumas modalida- des, o método inclui a coadministração de um agente terapêutico adi- cional. Em algumas modalidades, o método inclui a coadministração de dois agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, a combinação do composto descrito e o agente ou agentes terapêuticos adicionais age sinergicamente.
[00247] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado de um composto terapêutico imunoestimulador. Em algu- mas modalidades, o composto imunoestimulador terapêutico é seleci- onado de elotuzumabe, mifamurtida, um agonista ou ativador de um receptor semelhante a Toll, ou um ativador de RORyt.
[00248] Em algumas modalidades, o método também compreende administrar ao referido paciente um terceiro agente terapêutico, tal como um inibidor de ponto de verificação imunológico. Em algumas modalidades, o método compreende administrar ao paciente em ne- cessidade do mesmo, três agentes terapêuticos selecionados de um composto descrito aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um composto terapêutico imunoestimulador, e um inibidor de ponto de verificação imunológico.
[00249] Outros inibidores de ponto de verificação que podem ser usados na presente invenção incluem agonistas de OX40. Agonistas de OX40 que estão sendo estudados em ensaios clínicos incluem PF- 04518600/PF-8600 (Pfizer), um anticorpo anti-OX40 agonístico, em câncer renal metastático (NCT03092856) e cânceres avançados e ne- oplasias (NCT02554812; NCTOS5082566); GSK3174998 (Merck & Co.), um anticorpo anti-OX40 agonístico, em ensaios de câncer de Fase 1 (NCT02528357); MEDIO562 (Medimmune/AstraZeneca), um anticorpo agonístico anti-OX40, em tumores sólidos avançados (NCT02318394 e NCTO02705482); MEDI6469, um anticorpo agonístico anti-OX40 (Me- dimmune/AstraZeneca), em pacientes com câncer colorretal (NCT 02559024), câncer de mama (NCTO01862900), câncer de cabeça e pescoço (NCTO02274155) e câncer de próstata metastático (NCT 01303705); e BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb) um anticorpo anti- OXA40 agonístico, em cânceres avançados (NCT02737475).
[00250] Outros inibidores de ponto de verificação que podem ser usados na presente invenção incluem agonistas de CD137 (também chamados 4-1BB). Agonistas de CD137 que estão sendo estudados em ensaios clínicos incluem utomilumabe (PF-05082566, Pfizer) um anticorpo agonístico anti-CD137, em linfoma difuso de grandes células B (NCTO02951156) e em cânceres e neoplasias avançados (NCT 02554812 e NCTOS082566); urelumabe (BMS-663513, Bristol-Myers Squibb), um anticorpo agonístico anti-CD137, no melanoma e câncer de pele (NOCT02652455) e glioblastoma e gliossarcoma (NCT 02658981).
[00251] Outros inibidores de ponto de verificação que podem ser usados na presente invenção incluem agonistas de CD27. Agonistas de CD27 que estão sendo estudados em ensaios clínicos incluem var- lilumab (CDX-1127, Celldex Therapeutics) um anticorpo agonistíco an- ti-CD27, em câncer de cabeça e pescoço de células escamosas, car- cinoma ovariano, câncer colorretal, câncer de células renais e glioblas-
toma (NCT02335918); linfomas (NCT01460134); e glioma e astrocito- ma (NCT02924038).
[00252] Outros inibidores de ponto de verificação que podem ser usados na presente invenção incluem agonistas do receptor do fator de necrose tumoral induzido por glicocorticoides (GITR). Agonistas de GITR que estão sendo estudados em ensaios clínicos incluem TRX518 (Leap Therapeutics), um anticorpo anti-GITR agonístico, em melanoma maligno e outros tumores sólidos malignos (NCT01239134 e NCTO02628574); GWN323 (Novartis), um anticorpo anti-GITR agonís- tico, em tumores sólidos e linfoma (NCT02740270); INCAGNO01876 (Incyte/Agenus), um anticorpo anti-GITR agonístico, em cânceres avançados (NCTO02697591 e NCTO3126110); MK-4166 (Merck & Co.), um anticorpo anti-GITR agonístico, em tumores sólidos (NCT02132754) e MEDI1I873 (Medimmune/AstraZeneca), uma molécula de ligante GITR hexamérica agonística com um domínio de Fc de IgG1 humana, em tumores sólidos avançados (NCT02583165).
[00253] Outros inibidores de ponto de verificação que podem ser usados na presente invenção incluem agonistas do coestimulador de células T induzíveis (ICOS, também conhecido como CD278). Os ago- nistas de ICOS que estão sendo estudados em ensaios clínicos inclu- em MEDI-570 (Medimmune), um anticorpo agonístico anti-|COS, em linfomas (NCT02520791); GSK3359609 (Merck & Co.), um anticorpo anti-|COS agonístico, em Fase 1 (NOCT02723955); JTX-2011 (Jounce Therapeutics), um anticorpo anti-|-COS agonístico, em Fase 1 (NCT02904226).
[00254] Outros inibidores de ponto de verificação que podem ser usados na presente invenção incluem inibidores do receptor semelhante à IgG assassina (KIR). Inibidores de KIR que estão sendo estudados em ensaios clínicos incluem lirilumabe (IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb), um anticorpo anti-KIR, em leucemias
(NCTO01687387, NCT02399917, NCTO2481297, NCTO2599649), mi- eloma múltiplo (NCT02252263), e linfoma (NCT01592370); IPH2101 (1-7F9, Innate Pharma) em mieloma (NCT01222286 e NCT01217203); e IPH4102 (Innate Pharma), um anticorpo anti-KIR que se liga aos três domínios da cauda citoplasmática longa (KIR3SDL2), em linfoma (NCT02593045).
[00255] Outros inibidores de ponto de verificação que podem ser usados na presente invenção incluem inibidores de CD47 de interação entre CD47 e proteína reguladora de sinal alfa (SIRPa). Os inibidores de CD47/SIRPa que estão sendo estudado em ensaios clínicos incluem ALX-148 (Alexo Therapeutics), uma variante antagonista de (SIRPa) que se liga a CD47 e impede a sinalização mediada por CD47/SIRPa, em fase 1 (NCTO03013218); TTI-621 (SIRPa-Fc, Trilium Therapeutics), uma proteína de fusão recombinante solúvel criada pela ligação do domínio de ligação de CD47 N-terminal de SIRPa com o domínio Fc de IgG1 humana, age ligando o CD47 humano, e impedindo-o de libe- rar seu sinal de "não comer" aos macrófagos, está em ensaios clínicos na Fase 1 (NCT02890368 e NCTO2663518); CC-90002 (Celgene), um anticorpo anti-CD47, em leucemias (NCT02641002); e HuS5F9-G4 (For- ty Seven, Inc.), em neoplasias colorretais e tumores sólidos (NCT 02953782), leucemia mileoide aguda (NCTO02678338) e linfoma (NCT02953509).
[00256] Outros inibidores de ponto de verificação que podem ser usados na presente invenção incluem inibidores de CD73. Os inibido- res de CD73 que estão sendo estudados em ensaios clínicos incluem MEDI9447 (Medimmune), um anticorpo anti-CD73, em tumores sólidos (NCTO02503774); e BMS-986179 (Bristol-Myers Squibb), um anticorpo anti-CD73, em tumores sólidos (NOT02754141).
[00257] Outros inibidores de ponto de verificação que podem ser usados na presente invenção incluem agonistas de estimuladores de proteína de genes de interferon (STING, também conhecida como pro- teína de transmembrana 173, ou TMEM173). Agonistas da STING que estão sendo estudados em ensaios clínicos incluem MK-1454 (Merck & Co.), um dinucleotídeo cíclico sintético agonístico, em linfoma (NCTO3010176); e ADU-S100 (MIW815, Aduro Biotech/Novartis), um dinucleotídeo cíclico sintético agonístico, em Fase 1 (NCT02675439 e NCTO3172936).
[00258] Outros inibidores de ponto de verificação que podem ser usados na presente invenção incluem inibidores de CSFIR. Os inibi- dores de CSF1IR que estão sendo estudados em ensaios clínicos in- cluem pexidartinibe (PLX3397, Plexxikon), um inibidor de molécula pe- quena de CSF1IR, em câncer colorretal, câncer pancreático, câncer metastático e avançado (NCT02777710) e melanoma, câncer de pul- mão de célula não pequena, câncer de cabeça e pescoço de células escamosas, tumor estromal gastrointestinal (GIST) e câncer ovariano (NCTO02452424); e IMC-CS4 (LY3022855, Lilly), um anticorpo anti- CSF-1R, em câncer pancreático (NCT03153410), melanoma (NCT 03101254), e tumores sólidos (NCT02718911); e BLZ945 metilamida de ácido (4-[2 ((1R, 2R)-2-hidroxiciclohexilamino)-benzotiazol-6-iloxil]- piridina-2-carboxílico, Novartis), um inibidor oralmente disponível de CSF1R, em tumores sólidos avançados (NCT02829723).
[00259] Outros inibidores de ponto de verificação que podem ser usados na presente invenção incluem inibidores de receptor de NKG?A. inibidores de receptor de NKG2A que estão sendo estudados em testes clínicos incluem monalizumabe (IPH2201, Innate Pharma), um anticorpo anti-NKG2A, em neoplasmas de cabeça e pescoço (NCTO02643550) e leucemia linfocítica crônica (NOT02557516).
[00260] Em algumas modalidades, o inibidor de ponto de verifica- ção imunológica é selecionado de nivolumabe, pembrolizumabe, ipi- limumabe, avelumabe, durvalumabe, atezolizumabe, ou pidilizumabe.
[00261] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, em que o referido método compreende administrar ao referido pacien- te um composto descrito aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um ou agentes terapêuticos adicionais selecionados de inibidor de indoleamina (2,3)-dioxigenase (IDO), inibi- dor de Poli ADP ribose polimerase (PARP), inibidor de histona desace- tilase (HDAC), inibidor de CDK4/CDKG6, ou inibidor de fosfatidilinositol 3 cinase (PI3K).
[00262] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é selecionado de epacadostate, indoximod, capmanitibe, GDC-0919, PF-06840003, BMS: FO01287, Phy906/KD108, ou uma enzima que decompõe a qui- nurenina.
[00263] Em algumas modalidades, o inibidor de PARP é seleciona- do de olaparibe, rucaparibe, niraparibe, iniparibe, talazoparibe ou veli- paribe.
[00264] Em algumas modalidades, o inibidor de HDAC é seleciona- do de vorinostate, romidepsina, panobinostate, belinostate, entinostate ou cidamida.
[00265] Em algumas modalidades, o inibidor de CDK 4/6 é selecio- nado de palbociclibe, ribociclibe, abemaciclibe ou trilaciclibe.
[00266] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a administração ao referido paciente de um terceiro agente terapêutico, como um inibidor do ponto de verificação imunológico. Em algumas modalidades, o método compreende a administração ao paciente em necessidade do mesmo de três agentes terapêuticos selecionados a partir de um composto descrito aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um segundo agente terapêutico selecionado a partir de um inibidor de indolamina (2,3)-dioxigenase (IDO), um inibidor da Poli ADP ribose polimerase (PARP), um inibidor da histona desace-
tilase (HDAC), um inibidor de CDK4/CDK6 ou um inibidor da fosfatidili- nositol 3 cinase (PI3K), e um terceiro agente terapêutico selecionado a partir de um inibidor do ponto de verificação imunológico. Em algumas modalidades, o inibidor do ponto de verificação imunológico é selecio- nado a partir de nivolumabe, pembrolizumabe, ipilimumabe, aveluma- be, durvalumabe, atezolizumabe ou pidilizumabe.
[00267] Outra terapêutica imunoestimuladora que pode ser usada na presente invenção é a interleucina humana recombinante 15 (rhlL- 15). rhIL-15 foi testada na clínica como uma terapia para melanoma e carcinoma de células renais (NCTO01021059 e NCTO01369888) e leu- cemias (NCT02689453). Outra terapêutica imunoestimuladora que po- de ser usada na presente invenção é a interleucina humana recombi- nante 12 (rhliL-12). Outra imunoterapêutica à base de IL-15 adequada é IL-15 heterodimérica (hetlL-15, Novartis/Admune), um complexo de fusão composto de uma forma sintética de IL-15 endógena complexa- da com a cadeia alfa do receptor de IL-15 da proteína de ligação de IL- solúvel (IL15:sIL-15RA), que foi testado em ensaios clínicos de Fa- se | para melanoma, carcinoma de células renais, câncer de pulmão de células não pequenas e carcinoma de células escamosas de cabe- ça e pescoço (NCT02452268). A interleucina humana recombinante 12 (rhIL-12) foi testada na clínica para muitas indicações oncológicas, por exemplo, como uma terapia para linfoma (NM-IL-12, Neumedicines, Inc.), (NOT02544724 e NOTO2542124).
[00268] Em algumas modalidades, o inibidor de PISK é selecionado a partir de idelalisibe, alpelisibe, taselisibe, pictilisibe, copanlisibe, du- velisibe, PQOR309 ou TGR1202.
[00269] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, em que o referido método compreende a administração ao referido pa- ciente de um composto descrito aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um ou mais agentes tera- pêuticos adicionais selecionados a partir de um agente terapêutico à base de platina, um taxano, um inibidor de nucleosídeo ou um agente terapêutico que interfere com a síntese de DNA normal, síntese de proteínas, replicação celular ou, de outra maneira, inibirá células em proliferação rápida.
[00270] Em algumas modalidades, a terapêutica à base de platina é selecionada a partir de cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, nedaplati- na, picoplatina ou satraplatina.
[00271] Em algumas modalidades, o taxano é selecionado a partir de paclitaxel, docetaxel, paclitaxel ligado à albumina, cabazitaxel ou SID530.
[00272] Em algumas modalidades, o agente terapêutico que interfe- re com a síntese de DNA normal, síntese de proteínas, replicação ce- lular ou de outra forma interferirá com a replicação de células de proli- feração rápida é selecionado a partir de trabectedina, mecloretamina, vincristina, temozolomida, citarabina, lomustina, azacitidina , mepes- succinato de omacetaxina, asparaginase Erwinia chrysanthemi, mesi- lato de eribulina, capacetrina, bendamustina, ixabepilona, nelarabina, clorafabina, trifluridina ou tipiracila.
[00273] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a administração ao referido paciente de um terceiro agente terapêutico, como um inibidor do ponto de verificação imunológico. Em algumas modalidades, o método compreende a administração ao paciente em necessidade de três agentes terapêuticos selecionados a partir de um composto descrito aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um segundo agente terapêutico selecionado a partir de um agente terapêutico à base de platina, um taxano, um inibidor de nu- cleosídeo ou um agente terapêutico que interfere com a síntese de DNA normal, síntese de proteínas, replicação celular ou, de outra ma-
neira, inibirá células em proliferação rápida e um terceiro agente tera- pêutico selecionado a partir de um inibidor do ponto de verificação imunológico.
[00274] Em algumas modalidades, o inibidor do ponto de verifica- ção imunológico é selecionado a partir de nivolumabe, pembrolizuma- be, ipilimumabe, avelumabe, durvalumabe, atezolizumabe ou pidilizu- mabe.
[00275] Em algumas modalidades, qualquer um dos métodos ante- riores compreende ainda a etapa de obtenção de uma amostra bioló- gica do paciente e medição da quantidade de um biomarcador relacio- nado à doença.
[00276] Em algumas modalidades, a amostra biológica é uma amostra de sangue.
[00277] Em algumas modalidades, o biomarcador relacionado à do- ença é selecionado a partir de células T CD8+ circulantes ou a relação de células T CD8+:células Treg.
[00278] Em um aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de um câncer avançado, compreendendo a administra- ção de um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo ou composição farmacêutica do mesmo, como um agente único (monoterapia), ou em combinação com um quimiotera- pêutico, uma terapêutica direcionada, como um inibidor de cinase, e/ou uma terapia imunomoduladora, como um inibidor do ponto de ve- rificação imunológico. Em algumas modalidades, o inibidor do ponto de verificação imunológico é um anticorpo para PD-1. PD-1 se liga ao re- ceptor de morte celular programada 1 (PD-1) para evitar que o recep- tor se ligue ao ligante inibidor PDL-1, substituindo assim a capacidade dos tumores de suprimir a resposta imune antitumoral do hospedeiro.
[00279] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um inibidor da cinase ou antagonista de VEGF-R. Os inibidores de
VEGF aprovados e inibidores de cinase úteis na presente invenção incluem: bevacizumabe (Avastin&, Genentech/Roche), um anticorpo monoclonal anti-VEGF; ramucirumabe (Cyramza&, Eli Lilly), um anti- corpo anti-VEGFR-2 e zivaflibercepte, também conhecido como captu- ra de VEGF (Zaltrap&; Regeneron/Sanofi). Inibidores de VEGFR, tais como, regorafenibe (StivargaO, Bayer); vandetanibe (Caprelsa&, As- trazeneca); axitinibe (InlytaO&, Pfizer); e lenvatinibe (LenvimaO, Eisai); inibidores de Raf, tais como, sorafenibe (NexavarO, Bayer AG e Onyx); dabrafenibe (Tafinlar&, Novartis); e vemurafenibe (Zelboraf&, Genen- tech/Roche); inibidores de MEK, tais como, cobimetanibe (CotellicO, Exelexis/Genentech/Roche); trametinibe (Mekinist&, Novartis); inibido- res de Bcr-Abl tirosina cinase, tais como, imatinibe (GleevecO, Novar- tis); nilotinibe (TasignaO, Novartis); dasatinibe (SprycelO, Bristol- MyersSquibb); bosutinibe (Bosulifo&, Pfizer); e ponatinibe (InclusigO, Ariad Pharmaceuticals); inibidores de Her2 e EGFR, tais como, gefiti- nibe (Iressa&G, AstraZeneca); erlotinibe (Tarceeva&, Genentech/Roche/ Astellas); lapatinibe (TykerbO, Novartis); afatinibe (Gilotrifo, Boehrin- ger Ingelheim); osimertinibe (direcionando EGFR ativado, TagrissoO, AstrazZeneca); e brigatinibe (AlunbrigO, Ariad Pharmaceuticals); inibi- dores de c-Met e VEGFR?2, tal como cabozanitibe (Cometrig&, Exele- xis); e inibidores de multicinase, tais como, sunitinibe (SutentO, Pfizer); pazopanibe (Votrient&, Novartis); inibidores de ALK, tais como, crizoti- nibe (XalkoriO, Pfizer); ceritinibe (ZykadiaG, Novartis); e alectinibe (Alecenza€, Genentech/Roche); Inibidores da tirosina cinase de Bru- ton, tal como ibrutinibe (Imbruvica&, Pharmacyclics / Janssen); e inibi- dores do receptor de FIt3, tal como midostaurina (RydaptO, Novartis).
[00280] Outros inibidores de cinase e antagonistas do VEGF-R que estão em desenvolvimento e podem ser usados na presente invenção incluem tivozanibe (Aveo Pharmaecuticals); vatalanibe (Bayer/Novartis); lucitanibe (Clovis Oncology); dovitinibe (TKI258, Novartis); Chiauanibe
(Chipscreen Biosciences); CEP-11981 (Cephalon); linifanibe (Abbott Laboratories); neratinibe (HKI-272, Puma Biotechnology); radotinibe (SupectO, IY5511, Il-Yang Pharmaceuticals, S. Coreia); ruxolitinibe (JakafiO&, Incyte Corporation); PTC299 (PTC Therapeutics); CP-547.632 (Pfizer); foretinibe (Exelexis, GlaxoSmithKline); quizartinibe (Daiichi Sankyo) e motesanibe (Amgen/Takeda).
[00281] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um inibidor de MTOR, que inibe a proliferação celular, angiogênese e absorção de glicose. Inibidores de MTOR aprovados úteis na presente invenção incluem everolimus (Afinitor&, Novartis); tensirolimus (Tori- selO, Pfizer); e sirolimus (Rapamune&O, Pfizer).
[00282] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um inibidor da poli ADP ribose polimerase (PARP). Os inibidores de PARP aprovados úteis na presente invenção incluem olaparibe (Lyn- parzaO, AstrazZeneca); rucaparibe (RubracaG, Clovis Oncology); e ni- raparibe (ZejulaO, Tesaro). Outros inibidores de PARP em estudo que podem ser usados na presente invenção incluem talazoparibe (MDV3800/BMN 673/LTOO0673, Medivation/Pfizer/Biomarin); veliparibe (ABT-888, AbbVie); e BGB-290 (BeiGene, Inc.).
[00283] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um inibidor de fosfatidilinositol 3 cinase (PI3SK). Os inibidores de PI3K aprovados úteis na presente invenção incluem idelalisibe (ZydeligO, Gilead). Outros inibidores de PI3K em estudo que podem ser usados na presente invenção incluem alpelisibe (BYL719, Novartis); taselisibe (GDC-0032, Genentech/Roche); pictilisibe (GDC-0941, Genentech/ Roche); copanlisibe (BAY806946, Bayer); duvelisibe (anteriormente IPI-145, Infinity Pharmaceuticals); PQR309 (Piqur Therapeutics, Swit- zerland); e TGR1202 (anteriormente RP5230, TG Therapeutics).
[00284] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um inibidor de proteassoma. Os inibidores de proteassoma aprovados úteis na presente invenção incluem bortezomibe (Velcade&, Takeda); carfilzomibe (Kyprolis&, Amgen); e ixazomibe (NinlaroO, Takeda).
[00285] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um inibidor da histona desacetilase (HDAC). Os inibidores de HDAC aprovados úteis na presente invenção incluem vorinostate (ZolinzaO, Merck & Co.); romidepsina (Istodax&, Celgene); panobinostate (FarydakO, Novartis); e belinostate (BeleodagO, Spectrum Pharmaceu- ticals). Outros inibidores de HDAC em estudo que podem ser usados na presente invenção incluem entinostate (SNDX-275, Syndax Phar- maceuticals) (NCTO0866333); e chidamida (Epidaza€&, HBI-8000, Chipscreen Biosciences, China).
[00286] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um inibidor de CDK, como um inibidor de CDK 4/6. Os inibidores de CDK 4/6 aprovados úteis na presente invenção incluem palbociclibe (IbranceG, Pfizer); e ribociclibe (Kisgali&, Novartis). Outros inibidores de CDK 4/6 em estudo que podem ser usados na presente invenção incluem abemaciclibe (Ly2835219, Eli Lilly); e trilaciclibe (G1T28, G1 Therapeutics).
[00287] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um inibidor da indolamina (2,3)-dioxigenase (IDO). Os inibidores de IDO em estudo que podem ser usados na presente invenção incluem epacadostate (INCB024360, Incyte); indoximode (NLG-8189, NewLink Genetics Corporation); capmanitibe (INC280, Novartis); GDC-0919 (Genentech/Roche); PF-O06840003 (Pfizer); BMS: FOO01287 (Bristol- Myers Squibb); Phy906/KD108 (Phytoceutica); e uma enzima que de- compõe a quinurrenina (Kynase, Kyn Therapeutics).
[00288] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um antagonista do fator de crescimento, como um antagonista do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), ou fator de crescimen- to epidérmico (EGF) ou seu receptor (EGFR). Antagonistas de PDGF aprovados que podem ser usados na presente invenção incluem olara- tumabe (Lartruvo6; Eli Lilly). Antagonistas de EGFR aprovados que podem ser usados na presente invenção incluem cetuximabe (Erbi- tuxO, Eli Lilly); necitumumabe (Portrazza€, Eli Lilly), panitumumabe (Vectibix&, Amgen); e osimertinibe (direcionando EGFR ativado, Ta- grissoO, AstraZeneca).
[00289] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um inibidor de aromatase. Os inibidores de aromatase aprovados que podem ser usados na presente invenção incluem exemestano (Aroma- sinO, Pfizer); anastazol (ArimidexO, AstrazZeneca) e letrozol (FemaraO, Novartis).
[00290] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um antagonista da via hedgehog. Inibidores da via hedgehog aprova- dos que podem ser usados na presente invenção incluem sonidegibe (Odomzo&O, Sun Pharmaceuticals); e vismodegibe (Erivedge&, Genen- tech), ambos para tratamento do carcinoma basocelular.
[00291] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um inibidor de ácido fólico. Inibidores de ácido fólico aprovados úteis na presente invenção incluem pemetrexede (Alimta&, Eli Lilly).
[00292] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um inibidor do receptor de quimiocina CC 4 (CCR4). Os inibidores de CCRA4 em estudo que podem ser úteis na presente invenção incluem mogamulizumabe (PoteligeoO, Kyowa Hakko Kirin, Japan).
[00293] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um inibidor da isocitrato desidrogenase (IDH). Os inibidores de IDH em estudo que podem ser usados na presente invenção incluem AG120 (Celgene; NCT02677922); AG221 (Celgene, NCTO02677922; NCT 02577406); BAY 1436032 (Bayer, NCTO02746081); IDH305 (Novartis, NCTO02987010).
[00294] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um inibidor de arginase. Os inibidores da arginase em estudo que po- dem ser usados na presente invenção incluem AEB1102 (arginase re- combinante peguilada, Aeglea Biotherapeutics), em estudo em ensaios clínicos de Fase 1 para leucemia mieloide aguda e síndrome mielodis- plásica (NCT02732184) e tumores sólidos (NCT02561234); e CB-1158 (Calithera Biosciences).
[00295] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um inibidor da glutaminase. Os inibidores da glutaminase em estudo que podem ser usados na presente invenção incluem CB-839 (Calithe- ra Biosciences).
[00296] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um anticorpo que se liga a antígenos tumorais, isto é, proteínas ex- pressas na superfície celular das células tumorais. Os anticorpos aprovados que se ligam a antígenos tumorais que podem ser usados na presente invenção incluem rituximabe (RituxanO, Genentech/Bio- genldec); ofatumumabe (anti-CD20, Arzerra&, GlaxoSmithKline); obi- nutuzumabe (anti-CD20, GazyvaO, Genentech), ibritumomabe (anti- CD20 e Yttrium-90, Zevalin&, Spectrum Pharmaceuticals); daratumu- mabe (anti-CD38, DarzalexO, Janssen Biotech), dinutuximabe (anti- glicolipídeoGD2, UnituxinO&, United Therapeutics); trastuzumabe (anti- HER2, Herceptin&, Genentech); adotrastuzumabe entansina (anti- HER2, fundido com entansina, KadcylaO, Genentech); e pertuzumabe (anti-HER2, Perjeta&, Genentech); e brentuximabe vedotina (conjuga- do anti-CD30-fármaco, Adcetris&, Seattle Genetics).
[00297] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um inibidor da topoisomerase. Os inibidores da topoisomerase apro- vados úteis na presente invenção incluem irinotecana (OnivydeO, Mer- rimack Pharmaceuticals); topotecana (Hycamtin&O, GlaxoSmithKline). Os inibidores da topoisomerase em estudo que podem ser usados na presente invenção incluem pixantrona (Pixuvri&, CTI Biopharma).
[00298] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um inibidor de nucleosídeo ou outro agente terapêutico que interfere com a síntese de DNA normal, síntese de proteínas, replicação celular ou, de outra maneira, inibirá células em proliferação rápida.
Tais inibi- dores de nucleosídeos ou outras terapêuticas incluem trabectedina (agente alquilante de guanidina, YondelisO, Janssen Oncology), me- cloretamina (agente alquilante, ValchlorO&, Aktelion Pharmaceuticals); vincristina (Oncovin&, Eli Lilly; VincasarO, Teva Pharmaceuticals; Mar- qibo6, Talon Therapeutics); temozolomida (profármaco para o agente alquilante 5-(3-metiltriazen-1-il)-imidazol-4-carboxamida (MTIC) Temo- darO, Merck & Co.); injeção de citarabina (ara-C, análogo de citidina antimetabólico, Pfizer); lomustina (agente alquilante, CeeNUG, Bristol- Myers Squibb; Gleostine&, NextSource Biotechnology); azacitidina (análogo de nucleosídeo de pirimidina de citidina, VidazaG, Celgene); mepessuccinato de omacetaxina (éster de cefalotaxina) (inibidor da síntese de proteínas, Synribo6&; Teva Pharmaceuticals); asparaginase Erwinia chrysanthemi (enzima para depleção de asparagina, ElsparO, Lundbeck; ErwinazeO, EUSA Pharma); mesilato de eribulina (inibidor de microtúbulos, antimitótico à base de tubulina, HalavenG, Eisai); ca- bazitaxel (inibidor de microtúbulos, antimitótico à base de tubulina, JevtanaO, Sanofi-Aventis); capacetrina (inibidor de timidilato sintase, XelodaO, Genentech); bendamustina (derivado de meclioretamina bi- funcional, que se acredita formar reticulações de DNA de interfita, Tre- anda, Cephalon/Teva); ixabepilona (análogo semissintético da epoti- lona B, inibidor de microtúbulos, antimitótico à base de tubulina, Ixem- praO, Bristol-Myers Squibb); nelarabina (profármaco do análogo de desoxiguanosina, inibidor metabólico de nucleosídeo, ArranonO, No- vartis); clorafabina (profármaco do inibidor da ribonucleotídeo redu- tase, inibidor competitivo da desoxicitidina, Clolar&, Sanofi-Aventis); e trifluridina e tipiracila (análogo de nucleosídeo à base de timidina e ini-
bidor de timidina fosforilase, LonsurfO&, Taiho Oncology).
[00299] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um agente terapêutico à base de platina, também referido como plati- nas. Platinas causam reticulação de DNA, de modo que eles inibam o reparo ao DNA e/ou síntese de DNA, principalmente em células de re- produção rápida, como células cancerosas. As terapêuticas aprovadas à base de platina que podem ser utilizadas na presente invenção in- cluem cisplatina (PlatinolO, Bristol-Myers Squibb); carboplatina (Para- platinO, Bristol-Myers Squibb; também, Teva; Pfizer); oxaliplatina (Elo- xitin& Sanofi-Aventis); e nedaplatina (AquplaO, Shionogi). Outras tera- pêuticas à base de platina que foram submetidas a testes clínicos e podem ser utilizadas na presente invenção incluem picoplatina (Poni- ard Pharmaceuticals); e satraplatina (JM-216, Agennix).
[00300] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um composto de taxano, que causa a ruptura dos microtúbulos, que são essenciais para a divisão celular. Os compostos de taxano apro- vados que podem ser usados na presente invenção incluem paclitaxel (TaxolO, Bristol-Myers Squibb), docetaxel (TaxotereO, Sanofi-Aventis; Docefrez&, Sun Pharmaceutical), paclitaxel ligado à albumina (Abra- xaneG; Abraxis/Celgene ) e cabazitaxel (JevtanaO, Sanofi-Aventis). Outros compostos de taxano que foram submetidos a testes clínicos e podem ser usados na presente invenção incluem SID530 (SK Chemi- cals, Co.) (NCTO0931008).
[00301] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um inibidor de proteínas antiapoptóticas, tal como BCL-2. Os antiapop- tóticos aprovados que podem ser utilizados na presente invenção in- cluem venetoclax (Venclexta&, AbbVie/Genentech); e blinatumomabe (Blincyto&, Amgen). Outros agentes terapêuticos direcionados a prote- íÍnas apoptóticas que foram submetidos a testes clínicos e podem ser usados na presente invenção incluem navitoclax (ABT-263, Abbott),
um inibidor de BCL-2 (NCT02079740).
[00302] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento do câncer de próstata compreendendo a admi- nistração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantida- de eficaz de um composto descrito aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição farmacêutica do mesmo em com- binação com um agente terapêutico adicional que interfere com a sín- tese ou atividade dos andrógenos. Os inibidores do receptor de andró- geno aprovados úteis na presente invenção incluem enzalutamida (XtandiO, Astellas/Medivation); inibidores aprovados da síntese de an- drógenos incluem abiraterona (ZytigaO, Centocor/Ortho); antagonista aprovado do receptor do hormônio liberador de gonadotrofina (GNRH) (degaralix, FirmagonG, Ferring Pharmaceuticals).
[00303] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM), que interfe- re com a síntese ou atividade dos estrogênios. SERMs aprovados úteis na presente invenção incluem raloxifeno (Evista€, Eli Lilly).
[00304] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um inibidor da reabsorção óssea. Uma terapêutica aprovada que inibe a reabsorção óssea é o Denosumabe (XgevaO, Amgen), um anticorpo que se liga ao RANKL, evita a ligação ao seu receptor RANK, encon- trado na superfície dos osteoclastos, seus precursores e células gigan- tes semelhantes a osteoclastos, que mediam a patologia Óssea em tumores sólidos com metástases ósseas. Outras terapêuticas aprova- das que inibem a reabsorção óssea incluem bifosfonatos, como ácido zoledrônico (ZometaG, Novartis).
[00305] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um inibidor da interação entre as duas proteínas supressoras de p53 primárias, MDMX e MDM?. Os inibidores das proteínas de supressão de p53 em estudo e que podem ser usados na presente invenção in-
cluem ALRN-6924 (Aileron), um peptídeo estabelecido que se liga equipotentemente e interrompe a interação de MDMX e MDM2 com p53. ALRN-6924 está sendo avaliado em ensaios clínicos para o tra- tamento de AML, síndrome mielodisplásica avançada (MDS) e linfoma de células T periférico (PTCL) (NCT02909972; NCT02264613).
[00306] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um inibidor do fator-beta transformador do de crescimento (TGF-beta ou TGFR). Os inibidores das proteínas do TGF-beta em estudo e que podem ser usados na presente invenção incluem NIS793 (Novartis), um anticorpo anti-TGF-beta em teste na clínica para o tratamento de vários cânceres, incluindo câncer de mama, pulmão, hepatocelular, colorretal, pancreático, próstata e renal (NOT 02947165). Em algumas modalida- des, o inibidor de proteínas do TGF-beta é fresolimumabe (GC1008; Sanofi-Genzyme), em estudo para melanoma (NCTO0923169); carci- noma de células renais (NCTOO0356460); e câncer de pulmão de célu- las não pequenas (NCT02581787). Além disso, em algumas modali- dades, o agente terapêutico adicional é uma captura de TGF-beta, tal como descrito em Connolly et al. (2012) Intl J. Biological Sciences 8: 964-978. Agentes Terapêuticos Coadministrados Adicionais - Terapêuticas Direcionadas e Fármacos Imunomoduladores
[00307] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado a partir de uma terapêutica direcionada ou fármaco imu- nomodulador. As terapias adjuvantes com terapêuticas direcionadas ou fármacos imunomoduladores têm demonstrado eficácia promissora quando administrados isoladamente, porém, são limitados pelo desen- volvimento de imunidade tumoral ao longo do tempo ou evasão da resposta imune.
[00308] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento do câncer, tal como um câncer aqui descrito,
compreendendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto descrito aqui ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição farma- cêutica do mesmo em combinação com um agente terapêutico adicio- nal, como uma terapêutica direcionada ou um fármaco imunomodula- dor. Em algumas modalidades, a terapêutica imunomoduladora induz especificamente a apoptose de células tumorais. As terapêuticas imu- nomoduladoras aprovadas que podem ser utilizadas na presente in- venção incluem pomalidomida (Pomalyst&, Celgene); lenalidomida (RevlimidO, Celgene); ingenolmebutato (Picato&, LEO Pharma).
[00309] Em outras modalidades, a terapêutica imunomoduladora é uma vacina contra o câncer. Em algumas modalidades, a vacina con- tra o câncer é selecionada a partir de sipuleucel-T (Provenge&, Den- dreon/Valeant Pharmaceuticals), que foi aprovado para o tratamento do câncer de próstata assintomático, ou minimamente sintomático me- tastático resistente ao castrado (refratário a hormônios); e talimogene- laherparepvec (Imlygic&, BioVex/Amgen, anteriormente conhecido como T-VEC), uma terapia viral oncolítica geneticamente modificada aprovada para o tratamento de lesões cutâneas, subcutâneas e nodais irressecáveis em melanoma. Em algumas modalidades, o agente tera- pêutico adicional é selecionado a partir de uma terapia viral oncolítica, tal como pexastimogenedevacirepvec (PexaVec/JX-594, SillaJen/anterior- mente Jennerex Biotherapeutics), um vírus da vacínia deficiente em ti- midina cinase-(TK-) modificado para expressar GM-CSF, para carci- noma hepatocelular (NCT02562755) e melanoma (NCTO0429312); pelareorepe (ReolysinO, Oncolytics Biotech), uma variante do vírus órfão entérico respiratório (reovírus) que não se replica em células que não são ativadas por RAS, em vários cânceres, incluindo câncer color- retal (NOCT01622543); câncer de próstata (NOCTO01619813); câncer de células escamosas de cabeça e pescoço (NCTO01166542); adenocar-
cinoma pancreático (NCTO0998322); e câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) (NCT 00861627); enadenotucirev (NG-348, PsiOxus, anteriormente conhecido como ColoAd1i), um adenovírus modificado para expressar um CD80 de tamanho natural e um frag- mento de anticorpo específico para a proteína CD3 do receptor de cé- lulas T, no câncer de ovário (NCT02028117); tumores epiteliais metas- táticos ou avançados, tais como, em câncer colorretal, câncer de bexi- ga, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço e câncer de glândula salivar (NCT02636036); ONCOS-102 (Targovax/anterior- mente Oncos), um adenovírus modificado para expressar GM-CSF, em melanoma (NCTO03003676); e doença peritoneal, câncer colorretal ou câncer de ovário (NCT02963831); GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV- 1h153, Genelux GmbH), vírus da vacínia modificados para expressar beta-galactosidase (beta-gal)/beta-glicoronidase ou beta-gal/simpor- tador de iodeto de sódio humano (hNIS), respectivamente, foram estu- dados na carcinomatose peritoneal (NCT01443260); câncer das trom- pas de Falópio, câncer ovariano (NOT 02759588); ou CG0070 (Cold Genesys), um adenovírus modificado para expressar GM-CSF, no câncer de bexiga (NCT02365818).
[00310] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado a partir de JX-929 (SillaJen/anteriormente Jennerex Bio- therapeutics), um vírus da vacínia deficiente em fator de crescimento de vacínia e TK modificado para expressar citosina desaminase, que é capaz de converter o profármaco 5 -fluorocitosina ao fármaco citotóxi- co B5-fluorouracila; TGO1 e TGO02 (Targovax/anteriormente Oncos), agentes de imunoterapia à base de peptídeos direcionados para muta- ções RAS de difícil tratamento; e TILT-123 (TILT Biotherapeutics), um adenovírus modificado designado: Ad5/3-E2F-delta24-hTNFa-IRES- hIL20; e VSV-GP (ViraTherapeutics) um vírus da estomatite vesicular (VSV) modificado para expressar a glicoproteína (GP) do vírus da co-
riomeningite linfocítica (LCMV), que pode ser adicionalmente modifica- do para expressar antígenos designados para aumentar uma resposta de células T CD8+ específicas ao antígeno.
[00311] Em algumas modalidades, a presente invenção compreen- de a administração ao referido paciente de um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com uma célula T modificada para expressar um receptor de antígeno quimérico, ou CAR. As células T modificadas para expressar tal recep- tor de antígeno quimérico são referidas como células CAR-T.
[00312] CARs foram construídos, os quais consistem em domínios de ligação, que podem ser derivados de ligantes naturais, fragmentos variáveis de cadeia única (scFv) derivados de anticorpos monoclonais específicos para antígenos de superfície celular, fundidos a endodo- mínios que são a extremidade funcional do receptor de células T (TOR), tal como, o domínio de sinalização CD3-zeta de TCRs, que é capaz de gerar um sinal de ativação em linfócitos T. Após a ligação ao antígeno, tais CARs se ligam às vias de sinalização endógena na célu- la efetora e geram sinais de ativação semelhantes aos iniciados pelo complexo TCR.
[00313] Por exemplo, em algumas modalidades, a célula CAR-T é uma das descritas na Patente US 8.906.682 (Junho; incorporada aqui por referência em sua totalidade), que descreve células CAR-T modifi- cadas para compreender um domínio extracelular tendo um domínio de ligação ao antígeno (tal como um domínio que se liga a CD19), fundido a um domínio de sinalização intracelular da cadeia zeta do complexo receptor de antígeno de células T (tal como CD3 zeta). Quando expresso na célula T, o CAR é capaz de redirecionar o reco- nhecimento do antígeno com base na especificidade de ligação ao an- tígeno. No caso de CD19, o antígeno é expresso nas células B malig- nas. Mais de 200 ensaios clínicos estão em andamento empregando
CAR-T em uma ampla faixa de indicações. [https://clinicaltrials.gov/ct2/ results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1]. Agentes Terapêuticos Coadministrados Adicionais - Fármacos Imunoestimuladores
[00314] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um fármaco imunoestimulador. Por exemplo, os anticorpos que blo- queiam o eixo inibidor PD-1 e PD-L1 podem desencadear células T reativas ao tumor ativadas e foram mostrados em ensaios clínicos pa- ra induzir respostas antitumorais duráveis em um número crescente de histologias de tumor, incluindo alguns tipos de tumor que convencio- nalmente não foram considerados sensíveis à imunoterapia. Veja, por exemplo, Okazaki, T. et al. (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218; Zou et al. (2016) Sci. Transl. Med. 8. O anticorpo anti-PD-1 nivolumabe (OpdivoG&, Bristol-Myers Squibb, também conhecido como ONO-4538, MDX1106 e BMS-936558), mostrou potencial para melhorar a sobrevi- da geral em pacientes com RCC que apresentaram progressão da do- ença durante ou após a terapia antiangiogênica anterior.
[00315] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento do câncer, tal como, um câncer aqui descrito, compreendendo a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição farma- cêutica do mesmo em combinação com um agente terapêutico adicio- nal, tal como, um fármaco imunoestimulador, ta como, um inibidor do ponto de verificação imunológico. Em algumas modalidades, o com- posto e o inibidor do ponto de checagem são administrados simultane- amente ou sequencialmente. Em algumas modalidades, um composto descrito aqui é administrado antes da dosagem inicial com o inibidor do ponto de verificação imunológico. Em certas modalidades, o inibidor do ponto de verificação imunológico é administrado antes da dosagem inicial com o composto aqui descrito.
[00316] Em certas modalidades, o inibidor do ponto de verificação imunológico é selecionado a partir de um antagonista de PD-1, um an- tagonista de PD-L1 ou um antagonista de CTLA-4. Em algumas moda- lidades, um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo é administrado em combinação com nivolumabe (anti- corpo anti-PD-1, OpdivoG&, Bristol-Myers Squibb); pembrolizumabe (an- ticorpo anti-PD-1, KeytrudaO, Merck & Co.); ipilimumabe (anticorpo anti-CTLA-4, YervoyGO, Bristol-Myers Squibb); durvalumabe (anticorpo anti-PD-L1, Imfinzi&, AstraZzeneca); ou atezolizumabe (anticorpo anti- PD-L1, TecentrigO, Genentech).
[00317] Outros inibidores do ponto de verificação imunológico ade- quados para uso na presente invenção incluem REGN2810 (Regene- ron), um anticorpo anti-PD-1 testado em pacientes com carcinoma ba- socelular (NCT03132636); NSCLC (NCTO3088540); carcinoma de cé- lulas escamosas cutâneo (NCT02760498); linfoma (NCT02651662); e melanoma (NCTO03002376); pidilizumabe (CureTech), também conhe- cido como CT-011, um anticorpo que se liga a PD-1, em ensaios clíni- cos para linfoma difuso de células B grandes e mieloma múltiplo; ave- lumabe (BavencioO, Pfizer/Merck KGaA), também conhecido como MSBO0010718C), um anticorpo anti-PD-L1 IgG1 totalmente humano, em ensaios clínicos para câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, tumores sólidos, câncer renal , câncer ovariano, câncer de bexiga, câncer de cabeça e pesco- ço e câncer gástrico; e PDROO01 (Novartis), um anticorpo inibidor que se liga a PD-1, em ensaios clínicos para câncer de pulmão de células não pequenas, melanoma, câncer de mama triplo negativo e tumores sólidos avançados ou metastáticos. O tremelimumabe (CP-675,206; Astrazeneca) é um anticorpo monoclional totalmente humano contra CTLA-4 que foi estudado em ensaios clínicos para várias indicações,
incluindo: mesotelioma, câncer colorretal, câncer renal, câncer de mama, câncer de pulmão e câncer de pulmão de células não peque- nas, adenocarcinoma ductal pancreático, câncer pancreático, câncer de células germinativas, câncer de células escamosas da cabeça e pescoço, carcinoma hepatocelular, câncer de próstata, câncer endo- metrial, câncer metastático no fígado, câncer de fígado, linfoma de cé- lulas B grandes, câncer ovariano, câncer cervical, câncer metastático de tireoide anaplásico, câncer urotelial, câncer das trompas de Faló- pio, mieloma múltiplo, câncer de bexiga, sarcoma de tecidos moles e melanoma. AGEN-1884 (Agenus) é um anticorpo anti-CTLA4 em estu- do em ensaios clínicos de Fase 1 para tumores sólidos avançados (NCT02694822).
[00318] Outro paradigma para a estimulação imune é o uso do vírus oncolítico. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para o tratamento de um paciente pela administração de um composto aqui descrito ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou composição farmacêutica do mesmo em combinação com uma terapia imunoestimuladora, tais como, vírus oncolíticos. Os vírus oncolíticos imunoestimuladores aprovados que podem ser usados na presente invenção incluem talimogenelaherparepvec (vírus do herpes simples atenuado, ImlygicO&, Amgen).
[00319] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um ativador do receptor órfão relacionado ao receptor y de ácido reti- noico (RORyt). RORyt é um fator de transcrição com papéis chave na diferenciação e manutenção de subconjuntos efetores Tipo 17 de célu- las T CD4+ (Thi7) e CD8+ (Tc17), bem como na diferenciação de |IL- 17 que expressa subpopulações de células imunes inatas, como célu- las NK. Um ativador de RORyt, que está sendo estudado e que pode ser usado na presente invenção, é o LYC-55716 (Lycera), que está sendo avaliado em ensaios clínicos para o tratamento de tumores sóli-
dos (NCT02929862).
[00320] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um agonista ou ativador de um receptor toll-like (TLR). Ativadores adequados de TLRs incluem um agonista ou ativador de TLR9, como SD-101 (Dynavax). SD-101 é um CpG imunoestimulador que está sendo estudado para linfomas de células B, foliculares e outros (NCT02254772). Agonistas ou ativadores de TLR8 que podem ser usados na presente invenção incluem motolimode (VTX-2337, VentiRx Pharmaceuticals) que está sendo estudado para câncer de células es- camosas de cabeça e pescoço (NCT02124850) e câncer de ovário (NCTO02431559).
[00321] Outros inibidores de ponto de checagem que podem ser usados na presente invenção incluem inibidores de mucina de imuno- globulina de células T contendo proteína-3 (TIM-3). Os inibidores de TIM-3 que podem ser usados na presente invenção incluem TSR-022, LY3321367 e MBG453. TSR-022 (Tesaro) é um anticorpo anti-TIM-3 que está sendo estudado em tumores sólidos (NCTO02817633). LY3321367 (Eli Lilly) é um anticorpo anti-TIM-3 que está sendo estu- dado em tumores sólidos (NCTO3099109). MBG453 (Novartis) é um anticorpo anti-TIM-3 que está sendo estudado em doenças malignas avançadas (NCT02608268).
[00322] Outros inibidores de ponto de checagem que podem ser usados na presente invenção incluem inibidores de imunorreceptores de células T com domínios Ig e ITIM, ou TIGIT, um receptor imune em certas células T e células NK. Os inibidores TIGIT que podem ser usados na presente invenção incluem BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb), um anticorpo monoclonal anti-TIGIT (NCT02913313); OMP-313M32 (Onco- med); e anticorpo monoclonal anti-TIGIT (NOCT03119428).
[00323] Os inibidores de ponto de checagem que podem ser usa- dos na presente invenção também incluem inibidores do Gene-3 de
Ativação de Linfócitos (LAG-3). Os inibidores de LAG-3 que podem ser usados na presente invenção incluem BMS-986016 e REGN3767 e IMP321. O BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb), um anticorpo anti- LAG-3, está sendo estudado em glioblastoma e gliossarcoma (NCTO02658981). REGN3767 (Regeneron), também é um anticorpo anti-LAG-3 e está sendo estudado em doenças malignas (NCT 03005782). IMP321 (Immutep S.A.) é uma proteína de fusão LAG-3-lg, sendo estudada em melanoma (NCTO02676869); adenocarcinoma (NCTO02614833); e câncer de mama metastático (NCTO0349934).
[00324] Outros agentes imuno-oncológicos que podem ser usados na presente invenção em combinação com um composto aqui descrito incluem urelumabe (BMS-663513, Bristol-Myers Squibb), um anticorpo monoclonal anti-CD137; varlilumabe (CDX-1127, Celldex Therapeu- tics), um anticorpo monoclonal anti-CD27; BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb), um anticorpo monoclional anti-OX40; lirilumabe (IPH2102 / BMS-986015, Innate Pharma, Bristol-Myers Squibb), um anticorpo monoclonal anti-KIR; monalizumabe (IPH2201, Innate Pharma, Astra- Zeneca) um anticorpo monoclonal anti-NKG2A; andecaliximabe (GS- 5745, Gilead Sciences), um anticorpo anti-MMP9; MK-4166 (Merck & Co.), um anticorpo monoclonal anti-GITR.
[00325] “Outros agentes terapêuticos adicionais que podem ser usa- dos na presente invenção incluem glembatumumabvedotina-mono- metil auristatina E (MMAE) (Celldex), um anticorpo antiglicoproteína NMB (gopNMB) (CRO011) ligado ao MMAE citotóxico. goNMB é uma proteína superexpressada por vários tipos de tumor associados à ca- pacidade de metástase das células cancerosas.
[00326] “Um composto da presente invenção também pode ser usa- do com vantagem em combinação com outros compostos antiprolifera- tivos. Tais compostos antiproliferativos incluem, porém, não se limitado a, inibidores de ponto de checagem; inibidores de aromatase; anties-
trogênios; inibidores da topoisomerase |; inibidores da topoisomerase Il; compostos ativos de microtúbulos; compostos alquilantes; inibidores da histona desacetilase; compostos que induzem processos de dife- renciação celular; inibidores da ciclooxigenase; Inibidores de MMP; inibidores de mMTOR; antimetabólitos antineoplásicos; compostos de platina; compostos que se direcionam a/diminuem a atividade de uma proteína ou lipídeo cinase e outros compostos antiangiogênicos; com- postos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de uma prote- ína ou fosfatase lipídica; agonistas de gonadorelina; antiandrogênios; inibidores da metionina aminopeptidase; inibidores de metaloprotei- nase de matriz; bisfosfonatos; modificadores da resposta biológica; anticorpos antiproliferativos; inibidores da heparanase; inibidores de isoformas oncogênicas Ras; inibidores da telomerase; inibidores de proteassoma; compostos usados no tratamento de doenças malignas hematológicas; compostos que direcionam, diminuem ou inibem a ati- vidade de FIt-3; Inibidores de Hsp90, tais como, 17-AAG (17-alila- minogeldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetilaminoetilami- no-17-desmetóxi-geldanamicina, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 da Conforma Therapeutics; temozolomida (Te- modalO); inibidores da proteína do fuso da cinesina, tais como, SB715992 ou SB743921 da GlaxoSmithKline, ou pentamidina/clorpro- mazina da CombinatoRx; Inibidores de MEK, tais como, ARRY 142886 da Array BioPharma, AZd6244 da AstraZeneca, PD181461 da Pfizer e leucovorina.
[00327] O termo "inibidor de ponto de checagem", quando aqui usado, refere-se a agentes úteis na prevenção de células cancerosas de evitar o sistema imunológico do paciente. Um dos principais meca- nismos de subversão da imunidade antitumoral é conhecido como "exaustão de células T", que resulta da exposição crônica a antígenos que levou à super-regulação dos receptores inibidores. Esses recepto-
res inibidores servem como pontos de controle imunológico para pre- venir reações imunológicas descontroladas.
[00328] PD-1e receptores coinibidores, tais como, antígeno de lin- fócito T citotóxico 4 (CTLA-4, B e Atenuador de Linfócito T (BTLA; CD272), imunoglobulina de células T e domínio de mucina 3 (Tim-3), Gene de Ativação de Linfócito 3 (Lag-3; CD223) e outros são frequen- temente referidos como reguladores de ponto de checagem. Eles agem como "guardiões" moleculares que permitem que a informação extracelular dite se a progressão do ciclo celular e outros processos de sinalização intracelular devem prosseguir.
[00329] Em um aspecto, o inibidor de ponto de checagem é um te- rapêutico biológico ou uma molécula pequena. Em outro aspecto, o inibidor de ponto de checagem é um anticorpo monoclonal, um anti- corpo humanizado, um anticorpo totalmente humano, uma proteína de fusão ou uma combinação dos mesmos. Em um outro aspecto, o inibi- dor de ponto de checagem inibe uma proteína de ponto de checagem selecionada de CTLA-4, PDLI, PDL2, PDI, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, AZ2aR, ligantes da família B-7 ou uma combinação dos mesmos. Em um aspecto adicional, o inibidor de ponto de checagem interage com um ligante de uma proteína de ponto de checagem sele- cionada de CTLA-4, PDLI, PDL2, PDI, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, AZ2aR, ligantes da família B-7 ou uma combinação dos mes- mos. Em um aspecto, o inibidor de ponto de checagem é um agente imunoestimulador, um fator de crescimento de células T, uma interleu- cina, um anticorpo, uma vacina ou uma combinação dos mesmos. Em um outro aspecto, a interleucina é IL-7 ou IL-15. Em um aspecto espe- cífico, a interleucina é IL-7 glicosilada. Em um aspecto adicional, a va- cina é uma vacina de células dendríticas (DC).
[00330] Os inibidores de ponto de checagem incluem qualquer agente que bloqueia ou inibe, de forma estatisticamente significativa, as vias inibidoras do sistema imunológico.
Tais inibidores podem inclu- ir inibidores de moléculas pequenas ou podem incluir anticorpos, ou seus fragmentos de ligação ao antígeno, que se ligam a e bloqueiam ou inibem os receptores de ponto de controle imunológico ou anticor- pos que se ligam a e bloqueiam ou inibem ligantes do receptor de pon- to de controle imunológico.
Moléculas de ponto de checagem ilustrati- vas que podem ser direcionadas para bloqueio ou inibição incluem, mas não estão limitadas a, CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, GAL9, LAG3, TIM3, VISTA, KIR, 2B4 (pertence à família de moléculas CD2 e é expresso em todas as células NK, yô e células T CD8* (ab) de memória), CD160 (também referido como BY55), CGEN-15049, CHK 1 e CHK?2 cinases, A2aR, e vários ligantes da fa- mília B-7. Os ligantes da família B7 incluem, mas não estão limitados a, B7- 1, B7-2, B7-DC, B7-H1, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H5, B7-H6 e B7-H7. Os inibidores de ponto de checagem incluem anticorpos, ou fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, outras proteínas de ligação, terapêutica biológica ou pequenas moléculas, que se ligam a e bloqueiam ou inibem a atividade de um ou mais dentre CTLA-A4, PDL1, PDL2, PD1, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD 160 e CGEN-15049. Os inibidores de ponto de verificação imunológico ilustrativos incluem Tremelimumabe (anticorpo bloqueador de CTLA-4), anti-OX40, anticorpo monoclonal PD-LI (Anti-B7-HI; ME- DI4736), MK-3475 (bloqueador de PD-1), Nivolumabe (anticorpo anti- PDI), CT-011 (anticorpo anti-PDL), anticorpo monoclonal BYB55, AMP224 (anticorpo anti-PDLI), BMS- 936559 (anticorpo anti-PDLI), MPLDL3280A (anticorpo anti-PDLI), MSBOO010718C (anticorpo anti- PDLI), e ipiimumabe (inibidor do ponto de checagem anti-CTLA-4). Os ligantes de proteína de ponto de checagem incluem, porém, não se limitado a, PD-LI, PD-L2, B7-H3, B7-H4, CD28, CD86 e TIM-3.
[00331] [0068] Em certas modalidades, o inibidor do ponto de verifi- cação imunológico é selecionado a partir de um antagonista de PD-1, um antagonista de PD-L1 e um antagonista de CTLA-4. Em algumas modalidades, o inibidor de ponto de checagem é selecionado do grupo que consiste em nivolumabe (Opdivo6), ipilimumabe (YervoyO) e pembrolizumabe (KeytrudaO).
[00332] Em algumas modalidades, o inibidor de ponto de checagem é selecionado a partir do grupo que consiste em lambrolizumabe (MK- 3475), nivolumabe (BMS-936558), pidilizumabe (CT-011), AMP-224, MDX-1105, MEDI4736, MPDL3280A, BMS-936559, ipilimumabe, lirlu- mabe, IPH2101, pembrolizumabe (KeytrudaO) e tremelimumabe.
[00333] O termo "inibidor da aromatase", quando aqui usado, refe- re-se a um composto que inibe a produção de estrogênio, por exem- plo, a conversão dos substratos androstenodiona e testosterona em estrona e estradiol, respectivamente. O termo inclui, porém, não se limitado a, esteroides, especialmente atamestano, exemestano e for- mestano e, em particular, não esteroides, especialmente aminoglute- timida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetoco- nazol, vorozol, fadrozol, anastrozol e letrozol. O exemestano é comer- cializado com o nome comercial Aromasin'"Y". O Formestano é comer- cializado com o nome comercial Lentaron'". O Fadrozol é comerciali- zado com o nome comercial Afema'“. O anastrozol é comercializado com o nome comercial Arimidex'Y. O letrozol é comercializado sob os nomes comerciais Femara'"" ou Femar'". A aminoglutetimida é co- mercializada sob o nome comercial Orimeten'". Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimioterapêutico que é um ini- bidor da aromatase é particularmente útil para o tratamento de tumo- res positivos para receptores hormonais, tais como, tumores da mama.
[00334] O termo "antiestrogênio", quando aqui usado, refere-se a um composto que antagoniza o efeito dos estrogênios ao nível do re- ceptor de estrogênio. O termo inclui, porém, não se limitado a, tamoxi- feno, fulvestrante, raloxifeno e cloridrato de raloxifeno. O tamoxifeno é comercializado sob o nome comercial Nolvadex'Y. O cloridrato de ra- loxifeno é comercializado com o nome comercial Evista"Y. O fulves- trante pode ser administrado com o nome comercial Faslodex'"". Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimioterapêuti- co que é um antiestrogênio é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos para receptor de estrogênio, tais como, tumores de mama.
[00335] O termo "antiandrogênio", quando aqui usado, refere-se a qualquer substância que é capaz de inibir os efeitos biológicos dos hormônios androgênicos e inclui, porém, não se limitado a, bicalutami- da (Casodex'Y). O termo "agonista de gonadorelina" quando aqui usa- do inclui, porém, não se limitado a, abarelix, gosserrelina e acetato de gosserrelina. A gosserrelina pode ser administrada com o nome co- mercial Zoladex'"Y.
[00336] O termo "inibidor da topoisomerase |", quando aqui usado, inclui, porém, não se limitado a, topotecano, gimatecano, irinotecano, camptoteciano e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conjugado macromolecular camptotecina PNU-166148. O irinotecano pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca comercial Camptosar'“. O topotecano é comer- cializado com o nome comercial Hycamptin'T"Y.
[00337] O termo "inibidor da topoisomerase II", quando aqui usado inclui, mas não está limitado às antraciclinas, tais como, doxorrubicina (incluindo formulação lipossomal, tal como Caelyx""), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina e nemorrubicina, as antraquinonas mitoxan- trona e losoxantrona e as podofilotoxinas etoposídeo e teniposídeo. O etoposídeo é comercializado com o nome comercial Etopophos'Y. O teniposídeo é comercializado sob o nome comercial VM 26-Bristol. À doxorrubicina é comercializada sob o nome comercial Acriblastin'Y ou Adriamycin'Y. A epirrubicina é comercializada com o nome comercial Farmorubicin'"Y. A idarrubicina é comercializada. sob o nome comerci- al Zavedos'Y. A mitoxantrona é comercializada sob o nome comercial Novantron.
[00338] O termo "agente ativo de microtúbulo" refere-se a compos- tos de estabilização de microtúbulo, desestabilização de microtúbulo e inibidores de polimerização de microtubulina incluindo, mas não se li- mitando a taxanos, tais como, paclitaxel e docetaxel; vinca alcaloides, tais como, vimblastina ou sulfato de vimblastina, vincristina ou sulfato de vincristina e vinorrelbina; discodermolidas; cochicina e epotilonas e seus derivados. Paclitaxel é comercializado com o nome comercial Taxol'Y. O Docetaxel é comercializado com o nome comercial Taxote- re'"". O sulfato de vimblastina é comercializado sob o nome comercial VinblastinR.PTY. O sulfato de vincristina é comercializado com o nome comercial Farmistin'TY,
[00339] O termo "agente alquilante", quando aqui usado, inclui, po- rém, não se limitado a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano ou nitro- soureia (BCNU ou Gliadel). A ciclofosfamida é comercializada com o nome comercial Cyclostin'Y. A ifosfamida é comercializada com o no- me comercial Holoxan'“Y.
[00340] O termo "inibidores da histona desacetilase" ou "inibidores de HDAC" refere-se a compostos que inibem a histona desacetilase e que possuem atividade antiproliferativa. Isso inclui, porém, não se limi- tado a, ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA).
[00341] O termo "antimetabólito antineoplásico" inclui, porém, não se limitado a, 5-fluorouracila ou 5-FU, capecitabina, gencitabina, com- postos desmetilantes de DNA, tais como, 5-azacitidina e decitabina, metotrexato e edatrexato, e antagonistas do ácido fólico, tais como,
pemetrexede. Capecitabina é comercializada com o nome comercial Xeloda'"". A gencitabina é comercializada com o nome comercial Gemzar""Y.
[00342] O termo "composto de platina", quando aqui usado, inclui, porém, não se limitado a, carboplatina, cis-platina, cisplatina e oxalipla- tina. A carboplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma co- mo é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial Carbo- plat'Y. A oxaliplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial Eloxa- tinTv,
[00343] O termo "compostos direcionando/diminuindo a atividade de uma proteína ou lipídeo cinase; ou uma atividade de proteína ou lipí- deo fosfatase; ou outros compostos antiangiogênicos", quando aqui usado, inclui, porém, não se limitado a, proteína tirosina cinase e/ou serina e/ou inibidores de treonina cinase ou inibidores de lipídeo ci- nase, tais como, a) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade dos receptores de fator de crescimento derivados de plaque- tas (PDGFR), tais como, compostos que direcionam, diminuem ou ini- bem a atividade de PDGFR, especialmente compostos que inibem o receptor PDGF, como um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, co- mo imatinibe, SU101, SU6G6668 e GFB-111; b) compostos que direcio- nam, diminuem ou inibem a atividade dos receptores do fator de cres- cimento de fibroblastos (FGFR); c) compostos que direcionam, dimi- nuem ou inibem a atividade do receptor | do fator de crescimento se- melhante à insulina (IGF-IR), tais como, compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de IGF-IR, especialmente compostos que inibem a atividade de cinase de receptor IGF-lI, ou anticorpos que se direcionam ao domínio extracelular do receptor IGF-| ou seus fato- res de crescimento; d) compostos que direcionam, diminuem ou ini- bem a atividade da família da tirosina cinase do receptor Trk ou inibi-
dores da efrina B4; e) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade da família da tirosina cinase do receptor Axl; f) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade do receptor tirosina cinase Ret; g) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a ativi- dade da tirosina cinase do receptor Kit/SCFR, tal como imatinibe; h) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade das tirosi- na cinases do receptor C-kit, que fazem parte da família PDGFR, tais como, compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade da família da tirosina cinase do receptor c-Kit, especialmente compostos que inibem o receptor c-Kit, como imatinib; i) compostos que direcio- nam, diminuem ou inibem a atividade de membros da família c-Abl, seus produtos de fusão de genes (por exemplo, BCR-AbI cinase) e mutantes, tais como, compostos que diminuem ou inibem a atividade de membros da família c-Abl e seus produtos de fusão gênica, como um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, como imatinibe ou nilotinibe (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 de ParkeDa- vis; ou dasatinibe (BMS-354825); j) compostos que direcionam, dimi- nuem ou inibem a atividade de membros da família da proteína cinase C (PKC) e Raf das serina/treonina cinases, membros da MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Família Ras/MAPK, PI3K, SYK, TYK2, BTK e TEC, e/ou membros da família de cinase dependente de ciclina (CDK) incluindo derivados de estaurosporina, tais como, midos- taurina; exemplos de outros compostos incluem UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; Ilmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compostos de iso- quinolina; FTIs; PD184352 ou QAN697 (um inibidor de P13K) ou AT7519 (inibidor de CDK); k) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de inibidores de proteína-tirosina cinase, tais como, compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de inibido- res de proteína-tirosina cinase incluem mesilato de imatinibe (Glee-
vecTY) ou tirfostina, como Tirfostina A23/RG- 50810; AG 99; Tyrphostin AG 213; Tyrphostin AG 1748; Tyrphostin AG 490; Tyrphostin B44; Enantiômero de Tyrphostin B44 (+); Tyrphostin AG 555; AG 494; Tyrphostin AG 556, AG957 e adafostina (éster adamantílico de ácido 4-([(2,5-di-hidroxifenil )|MmetilJamino)-benzoico; NSC 680410, adafosti- na); |) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade da família do fator de crescimento epidérmico das tirosina cinases recep- toras (EGFR1 ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros) e seus mutantes, tais como, compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade da família do receptor do fator de crescimento epi- dérmico são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família da tirosina cinase do receptor EGF, tais como, receptor EGF, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou se ligam a EGF ou |li- gandos relacionados com EGF, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; trastuzumabe (Herceptin'Y), cetuximabe (Erbitux'Y), Iressa, Tarceva, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6. De- rivados de 4, E2.11, E6.3 ou E7.6.3 e 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina; m) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade do recep- tor c-Met, tais como, compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de c-Met, especialmente compostos que inibem a atividade da cinase do receptor c-Met, ou anticorpos que se direcionam ao do- mínio extracelular de c-Met ou liga-se a HGF, n) compostos que dire- cionam, diminuem ou inibem a atividade da cinase de um ou mais membros da família JAK (JAKI/JAK2/JAK3/TYK2 e/ou pan-JAK), in- cluindo, mas não limitado a PRT-062070, SB-1578, baricitinibe, pacri- tinibe, momelotinibe, VX-509, AZD-1480, TG-101348, tofacitinibe e ru- xolitinibe; 0) compostos que direcionam, diminuem ou inibem a ativi- dade de cinase de PI3 cinase (PI3K) incluindo, mas não se limitando a ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, buparlisibe, pictrelisibe, PF-4691502, BYL-719, dactolisibe, XL-147,
XL-765 e idelalisibe; e; e q) compostos direcionando, diminuindo ou inibindo os efeitos de sinalização das vias da proteína hedgehog (Hh) ou do receptor suavizado (SMO), incluindo, mas não se limitando a ciclopamina, vismodegibe, itraconazol, erismodegib e IPI-926 (saride- gibe).
[00344] O termo "inibidor de PISK", quando aqui usado, inclui, po- rém, não se limitado a, compostos com atividade inibidora contra uma ou mais enzimas da família da fosfatidilinositol-3-cinase, incluindo, mas não se limitando a PI3Ka, PISKy, PISKô, PISKB, PISK-C2a, PISK- C2B, PISK-C2y, Vps34, p110-a, p110-B, p110-y, p110-5, p85-a, p85-B, p55-y, p150, p101 e p87. Exemplos de inibidores de PISK úteis nesta invenção incluem, porém, não se limitado a, ATU-027, SF-1126, DS- 7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, buparlisibe, pictrelisibe, PF-4691502, BYL-719, dactolisibe, XL-147, XL-765 e idelalisibe.
[00345] O termo "inibidor de Bcl-2", quando aqui usado, inclui, po- rém, não se limitado a, compostos com atividade inibidora contra a proteína do linfoma 2 de células B (Bcl-2), incluindo, mas não se limi- tando a ABT-199, ABT-731, ABT-737, apogossipol, inibidores pan-Bocl- 2 da Ascenta, curcumina (e seus análogos), inibidores duplos Bcl- 2/Bcl-xL (Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals), Ge- nasense (G3139), HA14-1 (e análogos; veja, WO2008118802), navito- clax (e seus análogos, veja, US7390799), NH-1 (Shenayng Pharma- ceutical — University), —obatoclax (e seus análogos, veja, WO2004106328), S-001 (Gloria Pharmaceuticals), compostos da série TW (Univ. Michigan) e venetoclax. Em algumas modalidades, o inibi- dor de Bcl-2 é uma pequena molécula terapêutica. Em algumas moda- lidades, o inibidor de Bcl-2 é um peptidomimético.
[00346] O termo "inibidor de BTK", quando aqui usado, inclui, po- rém, não se limitado a, compostos com atividade inibidora contra a ti- rosina cinase de Bruton (BTK), incluindo, mas não se limitando a AVL-
292 e ibrutinibe.
[00347] O termo "inibidor de SYK", quando aqui usado, inclui, po- rém, não se limitado a, compostos com atividade inibidora contra tiro- sina cinase do baço (SYK), incluindo, mas não se limitando a PRT- 062070, R-343, R-333, Excellair, PRT-062607 e fostamatinibe.
[00348] Outros exemplos de compostos inibidores de BTK e condi- ções tratáveis por tais compostos em combinação com compostos desta invenção podem ser encontrados em WO2008039218 e WO 2011090760, a totalidade dos quais são incorporados aqui por refe- rência.
[00349] “Outros exemplos de compostos inibidores de SYK e condi- ções tratáveis por tais compostos em combinação com compostos desta invenção podem ser encontrados em WO2003063794, WO2005 007623 e WO2006078846, a totalidade dos quais são incorporados neste documento por referência.
[00350] Outros exemplos de compostos inibidores de PISK e condi- ções tratáveis por tais compostos em combinação com compostos desta invenção podem ser encontrados em WO2004019973, WO2004 089925, WO2007016176, US8138347, WO2002088112, WO2007 084786, WO2007129161, WO2006122806, WO2005113554 e WO 2007044729 na totalidade que são incorporados aqui por referência.
[00351] Outros exemplos de compostos inibidores de JAK e condi- ções tratáveis por tais compostos em combinação com compostos desta invenção podem ser encontrados em WO2009114512, WO2008 109943, WO2007053452, WO2000142246 e WO2007070514, a totali- dade dos quais são incorporados aqui por referência.
[00352] Outros compostos antiangiogênicos incluem compostos com outro mecanismo para a sua atividade, por exemplo, inibição não relacionada à proteína ou lipídeo cinase, por exemplo, talidomida (Tha- lomidTY) e TNP-470.
[00353] Exemplos de inibidores de proteassoma úteis para uso em combinação com compostos da invenção incluem, porém, não se limi- tado a, bortezomibe, dissulfiram, epigalocatequina-3-galato (EGCG), salinosporamida A, carfilzomibe, ONX-0912, CEP-18770 e MLN9708.
[00354] Os compostos que direcionam, diminuem ou inibem a ativi- dade de uma proteína ou fosfatase lipídica são, por exemplo, inibido- res de fosfatase 1, fosfatase 2A ou CDC25, tais como, ácido ocadaico ou seu derivado.
[00355] Os compostos que induzem processos de diferenciação celular incluem, mas não estão limitados a, ácido retinoico, a- y- ou d- tocoferol ou a- y- ou ó-tocotrienol.
[00356] [0093] O termo inibidor de ciclooxigenase, quando aqui usado inclui, porém, não se limitado a, inibidores de Cox-2, ácido 2- arilaminofenilacético substituído por 5-alquila e derivados, como ce- lecoxibe (Celebrex'“), rofecoxibe (VioxxTY), etoricoxibe, valdecoxibe ou um ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, tal como ácido 5-metil-2- (2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, lumiracoxibe.
[00357] O termo "bisfosfonatos", quando aqui usado, inclui, porém, não se limitado a, ácido etridônico, clodrônico, tiludrônico, pamidrôni- co, alendrônico, ibandrônico, risedrônico e zoledrônico. O ácido etridô- nico é comercializado sob o nome comercial Didronel"Y. O ácido clo- drônico é comercializado com o nome comercial Bonefos'Y“. O ácido tiludrônico é comercializado sob o nome comercial Skelid'Y. O ácido pamidrônico é comercializado sob o nome comercial Aredia'Y. O ácido alendrônico é comercializado com o nome comercial Fosamax'Y". O ácido ibandrônico é comercializado sob o nome comercial Bondra- nat'Y. O ácido risedrônico é comercializado com o nome comercial Ac- tonel"Y. O ácido zoledrônico é comercializado sob o nome comercial Zometa'Y. O termo "inibidores de MTOR" refere-se a compostos que inibem o alvo mamífero da rapamicina (mMTOR) e que possuem ativi-
dade antiproliferativa, como sirolimo (Rapamune6), everolimo (Certi- can't“), CCI-779 e ABT578.
[00358] O termo "inibidor da heparanase", quando aqui usado, refe- re-se a compostos que direcionam, diminuem ou inibem a degradação do sulfato de heparina. O termo inclui, porém, não se limitado a, PI-88. O termo "modificador de resposta biológica", quando aqui usado, refe- re-se a uma linfocina ou interferons.
[00359] O termo "inibidor de isoformas oncogênicas de Ras", como H-Ras, K-Ras ou N-Ras, quando aqui usado, refere-se a compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade oncogênica de Ras; por exemplo, um "inibidor da farnesil transferase", como L-744832, DK8G557 ou R115777 (Zarnestra"Y). O termo "inibidor da telomerase", quando aqui usado, refere-se a compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade da telomerase. Os compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade da telomerase são especialmente compostos que inibem o receptor da telomerase, como a telomestati- na.
[00360] O termo "inibidor da metionina aminopeptidase", quando aqui usado, refere-se a compostos que direcionam, diminuem ou ini- bem a atividade da metionina aminopeptidase. Os compostos que di- recionam, diminuem ou inibem a atividade da metionina aminopeptida- se incluem, mas não estão limitados a, bengamida ou seu derivado.
[00361] O termo "inibidor de proteassoma", quando aqui usado, re- fere-se a compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade do proteassoma. Os compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade do proteassoma incluem, mas não estão limitados a, Borte- zomibe (Velcade'Y) e MLN 341.
[00362] O termo "inibidor de metaloproteinase de matriz" ou (inibi- dor de "MMP") quando aqui usado inclui, porém, não se limitado a, ini- bidores peptidomiméticos e não peptidomiméticos de colágeno, deri-
vados de tetraciclina, por exemplo, inibidor peptidomimético de hidro- xamato, batimastate e seu análogo oralmente biodisponível marimas- tate (BB-2516), prinomastate (AG3340), metastate (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B ou AAJ996.
[00363] O termo "compostos usados no tratamento de doenças he- matológicas", quando aqui usado, inclui, porém, não se limitado a, ini- bidores de tirosina cinase semelhantes a FMS, que são compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade de receptores de tiro- sina cinase semelhantes a FMS (FIt3R); interferon, 1-B-D- arabinofuransilcitosina (ara-c) e bissulfano; e inibidores de ALK, que são compostos que direcionam, diminuem ou inibem a cinase de lin- foma anaplásico.
[00364] Os compostos que direcionam, diminuem ou inibem a ativi- dade de receptores de tirosina cinase semelhantes a FMS (FIt-3R) são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem mem- bros da família de cinase de receptor FIt-3R, tais como, PKC412, mi- dostaurina, a derivado de estaurosporina, SU11248 e MLN518.
[00365] O termo "inibidores de HSP90", quando aqui usado, inclui, porém, não se limitado a, compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade intrínseca de ATPase de HSP90; degradando, dire- cionando, diminuindo ou inibindo as proteínas cliente HSP90 através da via do proteossoma da ubiquitina. Os compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade intrínseca de ATPase de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a ativi- dade de ATPase de HSP90, tais como, 17-alilamino, 17-desmetoxigel- danamicina (17AAG), um derivado de geldanamicina; outros compos- tos relacionados com a geldanamicina; inibidores de radicicol e HDAC.
[00366] O termo "anticorpos antiproliferativos", quando aqui usado, inclui, porém, não se limitado a, anticorpo trastuzumabe (HerceptinTY), Trastuzumabe-DM1, erbitux, bevacizumabe (Avastin'Y), rituximabe
(Rituxan&O), PRO6S4553 (anti-CD40) e 2C4. Por anticorpos entende-se anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecíficos formados a partir de pelo menos 2 anticorpos intactos e fragmentos de anticorpos, desde que exibam a atividade biológica desejada.
[00367] Para o tratamento de leucemia mieloide aguda (AML), os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com terapias de leucemia padrão, especialmente em combinação com terapias usadas para o tratamento de AML. Em particular, os compos- tos da presente invenção podem ser administrados em combinação com, por exemplo, inibidores de farnesil transferase e/ou outras fárma- cos úteis para o tratamento da AML, tais como, Daunorrubicina, Adri- amicina, Ara-C, VP-16, Teniposídeo, Mitoxantrona, Idarrubicina, Car- boplatina e PKC412.
[00368] Outros compostos antileucêmicos incluem, por exemplo, Ara-C, um análogo da pirimidina, que é o derivado 2'-alfa-hidróxi ribose (arabinosídeo) da desoxicitidina. Também incluído é o análogo de pu- rina de hipoxantina, 6-mercaptopurina (6-MP) e fosfato de fludarabina. Os compostos que direcionam, diminuem ou inibem a atividade dos inibidores da histona desacetilase (HDAC), tais como, o butirato de sódio e o ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA), inibem a atividade das enzimas conhecidas como histona desacetilases. Inibidores de HDAC específicos incluem MS275, SAHA, FK228 (anteriormente FR901228), Tricostatina A e compostos descritos em US 6.552.065 incluindo, porém, não se limitando a, N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H- indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo e N-hidróxi-3-[4-[(2-hidroxietil)(2- (1H-indol-3-il)etil]--amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, especialmente o sal de lactato. Os antagonistas do receptor da somatostatina, quando aqui usados,
referem-se aos compostos que direcionam, tratam ou inibem o recep- tor da somatostatina, tais como, octreotida e SOM230. As abordagens de danos às células tumorais referem-se a abordagens tal como, a ra- diação ionizante. O termo "radiação ionizante" referido acima e daqui em diante significa radiação ionizante que ocorre como raios eletro- magnéticos (tais como, raios X e raios gama) ou partículas (tais como, partículas alfa e beta). A radiação ionizante é fornecida, porém, não se limita à radioterapia e é conhecida na técnica. Veja, Hellman, Princi- ples of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncol- ogy, Devita et al., Eds., 4" Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993).
[00369] Também estão incluídos ligantes de EDG e inibidores da ribonucleotídeo redutase. O termo "ligantes de EDG", quando aqui usado, refere-se a uma classe de imunossupressores que modula a recirculação de linfócitos, tal como, FTY720. O termo "inibidores de ribonucleotídeo redutase" refere-se a análogos de nucleosídeo de pu- rina ou pirimidina incluindo, porém, não se limitando a, fludarabina e/ou citosina arabinosídeo (ara-C), 6-tioguanina, 5-fluorouracila, cladri- bina, 6-mercaptopurina (especialmente em combinação com ara-C contra ALL) e/ou pentostatina. Os inibidores da ribonucleotídeo redu- tase são especialmente derivados de hidroxiureia ou 2-hidróxi-1H- isoindol-1,3-diona.
[00370] Também estão incluídos, em particular, aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais de VEGF, tais como, 1-(4-cloro- anilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, succinato de 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina; Angiostatin'“; Endostatin'"; amidas de ácido antranílico; ZD4190; Zdes474; SUS416; SU6G668; bevacizumabe; ou anticorpos anti-VEGF ou anticorpos do receptor anti-VEGF, tais como, rhuMAb e RHUFab, ap- tâmero de VEGF, tal como, Macugon; inibidores de FLT-A4, inibidores de FLT-3, anticorpo IgGI de VEGFR-2, Angiozima (RPI 4610) e Be-
vacizumabe (AvastinTY).
[00371] Terapia fotodinâmica como usado aqui refere-se à terapia que usa certos produtos químicos conhecidos como compostos fotos- sensibilizantes para tratar ou prevenir o câncer. Exemplos de terapia fotodinâmica incluem tratamento com compostos, tais como Visu- dyne'"Y e porfímero de sódio.
[00372] Esteroides angiostáticos como usado aqui referem-se aos compostos que bloqueiam ou inibem a angiogênese, tais como, por exemplo, anecortave, triancinolona, hidrocortisona, 11-a-epi-hidroco- tisol, cortexolona, 17a-hidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorti- costerona, testosterona, estrona e dexamethasona.
[00373] Implantes contendo corticosteroides referem-se a compos- tos, tais como fluocinolona e dexametasona.
[00374] Outros compostos quimioterapêuticos incluem, porém não estão limitados aos alcaloides vegetais, compostos hormonais e anta- gonistas; modificadores da resposta biológica, preferivelmente linfoci- nas ou interferons; oligonucleotídeos antisenso ou derivados de oligo- nucleotídeos; ShRNA ou siRNA; ou compostos diversos ou compostos com outro ou mecanismo de ação desconhecido.
[00375] A estrutura dos compostos ativos identificados por números de código, nomes genéricos ou comerciais pode ser retirada da edição atual do compêndio padrão "The Merck Index" ou de bases de dados, por exemplo, Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publi- cations).
[00376] Um composto da presente invenção também pode ser usa- do em combinação com processos terapêuticos conhecidos, por exemplo, a administração de hormônios ou radiação. Em certas moda- lidades, um composto fornecido é usado como radiossensibilizador, principalmente para o tratamento de tumores que exibem pouca sensi- bilidade à radioterapia.
[00377] Um composto da presente invenção pode ser administrado sozinho ou em combinação com um ou mais outros compostos tera- pêuticos, possível terapia de combinação na forma de combinações fixas ou a administração de um composto da invenção e um ou mais outros compostos terapêuticos sendo escalonados ou fornecidos inde- pendentemente um do outro, ou a administração combinada de com- binações fixas e um ou mais outros compostos terapêuticos. Um com- posto da presente invenção pode além ou adicionalmente ser adminis- trado especialmente para terapia tumoral em combinação com quimio- terapia, radioterapia, imunoterapia, fototerapia, intervenção cirúrgica, ou uma combinação destas. A terapia de longo prazo igualmente tão possível quanto a terapia adjuvante no contexto de outras estratégias de tratamento, como descrito acima. Outros tratamentos possíveis são terapia para manutenção do estado do paciente após regressão tumo- ral, ou mesmo quimioterapia preventiva, por exemplo em pacientes de risco.
[00378] Aqueles agentes adicionais podem ser administrados sepa- radamente de uma composição contendo o composto da invenção, como parte de um regime de dosagem múltipla. Alternativamente, tais agentes podem ser parte de uma forma de dosagem única, juntamente com um composto desta invenção em uma composição única. Se ad- ministrados como parte de um regime de dosagem múltipla, os dois agentes ativos podem ser submetidos simultânea, sequencialmente ou dentro de um período de tempo de um outro normalmente dentro de cinco horas de um outro.
[00379] Como usado aqui, o termo "combinação", "combinado", e termos relacionados referem-se à administração simultânea ou se- quencial de agentes terapêuticos de acordo com esta invenção. Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser administrado com outro agente terapêutico simultânea ou sequencialmente em for-
mas de dosagem unitárias separadas ou juntamente em uma forma de dosagem unitária única. Consequentemente, a presente invenção for- nece uma forma de dosagem unitária única compreendendo um com- posto da presente invenção, um agente terapêutico adicional, e um portador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00380] A quantidade tanto de um composto inventivo quanto agen- te terapêutico adicional (naquelas composições que compreendem um agente terapêutico adicional, como descrito acima) que pode ser com- binada com os materiais transportadores para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro tratado e do mo- do particular de administração. Preferivelmente, as composições desta invenção devem ser formuladas de modo que uma dosagem dentre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/dia de um composto inventivo pos- sa ser administrada.
[00381] —“Naquelas composições que compreendem um agente tera- pêutico adicional, tal agente terapêutico adicional e o composto desta invenção podem agir sinergicamente. Portanto, a quantidade de agen- te terapêutico adicional em tais composições será menor do que a ne- cessária em uma monoterapia utilizando apenas tal agente terapêuti- co. Em tais composições, uma dosagem entre 0,01 — 1,000 ug/kg de peso corporal/dia do agente terapêutico adicional pode ser administra- da.
[00382] A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições desta invenção não será maior do que a quantidade que normalmente seria administrada em uma composição compreendendo tal agente terapêutico como o único agente ativo. Preferivelmente, a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições presen- temente descritas variará de cerca de 50% a 100% da quantidade normalmente presente em uma composição compreendendo tal agen- te como o único agente terapeuticamente ativo.
[00383] Os compostos desta invenção, ou composições farmacêuti- cas dos mesmos, podem também ser incorporados nas composições para revestir um dispositivo médico implantável, tais como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, stents e cateteres. Os stents vasculares, por exemplo, têm sido usados para superar a reestenose (estreitamento da parede do vaso após a lesão). No entanto, os paci- entes que usam stents ou outros dispositivos implantáveis correm o risco de formação de coágulos ou ativação de plaquetas. Estes efeitos indesejáveis podem ser evitados ou mitigados pelo pré-revestimento do dispositivo com uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um inibidor da cinase. Dispositivos implantáveis re- vestidos com um composto desta invenção são outra modalidade da presente invenção.
EXEMPLIFICAÇÃO Métodos Sintéticos Gerais
[00384] Os seguintes exemplos destinam-se a ilustrar a invenção e não devem ser interpretados como limitações da mesma. A menos que de outro modo estabelecido, uma ou mais formas tautoméricas dos compostos dos exemplos descritos a seguir podem ser preparados in situ e/ou isolados. Todas as formas tautoméricas de compostos dos exemplos descritos a seguir devem ser consideradas como descritas. As temperaturas são fornecidas em graus centígrado. Se não mencio- nado de outro modo, todas as evaporações são realizadas sob pres- são reduzida, preferivelmente entre cerca de 15 mm Hg e 100 mm Hg (= 20-133 mbar). A estrutura dos produtos finais, intermediários e ma- teriais de partida é confirmada por métodos analíticos padrão, por exemplo, microanálise e características espectroscópicas, por exem- plo, EM, IR, RMN. As abreviações usadas são aquelas convencionais na técnica.
[00385] “Todos os materiais de partida, blocos de construção, rea-
gentes, ácidos, bases, agentes desidratantes, solventes e catalisado- res utilizados para a síntese dos compostos da presente invenção es- tão disponíveis comercialmente ou podem ser produzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos por alguém versado na técnica (Hou- ben-Weyl 4º Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). Além disso, os compostos da presente invenção podem ser pro- duzidos por métodos de síntese orgânica conhecidos por aqueles ver- sados na técnica como mostrado nos seguintes exemplos.
Abreviações equiv ou eq: equivalentes molares o/n: durante a noite rt: temperatura ambiente UV: ultravioleta HPLC: cromatografia líquida de pressão elevada Rt: tempo de retenção LCMS ou LC-EM: cromatografia líquida-espectrometria de massa RMRN: ressonância magnética nuclear CC: cromatografia de coluna TLC: cromatografia em camada fina sat: saturado aq: aquoso Ac: acetila DCM: diclorometano DCE: dicloroetano DEA: dietilamina DMF: dimetilformamida DMSO: dimetilsulfóxido ACN ou MeCN: acetonitrila DIPEA: di-isopropiletilamina EA ou EtOAc: acetato de etila
BINAP: (+)-2,2"-Bis(difenilfosfino)-1,1"-binaftaleno TEA: trietilamina THF: tetra-hidrofurano TBS: terc-butildimetilsílila KHMDS: dissililazida de hexametila de potássio Tf: triluorometanossulfonato Ms: metanossulfonila NBS: N-bromossuccinimida PE: éter de petróleo TFA: ácido trifluoroacético FA: ácido fórmico MMPP: Monoperoxiftalato de magnésio HATU: Hexafluorofosfato de 3-Óxido de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio Cy: ciclo-hexila Tol: tolueno DMP: periodinano de Dess-Martin IBX: ácido 2-iodoxibenzoico PMB: p-metoxibenzila SEM: [2-(Trimetilsilil)etóxilmetila XPhos ou X-Phos: 2-Diciclo-hexilfosfino-2',4',6"-tri-isopropilbifenila
[00386] Informação Geral: Todas as evaporações foram realizadas em vácuo com um evaporador rotativo. As amostras analíticas foram secas em vácuo (1 a 5 mmHg) em temperatura ambiente. A cromato- grafia em camada fina (TLC) foi realizada em placas de sílica-gel, os pontos foram visualizados por luz UV (214 e 254 nm). A purificação por coluna e cromatografia rápida foi realizada usando sílica-gel (ma- lha 200-300). Os sistemas de solventes são reportados como misturas por volume. Todos os espectros de *H RMN foram registrados em um espectrômetro Bruker 400 (400 MHz). Desvios químicos de *H repor-
tados em valores ô em em partes por milhão (ppm) com o solvente deuterado como o padrão interno. Os dados são reportados como se- gue: desvio químico, multiplicidade (s = singleto, d = dupleto, t = triple- to, q = quarteto, br = amplo, m = multipleto), constante de acoplamento (Hz), integração (isto é, número de prótons). Os espectros de LCMS obtidos em um espectrômetro de massa Agilent 1200 série 6110 ou 6120 com ionização por eletrovaporização e exceto como de outro modo indicado, a condição geral de LCMS foi como segue: Coluna Waters X Bridge C18 (50 mm*4,6 mm*3,5 um), Taxa de Fluxo: 2,0 mL/min, a temperatura de coluna: 40 ºC. Exemplo 1 Esquema sintético 1: (R)-N-(3-(4-(2-amino-6-Imetilpirimidin-4-il)- 1,4-0xazepan-3-il)-4-clorofenil)acetamida (6) 1-10 e (S)-N-(3-(4-(2- amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oxazepan-3-il)-4-clorofenil) aceta- mida (7) |-15 a NO, ec no à Boc x Buss MONO Na, E e O ESQ — E on r o 1 o 2º 3 À À ME ia A Do AD TES TE
DORSO AR E a 5 6 7 (a) Peneiras moleculares de 4A, 2-cloro-5-nitrobenzaldeído, CH2CI>; (b) 2,6-lutidina, Cu(OTf)2, hexafluoroisopropanol, CH2Cl2; c) Boc2O, EtaN, THF; (d) zinco, NHaCI, 2% de TPGS-750-M em água, 75 ºC; (e) AcCl, EtalN, CH2Cl2; (f) TFA, CH2Cl2; (g) 2-amino-4-cloro-6-metilpiri- midina, NMP, 150 ºC; (h) Separação quiral por SFC Formação de (+/-)-3-(2-cloro-5-nitrofenil)-1,4-0xazepano (1)
[00387] A uma solução de 3-(tributilestanilmetóxi)propan-1-amina (3,06 g, 8,09 mmol) de diclorometano anidroso (15 mL) foi adicionado 2-cloro-5-nitrobenzaldeído (1,50 g, 8,08 mmol) seguida por peneiras de 4A moleculares. A mistura foi agitada durante a noite em tempera- tura ambiente, filtrada para remover as peneiras, e diluída com diclo- rometano (75 mL). Em um frasco separado contendo hexafluoroiso- propanol (22 mL) foi adicionada 2,6-lutidina (0,94 mL, 8,10 mmol) se- guida por Cu(OTf)2 (2,93 g, 8,10 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora, em seguida a solução de imina preparada acima foi adicionada em uma porção. A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 150 mL de solução 2:1 de NaHCO;3 aquoso saturado e hidróxido de amônio a 10%. Após agitação durante min, a camada orgânica foi removida e lavada com solução de NaHCO; aquoso saturado, em seguida salmoura. A camada orgânica foi passada através de um funil separador de fase e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia em sílica-gel de fase reversa usando uma coluna ISCO - 100 grama c18-aq - operando com 0,2% de ácido fórmico/H2O0 e 0,2% de ácido fórmico/CH3;CN para fornecer 700 mg do produto desejado como resíduo laranja-vermelho que foi usado sem outra purificação: *H RMN (d6 - DMSO) 5 8,48 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,73 (d, 1H), 4,38 - 4,21 (m, 1H), 3,90 - 3,66 (m, 3H), 3,34 (dd, J = 12,4, 8,5 Hz, 1H), 3,18 - 2,86 (m, 2H), 1,95 - 1,84 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 256,06146, encontrada 257,13 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,52 min.
Formação de 3-(2-cloro-5-nitrofenil)-1,4-oxazepano-4-carboxilato de (+/-)-terc-butila (2)
[00388] Uma mistura de 3-(2-cloro-S-nitro-fenil)-1,4-o0xazepano (0,50 g, 1,93 mmol) e trietilamina (0,27 mL, 1,94 mmol) em THF (7 mL) foi adicionado di-terc-butildicarbonato (0,42 g, 1,93 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mis- tura de reação foi diluída em solução de NHaCI aquoso saturado e ex- traída com diclorometano. A fase orgânica foi passada através de um funil separador de fase e concentrada em vácuo. O resíduo cru foi pu-
rificado por cromatografia em sílica-gel usando uma coluna de 40 g ISCO Gold (0 a 20% de gradiente de EtOAc/CH2Cl2) para fornecer 376 mg do produto desejado como um sólido esbranquiçado: ESI-EM m/z calculada 356,1139. encontrada 356,82 (M+1) *; Tempo de retenção: 0,92 min. Formação de 3-(5-amino-2-clorofenil)-1,4-oxazepano-4-carboxilato de terc-butila (3)
[00389] Uma suspenção de 3-(2-cloro-S5-nitro-fenil)-1,4-0xazepano- 4-carboxilato de terc-butila (1,98 g, 5,55 mmol), NHaCI (1,20 g, 22,43 mmol) e zinco (2,00 g, 30,58 mmol) foi agitada em 2% de TPGS-750-M em água (50 mL). A mistura de reação foi agitada vigorosamente e aquecida para 75 ºC durante 23 horas. A mistura foi diluída em solu- ção de NaHCO; aquoso saturado e extraída com diclorometano. A fa- se orgânica foi secada (MgSO:), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo cru foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel com coluna de 80g isco usando 10 a 50% (20% de gradiente de MeOH- CH2CI2/CH2CI2) para fornecer 2 duas gramas do produto desejado co- mo um sólido amarelo claro que foi usado sem outra purificação; ESI- EM m/z calculada 356,1139. Encontrada 227,14 (M-Boc)'; Tempo de retenção: 0,64 min. Formação de 3-(5-acetamido-2-clorofenil)-1,4-oxazepano-4-carbo- xilato de (+/-)-terc-butila (4)
[00390] A uma solução de 3-(5-amino-2-cloro-fenil)-1,4-0xazepano- 4-carboxilato de terc-butila, 3, (0,25 g, 0,69 mmol) e trietilamina (0,15 mL, 1.04 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de acetila (0,05 mL, 0,75 mmol) em diclorome- tano (1 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi extinta por adição de solução de NaHCO;3 aquoso saturado e extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram filtradas através de um separador de fase e concentradas em vácuo. O resíduo cru foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel com coluna de 40g isco GOLD usando 0 a 30% de gradiente (20% de MeOH-CH2CIl2/CH2CI2) para fornecer 185 mg de um sollidó branco, limpo por LCMS ESI-EM m/z calculada 368,15, encontrada 369,42 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,8 min. Formação de (+/-)-N-(4-cloro-3-(1,4-oxazepan-3-il)fenil)acetamida (5)
[00391] A uma solução de 3-(5-acetamido-2-cloro-fenil)-1,4-0xaze- pano-4-carboxilato de terc-butila, 4, (0,18 g, 0,47 mmol) em diclorome- tano (2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,5 mL). Mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 30 min e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo diluído com diclorometano e neutra- lizado com solução de NaHCO; aquoso saturado. A fase orgânica foi passada através de um separador de fase e filtrado resultante foi con- centrado em vácuo para fornecer 70 mg de produto como sólido bran- co que foi usado sem outra purificação: ESI-EM m/z calculada 268,09, encontrada 269,20 (M+1)* ; Tempo de retenção: 0,5 min; *H RMN (400 MHz, DMSO- d6 ) 5 10,04 (s, 1H), 7,72 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 9,2, 3,1 Hz, 1H), 3,90 — 3,73 (m, 2H), 3,67 (dt, J = 11,9, 6,5 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 12,2, 9,1 Hz, 1H), 3,07 (s, 1H), 2,94 — 2,80 (m, 1H), 2,70 — 2,57 (m, 1H), 2,02 (s, 3 H), 1,91 — 1,80 (m, 2H). Formação de N-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-0xazepan- 3-i1)-4-clorofenil)acetamida (R)- isômero (6) e (S)-isômero (7)
[00392] A uma solução de N-[4-cloro-3-(1,4-0xazepan-3-il)fenilJace- tamida, 5, (0,067 g, 0,224 mmol) em NMP (3 mL) foi adicionado 4- cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,040 g, 0,279 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 150 ºC durante 18 horas. A mistura foi resfri- ada em temperatura ambiente e carregada diretamente em uma colu- na 50 g ISCO c18-agq e purificada por fase reversa operando com 0,1%
de TFA/H2O e 0,1% de TFA/CH3CN. As frações puras foram concen- tradas em vácuo. O resíduo diluído com diclorometano, neutralizado com solução de NaHCO; aquoso saturado. A fase orgânica foi passa- da através de um separador de fase e concentrado em vácuo para for- necer 69 mg de sólido laranja claro: temperatura elevada (360 K) 'H RMN (d6-DMSO) 5 9,75 (s, 1H), 7,72 — 7,39 (m, 3H), 7,43 — 7,18 (m, 1H), 5,64 — 5,19 (m, 3H), 4,85 — 4,45 (m, 1H), 4,31 — 4,07 (m, 1H), 4,04 — 3,84 (m, 1H), 3,80 — 3,28 (m, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,91 — 1,72 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 375,15, encontrada 376,31 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,56 min. A mistura racêmica foi submeti- da à purificação por SFC quiral para obter os enantiômeros individuais.
[00393] Pico A (R)-N-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-11)-1,4-0xa- zepan-3-il]-4-cloro-fenilJacetamida: temperatura elevada (360 K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,70 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H, 5,55 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,34 (s, 1H), 4,67 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 13,5, 5,0 Hz, 1H), 3,92 - 3,85 (m, 1H), 3,67 (dd, J = 13,5, 10,2 Hz, 1H), 3,63 - 3,49 (m, 1H), 3,40 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 1,99 (d, J = 4,4 Hz, 6H), 1,84 - 1,73 (m, 2H); ES-EM m/z calculada 375,14, encontrada 376,27 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,56 min.
[00394] Pico B (S)-N-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4- oxazepan-3-il]-4-cloro-fenilJacetamida: temperatura elevada (360 K) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,71 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H, 5,55 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,34 (s, 1H), 4,67 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 13,5, 5,0 Hz, 1H), 3,95 - 3,86 (m, 1H), 3,67 (dd, J = 13,5, 10,2 Hz, 1H), 3,63 - 3,49 (m, 1H), 3,40 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 1,99 (d, J = 4,4 Hz, 6H), 1,84 - 1,73 (m, 2H); ES-EM m/z calculada 375,14, encontrada 376,27 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,56 min. [a]o = +41,2º.
[00395] Os seguintes análogos foram preparados de acordo com o
Esquema sintético 1: SO" “O Or x (+/-)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-3-il)-3- clorofenil)acetamida 1-141
[00396] Temperatura elevada (360 K) 'H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 9,77 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,36-5,30 (m, 1H), 4,63-4,59 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,75-3,48 (m, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,78-1,74 (m, 2H), ESI-EM m/z calculada 375,15, encontrada 376,27 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,55 min.
[00397] Material racêmico foi submetido à separação quiral por SFC.
[00398] Pico A: (R)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-0xa- zepan-3-il)-3-clorofenil)acetamida (8) [a]o = -19,49 (c = 4,1 mg/0,8 mL MeOH); temperatura elevada (360 K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,83 (s, 1H), 7,99 - 7,73 (m, 1H), 7,54 - 7,33 (m, 1H), 7,34 - 7,12 (m, 1H), 5,83 - 5,23 (m, 4H), 4,88 - 4,54 (m, 1H), 4,28 - 4,02 (m, 1H), 4,07 - 3,85 (m, 1H), 3,85 - 3,45 (m, 3H), 2,20 - 1,93 (m, 6H), 1,95 - 1,65 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 375,15, encontrada 376,31 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,55 min. 1-310
[00399] Pico B: (S)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-0xa- zepan-3-il)-3-clorofenil)acetamida (9) [alo = +13,75 (c = 4,3mg/0,8 mL MeOH); temperatura elevada (360 K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,79 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,35 (dd, JU = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 39,5 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,34 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,08 (dd, JU = 13,4, 5,2 Hz, 1H), 3,89 (d, JU = 12,3 Hz, 1H), 3,78 - 3,47 (m, 3H), 2,01 (d, J = 8,1 Hz, 6H), 1,83 - 1,46 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 375,15, encontrada 376,31 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,55 min. 1-162
O (S)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-0xazepan-3-il)-3- clorofenil)propionamida (10) 1-204
[00400] PicoB a partir da separação quiral por SFC: 99,8% de ee; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 3 7,83 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,01-4,90 (br s, 3H), 4,31 - 4,23 (m, 1H), 4,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,79 - 3,58 (m, 3H), 2,39 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,00 - 1,78 (m, 2H), 1,24 - 1,46 (m, 3H), ESI-EM m/z cal- culada 389,2, encontrada 390,4 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,58 min. SR! o n (S)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-0xazepan-3-il)-3- clorofenil)propionamida (11) 1-207
[00401] PicoB a partir da separação quiral por SFC: 99,8% de ee; aquecido (360K) *H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 5 10,03 (s, 1H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,33 (s, 1H), 4,63 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 13,5, 5,0 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 13,4, 10,2 Hz, 1H), 3,66 - 3,50 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,76-1,72 (m, 3H), 0,83-0,75 (m, 4H); ESI-EM m/z calculada 401,2, encontrada 402,3 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,59 min.
O! o 12 (+/-)-N-[4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-o0xazepan-3-il]-3- cloro-fenil]-2-metóxi-acetamida (12) 1-192
[00402] — aquecido (360K) *H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7,74 (s, 1H),
7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,50 (br s, 3H), 4,14 (dd, J = 13,6, 5,1 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,68 - 3,43 (m, 3H), 3,35 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,75 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 405,2, encon- trada 406,3 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,56 min. PAS a e Ú o 18 (S)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-0xazepan-3-il)-3- clorofenil)propionamida (13) |-197
[00403] PicoB a partir da separação quiral por SFC: 99,4% de ee; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7,75 (s, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 1H), 7,12 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,45 (s, 3H), 4,15 (dd, J = 13,8, 4,9 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,68 - 3,45 (m, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,75 (dd, J = 41,1, 11,5 Hz, 2H), 1,17 (dd, J = 7,7, 4,5 Hz, 2H), 0,94 (dd, J = 7,7, 4,5 Hz, 2H); ESI-EM m/z calculada 417,2, encontrada 418,3 (M+1)*; Tempo de re- tenção: 0,56 min. INN do HANS o o NS do a C " Na CT o
QE QE CD nu 15 16 (+/-)-N-[5-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-o0xazepan-3-il]-4- cloro-2-fluoro-fenil]Jacetamida (14) 1-85
[00404] HRMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 19,2, 10,3 Hz, 1H), 6,02 - 5,77 (m, 1H), 5,28 - 5,09 (m, 1H), 4,28 (dt, J = 13,7, 5,1 Hz, 1H), 4,20 - 3,95 (m, 2H), 3,84 - 3,49 (m, 4H), 2,42 - 2,27 (m, 3H), 2,22 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,03 - 1,82 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 393,1, encontrada 394,1 (M+1)*; Tem- po de retenção: 0,59 min.
[00405] O material racêmico foi submetido à separação quiral por SFC. condições: coluna 20x250mm IC, fase móvel: 40% de MeOH (amônia a 5 mm), 60% de CO,
[00406] Pico A: N-[5-[(3R)-4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-i1)-1,4-
oxazepan-3-il]-4-cloro-2-fluoro-fenilJacetamida (15): *H RMN (300 MHz, Methanol-d4) 5 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,28 (dd, J = 13,6, 5,1 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 12,0, 4,5 Hz, 1H), 3,88 - 3,54 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,90 (d, JU = 18,8 Hz, 2H); ESI-EM m/z calculada 393,1, encontrada 394,1 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,59 min; Rotação óptica : 5 mg/1 mL de MeOH, C=1, [a] = - 62,24º. 1-270
[00407] Pico B N-[5-[(388)-4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4- oxazepan-3-il]-4-cloro-2-fluoro-fenilJacetamida (16): *H RMN (300 MHz, Methanol-d4) 5 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,28 (dd, J = 13,6, 5,1 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 12,0, 4,5 Hz, 1H), 3,88 - 3,54 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,90 (d, J = 18,8 Hz, 2H); ESI-EM m/z calculada 393,1, encontrada 394,2 (M+1)*; Rotação óptica : 5 mg/1 mL de MeOH, C=1, [a] = 59,6º. 1-271
E ER u nv (+/-)-4-[3-[2-cloro-5-(etilamino)-4-fluoro-fenil]-1,4-oxazepan-4-il1]-6- metil-pirimidin-2-amina (17) 1-272
[00408] A uma solução de N-[5-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)- 1,4-0xazepan-3-il]-4-cloro-2-fluoro-fenilJacetamida, 14, (0,05 g, 0,12 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado hidreto de alumínio de lítio (0,08 mL de 2 M, 0,46 mmol) em THF. A solução turva foi agi- tada em temperatura ambiente durante a noite. Mais hidreto de alumí- nio de lítio (0,10 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida para 60 ºC durante a noite. A mistura foi diluída com água (0,25mL) e agitada durante 10 min. Diclorometano (10 mL) foi adicionado e o sóli- do branco resultante foi filtrado e lavado com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo. O resíduo resul- tante foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando uma coluna de 4g ISCO eluindo a 0 a 10% de MeOH/diclorometano gradiente para fornecer o produto desejado como sólido branco: *H RMN (300 MHz, Cloróformio-d) 5 7,02 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,95 (s, 3H), 4,30 (dd, J = 13,6, 5,0 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 10,8, 6,6 Hz, 1H), 3,83 - 3,39 (m, 5H), 3,10 (qd, J = 7,1, 5,2 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,09 - 1,91 (m, 1H), 1,89 - 1,76 (m, 1H), 1,24 (d, J= 7,2 Hz, 3H); ESI-EM m/z calculada 379,2, encontrada 379,8 (M+1)*; Tem- po de retenção: 0,66 min. Exemplo 2 Esquema sintético 2: (+/-)- 4-(3-(2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil)-1,4- oxazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (19) 1-66 wo Ros O mm Tag ógo OE (a) Peneiras moleculares de 4A, 2-cloro-4-(metilsulfonil)benzaldeído, CH2Cl2; (b) 2,6-lutidina, Cu(OTf)2, hexafluoroisopropanol, CH2CI2; c) 2- amino-4-cloro-6-metilpirimidina, NMP, 150ºC; (d) Separação quiral por
SFC Formação de (+/-)-3-(2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil)-1,4-oxazepano (18)
[00409] A uma solução de 3-(tributilestanilmetóxi)propan-1-amina (2,69 g, 7,11 mmol) em diclorometano (11 mL) foi adicionado 2-cloro- 5-metilsulfonil-benzaldeído (1,00 g, 4,57 mmol) seguido por peneiras moleculares de 4 angstroms. A mistura foi agitada durante 14 h, filtrada para remover as peneiras e lavada e diluída com diclorometano (50 mL).
[00410] Em um frasco separado contendo hexafluoroisopropanol (15 mL) foi adicionada 2,6-lutidina (0,53 mL, 4,58 mmol) seguida por Cu(OTf)2> (1,65 g, 4,56 mmol). A mistura foi agitada durante 1 h, em seguida a solução de imina preparada acima foi adicionada em uma porção. A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com mistura 2:1 de solução de NaHCO;3 aquoso saturado e hidróxido de amônio a 10%. Após agitação durante 10 min, a camada orgânica foi removida e lavada com solução de NaHCO;3 aquoso saturado, em seguida salmoura. A camada orgânica foi passa- da através de um funil separador de fase e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo purificado por cromotografia de fase reversa usando em uma coluna ISCO-100s grama c18-aq - operando com gradiente de ácido fórmico/H2O e ácido fórmico/CH3CN. O resíduo di- luído com diclorometano, neutralizado com solução de NaHCO;3 aquo- so saturado. A fase orgânica foi passada através de um separador de fase e concentrado em vácuo para fornecer 688 mg de produto dese- jado: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,93 (dd, J = 1,6, 0,7 Hz, 1H), 7,90 - 7,87 (m, 2H), 4,31 (dd, J = 8,7, 3,3 Hz, 1H), 3,92 - 3,77 (m, 2H), 3,71 (dt, J = 12,2, 6,2 Hz, 1H), 3,35 - 3,27 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 3,10 (dt, J = 13,7, 5,1 Hz, 1H), 2,89 (dt, J = 13,3, 6,4 Hz, 2H), 1,93 - 1,81 (m, 2H), ESI-EM m/z calculada 289,05396, encontrada 290,05 (M+1) * ; Tempo de retenção: 0,5 min Formação de (R)-4-(3-(2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil)-1,4-o0xazepan- 4-i1)-6-metilpirimidin-2-amina (20) 1-67 e (S)-4-(3-(2-cloro-4-(metil- sulfonil)fenil)-1,4-0xazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (21) 1-68
[00411] A uma solução de 3-(2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil)-1,4-0xa- zepano, 18, (0,67 g, 2,31 mmol) em NMP (7,5 mL) foi adicionado 4- cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,40 g, 2,79 mmol). A mistura de rea- ção foi aquecida para 150 ºC durante a noite. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e carregada diretamente em uma coluna de 100 g ISCO c18-aq e purificada por fase reversa operando com 0,1% de TFA/H2O e 0,1% de TFA/CH3CN. As frações puras foram concen- tradas em vácuo. O resíduo resultante foi diluído com diclorometano, neutralizado com solução de NaHCO; aquoso saturado. A mistura foi passada através de um separador de fase e a fase orgânica concen- trada em vácuo para fornecer 550 mg de produto desejado. A mistura racêmica foi submetida à purificação quiral por SFC para fornecer 155 mg de estereoisômero A e 153 mg de estereoisômero B:
[00412] Pico A: (R)-4-(3-(2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil)-1,4-0xazepan- 4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (20), aquecida *H RMN (360K) (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,97 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,84 (dt, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 5,78 - 5,65 (m, 1H), 5,65 - 5,51 (m, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,60 - 4,41 (m, 1H), 4,25 - 4,07 (m, 1H), 4,02 - 3,87 (m, 1H), 3,85 - 3,68 (m, 2H), 3,68 - 3,44 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,10 - 1,99 (m, 3H), 1,89 - 1,70 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 396,10, encontrada 397,16 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,57 min; [a]D = -71, 67 (c= 5,4 mg/1,5mlL MeOH). 1-67
[00413] Pico B: (S)-4-(3-(2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil)-1,4-0xazepan- 4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (21), aquecida *H RMN (360K) (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,72 - 5,63 (m, 1H), 5,63 - 5,52 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,58 - 4,37 (m, 1H), 4,14 (dd, J = 13,5, 4,8 Hz, 1H), 3,97 - 3,85 (m, 1H), 3,85 - 3,64 (m, 2H), 3,57 (dt, J = 12,4, 7,4 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,90 - 1,70 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 396,10, encontrada 397,16 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,56 min; [a]D = +58,36 (c = 5,3 mg/1,5mL MeOH). 1-68
[00414] Os seguintes análogos de acordo com o Esquema sintético 2: Ha ANO F "S F Ô “
OR ER 22 23 (R)-4-(2-(2-fluoro-5-metoxifenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amina (22) 1-26 e (S)-4-(2-(2-fluoro-5-metoxifenil)azepan-1-il)-6-metilpi- rimidin-2-amina (23) |-27
[00415] A mistura racêmica foi sintetizada no mesmo modelo e em seguida submetida à purificação por SFC quiral para obter os enanti- ômeros individuais:
Pico A; 98,6% de ee; temperatura elevada (360 K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,10 — 6,9 4 (m, 2H), 6 .84 (dd, J = 9,5, 2,8 Hz, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,54 — 5,29 (m, 3H), 4,70 — 4,47 (m, 1H), 4,16 (dd, J = 13,2, 5,1 Hz, 1H), 3,9 9— 3,77 (m, 4H ), 3,72 — 3,40 (m, 3H ), 2,00 (s , 3H), 1,86 — 1,61 (m, 2H); [a]? = -34,12 (c = 19 mg/ 3 mL MeOH). 1-26 Pico B; 97,4% de ee; temperatura elevada (360 K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,08 - 6,93 (m, 2H), 6,84 (dd, J = 9,4, 2,8 Hz, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,44 - 5,381 (m, 1H), 4,68 - 4,50 (m, 1H), 4,16 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 3,96 - 3,77 (m, 4H), 3,72 - 3,38 (m, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,89 - 1,60 (m, 2H); [0]? = +40,44 (c = 19 mg/ 3 mL MeOH); ESI-EM m/z calculada 333,21, encontrada 333,18 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,61 min. 1-27
N "O NO, x 24 4-(3-(2-cloro-5-nitrofenil)-1,4-0xazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2- amina (24) |-72
[00416] Temperatura elevada (360 K) '*H RMN (400 MHz, DMSO- de) 5 8,14 - 8,01 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,68 - 5,53 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,56 - 4,39 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 13,6, 4,8 Hz, 1H), 3,95 - 3,69 (m, 3H), 3,68 - 3,53 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,85 - 1,73 (m, 2H); ES-EM m/z calculada 363,11, encontrada 364,16 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,61 min.
SL (+/-)-4-[3-(2-cloro-4-nitro-fenil)-1,4-oxazepan-4-il]-6-metil-pirimidin- 2-amina (25) |-125
[00417] “Temperatura elevada (360 K) 'H RMN (400 MHz, DMSO-
de) 5 8,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,59 (dd, J = 9,9, 4,7 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,46 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 13,5, 4,8 Hz, 1H), 3,90 (dt, J = 11,5, 3,6 Hz, 1H), 3,77 (ddd, J = 16,3, 13,0, 8,2 Hz, 3H), 3,63 - 3,53 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,85 - 1,77 (m, 2H); ES-EM m/z calculada 363,11, encontrada 364,25 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,6 min.
"SS 26 (+/-)-4-[3-(6-cloro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,4-oxazepan-4-i1]-6-metil- pirimidin-2-amina (26) 1-113
[00418] —Aquecida (360K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,00 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,09 (s, 2H), 6,01 (s, 2H), 5,73 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,68 - 4,50 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 13,6, 4,9 Hz, 1H), 3,93 - 3,51 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,78 (p, J = 4,5, 3,9 Hz, 2H); ESI-EM m/z calculada 362,1, encontrada 363,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,71 min.
a.
SO" 27 (+/-)-4-(3-(2-cloro-6-fluorofenil)-1,4-0xazepan-4-il)-6-metilpirimidin- 2-amina (27) |-59
[00419] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (aquecido 360K) 5 7,30 (td, J=3,8, 2,7 Hz, 2H), 7,10 (ddd, J = 11,3, 6,1, 3,4 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,54 (dd, J = 10,6, 5,6 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,48 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,00 - 3,88 (m, 3H), 3,71 (dd, J = 15,6, 11,2 Hz, 1H), 3,53 (td, J = 12,1, 3,1 Hz, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,82 - 1,57 (m, 2H); ES--EM m/z calculada 336,12, encontrada 337,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,7 min.
E (+/-)-4-(3-(2-cloro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-1,4-0xazepan-4-i1)-6-
metilpirimidin-2-amina (28) 1-133
[00420] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (aquecido 360K) 5 8,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,79 - 7,67 (m, 2H), 7,43 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 2,6, 1,8 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 5,80 (s, 1H), 5,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 13,5, 4,9 Hz, 1H), 3,96 - 3,80 (m, 2H), 3,80 - 3,69 (m, 1H), 3,68 - 3,55 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,88 - 1,75 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 384,15, encontrada 385,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,72 min. Pom Sem 29 30 (R)-4-(3-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,4-0xazepan-4-il)-6-metilpirimidin- 2-amina (29) 1-131
[00421] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (aquecido 360K) 5 7,29 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,11 (d, JU = 2,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H), 5,95 (d, J = 35,3 Hz, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,17 (dd, J = 13,4, 5,2 Hz, 1H), 3,87 (s, 4H), 3,82 - 3,68 (m, 2H), 3,57 (ddd, J = 12,2, 8,3, 5,7 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,79 (h, J = 3,9 Hz, 2H). ESI- EM m/z calculada 348,14, encontrada 349,0 (M+1)*; Tempo de reten- ção: 0,72 min. (S)-4-(3-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,4-oxazepan-4-il)-6-metilpirimidin- 2-amina (30) 1|-132
[00422] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (aquecido 360K) 5 7,29 (dd, J=8,8,2,7 Hz, 1H), 7,11 (d, JU = 2,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H), 5,95 (d, J = 35,3 Hz, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,17 (dd, J = 13,4, 5,2 Hz, 1H), 3,87 (s, 4H), 3,82 - 3,68 (m, 2H), 3,57 (ddd, J=12,2, 8,3, 5,7 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,79 (h, J = 3,9 Hz, 2H); ESI- EM m/z calculada 348,14, encontrada 349,0 (M+1)*; Tempo de reten- ção: 0,72 min.
eo A s ao - Y “OS ne Se Td & 31 32 33 (+/-)-4-(3-(4-bromo-2-clorofenil)-1,4-0xazepan-4-il)-6-metilpirimidin- 2-amina (31) 1-194
[00423] “Temperatura elevada (360 K) 'H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 7,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 4,15 (dd, J = 13,6, 5,0 Hz, 1H), 3,96 - 3,72 (m, 3H), 3,64 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,85 (s, 2H); ESI-EM m/z calculada 396,0, encon- trada 397,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,64 min.
[00424] Material racêmico foi submetido à separação quiral por SFC.
[00425] Pico A: ESI-EM m/z calculada 396,0, encontrada 399,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,8 min; (R)-4-(3-(4-bromo-2-clorofenil)- 1,4-0xazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (32). 1-200
[00426] —PicoB:'HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (s, 3H), 6,01 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,49 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 13,6, 4,9 Hz, 1H), 3,91 - 3,78 (m, 3H), 3,62 (ddd, J = 12,2, 9,4, 4,9 Hz, 1H), 2,19 (s, 4H), 1,82 (dp, J = 10,1, 3,6, 3,1 Hz, 2H); ESI-EM m/z cal- culada 396,0, encontrada 397,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,8 min;
[0] = +79,9 (c = 1, MeOH) 7,1 mg/mL; (S)-4-(3-(4-bromo-2-clorofenil)- 1,4-0xazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (33). 1-201 "O
CSS 4-[(3S)-3-(5-bromo-2-cloro-fenil)-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-pirimi- din-2-amina 1-245
[00427] H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,47 (m, 3H), 6,52 (brs, 1H), 5,99 (brs, 1H), 3,90 (m, 4H), 3,66 (br, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,89 (m,
2H); ESI-EM m/z calculada 396,03, encontrada 397,01 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,65 min; [a]o = +66,68º (c = 0,5, MeOH). Exemplo 3 Esquema sintético 3: (R)-4-(2-(2-clorofenil)azepan-1-il)-6-metilpiri- midin-2-amina e (S)-4-(2-(2-clorofenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin- 2-amina ) o Ro ETA 34 35 36 (a) 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina, nBuOH, 200 ºC, micro-ondas; (b) Separação de HPLC quiral Formação de (+/-)-(2-(2-clorofenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2- amina (34)
[00428] Uma suspenção de 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (3,02 g, 21.03 mmol), 2-(2-clorofenil)azepano (3,99 g, 19,01 mmol) em n- butanol (15 mL) foi selada em um tubo de micro-ondas e irradiada a 200 ºC durante 2 horas. A mistura crua foi concentrada em vácuo e diluída com solução de KHCO;3 aquoso saturado e extraída duas vezes com diclorometano. A fase orgânica foi concentrada em vácuo. O resí- duo em seguida recristalizado a partir de isopropanol e éter para for- necer 3,61 g de produto racêmico: *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 13,9 Hz, 3H), 5,47 (s, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,32 (s, 1H), 2,58 - 2,45 (m, 1H), 2,17 (d, J = 22,1 Hz, 2H), 2,03 (s, 1H), 1,91 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 1,66 (s, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,50 - 1,33 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 316,15, encontrada 317,2 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,8 min.
[00429] A mistura racêmica foi separada por HPLC Quiral Analítica (AD-H, 4,6x100mm, 40% de MeOH, amônia a 5 mm, 60% de CO», em ml/min de injeção isocrática 10UM em Img/mlL de metanol. 120 bar.UV 254 nM). RT Pico A 0,432 min, ee 97,2%, Pico B em 0,479 min.
[00430] Pico A: 2,10 g,97,2% de ee; rotação óptica: [a]) = -0,096 (c= 1.04, MeOH); *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,36 (s, 1H), 7,17 (s, 3H), 5,81 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,03 - 3,20 (m, 1H), 2,63 - 2,43 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,02 (s, 1H), 1,97 - 1,82 (m, 2H), 1,76 - 1,51 (m, 2H), 1,51 - 1,31 (m, 2H); ES-EM m/z calculada 316,15, encontrada 317,24 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,83 min. (R)- 4-(2-(2-clorofenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amina (35) 1-13
[00431] PicoB:2,09g,96% de ee; rotação óptica: [a]) = +1,373 (c=
1.02, MeOH); *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,46 - 1,31 (m, 2H), 1,72 - 1,53 (m, 2H), 1,96 - 1,82 (m, 2H), 2,04 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,39 - 2,05 (m, 3H), 2,61 - 2,42 (m, 1H), 4,08 - 3,22 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,89 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 7,16 (s, 3H), 7,35 (s, 1H); ES-EM m/z calculada 316,15, encontrada 317,2 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,82 min. (S)-4-(2-(2-clorofenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amina (36) |- 14
[00432] Os seguintes análogos foram preparados de acordo com o Esquema Sintético 3: Ea
RR ÔR 37 38 (R)-4-(2-(2-metoxifenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amina (37) |- 11 e (S)-4-(2-(2-metoxifenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amina (38) |-12
[00433] PicoA a partir da separação quiral por SFC: *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,01 (dd, J = 118,6, 38,8 Hz, 4H), 5,60 (2s, 1H), 5,24 - 4,44 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,32 (dd, J = 63,5, 46,9 Hz, 1H), 2,49 (2s, 1H), 2,380 - 1,91 (m, 3H), 1,94 - 0,56 (m, 9H); ESI-EM m/z calculada 312,20, encontrada 313,13 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,78 min. (38) 1-12
[00434] PicoB a partir da separação quiral por SFC: *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 9,03 - 6,27 (m, 4H), 5,59 (2s, 1H), 5,29 - 4,36 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,54 - 2,79 (m, 1H), 2,33 (d, J = 61,8 Hz, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,93 - 0,44 (m, 10H); ESI-EM m/z calculada 312,12, encontrada 313,13 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,8 min. (37) 1-11 HAN As, na Ns À & d & (R)-4-(2-(2-bromo)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amina (41) |l-2 e (S)-4-(2-(2-bromo)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amina (42) 1-3
[00435] PicoA a partir da separação quiral por SFC: *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,46 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 42,6 Hz, 3H), 5,95 - 5,43 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,77 (d, J = 37,2 Hz, 3H), 3,98 - 3,08 (m, 2H), 2,46 - 2,32 (m, 1H), 2,08 (d, J = 40,4 Hz, 3H), 1,94 (s, 1H), 1,89 - 1,75 (m, 2H), 1,65 - 1,44 (m, 2H), 1,42 - 1,26 (m, 2H); ESI-EM m/z cal- culada 360,09, encontrada 361,12 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,91 min. (41) |-2
[00436] PicoB a partir da separação quiral por SFC: *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,46 (s, 1H), 6,99 (t, J = 70,7 Hz, 3H), 6,02 - 5,47 (m, 1H), 5,21 (t, J = 62,8 Hz, 4H), 4,78 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,96 - 3,17 (m, 2H), 2,48 - 2,33 (m, 1H), 2,27 - 2,03 (m, 3H), 1,96 - 1,72 (m, 3H), 1,68 - 1,42 (m, 2H), 1,42 - 1,23 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 360,09, en- contrada 361,12 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,93 min. (42) |-3 ao
O as (+/-)- 4-metil-6-(2-(2-(metiltio)fenil)azepan-1-il)pirimidin-2-amina (43) |-5
[00437] 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,08 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,45 (s, 1H), 3,41 (s, 1H), 2,58 (s, 3H),
2,38 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 2,02 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,96 - 1,81 (m, 2H), 1,72 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 1,62 - 1,50 (m, 1H), 1,50 - 1,27 (m, 2H); ESI- EM m/z calculada 328,17, encontrada 329,11 (M+1)*; Tempo de reten- ção: 0,75 min.
SS
OP a“ (+/-)- 4-metil-6-(2-(2-(metil)fenil)azepan-1-il)pirimidin-2-amina (44) 1-6
[00438] HRMN (400 MHz, Methanol-d4) 5 7,19 - 6,99 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,27 (ddd, J = 14,3, 8,4, 5,1 Hz, 1H), 2,22 - 1,96 (m, 4H), 1,95 - 1,82 (m, 3H), 1,81 - 1,68 (m, 1H), 1,59 (d, JU = 12,0 Hz, 1H), 1,42 (dtt, J = 23,7, 12,2, 6,3 Hz, 2H); ESI-EM m/z calculada 296,20, encontrada 297,14 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,74 min. "AS e as (+/-)-4-(2-(2,4-diclorofenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amina (45)
HH
[00439] H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7,71 - 7,07 (m, 3H), 6,53 - 5,02 (m, 2H), 4,28 - 3,43 (m, 2H), 2,66 - 2,37 (m, 1H), 2,25 (2s 3H), 2,17 - 1,28 (m, 7H); ESI-EM m/z calculada 350,11, encontrada 351,11 (M+1)*; Tempo de retenção: 3,13 min. ex" OQ)
O (+/-)-4-metil-6-(2-fenilazepan-1-il)pirimidin-2-amina (45) 1-4
[00440] 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7,48 - 7,17 (m, 5H), 6,39 - 5,94 (2s, 1H), 4,04 - 3,36 (m, 1H), 2,52 (td, J = 14,5, 6,2 Hz, 1H), 2,27 (d, J = 61,1 Hz, 3H), 2,04 - 1,79 (m, 4H), 1,76 — 1,05 (m, 3H).
or
E
YV y (+/-)-4-(2-(2-clorofenil)azepan-1-il)-6-isopropilpirimidin-2-amina 1-16
[00441] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,47 - 7,34 (m, 1H), 7,34 - 7,17 (m, 3H), 5,57 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,21 (s, 1H), 4,55 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,55 - 3,40 (m, 1H), 2,57 - 2,52 (m, 1H), 2,34 (ddd, JU = 13,8, 8,1, 5,0 Hz, 1H), 1,98 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,92 - 1,64 (m, 3H), 1,61 - 1,18 (m, 3H), 1.08 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 3H); ESI-MS m/z encontrada 345.
YV
SA (+/-)-4-(2-(2-clorofenil)azepan-1-il)-6-etilpirimidin-2-amina 1-17
[00442] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,45 - 7,32 (m, 1H), 7,28 - 7,13 (m, 3H), 5,56 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,21 (d, JU = 12,0 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,51 - 3,38 (m, 1H), 2,52 - 2,49 (m, 1H), 2,38 - 2,22 (m, 3H), 2,01 - 1,64 (m, 2H), 1,59 - 1,21 (m, 4H), 1,03 (t, J = 7,5 Hz, 3H); ESI-MS m/z encontrada 331. Exemplo 4 Esquema sintético 4: (+/-)-4-(3-(5-amino-2-clorofenil)-1,4-0xaze- pan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (46) 1-71 nas nos ansçs we "ço NHa ao nº, o So E Ox Ox OX OX 24 46 47 48 (a) zinco, NHaCI, 2% de TPGS-750 a M em água, 75 ºC; (b) Separação quiral por SFC
Formação de (R)-4-(3-(5-amino-2-clorofenil)-1,4-oxazepan-4-il)-6- metilpirimidin-2-amina (47) e (S)-4-(3-(5-amino-2-clorofenil)-1,4-0xa- zepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (48)
[00443] 4-[3-(2-cloro-S-nitro-fenil)-1,4-0xazepan-4-i1]-6-metil- pirimidin-2-amina, 24, (1,00 g, 2,75 mmol), NHaCI (0,31 g, 5,85 mmol) e Zn (0,87 g, 13,36 mmol) foram agitados em 2% de TPGS-750-M em água (28 mL). A mistura de reação foi agitada vigorosamente e aque- cida para 75 ºC durante 24 horas. A mistura foi resfriada em tempera- tura ambiente e diluída em solução de NaHCO; aquoso saturado e di- clorometano. A fase orgânica foi secada (MgSO;), filtradas e concen- tradas em vácuo. O resíduo cru foi purificado por meio de cromatogra- fia em sílica-gel com 40 g isco GOLD column usando O a 50% (20% de MeOH-CH2CI2/CH2CL2) para fornecer 390 mg de composto 46 como uma mistura racêmica. A mistura racêmica foi submetida à separação quiral por SFC: preparado em 50% de IPA, 50% de Hexanos, 0,2% de dietilamina em AD-H para fornecer os estereoisômeros individuais.
[00444] Pico A - 99% puro por HPLC quiral; (R)-4-[3-(5-amino-2- cloro-fenil)-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (47): tempera- tura elevada (360 K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,26 - 5,10 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,82 - 4,64 (m, 1H), 4,10 (dd, J = 13,5, 5,0 Hz, 1H), 3,95 - 3,84 (m, 1H), 3,69 - 3,46 (m, 3H), 1,99 (s, 2H), 1,82 - 1,65 (m, 2H). ESI-EM m/z calculada 333,14, encontrada 334,26 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,51 min; [a]º = - 118,67 (c = 12 mg/AmL MeOH). 1-86
[00445] Pico B-99,9% puro por HPLC quiral; (S)-4-[3-(5-amino-2- cloro-fenil)-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (48): tempera- tura elevada (360 K) 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,01 (dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,47 (dt, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,26 - 5,07 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,84 - 4,66
(m, 1H), 4,11 (ddd, J = 13,4, 5,0, 1,5 Hz, 1H), 3,97 - 3,84 (m, 1H), 3,69 - 3,42 (m, 3H), 2,05 - 1,92 (m, 3H), 1,83 - 1,66 (m, 2H). ES-EM m/z calculada 333,14, encontrada 334,26 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,51 min; [a]? = +175 (c = 8 mg/4mL MeOH ). 1-87
[00446] O seguinte análogo foi preparado de acordo com o Esque- ma sintético 4: a 49 (+/-)-4-[3-(4-amino-2-cloro-fenil)-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil- pirimidin-2-amina (49) 1|-140
[00447] “Temperatura elevada (360 K) '*H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 7,01 (m, 3H), 6,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,52 (dd, JU = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 5,95 (br s, 1H), 5,49 - 5,36 (m, 2H), 4,70 - 4,49 (m, 1H), 4,04 (dd, J = 13,5, 5,0 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 10,4, 5,8 Hz, 2H), 3,75 - 3,58 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,86 - 1,75 (m, 2H). ESI-EM m/z calculada 333,14, encontrada 334,26 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,51 min. Exemplo 5 Esquema sintético 5: (+/-)-N-[4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)- 1,4-oxazepan-3-il]-3-cloro-fenil]metanossulfonamida 1-139, 1-179, e 1-296 Sa AE, Os EE Os as CS Cx GY Q 49 50 1179 1-296 (a) Metanossulfonil chloride, NEts, THF; (b) Separação quiral por SFC Formação de (+/-)-3-(2-cloro-5-nitrofenil)-1,4-oxazepano (50) 1-139
[00448] A uma solução de 4-[3-(4-amino-2-cloro-fenil)-1,4-0xaze- pan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina, 49, (0,034 g, 0,103 mmol) e trietila- mina (0,050 mL, 0,360 mmol) em THF (1,5 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,009 mL, 0,113 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Um adicional de 5 uL de cloreto de metanossulfonila foi adicionado. Após 20 min, a mis- tura de reação foi concentrada em vácuo. A purificação foi realizada em uma coluna de 50 g ISCO c18-aq de fase reversa, operando com 0,1% de TFA/H2O e 0,1% de TFA/CH3CN. As frações puras foram concentradas em vácuo e em seguida dissolvidas em MeOH e passa- das através de dois cartuchos de bicarbonato SPE (Agilent Stratosphe- res 100 mg/6 mL) dispostas em série e concentradas para fornecer 7,3 mg do produto desejado: temperatura elevada (360 K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,97 - 9,55 (br s, 1H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 4,60 (d, J= 13,2 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 13,5, 5,0 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 13,5, 10,2 Hz, 1H), 3,66 - 3,50 (m, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,76 (s, 3H); ESI-EM m/z calculada 411,11, encontrada 412,24 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,56 min.
[00449] “Separação de HPLC quiral forneceu enantiômeros individu- ais
[00450] — Pico A: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,66 (s, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,39 (s, 1H), 4,59 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 13,5, 5,0 Hz, 1H), 3,93 - 3,85 (m, 1H), 3,71 (dd, J = 13,5, 10,1 Hz, 1H), 3,66 - 3,49 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,81 - 1,70 (m, 2H). |-179
[00451] Pico B: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,33 - 7,22 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,44 - 5,34 (m, 1H), 4,59 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 13,4, 5,0 Hz, 1H), 3,93 - 3,84 (m, 1H), 3,71 (dd, J = 13,5, 10,1 Hz, 1H), 3,67 - 3,49 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,77 (ddt, J = 10,2, 8,0, 3,4 Hz, 2H). |- 296
Exemplo 6 Esquema sintético 6: (+/-)-N-[4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)- 1,4-0xazepan-3-il]-3-cloro-fenil]|metanossulfonamida (51) 1-282 Has, HaNÇANS, vs O: ao so (a) ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico, iPraNEt, HATU, DMF. Formação de (+/-)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4- oxazepan-3-il)-3-clorofenil)-3-metiloxetano-3-carboxamida (51) |- 282
[00452] A uma solução de 4-[3-(4-amino-2-cloro-fenil)-1,4-0xaze- pan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (0,05 g, 0,15 mmol), ácido 3-metilo- xetano-3-carboxílico (0,02 g, 0,16 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,05 mL, 0,30 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado N-óxido de hexa- fluorofosfato “de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1- ilmetileno]-N-metilmetanamínio (HATU) (0,08 g, 0,21 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O re- síduo resultante foi purificado por HPLC preparatória de fase reversa (CH3CN/0,1% de TFA aq). As frações contendo produto desejado fo- ram basificadas com uma solução de NaHCO; aquoso saturado lava- das e extraídas com diclorometano. A fase orgânica foi passada atra- vés de um separador de fase, concentrado em vácuo para fornecer o produto desejado
[00453] Os seguintes análogos foram preparados de acordo com o Esquema Sintético 6: ad se (3R)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-o0xazepan-3-il)-3-clo- rofenil)-tetra-hidrofurano-3-carboxamida (52) 1|-280
[00454] (mistura racêmica na posição 3 de oxazepano) 'H RMN
(400 MHz, CDCI3) 5 7,74 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,30 - 7,21 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,29 (dd, J = 13,6, 5,0 Hz, 1H), 4,10 - 3,97 (m, 3H), 3,99 - 3,75 (m, 2H), 3,66 - 3,43 (m, 3H), 3,11 - 2,95 (m, 1H), 2,32 - 2,22 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,02 - 1,89 (m, 1H), 1,80 (d, J = 14,3 Hz, 3H).- ESI-EM m/z calculada 431,17, encon- trada 432,18 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,57 min CG : (3S)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-0xazepan-3-il)-3-clo- rofenil)-tetra-hidrofurano-3-carboxamida (53) 1-281
[00455] (Mistura racêmica na posição 3 de oxazepano) 7,74 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,30 - 7,21 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,30 (dd, J = 13,6, 5,0 Hz, 1H), 4,11 - 3,99 (m, 3H), 3,95 - 3,79 (m, 2H), 3,65 - 3,43 (m, 3H), 3,11 - 2,95 (m, 1H), 2,32 - 2,19 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,04 - 1,89 (m, 1H), 1,87 - 1,72 (m, 3H).- ESI-EM m/z calculada 431,17, encontrada 432,14 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,57 min O: sa (+/-)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-3-il)-3-clo- rofenil)-2,2-difluoropropanamida (54) 1-228
[00456] H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,91 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,31 (dd, J = 13,6, 5,0 Hz, 2H), 4,06 (d, JU = 12,5 Hz, 1H), 3,65 - 3,47 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,89 (t, J = 19,3 Hz, 5H); ES-EM m/z calculada 425,1, encontrada 426,2 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,64 min. Ro o ss
(+/-)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-3-il)-3-clo- rofenil)-2,2-difluoroacetamida (55) 1-278
[00457] HRMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,90 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,01 (t, J = 54,2 Hz, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,31 (dd, J = 13,6, 4,9 Hz, 1H), 4,15 - 4,01 (m, 1H), 3,68 - 3,46 (m, 3H), 2,13 (s, 3H), 2. 0 6 - 1,91 (m, 2H), 1,88 - 1,76 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 411,1, encontrada 412,1 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,6 min.
E! se (+/-)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-3-il)-3- clorofenil)-3-fluorotetra-hidrofurano-3-carboxamida (56) 1-279
[00458] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,30 (dd, J = 13,6, 5,0 Hz, 1H), 4,19 - 4,02 (m, 6H), 3,68 - 3,49 (m, 3H), 2,77 - 2,56 (m, 1H), 2,44 - 2,27 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,03 - 1,90 (m, 1H), 1,88 - 1,74 (m, 2H); ES--EM m/z calculada 449,2, encontrada 450,1 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,6 min.
[00459] Os seguintes análogos foram preparados de acordo com o Esquema 6 usando 4-(3-(5-amino-2-clorofenil)-1,4-0xazepan-4-il)-6- metilpirimidin-2-amina 46 como material de partida: Ss o s (+/-)-N-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-o0xazepan-3-il]-4- cloro-fenil]-2-(oxetan-3-il) acetamida (57) |-185
[00460] 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 5 6,07 - 5,93 (m, 1H), 5,75 (br, 2H), 5,26 (s, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,87 (br, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,52 - 2,21 (m, 5H), 1,74 - 1,35 (m, 2H), 0,83 (s, 3H), 0,56 (m, 2H); ES|--EM m/z calculada 431,2, encontrada 432,1 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,55 min.
o > mo
E 58 (+/-)-N-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-o0xazepan-3-il]-4- cloro-fenil]ciclopropanocarboxamida (58) 1-241
[00461] — Aquecida (360K) 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,38 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,74 - 7,30 (m, 8H), 6,65 (s, 1H), 5,95 (dd, J = 10,3, 5,4 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,18 (dd, J = 10,1, 4,9 Hz, 1H), 5,10 - 4,93 (m, 1H), 4,34 - 4,10 (m, 3H), 4,02 - 3,55 (m, 7H), 2,29 (s, 3H), 2,00 - 1,63 (m, 6H), 0,79 (d, J = 7,3 Hz, 6H); ESI-EM m/z calculada 401,2, encontrada 402,2 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,62 min.
E so (S)-N-[3-[(38S)-4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-3-il]- 4-cloro-fenil]-3-hidróxi-propanamida (59) 1-283
[00462] Material racêmico obtido usando procedimento similar e em seguida submetido à purificação por HPLC quiral (coluna (OJ-H 20x250m), fase móvel (80% de Hexanos/20% de IPA/0,2% de dietila- mina), fluxo 20 mL/min).
[00463] Pico B: ee: 91%; [alo (c=0,5, MeOH) +32,4; *H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 5 7,63 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,46 (br, 3H), 4,30 (dd, J = 13,6, 5,0 Hz, 1H), 4,11 - 3,97 (m, 1H), 3,85 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,79 - 3,48 (m, 3H), 2,53 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,87 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 405,2, encontrada 406,2 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,58 min.
SS mor, S&S? so N-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oxazepan-3-il)-4- clorofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (60) 1-177
[00464] Material racêmico obtido usando procedimento similar e em seguida submetido à purificação por HPLC quiral (coluna (OJ-H 20x250m), fase móvel (80% de Hexanos/20% de IPA/0,2% de dietila- mina), fluxo 20 mL/min).
[00465] Pico B: ee: 99%; [a] o (c=0,5, MeOH) +157,3; *H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 5 6,35 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 6,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,22 (br, 1H), 3,02 (dd, J = 13,6, 5,1 Hz, 1H), 2,88 - 2,67 (m, 1H), 2,56 - 2,23 (m, 3H), 2,03 (m, 2H), 0,59 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 429,1, encontrada 429,9 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,65 min. ao modo
SR 6 (+/-)-N-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-o0xazepan-3-il]-4- cloro-fenil]-2-(dimetilamino)acetamida (61) 1-168
[00466] —Aquecido (360K) *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,90 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,96 (brs, 2H), 5,03 (br, 2H), 4,11 (s, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,74 - 3,47 (m, 3H), 3,33 (s, 6H), 3,04 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,98 (br, 2H); ESI- EM m/z calculada 418,2, encontrada 419,1 (M+1)*; Tempo de reten- ção: 0,58 min.
tdos & 62 (+/-)-N-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-o0xazepan-3-il]-4- cloro-fenilJoxetano-2-carboxamida (62) 1-184
[00467] H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 5 8,60 (s, 1H), 6,59 - 6,42
(m, 1H), 6,37 - 6,19 (m, 1H), 6,10 (dd, J = 22,6, 8,7 Hz, 1H), 5,20 (s, 0,5H), 4,76 (dd, J = 10,2, 5,2 Hz, 0,5H), 4,34 (s, 0,5H), 4,04 (dd, J = 10,2, 5,0 Hz, 0,5H), 3,78 (dd, J = 9,1, 6,7 Hz, 1H), 3,48 - 3,29 (m, 2H), 3,16 - 2,91 (m, 2H), 2,81 - 2,26 (m, 4H), 1,85 - 1,25 (m, 2H), 1,02 (s, 1,5H), 0,89 (d, J = 0,8 Hz, 1,5H), 0,61 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 417,2, encontrada 418,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,6 min.
&? 6 (+/-)-N-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-o0xazepan-3-il]-4- cloro-fenil]-3-hidróxi-3-metil-butanamida (63) 1-251
[00468] HRMN (300 MHz, Metanol-d4) 5 7,75 (t, J= 10,0 Hz, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 1H), 6,52 (s, 0,5H), 6,08 (dd, J = 10,3, 5,3 Hz, 0,5H), 5,65 (d, J = 3,3 Hz, 0,5H), 5,35 (dd, J = 10,5, 5,1 Hz, 0,5H), 5,20 (d, J = 14,4 Hz, 0,5H), 4,46 - 4,19 (m, 1,5H), 4,14 - 3,55 (m, 4H), 2,48 (d, J = 1,4 Hz, 1,5H), 2,34 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 2,21 (t, J = 0,9 Hz, 1,5H), 2,09 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 1,47 - 1,21 (m, 6H); ESI- EM m/z calculada 433,2, encontrada 434,2 (M+1)*; Tempo de reten- ção: 0,59 min.
Exemplo 7 Esquema sintético 7: (+/-)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)- 1,4-0xazepan-3-il)-3-clorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropanamida 1-277 AA de de Dm do MV nun ps cl re cl o “ CS à Co» (a) 2-hidróxi-2-metilpropanamida, NaOtBu, tBuXPhos Pd G3, tBuOH, 60 ºC; (b) Separação quiral por SFC Formação de (S)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-0xaze-
pan-3-il)-3-clorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropanamida (64) 1-276
[00469] Em um tubo de micro-ondas, uma mistura de 4-[3-(4-bromo -2-cloro-fenil)-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina, 31, (0,77 9, 1,86 mmol), 2-hidróxi-2-metil-propanamida (0,45 g, 4,36 mmol), terc- butóxido de sódio (0,56 g, 5,78 mmol), e [2-(2-aminofenil)fenil]-metil- sulfonilóxi-paládio; diterc-butil-[2-(2,4,6-triisopropilfeni| )'fenil]Yfosfano (tBuXPhos Pd G3)(0,06 g, 0,08 mmol) em 2-metil-2-propanol (14 mL) foi evacuado e recarregado com nitrogênio três vezes. O tubo foi em seguida aquecido para 60 ºC durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com água, salmoura, secada so- bre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo resul- tante foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel de fase re- versa usando coluna C-18 (150 g) ISCO eluindo com O a 90% de CH3CN/H2O0 (modificador de formiato de amônio). As frações puras foram concentradas em vácuo, diluído com diclorometano e lavadas com água. As fases orgânicas foram passadas através de um separa- dor de fase e concentrado em vácuo para fornecer 207 mg de produto desejado. A mistura racêmica foi submetida à purificação quiral por SFC (coluna-lA, 20x250mm fase móvel - 20% de MeOH (amônia a 5 mm), 80% de CO,» fluxo - 80 mL/min).
[00470] Pico B:'HRMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,68 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,31 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,30 (dd, J = 13,6, 5,0 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,64 - 3,45 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 1,80 (d, J = 14,3 Hz, 4H), 1,54 (s, 6H); ESI-EM m/z calculada 419,2, encontrada 420,2 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,58 min.
Exemplo 8 Esquema sintético 8: (+/-)-4-(3-(2-cloro-5-(metilsulfonil)fenil)-1,4- oxazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (69) 1-311 E o E o o c oc e o à Bus Mo ON 65 66 67 ão HNSENSE some "NSCSO some SJ gone
DS DS QE SS (a) TMS-diazometano, tolueno, metanol: (b) NaBH4, MeOH,; (c) perio- dinano de Dess-Martin, diclorometano; (d) Peneiras moleculares de 4A, 3-((tributilestanil)metóxi)propan-1-amina, CH2Cl2; em seguida 2,6- lutidina, Cu(OTf)2, hexafluoroisopropanol, CH2CI2; (e) 2-amino-4-cloro- 6-metilpirimidina, NMP, 150 ºC; (f) Separação quiral por SFC Formação de 2-cloro-5-(metilsulfonil)benzoato de metila (65)
[00471] A uma solução de ácido 2-cloro-5-metilsulfonil-benzoico (3,0 g, 12,8 mmol) em tolueno (45 mL) e MeOH (10 mL) foi adicionado gota a gota TMS-diazometano (10,7 mL de 2 M em hexano, 21,4 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 3 horas e o solvente foi concentrado em vácuo para fornecer 3 duas gramas do produto dese- jado como sólido estanho macio que foi usado sem outra purificação: 17H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 8,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,4, 24 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,30 (s, 6H); ESI-EM m/z calculada 247,99, encontrada 249,12 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,71 minuto. Formação de (2-cloro-5-(metilsulfonil)fenil) metano! (66)
[00472] A uma suspenção de 2-cloro-5-metilsulfonil-benzoato de metila, 65, (3,0 g, 12,1 mmol) em EtOH (45 mL) foi adicionado NaBH,. (1,83 g, 48,4 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida aquecida para 50 ºC para solubi- lizar a mistura. Após 3 horas, a mistura foi extinta por lenta adição em solução de NH.CI aquoso saturado. A fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO;3 aquoso saturado, secadas (MgSO:), filtradas e concentradas em vácuo para fornecer 2,5 duas gramas do produto de- sejado como um óleo laranja. O resíduo cru foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel com coluna de 40g isco usando O a 30% de gradiente de EtOAc/CH2CI2 para fornecer 2,0 gramas de produto como um sólido branco: ESI-EM m/z calculada 219,99, encontrada 221,06 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,61 min. Formação de 2-cloro-5-(metilsulfonil)benzaldeído (67)
[00473] —(2-cloro-5-metilsulfonil-fenil)metanol, 66, (1,00 g, 4,50 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (23 mL). Periodinano de Dess- Martin (2,49 g, 5,87 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agi- tada em temperatura ambiente durante 16 horas. A solução foi diluída em solução de NaHCO; aquoso saturado e extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO; aquoso saturado, secadas (MgSO;), filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo cru foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel com coluna de 40g isco usando O a 20% de gradiente de EtOAc/CH2CI2 para fornecer 760 mg de produto desejado: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,36 (s, 1H), 8,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H). Formação de 3-(2-cloro-5-(metilsulfonil)fenil)-1,4-o0xazepano (68)
[00474] A uma solução de 3-(tributilestanilmetóxi)propan-1-amina (0,88 g, 2,33 mmol) em diclorometano (6 mL) foi adicionado 2-cloro-5- metilsulfonil-benzaldeído, 67, (0,51 g, 2,33 mmol) seguido por peneiras de 4A moleculares. A mistura foi agitada durante a noite, filtrada para remover as peneiras, e diluída com diclorometano (25 mL).
[00475] Em um frasco separado contendo hexafluoroisopropanol (7 mL) foi adicionada 2,6-lutidina (0,28 mL, 2,39 mmol) seguida por Cu(OTf)2 (0,85 g, 2,34 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora, em seguida a solução de imina preparada acima foi adicionada em uma porção. A reação foi agitada durante 3 dias em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 60 mL de mistura de 2:1 de solução de NaHCO; aquoso saturado e hidróxido de amônio a 10%. Após agita- ção durante 30 min, a camada orgânica foi removida e lavada duas vezes com solução de NaHCO; aquoso saturado, em seguida salmou- ra. A camada orgânica foi passada através de um funil separador de fase e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de fase reversa em sílica-gel usando uma coluna c18-aq de 100 gram ISCO - operando com 01,% de TFA/H2O e 0,1% de TFA/CH3CN. As frações contendo o produto foram concentradas em vácuo e o resíduo diluído com diclorometano e neutralizado com solu- ção de NaHCO; aquoso saturado. A fase orgânica foi passada através de um separador de fase e concentrado em vácuo. *H RMN mostra o produto desejado mais impureza adicional. Produto usado sem outra purificação: *'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,16 (d, JU = 2,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 9,0, 3,1 Hz, 1H), 3,91 - 3,76 (m, 2H), 3,76 - 3,63 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,12 (dd, J = 12,7, 8,7 Hz, 1H), 2,89 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 2H), 1,93 - 1,78 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 390,05, encon- trada 390,09 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,50 min.
Formação de 4-(3-(2-cloro-5-(metilsulfonil)fenil)-1,4-0xazepan-4-il)- 6-metilpirimidin-2-amina (69)
[00476] A uma solução de 3-(2-cloro-5-metilsulfonil-fenil)-1,4-0xaze- pano, 68, (0,200 g, 0,890 mmol) em NMP (6 mL) foi adicionada 4- cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,123 g, 0,857 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 150 ºC durante 18 horas. A mistura de rea-
ção foi resfriada em temperatura ambiente e o material carregado dire- tamente carregado em uma coluna de 50 g ISCO c18-aq e purificada por cromatografia de fase reversa em sílica-gel usando uma coluna de 50 grama ISCO operando com 0,1% de TFA/H2O e 0,1% de TFA/CH3CN. As frações puras foram combinadas e concentradas em vácuo. O resíduo diluído com diclorometano, neutralizado com solução de NaHCO; aquoso saturado, passado através de um separador de fase e a fase orgânica resultante foi concentrada em vácuo para forne- cer 84 mg de sólido marrom: temperatura elevada (360 K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,85 — 7,73 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,7 5 — 5,54 (m, 2H), 5,50 — 5,34 (m, 2H) , 4,48 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 13,5, 4,9 Hz, 1H), 3,92 — 3,65 (m, 3H), 3,67 — 3,50 (m, 1H), 3,18 — 3,11 (m, 3H), 2,03 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 1,80 (s, 2H).
[00477] A mistura racêmica foi submetida à separação quiral por SFC: prepped a 50% de IPA, 50% de Hexanos, 0,2% de dietilamina em AD-H
[00478] Pico A: (R)-4-(3-(2-cloro-5-(metilsulfonil)fenil)-1,4-0xazepan- 4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (70), 96,4% de ee por HPLC; aquecida (360K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,81 (ddd, J = 8,3, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,71 (dd, JU = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,62 (dd, J = 9,9, 4,8 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,48 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,11 (dd, JU = 13,4, 4,9 Hz, 1H), 3,97 - 3,68 (m, 3H), 3,66 - 3,52 (m, 1H), 3,16 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 2,04 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,89 - 1,70 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 396,10, encontrada 397,25 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,56 min; [a]o = -42,40 (c = 5 mg/2mL MeOH). 1-102
[00479] Pico B (S)-4-(3-(2-cloro-5-(metilsulfonil)fenil)-1,4-0xazepan- 4-i1)-6-metilpirimidin-2-amina (71), 98+% de ee por HPLC; aquecida (360K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,81 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,62 (dd, J=9,9,4,9 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,48 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,11 (dd, J
= 13,5, 4,9 Hz, 1H), 3,94 - 3,70 (m, 3H), 3,60 (ddd, J = 12,0, 9,5, 4,7 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,80 (dt, J = 8,3, 4,2 Hz, 2H); ESI- EM m/z calculada 396,10, encontrada 397,20 (M+1)*; Tempo de reten- ção: 0,55 min; [a]o = +77,82 (c = 5,5 mg/2mL MeOH). 1-103
[00480] O seguinte análogo foi preparado de acordo com o Esque- ma sintético 8: a o
SD Neg" 72 1-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-3-il)-4-clorofe- nil)pirrolidin-2-ona (72) 1-119
[00481] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,76 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,42 (s, 3H), 4,63 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 13,4, 5,0 Hz, 1H), 3,91 (dt, J = 11,5, 3,8 Hz, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 2H), 3,72 - 3,52 (m, 3H), 2,47 - 2,40 (m, 2H), 2,08 - 2,01 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,80 (ddt, J = 10,9, 7,5, 4,2 Hz, 2H); ES|I-EM m/z calculada 401,16, encontrada 402,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,65 min.
Exemplo 9 Esquema sintético 9: (+/-)-4-(2-(2,5-dimetoxifenil)azepan-1-il)-6-metil- pirimidin-2-amina (77) |-25 CS — O > (YE —> Ç— 7 7a 75 (a) DMF, POCI3, CH2Cl2, 0 ºC a 40 ºC; (b) ácido 2,5-dimetoxifenil- borônio, PA(Ph3P)2Cl2, DME, 50 ºC; (c) Pd/C, HOAc, EtOAc, MeOH; (d) EtMgBr, THF, O ºC; (e) 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina, NMP, 150
ºC; (f) Separação quiral por SFC Formação de 7-cloro-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-azepina-1-carbaldeído (73)
[00482] Um frasco de base redonda de 3 gargalos de 3L equipado com agitador suspenso, sonda de temperatura, funil de adição, entra- da de nitrogênio e condensador de refluxo foi carregado com DMF (360 mL, 4,65 mol) em diclorometano (500 mL) e agitado durante 5 min e em seguida resfriado para O ºC. POCI3 (220 mL, 2,36 mol) em diclorometano (300 mL) foi adicionado durante 60 min enquanto man- tendo a temperatura interna abaixo de 7 ºC. A mistura de reação foi aquecida para 40 ºC (a solução incolor observada torna-se laranja pá- lida) agitada nesta temperatura durante 45 min. Adicionou-se azepan- 2-ona (85 g, 751,2 mmol) em diclorometano (450 mL) durante 45 min sob refluxo (observou-se Tmax 45 ºC). A mistura reacional resultante foi agitada nesta temperatura durante 3 h, tempo no qual a análise de HPLC revelou consumo do material de partida. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, despejada em gelo picado (3 L) e em seguida deixada em temperatura ambiente durante 12 h. A ca- mada aquosa foi separada, basificada com K2CO3 sólido até pH 9, deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada nesta tempera- tura durante 18 h. A mistura foi diluída com diclorometano (2 L) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com di- clorometano (1 L) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL), salmoura (200 mL), secados sobre Na2SO:;, filtra- dos e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo purificado por tampão de sílica gel usando 0% — 30% de acetato de etila/heptano que continha 1% de Et3N, frações que continham o produto desejado foram coletadas, concentradas sob pressão reduzida para fornecer 7- cloro-2,3,4,5-tetra-hidroazepina-1-carbaldeído (110 g, 92%) como um óleo incolor, claro.
Formação de 7-(2,5-dimetoxifenil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-azepina-1- carbaldeído (74)
[00483] Carregou-se um frasco de fundo redondo de 2 gargalos sob nitrogênio com 7-cloro-2,3,4,5-tetra-hidroazepina-1-carbaldeído, 73, (3,00 g, 18,80 mmol), ácido (2,6-dimetoxifenil)boronico (4,45 9, 24,44 mmol), DME (24,67 mL) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(!Il) (0,53 g, 0,75 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite a 50 ºC. A mistura foi diluída com água e diclorometano. As camadas foram separadas através de um separador de fase e a fase orgânica foi concentrada em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatogra- fia em sílica-gel usando uma coluna GOLD de 12 9g ISCO; 10 a 100% de EtOAc em heptano) como um óleo amarelo pálido. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,79 (s, 1H), 7,27 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,41 (t, JU = 6,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 6H), 3,69 - 3,48 (m, 2H), 2,31 - 2,12 (m, 2H), 1,83 - 1,48 (m, 4H); ESI-EM m/z calculada 261,14, encontrada 262,15 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,84 min. Formação de 2-(2,5-dimetoxifenil)azepano-1-carbaldeído (75)
[00484] A uma solução de 7-(2,6-dimetoxifenil)-2,3,4,5-tetra-hidroa- zepina-1-carbaldeído, 74, (3,00 g, 11,48 mmol) em MeOH (30 mL) e EtOAc (30 mL) foram adicionados HOAc (9 mL) e Pd/C (0,24 g, 2,30 mmol). O frasco foi carregado com um balão de hidrogênio após pur- gar três vezes com vácuo A mistura foi agitada em temperatura ambi- ente durante a noite. A mistura foi filtrada através de celite e evapora- do o solvente. O óleo cru resultante foi usado sem outra purificação. Formação de (+/-)-2-(2,5-dimetoxifenil)azepano (76)
[00485] A uma solução de 2-(2,4-dimetoxifenil)azepano-1-carbal- deído, 75, (1,80 g, 6,51 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado brometo de etilmagnésio (2,21 g, 217 mL de solução a 3 M em éter, 6,51 mmol) a 0ºC. A mistura foi agitada a 0ºC durante 3 horas. A mistura foi cuidadosamente extinta pela adição de solução de NaOH a 2N e em seguida extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas com salmoura, e secadas sobre MgSO:, filtradas e con- centradas em vácuo. O resíduo cru foi purificado por ISCO eluindo com gradiente de metanol/diclorometano. Formação de (R)-4-(2-(2,5-dimetoxifenil)azepan-1-il)-6-metilpirimi- din-2-amina (78) e (S)-4-(2-(2,5-dimetoxifenil)azepan-1-il)-6-metilpi- rimidin-2-amina (79)
[00486] A uma mistura de sólidos 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,15 g, 1,02 mmol) e 2-(2,4-dimetoxifenil)azepano, 76, (0,24 g, 1,02 mmol) em um frasco foi adicionado EtOH (2 mL). O frasco foi colocado sobre a placa quente e aquecido a 180 ºC sem cobertura durante 2 hrs. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna de sílica- gel de 40g isco eluindo com 20% de gradiente de MeOH-diclorome- tano/diclorometano para fornecer 32 mg do produto desejado: *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,19 (s, 2H), 6,91 (dd, J = 36,7, 8,5 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,52 - 6,36 (m, 2H), 5,70 (s, 1H), 4,78 (dd, JU = 67,0, 11,7 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,73 (d, J = 2,4 Hz, 5H), 3,62 - 3,14 (m, 6H), 2,18 (d, J = 39,5 Hz, 5H), 1,95 - 1,70 (m, 5H), 1,34 (dd, J = 49,7, 10,8 Hz, 3H); ESI-EM m/z calculada 342,21, encontrada 343,32 (M+1)”; Tempo de retenção: 0,72 min.
[00487] O racemato (4,0 g) foi submetido à separação por SFC (Co- luna: IC, 4,6x100mm IC, 20x250mm, Fase móvel: 40% de EtoOH (amô- nia a 5 mm), 60% de CO> 40% de EtoH (amônia a 5 mm), 60% de CO,» para fornecer:
[00488] Pico A:1,61gramas de (R)-4-(2-(2,5-dimetoxifenil)azepan- 1-i1)-6-metilpirimidin-2-amina (78): ee=98%; [al (c= 1,0, MeOH) +111,98; 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 6,94 (br, 1H), 6,75 (br, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,89 (s, 3H), 4,76 (brs, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,32 (brs, 2H), 1,94 (br, 3H), 1,81 - 0,95 (m, 8H); ESI-EM m/z calculada 342,21, encontrada 343,27 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,74 min. 1-40
[00489] Pico B:1,21gramas de (S)-4-(2-(2,5-dimetoxifenil)azepan- 1-i1)-6-metilpirimidin-2-amina (79): ee = 96%; [alo (c= 1,0, MeOH) - 147,32; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,56 - 7,10 (br, 2H), 6,89 (br, 2H), 6,64 - 6,39 (m, 1H), 5,86 - 5,65 (m, 1H), 4,83 (br, 1H), 4,05 (d, J = 15,3 Hz, 0,5H), 3,83 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,59 - 3,41 (m, 1,5H), 2,22 (d, J = 37,7 Hz, 3H), 2,00 - 0,94 (m, 8H); ES-EM m/z calculada 342,21, encontrada 343,32 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,76 min. 1-41
[00490] Os seguintes análogos foram preparados de acordo com o Esquema Sintético 9: "e ” & (+/-)-4-(2-(2-cloro-5-metoxifenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2- amina (80) |-117
[00491] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,77 (s, 1H), 7,52 - 7,28 (m, 2H), 6,90 (ddd, J = 20,8, 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,58 (s, OH), 5,82 - 5,46 (m, 1H), 5,03 - 4,69 (m, 1H), 4,13 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,58 - 3,25 (m, 12H), 2,28 (s, 2H), 2,04 - 1,08 (m, 9H); ESI-EM m/z calculada 346,16, encontrada 347,17 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,72 min.
EA
O (R)-4-(2-(2-cloro-5-metoxifenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2- amina (81) |-135 e (S)-4-(2-(2-cloro-5-metoxifenil)azepan-1-il)-6- metilpirimidin-2-amina (81) |-136
[00492] 4-[2-(2-cloro-5-metóxi-fenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2- amina (450 mg, 1,289 mmol) foi submetida à separação por SFC. Condições de SFC: Coluna: IC, 20x250mm; Fase móvel: 30% de MeOH (amônia a 5 mm), 70% de CO»; Fluxo; 75 mL/min; Concentra- ções: -40 mg/mL (MeOH); Volume de injeção: 500 ul; Comprimento de onda: 214 nm; Método Tipo Isocrático
[00493] Pico A: [alo (c=0,5, MeOH) +74,56; 99,4% de ee
[00494] — (R)-4-[2-(2-cloro-5-metóxi-fenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin -2-amina (81): *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,07 (br, 2H), 4,78 (brs, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,29 (br, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,88 - 1,09 (m, 8H); ESI-EM m/z calculada 346,16, encontrada 347,2 (M+1)"; Tempo de retenção: 0,72 min. 1-135
[00495] Pico B: [alo (c=0,5, MeOH)-76,80; 99% de ee
[00496] (S)-4-[2-(2-cloro-5-metóxi-fenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin -2-amina (82)(200 mg, 89%): *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,78 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,01 - 6,77 (m, 1H), 6,62 (d, 3,0 Hz, 1H), 6,49 (s, 0,5H), 5,72 (dd, J = 12,5, 5,1 Hz, 0,5H), 5,55 (s, 0,5H), 5,07 - 4,89 (m, 0,5H), 4,79 (d, J = 13,8 Hz, 0,5H), 4,13 (d, J = 15,3 Hz, 0,5H), 3,73 (d, J=3,3 Hz, 3H), 3,57 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 3,18 (s, 1H), 2,28 (s, 1,5H), 2,15 (s, 1,5H), 2,05 - 0,97 (m, 8H); ESI-EM m/z calculada 346,16, en- contrada 347,15 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,72 min. 1-136 " 83 (+/-)-4-[2-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2- amina (83) |-50
[00497] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,44 - 6,59 (m, 5H), 5,68 (s, 1H), 5,04 (d, J = 11,0 Hz, 0,5H), 4,67 (d, J = 14,2 Hz, 0,5H), 3,94 (s, 3H), 3,60 - 3,10 (m, 2H), 2,29 - 1,69 (m, 8H), 1,53 - 0,87 (m, 3H); ESI- EM m/z calculada 330,19, encontrada 331,29 (M+1)*; Tempo de reten- ção: 0,72 min.
RNA (+/-)-4-[2-(4-clorofenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (1-43)
[00498] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 2H),
7,28 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,84 (s, 2H), 5,81 (s, 1H), 4,76 (br, 1H), 4,00 - 2,99 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,95 - 0,97 (m, 8H); ESI-EM m/z calculada 316,15, encontrada 317,24 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,72 min.
da. (+/-)-4-[2-(3-clorofenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (1-44)
[00499] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,78 - 7,12 (m, 5H), 6,29 (s, 2H), 6,10 - 5,47 (m, 1H), 4,43 - 3,61 (m, 1H), 3,34 - 2,92 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,98 - 0,89 (m, 8H); ESI-EM m/z calculada 316,15, encon- trada 317,19 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,72 min.
RSA
NA (+/-)-4-[2-(3-fluorofenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amina 1-29
[00500] temperatura elevada (360 K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,31 (dd, J = 14,4, 7,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 14,0, 5,8 Hz, 2H), 5,74 (s, 1H), 5,43 (br s, 3H), 4,07 (br s, 1H), 3,16 (dd, J = 13,4, 11,5 Hz, 1H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,88-1,62 (m, 4H), 1,62 - 1,50 (m, 1H), 1,41 - 1,21 (m, 2H). ESI-EM m/z calcula- da 300,18, encontrada 301,21 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,64 min.
"o .
SR - (+/-)-4-[2-(2,4-dimetoxifenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (84) 1-51
[00501] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,19 (s, 2H), 6,91 (dd, J = 36,7, 8,5 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,52 - 6,36 (m, 2H), 5,70 (s, 1H), 4,78 (dd, J = 67,0, 11,7 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,73 (d, J = 2,4 Hz, 5H), 3,62 - 3,14 (m, 6H), 2,18 (d, J = 39,5 Hz, 5H), 1,95 - 1,70 (m, 5H), 1,34 (dd, J = 49,7, 10,8 Hz, 3H); ESI-EM m/z calculada 342,20, encontrada 343,32 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,72 min.
e
SP (+/-)-4-(2-ciclopentilazepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amina 1-9
[00502] Uma suspenção de 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,094 9, 0,657 mmol), 2-ciclopentilazepano (0,100 g, 0,598 mmol) e 'PraNEt (0,230 mL, 1,320 mmol) em IPA (0,6 mL) foi selada em um tubo de mi- cro-ondas e irradiada a 160 ºC durante 2 horas. A mistura foi concen- trada em vácuo e purificada por cromatografia de fase reversa (0,1% de TFA/acetonitrila). O material foi convertido em sal de HCI para for- necer 46 mg de produto desejado: *H RMN (400 MHz, MeOD) õ 6,31 (2s, 1H), 5,06 - 4,91 (m, 1H), 4,48 - 3,34 (m, 2H), 2,35 - 2,27 (m, 3H), 2,27 - 215 (m, 1H), 2,02 (qd, J = 16,7, 8,3 Hz, 1H), 1,92 - 1,45 (m, 14H), 1,14 - 0,96 (m, 1H); ES|--EM m/z calculada 274,22, encontrada 275,18 (M+1)*; Tempo de retenção: 2,84 min
NAN SO
WWW (+/-)-4-metil-6-[2-(4-piridil)azepan-1-il]pirimidin-2-amina 1-35
[00503] ESI-EM m/z calculada 283,18, encontrada 284,22 (M+1)*; Tempo de retenção: 2,14 min. ço
AO
O (+/-)-4-[2-(4-fluorofenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amina 1-34
[00504] “Temperatura elevada (360 K) 'H RMN (400 MHz, DMSO- de) 5 7,28 - 7,21 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 5,72 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 5,42 (m, 3H), 4,03 (s, 1H), 3,15 (dd, J = 13,3, 11,6 Hz, 1H), 2,44 - 2,34 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,90 - 1,65 (m, 4H), 1,63 - 1,48 (m, 1H), 1,42 - 1,21 (m, 2H). ESI-EM m/z calculada 300,18, encontrada 301,22 (M+1)*; Tempo de retenção: 2,97 min.
“O Y Nos ) O” (+/-)-4-metil-6-[2-(p-tolil)azepan-1-il]pirimidin-2-amina 1-33
[00505] “Temperatura elevada (360 K) 'H RMN (400 MHz, DMSO- de) 5 7,12 - 7,04 (m, 4H), 5,70 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 5,39 (s, 1H), 5,39 - 5,20 (m, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,18 - 3,07 (m, 1H), 2,42 - 2,32 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,88 - 1,66 (m, 4H), 1,63 - 1,50 (m, 1H), 1,31 (m, 2H). ESI-EM m/z calculada 296,20, encontrada 297,25 (M+1)*; Tempo de retenção: 3,07 min.
SO (+/-)-4-[2-(4-metoxifenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amina 1-23
[00506] “Temperatura elevada (360 K) '*H RMN (400 MHz, DMSO- de) 5 7,12 - 7,04 (m, 4H), 5,70 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 5,39 (s, 1H), 5,39 - 5,20 (m, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,18 - 3,07 (m, 1H), 2,42 - 2,32 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,88 - 1,66 (m, 4H), 1,63 - 1,50 (m, 1H), 1,31 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 296,20, encontrada 297,25 (M+1)*; Tempo de retenção: 3,07 min.
Exemplo 10 Esquema sintético 10: (+/-)-4-[2-(2,5-dimetóxi-4-piridil)azepan-1-il]- 6-metil-pirimidin-2-amina (88) 1-116 o no X. no x. X. "“ o 7a s5 s6 o ss” (a) ácido (2,5-dimetóxi-4-piridil)borônico, PA(Ph3P)2Cl2, NAHCO;3, DME, água, 60 ºC; (c) Pd/C, ácido fórmico, EtOAc, MeOH; (d) nBuLi, THF, - 78 ºC; (e) 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina, NMP, 150 ºC; (f) Separa- ção quiral por SFC
Formação de 7-(2,5-dimetóxi-4-piridil)-2,3,4,5-tetra-hidroazepina-1- carbaldeído (85)
[00507] Um frasco RB de 2 gargalos sob nitrogênio foi carregado com 7-cloro-2,3,4,5-tetra-hidroazepina-1-carbaldeído, 73, (0,79 g, 4,95 mmol), ácido (2,5-dimetóxi-4-piridil)borônico (1,00 g, 5,46 mmol) em DME (10 mL), seguido por NaHCO;3 (8 mL de solução a 1,2 M, 9,6 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(ll) (0,14 g, 0,20 mmol). Agitado durante a noite a 60 ºC. Adicionados água e diclorometano. As camadas foram separadas através de um separador de fase e os or- gânicos concentrados em vácuo após uma segunda extração. A purifi- cação por cromatografia em sílica-gel (coluna de 40g GOLD; gradiente de 10 a 100% de EtOAc/heptanos) forneceu 1 g (47%) do produto de- sejado: *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,94 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,28 (d, J=1,1 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,80 - 3,69 (m, 2H), 2,43 - 2,29 (m, 2H), 1,87 (dd, J = 8,5, 3,8 Hz, 2H), 1,71 - 1,64 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 262,13, encontrada 263,07 (M+1)”; Tempo de retenção: 0,75 min. Formação de 2-(2,5-dimetóxi-4-piridil)azepano-1-carbaldeído (86)
[00508] A uma solução de 7-(2,5-dimetóxi-4-piridil)-2,3,4,5-tetra- hidroazepina-1-carbaldeído, 85, (1,0 g, 3,8 mmol) em MeOH (20 mL) e EtOAc (20 mL) foram adicionados ácido fórmico (1,7 g, 37,0 mmol) e Pd/C (40 mg, 0,4 mmol) sob atmosfera de N>. A mistura de reação foi em seguida carregada com H> (balão) e agitada em temperatura ambi- ente durante a noite. Filtrada através de celite, o solvente foi evapora- do. O resíduo purificado por coluna em sílica-gel (40g) em ISCO eluin- do com gradiente de 0% a 50% de EtOAc/heptanos. As frações dese- jadas foram coletadas e evaporadas para fornecer 1,0 grama (51%) do produto desejado: ESI-EM m/z calculada 264,15, encontrada 265,14 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,72 min.
Formação de 2-(2,5-dimetóxi-4-piridil)azepano (87)
[00509] A uma solução de 2-(2,5-dimetóxi-4-piridil)azepano-1- carbaldeído, 86, (1,00 g, 3,78 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado n- butil-lítio (5,0 mL de 1,6 M, 8,00 mmol) a -78 ºC. A mistura foi agitada a -78 ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi cuidadosamente extin- ta pela adição de MeOH. À mistura foi adicionada solução de HCl a 2N até o pH = 2 ser obtido. A solução resultante foi em seguida basificada adicionando-se NaOH a 6N até pH = 10 ser atingido. A solução aquo- sa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO:, filtradas e concentra- das em vácuo para fornecer 230 mg de produto desejado: ESI-EM m/z calculada 236,15, encontrada 237,15 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,58 min. Formação de 4-[2-(2,5-dimetóxi-4-piridil)azepan-1-i1]-6-metil-pirimi- din-2-amina (88) 1-116
[00510] A uma mistura de sólidos 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,12 g, 0,81 mmol) e 2-(2,5-dimetóxi-4-piridil)azepano (0,23 g, 0,90 mmol) em um frasco foi adicionado EtOH (2 mL). O frasco foi colocado sobre a placa quente e aquecido a 160 ºC sem cobertura durante 2 horas. O sólido cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (409) em ISCO eluindo com 20% de MeOH/diclorometano — diclorometano para fornecer 6,5 mg de produto desejado: *H RMN (300 MHz, DMSO- d6) 5 7,85 (s, 1H), 7,56 (br, 2H), 6,48 (s, 0,5H), 6,30 (s, 0,5H), 5,69 (s, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,61 - 3,25 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,99 - 1,07 (m, 8H); ESI-EM m/z calculada 343,20, encontrada 344,16 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,65 min.
[00511] Os seguintes análogos foram preparados de acordo com o Esquema Sintético 10: "o Ad
4-[2-(2-cloro-5-isopropóxi-fenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (89) 1-104
[00512] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,78 (s, 1H), 7,50 - 7,25 (m, 2H), 6,88 (ddd, J = 20,5, 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,68 - 6,39 (m, 1H), 5,81 - 5,46 (m, 1H), 5,09 - 4,72 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,13 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,87 - 3,46 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,05 - 1,34 (m, 8H), 1,23 (d, J = 5,4 Hz, 6H); ESI-EM m/z calculada 374,19, encontrada 375,07 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,76 min.
" A "E
RS (R)-4-[2-(2-cloro-5-isopropóxi-fenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2- amina (90) |-108
[00513] “Condições de SFC: coluna: IC, 4,6x100mm IC, 20x250mm; Fase móvel: 40% de EtOH (amônia a 5 mm), 60% de CO;>.
[00514] Pico A: [alo (c = 0,5, MeOH) +58,56; 99% de ee; (R)-4-[2- (2-cloro-5-isopropóxi-fenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amina — (90): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,31 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,76 (br, 3H), 5,00 - 4,37 (m, 3H), 4,01 - 3,81 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,86 - 1,29 (m, 8H), 1,21 (m, 6H); ESI-EM m/z calculada 374,19, encontrada 375,07 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,75 min. |- 108
[00515] Pico B: [alo (c = 0,5, MeOH) -70,52; 98,4% de ee; (S)-4-[2- (2-cloro-5-isopropóxi-fenil)azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amina — (91): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,32 (brs, 1H), 6,83 (brs, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,83 (br, 3H), 4,96 - 4,43 (m, 2H), 4,02 (br, 2H), 3,17 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,86 - 1,31 (m, 8H), 1,26 - 1,15 (m, 6H); ESI-EM m/z calculada 374,19, encontrada 375,12 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,77 min. |- 109
E 3-[1-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)azepan-2-il] -4-metóxi-fenol (92) 1-107
[00516] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,99 (br, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,85 (dd, J = 20,5, 8,7 Hz, 1H), 6,69 - 6,57 (m, 1H), 6,53 - 6,43 (m, 1H), 6,31 (d, J = 2,8 Hz, 0,5H), 5,77 (s, 0,5H), 5,70 (s, 1H), 5,09 - 4,57 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,49 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,98 - 1,01 (m, 8H); ESI-EM m/z calculada 328,19, encontrada 329,17 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,67 min.
Ss O e (R)-3-[1-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il) azepan-2-il]-4-metóxi-fenol (93) 1-127
[00517] Condições de SFC: coluna: IC, 4,6x100mm IC, 20x250mm; Fase móvel: 30% de MeOH (amônia a 5 mm), 70% de CO».
[00518] Pico A: [alo (c=0,5, MeOH) +100,16; 87,6% de ee
[00519] 3-[1-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)azepan-2-il]-4-metóxi- fenol (93): *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,84 (br, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,80 (s, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,79 (m, 3H), 3,30 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,82 - 0,64 (m, 8H); ESI-EM m/z calculada 328,19, encontrada 329,25 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,65 min. 1-127
[00520] — Pico B: [a]o (c=0,5, MeOH) -98,32; 94% de ee
[00521] — 3-[1-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)azepan-2-il]-4-metóxi- fenol (94): *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,85 (br, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,80 (s, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,83 - 0,84 (m, 8H); ESI-EM m/z calculada 328,19, encontrada 329,1 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,65 min. 1-128
HANS 95 (+/-)-4-metil-6-(2-(2-metilpiridin-3-il) azepan-1-il)pirimidin-2-amina (95) 1-24
[00522] 1H RMN (400 MHz, DMSO-“6) 5 8,30 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,18 - 6,00 (m, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,63 (s, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,32 - 2,22 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,00 a 1,73 (m, 3H), 1,56-1,28 (m, 4H); ESI-EM m/z calculada 297,2, encontrada 298,2 (M+1)*; Tem- po de retenção: 0,49 min. o &? ss 4-(2-(2-fluorofenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amina (96) 1-36
[00523] H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,28 (m, 2H), 7,20 - 7,06 (m, 3H), 6,30 (s, 2H), 6,20 - 5,62 (m, 1H), 3,48 - 3,07 (m, 2H), 2,10 (brs, 3H), 1,98 - 1,18 (m, 8H); ESI-EM m/z calculada 300,2, encontrada 301,2 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,7 min.
HAN
OE 4-(2-(5-cloro-2-metoxifenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amina |- 21
[00524] 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,46 (brs, 1H), 7,37 - 7,23 (m, 2H), 7,17 - 6,96 (m, 2H), 6,87 (s, 0,5H), 6,43 (s, 0,5H), 5,84 - 5,59 (m, 1H), 4,96 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 15,1 Hz, 3H), 3,55 (dt, J = 42,6, 12,7 Hz, 1H), 2,20 (d, J = 38,7 Hz, 3H), 2,01 - 1,03 (m, 8H); ES|I-EM m/z calculada 346,16, encontrada 347,23 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,73 min.
“O No cl Lo
CITE 4-(2-(4-cloro-2-metoxifenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amina 1-20
[00525] H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,44 - 6,85 (m, 6H), 6,39 (s, 0,5H), 5,62 (s, 0,5H), 4,81 (dd, J = 71,0, 12,5 Hz, 1H), 4,18 - 3,80 (m, 4H), 3,68 - 3,23 (m, 4H), 2,18 (d, J = 39,0 Hz, 4H), 2,01 - 1,07 (m, 7H); ESI-EM m/z calculada 346,16, encontrada 347,23 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,74 min. "OT No F
N [E 4-(2-(4-fluoro-2-metoxifenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amina 1-22
[00526] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 6,98 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 11,2, 2,5 Hz, 1H), 6,61 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,385 (s, 2H), 5,14 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 3,36 - 3,26 (m, 1H), 2,39 - 2,29 (m, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,81 (d, J = 47,9 Hz, 3H), 1,69 - 1,44 (m, 2H), 1,40 - 1,48 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 330,2, encontrada 331,2 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,67 min. Exemplo 11 Esquema sintético 11: (+/-)-4-(2-(2-metóxi-4-(metilsulfonil)fenil) aze- pan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amina (100) 1-88 [ HANS ANS E. .. "e e c P e a : % e Ms, %
TORTO FER ER 73 s7 8 os 100 ; vn o NZ SS
RR 101 102 (a) 1-bromo-2-metóxi-4-metilsulfonil-benzeno, bis(pinocalatodiboron),
PdCl2(Ph3P)2, KOAc, dioxano, água, 85 ºC; (b) (c) Pd/C, ácido fórmico, EtOAc, MeOH; (d) nBuLi, THF, -78 ºC; (e) 2-amino-4-cloro-6-metil- pirimidina, NMP, 150 ºC; (f) Separação quiral por SFC Formação de 7-(2-metóxi-4-metilsulfonil-fenil)-2,3,4,5-tetra-hidro- azepina-1-carbaldeído (97)
[00527] Etapa-1: A uma solução de 1-bromo-2-metóxi-4-metilsul- fonil-benzeno (1,00 g, 3,77 mmol) em dioxano (50 mL) foi adicionado bis(pinocalatodiboro) (1,44 g, 5,686 mmol), acetato de potássio (1,11 g, 11,32 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio durante 15 min e dicloro-bis(trifenilfosforanil)-paládio (0,27 9, 0,37 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida para 85 ºC durante 18 horas. A mistura foi diluí- da com EtOAc e filtrada através de celite lavando com EtOAc (60 mL). A fase orgânica foi concentrada em vácuo. O sólido marrom escuro resultante foi usado sem outra purificação.
[00528] Etapa-2: O produto cru acima foi dissolvido em DME (30 mL). 7-cloro-2,3,4,5-tetra-hidroazepina-1-carbaldeído, 73, (0,60 g, 3,77 mmol) foi adicionado seguido por NaHCO; (6,3 mL de solução a 1,2 M, 7,54 mmol). A mistura foi borbulhada com nitrogênio, e catalisador de Pd(dppf)Cl2 foi adicionado. O frasco foi coberto e aquecido a 80 ºC du- rante 12 horas. O resíduo purificado por cromatografia em sílica-gel usando (coluna de 40g ISCO) 20% de gradiente de MeOH-diclorome- tano/diclorometano. As frações desejadas foram coletadas e evapora- das. As frações foram coletadas e usadas para a etapa seguinte dire- tamente. Formação de 2-(2-metóxi-4-metilsulfonil-fenil)azepano-1-carbal- deído (98)
[00529] A uma solução de 7-(2-metóxi-4-metilsulfonil-fenil)-2,3,4,5- tetra-hidroazepina-1-carbaldeído, 97, (1,00 g, 3,23 mmol) em MeOH (10 mL) e EtOAc (10 mL) foi adicionado ácido acético (1 mL). Sob uma atmosfera de nitrogênio, Pd/C a 10% (10 % em mol) foi adicionado. À mistura de reação foi purgada 3 vezes com hidrogênio e em seguida agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 14 horas. LCMS in- dicou má conversão em produto desejado. A mistura foi filtrada através de celite e o solvente foi parcialmente concentrado em vácuo. O pro- cedimento acima foi repetido, exceto usando ácido fórmico para substi- tuir ácido acético. Após agitação durante a noite, o material de partida foi convertido no produto desejado. A mistura foi filtrada através de ce- lite e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo resultante foi puri- ficado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 40g ISCO) eluindo com gradiente de EtOAc/heptanos (0 a 75%) para fornecer 760 mg de produto desejado: *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,20 (s, s, 1H), 7,63 - 7,38 (m, 2H), 7,35 - 7,16 (m, 1H), 5,41 (dd, J = 12,3, 4,7 Hz, 0,6H), 5,00 (dd, J = 11,7, 5,6 Hz, 0,4H), 4,35 (d, J = 13,7 Hz, 0,4H), 3,96 (s, 3H), 3,91 - 3,79 (m, 0,6H), 3,56 (dd, J = 14,9, 11,3 Hz, 0,6H), 3,06 (s, 3H), 3,01 - 2,85 (m, 0,4H), 2,46 (m, 1H), 2,19 - 1,17 (m, 7H). Formação de 2-(2-metóxi-4-metilsulfonil-fenil)azepano (99)
[00530] A uma solução de 2-(2-metóxi-4-metilsulfonil-fenil)azepano- 1-carbaldeído, 98, (0,76 g, 2,44 mmol) em MeOH (20 mL) foi adiciona- do HCI (10 mL de 12 M, 120 mmol). A mistura foi aquecida a 100 ºC durante 4 horas. O solvente foi concentrado em vácuo para fornecer 600 mg de produto desejado que foi usado sem outra purificação: *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,49 (br, 2H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 - 7,48 (m, 2H), 4,59 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,19 - 3,08 (m, 2H), 2,34 - 1,51 (m, 8H); ESI-EM m/z calculada 283,12, encontrada 284,27 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,56 min. Formação de (+/-)-4-[2-(2-metóxi-4-metilsulfonil-fenil)azepan-1-il]- 6-metil-pirimidin-2-amina (100) 1|-88
[00531] A uma mistura de sólidos 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,10 g, 0,68 mmol) e 2-(2-metóxi-4-metilsulfonil-fenil)azepano-HCl, 99, (0,25 g, 0,78 mmol) em um frasco foi adicionado EtOH (2 mL). O fras-
co foi colocado sobre a placa quente e aquecido a 170 ºC sem cober- tura durante 2 horas. O sólido cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 40g ISCO) eluindo com 20% de MeOH-dicloro- metano/diclorometano para fornecer 182 mg de produto desejado: *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,59 - 7,38 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 6,06 - 5,23 (m, 3H), 4,82 (brs, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,31 (brs, 2H), 3,22 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,87-1,01 (m, 8H); ESI-EM m/z calculada 390,17, encon- trada 391,09 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,66 min.
[00532] A mistura racêmica (182 mg) foi submetida à separação quiral por SFC.
[00533] “Condições de SFC: Coluna: AD-H, 4,6x100mm AD-H, 10x250mm; Fase móvel: 40% de EtOH (amônia a 5 mm), 60% de CO2
[00534] 1-98Pico A: [alo (c=0,5, MeOH) -72,39; ee=99%
[00535] 4-[2-(2-metóxi-4-metilsulfonil-fenil)azepan-1-i1]-6-metil- pirimidin-2-amina (101): *'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,59 - 7,40 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,40 (br, 2H), 4,39 (brs, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,57 - 3,34 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,48 - 2,29 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,93 - 1,04 (m, 8H). ESI-EM m/z calculada 390,17, encon- trada 391,09 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,67 min.
[00536] 1-99 Pico B: [alo (c=0,5, MeOH) +86,51; ee=99,6%
[00537] 4-[2-(2-metóxi-4-metilsulfonil-fenil)azepan-1-i1]-6-metil- pirimidin-2-amina (102): *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,36 - 7,26 (m, 1H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,54 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,28 (brs, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,35 - 3,20 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,40 - 2,26 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,87 - 1,410 (m, 8H); ES|I-EM m/z calculada 390,17, encontrada 391,05 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,66 min.
[00538] Os seguintes análogos foram preparados de acordo com o Esquema Sintético 11:
(+/-)-4-[2-(3-metóxi-4-piridil) azepan-1-i1]-6-metil-pirimidin-2-amina (103) 1-80
[00539] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,57 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,36 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,69 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,78 - 3,37 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,03 - 1,14 (m, 8H); ES-EM m/z calculada 313,19, encontrada 314,14 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,56 min.
NINO NE
SS (+/-)-4-(2-(2-metoxipiridin-3-il)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amina 1-18
[00540] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,00 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,19 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,37 - 3,28 (m, 1H), 2,96 (s, 5H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,88 (s, 1H), 1,75 (s, 2H), 1,70 - 1,44 (m, 3H), 1,41 - 1,20 (m, 2H); ESI-EM m/z cal- culada 313,2, encontrada 314,2 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,61 min. Exemplo 12 Esquema sintético 12: (+/-)-4-(2-(2-etilfenil)azepan-1-il)-6-metilpiri- midin-2-amina (107) |-45 HNN, Gn GRSA 73 104 105 106 107 (a) ácido (2-etilfenil)borônico, PdCl2(dppf), NadHCO;3, DMF, água, 85 ºC; (b) Pd/C, ácido fórmico, EtOAc, MeOH; (c) nBuLi, THF, -78 ºC; (d) 2- amino-4-cloro-6-metilpirimidina, NMP, 150 ºC; (e) Separação quiral por
SFC
Formação de 7-(2-etilfenil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-azepina-1-carbal- deído (104)
[00541] Uma mistura de 7-cloro-2,3,4,5-tetra-hidroazepina-1-carbal- deído, 73, (1,5 g, 9,4 mmol), ácido (2-etilfenil)borônico (1,4 g, 9,4 mmol), e PdCl2(dppf) (0,4 g, 0,5 mmol) em DMF (30 mL) e solução de NaHCO; aquoso saturado (10 mL) foi aquecida com irradiação por mi- cro-ondas a 80 ºC durante 30 min. A mistura foi filtrada sobre Celite, diluído com EtOAc, e lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluin- do com O a 50% de EtOAc/heptano. As frações puras foram combina- das e concentradas para fornecer 1,68 g do produto desejado como um óleo incolor: *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,94 (s, 1H), 7,29 (ddd, J = 7,7, 6,3, 2,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,14 (m, 3H), 5,39 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,96 - 3,87 (m, 2H), 2,57 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,39 - 2,32 (m, 2H), 1,92 (tt, J = 6,2, 5,2 Hz, 2H), 1,84 - 1,74 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H); ESI-EM m/z calculada 229,1, encontrada 230,0 (M+1)*; Tempo de re- tenção: 1,05 min. Formação de (+/-)-2-(2-etilfenil)azepano-1-carbaldeído (105)
[00542] Uma mistura de 7-(2-etilfenil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-azepi- na-1-carbaldeído, 104, (1,68 g, 7,33 mmol) e Pd/C úmido (0,79 g, 0,37 mmol) em acetato de etila (25 mL) e MeOH (25 mL) foi agitada durante a noite sob 55 psi de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada atra- vés de Celite e a almofada filtrante foi enxaguada com EtOAc. O filtra- do foi secado sobre sulfato de magnésio, filtrado, e concentrado em vácuo para fornecer 1,47 g de óleo amarelo claro: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,06 (d, J = 55,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,05 (m, 4H), 5,04 (ddd, J = 106,0, 12,0, 4,9 Hz, 1H), 4,13 - 4,00 (m, 0,5H), 3,90 - 3,78 (m, 1H), 3,63 - 3,50 (m, 1H), 3,25 - 3,15 (m, 0,5H), 2,84 - 2,63 (m, 2H), 2,22 - 1,66 (m, 5H), 1,49 - 1,11 (m, 6H); ESI-EM m/z calculada 231,2, encon-
trada 232,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 1,03 min. Formação de (+/-)-2-(2-etilfenil)azepano (106)
[00543] Uma solução de 2-(2-etilfenil)azepano-1-carbaldeído, 105, (1,47 g, 6,35 mmol) em MeOH (5 mL) e HCI concentrado (5 mL de so- lução de 12,1 M, 60,50 mmol) foi refluxada durante a noite. A mistura resultante foi concentrada até a secura, dissolvida em MeOH mínimo e gotejada em dietil éter frio enquanto agitando vigorosamente. O preci- pitado branco resultante foi filtrado e secado para fornecer 1,15 g do produto desejado como um sal de HCI: *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 9,72 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 7,76 - 7,61 (m, 1H), 7,41 - 7,18 (m, 3H), 4,43 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,42 - 3,02 (m, 2H), 2,72 (ddt, J = 19,3, 14,6, 7,3 Hz, 2H), 2,33 - 1,45 (m, 6H), 1,16 (t, JU = 7,5 Hz, 3H); ES-EM m/z calculada 203,2, encontrada 204,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,67 min. Formação de (+/-)-4-(2-(2-etilfenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2- amina (107) |-45
[00544] Uma mistura de 2-(2-etilfenil)azepano-HCI, 106, (0,15 9, 0,63 mmol), 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,09 g, 0,683 mmol) e trietilamina (0,17 mL, 1,25 mmol) em NMP (2 mL) foi agitada durante 5 horas em um tubo selado a 150 ºC. A mistura de reação crua foi purifi- cada por cromatografia de fase reversa em sílica-gel injetando direta- mente em uma coluna de 50 g C18 aquosa ISCO e eluindo com 5 a 50% de MeCN em água com 0,1% de TFA. As frações puras foram combinadas, neutralizadas com bicarbonato de sódio saturado, e ex- traídas com EtOAc. a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, concentrado em vácuo e liofilizada para fornecer 45 mg de produto desejado: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,18 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 - 7,09 (m, 1H), 7,09 - 7,04 (m, 2H), 5,67 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 5,27 (s, 1H), 4,33 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,54 - 3,40 (m, 1H), 2,88 - 2,69 (m, 2H), 2,16 (ddd, JU = 14,2, 8,2, 5,1 Hz, 1H), 2,01 (s, 3H),
1,96 - 1,67 (m, 3H), 1,52 (q, J = 12,9, 12,4 Hz, 1H), 1,46 - 1,33 (m, 2H), 1,33 - 1,24 (m, 4H); ESI-EM m/z calculada 310,2, encontrada 311,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,84 min.
[00545] O seguinte análogo foi preparado de acordo com o Esque- ma sintético 12: 108 3-(1-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)azepan-2-il)-4-fluoro-N-metilben- zamida (108) |-55
[00546] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,14 - 8,06 (m, 1H), 7,71 (ddd, J = 8,5, 5,0, 2,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,4, 2,3 Hz, 1H), 7,19 - 7,13 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,68 (s, 2H), 5,41 (d, J = 35,0 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,49 - 3,42 (m, 1H), 2,76 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,32 (dt, J = 14,3, 7,1 Hz, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,95 - 1,69 (m, 4H), 1,55 (p, J = 11,5 Hz, 1H), 1,45 - 1,22 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 357,2, encontrada 358,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,67 min.
Exemplo 13 Esquema sintético 13: (+/-)-3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4- oxazepan-3-il]-4-cloro-fenol (112) 1-147 FARRA AR- OR ER 109 11o m m2 113 114 (a) ácido 2,5-dimetoxifenilborônico, Pd(Ph3aP)2Cle, DME, 50 ºC; (b) nBuLi, THF, -78 ºC; (c) NaBHa, MeOH; (d) 2-amino-4-cloro-6-metil- pirimidina, EtOH, 160 ºC; (e) Separação quiral por SFC Formação de 3-cloro-6,7-di-hidro-1,4-oxazepina-4(5H)-carbaldeído (109)
[00547] O intermediário, 109, foi preparado de acordo com o Es- quema sintético 9 usando 1,4-0xazepan-3-ona em vez de azepan-2- ona.
Formação de 3-(2-cloro-5-hidroxifenil)-6,7-di-hidro-1,4-0xazepina- 4(5H)-carbaldeído (110)
[00548] Carregada um frasco RB de 2 gargalos sob nitrogênio com 3-cloro-6,7-di-hidro-5H-1,4-0xazepina-4-carbaldeído, 109, (0,46 g, 2,80 mmol), NaHCO; (6,0 mL de solução a 1,2 M, 7,2 mmol) e ácido (2- cloro-5-hidróxi-fenil)borônico (0,50 g, 2,90 mmol) em dimetoxietano (10 mL). Em seguida, cloreto de bis(trifenil-fosfina)paládio(II) (0,10 g, 0,14 mmol) foi adicionado à mistura de reação foi aquecido durante a noite a 60 ºC. A mistura foi diluída em água e diclorometano. As camadas foram separadas através de um separador de fase e os orgânicos concentrados em vácuo após uma segunda extração. A purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de 40g GOLD; gradiente de 10 a 100% de EtOAc/heptanos) forneceu 650 mg de produto desejado: *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,93 (s, 1H), 7,28 (s, OH), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,25 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 6,3 Hz, 3H), 2,15 (t, J = 6,2 Hz, 2H); ES|I-EM m/z calculada 253,05, encontrada 252,29 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,55 min. Formação de (+/-)-4-cloro-3-(1,4-oxazepan-3-il)fenol (111)
[00549] A uma solução fria (-78ºC) de 3-(2-cloro-5-hidróxi-fenil)-6,7- di-hidro-5H-1,4-0xazepina-4-carbaldeído, 110, (0,65 g, 1,55 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado n-butil-lítio (3 mL de 1,6 M solution, 4,80 mmol). A mistura foi agitada nesta temperatura durante 50 min. A mis- tura de reação foi extinta cuidadosamente por adição de metanol. Mais MeOH (30mL) foi adicionado e a solução foi aquecida para temperatu- ra ambiente. A solução resultante foi usada diretamente para a etapa seguinte; ESI-EM m/z calculada 225,06, encontrada 226,08 (M+1)'; Tempo de retenção: 0,54 min.
[00550] — À solução acima foi adicionado NaBHa (0,09 g, 2,38 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A rea- ção foi extinta pela adição de MeOH e em seguida solução de HCl a
2N. A solução acídica foi em seguida basificada com NaOH a BN e a fase aquosa foi extraída com EtOAc três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO:, fil- tradas e evaporadas. O produto cru (300 mg, 77%) foi obtido e usado diretamente; ESI-EM m/z calculada 227,07, encontrada 228,09 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,54 min. Formação de (+/-)-3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-0xaze- pan-3-il)-4-clorofenol (112) 1-147
[00551] A uma mistura de 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,30 g, 2,04 mmol) e 4-cloro-3-(1,4-oxazepan-3-il)fenol sólidos, 111, (1,43 9, 2,22 mmol) em um frasco foi adicionado EtOH (2 mL). O frasco foi co- locado sobre a placa quente e aquecido a 160 “ºC sem cobertura du- rante 2 horas. O sólido cru foi purificado por coluna em sílica-gel (409) em ISCO eluindo com 20% de gradiente de MeOH-DCM/DCM (0% de B a 50% de B) para fornecer 192 mg de produto desejado: *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,80 (s, 1H), 7,72 (brs, 1H), 7,48 - 7,18 (m, 2H), 6,90 - 6,54 (m, 2,5H), 5,93 (br, 0,5H), 5,59 (s, 0,5H), 5,26 - 5,07 (m, 0,5H), 4,99 (m, 0,5H), 4,43 - 4,04 (m, 1,5H), 3,86 (m, 3H), 3,62 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,84 (m, 2H); ES-EM m/z calculada 334,12, encontrada 335,10 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,6 min. À mistura racêmica (180 mg) foi submetida à purificação por SFC quiral para obter os enantiômeros individuais. Condições de SFC: Coluna: Celulose-2, 20x250mm; Fase móvel: 30% de EtOH (amônia a 5 mm), 70% de CO;>; Fluxo; 80 mL/min; Concentrações: -18 mg/mL (MeOH); Volume de injeção: 250 uL; Comprimento de onda: 220 nm (1-169) Pico A: 96,8% de ee [alo (c = 0,5, MeOH) -85,10
[00552] — (R)-3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-0xazepan-3-il]-4- cloro-fenol (113): *'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,73 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,75 - 6,60 (m, 2H), 6,40 (s, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,68 - 4,54 (m, 1H), 4,12 (br, 1H), 3,99 - 3,86 (m, 2H), 3,83 - 3,48 (m, 3H),
2,04 (brs, 3H), 1,76 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 334,12, encontrada 335,11 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,61 min. (1-170) Pico B: 95,4% de ee [alo (c = 0,5, MeOH) +79,40
[00553] — (S)-3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-0xazepan-3-il]-4- cloro-fenol (114): *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,75 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,79 - 6,63 (m, 2H), 6,57 (s, 1,5H), 5,34 (brs, 0,5H), 5,01 (brs, 1H), 4,71 - 4,53 (m, 1H), 4,13 (br, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,83 - 3,48 (m, 3H), 2,06 (br, 3H), 1,77 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 334,12, encontrada 335,10 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,63 min.
[00554] Os seguintes análogos foram preparados de acordo com o Esquema Sintético 13: "o >
E 105 (+/-)-4-(3-(2-cloro-5-metoxifenil)-1,4-0xazepan-4-il)-6-metilpirimidin -2-amina (115) |-118
[00555] H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,95 (brs, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 24,4, 8,7 Hz, 1H), 7,07 - 6,88 (m, 1H), 6,84 - 6,72 (m, 1H), 6,07 - 5,47 (m, 1H), 5,09 (dd, J = 58,8, 11,2 Hz, 1H), 4,38 - 4,05 (m, 2H), 4,01 - 3,48 (m, 7H), 2,29 (s, 3H), 1,84 (br, 2H). ESI-EM m/z calculada 348,13, encontrada 349,11 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,67 min. "L "mM o
ERR (+/-)-4-(3-(2-cloro-5-metoxifenil)-1,4-0xazepan-4-il)-6-metilpirimi- din-2-amina (115) 1|-118
[00556] A mistura racêmica 115 foi submetida à purificação por SFC quiral para obter os enantiômeros individuais.
[00557] Condições de SFC: Coluna: AD-H, 20x250mm; Fase móvel:
30% IPA (amônia a 5 mm), 70% de CO;>; Fluxo; 75 mL/min; Concen- trações: -75 mg/mL (MeOH); Volume de injeção: 500 ul; Comprimen- to de onda: 214 nm.
[00558] Pico A: sólido branco, ee 99,4%; [alo (c = 0,5, MeOH) - 67,96 (R)-4-[3-(2-cloro-5-metóxi-fenil)-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2- amina (116): *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,94 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,52 - 7,16 (m, 1H), 7,09 - 6,88 (m, 1H), 6,86 - 6,75 (m, 1H), 6,58 (s, 0,5H), 5,95 (br, 0,5H), 5,60 (s, 0,5H), 5,17 (s, 0,5H), 4,99 (br, 0,5H), 4,22 (m, 1H), 4,17 - 4,03 (m, 0,5H), 3,88 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 2,23 (s, s, 3H), 1,84 (br, 2H); ESI-EM m/z calculada 348,13, en- contrada 349,15 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,64 min. 1-137
[00559] Pico B: sólido branco, ee 99,2%; [alo (c = 0,5, MeOH) +60,08 (S)-4-[3-(2-cloro-5-metóxi-fenil)-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2- amina (117) 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,7, 3,0 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,32 (s, 1H), 4,11 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,85 - 3,66 (m, 5H), 3,57 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 43,7 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,77 (s, 2H); ESI-EM m/z calculada 348,14, encontrada 349,15 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,64 min. 1-138 "“ ” Ss ns (+/-)-4-[3-(2,5-dimetoxifenil)-1,4-0xazepan-4-i1]-6-metil-pirimidin-2- amina (118) 1-93
[00560] H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,61 - 7,24 (br, 2H), 7,10 - 6,77 (m, 2H), 6,77 - 6,42 (br, 1H), 5,84 (br, 1H), 5,04 (br, 1H), 4,22 (br, 1H), 4,00 - 3,44 (m, 12H), 2,34 - 1,62 (m, 3H), 1,75 (br, 2H); ESI--EM m/z calculada 344,18, encontrada 345,06 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,65 min.
Ss SR 11º 120
[00561] A mistura racêmica foi submetida à purificação por SFC qui- ral para obter os enantiômeros individuais. Condições de SFC: Colu- na: AD-H, 10x250mm; Fase móvel: 30% de EtOH (amônia a 5 mm), 70% de CO>; Fluxo; 15 mL/min; Concentrações: -40 mg/mL (MeOH); Volume de injeção: 100 uL; Comprimento de onda: 214 nm.
[00562] Pico A: sólido branco, ee 97,6%; [alo (c = 0,5, MeOH) - 96,56 (R)-4-[3-(2,5-dimetoxifenil)-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (119): *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 6,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,9, 3,1 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,24 (s, 3H), 5,81 (s, 2H), 5,46 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,18 (dd, J = 13,1, 5,2 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,85 (s, 1H), 3,77 - 3,66 (m, 7H), 3,60 - 3,48 (m, 2H), 2,11 (s, 2H), 1,89 - 1,70 (m, 3H); ESI-EM m/z calculada 344,18, encontrada 345,06 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,65 min. 1-100
[00563] Pico B: sólido branco, ee 99,6%; [alo (c = 0,5, MeOH) +98,16; (S)-4-[3-(2,5-dimetoxifenil)-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (120): *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,9, 3,1 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 5,64 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,65 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 13,3, 5,2 Hz, 1H), 3,98 - 3,87 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,71 - 3,58 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,50 (td, J = 11,5, 4,0 Hz, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,75 (m, 2H). ESI-EM m/z calculada 344,18, encontrada 345,1 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,65 min. 1-101
Exemplo 14 Esquema sintético 14: (+/-)-4-[3-(2-clorofenil)-1,4-oxazepan-4-il]-6- metil-pirimidin-2-amina (121) 1-19 19 MR —> : > no N. CTT R>- OR OR 12 122 123 (a) 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina, EtOH, 160 ºC; (b) Purificação qui- ral por SFC Formação de (+/-)-4-[3-(2-clorofenil)-1,4-o0xazepan-4-il]-6-metil-piri- midin-2-amina (121) |-19
[00564] A uma mistura de sólidos 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,45 g, 3,07 mmol) e 3-(2-clorofenil)-1,4-oxazepano (0,65 g, 3,07 mmol) em um frasco foi adicionado EtOH (9 mL). O frasco foi colocado sobre a placa quente e aquecido a 160 ºC sem cobertura durante 2 horas. O sólido cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (409) em ISCO eluindo com 20% de MeOH-diclorometano/diclorometano. As frações desejadas foram coletadas e concentradas em vácuo. A mistu- ra racêmica foi submetida à purificação por SFC quiral para obter os enantiômeros individuais. Condições de SFC: Coluna: Cellulose-2, 20x250mm; Fase móvel: 40% de EtOH (amônia a 5 mm), 60% de CO;>; Fluxo; 80 mL/min; Concentrações: -30 mg/mL (MeOH); Comprimento de onda: 254 nm; Método Tipo Isocrático.
[00565] — Pico A: 97% de ee; [a]o (c = 1,0, MeOH) -16,26, (R)-4-[3-(2-clorofenil)-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (122): *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,48 (dd, J = 6,2, 3,1 Hz, 1H), 7,32 (m, 3H), 6,58 (br, 2H), 4,61 (br, 0,5H), 4,15 (br, 1H), 3,93 (br, 1H), 3,84 - 3,69 (m, 2H), 3,66 - 3,53 (m, 1H), 3,44 (m, 0,5H), 2,09 (s, 3H), 1,78 (br, 2H); ESI-EM m/z calculada 318,12, encontrada 319,13 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,64 min. 1-30
[00566] —PicoB:89% de ee; [alo (c=1,0, MeOH) +39,92. (S)-4-[3-(2-clorofenil)-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (123) 17H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,83 - 7,23 (m, 6H), 6,59 (s, 0,5H), 6,00 (brs, 0,5H), 5,59 (s, 0,5H), 5,24 (brs, 0,5H), 4,98 (br, 0,5H), 4,58 (br, 0,5H), 4,04 (m, 4H), 3,61 (td, J = 11,3, 3,9 Hz, 1H), 2,22 (br, 3H), 1,84 (s, 2H). ESI-EM m/z calculada 318,12, encontrada 319,13 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,64 min. 1-31
[00567] Os seguintes análogos foram preparados de acordo com o Esquema Sintético 14: .
POD IO 124 (+/-)-4-[3-(2-cloro-5-pirrolidin-1-il-fenil)-1,4-oxazepan-4-i1]-6-metil- pirimidin-2-amina (124) 1|-199
[00568] H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 5 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,52 (brs, 1H), 5,20 (br, 1H), 4,28 (dd, J = 13,6, 4,9 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 12,4, 4,8 Hz, 1H), 3,80 - 3,50 (m, 3H), 3,30 - 3,04 (m, 5H), 2,05 (s, 3H), 2,02 - 1,94 (m, 4H), 1,91 - 1,64 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 387,2, encon- trada 388,33 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,71 min.
OTÉA, o /
O (+/-)-4-(3-(2-cloro-5-morfolinofenil)-1,4-o0xazepan-4-il)-6-metilpirimi- din-2-amina 1-226
[00569] H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 5 7,29 (dd, J = 18,3, 8,8 Hz, 2H), 6,91 (ddd, J = 16,6, 8,9, 2,9 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 26,7, 3,0 Hz, 0,5H), 6,48 (s, 1H), 6,10 (dd, J = 9,5, 5,1 Hz, 0,5H), 5,68 (s, 1H),
5,39 - 5,10 (m, 2H), 4,42 - 4,17 (m, 1H), 4,09 - 3,59 (m, 11H), 3,09 (t, J = 4,9 Hz, 6H), 2,28 (dd, J = 40,8, 0,8 Hz, 5H), 2,09 - 1,84 (m, 4H); ESI- MS m/z calc. 403,18, encontrada 404,21 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,62 min. Exemplo 15 Esquema sintético 15: (+/-)-4-[3-[2-cloro-5-(metilamino)fenil]-1,4- oxazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (129) 1-175 sa : É s Deo é e bo CSS N CS PTD VE, HA, HA IO 127 Na SO, — IO, (a) NaH, DMF, O ºC; (b) bis(pinocalatodiboron), PAd(Ph3P)2Cl2, KOAc, dioxano, 85 ºC; (c) nBuLi, THF, -78 ºC; (d) 2-amino-4-cloro-6-metil pi- rimidina, MeOH, 125 ºC; (e) TFA, CH2CI2 Formação de (3-bromo-4-clorofenil)(metil)carbamato de terc-butila (125)
[00570] A uma solução de N-(3-bromo-4-cloro-fenil)carbamato de terc-butil (2,00 g, 6,20 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado NaH (0,30 g, 7,50 mmol) a 0ºC. A mistura foi agitada O ºC durante 30 min. lodeto de metila (0,47 mL, 7,55 mmol) foi adicionado à mistura de rea- ção. A mistura de reação foi diluída em água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi secada (MgSO:), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer 1,5 duas gramas do produto desejado: *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,55 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,40 (d, JU = 8,7 Hz, 1H), 7,24 - 7,12 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 1,48 (s, 9H); ESI-EM m/z calculada 319,0, encontrada 320,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 1,06 min. Formação de (4-cloro-3-(4-formil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,4-0xazepin- 3-il)fenil)-(metil)carbamato de terc-butila (126)
[00571] Etapa-l: A uma solução de N-(3-bromo-4-cloro-fenil)-N-
metil-carbamato de terc-butila, 125, (1,5 9, 4,7 mmol) em dioxano (75 mL) foi adicionado bis(pinocalatodiboron) (1,5 g, 5,9 mmol), acetato de potácio (1,4 g, 14,0 mmol). Esta mistura foi purgada com nitrogênio durante 15 min e adicionado dicloro-bis(trifenilfosforanil)paládio (0,3 9, 0,5 mmol). A reação foi aquecida para 85 ºC durante 18 horas. A mis- tura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada através de celite com lavagem de EtOAc (60 mL). As fases orgânicas foram concentradas em vácuo. O sólido marrom escuro resultante foi usado sem outra puri- ficação: ESI-EM m/z calculada 367,2, encontrada 367,6 (M+1)*; Tem- po de retenção: 1,0 min.
[00572] —Etapa-2: Ao produto cru acima dissolvido em DME (45 mL) foi adicionado 3-cloro-6,7-di-hidro-5H-1,4-0xazepina-4-carbaldeído, 109, (0,76 g, 4,70 mmol) seguido por NAHCO; aquoso (8 mL de 1,2 M, 9,60 mmol). A mistura foi borbulhada com nitrogênio e PdCl2(dppf) foi adicionado à mistura de reação. O frasco foi coberto e aquecido a 80ºC durante 12 hrs. A mistura foi concentrada em vácuo e purificadas por cromatografia em sílica-gel (coluna de 40g ISCO eluindo com 20% de MeOH/diclorometano. As frações desejadas foram coletadas e con- centradas em vácuo para fornecer 500 mg de produto desejado: ESI- EM m/z calculada 366,1, encontrada 367,1 (M+1)*; Tempo de reten- ção: 0,92 min.
Formação de (4-cloro-3-(1,4-o0xazepan-3-il)fenil)(metil)carbamato de (+/-)-terc-butila (127)
[00573] A uma solução de N-[4-cloro-3-(4-formil-6,7-di-hidro-5H-1,4- oxazepin-3-il)fenil]- N-metil-carbamato de terc-butila, 126, (0,40 g, 1,09 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado nBuLi (2,1 mL de solução a 1,6 M, 3,3 mmol) a -78 ºC. A mistura de reação foi agitada a -78 ºC duran- te 50 min. A esta mistura foi cuidadosamente adicionado MeOH para extinguir a reação. Mais MeOH (30 mL) foi adicionado e a solução foi aquecida para temperatura ambiente: ESI-EM m/z calculada 338,1,
encontrada 339,1 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,63 min. A esta solu- ção foi adicionado NaBHa. (0,07 g, 1,81 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída em água e extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas com- binadas foram secadas (MgSO.), filtradas e concentradas em vácuo para fornecer 200 mg de produto desejado que foi usado sem outra purificação: ESI-EM m/z calculada 340,1, encontrada 341,2 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,64 min. Formação de (3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oxazepan-3- i1)-4-clorofenil)(metil)carbamato de (+/-)-terc-butila (128)
[00574] Uma mistura de 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,08 9, 0,54 mmol) e N-[4-cloro-3-(1,4-0xazepan-3-il)fenil]- N-metil-carbamato de terc-butila, 127, (0,30 g, 0,77 mmol) foi misturada em uma pequena quantidade de metanol. A suspensão resultante foi aquecida a 125 ºC em um frasco aberto durante 16 horas, a fim de permitir que o solvente evapore. O sólido resultante foi dissolvido em MeOH e purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 40g ISCO) eluindo com 20% de MeOH-diclorometano/diclorometano. As frações desejadas foram cole- tadas e evaporadas para fornecer 220 mg de produto desejado: *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,95 (br, 2H), 6,46 (br, 1H), 5,95 (br, 1H), 5,11 (br, 1H), 4,15 (br, 2H), 4,02 - 3,70 (m, 3H), 3,57 (td, J = 11,4, 4,0 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,15 (br, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,28 (s, 9H); ESI-EM m/z calculada 447,2, encontrada 448,1 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,68 min. Formação de (+/-)-4-[3-[2-cloro-5-(metilamino)fenil]-1,4-0xazepan- 4-i1]-6-metil-pirimidin-2-amina (129)
[00575] A uma solução de N-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)- 1,4-0xazepan-3-il]-4-cloro-fenil]-N-metil-carbamato de terc-butila, 128, (0,25 g, 0,53 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,74 g, 6,49 mmol). A mistura foi agitada em tempera- tura ambiente durante 12 horas e o solvente evaporado em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por ISCO reverso eluindo com 0,1% de TFA-acetonitrila/0,1% de TFA-água para fornecer 183 mg de produ- to desejado: *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,82 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 19,2, 8,6 Hz, 1H), 6,73 - 6,34 (m, 2H), 5,93 (dd, J = 10,1, 5,4 Hz, OH), 5,16 - 5,07 (m, OH), 5,06 - 4,90 (m, 10H), 4,35 - 4,05 (m, 1H), 4,00 - 3,47 (m, 3H), 2,62 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 2,23 (d, J = 35,1 Hz, 2H), 1,94 - 1,67 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 347,2, encontrada 348,2 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,57 min. |-175
[00576] Separação quiral por SFC forneceu enantiômeros individu- ais. Coluna: Celulose-2, 20x250mm Fase móvel: 30% de MeOH (amô- nia a 5 mm), 70% de CO2; Fluxo; 80 mL/min. Concentrações: -40 mg/mL (MeOH) Volume de injeção: 250 uL Comprimento de onda: 220 nm; Método Tipo Isocrático
[00577] PicoA:ee:97% de [a] p(c=0,5, MeOH) -296,96 1-312 4-[3-[2-cloro-5-(metilamino)fenil]-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2- amina (38,5 mg, 47%) 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 5 5,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,05 - 4,96 (m, 2H), 4,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 3,78 - 3,61 (m, 2H), 2,78 (ddd, J = 27,1, 13,7, 5,1 Hz, 2H), 2,57 - 2,03 (m, 4H), 1,16 (s, 3H), 0,67 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 0,37 (td, J = 9,1, 7,4, 4,1 Hz, 3H). ESI-EM m/z calculada 347,15128, encontrada 348,15 (M+1) * ; Tempo de retenção: 0,57 min
[00578] PicoB:ee:95,4% [a] p(c=0,5,MeOH) +254,02 |-178 4-[3-[2-cloro-5-(metilamino)fenil]-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2- amina (36,0 mg, 44%) 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 5 5,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,29 - 5,07 (m, 2H), 4,21 (br, 1H), 3,78 (br, 2H), 2,99 (dd, J = 13,6, 5,0 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 12,2, 4,8 Hz, 1H), 2,54 - 2,20 (m, 3H), 1,39 (s, 3H), 0,78 (s, 3H), 0,68 - 0,41 (m, 2H). ESI-EM m/z calcu- lada 347,15128, encontrada 348,15 (M+1) * ; Tempo de retenção: 0,57 min Exemplo 16 Esquema sintético 16: (+/-)-4-metil-6-(2-(2-metil-4-(metilsulfonil) fenil)azepan-1-il)pirimidin-2-amina (132) 1-37 0% "ss oo (a) ácido (2-metil-4-metilsulfonil-fenil)borônico, Pd(Ph3P)2Cl2a, EtaN, DMF; (b) Pd/C, HOAc, EtOAc, MeOH; (c) nBuLi, THF, -78 ºC; (d) 2- amino-4-cloro-6-metilpirimidina, NMP, 150 ºC Formação de 7-(2-metil-4-(metilsulfonil)fenil)-2,3,4,5-tetra-hidro- 1H-azepina-1-carbaldeído (129)
[00579] “Um frasco rb carregado sob nitrogênio com 7-cloro-2,3,4,5- tetra-hidroazepina-1-carbaldeído, 73, (0,60 g, 3,76 mmol), ácido (2- metil-4-metilsulfonil-fenil)borônico (1,00 g, 4,67 mmol), DMF (3,5 mL), trietilamina (2,5 mL, 17,9 mmol) em seguida bis(trifenilfosfine)paládio || chloride (0,11 g, 0,45 mmol). A mistura foi estimulada com corrente de nitrogênio e aquecida a 50 ºC durante 7 horas. Adicionada água e ex- traída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com salmoura, secadas (MgSOs3), filtradas e con- centradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia em coluna (coluna de 40g gold ISCO; O a 30% de gradiente de EtOAc/CH2Cl2) para fornecer 161 mg de produto desejado: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,83 - 7,58 (m, 3H), 7,57 - 7,33 (m, 1H), 5,82 - 5,50 (m, 1H), 3,83 - 3,60 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,39 - 2,31 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,87 - 1,73 (m, 2H), 1,73 - 1,62 (m, 2H); ES--EM m/z cal- culada 293,1, encontrada 294,1 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,71 min. Formação de (+/-)-2-(2-metil-4-(metilsulfonil)fenil)azepano-1-car- baldeído (130)
[00580] Uma mistura de 7-(2-metil-4-metilsulfonil-fenil)-2,3,4,5-tetra- hidroazepina-1-carbaldeído, 129, (0,162 g, 0,552 mmol) e paládio so-
bre paládio (0,056 g, 0,526 mmol) em acetato de etila (3 mL), metanol (3 mL) e ácido acético (1 mL) foi agitada sob uma atmosfera de gás de hidrogênio. Após 21 horas, a mistura foi filtrada através de uma pe- quena almofada de fluorosila e lavada com EtOAc. O filtrado foi con- centrado em vácuo para fornecer 190 mg do produto desejado como um óleo que foi usado sem outra purificação: ESI-EM m/z calculada 295,12, encontrada 296,17 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,69 min pico RT = 0,69 (M+H) 296 é o produto desejado. Formação de (+/-)-2-(2-metil-4-(metilsulfonil)fenil)azepano (131)
[00581] A uma solução fria (-78 ºC) de 2-(2-metil-4-metilsulfonil- fenil)azepano-1-carbaldeído, 130, (0,170 g, 0,576 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado n-butil-lítio (0,450 mL de solução a 1,6 M em hexa- nos, 0,720 mmol). Após 30 min, adicionado mais 0,4 mL de solução de nBuLi. Após um adicional de 10 min, a reação interrompida por lenta adição de mistura de reação em água. A fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO:), filtradas e concentradas em vácuo para fornecer 90 mg de óleo laranja cru que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação: ESI-EM m/z calculada 267,13, encontrada 268,16 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,69 min pico RT = 0,69 (M+H) 296 é o produto desejado. Formação de (+/-)-4-metil-6-(2-(2-metil-4-(metilsulfonil)fenil) aze- pan-1-il)pirimidin-2-amina (132) |-37
[00582] A uma solução de 2-(2-metil-4-metilsulfonil-fenil)azepano, 131, (0,090 g, 0,337 mmol) em NMP (2 mL) foi adicionada 4-cloro-6- metil-pirimidin-2-amina (0,048 g, 0,337 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 150 ºC durante a noite em um frasco selável com septo de teflon. Após 15 horas, a mistura foi resfriada em temperatura ambi- ente e carregada diretamente em coluna de 15 g ISCO c18-aq e purifi- cada por cromatografia de fase reversa em sílica-gel operando com 0,1% de TFA/H2O e 0,1% de TFA/CH3;CN. As frações combinadas contendo o produto desejado foram concentradas em vácuo e o resí- duo resultante foi diluído com diclorometano e neutralizado com solu- ção de NaHCO; aquoso saturado. A mistura foi passada através de um separador de fase e a fase orgânica resultante foi concentrada em vácuo para fornecer 46 mg do produto desejado como um sólido mar- rom claro: temperatura elevada (360 K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,711 - 7,53 (m, 3H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,24 (s, 1H), 3,57 - 3,44 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,51-2,40 (m, 1H), 2,29 - 2,08 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,98 - 1,88 (m, 1H), 1,88 - 1,59 (m, 2H), 1,59 - 1,43 (m, 3H); ES|--EM m/z calculada 374,18, encontrada 375,23 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,61 min.
[00583] O seguinte análogo foi preparado do mesmo modelo:
TA CW (R)-4-(2-(2-ciclopropil-4-fluorofenil)azepan-1-il)-6-metilpirimidin-2- amina 1-47 e (S)-4-(2-(2-ciclopropil-4-fluorofenil)azepan-1-il)-6-metil- pirimidin-2-amina 1-46
[00584] Pico A: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,06 (dd, J = 8,7, 6,1 Hz, 1H), 6,83 (td, JU = 8,6, 2,8 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 10,7, 2,8 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 5,46 - 5,19 (m, 3H), 4,39 (s, 1H), 3,42 (dd, J = 14,6, 11,1 Hz, 1H), 2,33 (dt, J = 14,1, 6,4 Hz, 1H), 2,22 (p, J= 8,3 Hz, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,96 - 1,84 (m, 1H), 1,84 - 1,60 (m, 3H), 1,52 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,44 - 1,148 (m, 2H), 1,413 - 0,91 (m, 2H), 0,78 (dtd, J = 13,8, 10,6, 10,0, 4,6 Hz, 2H); ESI-MS m/z encontrada 341,24 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,70 min; [alo = -12,57 (c = 21 mg/3mL).
[00585] Pico B: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,13 - 6,98 (m, 1H), 6,83 (td, J = 8,6, 3,0 Hz, 1H), 6,75 - 6,64 (m, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,49 - 5,25 (m, 3H), 4,40 (s, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,42 (dd, JU = 14,7, 11,0 Hz, 1H), 2,41 - 2,25 (m, 1H), 2,28 - 2,11 (m, 1H), 2,04 - 1,95 (m, 3H),
1,92 (s, 1H), 1,88 - 1,62 (m, 3H), 1,61 - 1,44 (m, 1H), 1,44 - 1,48 (m, 2H), 1,14 - 0,94 (m, 2H), 0,87 - 0,64 (m, 2H); ESI-MS m/z encontrada 341,24 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,70 min; [alo = + 31,94 (c = 23 mg/3mL). Exemplo 17 Esquema sintético 17: (+/-)-4-(3-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-1,4- oxazepan-4-il)-6-metil-pirimidin-2-amina (135) 1-60
OT TOS TT O (a) Pd/C, HOAc, EtOAc, MeOH; (b) HCl, MeOH, refluxo; (c) 2-amino-4- cloro-6-metilpirimidina, NMP, 150 ºC Formação de 3-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-6,7-di-hidro-1,4-0xa- zepina-4(5H)-carbaldeído (133)
[00586] O intermediário 132 foi preparado similarmente ao Esque- ma Sintético 13 usando 2-fluoro-4-(metilsulfonil)-benzaldeído em vez de 2-cloro-5-hidroxibenzaldeído. Formação de (+/-)-3-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-1,4-oxazepano- 4-carbaldeído (133)
[00587] “Uma mistura de 3-(2-fluoro-4-metilsulfonil-fenil)-6,7-di-hidro- 5H-1,4-0xazepina-4-carbaldeído, 132, (0,73 g, 2,380 mmol), paládio so- bre carbono (0,23 g, 2,18 mmol) em EtOAc (6 mL) e MeOH (6 mL) e ácido acético (3 mL) foi agitada sob uma atmosfera de gás de hidrogê- nio. Após 8 dias, a reação foi interrompida. A mistura foi filtrada atra- vés de uma pequena almofada de flurosila e lavada com EtOAc. A fa- se orgânica foi neutralizada lavando com solução de NaHCO;3 aquoso saturado, secada (MgSO:), filtrada e o filtrado concentrado em vácuo para fornecer 280 mg de óleo incolor. O resíduo resultante foi usado sem outra purificação.
Formação de (+/-)-3-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-1,4-oxazepano (134)
[00588] “Uma solução de 3-(2-fluoro-4-metilsulfonil-fenil)-1,4-0xaze- pano-4-carbaldeído, 133, (0,28 g, 0,93 mmol) em metanol (6 mL) e HCI concentrado (5,5 mL de 12,1 M, 66,55 mmol) foi aquecida para refluxo for 2,5 horas. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e diluí- da em água. A mistura foi neutralizada por adição de solução de NaHCO; aquoso saturado e em seguida extraída três vezes com EtO- Ac. A fase orgânica foi secada (MgSO.), filtrada e concentrada em vá- cuo para fornecer o produto desejado. ESI-EM m/z calculada 274, en- contrada 274 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,48 min. Formação de (+/-)-4-(3-(2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil)-1,4-0xaze- pan-4-il)-6-metil-pirimidin-2-amina (135) 1-60
[00589] A uma solução de 3-(2-fluoro-4-metilsulfonil-fenil)-1,4-0xa- zepano (0,25 g, 0,81 mmol) em NMP (10 mL) foi adicionada trietilami- na (1,00 mL, 8,89 mmol) e 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,13 9, 0,87 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 150 ºC. Após 17 horas, a mistura resfriada para temperatura ambiente e o material car- regado diretamente em coluna de 100 g ISCO c18-agq e purificada por fase reversa operando com 0,1% de TFA/H2O e 0,1% de TFA/CH3CN. As frações puras contendo o produto desejado foram concentradas em vácuo, diluídas com diclorometano. A mistura foi passada através de um separador de fase e A fase orgânica foi concentrada em vácuo pa- ra fornecer 69 mg do produto desejado como um sólido marrom claro: temperatura elevada (360 K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,71 — 7,56 (m, 2H), 7,52 — 7,40 (m, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,66 — 5,59 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,32 — 4,16 (m, 1H), 4,09 (dd, J = 13,4, 5,2 Hz, 1H), 3,88 — 3,78 (m, 1H), 3,74 (dd, J = 13,3, 10,0 Hz, 1H), 3,63 — 3,38 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,84 — 1,60 (m, 2H).
[00590] O seguinte análogo foi preparado de acordo com o Esque-
ma sintético 17: Õ Ss E 137 138 4-[3-(2,4-difluorofenil)-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (136) 1-58
[00591] “Temperatura elevada (360 K) '*H RMN (400 MHz, DMSO- de) 5 7,36 - 7,27 (m, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 1H), 6,97 (td, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,58 - 5,50 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,37 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,10 (dd, JU = 12,9, 5,7 Hz, 1H), 3,92 - 3,85 (m, 1H), 3,78 (dd, J = 13,3, 10,0 Hz, 1H), 3,62 - 3,51 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,89 - 1,68 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 320,14, encontrada 321,11 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,6 min. A mistura racêmica foi submetida à separação quiral por SFC.
[00592] Pico A; (R)-4-[3-(2,4-difluorofenil)-1,4-0xazepan-4-il]-6-meti |-pirimidin-2-amina (137); 99,5% de ee; temperatura elevada (360 K) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,36 - 7,27 (m, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 1H), 6,97 (td, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,58 - 5,50 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,37 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 12,9, 5,7 Hz, 1H), 3,92 - 3,85 (m, 1H), 3,78 (dd, J = 13,3, 10,0 Hz, 1H), 3,62 - 3,51 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,89 - 1,68 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 320,14, encontrada 321,13 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,6 min. 1-61
[00593] PicoB;(S)-4-[3-(2,4-difluorofenil)-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil- pirimidin-2-amina (138); 99,5% de ee; temperatura elevada (360 K) *'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,36 - 7,27 (m, 1H), 7,13 - 7,05 (m, 1H), 6,97 (td, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,58 - 5,50 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,37 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 12,9, 5,7 Hz, 1H), 3,92 - 3,85 (m, 1H), 3,78 (dd, JU = 13,3, 10,0 Hz, 1H), 3,62 - 3,51 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,89 - 1,68 (m, 2H). ESI-EM m/z calculada 320,14, encontrada 321,16 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,6 min. 1-62
Exemplo 18 Esquema sintético 18: (+/-)-4-(3-(2-cloro-5-(metilsulfinil)fenil)-1,4- oxazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (143) |-110 xr o Osg0 Oss so — To EM PS a % Sr Sm CG os &? 144 & 145 E 146 E 147 (a) MCPBA, CH2Cl2, 0 ºC; (b) NaBH,, EtOH; (c) periodinano de Dess- Martin, CH2Cl2; (d) Peneiras moleculares de 4A, 3-((tributilestanil) me- tóxi)propan-1-amina, CH2Cl2; (e) 2,6-lutidina, Cu(OTf)2, hexafluoroiso- propanol, CH2Cl2; (f) 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina, NMP, 150 ºC; (g) Separação quiral por SFC Formação de 2-cloro-5-(metilsulfinil)benzoato de metila (139)
[00594] A uma solução fria (O ºC) de 2-cloro-5-metilsulfanil-benzo- ato de metila (2,0 g, 9,2 mmol) em diclorometano (40 mL) foi adiciona- do ácido 3-cloroperoxibenzoico (2,1 g de 77 % em p/p, 9,4 mmol). À mistura de reação foi lentamente aquecida para temperatura ambiente durante 3 horas. Após 3,5 horas, a mistura de reação foi diluída em solução de NaHCO; aquoso saturado e extraída duas vezes com diclo- rometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com solução de NaHCO;3 aquoso saturado e em seguida passadas através de um separador de fase. Filtrado resultante foi concentrado em vácuo. O resíduo cru foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel usando uma coluna de 80g isco usando O a 30% de gradien- te de EtOAc/CH2CI2 para fornecer 1,8 g as um sólido branco: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,11 (dd, J = 2,2, 0,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,4, 0,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,80 (s, 3H); ESI-EM m/z calculada 232,00, encontrada 233,08 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,63 min.
Formação de (2-cloro-5-(metilsulfinil)fenil)metano! (140)
[00595] A uma solução de 2-cloro-5-metilsulfinil-benzoato de metila, 139, (0,88 g, 3,79 mmol) em EtOH (15 mL) foi adicionado NaBHa (0,57 9, 15,09 mmol) em porções. A reação foi agitada em temperatura am- biente durante 30 min e em seguida aquecida para 50 ºC. Após 3 ho- ras, a mistura de reação foi extinta por lenta adição em solução de NaHCO; aquoso saturado e extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NHaCI aquoso saturado, secadas (MgSO;.), filtradas e concentradas em vácuo para fornecer 486 mg de produto desejado: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,92 - 7,81 (m, 1H), 7,69 - 7,53 (m, 2H), 5,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,62 (dt, J = 5,6, 0,8 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H); ESI-EM m/z calculada 204,00, encontrada 205,07 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,55 min. Formação de 2-cloro-5-(metilsulfinil)benzaldeído (141)
[00596] —(2-cloro-5-metilsulfinil-fenil)metanol, 140, (048 g, 2,35 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (9,6 mL). Periodinano de Dess-Martin (1,20 g, 2,83 mmol) foi adicionado e a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A solução foi diluída em solução de NaHCO;3 aquoso saturado e extraída duas ve- zes com CH2CI2. A fases orgânicas combinadas foram filtradas através de um separador de fase e concentradas em vácuo. O resíduo cru foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel com coluna de 40g isco usando O a 20% de gradiente de EtOAc/CH2Cl2 para fornecer 429 mg de produto desejado: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,37 (s, 1H), 8,17 - 8,15 (m, 1H), 7,99 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,87 - 7,83 (m, 1H), 2,81 (s, 3H); ES-EM m/z calculada 202,0, encontrada 203,0 (M+1)*, Tempo de retenção: 0,59 min. Formação de 3-(2-cloro-5-(metilsulfinil)fenil)-1,4-oxazepano (142)
[00597] A uma solução de 3-(tributilestanilmetóxi)propan-1-amina, 141, (0,78 g, 2,05 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado 2-
cloro-5-metilsulfinil-benzaldeído (0,42 g, 1,99 mmol) seguido por penei- ras moleculares de 4 angstroms. A mistura foi agitada durante a noite, filtrada para remover as peneiras e lavada com diclorometano (20 mL).
[00598] Em um frasco separado contendo hexafluoroisopropanol (5,5 mL) foi adicionada 2,6-lutidina (0,24 mL, 2,05 mmol) seguida por Cu(OTf)2 (0,72 g, 2,00 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora. Em seguida, a solução de imina preparada acima foi adicionada em uma porção. A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 3 dias, a mistura foi diluída com 60 mL de solução 2:1 de NaHCO; aquoso satu- rado e hidróxido de amônio a 10%. Após agitação durante 30 min, a camada orgânica foi removida e lavada duas vezes com solução de NaHCO; aquoso saturado, em seguida salmoura. A camada orgânica foi passada através de um funil separador de fase e concentrada em vácuo. O resíduo cru, que contém hexafluoroisopropanol, foi carregada diretamente em uma coluna de 100 gramas c18-aq e purificação por meio de cromatografia de fase reversa eluindo com 0,1% de TFA/H2O e 0,1% de TFA/CH3CN. As frações contendo o produto foram concen- tradas em vácuo, diluídas com diclorometano e neutralizadas com so- lução de NaHCO;3 aquoso saturado. A mistura foi passada através de um separador de fase e o filtrado orgânico foi concentrado em vácuo para fornecer 110 mg de produto desejado: ESI-"EM m/z calculada 270,06, encontrada 271,11 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,46 min. Formação de (+/-)-3-(2-cloro-5-(metilsulfinil)fenil)-1,4-oxazepano (143)
[00599] A uma solução de 3-(2-cloro-5-metilsulfinil-fenil)-1,4-0xaze- pano, 142, (0,11 g, 0,40 mmol) em NMP (5 mL) foi adicionada 4-cloro- 6-metil-pirimidin-2-amina (0,08 g, 0,52 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 150 ºC durante 17 horas. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e carregada diretamente em coluna de 50 g IS- CO c18-agq e o cru foi purificado por fase reversa eluindo com 0,1% de
TFA/H2O e 0,1% de gradiente de TFEA/CH3CN. As frações contendo produto desejado foram concentradas em vácuo, diluídas com diclo- rometano, neutralizadas com solução de NaHCO; aquoso saturado e a mistura foi passada através de um separador de fase. A fase orgânica concentrada em vácuo para fornecer 50 mg de produto desejado como uma mistura de 4 estereoisômeros: temperatura elevada (360 K) 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,69 - 7,48 (m, 3H), 5,66 (s, 1H), 5,58 - 5,50 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,60 - 4,46 (m, 1H), 4,18 - 4,04 (m, 1H), 3,95 - 3,85 (m, 1H), 3,85 - 3,66 (m, 2H), 3,65 - 3,49 (m, 1H), 2,68 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,02 (d, JU = 2,4 Hz, 3H), 1,86 - 1,67 (m, 2H). ES|I-EM m/z calculada 380,11, encontrada 381,22 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,53 min.
[00600] A mistura (34 mg) foi submetida à separação quiral por SFC para fornecer 4 estereoisômeros:
[00601] Pico A: (144) temperatura elevada (360 K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,72 - 7,50 (m, 3H), 5,66 (s, 1H), 5,62 - 5,50 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,64 - 4,45 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 13,3, 5,2 Hz, 1H), 3,98 - 3,86 (m, 1H), 3,84 - 3,49 (m, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,03 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 1,89 - 1,67 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 380,11, encontra- da 381,22 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,53 min. 1-120
[00602] Pico B: (145) temperatura elevada (360 K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,68 - 7,47 (m, 3H), 5,65 (s, 1H), 5,62 - 5,50 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,61 - 4,46 (m, 1H), 4,13 (dd, J = 13,4, 4,9 Hz, 1H), 3,99 - 3,66 (m, 3H), 3,64 - 3,47 (m, 1H), 2,70 - 2,67 (m, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,85 - 1,69 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 380,11, encontrada 381,22 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,53 min. 1-121
[00603] Pico C: (146) temperatura elevada (360 K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,68 - 7,47 (m, 3H), 5,65 (s, 1H), 5,62 - 5,50 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 4,61 - 4,46 (m, 1H), 4,13 (dd, J = 13,4, 4,9 Hz, 1H), 3,99 - 3,66 (m, 3H), 3,64 - 3,47 (m, 1H), 2,70 - 2,67 (m, 3H), 2,02 (s,
3H), 1,85 - 1,69 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 380,11, encontrada 381,22 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,53 min. 1-122
[00604] Pico D: (147) temperatura elevada (360 K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,68 - 7,48 (m, 3H), 5,65 (s, 1H), 5,61 - 5,49 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,59 - 4,42 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 13,5, 5,0 Hz, 1H), 4,00 - 3,65 (m, 3H), 3,65 - 3,45 (m, 1H), 2,72 - 2,66 (m, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,86 - 1,68 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 380,11, encontrada 381,22 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,53 min. 1-123 Exemplo 19 Esquema sintético 19: (+/-)-1-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)- 1,4-0xazepan-3-il)-4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroethan-1-01 (154) 1-134 PT oo + x —L no. + o 1 moer, DE O - SS Post (a) Peneiras moleculares de 4A, 3-((tributilestanil)metóxi)propan-1- amina, CH2Cl2; em seguida 2,6-lutidina, Cu(OTf)2, hexafluoroisopropa- nol, CH2Cl2; (b) Boc2O, EtaN, CH2Cl2; THF; (c) NaBH,, EtOH, 50 ºC a 80 ºC; (d) periodinano de Dess-Martin, CH2Cl2; (e) TBAF, (CH3)3SiCFs, THF, 0 ºC para rt; (f) ácido trifluoroacético, CH2Cl2; (g) 2-amino-4-cloro- 6-metilpirimidina, NMP, 150 ºC; (h) Separação quiral por SFC Formação de 4-cloro-3-(1,4-o0xazepan-3-il)benzoato de metila (148)
[00605] A uma solução de 3-(tributilestanilmetóxi)propan-1-amina (2,09 g, 5,53 mmol) em diclorometano (14 mL) foi adicionado 4-cloro- 3-formil-benzoato de metila (1,12 g, 5,36 mmol) seguida por peneiras moleculares de 4 angstroms. A mistura foi agitada durante a noite, fil- trada para remover as peneiras, lavada com diclorometano (50 mL).
[00606] Em um frasco separado contendo hexafluoroisopropanol (14 mL) foi adicionada 2,6-lutidina (0,684 mL, 5,52 mmol) seguida por
Cu(OTf)2 (1,95 g, 5,40 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora, em seguida a solução de imina preparada acima foi adicionada em uma porção. A mistura de reação tornou-se de azul para verde e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi dilu- ída com 120 mL de solução 2:1 de NaHCO; aquoso saturado e hidró- xido de amônio a 10%. Após agitação durante 40 min, a mistura foi diluída com diclorometano (50 mL) e a camada orgânica foi removida e lavada duas vezes com solução de NaHCO; aquoso saturado. A ca- mada orgânica foi passada através de um funil separador de fase e concentrada em vácuo. O resíduo cru foi purificado por ISCO de fase reversa usando uma coluna de 100 gramas c18-aq eluindo com 0,1% de TFA/H2O e 0,1% de TFA/CH3CN. As frações contendo produto de- sejado foram concentradas em vácuo, diluído com diclorometano, neu- tralizado com solução de NaHCO;3 aquoso saturado e a mistura foi passada através de um separador de fase. A fase orgânica concentra- da em vácuo para fornecer 754 mg de produto desejado como um óleo amarelo: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 8,9, 3,2 Hz, 1H), 3,87 (s, 4H), 3,84 - 3,78 (m, 2H), 3,72 (ddd, JU = 12,0, 6,7, 6,0 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 12,3, 8,9 Hz, 1H), 3,10 (dt, J = 13,5, 5,1 Hz, 1H), 2,88 (ddd, J = 13,0, 7,2, 5,3 Hz, 2H), 1,89 (dtd, J = 7,9, 6,1, 5,0 Hz, 2H); ESI-EM m/z calculada 269,08, encontrada 270,19 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,53 min.
Formação de 3-(2-cloro-5-(metoxicarbonil)fenil)-1,4-oxazepano-4- carboxilato de terc-butila (149)
[00607] Uma mistura de 4-cloro-3-(1,4-0xazepan-3-il)benzoato de metila de, 148, (0,51 g, 1,80 mmol) e trietilamina (0,28 mL, 2,00 mmol) em THF (8 mL) foi adicionado carbonato de terc-butoxicarbonil terc- butila (0,41 g, 1,90 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída em solução de
NH4CI aquoso saturado e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi passada através de um funil separador de fase e concentrada em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando 40 g ISCO coluna (0 a 20% de gradiente de EtOAc/CH2Cl2) para fornecer 545 mg de produto desejado como um óleo incolor: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,92 - 7,78 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,48 - 5,23 (m, 1H), 4,37 - 4,24 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,76 - 3,43 (m, 3H), 1,87 - 1,56 (m, 2H), 1,42 - 1,04 (m, 9H); ESI-EM m/z calculada 369,13, encontrada 370,33 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,92 min. Formação de 3-(2-cloro-5-(hidroximetil)fenil)-1,4-oxazepano-4- carboxilato de terc-butil (150)
[00608] A uma solução de 3-(2-cloro-5-metoxicarbonil-fenil)-1,4- oxazepano-4-carboxilato de terc-butila, 149, (0,52 g, 1,A7 mmol) em EtOH (9 mL) foi adicionado NaBHa (0,22 g, 5,84 mmol) em porções. À reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min e em se- guida aquecida para 50 ºC durante 23 horas. A temperatura foi aumen- tada para 80 ºC e agitada nesta temperatura durante 12 horas. A rea- ção foi extinta por lenta adição em solução de NaHCO; aquoso satu- rado. A fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As fases or- gânicas combinadas foram lavadas com solução de NH.CI aquoso sa- turado, secadas (MgSO;), filtradas e concentradas em vácuo. O resí- duo cru foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel com co- luna de 40g isco usando O a 60% (EtOAc/CH2Cl2) para fornecer 270 mg de produto desejado como um sólido branco: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 - 7,16 (m, 2H), 5,28 (dt, J= 11,5, 5,2 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,37 - 3,97 (m, 1H), 3,92 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 3,52 (da, J = 23,3, 12,7, 11,9 Hz, 3H), 1,72 (d, J = 28,4 Hz, 2H), 1,52 - 1,03 (m, 9H). Formação de 3-(2-cloro-5-formilfenil)-1,4-oxazepano-4-carboxilato de terc-butila (151)
[00609] — 3-[2-cloro-5-(hidroximetil)fenil]-1,4-0xazepano-4-carboxilato terc-Butila, 150, (0,27 g, 0,78 mmol) foi dissolvido em cloreto de meti- leno (6 mL). Periodinano de Dess-Martin (0,40 g, 0,93 mmol) foi adici- onado e a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante 18 horas. A mistura foi diluída em solução de NaHCO;3 aquoso saturado e extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas com- binadas foram secadas (MgSO3), filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo cru foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel com uma coluna de 40g isco usando O a 30% de gradiente de EtO- Ac/CH2Cl2) para fornecer 187 mg de produto desejado como um sólido branco: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,02 (s, 1H), 7,89 - 7,75 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,50 - 5,26 (m, 1H), 4,43 - 4,11 (m, 1H), 4,07 - 3,85 (m, 2H), 3,79 - 3,40 (m, 3H), 1,89 - 1,49 (m, 2H), 1,47 - 1,04 (m, 9H); ES-EM m/z calculada 339,12, encontrada 338,54 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,87 min. Formação de 3-(2-cloro-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)fenil)-1,4- oxazepano-4-carboxilato de terc-butila (152)
[00610] A uma solução fria (O ºC) agitada de 3-(2-cloro-5-formil- fenil)-1,4-0xazepano-4-carboxilato de terc-butila, 151, (0,17 g, 0,48 mmol) e trimetil(trifluorometil)silano (0,09 mL, 0,58 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (0,05 mL de solução a 1 M em THF, 0,05 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0º C durante 40 min e em seguida em temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura foi em seguida diluída com HCl a 1 N aq. (2 ml) e a agitação foi continuada durante mais 3 dias. A mistura foi diluída com dicloro- metano e lavada com NaHCO; aquoso saturado. A fase aquosa foi extraída novamente com diclorometano. As fases orgânicas combina- das foram filtradas através de um separador de fase e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em co-
luna de sílica-gel usando uma coluna de 12 gramas ISCO coluna elu- indo com O a 20% de gradiente de EtOAc/CH2Cl2 para fornecer 80 mg de produto desejado como um sólido branco: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,56 - 7,30 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 5,43 - 5,13 (m, 2H), 4,42 - 4,07 (m, 1H), 3,98 - 3,80 (m, 2H), 3,65 - 3,34 (m, 3H), 1,85 - 1,48 (m, 2H), 1,43 - 1,03 (m, 9H). Formação de 1-(4-cloro-3-(1,4-o0xazepan-3-il)fenil)-2,2,2-trifluoroe- than-1-01 (153)
[00611] A uma solução de 3-[2-cloro-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidróxi- etil)fenil]-1,4-oxazepano-4-carboxilato de terc-butila, 152, (0,08 g, 0,18 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora e concentrada em vácuo. O resíduo dissolvido em dicloro- metano e neutralizado lavando com solução de NaHCO; aquoso satu- rado. A fase aquosa foi novamente extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram passadas através de um separador de fase e concentrado em vácuo para fornecer aproximadamente 40 mg de produto desejado que foi usado sem outra purificação: ESI-EM m/z calculada 309,07, encontrada 310,17 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,55 min. Formação de (+/-)-1-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-i1)-1,4-0xa- zepan-3-il)-4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroethan-1-01 (154)
[00612] A uma solução de 1-[4-cloro-3-(1,4-0xazepan-3-il)fenil]- 2,2,2-trifluoro-etanol (0,040 g, 0,129 mmol) em NMP (1,5 mL) foi adici- onada 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,024 g, 0,168 mmol). A mis- tura de reação foi aquecida para 150 ºC durante 17 horas. Após resfri- ara a mistura para temperatura ambiente, a mistura foi carregada dire- tamente em coluna de 15 g ISCO c18-aq e purificada por fase reversa operando com 0,1% de TFA/H2O e 0,1% de TFA/CH3CN. As frações contendo produto desejado foram concentradas em vácuo, diluídas com diclorometano, neutralizadas com solução de NaHCO;3 aquoso saturado e a mistura foi passada através de um separador de fase. À fase orgânica concentrada em vácuo para fornecer 41 mg de produto desejado: aquecido (360K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,50 - 7,29 (m, 3H), 6,65 - 6,48 (m, 1H), 5,63 (d, J = 19,0 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,09 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,19 - 4,05 (m, 1H), 3,97 - 3,81 (m, OH), 3,78 - 3,47 (m, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,78 (d, J = 5,6 Hz, 2H); ESI-EM m/z calculada 416,12, encontrada 417,28 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,61 min.
[00613] O produto racêmico foi submetido à separação quiral por SFC. Condições de SFC: (30% de MeOH (amônia a 5 mm) em Cellu- lose-2) para fornecer dois produtos racêmicos separados:
[00614] Pico A, (S)-1-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-0xaze- pan-3-il)-4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-0l (155); 98,5% puro por HPLC: aquecido (360K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,54 - 7,30 (m, 3H), 6,56 (s, 1H), 5,63 (d, J = 19,0 Hz, 1H), 5,55 - 5,37 (m, 3H), 5,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 13,4, 4,9 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,76 - 3,41 (m, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,89 - 1,71 (m, 2H). ES-EM m/z calculada 416,12268, encontrada 417,33 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,6 min. 1-145
[00615] Pico B; (R)1-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-0xa- zepan-3-il)-4-clorofenil)-2,2,2-trifluoroetan-1-0l (156); 99,5% puro por HPLC: aquecido (360K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,57 - 7,33 (m, 3H), 5,60 (s, 1H), 5,56 - 5,36 (m, 3H), 5,09 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 13,4, 4,9 Hz, 1H), 3,99 - 3,79 (m, 1H), 3,79 - 3,48 (m, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,81 (d, J = 19,9 Hz, 2H). 1-146
[00616] O seguinte análogo foi preparado de acordo com o Esque- ma sintético 19:
+
SO S Ô 157 3-(5-bromo-2-cloro-fenil)-1,4-oxazepano-4-carboxilato de terc- butila (157)
[00617] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,50 (dd, J = 8,5, 24 Hz, 1H), 7,46 - 7,33 (m, 2H), 5,38 - 5,14 (m, 1H), 4,38 - 4,03 (m, 1H), 3,89 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,75 - 3,52 (m, 2H), 3,49 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 1,71 (d, J = 321 Hz, 2H), 1,45 - 1,05 (m, 9H); ES-EM m/z calculada 389,04, encontrada 390,27 (M+1)*; Tempo de retenção: 1,0 min. Exemplo 20 Esquema sintético 20: (+/-)-4-(3-(2-cloro-5-(1H-pirazol-5-il)fenil)- 1,4-0xazepan-4-il)-6-metil-pirimidin-2-amina (159) 1-157 =" +, e ao No : ao! im o 157 on DO o 158 bi f CÇ à 159 (a) ácido (2-terc-butoxicarbonilpirazol-3-il)borônico, — Pd(dppf)Cl2- CH2Cl2, 1,4-dioxano, água, Na2CO;3, 105 ºC, micro-ondas; (b) dicloro- metano, ácido trifluoroacético; (g) 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina, NMP, 150 ºC Formação de 3-(2-cloro-5-(1H-pirazol-5-il)fenil)-1,4-oxazepano (158)
[00618] A uma suspenção de 3-(5-bromo-2-cloro-fenil)-1,4-0xaze- pano-4-carboxilato de terc-butila, 157, (0,48 g, 0,89 mmol) e ácido (2- terc-butoxicarbonilpirazol-3-il)borônico (0,53 g, 248 mmol) em 1,4- dioxano (7,3 mL) e água (0,73 mL) foram adicionados Pd(dppf)Cl2. DCM (0,20 g, 0,25 mmol) e Na2CO; (0,39 g, 3,72 mmol). A mistura foi borbulhada com nitrogênio durante 10 min e em seguida aquecida no micro-ondas a 105 ºC durante 30 min. A mistura foi diluída em água e extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas fo-
ram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentra- das em vácuo. O material cru foi diluído com diclorometano (5 mL) e ácido trifluoroacético (5 mL) foi adicionado à mistura de reação. A mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e concentra- da em vácuo. O resíduo resultante foi carregado diretamente em uma coluna de 15 g ISCO c18-aq e purificado por fase reversa operando com 0,1% de TFA/H2O e 0,1% de TFA/CH3CN.
Formação de (+/-)-4-(3-(2-cloro-5-(1H-pirazol-5-il)fenil)-1,4-0xaze- pan-4-il)-6-metil-pirimidin-2-amina (159) 1-157
[00619] A uma solução de 3-[2-cloro-5-(1H-pirazol-5-il)fenil]-1,4- oxazepano, 158, (0,22 g, 0,50 mmol) em NMP (4,5 mL) foi adicionado 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,09 g, 0,685 mmol). A mistura foi aquecida para 150 ºC durante 18 horas. O material foi resfriado em temperatura ambiente e carregado diretamente em uma coluna de 50 g ISCO c18-agq e purificado por fase reversa operando com 0,1% de TFA/H2O e 0,1% de TFA/CH3CN. As frações contendo produto dese- jado junto com uma impureza foram concentradas em vácuo, diluídas com diclorometano, neutralizadas com solução de NaHCO;3 aquoso saturado e a mistura foi passada através de um separador de fase. À fase orgânica concentrada em vácuo para fornecer 420 mg de produto desejado: aquecido (360K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6). A mistura foi purificada novamente por meio de cromatografia em sílica-gel com coluna de 40g isco GOLD usando 5 a 100% de gradiente (20% de MeOH-CH2CI2/CH2CI2) para fornecer 5 mg de produto desejado: *H RMN (aquecido 360K) (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,66 (s, 1H), 7,84 - 7,53 (m, 2H), 7,53 - 7,27 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,77 - 5,55 (m, 2H), 5,43 (s, 3H), 4,79 - 4,46 (m, 1H), 4,24 - 4,03 (m, 1H), 3,98 - 3,84 (m, 1H), 3,84 - 3,65 (m, 2H), 3,65 - 3,39 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,92 - 1,65 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 384,15, encontrada 385,32 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,57 min.
Exemplo 21 Esquema sintético 21: (+/-)-N-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)- 1,4-0xazepan-3-il)-4-clorofenil)metanossulfonamida (164) 1-74 " es mãe mãe AR TAAR RO A. : i mão TES Ea
ER TRIER É (a) CH3SO2CI, piridina, CH2CI3; (b) LiIBHa, THF, 50 ºC; (c) MNO>2, DMF, CH2Cl2; (d) Peneiras moleculares de 4A, 3-((tributilestanil)metóxi) pro- pan-1-amina, CH2Clo; em seguida 2,6-lutidina, Cu(OTf)2, hexafluo- roisopropanol, CH2Cl2; (e) 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina, NMP, 150 ºC; (f) Separação quiral por SFC Formação de 2-cloro-5-(metilsulfonamido)benzoato de etila (160)
[00620] A uma solução de 5-amino-2-cloro-benzoato de etila (2,95 g, 14,80 mmol) em diclorometano (60 mL) foi adicionada piridina (1,32 mL, 16,380 mmol) seguida por adição gota a gota de cloreto de meta- nossulfonila (1,26 mL, 16,30 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 22 horas. A mistura foi diluída em solução de NHaCI aquoso saturado e extraída com EtOAc. A fase or- gânica foi secada (MgSOs), filtradas e concentradas em vácuo. O resí- duo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel com uma coluna de 80g isco GOLD usando O - 2 0% (EtOAc/CH2Cl2) para fornecer 2,6 duas gramas do produto desejado: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,08 (s, 1H), 7,60 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H); ESI-EM m/z calculada 277,02, encontrada 278,16 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,75 min.
Formação de N-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil) metanossulfonamida (161)
[00621] A uma solução de 2-cloro-5-(metanossulfonamido)benzoato de etila, 160, (1,20 g, 4,10 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado boro- hidrato de lítio (0,26 g, 11,80 mmol). A reação foi agitada em tempera- tura ambiente durante 10 min e em seguida aquecida para 50 ºC du- rante 8 horas e em seguida temperatura ambiente durante 3 dias. À mistura foi diluída em solução de NH4.CI aquoso saturado e extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram seca- das (MgSO;), filtradas e concentradas em vácuo para fornecer 900 mg de produto desejado como um sólido branco: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,84 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 2,8, 0,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,11 (ddd, JU = 8,6, 2,8, 0,7 Hz, 1H), 5,43 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H). Formação de N-(4-cloro-3-formilfenil)metanossulfonamida (162)
[00622] A uma solução de N-[4-cloro-3-(hidroximetil)fenil]|meta- nossulfonamida, 161, (1,8 g, 7,6 mmol) em diclorometano (60 mL) e DMF (10 mL) foi adicionado dióxido de manganês (10,9 g, 125,0 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante 7 horas. A mistura foi diluída com diclorometano e filtrada atra- vés de um tampão de celite e lavada com diclorometano. O filtrado foi concentrado em vácuo. A mistura resultante foi diluída em salmoura e extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas fo- ram lavadas com salmoura, secadas (MgSO;), filtradas e concentradas em vácuo. O sólido cru era principalmente insolúvel em diclorometano e EtOAc. O sólido foi diluído com 50% de EtOAc/diclorometano. O fil- trado foi purificado por cromatografia em sílica-gel com coluna de 40 g Isco usando O a 30% de gradiente de EtOAc/CH2Cl2. As frações con- tendo produto limpo foram combinadas com o precipitado para forne- cer 1,08 gramas de sólido esbranquiçado: ESI-EM m/z calculada
232,99, encontrada 234,03 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,69 min. Formação de N-(4-cloro-3-(1,4-oxazepan-3-il)fenil)nmetanossulfo- namida (163)
[00623] A uma solução de 3-(tributilestanilmetóxi)propan-1-amina (1,79 g, 4,73 mmol) em diclorometano (12 mL) foi adicionada N-(4- cloro-3-formil-fenil)|metanossulfonamida, 162, (1,07 9, 4,58 mmol) se- guida por peneiras moleculares de 4 angstroms. A mistura foi agitada durante 2 dias, filtrada para remover as peneiras e lavada com diclo- rometano (45 mL).
[00624] Em um frasco separado contendo hexafluoroisopropanol (12 mL) foi adicionada 2,6-lutidina (0,55 mL, 4,72 mmol) seguida por bis(trifluorometilsulfonilóxi)cobre (1,77 g, 4,89 mmol). A mistura foi agi- tada durante 1 hora, em seguida a solução de imina preparada acima foi adicionada em uma porção. A mistura mudou de azul para verde. À mistura foi agitada durante 2 dias em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 150 mL de 2:1 de solução de NaHCO; aquoso saturado e hidróxido de amônio a 10%. Após agitação durante 30 min, a cama- da orgânica foi removida e lavada duas vezes com solução de NaHCO; aquoso saturado. A camada orgânica foi passada através de um funil separador de fase e concentrada em vácuo. O resíduo cru foi purificado por coluna aquosa c18 de 150 gramas de fase reversa ISCO operando com 0,1% de TFA/H2O e 0,1% de TFA/CH3CN. O produto resultante foi purificado novamente por coluna aquosa c18 de 100 grams de fase reversa ISCO operando com 0,1% de TFA/H2O e 0,1% de TFA/CH3;CN. Todas as frações contendo produto foram concentra- das em vácuo e o resíduo diluído com solução de NaHCO;3 aquoso saturado e extraído três vezes com diclorometano e em seguida três vezes com 10% de MeOH/diclorometano. A mistura foi passada atra- vés de um separador de fase e a fase orgânica foi concentrada em vá- cuo para fornecer 163 mg de produto desejado: ESI-EM m/z calculada
304,06, encontrada 305,18 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,51 min. LCMS ainda mostrou produto em fase aquosa. A fase aquosa foi con- centrada em vácuo. O sólido branco resultante foi diluído com acetoni- trila e agitado vigorosamente durante 30 min, filtrado, lavado com ace- tonitrila e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer 500 mg de mistura contendo na maioria das vezes produto desejado. Formação de (R)-N-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-0xaze- pan-3-il)-4-clorofenil) metanossulfonamida (165) e (S)- N-(3-(4-(2- amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oxazepan-3-il)-4-clorofenil)meta- nossulfonamida (166)
[00625] A uma solução de N-[4-cloro-3-(1,4-0xazepan-3-il)fenil] me- tanossulfonamida, 163, (0,16 g, 0,53 mmol) em NMP (4 mL) foi adicio- nado 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,10 g, 0,689 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 150 ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e carregada diretamente em coluna aquosa c18 ISCO de 50 g e purificada por fase reversa operando com 0,1% de TFA/H2O e 0,1% de TFA/CH3;CN. Todas as frações contendo produto foram concentradas em vácuo e o resíduo resultante foi diluído com diclorometano, neutralizado com solução de NaHCO; aquoso saturado e passado através de um separador de fa- se. A fase orgânica foi concentrada em vácuo para fornecer 233 mg de produto desejado como um sólido marrom-claro. A mistura racêmica foi submetida à separação quiral por SFC. Pico A: (R)-N-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-3-il)-4- clorofenil)metanossulfonamida (165); 74 mg de sólido amarelo. [alo = - 128,77 (c = 3,5 mg/0,8 mL de MeOH), 99+% por HPLC quiral; 98+% de ee. *H RMN aquecido (360K) (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,79 - 9,44 (m, 1H), 7,62 - 7,33 (m, 1H), 7,36 - 6,98 (m, 2H), 5,85 - 5,25 (m, 4H), 4,81 - 4,46 (m, 1H), 4,38 - 4,09 (m, 1H), 3,94 (s, 4H), 3,24 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,98 - 1,62 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 411,11, encontrada
412,28 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,57 min. 1-160 Pico B: (S)-N-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-3-il)-4- clorofenil)metanossulfonamida (166); 65 mg de sólido amarelo. [alo = +124,74 (c = 3,1 mg/0,8 mL de MeOH); 99+% por HPLC quiral; 98+% de ee. 'H RMN aquecido (360K) (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,54 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,03 (m, 2H), 5,47 (t, JU = 40,2 Hz, 4H), 4,58 (s, 1H), 4,19 - 4,02 (m, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,80 - 3,40 (m, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,88 - 1,69 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 411,11, encontrada 412,28 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,57 min. |- 161 Exemplo 22 Esquema sintético 22: (+/-)-4-(2-(2-clorofenil)-4-(metilsulfonil)-1,4- diazepan-1-il)-6-metilpirimidin-2-amina (170) 1-28 Na 2NH2 Na NH? Na NH? NH; a EN b v e a q x Cras OR ER ER ER Boc Boc 167 Boc 168 U 169 A? 170 (a) 2-clorobenzaldeído, peneiras moleculares 4A, CH2Cl2 em seguida 2,6-lutidina, Cu(OTf)2, hexafluoroisopropanol, CH2Cl2; (b) 2-amino-4- cloro-6-metilpirimidina, EtaN, NMP, 150 ºC; (c) HCl, 1,4-dioxano; (d) cloreto de metanossulfonila, EtaN, CH2Cl>. Formação de (+/-)-terc-butil 3-(2-clorofenil)-1,4-diazepano-1-car- boxilato (167)
[00626] A uma solução de terc-butil (3-aminopropil )((tributilestanil) metil)carbamato de (SnAP-DA)(3,0 g, 6,3 mmol) de diclorometano ani- droso (16 mL) foi adicionado 2-clorobenzaldeído (0,71 mL) seguido por MS 4A (0,64 g). A mistura amarela nebulosa foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 2 horas, em seguida filtrada através de celite. À almofada filtrante foi enxaguada com 25 mL de diclorometano e o fil- trado foi concentrado até a secura.
[00627] Em um frasco RB de 250 mL separado contendo hexafluo-
roisopropanol (25 mL) foi adicionada 2,6-lutidina (0,73 mL, 6,28 mmol) seguida por Cu(OTf)2 (0,40 g, 6,295 mmol). (Cu(OTf)2 foi secado sob vácuo elevado durante 30 min e aquecido com pistola de calor). À suspensão instantaneamente tornou-se azul escuro após adição de Cu(OTf)2. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora.
[00628] A solução de imina preparada acima foi dissolvida em diclo- rometano (100 mL) e vertida diretamente na mistura de lutidina- Cu(OTf)>-hexafluoroisopropanol azul/esverdeada. A reação ficou verde muito escuro imediatamente e foi agitada durante a noite em tempera- tura ambiente. A reação foi interrompida bruscamente com 150 mL de uma mistura de 2:1 de solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso e hidróxido de amônio a 10%. A mistura foi agitada durante 15 min e em seguida separada. A camada aquosa foi extraída com 2 x 150 mL de diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer 13 g de um óleo de cor âmbar. O material cru foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com O a 100% de EtOAc em heptano (coluna de 40 g ISCO). TLC wlininhydrin stain foi usada para identificar frações contendo produto desejado. As frações contendo produto desejado foram combinadas e concentradas para fornecer 1,7 g de um óleo laranja claro. O material foi purificado uma segunda vez por meio de cromatografia em sílica- gel eluindo com O a 75% de EtOAc em heptano (coluna de 40 g ISCO). As frações puras foram combinadas e concentradas para fornecer 700 mg do produto desejado como um óleo incolor: *H RMN (400 MHz, CDCI3) à 7,54 (ddd, J = 13,2, 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,14 (m, 2H), 4,32 (dd, J = 10,2, 3,4 Hz, 1H), 4,18 - 3,88 (m, 2H), 3,41 - 3,18 (m, 2H), 3,01 - 2,72 (m, 2H), 1,99 - 1,72 (m, 2H), 1,50 (d, J = 4,4 Hz, 9H); ESI-EM m/z calculada 310,1, encontrada
311,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,71 min. Formação de (+/-)-terc-butil 4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-i1)-3-(2- clorofenil)-1,4-diazepano-1-carboxilato (168)
[00629] Uma mistura de terc-butil 3-(2-clorofenil)-1,4-diazepano-1- carboxilato, 167, (0,42 g, 1,35 mmol), 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,19 g, 1,34 mmol), e trietilamina (0,38 mL, 2,69 mmol) em NMP (6 mL) foi agitada durante 1 dia a 150 ºC e em seguida 3 dias em tempe- ratura ambiente. A reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada até a secura. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com O a 15% de MeOH em diclo- rometano. Frações puras foram combinadas e concentradas para for- necer 163 mg de produto desejado como um óleo marrom: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,46 - 7,39 (m, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 3H), 5,78 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,54 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 14,8, 5,7 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,67 - 3,55 (m, 1H), 3,16 (dd, J = 14,9, 11,2 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 12,9 Hz, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,87 - 1,52 (m, 2H), 1,38 (s, 9H); ESI-EM m/z calculada 417,2, encontrada 418,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,81 min. Formação de (+/-)-4-(2-(2-clorofenil)-1,4-diazepan-1-il)-6-metilpi- rimidin-2-amina (169)
[00630] “Uma solução de terc-butil 4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)- 3-(2-clorofenil)-1,4-diazepano-1-carboxilato, 168, (0,08 g, 0,19 mmol) em HCl (3 mL de solução a 4 M, 12,00 mmol) em dioxano foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e em seguida concentrada até a secura. O resíduo cru foi usado sem outra purificação: ESI-EM m/z calculada 317,1, encontrada 318,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,49 min. Formação de (+/-)-4-(2-(2-clorofenil)-4-(metilsulfonil)-1,4-diazepan- 1-i1)-6-metilpirimidin-2-amina (170) 1-28
[00631] A uma solução de 4-[2-(2-clorofenil)-1,4-diazepan-1-il]-6- metil-pirimidin-2-amina, 169, (0,03 g, 0,09 mmol) e trietilamina (0,53 mL, 0,38 mmol) em diclorometano (1,9 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de metano sulfonila (0,008 mL, 0,0969 mmol) em diclorometano (1,2 mL). A reação foi agitada durante 5 min e em seguida concentrada até a secura. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com O a 10% de MeOH em diclo- rometano (coluna de 4 g ISCO). As frações puras foram combinadas, concentradas e liofiizadas para fornecer 15 mg de produto desejado: 17H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,50 - 7,39 (m, 1H), 7,36 - 7,20 (m, 3H), 5,96 (s, 2H), 5,74 (s, 1H), 4,60 (d, JU = 15,2 Hz, 1H), 4,21 (ddd, J = 15,4, 5,3, 1,2 Hz, 1H), 3,80 - 3,61 (m, 2H), 3,28 (dd, J = 15,4, 11,1 Hz, 1H), 3,08 - 3,01 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,92 - 1,72 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,3 Hz, 1H); ESI-EM m/z calculada 395,1, encontrada 396,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,65 min. Exemplo 23 Esquema sintético 23: (+/-)-N-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)- 1,4-0xazepan-3-il]-4-cloro-fenil]-3-hidróxi-propanamida (171) |-174 o nos no, PO
ER E 46 171 (+/-)-N-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-o0xazepan-3-il]-4- cloro-fenil]-3-hidróxi-propanamida (171) |-174
[00632] A uma solução de 4-[3-(5-amino-2-cloro-fenil)-1,4-0xazepan -4-i1]-6-metil-pirimidin-2-amina, 46, (0,22 g, 0,66 mmol) em DMF (18 mL) foram adicionados ácido 3-hidroxipropanoico (0,08 g, 0,89 mmol), diisopropiletil amina (0,26 g, 2,01 mmol) e HATU (0,46 g, 1,21 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 horas. À mistura crua foi diluída com EtOAc e lavada três vezes com solução de NaHCO; aquoso saturado. A fase orgânica foi secada (MgSO;), filtra-
da e concentrada em vácuo. O produto cru foi purificado por cromato- grafia em sílica-gel (coluna de 40 g ISCO) eluindo com DCM, 10% de MeOH/DCM (gradiente de 0% a 65%) para fornecer 54 mg (20%): *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 12,67 (br, 1H), 10,08 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 7,83 (br, 1H), 7,74 - 7,31 (m, 4H), 6,67 (s, 0,5H), 5,95 (dd, J = 10,3, 5,4 Hz, 0,5H), 5,57 (d, J = 3,0 Hz, 0,5H), 5,18 (dd, J = 9,6, 4,7 Hz, 0,5H), 5,01 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,23 (ddd, J=30,9, 13,7, 5,2 Hz, 2H), 4,01 - 3,53 (m, 4H), 2,81 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 2,42 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 2,29 (s, 1,5H), 2,20 (s, 1,5H), 1,83 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 405,16, encontrada 406,2 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,57 min.
[00633] Os seguintes análogos foram preparados de acordo com o Esquema Sintético 23: o MNSCNSO q, HNQNÇ undor,
OE O 46 172 (+/-)-N-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-o0xazepan-3-il]-4- cloro-fenil]-2,2,2-trifluoro-acetamida (172) 1-159 (360K) *H RMN aquecido (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,12 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,12 (s, 2H), 6,13 (brs, 1H), 5,66 (brs, 1H), 4,56 (br, 1H), 4,23 (dd, J = 13,6, 5,1 Hz, 1H), 4,01 — 3,75 (m, 3H), 3,72 — 3,57 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,89 (d, J = 14,5 Hz, 2H); ESI-EM m/z calculada 429,12, encontrada 430,14 (M+1)”; Tempo de retenção: 0,68 min.
[00634] A mistura racêmica foi submetida à separação quiral por SFC. Condições de SFC: Coluna: IC, 20 x 250 mm, fase móvel: 30% de MeOH (amônia a 5 mm), 70% de fluxo de CO>2; 75 mL/min; concen- trações: -24 mg/mL (MeOH); volume de injeção 250 uL; comprimento de onda: 254 nM; tipo de método — isocrático. Pico A: (R)-N-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-0xazepan-3-il]-4-
cloro-fenil]-2,2,2-trifluoro-acetamida (173); [alo (c = 0,5, MeOH) - 159,04 (98% de ee); ESI-EM m/z calculada 429,1, encontrada 431,8 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,54 min. |-176 Pico B: (S)-N-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-0xazepan-3-il]-4- cloro-fenil]-2,2,2-trifluoro-acetamida (174): [alo (c = 0,5, MeOH) +157,28 (99% de ee); *H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 5 6,35 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 6,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,22 (br, 1H), 3,02 (dd, J = 13,6, 5,1 Hz, 1H), 2,88 - 2,67 (m, 1H), 2,56 - 2,23 (m, 3H), 2,03 (m, 2H), 0,59 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 429,12, encontrada 429,99 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,65 min. 1-177 ga Pan
E 175 (+/-)-N-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-o0xazepan-3-il]-4- cloro-fenil]-2-(dimetilamino)acetamida (175) 1-168 17H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,90 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,96 (brs, 2H), 5,03 (br, 2H), 4,11 (s, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,74 - 3,47 (m, 3H), 3,33 (s, 6H), 3,04 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,98 (br, 2H); ES|--EM m/z calculada 418,19, encontrada 419,09 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,58 min. x e.
TO o (+/-)-N-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-3-il)-4- clorofenil)-2,2-difluoroacetamida 1-250 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 5 7,78 (dd, J = 9,2, 2,5 Hz, 1H), 7,67 - 7,35 (m, 2H), 6,63 - 6,48 (m, OH), 6,36 - 5,91 (m, 1H), 5,65 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 10,2, 5,0 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,47 - 4,21 (m, 1H), 4,12 - 3,53 (m, 4H), 2,35 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 2,21 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 1,96 (d, J = 10,7 Hz, 2H); ESI-EM m/z calculada 411,13,
encontrada 412,23 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,62 min. Exemplo 24 Esquema sintético 24: (+/-)-4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4- oxazepan-3-il]-3-cloro-benzonitrila (179) 1-97 "oo "Sa "Sa (a) ácido 2-cloro-4-cianofenilborônico, Pd(Ph3P)2Cl2, DME, 50 ºC; (b) MeMgBr, DME; (c) NaBHa, MeOH; (d) 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina, NMP, 150 ºC; (e) cromatografia de SFC quiral. Formação de (+/-)-3-cloro-4-(2,5,6,7-tetra-hidro-1,4-0xazepin-3-il) benzonitrila (176)
[00635] O intermediário 176 foi preparado de acordo com o Esque- ma sintético 13 usando ácido 2-cloro-4-cianofenilborônico em vez de ácido 2-cloro-5-hidroxifenil borônico. Formação de (+/-)-3-cloro-4-(2,5,6,7-tetra-hidro-1,4-0xazepin-3-il) benzonitrila (177)
[00636] A uma solução de 3-cloro-4-(4-formil-6,7-di-hidro-5H-1,4- oxazepin-3-il)benzonitrila, 176, (1,0 g, 3,8 mmol) em DME (60 mL) a -5 a 0 ºC foi adicionado MeMgBr (2 mL de solução a 2 M em 2-MeTHF, 6,4 mmol) sob nitrogênio. Após 15 min, a reação foi interrompida brus- camente com tartarato de potássio de sódio a 1 M e agitada vigorosa- mente durante 1 hora. A mistura de reação foi parcialmente concen- trada e em seguida extraída duas vezes com diclorometano. As cama- das foram separadas com o auxílio de um separador de fase e os or- gânicos combinados concentrados em vácuo para fornecer o produto desejado como um semissólido amarelo. O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação: ESI-EM m/z calculada 252,07 encontrada 253,12 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,55 min. Formação de (+/-)-3-cloro-4-(1,4-0xazepan-3-il)benzonitrila (178)
[00637] A uma solução de 3-cloro-4-(2,5,6,7-tetra-hidro-1,4-0xaze-
pin-3-il)benzonitrila, 177, (0,84 g, 3,59 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado NaBH, (0,68 g, 18,00 mmol) em temperatura ambiente. Após 1,5 horas, a mistura foi aquecida a 50 ºC. Após mais 3 horas, adicionado mais 1,0 g de NaBH, a 50 ºC e em seguida agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concen- trada e extraída duas vezes com diclorometano. As camadas foram separadas com o auxílio de um separador de fase e os orgânicos con- centrados em vácuo. A purificação foi realizada sobre uma coluna aquosa c18 ISCO de 100 g de fase reversa, operando com 0,1% de TFA/H2O e 0,1% de TFA/CH3CN. As frações puras foram parcialmente concentradas em vácuo, algum NaOH a 1 M adicionado e a mistura extraída com diclorometano três vezes e concentrada em vácuo para fornecer 294 mg do produto desejado: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8,00 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 4,28 (dd, J = 8,7, 3,3 Hz, 1H), 3,85 - 3,78 (m, 2H), 3,75-3,60 (m, 1H), 3,30 - 3,26 (m, 1H), 3,13 - 3,03 (m, 1H), 2,92 - 2,84 (m, 1H), 1,91 - 1,81 (m, 2H). ESI-EM m/z calculada 236,07, encontrada 237,1 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,49 min.
Formação de (+/-)-4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-0xaze- pan-3-il]-3-cloro-benzonitrila (179) 1-97
[00638] Uma mistura de 3-cloro-4-(1,4-0xazepan-3-il)benzonitrila (0,19 g, 0,80 mmol) e 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,10 g, 0,70 mmol) foi aquecida em NMP (1,5 mL) a 160 ºC durante 3,5 h. A purifi- cação foi realizada em uma coluna c18 aquosa de 50 g ISCO de fase reversa, operando com 0,1% de TFA/H2O e 0,1% de TFA/CH3CN. As frações puras foram concentradas em vácuo, trietilamina (1 mL) foi adicionada e concentrada em vácuo novamente. A purificação por cromatografia em coluna (coluna de 40 g; O a 10% de MeOH/dicloro- metano) forneceu 124 mg do produto desejado: temperatura elevada (360 K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,96 (s, 1H), 7,73 (dd, J= 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,37 (s, 2H), 5,96 (s, 1H), 5,65 (s,
1H), 4,47 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 13,6, 4,9 Hz, 1H), 3,93 - 3,76 (m, 3H), 3,65 - 3,57 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,87 - 1,79 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 343,12, encontrada 344,15 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,57 min. A mistura racêmica foi submetida à purificação por SFC quiral para obter os enantiômeros individuais: Pico A: (R)4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-0xazepan-3-il]-3- cloro-benzonitrila (180); >99% de ee; temperatura elevada (360 K) 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,54 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,47 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 13,5, 4,8 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 8,5, 3,6 Hz, 1H), 3,73 (ddd, J = 15,2, 12,9, 7,7 Hz, 2H), 3,61 - 3,52 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,83 - 1,74 (m, 2H); ES|I-EM m/z calculada 343,12, encontrada 344,17 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,58 min. 1-96 Pico B: (S)-4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-0xazepan-3-il]-3- cloro-benzonitrila (181); >99% de ee; temperatura elevada (360 K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,54 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,47 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 13,5, 4,8 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 8,5, 3,6 Hz, 1H), 3,73 (ddd, J = 15,2, 12,9, 7,7 Hz, 2H), 3,61 - 3,52 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,83 - 1,74 (m, 2H); ES|I-EM m/z calculada 343,12, encontrada 344,17 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,58 min. 1-97
[00639] Os seguintes análogos foram preparados de acordo com o Esquema Sintético 24 iniciando dos ácidos borônicos apropriados: "E
CS 182 (+/-)-4-[3-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-pirimi- din-2-amina (182) 1-70
Temperatura elevada (360 K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,47 (dd, J = 8,8, 5,2 Hz, 1H), 7,11 (td, J = 8,2, 3,0 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 9,6, 3,1 Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,49-5,41 (m, 3H), 4,60 a 4,50 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 13,5, 4,9 Hz, 1H), 3,92 - 3,85 (m, 1H), 3,76 (dd, J = 13,5, 10,0 Hz, 1H), 3,73 - 3,64 (m, 1H), 3,56 (dd, J = 14,4, 12,0 Hz, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,80 - 1,74 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 336,12, encontrada 337,14 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,62 min.
A mistura racêmica foi submetida à purificação por SFC quiral para obter os enantiômeros individuais: Pico A: (R)4-[3-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil- pirimidin-2-amina (183); 99,9% de ee, temperatura elevada (360 K) 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,54 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,47 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 13,5, 4,8 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 8,5, 3,6 Hz, 1H), 3,73 (ddd, J = 15,2, 12,9, 7,7 Hz, 2H), 3,61 - 3,52 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,83 - 1,74 (m, 2H); ES|I-EM m/z calculada 343,12, encontrada 344,17 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,58 min. 1-78 Pico BB: (S)A4-[3-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-1,4-o0xazepan-4-il]-6-metil- pirimidin-2-amina (184); 98% de ee; temperatura elevada (360 K) 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,54 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,47 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 13,5, 4,8 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 8,5, 3,6 Hz, 1H), 3,73 (ddd, J = 15,2, 12,9, 7,7 Hz, 2H), 3,61 - 3,52 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,83 - 1,74 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 343,12, encontrada 344,17 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,58 min. 1-79 "ES 2a e 185
(+/-)-4-[3-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil- pirimidin-2-amina (185) 1-63 Temperatura elevada (360 K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,35 (dd, J = 8,8, 6,4 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,47- 5,41 (m, 2H), 4,58 (s, 1H), 4,08 (dd, J = 13,4, 5,1 Hz, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,75-3,50 (m, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,77 (s, 2H); ES-EM m/z calculada 336,12, encontrada 337,14 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,62 min.
pas N ( É | &? 186 (+/-)-4-[3-(2-fluorofenil)-1,4-0xazepan-4-i1]-6-metil-pirimidin-2- amina (186) 1-32 Temperatura elevada (360 K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,32 - 7,23 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 13,0, 5,0 Hz, 2H), 5,71 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,43 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 13,4, 5,1 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 13,3, 10,2 Hz, 1H), 3,63 - 3,49 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,89 - 1,68 (m, 2H); ES-EM m/z calculada 302,15, encontrada 303,19 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,58 min.
e 187 (+/-)-1-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-3-il1]-4- cloro-fenil]pirrolidin-2-ona (187) 1-119 Temperatura elevada (360 K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,76 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,42 (s, 3H), 4,63 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 13,4, 5,0 Hz, 1H), 3,91 (dt, J = 11,5, 3,8 Hz, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 2H), 3,72 - 3,52 (m, 3H), 2,47 - 2,40 (m, 2H), 2,08 - 2,01 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,80 (ddt, J = 10,9, 7,5, 4,2 Hz, 2H); ES|-EM m/z calculada 401,2, en-
contrada 402,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,65 min. "O
NX
N CS. (+/-)-(2-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-0xazepan-3-il)fenil) metanoll-91 Temperatura elevada (360 K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,77 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 7,7, 0,7 Hz, 1H), 7,36 (td, J = 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,29 - 7,21 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 5,18 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,18 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,93 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,03 - 1,95 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 233,11, encontrada 234,17 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,62 min ços no Se Q" (+/-)-4-[3-(6-metóxi-2-metil-3-piridil)-1,4-0xazepan-4-i1]-6-metil- pirimidin-2-amina 1-77 Temperatura elevada (360 K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,56 (s, 1H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,04 - 5,62 (m, 1H), 4,08 - 4,01 (m, 1H), 3,89-3,85 (m, 5H), 3,75-3,55 (m, 2H), 3,33-3,27 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,01-1,75 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 329,19, encon- trada 330,24 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,47 min.
“O F “.
CJ (+/-)-4-[3-(2,5-difluorofenil)-1,4-oxazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2- amina |-52 Temperatura elevada (360 K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,23 - 7,15 (m, 1H), 7,12 - 6,98 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,36 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 3,89 (d,
J=11,4 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 13,3, 10,0 Hz, 1H), 3,65 - 3,50 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,87 - 1,68 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 320,14, encon- trada 321,2 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,6 min. Exemplo 25 Esquema sintético 25: (+/-)-4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4- oxazepan-3-il]-3-cloro-N-ciclopropil-benzamida (191) |-155 TM QDe o OE o ORE > DE (a) 3-(tributilestanilmetóxi)propan-1-amina, peneiras moleculares 4A, CH2Cl2; (b) 2,6-lutidina, Cu(OTf)2, hexafluoroisopropanol, CH2CI2; c) 2- amino-4-cloro-6-metilpirimidina, NMP, 150 ºC; (d) LIOH, MeOH, H2O; (e) ciclopropil amina, HATU, Et3N, DMF. Formação de metil 3-cloro-4-(1,4-oxazepan-3-il)benzoato (188)
[00640] A uma solução de 3-(tributilestanilmetóxi)propan-1-amina (8,0 g, 21,0 mmol) de diclorometano anidroso (60 mL) foi adicionado metil 3-cloro-4-formil-benzoato (4,2 g, 21,0 mmol) seguido por peneiras moleculares 4À (5 g). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, filtrada sobre Celite, e diluída com diclorometano ani- droso (180 mL). A um frasco separado contendo hexafluoroisopropa- nol (60 mL) foi adicionada 2,6-lutidina (2,5 mL, 21,7 mmol) seguida por Cu(OTf)2 (7,6 g, 21,0 mmol). A suspensão azul foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 2 horas, e em seguida a solução de imina preparada acima foi adicionada em uma porção. A mistura de reação foi agitada durante a noite e foi em seguida interrompida bruscamente com 100 mL de 2:1 de mistura de solução de bicarbonato de sódio sa- turado aquoso e hidróxido de amônio a 10%. A mistura foi agitada du- rante 15 min e em seguida separada. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso seguida por salmoura. A camada orgânica foi concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com O a 70% de EtO-
Ac em heptano. As frações puras foram combinadas e concentradas em vácuo para fornecer 2,9 g (51%) do produto desejado: *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,01 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,1, 1,7, 0,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 8,9, 3,5 Hz, 1H), 4,04 - 3,96 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,84 (dt, J = 12,3, 6,2 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 12,4, 9,0 Hz, 1H), 3,24 (dt, J = 13,6, 5,0 Hz, 1H), 3,07 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 2,00 (qd, J = 6,4, 5,0 Hz, 2H); ESI-EM m/z calculada 269,08, encontrada 270,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,58 min. Formação de 4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oxazepan-3- i1)-3-clorobenzoato de (+/-)-metila 189)
[00641] Uma mistura de 3-cloro-4-(1,4-0xazepan-3-il)benzoato de metila, 188, (0,37 g, 1,35 mmol) e 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,19 g, 1,385 mmol) em NMP (4 mL) foi agitada durante 3 horas a 150 ºC. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com EtOAc, e lavada com água. A camada orgânica foi concentrada até a secura e purificada por meio de cromatografia em sílica-gel elu- indo com O a 15% de MeOH em diclorometano para fornecer 252 mg (47%) do produto desejado: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,09 (d, J = 26,9 Hz, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,51 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 13,7, 4,9 Hz, 1H), 3,97 - 3,79 (m, 6H), 3,71 - 3,56 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,86 (d, J = 5,3 Hz, 2H); ES|I-EM m/z calcu- lada 376,13, encontrada 377,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,72 min.
Formação de sal de trifluoroacetato de ácido (+/-)-4-[4-(2-amino-6- metil-pirimidin-4-i1)-1,4-o0xazepan-3-il]-3-cloro-benzoico (190)
[00642] A uma solução de 4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4- oxazepan-3-il)-3-clorobenzoato de metila, 189, (0,23 g, 0,61 mmol) em MeOH (4 mL) e água (4,0 mL) foi adicionado LiOH (0,10 g, 4,18 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante a noite, acidificada com HCI aquoso a 1 M e concentrada até a secura. O resíduo cru resultante foi purificado por cromotografia de fase reversa eluindo com O a 60% de MeCN em água com 0,1% de TFA. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e con- centradas em vácuo para fornecer 134 mg do produto desejado: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 23,9 Hz, 2H), 6,46 - 5,31 (m, 2H), 5,04 - 4,28 (m, 1H), 4,20 (dd, J = 13,7, 5,0 Hz, 1H), 3,96 - 3,80 (m, 3H), 3,65 (ddd, J = 12,2, 10,0, 4,3 Hz, 1H), 2,28 - 2,19 (m, 4H), 1,91 - 1,85 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 362,11, encontrada 363,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,63 min. Formação de (+/-)-4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-0xaze- pan-3-il]-3-cloro-N-ciclopropil-benzamida (191) |-155
[00643] A uma solução de ácido 4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)- 1,4-0xazepan-3-il]-3-cloro-benzoico (sal de trifluoroacetato), 190, (0,050 g, 0,100 mmol) em DMF (0,33 mL) foi adicionado HATU (0,057 9, 0,150 mmol) seguido por Et3N (0,041 mL, 0,290 mmol). Após agita- ção durante 15 min, ciclopropilamina (0,011 mL, 0,150 mmol) foi adici- onada e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com 0,25 mL de água e extraída com 1 mL de EtOAc. A cama- da orgânica foi concentrada até a secura e o produto foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com O a 12% de MeOH em diclorometano. As frações puras foram combinadas, concentradas em vácuo e liofilizadas para fornecer 7 mg do produto desejado: *H
RMN (400 MHz, DMSO-d6)( 360K aquecido) 5 8,22 (s, 1H), 7,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,70 (dd, JU = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,07 (s, 2H), 5,79 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,64 - 4,50 (m, 1H), 4,13 (dd, J = 13,6, 4,9 Hz, 1H), 3,97 - 3,85 (m, 1H), 3,85 - 3,67 (m, 2H), 3,67 - 3,53 (m, 1H), 2,83 (tt, J = 7,7, 3,9 Hz, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,86 - 1,74 (m, 2H), 0,68 (td, J = 7,1, 4,6 Hz, 2H), 0,60 - 0,50 (m, 2H); ESI-MS m/z en- contrada 402,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,62 min.
[00644] Os seguintes análogos foram preparados de acordo com o Esquema Sintético 25: cr o o
E 28 192 (+/-)-4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oxazepan-3-il)-3-cloro- N-metil-N-(tetra-hidro-2H-pyran-4-il)benzamida (192) 1|-153 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (360K aquecido) 5 7,48 - 7,36 (m, 2H), 7,29 (ddd, J = 8,3, 6,7, 1,7 Hz, 1H), 6,65 (s, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,54 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 13,6, 5,0 Hz, 1H), 3,94 - 3,75 (m, 5H), 3,70 - 3,58 (m, 1H), 3,43 - 3,11 (m, 2H), 2,79 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,92 - 1,72 (m, 4H), 1,58 (ddt, J = 13,5, 5,2, 2,7 Hz, 2H); ESI-MS m/z encontrada 460,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,62 min. a o Fo (+/-)-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-3-il)-3- clorofenil)(pirrolidin-1-il)]metanona (193) 1-151 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (360K aquecido) 5 7,54 (d, J =1,6 Hz, 1H), 7,47-7,33 (m, 2H), 5,84 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,56 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 13,5, 5,0 Hz, 1H), 3,90 (dt, J = 12,0, 4,1 Hz, 1H), 3,86-3,71 (m, 2H), 3,60 (dt, J = 12,2, 7,4 Hz, 1H), 3,14-3,10 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,85 (da, J = 11,9, 3,6 Hz, 8H); ESI-MS m/z encontrada 416,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,75 min.
SD coa Fo 194 3-(4-(2-Amino-6-metilpirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-3-il)-4-cloroben- zoato de (+/-)-metila (194) |-126 17H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (360K aquecido) 5 7,91 - 7,82 (m, 2H), 7,65 - 7,53 (m, 1H), 6,47 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,53 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 13,6, 4,9 Hz, 1H), 3,92 - 3,85 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,82 - 3,75 (m, 1H), 3,65 (dt, JU = 12,2, 7,1 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,85 (da, J = 8,5, 4,2 Hz, 2H); ES|I-EM m/z calculada 376,13, en- contrada 377,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,7 min.
105 (+/-)-3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oxazepan-3-il)-4-cloro- N-metilbenzamida (195) 1|-129 17H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (360K aquecido) 5 8,21 (s, 1H), 7,79 - 7,67 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,07 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,16 (dd, J = 13,7, 5,0 Hz, 1H), 3,89 (qd, J = 9,5, 3,5 Hz, 3H), 3,64 (ddd, J = 12,3, 10,3, 4,2 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,85 (dt, J = 17,6, 5,7 Hz, 2H); ESI-EM m/z calculada 375,15, encontrada 376,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,59 min.
v 196 & 197 (R)-4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-11)-1,4-0xazepan-3-il]-3-cloro- N,N-dimetil-benzamida (196) 1-143 e (S)-4-[4-(2-amino-6-metil-piri- midin-4-il)-1,4-oxazepan-3-il]-3-cloro-N, N-dimetil-benzamida (197) 1-144 Pico A: 4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-3-il]-3-cloro- N,N-dimetilbenzamida (196); 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (360K aquecido) 5 7,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=8,0, 1,7 Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,54 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 13,7, 5,0 Hz, 1H), 3,96 - 3,75 (m, 3H), 3,64 (ddd, J = 12,2, 9,2, 4,9 Hz, 1H), 2,92 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 1,84 (dp, J = 9,9, 3,7, 3,2 Hz, 2H); ESI-EM m/z calculada 389,16, encontrada 390,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,61 min. Pico B: 4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-3-il]-3-cloro- N, N-dimetil-benzamida (197) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,47 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,54 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 13,7, 5,0 Hz, 1H), 3,96 - 3,75 (m, 3H), 3,64 (ddd, JU = 12,2, 9,2, 4,9 Hz, 1H), 2,92 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 1,84 (dp, J = 9,9, 3,7, 3,2 Hz, 2H); ESI-EM m/z calculada 389,16187, encontrada 390,0 (M+1)'; Tempo de retenção: 0,61 min.
cr o PN Or
PO 198 (S)-4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-0xazepan-3-il)-3-cloro-N- metilbenzamida (198) |-150 17H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (360K aquecido) 5 8,20 (s, 1H), 7,85 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,55 - 5,38 (m, 2H), 4,59 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 13,5, 4,9 Hz, 1H), 3,90 (dt, J = 11,9, 3,9 Hz, 1H), 3,81 - 3,64 (m, 2H), 3,64 - 3,51 (m, 1H), 2,77 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,78 (dt, J = 7,8, 3,9 Hz, 2H); ESI-EM m/z calculada 375,15, encontrada 376,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,58 min.
(+/-)-4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oxazepan-3-il)-3-cloro- N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metilbenzamida |-154 17H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (360K aquecido) 5 7,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,72 (s, 2H), 6,03 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,18 (dd, J = 13,6, 4,9 Hz, 1H), 3,94 - 3,75 (m, 3H), 3,73 - 3,59 (m, 3H), 3,55 (td, JU = 10,2, 9,3, 5,6 Hz, 1H), 3,34 - 3,25 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,73 - 2,65 (m, 6H), 2,19 (s, 3H), 1,92 - 1,83 (m, 2H); ESI-MS m/z encontrada 447,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,52 min.
So (+/-)-4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oxazepan-3-il)-3-cloro- N-etil-N-metilbenzamida 1-152 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (360K aquecido) 5 7,46 - 7,37 (m, 2H), 7,34 - 7,25 (m, 1H), 6,79 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,53 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 13,6, 5,0 Hz, 1H), 3,95 - 3,77 (m, 3H), 3,64 (ddd, J = 12,2, 9,3, 4,9 Hz, 1H), 3,11 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,92 - 2,86 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,89 - 1,79 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3H); ESI- MS m/z encontrada 404,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,64 min.
Di P o Fe (+/-)-3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oxazepan-3-il)-4-cloro- N,N-dimetilbenzamida 1-130 17H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (360K aquecido) 5 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 2H), 6,71 (s, 2H), 6,03 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,52 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 13,6, 4,9 Hz, 1H), 3,96 - 3,73 (m, 3H), 3,65 (ddd, J = 12,2, 9,2, 6,1 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 3,4 Hz, 6H), 2,19 (s, 3H), 1,85 (dt, J = 7,6, 4,3 Hz, 2H); ESI-EM m/z calculada 389,16,
encontrada 390,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,61 min. Xe Sex (+/-)-4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-0oxazepan-3-il]-3-cloro- N-etil-benzamida 1-171 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (360K aquecido) 5 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 2H), 6,71 (s, 2H), 6,03 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 4,52 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 13,6, 4,9 Hz, 1H), 3,96 - 3,73 (m, 3H), 3,65 (ddd, J = 12,2, 9,2, 6,1 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 3,4 Hz, 6H), 2,19 (s, 3H), 1,85 (dt, J = 7,6, 4,3 Hz, 2H); ESI-EM m/z calculada 389,16, encontrada 390,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,61 min.
Fe (+/-)-3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oxazepan-3-il)-4-cloro- N-ciclopropilbenzamida 1-172 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,25 (s, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,08 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,15 (dd, J = 13,7, 5,0 Hz, 1H), 3,89 (ddd, J = 16,0, 9,1, 3,7 Hz, 3H), 3,64 (ddd, J = 12,2, 10,3, 4,2 Hz, 1H), 2,89 (s, 1H), 2,80 (ta, J = 7,7, 4,0 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,95 - 1,76 (m, 2H), 0,69 (td, J = 7,0, 4,6 Hz, 2H), 0,56 (dt, J = 6,9, 4,3 Hz, 2H); ESI-MS m/z encontrada 402 (M+1).
ADA P o So o (+/-)-3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-0oxazepan-3-il]-4-cloro- N-etil-benzamida 1-173 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,24 (s, 1H), 7,76 - 7,69 (m, 2H), 7,52 (dd, J = 7,9, 0,7 Hz, 1H), 6,32 (s, 2H), 5,89 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,59
(d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 13,6, 5,0 Hz, 1H), 3,96 - 3,78 (m, 3H), 3,67 - 3,55 (m, 1H), 3,27 (dtd, J = 8,0, 7,2, 5,9 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,89 - 1,76 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H); ESI-MS m/z encon- trada 390, Exemplo 26 Esquema sintético 26: (+/-)-3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4- oxazepan-3-il)-4-metóxi-N-metilbenzamida 1-313 QT Aa ATE, 109 109 200 2 202 Da Da o DEL SOR OR 203 204 205 206 207 (a) 3-formil-4-metoxibenzoato de metila, PdCl2(dppf), DMF, NaHCO;, H2O, 80 ºC, irradiação de micro-ondas; (b) Ho, Pd/C, MeOH-EtOAc; (c) HCl, MeOH, 100 ºC; (d) diazometil(trimetil)silano, tolueno, MeOH; (e) 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina, NMP, 150 ºC; (f) LIOH, MeOH, H2O; (g9) MeNH>2, HATU, EtasN, DMF; (h) cromatografia quiral de SFC. Formação de 3-(4-formil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,4-0xazepin-3-il)-4- metoxibenzoato de metila (199)
[00645] Uma mistura de 3-cloro-6,7-di-hidro-5H-1,4-0xazepina-4- carbaldeído, 109, (2,0 g, 12,4 mmol), ácido (2-metóxi-5-metoxicarbonil- fenil)borônico (2,6 g, 12,4 mmol), e PdCl2(dppf) (1,0 g, 1,38 mmol) em DMF (37 mL) e bicarbonato de sódio saturado aquoso (12 mL) foi aquecida em reator de micro-ondas a 80 ºC durante 30 min. A mistura de reação foi diluída com água, lavada com água, e em seguida a fase orgânica foi concentrada até a secura. O resíduo resultante foi purifi- cado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com 40 a 100% de EtOAc em heptanos seguido por 10% de MeOH em inundação de diclorometano. Frações contendo o produto desejado foram combina- das e concentradas em vácuo para fornecer 2,4 g (63%) do produto desejado como um óleo incolor: *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,04 (dd, J=8,6,2,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,90 (d J = 8,6 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,24 (dd, J = 6,3, 5,3 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,18 - 2,09 (m, 2H); ES-EM m/z calculada 291,11, encontrada 290,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,9 min. Formação de 3-(4-formil-1,4-o0xazepan-3-il)-4-metoxibenzoato de (+/-)-metila (200)
[00646] Uma mistura de 3-(4-formil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,4-0xazepin- 3-il)-4-metoxibenzoato de metila, 199, (2,4 g, 8,2 mmol) e Pd/C (1,59, 0,7 mmol) em acetato de etila (25 mL) e MeOH (25 mL) foi agitada du- rante a noite sob 55 psi de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada sobre Celite e o filtrado resultante foi concentrado até a secura. O re- síduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com 40 a 100% de EtOAc em heptanos. Diversas frações mis- turadas contendo o produto desejado foram levadas para a etapa se- guinte no estado em que se encontravam: ESI-EM m/z calculada 293,13, encontrada 294,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,77 min. Formação de cloridrato de ácido (+/-)-4-metóxi-3-(1,4-oxazepan-3- il)benzoico (201)
[00647] “Uma solução de 3-(4-formil-1,4-0xazepan-3-il)-4-metoxiben- zoato de metila, 200, (2,4 g, 8,2 mmol) em MeOH (40 mL) e HCI con- centrado (40 mL de solução a 12,1 M, 484,0 mmol) foi agitada durante a noite a 100 ºC. A mistura foi concentrada até a secura. O produto foi apreendido em MeOH e diluído em dietil éter, em seguida filtrado e secado para fornecer 2,2 g (84%) de um sólido branco: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,98 (ddd, J = 8,7, 3,3, 2,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,77 - 4,55 (m, 1H), 4,00 (dd, J = 13,5, 8,9 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 3,91 - 3,85 (m, 2H), 3,49 - 3,41 (m, 2H), 3,26 (ddd, J = 13,4, 9,4, 3,4 Hz, 1H), 2,83 (ddt, JU = 47,7,
12,7, 7,3 Hz, 0,5H), 2,31 - 2,05 (m, 1H), 2,05 - 1,75 (m, 0,5H); ES|--EM m/z calculada 251,12, encontrada 252,0 (M+1)”; Tempo de retenção: 0,5 min. Formação de 4-metóxi-3-(1,4-oxazepan-3-il)benzoato de (+/-)-me- tila (202)
[00648] A uma solução de cloridrato de ácido 4-metóxi-3-(1,4- oxazepan-3-il)benzoico, 201, (0,53 g, 1,65 mmol) em tolueno (22 mL) e MeOH (2,5 mL) foi adicionado diazometil(trimetil)silano (0,84 mL de solução a 2 M, 1,69 mmol) em hexanos. A mistura foi agitada durante min, em seguida concentrada até a secura para fornecer 487 mg de um óleo incolor: ESI-EM m/z calculada 265,13, encontrada 266,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,57 min. Formação de 3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oxazepan-3- il)-4-metoxibenzoato de (+/-)-metila (203)
[00649] “Uma mistura de 4-metóxi-3-(1,4-0xazepan-3-il)benzoato de metila, 202, (0,44 g, 1,685 mmol) e 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,26 g, 1,82 mmol) em NMP (5,5 mL) foi agitada durante 4 horas a 150 ºC em um tubo selado. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada até a secura e o resí- duo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com O a 12% de MeOH em diclorometano. As frações puras foram combinadas e concentradas em vácuo para fornecer 89 mg (14%) do produto desejado: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (360K aquecido) à 7,89 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,60 (s, 2H), 5,89 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,60 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 13,4, 5,2 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (dt, J = 12,0, 3,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,77 - 3,68 (m, 1H), 3,63 - 3,54 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,80 (dt, J = 7,7, 4,2 Hz, 2H). ESI-EM m/z calcu- lada 372,18, encontrada 373,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,66 min.
Formação de sal de trifluoroacetato de ácido (+/-)-3-(4-(2-amino-6- metilpirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-3-il)-4-metoxibenzoico (204)
[00650] A uma solução de 3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4- oxazepan-3-il)-4-metoxibenzoato de metila, 203, (0,090 g, 0,230 mmol) em MeOH (1 mL) e água (1 mL) foi adicionado LiOH (0,025 g, 1,044 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante 3 horas, acidificada com HCl a 1 Me a mistura foi purificada por cromotografia de fase reversa eluindo com 10 a 90% de MeCN em água com 0,1% de TFA. As frações puras foram combinadas, concen- tradas e liofiizadas para fornecer 50 mg (58%) do produto desejado: 17H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (360K aquecido) 5 7,92 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,99 - 3,90 (m, 4H), 3,80 (t, JU = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (dt, J = 12,2,7,4 Hz, 1H), 2,33 - 1,65 (m, 6H); ESI-EM m/z calculada 358,16, encontra- da 359,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,6 min. Formação de (R)-3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-0xazepan- 3-11)-4-metóxi-N-metilbenzamida e (S)-3-(4-(2-amino-6-metilpirimi- din-4-i1)-1,4-0xazepan-3-il)-4-metóxi-N-metilbenzamida (205)
[00651] A uma solução de ácido 3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)- 1,4-0xazepan-3-il]-4-cloro-benzoico (sal de trifluoroacetato), 204, (0,085 g, 0,180 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado HATU (0,102 9, 0,268 mmol) seguido por EtsN (0,125 mL, 0,897 mmol). Após agitação durante 10 min, metilamina (0,700 mL de 2 M, 1,40 mmol) em THF foi adicionada e a reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada até a secura e purificada por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com O a 10% de MeOH em diclorometano. As fra- ções puras foram combinadas, concentradas em vácuo e submetidas à purificação de SFC para fornecer a mistura racêmica, 205, que foi em seguida submetida à separação quiral por SFC.
Pico A: (R)-3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-3-il)-4- metóxi-N-metilbenzamida (206); *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (360K aquecido) 5 7,90 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 27,7 Hz, 3H), 5,25 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 14,5, 11,2 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,34 (dt, J = 14,0, 6,9 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,97 - 1,62 (m, 2H), 1,52 (q, J = 12,5 Hz, 1H), 1,43 - 1,21 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 369,22, encontrada 370,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,68 min. 1-314 Pico B: (S)-3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-0xazepan-3-il)-4- metóxi-N-metilbenzamida (207); *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (360K aquecido) 5 7,90 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 27,7 Hz, 3H), 5,25 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 14,5, 11,2 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,34 (dt, J = 14,0, 6,9 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,97 - 1,62 (m, 2H), 1,52 (q, J = 12,5 Hz, 1H), 1,43 - 1,21 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 369,22, encontrada 370,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,68 min. 1-315
[00652] Os seguintes análogos foram preparados de acordo com o Esquema Sintético 26: g a Ox NÇ NH? Ye. (+/-)-4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oxazepan-3-il)-3-metó- xi-N-metilbenzamida (208) |-316 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (360K aquecido) 5 8,12 (s, 1H), 7,49 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,24 (dd, J= 13,4, 5,2 Hz, 1H), 3,95 (s, 4H), 3,81 (dt, J = 13,4, 7,9 Hz, 2H), 3,60 (ddd, J = 12,1, 9,4, 5,1 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,91 - 1,74
(m, 2H); ES-EM m/z calculada 371,20, encontrada 372,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,55 min.
[00653] Os seguintes azepanos foram preparados de acordo com o Esquema sintético 12. Preparação de amida de acordo com o Esque- ma sintético 26
CEL NO ONQ NH, Tm 3-(1-(2-Amino-6-metilpirimidin-4-il)azepan-2-il)-4-metoxibenzoato de (+/-)-metila (209) 1-111 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (360K aquecido) 5 7,82 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 45,8 Hz, 3H), 5,25 (s, 1H), 4,36 (d, J = 44,7 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,39 - 3,28 (m, 1H), 2,39 (dt, J = 14,1, 6,9 Hz, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,95 - 1,71 (m, 3H), 1,71 - 1,44 (m, 2H), 1,45 - 1,16 (m, 2H); ESI- EM m/z calculada 370,20, encontrada 371,0 (M+1)*; Tempo de reten- ção: 0,78 min.
(+/-)-3-(1-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il) azepan-2-il)-4-metóxi-N,N- dimetilbenzamida (210) 1-115 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (360K aquecido) 5 7,31 (dd, JU =8,4,2,1 Hz, 1H), 7,15 - 6,93 (m, 4H), 6,02 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,54 (s, 1H), 2,90 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,01 - 1,68 (m, 4H), 1,63 - 1,20 (m, 3H); ESI- EM m/z calculada 383,23, encontrada 384,0 (M+1)*; Tempo de reten- ção: 0,7 min. Ex o
RO 2n
(+/-)-3-(1-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il) azepan-2-il)-4-metóxi-N- metilbenzamida (211) 1-114 17H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (360K aquecido) 5 7,90 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 27,7 Hz, 3H), 5,25 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 14,5, 11,2 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,34 (dt, J = 14,0, 6,9 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,97 - 1,62 (m, 2H), 1,52 (q, J = 12,5 Hz, 1H), 1,43 - 1,21 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 369,22, encontra- da 370,0 (M+1)”; Tempo de retenção: 0,68 min.
Neo. Re Meo Rn 212 213 (S)-3-(1-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)azepan-2-il)-4-metóxi-N-me- tilbenzamida (212) 1-149; (R)-3-(1-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)aze- pan-2-il)-4-metóxi-N-metilbenzamida (213) 1-148 (S)-3-[1-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il )azepan-2-il]-4-metóxi-N-metil- benzamida (212); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,90 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 27,7 Hz, 3H), 5,25 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 14,5, 11,2 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,34 (dt, J = 14,0, 6,9 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,97 - 1,62 (m, 2H), 1,52 (q, J = 12,5 Hz, 1H), 1,43 - 1,21 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 369,21646, encon- trada 370,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,68 min. 1-149 (R)-3-[1-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il )azepan-2-il]-4-metóxi-N-metil- benzamida (213); *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (360K aquecido) à 7,90 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 27,7 Hz, 3H), 5,25 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 14,5, 11,2 Hz, 1H), 2,74 (d, J= 4,6 Hz, 3H), 2,34 (dt, J = 14,0, 6,9 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,97 - 1,62 (m, 2H), 1,52 (q, J = 12,5 Hz, 1H), 1,43 - 1,21 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada
369,22, encontrada 370,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,68 min. 1-148 o
OX Less (+/-)-4-[3-[2-cloro-4-(1,1-dioxo-1,2-thiazolidin-2-il)fenil]-1,4-0xaze- pan-4-i1]-6-metil-pirimidin-2-amina (214) 1-193 (3860K) aquecido *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,60 (d, JU = 15,1 Hz, 1H), 4,09 (dd, JU = 13,4, 5,0 Hz, 1H), 3,93 - 3,84 (m, 1H), 3,77 - 3,71 (m, 3H), 3,70 - 3,50 (m, 2H), 3,46 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,44 - 2,35 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,78 (tt, J = 8,3, 4,3 Hz, 2H); ESI-EM m/z calculada 437,1, encontrada 438,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,67 min. Exemplo 27 Esquema sintético 27: (+/-)-4-(3-(2-cloro-4-((metilsulfonil)metil) fe- nil)-1,4-oxazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (219) 1-208 RAR SN RES oo” 215 216 217 218 OD. ot, que (a) NaASMe, MeOH, 0 ºC a RT; (b) nBuLi, THF, -78 ºC, em seguida DMF; (c) mMCPBA, CH2Cl2; (d) i) Peneiras moleculares 4A, 3-((tributiles- tanil)metóxi)propan-1-amina, CH2CI>2; ii) 2,6-lutidina, Cu(OTf)2, hexaflu- oroisopropanol, CH2Cl2; (e) 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina, nBuOH, 135 ºC; (f) cromatografia quiral de SFC. Formação de (4-bromo-3-clorobenzil)(metil)sulfano (215)
[00654] O 1-bromo-4-(bromometil)-2-cloro-benzeno (120 g, 422 mmol) foi dissolvido em MeOH (1 L) em um frasco de base redonda de 2 L equipado com um agitador suspenso, sonda de temperatura, e um funil de adição de 500 mL. A solução foi resfriada para 0 ºC em um banho de salmoura. A solução de NaSMe (235 g de 15 % p/p, 503 mmol) foi adicionada gota a gota em uma taxa para manter a tempera- tura abaixo de 10 ºC. Um sólido branco precipitou-se. A solução foi agitada durante o final de semana. A reação foi vertida em NaOH a 1 N e extraída três vezes com diclorometano. Os extratos foram combi- nados, secados (MgSO;.), filtrados e evaporados em vácuo para forne- cer 1-bromo-2-cloro-4-(metilsulfanilmetil)benzeno (105 g, 99%) como um óleo levemente púrpuro-claro. *H RMN mostrou que o óleo é pro- duto puro e consistente com bateladas anteriores: *H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,07 (dd, JU = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 3,59 (s, 1H), 1,99 (s, 2H) pom.
Formação de 2-cloro-4-((metiltio)metil)benzaldeído (216)
[00655] O 1-bromo-2-cloro-4-(metilsulfanilmetil)benzeno, 215, (2,9 9, 11,4 mmol) foi dissolvido em THF (75 mL) em um frasco de base redonda de 250 mL seco por chama equipado com uma barra agitado- ra magnética. A solução amarela foi resfriada para -78 ºC em um ba- nho de acetona/gelo seco. O nBuLi (6,6 mL de solução a 1,9 M, 12,5 mmol) foi adicionado gota a gota por meio de seringa em uma taxa pa- ra manter a temperatura abaixo de -60 ºC. A reação inicialmente ficou uma cor laranja avermelhada durante a adição de nBuLi, porém, mu- dou para uma cor marrom após agitação durante 15 min. O DMF (1,2 mL, 15,5 mmol) foi adicionado por meio de seringa em uma taxa para manter a temperatura abaixo de -60 “ºC. A reação foi agitada durante min a -78 ºC e em seguida removida do banho de resfriamento e deixada aquecer para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em HCl a IN e extraída com MTBE. O extrato foi secado (MgSO:), filtrado e evaporado em vácuo para fornecer 2,2 g do produ- to cru como um óleo amarelo. O produto foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel usando um cartucho de sílica-gel ISCO de 120 g usando um gradiente isocrático de 50% de diclorometano/ hep-
tano. As frações contendo o pico maior foram combinadas e evapora- das em vácuo para fornecer 2-cloro-4-(metilsulfanilmetil)benzaldeído (1,95 g, 85%) como um óleo levemente amarelo. *H RMN foi consis- tente com o produto: *H RMN (300 MHz, CDCI3) 10,45 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,02 (s, 3H) pom. Formação de 2-cloro-4-((metilsulfonil)metil)benzaldeído (217)
[00656] O 2-cloro-4-(metilsulfanilmetil)benzaldeído, 216, (8,75 9, 43,60 mmol) foi dissolvido em diclorometano (400 mL) em um frasco de base redonda de 1 L equipado com uma barra agitadora magnética. O mCPBA (22,2 g, 89,97 mmol) foi adicionado dissolvendo completa- mente. Após 15 min, um sólido branco precipitou-se. Após agitação durante 1 hora, a mistura de reação foi vertida em solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi se- cada (MgSO3,) e filtrada sobre um tampão de sílica-gel. O tampão foi eluído com 25% de EtOAc/diclorometano e o filtrado foi evaporado em vácuo para fornecer 2-cloro-4-(metilsulfonilmetil) benzaldeído (9,1 g, 90%) como um sólido branco. *H RMN foi consistente com o produto: 17H RMN (300 MHz, CDCI3) 10,48 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 2H), 4,28 (s, 2H), 2,86 (s, 4H) pom. Formação de 3-(2-cloro-4-((metilsulfonil)metil)fenil)-1,4-oxazepano (218)
[00657] “Uma mistura de 3-(tributilestanilmetóxi)propan-1-amina (3,4 g, 8,9 mmol), 2-cloro-4-(metilsulfonilmetil)benzaldeído, 217, (2,0 g, 8,6 mmol) e peneiras moleculares de 4 angstrom em diclorometano (40 mL) foi agitada durante 20 horas. A mistura foi filtrada. Em um frasco separado contendo hexafluoroisopropanol (10,0 mL) foi adicionada 2,6-lutidina (1,1 mL, 9,5 mmol) seguida por Cu(OTf)2 (3,3 g, 9,1 mmol) e diclorometano (10 mL). A mistura foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A solução de imina filtrada foi adicionada em uma porção ao segundo frasco toda de uma vez. A mistura reacional resultante foi agitada durante a noite, filtrada e em seguida tratada com 100 mL de 2:1 de mistura de solução de NaHCO; aquoso satura- do e hidróxido de amônio a 10%. A fase orgânica foi separada e lava- da com solução de NaHCO;3 aquoso saturado, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purifi- cado por cromatografia em sílica-gel usando coluna ISCO de 80 gra- mas eluindo com O a 15% de metanol/diclorometano para fornecer 1,1 grama do produto desejado como um óleo amarelo. Uma segunda pu- rificação por cromatografia em sílica-gel usando coluna ISCO de 40 gramas eluindo com O a 8% de metanol/diclorometano foi requerida para fornecer 690 mg de produto puro desejado como um óleo ama- relo: *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 9,0, 3,5 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,07 - 3,92 (m, 2H), 3,85 (dt, J = 12,3, 6,2 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,44 (dd, J = 12,4, 9,1 Hz, 3H), 3,24 (dt, J = 13,6, 5,0 Hz, 1H), 3,06 (dt, JU = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 2,81 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,00 (qd, J = 6,4, 4,9 Hz, 2H), 1,81 (s, 2H); ESI-EM m/z calculada 303,8, encon- trada 304,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,48 min.
Formação de 4-(3-(2-cloro-4-((metilsulfonil)metil)fenil)-1,4-0xaze- pan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (219)
[00658] Uma solução de 3-[2-cloro-4-(metilsulfonilmetil)fenil]-1,4- oxazepano, 218, (1,02 g, 3,37 mmol) e 4-cloro-6-metil-pirimidin-2- amina (0,58 g, 4,05 mmol) em n-BuOH (15 mL) foi agitada durante a noite em um tubo selado a 135 ºC, em seguida concentrada até a se- cura. O resíduo dissolvido em EtOAc e lavado com solução de bicar- bonato de sódio saturado aquoso. A camada orgânica foi concentrada até a secura e purificada por meio de cromatografia em sílica-gel elu- indo com O a 10% de MeOH em diclorometano. As frações puras fo- ram combinadas e concentradas para fornecer 830 mg de produto de-
sejado: ESI-EM m/z calculada 410,1, encontrada 411,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,63 min.
[00659] A mistura racêmica foi submetida à purificação de SFC: co- luna AD-H de 20 x 250 mm usando método isocrático de 40% de MeOH (amônia a 5 mM), 60% de CO». Frações puras foram concen- tradas até a secura e executas através de tampão de sílica eluindo com O a 10% de MeOH em diclorometano. As frações foram concen- tradas e liofilizadas. Pico A: (R)-4-[3-[2-cloro-4-(metilsulfonilmetil)fenil]-1,4-0xazepan-4-il]-6- metil-pirimidin-2-amina (220); *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 5,59 (s, 1H), 5,46 (s, 3H), 4,59 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,13 (dd, J = 13,5, 5,0 Hz, 1H), 3,94 - 3,85 (m, 1H), 3,74 (dd, J = 13,6, 10,3 Hz, 1H), 3,70 - 3,62 (m, 1H), 3,55 (ddd, J = 12,0, 9,8, 4,6 Hz, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,82 - 1,72 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 410,1, encontrada 411,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,62 min. 1-223 Pico B: (S)-4-[3-[2-cloro-4-(metilsulfonilmetil)fenil]-1,4-0xazepan-4-il]-6- metil-pirimidin-2-amina (221); *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 5,60 (s, 1H), 5,46 (s, 3H), 4,59 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,14 (dd, J = 13,5, 5,0 Hz, 1H), 3,95 - 3,85 (m, 1H), 3,74 (dd, J = 13,5, 10,2 Hz, 1H), 3,70 - 3,62 (m, 1H), 3,55 (ddd, J = 12,0, 9,9, 4,6 Hz, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,84 - 1,73 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 410,1, encontrada 411,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,64 min; Rotação óptica: +47,7º (3,1 mg in 1 mL de MeOH). 1-224
Exemplo 28 Esquema sintético 28: (S)-1-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)- 1,4-0xazepan-3-il)-3-clorofenil)-4-metilpiperidin-4-01 (222) 1-242 o. º o. o. º Lo os. 2 a. Or / 33 / 222 (a) 4-metilpiperidin-4-0l, NaOtBu, 2,6-lutidina, tBuXPhos palladacycle G3 Formação de 1-[4-[(3S)-4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-0xaze- pan-3-il]-3-cloro-fenil]-4-metil-piperidin-4-01 (222)
[00660] Uma solução de (S)-4-[(3S)-3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,4- oxazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina, 33, (3,1 g, 7,8 mmol), 4- metilpiperidin-4-01l (3,5 g, 30,4 mmol) e NaOtBu (3,0 g, 31,2 mmol) em 2,6-lutidina (40 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 5 min. tBuXPhos palladacycle G3 (0,9 g, 1,2 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura foi diluída com água e extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, fil- tradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com O a 15% de MeOH em diclorometano. As frações contendo o produto desejado fo- ram combinadas e concentradas para fornecer um óleo marrom claro. Uma segunda purificação usando coluna C18 aquosa de 275 g de cromatografia em sílica-gel de fase reversa eluindo com 5 a 60% de MeCN em água com 0,1% de TFA. As frações puras foram combina- das, neutralizadas com solução de bicarbonato de sódio aquosa satu- rada e extraídas duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combina- das foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, concentradas em vácuo e liofilizadas para fornecer 850 mg de produto: (360K) aque- cido; *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,86 (d,
J = 2,6 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H), 5,60 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,63 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,11 - 3,95 (m, 2H), 3,90 - 3,81 (m, 1H), 3,67 (dd, J = 13,4, 10,0 Hz, 1H), 3,63 - 3,47 (m, 2H), 3,31 - 3,08 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 1,75 (dp, J = 12,3, 4,5 Hz, 2H), 1,57 - 1,45 (m, 4H), 1,13 (s, 3H); ESI-EM m/z calculada 431,2, encontrada 432,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,58 min.
[00661] Os seguintes análogos foram preparados de acordo com o Esquema Sintético 28: o oH “ N 22 x 223 (S)-1-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-o0xazepan-3-il)-3-clo- rofenil)-3-metilazetidin-3-o1 (223) 1-261 (360K) aquecido *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 8,5, 24 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 5,60 (s, 1H), 5,24 (d, J = 22,4 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,09 - 3,99 (m, 1H), 3,87 (dt, J = 11,6, 3,6 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,55 (ddd, J = 12,4, 9,6, 5,0 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,76 (tt, J = 8,3, 3,6 Hz, 2H), 1,43 (s, 3H); ESI-EM m/z calcula- da 403,2, encontrada 404,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,7 min. o " nOÇo e 224 4-[(38S)-3-[2-cloro-4-(2-0xa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)fenil]-1,4- oxazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (224) 1-259 (360K) aquecido 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 11,6 Hz, 4H), 5,26 (s, 1H), 4,68 (s, 4H), 4,02 (dd, J = 13,5, 5,0 Hz, 1H), 3,91 - 3,83 (m, 1H), 3,67 (dd, J = 13,4, 10,1 Hz, 1H), 3,63 - 3,50 (m, 2H), 2,01 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,74 (dd, J = 8,4, 4,3 Hz, 3H), 1,25 (s,
3H); ESI-EM m/z calculada 415,2, encontrada 416,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,7 min. a o, Ot Í 225 4-[(38S)-3-[2-cloro-4-[(3-metiloxetan-3-il)amino]fenil]-1,4-o0xazepan- 4-i1]-6-metil-pirimidin-2-amina (225) 1-266 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 5,56 (br s, 1H), 5,27 - 4,97 (br s, 2H), 4,73 (dd, J = 5,9, 2,3 Hz, 2H), 4,53 (dd, J = 5,9, 1,8 Hz, 2H), 4,19 (dd, J = 13,6, 5,1 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 13,6, 10,5 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 16,6, 7,8 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,98- 1,82 (m, 1H), 1,82-1,73 (m, 1H), 1,61 (s, 3H). ESI-EM m/z calculada 403,1775, encontrada 404,25 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,6 min. o ro 22 / 226 4-[(3S)-3-[2-cloro-4-[(3-metiloxetan-3-il) metilamino]fenil]-1,4-0xaze- pan-4-i1]-6-metil-pirimidin-2-amina (226) 1-240 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 5,75-4,80 (m, 3H), 4,53 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,38 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,19 (dd, J = 13,6, 5,1 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 13,6, 10,5 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 13,7, 10,7 Hz, 2H), 3,26 (s, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,96 - 1,71 (m, 2H), 1,36 (s, 3H); ESI-EM m/z calculada 417,2, encontrada 418,3 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,63 min. [3 , Q-Or 5 Co 227
1-[4-[(3S)-4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-3-i1]-3- cloro-anilino]-2-metil-propan-2-ol (227) 1-247 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 5,57 (br s, 1H), 5,14 (br s, 2H), 4,19 (dd, J = 13,6, 5,1 Hz, 1H), 4,00 (d, JU = 8,2 Hz, 1H), 3,75 - 3,52 (m, 3H), 3,03 (s, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,00 a 1,70 (m, 2H), 1,23 (s, 6H); ESI- EM m/z calculada 405,2, encontrada 406,2 (M+1)*; Tempo de reten- ção: 0,6 min.
/ 228 1-[[4-[(38)-4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-3-i1]-3- cloro-anilino]metil]-ciclobutano! (228) 1-263 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,58 (dd, JU = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 5,56 (br s, 1H), 5,07 (br s, 2H), 4,19 (dd, J = 13,6, 5,1 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,73-3,55 (m, 1H), 3,59 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 3,17 (s, 2H), 2,16 - 1,98 (m, 6H), 1,96 - 1,70 (m, 3H), 1,64-1,56 (m, 1H); ESI-EM m/z calculada 417,2, encon- trada 418,1 (M+1)*; Tempo de retenção: 2,72 min.
a
QO / 229 4-[(3S)-3-[2-cloro-4-(ciclopropilamino)fenil]-1,4-oxazepan-4-il]-6- metil-pirimidin-2-amina (229) 1-248 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 5,57 (br s, 1H), 5,35-4,80 (br s, 2H), 4,19 (dd, J = 13,6, 5,1 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,65 (ddd, J = 24,2, 17,3, 11,3 Hz, 4H), 2,36 - 2,28 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,95 - 1,72 (m, 3H), 0,73 - 0,65 (m, 2H), 0,42 (td, J = 6,6, 4,4 Hz, 2H); ES|I- EM m/z calculada 373,2, encontrada 374,2 (M+1)*; Tempo de reten-
ção: 0,65 min. or Da SÉ = 230 4-[(3S)-3-[2-cloro-4-[(1-metilazetidin-3-il)amino]fenil]-1,4-oxazepan- 4-i1]-6-metil-pirimidin-2-amina (230) 1-246 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,45 (dd, JU = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 5,53 (br s, 1H), 5,09 (br s, 2H), 4,18 (dd, J = 13,6, 5,1 Hz, 1H), 4,05 - 3,95 (m, 2H), 3,82 - 3,74 (m, 2H), 3,68 (dd, J = 13,6, 10,5 Hz, 1H), 3,59 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 3,02 - 2,94 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,96 - 1,73 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 402,2, encontrada 403,3 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,53 min.
o DA, í 231 (+/-)-[4-[4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-3-i1]-3- cloro-fenil]piperazin-1-il]-ciclopropil-metanona (231) 1-273 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,31 (dd, J = 13,5, 5,0 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,01 - 3,05 (m, 11H), 2,15 (s, 3H), 1,92 - 1,62 (m, 3H), 1,14 - 0,98 (m, 2H), 0,91 - 0,65 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 470,2, encontrada 471,2 (M+1)*; Tem- po de retenção: 2,72 min.
e apo Sena,
ENA 4-[(3S)-3-(2-cloro-4-morfolino-fenil)-1,4-0xazepan-4-il1]-6-metil- pirimidin-2-amina (232) 1|-216 (360K) aquecido *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,14 (d, J = 8,7 Hz,
1H), 6,92 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 5,60 (s, 3H), 5,31 (s, 1H), 4,65 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 13,4, 5,1 Hz, 1H), 3,93 - 3,83 (m, 1H), 3,74 - 3,67 (m, 5H), 3,65 - 3,50 (m, 2H), 3,14 - 3,08 (m, 4H), 2,01 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 1,76 (dt, J = 8,3, 4,1 Hz, 2H); ESI-EM m/z calculada 403,2, encontrada 404,0 (M+1)*; Tempo de re- tenção: 0,7 min.
OQ sn 4-[(3S)-3-[2-cloro-4-(2-0xa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)fenil]-1,4- oxazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (233) 1-219 (360K) aquecido *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 5,24 (s, 1H), 4,69 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 13,4, 5,0 Hz, 1H), 3,87 (dt, J = 12,0, 3,9 Hz, 1H), 3,80 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,67 (dd, J = 13,4, 10,1 Hz, 1H), 3,59 - 3,49 (m, 3H), 3,29 (dddd, J = 9,6, 7,3, 4,9, 2,4 Hz, 2H), 3,20 (q, J = 3,0, 2,3 Hz, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,98 - 1,80 (m, 4H), 1,76 (tt, J = 8,3, 4,4 Hz, 2H); ESI-EM m/z calcula- da 443,2, encontrada 444,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,74 min.
OQ 1 4-[(3S)-3-[2-cloro-4-(3-metoxiazetidin-1-il)fenil]-1,4-0xazepan-4-il]- 6-metil-pirimidin-2-amina (234) 1-217 (360K) aquecido *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,29 (d, J = 33,3 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,29 (tt, J = 6,2, 4,2 Hz, 1H), 4,06 - 3,99 (m, 3H), 3,87 (dt, J = 12,0, 4,0 Hz, 1H), 3,71 - 3,48 (m, 5H), 3,24 (s, 3H), 1,99 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 1,81 - 1,67 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 403,2, encontrada 404,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,74 min.
QO-00 4-[(3S)-3-[2-cloro-4-(1-0xa-6-azaespiro[3,3]heptan-6-il)fenil]-1,4- oxazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (235) 1-260 (360K) aquecido *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,44 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,34 (dt, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H), 5,60 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,65 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,43 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 2H), 4,12 - 4,00 (m, 3H), 3,93 - 3,83 (m, 3H), 3,74 - 3,65 (m, 1H), 3,65 - 3,50 (m, 2H), 2,83 (td, J = 7,5, 1,6 Hz, 2H), 2,02 (d, J= 1,4 Hz, 3H), 1,76 (h, J = 5,1, 4,4 Hz, 2H); ESI-EM m/z calculada 415,2, en- contrada 416,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,74 min.
Cl.
QO-* Co 236 4-[(3S)-3-[2-cloro-4-(3-metoxipirrolidin-1-il)fenil]-1,4-0xazepan-4-il]- 6-metil-pirimidin-2-amina (236) 1-218 (mistura de 2 diastereôme- ros) (360K) aquecido *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,53 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,46 (dd, J=8,6, 2,5Hz, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,27 (d, J=35,5 Hz, 1H), 4,70 (d, J=15,4Hz, 1H), 4,10 a 3,99 (m, 2H), 3,87 (d, J=12,2 Hz, 1H), 3,67 (dd, J=13,4, 10,1Hz, 1H), 3,55 (qd, J=12,0, 10,9, 3,8Hz, 2H), 3,39 (ddd, J=10,7, 5,3, 2,5Hz, 1H), 3,28-3,16 (m, 6H), 2,09-2,02 (m, 1H), 2,00 (d, J=3,9Hz, 3H), 1,81-1,69 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 417,2, encontrada 418,0 (M+1)*; Tem- po de retenção: 0,78 min.
e) ns SS õ 1 237 terc-Butil 3-[4-[(3S)-4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan- 3-i1]-3-cloro-anilino]azetidine-1-carboxilato (237) 1-256 17H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,58 (d, JU = 2,4 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 5,54 (br s, 1H), 5,28 - 4,90 (m, 3H), 4,30 - 4,14 (m, 4H), 4,02-3,96 (m, 1H), 3,72-3,58 (m, 5H), 2,07 (s, 3H), 1,94-1,73 (m, 2H), 1,43 (s, 9H); ESI-EM m/z calculada 488,2, en- contrada 489,3 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,69 min. Exemplo 29 Esquema sintético 29: (+/-)-4-[3-[2-cloro-4-[metil(oxetan-3-il) ami- nolfenil]-1,4-o0xazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina 1-186 1 o a ei e SS Lapis Qin QD OD (a) oxetan-3-ona, Na(OAc)3BH, AcOH, CH2Cl2; (b) NaH, iodeto de me- tila, DMF; (c) TFA, CH2Cl2; (d) 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina, nBu- OH, 130 ºC; (e) Separação quiral por SFC Formação de terc-butil 3-(2-cloro-4-(oxetan-3-ilamino)fenil)-1,4- oxazepano-4-carboxilato (239)
[00662] A uma solução de terc-butil 3-(4-amino-2-cloro-fenil)-1,4- oxazepano-4-carboxilato, 238, (0,67 g, 2,04 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado oxetan-3-ona (0,22 g, 3,05 mmol), em seguida AcOH (0,15 mL, 2,65 mmol). Após 3 min, triacetoxiboro-hidreto de só- dio (0,65 g, 3,05 mmol) foi adicionado à mistura de reação. Após 4 ho- ras, solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso foi adicionada e a fase orgânica foi passada através de um separador de fase e o filtra- do resultante foi concentrado em vácuo. O resíduo resultante foi purifi- cado por cromatografia em sílica-gel (coluna ISCO de 12 g; 20 a 100% de EtOAc em heptano) seguida por uma segunda purificação por cro-
matografia em coluna (coluna C18 AQ de 40 g; 0,1% de TFA- água/0,1% de TFA-MeCN). As frações contendo produto desejado fo- ram concentradas em vácuo e em seguida diluídas com MeOH e filtra- dos 300 mg (39%) do produto desejado como um sólido branco: *H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 5 7,00 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,45 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 5,18-5,14 (m, 1H), 4,82 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,51 (dd, J= 12,8, 6,4 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,89 (d, J=11,7 Hz, 2H), 3,44 (m, 4H), 1,75-1,65 (m, 2H), 1,17 (s, 9H); ESI-EM m/z calculada 382,2, encontrada 383,3 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,81 min. Formação de terc-butil 3-[2-cloro-4-[metil(oxetan-3-il)amino]fenil]- 1,4-oxazepano-4-carboxilato (240)
[00663] A uma solução de terc-butil 3-[2-cloro-4-(oxetan-3-ilamino) fenil]-1,4-0xazepano-4-carboxilato, 239, (0,117 g, 0,806 mmol) em DMF (2 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado NaH (0,021 g de 60 % p/p, 0,525 mmol). Após 20 min, iodeto de metila (0,070 mL, 1,124 mmol) foi adicionado à mistura de reação que foi em seguida agitada em temperatura ambiente. Após 60 min, mais NaH (0,060 g) e iodeto de metila (0,100 mL) foram adicionados à mistura. Adicionada água e em seguida extraída duas vezes com diclorometa- no. As fases orgânicas foram passadas através de um separador de fase e concentradas em vácuo. A purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna de 40 g ISCO; 20 a 100% de gradiente de EtOAc lheptanos) para fornecer 101 mg do produto desejado como um óleo incolor: ESI-EM m/z calculada 396,2, encontrada 397,34 (M+1)*; Tem- po de retenção: 0,87 min. Formação de N-[3-cloro-4-(1,4-0xazepan-3-il)fenil]-N-metil-oxetan- 3-amina (241)
[00664] A uma solução de terc-butil 3-[2-cloro-4-[metil(oxetan-3- i)>amino]fenil]-1,4-oxazepano-4-carboxilato, 240, (0,10 g, 0,25 mmol)
em diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,0 mL, 12,9 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 20 min e concen- trada em vácuo. O resíduo resultante foi diluído com metanol e em se- guida passado através de um cartucho de bicarbonato SPE (5 g/60 mL) e concentrado para fornecer 71 mg de um óleo incolor que foi usado sem outra purificação: ESI-EM m/z calculada 296,1, encontrada 297,3 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,52 min. Formação de (+/-)-4-[3-[2-cloro-4-[metil(oxetan-3-il)amino]fenil]- 1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (242) 1-186
[00665] Uma mistura de N-[3-cloro-4-(1,4-0xazepan-3-il)fenil]-N- metil-oxetan-3-amina, 241, (0,07 g, 0,24 mmol) e 4-cloro-6-metil- pirimidin-2-amina (0,03 g, 0,22 mmol) em nBuOH (2 mL) foi aquecida a 130 ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada em tempera- tura ambiente, seguida por purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna C18 AQ de 50 g; 0,1% de TFA-água/0,1% de TFA-MeCN). As frações puras foram concentradas em vácuo e em seguida dissolvidas em MeOH e passadas através de um cartucho de bicarbonato SPE (Agilent Stratospheres 500 mg/6 mL) e concentradas em vácuo. Adici- onado éter e concentrado novamente para fornecer 42 mg de produto como um sólido branco: *H RMN (400 MHz, dê- DMSO) 5 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,85 (br s, 2H), 5,45 - 5,26 (br s, 1H), 5,05 - 4,88 (br s, 1H), 4,78-4,70 (m, 3H), 4,57 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,10 a 3,95 (m, 1H), 3,90 a 3,82 (m, 1H), 3,70 a 3,46 (m, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,72 (s, 2H); ES-EM m/z calculada 403,2, encontrada 404,4 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,57 min.
[00666] A mistura racêmica foi submetida à separação quiral por SFC: coluna AD-H de 20 x 250 mm usando método isocrático de 40% de MeOH (amônia a 5 mM), 60% de CO». Pico A: (R)-4-[3-[2-cloro-4-[metil(oxetan-3-il)amino]fenil]-1,4-0xazepan- 4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (243); 99+% de ee; *H RMN (400 MHz,
d6e-DMSO) 5 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,85 (br s, 2H), 5,45 - 5,26 (br s, 1H), 5,05 - 4,88 (br s, 1H), 4,78- 4,70 (m, 3H), 4,57 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,10 a 3,95 (m, 1H), 3,90 a 3,82 (m, 1H), 3,70 a 3,46 (m, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,72 (s, 2H); ESI-EM m/z calculada 403,2, encontrada 404,2 (M+1)*; Tempo de re- tenção: 0,58 min. 1-189 Pico B: (S)-4-[3-[2-cloro-4-[metil(oxetan-3-il)amino]fenil]-1,4-0xazepan- 4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (244); 99,4% de ee; *H RMN (400 MHz, d6e-DMSO) 5 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,85 (br s, 2H), 5,45 - 5,26 (br s, 1H), 5,05 - 4,88 (br s, 1H), 4,78- 4,70 (m, 3H), 4,57 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,10 a 3,95 (m, 1H), 3,90 a 3,82 (m, 1H), 3,70 a 3,46 (m, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,72 (s, 2H); ESI-EM m/z calculada 403,2, encontrada 404,3 (M+1)*; Tempo de re- tenção: 0,58 min. 1-190
[00667] Os seguintes análogos foram preparados de acordo com o Esquema Sintético 29: oo rr" 245 4-[(38)-3-[2-cloro-4-(oxetan-3-ilamino)fenil]-1,4-o0xazepan-4-i1]-6- metil-pirimidin-2-amina (245) 1-215 17H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,88 (td, J = 6,3, 2,3 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,55 - 4,33 (m, 3H), 4,26 - 4,11 (m, 2H), 4,03 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,58 - 3,26 (m, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,83 (s, 1H), 1,73 (s, 1H); ESI-EM m/z calculada 389,2, encontrada 390,2 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,6 min; Rotação óptica: +32,4 (MeOH).
Exemplo 30 Esquema sintético 30: (S)-1-(3-((4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4- i1)-1,4-0xazepan-3-il)-3-clorofenil)amino)azetidin-1-il)etan-1-ona (247) 1-262 de o o a
OO A QO OO Caem CR Ea / 237 / 246 / 247 (a) TFA, CH2Cl2; (b) 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina, nBuOH, 130 ºC. Formação de 4-[(3S)-3-[4-(azetidin-3-ilamino)-2-cloro-fenil]-1,4- oxazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (246) 1-257
[00668] A uma solução de terc-butil 3-[4-[(3S)-4-(2-amino-6-metil- pirimidin-4-il)-1,4-0xazepan-3-il]-3-cloro-anilino]Jazetidina-1-carboxilato, 237, (0,118 g, 0,239 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,0 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e em seguida parcialmente con- centrada em vácuo. HCl a 1 M (2 mL) foi adicionado e a mistura lavada duas vezes com diclorometano. A camada aquosa foi basificada com NaOH a 2 M (5 mL) e em seguida extraída com diclorometano. As ca- madas foram separadas com o auxílio de um separador de fase. À camada aquosa foi novamente extraída com diclorometano e as ca- madas foram separadas através de um separador de fase novamente e as fases orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo para fornecer 51 mg do produto desejado como um sólido branco: *H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 5,53 (br s, 1H), 5,08 (br s, 2H), 4,35 - 4,26 (m, 1H), 4,18 (dd, J = 13,6, 5,1 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,74 - 3,45 (m, 5H), 2,06 (s, 3H), 1,94-1,68 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 388,2, encontrada 389,3 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,53 min.
Formação de 1-[3-[4-[(3S)-4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4- oxazepan-3-il]-3-cloro-anilino]Jazetidin-1-ilJetanona (247)
[00669] A uma suspenção de 4-[(3S)-3-[4-(azetidin-3-ilamino)-2- cloro-fenil]-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina, 246, (0,040 9, 0,088 mmol) em diclorometano (4 mL) e THF (1 mL) foi adicionada trietilamina (0,025 mL, 0,176 mmol) seguida por cloreto de acetila (0,007 mL, 0,097 mmol). A mistura de reação foi agitada em tempera- tura ambiente. Após 1 hora, mais cloreto de acetila (0,002 mL) foi adi- cionado e a agitação continuada em temperatura ambiente durante a noite. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com mínimo de di- clorometano. O sólido branco foi secado para fornecer 25 mg de pro- duto desejado: *H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 4,0, 2,4 Hz, 1H), 6,51 - 6,44 (m, 1H), 5,55 (br s, 1H), 4,93 (br s, 2H), 4,57 - 4,49 (m, 1H), 4,35 - 4,15 (m, 3H), 4,04 - 3,90 (m, 2H), 3,79 - 3,53 (m, 4H), 2,07 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,95-1,70 (m, 2H); ESI- EM m/z calculada 430,2, encontrada 431,3 (M+1)”; Tempo de reten- ção: 0,57 min. Exemplo 31 Esquema sintético 31: 4-[(3S)-3-[4-(1,3,3a,4,6,6a-hexa-hidrofuro [3,4-c]pirro]-5-il)-2-cloro-fenil]-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-pirimidin- 2-amina (248) 1-220 OD > QD AA / 248 (a) Cul, (3aS,6aR)-3,3a,4,5,6,6a-hexa-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol, K2CO;, N, N-dimetilglicina. Formação de 4-[(3S)-3-[4-(1,3,3a,4,6,6a-hexa-hidrofuro[3,4-c]pirrol- 5-i1)-2-cloro-fenil]-1,4-0xazepan-4-i1]-6-metil-pirimidin-2-amina (248)
[00670] Um tubo Schlenck foi carregado com 4-[(3S)-3-(4-bromo-2- cloro-fenil)-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina, 33, (0,30 9, 0,75 mmol), (3aS,6aR)-3,3a,4,5,6,6a-hexa-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol
(0,36 g, 3,19 mmol), N,N-dimetilglicina (0,05 g, 0,4364 mmol), Cul (0,10 g, 0,50 mmol), K2CO; (0,63 g, 4,53 mmol) e DMSO (4 mL) nesta ordem e ciclos de vácuo/nitrogênio cinco vezes. O frasco foi aquecido para 90 ºC. Após 24 horas, 10% de MeOH em EtOAc foram adiciona- dos e a mistura foi filtrada através de Celite e concentrada (DMSO ainda presente). A purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna GOLD ISCO de 80 g; O a 10% de gradiente de MeOH/diclorometano) e frações contendo produto foram concentradas em vácuo. O produto foi submetido à uma segunda purificação por cromatografia em sílica-gel (coluna ISCO de 80 g aquosa C18 eluindo com 0,1% de TFA- água/0,1% de TFA-MeCN): *H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 5,70 a 4,70 (br m, 3H), 4,20 (dd, J = 13,6, 5,1 Hz, 1H), 4,06 - 3,89 (m, 3H), 3,75-7,53 (m, 5H), 3,38 (dd, J = 8,8, 7,1 Hz, 2H), 3,23-3,15 (m, 2H), 3,10 a 3,00 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,95-1,75 (m, 2H); ES-EM m/z calculada 429,2, encontrada 430,3 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,63 min.
[00671] Os seguintes análogos foram preparados de acordo com o Esquema Sintético 31: o S TN
QDO (+/-)-4-[3-[2-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1,4-oxazepan-4-i1]-6- metil-pirimidin-2-amina (249) 1-225 (360K) aquecido *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 12,9 Hz, 3H), 5,28 (s, 1H), 4,66 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,11 - 4,00 (m, 1H), 3,87 (dt, J = 12,1, 3,9 Hz, 1H), 3,68 (dd, JU = 13,4, 10,1 Hz, 1H), 3,64 - 3,49 (m, 2H), 3,20 - 3,09 (m, 4H), 2,46 - 2,41 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,76 (tt, JU = 7,9, 3,9 Hz, 2H). ESI-EM m/z calculada 416,2, encontrada 417,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,56 min.
o. há FP
OO Sem f xx (S)-4-[3-[2-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1,4-0xazepan-4-i1]-6- metil-pirimidin-2-amina (249) 1-275 1H RMN (400 MHz, Cloróformio-d) 5 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,13 (dd, J = 13,5, 5,0 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,51 - 3,25 (m, 2H), 3,13 - 2,97 (m, 4H), 2,43 - 2,33 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,91 - 1,80 (m, 1H), 1,68 - 1,45 (m, 1H); ESI-EM m/z calculada 416,21, en- contrada 417,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,51 min.
[00672] Os seguintes análogos foram preparados de acordo com o Esquema Sintético 31 com exceção que N-metilglicina foi usada em vez de N,N-dimetilglicina: “e.
O
IE 4-[(38)-3-[2-cloro-5-(oxetan-3-ilamino)fenil]-1,4-0xazepan-4-i1]-6- metil-pirimidin-2-amina (250) 1-258 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 5 7,16 (dd, J = 25,4, 8,6 Hz, 1H), 6,53 - 6,35 (m, 2H), 6,05 (dd, J = 9,5, 5,1 Hz, 0H), 5,67 (s, 1H), 5,26 (dd, J = 10,2, 4,8 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,91 (dt, J = 12,7, 6,3 Hz, 2H), 4,50 (ddt, J = 21,1, 11,9, 4,5 Hz, 2H), 4,40 - 4,13 (m, 1H), 4,11 - 3,56 (m, 4H), 2,44 - 2,15 (m, 3H), 1,92 (s, 3H); ESI-EM m/z calculada 389,16187, encontrada 390,13 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,6 min; [a ]Jo = + 60,6º (c = 1, MeOH). o. “a o no 2 SS, DO.
2-[3-[(3R)-4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-3-i1]-4- cloro-anilinoJetanol (251) |-252 e 2-[3-[(3S)-4-(2-amino-6-metil- pirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-3-il]-4-cloro-anilino]Jetanol (252) 1-253 (mistura racêmica): 'H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 5 7,21 (dd, J = 8,5, 4,9 Hz, 1H), 6,79 - 6,51 (m, 2H), 6,06 (dd, J = 9,8, 5,1 Hz, 0,5H), 5,76 - 5,58 (m, 1H), 5,32 - 5,09 (m, 1,5H), 4,46 - 4,15 (m, 2H), 4,12 - 3,87 (m, 2H), 3,86 - 3,54 (m, 5H), 3,20 (dt, J = 17,0, 5,7 Hz, 2H), 2,21 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,05 - 1,81 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 377,2, encontrada 378,2 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,57 min. 1-237 Condições de SFC: Coluna: AD-H, 20 x 250 mm; Fase móvel: 40% de MeOH (amônia a 5 mm), 60% de CO»; Fluxo; 80 mL/min; Concentra- ções: -50 mg/mL (MeOH)
Pico A: ee: 99,2%; [a ] 5 = -190,45º (c = 0,5, MeOH); 2-[3-[(3R)-4-(2- amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-0xazepan-3-il]-4-cloro-anilino]Jetano! (251): *H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 5 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,63 - 6,46 (m, 2H), 5,54 (brs, 1H), 5,17 (brs, 1H), 4,28 (dd, J = 13,7, 5,0 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,82 - 3,53 (m, 4H), 3,14 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,90 (br, 2H); ES--EM m/z calculada 377,2, encon- trada 378,2 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,57 min. 1-252 Pico B: ee 99 %; [a ] n = +172,58º (c=0,5, MeOH); 2-[3-[(3S)-4-(2- amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-0xazepan-3-il]-4-cloro-anilino]Jetano! (252): *H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 5 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 - 6,46 (m, 2H), 5,48 (brs, 1H), 5,13 (brs, 1H), 4,27 (dd, J = 13,6, 5,0 Hz, 1H), 4,03 (dd, JU = 12,1, 4,7 Hz, 1H), 3,77 - 3,52 (m, 4H), 3,13 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,97 - 1,71 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 377,2, encontrada 378,2 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,57 min. 1-253 DP =
(+/-)-3-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-3-il1]-4- cloro-anilino]propan-1-o1 (253) 1-249 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 5 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,05 (dd, J = 9,8, 5,2 Hz, 0,5H), 5,68 (s, 1H), 5,31 - 5,12 (m, 1,5H), 4,32 (ddd, J = 27,7, 13,8, 5,1 Hz, 2H), 4,09 - 3,52 (m, 7H), 2,35 (s, 1,5H), 2,21 (s, 1,5H), 2,04 - 1,65 (m, 4H); ES--EM m/z calculada 391,2, encontrada 392,2 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,56 min.
o oH
PO
E (3S)-1-[3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-0xazepan-3-il]-4- cloro-fenil]pirrolidin-3-ol (254) 1-234 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 5 7,33 - 7,11 (m, 2H), 6,59 - 6,25 (m, 3H), 5,68 (s, 1H), 5,36 - 5,11 (m, 2H), 4,57 - 4,17 (m, 2H), 4,13 - 3,58 (m, 5H), 3,51 - 2,97 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,13 - 1,79 (m, 4H); ES|I-EM m/z calculada 403,2, encontrada 404,21 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,62 min. “Pr Rs o = eo AO SO, IO, (a) tBuXPhos Pd G3, morfolina, dioxano, terc-BuOH, Cs2CO;3, 75 ºC Formação de 4-(3-(5-bromo-2-clorofenil)-1,4-0xazepan-4-il)-6-metil- pirimidin-2-amina (255)
[00673] O intermediário, 255, foi preparado de acordo com o Es- quema sintético 2, usando o intermediário terc-butil 3-(5-bromo-2- clorofenil)-1,4-0xazepano-4-carboxilato, 157. Formação de (+/-)-4-[3-(2-cloro-5-morfolino-fenil)-1,4-oxazepan-4- i1]-6-metil-pirimidin-2-amina (256) 1-195
[00674] Um frasco de 250 mL foi carregado com 4-[3-(5-bromo-2-
cloro-fenil)-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina, 255, (0,30 9, 0,75 mmol), morfolina (0,20 mL, 2,29 mmol), dioxano (7 mL) e terc- BuOH (8 mL). A mistura de reação foi agitada para fornecer uma solu- ção clara. A solução foi em seguida desgaseificada com uma corrente de nitrogênio durante 10 min. [2-(2-Aminofenil)fenil]-metilsulfonilóxi- paládio;diterc-butil-[2-(2,4,6-trilsopropilfenil)'fenilYfosfano (0,03 g, 0,04 mmol) (tBuXPhos Pd G3) foi adicionado, em seguida borbulhamento de nitrogênio foi continuado durante 5 min. Cs2CO;3 (0,59 g, 1,81 mmol) foi colocado sob uma atmosfera de nitrogênio e em seguida aquecido para 75 ºC. Após 90 min, a mistura de reação foi dividida en- tre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (MgSO;), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo resultan- te foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel usando coluna ISCO de 40 gramas eluindo com O a 100% de gradiente linear de EtOAc/heptanos para fornecer 17 mg de produto desejado: *H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 5 7,29 (dd, J = 18,3, 8,8 Hz, 2H), 6,91 (ddd, J = 16,6, 8,9, 2,9 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 26,7, 3,0 Hz, 0,5H), 6,48 (s, 1H), 6,10 (dd, J = 9,5, 5,1 Hz, 0,5H), 5,68 (s, 1H), 5,39 - 5,10 (m, 2H), 4,42 - 4,17 (m, 1H), 4,09 - 3,59 (m, 11H), 3,09 (t, J = 4,9 Hz, 6H), 2,28 (dd, J = 40,8, 0,8 Hz, 5H), 2,09 - 1,84 (m, 4H); ESI-EM m/z calculada 403,2, encontrada 404,2 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,62 min.
Exemplo 32 Esquema sintético 32: (+/-)-4-[3-(2-cloro-4-pirrolidin-1-il-fenil)-1,4- oxazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (257) 1-227
NANO Sos o Y [E 31 257 (a) Ir(dF(CF3)ppi)2(dtbpi)PF6s, dibromoníquel; 1-metóxi-2-(2-metoxietóxi) etano, pirrolidina, DABCO, dimetilacetamida, reator de fluxo, 30 ºC
Formação de (+/-)-4-[3-(2-cloro-4-pirrolidin-1-il-fenil)-1,4-0xazepan- 4-i1]-6-metil-pirimidin-2-amina (257) 1-227
[00675] Uma solução de 4-[3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,4-0xazepan- 4-i1])-6-metil-pirimidin-2-amina, 31, (0,050 g, 0,120 mmol), pirrolidina (0,015 mL, 0,180 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2,2,2Joctano (DABCO) (0,025 g, 0,223 mmol) em dimetilacetamida (2 mL) foi borbulhada com uma corrente de nitrogênio. A um frasco de reação foi adicionado Ir(dF(CF3)ppi)2(dtbpi)PF6s (0,3 mg) em dimetilacetamida (0,1 mL) e di- bromoníquel; 1-metóxi-2-(2-metoxietóxi)etano (2,2 mg, 0,006 mmol) em dimetilacetamida (0,1 mL). A reação foi realizada em um reator de flu- xo Vapourtec, com 0,2 mL/min a 30 ºC. A mistura resultante foi diluída com EtOAc, lavada com H2O, secada sobre Na2SO:, filtrada e concen- trada em vácuo. Purificada por cartucho de sílica-gel de 4 g eluindo com O a 10% de MeOH/diclorometano para fornecer 2 mg de produto desejado: *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,04 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,56 (d, JU = 2,5 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,30 (dd, JU = 13,5, 5,1 Hz, 1H), 3,34 - 3,16 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,08 - 1,92 (m, 4H), 1,80 (d, J = 14,5 Hz, 1H); ESI-EM m/z calculada 387,2, encontrada 388,1 (M+1)*; Tempo de retenção: 3,13 min. Exemplo 33 Esquema sintético 33: (+/-)-1-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)- 1,4-0xazepan-3-il)-3-clorofenóxi)propan-2-ol (261) 1-232 TO a» & Oro “e VOO x
REQ TER 258 259 260
HAN N HAN NS HAN NS CRE RO Ro
DESERT E 261 262 263 (a) 3-(tributilestanil)metóxi)propan-1-amina, peneiras moleculares 4A, CH2Clo; em seguida 2,6-lutidina, Cu(OTf)2, hexafluoroisopropanol,
CH2Cl2; (b) Boc2O, EtaN, THF; (c) di-terc-butilXPhos, Cs2CO;z, (2R)- propano-1,2-diol, 100 ºC; (d) TFA, CH2Cl2; (e) 2-amino-4-cloro-6- metilpirimidina, NnBuOH, 120 ºC; (f) Separação quiral por SFC Formação de 3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,4-oxazepano-4-carboxila- to de (+/-)-terc-butila (258)
[00676] Uma mistura de 4-bromo-2-cloro-benzaldeído (10,0 g, 45,6 mmol), 3-(tributilestanilmetóxi)-propan-1-amina (17,2 g, 45,6 mmol), e peneiras moleculares de 4 angstrom (5,2 g) em diclorometano (180 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, filtrada e diluída com mais diclorometano (540 mL). A um frasco separado con- tendo hexafluoroisopropanol (180 mL) foi adicionada 2,6-lutidina (5,3 mL, 45,6 mmol) seguida por Cu(OTf)2 (16,5 g, 45,7 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 2 horas e em seguida a solução de imina preparada acima foi adicionada em uma porção. A mistura de reação foi agitada durante a noite e em seguida tratada com uma mistura de 2:1 de solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso e hidróxido de amônio a 10%. A camada orgânica foi separada e lavada com solu- ção de bicarbonato de sódio saturado aquoso, filtrada através de um separador de fase e concentrada até a secura. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com 0 a 75% de EtOAc/heptano. As frações puras foram combinadas e con- centradas em vácuo para fornecer 6,2 g de 3-(4-bromo-2-clorofenil)- 1,4-0xazepano como um óleo amarelo: *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 9,0, 3,4 Hz, 1H), 4,01 - 3,92 (m, 2H), 3,82 (dt, J = 12,3, 6,2 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 12,4, 9,0 Hz, 1H), 3,20 (dt, JU = 13,5, 5,0 Hz, 1H), 3,04 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 1,98 (qd, J = 6,4, 5,0 Hz, 2H); ESI-EM m/z calculada 289,0, encontrada 290,0 (M+1)*; Tempo de retenção 0,6 min.
[00677] A uma solução de 3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,4-0xazepano
(1,97 g, 6,78 mmol) e trietilamina (1,04 mL, 7,46 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado anidrido de Boc (1,67 g, 7,65 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em se- guida diluída com EtOAc e lavada com HCl a 1 M. A camada orgânica foi concentrada até a secura e purificada por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com O a 40% de EtOAc em heptano. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas para fornecer 2,28 g do produto desejado, 258, como um óleo incolor que se solidificou em repouso: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,63 (dt, J = 6,8, 2,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 1H), 7,26 (d, JU = 8,3 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 10,4, 4,9 Hz, 1H), 4,26 - 4,12 (m, 1H), 4,00 - 3,84 (m, 2H), 3,63 - 3,44 (m, 3H), 1,83 - 1,64 (m, 2H), 1,25 (s, 7H); ESI-EM m/z calculada 389,0, encontrada 390,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,69 min. Formação de 3-(2-cloro-4-((R)-2-hidroxipropóxi)fenil)-1,4-0xaze- pano-4-carboxilato de terc-butila (259)
[00678] 3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,4-o0xazepano-4-carboxilato — de terc-Butil, 258, (1,13 g, 2,89 mmol) e Cs2CO; (1,40 g, 4,30 mmol) fo- ram colocados em um frasco de micro-ondas sob nitrogênio. Tolueno (3,0 mL) e (2R)-propano-1,2-diol (1,10 mL, 14,98 mmol) foram adicio- nados. A mistura foi agitada durante 5 min. Di-tferc-butil-[6-metóxi-3- metil-2-(2,4 ,6-trilsopropilfenil)-fenil]fosfano:metanossulfonato — paládio (2+);2-fenilanilina (di-tercBu-XPhos) (0,12 g, 0,14 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida durante 1 hora a 100 ºC. A mistura foi diluída com água e diclorometano. As fases foram separadas em um separador de fase e a fase orgânica concentrada em vácuo. O re- síduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (Acetato de etila/ Heptanos) para fornecer 820 mg de produto desejado: ESI- EM m/z calculada 385,2, encontrada 386,2 (M+1)*; Tempo de reten- ção: 0,85 min.
Formação de (2R)-1-(3-cloro-4-(1,4-oxazepan-3-il)fenóxi)propan-2- ol (260)
[00679] terc-Butil 3-[2-cloro-4-[(2R)-2-hidroxipropóxilfenil]-1,4-0xa- zepano-4-carboxilato, 259, (0,82 g, 2,13 mmol) foi dissolvido em diclo- rometano (20 mL) e ácido trifluoroacético (10 mL) foi adicionado. Os voláteis foram removidos em um evaporador rotatório. Bicarbonato de sódio aquoso saturado e diclorometano foram adicionados. As fases foram separadas em um separador de fase. A fase orgânica foi con- centrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (Eluente: Acetato de etila/Heptanos) para fornecer 330 mg de produto desejado: ESI-EM m/z calculada 285,1, encontrada 286,2 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,5 min. Formação de (2R)-1-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-0xaze- pan-3-il)-3-clorofenóxi)propan-2-ol (261)
[00680] 4-Cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,12 g, 0,838 mmol) e (2R)-1-[3-cloro-4-(1,4-0xazepan-3-il Jfenóxilpropan-2-ol, 260, (0,33 9, 0,83 mmol) foram dissolvidos em 1-butanol (2,4 mL). A mistura de rea- ção foi aquecida durante 16 horas a 130 ºC. Os voláteis foram removi- dos em um evaporador rotatório. O resíduo cru foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (Eluente: metanol/diclorometano). Uma segunda purificação foi realizada usando uma coluna de amino-sílica- gel ISCO (Eluente: Acetato de etila/Heptanos) para fornecer 270 mg de produto desejado como mistura de 2 diastereômeros: *H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7,24 - 7,10 (m, 1H), 7,01 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 6,91 - 6,78 (m, 1H), 4,22 (dd, J = 13,6, 5,1 Hz, 1H), 4,12 - 3,96 (m, 2H), 3,90 - 3,77 (m, 2H), 3,75 - 3,54 (m, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,89 (dddd, J = 35,0, 32,2, 11,8, 9,7 Hz, 2H), 1,24 (dd, J = 6,4, 2,5 Hz, 3H); ESI-EM m/z calculada 392,2, encontrada 393,2 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,59 min.
[00681] Separação quiral por SFC: Coluna: AD-H, 20 x 250 mm; Fase móvel: 40% de MeOH (amônia a 5 mm), 60% de CO;>; Fluxo; 80 mL/min; Concentrações: -50 mg/mL (MeOH) Pico A: (R)-1-(4-((R)-4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-0xazepan-3- il)-3-clorofenóxi)-propan-2-ol (262): rotação óptica 5,0 mg em 0,5 mL de MeOH = -17,20º; *H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 13,7, 5,0 Hz, 1H), 4,15 - 3,95 (m, 2H), 3,85 (ddd, J = 16,2, 9,7, 5,4 Hz, 2H), 3,77 - 3,53 (m, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,86 (d, J = 29,4 Hz, 2H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 3H); ESI-EM m/z calculada 392,2, encontrada 393,2 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,58 min. 1-264 Pico B: (R)-1-(4-((S)-4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-0xazepan-3- il)-3-clorofenóxi)-propan-2-ol (263): rotação óptica 4,8 mg em 0,5 mL de MeOH = -22,76º; *H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 13,6, 5,1 Hz, 1H), 4,13 - 3,94 (m, 2H), 3,85 (ddd, J = 16,2, 9,6, 5,4 Hz, 2H), 3,76 - 3,52 (m, 2H), 2,07 (s, 2H), 1,86 (d, J = 33,1 Hz, 2H); ESI- EM m/z calculada 392,2, encontrada 393,2 (M+1)*; Tempo de reten- ção: 0,57 min. 1-265
[00682] Os seguintes análogos foram preparados de acordo com o Esquema Sintético 33: 264 (+/-)-[1-[[4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-3-i1]-3- cloro-fenóxi]metil]-ciclopropil]metano! (264) 1-233 17H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 13,6, 5,0 Hz, 1H), 4,05 - 3,45 (m, 8H), 2,17 (s, 3H), 1,89 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 0,58 (dt, J = 5,2, 1,9 Hz, 4H); ESI-EM m/z calculada 418,2, encontrada 419,3 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,62 min.
ER? 265 (+/-)-4-[3-[2-cloro-4-(oxetan-3-ilóxi)fenil]-1,4-0xazepan-4-i1]-6-metil- pirimidin-2-amina (265) 1-231 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 5,32 - 5,16 (m, 1H), 5,04 - 4,90 (m, 2H), 4,71 - 4,50 (m, 2H), 4,22 (dd, J = 13,6, 5,1 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,73 - 3,53 (m, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,86 (d, J = 34,4 Hz, 2H); ESI-EM m/z calculada 390,1, encontrada 391,2 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,61 min.
C SR " 266 (+/-)-4-[4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-3-il1]-3- cloro-fenóxi]-2-metil-butan-2-o1 (266) 1-230 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 13,6, 5,0 Hz, 1H), 4,10 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,06 - 3,90 (m, 1H), 3,67 (ddd, J = 45,9, 13,8, 10,6 Hz, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,00 - 1,71 (m, 3H), 1,26 (s, 6H); ESI-EM m/z calculada 420,2, encontrada 421,3 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,63 min.
RENAN, oo 8 o 267 (+/-)-4-[3-[2-cloro-4-[(3-metiltetra-hidrofurano-3-il) metóxilfenil]-1,4- oxazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (267) 1-229 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,87 (dd, JU = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 13,6, 5,0 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,93 - 3,54 (m, 8H), 3,53 - 3,38 (m, 2H), 2,08
(s, 3H), 2,03 - 1,66 (m, 4H), 1,23 (s, 3H); ESI-EM m/z calculada 432,2, encontrada 433,3 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,67 min. Exemplo 34 Esquema sintético 34: (+/-)-6-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4- oxazepan-3-il)-7-cloro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-3(4H)-ona (273) 1-268 e (+/-)-4-(3-(7-cloro-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-6-i1)-1,4- oxazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (274) 1-274 a F ci F e Ss coNe Do oo E SE o E : 268 5 TX 269 270 F S co Me " See º . º * 271 É, 272 Ta, 28 Ta, (a) 3-(tributilestanil)metóxi)propan-1-amina, Peneiras moleculares 4A, CH2Clo; em seguida 2,6-lutidina, Cu(OTf)2, hexafluoroisopropanol, CH2Cl2; b) Boc20, CH2CI2; c) metil 2-sulfanilacetato, KCO3, DMF, 50 ºC; d) TFA, CH2Cl2; e) 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina, nBuOH, 120 ºC; f) ferro, ácido acético, 60 ºC; g) LiAlHa, THF, 60 ºC. Formação de 3-(2-cloro-4-fluoro-5-nitro-fenil)-1,4-oxazepano (268)
[00683] A uma solução de 2-cloro-4-fluoro-5-nitro-benzaldeído (2,0 g, 9,8 mmol) em diclorometano (50 mL) foram adicionados 3-(tribu- tilestanilmetóxi)propan-1-amina (3,8 g, 9,9 mmol) e peneiras molecula- res de 4 angstrom (1,5 g). A mistura de reação foi agitada em tempera- tura ambiente durante duas horas e filtrada através de uma camada curta de Celite e enxaguada com diclorometano. O filtrado foi concen- trado em vácuo para fornecer a imina crua.
[00684] A uma solução separada de 2,6-lutidina (1,4 mL, 12,1 mmol) em hexafluoroisopropanol (50 mL) foi adicionado Cu(OTf)2 (4,3 9, 11,9 mmol)(1,20 eq., pré-aquecido a 110 ºC durante 1 hora sob vá- cuo elevado) e agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Uma solução da imina em diclorometano (160 mL) foi adicionada em uma porção e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente du- rante 12 horas. A reação foi interrompida bruscamente em temperatura ambiente com uma mistura de solução de NaHCO; aquoso saturado (40 mL) e 10% de hidróxido de amônio aquoso (20 mL) e agitada vigo- rosamente durante 15 min. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 50 mL). As camadas orgâà- nicas combinadas foram lavadas com água (3 x 5 mL) e salmoura (10 mL), secadas sobre Na2SO:, filtradas, e concentradas em vácuo. À purificação por cromatografia em sílica-gel (0 a 6% de gradiente de MeOH/diclorometano) forneceu 420 mg do produto desejado: *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,21 - 8,04 (m, 1H), 7,36 - 7,05 (m, 1H), 4,03 (ddd, J=15,7,7,3, 4,1 Hz, 1H), 3,95 - 3,72 (m, 2H), 3,72 - 3,47 (m, 2H), 3,50 - 3,380 (m, 2H), 2,13 - 1,51 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 274,1, en- contrada 275,2 (M+1); Tempo de retenção: 0,84 min. Formação de 3-(2-cloro-4-fluoro-5-nitro-fenil)-1,4-oxazepano-4- carboxilato de terc-butila (269)
[00685] Ao 3-(2-cloro-4-fluoro-S-nitro-fenil)-1,4-0xazepano, 268, (0,42 g, 1,53 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado Boc2O (0,50 g, 2,29 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo e puri- ficada por cromatografia em sílica-gel (coluna ISCO de 12 g, eluindo com 10 a 100% de EtOAc/Heptanos) para fornecer 350 mg do produto desejado como sólido cristalino amarelo: *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,97 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 5,50 (ddd, J = 33,9, 10,1, 4,4 Hz, 1H), 4,55 - 3,94 (m, 3H), 3,68 - 3,23 (m, 3H), 2,17 - 1,72 (m, 2H), 1,34 (d, J = 59,9 Hz, 9H); ESI-EM m/z calculada 374,1, encon- trada 375,2; Tempo de retenção: 0,93 min. Formação de terc-butil 3-[2-cloro-4-(2-metóxi-2-ox0-etil)sulfanil-5- nitro-fenil]-1,4-oxazepano-4-carboxilato (270)
[00686] terc-Butil 3-(2-cloro-4-fluoro-S-nitro-fenil)-1,4-0xazepano-4-
carboxilato, 269, (0,31 g, 0,83 mmol) e K2CO; (0,24 9, 1,77 mmol) fo- ram dissolvidos em DMF (2 mL) em um frasco pequeno. Metil 2- sulfanilacetato (0,09 mL, 0,95 mmol) foi adicionado à mistura. A mistu- ra foi aquecida para 50 ºC durante 6 horas. Após remoção de DMF em vácuo, o cru foi diluído com EtOAc (5 mL). A camada orgânica foi fil- trada e o solvente foi removido em vácuo para fornecer 380 mg do produto desejado como um sólido amarelo: ESI-EM m/z calculada 460,1, encontrada 461,10; Tempo de retenção: 0,92 min. Formação de 2-((5-cloro-2-nitro-4-(1,4-o0xazepan-3-il)fenil)tio) ace- tato de metila (271)
[00687] Ao 3-[2-cloro-4-(2-metóxi-2-0x0-etil)sulfanil-5S-nitro-fenil]-1,4- oxazepano-4-carboxilato de terc-butila, 270, (50 mg, 0,1085 mmol) em diclorometano (1,5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,25 mL, 3,25 mmol) e agitado durante 1 hora em temperatura ambiente. LCMS não indicou mais nenhum material de partida presente. O solvente foi removido em vácuo e o produto cru (sal de TFA) foi usado diretamente sem outra purificação. Formação de 2-((4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-0xazepan- 3-i1)-5-cloro-2-nitrofenil)tio)acetato de metila (272)
[00688] Em um frasco de micro-ondas, metil 2-[5-cloro-2-nitro-4- (1,4-o0xazepan-3-il)fenil]sulfanilacetato (sal de trifluoroacetato), 271, (0,05 g) e 4-cloro-6- metil-pirimidin-2-amina (0,03 g, 0,17 mmol) em n-BuOH (2 mL) foram aquecidos a 120 ºC durante a noite. LCMS indicou desapare- cimento do material de partida. Ambos os produtos de metil éster e n- Bu éster foram obtidos. n-BuOH foi removido para fornecer o produto cru como sólido amarelo e usado diretamente sem outra purificação. Formação de 6-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oxazepan-3- il]-7-cloro-4H-1,4-benzotiazin-3-ona (273) 1-268
[00689] Ao fterc-butil 3-[2-cloro-4-(2-metóxi-2-0x0-etil)sulfanil-5S-nitro- fenil]-1,4-0xazepano-4-carboxilato, 272, (0,05 g, 0,11 mmol) e ferro
(0,06 g, 1,07 mmol) em um frasco foi adicionado ácido acético (2 mL). A mistura foi aquecida para 60 ºC e agitada durante 1 hora. Ácido acé- tico foi removido e a mistura crua foi purificada por cromatografia em sílica-gel (coluna ISCO de 12 g, eluindo com O a 10% de gradiente de MeOH/diclorometano) para fornecer 24 mg do produto desejado como sólido branco: *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 10,01 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,93 (d, J = 52,9 Hz, 2H), 5,87 (d, J = 52,3 Hz, 1H), 5,50 - 4,71 (m, 2H), 4,26 (dd, J = 13,7, 5,0 Hz, 1H), 4,12 - 3,92 (m, 1H), 3,72 - 3,37 (m, 3H), 3,31 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 2,01 (d, J = 17,2 Hz, 4H), 1,81 (s, 2H); ESI-EM m/z calculada 405,1, encontrada 406,1 (M+1)*; Tempo de re- tenção: 0,61 min. Formação de 4-[3-(7-cloro-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzotiazin-6-il)-1,4- oxazepan-d4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (274) 1-274
[00690] Em temperatura ambiente, à 6-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin- 4-i1)-1,4-0xazepan-3-il]-7-cloro-4H-1,4-benzotiazin-3-ona, 273, (0,02 9, 0,05 mmol) em THF (2,0 mL) foi adicionada uma solução de LiAlH. (0,05 mL de solução a 2 M em THF, 0,10 mmol). A solução turva foi agitada durante a noite. Mais solução de LiAlHa (0,10 mL) foi adiciona- da e a mistura foi aquecida para 60 ºC durante a noite. Água gelada (0,25 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 10 min. Diclo- rometano (10 mL) foi adicionado. O sólido branco resultante foi filtrado e lavado com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna ISCO de 4 g, eluindo com O a 10% de gradiente de MeOH/diclorometano) para fornecer 7,5 mg do produto desejado como sólido branco: *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 6,92 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,49 (s, 3H), 5,06 (s, 2H), 4,23 (dd, J = 13,6, 5,0 Hz, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,61 - 3,35 (m, 6H), 3,00 - 2,85 (m, 2H), 2,11 (s, 4H), 1,74 (d J= 13,7 Hz, 2H); ESI-EM m/z calculada 391,1, encontrada 392,1 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,67 min.
Exemplo 35 Esquema sintético 35: (+/-)-4-[3-[2-cloro-4-(oxetan-3-il)fenil]-1,4- oxazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (275) 1-255
OE SO Rs SS an 275
[00691] Um tubo Pirex foi carregado com 3-bromo-oxetano (0,025 g, 0,180 mmol), NICI2 glime (0,003 g, 0,014 mmol), 1,10-fenantrolina (0,005 g, 0,028 mmol), NaBFa (0,007 g, 0,065 mmol), manganês (0,013 g, 0,240 mmol). O tubo foi borbulhado com nitrogênio durante 5 min. À mistura foram adicionados MeOH (0,5 mL), 4-etilpiridina (0,007 g, 0,060 mmol) e 4-[3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,4-0xazepan-4-il1]-6- metil-pirimidin-2-amina, 31, (0,050 g, 0,120 mmol). A mistura de rea- ção foi agitada durante a noite a 60 ºC. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada através de uma camada de Celite. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia em sílica-gel usando uma coluna ISCO de 4 g eluindo com 0 a 10% de MeOH. O produto recuperado tem menor impureza de desbrominação. O produto foi purificado novamente por cromatografia de HPLC de fa- se reversa para fornecer 9,0 mg de produto desejado: *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 5,71 (s, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,07 (ddd, J = 8,3, 6,1, 0,9 Hz, 2H), 4,74 (ddd, J = 6,8, 6,1, 0,9 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,35 (dd, J = 13,6, 5,0 Hz, 1H), 4,26 - 4,02 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,10 - 1,95 (m, 1H), 1,90 - 1,79 (m, 1H); ESI-EM m/z calculada 374,2, encontrada 375,0 (M+1)*; Tempo de re- tenção: 2,63 min. %.
A Ç " HÁ 276
(+/-)-N-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-3-il)-3- clorobenzil)-N-metilacetamida (276) |-254 17H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,28 - 7,17 (m, 2H), 7,13 - 6,99 (m, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,79 - 4,56 (m, 3H), 4,56 - 4,43 (m, 2H), 4,34 (ddd, J = 13,6, 5,0, 3,6 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,70 - 3,47 (m, 1H), 2,97 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 2,17 (d, J = 13,1 Hz, 7H); ESI-EM m/z calcu- lada 403,2, encontrada 404,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 2,55 min.
Ds
SO o a o 277 (+/-)-4-(3-(2-cloro-4-(tetra-hidrofurano-2-il)fenil)-1,4-oxazepan-4-il)- 6-metilpirimidin-2-amina (277) 1-235 17H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,40 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,24 - 7,10 (m, 2H), 5,56 (s, 1H), 4,85 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,35 (ddd, J = 13,6, 5,1, 2,1 Hz, 1H), 4,10 (dtd, J = 8,7, 6,8, 2,2 Hz, 2H), 4,01 - 3,89 (m, 1H), 3,70 - 3,46 (m, 3H), 2,39 - 2,28 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,02 (ttd, J=8,1,6,7, 6,2, 5,3 Hz, 2H), 1,90 - 1,74 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 1H); ESI-EM m/z calculada 388,2, encontrada 389,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 3,09 min. Se CC o º bá 278 (+/-)-5-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-3-il)-3- clorofenil)-1-metilpirrolidin-2-ona (278) 1-239 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,30 (s, 1H), 7,28 — 7,22 (m, 1H), 7,18 — 7,03 (m, 1H), 5,68 (s, 5H), 4,60 — 4,26 (m, 2H), 4,21 — 4,02 (m, 1H), 3,65 (dd, J = 26,2, 13,5 Hz, 4H), 3,32 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 2,71 (d J = 2,2 Hz, 2H), 2,64 — 2,34 (m, 2H), 2,35 — 1,76 (m, 6H); ESI-EM m/z cal- culada 415,2, encontrada 416,27 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,66 min. Exemplo 36 Esquema sintético 36: (+/-)-4-(3-(2-cloro-4-(tetra-hidrofurano-3-il) fenil)-1,4-oxazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (279) 1-238
HAN HAN Va 2 So “Sos a an “a 279
[00692] Um tubo Pirex foi carregado com 3-bromotetra-hidrofurano (0,027 g, 0,179 mmol), dicloroníquel;1,2-dimetoxietano (0,003 g, 0,014 mmol), 1,10-fenantrolina (0,005 g, 0,028 mmol), BF4 (sal de sódio) (0,007 g, 0,064 mmol), manganês (0,013 g, 0,237 mmol). A mistura de reação foi borbulhada com nitrogênio durante 5 min. À mistura foram adicionados MeOH (4 mL), 4-etilpiridina (0,007 g, 0,061 mmol) e se- guidos “por 4-[3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,4-0xazepan-4-i1]-6-metil- pirimidin-2-amina, 31, (0,050 g, 0,121 mmol). A mistura foi agitada a 55 ºC durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAçc, filtrada através de uma camada de celite e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando um car- tucho de sílica-gel ISCO de 4 g eluindo com O a 10% de MeOH. O produto recuperado foi novamente purificado por cromotografia de fase reversa para fornecer 6,7 mg de produto desejado: *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,30 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,51 - 4,26 (m, 1H), 4,18 - 4,05 (m, 2H), 3,92 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 3,73 (ddd, J = 8,7, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 3,69 - 3,49 (m, 3H), 3,37 (p, J = 7,6 Hz, 1H), 2,45 - 2,27 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,08 - 1,95 (m, 2H); ESI-EM m/z cal- culada 388,2, encontrada 389,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 3,06 min.
Exemplo 37 Esquema sintético 37: (+/-)-4-(3-(2-cloro-4-(pirrolidin-2-il)fenil)-1,4- oxazepan-4-il)pirimidin-2-amina (280) 1-267 3 dB, SO PO.
an 280
[00693] Um frasco Pirex foi carregado com NiCl2-6H2O (0,029 9, 0,121 mmol) e 4,7-dimetóxi-1,10-fenantrolina (0,125 mL de 0,1 M, 0,013 mmol) em DMSO (1mL). O tubo foi sonicado durante 5 min até os materiais serem dissolvidos. Em um frasco de reação carregado com 4-[3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2- amina, 31, (0,050 g, 0,121 mmol), Ir(dF(CF3)ppi)2(dtbpi)PF6s (0,0013 g, 0,0012 mmol), terc-butil pirrolidina-1-carboxilato (0,050 mL, 0,285 mmol), quinuclidin-3-il acetato (0,270 mL de solução a 0,5 M, 0,135 mmol) em DMSO (0,40 mL) e 4,7-dimetóxi-1,10-fenantrolina (0,125 mL de solução a 0,1 M em DMSO, 0,013 mmol). O tubo foi borbulhado com nitrogênio durante 5 min. À mistura foi adicionado H2O (0,090 mL, 4,996 mmol). O tubo de reação foi exposto a uma luz de LED azul e agitado durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com H2O e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO:,, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por croma- tografia em sílica-gel usando uma coluna ISCO de 4 g eluindo com O a 10% de MeOH/diclorometano para fornecer na maioria das vezes pro- duto puro desejado que foi usado na etapa seguinte sem outra purifi- cação.
[00694] A uma solução do produto acima dissolvido em diclorome- tano (1 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,500 mL, 6,490 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante 20 min. A mistura de reação foi submetida diretamente à purifi- cação de HPLC de fase reversa para fornecer 16 mg de produto dese-
jado como um sal de TFA. O produto foi convertido para base livre passando através de um cartucho PL-HCO3 MPS PE e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer 5,6 mg de produto desejado: *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,15 (m, 2H), 4,59 (s, 3H), 4,35 (ddd, J = 13,6, 5,0, 1,7 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 3,69 - 3,49 (m, 4H), 3,27 - 3,14 (m, 1H), 3,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,64 (s, 6H), 2,30 - 2,09 (m, 4H); ESI-EM m/z calculada 387,2, encon- trada 388,2 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,5 min. Exemplo 38 Esquema sintético 38: (+/-)-4-(3-(2-cloro-4-(metoximetil)fenil)-1,4- oxazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (286) 1-205 be — Aos = QD QU" 2 QD" ne Dm E am Dx nm x mm E dão (a) Boc2O, EtaN, THF; (b) NaBHa, EtOH; (c) NBS, Ph3P, CH2Cl2; (d) NaOMe, MeOH, 70 ºC; (e) HCI, dioxano; (f) 2-amino-4-cloro-6-metil- pirimidina, nBuOH, 120 ºC. Formação de (+/-)-terc-butil 3-(2-cloro-4-(metoxicarbonil)fenil)-1,4- oxazepano-4-carboxilato (281)
[00695] A uma solução de metil 3-cloro-4-(1,4-0xazepan-3-il)ben- zoato de, 188, (5,69 g, 21,10 mmol) e trietilamina (3,25 mL, 23,32 mmol) em THF (80 mL) foi adicionado anidrido de Boc (5,07 g, 23,23 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante 3 dias, diluída com HCl a 1 M e extraída duas vezes com EtOAc. Os orgânicos combinados foram concentrados até a secura e purifica- dos por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com O a 50% de EtOAc em heptano. As frações puras foram combinadas e concentra- das em vácuo para fornecer 6,27 g do produto desejado como um óleo amarelo claro: *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,03 (d, J = 1,7 Hz, 1H),
7,90 (dd, JU = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,56 (dd, J = 10,6, 4,6 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 15,0, 5,5 Hz, 1H), 4,31 - 4,06 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,58 - 3,33 (m, 3H), 2,07 - 1,91 (m, 1H), 1,85 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 1,22 (s, 10H). Formação de (+/-)-ferc-butil 3-[2-cloro-4-(hidroximetil)fenil]-1,4- oxazepano-4-carboxilato (282)
[00696] A uma solução de terc-butil 3-(2-cloro-4-metoxicarbonil- fenil)-1,4-0xazepano-4-carboxilato, 281, (6,25 g, 16,05 mmol) em EtoH (80 mL) foi adicionado NaBHa (6,07 g, 160,4 mmol). A reação foi agita- da durante a noite em temperatura ambiente e em seguida cuidado- samente interrompida bruscamente com HCI a 1 M aquoso para pH —
1. O produto foi extraído três vezes com EtOAc e os orgânicos combi- nados foram concentrados até a secura e purificados por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com O a 65% de EtOAc em hepta- no. As frações puras foram combinadas e concentradas em vácuo pa- ra fornecer 4,94 g de produto: *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,37 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 5,52 (dd, J = 10,8, 4,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 4,54 (dd, J = 15,1, 5,3 Hz, 1H), 4,12 (ddd, JU = 28,6, 13,6, 4,6 Hz, 2H), 3,57-3,28 (m, 3H), 2,08-1,90 (m, 2H), 1,90 a 1,75 (m, 1H), 1,24 (s, 9H); ESI-EM m/z calculada 341,2, encontrada 342,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,96 min. Formação de (+/-)-ferc-butil 3-[4-(bromometil)-2-cloro-fenil]-1,4- oxazepano-4-carboxilato (283)
[00697] A uma solução de terc-butil 3-[2-cloro-4-(hidroximetil)fenil]- 1,4-0xazepano-4-carboxilato, 282, (4,94 g, 13,73 mmol) e trifenilfosfina (4,35 g, 16,58 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionada N- bromossuccinimida (3,75 g, 21,07 mmol). A mistura de reação foi agi- tada durante 20 min em temperatura ambiente e em seguida diluída com água. A camada orgânica foi concentrada até a secura e purifica- da por meio de cromatografia de sílica-gel eluindo com O a 40% de
EtOAc em heptano. As frações puras foram combinadas e concentra- das para fornecer 5,0 g do produto desejado como um óleo incolor: *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,43 - 7,36 (m, 1H), 7,32 - 7,18 (m, 2H), 5,51 (dd, J = 10,8, 4,7 Hz, 1H), 4,60 - 4,48 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,35 - 3,98 (m, 2H), 3,48 (dddd, J = 17,1, 14,3, 11,4, 3,1 Hz, 3H), 2,09 - 1,90 (m, 1H), 1,90 - 1,71 (m, 1H), 1,31 - 1,48 (m, 9H); ESI-EM m/z calculada 403,1, encontrada 404,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,63 min. Formação de (+/-)-ferc-butil 3-[2-cloro-4-(metoximetil)fenil]-1,4- oxazepano-4-carboxilato (284)
[00698] “Uma suspenção de (+/-)-terc-butil 3-[4-(bromometil)-2-cloro- fenil]-1,4-0xazepano-4-carboxilato, 283, (0,37 g, 0,88 mmol) foi agitada em metóxido de sódio (3 mL de solução a 25 % p/v em MeOH, 14 mmol) a 70 ºC durante a noite em um tubo selado. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada até a secura e purificada por meio de cromatografia em sílica-gel elu- indo com O a 50% de EtOAc em heptano. As frações contendo o pro- duto desejado foram combinadas e concentradas para fornecer 161 mg de óleo incolor: *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,39 - 7,30 (m, 1H), 7,30 - 7,17 (m, 2H), 5,52 (dd, J = 10,9, 4,7 Hz, 1H), 4,62 - 4,49 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,55 - 3,43 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 1,98 (qdd, JU = 11,2, 5,8, 2,2 Hz, 1H), 1,87 - 1,72 (m, 1H), 1,47 -1,24 (m, 9H); ESI-EM m/z calcu- lada 355,2, encontrada 356,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,55 min. Formação de (+/-)-3-[2-cloro-4-(metoximetil)fenil]-1,4-oxazepano (285)
[00699] Uma solução de (+/-)-terc-butil 3-[2-cloro-4-(metoximetil) fenil]-1,4-0xazepano-4-carboxilato, 284, (0,16 g, 0,45 mmol) em HCI (3,0 mL de 4 M, 12,00 mmol) foi agitada durante 1 hora em temperatu- ra ambiente. A mistura de reação foi em seguida concentrada até a secura para fornecer 132 mg do produto desejado como um sal de HCI e usada na etapa seguinte sem outra purificação: ESI-EM m/z calcula-
da 255,1, encontrada 256,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,56 min. Formação de (+/-)-4-[3-[2-cloro-4-(metoximetil)fenil]-1,4-0xazepan- 4-i1]-6-metil-pirimidin-2-amina (286) 1-205
[00700] Uma mistura de (+/-)-3-[2-cloro-4-(metoximetil)fenil]-1,4- oxazepano-HCl, 285, (0,13 g, 0,45 mmol), 4-cloro-6-metil-pirimidin-2- amina (0,10 g, 0,70 mmol) e trietilamina (0,19 mL, 1,36 mmol) em n- BuOH (2 mL) foi aquecida em um tubo selado a 120 ºC durante a noi- te. A mistura de reação foi concentrada até a secura, em seguida dis- solvida em EtOAc e lavada com solução de bicarbonato de sódio satu- rado aquoso. A fase orgânica foi isolada e concentrada até a secura. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica- gel eluindo com O a 10% de MeOH em diclorometano. As frações pu- ras foram combinadas, concentradas e liofilizadas para fornecer 18 mg de produto desejado: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,63 (d, JU = 14,9 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,11 (dd, J = 13,5, 5,0 Hz, 1H), 3,93 - 3,86 (m, 1H), 3,76 - 3,60 (m, 2H), 3,60 - 3,48 (m, 1H), 3,30 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,77 (ph, J= 4,1 Hz, 2H); ESI-EM m/z calculada 362,2, encontrada 363,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,7 min. Exemplo 39 Esquema sintético 39: (+/-)-2-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)- 1,4-0xazepan-3-il)-3-clorofenil)propano-1,3-diol (288) 1-236 Ho
CN AA N — N —=— o — N oH
SD TODD TVS TOPS (a) Ir(dF(CF3)ppi)2(dtbpi)PF6, NiCI2 glime, TTMMS, Na2CO3, DME, luz de LED azul; (b) TFA, CH2Cl2; (c) 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina, nNnBuOH, 130 ºC
Formação de 3-(2-cloro-4-(oxetan-3-il)fenil)-1,4-oxazepano-4- carboxilato de (+/-)-terc-butila (286)
[00701] A um frasconete de reação foram adicionado NICI2 glima (0,003 g, 0,014 mmol), 4-terc-butil-2-(4-terc-butil-2-piridil )piridina (0,004 9, 0,015 mmol) e DME (1 mL). A mistura foi borbulhada com nitrogênio durante 5 min até o sólido dissolver-se em DME (1mL). Em outro fras- conete foi adicionado 3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,4-0xazepano-4-car- boxilato de terc-butila, 258, (0,200 g, 0,510 mmol), 3-bromo-oxetano (0,110 g, 0,800 mmol), IrfldF(CF3)ppila(dtbby)PFs (0,003 g, 0,0034 mmol), TTMSS (0,170 mL, 0,550 mmol) e Na2CO;z (0,062 g, 0,590 mmol) e DME (2 mL). À mistura foi adicionada solução de NiClaglimea e agitada durante 18h na frente de uma lâmpada de LED azul. A mis- tura foi diluída com H2O, extraída com diclorometano e a fase orgânica foi concentrada em vácuo. O resíduo purificado por cromatografia em sílica-gel usando a 12 g ISCO coluna eluindo com O a 50% de EtO- Aclheptano para fornecer 80 mg de produto desejado: *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,22 (s, 1H), 7,11 (s, 2H), 5,47 - 5,27 (m, 1H), 4,92 (t, J =7,2 Hz, 2H), 4,57 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,16 - 3,76 (m, 3H), 3,49 - 3,12 (m, 4H), 1,74 (d, J = 46,8 Hz, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,08 (s, 9H). Formação de 3-(2-cloro-4-(oxetan-3-il)fenil)-1,4-oxazepano (287)
[00702] A uma solução de terc-butil 3-[2-cloro-4-(oxetan-3-il)fenil]- 1,4-0xazepano-4-carboxilato, 286, (0,080 g, 0,220 mmol) em dicloro- metano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,20 mL, 2,60 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em vácuo. O sal de TFA cru foi convertido em forma origem passando através de um cartucho PL- HCO3 MP SPE com MeOH como solvente. O filtrado foi concentrado em vácuo. O produto cru foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação: ESI-EM m/z calculada 267,1 encontrada 268,2 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,66 min.
Formação de (+/-)-2-(4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-i1)-1,4-0xa- zepan-3-il)-3-clorofenil)propano-1,3-diol (288) 1-236
[00703] Uma mistura de 3-[2-cloro-4-(oxetan-3-il)fenil]-1,4-0xaze- pano, 287, (0,050 g, 0,190 mmol) e 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,035 g, 0,240 mmol) em n-BuOH (5 mL) foi aquecida durante a noite a 130 ºC. LC-EM mostrou produto de abertura de anel oxeteno. A mis- tura foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando uma coluna ISCO de 4 g eluindo com O a 10% de MeOH/diclorometano para fornecer 11,4 mg de pro- duto desejado: *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,30 (s, 1H), 7,23 - 7,10 (m, 2H), 5,58 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,35 (dd, J = 13,6, 5,1 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 12,3, 4,8 Hz, 1H), 4,02 - 3,84 (m, 4H), 3,67 - 3,53 (m, 2H), 3,13 - 2,89 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,08 - 1,95 (m, 1H), 1,83 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 1,38 - 1,14 (m, 1H); ESI-EM m/z calculada 392,2, encontrada 393,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 2,82 min.
[00704] Os seguintes análogos de acordo com o Esquema sintético 3: N. "AO Se Br (+/-)-4-(2-(2-bromofenil)azepan-1-i1)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[a] pirimidin-2-amina 1-7
[00705] 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 7,58 (s, 1H), 7,29 (d, J = 65,1 Hz, 3H), 5,61 (d, J = 166,6 Hz, 2H), 4,54 (s, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,48 (s, 1H), 3,27 - 3,21 (m, 1H), 3,20 - 1,31 (m, 12H); ESI-EM m/z calculada 272,16, encontrada 272,92 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,58 min. N. "AX
OS Br (+/-)-4-(2-(2-bromofenil)azepan-1-il1)-5,6-dimetilpirimidin-2-amina 1-8
[00706] HRMN (400 MHz, MeOD)õ 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 11,3, 5,2 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,90 - 3,51 (m, 1H), 2,62 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,84 (dd, J = 33,6, 27,8 Hz, 5H), 1,59 - 1,37 (m, 2H); ESI-EM m/z cal- culada 375,0, encontrada 375,1 (M+1)*; Tempo de retenção: 2,95 min.
N. "O
N 4-metil-6-(2-(2-(metilsulfonil)fenil) azepan-1-il)pirimidin-2-amina 1-38
[00707] “Temperatura elevada (360 K) '*H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 7,93 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,61 (td, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 6,05 — 5,80 (m, 1H), 5,65 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,56 — 5,29 (m, 2H), 4,14 — 3,80 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,66 — 2,54 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,97 — 1,76 (m, 2H), 1,81 — 1,54 (m, 2H), 1,56 — 1,11 (m, 4H). "O NÇ DZ o
O 4-[2-(2,6-dimetóxi-3-piridil)azepan-1-i1]-6-metil-pirimidin-2-amina, |- 73
[00708] HRMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,37 (br, 1H), 7,11 (s, 2H), 6,31 (s, 1H), 5,66 (br, 1H), 4,73 (br, 1H), 4,02 - 3,72 (m, 6H), 3,68 - 3,01 (m, 2H), 2,17 (brs, 3H), 1,98 - 0,93 (m, 8H); ESI-EM m/z calculada 343,20, encontrada 344,35 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,72 min. "o F Noz N.
Sd? 4-(3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-azabiciclo[3,2,2]nonan-2-il)-6-metil- pirimidin-2-amina 1-76
[00709] “Temperatura elevada (360 K) 'H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 6,99 (dd, J = 9,0, 4,6 Hz, 1H), 6,95 - 6,81 (m, 2H), 5,65 (s, 1H), 5,53 - 5,33 (m, 2H), 5,26 - 5,11 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,45 - 2,31 (m, 1H), 2,23 - 2,11 (m, 1H), 2,10 - 1,96 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,88 - 1,74 (m, 1H), 1,73 - 1,42 (m, 7H); ESI-EM m/z calculada 356,20, encontrada 357,25 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,68 min.
“TS.
SP (+/-)-4-metil-6-[2-(4-metilpirimidin-5-il) azepan-1-il]pirimidin-2-amina 1-42
[00710] Temperatura elevada (360 K) 'H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 8,81 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,41-5,33 (m, 3H), 4,10 (d, J= 12,0 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 15,0, 11,0 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,25 - 2,14 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,93 (s, 1H), 1,87 - 1,72 (m, 2H), 1,56 - 1,28 (m, 4H); ES-EM m/z calculada 298,19, encontrada 299,19 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,53 min.
o F. 3-(1-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)azepan-2-il)-2-fluoro-N-metilben- zamida |-54
[00711] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,87 (s, 1H), 7,43 (td, J = 7,2, 1,9 Hz, 1H), 7,22 (td, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,12 (t J = 7,6 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,20 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,42 - 3,29 (m, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,80 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,43 - 2,29 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,97 - 1,71 (m, 4H), 1,67 - 1,23 (m, 3H). ES--EM m/z calculada 357,1965, encontrada 358,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,66 min. Exemplo 40 Esquema sintético 40: (+/-)-4-(3-(2-clorofenil)-6-metileno-1,4-0xa-
zepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina 1-75 yu os RH MA
AQ O RR (a) 3-cloro-2-(clorometil)prop-1-eno, Lil, NaH, DMF, rt, em seguida 50 ºC; (b) TFA, CH2Cl2; (c) NH.OH, CH3CN, 70 ºC Formação de (+/-)-terc-butil 3-(2-clorofenil)-6-metileno-1,4-0xaze- pano-4-carboxilato
[00712] A uma solução de N-[1-(2-clorofenil)-2-hidróxi-etil]carba- mato de terc-butila (5,00 g, 18,40 mmol), 3-cloro-2-(clorometil)prop-1- ene (2,60 g, 20,80 mmol) e iodeto de lítio (0,11 g, 0,84 mmol) em DMF (200 mL) foi adicionado um equivalente de NaH em porções (0,75 9, 18,62 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante horas. em seguida adicionado o 2º equivalente de NaH (0,75 9, 18,62 mmol). Após 24 horas, a mistura de reação aquecida para 50 ºC durante 3 dias. A mistura de reação foi diluída em solução de NHLCI aquoso saturado e extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgâni- cas combinadas foram lavadas duas vezes com salmoura, secadas (MgSO:), filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel com 80g ISCO co- luna usando O a 30% (EtOAc/heptanos): *H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 7,50 - 7,25 (m, 4H), 5,50 - 5,49 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,72 - 4,23 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,09 - 3,74 (m, 3H), 1,54 - 1,02 (m, 9H). Formação de (+/-)-3-(2-clorofenil)-6-metileno-1,4-oxazepano
[00713] A uma solução de 3-(2-clorofenil)-6-metileno-1,4-0xazepa- no-4-carboxilato de terc-butila (0,76 g, 2,23 mmol) em diclorometano (8 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (6 mL). A mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e concentrada em vácuo. O resíduo diluído com diclorometano e neutralizado com solu- ção de NaHCO; aquoso saturado. A fase orgânica foi passada através de um separador de fase e filtrado resultante foi concentrado em vá-
cuo para fornecer 485 mg de produto como óleo amarelo. Formação de (+/-)-4-(3-(2-clorofenil)-6-metileno-1,4-0xazepan-4-il)- 6-metilpirimidin-2-amina 1-75
[00714] Auma solução de 3-(2-clorofenil)-6-metileno-1,4-0xazepano in (0,49 g, 2,17 mmol) em NMP (6 mL) foi adicionado 4-cloro-6-metil- pirimidin-2-amina (0,38 g, 2,61 mmol). A mistura de reação foi aqueci- da para 150 ºC durante 16 horas. A mistura foi resfriada em tempera- tura ambiente e carregada diretamente em coluna de 100 g ISCO c18- aq e o cru foi purificado por fase reversa eluindo com gradiente de 0,1% de TFA/H2O e 0,1% de TFA/CH3CN. As frações contendo produ- to desejado foram concentradas em vácuo, diluídas com diclorometa- no, neutralizadas com solução de NaHCO; aquoso saturado e a mistu- ra foi passada através de um separador de fase. A fase orgânica con- centrada em vácuo para fornecer 575 mg de sólido laranja: aquecido 17H RMN (360K) (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,69 - 7,52 (m, 1H), 7,50 - 7,36 (m, 1H), 7,36 - 7,20 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 5,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,05 (d, J = 51,9 Hz, 2H), 4,72 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,29 - 4,09 (m, 2H), 4,08 - 3,97 (m, 2H), 3,92 (d, J = 16,0 Hz, Exemplo 41 Esquema sintético 41: (+/-)-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4- oxazepan-3-il)-4-clorofenil)(imino)(metil)-Nº-sulfanone (1-156) o % E
RT ER 08º mo mo q o e o A E (a) PII(OAc)2, (NH4)2CO3; MeOH; (b) Separação quiral por SFC Formação de (+/-)-(3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-0xaze- pan-3-il)-4-clorofenil)(imino)(metil)-Mº-sulfanone 1-156
[00715] 4-[3-(2-cloro-5-metilsulfinil-fenil)-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-
pirimidin-2-amina (0,25 g, 0,59 mmol), carbamato de amônio (0,18 9, 2,34 mmol) e (diacetóxi-iodo)benzeno (0,57 g, 1,78 mmol) foram com- binados em uma frasco de base redonda seguido pela adição de MeOH (4 mL) e agitação continuada durante 75 min. A mistura de rea- ção foi diluída em EtOAc e lavada com solução de NaHCO;3 aquoso saturado. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas em vá- cuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel de fa- se reversa com coluna aquosa c18 ISCO de 50 g operando com 0,1% de TFA/H2O e 0,1% de TFA/CH3CN. As frações puras foram concen- tradas em vácuo e o resíduo foi diluído com diclorometano e neutrali- zado com solução de NaHCO; aquoso saturado. A mistura foi passada através de um separador de fase e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer 27 mg de produto racêmico desejado como um sólido amarelo claro: aquecido RMN (360K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,90 - 7,70 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 14,2, 8,3 Hz, 1H), 6,35 - 5,32 (m, 4H), 4,91 - 4,41 (m, 1H), 4,18 - 3,50 (m, 5H), 3,06 - 3,00 (m, 3H), 2,12 - 1,99 (m, 3H), 1,87 - 1,64 (m, 2H).
[00716] A mistura racêmica foi submetida à separação quiral por
SFC
[00717] Pico A, 2,9mg (89,8% de ee). 4-[3-[2-cloro-5-(metilsulfoni- midoil)fenil]-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (2,9 mg, 5%): ESI-EM m/z calculada 395,12, encontrada 396,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,52 min. 1-164
[00718] Pico B,4,3 mg (97,4% de ee). 4-[3-[2-cloro-5-(metilsulfoni- midoil)fenil]-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (4,3 mg, 7%): ESI-EM m/z calculada 395,12, encontrada 396,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,52 min. 1-165
[00719] Pico C, 3,2 mg (98% de ee). 4-[3-[2-cloro-5-(metilsulfoni- midoil)fenil]-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (3,2 mg, 5%):
ESI-EM m/z calculada 395,12, encontrada 396,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,52 min. 1-166
[00720] Pico D,4,7 mg (98% de ee). 4-[3-[2-cloro-5-(metilsulfonimi- doil)fenil]-1,4-o0xazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (4,7 mg, 8%): ESI-EM m/z calculada 395,12, encontrada 396,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,52 min. 1-167 Exemplo 42 Esquema sintético 42: (+/-)-2-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4- oxazepan-3-il]benzonitrila, (+/-)-4-[3-[2-(aminometil)fenil]-1,4-0xa- zepan-4-i1]-6-metil-pirimidin-2-amina, e (+/-)-N-[[2-[4-(2-amino-6- metil-pirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-3-il]fenil]metilJacetamida INN AN NS Ha Ns IN NS O o o o a O IS (QI & am CT Tum (a) MNO>2, MgSO4, amônia, THF; (b) LiAlHa, THF; (c) Ac2O, NEt3, DOM. Formação de (+/-)-2-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-0xaze- pan-3-il]benzonitrila 1-89
[00721] A uma solução de [2-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4- oxazepan-3-illfenil]metanol (0,16 g, 0,52 mmol) em THF (3 mL) foram adicionados amônia (2 mL de solução a 2 M, 4,00 mmol) em seguida MgSO. anidroso (1,07 g, 8,89 mmol) e finalmente MnO>2 (135 uL, 7,78 mmol). Na manhã seguinte, mais 1 g de MgSO., mais 1g de MnO> e amônia (4 mL de 2 M, 8.000 mmol) foram adicionados e a mistura aquecida a 45 ºC. Após 1 h, a mistura de reação foi filtrada através de Celite com o auxílio de 10 % de MeOH in EtOAc e concentrado em vácuo. Éter foi adicionado e 160 mg do produto desejado filtrados: temperatura elevada (360 K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,76 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,43 (t, J=7,6 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,55 (dd, J = 10,6, 5,2 Hz, 1H), 5,389 (s, 2H), 4,38 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 13,6, 5,1 Hz, 1H), 3,95 -
3,83 (m, 2H), 3,74 (dd, J = 15,3, 12,7 Hz, 1H), 3,58 (dd, JU = 14,6, 12,1 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,83 - 1,75 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 309,16, encontrada 310,22 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,55 min. Formação de (+/-)-4-[3-[2-(aminometil)fenil]-1,4-oxazepan-4-il]-6- metil-pirimidin-2-amina 1-94
[00722] A uma solução de 2-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4- oxazepan-3-il]benzonitrila (0,055 g, 0,177 mmol) em THF (3 mL) com resfriamento com banho de gelo foi adicionado LiAlHa (0,034 g, 0,873 mmol) sob nitrogênio e a mistura foi agitada durante a noite em tempe- ratura ambiente. Cuidadosamente gota a gota adição de água e em seguida adicionado diclorometano. Filtrada a mistura de reação atra- vés de Celite com o auxílio de solução de bicarbonato de sódio satu- rado aquoso. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi re- extraída com diclorometano e concentrado em vácuo. O resíduo car- regado diretamente em uma coluna de 30 g ISCO c18-aq e purificado por fase reversa operando com 0,1% de TFA/H2O e 0,1% de TFA/CH3CN. As frações puras foram concentradas em vácuo e em seguida dissolvidas em MeOH e passada através de um cartucho de bicarbonato SPE (Agilent Stratospheres 500 mg/6mL) e concentrado em vácuo para fornecer um óleo rosa. Éter foi adicionado e a mistura sonicada e 43 mg do produto desejado foram filtrados: temperatura elevada (360 K) '*H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,37 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,17 (tt, J = 7,4, 5,9 Hz, 2H), 5,82 (s, 1H), 5,54 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,47 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 13,5, 4,9 Hz, 1H), 4,00 - 3,80 (m, 3H), 3,75 (dd, J = 13,5, 9,7 Hz, 1H), 3,59 (ddd, JU = 16,7, 14,1, 7,3 Hz, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,76 (s, 4H); ESI-EM m/z calculada 313,19, encontrada 314,23 (M+1)”; Tempo de retenção: 0,48 min.
Formação de (+/-)-N-[[2-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-11)-1,4-0xa- zepan-3-il]fenil]metilJacetamida 1-95
[00723] A uma solução de 4-[3-[2-(aminometil )fenil]-1,4-0xazepan- 4-i1])-6-metil-pirimidin-2-amina (0,015 g, 0,049 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado trietilamina (0,035 mL, 0,251 mmol) em seguida anidrido acético (0,006 mL, 0,064 mmol) em temperatura ambiente. Após 20 min, solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso e di- clorometano foram adicionados e as camadas separada. A camada aquosa foi re-extraída com diclorometano As camadas foram separa- das com o auxílio de um separador de fase e os orgânicos foram con- centrados em vácuo para fornecer 2,8 mg do produto desejado: tem- peratura elevada (360 K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,07 (br s, 1H), 7,28 - 7,143 (m, 4H), 5,75 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,48-5,44 (m, 1H), 4,76 (dd, J = 15,2, 5,8 Hz, 1H), 4,42-4,22 (m, 2H), 3,98 (dd, JU = 13,6, 4,9 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,78 - 3,64 (m, 2H), 3,61 - 3,52 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,76 (dd, J = 8,2, 4,2 Hz, 2H); ESI- EM m/z calculada 355,20, encontrada 356,28 (M+1)*; Tempo de reten- ção: 0,53 min. Exemplo 43 Esquema sintético 43: (+/-)-3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4- oxazepan-3-il]-4-cloro-benzonitrila. 1-65 o o Co > (da —— AQ => NH T 2º en o : o : o Fo AR Q, [am (a) DMF, POCI3; (b) ácido 2-cloro-5-cianofenil borônico, PdClI2(PPh3)2, EtaN, DMF, 70 ºC; (c) nBuLi, 2-MeTHF, -78 ºC; (d)
NaBHa, 2-MeTHF, MeOH; (e) 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina, NMP, 160 ºC.
Formação de 3-cloro-6,7-di-hidro-1,4-oxazepina-4(5H)-carbaldeído
[00724] Um frasco de base redonda de 3 gargalos, de 2 L equipado com um agitador suspenso, sonda de temperatura, funil de adição, en- trada de nitrogênio e condensador de refluxo foi carregado com DMF (150 mL, 1,94 mol) em diclorometano (300 mL). A mistura foi agitada durante 5 min e em seguida resfriada para O ºC. POCI3 (90 mL, 0,97 mol) em diclorometano (100 mL) foi adicionado durante 30 min en- quanto mantendo a temperatura interna abaixo de 6 ºC. A mistura de reação foi aquecida para 40 ºC e agitada nesta temperatura durante 45 min. 1,4-oxazepan-3-ona (50 g, 0,43 mol) em diclorometano (300 mL) foi adicionado sobre 40 min, exoterma observado, temperatura interna mantida -40 ºC. A mistura reacional resultante foi agitada nes- ta temperatura durante 90 min, em cujo tempo TLC (10% metanol em diclorometano) e análise de LCMS revelara, consumo do material de partida, major pico RT = 0,51 min (M +H)* 189/ 191 que corresponde à amidina intermediária. A mistura de reação foi resfriada para tempera- tura ambiente, despejada em gelo picado (1,2 L), e em seguida deixa- da aquecer para temperatura ambiente durante 1 hora e agitada du- rante mais 1 hora. A camada aquosa separada, basificada com K2CO;3 sólido até pH 9, deixada para temperatura ambiente, agitada nesta temperatura durante 12 horas. A mistura de reação foi diluída com di- clorometano (300 mL) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 100 mL). Os extratos or- gânicos combinados foram secados sobre Na2SO:,, filtrados e concen- trados sob pressão reduzida. O resíduo purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente linear de coluna de 330 g isco, 20 CV, 0% — 50% de acetato de etila/heptano que continha 1% de Et3N), para for- necer 3-cloro-6,7-di-hidro-5H-1,4-0xazepina-4-carbaldeído (40 g, 57%)
como um óleo incolor claro que continha traços de DMF. Formação de 4-cloro-3-(4-formil-4,5,6,7 -tetra-hidro-1,4-oxazepin-3- il)benzonitrila
[00725] Um frasconete de 20 mL com tampa de alívio de pressão sob nitrogênio carregado com ácido (2-cloro-5-ciano-fenil)borônico (2,98 g, 16,43 mmol), 3-cloro-6,7-di-hidro-5H-1,4-0xazepina-4-carbal- deído (2,00 g, 11,76 mmol), PdCI2(PPh3)2 (0,40 g, 0,58 mmol), DMF (9 mL) e trietilamina (5,0 mL, 35,9 mmol). A mistura foi aquecida a 70 ºC durante a noite. Água, salmoura e EtOAc adicionados e em seguida as camadas separadas. A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc e os orgânicos combinados foram lavados com água (x3), secados (MgSO:), filtrados e concentrados em vácuo. A purificação por croma- tografia em sílica-gel (120 g ISCO coluna; O a 100% de EtOAc em hep- tano) para fornecer produto desejado como um sólido verde claro (1,5 9, 49%): *H RMN (400 MHz, ACN) 5 7,85 (s, 1H), 7,77 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,60 - 7,57 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,28 - 4,24 (m, 2H), 4,00 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,11 - 2,05 (m, 2H); ESI- EM m/z calculada 262,05, encontrada 263,08 (M+1)*; Tempo de reten- ção: 0,74 min. Formação de 4-cloro-3-(2,5,6,7-tetra-hidro-1,4-o0xazepin-3-il)benzo- nitrila
[00726] A uma solução de 4-cloro-3-(4-formil-6,7-di-hidro-5H-1,4- oxazepin-3-il)benzonitrila (1,5 g, 5,7 mmol) em 2-MeTHF (23 mL) a - 78º C foi adicionado nBuLi (4,7 mL de 1,6 M, 7,5 mmol) sob atmosfera de nitrogênio durante 2 min. Adicionada água e em seguida removido o banho frio. Extraídas com diclorometano, separadas as camadas com o auxílio de um separador de fase. A camada aquosa foi re- extraída com diclorometano e as camadas foram separadas através de um separador de fase novamente e os orgânicos combinados concen- trada para fornecer produto desejado (1,34 g, 100%): ESI-EM m/z cal-
culada 234,06, encontrada 235,11 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,74 min. Formação de (+/-)-4-cloro-3-(1,4-0xazepan-3-il)benzonitrila e (+/-)- 3-(1,4-o0xazepan-3-il)benzonitrila
[00727] A uma solução de 4-cloro-3-(2,5,6,7-tetra-hidro-1,4-0xaze- pin-3-il)benzonitrila (1,34 g, 5,71 mmol) em 2-MeTHF (15 mL) foi adici- onado NaBHa (2,16 g, 57,10 mmol) em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi resfriada em banho frio e MeOH (5 mL) foi adicionado. Após 10 min, o banho frio foi removido e a agitação continuada em temperatura ambiente. A reação foi aquecida a 50 ºC durante a noite. Água e excesso de K2CO; sólido foram adicionados e a mistura parcialmente concentrada. Diclorometano foi adicionado e agitação continuada durante a noite. As camadas foram separadas com o auxílio de um separador de fase. A camada aquosa foi re- extraída com diclorometano e as camadas foram separadas através de um separador de fase novamente e os orgânicos combinados concen- trado em vácuo. O resíduo cru foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel com uma coluna de 40 g isco usando O a 100% de gradi- ente de EtOAc/heptano seguida por O a 30% de MeOH/ diclorometano para fornecer 283 mg do produto desejado como um óleo amarelo pá- lido: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,75 (dt, J=6,2, 3,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,84 - 3,78 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,92 - 2,83 (m, 1H) 1,86 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 236,07, encontrada 237,14 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,52 min.
[00728] Um produto colateral, 3-(1,4-oxazepan-3-il)benzonitrila foi também isolado após repurificação de algumas frações: coluna de fase reversa de 100 g ISCO c18-aq operando com 0,1% de TFA/H2O e 0,1% de TFA/CH3CN e as frações puras foram concentradas em vá- cuo. O resíduo dissolvido em MeOH e passado através de um cartu-
cho de bicarbonato SPE (Agilent Stratospheres 500 mg/6 mL) e con- centrado para fornecer 64 mg do produto desejado como um óleo inco- lor. *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,81 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,72 - 7,67 (m, 2H), 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 9,0, 3,4 Hz, 1H), 3,85 - 3,79 (m, 2H), 3,69 (dd, J = 12,4, 6,1 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 12,2, 9,1 Hz, 1H), 3,08 - 3,01 (m, 1H), 2,87 - 2,79 (m, 1H), 1,85 (m, 2H); ESI- EM m/z calculada 202,11, encontrada 203,14 (M+1)*; Tempo de reten- ção: 0,5 min. Formação de (+/-)-3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-0xaze- pan-3-il]-4-cloro-benzonitrila 1-65
[00729] Uma mistura de 4-cloro-3-(1,4-0xazepan-3-il)benzonitrila (0,078 g, 0,333 mmol) e 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,047 9, 0,330 mmol) em NMP (0,60 mL) foi aquecida a 160 ºC em um frasco- nete de cintilação em um bloco de aquecimento. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e carregada diretamente em uma coluna aquosa c18 ISCO de 50 g e purificada por fase reversa operando com 0,1% de TFA/H2O e 0,1% de TFA/CH3CN. As frações puras foram par- cialmente concentradas em vácuo. NaOH a 1 M foi adicionado e a mis- tura extraída com diclorometano duas vezes. As camadas foram sepa- radas com o auxílio de um separador de fase e os orgânicos concen- trados em vácuo. A trituração com éter forneceu 64 mg do produto de- sejado como um sólido branco: temperatura elevada (360 K) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,72 - 7,61 (m, 3H), 5,69 (s, 1H), 5,55 (dd, J = 9,9, 4,9 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 4,46 (d, JU = 15,8 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 13,5, 4,9 Hz, 1H), 3,92 - 3,85 (m, 1H), 3,84 - 3,72 (m, 2H), 3,61 - 3,53 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,83 - 1,75 (m, 2H); ES-EM m/z calculada 343,12, encontrada 344,17 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,59 min.
Exemplo 44 Esquema sintético 44: (+/-)-4-[2-(2-metóxi-3-piridil)-5,5-dimetil- azepan-1-il]-6-metil-pirimidin-2-amina 1-64 “s —A ir & Pb, E e SS
IN NS
TX OX (a) POCla, CH2Cl2; (b) ácido (2-metóxi-3-piridil)borônico, PdCI2(PPh3)2, EtaN, DMF; (c) n-BuLi, THF, -78 ºC; (d) LiBHa, THF; (e) 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina, NMP, 150 ºC Formação de (+/-)-7-cloro-4,4-dimetil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-azepi- na-1-carbaldeído
[00730] Um frasco de base redonda de 250 mL com agitador mag- nético sob atmosfera de nitrogênio foi carregado com DMF (8,2 mL, 106 mmol) em diclorometano (15 mL) e resfriada para O ºC em um ba- nho gelado. POCI3 (5 mL, 53,6 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado sobre 5 min. A mistura de reação foi aquecida para 40 ºC e agitada nesta temperatura for 30 min. 5,5-dimetilazepan-2-ona (2,5 9, 17,7 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado sobre 10 min. À mistura reacional resultante foi agitada nesta temperatura for 4 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, despeja- da em gelo picado (200 mL), e em seguida deixada aquecer para tem- peratura ambiente durante 1 h e agitada durante mais 1 h. A camada aquosa foi basificada com K2CO; sólido até pH 9-10 e agitada em temperatura ambiente durante o final de semana. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (200 mL) e a camada orgânica separa- da. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. os extratos or- gânicos combinados foram lavados com salmoura, separada através de um separador de fase e concentrado em vácuo. O resíduo purifica-
do por cromatografia em sílica-gel usando a 80 g isco coluna (0 a 40% de gradiente de EtOAc/CH2Cl2) para fornecer 1,56 gramas do produto desejado: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,53 — 8,04 (m, 1H), 5,92 — 5,77 (m, 1H), 3,56 — 3,38 (m, 2H), 2,05 — 1,82 (m, 2H), 1,63 — 1,39 (m, 2H), 0,97 — 0,83 (m, 6H). Formação de (+/-)-7-(2-metóxi-3-piridil)-4,4-dimetil-3,5-di-hidro-2H- azepina-1-carbaldeído
[00731] Uma mistura de ácido (2-metóxi-3-piridil)borônico (0,86 9, 5,61 mmol), 7-cloro-4,4-dimetil-3,5-di-hidro-2H-azepina-1-carbaldeído (0,74 g, 3,74 mmol), PAdCI(PPh3)2 (128 mg, 0,182 mmol), DMF (8 mL), NEt3 (2 mL, 14,4 mmol) foi aquecido em um frasconete de 20 mL com tampa de alívio de pressão sob nitrogênio a 70 ºC durante 2h. Água e EtOAc foram adicionados e as camadas separadas separada. A ca- mada aquosa foi re-extraída com EtOAc e os orgânicos combinados foram lavados com água em seguida salmoura, secados (sulfato de sódio), filtradas e concentradas em vácuo. A purificação por cromato- grafia em sílica-gel (40 g GOLD coluna; O a 75% de EtOAc em hepta- no) forneceu 750 mg do produto desejado como um óleo marrom: *H RMN (400 MHz, CD;CN) à 8,14 (dd, J = 5,0, 1,9 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,61 (dd, J=7,4, 1,9 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,3, 5,0 Hz, 1H), 5,92 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 3,74 - 3,68 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,67 - 1,63 (m, 2H), 1,01 (s, 6H). ESI-EM m/z calculada 260,15, encontrada 261,18 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,85 min. Formação de 7-(2-metóxi-3-piridil)-4,4-dimetil-2,3,5,6-tetra-hidro- azepina
[00732] A uma solução de 7-(2-metóxi-3-piridil)-4,4-dimetil-3,5-di- hidro-2H-azepina-1-carbaldeído (0,75 g, 2,88 mmol) em THF (5 mL) a - 78 ºC foi adicionado sob nitrogênio n-BuLi (2,3 mL de solução a 1,6 M 3,68 mmol). Após 15 min, adicionado um adicional de 1 mL de n-BuLi. Após 5 min, a reação foi interrompida bruscamente com água e aque-
cida para temperatura ambiente. Salmoura foi adicionada e a mistura extraída com diclorometano. Concentração em vácuo forneceu 669 mg do produto desejado como um óleo marrom: ESI-EM m/z calculada 232,16, encontrada 233,17 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,57 min. Formação de 2-(2-metóxi-3-piridil)-5,5-dimetil-azepano
[00733] A uma solução de 7-(2-metóxi-3-piridil)-4,4-dimetil-2,3,5,6- tetra-hidroazepina (300 mg, 1,29 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado LiBHa (250 mg, 11,5 mmol) em rt e a mistura agitada durante a noite. HCl a 1 M (1 mL) foi adicionado e a mistura extraída com DCM duas vezes. As camadas foram separadas com o auxílio de um separador de fase e os orgânicos concentrados para fornecer 72 mg do produto desejado como um óleo amarelo pálido: *H RMN (400 MHz, DMSO) à 7,99 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 7,82 - 7,77 (m, 1H), 6,93 (dd, J = 7,3, 4,9 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 8,1, 3,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,85 - 2,78 (m, 1H), 2,75 - 2,65 (m, 1H), 1,74 (ddd, J = 10,4, 7,8, 3,9 Hz, 1H), 1,52 - 1,38 (m, 5H), 0,92 (s, 3H), 0,91 (s, 3H). ESI-EM m/z calculada 234,17, encontrada 235,2 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,57 min Formação de 4-[2-(2-metóxi-3-piridil)-5,5-dimetil-azepan-1-i1]-6- metil-pirimidin-2-amina
[00734] Uma mistura de 2-(2-metóxi-3-piridil)-5,5-dimetil-azepano (0,21 g, 0,88 mmol) e 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,11 g, 0,77 mmol) em NMP (1,3 mL) foi aquecido em micro-ondas a 175 ºC duran- te 30 min. A purificação foi realizada em uma coluna de 50 g ISCO c18-aq de fase reversa, operando com 0,1% de TFA/H2O e 0,1% de TFA/CH3CN. As frações puras foram parcialmente concentrada, um pouco de NaOH a 1 M adicionado e extraído com diclorometano duas vezes. As camadas foram separadas com o auxílio de um separador de fase e os orgânicos concentrados em vácuo para fornecer 18 mg do produto desejado como a sólido amarelo: *H RMN (400 MHz, DMSO) 35 8,00 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 6,86 (dd, J
=7,3, 4,9 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,12 (s, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,43 - 3,32 (m, 1H), 2,22 - 2,12 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,54 - 1,23 (m, 4H), 0,96 (s, 3H), 0,90 (s, 3H); ES-EM m/z calculada 341,22, encontrada 342,23 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,67 min. Exemplo 45 Esquema sintético 45: (+/-)-[3-[1-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il) azepan-2-il]-2-piridil]metano! 1-57 O O O O Ts HAN Ns, O Tas O Ta (a) H2, 10% Pd/C, MeOH, EtOAc, ACOH; (b) mMCPBA, DCM; (c) TFAA, DCM em seguida Na2CO; aq.; (d) HCI conc., 100 ºC; (e) 2- amino-4-cloro-6-metilpirimidina, NMP, 150 ºC Formação de (+/-)-2-(2-metil-3-piridil)azepano-1-carbaldeído
[00735] Uma mistura de 7-(2-metil-3-piridil)-2,3,4,5-tetra-hidroaze- pina-1-carbaldeído (1,60 g, 7,40 mmol), Pd/C (10% Degussa tipo úmi- do, 400 mg), MeOH (10 mL), EtOAc (10 mL) e ACOH (2 mL) foi agitada sob uma atmosfera de gás de hidrogênio. Após 2 horas, a mistura de reação foi filtrada através de Celite com o auxílio de MeOH e em se- guida concentrado em vácuo para fornecer 1,61 g do produto desejado como um óleo amarelo pálido: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,27 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 5,01 (dd, JU = 12,8, 4,7 Hz, 1H), 3,87 (dd, JU = 15,0, 4,9 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 14,8, 10,2 Hz, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,12 - 2,02 (m, 1H), 2,00 - 1,92 (m, 1H), 1,82 - 1,61 (m, 2H), 1,37 - 1,28 (m, 4H). ESI-EM m/z calculada 218,14, encontrada 219,17 (M+1)*; Tempo de retenção:
0,49 min. Formação de (+/-)-2-(2-metil-3-piridil)azepano-1-carbaldeído
[00736] A uma solução de 2-(2-metil-3-piridil)azepano-1-carbaldeído (1,61 g, 7,38 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado mMCPBA (2,54 g, 14,80 mmol) e a mistura agitada durante a noite em tempera- tura ambiente. O sólido branco foi filtrado lavando com um pouco de diclorometano. Ao filtrado foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso, saturado cuidadosamente. Os orgânicos foram lavados uma segunda vez com bicarbonato de sódio aquoso, saturado. As camadas foram separadas com o auxílio de um separador de fase e os orgânicos con- centrados em vácuo para fornecer 600 mg do produto desejado como um óleo amarelo: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,18 (s, 1H), 8,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,22 - 7,17 (m, 1H), 7,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,04 - 4,95 (m, 1H), 3,89 (dd, J = 15,1, 5,3 Hz, 1H), 3,61 - 3,51 (m, 1H), 245 (s, 3H), 2,11 - 1,83 (m, 2H), 1,82 - 1,59 (m, 2H), 1,32 (d, J = 5,8 Hz, 4H); ESI-EM m/z calculada 234,14, encontrada 235,16 (M+1)”; Tempo de retenção: 0,53 min. Formação de (+/-)-2-[2-(hidroximetil)-3-piridilJazepano-1-carbal- deído
[00737] A uma solução de 2-(2-metil-1-oxido-piridin-1-ium-3-il) aze- pano-1-carbaldeído (0,60 g, 2,56 mmol) em diclorometano (15 mL) foi adicionado TFAA (0,36 mL, 2,59 mmol) em temperatura ambiente. Após 7 horas, Na2CO; sat aq. foi adicionado cuidadosamente e agita- ção continuada durante a noite. Água e diclorometano foram adiciona- dos. As camadas foram separadas com o auxílio de um separador de fase. A camada aquosa foi re-extraída com diclorometano e as cama- das foram separadas através de um separador de fase novamente e os orgânicos combinados concentrados em vácuo. O resíduo cru foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel com coluna de 12 g isco GOLD usando O a 12,5% de MeOH/diclorometano para fornecer
324 mg do produto desejado como a sólido marrom: *H RMN (400 MHz, DMSO) 5 8,36 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,68 (dd, J =7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 5,16 (dd, J = 7,0, 4,0 Hz, 1H), 4,91 (dd, J = 12,4, 7,0 Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 12,4, 3,9 Hz, 1H), 3,84 (dd, J = 14,9, 4,5 Hz, 1H), 3,66 (dd, JU = 15,0, 10,2 Hz, 1H), 2,21 - 2,11 (m, 1H), 1,97 - 1,70 (m, 3H), 1,38 - 1,22 (m, 4H); ESI-EM m/z calculada 234,14, encontrada 235,2 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,48 min. Formação de (+/-)-[3-(azepan-2-il)-2-piridil]metanol
[00738] Uma mistura de 2-[2-(hidroximetil)-3-piridilJazepano-1-car- baldeído (0,28 g, 1,20 mmol) e HCI (1,5 mL de 38 %p/v, 15,6 mmol) foi aquecido a 100 ºC durante a noite. A purificação foi realizada em uma coluna de 50 g ISCO c18-aq de fase reversa, operando com 0,1% de TFA/H2O e 0,1% de TFA/CH3CN. As frações puras foram concentra- das em vácuo e em seguida dissolvidas em MeOH e passadas através de um cartucho de bicarbonato SPE (Agilent Stratospheres 5 g/60 mL) e concentradas para fornecer 150 mg do produto desejado como um óleo laranja: *H RMN (400 MHz, DMSO) 5 8,35 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 28,7, 12,7 Hz, 2H), 4,00 (dd, J = 9,4, 3,5 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 11,6, 6,6 Hz, 1H), 2,77 - 2,69 (m, 1H), 1,87 (ddd, J = 13,9, 6,6, 3,2 Hz, 1H), 1,80 - 1,72 (m, 1H), 1,72 - 1,45 (m, 6H); ESI-EM m/z calculada 206,14, encontrada 207,19 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,25 min. Formação de (+/-)-[3-[1-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)azepan-2-il]- 2-piridil]metano!
[00739] Uma mistura de [3-(azepan-2-il)-2-piridillmetanol (0,15 g, 0,72 mmol) e 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,09 g, 0,66 mmol) foi agitada em NMP (1 mL) a 170 ºC em um frasconete de cintilação du- rante 3 h. A purificação foi realizada em uma coluna de 50 g ISCO c18-aq de fase reversa, operando com 0,1% de TFA/H2O e 0,1% de
TFA/CH3CN. As frações puras foram concentradas em vácuo e em seguida HCI (2 mL de 2 M, 4,00 mmol) e MeCN (5 mL) foram adicio- nados e concentrados em vácuo novamente para fornecer 119 mg do produto desejado como como um sólido esbranquiçado: *H RMN (400 MHz, D2O) 5 8,55 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,86 - 7,79 (m, 1H), 6,385 (s, 1H), 5,46 - 5,36 (m, 2H), 5,14 - 5,07 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 15,5, 4,5 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 15,7, 10,8 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,22 - 2,12 (m, 1H), 2,05 - 1,77 (m, 4H), 1,60 a 1,25 (m, 3H); ESI-EM m/z calculada 313,19, encontrada 314,23 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,49 min. Exemplo 46 Esquema sintético 46: (+/-)-4-(3-(2-fluorofenil)-6,6-dimetil-1,4-0xa- zepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina 1-49 : OQ OQ HOTKONHa = O — coco F.
— Bussn Mo TX TNH, — Sd — PO (a) cloreto de tritila, EtaN, CH2Cl2; (b) NaH, DMF, tributil (io- dometil)estanano; (c) 2,2,2-trifluoroetanol, ACOH, CH2Cl2; (d) 2-fluoro- benzaldeído; Peneiras moleculares 4A, CH2Cl2; (e) 2,6-lutidina, Cu (OTf)., hexafluoroisopropanol, CH2Cl2; (f) 2-amino-4-cloro-6-metil- pirimidina, NMP, 150 ºC. Formação de 2,2-dimetil-3-(tritilamino)propan-1-ol
[00740] A uma solução de 3-amino-2,2-dimetil-propan-1-ol (5,1 9, 49,2 mmol) e trietilamina (13,5 mL, 96,9 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) a O ºC foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de tritila (13,6 9, 48,8 mmol) em CH2Cl2 (50 mL). A mistura de reação foi agitada duran-
te 48 horas com aquecimento gradual para temperatura ambiente. À mistura de reação foi lavada com 50 mL água e a camada orgânica foi extraída com 50 mL CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas foram concentradas até a secura e purificadas por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com O a 25% de EtOAc/heptanos. As frações puras foram combinadas e concentradas em vácuo para fornecer 14,4 g (85%) do produto desejado como como um óleo incolor: *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,47 - 7,42 (m, 6H), 7,36 - 7,29 (m, 6H), 7,27 - 7,21 (m, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,17 (s, 2H), 0,89 (s, 6H); ESI-EM m/z calculada 345,21, encontrada 346,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,82 min. Formação de 2,2-dimetil-3-((tributilestanil)metóxi)-N-tritilpropan-1- amina
[00741] Hidreto de sódio (1,0 g, 26,0 mmol, 60% em óleo mineral) foi lavado com heptano sob nitrogênio em seguida suspenso em DMF anidroso (85 mL) e resfriado para O ºC. Uma solução de 2,2-dimetil-3- (tritilamino)propan-1-ol (6,0 g, 17,4 mmol) em DMF (85 mL) foi adicio- nada gota a gota durante 15 min e em seguida a reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura foi res- friada novamente para O ºC e em seguida tributil(iodometil)estanano (8,2 g, 19,0 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada a O ºC com aquecimento gradual para temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi interrompida bruscamente a O ºC por lenta adição de 85 mL de solução de cloreto de amônio aquoso saturado. As ca- madas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com água. À camada orgânica foi concentrada, dissolvida em 500 mL de MTBE e lavada 3 x 150 mL água. A camada orgânica foi concentrada até a se- cura, carregada seca em Celite, e purificada por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com O a 35% de EtOAc em heptano. As frações puras foram combinadas e concentradas para fornecer 4,55 g (40%) de produto como um óleo amarelo claro: *H RMN (400 MHz, CDCI3)
7,58 - 7,54 (m, 7H), 7,32 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 7H), 7,25 - 7,18 (m, 3H), 3,71 (s, 2H), 3,17 (s, 2H), 2,04 (d, JU = 7,8 Hz, 2H), 1,85 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 1,58 - 1,49 (m, 5H), 1,38 - 1,30 (m, 10H), 0,98 - 0,93 (m, 18H); ESI-EM m/z calculada 649,34, encontrada 649,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,95 min. Formação de 2,2-dimetil-3-((tributilestanil)metóxi)propan-1-amina
[00742] 2,2-dimetil-3-((tributilestanil)metóxi)-N-tritilpropan-1-amina (4,55 g, 7,02 mmol) foi dissolvida em diclorometano (150 mL), 2,2,2- trifluoroetanol (43 mL), e ácido acético (22 mL) e agitada durante a noi- te em temperatura ambiente. A reação foi neutralizada por adição em porções de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada durante 90 min. A camada orgânica foi removida e a camada aquosa foi extra- ído três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas fo- ram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer 4,7 g de um óleo amarelo claro contendo um ppt branco. O produto cru foi purificado por meio de cromatografia em síli- ca-gel eluindo com O a 5% de MeOH/diclorometano contendo 0,1% de trietilamina. As frações puras foram combinadas e concentradas para fornecer 1,21 g (42%) de produto como um óleo incolor: *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 3,68 (s, 2H), 3,08 (s, 2H), 2,52 (s, 2H), 1,60 - 1,45 (m, 6H), 1,36 - 1,28 (m, 6H), 0,95 - 0,87 (m, 15H), 0,86 (s, 6H); ESI-EM m/z calculada 407,22, encontrada 408,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,76 min. Formação de (+/-)-3-(2-fluorofenil)-6,6-dimetil-1,4-oxazepano
[00743] A uma solução de 2,2-dimetil-3-((tributilestanil)metóxi) pro- pan-1-amina (1,21 g, 2,979 mmol) de diclorometano anidroso (8 mL) foi adicionado 2-fluorobenzaldeído (0,33 mL, 2,25 mmol) seguida por peneiras moleculares 4A (0,32 g). A mistura incolor turva foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas em seguida filtrada sobre Celite. A almofada filtrante foi enxaguada com 55 mL de diclorometano e o filtrado foi armazenado sob nitrogênio. Em um frasco de base re- donda de 250 mL separado contendo hexafluoroisopropanol (15 mL) sob nitrogênio foi adicionada 2,6-lutidina anidrosa (0,35 mL, 3,02 mmol) seguida por Cu(OTf)2 (0,19 g, 2,99 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida a solução de imina preparada acima foi adicionada. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e interrompida bruscamente com 75 mL de uma mistura de 2:1 de solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso e hidróxido de amônio a 10%. A mistura foi agitada durante 15 min e em seguida separada. A camada aquosa foi extraída 2 x 75 mL diclorometano. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrados e concen- trados em vácuo. O material cru foi purificado por meio de cromatogra- fia em sílica-gel eluindo com O a 8% de MeOH em diclorometano. As frações puras foram combinadas e concentradas para fornecer 90 mg (13%) do produto desejado: *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,51 (td, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 7,14 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J = 10,5, 8,1, 1,3 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 9,9, 4,4 Hz, 1H), 4,05 (ddd, J = 12,0, 4,4, 0,7 Hz, 1H), 3,62 (d, JU = 12,1 Hz, 1H), 3,50 - 3,41 (m, 2H), 2,86 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 0,98 (s, 6H). ESI-EM m/z calculada 223,14, encontrada 224,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,56 min.
Formação de (+/-)-4-(3-(2-fluorofenil)-6,6-dimetil-1,4-0xazepan-4-il)- 6-metilpirimidin-2-amina 1-49
[00744] Uma mistura de 3-(2-fluorofenil)-6,6-dimetil-1,4-0xazepano (0,09 g, 0,388 mmol) e 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,06 g, 0,38 mmol) em NMP (1,2 mL) foi aquecida a 150 ºC durante 150 min em um tubo selado. A mistura de reação foi purificada por meio de cromato- grafia de fase reversa eluindo com 5 a 50% de MeCN em água com 0,1% de TFA. As frações puras foram combinadas, neutralizadas usando solução de bicarbonato de sódio, e extraídas com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, con- centrada em vácuo, e liofilizada para fornecer 12 mg (9%) do produto desejado: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (360K aquecido) 5 7,30 - 7,18 (m, 2H), 7,18 - 7,07 (m, 2H), 5,73 (s, 1H), 5,61 (s, 2H), 5,47 - 5,35 (m, 1H), 4,57 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,13 - 4,03 (m, 1H), 3,71 (dd, J = 13,4, 11,0 Hz, 1H), 3,53 - 3,38 (m, 2H), 3,31 - 3,21 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 0,89 (d, J = 8,1 Hz, 6H); ESI-EM m/z calculada 330,18, encontra- da 331,0 (M+1)”; Tempo de retenção: 0,74 min. Exemplo 47 Esquema sintético 47: (+/-)-3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4- oxazepan-3-il)-4-metóxi-N-metilbenzamida 1-82 COcHs =, o MO o o Me Na o Mo o E AR A SA, OQ... Seg Der Fe (a) 3-cloro-6,7-di-hidro-5H-1,4-0xazepina-4-carbaldeído ), PdCl2(dppf), DMF, NaHCO;3, H2O, 80 ºC, irradiação de micro-ondas; (b) Ha, Pd/C, MeOH-EtOAc; (c) HCl, MeOH, 100 ºC; (d) diazome- til(trimetil)silano, tolueno, MeOH; (e) 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina, NMP, 150 ºC; (f) LIOH, MeOH, H2O; (g) MeNH>2, HATU, EtaN, DMF. Formação de 3-(4-formil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,4-0xazepin-3-il)-4- metoxibenzoato de metila
[00745] Uma mistura de 3-cloro-6,7-di-hidro-5H-1,4-0xazepina-4- carbaldeído (2,0 g, 124 mmol), ácido (2-metóxi-5-metoxicarbonil- fenil)borônico (2,6 g, 12,4 mmol), e PdCla(dppf) (1,0 g, 1,3 mmol) em DMF (37 mL) e bicarbonato de sódio saturado aquoso (12 mL) foi aquecido em reator de micro-ondas a 80 ºC durante 30 min. A mistura de reação foi diluída com água, lavada com água, e em seguida a fase orgânica foi concentrada até a secura. O resíduo resultante foi purifi- cado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com 40 a 100% de EtOAc em heptanos seguida por 10% de MeOH em estimulação de diclorometano. As frações contendo o produto desejado foram combi- nadas e concentradas em vácuo para fornecer 2,4 g (63%) do produto desejado como um óleo incolor: *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,04 (dd, J=8,6,2,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,90 (d J = 8,6 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,24 (dd, J = 6,3, 5,3 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 2,18 - 2,09 (m, 2H); ES-EM m/z calculada 291,11, encontrada 290,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,9 min. Formação de 3-(4-formil-1,4-o0xazepan-3-il)-4-metoxibenzoato de (+/-)-metila
[00746] Uma mistura de 3-(4-formil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,4-0xazepin- 3-il)-4-metoxibenzoato de metila (2,4 9, 8,2 mmol) e Pd/C (1,5 g, 0,7 mmol) em acetato de etila (25 mL) e MeOH (25 mL) foi agitada durante a noite sob 55 psi hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada sobre Ce- lite e o filtrado resultante foi concentrado até a secura. O resíduo resul- tante foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com 40 a 100% de EtOAc em heptanos. Diversas frações misturadas contendo o produto desejado foram levadas para a etapa seguinte no estado em que se encontravam: ESI-EM m/z calculada 293,13, encon- trada 294,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,77 min. Formação de cloridrato de ácido (+/-)-4-metóxi-3-(1,4-oxazepan-3- il)benzoico
[00747] Uma solução de 3-(4-formil-1,4-0xazepan-3-il)-4-metoxiben- zoato de metila (2,4 g, 8,2 mmol) em MeOH (40 mL) e HCI concentra- do (40 mL de solução de 12,1 M, 484,0 mmol) foi agitada durante a noite a 100 ºC. A mistura foi concentrada até a secura. O produto foi apreendido em MeOH e diluída em dietil éter, em seguida filtrada e secada para fornecer 2,2 g (84%) de um sólido branco: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,98 (ddd, J = 8,7, 3,3, 2,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,77 - 4,55 (m, 1H), 4,00 (dd, J = 13,5, 8,9 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 3,91 - 3,85 (m, 2H), 3,49 - 3,41 (m, 2H), 3,26 (ddd, J = 13,4, 9,4, 3,4 Hz, 1H), 2,83 (ddt, JU = 47,7, 12,7, 7,3 Hz, 0,5H), 2,31 - 2,05 (m, 1H), 2,05 - 1,75 (m, 0,5H); ES|--EM m/z calculada 251,12, encontrada 252,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,5 min. Formação de 4-metóxi-3-(1,4-o0xazepan-3-il)benzoato de(+/-)-metila
[00748] A uma solução de cloridrato de ácido 4-metóxi-3-(1,4- oxazepan-3-il)benzoico (0,53 g, 1,685 mmol) em tolueno (22 mL) e MeOH (2,5 mL) foi adicionado diazometil(trimetil)silano (0,84 mL de solução a 2 M, 1,69 mmol) em hexanos. A mistura foi agitada durante min em seguida concentrada até a secura para fornecer 487 mg de um óleo incolor: ESI-EM m/z calculada 265,13, encontrada 266,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,57 min. Formação de 3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oxazepan-3- il)-4-metoxibenzoato de(+/-)-metila
[00749] “Uma mistura de 4-metóxi-3-(1,4-0xazepan-3-il)benzoato de metila (0,44 g, 1,65 mmol) e 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,26 9, 1,82 mmol) em NMP (5,5 mL) foi agitada durante 4 horas a 150 ºC em um tubo selado. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada até a secura e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com 0 a 12% de MeOH em diclorometano. As frações puras foram combinadas e concentradas em vácuo para fornecer 89 mg (14%) do produto dese- jado: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (360K aquecido) 5 7,89 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,70 (d, JU = 2,2 Hz, 1H), 7,16 (d, JU = 8,7 Hz, 1H), 6,60 (s, 2H), 5,89 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 4,60 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,19 (dd, J
= 13,4, 5,2 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (dt, J = 12,0, 3,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,77 - 3,68 (m, 1H), 3,63 - 3,54 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,80 (dt, J =7,7, 4,2 Hz, 2H). ES-EM m/z calculada 372,18, encontrada 373,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,66 min. Formação de sal de trifluoro acetato de ácido (+/-)-3-(4-(2-amino-6- metilpirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-3-il)-4-metoxibenzoico
[00750] A uma solução de 3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4- oxazepan-3-il)-4-metoxibenzoato de metila (0,090 g, 0,230 mmol) em MeOH (1 mL) e água (1 mL) foi adicionado LiOH (0,025 g, 1,044 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante 3 horas, acidificada com HCl a 1 Me a mistura foi purificada por cromotografia de fase reversa eluindo com 10 a 90% de MeCN em água com 0,1% de TFA. As frações puras foram combinadas, concen- tradas, e liofiizadas para fornecer 50 mg (58%) do produto desejado: 17H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (360K aquecido) 5 7,92 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,41 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,99 - 3,90 (m, 4H), 3,80 (t, JU = 7,1 Hz, 2H), 3,64 (dt, J = 12,2,7,4 Hz, 1H), 2,33 - 1,65 (m, 6H); ESI-EM m/z calculada 358,16, encontra- da 359,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,6 min. Formação de (+/)-3-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-0xaze- pan-3-il)-4-metóxi-N-metilbenzamida 1-82
[00751] A uma solução de ácido 3-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)- 1,4-0xazepan-3-il]-4-cloro-benzoico (sal de trifluoroacetato) (0,085 9, 0,180 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados HATU (0,102 g, 0,268 mmol) seguido por Et3N (0,125 mL, 0,897 mmol). Após agitação duran- te 10 min, metilamina (0,700 mL de 2 M, 1,40 mmol) em THF foi adici- onada e a reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi con- centrada até a secura e purificada por meio de cromatografia em síli- ca-gel eluindo com O a 10% de MeOH em diclorometano. As frações puras foram combinadas, concentradas em vácuo para fornecer o pro- duto desejado: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (360K aquecido) 5 7,90 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 27,7 Hz, 3H), 5,25 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 14,5, 11,2 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,34 (dt, J = 14,0, 6,9 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,97 - 1,62 (m, 2H), 1,52 (q, J = 12,5 Hz, 1H), 1,43 - 1,21 (m, 2H); ES-EM m/z calculada 369,22, encontrada 370,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,68 min.
[00752] Os seguintes análogos foram preparados de acordo com o Esquema Sintético 47: o
SS o Fe (+/-)-4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4-oxazepan-3-il)-3- metóxi-N-metilbenzamida 1|-83
[00753] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) (360K aquecido) 5 8,12 (s, 1H), 7,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,24 (dd, J = 13,4, 5,2 Hz, 1H), 3,95 (s, 4H), 3,81 (dt, J = 13,4, 7,9 Hz, 2H), 3,60 (ddd, J = 12,1, 9,4, 5,1 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,91 - 1,74 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 371,20, encontrada 372,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,55 min. Exemplo 48 Esquema sintético 48: (+/-)-4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-il)-1,4- oxazepan-3-il)indolin-2-ona 1-105 HaN Ns, oHC a,b H ce E Om Pr dr O G - o o o o
(a) NBS, t-BuOH, CH2Cl2; (b) aq. HCI (AM), dioxano, 110 ºC; (c) 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina, NMP, 150 ºC. Formação de (+/-)-4-(1,4-oxazepan-3-il)indolin-2-ona
[00754] A uma suspenção de 3-(1H-indol-4-il)-1,4-0xazepano-4- carbaldeído (0,22 g, 0,91 mmol) em tBuOH (5 mL) foi adicionado NBS (0,18 g, 1,00 mmol) em temperatura ambiente. Após 2 horas, dicloro- metano (5 mL) foi adicionado para auxiliar a solubilidade. Após 1 hora, mais NBS (0,08 g) foi adicionado. Após mais 1 hora, solução de bicar- bonato de sódio saturado aquoso foi adicionado e a mistura extraída com duas vezes com diclorometano. Os orgânicos combinados foram lavados com água e em seguida as camadas foram separadas com o auxílio de um separador de fase e os orgânicos concentrados. O resí- duo marrom foi dissolvido em dioxano (4 mL) e HCI aq. (4 mL, 4M) foi adicionado e a mistura foi aquecida em reator de micro-ondas durante min a 100 ºC e em seguida um adicional de 50 min a 110 ºC. A rea- ção foi parcialmente concentrada e em seguida purificada por croma- tografia em coluna (coluna C18 AQ 50g; 0,1% de TFA-água/0,1% de TFA-MeCN). As frações puras foram concentradas e em seguida dis- solvidas em MeOH e passadas através de um cartucho de bicarbonato SPE (Agilent Stratospheres 5 g/60 mL) e concentrada para fornecer 72 mg do produto desejado. *H RMN (400 MHz, DMSO) 5 10,32 (s, 1H), 7,12 (t JU = 7,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,89 - 3,65 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,08 (dt, JU = 13,3, 5,0 Hz, 1H), 2,80 (dt, JU = 13,9, 7,1 Hz, 1H), 1,91 - 1,78 (m, 2H); ESI- EM m/z calculada 232,12, encontrada 233,26 (M+1)*; Tempo de reten- ção: 0,46 min. Formação de (+/-)-4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-0xaze- pan-3-il]indolin-2-ona 1-105
[00755] Uma mistura de 4-(1,4-o0xazepan-3-il)indolin-2-ona (0,07 g, 0,30 mmol) e 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,04 g, 0,28 mmol) foi aquecida em NMP (1,5 mL) a 150 ºC durante a noite em um frasco de reação equipado com uma tampa de alívio de pressão. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e carregada diretamente em uma coluna aquosa c18 ISCO de 50 g e purificada por fase reversa ope- rando com 0,1% de TFA/H2O e 0,1% de TFA/CH3CN. As frações puras foram concentradas em vácuo e em seguida dissolvidas em MeOH e passadas através de um cartucho de bicarbonato SPE (Agilent Stra- tospheres 500 mg/6 mL) e concentradas para fornecer 74,1 mg do produto desejado: temperatura elevada (360 K) 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,97 (s, 1H), 7,03 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,62 (d, JU = 7,7 Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,30 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,98 (dd, J = 13,4, 5,1 Hz, 1H), 3,74 (dd, J= 13,5, 9,6 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 15,5 Hz, 3H), 3,24 (d, JU = 22,5 Hz, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,66 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 339,17, encontrada 340,25 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,51 min. Exemplo 49 Esquema sintético 49: (+/-)- 4-(9-(2-fluorofenil)-1,4-dioxa-8-azaes- piro[4,6]Jundecan-8-il)-6-metilpirimidin-2-amina e (+/-)- 1-(2-amino- 6-metilpirimidin-4-i1)-7-(2-fluorofenil)azepan-4-ona — E —
ES FE TP ITS
É HANS NS Hans Ns q N e V s DD à o 9 (a) PdCl2a(dppf), NaHCO;3 aq, DME, 80 ºC; (b) ozônio, CH2Cl2, -78 ºC, em seguida Ph3P; (c) NH2OH-HCI, NACNBH3, MeOH; (d) H2, Pd/C, MeOH; (e) EtOH, 180 ºC; (f) HCI, acetona, 50 ºC
Formação de 8-(2-fluorofenil)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-ene
[00756] A uma solução de 1-bromo-2-fluoro-benzeno (0,98 g, 5,64 mmol) e 2-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (1,50 g, 5,684 mmol) em DME (20 mL) foi adicionado NaHCO; (9,4 mL de solução aq a 1,2 M, 11,27 mmol), e PdCl2(dppf) (0,43 g, 0,52 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida a 80 ºC durante 20 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 40g ISCO) eluindo com heptanos/EtOAc (gradiente de 0% a 40%) para fornecer 1,0 g (76%) do produto desejado: *H RMN (300 MHz, CDCIs) 7,34 - 7,16 (m, 2H), 7,14 - 6,90 (m, 2H), 5,87 (qd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1H), 4,05 (s, 4H), 2,66 (tdd, J = 5,5, 2,6, 1,5 Hz, 2H), 2,55 - 2,43 (m, 2H), 1,99 - 1,86 (m, 2H). Formação de 2-(2-(3-(2-fluorofenil)-3-oxopropil)-1,3-dioxolan-2- il)acetaldeído
[00757] A uma solução de 8-(2-fluorofenil)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-7- eno (1,00 g, 4,27 mmol) em diclorometano (30 mL) foi borbulhado ozônio a -78ºC até a solução permanecer azul. O gerador de ozônio foi desligado e ar foi borbulhado através da mistura durante 30 min. Trife- nilfosfina (1,12 g, 4,27 mmol) foi em seguida adicionada e a mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 12 horas. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 40g ISCO) eluindo com EtOAc/heptanos. As frações desejadas foram coletadas e evaporadas para fornecer o produto desejado: *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 9,77 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 7,86 (td, JU = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,53 (dddd, J = 8,3, 7,1, 5,0, 1,9 Hz, 1H), 7,32 - 7,21 (m, 1H), 7,15 (ddd, J = 11,3, 8,3, 1,1 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 3,10 (ddd, J = 7,6, 6,8, 2,9 Hz, 2H), 2,74 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 2,23 (ddd, JU = 8,1, 6,9, 0,9 Hz, 2H).
Formação de 9-(2-fluorofenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,6]undecan- 8-ol
[00758] A uma solução de 2-[2-[3-(2-fluorofenil)-3-oxo-propil]-1,3- dioxolan-2-ilJacetaldeído (1,00 g, 3,76 mmol) em MeOH (20 mL) foram adicionados cloridrato de hidroxilamina (0,26 g, 3,76 mmol) e NaHCO;. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min antes do cianoboro-hidreto de sódio (1,18 g, 18,78 mmol) ser adicionado. À reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinta por adição de etileno diamina. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 40g ISCO) eluindo com EtOAc/heptanos. As frações desejadas foram coletadas e evaporadas. O produto desejado foi usado sem outra purificação. Formação de (+/-)-9-(2-fluorofenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,6] un- decano
[00759] A uma solução de 9-(2-fluorofenil)-1,4-dioxa-8-azaespiro [4 6]undecan-8-ol (0,20 g, 0,75 mmol) em MeOH (15 mL) foi adiciona- do Pd/C a 10% sob atmosfera de nitrogênio. O frasco foi carregado com um balão de hidrogênio e estimulado com vácuo e hidrogênio três vezes. A reação foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmos- fera de nitrogênio durante a noite. A mistura foi filtrada através de celi- te e o filtrado foi concentrado em vácuo. O produto desejado foi usado sem outra purificação. Formação de (+/-)-4-[8-(2-fluorofenil)-1,4-dioxa-9-azaespiro[4,6] undecan-9-il]-6-metil-pirimidin-2-amina 1-53
[00760] A uma mistura de 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,14 9, 0,95 mmol) e 8-(2-fluorofenil)-1,4-dioxa-9-azaespiro[4,6]Jundecano sóli- dos (0,24 g, 0,95 mmol) em um frasco foi adicionado EtOH (2 mL). O frasco foi colocado sobre a placa quente e aquecido a 180 ºC sem co- bertura durante 2 horas. O sólido cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (coluna de 40g ISCO) eluindo com DCM, 20% de
MeOH/DCM. As frações desejadas foram coletadas e evaporadas para fornecer 260,0 mg (72%) do produto desejado: *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,39 - 7,10 (m, 4H), 6,90 (s, 2H), 5,80 (m, 1H), 4,74 - 4,38 (m, 1H), 3,89 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 2,33 - 1,51 (m, 9H); ESI-EM m/z cal- culada 358,18, encontrada 359,21 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,66 min. Formação de (+/-)-1-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-7-(2-fluorofe- nil)azepan-4-ona 1-56
[00761] A uma solução de 4-[8-(2-fluorofenil)-1,4-dioxa-9-azaespiro [4 6]undecan-9-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (0,22 g, 0,59 mmol) em acetona (10 mL) foi adicionado HCI aq (10 mL de 6 M, 59,47 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 50 ºC durante 3 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia em sílica (coluna de 40g ISCO) eluindo com DCM, 10% de MeOH/DCM. As frações desejadas foram coletadas e evaporadas para fornecer 57 mg (28%) do produto desejado: *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,31 (m, 1H), 7,26 - 7,06 (m, 3H), 5,93 (s, 2H), 5,77 (br, 1H), 4,43 (br, 1H), 3,74 (t, J = 13,3 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 24,5 Hz, 2H), 2,83 - 2,68 (m, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,36 - 2,21 (m, 2H), 2,04 (s, 3H); ESI-EM m/z calculada 314,15, encontrada 315,26 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,61 min. Exemplo 50 Esquema sintético 50: (+/-)-4-(3-(1H-indol-4-11)-1,4-0xazepan-4-il)-6- metilpirimidin-2-amina Dá : : O, , O JS QE Q& "O > OM Or AN Ns o (a) ácido 1H-indol-4-ilborônico, PA(Ph3aP)2Cl2, EtaN, DMF,
70 ºC; (b) H2, Pd/C, MeOH; (c) nBuLi, THF; (d) 2-amino-4-cloro-6- metilpirimidina, NMP, 140 ºC Formação de 3-(1H-indol-4-i1)-6,7-di-hidro-1,4-o0xazepina-4(5H)- carbaldeído
[00762] Um frasconete de 40 mL com tampa de alívio de pressão carregado sob nitrogênio com 3-cloro-6,7-di-hidro-5H-1,4-0xazepina-4- carbaldeído (3,4 g, 20,0 mmol), ácido 1H-indol-4-ilborônico (3,2 g, 20,0 mmol), PACIC(PPh3)2 (0,55 g, 0,78 mmol) e trietilamina (11 mL, 79 mmol) em DMF (16 mL) e nitrogênio borbulhado através da mistura durante 10 min. A mistura de reação foi aquecida a 70 ºC durante a noite. A mistura foi diluída em água e EtOAc e os sólidos escuros fil- trados. Adicionada salmoura ao filtrado e em seguida separadas as camadas. A camada aquosa foi re-extraída com EtOAc e os orgânicos combinados foram concentrados em vácuo. A purificação por croma- tografia em sílica-gel (120 g coluna; 20 a 100% de EtOAc em heptano) forneceu, na maioria das vezes, o produto puro desejado que foi usado sem outra purificação. Formação de (+/-)-3-(1H-indol-4-i1)-1,4-0xazepano-4-carbaldeído
[00763] Uma mistura de 3-(1H-indol-4-i1)-6,7-di-hidro-5H-1,4-0xaze- pina-4-carbaldeído (4,8 g, 19,8 mmol) e Pd/C (10% em peso de De- gussa, 1,6 gq) em MeOH (30 mL) foi agitada sob uma atmosfera de gás de hidrogênio durante a noite no hidrogenador Parr em 55 psi Hz. Fil- trada a mistura de reação através de Florisil com o auxílio de MeOH e em seguida sob concentração, um sólido branco precipitou-se. 1,059. filtrado descartado. O sólido isolado forneceu 1,05 g (22% - 2 etapas) do produto desejado: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (rotamérico Q& RT) 11,13 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,35 - 7,33 (m, 1H), 7,29 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,05 - 6,99 (m, 1H), 6,85 (d, JU = 7,3 Hz, 1H), 6,54 - 6,47 (m, 1H), 5,62 (dd, J = 10,5, 5,1 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 13,4, 5,7 Hz, 1H), 4,00 - 3,91 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,57 - 3,49 (m, 1H), 1,78 - 1,67 (m, 2H).
ESI-EM m/z calculada 244,12, encontrada 245,2 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,62 min. Formação de (+/-)-3-(1H-indol-4-i1l)-1,4-0oxazepano
[00764] A uma solução de 3-(1H-indol-4-il)-1,4-oxazepano-4-carbal- deído (0,11 g, 0,44 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado nBuLi (0,82 mL de solução a 1,6 M, 1,380 mmol). A reação foi feita em temperatura ambiente por causa dos problemas de insolubilidade em temperaturas mais frias. Após 30 min, uma mistura foi diluída em água e extraída com diclorometano. A fase aquosa foi extraída novamente com diclo- rometano. As fases orgânicas combinadas foram separadas através de um separador de fase e concentradas em vácuo para fornecer 90 mg (95%) do produto desejado como uma espuma amarela clara: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,06 (s, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,05 - 6,99 (m, 2H), 6,55 (ddd, J = 3,0, 2,0, 0,9 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 9,7, 3,3 Hz, 1H), 3,96 - 3,81 (m, 2H), 3,75 (dt, J = 12,0, 6,7 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 11,9, 9,7 Hz, 1H), 3,16 (dt, J = 13,3, 5,0 Hz, 1H), 2,93 - 2,81 (m, 1H), 1,89 (td, J = 11,8, 6,4 Hz, 2H); ESI-EM m/z calculada 216,13, encontrada 217,19 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,49 min. Formação de (+/-)-4-(3-(1H-indol-4-11)-1,4-0xazepan-4-il)-6-metilpiri- midin-2-aminal-142
[00765] Uma mistura de 3-(1H-indol-4-i1)-1,4-0xazepano (0,09 9, 0,42 mmol) e 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,06 g, 0,40 mmol) foi aquecido em NMP (1,5 mL) at 140 º C in um frasco equipado com uma tampa de alívio de pressão durante a noite. A reação crua foi carrega- da diretamente em uma coluna C18 AQ 50 g ISCO e purificada por cromotografia de fase reversa eluindo com 0,1% de TFA/MeCN e 0,1% de TFA/água. As frações puras foram parcialmente concentradas, al- gum NaOH a 1 M adicionado e extraídas com diclorometano duas ve- zes e concentradas em vácuo. Adicionado éter e concentrado em vá-
cuo para fornecer 79 mg (54%) do produto desejado como um sólido branco: (360K aquecido) *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,86 (br s, 1H), 7,34 - 7,24 (m, 2H), 7,06 - 6,97 (m, 1H), 6,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,23 (dd, J = 13,3, 5,2 Hz, 1H), 3,94 - 3,80 (m, 2H), 3,57 (ddd, J = 29,7, 18,9, 8,2 Hz, 2H), 1,94 (s, 2H), 1,87 (s, 1H), 1,73 (d, J = 15,0 Hz, 1H); ESI-EM m/z calculada 323,17, encontrada 324,27 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,56 min.
[00766] Os seguintes análogos foram preparados:
N "O va o TN (+/-)-4-(3-(1H-indazol-4-11)-1,4-0xazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-ami- na |-112
[00767] “Temperatura elevada (360 K) '*H RMN (400 MHz, DMSO- de) 5 12,83 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 7,01 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 4,34 (s, 1H), 4,27 (dd, J = 13,2, 5,3 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 13,2, 8,8 Hz, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,67 - 3,58 (m, 1H), 3,55 - 3,45 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,91 (m, 1H), 1,75 (m, 1H); ES-EM m/z calculada 324,17, en- contrada 325,26 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,52 min. N =N [am (+/-)-4-[2-(1,5-dimetilpirazo|-4-il) azepan-1-i1]-6-metil-pirimidin-2- amina |-48
[00768] “Temperatura elevada (360 K) 'H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 7,36 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,13 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,81 (dt, J = 15,9, 6,8 Hz, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,20 (dd, J =
377T/473 11,5, 5,8 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,18 - 2,10 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 1,54 (dt, J = 13,7, 6,9 Hz, 2H), 1,49 - 1,40 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 300,21, encontrada 301,26 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,55 min.
A
O (+/-)-4-[2-(1,3-dimetilpirazo|-4-il) azepan-1-i1]-6-metil-pirimidin-2- amina 1-39
[00769] “Temperatura elevada (360 K) '*H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 5 7,50 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,13 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,81 - 5,73 (m, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,23 - 3,16 (m, 2H), 2,26 - 2,12 (m, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,79 - 1,14 (m, 8H); ESI-EM m/z cal- culada 300,21, encontrada 301,26 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,54 min. Exemplo 51 Esquema sintético 51: 4-(3-(5-amino-2-cloro-4-fluorofenil)-1,4- oxazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina a a DE + = > x no (a) 3-(tributilestanilmetóxi)propan-1-amina, Cu(OTf)2, 2,6- lutidina, CH2Cl2; (b) NBuUOH, pw 170 ºC, 45 mins; C. HCl, MeOH, reflu- xo Formação de N-[4-cloro-2-fluoro-5-(1,4-0xazepan-3-il)fenilJaceta- mida
[00770] A uma solução de N-(4-cloro-2-fluoro-5-formil-fenil)ace- tamida (0,66 g, 3,06 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foram adicionados o tributilestanano de amino — reagente SnAP 3-(tributilestanilmetóxi) propan-1-amina (1,20g, 3,17 mmol)(1,00 equiv) e peneiras molecula-
res (0,9 g). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2h e filtrada através de uma camada curta de Celite (enxágue com CH2Cl2). O filtrado foi usado diretamente.
[00771] Separadamente, a uma solução de 2,6-lutidina (440 uL, 3,798 mmol) em HFIP (15 mL) (4 mL/mmol, secada sobre MgSO. ani- droso) foi adicionado Cu(OTf)2 (1,35 g, 3,73 mmol)(1,20 equiv, pré- aquecido a 110ºC durante 1h sob vácuo elevado)) e agitada em tem- peratura ambiente durante 1 h, durante a qual, uma suspensão homo- gênea foi formada com algum sólido branco ainda existente.
[00772] Uma solução da imina em CH2Cl> (40 mL) (160 ml, 16 mL/mmo!l total) foi adicionada em uma porção e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h e tornou-se uma solu- ção homogênea clara. A reação foi interrompida bruscamente em tem- peratura ambiente com uma mistura de solução de NaHCO;3 aquoso saturado (40 mL) e NH.OH aq. a 10% (20 mL), e agitada vigorosamen- te durante 15 min. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com H2O (3 x 5 mL) e salmoura (10 mL), secadas sobre Na2SO:,, filtradas e concentradas em vácuo. A purificação por cromatografia em sílica-gel em Teledyne ISCO (MeOH/CH2CI2 0 a 8% em 20 min) forneceu 435 mg de produto desejado como um líquido amarelo, em seguida tornou-se sólido sob vácuo (50%): *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,39 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,06 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 9,3, 3,4 Hz, 1H), 4,02 - 3,87 (m, 2H), 3,79 (ddd, J = 12,3, 6,7, 5,9 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 12,4, 9,3 Hz, 1H), 3,21 (dt, J = 13,7, 5,0 Hz, 1H), 3,01 (ddd, J = 13,6, 8,2, 5,4 Hz, 1H), 2,51 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,07 - 1,82 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 286,09, encon- trada 287,09 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,53 min.
Formação de N-[5-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-0xazepan- 3-il]-4-cloro-2-fluoro-fenilJacetamida 1-85
[00773] 4-Cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,11 g, 0,77 mmol) e N- [4-cloro-2-fluoro-5-(1,4-0xazepan-3-il )fenilJacetamida (0,20 g, 0,70 mmol) em nBuOH (5 mL) foram irradiados em micro-ondas a 170 ºC durante 45 min. nBuOH foi removido sob vácuo e o resíduo cru foi pu- rificado por cromatografia em sílica-gel: coluna ISCO de 12 g, eluindo com O a 10% de MeOH in CH2Cl2 para fornecer 186 mg de produto desejado como sólido amarelo. RMN mostrou dois rotâmeros. (67%): 17H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 19,2, 10,3 Hz, 1H), 6,02 - 5,77 (m, 1H), 5,28 - 5,09 (m, 1H), 4,28 (dt, J = 13,7, 5,1 Hz, 1H), 4,20 - 3,95 (m, 2H), 3,84 - 3,49 (m, 4H), 2,42 - 2,27 (m, 3H), 2,22 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,03 - 1,82 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 393,14, encontrada 394,09 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,59 min. Formação de 4-[3-(5-amino-2-cloro-4-fluoro-fenil)-1,4-oxazepan-4- il]-6-metil-pirimidin-2-amina 1-269
[00774] A uma solução de N-[5-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)- 1,4-0xazepan-3-il]-4-cloro-2-fluoro-fenilJacetamida (0,065 g, 0,162 mmol) em metanol (0,25 mL) foi adicionado HCI (1 mL de 2 M, 2,000 mmol). A solução foi aquecida para 100 ºC até a LCMS não indicar mais amina de partida (2h). A maioria do solvente foi removida sob vá- cuo e a solução restante foi neutralizada com solução de NaHCO;3 aquoso saturado. A fase aquosa foi em seguida extraída com CH2CI2 (38 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO:), filtradas e concentradas em vácuo para fornecer 42 mg de produto desejado como um sólido amarelo (73%): *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,06 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,53 (s, 4H), 4,30 (dd, J = 13,7, 5,0 Hz, 1H), 4,17 - 4,01 (m, 1H), 3,82 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 3,71 - 3,51 (m, 3H), 3,50 (s, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,04 - 1,75
(m, 2H); ESI-EM m/z calculada 351,13, encontrada 352,15 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,61 min. Exemplo 52 Esquema sintético 52: (+/-)-4-(3-(2-clorotiophen-3-il)-1,4-0xazepan- 4-i1)-6-metilpirimidin-2-amina 1-163 e e - ea do PO MS OX" (a) 3-(tributilestanilmetóxi)propan-1-amina, Cu(OTf)2, 2,6-lu- tidina, CH2Cl2, HFIP; (b) nBuOH, puw 170ºC, 45 mins; (c) separação de HPLC quiral Formação de 3-(2-clorotiofen-3-il)-1,4-oxazepano
[00775] A uma solução de 3-(tributilestanilmetóxi)propan-1-amina (SnAP reagent) (13,0 g, 34,4 mmol) em CH2Cl2 (170 mL) em tempera- tura ambiente foi adicionado 2-clorotiofeno-3-carbaldeído (5,0 g, 34,1 mmol) e peneiras moleculares (5,0 g). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e filtrada através de uma camada curta de Celite (enxágue com CH2Cl2). O filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida para fornecer a imina (contém 10% de al- deído SM, 5, 9,96). 'H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,26 (s, 1H), 7,31 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 7,08 — 6,92 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,58 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,85 (p, J = 6,5 Hz, 2H), 1,44 (qd, J= 9,0, 8,0, 6,1 Hz, 6H), 1,23 (h, J = 7,1 Hz, 8H), 0,82 (td, J = 8,0, 7,3, 3,7 Hz, 15H).
[00776] Separadamente, a uma solução de 2,6-lutidina (4,8 mL, 41,4 mmol) em hexafluoroisopropanol (150 mL) foi adicionado Cu(OTf)2 (bis(trifluorometilsulfonilóxi)cobre) (15,0 g, 41,5 mmol) e agi- tada em temperatura ambiente durante 1 hora, durante a qual, na mai- oria das vezes, uma suspensão homogênea foi formada com algum sólido branco ainda existente. Uma solução da imuna em CH2Cl2 (500 mL) foi adicionado em uma porção e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A reação foi interrompida bruscamente em temperatura ambiente com uma mistura de NaHCO;3 aquoso saturado (60 mL) e NH.OH aq a 10% (40 mL), e agitada vigo- rosamente durante 15 min. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (3 x 5 mL) e salmoura (10 mL), secadas sobre Na2SO:, filtradas, e concentradas em vácuo. A purifica- ção por cromatografia em coluna em sílica-gel (MeOH/ CH2CI2 0 a 10% gradient) forneceu 2,4 gramas do produto desejado como líquido marrom claro (32%); ESI-EM m/z calculada 217,03, encontrada 215,13 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,36 min. Formação de 4-[3-(2-cloro-3-tienil)-1,4-oxazepan-4-i1]-6-metil- pirimidin-2-amina
[00777] Uma mistura de 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (0,21 9, 1,46 mmol) e 3-(2-cloro-3-thienil)-1,4-0xazepano (0,32 g, 1,41 mmol) em n-butanol (3 mL) foi irradiada em micro-ondas durante 1 hora em um tubo selado a 170 ºC. A mistura foi concentrada até a secura e pu- rificada por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com 0 a 10% de MeOH/CH2CL2. As frações puras foram combinadas e concentradas para fornecer 455 mg de produto desejado como um sólido amarelo claro (99%): *H RMN (300 MHz, Cloróformio-d) 5 7,16 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,33 (s, 2H), 5,75 (s, 1H), 4,34 - 4,17 (m, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,74 - 3,42 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,18 - 1,80 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 324,08, encontrada 325,05 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,67 min; ESI-EM m/z calculada 324,08115, encontrada 325,05 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,67 min.
[00778] O composto do título foi submetido à separação de HPLC quiral de enantiômeros:
Pico A: 1-211
[00779] 4-[3-(2-cloro-3-tienil)-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2- amina (128 mg): *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 6,98 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,12 (dd, J = 13,5, 5,4 Hz, 1H), 4,05 - 3,84 (m, 1H), 3,75 - 3,57 (m, 1H), 3,57 - 3,25 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,01 - 1,52 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 324,08, encontrada 325,15 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,62 min, HPLC quiral: >98% de ee, Método Acq.: 20% de MeOH-30% de EtoH- 50% de HEX em 20 Mins em coluna ChiralPAK IC Rotação óptica: T =20,6ºC, 5 mg em 1 mL de CHCI3, C=1, [a] = 0,92º Pico B: 1-212
[00780] 4-[3-(2-cloro-3-thienil)-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2- amina (142 mg): *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 6,98 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,12 (dd, J = 13,5, 5,4 Hz, 1H), 4,05 - 3,84 (m, 1H), 3,75 - 3,57 (m, 1H), 3,57 - 3,25 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,01 - 1,52 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 324,08, encontrada 325,15 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,62 min; Tempo de retenção: 0,62 min chiral HPLC: >98% de ee, Método Acq.: 20% de MeOH, 30% de EtOH, 50% de HEX em 20 min em coluna Chi- ralPAK IC Rotação óptica: T =23,2ºC, 5 mg em 1 mL de CHCI3, C=1, [a] = 2,0º
[00781] Os seguintes análogos foram preparados de acordo com o Esquema Sintético 52: 1-209 e 1-210: ce c cl So So Ga
SO O Ns Ns ns NH2 NH, NH?
[00782] Separação por SFC de E29862-1390: 4-[3-(3-cloro-2-tienil)- 1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (295 mg, 0,9082 mmol)
Coluna: Cellulose-2, 20 x 250 mm, Fase móvel: 40% de MeOH (amô- nia a 5 mm), 60% de CO;,, isocrático Pico A: 1-210
[00783] 4-[3-(3-cloro-2-tienil)-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2- amina (122 mg, 82%) 1H RMN (300 MHz, Cloróformio-d) 5 7,19 (d J= 5,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,33 (dd, J = 13,5, 5,5 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 12,6, 5,1 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 13,5, 10,1 Hz, 1H), 3,68 - 3,47 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,00 (dddd, J = 14,0, 11,4, 5,4, 2,7 Hz, 1H), 1,81 (dd, J = 14,3, 2,5 Hz, 1H). ES--EM m/z calculada 324,08115, encontrada 325,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,63 min
[00784] HPLC quiral: >98% de ee, Método Acq.: 20% de MeOH- 30%ETOH-50%HEX em 20 Min em coluna ChiralPAK IC, Rotação óp- tica: T =24,2ºC, 5 mg em 1 mL de CHCI3, C=1, [a] = 6,8º Pico B: 1-209
[00785] — 4-[3-(3-cloro-2-thienil)-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2- amina (121 mg, 82%) 1H RMN (300 MHz, Cloróformio-d) 5 7,19 (d J= 5,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,33 (dd, J = 13,5, 5,5 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 12,6, 5,1 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 13,5, 10,1 Hz, 1H), 3,68 - 3,47 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,00 (dddd, J = 14,0, 11,4, 5,4, 2,7 Hz, 1H), 1,81 (dd, J = 14,3, 2,5 Hz, 1H). ES--EM m/z calculada 324,08115, encontrada 325,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,62 min HPLC quiral: >98% de ee, Acq. Método: 20% de MeOH-30%ETOH- 50%HEX em 20 Min em coluna ChiralPAK IC, Rotação óptica: T =24,3ºC, 5 mg em 1 mL de CHCI3, C=1, [a] = -7,4º
Exemplo 53 Esquema sintético 53: 4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4- oxazepan-3-il]-5-cloro-N, N-dimetil-tiofeno-2-carboxamida 1-244 ci cl Ss e a <> &S a E > ÇA A Ty dA e cod o HN NS NH7 (a) NBS, CH3CN; (b) nBuLi, CO2, THF, -78 ºC; (c) Me2NH, iProNEt, T3P, EtOAc; (d) HCl, MeOH, Refluxo; (e) nBuOH, , 170 ºC, 45 min Formação de 3-(5-bromo-2-cloro-3-thienil)-1,4-o0xazepano-4-carbo- xilato de terc-butila
[00786] A uma solução de 3-(2-cloro-3-thienil)-1,4-0xazepano-4- carboxilato de terc-butila (0,42 g, 1,80 mmol) em CH3;CN (5 mL) foi adicionado NBS (0,25 g, 1,40 mmol) em temperatura ambiente. A rea- ção foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução foi evaporada e purificada por cromatografia em sílica-gel usando 40 g ISCO coluna eluindo com EtOAc/Hexano (0 a 30%) para fornecer 495 mg de produto como um óleo amarelo claro (95%): *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 6,73 (s, 1H), 5,45 - 5,00 (m, 1H), 4,39 - 3,78 (m, 3H), 3,35 (dt, J=60,4, 12,8 Hz, 3H), 1,86 (dtdd, J = 13,7, 10,9, 5,0, 2,7 Hz, 1H), 1,77 - 1,68 (m, 1H), 1,51 - 1,22 (m, 9H) rotâmeros, razão: 1:2,5; ES|I-EM m/z calculada 395,00, encontrada 395,75 (M+1)*; Tempo de retenção: 1,07 min. Formação de ácido 4-(4-terc-butoxicarbonil-1,4-oxazepan-3-il)-5- cloro-tiophene-2-carboxílico
[00787] Auma solução fria (-70 ºC) de 3-(5-bromo-2-cloro-3-thienil)- 1,4-0xazepano-4-carboxilato de terc-butila (0,186 g, 0,468 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado gota a gota n-BuLi (0,220 mL de 2,5 M,
0,550 mmol). A cor da solução mudou de amarelo claro para marrom escuro imediatamente. Após 15 min, CO> de gelo seco (0,5 g, 10 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 30 min e em se- guida deixada aquecer para temperatura ambiente seguida por prepa- ração com solução de NH4CI aquoso saturado e EtOAc. A fase orgâni- ca foi secada (MgSO;:), filtrada e concentrada em vácuo para fornecer 160 mg de produto cru (93%): *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,41 (s, 1H), 5,19 (d, JU = 40,5 Hz, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,95 (d, J = 37,3 Hz, 2H), 3,68 - 2,98 (m, 3H), 1,93 - 1,51 (m, 2H), 1,20 (qd, J = 6,9, 6,2, 2,7 Hz, 9H); ESI-EM m/z calculada 361,08, encontrada 362,1 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,87 min. Formação de 3-[2-cloro-5-(dimetilcarbamoil)-3-thienil]-1,4-0xaze- pano-4-carboxilato de terc-butila
[00788] A uma solução de ácido 4-(4-terc-butoxicarbonil-1,4-0xa- zepan-3-il)-5-cloro-tiofeno-2-carboxílico (0,150 g, 0,415 mmol) em EtOAc (2 mL) foram adicionados sequencialmente dimetilamina (1,0 mL de 2 M, 2,0 mmol), di-isopropiletil amina (0,150 mL, 0,861 mmol) e T3P (0,50 mL de 50 %p/p, 0,84 mmol) em EtOAc. A reação foi agitada durante a noite. LCMS aquoso saturado indicou apenas o produto. La- vagens aquosas com solução de NH.4CI e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo para forne- cer 157 mg do produto cru como sólido amarelo (97%): *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,09 (d, J = 37,5 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 49,8 Hz, 1H), 4,43 - 3,78 (m, 4H), 3,66 - 3,38 (m, 2H), 3,09 (s, 6H), 1,94 - 1,54 (m, 2H), 1,45 - 1,21 (m, 9H); ES-EM m/z calculada 388,12, encontrada 389,27 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,85 min. Formação de 5-cloro-N,N-dimetil-4-(1,4-oxazepan-3-il)tiophene-2- carboxamida
[00789] A uma solução de 3-[2-cloro-5-(dimetilcarbamoil)-3-tienil]- 1,4-0xazepano-4-carboxilato de terc-butila (0,16 g, 0,41 mmol) em 1,4-
dioxano (3 mL) foi adicionado HCI (1,0 mL de 4 M, 4,0 mmol). Após agitação durante 1 hora em temperatura ambiente os voláteis foram removidos para fornecer 120 mg de produto desejado como um sal de TFA, que foi usado sem outra purificação: ESI-EM m/z calculada 288,07, encontrada 289,16 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,53 min. Formação de 4-[4-(2-amino-6-metil-pirimidin-4-il)-1,4-oxazepan-3- ilI]-5-cloro-N, N-dimetil-tiofeno-2-carboxamida 1-244
[00790] Uma solução de 5-cloro-N,N-dimetil-4-(1,4-0xazepan-3-il) tiophene-2-carboxamida-sal de TFA (0,120 g) e 4-cloro-6-metil- pirimidin-2-amina (0,075 g, 0,522 mmol) em n-BuOH (3 mL) foi irradia- da em reator de micro-ondas a 170 ºC durante 45 min. nBuOH foi re- movido sob pressão reduzida e o resíduo cru foi purificado por croma- tografia em sílica-gel usando coluna ISCO de 12 g, eluindo com 0 a 10% de MeOH em CH2Cl2 para fornecer 40 mg do produto desejado como sólido branco (25%): *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,15 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,19 (dd, J = 13,5, 5,2 Hz, 1H), 4,00 (d, JU = 11,7 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 13,4, 9,5 Hz, 1H), 3,64 (d, J= 10,3 Hz, 1H), 3,50 (t, J = 13,1 Hz, 1H), 3,15 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,04 (s, 1H), 1,83 (d, J = 14,4 Hz, 1H); ES-EM m/z calculada 395,11, en- contrada 396,16 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,59 min.
[00791] Os seguintes análogos foram preparados de acordo com o Esquema Sintético 53: 4-(4-(2-amino-6-metilpirimidin-4-i1)-1,4-0xazepan-3-il)-5-cloro-N- metiltiofeno-2-carboxamida 1-182 HO fel
O
KO "o No
[00792] HRMN (300 MHz, Metanol-d4) 5 7,53 (d, J = 15,5 Hz, 1H),
6,46-5,88 (s, 1H), 6,02-5,19 (dd, J = 9,3, 5,4 Hz, 1H), 4,29-3,60 (m, 6H), 2,84 (d, JU = 2,4 Hz, 3H), 2,30 (d, J = 24,3 Hz, 3H), 1,56-1,34 (m, 3H). Exemplo 54 Esquema sintético 54: (+/-)-4-[3-(2-cloro-4-dimetilfosforil-fenil)-1,4- oxazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina 1-202 o a EA ; LR Cm 2
ET TER TR IR 268 ; EA E CJ a CC a (a) metilfosfonilmetano, K3PO4, Pd(OAc)2, Xantphos, DMF; (b) TFA, CH2Cl2; (c) 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina, NBuOH, 120 ºC; (d) separação de HPLC quiral Formação de 3-(2-cloro-4-dimetilfosforil-fenil)-1,4-oxazepano-4- carboxilato de (+/-)-terc-butila
[00793] Um tubo Schlenk foi carregado com 3-(4-bromo-2-cloro- fenil)-1,4-0xazepano-4-carboxilato de terc-butila (223 mg, 0,542 mmol), Xantphos (37 mg, 0,065 mmol), Pd(OAc)2 (12,2 mg, 0,054 mmol), me- tilfosfonoilmetano (70 mg, 0,897 mmol), K3PO. (230 mg, 1,08 mmol), DMF (3 mL) e submetido a ciclo de vácuo/nitrogênio três vezes, em seguida imerso em um banho quente estabelecido a 120 ºC durante a noite. DOM e água foram adicionados à mistura de reação e as camadas separadas com o auxílio de um separador de fase. A camada aquosa foi re-extraída com DCM, separada com o auxílio de um separador de fase e os orgânicos combinados concentrados. O resíduo resultante foi purifi- cado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com 30 a 100% de EtOAc/heptano em seguida O a 10% de MeOH/DCM. As frações puras foram combinadas e concentradas em vácuo para fornecer 63 mg de 3-(2-cloro-4-dimetilfosforil-fenil)-1,4-oxazepano-4-carboxilato de terc-butila um óleo cor de palha. *H RMN (400 MHz, MeOH-da) 5 7,84 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 7,78 - 7,68 (m, 1H), 7,52 (dd, JU = 7,9, 3,0 Hz, 1H), 5,52 (dd, J = 10,7, 4,2 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,08 - 4,00 (m, 1H), 3,71 - 3,52 (m, 3H), 1,86 (s, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 1,24 (s, 6H); ESI-EM m/z calculada 387,1, encontrada 388,3 (M+1)*; Tempo de retenção 0,67 min. Formação de (+/-)-3-(2-cloro-4-dimetilfosforil-fenil)-1,4-oxazepano
[00794] —3-(2-cloro-4-dimetilfosforil-fenil)-1,4-o0xazepano-4-carboxila- to de terc-Butila (63 mg, 0,162 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e ácido trifluoroacético (0,5 mL) foi adicionado. Após 15 min, os voláteis foram removidos em um evaporador rotatório. A mistura de reação foi concentrada e em seguida dissolvida em MeOH e passada através de um cartucho de bicarbonato SPE (Agilent Stratospheres 500 mg/6 mL) e concentrada para fornecer 38 mg do produto desejado como um óleo cor de palha. *H RMN (400 MHz, MeOH-das) 5 7,87 - 7,82 (m, 1H), 7,80 - 7,71 (m, 2H), 4,49 (dd, J = 9,2, 3,5 Hz, 1H), 4,02 - 3,94 (m, 2H), 3,90 - 3,82 (m, 1H), 3,49 (dd, J = 12,5, 9,2 Hz, 1H), 3,25 (dt, J = 13,9, 5,0 Hz, 1H), 3,05 - 2,96 (m, 1H), 2,08 - 1,99 (m, 2H), 1,82 (d, J = 2,9 Hz, 3H), 1,79 (d, J = 2,9 Hz, 3H). ESI-EM m/z calculada 287,1, encontrada 288,3 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,46 min. Formação de (+/-)-4-[3-(2-cloro-4-dimetilfosforil-fenil)-1,4-0xaze- pan-4-i1]-6-metil-pirimidin-2-amina
[00795] “Uma mistura de 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (18,4 mg, 0,128 mmol) e 3-(2-cloro-4-dimetilfosforil-fenil)-1,4-0xazepano (38 mg, 0,132 mmol) em nBuOH (1,3 mL) foi aquecido a 125 ºC durante a noi- te. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante purifica- do por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com O a 30% de MeOH/DCM para fornecer 14 mg de um sólido branco. *H RMN (400
MHz, MeOH-da) 5 7,89 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 8,0, 3,0 Hz, 1H), 7,00 a 4,90 (br s, 3H), 4,35 (dd, J = 13,7, 5,0 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 13,7, 10,3 Hz, 2H), 3,68 (dd, J = 18,9, 8,2 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,00 a 1,82 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,79 (s, 3H). ESI-EM m/z calculada 394,1, encontrada 395,4 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,51 min.
[00796] Separação de HPLC quiral: Coluna: AD-H, 20 x 250 mm; Fase móvel: 70% de Hexanos, 30% de EtoOH/MeOH (0,2% de dietila- mina); Fluxo; 20 mL/min; Concentrações: -15 mg/mL (MeOH). Estere- oquímica absoluta de cada pico não atribuída.
[00797] Pico A: 4-[3-(2-cloro-4-dimetilfosforil-fenil)-1,4-0xazepan-4- il]-6-metil-pirimidin-2-amina; 99+% de ee; *H RMN (400 MHz, DMSO- ds) 5 7,77 (dd, J = 11,3, 1,3 Hz, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 7,9, 2,9 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,55 (s, 1H), 4,14 (dd, J = 13,4, 5,0 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,78 - 3,66 (m, 2H), 3,56 (dd, J = 14,6, 12,2 Hz, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,81-1,75 (m, 2H), 1,65 (s, 3H), 1,62 (s, 3H). ESI-EM m/z calculada 394,1, encontra- da 395,2 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,5 min. 1-213
[00798] Pico B: 4-[3-(2-cloro-4-dimetilfosforil-fenil)-1,4-0xazepan-4- il]-6-metil-pirimidin-2-amina; 99+% de ee; *H RMN (400 MHz, DMSO- ds) 5 7,77 (dd, J = 11,3, 1,3 Hz, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 7,9, 2,9 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,55 (s, 1H), 4,14 (dd, J = 13,4, 5,0 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,78 - 3,66 (m, 2H), 3,56 (dd, J = 14,6, 12,2 Hz, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,81-1,75 (m, 2H), 1,65 (s, 3H), 1,62 (s, 3H). ESI-EM m/z calculada 394,1, encontra- da 395,1 (M+1)*; tempo de retenção: 0,5 min. 1-214
Exemplo 55 Esquema sintético 55: 4-(3-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1,4- oxazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina 2N | NH2 a No b Oo e A a SS A SS a SS a 2 Cco2Me Ho oé d x e x f O SS “— O AN O NH Nº “NUNH? N NÓUNH? 2 x / 2 (a) 2-cloroacetaldeído, EtOH; (b) DIBAL-H, DCM, THF; (c) MnO>2, DCM, 2-MeTHF, acetona; (d) 3-(tributilestanil)metóxi)propan-1- amina, peneiras moleculares 4A, CH2Clo; em seguida 2,6-lutidina, Cu(OTf)2, hexafluoroisopropanol; (e) 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina, NMP, 150 ºC; (f) separação de HPLC quiral Formação de 6-cloroimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de metila
[00799] Uma mistura de 2-amino-S5-cloro-piridina-4-carboxilato de metila (7,15 g, 38,3 mmol), 2-cloroacetaldeído (7,3 mL, 115 mmol) e EtOH (60 mL) foi aquecido ao refluxo. Após 3h, mais 3 mL de cloroa- cetaldeído foram adicionados e agitação continuada durante a noite. À mistura de reação foi parcialmente concentrada. Água e NaOH a 6 M foram adicionados e a mistura extraída com EtOAc duas vezes. Os orgânicos combinados foram secados (Na2SO.), filtrados e concentra- dos fornecendo 8 g de 6-cloroimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxilato de metila como um sólido marrom-acinzentado: *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,96 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J=0,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H). ESI-EM m/z cal- culada 210,0, encontrada 211,1 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,48 min.
Formação de (6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-7-il) metano!
[00800] A uma solução de 6-cloroimidazo[1,2-a]piridina-7-carboxi- lato de metila (8 g, 37,98 mmol) em DCM (60 mL) e THF (100 mL, para auxiliar a solubilidade) foi adicionado a DIBAL-H (1 M, 45,6 mmol) a - 78 ºC durante 1 h. A mistura de reação foi deixada aquecer para RT durante a noite. Mais 15 mL de DIBAL-H com resfriamento com banho de gelo foi adicionado. Após 2h na mesma temperatura, sal de Ro- chelle (1,5 M, 200 mL) foi adicionado e agitação continuada durante mais 2 h. 3,7 g do produto desejado foram filtrados como um sólido branco após lavar com água: *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,82 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,58 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 5,55 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 5,6, 1,3 Hz, 2H). ES-EM m/z calculada 182,0, encontrada 183,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,44 min. Formação de 6-cloroimidazo([1,2-a]piridina-7-carbaldeído
[00801] A uma suspenção de (6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-7-il) me- tanol (3,7 g, 20,3 mmol) em DCM (60 mL), 2-MeTHF (50 mL) e aceto- na (50 mL) foi adicionado MnO,» ativado (10 g, 115 mmol). Após três dias a 50 ºC, a mistura de reação foi filtrada através de Celite com o auxílio de EtOAc e concentrada. EtOAc foi adicionado, a mistura soni- cada e 2,93 g do produto desejado filtrado como um sólido amarelo: *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 10,18 (s, 1H), 8,97 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,14 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,1 Hz, 1H). ESI-EM m/z calculada 180,0, encontrada 181,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,45 min. Formação de 3-(6-cloroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1,4-0oxazepano e 4-(3-(6-cloroimidazo|[1,2-a]piridin-7-il)-1,4-0xazepan-4-il)-6-metilpi- rimidin-2-amina (1-191)
[00802] “Formação do produto de sistema de anel oxazepano segui- da por adição em 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina foi realizada do mesmo modelo como o Esquema sintético 55 para fornecer 4-[3-(6-
cloroimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1,4-0xazepan-4-i1]-6-metil-pirimidin-2- amina racêmica 1-191.
[00803] Separação de HPLC quiral: Coluna: AD-H, 20 x 250 mm; Fase móvel: 70% de Hexanos, 30% de EtoOH/MeOH (0,2% de dietila- mina); Fluxo; 20 mL/min; Concentrações: -15 mg/mL (MeOH) forneceu o enantiômero simples (1-221): *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,78 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,56 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 5,45 (s, 3H), 4,51 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 13,5, 4,8 Hz, 1H), 3,90 - 3,80 (m, 2H), 3,73 (ddd, J = 15,2, 9,5, 3,5 Hz, 1H), 3,60 (ddd, J = 12,1, 9,7, 4,7 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,83-1,79 (m, 2H); ES-EM m/z calculada 358,1, encontrada 359,1 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,45 min. Exemplo 56 Esquema sintético 56: 4-(3-(2-cloro-4-(ciclobutilsulfonil)fenil)-1,4- oxazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina 1-222 cr F a ci Ss. ANN % º e 2 DS = De TUDO." at a % 9 en h o om SA e QD — - O O Cds aca (a) ciclobutanotiol, EtaáN, CH3CN, 60 ºC; (b) Oxona, MeOH, H2O; (c) NaOH, H2O, em seguida HCI; (d) TMS-diazometano, tolueno, metanol: (e) NaBH4, MeOH; (f) periodinano de Dess-Martin, diclorome- tano; (g) Peneiras moleculares 4A, 3-((tributilestanil)metóxi)propan-1- amina, CH2Cl2; em seguida 2,6-lutidina, Cu(OTf)2, hexafluoroisopropa- nol, CH2Cl2; (h) 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina, NMP, 150 ºC; Formação de 2-cloro-4-(ciclobutiltio)benzonitrila
[00804] Uma mistura de 2-cloro-4-fluoro-benzonitrila (1,00 g, 6,43 mmol), ciclobutanotiol (1,15 g, 13,04 mmol), e trietilamina (1,79 mL, 12,84 mmol) em acetonitrila (8 mL) foi agitada em em um tubo selado a 60 ºC durante a noite. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada até a secura, carregada seca em sílica-gel solta e purificada por meio de cromatografia em síli- ca-gel eluindo com O a 25% de EtOAc em heptano. As frações conten- do o produto desejado foram combinadas e concentradas para forne- cer 1,0 g do produto desejado como um óleo incolor: *H RMN (400 MHz, Cloróformio-d) 5 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 3,98 (da, J = 9,5, 7,1, 6,3 Hz, 1H), 2,65 - 2,50 (m, 2H), 2,21 - 2,02 (m, 4H) Formação de 2-cloro-4-(ciclobutilsulfonil)benzonitrila
[00805] A uma solução de 2-cloro-4-(ciclobutiltio )benzonitrila (2,8 9, 11,9 mmol) em MeOH (150 mL) foi adicionada uma solução de Oxona (14,6 g, 23,8 mmol) em água (75 mL). A mistura de reação foi agitada durante 2 dias em temperatura ambiente e em seguida concentrada até a secura. O precipitado branco resultante foi dividido entre água e EtOAc. A camada orgânica foi concentrada até a secura e purificada por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com O a 50% de EtO- Ac em heptano. As frações puras foram combinadas e concentradas para fornecer 1,07 g do produto desejado como um sólido branco: *H RMN (400 MHz, Cloróformio-d) 5 8,02 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 3,83 (pd, J = 8,2, 0,7 Hz, 1H), 2,66 - 2,50 (m, 2H), 2,28 - 2,17 (m, 2H), 2,12 - 1,96 (m, 2H). Formação de ácido 2-cloro-4-(ciclobutilsulfonil)benzoico
[00806] Uma solução de 2-cloro-4-(ciclobutilsulfonil)benzonitrila (1,14 g, 4,46 mmol) e péletes de NaOH (0,40 g, 10,00 mmol) em água (30 mL) foi refluxada durante 4 horas, foi resfriada em temperatura ambiente, e acidificada para o pH — 3 usando HCI (10 mL de 6 M, 60 mmol). O precipitado branco resultante foi filtrado, lavado com água, e secado sob vácuo durante a noite para fornecer 1,21 g do produto de- sejado como como um pó branco: *H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 5
7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, JU = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 3,71 - 3,59 (m, 1H), 2,47 - 2,33 (m, 2H), 2,09 - 1,97 (m, 2H), 1,91 - 1,77 (m, 2H). Formação de 4-(3-(2-cloro-4-(ciclobutilsulfonil)fenil)-1,4-oxazepan- 4-i1)-6-metilpirimidin-2-amina
[00807] “Conversão de ácido 2-cloro-4-(ciclobutilsulfonil)benzoico no composto do título foi preparada de acordo com o procedimento listado no Esquema sintético 8: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,83 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,69 - 5,51 (m, 2H), 5,46 (s, 2H), 4,48 (d, JU = 15,3 Hz, 1H), 4,12 (da, J = 12,3,7,8, 6,8 Hz, 2H), 3,95 - 3,84 (m, 1H), 3,84 - 3,64 (m, 2H), 3,57 (q, J = 10,1, 8,6 Hz, 1H), 2,34 (p, J = 9,6, 9,0 Hz, 2H), 2,22 - 2,07 (m, 2H), 2,02 (d, J = 3,7 Hz, 3H), 1,93 - 1,87 (m, 2H), 1,84 - 1,74 (m, 2H); ESI-EM m/z calculada 436,1, encontrada 437,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,68 min.
[00808] Os seguintes análogos foram preparados de acordo com o Esquema Sintético 56: 4-(3-(2-cloro-4-(etilsulfonil)fenil)-1,4-0xazepan-4-il)-6-metilpirimi- din-2-amina 1-183 e 1-317 ; ot ot a O o CX N NH? CA N NH?
VM VM
[00809] Pico A: 4-[3-(2-cloro-4-etilsulfonil-fenil)-1,4-oxazepan-4- il]-6-metil-pirimidin-2-amina: *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,58 (dd, J = 10,2, 4,8 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,50 (d, J =15,3 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 13,5, 4,9 Hz, 1H), 3,90 (dt, JU = 12,3, 3,9 Hz, 1H), 3,83 - 3,69 (m, 2H), 3,62 - 3,52 (m, 1H), 3,30 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,80 (da, J = 11,0, 6,7, 5,4 Hz, 2H), 1,12 (d J=7,4
Hz, 3H); ESI-EM m/z calculada 410,12, encontrada 411,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,64 min.
[00810] Pico B: 4-[3-(2-cloro-4-etilsulfonil-fenil)-1,4-oxazepan-4- il]-6-metil-pirimidin-2-amina *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,88 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,58 (dd, J = 10,0, 4,8 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,50 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,15 (dd, JU = 13,5, 4,9 Hz, 1H), 3,90 (dt, JU = 11,9, 3,9 Hz, 1H), 3,75 (ddd, J = 18,4, 14,4, 8,0 Hz, 2H), 3,57 (dt, J = 12,1, 7,2 Hz, 1H), 3,30 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,80 (dq, J = 7,2, 4,2 Hz, 2H), 1,12 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 3H); ES|I-EM m/z calculada 410,12, en- contrada 411,0 (M+1)*; Tempo de retenção: 0,64 min. Exemplo 57
[00811] 'H RMN foi registrada em um espectrômetro Bruker 400 MHz, usando sinal residual de solvente deuterado como referência in- terna. Os desvios químicos (5) são relatados em ppm em relação ao sinal de solvente residual (5 = 2,49 ppm for 1H RMN in DMSO-d6). Os dados de 1H RMN são reportados como segue: desvio químico (multi- plicidade, constantes de acoplamento, e número de hidrogênios). À multiplicidade é abreviada da seguinte forma: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto), br (amplo).
[00812] A análise de LOMS foi realizada sob as seguintes condi- ções: Método: A: 0,1 % de TFA em H2O, B:0,1 % de TFA em ACN: Tempo de realização: 6,5 min Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Gradiente: 5-95% de B em 4,5 min, comprimento de onda 254 e 215 nM.
Coluna: Waters Sunfire C18, 3,0x50mm, 3,5um, modo posi- tivo
Varredura de massa: 100 a 900 Da Esquema 1: Síntese do Composto C-60 o É É OS cr em cr HO cr Ao OH 1 2 3
Q ao O cr o PH cr A oH 4 5
[00813] Reagentes: a) i) Peneiras moleculares 4A, 3-((tributiles- tanil)metóxi)propan-1-amina, CH2CI>2; ii) 2,6-lutidina, Cu(OTf)2, hexaflu- oroisopropanol, CH2Cl2; b) decarbonato de di-terc-butila, TEA, DOM; c) (r)-(-)-2-cloropropan-1-ol, KOH, DMF; d) TFA, DCM; e) 2-amino-4- cloro-6-metilpirimidina, NBuOH, 135 ºC. Formação de 3-Cloro-4-[1,4]oxazepan-3-il-fenol (1)
[00814] Uma mistura de 3-(tributilestanilmetóxi)propan-1-amina (242 g, 6,4 mmol), 2-cloro-4-hidroxibenzaldeído (1,0 g, 6,4 mmol) e peneiras moleculares de 4 angstroms em diclorometano (10 mL) foi agitada durante 20 horas. A mistura foi filtrada. Em um frasco separa- do contendo hexafluoroisopropanol (20,0 mL) foi adicionado 2,6- lutidina (0,9 mL, 7,6 mmol) seguida por Cu(OTf)2 (2,78 g, 7,6 mmol) e diclorometano (3 mL). A mistura foi agitada durante 3 horas em tempe- ratura ambiente. A solução de imina filtrada foi adicionads em uma porção ao segundo frasco toda de uma vez. A mistura reacional resul- tante foi agitada durante a noite, filtrada e em seguida tratada com 100 mL de 2:1 mistura de solução de NaHCO; aquoso saturado e hidróxido de amônio a 10%. A fase orgânica foi separada e lavada com solução de NaHCO; aquoso saturado, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. A mistura crua foi purificada usando sistema
Biotage, 100 g coluna usando 2-15% de MeOH:DCM para fornecer 1000 mg (55% de produção) de produto como um óleo incolor. LC-EM (M+H)*: 228, Formação de terc-butil éster de ácido 3-(2-Cloro-4-hidróxi-fenil)- [1,4]oxazepano-4-carboxílico (2)
[00815] A uma solução agitada de 3-Cloro-4-[1,4]oxazepan-3-il- fenol (1,6 g; 7,03 mmol; 1,00 eq.) em DCM (15,00 ml; 234,01 mmol; 33,30 eq.) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (1,68 g; 7,73 mmol; 1,10 eq.) e TEA (2,94 ml; 21,08 mmol; 3,00 eq.). A reação foi agitada em rt durante 1 h. O solvente foi evaporado e a mistura crua foi secada para fornecer o composto do título (2,3 g: Produção: 100%) como um sólido esbranquiçado. LC-EM (M-Boc)*: 228, Formação de terc-butil éster de ácido 3-[2-Cloro-4-((R)-2-hidróxi-1- metil-etóxi)-fenil]-[1,4]oxazepano-4-carboxílico (3)
[00816] A uma solução agitada de terc-butil éster de ácido 3-(2- Cloro-4-hidróxi-fenil)-[1 4Joxazepano-4-carboxílico (50,00 mg; 0,15 mmol; 1,00 eq.) em DMF (1,50 ml; 19,45 mmol; 127,54 eq.) em um frasconete de micro-ondas foi adicionado hidróxido de potássio (34,23 mg; 0,61 mmol; 4,00 eq.). A mistura de reação foi agitada a 100 C du- rante a noite. A reação foi interrompida bruscamente usando água e extraída com DCM. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo e a mistura crua foi purificada usando sistema Biotage, coluna de 10 g usando 5 a 50% AcOEt:PS para fornecer 55 mg (93% de produção) do composto do título. LC-EM (M-Boc)*: 286, Formação de (R)-2-(3-Cloro-4-[1,4]oxazepan-3-il-fenóxi)-propan-1- ol (4)
[00817] A uma solução agitada de terc-butil éster de ácido 3-[2- Cloro-4-((R)-2-hidróxi-1-metil-etóxi)-fenil]-[1,4Joxazepano-4-carboxílico (55,00 mg; 0,14 mmol; 1,00 eq.) em DCM (2,00 ml; 31,20 mmol; 218,91 eq.) em rt foi adicionado TFA (0,50 ml; 6,53 mmol; 45,81 eq.).
A reação continuou durante 30 min. O solvente foi evaporado e a mis- tura crua foi secada para fornecer o composto do título (40 mg: Produ- ção: 100%) como um sólido esbranquiçado. LC-EM (M-Boc)*: 286, Formação de (R)-2-(4-[4-(2-Amino-6-metil-pirimidin-4-il)-[1,4]oxa- zepan-3-il]-3-cloro-fenóxi)-propan-1-o1 (5) Composto C-60
[00818] A uma solução agitada de (R)-2-(3-Cloro-4-[1,4]oxazepan- 3-il-fenóxi)-propan-1-ol (15,00 mg; 0,05 mmol; 1,00 eq.) em 1-butanol (1,50 ml), 2-amino-4-cloro-6-metilpirimidina (15,07 mg; 0,10 mmol; 2,00 eq.) e TEA (0,02 ml; 0,16 mmol; 3,00 eq.) foram adicionados. À reação foi aquecida a 135 C durante a noite. No dia seguinte, a LCMS foi registrada para confirmar a conclusão da reação. A mistura de rea- ção foi carregada no estado em que se encontra no sistema Intershim prep usando condições básicas, 10 a 90% de acetonitrila:H2O0 para fornecer 3,7 mg (18% de produção) do composto do título. LC-EM (M+H)*: 393, *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,34 (s, 1H), 7,18 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 5,86 (s, 3H), 4,05 (dd, J = 13,6, 5,0 Hz, 1H), 3,91 (dt, J = 11,6, 5,6 Hz, 2H), 3,80 (dd, J = 6,0, 3,0 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 13,4, 10,6 Hz, 2H), 3,55 — 3,49 (m, 2H), 3,37 (s, 5H, sobreposições com pico de H20), 1,98 (s, 3H), 1,73 (s, 2H). Compostos preparados similarmente ao Composto C-60: NH2
À
OA O. Cc NX 8 oH Composto C-42 Formação de (S)-3-f4-[4-(2-Amino-6-metil-pirimidin-4-il)-[1,4]oxaze- pan-3-il]-3-cloro-fenóxi)-propano-1,2-diol (6) Composto C-42
[00819] (S)-3-(4-[4-(2-Amino-6-metil-pirimidin-4-il)-[1,4Joxazepan-3- il]-3-cloro-fenóxi)-propano-1,2-diol foi fornecido como sólido branco (51 mg, 63% de produção). LC-EM (M+H)*: 409, '*H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 5,91 (s, 3H), 4,92 (dd, J = 5,1, 1,6 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 6,4, 4,9 Hz, 1H), 4,11 — 3,96 (m, 2H), 3,94 — 3,82 (m, 2H), 3,79 — 3,58 (m, 3H), 3,58 — 3,48 (m, 1H), 3,42 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,73 (s, 2H).
Q (CX Se o. O. or 7 Ç, Composto C-61 Formação de (R)-3-(4-[4-(2-Amino-6-metil-pirimidin-4-il)-[1,4] oxa- zepan-3-il]-3-cloro-fenóxi)-propano-1,2-diol (7) Composto C-61
[00820] (R)-3-(4-[4-(2-Amino-6-metil-pirimidin-4-il)-[1 4Joxazepan-3- il]-3-cloro-fenóxi)-propano-1,2-diol foi fornecido como sólido branco (6 mg, 11% de produção). LC-EM (M+H)*: 409, '*H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 5,84 (s, 3H), 4,93 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,11 — 3,96 (m, 2H), 3,95 — 3,82 (m, 2H), 3,79 — 3,58 (m, 3H), 3,57 — 3,48 (m, 1H), 3,41 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,74 (d, J = 9,9 Hz, 2H).
Q O SA a, O. Cc o 8 Ne o Composto C-53
Formação de 2-(4-[4-(2-Amino-6-metil-pirimidin-4-il)-[1,4]oxaze- pan-3-il]-3-cloro-fenóxi)-acetamida (8) Composto C-53
[00821] — 2-(4-[4-(2-Amino-6-metil-pirimidin-4-il)-[1 , 4Joxazepan-3-i1]-3- cloro-fenóxi)-acetamida foi fornecida como um sólido branco (2,8 mg, 4,8% de produção). LC-EM (M+H)*: 392. *H RMN (400 MHz, Metanol- da) 5 8,49 (s, 1H), 7,28 (d, JU = 8,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,22-5,19 (br s, 3H), 4,52 (s, 2H), 4,26 (dd, J = 13,7, 5,1 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 13,7, 10,1 Hz, 2H), 3,67 (t, J= 11,1 Hz, 1H), 2,67 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,96- 1,90 (m, 2H). re (O Se a,
O
TO 9 Composto C-105 Formação de 4-[3-(2-Cloro-4-metilsulfanilmetóxi-fenil)-[1,4]oxa- zepan-4-i1]-6-metil-pirimidin-2-ilamina (9) Composto C-105
[00822] 4-[3-(2-Cloro-4-metilsulfanilmetóxi-fenil)-[1,4]oxazepan-4-il]- 6-metil-pirimidin-2-ilamina foi fornecida como sólido esbranquiçado (25 mg, 6,1% de produção). LC-EM (M+H)*: 395, *H RMN (400 MHz, Me- tanol-da) 5 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,02 — 5,32 (m, 3H), 5,22 (s, 2H), 4,26 (dd, J= 13,6, 5,1 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 12,3, 4,7 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 13,6, 10,5 Hz, 1H), 3,63 (td, J = 12,2, 3,7 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,93 (ddd, J = 11,2, 5,2, 2,5 Hz, 1H), 1,88 — 1,75 (m, 1H).
Ô e SA a, O-
O Po Composto C-120
Formação de 4-[3-(2-Cloro-4-metanossulfonilmetóxi-fenil)-[1,4] oxazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-ilamina (10) Composto C-120
[00823] 4-[3-(2-Cloro-4-metanossulfonilmetóxi-fenil)-[1,4]oxazepan- 4-i1])-6-metil-pirimidin-2-ilamina foi fornecida como sólido esbranquiçado (20 mg, 13% de produção). LC-EM (M+H)*: 427, *H RMN (400 MHz, Metanol-da) 5 7,29-7,27 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,00 — 5,29 (m, 3H), 5,21 (s, 2H), 4,25 (dd, J = 13,6, 5,1 Hz, 1H), 4,12 — 3,95 (m, 1H), 3,82 — 3,54 (m, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,98 — 1,87 (m, 1H), 1,82 (d, J = 14,9 Hz, 1H). Purificação quiral por SFC para obter os enantiômeros individu- ais: Compostos C-64 e C-65 NH, NH, NH A, A, NA, NA AAA O, cr o oH cr o OH cr o oH 6 na n QL. 122 QL. (S)-3-[4-[(S)-4-(2-Amino-6-metil-pirimidin-4-i1)-[1,4)oxazepan-3-i1]-3- cloro-fenóxi)-propano-1,2-diol (11) Composto C-64
[00824] A mistura racêmica (6) foi submetida à purificação por SFC: coluna AD-H 10x250 mm usando 5 a 60% de MeOH (0,5% de DMEA) método de gradiente durante 5 min. LC-EM (M+H)*: 409, *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 5,83 (s, 3H), 4,93 (d, Jy = 5,1 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,09 — 3,95 (m, 2H), 3,93 — 3,82 (m, 2H), 3,81 — 3,61 (m, 3H), 3,57 — 3,48 (m, 1H), 3,41 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,73 (s, 2H). Tempo de retenção: 3,58 min. (S)-3-[4-[(R)-4-(2-Amino-6-metil-pirimidin-4-il)-[1,4]Joxazepan-3-i1]-3- cloro-fenóxi)-propano-1,2-diol (12) Composto C-65
[00825] A mistura racêmica (6) foi submetida à purificação por SFC: coluna AD-H 10x250 mm usando 5 a 60% de MeOH (0,5% de DMEA) método de gradiente durante 5 min. LC-EM (M+H)*: 409, *H RMN (400
MHz, DMSO-d6) d 7,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 5,84 (s, 3H), 4,97 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,05 (dd, J = 13,5, 5,0 Hz, 1H), 3,99 (dt, J = 10,0, 4,1 Hz, 1H), 3,94 — 3,82 (m, 2H), 3,80 — 3,58 (m, 3H), 3,57 — 3,48 (m, 1H), 3,42 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,73 (s, 2H). Tempo de retenção: 4,16 min. Ca SA CX Se, . CO SA DO Ns DO LD E) 13 14 4-[(S)-3-(2-Cloro-4-metilsulfanilmetóxi-fenil)-[1,4])oxazepan-d4-il]-6- metil-pirimidin-2-ilamina (13) Composto C-121
[00826] A mistura racêmica (9) foi submetida à purificação por SFC: coluna IA-H 4,6x100 mm usando 5 a 50% de MeOH (0,5% de DMEA), método de gradiente durante 5 min seguido por 50% de MeOH (0,5% de DMEA), método isocrático durante 3 min. LC-EM (M+H)*: 395, *H RMN (400 MHz, Metanol-ds) 5 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,07 — 5,43 (m, 3H), 5,21 (s, 2H), 4,25 (dd, J = 13,6, 5,1 Hz, 1H), 4,12 — 3,98 (m, 1H), 3,80 — 3,69 (m, 1H), 3,63 (dd, J = 13,9, 10,5 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,02 — 1,87 (m, 1H), 1,82 (d, J = 13,0 Hz, 1H). Tempo de retenção: 3,20 min. 4-[(R)-3-(2-Cloro-4-metilsulfanilmetóxi-fenil)-[1,4]oxazepan-4-il]-6- metil-pirimidin-2-ilamina (14) Composto C-122
[00827] A mistura racêmica (9) foi submetida à purificação por SFC: coluna IA-H 4,6x100 mm usando 5 a 50% de MeOH (0,5% de DMEA) método de gradiente durante 5 min seguido por 50% de MeOH (0,5% de DMEA) método isocrático durante 3 min. LC-EM (M+H)*: 395, *H RMN (400 MHz, Metanol-das) 5 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,00 — 6,84 (m, 1H), 6,09 — 5,22 (m, 3H), 5,21 (s, 2H), 4,25 (dd, J = 13,6, 5,1 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 12,9, 4,4 Hz, 1H), 3,78 — 3,69 (m, 1H), 3,70 — 3,57 (m, 2H), 2,22 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,09 (s, 3H),
1,93 (dd, J = 12,3, 4,1 Hz, 1H), 1,87 — 1,74 (m, 1H). Tempo de reten- ção: 3,34 min. re eds. OX Se, a SA CO SA o O tt o “o 4-[(S)-3-(2-Cloro-4-metanossulfonilmetóxi-fenil)-[1,4]oxazepan-4- i1]-6-metil-pirimidin-2-ilamina (15) Composto C-153
[00828] A mistura racêmica (10) foi submetida à purificação por SFC: coluna IA-H 4,6x250 mm usando 5 a 60% de MeOH (0,5% de DMEA) método de gradiente durante 5 min seguido por 50% de MeOH (0,5% de DMEA) método isocrático durante 3 min. LC-EM (M+H)*: 427, 'H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,32 (s, 1H), 7,24 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,83 (br s, 3H), 5,34 (s, 2H), 4,07 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,77 — 3,60 (m, 2H), 3,52 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,74 (br s, 2H). Tempo de retenção: 4,72 min. 4-[(R)-3-(2-Cloro-4-metanossulfonilmetóxi-fenil)-[1,4]oxazepan-4- i1]-6-metil-pirimidin-2-ilamina (16) Composto C-154
[00829] A mistura racêmica (10) foi submetida à purificação por SFC: coluna IA-H 4,6x250 mm usando 5 a 60% de MeOH (0,5% de DMEA) método de gradiente durante 5 min seguido por 50% de MeOH (0,5% de DMEA) método isocrático durante 3 min. LC-EM (M+H)*: 427, *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,32 (s, 1H), 7,24 (d, Jy = 8,6 Hz, 1H), 7,17 — 7,03 (m, 1H), 6,06 — 5,64 (m, 3H), 5,34 (s, 2H), 4,07 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,77 — 3,43 (m, 3H), 3,05 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,74 (br s, 2H). Tempo de retenção: 5,38 min.
Esquema 2: Síntese de Composto C-63 Fo NO Br Br Tm TA, Cc! v o e ” ci o o ol LS “o O O OE e LA > o d Nº Cm 19 20 =N 21
[00830] Reagentes: (a) NaASMe, MeOH, O ºC para RT; (b) nBuLi, THF, -78 ºC, em seguida DMF; (c) MCPBA, CH2Cl2; (d) i) Peneiras mo- leculares 4A, 2-Metil-3-tributilstannanilmetóxi-propilamina, CH2Cl2; ii) 2,6-lutidina, Cu(OTf)2, hexafluoroisopropanol, CH2Cl2; (e) 2-amino-4- cloro-6-metilpirimidina, NBuOH, 135 ºC. Formação de (4-bromo-3-clorobenzil)(metil)sulfano (17)
[00831] O 1-bromo-4-(bromometil)-2-cloro-benzeno (3,5 g, 12,3 mmol) foi dissolvido em MeOH (40 ml) em um um frasco de base re- donda de 250 ml equipado com um agitador suspenso, sonda de tem- peratura, e um funil de adição de 25 mL. A solução foi resfriada para O ºC em um banho de salmoura. A solução de NaSMe (2,1 g, 29,5 mmol em 5 mL de MeOH) foi adicionada gota a gota em uma taxa para man- ter a temperatura abaixo de 10 ºC. Um sólido branco precipitou-se. À solução foi realizada durante 24 h em rt. A reação foi vertida em NaOH a 1 N e extraída três vezes com diclorometano. Os extratos foram combinados, secados (MgSO;), filtrados e evaporados em vácuo para fornecer 1-bromo-2-cloro-4-(metilsulfanilmetil)benzeno (2,8 g, 86% de produção) como um óleo claro. *H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 3,59 (s, 1H), 1,99 (s, 2H) pom. Formação de 2-Cloro-4-metilsulfanilmetil-benzaldeído (18)
[00832] A uma solução agitada de 1-Bromo-2-cloro-4-metilsulfanil- metil-benzeno (4800,00 mg; 19,08 mmol; 1,00 eq.) em THF (130,00 ml) at -78 C foi adicionado n-butil-lítio (8,40 ml; 20,99 mmol; 1,10 eq.). A reação foi agitada durante 30 min seguida por adição de DMF (2,00 ml). Agitação continuada durante mais 15 min a -78 C seguida por agi- tação em rt durante 3 h. A mistura de reação foi vertida em HCl a IN e extraída com MTBE. O extrato foi secado (MgSO;), filtrada e evapora- do em vácuo para fornecer o produto cru como um óleo amarelo. O produto foi purificado usando sistema Biotage, 100 g coluna usando 10 a 50% de diclorometano/hexano. Obtidos 3000 mg (76% de produção) de composto desejado. LC-EM (M+H)*: 201. Formação de 2-Cloro-4-metanossulfonilmetil-benzaldeído (19)
[00833] A uma solução agitada de 2-Cloro-4-metilsulfanilmetil- benzaldeído (2000,00 mg; 9,97 mmol; 1,00 eq.) em DCM (80,00 ml) foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzoico (3783,47 mg; 21,92 mmol; 2,20 eq.) em rt. Após 15 min um sólido branco precipitado. Após agita- ção durante 1 hora, a mistura de reação foi vertida em solução de NaHCO; aquosa e extraída com diclorometano. A mistura crua foi puri- ficada o sistema usando Biotage, coluna de 100 g usando 5 a 40% de AcCOEt:DCM. Obtidos 2000 mg (78% de produção) de produto. LC-EM (M+H)*: 233. Formação de 3-(2-Cloro-4-metanossulfonilmetil-fenil)-6-metil-[1,4] oxazepano (20)
[00834] Estaé uma reação de 2 etapas. Etapa 1: Uma mistura de 2- Cloro-4-metanossulfonilmetil-benzaldeído (75 mg; 0,32 mmol; 1,00 eq.), 2-Metil-3-tributilestananilmetóxi-propilamina (126 mg; 0,32 mmol; 1,00 eq.) e peneiras moleculares de 4 angstrom in DCM (1 ml) foi agi- tada durante 20 horas. A mistura foi filtrada e levada para a reação se- guinte. Etapa 2: A uma solução agitada de trifluorometanossulfonato de cobre(ll) (139,50 mg; 0,39 mmol; 1,50 eq.) em 1,1,1,3,3,3-hexa- fluoro-2-propanol (4 ml) em rt foi adicionada 2,6-dimetilpiridina (0,04 ml; 0,39 mmol; 1,50 eq.). A mistura de reação foi agitada durante 1,5 horas seguida por adição de [1-(2-Cloro-4-metanossulfonilmetil-fenil)- met-(E)-ilideno]-(3-tributilestananilmetóxi-propil)-amina (195 mg; 0,32 mmol; 1,00 eq.). A mistura reacional resultante foi agitada em rt duran- te a noite. A mistura de reação é diluída com CH2CL, tratada com uma solução de 12% aq NH.OH e salmoura (1:1), e agitada vigorosamente durante 15 min em rt. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas são lava- das com H2O e salmoura, secadas sobre Na2-SO. anidroso, filtradas e concentradas. A purificação por sistema Biotage, coluna de 330 g usando 10 a 40% AcOEt:DCM seguida por 5 a 20% de MeOH:DCM. 75 mg (51% de produção) do composto do título isolados. LC-EM (M+H)*: 318, Formação de 4-[3-(2-Cloro-4-metanossulfonilmetil-fenil)-6-metil- [1,4]oxazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-ilamina (21) Composto C-63
[00835] A uma mistura de 3-(2-Cloro-4-metanossulfonilmetil-fenil)-6- metil-[1 4Joxazepano (75,00 mg; 0,24 mmol; 1,00 eq.) e 2-amino-4- cloro-6-metilpirimidina (67,76 mg; 0,47 mmol; 2,00 eq.) foi adicionado 1-butanol (2,00 ml). A mistura de reação foi aquecida a 135 ºC durante 16 horas.
[00836] No dia seguinte, a LCMS foi registrada para confirmar a conclusão da reação. A mistura de reação foi carregada no estado em que se encontra no sistema /ntershim prep usando condições básicas, a 90% de acetonitrila:H2O para fornecer 44 mg (44% de produção) de produto cru. LC-EM (M+H)*: 425, *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,2,2,1 Hz, 1H), 5,79 (s, 2H), 5,43 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,51 — 4,38 (m, 2H), 4,03 (dd, J = 13,6, 4,4 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,72 — 3,51 (m, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,07 (s, 2H), 1,93 (s, 3H), 0,87 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Compostos preparados similarmente a (21): o os SLIO” Co" =N 22 Composto C-62 Formação de 4-[7-(2-Cloro-4-metanossulfonilmetil-fenil)-5-oxa-8- aza-espiro[2,6]non-8-il]-6-metil-pirimidin-2-ilamina (22) Composto C-62
[00837] 4-[7-(2-Cloro-4-metanossulfonilmetil-fenil)-5-0xa-8-aza- espiro[2,6]non-8-il]-6-metil-pirimidin-2-ilamina foi fornecida como um sólido branco (30 mg, 30% de produção). LC-EM (M+H)*: 437, *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 4,56 — 4,38 (m, 3H), 4,10 (dd, J = 13,7, 4,6 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 13,4, 10,3 Hz, 2H), 3,09 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 0,89 (d, J = 22,3 Hz, 1H), 0,57 (dt, J = 9,3, 4,7 Hz, 1H), 0,39 (ddt, J = 33,0, 9,5, 4,8 Hz, 2H). o oe SEO”? Co" =N 23 Composto C-73 Formação de 4-[3-(2-Cloro-4-metanossulfonilmetil-fenil)-6,6-di- metil-[1,4]oxazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-ilamina (23) Composto Cc-73
[00838] 4-[3-(2-Cloro-4-metanossulfonilmetil-fenil)-6,6-dimetil-[1,4] oxazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-ilamina foi fornecida como um sólido branco (50 mg, 50% de produção). LC-EM (M+H)*: 439, *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 2H),
5,85 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 13,6, 4,9 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 13,5, 11,1 Hz, 1H), 3,48 — 3,38 (m, 1H), 3,32-3,22 (m, 4H, sobreposições com pico de H20), 2,75 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 0,88 (d, J = 4,3 Hz, 6H). o. o
OO o =N 24 Composto C-74 Formação de 4-[3-(2-Cloro-4-metanossulfonilmetil-fenil)-6-etil- [1,4]oxazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-ilamina (24) Composto C-74
[00839] 4-[3-(2-Cloro-4-metanossulfonilmetil-fenil)-6-etil-[1,4]oxaze- pan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-ilamina foi fornecida como sólido branco (40 mg, 40% de produção). LC-EM (M+H)*: 439, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H), 5,18 (s, 1H), 4,50 — 4,38 (m, 2H), 4,00 (dd, J = 13,6, 4,4 Hz, 1H), 3,83 — 3,75 (m, 2H), 3,69 (dd, J = 13,6, 10,0 Hz, 1H), 3,54 (dd, J = 12,1, 2,8 Hz, 1H), 3,33 (d, JU = 2,7 Hz, 3H, sobreposições com pico de H20), 2,75 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,40 (ta, J = 12,7, 7,4, 6,5 Hz, 1H), 1,29 — 1,14 (m, 1H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H). fe) n os O” Co" =N Composto C-11 Formação de 4-[3-(2-Fluoro-4-metanossulfonilmetil-fenil)-[1,4] oxazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-ilamina (25) Composto C-11
[00840] 4-[3-(2-Fluoro-4-metanossulfonilmetil-fenil)-[1 4]oxazepan- 4-i1])-6-metil-pirimidin-2-ilamina foi fornecida como sólido branco (15 mg, 44% de produção). LC-EM (M+H)*: 395, '*H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,31 — 7,18 (m, 3H), 5,97 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 4,25 — 4,14 (m, 1H), 3,96 — 3,90 (m, 1H), 3,74 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,52 (td, J = 11,7, 3,9 Hz, 1H), 3,32 (s, 2H, sobreposições com pico de H20), 2,92 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,77 — 1,69 (m, 2H). o a. Co o =N 26 Composto C-12 Formação de 4-[3-(2-Cloro-5-metanossulfonilmetil-fenil)-[1,4]oxa- zepan-4-i1]-6-metil-pirimidin-2-ilamina (26) Composto C-12
[00841] — 4-[3-(2-Cloro-5-metanossulfonilmetil-fenil)-[1,4]oxazepan-4- il]-6-metil-pirimidin-2-ilamina foi fornecida como sólido branco (55 mg, 54% de produção). LC-EM (M+H)*: 411. *H RMN (400 MHz, DMSO- d6) d 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 144,9 Hz, 3H), 4,55 — 4,39 (m, 2H), 4,15 (dd, J = 13,4, 5,0 Hz, 1H), 3,92 (dt, J = 12,2, 3,8 Hz, 1H), 3,72 — 3,48 (m, 3H), 3,33 (s, 2H, sobreposição de pico de H2O), 2,83 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,77 (q, J = 3,7 Hz, 2H). Purificação por SFC quiral para obter os enantiômeros individu- ais: Compostos C-49 e C-50 QDO” O” QO> N N — N N + N N o Co Co" =N =N N 27 28
Formação de 4-[(R)-3-(2-Fluoro-4-metanossulfonilmetil-fenil)-[1,4] oxazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-ilamina (27) Composto C-49
[00842] A mistura racêmica (25) foi submetida à purificação por SFC: IC 4,6x100 mm coluna usando 5 a 60% de MeOH (0,5% de DMEA) método de gradiente durante 5 min seguido por 50% de MeOH (0,5% de DMEA) método isocrático durante 3 min. LC-EM (M+H)*: 395, *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 7,31 — 7,18 (m, 3H), 5,97 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 4,25 — 4,14 (m, 1H), 3,96 — 3,90 (m, 1H), 3,74 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,52 (td, J = 11,7, 3,9 Hz, 1H), 3,32 (s, 2H, sobreposições com pico de H2O), 2,92 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,77 — 1,69 (m, 2H). Tempo de retenção: 5,06 min. Formação de 4-[(S)-3-(2-Fluoro-4-metanossulfonilmetil-fenil)-[1,4] oxazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-ilamina (27) Composto C-50
[00843] A mistura racêmica (25) foi submetida à purificação por SFC: IC 4,6x100 mm coluna usando 5 a 60% de MeOH (0,5% de DMEA) método de gradiente durante 5 min seguido por 50% de MeOH (0,5% de DMEA) método isocrático durante 3 min. LC-EM (M+H)*: 395, *H RMN (400 MHz, DMSO-d6s) 5 7,31 — 7,18 (m, 3H), 5,97 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 4,25 — 4,14 (m, 1H), 3,96 — 3,90 (m, 1H), 3,74 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,52 (td, J = 11,7, 3,9 Hz, 1H), 3,32 (s, 2H, sobreposições com pico de H2O), 2,92 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,77 — 1,69 (m, 2H). Tempo de retenção: 5,50 min. o o o Q o OQ, + HQ, Co so Co vo Ce vo =N =N =N 26 29 30 4-[(R)-3-(2-Cloro-5-metanossulfonilmetil-fenil)-[1,4]oxazepan-4-il]- 6-metil-pirimidin-2-ilamina (29) Composto C-51
[00844] A mistura racêmica (26) foi submetida à purificação por SFC: coluna OD-H 4,6x100 mm usando 5 a 60% de MeOH (0,5% de
DMEA) método de gradiente durante 5 min seguido por 50% de MeOH (0,5% de DMEA) método isocrático durante 3 min. LC-EM (M+H)*:
411. 7H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 144,9 Hz, 3H), 4,55 — 4,39 (m, 2H), 4,15 (dd, J = 13,4, 5,0 Hz, 1H), 3,92 (dt, J = 12,2, 3,8 Hz, 1H), 3,72 — 3,48 (m, 3H), 3,33 (s, 2H, sobreposição de pico de H20), 2,83 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,77 (q, J = 3,7 Hz, 2H). Tem- po de retenção: 2,37 min. 4-[(R)-3-(2-Cloro-5-metanossulfonilmetil-fenil)-[1,4]oxazepan-4-il]- 6-metil-pirimidin-2-ilamina (30) Composto C-52
[00845] A mistura racêmica (26) foi submetida à purificação por SFC: coluna OD-H 4,6x100 mm usando 5 a 60% de MeOH (0,5% de DMEA) método de gradiente durante 5 min seguido por 50% de MeOH (0,5% de DMEA) método isocrático durante 3 min. LC-EM (M+H)*:
411. 7H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 144,9 Hz, 3H), 4,55 — 4,39 (m, 2H), 4,15 (dd, J = 13,4, 5,0 Hz, 1H), 3,92 (dt, J = 12,2, 3,8 Hz, 1H), 3,72 — 3,48 (m, 3H), 3,33 (s, 2H, sobreposição de pico de H20), 2,83 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,77 (q, J = 3,7 Hz, 2H). Tem- po de retenção: 2,77 min. Exemplo 58 Ensaio Repórter Colo205
[00846] Os compostos da invenção descritos aqui são analisados usando o procedimento de ensaio para atividade de transcrição de re- pórter mediada por B-catenina-TCF descrita abaixo.
[00847] Em células com sinalização de WNT ativada, descobrimos que a indução do estresse ER pelo mecanismo destes compostos re- sulta em uma rápida redução na atividade deste gene repórter e que a atividade no ensaio se correlaciona com a atividade destes compostos como indutores de estresse ER e o UPR, e todas as outras medidas de atividade específica destes compostos, incluindo liberação de cál- cio, viabilidade, e deslocamento da versão radiorrotulada destes com- postos a partir de seu sítio de ligação específico nas células.
[00848] As linhagens de células repórter foram geradas por células estavelmente transfectadas de linhagens de células de câncer (por exemplo, câncer de cólon) com uma construção de repórter de plas- mídeo (de SABiosciences, uma empresa QIAGEN) que inclui o promo- tor TOF/LEF que regula a expressão do gene da luciferase de vagalu- me. As construções de repórter TOF/LEF foram feitas em que o pro- motor de TCF/LEF, um promotor com número ideal de sítios de ligação de TCF/LEF projetados por SABiosceinces, foi ligado a montante do gene da luciferase de vagalume. Esta construção incluiria também um gene de resistência à puromicina como um marcador selecionável. Es- ta construção também seria usada para transfectar estavelmente as células Colo 205, uma linhagem de células de câncer de cólon tendo um gene APC mutado que causa uma B-catenina constitutivamente ativa. Uma linhagem de células de controle foi gerada usando outra construção de plasmídeo contendo o gene da luciferase sob o controle de um promotor basal de CMV que não é ativado por B-catenina.
[00849] “Células Colo 205 cultivadas com uma construção de repór- ter estavelmente transfectada foram semeadas em aproximadamente
10.000 células por cavidade em placas de múltiplas cavidades de 384 cavidades durante vinte e quatro horas. Os compostos teste foram en- tão adicionados às cavidades em diluições seriais de 2 vezes usando uma concentração máxima de vinte micromolares. Uma série de cavi- dades de controle para cada tipo de célula recebeu apenas o solvente composto. Cinco horas após a adição do composto, a atividade repór- ter quanto à luciferase foi avaliada, por adição do reagente de lumi- nescência SteadyGlo (Promega). A atividade de luminescência do re- pórter foi medida usando o leitor de placas Pherastar (BMG Labtech).
As leituras foram normalizadas para células tratadas apenas com DMSO, e as atividades normalizadas foram então usadas nos cálculos de IC5o. Os dados de ensaio repórter de Colo 205 são sumariados na Tabela 3: A < 0,3 uM; 0,3 UM < B < 1,0 UM; 1,0 UM < C < 5,0 UM; D > 5,0 UM. Ensaio Repórter de HepG2 XBP1
[00850] As células de hepatoma HepG2 foram transduzidas com um retrovírus que codifica o cDNA para (u) XBP1 não processado, que contém um íntron não processado, fundido ao cDNA para a luciferase de vagalume luciferase. Após a indução do estresse de ER, o íntron não processado de XBP1 (u) é processado pela endonuclease IRE1alfa ativa. O XBP1 (s) ligado resultante está agora em estrutura com a luciferase que causa a produção de proteína ativa de luciferase, resultando em bioluminescência.
[00851] Células HepG2 XBP1 (u)-Luc foram semeadas células Colo 205 cultivadas com uma construção de repórter estavelmente transfec- tada foram semeadas em aproximadamente 30.000 células por cavi- dade em placas de múltiplas cavidades de 96 cavidades durante vinte e quatro horas. Os compostos teste foram então adicionados às cavi- dades em diluições em série de 3 vezes usando uma concentração máxima de vinte e sete micromolares. Uma série de cavidades de con- trole para cada tipo de célula recebeu apenas o solvente composto. Seis horas após a adição do composto, a atividade repórter quanto à luciferase foi avaliada, por adição do reagente de luminescência Ste- adyGlo (Promega). A atividade de luminescência do repórter foi medi- da usando o leitor de placas Pherastar (BMG Labtech). As leituras fo- ram normalizadas para células tratadas apenas com DMSO, e as ativi- dades normalizadas foram então usadas nos cálculos de IC50. Os da- dos do ensaio de repórter HepG2 XBP1 são sumariados nas Tabelas 3-5: A < 0,6 UM; 0,6 uM < B < 2,0 uM; 2,0 UuM < C < 5,0 UM; D > 5,0 uM. Ensaio de Fluxo de Cálcio
[00852] — Compostos aqui descritos induziram ao estresse de ER causando fluxo de cálcio intracelular. O fluxo de cálcio foi medido em células Colo-205 usando o FLIPRG Calcium 5 Assay Kit de acordo com o protocolo do fabricante (Molecular Devices, Cat. % R8186) em um sistema FLIPR3 (Molecular Devices). O fluxo de cálcio é medido durante 36 min. Os dados do ensaio de fluxo de cálcio Colo-205 são sumarizados em Tabela 3: A < 0,6 UM; 0,6 uM < B < 2,0 UM; 2,0 UM < C < 10,0 UM; D 2 10,0 UM. Métodos de Cultura Celular
[00853] As células foram removidas do armazenamento de nitrogê- nio líquido, descongeladas e expandidas em meio de crescimento adequado. Uma vez expandidas, as células foram semeadas em pla- cas tratadas com cultura de tecidos de 384 cavidades a 500 células por cavidade. Após 24 horas, as células foram tratadas durante O hora ou 96 horas com um composto teste (nas concentrações de 100 nM e 2 uM). Ao final de O hora ou 96 horas, o estado da célula foi analisado usando ATPLite (Perkin Elmer) para avaliar a resposta biológica das células ao composto de teste. Os dados ICso em NCI-H929 (células de mieloma múltiplo) e DU4475 (células de câncer de mama) são sumari- ados nas Tabelas 4 e 5: A<1 uM; 1 UM < B < 10,0 UM; 10,0 VIM < C < 25,0 UM; D > 25,0 uM. Tabela 3 205 384w — Ensaio de Boston Ca | 1 EC5S0 FLIPR3 Colo EC50 A j| Be j|
BC e j|
Composto tt | Colo2051IC50 | Ensaio de fluxo de cálcio Colo | XBP1i-luc HepG2 205 384w — Ensaio de Boston Ca | 1 EC50 FLIPR3 Colo EC50 rs e
BA Be er Bj ro AA Çj| as DB a Rs ro
E Bj a ra
RB Bj
UEM ER RC
Composto tt | Colo2051IC50 | Ensaio de fluxo de cálcio Colo | XBP1i-luc HepG2
205 384w — Ensaio de Boston Ca | 1 EC50
FLIPR3 Colo EC50 H1o7 E 7 BE 127 E a E RO ese e s7 BE
Composto tt | Colo2051IC50 | Ensaio de fluxo de cálcio Colo | XBP1i-luc HepG2 205 384w — Ensaio de Boston Ca | 1 EC50 FLIPR3 Colo EC50
TO E
HT EB 7 Bj Ts BB
HTA BB HA E CX La 176 BB
MT A Tê A HA E A Õj era e Õj esse iss E Bj 17 BA 1207 A rea e Õj 217 A
Composto tt | Colo2051IC50 | Ensaio de fluxo de cálcio Colo | XBP1i-luc HepG2
205 384w — Ensaio de Boston Ca | 1 EC50
FLIPR3 Colo EC50 1227 EXE RR 27 E A 1247 A 257 BA 1267 E A
Composto tt | Colo2051IC50 | Ensaio de fluxo de cálcio Colo | XBP1i-luc HepG2 205 384w — Ensaio de Boston Ca | 1 EC50 FLIPR3 Colo EC50
E BA PT? BB 273 E A 1274 FB 275 BA
PT E A 1278 A 1279 E A ras Be 1287 Bj 1288 E e 1257 Bj ras e 307 E A Tabela 4.
Composto t XBP1 (IC50) H929 (IC50) DU4475 (IC50)
E ER E ear je Bo Bj es BB ES LC a es “ja A A ese Bo fa er je TB Bj es |
E LR O
ER CR O emo Bo A fa E a a eis ja BB A | ema Bo TB fa jews je A A | em ja A fa ES RR La jets je | B |B |
E CR LL je ja A a | je ja A a |
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Composto | XBP1 H929 Composto tt?! | XBP1 H929 o e ae a rea em e A
RN Rs e Rs RB a rea ler A A RR a A A a TA e Re a a a A Tae pt A A ot aa ea A A
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Composto | XBP1 H929 Composto tt?! | XBP1 H929 * (1050) (1050) (IC50) (IC50) pt TT e no pr TR e o mB TR e pe 1 mm FT e E 1 RS a RN | Exemplo 59 Sintético de (+/-)- 4-(3-(2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil)-1,4-0xazepan- 4-i1)-6-metilpirimidin-2-amina (1-66), e (R)-4-(3-(2-cloro-4-(metilsul- fonil)fenil)-1,4-oxazepan-4-il)-6-metilpirimidin-2-amina (1-67) e (S)- 4-(3-(2-cloro-4-(metilsulfonil)fenil)-1,4-0xazepan-4-il)-6-metilpiri- midin-2-amina (1-68) NaBHA4 (5 equiv) O SOC (1.2 equiv) SO" THF: metano (3:1) nO MEO;,S Cc metanol, 60 ºC, 14h MeO;7S' Cc! 0to 50º MEO,S cl 1 2 3 reagente de SnAP(1 equiv) (Mm MnO> (7 equiv) O Cu(oT), (1.2 equiv) O. n-Butanol, 118 ºC, 14 h A mena 2,6-lutidina (1.2 equiv) CHch 45%, an Mes SC Dom hexafluoroisopropano (4:1) o SoaMe 4 5 FW NH> NH> AA ão de SFC Pé xx separação de RR RR o Soave cr SOaMe cr 'SOaMe 166 pico A pico B Formação de 2-cloro-4-metilsulfonil-benzoato de metila m frasco e 3 gargalos de com agitador suspenso, 00854] Umfi RB de 3 gargalos de 5L gitad sonda de temperatura, condensador de refluxo e funil adicional foi car- regado ácido 2-cloro-4-metilsulfonilbenzoico (100 g, 426,2 mmol) em metanol (1,5 L), agitado durante 10 min e em seguida resfriado para O ºC com banho de gelo. Cloreto de tionila (40 mL, 548,4 mmol) foi adicionado durante 20 min, deixado em temperatura ambiente durante 1he em seguida aquecido para 60 ºC, agitado nesta temperatura durante 12 h (durante a noite) em cujo tempo LCMS e análise de HPLC revelaram o consumo do material de partida.
[00855] — HPLC mostra tempo de retenção de pico do material de partida 1 em 1,23 min, tempo de retenção de pico de produto desejado 2 em 2,37 min.
[00856] A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambi- ente, concentrada sob pressão reduzida, o material cru foi dividido entre acetato de etila (1 L) e solução de NaHCO; saturado aquoso (500 mL), agitado durante 20 min e em seguida a fase orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (500 mL), combinada fase orgânica foram lavadas com água, (100 mL), salmoura (100 mL), secadas sobre Na2SO:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 2-cloro-4-metilsulfonil-benzoato de metila (106 g, 99%) as a white solid. 1H-RMN conform a structure. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.08 (s, 3H). Formação de (2-cloro-4-metilsulfonil-fenil)metano!
[00857] Um frasco RB de 3 gargalos de 5 L com agitador suspenso, sonda de temperatura e condensador de refluxo foi carregado 2-cloro- 4-metilsulfonil-benzoato de metila (110 g, 437,9 mmol) em uma mistura de THF (1,3 L) e metanol (450 mL), agitado durante 10 min e em seguida resfriado para O ºC com banho de gelo. NaBH,. (85 g, 2,247 mol) foi adicionado em quatro porções durante 30 min. Após a adição, o banho de resfriamento foi removido e deixado em temperatura ambiente (exoterma observado, Tmax 50 ºC), agitado nesta tempera- tura (40 a 50 ºC) durante 4 h, em cujo tempo TLC, e análise de HPLC revelaram o consumo do material de partida.
[00858] HPLC mostra tempo de retenção de pico do material de partida 1 em 2,47 min, tempo de retenção de pico de produto desejado 3 em 1,48 min. TLC (50% acetato de etila em Heptano) mostra material de partida Rf = 0,5 e o produto Rf = 0.4.
[00859] A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, extinta com lenta adição de metanol (100 mL), seguida por solução de HCI a 1 N aquoso (-1 L) até o pH —-7 a 8. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2 x 500 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (-300 mL), secada sobre Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer (2-cloro-4- metilsulfonil-fenil) metanol (90 g, 92%) como um sólido branco. 1H- RMN conforme à estrutura.
[00860] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H).
[00861] Este material foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação. Formação de 2-cloro-4-metilsulfonil-benzaldeído
[00862] Um frasco RB de 3 gargalos de 5 L com agitador suspenso, sonda de temperatura e condensador de refluxo foi carregado (2-cloro- 4-metilsulfonil-fenil) metanol (96 g, 435,0 mmol) em CHCl3 (2,5 L), agitado durante 15 min e em seguida adicionado dióxido de manganês (250 g, 2,876 mol). A mistura de reação resultante foi aquecida para 45 ºC (exoterma Tmáx 50 ºC), agitada nesta temperatura durante 3 h, em cujo tempo análise de TLC revelou o consumo do material de partida. TLC (50% EtOAc/heptano) não mostra mais material de partida (Rf = 0,2).
[00863] A mistura de reação foi filtrada através de leito de celite, o leito lavado com DCM (3 x 100 mL), os filtrados combinados foram concentrada sob pressão reduzida para fornecer 2-cloro-4-metilsul- fonil-benzaldeído (82,5 g, 86%) como um sólido branco. 1H-RMN conforme à estrutura.
[00864] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) à 10,54 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,13 - 8,09 (m, 1H), 8,07 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J = 8,1, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H). Formação de 2-cloro-metilsulfonilfenila oxazepano
[00865] A uma solução de 3-(tributilestanilmetóxi)propan-1-amina (70 g, 185,1 mmol) em diclorometano anidroso (1,4 L) foi adicionado 2- cloro-4-metilsulfonil-benzaldeído (40 g, 182,9 mmol) seguido por peneiras moleculares de 4 ângstrom (130 g). A mistura foi agitada durante 12 h, em cujo tempo 1H-RMN da alíquota revelou o consumo dos materiais de partida.
[00866] 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,72 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,83 (ddd, J = 8,2, 1,8, 0,7 Hz, 1H), 3,89 -3,63 (m, 4H), 3,40 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,96 (p, J = 6,7 Hz, 2H), 1,70 - 1,39 (m, 8H), 1,40 - 1,19 (m, 6H), 0,98 - 0,77 (m, 15H).
[00867] A mistura de reação foi filtrada através de leito de celite, o leito lavado com diclorometano (1,5 L). Em um frasco separado contendo hexafluoroisopropanol (700 mL) foi adicionada 2,6-lutidina (25 mL, 215,8 mmol) seguida por Cu(OTf)2 (70 g, 193,5 mmol) [Cu(OTf)2 foi secada sobre pressão reduzida durante 8 h a 100 ºC]. A suspensão azul foi agitada durante 1 h, em seguida, a solução de imina (produto 3) preparada acima foi adicionada em uma porção. A mistura de reação verde foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
[00868] LCMS mostra pequeno pico correspondente ao produto desejado - RT = 0,48 min (M+H) 289,95. A mistura foi diluída com 1,7
L de solução de 2:1 de NaHCO; saturado aquoso e hidróxido de amônop a 10%. Após agitar durante 30 min, a fase orgânica foi separada, lavada duas vezes com solução de NaHCO; saturado aquoso (2 x 200 mL), salmoura (-200 mL), secada sobre Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
[00869] O resíduo foi diluído com acetonitrila (600 mL), lavado com heptano (4 x 100 mL) para remover as impurezas de estanano. A fase de acetonitrila (camada de base) foi evaporada sob pressão reduzida para fornecer sólido amarelo que foi triturado com MTBE (400 mL), filtrado através de funil fritado médio, enxaguado com MTBE (100 mL) para fornecer o produto desejado 4 (28 g, 52% de produção) como um sólido amarelo. 1H-RMN e LCMS conforme à estrutura. 1H RMN (400 MHz, DMSO) à 7,96 - 7,92 (m, 1H), 7,92 - 7,83 (m, 2H), 4,31 (dd, J = 8,7, 3,3 Hz, 1H), 3,94 - 3,78 (m, 2H), 3,78 - 3,62 (m, 1H), 3,36 - 3,28 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,18 - 3,04 (m, 1H), 3,00 - 2,82 (m, 2H), 1,98 - 1,71 (m, 2H). ESI-EM m/z calculada 289,05396, encontrada 290,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 0.49 min.
[00870] O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer óleo marrom claro que foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente linear de coluna de 330 g isco, 20 CV, 0% — 100% de acetato de etila que contêm 1% de EtadN/CH2Cl2), as frações que continham o produto desejado foram coletadas, concentradas sob pressão reduzida, seguido por trituração com MTBE (-100 mL) para fornecer o produto desejado 4 (5,8 g) como um sólido amarelo. 1H- RMN conforme à estrutura. Formação de 1-66
[00871] Um frasco RB de 3 gargalos de 2 L com agitador suspenso, sonda de temperatura, condensador de refluxo e entrada de nitrogênio foi carregado 3-(2-cloro-4-metilsulfonil-fenil)-1,4-0xazepano (28 9,
92,76 mmol) em n-BuOH (550 mL), agitado durante 15 min e em seguida adicionado 4-cloro-6-metil-pirimidin-2-amina (17 g, 118,4 mmol). A mistura de reação resultante foi aquecida para 118 “ºC, agitado nesta temperatura durante 14 h (durante a noite), em cujo tempo HPLC e análise de LCMS revelaram o consumo do material de partida. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente (entrada de nitrogênio), diluída com MTBE (500 mL), agitada durante min precipitado branco foi formado que foi filtrado através de funil fritado médio, enxaguado com MTBE (2 x 100 mL).
[00872] O filtrado (sal de HCI de produto 3) foi dividido entre acetato de etila (500 mL) e solução de NaHCO3 saturado aquoso (-700 mL), agitado durante 30 min (pH —8), a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL), a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (-100 mL), secada sobre Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
[00873] O resíduo foi purificado por trituração com 10% de acetato de etila in MTBE (500 mL) para fornecer 4-[3-(2-cloro-4-metilsulfonil- fenil)-1,4-0xazepaná-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (32 g, 86%) como um sólido branco. 1H-RMN e LCMS conforme à estrutura. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,61 (dd, J= 9,7, 4,6 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,52 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 13,5, 4,9 Hz, 1H), 3,92 (dt, J = 12,0, 3,8 Hz, 1H), 3,85 - 3,69 (m, 2H), 3,66 - 3,53 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,88 - 1,76 (m, 2H). ESI-EM m/z calculada 396,1023, encontrada 397,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,55 min. Formação de 1-67 e 1-68
[00874] 1-66 (66 g, 166,3 mmol) foi separado por meio de SFC usando coluna AD-H com 30% de MeOH e 0,2% de amônia.
[00875] O picoB obtido por SFC é o enantiômero desejado (confô-
mero S) que foi dissolvido em CH2Cl2 (1 L), lavado com solução de NaHCO; saturado aquoso (2 x 200 mL), água (50 mL), salmoura (100 mL), secado sobre Na>SO;, filtrado através de silica-gel (-80 g), o leito lavado com DCM (60 mL). Os filtrados combinados foram concentra- dos sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado como um material morfo —32 g, que foi dissolvido em acetato de etila (200 mL), concentrada sob pressão reduzida.
Este material foi triturado com MTBE (2 x 200 mL) para fornecer o sólido branco, em seguida azeo- tropado com acetato de etila (200 mL), e mistura 1:1 de acetato de eti- la e heptano (2 x 200 mL), secado em forno a vácuo a 50 ºC durante 14 h para fornecer o produto desejado que continha o solvente residu- al, acetato de etila -4,6% por moles, que foi também secado em forno a vácuo a 70 “ºC durante 14 h para fornecer 4-[(3S)-3-(2-cloro-4-metil- sulfonil-fenil)-1,4-o0xazepan-4-il]-6-metil-pirimidin-2-amina (28,7 g, 85%) —2,6% por moles de acetato de etila residual. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 7,96 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,66 - 5,55 (m, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,52 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 13,5, 4,9 Hz, 1H), 4,00 - 3,88 (m, 1H), 3,85 - 3,70 (m, 2H), 3,65 - 3,52 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,88 - 1,72 (m, 2H). ESI-EM m/z calculada 396,1023, encontrada 397,15 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,55 min - XRPD confirma que o material é cristalino. - DSC mostra o ponto de fusão 194 ºC. - Estrutura cristalina de raio X de pequena molécula para o pico B confirma que este é confômero S. [a]lo?? = 29,47 (c = 1,1, MeOH) para 99,4% de ee (pico B) Pico A (confômero R) 4-[(3R)-3-(2-cloro-4-metilsulfonil-fenil)-1,4-0xazepan-4-il]-6-metil-pirimi- din-2-amina (25 9, 74%) como um sólido esbranquiçado.
ESI-EM m/z calculada 396,1023, encontrada 397,1 (M+1)+; Tempo de retenção: 0,55 min [a]o?? =-23,33 (c = 1,0, MeOH) para 99% de ee (pico A) Exemplo 60 Síntese de 3-cloro-6,7-di-hidro-1,4-oxazepina-4(5H)-carbaldeído sk HOTONH oo maca HOTWNHBoc TBABNOOS eai) poa od, 1 THF:H3O (1:1), tr 14h 2 O ueno 608 dah 3 % SOCL (2.6 equiv q K20O; (2 equiv) — HN a sã —— Redor metanol, 60 ºC, 2 h TV POCI; (3 equiv) + DMF (6 equiv) o CI Foc (2.1 equiv) + DME (4 equiv) Ba K3CO; (8.5 equiv) SO Formação de N-(3-hidroxipropil)carbamato terc-butila
[00876] Um frasco RB de 3 gargalos de 2 L com agitador magné- tico, sonda de temperatura foi carregado com 3-aminopropan-1-ol (43 g, 572,5 mmol) em uma mistura de THF (450 mL) e água (450 mL), agitado durante 10 min e em seguida resfriado para O ºC com um ba- nho de gelo. Terc-butil carbonato de terc-butoxicarbonila (131 g, 600,2 mmol) foi adicionados em porções durante 10 min e em seguida a mistura de reação resultante foi lentamente deixada em temperatura ambiente durante 12 h (durante a noite), em cujo tempo análises de TLC (50% acetato de etila em Heptano) revelaram o consumo do material de partida. A mistura de reação foi concentrada para -50% do volume (para remover THF) e em seguida extraída com DCM (2 x 500 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL), salmoura (100 ml), secados sobre Na2SO:;, filtrados e concentra- dos sob pressão reduzida para fornecer N-(3-hidroxipropil)carbamato de terc-butila (98 g, 98%) como um óleo incolor, claro. 1H-RMN conforme à estrutura. 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d) 5 4,73 (s, 1H), 3,66 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,55 (s, 1H), 1,77 — 1,58 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). Formação de Ácido 2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propóxi] acético
[00877] Um frasco RB de 3 gargalos de 2 L com agitador suspenso, sonda de temperatura e condensador de refluxo foi carregado N-(3- hidroxipropil)carbamato de terc-butila (42 g, 239,7 mmol) e tetrabutila- mônio (Ferro de brometo (1)) (4 g, 12,41 mmol) em tolueno (300 mL), agitado durante 5 min e em seguida resfriado para O ºC com banho de gelo. NaOH (200 mL de 6 M, 1,200 mol) foi adicionado enquanto man- tendo a temperatura interna abaixo de 10 ºC e agitada durante mais 20 min. 2-bromoacetato de terc-butila (55 g, 282,0 mmol) em tolueno (50 mL) foi adicionado durante 5 min. A mistura de reação resultante foi aquecida para 60 ºC (Tmax 65 ºC), agitada nesta temperatura durante 14 h. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e as camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com tolueno (60 mL). A fase aquosa foi resfriada para O ºC com banho de gelo e acidificada com HCI a 12 N até o pH é 3. Acetato de etila (150 mL) foi adicionado e as camas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer ácido 2-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propóxilacético (36 9, 61%) como um óleo incolor, claro que continha pequenas quantida- des de acetato de etila. 1H RMN (300 MHz, MeOD) 3 4,07 (s, 2H), 3,60-3,54 (m, 2H), 3,32- 3,30 (m, 2H), 1,79-1,70 (m, 2H), 1,47 (s, 9H)
[00878] Este material foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação.
Formação de 2-(3-aminopropóxi)acetato de metila
[00879] Um frasco RB de 3 gargalos de 1 L com agitador magné- tico, sonda de temperatura, foi carregado ácido 2-[3-(terc-butoxicar- bonilamino)propóxilacético (12 g, 51,44 mmol) em metanol (120.0 mL), agitado durante 5 min e em seguida resfriado para O ºC com banho de gelo. Cloreto de tionila (10 mL, 137,1 mmol) foi adicionado durante 10 min e em seguida lentamente deixada para temperatura ambiente du- rante 12 h (durante a noite). A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi azeotropado com DCM (2 x 60 mL) para fornecer 2-(3-aminopropóxi)acetato de metila (sal de cloridrato) (10 g, 95%), -90% de pureza como um óleo viscoso incolor, claro. 'H- RMN conforme à estrutura. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,05 (s, 3H), 4,12 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,54 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,95 — 1,75 (m, 2H).
[00880] Este material foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação. Formação de 1,4-0xazepan-3-ona
[00881] Um frasco RB de 3 gargalos de 1 L com agitador magné- tico, sonda de temperatura e condensador de refluxo foi carregado 2- (3-aminopropóxi)acetato de metila (Sal de cloridrato) (10 g, 49,01 mmol) em metanol (100 mL), agitado durante 5 min e em seguida adicionado K2CO;3 (14 g, 101,3 mmol). A mistura de reação resultante foi aquecida para 60 ºC, agitada nesta temperatura durante 2 h, obser- vado o produto desejado 2 pontos (TLC 10% de metanol em DCM) e um ponto de linha de base seria o material de partida). A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada através de leito de celite, o leito lavado com metanol (2 x 25 mL). Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre DCM (150 mL) e água (50 mL), a fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 mL), secada sobre Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de coluna linear de 40 g isco, 20 CV, 0% — 20% de metanol/DC), as frações que continham o produto desejado foram coletadas, concentrada sob pressão reduzida para fornecer 1,4-0xazepan-3-ona (1,8 g, 32%) como um sólido branco. 1H-RMN conforme à estrutura. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,65 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,83 — 3,61 (m, 2H), 3,25 — 3,06 (m, 2H), 1,87 — 1,62 (m, 2H). Formação de 3-cloro-6,7-di-hidro-5H-1,4-oxazepina-4-carbaldeído
[00882] Um frasco RB de 3 gargalos de 2 litros com agitador suspenso, sonda de temperatura, funil adicional, entrada de nitrogênio e condensador de refluxo foi carregado DMF (141,6 g, 150,0 mL, 1,937 mol) em DCM (300,0 mL), agitado durante 5 min e em seguida resfriado para O ºC com banho de gelo. POCI3 (90 mL, 965,6 mmol) em DCM (100,0 mL) foi adicionado durante 30 min enquanto manten- do a temperatura interna abaixo de 6 ºC. A mistura de reação foi aquecida para 40 “ºC (Nota: a mistura de reação transformou-se em solução de cor vermelha, clara e exoterma observado, temperatura ambiente mantida -40 ºC) agitada nesta temperatura durante 45 min. 1,4-0xazepan-3-ona (50 g, 434.3 mmol) em DCM (300 mL) foi adicionado durante 40 min, exoterma observada, temperatura ambien- te mantida -40ºC. A mistura de reação resultante foi agitada nesta temperatura durante 90 min, em cujo tempo TLC (10% de metanol em DCM ) e análise de LCMS revelaram o consumo do material de partida 1, pico maior RT = 0,51 min (M+H)+ 189/191 que corresponde ao intermediário de amidina. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, vertida em gelo moído (1.2 L), e em seguida deixada em temperatura ambiente durante 1 h e agitada durante mais 1 h. Separada a camada aquosa, basificada com K2CO; sólido até o pH 9, deixada em temperatura ambiente, agitada nesta temperatura durante 12 h (durante a noite), em cujo tempo a análise de LCMS re- velou maior pico em 0,69 min (M+1)+ 162,04 que corresponde ao produto desejado 2. A mistura de reação foi diluída com DCM (300 mL), a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (100 mL), os extratos orgânicos combinados secados sobre Na>2SO:, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de coluna linear de 330 g isco, 20 CV, 0% — 50% acetato de etila/heptano que conti- nha 1% de Et3N), as frações que continham o produto desejado foram coletadas, concentradas sob pressão reduzida para fornecer 3-cloro- 6,7-di-hidro-5H-1,4-0xazepine-4-carbaldeído (41 g, 58%) como um óleo incolor, claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,32 (rotâmero; d, J = 157,3 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,19 - 3,87 (m, 2H), 3,85 - 3,51 (m, 2H), 2,02 - 1,71 (m, 2H).
[00883] H-RMN mostra a mistura de rotâmeros.
[00884] Os compostos na tabela 2A são preparados por métodos similares àqueles como descritos acima. Dados analíticos de alguns dos compostos são listados abaixo.
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Claims (68)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que tem a fórmula vc (Rm HoN N O (Rº))
N PR ; XxX r ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: O anel A é o anel selecionado de fenila, um anel carbocícli- co saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 7 membros, um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 8 a 12 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heteroaromático de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente seleci- onados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou um anel heteroaromáti- co bicíclico de 8 a 10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada R' é independentemente hidrogênio, ou C13 alifático opcionalmente substituído por 1 a 6 halogênios; ou dois grupos R' são opcionalmente considerados em conjun- to com seus átomos intervenientes para formar um anel carbocíclico fundido parcialmente insaturado de 5 a 8 membros; cada um de R? é independentemente hidrogênio, halogênio, —CN, —-NO>2, -—-C(0)OR, -C(O)NR2, -NR2, -NRC(OJ)R, -NRC(0)OR, — NRS(O)2R, -OR, —P(O)R2, -SR, —S(O)R, —-S(O)2R, -S(O)(NHJ)R, - S(O)2NR,, ou R; ou dois grupos R? são opcionalmente considerados em conjun- to para formar =O; ou dois grupos R? são opcionalmente considerados em conjun- to com seus átomos intervenientes para formar um anel espirocíclico saturado de 3 a 8 membros tendo de O a 2 heteroátomos independen- temente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
cada Rº é independentemente hidrogênio, -OH, ou C1-3 ali- fático; ou dois grupos R3 são opcionalmente considerados em conjun- to para formar =O; ou dois grupos R3? são opcionalmente considerados em conjun- to para formar =CH>2; ou dois grupos R3 são opcionalmente considerados em conjun- to com seus átomos intervenientes para formar um anel espirocíclico saturado de 3 a 8 membros tendo de O a 2 heteroátomos independen- temente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; ou dois grupos R3? são opcionalmente considerados em conjun- to com seus átomos intervenientes para formar um anel bicíclico em ponte, saturado de 5 a 8 membros tendo de O a 2 heteroátomos inde- pendentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre;
cada R é independentemente hidrogênio ou um grupo opci- onalmente substituído selecionado de C1-6 alifático, um anel carbocícli- co monocíclico, saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 mem- bros, fenila, um anel heterocíclico espirobicíclico saturado de 7 a 10 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico bicíclico, fundido, saturado ou parcialmente insaturado de 7 a 10 membros ten- do de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitro- gênio, oxigênio ou enxofre, um anel heterocíclico monocíclico, satura- do ou parcialmente insaturado de 4 a 8 membros tendo de 1 a 2 hete-
roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel heteroaromático monocíclico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio ou enxofre; ou: os dois grupos R no mesmo nitrogênio são opcionalmente considerados em conjunto com seus átomos intervenientes para for- mar um anel heteroarila saturado ou parcialmente insaturado de 4 a 7 membros tendo de O a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcional- mente substituídos com 1 a 2 grupos 0x0; =====- é uma ligação única ou uma ligação dupla; X é -O-, -N(R)--, —-N(S(O0)(R))--, —S-, -S(O)-, —S(O)2—, — CH2-, -CH(R?)-, ou —C(R?)2—; méo,1,ou2; né 0,1,2,3,40uU5;e pé0O,1,ou2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel A é fenila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel A é um anel heterocíclico bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 8 a 12 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos indepen- dentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o anel A é um anel heteroaromático bicíclico de 8 a 10 membros tendo de 1 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio, oxigênio ou enxofre.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de
TX que o anel A é KO. em que o anel B é anel heterocíclico parci- almente insaturado de 5 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou o anel B é anel heteroaromático de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigê- nio ou enxofre.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que o anel A é selecionado de: VN A = = HN A, 01 8 48 9 "SS — N HN NH o > “7 QD Y “O 2 E SR SR, A o
CO Z o e É .
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R' é C1.3 alifático.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R' é -CHz.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R' é ligado à posi- ção 6 da pirimidina.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R? é C1.6 alifático, opcionalmente substituído 1 a 4 vezes por halogênio, -OH, NH>, - OCH3, -NHC(O)CH3, -S(0)2CH3, -COOH, -CO2C Ha, -CO2C2Hs, ou — N(CH3)C(O0)CHs3.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R? é selecionado de -CH3, -CF3, -CH2CHs, -
OH N OH Q CECH, x ANA, W Ss, es, o, E o O o à uu Fe UU La VAI AD OE o Do x CA AO 1 “x ; o ; O eo,
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R? é um anel carbo- cíclico monocíclico saturado de 3 a 6 membros.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que pelo menos um de R? «DA.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R? é um anel heterocí- clico espirobicíclico saturado de 7 a 10 membros tendo de 1 a 2 heteroá- tomos independentemente selecionados de nitrogênio ou oxigênio.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de o = que pelo menos um de R? é selecionado de AO O,e “vs —s
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R? é um anel hetero- cíclico bicíclico, fundido, saturado de 7 a 10 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio ou oxi- gênio.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de
PO que pelo menos um de R? é o
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R? é um anel hetero- Cíclico monocíclico saturado de 4 a 6 membros tendo de 1 a 2 heteroá- tomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou en- xofre, opcionalmente substituído 1 a 4 vezes por halogênio, -OH, -CH;s, Ca? -OcH.,=0, o, O x, ou RN,
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de Sd EN ÁNo que pelo menos um de R? é selecionado de ; L7 ; Lo
& Ra o By hor A A SO, (Ds De (a, Ee SL , , O, , , , ÁNO Ás O q Ao AA Nº ", 7 KX e o .
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R? é um anel hete- roaromático monocíclico de 5 a 6 membros tendo de 1 a 2 heteroáto- mos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou en- xofre.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de Ne NM | s que pelo menos um de R? é selecionado de E ; LA Do e
TT
O
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R? é -C(O)OR, em que R é hidrogênio ou C1-6 alifático.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de o o que pelo menos um de R? é —-C(O)OH, Wo ou o”
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R? é -C(O)NR>, em que cada um de R é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático que é opcionalmente substituído por um -N(CHs3)2, anel carbocíclico mono- cíclico saturado de 3 a 6 membros não substituído, ou anel heterocícli- co monocíclico saturado de 4 a 6 membros não substituído tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio ou oxigênio, ou dois R considerados em conjunto com seus átomos inter- venientes para formar um anel saturado de 4 a 7 membros e não subs- tituído tendo de O a 3 heteroátomos, além do nitrogênio, independen- temente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de o o : VAN A que pelo menos um de R? é selecionado de H, [NS o o À o ú no yu “o OTTO a Éyv D. O) À o o, AN, 0 ; o J o XxX e XÓ no
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R? é -NR>2, em que cada um de R é independentemente: hidrogênio; C1-6 alifático que é opcionalmente substituído 1 a 2 vezes por -OH, ; , OU ; anel carbocíclico monocíclico saturado de 3 a 6 membros não substituído; anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 6 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio ou oxigênio, que é opcionalmente substituído 1 a 2 vezes por CH, -OH, -C(0)OC(CH3)3, ou -C(O)CHs3; ou anel heteroaromático monocíclico de 6 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxi- gênio ou enxofre que é opcionalmente substituído 1 a 2 vezes por - CH;3 ou -NH>.
27. Composto de acordo com a reivindicação 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R? é selecionado de: | O N o o To -) No ANZ
A rm Ago 7 oH Po No, HH ; D>—nH OX OA ; o ; rm H H N Ho N YA, XT, ST o, *X*o NH,
O O e MA
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R? é -NHC(OJR, em que R é C1.6 alifático opcionalmente substituído 1 a 3 vezes por halo- gênio, -OCH3, -N(CH3)2, ou -OH, anel carbocíclico monocíclico satura- do de 3 a 6 membros opcionalmente substituído 1 a 2 vezes por halo-
gênio ou -OH, ou anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 6 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente seleciona- dos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre opcionalmente substituído 1 a 2 vezes por halogênio, -OH, ou -CH;z.
29. Composto de acordo com a reivindicação 28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de he hos que pelo menos um de R? é selecionado de O, Oo ; o F o | q A o À oH AE ARA A AA Ya F , H , O , , 9 O, o o o o o oH Á MAL Â AE H , H , , F , F , o o o o o F Á Xe Á SA O Ah Áx N oH N H o H Co H o H , n , , , ,
H H H H (XV CX JK ad o , o , o , o e o Ah H O.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R? é -NHC(O)OR, em que R é C1.6 alifático não substituído.
31. Composto de acordo com a reivindicação 30, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de o ido que pelo menos um de Ré —L. .
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R? é -NHS(O)2R, em que R é Ci. alifático não substituído.
33. Composto de acordo com a reivindicação 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de Ng xs que pelo menos um de R? é o.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R? é -OR, em que R é: hidrogênio; C1-6 alifático opcionalmente substituído por um halogênio, —
S AQ Zoo OH, “O, ; O , -C(O)NHCi4alifático, -COOH, -
A
N C(0)OC1-1 alifático, -CN, -SO2C1-1alifático, ou Ç ; OU anel heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 6 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados de ni- trogênio ou oxigênio.
35. Composto de acordo com a reivindicação 34, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R? é selecionado de -OH, -O-CH2-C=CH, o É, ÃO, “x. foros CA -
A o HO. HO, ed, O + BW ão Ho : Ágernta Ágers.
AA A Fo HN Do O, SS Y OH , Éo o Á O E Á Á, XY AS, O EN, 0º Ae, o ;
Á P AOÉ. o S— V O. OH O e x 2 .
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R? é -P(O)R2, em que cada um de R é independentemente C7-6 alifático não substituído.
37. Composto de acordo com a reivindicação 36, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de
O Ft que pelo menos um de Ré * |
38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R? é -SR, em que R é C1.6 alifático não substituído.
39. Composto de acordo com a reivindicação 38, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de 2, o que pelo menos um de Ré * “S.
40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R? é -S(O)R, em que R é Ci. alifático não substituído.
41. Composto de acordo com a reivindicação 39, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de
R que pelo menos um de R? é Ss.
42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R? é -S(O)2R, onde R é C1-6 alifático não substituído ou anel carbocíclico monocíclico satu- rado de 3 a 6 membros.
43. Composto de acordo com a reivindicação 42, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de
E E que pelo menos um de R? é selecionado de Oo, o je o Fi rO o :
44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R? é -S(O)(NH)JR, em que R é C1.6 alifático não substituído.
45. Composto de acordo com a reivindicação 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de
NH Fs- que pelo menos um de RRé O .
46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R? é -S(O).NR>.
47. Composto de acordo com a reivindicação 46, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R? é -S(O)2NH>.
48. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R3 é C1.3 alifático.
49. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é —O-.
50. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 1.
51. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pé O.
52. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 1,2,3,4,ou5.
53. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que --====- é uma ligação única.
54. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é de Fórmula VII Ri “o ) 2 NA (R)r PA ; Rê x
VII ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: néilouze
R? é halogênio ou -OC1-3 alifático.
55. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 53, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que o composto é de Fórmula VIII Ri EE” Ne Z É RIC Se x
VI ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o anel B é anel heterocíclico parcialmente insaturado de 5 a 7 membros tendo de 1 a 2 heteroátomos independentemente selecio- nados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou o anel B é anel heteroa- romático de 5 a 6 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independen- temente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; n"éo, 1,2,3,o0u4;e R? é halogênio ou -OC 1-3 alifático.
56. Composto de acordo com a reivindicação 54 ou 55, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R? é halogênio ou -OC 1-3 alifático.
57. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 54 a 56, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R? é CI.
58. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 54 a 56, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que R? é -OCHs.
59. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dos compos-
tos descritos nas Tabelas 1,2,e 2A.
60. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 59, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um portador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente acei- tável.
61. Método para o tratamento de um distúrbio proliferativo celular em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao referido paciente um composto como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 59, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica do mesmo.
62. Método de acordo com a reivindicação 61, caracteriza- do pelo fato de que também compreende determinar o nível de ex- pressão de Wolframina (WFS1).
63. Método de acordo com a reivindicação 61 ou 62, carac- terizado pelo fato de que o distúrbio proliferativo celular é câncer.
64. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 61 a 63, caracterizado pelo fato de que o distúrbio proliferativo celular é selecionado de câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), mieloma, carcinoma hepatocelular (HCC), câncer de mama, câncer colorretal, câncer endometrial, câncer do esôfago, câncer pan- creático, carcinoma da célula renal, e melanoma.
65. Método para indução ao estresse de ER em um pacien- te em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compre- ende administrar ao referido paciente um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 59, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica do mesmo.
66. Método para indução da resposta de proteína desdo- brada (UPR) em um paciente em necessidade do mesmo, caracteriza- do pelo fato de que compreende administrar ao referido paciente um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 59, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composi- ção farmacêutica do mesmo.
67. Método para causar a liberação de cálcio a partir do re- tículo endoplasmático (ER) por meio de um canal de Ca?* putativo co- mo Wolframina (WFS1) em um paciente em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao referido pa- ciente um composto como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 59, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica do mesmo.
68. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 59, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um distúrbio proliferativo celular.
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