CN100358870C - 作为毒蕈碱受体拮抗剂的氨基四氢萘衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及总的来说是毒蕈碱M2/M3受体拮抗剂的通式(I)化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R1、R2、R3和R4如说明书中所定义。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物、其制备方法以及作为治疗剂的用途。

Description

作为毒蕈碱受体拮抗剂的氨基四氢萘衍生物
本发明涉及通式I的氨基四氢萘衍生物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物
Figure C0282401700061
其中
R1是(C1-6)-烷基；
R2是卤素或-OR’；
R3是氢或-OR’；
R’是氢、(C1-6)-烷基或-SO2R”；
R”是(C1-6)-烷基、卤代烷基、芳基或杂芳基，
其中所述芳基或杂芳基可任选被选自下列的基团取代：(C1-6)-烷基、卤素、卤代(C1-6)-烷基、氰基、硝基、(C1-6)-烷基磺酰基和(C1-6)-烷基磺酰基氨基；
R4是(C1-6)-烷基、芳基、杂环基或杂芳基，
其中所述芳基、杂环基或杂芳基可任选被1或2个选自下列的基团取代：(C1-6)-烷基、卤素、卤代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氰基、氨基、一-或二-(C1-6)-烷基氨基、硝基、(C1-6)-烷基磺酰基、(C1-6)-烷基羰基、脲、(C1-6)-烷基羰基氨基、(C1-6)-烷基磺酰基氨基、(C1-6)-烷基氨基磺酰基、(C1-6)-烷氧基羰基、杂环基和杂芳基，
或-NR5R6；且
R5和R6彼此独立地为氢、(C1-6)-烷基、芳基或杂环基；其中所述芳基或杂环基可任选被下列基团取代：(C1-6)-烷基、卤素、卤代(C1-6)-烷基、氰基、(C1-6)-烷氧基或(C1-6)-烷基磺酰基。
已经惊奇地发现，式I化合物是M2/M3选择性毒蕈碱受体拮抗剂。
乙酰胆碱(Ach)是副交感神经系统的主要递质。Ach的生理作用是通过烟碱受体或毒蕈碱受体的激活介导的。这两类受体均有多种亚型：例如，毒蕈碱受体家族包括5种亚型(M1、M2、M3、M4和M5)，这5种亚型分别是通过不同的基因编码的，并具有独特的药理作用和分布。
几乎所有的平滑肌组织都同时表达毒蕈碱M2和M3受体，这两种受体都具有功能作用。M2受体的数目比M3受体多，二者的比例大约是4∶1。在绝大多数平滑肌组织中，M3受体通常介导乙酰胆碱的直接收缩作用。而M2受体通过抑制交感(β-肾上腺素受体)介导的松弛来间接地引起平滑肌收缩。
起毒蕈碱受体拮抗剂作用的化合物已用于治疗多种与不适当的平滑肌功能有关的病症以及治疗认知和神经变性病症例如阿尔茨海默氏病。直到最近，大多数这些化合物对于不同的毒蕈碱受体亚型没有选择性，从而导致不适的抗胆碱能副作用例如口干、便秘、视觉模糊或心动过速。这些副作用当中最常见的是口干，这是由于唾液腺中的毒蕈碱受体被阻断所致。最近开发出的M2或M3特异性拮抗剂已表现出降低的副作用。有证据表明，在与平滑肌障碍有关的病症的治疗中，机械性地同时阻断M2和M3受体可能是治疗有效的。
此外，在慢性阻塞性肺病(COPD)中，毒蕈碱受体拮抗剂是作为支气管扩张剂的一线治疗药物。据信该类分子的效力是通过拮抗作用于气管平滑肌M3受体的天然递质(乙酰胆碱)来介导的，并且在COPD中，通过抑制粘液分泌可能还有另外的益处，这种抑制可能也是经由M3受体介导的。对于COPD的治疗，目前标准的抗毒蕈碱剂是异丙托溴铵(ipratropium)(Atrovent)，其通过气雾剂每天给药4次。最近，Boehringer-Ingelheim开发出了噻托溴铵(tiotropium)(Spiriva)，其是第二代毒蕈碱拮抗剂，并且预计将在2002年上市(与Pfizer合作)。噻托溴铵也是作为气雾剂给药，但是具有较慢的从M3受体上脱离的速度，因此可长时间引起支气管扩张。噻托溴铵将每天给药一次。虽然噻托溴铵对于所有毒蕈碱受体亚型都具有高亲和力，但它是吸收性不佳的季铵化合物。
已经开发出的M2/M3选择性拮抗剂很少。本发明通过提供可用于治疗与不适当的平滑肌功能有关之病症和呼吸病症的这些类型的拮抗剂满足了该需求。
本发明的目的是可尤其用作M2/M3选择性毒蕈碱受体拮抗剂的新的氨基四氢萘衍生物、其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物、其可药用盐或水合物。本发明还涉及药物组合物，其中包含治疗有效量的至少一种式I化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物，和与其混合的至少一种合适的载体。优选地，本发明药物组合物适于施用给患有可通过用M2/M3毒蕈碱受体拮抗剂治疗来减轻的病症的个体。
在另一方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，所述方法包括将通式d的化合物
其中R1、R2和R3如上所定义，
与式R4C(O)L化合物反应，其中L是离去基团，且R4如上所定义，以制得通式I的化合物
其中R1、R2、R3和R4如上所定义。
在另一方面，本发明涉及式I化合物在治疗患有可通过用M2和M3毒蕈碱受体拮抗剂治疗来减轻的病症的个体中的应用。特别是，个体患有与平滑肌障碍有关的病症，优选包括泌尿生殖道病症、胃肠道病症或呼吸道病症；更优选泌尿生殖道病症，例如膀胱活动过度或逼肌活动过强及其症状例如表现为尿急、尿频、膀胱容量减少、尿失禁发作等的症状上的改变；表现为膀胱容量改变、排尿阈改变、膀胱收缩不稳定、括约肌痉挛状态等的尿动力学改变；以及通常在逼肌反射亢进(神经原性膀胱)中，在病症例如出口梗阻、出口机能不全、骨盆过敏中，或者在特发性病症例如逼肌不稳定等中表现出的症状。在另一优选的实施方案中，疾病包括呼吸道病症例如过敏反应和哮喘。在另一优选的实施方案中，病症包括胃肠道病症。
除非另有说明，否则在包括说明书和权利要求书在内的本申请中使用的术语具有下文给出的定义。必须指出，除非上下文清楚地另有说明，否则在说明书和权利要求书中使用的单数形式也包括复数。
除非另有说明，否则“(C1-6)-烷基”是指具有1-6并包括1和6个碳原子的一价直链或支链饱和烃基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、1-乙基丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、正戊基、正己基等。
除非另有说明，否则“芳基”是指由一个单独的环或者一个或多个稠合环(其中至少一个环是芳环)构成的一价芳族碳环基团，所述基团可任选被一个或多个、优选1或2个选自下列的取代基取代：羟基、氰基、(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、氰基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基羰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、芳基羰基氨基、杂环基、杂芳基和脲。或者，芳环的两个相邻原子可被亚甲二氧基或亚乙二氧基取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯基、二氢茚基、蒽醌基、叔丁基苯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、邻甲苯基、三氟甲基苯基、甲磺酰基苯基、脲苯基、吡咯烷基苯基、四唑基苯基等。尤其优选的芳基是苯基。
除非另有说明，否则“杂芳基”是指这样的一价芳环基团，该基团具有一个或多个、优选1-3个环(每个环具有4-8个原子)，该基团在环内包含一个或多个、优选1或2个杂原子(选自氮、氧或硫)，所述基团可任选被一个或多个、优选1或2个选自下列的取代基取代：羟基、氰基、(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、氰基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基和脲。杂芳基的实例包括但不限于咪唑基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡嗪基、吡唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、苯磺酰基-噻吩基等。
除非另有说明，否则“杂环基”是指这样的一价饱和环状基团，该基团具有一个或多个、优选1-2个环(每个环具有3-8个原子)，该基团在环内包含一个或多个杂原子(选自氮、氧或S(O)0-2)，所述基团可任选被一个或多个、优选1或2个选自下列的取代基取代：羟基、氧代基、氰基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、氰基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基和脲。杂环基的实例包括但不限于吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、2-氧代-吡咯烷基、3，5-二甲基-哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基、1-甲基-哌啶-4-基等。
“卤代(C1-6)-烷基”是指在任何位置被一个或多个如本文所定义的卤素原子取代的如本文所定义的烷基。卤代烷基的实例包括但不限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基等。
“卤素”是指氟、溴、氯和/或碘。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或状况可以发生，但不是必须发生，并且该描述包括事件或状况发生的情况和事件或状况不发生的情况。例如“任选的键”是指该键可以存在，也可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。
“离去基团”是指具有其在合成有机化学中的常规含义的基团，即在烷基化条件下可被置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、噻吩基氧基、二卤代膦酰氧基、任选取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“保护基”或“保护性基团”是指具有其在合成化学中的常规含义的基团，其可在多官能团化合物中选择性地阻断一个反应位点，这样化学反应可在另一未保护的反应位点选择性地进行。一些本发明的方法依赖保护基来阻断反应物中存在的反应性氧原子。用于醇或酚羟基的可在随后选择性地除去的可接受保护基包括乙酸酯、卤代烷基碳酸酯、苄基醚、烷基甲硅烷基醚、杂环基醚和甲基或烷基醚等。羧基的保护基或封闭基团与羟基的保护基类似，优选叔丁基、苄基或甲基酯。保护基的实例可参见T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Chemistry，(J.Wiley，第2版，1991)和Harrison等人，Compendium of Synthetic Organic Methods，1-8卷(J.Wiley和Sons 1971-1996)。
“氨基保护基”是指在合成过程用于保护氮原子以避免不希望的反应发生的有机基团，其包括但不限于苄基、苄氧基羰基(苄氧羰基、Cbz)、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、三氟乙酰基等。优选使用Boc或Cbz作为氨基保护基，因为它们比较易于除去，例如对于Boc，可通过弱酸例如在乙酸乙酯中的三氟乙酸或盐酸将其除去；或者对于Cbz，可通过催化氢化将其除去。
“脱保护”是指在选择性反应完成后除去保护基的过程。由于其方便或者比较易于除去，一些保护基可能相对于其它保护基是优选的。用于保护的羟基或羧基的脱保护试剂包括碳酸钾或碳酸钠、在醇溶液中的氢氧化锂、在甲醇中的锌、乙酸、三氟乙酸、钯催化剂或三溴化硼等。
“异构现象”是指具有相同分子式，但是其性质或其原子键合顺序或其原子在空间的排列不同的化合物。在其空间原子排列方面不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不互为镜像的立体异构体称为“非对映体”，是不能重叠的镜像的立体异构体称为“对映体”或有时称为旋光异构体。与4个不相同的取代基结合的碳原子称为“手性中心”。
“手性异构体”是指具有一个手性中心的化合物。其具有两种相反手性的对映体形式，并且可以以单个的对映体或者对映体混合物的形式存在。含有等量相反手性的单个对映体形式的混合物称为“外消旋混合物”。具有一个以上手性中心的化合物具有2n-1个对映体对，其中n是手性中心的数目。具有一个以上手性中心的化合物可以作为单个的非对映体或称为“非对映混合物”的非对映体的混合物存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可以用其手性中心的绝对构型(R或S)来表征。绝对构型是指连接在手性中心上的取代基的空间排列。连接在所考虑的手性中心上的取代基是按照Cahn，Ingold和Prelog的排序法则排列的(Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；勘误表511；Cahn等人，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold，J.Chem.Soc.1951(London)，612；Cahn等人Experientia 1956，12，81；Cahn，J.Chem.Educ.1964，41，116)。
“几何异构体”是指由于沿双键的旋转受阻而产生的非对映体。这些构型通过前缀顺式和反式或者Z和E而在其命名中进行区分，所述前缀表明依据Cahn-Ingold-Prelog法则基团是在分子中双键的相同一侧还是在相对一侧。
“阻转异构体”是指由于大的基团沿中心键的旋转受阻而引起的旋转受到限制所导致形成的异构体。
“基本上纯”是指存在至少约80％摩尔、更优选至少约90％摩尔、最优选至少约95％摩尔所需对映体或立体异构体。
“可药用”是指可用于制备通常安全、无毒的药物组合物，既不引起生物学方面的问题，在其它方面也没有不利影响，并包括可兽药用和可人药用的。
化合物的“可药用盐”是指盐是如本文所定义的可药用的，并具有所需的母体化合物的药理活性。这样的盐包括：
(1)与下列酸形成的酸加成盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸等；或
(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替换时所形成的盐；或者与有机碱或无机碱形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐是与盐酸、三氟乙酸、二苯甲酰基-L-酒石酸和磷酸形成的盐。
应当理解，所提及的可药用盐包括如本文所定义的酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型物)。
“结晶形式”(或多晶型物)是指其中化合物可以以不同晶体堆积排列、所有排列都具有相同元素组成的晶体结构。不同的晶形通常具有不同的X-射线衍射图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光和电特性、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速度、贮存温度和其它因素可导致其中一种晶形占优势。
“溶剂化物”是指含有化学计算量或非化学计算量溶剂的溶剂加成形式。某些化合物可能具有将固定摩尔比例的溶剂分子捕集到晶体固态中从而形成溶剂化物的趋势。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过一个或多个水分子与水能够在其内部保持作为H2O的分子状态的一种物质组合而形成的，这样的组合能够形成一种或多种水合物。
“前药”是指没有药理活性形式的化合物，其必须在施用给个体后通过例如生物液体或酶在体内代谢成化合物的药理活性形式以产生所需药理作用。式I化合物的前药是通过将式I化合物中存在的一个或多个官能团修饰而制得的，其中所修饰的官能团可在体内裂解以释放出母体化合物。前药包括这样的式I化合物，其中式I化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基与可在体内裂解以分别再生出游离羟基、氨基、巯基、羧基或羰基的任何基团键合。前药的实例包括但不限于式I化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)与氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基-羰基)，羧基官能团的酯(例如乙酯、吗啉代乙醇酯)，氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、N-Mannich碱、Schiff碱和烯胺酮，酮和醛官能团的肟、缩醛、缩酮和烯醇酯等。
前药可在吸收前、吸收期间、吸收后或在特定位点代谢。虽然对于很多化合物而言代谢主要是在肝中进行，但是几乎所有其它组织和器官、尤其是肺也能够进行不同程度的代谢。化合物的前药形式可用于例如提高生物利用度，提高个体接受性，例如通过掩蔽或减轻不适特征如苦味或胃肠道刺激性来提高个体接受性，改变溶解性以例如用于静脉内施用，提供延长或持续的释放或递送，提高配制的容易程度，或者提供化合物的定点释放。前药描述在下列文献中：The Organic Chemistry of Drug Design andDrug Action，Richard B.Silverman，Academic Press，San Diego，1992，第8章：“前药和给药系统”，352-401页；Design of Prodrugs，H.Bundgaard编写，Elsevier Science，Amsterdam，1985；Design of BiopharmaceuticalProperties through Prodrugs and Analogs，E.B.Roche编写，AmericanPharmaceutical Association，Washington，1977；和Drug Delivery Systems，R.L.Juliano编写，Oxford Univ.Press，Oxford，1980。
“个体”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指任何哺乳类动物，包括但不限于人、非人类的灵长类动物例如黑猩猩和其它无尾猿和猴子；农场动物例如牛、马、绵羊、山羊和猪；驯养动物例如兔子、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类动物等。
“治疗有效量”是指当施用给患者以治疗病症时，化合物的量足以完成对该病症的治疗。“治疗有效量”将取决于化合物、所治疗的病症、所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、给药途径和形式、临床医师或兽医师的判断以及其它因素。
本文所用的“药理作用”包括在个体中产生的实现治疗目的的作用。在一个优选的实施方案中，药理作用是指所治疗个体的主要指征被预防、缓和或减轻。例如，药理作用可以是在预防、缓和或减轻所治疗患者的主要指征中产生的作用。在另一个优选的实施方案中，药理作用是指所治疗个体的主要指征的病症或症状被预防、缓和或减轻。例如，药理作用可以是在预防或减轻所治疗患者的主要指征中产生的作用。
“病症”是指任何疾病、状态、症状或指征。
“治疗”病症包括：
(1)预防病症，即在可能患病或有患病倾向、但还没有经历或表现出该病症的症状的个体中，使病症的临床症状不发展；
(2)抑制病症，即阻止病症或其临床症状的发展；或者
(3)减轻病症，即使得病症或其临床症状暂时性或持久的消退。
“拮抗剂”是指减小或阻止另一分子或受体位点的作用的分子例如化合物、药物、酶抑制剂或激素。
可与“泌尿道症状”互换使用的“泌尿道病症”或“尿路病”是指泌尿道的病理性改变。泌尿道的症状包括膀胱活动过度(还称为逼肌活动过强)、出口梗阻、出口机能不全和骨盆过敏。
“膀胱活动过度”或“逼肌活动过强”包括但不限于表现为尿急、尿频、膀胱容量减少、尿失禁等的症状上的改变；表现为膀胱容量改变、排尿阈改变、膀胱收缩不稳定、括约肌痉挛状态等的尿动力学改变；以及通常在逼肌反射亢进(神经原性膀胱)中，在病症例如出口梗阻、出口机能不全、骨盆过敏中，或者在特发性病症例如逼肌不稳定等中表现出的症状。
“出口梗阻”包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狭窄病、肿瘤等。其症状表现通常是阻塞(低流速、难以开始排尿等)或刺激性(尿急、耻骨弓上疼痛等)。
“出口机能不全”包括但不限于尿道运动性过强、内因性括约肌功能不足或混合型失禁。其症状通常表现为压迫性失禁。
“骨盆过敏”包括但不限于骨盆疼痛、间质(细胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外阴痛、尿道炎、睾丸痛等。其症状表现为涉及骨盆区域的疼痛、炎症或不适，并通常包括膀胱活动过度症状。
在本申请中，使用具有下列含义的以下缩写：
Bnz             苄基
Boc(或boc)      叔丁氧基羰基
BPH             良性前列腺肥大或良性前列腺增生
DMF             N，N-二甲基甲酰胺
DMSO            二甲亚砜
EDCI            1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc           乙酸乙酯
Hal             卤素或卤化物
HOBT            1-羟基苯并三唑水合物
Pro             保护基
TFA             三氟乙酸
TFAA            三氟乙酸酐
THF            氢呋喃
命名法则：本发明化合物的命名和编号方式如下所示：
Figure C0282401700171
式I
本申请所用的命名法则一般是基于AUTONOMTM，这是用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化系统。
例如，其中R1是丙基，R2和R3是-OCH3，且R4是4-甲基-哌嗪-1-基的式I化合物命名为：
{4-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。
在本发明化合物当中，一些式I化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物是优选的：
R1优选为(C1-6)-烷基，更优选为乙基和丙基，甚至更优选为丙基；
R2优选为卤素或-OR’，更优选为卤素或(C1-6)-烷氧基或-OSO2R”
R3优选为氢或-OR’，更优选为氢或(C1-6)-烷氧基。
R’优选为氢、(C1-6)-烷基或-SO2R”，更优选为(C1-6)-烷基。
R”优选为(C1-6)-烷基、卤代(C1-6)-烷基、芳基或杂芳基，更优选为芳基或杂芳基，甚至更优选为任选取代的苯基、噻吩基或异唑基。
R4是(C1-6)-烷基、-NR5R6、芳基、杂环基或杂芳基，更优选为芳基、杂环基或杂芳基；甚至更优选为苯基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、呋喃基、噻吩基、异唑基、唑基、咪唑基或吡唑基，所有这些基团都是任选取代的。
R5和R6彼此独立地为氢、(C1-6)-烷基、芳基或杂环基，更优选为(C1-6)-烷基或杂环基。
其它优选的本发明化合物包括本发明化合物的可药用盐，其中可药用盐优选是用盐酸或2，2，2-三氟乙酸形成的。
在一个优选的实施方案中，R2是-OR’，且R’是(C1-6)-烷基，其中R2是-OR’，且R’是甲基的式I化合物是尤其优选的。
在另一个优选的实施方案中，R2是-OR’，R’是-SO2R”，且R”是(C1-6)-烷基、卤代(C1-6)-烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基是未取代的或者被选自下列的基团取代：(C1-6)-烷基、卤素、卤代(C1-6)-烷基、氰基、硝基、(C1-6)-烷基磺酰基和(C1-6)-烷基磺酰基氨基。
其中R2是-OSO2R”，且R”是未取代的芳基或被选自(C1-6)-烷基、卤素、卤代(C1-6)-烷基或氰基的基团取代的芳基的式I化合物是更优选的。
其中R2是-OSO2R”，且R”是未取代的杂芳基或被选自(C1-6)-烷基、卤素、卤代(C1-6)-烷基或氰基的基团取代的杂芳基的式I化合物也是优选的。
在另一个优选的实施方案中，R2是卤素。
其中R3是氢的式I化合物也是优选的。其中R3是氢，R2是卤素或-OR’，且R’是(C1-6)-烷基或-SO2R”的化合物是尤其优选的。
其中R3是-OR’，且R’是(C1-6)-烷基，R2是-OR’，且R’是(C1-6)-烷基的式I化合物也是优选的。
在另一个优选的实施方案中，R4是(C1-6)-烷基。
在另一个优选的实施方案中，R4是未取代的芳基或被1或2个选自下列的基团取代的芳基：(C1-6)-烷基、卤素、卤代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氰基、氨基、一-或二-(C1-6)-烷基氨基、硝基、(C1-6)-烷基磺酰基、(C1-6)-烷基羰基、脲、(C1-6)-烷基羰基氨基、(C1-6)-烷基磺酰基氨基、(C1-6)-烷基氨基磺酰基、(C1-6)-烷氧基羰基、杂环基和杂芳基。更优选芳基是苯基。
在另一个优选的实施方案中，R4是未取代的杂环基或被1或2个选自下列的基团取代的杂环基：(C1-6)-烷基、卤素、卤代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氰基、氨基、一-或二-(C1-6)-烷基氨基、硝基、(C1-6)-烷基磺酰基、(C1-6)-烷基羰基、脲、(C1-6)-烷基羰基氨基、(C1-6)-烷基磺酰基氨基、(C1-6)-烷基氨基磺酰基、(C1-6)-烷氧基羰基、杂环基和杂芳基。更优选地，杂环基选自哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基或二氮杂环庚烷基。还优选地，所述杂环基是未取代的或者被1或2个(C1-6)-烷基或(C1-6)-烷基羰基取代。
在另一个优选的实施方案中，R4是未取代的杂芳基或被1或2个选自下列的基团取代的杂芳基：(C1-6)-烷基、卤素、卤代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氰基、氨基、一-或二-(C1-6)-烷基氨基、硝基、(C1-6)-烷基磺酰基、(C1-6)-烷基羰基、脲、(C1-6)-烷基羰基氨基、(C1-6)-烷基磺酰基氨基、(C1-6)-烷基氨基磺酰基、(C1-6)-烷氧基羰基、杂环基和杂芳基。更优选地，所述杂芳基选自呋喃基、噻吩基、异唑基、唑基、咪唑基和吡唑基。还优选地，所述杂环基是未取代的或者被1或2个(C1-6)-烷基取代。
定义如下的式I化合物也是优选的：其中R4是-NR5R6，且R5和R6彼此独立地为氢、(C1-6)-烷基、芳基或杂环基，其中所述芳基或杂环基是未取代的或者被下列基团取代：(C1-6)-烷基、卤素、卤代(C1-6)-烷基、氰基、(C1-6)-烷氧基或(C1-6)-烷基磺酰基。其中R5是(C1-6)-烷基，且R6是氢或(C1-6)-烷基的化合物是更优选的。
其中R1是丙基的式I化合物是尤其优选的。
示例性的特别优选的化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其盐或溶剂化物包括：
{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮；
{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-吗啉-4-基-甲酮；
{4-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-哌啶-4-基-甲酮；
{4-[((R)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-哌啶-4-基-甲酮；
1-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-乙酮；
{4-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮；
{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；和
{4-[(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-哌啶-4-基-甲酮。
本发明化合物可通过在下文显示和描述的合成反应方案中描写的方法制得。
在这些化合物的制备中使用的原料和试剂通常可得自商业供应商例如Aldrich Chemical Co.，或者可通过本领域技术人员已知的方法，按照文献中提出的操作步骤制得，所述文献有例如Fieser和Fieser，Reagents forOrganic Synthesis；Wiley&Sons：New York，1991，1-15卷；Rodd，Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷和补编；和Organic Reactions，Wiley&Sons：New York，1991，1-40卷。下列合成反应方案仅是举例说明一些可合成本发明化合物的方法，通过参考本申请的公开内容，本领域技术人员可以对这些合成反应方案进行不同改动或者提出不同改动。
如果需要，可使用常规技术，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等分离和纯化合成反应方案的原料和中间体。可使用常规手段，包括物理常数和光谱数据来描绘这些物质的特征。
除非进行相反说明，否则本文所描述的反应优选是在常压下，在约-78℃-约150℃、更优选约0℃-约125℃、最优选且方便地在约室温例如约20℃进行的。
反应方案A
反应方案A一般性地描述了制备其中R1、R2、R3和R4如上文所述的通式I化合物的方法。
Figure C0282401700211
其中Pro是保护基的式b化合物一般可通过将式a的四氢萘酮与保护的氨基哌啶在还原胺化条件下偶联来制得。合适的还原条件包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、异丙醇钛和氰基硼氢化钠、氢和金属催化剂以及氢转移剂例如环己烯、甲酸及其盐、锌和盐酸、甲酸、或硼烷二甲硫醚，然后用甲酸处理。适用于该反应的有机溶剂包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、醇或乙酸乙酯等。该反应优选在碱性条件下用三乙酰氧基硼氢化钠在1，2-二氯乙烷中进行。还原胺化方法描述在化学文献中。例如J.Org.Chem.1996，61，3849和Tetrahedron Letters 1996，37，3977描述了使用三乙酰氧基硼氢化钠作为试剂用各种胺将醛还原胺化的方法。在本文描述的还原胺化条件下将化合物b与醛偶联以生成其中R1如上文所定义的式c化合物，在如本文所述的本领域众所周知的条件下将哌啶基脱保护以生成式d化合物后，可在本领域众所周知的条件下，用式R4C(O)L的酰氯将式d化合物酰化，其中L是离去基团，且R4如发明概述中所定义，以生成式I化合物。
反应方案A的常规原料可商购获得或者是本领域技术人员已知的，或者可由本领域技术人员容易地合成得到。
起毒蕈碱受体拮抗剂作用的化合物已用于治疗多种与不适当的平滑肌功能有关的病症以及用于治疗认知和神经变性病症例如阿尔茨海默氏病。直到最近，大多数这些化合物对于不同的毒蕈碱受体亚型没有选择性，从而导致不适的抗胆碱能副作用例如口干、便秘、视觉模糊或心动过速，这些副作用当中最常见的是口干，这是由于唾液腺中的毒蕈碱受体被阻断所致。最近开发出的M2或M3特异性拮抗剂已表现出降低的副作用。有证据表明，在与平滑肌障碍有关的病症例如泌尿生殖道病症、呼吸道病症、胃肠道病症和平滑肌病症的治疗中，机械性地同时阻断M2和M3受体可能是治疗有效的。
可用本发明化合物治疗的泌尿生殖道病症具体包括膀胱活动过度或逼肌活动过强及其症状例如表现为尿急、尿频、膀胱容量减少、尿失禁等的症状上的改变；表现为膀胱容量改变、排尿阈改变、膀胱收缩不稳定、括约肌痉挛状态等的尿动力学改变；以及通常在逼肌反射亢进(神经原性膀胱)中，在病症例如出口梗阻、出口机能不全、骨盆过敏中，或者在特发性病症例如逼肌不稳定等中表现出的症状。
可用本发明化合物治疗的胃肠道病症具体包括过敏性肠综合征、憩室病、弛缓不能、胃肠道运动过强症和腹泻。可用本发明化合物治疗的呼吸道病症具体包括慢性阻塞性肺病，包括慢性支气管炎、肺气肿、哮喘和肺纤维变性。
如J.Med.Chem.1993，36，3734-3737中所述，还已表明，对M2毒蕈碱受体有选择性的化合物可用于治疗认知和神经变性病症例如阿尔茨海默氏病。US 6,294,554描述了用于治疗认知障碍的毒蕈碱拮抗剂。
这些和其它治疗应用描述在例如Goodman&Gilman，(1996)ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill，New York，26章，601-616；和Coleman，R.A.，(1994)Pharmacological Reviews，46，205-229中。
本发明化合物是毒蕈碱受体拮抗剂。测试化合物的毒蕈碱受体亲和力可通过体外受体结合测定来确定，所述测定使用得自表达重组人毒蕈碱受体(M1-M5)的中国仓鼠卵巢细胞细胞膜制备物，并在实施例12中更详细地描述。
测试化合物的毒蕈碱拮抗剂特性可通过下述体内测定来确定，该测定在麻醉的大鼠中确定了对毒蕈碱受体介导的唾液分泌的抑制活性，并在实施例13的麻醉大鼠氧化震颤素/毛果芸香碱引起的流涎(OIS/PIS)模型中更详细地描述。
测试化合物的毒蕈碱拮抗剂特性可通过下述体内测定来确定，该测定在麻醉的大鼠中确定了对毒蕈碱受体介导的膀胱收缩的抑制活性，并且在实施例14的抑制容量引起的收缩测定中更详细地描述。
测试化合物的毒蕈碱拮抗剂特性可通过下述体内测定来确定，该测定在麻醉的狗中确定了对毒蕈碱受体介导的膀胱收缩和唾液分泌的抑制活性，并在实施例15中更详细地描述。
测试化合物作为抗支气管收缩剂的毒蕈碱拮抗剂特性可通过如实施例16中更详细描述的在麻醉大鼠中进行的体内测定中确定。
本发明包括药物组合物，其中包含至少一种本发明化合物或其前药、单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可其药用盐或溶剂化物和至少一种可药用载体，并任选包含其它治疗用和/或预防用活性成分。
本发明化合物一般以治疗有效量通过对于起类似用途的物质来说是可接受的任何给药方式施用。合适的剂量范围一般是1-500mg/日、优选1-100mg/日、最优选1-30mg/日，并取决于多种因素例如所治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和一般健康状况、给药途径和形式、给药所针对的适应证以及临床医师的喜好和经验。治疗这类疾病的领域的技术人员不用过多实验并依据个人知识和本申请的公开内容即能够确定出对于给定疾病本发明化合物的治疗有效量。本发明化合物一般作为药物制剂施用，所述药物制剂包括适于经口(包括颊和舌下)、直肠、经鼻、局部、经肺、阴道或非胃肠道(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的制剂，或呈适于通过吸入或吹入给药的形式。优选的给药方式一般是使用适宜的日剂量给药方案(可依据疾病程度来调节)的口服给药。
可将本发明化合物用一种或多种常规助剂、载体或稀释剂制成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂型可由常规组分以常用比例组成，并可含有或不含另外的活性化合物或成分，单位剂型可含有与欲采用的日剂量相称的任意适宜有效量的活性成分。药物组合物可作为经口使用的固体例如片剂或填充胶囊，半固体，散剂，缓释制剂，或液体例如溶液、悬浮液、乳剂、酏剂或填充胶囊使用；或呈直肠或阴道给药用栓剂的形式；或者呈非胃肠道给药用无菌注射液的形式。每片含有约十(10)毫克活性成分或更广泛地说0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂是合适的代表性单位剂型。
本发明化合物可配制成多种口服给药剂型。药物组合物和剂型可包含本发明化合物或其可药用盐作为活性成分。可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的粒剂。固体载体可以是一种或多种还可以起稀释剂、矫味剂、助溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料作用的物质。在散剂中，载体一般是与细分散的活性成分混合的细分散的固体。在片剂中，一般将活性成分与具有所需粘合能力的载体以合适的比例混合，并压制成所需形状和大小。散剂和片剂优选包含约一(1)至约七十(70)％的活性化合物。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”包括用包封材料作为载体的活性化合物的制剂，从而提供其中含或不含载体的活性成分被与其有关的载体所包围的胶囊。类似地，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适于口服给药的固体剂型。
适于口服给药的其它剂型包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水混悬液或用于在临用前转化成液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备，或者可含有乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可通过将活性成分溶解在水中，并加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂制得。水混悬液可通过将细分散的活性成分与粘性材料例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂分散在水中来制得。液体形式的制剂包括溶液、混悬液和乳剂，并且除了活性成分以外，还可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工或天然甜味剂、分散剂、增稠剂、助溶剂等。
本发明化合物可配制成非胃肠道给药(例如通过注射如快速浓注或连续输注来给药)的形式，并且可以以作为安瓿、预填充的注射器、小体积输注剂或加入了防腐剂的多剂量容器的单位剂型提供。组合物可呈诸如在油或水载体中的混悬液、溶液或乳剂例如在含水聚乙二醇中的溶液的形式。油或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制剂助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以呈通过无菌分离出无菌固体或通过冷冻干燥由溶液获得的粉末形式，以在使用前用合适的载体例如无菌无热原的水配制。
本发明化合物可配制成对表皮局部给药的膏剂、霜剂或洗剂，或透皮贴剂。膏剂和霜剂可例如用水或油基质，并加入合适的增稠剂和/或胶凝剂来配制。洗剂可用水或油基质配制，并通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于在口中局部给药的助剂包括锭剂，其在矫味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中含有活性成分；软锭剂，其在惰性基质例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶中含有活性成分；和漱口剂，其在合适的液体载体中包含活性成分。
本发明化合物可配制成栓剂。首先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯或可可脂熔化，并通过例如搅拌将活性成分均匀地分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入适宜尺寸的模子中，冷却并固化。
本发明化合物可配制成经鼻给药的形式。通过常规手段例如滴管、吸移管或喷雾器将溶液或混悬液直接施加到鼻腔中。制剂可以以单剂量剂型或多剂量剂型的形式提供。对于属于后一情况的滴管或吸移管，这可通过给患者施用适当的预定体积的溶液或混悬液来实现。对于喷雾，这可通过计量雾化泵来实现。
可配制本发明化合物以通过气雾剂给药，特别是对呼吸道给药，并包括鼻内给药。化合物通常具有小的粒径，例如五(5)微米或更小数量级的粒径。这样的粒径可通过本领域已知的手段例如通过微粉化获得。活性成分在具有合适的抛射剂例如氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它合适的气体的增压包装中提供。方便起见，气雾剂还可以含有表面活性剂例如卵磷脂。可通过计量阀门来控制药物的剂量。或者，活性成分可以以干粉，例如化合物在合适的粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物的形式提供。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型的形式例如在明胶胶囊或药筒或者压泡包装中提供，粉末可通过吸入器从其中给药。
本发明化合物可配制成透皮或皮下给药装置。当需要化合物的缓释或者当患者对治疗方案的依从性十分重要时，这些给药系统是有利的。在透皮给药系统中的化合物经常附着在皮肤粘合性固体载体上。还可以将化合物与渗透增强剂例如Azone(1-月桂基氮杂环庚烷-2-酮)混合。缓释给药系统通过手术或注射的方法皮下插到皮下的层内。皮下植入物将化合物包封在脂溶性膜例如硅酮橡胶或生物可降解聚合物例如聚乳酸中。
药物组合物优选呈单位剂型。在这样的剂型中，制剂被进一步分成含有适宜量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，包装中含有不连续数量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。单位剂型还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是呈包装形式的适当数目的任意这些剂型。
其它合适的药物载体及其制剂描述在Remington，The Science andPractice of Pharmacy，1995，E.W.Martin编写，Mack PublishingCompany，19版，Easton，Pennsylvania中。实施例5-11中描述了含有本发明化合物的代表性药物制剂。
实施例
给出下列制备例和实施例以使得本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应当被认为是对本发明范围的限制，而仅是举例说明和代表性的。
实施例1
{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-吗啉-4-基-甲酮
步骤1：
(1-苄基-哌啶-4-基)-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-胺
Figure C0282401700271
在氮气氛下向7-甲氧基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(10g，56.7mmol)和1-苄基-哌啶-4-基胺(12.7ml，62.4mmol)在二氯乙烷(50ml)内的溶液中一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(30g，141.8mmol，3.5当量)。将该反应液在室温搅拌24小时。将该反应液真空浓缩，在EtOAc(100ml)与5％KOH水溶液(50ml)之间分配。将水层用EtOAc(2×50ml)再萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到深色油状物。通过快速硅胶色谱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到(1-苄基-哌啶-4-基)-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-胺(19.87g)。
步骤2：
(1-苄基-哌啶-4-基)-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-胺
Figure C0282401700281
在氮气氛下向(1-苄基-哌啶-4-基)-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-胺(19.87g，56.7mmol)与丙醛(4.5ml，62.4mmol)在二氯乙烷(200ml)内的溶液中一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(24g，0.113mol，2当量)。将该反应液在室温搅拌24小时，然后真空浓缩。将残余物在EtOAc(75ml)与5％KOH水溶液(50ml)之间分配。将水相用EtOAc(2×30ml)再萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩到二氧化硅(10g)上。将其放置在快速柱的顶部，用20％己烷的丙酮溶液洗脱。将含有产物的级份合并，浓缩，得到(1-苄基-哌啶-4-基)-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-胺，为澄清油状物(6.86g)。
步骤3：
(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-哌啶-4-基-丙基胺
将(1-苄基-哌啶-4-基)-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-胺(6.86g，14.47mmol)在无水乙醇(100ml)中的溶液倒入20％氢氧化钯/C(1.4g)在无水乙醇(100ml)内的浆液中。将该溶液在帕尔摇动器上于50psi氢气下摇动20小时。将该反应混合物过滤并浓缩，得到(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-哌啶-4-基-丙基胺(4.2g)。
步骤4a：
{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure C0282401700291
向(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-哌啶-4-基-丙基胺溶液(200μL0.025M在二氯甲烷中的溶液，50μmol)中加入200μL 0.25M吗啉4-羰基氯在二氯甲烷中的溶液和30μL DIEA。将该溶液在氮气氛下于25℃搅拌24小时。真空浓缩。通过制备RPHPLC(YMC Combiprep ODS-A柱，10-90％乙腈∶水(0.1％TFA))分离终产物，得到{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-吗啉-4-基-甲酮 1(11.9mg)，[M+H]+＝461。
步骤4b：
或者，在最后一个步骤中可使用酸作为酰化剂。
1-(4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-乙酮
Figure C0282401700292
向(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-哌啶-4-基-丙基-胺溶液(200μL0.25M在二甲基甲酰胺中的溶液，50μmol)中加入1-乙酰基哌啶-4-甲酸(220μL 0.25M在DMF中的溶液)、300μL EDCI(0.25M在DMF中的溶液)与220μL HOBT(0.25M在DMF中的溶液)以及30μL DIEA。将该溶液在氮气氛下于25℃搅拌48小时。真空浓缩。通过制备RPHPLC(YMCCombiprep ODS-A柱，10-90％乙腈∶水(0.1％TFA))分离终产物，得到1-(4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-羰基}-哌啶-1-基)-乙酮 2(5.2mg)，[M+H]+＝456。
按照类似于上面在实施例1中描述的方法，并且在步骤4a或步骤4b中使用合适的酰化化合物，制得了下列化合物：
{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-邻甲苯基-甲酮3，[M+H]+＝421
呋喃-2-基-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-甲酮4，[M+H]+＝397；
 4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-甲酸二乙基酰胺 5，[M+H]+＝397；
(3，5-二甲基-异唑-4-基)-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-甲酮 6，[M+H]+＝426；
(4-甲磺酰基-苯基)-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-甲酮 7，[M+H]+＝485；
(4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-羰基}-苯基)-脲 8，[M+H]+＝465；
1-(4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-羰基}-苯基)-吡咯烷-2-酮 9，[M+H]+＝465；
{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-甲酮1 0，[M+H]+＝475；
 N-(4-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-羰基}-苯基)-甲烷磺酰胺 11，[M+H]+＝500；
4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-甲酸甲基酰胺 12，[M+H]+＝360；
 4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-甲酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺 13，[M+H]+＝490；
4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-甲酸(3-氰基-苯基)-酰胺 14，[M+H]+＝447；
1-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-乙酮 15，[M+H]+＝381；
{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮16，[M+H]+＝451；
4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-甲酸异丙基酰胺 17，[M+H]+＝424；
4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-甲酸二甲基酰胺 18，[M+H]+＝410；
{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-哌啶-4-基-甲酮19，[M+H]+＝450；
{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-(1H-吡唑-4-基)-甲酮 20，[M+H]+＝433；
((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-甲酮 21，[M+H]+＝479；
4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-甲酸哌啶-4-基酰胺22，[M+H]+＝465；
{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 23，[M+H]+＝465；
(1H-咪唑-4-基)-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-甲酮 24，[M+H]+＝433；
[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-甲酮 25，[M+H]+＝465；
{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-哌啶-4-基)-甲酮 26，[M+H]+＝395；和
{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-哌啶-3-基-甲酮27，[ M+H]+＝450。
按照类似于上面在实施例1中描述的方法，但是在步骤1中用6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮代替7-甲氧基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮，并且在步骤4a或步骤4b中使用合适的酰化化合物，制得了下列化合物：
{4-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-哌啶-4-基-甲酮 28，[M+H]+＝480；
{4-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-吗啉-4-基-甲酮 29，[M+H]+＝482；
{4-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮 30，[M+H]+＝481；
4-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-甲酸二乙基酰胺31，[M+H]+＝468；
{4-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 32，[M+H]+＝495；和
{4-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-(1-甲基-哌啶-4-基)-甲酮 33，[M+H]+＝494。
实施例2
{4-[(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-哌啶-4-基-甲酮
步骤1：
4-(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure C0282401700321
在氮气氛下向7-溴-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(500mg，2.2mmol)和4-甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(445mg，2.2mmol)在二氯乙烷(50ml)内的溶液中一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.29g，5.55mmol)。将该反应液在室温搅拌24小时。将该反应液真空浓缩，在EtOAc(100ml)与5％KOH水溶液(50ml)之间分配。将水层用EtOAc(2×50ml)再萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到4-(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘2-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(610mg)。
步骤2：
4-[(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure C0282401700331
在氮气氛下向4-(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(610mg，1.5mmol)与丙醛(0.1ml，1.5mmol)在二氯乙烷(20ml)内的溶液中一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(795mg，3.75mmol)。将该反应液在室温搅拌24小时，然后真空浓缩。将残余物在EtOAc(75ml)与5％KOH水溶液(50ml)之间分配。将水相用EtOAc(2×30ml)再萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩到二氧化硅(10g)上。将其放置在快速柱的顶部，用20％己烷的丙酮溶液洗脱。将含有产物的级份合并，浓缩，得到4-[(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(587mg)。
步骤3：
(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-哌啶-4-基-丙基-胺
Figure C0282401700332
在氮气氛下向4-[(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(347g，0.77mmol)在二氯甲烷(30ml)内的溶液中加入三氟乙酸(10ml)。将该反应液在室温搅拌30分钟然后真空浓缩。将残余物在EtOAc(50ml)与10％KOH水溶液(50ml)之间分配。分离出有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-哌啶-4-基-丙基-胺(203mg)。
步骤4：
{4-[(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-吡咯烷-1-基-甲酮
Figure C0282401700341
向(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-哌啶-4-基-丙基-胺溶液(200μL 0.025M在二氯甲烷中的溶液，50μmol)中加入200μL 0.25M吗啉4-羰基氯在二氯甲烷中的溶液和30μL DIEA。将反应液于25℃搅拌24小时。真空浓缩。通过制备RPHPLC(YMC Combiprep ODS-A柱，10-90％乙腈∶水(0.1％TFA))分离终产物，得到{4-[(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-吡咯烷-1-基-甲酮 34(4.6mg)，[M+H]+＝562。
按照类似于上面在实施例2中描述的方法，但是在步骤4中用合适的羰基氯代替吗啉-4-羰基氯，还制得了下列化合物：
{4-[(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-哌啶-4-基-甲酮 35，[M+H]+＝499；
{4-[(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 36，[M+H]+＝606；
4-[(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-吗啉-4-基-甲酮 37，[M+H}+＝478；和
 4-[(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-甲酸二甲基酰胺 38，[M+H]+＝543。
实施例3
{4-[((R)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-哌啶-4-基-甲酮
步骤1：
4-((R)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在惰性气氛下，向(R)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺盐酸盐(6.0g，28.1mmol)(如法国专利FR 2,653,765中所述制得的或商购获得的)和4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.7g，33.7mmol，1.2当量)在二氯乙烷(200ml)内的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(14.9g，70.2mmol，2.5当量)。将该反应液在室温搅拌24小时，然后真空浓缩。将残余物在EtOAc(200ml)与5％KOH(150ml)之间分配。将水层用EtOAc(2×75ml)再萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到4-((R)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色油状物(9.7 g)。
步骤2：
((R)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-哌啶-4-基-丙基-胺
Figure C0282401700352
在氮气氛下向4-((R)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.7g，23.4mmol)与丙醛(2.0ml，28.1mmol)在二氯乙烷(150ml)内的溶液中一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(10.9mg，51.5mmol)。将该反应液在室温搅拌24小时，然后真空浓缩。将残余物在EtOAc(175ml)与5％KOH水溶液(150ml)之间分配。将水相用EtOAc(2×30ml)再萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到10.0g保护的胺，如本文所述用三氟乙酸处理该保护的胺，得到((R)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-哌啶-4-基-丙基-胺(7.0g)。
步骤3：
{4-[((R)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-哌啶-4-基-甲酮
Figure C0282401700361
在惰性气氛下，将((R)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-哌啶-4-基-丙基-胺(7.0g，23.14mmol)、哌啶-1，4-二甲酸一叔丁酯(5.3g，23.14mmol)、EDCI(4.43g，23.14mmol)、HOBT(3.13g，23.14mmol)和三乙胺(65ml，46.3mmol)在二氯甲烷(140ml)中合并。将该混合物在室温搅拌48小时，然后真空浓缩。将残余物置于EtOAc(150ml)中，用水(100ml)、1N NaOH(30ml)和盐水(30ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)。将该溶液过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化该残余物，用20％丙酮的己烷溶液洗脱，得到保护的胺(10.0g)，按照本文所述方法用10ml三氟乙酸脱保护，得到{4-[((R)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-哌啶-4-基-甲酮 39(6.5g)，[M+H]+＝450。
实施例4
2-氯-苯磺酸7-{[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯
步骤1：
{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure C0282401700371
在惰性气氛下，向(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-哌啶-4-基-丙基-胺(1.0g，3.3mmol)与三乙胺(0.5ml，3.6mmol)的冰冷溶液中滴加吗啉-4-羰基氯(0.4ml，3.5mmol)。移去冰浴，将该反应液在室温搅拌4小时。将二氯甲烷层用水(30ml)洗涤2次，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-吗啉-4-基-甲酮，为油状物(1.16g)。
步骤2：
{4-[(7-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-吗啉-4-基-甲酮
在惰性气氛下，向{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-吗啉-4-基-甲酮(300mg，0.72mmol)与碘化四丁基铵(292mg，0.79mmol)在二氯甲烷(20ml)内的-78℃溶液中滴加三氯化硼(1M，2.5ml，2.5mmol)。将该反应液温热至室温并搅拌2.5小时。通过缓慢地加入水来中止该反应，分离出有机层，干燥(MgSO4)。将其浓缩到二氧化硅(1.5g)上，然后放置在快速柱的顶部。进行色谱分离，用30％丙酮的己烷溶液洗脱，得到{4-[(7-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-吗啉-4-基-甲酮(128mg)。
步骤3：
2-氯-苯磺酸7-{[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯
向{4-[(7-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-吗啉-4-基-甲酮溶液(50μmol在420μL DCM中的溶液)中加入30μL DIEA，然后加入220μL 0.25M 2-氯苯磺酰氯在THF中的溶液。将溶液在氮气氛下于25℃搅拌24小时。真空浓缩。通过制备RPHPLC(YMC Combiprep ODS-A柱，10-90％乙腈∶水(0.1％TFA))纯化终产物，得到2-氯-苯磺酸7-{[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 40(5.1mg)，[M+H]+＝690。
按照类似于上面在实施例4中描述的方法，但是用合适的磺酰氯代替2-氯苯磺酰氯，还制得了下列化合物：
2，5-二氯-噻吩-3-磺酸7-{[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 41，[M+H]+＝731；
2-溴-苯磺酸7-{[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 42，[M+H]+＝735；
2-氰基-苯磺酸7-{[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 43，[M+H]+＝681；和
3，5-二甲基-异唑-4-磺酸7-{[1-(吗啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-丙基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯 44，[M+H]+＝675。
实施例5
口服给药的组合物
组分     ％wt./wt.
活性成分     20.0％
乳糖     79.5％
硬脂酸镁     0.5％
将各组分混合并分装到分别含有约100mg的胶囊中；一粒胶囊相当于大约一个总的日剂量。
实施例6
口服给药的组合物
组分     ％wt./wt.
活性成分     20.0％
硬脂酸镁     0.5％
交联羧甲基纤维素钠     2.0％
乳糖     76.5％
PVP(聚乙烯吡咯烷酮)     1.0％
将各组分混合并用溶剂例如甲醇制粒。然后将制剂干燥并用合适的制片机形成片剂(含有约20mg活性化合物)。
实施例7
口服给药的组合物
组分     量
活性化合物     1.0g
富马酸     0.5g
氯化钠     2.0g
对羟基苯甲酸甲酯     0.15g
对羟基苯甲酸丙酯     0.05g
粒状的糖     25.5g
山梨醇(70％溶液)     12.85g
Veegum K(Vanderbilt Co.)     1.0g
矫味剂     0.035mL
着色剂     0.5mg
蒸馏水     适量至100mL
将各组分混合以形成口服给药的混悬液。
实施例8
非胃肠道给药用制剂(IV)
组分     ％wt./wt.
活性成分     0.25g
氯化钠     适量至等渗
注射用水     加至100mL
将活性成分溶解在一部分注射用水中。然后在搅拌下加入足量氯化钠以使溶液等渗。用余下的注射用水补足该溶液的重量，经由0.2微米膜滤器过滤并在无菌条件下包装。
实施例9
栓剂
组分     ％wt./wt.
活性成分     1.0％
聚乙二醇1000     74.5％
聚乙二醇4000     24.5％
将各组分一起在蒸汽浴上熔化并混合，然后倒入含有2.5g总重量的模子中。
实施例10
局部给药制剂
组分     克
活性化合物     0.2-2
司盘60     2
吐温60     2
矿物油     5
凡士林     10
对羟基苯甲酸甲酯     0.15
对羟基苯甲酸丙酯     0.05
BHA(丁基化羟基苯甲醚)     0.01
水     适量至100
将除水以外的所有组分混合，并在搅拌下加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下于约60℃加入足量水以将各组分乳化，然后加入适量水至约100g。
实施例11
鼻喷雾制剂
制备作为鼻喷雾制剂的含有约0.025-0.5％活性化合物的多种含水混悬液。制剂可任选含有非活性成分例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可加入盐酸以调节pH。鼻喷雾制剂可通过鼻喷雾计量泵(一般每开动一次递送约50-100微升制剂)来给药。一般的给药方案是每4-12小时喷雾2-4次。
实施例12
放射配体结合试验
使用在Hegde，S.S.等人，Br.J.Pharmacol.1997，120，1409-1418中描述的方法的改进形式在体外测定本发明化合物的抑制活性。
使用得自表达重组人毒蕈碱受体(m1-m5)的中国仓鼠卵巢细胞的细胞膜。测定是用在0.25mL终体积Tris-Krebs缓冲液中的放射配体[3H]N-甲基东莨菪碱(0.4nM，比活度84 Ci mmol-1)进行的。非特异性结合是用1μM阿托品确定的。测定是用闪烁亲近测定技术进行的。使用10种测试化合物浓度产生竞争-置换曲线，并通过与四参数对数方程拟合的迭代曲线进行分析。使用Cheng-Prusoff方程将pIC50值(IC50的-log值)转化成pKi值。
某些示例性本发明化合物的毒蕈碱抑制活性(以pKi值表示)是：
Figure C0282401700421
实施例13
在麻醉大鼠中的氧化震颤素/毛果芸香碱诱导的流涎(OIS/PIS)模型
用乌拉坦(1.5g/kg，sc)将Sprague-Dawley大鼠(Charles-River，200-300g)麻醉，并切开其气管。对一个股静脉进行插管以用于给药。稳定1小时后，将大鼠用美索曲明(仅对于OIS)预处理以拮抗M2受体介导的心动过缓。用单剂量的载体或参照化合物对每只动物静脉内给药。10分钟后，将预称重的棉垫置于大鼠口中，然后用载体或氧化震颤素(0.1mg/kg，iv)/毛果芸香碱(1mg/kg，iv)对其给药。施用氧化震颤素/毛果芸香碱5分钟后，放置一个新的棉垫，并再收集5分钟的唾液。然后再称重棉垫(5分钟和10分钟时)以确定10分钟期间分泌的唾液量。
使用单向方差分析比较所有氧化震颤素/毛果芸香碱处理组。使用Dunnett′s检验进行成对比较。根据检验方差齐性的Bartlett′s检验的结果，在该分析中应用分等级的数据(非参数技术)或实际的数据水平(参数技术)。用Wilcox秩和检验法将载体/氧化震颤素组和载体/毛果芸香碱组与载体/载体组进行比较。得到关于每只动物10分钟总分泌重量的各化合物的ID50估计值。S形模型呈下述形式
Resp＝min+(max-min)/(1+(剂量/ID50)**N)
其中ID50是获得一半最大反应的剂量，N是曲率参数，max是剂量响应曲线的最大响应值。在该模型中，将最低响应值(min)固定在0。
本发明化合物在该测定中有活性。
实施例14
在大鼠中抑制容量引起的收缩
使用在Hegde，S.S.等人，1996年国际节制协会第26届年会会议记录(Proceedings of the 26th Annual Meeting of the International ContinenceSociety 1996)(8月27-30日)，摘要126中所描述的方法的改进形式在大鼠中体内测定本发明化合物的毒蕈碱受体抑制活性。
将雌性Sprague-Dawley大鼠用乌拉坦麻醉然后装配用于静脉内给药以及在某些情况下用于测定动脉压、心率和膀胱内压力的仪器。在另一组动物中测定试验化合物对容量引起的膀胱收缩的影响。通过使膀胱内充满盐水来诱导容量引起的反射性膀胱收缩。将试验化合物以累积的方式以10分钟为间隔进行静脉内给药。在研究结束时给药阿托品(0.3mg/kg，静脉内)作为阳性对照。
本发明化合物在该测定中有活性。
实施例15
在麻醉的狗中的抗毒蕈碱活性
使用在Newgreen，D.T.等人，J.Urol.1996，155(第5补编)，1156中描述的方法的改进形式，在狗中测定本发明化合物在体内抑制毒蕈碱受体的活性。
在实验前将雌性长耳短腿小猎犬(Marshall Farms，North Rose，NY)禁食18小时；让其可自由摄取水。在实验当天，用戊巴比妥将狗麻醉并维持麻醉状态(开始是36mg/kg，iv，然后是5-10mg/kg，iv以维持麻醉)。对于实验的其余时间，还给狗施用静脉内液体。用Harvard呼吸器(613型)经由气管内插管给狗人工换气。对两个股静脉和一个股动脉进行插管以分别用于给药和测定血压。血压用Gould传感器(P23XL型)测定，并在Gould记录器(3400型)上记录。做一个舌下切口以暴露出左下颌导管，然后对其进行插管以用于将唾液收集到预先称重的小瓶中。通过下颌下切口暴露出左唾液腺。分离出Chorda舌神经，并在其上面放置一个双极电极以进行刺激。获得对Chorda舌神经刺激的测试反应以确认适当的电极放置。
手术完成后，在实验的其余时间，输注毒扁豆碱(180μg/kg/小时，iv)(一种胆碱酯酶抑制剂)。稳定1小时后，以12Hz，10V，0.5ms持续时间(GrassS48)进行两次对照Chorda舌神经刺激。将Chorda舌神经分别刺激20秒和2分钟，各次刺激之间最少间隔10分钟。获得两个一致的对照反应后，在每次进行Chorda舌神经刺激之前3分钟，以累积方式施用载体或参照化合物。其中不能获得一致的流涎反应的实验不包括在该分析内。在实验结束时施用阿托品(1.0mg/kg，iv)以作为阳性对照。
平均动脉血压计算为舒张动脉压+(收缩动脉压-舒张动脉压)/3。心率是从压力脉搏推出来的。唾液收集在预先称重的小瓶中，并在每次收集后称重以确定分泌的唾液的体积。对唾液腺反应的抑制是以阿托品(1mg/kg，iv)作用的百分比表示的。
ED50评估
对于流涎的％最大抑制，使用非线性混合模型进行参数评估。首先使用PROC NLIN，然后迭代使用PROC MIXED来施行该方法。该方法假定下述S形剂量-反应模型：
Figure C0282401700461
其中反应＝在峰点对膀胱收缩的％最大抑制，x＝治疗剂量的常用对数，并且4个参数是：log10 ED50(μ)、最大和最小反应(Max和Min)以及曲率(σ)。最小反应假定为0％。该方法假定协方差结构的复合对称。通过调节其误差计算以解释个体相关性，使用迭代曲线-拟合法来解释同一动物多次测定与所需参数和置信限之间的依赖性。
基准比较：
对于每个变量，为了将各剂量与基准对照进行比较，进行具有主要个体影响和治疗作用的双向ANOVA，然后在每一剂量水平进行成对t-检验。如果在ANOVA中整个治疗作用不显著(p值＞0.05)，则对于在每一剂量的成对t-检验的p值，使用关于p值的Bonferroni调节。
本发明化合物在该测定中有活性。
实施例16
在支气管收缩测定中的体内抗毒蕈碱活性
按照类似于Hirose等人在J.Pharm.Exp.Ther.2001，Vol 297，790-797中描述的方法，在麻醉的大鼠模型中，评价抗醋甲胆碱诱导的支气管收缩和心搏徐缓的拮抗活性。在静脉内给予醋甲胆碱之前，将化合物静脉内给药、口服给药或通过气管内滴注来给药。使用肺抗性和动态顺应性作为支气管收缩的指标。
虽然已经用其特定的实施方案描述了本发明，但是应当理解，本领域技术人员可在不背离本发明实质和范围的情况下进行各种改变和等同替换。此外，可进行许多改变以使特定的情况、材料、物质组成、方法或方法步骤适应本发明的目的、实质和范围。所有这样的改变都在所附权利要求书的范围内。

Claims (26)

1.通式I化合物或其可药用盐
Figure C028240170002C1
其中
R1  是(C1-6)-烷基；
R2  是卤素或-OR’；
R3  是氢或-OR’；
R’是氢、(C1-6)-烷基或-SO2R”；
R”是(C1-6)-烷基、卤代(C1-6)-烷基、苯基、噻吩基或异唑基，
其中所述苯基、噻吩基和异唑基任选地被选自下列的基团取代：
(C1-6)-烷基、卤素、卤代(C1-6)-烷基、氰基、硝基、(C1-6)-烷基磺酰基和(C1-6)-烷基磺酰基氨基；
R4  是(C1-6)-烷基、
苯基、选自哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和二氮杂环庚烷基
的杂环基或选自呋喃基、噻吩基、异唑基、唑基、咪唑基和吡
唑基的杂芳基，
其中所述的苯基、杂环基和杂芳基任选地被1或2个选自下列的基团取代：(C1-6)-烷基、卤素、卤代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氰基、氨基、一-或二-(C1-6)-烷基氨基、硝基、(C1-6)-烷基磺酰基、(C1-6)-烷基羰基、脲、(C1-6)-烷基羰基氨基、(C1-6)-烷基磺酰基氨基、(C1-6)-烷基氨基磺酰基和(C1-6)-烷氧基羰基，
或-NR5R6；且
R5和R6彼此独立地为氢、(C1-6)-烷基或哌啶基。
2.权利要求1的式I化合物，其中R2是-OR’，且R’是(C1-6)-烷基。
3.权利要求2的式I化合物，其中R2是-OCH3。
4.权利要求1的式I化合物，其中R2是-OR’，R’是-SO2R”，且R”是(C1-6)-烷基、卤代(C1-6)-烷基、苯基、噻吩基或异唑基，其中所述苯基、噻吩基和异唑基是未取代的或者被选自下列的基团取代：(C1-6)-烷基、卤素、卤代(C1-6)-烷基、氰基、硝基、(C1-6)-烷基磺酰基和(C1-6)-烷基磺酰基氨基。
5.权利要求4的式I化合物，其中R”是未取代的苯基或被选自(C1-6)-烷基、卤素、卤代(C1-6)-烷基或氰基的基团取代的苯基。
6.权利要求4的式I化合物，其中R”是未取代的噻吩基或异唑基或被选自(C1-6)-烷基、卤素、卤代(C1-6)-烷基或氰基的基团取代的噻吩基或异唑基。
7.权利要求1的式I化合物，其中R2是卤素。
8.权利要求1-7任一项的式I化合物，其中R3是氢。
9.权利要求2或3的式I化合物，其中R3是-OR’，且R’是(C1-6)-烷基。
10.权利要求1的式I化合物，其中R4是(C1-6)-烷基。
11.权利要求1的式I化合物，其中R4是未取代的苯基或被1或2个选自下列的基团取代的苯基：(C1-6)-烷基、卤素、卤代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氰基、氨基、一-或二-(C1-6)-烷基氨基、硝基、(C1-6)-烷基磺酰基、(C1-6)-烷基羰基、脲、(C1-6)-烷基羰基氨基、(C1-6)-烷基磺酰基氨基、(C1-6)-烷基氨基磺酰基和(C1-6)-烷氧基羰基。
12.权利要求1的式I化合物，其中R4是未取代的杂环基或被1或2个选自下列的基团取代的杂环基：(C1-6)-烷基、卤素、卤代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氰基、氨基、一-或二-(C1-6)-烷基氨基、硝基、(C1-6)-烷基磺酰基、(C1-6)-烷基羰基、脲、(C1-6)-烷基羰基氨基、(C1-6)-烷基磺酰基氨基、(C1-6)-烷基氨基磺酰基和(C1-6)-烷氧基羰基，其中的杂环基如权利要求1所定义。
13.权利要求12的式I化合物，其中所述杂环基是未取代的或者被1或2个(C1-6)-烷基或(C1-6)-烷基羰基取代。
14.权利要求1的式I化合物，其中R4是未取代的杂芳基或被1或2个选自下列的基团取代的杂芳基：(C1-6)-烷基、卤素、(C1-6)-卤代烷基、(C1-6)-烷氧基、氰基、氨基、一-或二-(C1-6)-烷基氨基、硝基、(C1-6)-烷基磺酰基、(C1-6)-烷基羰基、脲、(C1-6)-烷基羰基氨基、(C1-6)-烷基磺酰基氨基、(C1-6)-烷基氨基磺酰基和(C1-6)-烷氧基羰基，其中的杂芳基如权利要求1所定义。
15.权利要求1的式I化合物，其中R4是-NR5R6，且R5和R6彼此独立地为氢、(C1-6)-烷基或哌啶基。
16.权利要求15的式I化合物，其中R5是(C1-6)-烷基，且R6是氢或(C1-6)-烷基。
17.权利要求1-7和10-16任一项的式I化合物，其中R1是丙基。
18.权利要求8的式I化合物，其中R1是丙基。
19.权利要求9的式I化合物，其中R1是丙基。
20.权利要求1的式I化合物，其中所述化合物选自
{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮；
{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-吗啉-4-基-甲酮；
{4-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-哌啶-4-基-甲酮；
{4-[((R)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-哌啶-4-基-甲酮；
1-{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-乙酮；
{4-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-哌嗪-1-基-甲酮；
{4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；和
{4-[(7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-丙基-氨基]-哌啶-1-基}-哌啶-4-基-甲酮。
21.药物组合物，其中包含治疗有效量的权利要求1的式I化合物和与其混合的可药用载体。
22.制备权利要求1的式I化合物的方法，所述方法包括将通式d的化合物
Figure C028240170005C1
其中R1、R2和R3如权利要求1所定义，
与通式R4C(O)L的化合物反应，其中L是离去基团，且R4如权利要求1所定义，
以制得通式I化合物
其中R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义。
23.权利要求1的式I化合物在制备用于治疗患有可通过用M2/M3毒蕈碱拮抗剂治疗来减轻的病症的个体的药物中的用途。
24.权利要求23的用途，其中所述病症与选自泌尿生殖道或胃肠道疾病或呼吸病症的平滑肌障碍有关。
25.权利要求24的用途，其中所述病症为选自膀胱活动过度、逼肌活动过强、尿急、尿频、膀胱容量减少、尿失禁发作、膀胱容量改变、排尿阈改变、膀胱收缩不稳定、括约肌痉挛状态、出口梗阻、出口机能不全、骨盆过敏、特发性病症或逼肌不稳定的泌尿生殖道病症。
26.权利要求24的用途，其中所述病症为呼吸病症。
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