CN102753528A - 作为单胺重摄取抑制剂的二苯基氮杂*衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物，其中m，n，X1，X2，Y1，Y2，R1和R2如本文所定义。还提供所述化合物的药物组合物，使用方法，和制备方法。

Description

作为单胺重摄取抑制剂的二苯基氮杂*衍生物
发明领域
本发明涉及二苯基氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷和氧杂氮杂环庚烷化合物和使用它们的方法。具体地，本发明的化合物可用于治疗与单胺重摄取抑制剂相关的疾病。
发明背景
长时间以来将单胺缺乏与抑郁症、焦虑(anxiolytic)障碍和其他障碍相联系(参见，例如：Charney等，J.Clin.Psychiatry(临床精神病学杂志)(1998)59，1-14；Delgado等，J.Clin.Psychiatry(临床精神病学杂志)(2000)67，7-11；Resser等，Depress.Anxiety(抑郁症和焦虑症)(2000)12(增刊1)2-19；和Hirschfeld等，J.Clin.Psychiatry(临床精神病学杂志)(2000)61，4-6。具体地，血清素(5-羟色胺)和去甲肾上腺素被认为是在情绪调节中起重要作用的关键的调节性神经递质。选择性血清素重摄取抑制剂(SSRI)诸如氟西汀(fluoxetine)，舍曲林(sertraline)，帕罗西汀(paroxetine)，氟伏沙明(fluvoxamine)，西酞普兰(citalopram)和依他普仑(escitalopram)已经提供了对抑郁症的治疗(Masand等，Harv.Rev.Psychiatry(1999)7，69-84)。交感神经素或去甲肾上腺素重摄取抑制剂诸如瑞波西汀(reboxetine)，阿托西汀(atomoxetine)，地昔帕明(desipramine)和去甲替林(nortryptyline)已经提供了对抑郁症、注意缺陷障碍和多动障碍的有效治疗(Scates等，Ann.Pharmacother.(药物治疗学年鉴)(2000)34，1302-1312；Tatsumi等，Eur.J.Pharmacol.(欧洲药理学杂志)(1997)340，249-258)。
血清素和去甲肾上腺素神经传递的增强被认为与仅单独增强血清素或去甲肾上腺素神经传递相比，在抑郁症和焦虑障碍的药物治疗方面是协同的(Thase等，Br.J.Psychiatry(英国精神病学杂志)(2001)178，234，241；Tran等，J.Clin.Psychopharmacology(临床神经药理学杂志)(2003)23，78-86)。血清素和去甲肾上腺素两者的双重重摄取抑制剂，诸如度洛西汀(duloxetine)，米那普伦(milnacipran)和文拉法辛(venlafaxine)目前在市场上销售用于治疗抑郁症和焦虑障碍(Mallinckrodt等，J.Clin.Psychiatry(临床精神病学杂志)(2003)5(1)19-28；Bymaster等，Expert Opin.Investig.Drugs(2003)12(4)531-543)。血清素和去甲肾上腺素的双重重摄取抑制剂还为精神分裂症和其他精神病，运动障碍，药瘾，认知障碍(cognitive disorders)，阿尔茨海默病，强迫行为(obsessive-compulsive behaviour)，注意缺陷障碍，惊恐发作，社交恐怖症，进食障碍诸如肥胖症、厌食症、贪食症和“狂食症(binge-eating)”，应激，高血糖症，高脂血症，非胰岛素依赖型糖尿病，癫痫症诸如癫痫提供潜在的治疗，并为与由卒中、脑外伤、脑缺血、头部损伤和出血引起的神经损伤相关的病症提供治疗。血清素和去甲肾上腺素的双重重摄取抑制剂还为泌尿道的病症和疾病状态，以及疼痛和炎症提供潜在的治疗。
最近，抑制去甲肾上腺素、血清素和多巴胺的重摄取的“三联重摄取(triple reuptake)”抑制剂(“广谱抗抑郁药”)已经被认为可用于治疗抑郁症和其他CNS适应证(Beer等，J.Clinical Pharmacology(临床药理学杂志)(2004)44：1360-1367；Skolnick等，Eur J Pharmacol.(欧洲药理学杂志)(2003)Feb 14；461(2-3)：99-104。
单胺重摄取抑制剂还用于疼痛治疗。已经发现血清素在周围神经系统中的疼痛过程中具有作用并且促成炎症和神经损伤中的外周致敏和痛觉过敏(Sommer等，Molecular Neurobiology(分子神经生物学)(2004)30(2)，117-125。血清素-去甲肾上腺素重摄取抑制剂度洛西汀已经显示在动物模型中的疼痛治疗中有效(Iyengar等，J.Pharm.Exper.Therapeutics(药物试验治疗学杂志)(20040，311，576-584)。
因此对于有效用作血清素重摄取抑制剂，去甲肾上腺素重摄取抑制剂，多巴胺重摄取抑制剂，和/或血清素、去甲肾上腺素和/或多巴胺的双重重摄取抑制剂，或去甲肾上腺素、血清素和多巴胺的三联重摄取抑制剂的化合物，以及制备这些化合物的方法和在抑郁症、焦虑障碍、泌尿生殖器病症、疼痛和其他病症的治疗中使用这些化合物的方法存在着需求。本发明满足了这些需求。
发明概述
本发明的一个方面提供了式I化合物：
式I化合物：
Figure BPA00001562909800031
及其药用盐，
其中：
m和n各自独立地是0至3；
X1和X2中的一个是NH且另一个是CH2；
当X1是NH时，Y1是O或CH2，且当X2是CH2时，Y1是CH2；
当Y1是CH2时，Y2是N或CH，且当Y1是O时，Y2是CH；
R1和R2中的每一个独立地是卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代-C1-6烷基。
本发明还提供上述化合物的药物组合物，其使用方法和制备方法。
发明详述
定义
除非另外规定，以下在本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的术语具有下面给出的定义。必须指出，如说明书和后附权利要求书中所用，单数形式“一个”，“一种”和“所述”包括复数指代物，除非上下文另外清楚地指出。
术语“激动剂”表示增强另一种化合物或受体位点的活性的化合物，如例如在Goodman和Gilman的″治疗学的药理学基础(The PharmacologicalBasis of Therapeutics)，第7版″，35页，Macmillan Publ.Company，加拿大，1985中所定义的。“完全激动剂”影响全部反应，而“部分激动剂”即使当占用全体受体群体时作用也小于完全激活。“逆激动剂”产生与激动剂相反的效应，却也与相同的受体结合位点结合。
术语“拮抗剂”表示减小或阻止另一化合物或受体位点的作用的化合物，如例如在Goodman和Gilman的″治疗学的药理学基础(ThePharmacological Basis of Therapeutics)，第7版″，35页，Macmillan Publ.Company，加拿大，1985中所定义的。具体地，拮抗剂是指减弱激动剂的效应的化合物。“竞争性拮抗剂”结合于与激动剂相同的位点但却不将其激活，因此阻断了激动剂的作用。“非竞争性拮抗剂”结合受体上的变构(非激动剂)位点从而阻止受体的激活。“可逆拮抗剂”非共价地结合受体，因此可以被“洗脱”。“不可逆拮抗剂”共价地结合受体，并且不能通过竞争配体或洗涤被替代。
术语“调节剂”表示与靶标相互作用的分子。所述相互作用包括，例如，激动活性、拮抗活性或逆激动活性。
术语“半最大抑制浓度”(IC50)表示在体外获得生物过程的50％抑制所需的特定化合物的浓度。IC50值可以被对数转换为pIC50值(-log IC50)，其中较高的值表示指数关系的较高效力。IC50值不是绝对值，而取决于实验条件，例如，采用的浓度。IC50值可以使用Cheng-Prusoff方程(Biochem.Pharmacol.(生物化学和药理学)(1973)22：3099)转换成绝对抑制常数(Ki)。
术语“抑制常数”(Ki)表示特定抑制剂与受体的绝对结合亲和性。其使用竞争结合测定来测量，并且等于在无竞争配体(例如，放射性配体)存在条件下特定抑制剂将占用50％受体时的浓度。Ki值可以被对数转换成pKi值(-log Ki)，其中较高的值表示指数关系的较高效力。
“烷基”表示一价直链或支链饱和烃部分，只由碳和氢原子组成，具有1至12个碳原子。“低级烷基”是指1至6个碳原子的烷基，即C1-C6烷基(C1-6烷基)。烷基的实例包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，正己基，辛基，十二烷基，等。“支链烷基”表示异丙基，异丁基，叔丁基。C1-C6烷基的实例包括，但不限于，甲基，乙基，丙基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，正己基。尤其是甲基。
“烷氧基”表示式-OR的部分，其中R是如本文定义的烷基部分。“C1-6烷氧基”表示式-OR的部分，其中R是如本文定义的C1-6烷基部分。实例包括，但不限于，甲氧基(OMe)，乙氧基，异丙氧基，叔丁氧基等。尤其是OMe。
术语“卤代(halo)”和“卤素”可以互换使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”表示如本文定义的烷基，其中一个以上的氢被相同或不同的卤素取代。“卤代-C1-C6烷基”表示如本文定义的C1-C6烷基，其中一个以上的氢被相同或不同的卤素，尤其是F取代。实例包括，但不限于-CH2Cl，-CH2CF3，-CH2CCl3，全氟烷基(例如，-CF3)等。
“离去基团”表示具有与其在合成有机化学中常规相关的含义的基团，即，在取代反应条件下可被取代的原子或基团。离去基团的实例包括，但不限于，卤素，烷基-或亚芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，硫甲基，苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基，和噻吩基氧基，二卤代膦酰氧基，任选取代的苄氧基，异丙氧基，酰氧基，等。
“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或情形可以但不是必须发生，并且该描述包括其中事件或情形发生的情况和其中事件或情形不发生的情况。
“疾病”和“疾病状态”表示任何疾病，病症，症状，障碍或适应证。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”表示溶剂在与其相关描述的反应的条件下是惰性的，包括例如，苯，甲苯，乙腈，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，氯仿，亚甲基氯或二氯甲烷，二氯乙烷，二乙醚，乙酸乙酯，丙酮，甲基乙基酮，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，叔丁醇，二
Figure BPA00001562909800051
烷，吡啶，等。除非有相反规定，本发明的反应中使用的溶剂是惰性溶剂。
“药用的”表示其可用于制备药物组合物，通常是安全，无毒的，既不是生物学上也不是其它不适宜的，并且包括对于兽医和人的药用可接受的那些。
化合物的“药用盐”表示如本文定义的药用的盐，并且其拥有所需的母体化合物药理学活性。这样的盐包括：
与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基乙酸，羟基萘甲酸，2-羟基乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，粘康酸，2-萘磺酸，丙酸，水杨酸，琥珀酸，酒石酸，对甲苯磺酸，三甲基乙酸，等；或
在母体化合物中存在的酸性质子在下列情况下形成的盐：当被金属离子例如碱金属离子，碱土金属离子或铝离子代替时；或与有机或无机碱配位时。可接受的有机碱包括二乙醇胺，乙醇胺，N-甲基葡糖胺，三乙醇胺，三羟甲基氨基甲烷，等。可接受的无机碱包括氢氧化铝，氢氧化钙，氢氧化钾，碳酸钠和氢氧化钠。
优选的药用盐是从乙酸，盐酸，硫酸，甲磺酸，马来酸，磷酸，酒石酸，柠檬酸，钠，钾，钙，锌和镁形成的盐。尤其是盐酸。
应理解，所有对药用盐的提及包括同一酸加成盐的如本文定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
“保护性基团”或“保护基”表示在合成化学中与之常规相关的含义，即选择性地封闭多官能化合物中的一个反应性位点，使得化学反应可以在另一未保护的反应性位点选择性进行的基团。本发明的某些方法依赖保护性基团封闭存在于反应物中的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基-保护基”和“氮保护基”在本文中互换使用并且指那些意在保护氮原子在合成程序中免于不适宜的反应的有机基团。示例性的氮保护基包括，但不限于，三氟乙酰基，乙酰氨基，苄基(Bn)，苄氧羰基(苄氧甲酰，CBZ)，对甲氧基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，叔丁氧羰基(BOC)，等。本领域技术人员知道，如何选择容易移除并且能够经受以下反应的基团。
“溶剂化物”表示含有化学计算量或非化学计算量的溶剂的溶剂加成形式。某些化合物有以结晶固体状态俘获固定摩尔比的溶剂分子，由此形成溶剂化物的趋势。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过一个以上的水分子与其中水保留其作为H2O的分子状态的物质之一组合而形成的，这样的组合能够形成一种以上的水合物。
“受试者”表示哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物表示哺乳纲中的任何一员，包括但不限于，人类；非人类的灵长类如黑猩猩和其它猿类和猴物种；畜牧动物如牛，马，绵羊，山羊，和猪；家畜如兔，狗，和猫；实验动物包括啮齿动物，如大鼠，小鼠，和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括，但不限于，鸟，等。术语“受试者”不表示具体的年龄或性别。尤其是人。
与血清素，去甲肾上腺素和/或多巴胺神经传递相关的“疾病状态”包括抑郁症和焦虑障碍，以及精神分裂症和其他精神病，运动失调，药瘾，认知障碍，阿尔茨海默病，注意缺陷障碍诸如ADHD，强迫行为，惊恐发作，社交恐怖症，进食障碍诸如肥胖症、厌食症、贪食症和“狂食症”，应激，高血糖症，高脂血症，非胰岛素依赖型糖尿病，癫痫症诸如癫痫，和治疗与由卒中、脑外伤、脑缺血、头部损伤、出血引起的神经损伤相关的病症，以及泌尿道的病症和疾病状态。与血清素，去甲肾上腺素和/或多巴胺神经传递相关的“疾病状态”还包括受试者中的炎症状况。本发明的化合物将可用于治疗关节炎，包括但不限于，类风湿性关节炎，脊柱关节病，痛风性关节炎，骨关节炎，系统性红斑狼疮和幼年性关节炎，骨关节炎，痛风性关节炎和其他关节炎性病症。
当在本文中使用时“抑郁症”包括但不限于，重性抑郁症、长期抑郁症，抑郁症(dysthymia)，以忧伤感、绝望、沮丧、“抑郁”、忧郁、低自尊感、内疚和自责为特征的抑郁情绪的心理状态，人际交往退隐和躯体症状诸如进食和睡眠紊乱。
当在本文中使用时，“焦虑”包括，但不限于，与对不真实的、假想的或夸大的危险或伤害的预期的生理反应相关的不愉快或不良的情绪状态，和身体伴随状态诸如增加的心率，改变的呼吸率，出汗，发抖，虚弱和疲劳，逼近的危险的感觉，无能为力，忧虑和紧张。
“治疗有效量”表示当向受试者给药以治疗疾病状态时，足以进行对疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物，治疗的疾病状态，严重性或所治疗疾病，受试者的年龄和相对健康，给药途径和形式，主治医学或兽医从业者的判断，以及其它因素而变化。
术语“上面定义的那些”，“本文定义的那些”和“如本文所述的”当指的是变量时通过引用结合变量的宽的定义，以及优选、更优选和最优选的定义，如果有任何的话。
疾病状态的“治疗(Treating)”或“治疗(treatment)”包括：
(i)预防疾病状态，即，使可能暴露于或易患疾病状态、但还没有经历或显示疾病状态的症状的受试者的疾病状态的临床症状不再发展。
(ii)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状的发展，或
(iii)缓解疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时或永久消退。
术语“治疗”，“接触”和“反应”，当指化学反应时，表示在合适的条件下加入或混合两种以上的试剂，以产生指出的和/或所需的产物。应当理解，产生指出的和/或所需的产物的反应可以不必是直接来自最初添加的两种试剂组合的结果，即，在混合物中可以存在产生的一种以上的中间体，其最终导致所指示的和/或所需的产物的形成。
术语“手性中心”表示与4个不全同的取代基连接的碳原子。术语“手性的”表示与镜像的不可重叠性能力，而术语“非手性的”是指与它们的镜像可重叠的实施方案。手性分子是光学活性的，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。本发明的化合物可以具有一个或多个手性中心，并且可以以光学纯的对映体，对映体的混合物诸如，例如，外消旋物，光学纯的非对映体，非对映体的混合物，非对映的外消旋物，或非对映的外消旋物的混合物的形式存在。只要手性中心存在于化学结构中，就意在将与该手性中心相关的所有立体异构体均包括在本发明中。
术语“非对映体”表示具有两个或更多个手性中心的立体异构体，且其分子不是彼此的镜像。非对映体具有不同的物理性质，例如，熔点，沸点，光谱性质，和反应性。
术语“对映体”表示彼此是不可重叠的镜像的化合物的两种立体异构体。
术语“多晶型物”或“多晶型物形式”表示其中化合物可以以不同的晶体堆积排列形式结晶的晶体结构。不同的多晶型物在晶格中具有不同的分子排列或分子构型但均具有相同的元素组成。
术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是指缺少光学活性的两个对映体物种的等摩尔混合物。
本文使用的立体化学定义和法则通常遵循S.P.Parker编辑的McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(McGraw-Hill化学术语词典)(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；以及Eliel，E.和Wilen，S.，″Stereochemistry of Organic Compounds(有机化合物的立体化学)″，JohnWiley & Sons，Inc.，New York，1994。在描述光学活性化合物时，前缀D和L，或R和S用来表示分子围绕其一个或多个手性中心的绝对构型。与被讨论的手性中心连接的取代基根据Cahn，Ingold和Prelog顺序法则(Sequence Rule of Cahn，Ingold and Prelog)(Cahn等Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；errata 511)排序。使用前缀D和L或(+)和(-)来表示化合物旋转平面偏振光的符号，以(-)或L指示该化合物是左旋的。以(+)或D为前缀的化合物是右旋的。
术语“立体异构体”表示这样的化合物，即其拥有相同的分子连接和键多重性，但其原子在空间中的排列不同。
命名和结构
通常，本申请中使用的命名基于AUTONOMTMv.4.0，用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化系统。本文所示的化学结构是使用2.2版本的
Figure BPA00001562909800091
制作的。本文中的结构中在碳，氧，硫或氮原子上出现的任何空化合价表示存在氢原子。
只要手性碳存在于化学结构中，就意在将与该手性碳相关的所有立体异构体均包括在该结构中。
本文确定的所有专利和出版物均通过引用以其全文形式结合在本文中。
本发明的化合物
本发明提供式I化合物：
及其药用盐，
其中：
m和n各自独立地是0至3；
X1和X2中的一个是NH且另一个是CH2；
当X1是NH时，Y1是O或CH2，且当X2是CH2时，Y1是CH2；
当Y1是CH2时，Y2是N或CH，且当Y1是O时，Y2是CH；
R1和R2中的每一个独立地是卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代-C1-6烷基。
在式I的某些实施方案中，X1是NH且X2是CH2。
在式I的某些实施方案中，X1是CH2且X2是NH。
在式I的某些实施方案中，X1是NH且Y1是O。
在式I的某些实施方案中，X1是NH且Y1是CH2。
在式I的某些实施方案中，X1是CH2且Y1是CH2。
在式I的某些实施方案中，Y1是CH2且Y2是N。
在式I的某些实施方案中，Y1是CH2且Y2是CH。
在式I的某些实施方案中，Y1是O且Y2是CH。
在式I的某些实施方案中，X1是NH，且X2，Y1是CH2，且Y2是CH。
在式I的某些实施方案中，X2是NH，且X1，Y1是CH2，且Y2是CH。
在式I的某些实施方案中，X1是NH，且X2，Y1是CH2，且Y2是CH。
在式I的某些实施方案中，X1是NH，Y1是O，X1是CH2，且Y2是CH。
在式I的某些实施方案中，X1是NH，X2和Y1是CH2，且X2是N。
在式I的某些实施方案中，X2是NH，X1和Y1是CH2，且X2是N。
在式I的某些实施方案中，m是0或1。
在式I的某些实施方案中，n是0或1。
在式I的某些实施方案中，m是0。
在式I的某些实施方案中，n是0。
在式I的某些实施方案中，各个R1独立地是卤代或甲氧基。
在式I的某些实施方案中，各个R1独立地是甲基，甲氧基，氟，氯或三氟甲基。
在式I的某些实施方案中，各个R1独立地是氟，氯或甲氧基。
在式I的某些实施方案中，各个R2独立地是卤代或甲氧基。
在式I的某些实施方案中，各个R2独立地是甲基，甲氧基，氟，氯或三氟甲基。
在式I的某些实施方案中，各个R2独立地是氟，氯或甲氧基。
在式I的某些实施方案中，m是1且R1是卤代。
在式I的某些实施方案中，m是1且R1是甲氧基。
在式I的某些实施方案中，n是1且R2是卤代。
在式I的某些实施方案中，n是1且R2是甲氧基。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物可以更具体地具有式II，
Figure BPA00001562909800111
其中m，n，X1，X2，R1和R2如本文所定义。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物可以更具体地具有式III，
Figure BPA00001562909800112
其中m，n，R1和R2如本文所定义。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物可以更具体地具有式IV，
Figure BPA00001562909800113
其中m，n，R1和R2如本文所定义。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物可以更具体地具有式V，
Figure BPA00001562909800121
其中m，n，R1和R2如本文所定义。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物可以更具体地具有式VI，
Figure BPA00001562909800122
其中m，n，R1和R2如本文所定义。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物可以更具体地具有式VII，
Figure BPA00001562909800123
其中m，n，R1和R2如本文所定义。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物可以更具体地具有式IIIa或IIIb，
Figure BPA00001562909800131
其中m，n，R1和R2如本文所定义。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物可以更具体地具有式IVa或IVb，
Figure BPA00001562909800132
其中m，n，R1和R2如本文所定义。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物可以更具体地具有式Va或Vb，
Figure BPA00001562909800133
其中m，n，R1和R2如本文所定义。
在本发明的某些实施方案中，式I化合物是：
Figure BPA00001562909800141
或其药用盐，
其中：
m和n各自独立地是0至3；
X1和X2中的一个是NH且另一个是CH2；
当X1是NH时，Y1是O或CH2，且当X2是CH2时，Y1是CH2；
当Y1是CH2时，Y2是N或CH，且当Y1是O时，Y2是CH；
R1和R2中的每一个独立地是卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代-C1-6烷基。
在本发明的某些实施方案中，X1是NH且X2是CH2。
在本发明的某些实施方案中，X1是CH2且X2是NH。
在本发明的某些实施方案中，Y1是O。
在本发明的某些实施方案中，Y1是CH2。
在本发明的某些实施方案中，Y2是N。
在本发明的某些实施方案中，Y2是CH。
在本发明的某些实施方案中，m是1。
在本发明的某些实施方案中，R1是卤代或C1-6烷氧基。
在本发明的某些实施方案中，R1是Cl、F或OMe。
在本发明的某些实施方案中，R1是Cl。
在本发明的某些实施方案中，R1是F。
在本发明的某些实施方案中，R1是OMe。
在本发明的某些实施方案中，m是0。
在本发明的某些实施方案中，n是1。
在本发明的某些实施方案中，R2是卤代或C1-6烷氧基。
在本发明的某些实施方案中，R2是F或OMe。
在本发明的某些实施方案中，R2是F。
在本发明的某些实施方案中，R2是OMe。
在本发明的某些实施方案中，n是0。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物选自由下列各项组成的组：
(3S，4S)-3，4-二苯基-氮杂环庚烷盐酸盐，
(4S，5R)-4-(2-甲氧基-苯基)-5-苯基-氮杂环庚烷盐酸盐，
(4S，5R)-4，5-二苯基-氮杂环庚烷盐酸盐，
(4S，5S)-4，5-二苯基-氮杂环庚烷，
(6S，7R)-6，7-二苯基-[1，4]氧杂氮杂环庚烷，
(6S，7R)-7-(2-氟-苯基)-6-苯基-[1，4]氧杂氮杂环庚烷，
(6S，7R)-7-(2-甲氧基-苯基)-6-苯基-[1，4]氧杂氮杂环庚烷，
(6S，7R)-7-(4-氟-苯基)-6-苯基-[1，4]氧杂氮杂环庚烷，
(6S，7R)-7-(4-甲氧基-苯基)-6-苯基-[1，4]氧杂氮杂环庚烷，
(6S，7S)-6，7-二苯基-[1，4]氧杂氮杂环庚烷盐酸盐，
1，2-二苯基-[1，4]二氮杂环庚烷，
1，7-二苯基-[1，4]二氮杂环庚烷，
2-(2-氯-苯基)-1-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷，
2-(2-氟-苯基)-1-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷，
2-(2-甲氧基-苯基)-1-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷，
2-(4-氯-苯基)-1-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷，
2-(4-氟-苯基)-1-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷，
2-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷，
7-(2-氯-苯基)-1-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷，
7-(2-氟-苯基)-1-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷，
7-(2-甲氧基-苯基)-1-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷，
7-(4-氯-苯基)-1-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷，
7-(4-氟-苯基)-1-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷，和
7-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷，
或其药用盐。
本发明的某些实施方案是用作治疗活性物质的式I化合物。
本发明的某些实施方案是用于治疗性和/或预防性治疗抑郁症，焦虑，或两者的式I化合物。
本发明的某些实施方案是用于治疗性和/或预防性治疗抑郁症，焦虑，或两者的式I化合物。
本发明的某些实施方案是用于制造用于治疗性和/或预防性治疗抑郁症，焦虑，或两者的药剂的式I化合物。
本发明的某些实施方案是包含式I化合物和药用载体的药物组合物。
本发明的某些实施方案是通过向受试者施用如本文所述的式I化合物来治疗焦虑，抑郁症和/或两者的方法。
根据本发明的方法的代表性化合物以及SERT，NET和DAT亲和性一起显示在表1中。
Figure BPA00001562909800161
Figure BPA00001562909800201
表1
合成
本发明的化合物可以通过在下面显示和描述的说明性合成反应方案中描述的多种方法制备。
这些化合物的制备中使用的原料和试剂通常或者可得自商业供应商如Aldrich Chemical Co.，或者按照参考文献如Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis(用于有机合成的Fieser和Fieser试剂)；Wiley & Sons：New York，1991，1-15卷；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds(Rodd碳化合物化学)，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷和增刊；和OrganicReactions(有机反应)，Wiley & Sons：New York，1991，1-40卷中阐述的下列程序通过本领域技术人员已知的方法制备。下列合成反应方案仅示例通过其可以合成本发明化合物的一些方法，并且可以对这些合成反应方案进行各种更改，并且将对参考了此申请中含有的公开内容的本领域技术人员提供暗示。
如果需要，合成反应方案的原料和中间体可以使用常规技术分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这种材料可以使用常规手段表征，包括物理常数和光谱数据。
除非有相反规定，本文描述的反应优选在惰性气氛下，在大气压下，在约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃的反应温度范围，并且最优选和便利地在约室温(或环境温度)，例如，约20℃进行。
下面的方案A举例说明了可用于制备本发明的化合物的一种合成程序，其中m，n，R1和R2如本文所定义。
Figure BPA00001562909800211
方案A
在方案A的步骤1中，二苯基乙酮化合物a用甲基乙烯基酮处理，通常遵循J.Heterocyclic Chem.(杂环化学杂志)，33，1631，1996的程序，得到二苯基环己烯酮化合物b。在步骤2中化合物b与羟胺反应，提供相应的肟化合物c。然后肟c在步骤3中在多磷酸(PPA)的存在下经历Beckmann重排，得到二苯基氮杂
Figure BPA00001562909800212
酮化合物d。在步骤4中，二苯基氮杂
Figure BPA00001562909800213
酮化合物d被氢化从而提供相应的二苯基氮杂环庚酮化合物e。在步骤5中，氮杂环庚酮e的羰基被还原，产生二苯基氮杂环庚烷f，f是根据本发明的式I化合物。
本发明的化合物还可以通过方案B的程序制备，其中m，n，R1和R2如本文所定义。
Figure BPA00001562909800221
方案B
在方案B的步骤1中，苯基环己酮化合物g经历氧化，从而提供相应的苯基环己烯酮h。在步骤2中将苯基环己烯酮化合物h用苯基锂试剂i处理得到二苯基环己酮j。然后在步骤3中二苯基环己酮j与羟胺反应得到相应的肟k。然后在步骤4中在多磷酸的存在下进行Beckmann重排，提供二苯基氮杂环庚酮m1和m2。二苯基氮杂环庚酮m1和m2然后在步骤5中还原，提供二苯基氮杂环庚烷n1和n2，n1和n2是根据本发明的式I化合物。
方案A和B程序的许多变化形式是可能的，并且这些变化形式被认为在本发明的范围内。肟c和k的异构体可以作为混合物用PPA处理，或可以分离并单独地用PPA处理。氮杂酮m1和m2可以单独地分离并在步骤5中单独地经历还原。备选地，氮杂酮m1和m2可以作为混合物一起还原，提供氮杂环庚烷n1和n2的混合物，然后将其经色谱分离。制备本发明化合物的具体细节描述于下面的实施例部分中。
效用
本发明化合物可用于治疗与血清素神经传递、去甲肾上腺素神经传递和/或多巴胺神经传递相关的疾病或病症。此类疾病和病症包括抑郁症和焦虑障碍，以及精神分裂症和其他精神病，运动失调，药瘾，认知障碍，阿尔茨海默病，注意缺陷障碍诸如ADHD，强迫行为，惊恐发作，社交恐怖症，进食障碍诸如肥胖症、厌食症、贪食症和“狂食症”，应激，高血糖症，高脂血症，非胰岛素依赖型糖尿病，癫痫症诸如癫痫，和治疗与由卒中、脑外伤、脑缺血、头部损伤和出血引起的神经损伤相关的病症。
本发明的化合物还可用于治疗泌尿道的障碍和疾病状态诸如应力性尿失禁，紧迫性尿失禁，良性前列腺肥大(BPH)，前列腺炎，逼尿肌反射亢进，出口阻塞(outlet obstruction)，尿频，夜尿，尿急(urinary urgency)，膀胱过度活动症(overactive bladder)，骨盆超敏感性(pelvic hypersensitivity)，尿道炎，前列腺痛症，膀胱炎，特发性膀胱超敏感性(idiophatic bladderhypersensitivity)。
本发明的化合物还具有体内消炎和/或镇痛性质，并且因此，预期具有治疗与由大量病因引起的疼痛病症相关的疾病状态的效用，所述疾病状态包括但不限于，神经性疼痛，炎性疼痛，手术疼痛，内脏疼痛，牙痛，经前疼痛，中枢疼痛，烧伤引起的疼痛，偏头痛或丛集性头痛，神经损伤，神经炎，神经痛，中毒，缺血性损伤，间质性膀胱炎，癌症疼痛，病毒、寄生虫或细菌感染，创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)，以及与功能性肠紊乱如肠易激综合征有关的疼痛。
本发明的化合物还可用于治疗关节炎，包括但不限于，类风湿性关节炎，脊柱关节病，痛风性关节炎，骨关节炎，系统性红斑狼疮和幼年性关节炎，骨关节炎，痛风性关节炎和其他关节炎性病症。
给药和药物组合物
本发明包括药物组合物，所述药物组合物包含本发明的至少一种化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药用盐或溶剂化物，以及至少一种药用载体，以及任选地，其它的治疗和/或预防成分。
通常，通过用于将起到类似效用的药剂给药的可接受方式中的任何一种将本发明的化合物以治疗有效量给药。合适的剂量范围为典型每日1-500mg，优选每日1-100mg，并且最优选每日1-30mg，这取决于众多因素，例如要治疗的疾病的严重性，受试者的年龄和相对健康，使用的化合物的效力，给药的途径和形式，给药针对的适应症，以及涉及的医疗医师的偏好和经验。在没有过多实验并且依赖于个人知识和此申请的公开内容的情况下，治疗这种疾病的本领域普通技术人员将能够确定用于给定疾病的本发明化合物的治疗有效量。
本发明的化合物可以作为药物剂型给药，所述药物剂型包括适合于经口(包括含服和舌下)，直肠，鼻，局部，肺，阴道或肠胃外(包括肌内，动脉内，鞘内，皮下和静脉内)给药的那些，或以适于通过吸入或吹入给药的形式给药。优选的给药方式通常使用便利的每日剂量方案(regimen)经口进行，所述每日剂量方案可以根据痛苦的程度而调节。
本发明的一种或多种化合物与一种或多种常规佐剂，载体或稀释剂一起可以设置成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂量形式可以以常规比例包含常规成分，具有或没有另外的活性化合物或主要成分(principles)，并且单位剂量形式可以含有与意欲使用的每日剂量范围相当的任何合适的有效量的活性成分。药物组合物可以以下列形式使用：固体，例如片剂或填充胶囊，半固体，粉末，持续释放剂型，或液体，例如溶液剂，混悬剂，乳剂，酏剂，或用于口服使用的填充胶囊；或以用于直肠或阴道给药的栓剂的形式；或以用于肠胃外使用的无菌可注射溶液的形式。每片剂含有约一(1)毫克，或更宽泛地，约0.01至约一百(100)毫克的活性成分的剂型相应地是合适的代表性单位剂量形式。
本发明的化合物可以配制成多种经口给药剂量形式。药物组合物和剂量形式可以包含一种或多种本发明化合物或其药用盐作为活性组分。药用载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉末，片剂，丸剂，胶囊，扁囊剂，栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是还可以起下列物质的作用的一种或多种物质：稀释剂，增香剂，加溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘合剂，防腐剂，片剂崩解剂，或包封材料。在粉末中，载体通常是细碎的固体，其是与细碎的活性组分的混合物。在片剂中，通常将活性组分以合适的比例与具有必需的粘合能力的载体混合并且以期望的形状和尺寸压实。粉末和片剂优选含有约一(1)至约七十(70)％的活性化合物。合适的载体包括但不限于碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可油等。术语“制剂”意欲包括具有包封材料作为提供胶囊的载体的活性化合物的剂型，在所述胶囊中，具有或没有载体的活性组分被与其联合的载体包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂，粉末，胶囊，丸剂，扁囊剂和锭剂可以作为适于经口给药的固体形式。
适于经口给药的其它形式包括液体形式制剂，包括乳剂，糖浆，酏剂，水溶液，水性混悬剂，或意欲在使用之前即刻转化成液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备，或可以含有乳化剂，例如卵磷脂，失水山梨糖醇单油酸酯，或金合欢。水溶液可以通过下列方法制备：将活性成分溶解在水中，并且加入合适的色料、香料，稳定剂和增稠剂。水性混悬剂可以通过下列方法制备：用粘性材料例如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它熟知的悬浮剂将细碎的活性组分分散在水中。固体形式制剂包括溶液剂，混悬剂和乳剂，并且除活性组分以外可以含有色料，香料，稳定剂，缓冲剂，人工和天然增甜剂，分散剂，增稠剂，增溶剂等。
本发明的化合物可以配制用于肠胃外给药(例如，通过注射，例如推注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿瓶，预灌装注射器，小容积输注瓶(infusion)中或存在于具有添加的防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采取如作为在油性或水性赋形剂中的混悬剂，溶液剂或乳剂的形式，例如在水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体，稀释剂，溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇，聚乙二醇，植物油(例如，橄榄油)和可注射有机酯(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配方剂(formulatory agent)例如防腐剂，润湿剂，乳化剂或悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。备选地，活性成分可以处于粉末形式，其通过无菌固体的灭菌分离或通过溶液的冻干得到，其用于在使用之前用合适的赋形剂例如无菌无热原水重构。
本发明化合物可以配制作为膏剂，霜剂或洗剂或作为经皮贴用于对表皮局部给药。膏剂和霜剂可以例如用水性或油性基料(base)加入合适的增稠剂和/或胶凝剂配制。洗剂可以用水性或油性基料配制，并且通常还将含有一种或多种乳化剂，稳定剂，分散剂，悬浮剂，增稠剂或着色剂。适于在口中局部给药的剂型包括：锭剂，其包含在增香基料，通常蔗糖和金合欢或黄蓍胶中的活性剂；软锭剂，其包含在惰性基料例如明胶和甘油或蔗糖和金合欢中的活性成分；和漱口水，其包含在合适的液体载体中的活性成分。
本发明化合物可以作为栓剂配制用于给药。首先将低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物熔融，并且例如通过搅拌均匀分散活性组分。然后将熔融的均匀混合物倾倒到常规尺寸的模具中，使其冷却并且固化。
本发明的化合物可以配制用于阴道给药。除活性成分以外含有这种载体的子宫托，塞子，霜剂，凝胶剂，糊剂，泡沫剂或喷雾剂如本领域中已知是适当的。
所述主题化合物可以配制用于经鼻给药。通过常规手段，例如用滴管，移液管或喷雾器将溶液或混悬剂直接施用于鼻腔。该剂型可以以单一剂量或多剂量形式提供。在滴管或移液管的后一种情况下，这可以由患者给药适当的预定体积的溶液或混悬剂来实现。在喷雾器的情况下，这可以例如经由计量雾化喷雾泵实现。
本发明的化合物可以配制用于气雾剂给药，特别是对于呼吸道，并且包括鼻内给药。化合物通常将具有小的粒度，例如五(5)微米以下的量级。这种粒度可以通过本领域中已知的手段得到，例如通过超微粉碎。活性成分以与合适的推进剂的加压包装形式提供，所述合适的推进剂例如为含氯氟烃(CFC)如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂还可以便利地含有表面活性剂例如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。备选地，活性成分可以以干燥粉末的形式提供，例如该化合物在合适的粉末基料例如乳糖，淀粉，淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位计量形式存在于例如明胶的胶囊或筒体(cartridge)或泡罩包装体中，该粉末可以由其经由吸入器给药。
期望时，制剂可以制备具有适用于活性成分的持续或控制释放给药的肠包衣。例如，本发明的化合物可以配制到经皮或皮下药物递送装置中。当化合物的持续释放是必需的，并且当对治疗方案的患者顺应性至关重要时，这些递送系统是有利的。经皮递送系统中的化合物经常附着于皮肤-粘附性固体载体(skin-adhesive solid support)。感兴趣的化合物还可以与渗透增强剂例如Azone(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)结合。持续释放递送系统通过外科手术或注射而皮下插入到皮下层中。皮下植入物将化合物包封在脂溶性膜如硅橡胶或生物可降解聚合物如聚乳酸中。
药物制剂优选处于单位剂量形式。在这种形式中，将制剂再分成含有适当量的活性组分的单位剂量。该单位剂量形式可以是包装的制剂，所述包装含有不连续量的制剂，例如包装的片剂，胶囊和在小瓶或安瓿瓶中的粉末。而且，单位剂量形式本身可以是胶囊，片剂，扁囊剂或锭剂，或它可以是适当数量的以包装形式的这些中的任何一种。
其它合适的药物载体和它们的剂型描述于由E.W.Martin编辑的雷明顿；药剂学的科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)1995，Mack Publishing Company，第19版，Easton，宾夕法尼亚州中。以下描述含有本发明化合物的代表性药物剂型。
实施例
给出以下制备和实施例以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应当被理解为限制本发明的范围，而只是说明性的和其代表。以下缩写可用于实施例中。
缩写
AcOH        乙酸
BQ          苯醌
(BOC)2O     二碳酸二叔丁酯
t-BuLi      叔丁基锂
t-BuOH      叔丁醇
m-CPBA      3-氯过苯甲酸
DCM        二氯甲烷/亚甲基氯
DEA        二乙胺
DIPEA      二异丙基乙胺
DMF        N，N-二甲基甲酰胺
Dppf       1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁
EDC     1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc   酸乙酯
HPLC    高效液相色谱
HOBt    1-羟基苯并三唑
LAH     氢化铝锂
MeOH    甲醇
MsCl    甲磺酰氯
MVK     甲基乙烯基酮
Pd/C    碳载钯
PPA     多磷酸
TEA     三乙胺
TFA     三氟乙酸
THF     四氢呋喃
TMAF    氟化四甲铵
TMSCl   三甲基氯硅烷
实施例1
(±)-4-(2-甲氧基-苯基)-5-苯基-氮杂环庚烷
此实施例中使用的合成程序显示在方案C中。
Figure BPA00001562909800281
方案C
步骤14-(2-甲氧基-苯基)-3-苯基-环己-2-烯酮
向2-(2-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙酮(2.5g，11.1mmol)在THF(26mL)中的搅拌溶液中，在-30℃在N2气氛下在5分钟内逐滴加入KOH(0.207g)在EtOH(1.3mL)中的溶液，然后在8分钟内逐滴加入甲基乙烯基酮(0.95mL，11.1mmol)。反应混合物在-30℃搅拌并在室温逐渐升温。然后将其倾倒至冰水中，用EtOAc和Et2O萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥并真空蒸发。粗制物质经急骤色谱法(己烷/EtOAc)纯化，得到4-(2-甲氧基-苯基)-3-苯基-环己-2-烯酮，(0.784g，26％收率)：M+H＝278。H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.18-2.27(m，1H)，2.32-2.45(m，3H)，3.91(s，3H)，4.74(m，1H)，6.71(s，1H)，6.76-6.83(dt，1H，J＝1.13，7.54Hz)，6.89-6.95(dd，1H，J＝1.13，8.29Hz)，7.00-7.05(dd，1H，J＝1.88，7.54Hz)，7.17-7.22(m，1H)，7.27-7.31(m，3H)，7.42-7.47(m，2H)。
步骤24-(2-甲氧基-苯基)-3-苯基-环己-2-烯酮肟
向4-(2-甲氧基-苯基)-3-苯基-环己-2-烯酮(1.29g，4.64mmol)在温EtOH中的搅拌溶液中加入吡啶(1.7mL)，然后加入羟胺盐酸盐(435mg，6.26mmol)在水(13mL)中的溶液。反应物在100℃搅拌并加热1小时，然后冷却并通过倾倒至冰水中猝灭。混合物用DCM萃取，合并有机萃取物，经Na2SO4干燥并真空蒸发。粗制残余物经急骤色谱法(己烷/EtOAc)纯化得到4-(2-甲氧基-苯基)-3-苯基-环己-2-烯酮肟(1.15g，85％收率)：M+H＝294。H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)肟A：2.07(m，3H)，2.93(m，1H)，3.92(s，3H)，4.62(m，1H)，6.75-6.82(dt，1H，J＝1.13，7.35Hz)，6.88-6.93(m，2H)，7.00-7.04(dd，1H，J＝1.70，7.54Hz)，7.15-7.25(m，4H)，7.38-7.42(m，2H)。
步骤35-(2-甲氧基-苯基)-4-苯基-1，5，6，7-四氢-氮杂
Figure BPA00001562909800291
-2-酮
向多磷酸(0.73g，2.06mmol)在二甲苯(1.46mL)中的搅拌溶液中加入4-(2-甲氧基-苯基)-3-苯基-环己-2-烯酮肟(400mg，1.37mmol)。反应物在138℃加热6小时，然后冷却至室温并通过添加水而猝灭。混合物用CHCl3萃取，合并有机萃取物，经Na2SO4干燥、过滤并真空蒸发。粗制物质经急骤色谱法纯化得到5-(2-甲氧基-苯基)-4-苯基-1，5，6，7-四氢-氮杂
Figure BPA00001562909800292
-2-酮(300mg，50％收率)：M+H＝294。H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.13-2.47(m，2H)，3.26(m，2H)，3.81(s，3H)，4.87(m，1H)，6.40(m，1H)，6.74-6.83(m，2H)，7.00-7.18(m，3H)，7.18-7.22(m，3H)，7.33(m，2H)。
步骤4(±)-5-(2-甲氧基-苯基)-4-苯基-氮杂环庚-2-酮
向5-(2-甲氧基-苯基)-4-苯基-1，5，6，7-四氢-氮杂-2-酮(250mg，0.853mmol)在EtOH(8mL)中的溶液中加入Pd/C(10％，33mg)。将混合物在帕尔量热器(Parr Apparatus)中在H2气氛(3.45巴)下搅动。24小时后，加入更多的Pd/C(10％，33mg)，并将混合物在相同的条件下继续氢化24小时。然后通过经硅藻土垫过滤去除催化剂，并将滤液真空蒸发。粗制残余物经急骤色谱法(DCM/MeOH)纯化得到(±)-5-(2-甲氧基-苯基)-4-苯基-氮杂环庚-2-酮(210mg，71％收率)：M+H＝296。H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.72-1.82(m，1H)，2.27-2.43(m，1H)，2.85-2.95(m，1H)，3.04-3.12(dd，1H，J＝3.58，14.51Hz)，3.38-3.55(m，3H)，3.71-3.80(m，1H)，3.85(s，3H)，4.87(m，1H)，6.28(dd，1H，J＝1.51，7.54Hz)，6.55(dt，1H，J＝1.13，7.54Hz)，6.82(dd，1H，J＝1.13，7.16Hz)，6.87-7.00(m，2H)，7.03-7.11(m，4H)。
步骤5(±)-4-(2-甲氧基-苯基)-5-苯基-氮杂环庚烷
向(±)-5-(2-甲氧基-苯基)-4-苯基-氮杂环庚-2-酮(126mg，0.43mmol)在THF(1.7mL)中的搅拌溶液中，在室温在N2气氛下加入LiAlH4(37mg，0.92mmol)在THF(0.7mL)中的悬浮液。反应物在室温搅拌5小时，然后通过加入Na2SO4.10H2O猝灭。混合物搅拌过夜，通过经硅藻土垫过滤去除固体残余物。将滤液真空蒸发，残余物经急骤色谱法(DCM/MeOH/NH4OH)纯化得到(±)-4-(2-甲氧基-苯基)-5-苯基-氮杂环庚烷(60.3mg，50％收率)。将此产物溶解在THF(0.3mL)中，并加入HC1(在Et2O中2M，0.215mmol)。将混合物蒸发得到盐酸盐：M+H＝282。H1-NMR(CD3OD)δ(ppm)：1.99(m，1H)，2.07-2.20(m，1H)，2.40-2.59(m，2H)，3.08-3.28(m，2H)，3.41-3.57(m，6H)，3.82-3.62(m，1H)，6.46(dt，1H，J＝1.13，7.54Hz)，6.55-6.62(m，2H)，6.70-6.77(m，2H)，6.82-6.92(m，4H)。
实施例2
(±)-3，4-二苯基-氮杂环庚烷盐酸盐和(±)-4，5-二苯基-氮杂环庚烷
此实施例中使用的合成程序显示在方案D中。
方案D
步骤14-苯基-环己-2-烯酮
将BuLi(在己烷中2.5M，26.4mL)在N2气氛下在-78℃逐滴加入至在己烷(18mL)中的二异丙胺(9.3mL，66mmol)。混合物在-78℃在N2气氛下搅拌10分钟，然后逐滴加入TMSCl(75.8mL，600mmol)在THF(120mL)中的溶液，然后逐滴加入4-苯基-环己酮(10g)在THF(120mL)中的溶液。混合物在-78℃搅拌5分钟，然后加入TEA(120mL)。通过加入饱和的NaHCO3水溶液猝灭反应物，然后用石油醚萃取。合并有机萃取物，用水和5％柠檬酸水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。得到的固体在N2气氛下加入至Pd(OAc)2(6.74g，30mmol)和对苯醌(3.24g，30mmol)在乙腈(240mL)中的溶液中，并将反应物在室温搅拌4天。然后通过过滤去除固体，将滤液在减压下蒸发。残余物经急骤色谱法(己烷/DCM)纯化得到4-苯基-环己-2-烯酮(5.51g，56％收率)：M+H＝173。H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.98-2.13(m，1H)，2.31-2.58(m，3H)，2.40-2.59(m，2H)，3.73(m，1H)，6.17(dd，1H，J＝2.45，10.17Hz)，7.00(m，1H)，7.20-7.24(m，2H)，7.28-7.39(m，3H)。
步骤2(±)-(3R，4R)-3，4-二苯基-环己酮
在-78℃在N2气氛下向Cu(CN)(804mg，9mmol)在Et2O(60mL)中的悬浮液中加入苯基锂(在Bu2O中2M，9.6mL)。将混合物升温至0℃并搅拌10分钟，然后再次冷却至-78℃持续30分钟。缓慢地加入4-苯基-环己-2-烯酮(1.03g，6mmol)在Et2O(60mL)中的溶液，然后是BF3.Et2O(0.75mL，6mmol)。反应物在-78℃搅拌30分钟，然后通过倾倒至饱和NH4Cl水溶液中猝灭。混合物用EtOAc萃取，并且合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。粗制残余物经急骤色谱法(己烷/EtOAc)纯化得到(±)-(3R，4R)-3，4-二苯基-环己酮(408mg，27％收率)：M+H＝251。H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.98-2.17(m，1H)，2.24-2.36(m，1H)，2.53-2.80(m，4H)，3.14-3.28(m，2H)，6.97-7.17(m，10H)。
步骤3(±)-(3R，4R)-3，4-二苯基-环己酮肟
向(±)-(3R，4R)-3，4-二苯基-环己酮(407mg，1.62mmol)在温EtOH(6mL)中的溶液加入吡啶(0.63mL)，然后加入羟胺盐酸盐(69.5mg，2.19mmol)在水(4mL)中的溶液。反应物在100℃加热1小时，然后冷却至室温，并通过倾倒至冰水中猝灭。混合物用DCM萃取，且合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。粗制残余物经急骤色谱法纯化得到(±)-3，4-二苯基-环己酮肟(240mg，54％收率)：M+H＝266。H1-NMR(CD3OD)δ(ppm)肟A：1.69-1.86(m，1H)，1.97-2.14(m，2H)，2.45-2.61(m，2H)，2.95-3.17(m，2H)，3.49-3.19(m，1H)，6.96-7.12(m，10H)。
步骤4(±)-(5R，6R)-5，6-二苯基-氮杂环庚-2-酮和(±)-(4R，5R)-4，5-二苯基- 氮杂环庚-2-酮
向多磷酸(0.26g)在二甲苯(1.0mL)中的搅拌溶液加入(±)-3，4-二苯基-环己酮肟(85mg)在二甲苯(1.0mL)中的溶液。将反应物回流15分钟，然后冷却至室温并通过添加水猝灭。混合物用CHCl3萃取，并合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。得到的(±)-5，6-二苯基-氮杂环庚-2-酮和(±)-4，5-二苯基-氮杂环庚-2-酮的粗制混合物(105mg)直接用于下一步骤中，不经进一步纯化。
步骤5(±)-(3R，4R)-3，4-二苯基-氮杂环庚烷盐酸盐和(±)-4，5-二苯基-氮杂 环庚烷
向(±)-5，6-二苯基-氮杂环庚-2-酮和(±)-4，5-二苯基-氮杂环庚-2-酮(105mg，0.566mmol)在THF(2.5mL)中的搅拌溶液在0℃在N2气氛下加入LiAlH4(86.3mg，2.26mmol)在THF(1mL)中的悬浮液。反应物在回流下加热，并搅拌5小时，然后冷却至室温，并通过添加Na2SO4.10H2O猝灭。将混合物搅拌30分钟，且通过经硅藻土垫过滤去除固体残余物。滤液真空蒸发，残余物经急骤色谱法(DCM/MeOH/NH4OH)纯化得到为单独级分的(±)-(3R，4R)-3，4-二苯基-氮杂环庚烷(42mg)和(±)-(4R，5R)-4，5-二苯基-氮杂环庚烷(8mg)。将游离碱胺溶解在Et2O中，并加入HC1(Et2O中1M，1当量)。得到的盐酸盐通过过滤回收并真空干燥。H1-NMR(CD3OD)δ(ppm)(±)-(3R，4R)-3，4-二苯基-氮杂环庚烷盐酸盐：2.01-2.28(m，4H)，3.00-3.14(m，1H)，3.35-3.45(m，3H)，3.59-3.72(m，1H)，6.98-7.18(m，10H)。H1-NMR(CD3OD)δ(ppm)(±)-(4R，5R)-4，5-二苯基-氮杂环庚烷：盐酸盐：1.84-1.95(m，2H)，1.98-2.12(m，2H)，2.88-2.94(m，2H)，2.97-3.17(m，4H)，6.81-6.98(m，10H)。
实施例3
(±)-(4S，5R)-4，5-二苯基-氮杂环庚烷
方案C
向(4S，5R)-4，5-二苯基-氮杂环庚-2-酮(如J.Heterocyclic Chem.(杂环化学杂志)，33，1631，1996中所述制备，96.7mg，0.345mmol)在THF(1.4mL)中的搅拌溶液中，在0℃在N2气氛下加入LiAlH4(31.4mg，0.785mmol)在THF(0.7mL)中的悬浮液。反应混合物在0℃搅拌1h并在室温搅拌5h。然后通过添加Na2SO4.10H2O将其猝灭。将混合物搅拌30分钟，滤出固体残余物，并用THF和EtOAc洗涤。将母液真空蒸发，残余物经急骤色谱法(DCM/MeOH/NH4OH)纯化，得到所需的胺(48.3mg，53％收率)。将产物溶解在THF(0.3mL)中，并加入HCl(Et2O中2M，0.171mmol)。盐酸盐析出，随后将其过滤并真空干燥，得到淡黄色固体的(±)-(4S，5R)-4，5-二苯基-氮杂环庚烷：M+H＝252。H1-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：2.00-2.11(m，1H)，3.07-3.20(m，1H)，3.32-3.49(m，2H)，6.75-6.86(m，2H)，6.96-7.09(m，3H)。
实施例4
制剂
如下表中所示配制用于通过各种途径递送的药物制剂。如表中使用的“活性成分”或“活性化合物”是指式I化合物中的一种或多种。
用于口服给药的组合物
  成分   ％重量/重量
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将成分混合并分配到胶囊中，每一胶囊含有约100mg；一个胶囊将接近总的每日剂量。
用于口服给药的组合物
Figure BPA00001562909800341
将成分合并并且使用溶剂例如甲醇造粒。然后将制剂干燥并且通过适当的制片机形成为片剂(含有约20mg的活性化合物)。
用于经口给药的组合物
  成分   量
  活性化合物   1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  羟苯甲酸甲酯   0.15g
  羟苯甲酸丙酯   0.05g
  粒状糖   25.5g
  山梨醇(70％溶液)   12.85g
  Veegum K(Vanderbilt Co.)   1.0g
  增香剂   0.035ml
  着色剂   0.5mg
  蒸馏水   适量至100ml
将各成分混合以形成用于口服给药的混悬剂。
肠胃外剂型
  成分   ％重量/重量
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量以使得等渗
  注射用水   100ml
将活性成分溶解到注射用水的一部分中。然后在搅拌的情况下加入足够量的氯化钠以使得溶液等渗。将溶液用注射用水的剩余部分补足重量，通过0.2微米膜过滤器过滤并且在无菌条件下包装。
栓剂剂型
  成分   ％重量/重量
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
将成分在蒸汽浴上一起熔融并且混合，并且倾倒到模具中，所述模具容纳2.5g的总重量。
局部剂型
  成分   克
  活性化合物   0.2-2
  Span 60   2
  Tween 60   2
  矿物油   5
  矿脂   10
  羟苯甲酸甲酯   0.15
  羟苯甲酸丙酯   0.05
  BHA(丁基化羟基茴香醚)   0.01
  水  适量100
将除水以外的所有成分合并，并且在搅拌的情况下加热到约60℃。然后在剧烈搅拌的情况下，加入足够量的在约60℃的水以将成分乳化，然后加入水适量约100g。
鼻喷剂剂型
制备几种含有约0.025-0.5％的活性化合物的水性混悬剂作为鼻喷剂制剂。此制剂任选含有非活性成分如微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，右旋糖等。可以加入盐酸调节pH。鼻喷剂制剂可以经由鼻喷雾计量泵递送，所述鼻喷雾计量泵每次致动典型递送约50-100微升的制剂。典型的剂量方案为每4-12小时2-4次喷雾。
实施例5
使用闪烁亲近测定(SPA)筛选人5-羟色胺转运蛋白(hSERT)拮抗剂
此实施例的筛选测定用来通过用[3H]-西酞普兰竞争测定配体对hSERT转运蛋白的亲和性。
闪烁亲近测定(SPA)通过使放射性配体非常接近珠子的闪烁体从而激发光发射而工作。在此测定中，包含受体的膜与SPA珠子预偶联，并测量适宜的放射性配体与转运蛋白的结合。光发射与结合的放射性配体的量成正比。未结合的放射性配体由于远离闪烁体而不产生信号(缺少能量转移)。
稳定表达重组hSERT的HEK-293细胞(Tatsumi等，Eur.J.Pharmacol.(欧洲药理学杂志)1997，30，249-258)用培养基(高葡萄糖DMEM，含有10％FBS，300ug/ml G418和2mM L-谷氨酰胺)维持并在37℃用5％CO2温育。使用PBS持续1-2分钟使细胞从培养瓶中释放。随后将细胞以1000g离心5分钟，并重新悬浮在PBS中，然后用于膜制备。
使用膜制备缓冲液50mM TRIS(pH 7.4)制备细胞膜。由单个方块(cube)(总计7.5x109细胞)制备细胞膜。细胞使用Polytron(凝固介质持续4秒裂解)匀浆。然后将匀浆以48,000xg离心15分钟，随后去除上清液并弃去，并用新鲜的缓冲液再悬浮粒状沉淀。第二次离心后，将粒状沉淀重新匀浆，并达到测定期间确定的最终体积。一般，膜部分被等分成3mg/ml(w∶v)并在-80℃保存。
对于闪烁亲近测定IC50/Ki测定，使用50mM Tris-HCl和300mM NaCl，(pH 7.4)缓冲液。经Beckman Biomek 2000使用系列稀释方案将本发明的化合物从10mM稀释至0.1nM FAC(10点曲线，全log/半log稀释)。然后转移测试化合物(20ul/孔)并以50ul/孔加入[3H]-西酞普兰放射性配体。膜和珠子制备成10ug∶0.7mg的比率，每孔加入0.7mg PVT-WGAAmersham珠子(Cat#RPQ0282V)。将130ul的膜∶珠子混合物加入至测定板中。使混合物在室温静置1小时，然后在Packard TopCount LCS上计数，通用的闪烁亲近测定计数方案设定(能量范围：低，效率模式：正常，区域A：1.50-35.00，区域B：1.50-256.00，计数时间(分钟)：0.40，本底扣除：无，半衰期校正：无，猝灭指示(Quench Indicator)：tSIS，Platemap空白扣除：无，串扰减小：关闭)。
对测试的每种化合物计算％抑制率[(最大浓度时的化合物计数/分钟(CPM)-非特异性CPM)/总CPM*100]。使用迭代非线性曲线拟合技术用Activity Base/Xlfit使用下列的方程确定产生50％抑制的浓度(IC50)：
y = max - min 1 + ( IC 50 / x ) n + min
其中max＝总结合，min＝非特异性结合，x＝测试化合物的浓度(M)，n＝Hill斜率(Hill slope)。每种化合物的抑制解离常数(Ki)根据Cheng-Prusoff的方法确定，然后转换成Ki的负对数(pKi)。
使用上述程序，发现本发明的化合物具有对人5-羟色胺转运蛋白的亲和性。pKi值显示在表1中。
实施例24
使用闪烁亲近测定(SPA)筛选对人去甲肾上腺素转运蛋白(hNET)有活性的 化合物
此测定用来通过用[3H]-尼索西汀竞争测定配体对hNET转运蛋白的亲和性。如在上面实施例的hSERT测定中那样，包含受体的膜与SPA珠子预偶联，并测量适宜的放射性配体与转运蛋白的结合。光发射与结合的放射性配体的量成正比，而未结合的放射性配体不产生信号。
稳定表达重组hNET的HEK-293细胞(Tatsumi等，Eur.J.Pharmacol.(欧洲药理学杂志)1997，30，249-258)(克隆：HEK-hNET#2)用培养基(高葡萄糖DMEM，含有10％FBS，300ug/ml G418和2mM L-谷氨酰胺)维持并在37℃用5％CO2温育。使用PBS持续1-2分钟使细胞从培养瓶中释放。随后将细胞以1000g离心5分钟，并重新悬浮在PBS中，然后用于膜制备。
使用膜制备缓冲液50mM TRIS(pH 7.4)制备细胞膜。由单个方块(总计7.5x109细胞)制备细胞膜。细胞使用Polytron(凝固介质持续4秒裂解)匀浆。然后将匀浆以48,000xg离心15分钟，随后去除上清液并弃去，并用新鲜的缓冲液再悬浮粒状沉淀。第二次离心后，将粒状沉淀重新匀浆，并达到测定期间确定的最终体积。一般，膜部分被等分成3-6mg/ml(w∶v)并在-80℃保存。
3[H]尼索西汀放射性配体(Amersham Cat.#TRK942或Perkin ElmerCat.#NET 1084，比活性：70-87Ci/mmol，母液浓度：1.22e-5M，最终浓度：8.25e-9M)，和50mM Tris-HCl，300mM NaCl，(pH 7.4)缓冲液用于闪烁亲近测定IC50/Ki测定。经Beckman Biomek 2000使用系列稀释方案将本发明的化合物从10mM稀释至0.1nM FAC(10点曲线，全log/半log稀释)。然后转移测试化合物(20ul/孔)并以50ul/孔加入放射性配体。膜和珠子制备成10ug∶0.7mg的比率，每孔加入0.7mg PVT-WGAAmersham珠子(Cat#RPQ0282V)。将130ul的膜∶珠子混合物加入至测定板中。使混合物在室温静置1小时，然后在Packard TopCount LCS上计数，通用的SPA计数方案设定(能量范围：低，效率模式：正常，区域A：1.50-35.00，区域B：1.50-256.00，计数时间(分钟)：0.40，本底扣除：无，半衰期校正：无，猝灭指示(Quench Indicator)：tSIS，Platemap空白扣除：无，串扰减小：关闭)。
对测试的每种化合物计算％抑制率[(最大浓度时的化合物CPM-非特异性CPM)/总CPM*100]。使用迭代非线性曲线拟合技术用ActivityBase/Xlfit使用下列的方程确定产生50％抑制的浓度(IC50)：
y = max - min 1 + ( IC 50 / x ) n + min
其中max＝总结合，min＝非特异性结合，x＝测试化合物的浓度(M)，n＝Hill斜率(Hill slope)。每种化合物的抑制解离常数(Ki)根据Cheng-Prusoff的方法确定，然后转换成Ki的负对数(pKi)。
使用上述程序，发现本发明的化合物具有对人去甲肾上腺素转运蛋白的亲和性。pKi值显示在表1中。
尽管参考本发明的具体实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，在不背离本发明的真实精神和范围的情况下，可以进行各种变化并且可以进行等价物取代。另外，可以进行许多更改以使得具体的情形，材料，物质组成，方法，工艺步骤适应于本发明的目标精神和范围。所有的这种更改都意欲在后附的权利要求的范围之内。
实施例25
使用闪烁亲近测定(SPA)筛选对人多巴胺转运蛋白有活性的化合物
此测定用来通过用[3H]-伐诺司林竞争测定配体对多巴胺转运蛋白的亲和性。
稳定表达重组hDAT的HEK-293细胞(Tatsumi等，Eur.J.Pharmacol.(欧洲药理学杂志)1997，30，249-258)用培养基(高葡萄糖DMEM，含有10％FBS，300μg/ml G418和2mM L-谷氨酰胺)维持并在37℃用5％CO2温育。细胞在实验前4小时如下接种：将约30,000细胞/孔(在PBS中)置于白色不透明Cell-Tak包被的96孔板中。使用ELx405平板洗涤器从细胞培养板中吸出(apriate)多余的缓冲液。
3[H]伐诺司林(GBR 12909)放射性配体，比活性约59Ci/mmol，母液浓度，400nM，和50mM Tris-HCl，300mM NaCl，(pH 7.4)缓冲液用于闪烁亲近测定IC50/Ki测定。经Beckman Biomek 2000使用10点稀释方案将本发明的化合物从10mM稀释至0.1nM FAC(10点曲线，全log/半log稀释)。使混合物在室温静置30分钟，然后在Packard TopCount LCS上计数，通用的SPA计数方案设定，计数时间(分钟)：0.40，本底扣除：无，半衰期校正：无，淬灭指示(Quench Indicator)：tSIS，Platemap空白扣除：无，串扰减小：关闭)。
对测试的每种化合物计算％抑制率[(最大浓度时的化合物CPM-非特异性CPM)/总CPM*100]。使用迭代非线性曲线拟合技术用ActivityBase/Xlfit使用下列的方程确定产生50％抑制的浓度(IC50)：
y = max - min 1 + ( IC 50 / x ) n + min
其中max＝总结合，min＝非特异性结合，x＝测试化合物的浓度(M)，n＝Hill斜率(Hill slope)。每种化合物的抑制解离常数(Ki)根据Cheng-Prusoff的方法确定，然后转换成Ki的负对数(pKi)。
使用上述程序，发现本发明的化合物具有对人多巴胺转运蛋白的亲和性。

Claims (19)

1.式I化合物：
Figure FPA00001562909700011
或其药用盐，
其中：
m和n各自独立地是0至3；
X1和X2中的一个是NH且另一个是CH2；
当X1是NH时，Y1是O或CH2，且当X2是CH2时，Y1是CH2；
当Y1是CH2时，Y2是N或CH，且当Y1是O时，Y2是CH；
R1和R2中的每一个独立地是卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代-C1-6烷基。
2.权利要求1所述的化合物，其中X1是NH且X2是CH2。
3.权利要求1所述的化合物，其中X1是CH2且X2是NH。
4.权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中Y1是O。
5.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Y1是CH2。
6.权利要求1-3和5中任一项所述的化合物，其中Y2是N。
7.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中Y2是CH。
8.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中m是1。
9.权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R1是Cl、F或OMe。
10.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中m是0。
11.权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中n是1。
12.权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R2是F或OMe。
13.权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中n是0。
14.权利要求1-13中任一项所述的化合物，所述化合物选自：
(3S，4S)-3，4-二苯基-氮杂环庚烷盐酸盐，
(4S，5R)-4-(2-甲氧基-苯基)-5-苯基-氮杂环庚烷盐酸盐，
(4S，5R)-4，5-二苯基-氮杂环庚烷盐酸盐，
(4S，5S)-4，5-二苯基-氮杂环庚烷，
(6S，7R)-6，7-二苯基-[1，4]氧杂氮杂环庚烷，
(6S，7R)-7-(2-氟-苯基)-6-苯基-[1，4]氧杂氮杂环庚烷，
(6S，7R)-7-(2-甲氧基-苯基)-6-苯基-[1，4]氧杂氮杂环庚烷，
(6S，7R)-7-(4-氟-苯基)-6-苯基-[1，4]氧杂氮杂环庚烷，
(6S，7R)-7-(4-甲氧基-苯基)-6-苯基-[1，4]氧杂氮杂环庚烷，
(6S，7S)-6，7-二苯基-[1，4]氧杂氮杂环庚烷盐酸盐，
1，2-二苯基-[1，4]二氮杂环庚烷，
1，7-二苯基-[1，4]二氮杂环庚烷，
2-(2-氯-苯基)-1-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷，
2-(2-氟-苯基)-1-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷，
2-(2-甲氧基-苯基)-1-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷，
2-(4-氯-苯基)-1-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷，
2-(4-氟-苯基)-1-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷，
2-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷，
7-(2-氯-苯基)-1-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷，
7-(2-氟-苯基)-1-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷，
7-(2-甲氧基-苯基)-1-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷，
7-(4-氯-苯基)-1-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷，
7-(4-氟-苯基)-1-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷，和
7-(4-甲氧基-苯基)-1-苯基-[1，4]二氮杂环庚烷，
或其药用盐。
15.权利要求1-14中任一项所述的化合物，所述化合物用作治疗活性物质。
16.权利要求1-14中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗性和/或预防性治疗抑郁症，焦虑，或两者。
17.权利要求1-14中任一项所述的化合物用于治疗性和/或预防性治疗抑郁症，焦虑，或两者的用途。
18.权利要求1-14中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗抑郁症，焦虑，或两者。
19.一种药物组合物，其包含权利要求1-14中任一项所述的化合物和药用载体。
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