JP2006502102A - １−フェニルアルキル−ピペラジン - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）の化合物（ＲおよびＲ１は、広範な置換基であり、ＱはＣＯ、ＣＨＯＨまたはＣＨＯＲ２であり、Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基であり、その各々は、必要に応じて、置換されるか、またはアルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アルキルアミノチオカルボニルもしくはジアルキルアミノチオカルボニルであり、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基であり、その各々は、必要に応じて置換され、ｎは１または２であり、Ａは結合またはメチレンまたはエチレン基であり、そしてＲ４は、アリールまたはヘテロアリール基であり、そのいずれかは、必要に応じて置換される）は、セロトニン作動性レセプターについて親和性を有する。これらの化合物およびそれらのエナンチオマー、光学異性体、ジアステレオアイソマー、Ｎ−ピペラジンオキシド、多形体、溶媒和物、または薬学的に許容される塩は、下部尿路の神経筋機能不全および５−ＨＴ１Ａレセプター活性に関連する疾患を有する患者の処置において有用である。

Description

詳細な説明
本発明は、セロトニン作動性レセプターについて親和性を有する１−フェニルアルキル−ピペラジン、それを含む薬学的組成物、ならびにこのような化合物および組成物についての使用に関する。
哺乳動物において、排尿(micturition)（排尿(urination)）は、膀胱、その内部および外部括約筋、骨盤床(pelvic floor)の筋系、ならびに３レベル（大脳皮質の制御下で、脳幹（脳橋）中の橋排尿中心(pontine micturition center)（ＰＭＣ）のレベルで、膀胱壁または括約筋自体において、脊髄の自立中枢(autonomic centers)において、そして中枢神経系において）でのこれらの筋肉に対する神経支配の統合された作用を必要とする複雑なプロセスである(De Groat, Neurobiology of Incontinence, Ciba Foundation Symposium 151:27, 1990)。排尿は、仙骨脊髄に由来する副交感自律神経系の制御下で、平滑筋繊維を組み合わせることからなる排尿筋の収縮より生じる。単純な排尿性反射は、膀胱から仙骨脊髄まで走る、疼痛、温度および膨満についての感覚神経によって引き起こされる。しかし、膀胱からの知覚路は、同様にＰＭＣに達し、反射弓の皮質阻害の仙骨脊髄抑制を通常抑制する神経インパルスを生じ、そして骨盤床および外部括約筋の筋肉を弛緩する。最終的に排尿筋が収縮し、排尿が起こる。下部尿路機能の異常（例えば、排尿障害、失禁および遺尿）は、一般集団において一般的である。排尿障害は、尿頻度、夜間多尿および尿意促迫を含み、そして膀胱炎（間質性膀胱炎を含む）、前立腺炎または良性の前立腺肥大症（ＢＰＨ）（これは、高齢男性の約７０％に影響する）または神経障害によって引き起こされ得る。失禁症候群は、ストレス失禁、尿意促迫、溢流性尿失禁、および混合失禁を含む。遺尿は、夜間または睡眠の間の尿の不随意放出をいう。
以前は、下部尿路の神経筋機能不全の処置は、膀胱筋肉に直接作用する化合物（例えば、鎮痙薬であるフラボキセイト (Ruffman, J. Int. Med. Res. 16:317, 1988)（これはＰＭＣに対してもまた活性である(Guarneri et al.,Drugs of Today, 30:91,1994)））、またはオキシブチニン(Andersson,Drugs 36:477,1988)およびトルテロジン(tolteridine)(Nilvebrant, Life Sci. 68(22-23):2549, 2001)のような抗コリン作動性化合物の投与を包含していた。ＢＰＨの処置のためのα１−アドレナリン作動性レセプターアンタゴニストの使用もまた通常であるが、異なる作用機構に基づいている(Lepor, Urology, 42:483,1993)。しかし、（排尿筋を含む）骨盤筋系の直接阻害を含む処置は、所望でない副作用（例えば、不完全な排尿または調節麻痺、頻拍および口渇）を有し得る(Andersson,Drugs 35:477,1988)。従って、排尿機構の正常な機能を回復する様式で、例えば、仙骨脊髄反射および/またはＰＭＣ阻害経路に影響するために、中枢神経系を介して作用する化合物を利用することは好ましいであろう。
米国特許第５，３４６，８９６号は、例えば、不安のようなＣＮＳ障害の処置において使用され得る５−ＨＴ１Ａ結合剤を開示する。ＥＰ０９２４２０５は、５−ＨＴ１Ａレセプターに結合するアリールピペラジン化合物を開示する。
発明の要旨
本発明は、式Ｉ：
Figure 2006502102
 ［ここで、
Ｒは、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、シアノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、ホルミル、アルカノイルオキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル基からなる群より選択される１つ以上の置換基を示し；
Ｒ１は、水素、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ(aralkoxy)、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルコキシ基からなる群より選択されるメンバーを示し、各基は、必要に応じて、上に定義される１つ以上の置換基Ｒで置換され；
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＲ２）−を示し、ここで、Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルおよびシクロアルキル基からなる群より選択されるメンバーを示し、各基は、必要に応じて、Ｒ５およびＲ６より選択される１つ以上の基で置換され、ここで、Ｒ５は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルコキシ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル基からなる群より選択され、そしてＲ６は、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、およびヘテロアリールアルコキシ基からなる群より選択され、これらの各々は、必要に応じて、Ｒで置換されるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、または−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８を示し、ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ３は、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくは複素環式基を示し、各基は、必要に応じて、上に定義される１つ以上の置換基ＲまたはＲ１で置換され；
Ｒ４は、アリールまたは複素環式基を示し、各々は、必要に応じて上に定義される１つ以上の置換基Ｒで置換され；
Ａは、結合または（ＣＨ２）ｎを示し；そして
ｎ＝１または２である］
を有する化合物、
あるいは、そのエナンチオマー、光学異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド（例えば、Ｎ−ピペラジンオキシド）、結晶形態(crystalline form)、水和物、溶媒和物、または薬学的に許容される塩を提供する。
Ｒ６の定義において参照されるように、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、およびヘテロアリールアルコキシ基は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、シアノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニルアルキル、アルカノイルオキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル基からなる群より選択される１つ以上の置換基で必要に応じて置換され得る。
好ましい実施形態において、Ｑは、−ＣＨ（ＯＲ２）−を示し、ここで、Ｒ２は上のように定義される。
好ましい実施形態において、本発明は、上に定義されるような式Ｉの化合物を提供し、ただし、式Ｉの置換基は、同時に、Ｒ＝水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｒ１＝ハロゲン、Ｑ＝−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＲ２）−、ここで、Ｒ２＝水素、Ｒ３＝シクロアルキルまたはアルキル、そしてＲ４＝（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルコキシ基からなる群より選択されるメンバーで置換されたフェニル、Ａは結合およびｎ＝１ではない。
別の好ましい実施形態において、本発明は、上に定義されるような式Ｉの化合物を提供し、ただし、式Ｉの置換基は、同時に、Ｑ＝−ＣＨ（ＯＲ２）、ここで、Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝シクロアルキル；Ｒ＝２−フルオロ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ４＝２−メトキシフェニルまたは２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル、Ａ＝結合、そしてｎ＝１ではない。
また、好ましいのは、本発明が上に定義されるような式Ｉの化合物を提供する実施形態であるが、ただし、式Ｉの置換基は、同時に、Ｑ＝−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＲ２）−、ここで、Ｒ２＝水素；Ｒ１＝Ｈ、フェニル、または、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシで置換されたフェニル；Ｒ＝Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、またはジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ；Ｒ４は、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、および−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基であり；Ａは結合であり；そしてＲ３は、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、または、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、フェニル、ハロフェニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルフェニル、および（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシフェニル基からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリールではない。
また、好ましいのは、本発明が上に定義されるような式Ｉの化合物を提供する実施形態であり、ただし、式Ｉの置換基は、同時に、Ｑ＝−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＲ２）−、ここで、Ｒ２＝水素；Ｒ１＝Ｈまたは非置換シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルで置換したシクロアルキル；Ｒ＝Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル；Ｒ４は、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、または、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、および（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル基からなる群より選択される１〜３の置換基で置換されたアリールもしくはヘテロアリール；Ａは結合；そしてＲ３は、非置換フェニル、非置換ナフチルもしくは非置換シクロアルキル、または、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、および（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル基からなる群より選択される１〜３の置換基で置換されたフェニル、ナフチルもしくはシクロアルキルではない。
好ましい実施形態の各々において、Ｑが−ＣＨ（ＯＲ２）−であることがさらに好ましい。
式Ｉの化合物は、４つの立体異性体として存在し得、これらは、ラセミ混合物または任意の他の組み合わせで存在し得る。ラセミ混合物は、エナンチオマー濃縮に供され得、特定のエナンチオマーで濃縮された組成物を生じるか、または単一のエナンチオマーを含む組成物に分割される。エナンチオマー濃縮は、以下に規定されるように、ee（エナンチオマー過剰率）として表され得る。
本発明に従う好ましい化合物のいくつかは、実施例において記載される。
本発明はまた、同じ型の活性を有する前述の化合物の代謝物を含み、以下、活性代謝物という。
本発明はまた、前述の化合物のいずれかを生成するために生体中で代謝されるプロドラッグを意図する。
別の実施形態において、本発明は、前述の化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−ピペラジンオキシド、結晶形態(crystalline form)、水和物、溶媒和物、もしくはこのような式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩を、開示されるような薬学的に許容される希釈液または担体との混合物中に含む、薬学的組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物の合成において有用な中間体を提供する。これらのいくつかは、特許請求の範囲に含まれる。
なお別の実施形態は、膀胱膨満に起因する膀胱収縮の頻度を減少させるために少なくとも１つの本発明の化合物の有効量を哺乳動物に投与することによって、それが必要な哺乳動物（例えばヒト）における膀胱膨満に起因する膀胱収縮の頻度を減少させるための方法である。
なお別の実施形態は、膀胱容量を増加させるために少なくとも１つの本発明の化合物の有効量を哺乳動物に投与することによって、それが必要な哺乳動物（例えばヒト）における膀胱容量を増加させるための方法である。
なお別の実施形態は、尿意促迫、過活動膀胱(overactive bladder)、増加した尿頻度、減少した尿コンプライアンス（減少した膀胱貯蔵容量）、膀胱炎（間質性膀胱炎を含む）、失禁、尿漏れ、遺尿症、排尿障害、排尿躊躇(urinary hesitance)および膀胱を空にする際の困難性の中の少なくとも１つの状態を軽減するために、少なくとも１つの本発明の化合物の有効量を投与することによって、それが必要な哺乳動物（例えばヒト）における尿路の障害を処置するための方法である。
なお他の実施形態において、本発明は、例えば、１つ以上のさらなる５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、抗ムスカリン薬、α１−アドレナリン作動性アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ酵素のインヒビター（これは、ＣＯＸ１およびＣＯＸ２アイソザイムの両方を阻害してもよいし、またはＣＯＸ２アイソザイムについて選択的でもよい）、およびそのＮＯドナー誘導体のような他の薬剤と組み合わせて、式Ｉの化合物を投与することによる、上記障害を処置するための方法を提供する。
なお他の実施形態において、本発明は、ＣＮＳ障害を処置するために、少なくとも１つの本発明の化合物の有効量を投与することによってセロトニン作動性機能不全に起因する中枢神経系（ＣＮＳ）障害に罹患する哺乳動物を処置するための方法を提供する。このような機能不全としては、脳卒中、傷害、痴呆に関連し、そして神経発達、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、薬物依存症、薬物禁断症状、過敏性腸症候群、およびニコチンまたはタバコの使用の中止または部分的中止によって引き起こされる症状に関連する、哺乳動物における（特にヒトにおける）不安、うつ病、高血圧、睡眠/覚醒周期障害、摂食、行動、性的機能不全、および認識障害が挙げられるがこれらに限定されない。
なお別の実施形態において、本発明は、セロトニン作動性機能不全に起因する上記障害の処置において有効な本発明の化合物の量を、例えば、細胞外媒体に５−ＨＴ１Ａセロトニン作動性レセプターの環境に本発明の化合物を送達することによる（またはこのような５−ＨＴ１Ａレセプターを保有する哺乳動物に全身的または局所的に投与することによる）セロトニン作動性機能不全に起因する障害を処置するための方法を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、膀胱の静止期間を増加させるための有効量で、５ＨＴ１Ａレセプターの環境に少なくとも１つの本発明の化合物を投与することによって、尿路障害に罹患する哺乳動物（ヒトを含む）を処置するための方法を提供する。より高度に好ましいのは、膀胱の静止期間における増加が排尿圧に対してほとんどまたは全く影響（例えば、減少または増加）せずに達成される。
化合物
本発明は、上に開示されるような式Ｉの化合物に関する。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオアイソマー、Ｎ−ピペラジンオキシド、結晶形態、水和物、溶媒和物、またはこれらの化合物の薬学的に許容される塩、ならびに同じ型の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物を含む。
用語「ハロアルキル」は、単一のハロゲン原子によって置換されるアルキル基（モノハロアルキル）および１より多くのハロゲン原子によって置換されるもの（ポリハロアルキル）を含む。後者の例は、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチル基である。用語ハロアルコキシは、対応して解釈される(interreted)べきである。好ましいハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシ基を含む。
用語「アリール」は、単独でかまたは組み合わせて、１、２または３個の環を含む芳香族炭素環式系をいい、このような環は、ペンダント様式で一緒に結合されても良いし、融合されても良い。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン(indane)およびビフェニルのような芳香族基を含む。
用語「複素環式」および「ヘテロシクロ」は、飽和した、部分的に飽和した、そして不飽和のヘテロ原子を含有する環状基をいい、ここでヘテロ原子は、窒素、イオウ、酸素より選択され得る。飽和した複素環式基の例としては、１〜４の窒素原子を含む飽和ヘテロ単環式基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル）；１〜２の酸素原子および１〜３の窒素原子を含む飽和ヘテロ単環式基（例えば、モルホリニル）；１〜２のイオウ原子および１〜３の窒素原子を含む飽和ヘテロ単環式基（例えば、チアゾリジニル）が挙げられる。部分的に飽和した複素環式基の例としては、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが挙げられる。
用語「ヘテロシクロ」および「複素環式」は、不飽和の複素環式基をいう用語「ヘテロアリール」を包含する。「ヘテロアリール」基の例としては、１〜４窒素原子を含む不飽和の５〜６員のヘテロ単環式基（例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル）；１〜５の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基（例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル）；酸素原子を含む不飽和の３〜６員のヘテロ単環式基（例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリル）；イオウ原子を含む不飽和の５〜６員のヘテロ単環式基（例えば、２−チエニル、３−チエニル）；１〜２の酸素原子および１〜３の窒素原子を含む不飽和の５〜６員のヘテロ単環式基（例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル）；１〜２酸素原子および１〜３の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環式基（例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル）；１〜２のイオウ原子および１〜３の窒素原子を含む不飽和の５〜６員のヘテロ単環式基（例えば、チアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル））；１〜２のイオウ原子および１〜３の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル）などが挙げられる。用語「ヘテロアリール」はまた、複素環式基がアリール基と結合される基をいう。このような融合された二環式基の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどが挙げられる。上記「複素環式基」は、例えば、制限することなく、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アミノおよび低級アルキルアミノのような１〜３の置換基を有し得る。好ましい複素環式基は、５〜１０員の融合されたかまたは融合されていない基を含む。ヘテロアリール基の例としては、ベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ジヒドロインドリル、クロマニル(chromanyl)、ベンゾピラン、チオクロマニル、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、およびピラジニルが挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、３〜１０の炭素原子を有する飽和炭素環式基をいう。好ましいシクロアルキル基は、３〜７の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」基である。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルのような基が挙げられる。最も好ましいシクロアルキル基は、シクロヘキシルである。
用語「アシル」は、単独で使用される場合、または「アシルアミノ」のような用語内で、カルボン酸からヒドロキシルの除去後に、残基によって提供される基をいう。好ましいアシル基は、アセチルのようなアルカノイル基である。
本明細書中に開示される化合物の「代謝物」は、化合物が代謝される場合に形成される化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝される場合に形成される化合物の生物学的に活性な誘導体をいう。用語「代謝された」は、特定の物質が生体中で変化されるプロセスの合計をいう。体内に存在する全ての化合物は、身体からエネルギーを引き出すため、そして/またはそれらを取り除くために、身体内で酵素によって操作される。特定の酵素は、化合物に対する特定の構造的な変化を生じさせる。シトクロームＰ４５０は、例えば、種々の酸化および還元反応を触媒する。ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、例えば、活性化されたグルクロン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンおよび遊離スルフヒドリル基への転移を触媒する。代謝に関するさらなる情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill(1996), pages 11-17より得られ得る。
本明細書中に開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与および宿主由来の組織サンプルの分析によって、または肝細胞もしくは他のインビトロ系（例えば、シトクロームまたはミクロソーム）との化合物のインキュベーション、および得られた化合物の分析によって、のいずれかによって同定され得る。両方の方法が当該分野で周知である。
本明細書中で使用される場合、用語「立体異性体」は、同じ結合によって結合される同じ原子からなるが、交換可能でない異なる三次元構造を有する化合物をいう。三次元構造は、コンフィギュレーションと呼ばれる。本明細書中で使用される場合、用語「エナンチオマー」は、その分子がお互いの重ね合わされ得ない鏡像である２つの立体異性体をいう。本明細書中で使用される場合、用語「光学異性体」は、用語「エナンチオマー」と等価である。お互いの立体異性体であるが、お互いのエナンチオマーでない化合物は、ジアステレオアイソマーと呼ばれる。用語「ラセミ化合物」または「ラセミ混合物」は、エナンチオマーの等部の混合物をいう。用語「キラル中心」は、４つの異なる基が結合している炭素原子をいう。用語「エナンチオマー濃縮」は、本明細書中で使用される場合、他方と比較される場合の一方のエナンチオマーの量の増加をいう。達成されるエナンチオマー濃縮を表現するための簡便な方法は、エナンチオマー過剰率の概念、すなわち「ee」であり、これは、以下の等式を使用して見出される：
Figure 2006502102
 ここで、Ｅ１は、第１のエナンチオマーの量であり、Ｅ２は、第２のエナンチオマーの量である。従って、ラセミ混合物中に存在するように、２つのエナンチオマーの最初の比が５０：５０であれば、５０：３０の最終比を生成するのに十分なエナンチオマー濃縮が達成された場合、第１のエナンチオマーに関するeeは、２５％である。しかし、最終比が９０：１０である場合には、第１のエナンチオマーに関するeeは、８０％である。本発明の１つの実施形態に従って、９０％を超えるeeが好ましく、９５％を超えるeeが最も好ましく、そして９９％を超えるeeが最も特に好ましい。エナンチオマー濃縮は、標準的な技術および手順（例えば、キラルカラムを用いる高速液体クロマトグラフィー）を使用して、当業者によって決定される。エナンチオマー対の分離を行うのに必要な、適切なキラルカラム、溶出液および条件の選択は、当業者の知識の範囲内である。さらに、式Ｉの化合物のエナンチオマーは、J.Jacques,et al., “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, Inc., 1981によって記載されるような、当該分野で周知の標準的な技術を使用して当業者によって分割され得る。分割の例は、再結晶化技術またはキラルクロマトグラフィーを含む。
ジアステレオアイソマーは、物理的特性および化学的反応性の両方において異なる。ジアステレオマーの混合物は、溶解度、分別結晶化、またはクロマトグラフィー特性（例えば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣ）に基づいて、エナンチオマー対に分離され得る。
ジアステレオマーの複合混合物のエナンチオマーへの精製は、代表的に２工程を必要とする。第１の工程において、ジアステレオアイソマーの混合物は、上記のようにエナンチオマー対に分割される。第２の工程において、エナンチオマー対は、一方のエナンチオマーもしくは他方のエナンチオマーについて濃縮された組成物にさらに精製されるか、またはより好ましくは純粋なエナンチオマーを含む組成物に分割される。エナンチオマーの分割は、代表的に、キラル剤（例えば、溶媒またはカラムマトリックス）との反応または分子相互作用を必要とする。分割は、例えば、第２の薬剤（すなわち、分割剤）と純粋なエナンチオマーと反応させることによって、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ混合物）をジアステレオマーの混合物に変換することによって達成され得る。２つの得られたジアステレオマー生成物は、次いで、分離され得る。分離されたジアステレオマーは、次いで、最初の化学的な変換を逆転させることによって、純粋なエナンチオマーに再変換される。
エナンチオマーの分割はまた、キラル物質への非共有結合における差異によって、例えば、ホモキラル吸収剤でのクロマトグラフィーによって達成され得る。エナンチオマーとクロマトグラフィー吸収剤との間の非共有結合は、ジアステレオマー複合体を確立し、クロマトグラフィー系における移動状態および結合状態における示差的な分別を導く。従って、２つのエナンチオマーは、異なる速度で、クロマトグラフィー系（例えばカラム）を通って移動し、それらの分離を可能にする。
キラル分割カラムは、当該分野において周知であり、市販されている（例えば、MetaChem Technologies Inc., a division of ANSYS Technologies, Inc., Lake Forest, CAより）。エナンチオマーは、例えば、ＨＰＬＣについてキラル固定相（ＣＳＰ）を使用して、分析および精製され得る。キラルＨＰＬＣカラムは、代表的に、シリカパッキング物質の表面に固定されたエナンチオマー化合物の１つの形態を含む。キラル分割が生じるためには、ＣＳＰと１つの被検出物エナンチオマーとの間に少なくとも３点の同時相互作用が存在しなければならず、これらの相互作用の１つ以上が立体化学的に依存している。
Ｄ−フェニルグリシンおよびＬ−ロイシンは、Ｉ型ＣＳＰであり、キラル認識を達成するために、ｐ−ｐ相互作用、水素結合、双極子−双極子相互作用、および立体相互作用の組み合わせを使用する。Ｉ型カラムで分割するために、被検出物エナンチオマーは、ＣＳＰのそれと機能的に相補的なものを含まなければならず、その結果、被検出物は、ＣＳＰとの必須の相互作用を受ける。サンプルは、好ましくは、以下の官能基の１つを含む：ｐ−酸、ｐ−塩基、水素結合ドナーおよび/またはアクセプター、またはアミド双極子。誘導体化は、ときどき、相互作用部位を欠く化合物にそれらを加えるために使用される。最も一般的な誘導体は、アミンおよびカルボン酸由来のアミドの形成を含む。
MetaChiral ODMTMは、ＩＩ型ＣＳＰである。溶質−ＣＳＰ複合体の形成についての主な機構は、引力相互作用を介することであるが、包含複合体はまた、重要な役割を果たす。水素結合、pi-pi、および双極子スタッキングは、MetaChiralTMODMでのキラル分割に重要である。誘導体化は、溶質分子が溶質−カラム相互作用について必要とされる基を含まない場合に、しばしば必要である。誘導体化（通常ベンジルアミドへの）はまた、アミンおよびカルボン酸のようないくつかの強力な極性分子を必要とし、これらは、そうでなければ、非立体特異的相互作用を介して、固定相と強力に相互作用し過ぎる。
特定の実施形態において、上に示される式Ｉは、米国特許第５，３４６，８９６号に開示される一般式によって示される化合物を除外する条件を含み得る。
特定の実施形態において、上に示される式Ｉは、米国特許第６，３５８，９５８号に開示される一般式によって示される化合物を除外する条件を含み得る。
特定の実施形態において、上に示される式Ｉは、米国特許第５，３４６，８９６号および米国特許第６，３５８，９５８号の両方に開示される一般式によって示される化合物を除外する１つ以上の条件を含み得る。
特定の実施形態において、式Ｉによって示される化合物は、米国特許第５，３４６，８９６号において開示される一般式を有する、式Ｉの範囲内の化合物を除外する。
Ｒが示す好ましい基は、水素もしくはハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アミノカルボニルもしくはシアノ基である。Ｒが示す好ましいハロアルコキシは、ポリハロアルコキシ、より好ましくは、トリフルオロメトキシである。Ｒが示す好ましいハロゲン原子は、フッ素原子である。上述の原子および基についての好ましい位置は、それらが結合するフェニル基の２位である。
Ｒ１が示す好ましい基は、水素原子である。
また好ましいのは、同時に、Ｒが、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、シアノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、ホルミル、アルカノイルオキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル基からなる群より選択される１つ以上のメンバーを示し；そして、Ｒ１は、非置換のアリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルコキシ基からなる群より選択されるメンバー、あるいは、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、シアノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、ホルミル、アルカノイルオキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル基からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換された、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、複素環式およびシクロアルキル基からなる群より選択されるメンバーを示す場合である。
Ｑが示す好ましい基は、−Ｃ（Ｏ）−および−ＣＨ（ＯＲ２）−であり、ここで、Ｒ２は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８を示し、ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。
Ｒ３が示す好ましい基は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基である。また、好ましいのは、Ｒ３が、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルを示す場合であり、各基は、上のように定義される１つ以上の置換基ＲまたはＲ１で必要に応じて置換される。より好ましくは、Ｒ３は、シクロヘキシル基を示す。
Ｒ４が示す好ましい基は、アリールまたは複素環式基であり、各基は、必要に応じて、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシもしくは（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルコキシ基からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換される。Ｒ４上の置換基である、好ましいハロゲン原子は、フッ素である。Ｒ４上の置換基である好ましいアルコキシ基は、メトキシ基である。Ｒ４上の置換基である好ましいハロアルコキシ基は、ポリハロアルコキシ基、最も好ましくは、トリフルオロエトキシ基である。Ｒ４が示す好ましいアリール基は、フェニル基である。Ｒ４が示す好ましい複素環式基は、二環の複素環式基である。より好ましくは、Ｒ４は、二環のヘテロアリール基、最も好ましくは、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル基を示す。
また、好ましいのは、Ｒ４が、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アシルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、ホルミル、アルカノイルオキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル基からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換される、アリールまたは複素環式基を示す場合である。
Ａは、好ましくは、結合を示す。
ｎは、好ましくは、１である。
また、好ましいのは、同時に、Ｒが、水素もしくはハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルコキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アミノカルボニルもしくはシアノ基を示し；Ｒ１が、水素原子を示し、Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＲ２）−を示し、ここで、Ｒ２が、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８もしくは−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８を示し、ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基であり；Ｒ３は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくは複素環式環を示し；Ｒ４は、アリールまたは複素環式環を示し、各々が、必要に応じて、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシもしくは（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルコキシ基からなる群より選択される１つ以上の置換基で置換され；Ａは、結合を示し；そしてｎ＝２である、式Ｉの化合物である。
また好ましいのは、該式によって示される式Ｉの化合物である。
式Ｉの化合物は、例えば、ＴＬＣによる分離によって、ジアステレオマー対に分離され得る。これらのジアステレオマー対は、上部ＴＬＣ Ｒｆを有するジアステレオアイソマー；および下部ＴＬＣ Ｒｆを有するジアステレオアイソマーとして、本明細書中で参照される。ジアステレオアイソマーは、特定のエナンチオマーについてさらに濃縮され得るか、または本明細書中に記載されるような当該分野で周知の方法を使用して、単一のエナンチオマーに分割され得る。
本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、以下のスキームに従って一般に調製される。
Figure 2006502102
 基Ｂ、Ｒは、一般式Ｉにおいて与えられるように、それぞれ、Ａ−Ｒ４および（Ｒ＋Ｒ１）と同じである。Ｒ２およびＲ３は、一般式において与えられるものと同じであり、Ｒａは、低級アルキル基である。
出発物質（１）は、塩基、好ましくはカリウムtert-ブトキシドで処理され、続いて、２−ブロモアセトアルデヒドジアルキルアセタールまたは他のカルボニル保護された２−ハロアセトアルデヒドでアルキル化される（例えば、Ｒａアルキル基はまた、ジオキソランまたはジオキサン環を生じるように環中で結合され得る）。縮合を行うための他の代替的なそして適切な塩基は、相間移動触媒の補助を有するかまたは有しない、リチウムアミド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを含む。
反応は好ましくは、０℃から還流までの温度で、ジメチルスルホキシドまたはトルエンのような溶媒中で行われる。
３−ブロモプロピオンアルデヒドジアルキルアセタールまたは他のカルボニル保護３−ハロプロピオンアルデヒドの使用は、スキーム１において上に記載されるのと同じ反応条件に従って、一般式において予知されるようにｎ＝２を有する化合物Ｉを得るのを可能にする。
（２）の適切な有機溶媒中での酸（例えば、塩酸またはｐ−トルエン−スルホン酸またはトリフルオロ酢酸）での処理は、アルデヒド（３）を生じる。一般的に、反応は、約５℃〜７５℃の温度、好ましくは周囲温度で、水性酸およびアセトンまたはテトラヒドロフランの混合物のような、プロトン性溶媒中で行われる。好ましいそして類似の方法は、周囲温度で、塩素化溶媒中の水性トリフルオロ酢酸の混合物中で反応を行うことからなる。
アルデヒド（３）は、（５）を調製するための還元的アミノ化手順によって、所望のアリールピペラジン（４）と結合される。反応は、好ましくは、ソディウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下でジクロロエタンまたはメチレンクロライドまたはクロロホルムのような非反応性溶媒中で周囲温度で行われ、そして、１〜２４時間で実質的に完了するか（例えば、A.F. Abdel-Magid, et al., J. Org. Chem., 61,3849(1996) を参照のこと）、または必要に応じて、モレキュラーシーブの存在下で、ソディウムシアノボロヒドリドの補助により、プロトン性溶媒（例えば、メタノール）中で行われ得る。
（５）のアルコール（Ｉ）への還元は、ホウ水素化ナトリウム、またはジイソブチルアルミニウムヒドリドまたは他のアルミニウムまたはホウ素ヒドリドのような還元剤、あるいはヒドロキシ化合物（Ｉ）を調製するために、当業者に周知のケトンからアルコールへの変換を実施するための他の還元方法を使用して容易に達成される。反応は、好ましくは、約−２０℃〜周囲温度までの温度で、メタノールまたはメチレンクロライドまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒中で行われる。
Figure 2006502102
 出発物質（１）は、市販されているか、または上のスキーム２（ここで、Ｍは、リチウムまたはマグネシウムのハロゲン化物ような金属塩である）に記載されているように、適切なＷｅｉｎｒｅｂアミド（６）を（７）とカップリングすることによって調製され得る（Nahm and Weinreb, Tetrahedron Lett., 22,3815, (1981)を参照のこと）。
反応は、好ましくは、周囲温度または−７８℃までの低い温度で、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で、窒素雰囲気下で行われる。
あるいは、構造Ｒ３ＣＯＯアルキルのエステルは、当該分野で周知の標準的な条件下で、置換されたベンジルマグネシウムクロライドまたはベンジルマグネシウムブロマイドまたはリチウム誘導体で処理されて、構造（１）のケトンを提供する。化合物（１）を得るための代替的な経路は、ニトロアルドール様式で適切なアリールアルデヒドをアルキルニトロ誘導体と反応させること、得られたニトロアルコールの脱水、続いて、二重結合還元を行い、２−ニトロ（２−Ａｋ）−フェネチル誘導体（これは、望ましいケト誘導体１を生じるためのＮｅｆ反応を受け得る）を与える。この種の経路は、実験部分および文献において十分に証明されている。
（１）の合成の好ましいそして類似の様式は、パラジウム触媒性の、アシルハロゲン化物の、ＭがＺｎハロゲン化物である化合物（７）とのカップリングである。
より詳細には、式（５）の化合物は、スキーム３において記載される手順に従って調製され得る。全ての置換基は、他に示されない限り、以前に定義される通りである。試薬および出発材料は、当業者に容易に入手可能である。
Figure 2006502102
 スキーム３、工程Ａにおいて、例えば、シクロヘキサンカルボニルクロライドは、適切なベンジル亜鉛クロライドまたはブロマイドおよび適切なパラジウム触媒（例えば、テトラヒドロフランのような溶媒中で０℃で撹拌されるジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））の混合物に添加される。その後、攪拌は、周囲温度で４〜２４時間続く。次いで、反応を、例えば、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチする。抽出による通常の作業手順により、ケトン（８）を提供する。ケトン（８）は、当該分野で周知の技術（例えば、適切な溶出液（例えば、酢酸エチル/ヘキサン）を使用するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー）によって精製され、精製物質を提供し得る。あるいは、粗ケトン（８）は、工程Ｂに持ち越され得る。
スキーム３、工程Ｂにおいて、ケトン（８）は、当該分野で周知の条件下で、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールでアルキル化され、構造（９）の化合物を提供する。例えば、ケトン（８）は、例えば、ジメチルスルホキシドまたはトルエンのような適切な有機溶媒中に溶解され、カリウムtert-ブトキシドのような、わずかに過剰の適切な塩基で処理される。反応物は、０℃と溶媒の還流温度との間の温度で、約１５〜３０分間撹拌され、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールは、反応物に滴下される。当業者は、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール、ブロモアセトアルデヒドエチレンアセタールなどが対応するジエチルアセタールの代わりに使用され得ることを容易に理解する。
スキーム３、工程Ｃにおいて、化合物（９）は、スキームＩに記載される手順と類似する様式で、酸性条件下で加水分解され、アルデヒド（１０）を提供する。より詳細には、例えば、化合物（９）は、ジクロロメタンのような適切な有機溶媒中に溶解され、そして水性トリフルオロ酢酸のような適切な酸で処理される。反応混合物は、室温で約１〜６時間撹拌される。次いで、反応混合物は、同じ溶媒で希釈され、ブラインで洗浄され、有機層は分離され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、ろ過され、減圧下で濃縮してアルデヒド（１０）を提供する。アルデヒド（１０）は、酢酸エチル/ヘキサンのような適切な溶出液を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーのような当該分野で周知の技術によって精製され得る。あるいは、粗アルデヒド（１０）は、工程Ｄにおいて直接使用され得る。
スキーム３、工程Ｄにおいて、アルデヒド（１０）は、スキームＩに記載される手順と類似する様式で、ピペラジン（４）で、当該分野で周知の条件下で、還元的にアミノ化されて、ケトン（５）を提供する。より詳細には、例えば、アルデヒド（１０）は、メチレンクロライドのような適切な有機溶媒に溶解される。この溶液に、約１．０５以上の当量のピペラジン（４）が添加する。酢酸は、必要に応じて、ピペラジン（４）の溶解を補助するために、添加され得る。次いで、約１．４〜１．５当量のソディウムトリアセトキシボロヒドリドが添加され、反応物は、室温で約３〜５時間撹拌される。次いで、反応物は、水性炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムのような適切な塩基の添加によってクエンチされ、約８〜約１２のｐＨを提供する。次いで、クエンチされた反応物は、メチレンクロライドのような適切な有機溶媒で抽出される。有機抽出物は、合わされ、ブラインで洗浄され、乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃縮されて、式（５）の化合物を提供する。次いで、この物質は、酢酸エチル/石油エーテルまたはヘキサンのような適切な溶出液で、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーのような当該分野で周知の技術によって精製され得る。
Figure 2006502102
 あるいは、構造（５）の化合物は、スキーム４に記載される手順に従って調製され得る。全ての置換基は、他に示されない限り、以前に定義される通りである。試薬および出発物質は、当業者に容易に入手可能である。
スキーム４、工程Ａにおいて、アルデヒド（１１）は、当該分野で周知の条件下で、適切な有機金属試薬（１２）と合わされて、アルコール（１３）を提供する。適切な有機金属試薬の例としては、グリニャール試薬、アルキルリチウム試薬、アルキル亜鉛試薬等が挙げられる。グリニャール試薬が好ましい。代表的なグリニャール試薬および反応条件の例については、J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure”, 2nd Edition, McGraw-Hill, pages 836-841(1977)を参照のこと。より詳細には、アルデヒド（１１）は、テトラヒドロフランまたはトルエンのような適切な有機溶媒に溶解され、約−５℃まで冷却され、式（１２）（ここで、Ｍは、ＭｇＣｌまたはＭｇＢｒである）の約１．１〜１．２当量のグリニャール試薬で処理される。反応は、約０．５〜６時間撹拌され、次いでクエンチされ、そしてアルコール（１３）は、周知の作業手順によって単離される。
スキーム４、工程Ｂにおいて、アルコール（１３）は、J. March,”Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure”, 2nd Edition, McGraw-Hill, pages 1082-1084(1977)によって記載されるような、当該分野で周知の標準的な条件下で酸化され、ケトン（１）を提供する。［ケトン（１）は、上のスキーム１で使用される出発物質である。］
上記酸化はまた、当業者に周知である標準的なＳｗｅｒｎ酸化条件(Marx, Tidwell-J. Org. Chem. 49, 788,1984) を使用して行われ、またはアルコール（１３）は、メチレンクロライドのような適切な有機溶媒中で溶解され、溶液は湿ったアイス−アセトン浴を用いて冷却し、２．５〜３．０当量のジメチルスルホキシドで処理した。約３０分間の撹拌後、次いで、反応物を約１．８当量のＰ２Ｏ５で処理する。反応物は、約３時間撹拌され、次いで、好ましくは、トリエチルアミンのような約３．５当量の適切なアミンで約３０分間処理される。冷却浴を除去し、反応物を約８〜１６時間撹拌する。ケトン（１）を当該分野で周知の標準的な抽出技術によって単離する。
スキーム４、工程Ｃにおいて、ケトン（１）は、適切な塩基で処理され、アルケン（１５）（ここで、Ｘは適切な脱離基である）が添加され、化合物（１４）を提供する。例えば、ケトン（１）は、テトラヒドロフランのような適切な有機溶媒中で、過剰のアルケン（１５）と合わされ、湿ったアイス−アセトン浴で冷却される。適切な脱離基の例は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシレートなどである。好ましい脱離基は、ＣｌおよびＢｒである。約１．１当量の適切な塩基が添加され、反応物は、室温で約２時間撹拌される。適切な塩基の例は、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、ＮａＮ（Ｓｉ（ＣＨ３）３）２、ＬＤＡ、ＫＮ（Ｓｉ（ＣＨ３）３）２、ＮａＮＨ２、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドなどである。カリウムtert-ブトキシドは、好ましい適切な塩基である。反応は次いで水性酸でクエンチされ、化合物（１４）は、通常の作業手順によって単離される。
スキーム４、工程Ｄにおいて、化合物（１４）は、適切な酸化剤で処理され、アルデヒド（３）を提供する。（アルデヒド（３）はまた、スキーム１において調製される。）適切な酸化剤の例は、オゾン、ＮａＩＯ４／オスミウム触媒などである。オゾンは、好ましい酸化剤である。適切な酸化試薬および条件の例は、J.March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure”, 2nd Edition, McGraw-Hill, pages 1090-1096(1977) によって記載される。
例えば、化合物（１４）は、メタノールのような適切な有機溶媒に溶解され、少量のＳｕｄａｎＩＩＩが添加され、溶液は約−２０℃に冷却される。オゾンは、ピンク色が淡い黄色に変わるまで、約４時間溶液中にバブリングする。次いで、Ｍｅ２Ｓまたはトリブチルホスフィンのような還元剤が添加される。濃縮により、アルデヒド（３）の中間体であるジメチルアセタールが提供される。このジメチルアセタールは、標準的な酸性条件下で容易に加水分解されてアルデヒド（３）を提供する。あるいは、粗反応混合物の直接的な酸性作業によりアルデヒド（３）を提供する。あるいは、アルデヒド（３）は、メチレンクロライドのような非アセタール形成溶媒中で、（１４）のオゾン分解によって直接得られ得る。
スキーム４、工程Ｅにおいて、アルデヒド（３）は、スキーム３、工程Ｄにおいて上に記載されるものと類似の条件下で還元的にアミノ化されて、化合物（５）を提供する。（化合物５はまた、スキームＩにおいて調製される。）
Figure 2006502102
 スキーム５は、ケトン（５）の調製のための代替的な合成を提供する。全ての置換基は、他に示されない限り、以前に規定される通りである。試薬および出発物質は、当業者に容易に入手可能である。
スキーム５、工程Ａにおいて、アルデヒド（３）は、当該分野で周知の標準的な条件下でピペラジン（４）と縮合されて、エナミン（１５）を提供する。例えば、イソプロピルアセテートまたはイソプロパノールのような適切な有機溶媒中に溶解された、約１．０５当量のアルデヒド（３）は、遊離塩基である、ニートなピペラジン（４）に添加される。さらなる有機溶媒が添加されて、スラリーを生成し、反応物は、約１〜２時間撹拌される。エナミン（１５）は、次いで、ろ過による回収のような、標準的な技術によって単離される。
スキーム５、工程Ｂにおいて、エナミン（１５）は、当業者に周知の条件下で水素化され、化合物（５）を提供する。例えば、エナミン（１５）は、イソプロピルアルコールのような適切な有機溶媒、および触媒量の炭素上５％パラジウムとＰａｒｒボトル中で混合される。混合物は、５０psiの水素下に配置され、室温で約２日振盪される。次いで、スラリーはろ過され、触媒は除去され、濾液は濃縮されて、化合物（５）を提供する。
Figure 2006502102
 Ｒ２がＨとは異なる化合物Ｉの合成のために、スキーム６において与えられる方法が使用される。中間体ケトン（２）は、化合物（５）についてスキーム１において上で使用されるのと同じ還元方法を使用して還元され、中間体（１６）を得、これは、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中の塩基（例えば、ＮａＨまたはカリウムtert-ブトキシドまたはＮａＮＨ２またはＬｉＮＨ２あるいは他のもの）との反応、次いで０℃〜還流温度の温度で、適切なＲ２−Ｘ（Ｘは脱離基（ハロゲンまたはメシレートまたはトシレート）であり、Ｒ２＝低級アルキルである）とインサイチュでの反応によりエーテル化されてアルコキシドを得る。得られた化合物（１７）は、スキーム１において記載されるのと同じ反応を受け、ＨではないＲ２を有する生成物Ｉを得る。
あるいは、Ｒ２が水素原子ではない式Ｉの化合物は、化合物１６をアルキル化するための上に記載されたのと同じ方法を使用して（これは、この手順を、時間/温度制御反応条件下で、好ましくは室温で反応し得る、非常に反応性のハロゲン化物またはメシレート/トシレート（例えば、ベンジルブロマイド）とのアルキル化に制限される）、Ｒ２＝Ｈである式Ｉの化合物をアルキル化することによって得られ得る。
スキーム７は、化合物（Ｉ）の合成への二重官能化アプローチを記載する。この種のアプローチは、異なるピペラジン部分および異なるＲ３基を同時に導入する化合物（Ｉ）のライブラリーの合成について有用であり得る。
式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ａｌｋ、−Ｃ（Ｏ）ＯＡｌｋ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、または−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８を示す）は、Ｒ２＝Ｈである式（Ｉ）の化合物から出発して、アルキル化または付加反応によって得られ得る。これらの種類の反応は、メチレンクロライド、ピリジンまたはＤＭＦ中の適切なアシルハライド、アルキルクロロホルメート、イソシアネート、またはイソチオシアネートを使用して、必要に応じて、ＴＥＡまたはＮａＨのような塩基、あるいは（例えば、イソチオシアネートについて）トリフルオロ酢酸のような酸の存在下で、室温−８０℃の温度で実施され得る。
Figure 2006502102
 スキーム７において、ＢおよびＲ基は、一般式Ｉにおいて与えられるような、それぞれ、Ａ−Ｒ４および（Ｒ＋Ｒ１）基と同じであり；Ｒ２およびＲ３は、一般式において与えられるのと同じであり、そしてＲａは、低級アルキル基であるかまたは２つのＲａ基は結合されて、１，３−ジオキソラニル(dioxolanyl)または１，３−ジオキサニル基を形成する。
適切な市販のベンジル誘導体（Ｘ＝ハロゲンまたはメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ基）は、当業者に周知なように、反応されて、ベンジルシアニド（１９）を得る。これらの反応物は、公知のアルキル化方法に従って、それらのカルボニル保護形態（アセタールもしくはジオキソラニル誘導体またはその他）のアリルハロゲン化物（またはアリルメシレートもしくはトシレート）またはハロアルキルアルデヒドと反応させて、それぞれ化合物（２０）または（２８）に変換され得る。
これらのアルキル化反応は、塩基の使用により行われ、反応性ベンジルカルボアニオンを生成し得る。使用される塩基の例は、−７８℃〜還流温度まで変化する温度で、ＴＨＦまたはＥｔ２ＯまたはＤＭＦまたはその他のような適切な溶媒中のリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはtert-ブチルリチウムまたはＮａＨまたはカリウムtert-ブトキシドまたはナトリウムアミドまたはカリウムアミドまたはその他である。アルキル化の好ましい方法は、−７８℃〜室温でのヘキサメチル亜リン酸トリアミドまたはＤＭＰＵの存在下でのＬＤＡのようなヒンダード塩基の使用を含む。
化合物（２０）は、次いで、−７８℃〜溶媒の還流までの温度で、適切な溶媒（トルエン、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、またはその他）中のジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）の使用により還元され得る。そのように得られたアルデヒド（２１）は、次いで、当業者に周知の方法に従って、カルボニル保護され、化合物（２２）（これは、触媒的オスミル化(osmilated)(C.P. Forbes J.C.S. Perkin Trans I, 1979, 906-910)）またはオゾン分解を受けて化合物（２３）を得る。化合物（２３）は、上に記載されるように還元的にアミノ化されて化合物（２４）を生じ得る。一般的な方法による脱保護は、アルデヒド（２５）を生じる。
化合物（２５）は、代替的に、それらにオスミル化またはオゾン分解手順を適用し、化合物（２０）から得られ得る。このようにして得られるシアノプロピオンアルデヒド（２６）は、化合物（２７）に還元的にアミノ化される。これらの化合物に対して、上に記載されるＤＩＢＡＬ−Ｈ還元を繰り返すことにより、アルデヒド（２５）を得る。
化合物（２６）はまた、カルボニル官能基の単純な脱保護によって化合物（２８）から容易に得られる。
Ｒ３−Ｍ（ここで、Ｍは、リチウムまたはマグネシウムハライドのような金属塩である）の化合物（２５）との反応により、化合物（Ｉ）を得る。リチウムまたはマグネシウム誘導体のような大多数の有機金属は、市販されているか、または容易に調製され、そして−７８℃〜還流において、ＴＨＦまたはＥｔ２Ｏまたはその他のような適切な溶媒中で反応され得る。
立体化学
スキーム１、６および７において、化合物Ｉは、使用される反応条件に依存する割合で、ジアステレオアイソマーのシン/アンチ(syn/anti)混合物で得られる。ジアステレオアイソマーは、塩基またはそれらの塩の分別結晶化あるいはＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーのようなクロマトグラフィー技術を含む当業者に公知の通常の技術により分離され得る。ジアステレオアイソマーの両方について、式Ｉａの（＋）エナンチオマーは、J.Jacques,et al., “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, Inc., 1981に記載されるような当該分野で周知の技術および手順を使用して、（−）エナンチオマーから分離され得る。例えば、エタノール/アセトニトリルのような適切な有機溶媒およびＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤパッキング（２０ミクロン）を使用するキラルクロマトグラフィーがまた利用されて、エナンチオマーを分離し得る。
式Ｉの遊離塩基、それらのジアステレオアイソマーまたはエナンチオマーは、当該分野で周知の標準的な条件下で対応する薬学的に許容される塩に変換され得る。例えば、式Ｉの遊離塩基は、メタノールのような適切な有機溶媒に溶解され、例えば、１当量のマレイン酸または蓚酸、あるいは、例えば、１または２当量の塩酸またはメタンスルホン酸で処理され、次いで減圧下で濃縮され、対応する薬学的に許容される塩を提供する。次いで、残渣は、適切な有機溶媒またはメタノール/ジエチルエーテルのような有機溶媒混合物より再結晶化によって精製され得る。
式Ｉの化合物のＮ−オキシドは、当業者に周知の簡単な酸化手順によって合成され得る。P.Brougham et al.(Synthesis, 1015-1017, 1987)によって記載される酸化手順は、ピペラジン環の２つの窒素が差別化されるのを可能にし、Ｎ−オキシドおよびＮ，Ｎ’−ジオキシドの両方が得られることを可能にする。
コンビネーション処置
ある実施形態において、尿路の障害は、さらなる５−ＨＴ１Ａアンタゴニストまたは１つ以上のさらなるクラスのレセプターのアンタゴニストと組み合わせて、式Ｉの化合物を投与することによって処置される。好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、α１−アドレナリン作動性またはムスカリンレセプターのアンタゴニストと組み合わせて投与される。
さらなる実施形態において、下部尿路疾患は、シクロオキシゲナーゼ酵素の１つ以上のインヒビター（これは、ＣＯＸ１およびＣＯＸ２アイソザイムの両方を阻害しても良いし、あるいはＣＯＸ２アイソザイムについて選択的であってもよい）およびそのＮＯドナー誘導体と組み合わせて、式Ｉの化合物を投与することによって処置される。
式Ｉの化合物との組み合わせでの投与のための抗ムスカリン薬物の例は、オキシブチニン、トルテロジン(tolterodine)、ダリフェナシン(darifenacin)およびテミベリン(temiverine)である。
式Ｉの化合物は、これらがＢＰＨに関連しようとしまいと、下部尿路症状の治療のために、α１−アドレナリン作動性アンタゴニストと組み合わせて投与され得る。式Ｉの化合物と組み合わせての投与に適した好ましいα１−アドレナリン作動性アンタゴニストは、例えば、プラゾシン、ドキサゾシン(doxazosin)、テラゾシン、アルフゾシン(alfuzosin)、およびタムスロシン(tamusulosin)である。式Ｉの化合物と組み合わせての投与に適したさらなるα１−アドレナリン作動性アンタゴニストは、米国特許第５，９９０，１１４号；同第６，３０６，８６１号；同第６，３６５，５９１号；同第６，３８７，９０９号；および同第６，４０３，５９４号において記載されている。
式Ｉの化合物と組み合わせて投与され得る５−ＨＴ１Ａアンタゴニストの例は、Leonardi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 299: 1027-1037, 2001（例えば、Ｒｅｃ１５／３０７９）、米国特許第６，０７１，９２０号において見出され、他のフェニルピペラジン誘導体は、ＷＯ９９／０６３８３および係属中の米国特許出願シリアル番号１０／２６６，０８８および１０／２６６，１０４（２００２年１０月７日出願）において記載されている。さらなる５−ＨＴ１Ａアンタゴニストは、ＤＵ−１２５５３０および米国特許第５，４６２，９４２号において記載される関連化合物、ならびにロバルゾタン(robalzotan)およびＷＯ９５／１１８９１に記載される関連化合物を含む。
式Ｉの化合物と組み合わせて投与され得る選択的なＣＯＸ２インヒビターの例は、制限することなく、ニメスリド(nimesulide)、メロキシカム(meloxicam)、ロフェコキシブ(rofecoxib)、セレコキシブ(celecoxib)、パレコキシブ(parecoxib)およびバルデコキシブ(valdexocib)である。選択的なＣＯＸ２インヒビターのさらなる例が、制限されることなく、米国特許第６，４４０，９６３号において記載される。非選択的なＣＯＸ１−ＣＯＸ２インヒビターの例は、制限することなく、アセチルサリチル酸、ニフルム酸、フルフェナム酸、エンフェナム酸(enfenamic acid)、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、チアプロフェン酸(thiaprophenic acid)、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フルプロフェン(furprofen)、インドメタシン、アセメタシン(acemethacin)、プログルメタシン(proglumethacin)、ケトロラク、ジクロフェナク、エトドラク(etodolac)、スリンダク、フェンチアザク、テノキシカム(tenoxicam)、ロルノキシカム(lornoxicam)、シノキシカム(cynnoxicam)、イブプロキサム(ibuproxam)、ナブメトン、トルメチン、アムトルメチン(amtolmetin)である。従って、前出の各々は、式Ｉの化合物と組み合わせて投与され得るＣＯＸインヒビターの非制限的な例である。
式Ｉの化合物と組み合わせて投与され得るＣＯＸインヒビターの誘導体の例は、例えば、ＷＯ９８／０９９４８において与えられるような、インビボでＮＯを放出し得る硝酸（ニトロオキシ）または亜硝酸基を有するＣＯＸインヒビターの誘導体である。
薬学的組成物
本発明はさらに、式Ｉの化合物、または該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｎ−ピペラジンオキシド、結晶形態(crystalline form)、水和物、溶媒和物、活性代謝物、もしくは薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を提供する。薬学的組成物はまた、任意の添加物（例えば、薬学的に許容される担体または希釈剤、フレーバリング、甘味剤、保存剤、染料、結合剤、懸濁化剤、分散剤、着色料、崩壊剤、賦形剤、希釈剤、滑沢剤、吸収強化剤、抗菌剤など、安定剤、可塑剤、食用油、または前記添加剤の２つ以上の任意の組み合わせ）を含み得る。
適切な薬学的に許容される担体または希釈剤としては、エタノール、水、グリセロール、アロエゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥオイル、鉱油、リン酸緩衝化生理食塩水、ＰＰＧ２ミリスチルプロピオネート、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、植物油、動物油およびゾルケタール(solketal)が挙げられるが、これらに限定されない。
適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース、スクロースおよびラクトースのような天然の糖、コーン甘味料、天然および合成ガム類、例えばアカシア、トラガント、植物ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられるが、これらに限定されない。
適切な崩壊剤としては、トウモロコシデンプンのようなデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
適切な滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるがこれらに限定されない。
適切な懸濁化剤としては、ベントナイトが挙げられるがこれに限定されない。
適切な分散剤および懸濁化剤としては、天然および合成ガム類、例えば植物ガム、トラガント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびゼラチンなどが挙げられるがこれらに限定されない。
適切な食用油としては、綿実油、ゴマ油、ココナツ油、およびピーナッツ油が挙げられるがこれらに限定されない。
さらなる添加剤の例としては、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、及びジカルシウムホスフェートが挙げられるがこれらに限定されない。
単位投薬形態
薬学的組成物は、単位剤形（例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、ボーラス剤、散剤、粒剤、滅菌非経口溶液、滅菌非経口懸濁液、滅菌非経口エマルジョン、エリキシル剤、チンキ剤、計量したエアロゾルまたは液体噴霧、滴剤、アンプル、オートインジェクターデバイスまたは坐剤）として処方され得る。単位剤形は、経口、非経口、鼻内、舌下または直腸投与について、または吸入もしくはガス注入、経皮パッチによる投与のために、および凍結乾燥組成物について使用され得る。一般的に、このような成分の全身的な利用可能性を生じる活性成分の任意の送達が使用され得る。好ましくは、単位剤形は、経口剤形、最も好ましくは固体経口剤形である；従って、好ましい剤形は、錠剤、丸剤およびカプセル剤である。しかし、非経口調製物もまた好ましい。
固体単位剤形は、薬学的に許容される担体および上記のような任意の他の所望の添加剤と、本発明の活性剤を混合することによって調製され得る。混合物は、代表的に、本発明の活性剤の均一な混合物が得られ、そして担体および任意の他の所望の添加剤が形成される（すなわち、活性剤が組成物中に均等に分散される）まで、混合される。この場合において、組成物は、乾式または湿式顆粒として形成され得る。
剤形は、例えば、「即時放出」剤形として処方され得る。「即時放出」剤形は、代表的に、薬物溶解試験（例えば、米国薬局方スタンダード＜７１１＞で試験される場合に、３０〜６０分以内で活性成分の少なくとも６０〜９０％を放出する錠剤として処方される。好ましい実施形態において、即時剤形は、約４５分以内に活性成分の７５％を放出する。
剤形はまた、例えば、「制御された放出」剤形として処方され得る。「制御された」、「保持された」、「延長された」、または「徐放性」剤形は、活性剤が一定期間にわたり（これは、一般に、分、時間、または日のオーダーであり、代表的に、消化管に入る際または胃液と接触する際に即時に分散されるのではなく、約６０分から約３日にわたる）達成可能かつ操作可能な速度で送達ビヒクルから放出される場合に生じる、活性剤送達の型を説明する等価な用語である。制御された放出速度は、多数の因子の関数として変化し得る。制御された放出において送達の速度に影響する因子としては、粒子サイズ、組成、有孔性、電荷構造、ならびに送達ビヒクルの水和の程度および活性成分、環境の酸性度（送達ビヒクルに対して内側かまたは外側のいずれか）、生理学的環境（すなわち、消化管に沿った特定の位置）における活性剤の溶解度が挙げられる。制御された放出形態の溶解試験についての代表的なパラメーターは、米国薬局方スタンダード＜７２４＞において見出される。
剤形は、多相段階で活性剤を送達するように処方され得、これにより、活性成分の第１のフラクションが第１の速度で放出され、そして活性成分の少なくとも第２のフラクションが第２の速度で放出される。好ましい実施形態において、剤形は、二相様式で活性剤を送達するように処方され得、これは、第１の「即時放出相」（ここで、活性成分のフラクションは、即時放出剤形について上で示される速度で送達される）および第２の「制御された放出相」（ここで、活性成分の残りは、制御された放出剤形について上で示されるように、制御された放出様式で放出される）を包含する。
錠剤および丸剤は、コーティングされるか、他に、遅延しかつ/または保持された作用（例えば、制御された放出および遅れた放出単位剤形）を有する単位剤形を形成するように調製され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部用量および外部用量成分を包含し得、後者は、前者の上に、層またはエンベロープの形態で存在する。２つの成分は、胃における崩壊に耐えるように機能し、そして内側成分が十二指腸にインタクトで通過し、放出が遅れるのを可能にする、腸溶性層によって分離され得る。
活性剤の放出を制御するための生分解性ポリマーとしては、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋したかまたは両親媒性のブロックコポリマーが挙げられるがこれらに限定されない。
液体剤形について、活性物質またはこれらの生理学的に許容される塩は、必要に応じて、可溶化剤、乳化剤、または他の補助剤のような通常使用される物質を用いて、溶解され、懸濁され、または乳化される。活性な組み合わせおよび対応する生理学的に許容される塩についての溶媒は、水、生理学的塩溶液、またはアルコール（例えば、エタノール、プロパンジオール、またはグリセロール）を含み得る。さらに、グルコースまたはマンニトール溶液のような糖溶液が使用され得る。述べられた種々の溶媒の混合物もまた、本発明において使用され得る。
経皮剤形もまた、本発明によって意図される。経皮形態は、流体レザバまたは接着剤マトリックス中薬物システムのいずれかを使用する拡散経皮系（経皮パッチ）であり得る。他の経皮剤形としては、局所用ゲル、ローション、軟膏、経粘膜系およびデバイス、イオン導入（電気的拡散）送達系が挙げられるがこれらに限定されない。経皮剤形は、本発明の活性剤の遅延した放出および持続された放出について使用され得る。
非経口投与（特に注射による）のための本発明の薬学的組成物および単位剤形は、代表的に、上記のような薬学的に許容される担体を含む。好ましい液体担体は、植物油である。注射は、例えば、静脈内、硬膜外、鞘内、筋肉内、管腔内、気管内または皮下であり得る。
活性剤はまた、小さい単一層状小胞、大きい単一層状小胞、および多層状小胞のようなリポソーム送達系の形態で投与され得る。リポソームは、種々のホスホリピド（例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）より形成され得る。
本発明の活性剤はまた、標的化可能な薬物担体のような可溶性ポリマーと結合され得る。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、およびパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシポリリシンが挙げられるがこれらに限定されない。
投与
本発明の薬学的組成物または単位剤形は、種々の経路によって（例えば、経口、腸内、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、経粘膜（直腸およびバッカルを含む）および吸入経路によって、投与され得る。経口または経皮経路が好ましい（例えば、それぞれ、固体もしくは液体処方物または皮膚パッチ）。
本発明の有効量を含む薬学的組成物または単位剤形は、E.J. McGuire in “Campbell’s UROLOGY”, 5th Ed. 616-638, 1986, W.B. Saunders Companyによって記載されるような下部尿路の神経筋機能不全の処置が必要な動物（好ましくはヒト）および５−ＨＴ１Ａレセプター機能が損なわれることに関連する任意の生理学的機能不全に罹患する患者に投与され得る。このような機能不全としては、制限されないが、うつ病、不安、摂食障害、性的機能不全、依存症および関連する問題のような中枢神経系障害が挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「有効量」は、特定の障害の少なくとも１つの症状またはパラメーターの測定可能な軽減を生じる量をいう。好ましい実施形態において、化合物は、例えば、尿意促迫、過活動膀胱(overactive bladder)、増加した尿頻度、減少した尿コンプライアンス（減少した膀胱貯蔵容量）、膀胱炎（間質性膀胱炎を含む）、失禁、尿漏れ、遺尿症、排尿障害、排尿躊躇(urinary hesitance)および膀胱を空にする際の困難性のような尿路の障害、あるいは、脳卒中、傷害、痴呆に関連し、そして神経発達、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、薬物依存症、薬物禁断症状、過敏性腸症候群に起因する、セロトニン作動性機能不全（例えば、哺乳動物における（特にヒトにおける）不安、うつ病、高血圧、睡眠/覚醒周期障害、摂食行動、性的機能および認識障害）による中枢神経系障害を処置する。
本発明の薬学的組成物または単位剤形は、最適な活性を得るために上に与えられたガイドラインを考慮して、ルーチン試験によって規定される投薬量および投与レジメンに従って投与され、特定の患者についての毒性または副作用を最小化し得る。しかし、治療レジメンのこのような細かい調整は、本明細書中に与えられるガイドラインを考慮すればルーチンである。
本発明の活性剤の投薬量は、基礎をなす疾患状態、個体の状態、体重、性別および年齢、ならびに投与様式のような種々の因子に従って変化し得る。障害を処置するための有効量は、投薬のマトリックスおよび投与の頻度を確立することによって、そして、マトリックス中の各ポイントにおける１群の実験単位または被験体を比較することによって、当業者に公知の実験的方法によって容易に決定され得る。患者に投与される正確な量は、障害の状態および重篤度ならびに患者の身体状態に依存して変化する。任意の症状またはパラメーターの測定可能な軽減は、当業者によって決定されるか、または患者によって臨床医に報告され得る。尿路障害の任意の症状またはパラメーターの任意の臨床学的または統計学的に有意な減衰(attenuation)または軽減が本発明の範囲内であることが理解される。臨床学的に有意な減衰または軽減は、患者および/または臨床医に認知可能であることを意味する。
例えば、単一の患者は、例えば、排尿の促迫および過剰な頻度またはその両方のような、排尿障害のいくつかの症状に同時に罹患し得、これらは、本発明の方法を使用して減少され得る。失禁の場合には、尿の所望でない放出の頻度または容量の任意の減少が、本発明の処置方法の有益な効果と考えられる。
投与される薬剤の量は、約０．０１と約２５ｍｇ/ｋｇ/日との間、好ましくは約０．１と約１０ｍｇ/ｋｇ/日との間、最も好ましくは０．２と約５ｍｇ/ｋｇ/日との間で変化し得る。本発明の薬学的処方物は、障害を処置する際に有効な薬剤の全体量を必ずしも含む必要がないことが理解される。このような有効量は、このような薬学的処方物の複数の用量の投与によって達せられ得るからである。
本発明の好ましい実施形態において、化合物は、好ましくは、５０〜２００ｍｇの本発明の化合物を含むカプセルまたは錠剤に処方され、そして、５−ＨＴ１Ａレセプターリガンドでの処置下で、尿失禁および機能不全の軽減のために、好ましくは、５０〜４００ｍｇ、好ましくは１５０〜２５０ｍｇ、最も好ましくは約２００ｍｇの総一日用量(total daily dose)で患者に投与される。
非経口投与のための薬学的組成物は、全薬学的組成物の１００％重量に基づいて、本発明の活性剤の約０．０１重量％〜約１００重量％を含む。
一般的には、経皮剤形は、投与形態の１００％総重量に対して、活性剤の約０．０１重量％〜約１００重量％を含む。
薬学的組成物または単位用量形態は、毎日単回用量で投与されてもよいし、総一日投薬量は、分割された用量で投与されてもよい。さらに、障害の処置のための別の化合物の同時投与または連続投与が所望であり得る。例えば、本発明の化合物は、下部尿路症状の治療のために、抗ムスカリン薬、α１−アドレナリン作動性アンタゴニスト、５−ＨＴ１Ａレセプターアンタゴニスト、またはＣＯＸインヒビターもしくはそのＮＯ放出誘導体と組み合わせて投与され得る。抗ムスカリン薬、α１−アドレナリン作動性アンタゴニスト、５−ＨＴ１Ａレセプターアンタゴニスト、ＣＯＸインヒビターおよびそのＮＯ放出誘導体の例は、制限することなく、上に示される。
化合物が別々の投薬処方物中に存在する組み合わせ処置について、化合物は、同時に投与されても良いし、各々が別々のずらした時間で投与されても良い。例えば、本発明の化合物は、朝に投与されても良いし、抗ムスカリン作動性化合物は、夕方に投与されても良いし、その逆でも良い。さらなる化合物もまた、特定の間隔で投与され得る。投与の順序は、患者の年齢、体重、性別および医学的状態；処置される障害の重篤度および原因論、投与経路、患者の腎および肝機能、患者の処置履歴、および患者の反応性を含む種々の因子に依存する。投与の順序の決定は、細かく調整され得、このような微調整は、本明細書中に与えられるガイドラインを考慮してルーチンである。
処置のための使用−方法
理論に束縛されることを望まないが、５−ＨＴ１Ａレセプターアンタゴニストの投与は排尿を制御する仙骨反射および/または皮質機構の所望でない活性を予防すると考えられる。従って、制限されることなく、排尿障害、失禁および遺尿（過活動膀胱）を含む、下部尿路の広範な神経筋機能不全が、本発明の化合物を使用して処置され得ると予期される。排尿障害は、尿頻度、夜間多尿、尿意促迫、減少した尿コンプライアンス（減少した膀胱貯蔵容量）、膀胱を空にする際の困難性（すなわち、排尿の間に最適以下の容量の尿が排出される）を含む。失禁症候群は、ストレス失禁、切迫尿失禁および遺尿失禁、ならびに失禁の混合形態を含む。遺尿は、夜または睡眠中の尿の不随意の排出をいう。
本発明の化合物はまた、セロトニン作動性機能不全に起因する中枢神経系障害の処置に有用であり得る。
以下の実施例は、上に一般に記載されるような式Ｉの化合物の代表的な合成を示す。これらの実施例は、例示的のみであり、いかなる様式で本発明を制限することも意図しない。試薬および出発物質は、当業者に容易に入手可能である。
実施例１ １−［４−シクロヘキシル−３−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシブチル］−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−ピペラジン
１−シクロヘキシル−２−（２−フルオロフェニル）エタノン（化合物１ａ）
０℃で撹拌した３６ｍｌの２−フルオロベンジル亜鉛クロライド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）および０．００８ｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の混合物に、シリンジを介して、２．１４ｍｌのシクロヘキサンカルボニルクロライドを滴下した。その後、反応混合物を室温で４時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（２５ｍｌ）でクエンチし、２０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、これを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で乾燥するまで蒸発させ、粗生成物として３．５２ｇの表題化合物を得た。これはさらなる精製なしで次の工程において使用し得る。
Figure 2006502102
 ４−シクロヘキシル−４−オキソ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチルアルデヒドジエチルアセタール（化合物１ｂ）
１３６ｍｌのトルエン中の５．０２ｇの化合物１aの溶液を、加熱して還流し、蒸留によって３５ｍｌのトルエンを回収し、水を除去した。その後、３．１８ｇのカリウムtert-ブトキシドを添加し、還流して撹拌を３０分間続けた；反応混合物を８０℃まで冷却し、４．２７ｍｌの２−ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを添加した。１８時間還流した後、反応混合物を室温まで冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（３０ｍｌ）でクエンチし、３０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、これを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で乾燥するまで蒸発させて粗生成物を得、これはフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ９２．５：７．５）によって精製されて、２．９７ｇの純粋な表題生成物を得た。
Figure 2006502102
 ４−シクロヘキシル−３−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチルアルデヒドジエチルアセタール上部ＴＬＣ Ｒｆジアステレオアイソマー（化合物１ｃ）
４−シクロヘキシル−３−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチルアルデヒドジエチルアセタール下部ＴＬＣ Ｒｆジアステレオアイソマー
０℃で撹拌した２５ｍｌのＭｅＯＨ中の０．８４ｇの化合物１ｂの溶液に、０．０９５ｇのＮａＢＨ４を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗反応物をＨ２Ｏ（１５ｍｌ）にとり、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で乾燥して粗生成物を得、これはフラッシュクロマトグラフィー（９２：８〜８５：１５の石油エーテル−ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製されて、化合物１ｃ（上部Ｒｆ）（０．５６ｇ、６３％）および下部Ｒｆを有する対応する化合物（４．８％）を得た。ＴＬＣ溶出液 石油エーテル−ＥｔＯＡｃ９：１。
Figure 2006502102
 ４−シクロヘキシル−３−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシブチルアルデヒドジエチルアセタール（化合物１ｄ）
室温で撹拌した２ｍｌの無水ＤＭＦ中の０．５１４ｇの化合物１ｃの溶液に、０．０９１ｇの６０％ＮａＨを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、０．１４２ｍｌのヨウ化メチルを添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物を水（３０ｍｌ）に注ぎ、２×２０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、これを洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で乾燥するまで蒸発させ、粗生成物として０．５０ｇの表題化合物を得、これはさらなる精製なしで、以下の工程において使用し得る。
Figure 2006502102
 ４−シクロヘキシル−３−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシブチルアルデヒド（化合物１e）
０．５０２ｇの化合物１ｄ、３．５ｍｌの５０％水性トリフルオロ酢酸、および７ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、８ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し（２×１５ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で乾燥するまで蒸発させ、粗生成物（０．３６５ｇ）を得、これをさらなる精製なしで次の工程に使用した。
Figure 2006502102
 １−［４−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−フェニル）−４−メトキシブチル］−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−ピペラジン
０．２１２ｇの化合物１ｅ、０．２３７ｇの１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−ピペラジンＨＣｌ、０．２４ｇのソディウムトリアセトキシボロヒドリド、０．１１ｍｌのＡｃＯＨおよび６ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の混合物を、室温で１時間撹拌し、一晩静置し、２０％水性Ｎａ２ＣＯ３でアルカリ化した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し（２×３０ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で乾燥するまで蒸発させて粗生成物（０．４６ｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ７：３）によって精製し、表題化合物（０．２５ｇ；６２％）を得た。
Figure 2006502102
 実施例２ １−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［４−オキソ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ペンチル］−ピペラジン
１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−プロパン−２−オン（化合物２a）
１．９ｇの１−（２−トリフルオロメトキシ）−ベンズアルデヒド、４ｍｌのＥｔＯＨ、１．３ｍｌの９６％ ２−ニトロエタンおよび０．１０ｍｌのｎ−ブチルアミンの溶液を撹拌して、１８時間還流した。その後、これを、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×３０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２×３０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発し、２．４７ｇのオレンジ色オイルを得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ １００：５）によって精製した。回収したフラクションの蒸発により、淡黄色オイルとして１．６０ｇの２−ニトロ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−プロプ−２−エンを得た。
Figure 2006502102
 １．６ｇの上記化合物、０．０２４ｇのＦｅ（ＣｌＯ４）３、３．０ｇのＦｅ、６ｍｌのＨ２Ｏの混合物を、加熱して還流し、７．５時間撹拌した。室温で一晩静置した後、２．８０ｍｌの３７％ＨＣｌを添加し、１時間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出し、これを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ、オレンジ色オイルとして表題化合物（１．２８ｇ）を得た。
Figure 2006502102
 ４−オキソ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ペンタナールジエチルアセタール（化合物２ｂ）
１０ｍｌの無水ＤＭＦ中の１．８７ｇの６０％ＮａＨ油分散物の懸濁液に、窒素ストリーム下で６分間、１５ｍｌのＤＭＦ中の化合物２aの溶液を滴下し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。一晩静置した後、５ｍｌのＤＭＦ中の０．４４７ｇの２−ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（９７％）を添加し；混合物を室温で３０’、次いで８０℃で３時間撹拌した。その後、混合物をＨ２Ｏ（２５０ｍｌ）で希釈し、ＨＣｌ ２Ｎで酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍｌ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で蒸発させ、粗生成物（茶色オイル）を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ １００：２）によって精製し、黄色オイルとして１．４４ｇの化合物２ｂを得た。
Figure 2006502102
 ４−オキソ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ペンタナール（化合物２ｃ）
化合物１eについて記載される手順に従って、しかし、出発物質として化合物１ｄの代わりに化合物２ｂを使用して、表題化合物を得た。通常の作業手順後、表題化合物を得（９９％）、そしてさらなる精製なしで次の工程に使用した。
Figure 2006502102
 １−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［４−オキソ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ペンチル］−ピペラジン
実施例１の化合物について記載される手順に従って、しかし、出発物質として化合物１eの代わりに化合物２ｃ、そして１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジンを使用して、表題化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ７：３）による精製によって表題化合物（６０％）を得た。オイル。
Figure 2006502102
 実施例３ １−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［４−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ペンチル］−ピペラジン
化合物１ｃについて記載される方法を使用して、しかし、化合物１ｂの代わりに実施例２の化合物から出発して、表題化合物を合成した。通常の作業手順後、表題化合物を単離し（９３．１％）、そしてジアステレオマーの混合物（ＲＳ；ＳＲ−ＲＳ，ＲＳ ７８．８：２０．５）としてＬＣによって特徴付けた。ＬＣ純度：９８．６％
Figure 2006502102
 実施例４ １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−［４−オキソ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ペンチル］−ピペラジン
実施例１の化合物について記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物１eの代わりに化合物２ｃ、そして１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピペラジンを使用して、表題化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ ７：３）による精製によって、表題化合物（３３％）を得た。オイル。
Figure 2006502102
 実施例５ １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−［４−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ペンチル］−ピペラジン
化合物１ｃについて記載される方法を使用して、しかし、化合物１ｂの代わりに実施例４の化合物から出発して、表題化合物を合成した。通常の作業手順後、表題化合物を単離し（９２．７％）、そしてジアステレオマーの混合物（ＲＳ；ＳＲ−ＲＳ，ＲＳ ７２．９：１９．４）としてＬＣによって特徴付けた。ＬＣ純度：９２．３％
Figure 2006502102
 実施例６ １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−［４−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ヘキシル］−ピペラジン
２−アリル−２−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトニトリル（化合物６a）
−７８℃に冷却したＴＨＦ中のＬＤＡの２Ｍ溶液の２．７４ｍｌに、２０ｍｌのＴＨＦ中の２−（２−トリフルオロメトキシフェニル）アセトニトリルを滴下し；混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。その後、０．４７４ｍｌのアリルブロマイドおよび０．４４６ｇのＨＭＰＴＡの混合物を添加し、反応物を−７８℃で２時間撹拌し、自然な加熱によって室温にした。一晩静置した後、これをＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ９５：５）によって精製し、淡黄色オイル（１．０１５ｇ）として表題生成物を得た。
Figure 2006502102
 ２−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ペント−４−エナール（化合物６ｂ）
無水トルエン（５０ｍｌ）中の０．８８ｇの化合物６aの溶液に、室温で４．０１ｍｌのＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中の２Ｍ溶液）を１０分にわたって滴下した。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、０．０１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した；合わせた抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で乾燥するまで蒸発した。化合物６ｂを、淡黄色オイルとして得、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
Figure 2006502102
 ２−［１−［３−ブテニル−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）］］−１，３−ジオキソラン（化合物６ｃ）
３０ｍｌのトルエン中の０．７２ｇの化合物６ｂ、０．０５２ｇのｐ−トルエンスルホン酸モノヒドレート、０．３２８ｍｌのエチレングリコールの溶液を、還流して８時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下の蒸発によって除去し、ＥｔＯＡｃおよび水性ＮａＨＣＯ３で希釈した；有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ ９５：５）によって精製し、淡黄色オイル（０．８５ｇ）として表題生成物を得た。
Figure 2006502102
 ３−［１，３−ジオキソラン−２−イル］−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）］プロピオンアルデヒド（化合物６ｄ）
激しく撹拌した、０．３１ｇの化合物６ｃ、１０ｍｌのＥｔ２Ｏおよび１０ｍｌのＨ２Ｏの二相混合物に、０．１９６ｍｌのＯＳＯ４を添加し、次いで、２０分にわたって、３．６ｇのＮａＩＯ４のアリコートを添加した。６時間後、有機層を分離し、水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ ８）によって精製し、０．３１１ｇの表題生成物を得た。
Figure 2006502102
 １−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−プロピル］−ピペラジン（化合物６e）
実施例１の化合物について記載した手順に従って、しかし、出発物質として、化合物１eの代わりに化合物６ｄ、そして１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピペラジンを使用して、表題化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ１：１）による精製によって、表題化合物（６１％）を得た。オイル。
Figure 2006502102
 １−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−［３−ホルミル−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−プロピル］−ピペラジン（化合物６ｆ）
０．１２ｇの化合物６e、０．００５ｇの４−トルエンスルホン酸モノヒドレート、１ｍｌのＨ２Ｏおよび７ｍｌのジオキサンの混合物を、還流下で２４時間撹拌した。その後、溶媒を、減圧下での蒸発によって除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水性ＮａＯＨで希釈した；有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。淡黄色オイルとして得た粗生成物を、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
Figure 2006502102
 ４，４−ジエトキシ−２−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ブチロニトリル（化合物６ｇ）
化合物６aについて報告された手順に従って、しかし、アリルブロマイドの代わりに２−ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを使用して、表題化合物を合成した。室温まで自然に二時間加熱した後、反応混合物をさらに２時間還流した。通常の作業手順後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ９５：５）によって精製し、淡黄色オイルとして表題生成物（４７．７％）を得た。
Figure 2006502102
 ４−オキソ−２−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ブチロニトリル（化合物６ｈ）
化合物１eについて記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物１ｄの代わりに化合物６ｇを使用して、表題化合物を得た。通常の作業手順後、そのように得られた表題化合物を、次の工程でさらなる精製なしに使用した。
Figure 2006502102
 １−［３−シアノ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−プロピル］−４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−５−イル）−ピペラジン（化合物６ｉ）
実施例１の化合物について記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物１eの代わりに化合物６ｈ、そして１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピペラジンを使用して、表題化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ１：１）による精製によって、表題化合物（９３％）を得た。オイル。
Figure 2006502102
 １−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−［３−ホルミル−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−プロピル］−ピペラジン（化合物６ｆ）
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の０．４１４ｇの化合物６iの溶液に、トルエン中の１．２ｍｌの１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈを、−７８℃で滴下した。反応物を温め、一晩撹拌した；その後、これを水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍｌ）で抽出し；合わせた抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で乾燥するまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ９５：５）による精製によって、表題化合物（０．２３ｇ；５５．３％）を得た。オイル。
１−［５−（１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−［４−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ヘキシル］−ピペラジン
０〜５℃で冷却した１０ｍｌのＴＨＦ中の０．１ｇの化合物６ｆの溶液に、ＴＨＦ（０．８８８ｍｌ）中の１Ｍのエチルマグネシウムブロマイド溶液を滴下した。反応混合物を室温まで温め、同じ温度で３時間撹拌した。その後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、アルカリ化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９７：３）によって精製し、黄色ガラス状オイル（８４．４％）として表題生成物を得た。
Figure 2006502102
 実施例７ １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−［４−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ヘキシ−５−エニル］−ピペラジン
実施例６の化合物について記載されるのと同じ手順によって、しかし、ＴＨＦ中のエチルマグネシウムブロマイドの代わりに化合物６ｆおよびビニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中１Ｍ）を使用して、表題生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９５：５）によって精製し、黄色ガラス状オイル（４２．６％）として表題生成物を得た。
Figure 2006502102
 実施例８ １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−［４−ヒドロキシ−５−メチル−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ヘキシル］−ピペラジン
実施例６の化合物について記載されるのと同じ手順によって、しかし、ＴＨＦ中のエチルマグネシウムブロマイドの代わりに化合物６ｆおよびイソプロピルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中２Ｍ）を使用して、表題生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９７：３）によって精製し、黄色ガラス状オイル（３０．９％）として表題生成物を得た。
Figure 2006502102
 実施例９ １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−［４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−５−ヘキセニル］−ピペラジン
４，４−ジエトキシ−２−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ブチルアルデヒド（化合物９a）
化合物６ｆについて記載される手順（代替的な方法）に従って、しかし、化合物６iの代わりに化合物６ｇから出発して、表題化合物を調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ９９：１）によって精製し、黄色ガラス状オイル（４１．９％）として表題生成物を得た。
Figure 2006502102
 ６，６−ジエトキシ−４−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ヘキシ−１−エン−３−オール（化合物９ｂ）
実施例６の化合物について記載されるのと同じ手順によって、しかし、ＴＨＦ中のエチルマグネシウムブロマイドの代わりにビニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中１Ｍ）を使用して、そして化合物９aから出発して、表題生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ４：６）によって精製した。収率：６３．１％。
Figure 2006502102
 ４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ブト−３−エナールジエチルアセタール（化合物９ｃ）
化合物１ｄについて記載されるように、出発物質として化合物１ｃの代わりに化合物９ｂを使用して、表題化合物を合成した。粗生成物をさらなる精製なしで次の工程に使用した。
Figure 2006502102
 ４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ブト−３−エナール（化合物９ｄ）
化合物１eについて記載される手順に従って、出発物質として化合物１ｄの代わりに化合物９ｃを使用して、表題化合物を得た。通常の作業手順後、そのように得られた表題化合物をさらなる精製なしで次の工程に使用した。
Figure 2006502102
Figure 2006502102
１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−［４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−５−ヘキセニル］−ピペラジン
実施例１の化合物について記載された方法を使用して、しかし、化合物1eの代わりに化合物９ｄ、そして１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピペラジンを使用して、表題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ−アセトン ６：４）後の収率は、３４．５％であった。
Figure 2006502102
 実施例１０ １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−［（４−メトキシ−３−フェニル）−ヘプチル］−ピペラジン
４−オキソ−３−フェニルヘプタナールジエチルアセタール（化合物１０a）
化合物２ｂについて記載される方法に従って、しかし、化合物２aの代わりに１−フェニル−２−ペンタノンを使用して、表題化合物を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＰＥ９５：５）によって精製した。収率：５９．２％。
Figure 2006502102
 ４−ヒドロキシ−３−フェニルヘプタナールジエチルアセタール（化合物１０ｂ）
化合物１ｃについて記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物１ｂの代わりに化合物１０aを使用して、表題化合物を得た。通常の作業手順後、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＰＥ ２：８）によって精製した。収率：７３．３％。
Figure 2006502102
 ４−メトキシ−３−フェニルヘプタナールジエチルアセタール（化合物１０ｃ）
化合物１ｄについて記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物１ｃの代わりに化合物１０ｂを使用して、表題化合物を得た。表題生成物を、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
Figure 2006502102
 ４−メトキシ−３−フェニルヘプタナール（化合物１０ｄ）
化合物１eについて記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物１ｃの代わりに化合物１０ｃを使用して、表題化合物を得た。表題生成物を、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
Figure 2006502102
 １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−［（４−メトキシ−３−フェニル）−ヘプチル］−ピペラジン
実施例１の化合物について記載される方法を使用して、しかし、化合物１eの代わりに化合物１０ｄ、そして１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピペラジンを使用して、表題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＰＥ−ＭｅＯＨ／ＮＨ３ １：１：０．２〜８：２：０．２）後の収率は、３９．５％であった。
Figure 2006502102
 実施例１１ １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−［（４−メトキシ−３−フェニル）−ペンチル］−ピペラジン
４−オキソ−３−フェニルペンタナールジエチルアセタール（化合物１１a）
化合物２ｂについて記載される方法を使用して、しかし、化合物２aの代わりに１−フェニルアセトン（市販）を使用して、表題化合物を調製した。粗生成物を、さらなる精製なしで次の工程に使用した。収率：９３％。
Figure 2006502102
 ４−ヒドロキシ−３−フェニルペンタナールジエチルアセタール（化合物１１ｂ）
化合物１ｃについて記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物１ｂの代わりに化合物１１aを使用して、表題化合物を得た。通常の作業手順後、粗生成物をさらなる精製なしで次の工程に使用した。
Figure 2006502102
 ４−メトキシ−３−フェニルペンタナールジエチルアセタール（化合物１１ｃ）
化合物１ｄについて記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物１ｃの代わりに化合物１１ｂを使用して、表題化合物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ ５−ＰＥ９５）によって精製した。
４−メトキシ−３−フェニルペンタナール（化合物１１ｄ）
化合物１eについて記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物１ｄの代わりに化合物１１ｃを使用して、表題化合物を得た。表題生成物を、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−［（４−メトキシ−３−フェニル）−ペンチル］−ピペラジン
実施例１の化合物について記載される方法を使用して、しかし、化合物１eの代わりに化合物９ｄ、そして１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピペラジンを使用して、表題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＰＥ−ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ８：２：０．１〜８：２：０．３）後の収率は、１５．５％であった。
Figure 2006502102
 実施例１２ １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−［（４−プロポキシ−３−フェニル）−ヘプチル］−ピペラジン
４−プロポキシ−３−フェニルヘプタナール（化合物１２a）
化合物１ｄについて記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物１ｃの代わりに化合物１０ｂを使用して、表題化合物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ ５−ＰＥ９５）によって精製した。
４−プロポキシ−３−フェニルヘプタナール（化合物１２ｂ）
化合物１ｄについて記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物１ｃの代わりに化合物１２aを使用して、表題化合物を得た。粗生成物を、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−［（４−メトキシ−３−フェニル）−ヘプチル］−ピペラジン
実施例１の化合物について記載される方法を使用して、しかし、化合物１eの代わりに化合物１２ｂ、そして１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピペラジンを使用して、表題化合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＰＥ−ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ４：６：０．１〜ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９７：３）後の収率は、９．５％であった。
Figure 2006502102
 実施例１３ １−［３−（２−シアノフェニル）−４−シクロヘキシル−４−オキソブチル］−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン
２−（２−シクロヘキシル−２−オキシエチル）−ベンゾニトリル（化合物１３a）
４ｍｌのＴＨＦ中の０．４７ｇの２−トルニトリルの溶液に、０．５３５ｍｌの１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）を添加し、混合物を−７８℃で冷却し；ＴＨＦ中のＬＤＡの２Ｍ溶液２．２２ｍｌを５分間で滴下し、反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌し、続いて、４ｍｌのＴＨＦ中の０．７５７ｇのＮ−メチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドを滴下した。−７８℃での１時間の撹拌後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの１０％水溶液でクエンチした。温度を室温に上昇させ、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出し、３０ｍｌのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で乾燥するまで蒸発した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ ８５：１５〜１：１）によって精製し、０．３４ｇの表題化合物を得た。
Figure 2006502102
 ３−（２−シアノフェニル）−４−シクロヘキシル−４−オキソブチルアルデヒドジエチルアセタール（化合物１３ｂ）
化合物２ｂについて記載される方法を使用して、しかし、化合物２aの代わりに化合物１３aを使用して、表題化合物を調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（トルエン−ＥｔＯＡｃ ９７：３）によって精製した。収率：３９．１％
Figure 2006502102
 ３−（２−シアノフェニル）−４−シクロヘキシル−４−オキソブチルアルデヒド（化合物１３ｃ）
化合物１ｄについて記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物１ｃの代わりに化合物１３ｂを使用して、表題化合物を得た。粗生成物を、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
Figure 2006502102
 １−［３−（２−シアノフェニル）−４−シクロヘキシル−４−オキソブチル］−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン
実施例１の化合物について記載される方法を使用して、しかし、化合物１eの代わりに化合物１３ｃ、そして１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピペラジンを使用して、表題化合物を調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ６：４）によって精製し、表題化合物（７９．５％）を得た。
Figure 2006502102
 実施例１４ （ＲＳ，ＳＲ）−１−［３−（２−シアノフェニル）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシブチル］−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン
化合物１ｃについて記載される方法を使用して、しかし、化合物１ｂの代わりに実施例１４の化合物から出発して、表題化合物を合成した。通常の作業手順後に、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ−ＮＨ３／ＭｅＯＨ ６５：３５：３）によって精製し、表題化合物（７０．５％）を得た。
Figure 2006502102
Figure 2006502102
実施例１４a （ＲＳ）−１−［３−（２−シアノフェニル）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシブチル］−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン（Ｒｔ＝３０．２９８分におけるエナンチオマー）
ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＨ９５：５（フロー＝１ｍｌ/分；検出器ＵＶ２５４ｎｍ）で溶出する、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（０．４６×２５ｃｍ）を使用するキラルカラムクロマトグラフィーによって分割して、実施例１４の化合物からこの化合物を得た。
実施例１４ｂ （ＳＲ）−１−［３−（２−シアノフェニル）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシブチル］−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン（Ｒｔ＝３４．８３４分におけるエナンチオマー）
ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＨ９５：５（フロー＝１ｍｌ/分；検出器ＵＶ２５４ｎｍ）で溶出する、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（０．４６×２５ｃｍ）を使用するキラルカラムクロマトグラフィーによって分割して、実施例１４の化合物からこの化合物を得た。
実施例１５ １−［３−（２−シアノフェニル）−４−シクロヘキシル−４−オキソブチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
実施例１の化合物について記載される方法を使用して、しかし、化合物１eの代わりに化合物１３ｃ、そして１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジンを使用して、表題化合物を調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ６：４）によって精製し、表題化合物（８２％）を得た。
Figure 2006502102
 実施例１６ １−［３−（２−シアノフェニル）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシブチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
化合物１ｃについて記載される方法を使用して、しかし、化合物１ｂの代わりに実施例１４の化合物から出発して、表題化合物を合成した。通常の作業手順後、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ−ＮＨ３／ＭｅＯＨ ６５：３５：３）によって精製し、表題化合物（５１．３％）を得た。
Figure 2006502102
Figure 2006502102
実施例１７ １−（４−シクロヘキシル−４−メトキシ−３−フェニルブチル）−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン
４，４−ジメトキシ−２−フェニルブチロニトリル（化合物１７a）
化合物６ｂについて報告される手順に従って、しかし、アリルブロマイドの代わりに２−ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール、そして２−トリフルオロメトキシフェニルアセトニトリルの代わりにフェニルアセトニトリルを使用して、表題化合物を合成した。室温への二時間の自然な加熱後、反応混合物をさらに二時間還流した。通常の作業手順後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ９：１）によって精製し、淡黄色オイルとして表題生成物（７２．１％）を得た。
Figure 2006502102
 ４，４−ジメトキシ−２−フェニルブチルアルデヒド（化合物１７ｂ）
化合物６ｆについて記載される手順（代替的な方法）に従って、しかし、出発物質として化合物６iの代わりに化合物１７aを使用して、表題化合物を得た。通常の作業手順後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ９５：５）によって精製し、表題化合物（７３．２％）を得た。
Figure 2006502102
 ４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−フェニルブチルアルデヒドジメチルアセタール（化合物１７ｃ）
実施例６の化合物について記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物６ｆの代わりに化合物１７ｂ、そしてエチルマグネシウムクロライドの代わりにシクロヘキシルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を使用して、表題化合物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−アセトン９：１）によって精製し、表題化合物（５５％）を得た。
Figure 2006502102
 ＯＨシグナルは検出可能ではなかった。
４−シクロヘキシル−４−メトキシ−３−フェニルブチルアルデヒド−ジメチルアセタール（化合物１７ｄ）
化合物１ｄについて記載されるように、出発物質として、化合物１ｃの代わりに化合物１７ｃを使用して、表題化合物を合成した。Ｅ２Ｏ抽出後、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ８：２）によって精製し、表題生成物（７１．４％）を得た。
Figure 2006502102
 ４−シクロヘキシル−４−メトキシ−３−フェニルブチルアルデヒド（化合物１７e）
化合物１eについて記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物１ｄの代わりに化合物１７ｄを使用して、表題化合物を得た。表題生成物を、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
Figure 2006502102
 １−（４−シクロヘキシル−４−メトキシ−３−フェニルブチル）−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン
実施例１の化合物について記載される方法を使用して、しかし、化合物１eの代わりに化合物１７e、そして１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピペラジンを使用して、表題化合物を調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：Ｍｅ２ＣＯ７５：２５）によって精製し、表題化合物（７７．４％）を得た。
Figure 2006502102
 実施例１８ １−（４−シクロヘキシル−４−メトキシ−３−フェニルブチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
実施例１の化合物について記載される方法を使用して、しかし、化合物１eの代わりに化合物１７e、そして１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジンを使用して、表題化合物を調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：Ｍｅ２ＣＯ ７５：２５）によって精製し、表題化合物（７９．８％）を得た。
Figure 2006502102
 実施例１９ １−（４−シクロヘキシル−４−エトキシ−３−フェニルブチル）−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン
４−シクロヘキシル−４−エトキシ−３−フェニルブチルアルデヒドジメチルアセタール（化合物１９a）
化合物１ｄについて記載されるように、出発物質として、化合物１ｃの代わりに化合物１７ｃ、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用して、表題化合物を合成した。Ｅ２Ｏ抽出後、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ８：２）によって精製し、表題生成物（５０．７％）を得た。
Figure 2006502102
 ４−シクロヘキシル−４−エトキシ−３−フェニルブチルアルデヒド（化合物１９ｂ）
化合物１eについて記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物１ｄの代わりに化合物１９aを使用して、表題化合物を得た。表題生成物を、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
Figure 2006502102
 １−（４−シクロヘキシル−４−エトキシ−３−フェニルブチル）−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン
実施例１の化合物について記載される方法を使用して、しかし、化合物１eの代わりに化合物１９ｂ、そして１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピペラジンを使用して、表題化合物を調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：Ｍｅ２ＣＯ ８：２）によって精製し、表題化合物（６０．６％）を得た。
Figure 2006502102
 実施例２０ １−（４−シクロヘキシル−４−エトキシ−３−フェニルブチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
実施例１の化合物について記載される方法を使用して、しかし、化合物１eの代わりに化合物１９ｂ、そして１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジンを使用して、表題化合物を調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：Ｍｅ２ＣＯ ７５：２５）によって精製し、表題化合物（７３％）を得た。
Figure 2006502102
 実施例２１ １−（４−アリルオキシ−４−シクロヘキシル−３−フェニルブチル）−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン
４−アリルオキシ−４−シクロヘキシル−３−フェニルブチルアルデヒドジメチルアセタール（化合物２１a）
化合物１ｄについて記載されるように、出発物質として、化合物１ｃの代わりに化合物１７ｃ、そしてヨウ化メチルの代わりにアリルブロマイドを使用して、表題化合物を合成した。反応混合物を、室温で８時間、４５℃で５時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ抽出およびカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ８５：１５）による精製により、表題化合物（４８．５％）を得た。
Figure 2006502102
 ４−アリルオキシ−４−シクロヘキシル−３−フェニルブチルアルデヒド（化合物２１ｂ）
化合物１eについて記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物１ｄの代わりに化合物２１aを使用して、表題化合物を得た。表題生成物を、さらなる精製なしで次の工程に使用した（９９．３％）。
Figure 2006502102
Figure 2006502102
１−（４−アリルオキシ−４−シクロヘキシル−３−フェニルブチル）−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン
実施例１の化合物について記載される方法を使用して、しかし、化合物１eの代わりに化合物２１ｂ、そして１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピペラジンを使用して、表題化合物を調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：Ｍｅ２ＣＯ ７：３）によって精製し、表題化合物（６４．１％）を得た。
Figure 2006502102
 実施例２２ １−（４−アリルオキシ−４−シクロヘキシル−３−フェニルブチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
実施例１の化合物について記載される方法を使用して、しかし、化合物１eの代わりに化合物２１ｂ、そして１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジンを使用して、表題化合物を調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：Ｍｅ２ＣＯ ７：３）によって精製し、表題化合物（７７．１％）を得た。
Figure 2006502102
 実施例２３ １−（４−シクロヘキシル−３−フェニル−４−プロパルギルオキシブチル）−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン
４−シクロヘキシル−３−フェニル−４−プロパルギルオキシブチルアルデヒドジメチルアセタール（化合物２３a）
化合物１ｄについて記載されるように、出発物質として、化合物１ｃの代わりに化合物１７ｃ、そしてヨウ化メチルの代わりにプロパルギルブロマイドを使用して、表題化合物を合成した。反応混合物を、室温で８時間、４５℃で５時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ抽出およびカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ８５：１５）による精製後、表題化合物（５０％）を得た。
Figure 2006502102
 ４−シクロヘキシル−３−フェニル−４−プロパルギルオキシ−３−フェニルブチルアルデヒド（化合物２３ｂ）
化合物１eについて記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物１ｄの代わりに化合物２３aを使用して、表題化合物を得た。表題生成物を、さらなる精製なしで次の工程に使用した（９９％）。
Figure 2006502102
 １−（４−シクロヘキシル−３−フェニル−４−プロパルギルオキシブチル）−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン
実施例１の化合物について記載される方法を使用して、しかし、化合物１eの代わりに化合物２３ｂ、そして１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピペラジンを使用して、表題化合物を調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：Ｍｅ２ＣＯ ７：３）によって精製し、表題化合物（６７．１％）を得た。
Figure 2006502102
 実施例２４ １−（４−シクロヘキシル−３−フェニル−４−プロパルギルオキシブチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
実施例１の化合物について記載される方法を使用して、しかし、化合物１eの代わりに化合物２３ｂ、そして１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジンを使用して、表題化合物を調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：Ｍｅ２ＣＯ ８：２）によって精製し、表題化合物（６６．２％）を得た。
Figure 2006502102
 実施例２５ １−（４−シクロヘキシル−３−フェニル−４−プロポキシブチル）−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン
４−シクロヘキシル−３−フェニル−４−プロポキシブチルアルデヒドジメチルアセタール（化合物２５a）
化合物１ｄについて記載されるように、出発物質として、化合物１ｃの代わりに化合物１７ｃ、そしてヨウ化メチルの代わりにプロピルブロマイドを使用して、表題化合物を合成した。反応混合物を、室温で８時間、４５℃で５時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ抽出およびカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ８５：１５）による精製後、表題化合物（３２．７％）を得た。
Figure 2006502102
 ４−シクロヘキシル−３−フェニル−４−プロポキシブチルアルデヒド（化合物２５ｂ）
化合物１eについて記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物１ｄの代わりに化合物２５aを使用して、表題化合物を得た。表題生成物を、さらなる精製なしで次の工程に使用した（９９．３％）。
Figure 2006502102
 １−（４−シクロヘキシル−３−フェニル−４−プロポキシブチル）−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン
実施例１の化合物について記載される方法を使用して、しかし、化合物１eの代わりに化合物２５ｂ、そして１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピペラジンを使用して、表題化合物を調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：Ｍｅ２ＣＯ ８：２）によって精製し、表題化合物（５０．７％）を得た。
Figure 2006502102
 実施例２６ １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−３−フェニル）−ヘキシルピペラジン
４−オキソ−２−フェニルブチロニトリル（化合物２６a）
化合物１eについて記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物１ｄの代わりに化合物１７aを使用して、表題化合物を得た。通常の作業手順後、そのように得られた表題化合物を、次の工程でさらなる精製なしに使用した。
Figure 2006502102
 １−（３−シアノ−３−フェニルプロピル）−４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−５−イル）−ピペラジン（化合物２６ｂ）
実施例１の化合物について記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物1eの代わりに化合物２６a、そして１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピペラジンを使用して、表題化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ４：６）による精製により、表題化合物（８５％）を得た。オイル。
Figure 2006502102
 １−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−５−イル）−４−（３−ホルミル−３−フェニルプロピル）−ピペラジン（化合物２６ｃ）
化合物６ｆについて記載される手順（代替的な方法）に従って、しかし、出発物質として、化合物６ｈの代わりに化合物２６ｂを使用して、表題化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ９５：５）による精製により、表題化合物（６０％）を得た。オイル。
Figure 2006502102
 １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−３−フェニルヘキシル）−ピペラジン
実施例６の化合物について記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物６ｆの代わりに化合物２６ｃを使用して、表題化合物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９７：３）によって精製し、黄色ガラス状オイル（２２．６％）として表題生成物を得た。
Figure 2006502102
 実施例２７ １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−３−フェニル）−ヘプチル］−ピペラジン
表題化合物を、主な不純物としての実施例１２の化合物と共に得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９５：５）によって精製した。
Figure 2006502102
 実施例２８ １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−３−フェニルヘキシ−５−エニル）−ピペラジン
実施例６の化合物について記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物６ｆの代わりに化合物２６ｃ、そしてエチルマグネシウムクロライドの代わりにビニルマグネシウムクロライド（１Ｍ ＴＨＦ溶液）を使用して、表題化合物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９７：３）によって精製し、黄色ガラス状オイル（６６％）として表題生成物を得た。
Figure 2006502102
 実施例２９ １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−５−メチル−３−フェニル）−ヘキシル］−ピペラジン
実施例６の化合物について記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物６ｆの代わりに化合物２６ｃ、そしてエチルマグネシウムクロライドの代わりにイソプロピルマグネシウムクロライド（２Ｍ ＴＨＦ溶液）を使用して、表題化合物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９８：２）によって精製し、白色固体（３５％）として表題生成物を得た。
Figure 2006502102
 実施例３０ １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−３−フェニル）−ペンチル］−ピペラジン
実施例６の化合物について記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物６ｆの代わりに化合物２６ｃ、そしてエチルマグネシウムクロライドの代わりにメチルマグネシウムブロマイド（３Ｍ ＴＨＦ溶液）を使用して、表題化合物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９９：１）によって精製し、７：３（ＲＳ，ＲＳ）−（ＲＳ，ＳＲ）混合物として特徴付けられる、白色固体（４２％）として表題生成物を得た。
Figure 2006502102
 実施例３１ １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−３−フェニルヘプト−５−イニル）−ピペラジン
実施例６の化合物について記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物６ｆの代わりに化合物２６ｃ、そしてエチルマグネシウムクロライドの代わりに１−プロピニルマグネシウムブロマイド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液）を使用して、表題化合物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９９：１）によって精製し、淡黄色固体（３５％）として表題生成物を得た。
Figure 2006502102
 実施例３２ １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−３−フェニルヘプト−５−エニル）−ピペラジン
実施例６の化合物について記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物６ｆの代わりに化合物２６ｃ、そしてエチルマグネシウムクロライドの代わりに１−プロペニルマグネシウムブロマイド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液）を使用して、表題化合物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９９：１）によって精製し、淡黄色固体（８３％）として表題生成物を得た。
Figure 2006502102
 実施例３３ １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−３−フェニルヘキシ−５−イニル）−ピペラジン
実施例６の化合物について記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物６ｆの代わりに化合物２６ｃ、そしてエチルマグネシウムクロライドの代わりに１−エチニルマグネシウムブロマイド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液）を使用して、表題化合物を得た。粗生成物を、最初にフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９９：１）、続いて分取ＬＣによって二回精製し、白色固体（８％）として表題生成物を得た。
Figure 2006502102
 実施例３４ １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−３−フェニルヘプト−６−エニル）−ピペラジン
実施例６の化合物について記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物６ｆの代わりに化合物２６ｃ、エチルマグネシウムクロライドの代わりにアリルマグネシウムブロマイド（１Ｍ ＴＨＦ溶液）を使用して、表題化合物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９９：１）によって精製し、茶色オイル（２７％）として表題生成物を得た。
Figure 2006502102
 実施例３５ １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−６−メチル−３−フェニルヘプト−５−エニル）−ピペラジン
実施例６の化合物について記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物６ｆの代わりに化合物２６ｃ、そしてエチルマグネシウムクロライドの代わりに２−メチル−１−プロペニルマグネシウムブロマイド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液）を使用して、表題化合物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＮＨ３ ９９：１）、続いて分取ＬＣによって二回精製し、白色固体（１０％）として表題生成物を得た。
Figure 2006502102
 実施例３６ １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−６−メチル−３−フェニル）−ヘプチル］−ピペラジン
３ｍｌのＴＨＦ中の２Ｍイソブチルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中）の０．７０８ｍｌの溶液に、０．２２６ｇのＬｉＣｌＯ４を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した；その後、３ｍｌのＴＨＦの０．１３ｇの化合物２６ｃを滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ついで、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、アルカリ化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ９９：１）によって精製し、アイボリーホワイト固体（５４．６％）として表題化合物を得た。
Figure 2006502102
 実施例３７ １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−３−フェニルブチル）−ピペラジン
表題化合物を、実施例３６の化合物と一緒に得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によってオイルとして表題生成物を得た。
Figure 2006502102
 実施例３８ （ＲＳ，ＳＲ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−３−フェニルペンチル）−ピペラジン
表題化合物を、実施例１１の化合物と一緒に得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、純粋な（ＲＳ，ＳＲ）ジアステレオマーとして特徴付けられる、オイルとして表題生成物を得た。
Figure 2006502102
 実施例３９ １−［４−シクロヘキシル−３−（２−ジメチルアミノカルボニルフェニル）−４−オキソブチル］−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン
２−（２−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物３９a）
表題化合物を、化合物１３aについて記載されるように得た。通常の作業手順後に、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ１：１）によって精製し、表題化合物（３４．６％）を得た。
Figure 2006502102
 ４−シクロヘキシル−３−（２−ジメチルアミノカルボニル）−４−オキソブチルアルデヒドジメチルアセタール（化合物３９ｂ）
化合物２ｂについて記載される方法を使用して、しかし、化合物２aの代わりに化合物３９aを使用して、表題化合物を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ−Ｍｅ２ＣＯ ７５：２５）によって精製した。収率：２１．３％。
Figure 2006502102
 ４−シクロヘキシル−３−（２−ジメチルアミノカルボニル）−４−オキソブチルアルデヒド（化合物３９ｃ）
化合物１ｄについて記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物１ｃの代わりに化合物３９ｂを使用して、表題化合物を得た。粗生成物を、さらなる精製なしで、次の工程において使用した。
Figure 2006502102
 １−［４−シクロヘキシル−３−（２−ジメチルアミノカルボニルフェニル）−４−オキソブチル］−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン
実施例１の化合物について記載される方法を使用して、しかし、化合物１eの代わりに化合物３９ｂ、そして１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピペラジンを使用して、表題化合物を調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：Ｍｅ２ＣＯ ６：４）によって精製し、表題化合物（６５％）を得た。
Figure 2006502102
 実施例４０ １−［４−シクロヘキシル−３−（２−ジメチルアミノカルボニルフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン
化合物１ｃについて記載される方法を使用して、しかし、化合物１ｂの代わりに実施例３９の化合物から出発して、表題化合物を合成した。通常の作業手順後、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ−Ｍｅ２ＣＯ−ＮＨ３／ＭｅＯＨ ７：３：０．２）によって精製し、表題化合物（６５．２％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．４５
実施例４１ １−［４−シクロヘキシル−３−（２−ジメチルアミノカルボニルフェニル）−４−オキソブチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン
実施例１の化合物について記載された方法を使用して、しかし、化合物1eの代わりに化合物３９ｃ、そして１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジンを使用して、表題化合物を調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：Ｍｅ２ＣＯ ６：４）によって精製し、表題化合物（６４．５％）を得た。
Figure 2006502102
 実施例４２ １−［４−シクロヘキシル−３−（２−ジメチルアミノカルボニルフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）
化合物１ｃについて記載される方法を使用して、しかし、化合物１ｂの代わりに実施例４１の化合物から出発して、表題化合物を合成した。通常の作業手順後、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ−Ｍｅ２ＣＯ−ＮＨ３／ＭｅＯＨ ７５：２５：０．２）によって精製し、表題化合物（６４．２％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．６
実施例４３ １−［３−（２−シアノフェニル）−４−オキソペンチル］−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン
３−（２−シアノフェニル）−４−オキソペンタンアルデヒドジエチルアセタール（化合物４３a）
化合物２ｂについて記載される方法を使用して、しかし、化合物２aの代わりに１−（２−シアノフェニル）−プロパン−２−オン(R.A. Bruce, Org. Prep. Proc. Int. 407-412,1999)を使用して、表題化合物を調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ ８：２）によって精製した。収率：１３％。
Figure 2006502102
 ３−（２−シアノフェニル）−４−オキソペンタンアルデヒド（化合物４３ｂ）
化合物１ｄについて記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物１ｃの代わりに化合物４３ｂを使用して、表題化合物を得た。粗生成物を、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
１−［３−（２−シアノフェニル）−４−オキソペンチル］−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン
実施例１の化合物について記載された方法を使用して、しかし、化合物1eの代わりに化合物４３ｂ、そして１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−ピペラジンを使用して、表題化合物を調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ６：４）によって精製し、表題化合物（４３．８％）を得た。
Figure 2006502102
 実施例４４ １−［４−シクロヘキシル−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−４−オキソブチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン
１−シクロヘキシル−２−（２−トリフルオロメトキシフェニル）エタノン（化合物４４a）
１．２６ｇの２−トリフルオロメトキシベンジルクロライド、Ｚｎ粉末（０．５９ｇ）および１，２−ＤＭＥの混合物を、３時間還流し、室温で冷却した；その後、これをろ過し、濾液に０．００２ｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）、続いて０．７２ｍｌのシクロヘキサンカルボニルクロライドを添加し、室温で撹拌した。その後、反応混合物を還流下で４時間撹拌し、室温で冷却した。通常の作業手順（化合物１aを参照）後、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（メチルtert-ブチルエーテル−ＰＥ ９６：４）によって精製し、０．２２ｇの表題化合物を得た。
Figure 2006502102
 ４−シクロヘキシル−４−オキソ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ブチルアルデヒドジエチルアセタール（化合物４４ｂ）
１ｍｌのＤＭＳＯ中の０．２２ｇの化合物４４aの溶液に、カリウムtert-ブトキシド（０．０９１ｇ）を室温で添加した。１５分後、０．１２ｍｌの２−ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを添加し、反応混合物を５０℃で５時間加熱した。その後、それを室温まで冷却し、水で希釈し、メチルtert-ブチルエーテルで抽出し、これを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で乾燥するまで蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（メチルtert-ブチルエーテル−ＰＥ ９３：７）によって精製して、０．０９２ｇの純粋な表題生成物を得た。
Figure 2006502102
 ４−シクロヘキシル−４−オキソ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ブチルアルデヒド（化合物４４ｃ）
０．０９ｇの化合物４４ｂ、１．１ｍｌの１Ｎ ＨＣｌおよび５ｍｌのアセトンを、室温で４時間撹拌した。エバポレーションおよびＣＨ２Ｃｌ２での抽出により表題化合物を得、これをさらなる精製なしで次の工程に使用した。
Figure 2006502102
 １−［４−シクロヘキシル−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−４−オキソブチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン
実施例１の化合物について記載される方法を使用して、しかし、化合物１eの代わりに化合物４４ｃ、そして１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（４−インドリル）−ピペラジンを使用して、表題化合物を調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ６：４）によって精製し、表題化合物（５３％）を得た。
Figure 2006502102
 実施例４５ （ＲＳ，ＳＲ）１−［４−アセトキシ−４−シクロヘキシル−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン
１−シクロヘキシル−２−（２−フルオロフェニル）エタノン（化合物４５a）
０℃で撹拌した、３６ｍｌの２−フルオロベンジル亜鉛クロライド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）および０．００８ｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）の混合物に、シリンジを介して、２．１４ｍｌのシクロヘキサンカルボニルクロライドを滴下した。その後、反応混合物を室温で４時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（２５ｍｌ）でクエンチし、２０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、これを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で乾燥するまで蒸発させ、粗生成物として３．５２ｇの表題化合物を得、これはさらなる精製なしで次の工程で使用し得る。
Figure 2006502102
 ４−シクロヘキシル−４−オキソ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチルアルデヒドジエチルアセタール（化合物４５ｂ）
１３６ｍｌのトルエン中の５．０２ｇの化合物４５aの溶液を加熱して還流し、蒸留によって３５ｍｌのトルエンを回収し、水を除去した。その後、３．１８ｇのカリウムtert-ブトキシドを添加し、還流下で撹拌を３０分間続けた；反応混合物を８０℃まで冷却し、４．２７ｍｌの２−ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを添加した。還流下で１８時間後、反応混合物を室温まで冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（３０ｍｌ）でクエンチし、３０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＮａＳＯ４）、減圧下で乾燥するまで蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ９２．５：７．５）によって精製して、２．９７ｇの純粋な表題生成物を得た。
Figure 2006502102
 ４−シクロヘキシル−４−オキソ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチルアルデヒド（化合物４５ｃ）
１．１２ｇの化合物４５ｂ、９ｍｌの５０％水性トリフルオロ酢酸および１８ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の混合物を、室温で２時間撹拌し、次いで、１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で乾燥するまで蒸発させ、粗生成物（０．８８ｇ）を得、これをさらなる精製なしで次の工程に使用した。
Figure 2006502102
 １−［４−シクロヘキシル−３−（２−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（化合物４５ｄ）
０．８８ｇの化合物４５ｃ、０．８４ｇの１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジンＨＣｌ、１．０６ｇのソディウムトリアセトキシボロヒドリドおよび３３ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の混合物を室温で１時間撹拌し、一晩静置し、２０％水性Ｎａ２ＣＯ３でアルカリ化した。有機層を分離し、ブライン（２×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で乾燥するまで蒸発させて粗生成物（１．４６ｇ）を得、これはさらなる精製なしで次の工程に使用した。サンプルを、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ ６：４）によって精製し、純粋なサンプルを得た。
Figure 2006502102
 （ＲＳ，ＳＲ）−１−［４−シクロヘキシル−３−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（化合物４５e）
０℃で撹拌した、３３ｍｌのＭｅＯＨ中の１．４６ｇの化合物４５ｄの溶液に、０．１９ｇのＮａＢＨ４を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗反応物をＨ２Ｏにとり、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブライン（２×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で乾燥するまで蒸発させて粗生成物を得、これを連続フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル−ＥｔＯＡｃ−メタノール中の２Ｎアンモニア ７５：２５：２；石油エーテル−ＥｔＯＡｃ−メタノール中の２Ｎアンモニア ８０：２０：２）によって精製して、０．８２ｇの化合物４５e（上部ＴＬＣ Ｒｆ；溶出液：石油エーテル−ＥｔＯＡｃ−メタノール中の２Ｎアンモニア ７０：３０：２）を得た。
Figure 2006502102
 （１Ｒ，２Ｓ）１−シクロヘキシル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−フルオロフェニル）−ブタン−１−オール（化合物４５eＡ）
この化合物を、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＨ ９５：５（フロー＝０．５ｍｌ/分；検出器ＵＶ２４７ｎｍ）で溶出する、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（０．４６×２５ｃｍ）を使用する、化合物４５eに関するキラルカラムクロマトグラフィーによって得た。
（１Ｓ，２Ｒ）１−シクロヘキシル−４−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−フルオロフェニル）−ブタン−１−オール（化合物４５eＢ）
この化合物を、ｎ−ヘキサン−ＥｔＯＨ ９５：５（フロー＝０．５ｍｌ/分；検出器ＵＶ２４７ｎｍ）で溶出する、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（０．４６×２５ｃｍ）を使用する、化合物４５eに関するキラルカラムクロマトグラフィーによって得た。
臭化水素とのその塩の形態で、化合物４５eＢの絶対的な立体化学を、以下のように、単結晶ｘ線回析によって決定した。
単結晶Ｘ線回析実験：
針状形状の単結晶をＸ線回析分析のために選択し、グラスファイバー上に載せた。データを、検出口(detector aperture)＝４５．０×２５．６ｃｍを有する、Ｒｉｇａｋｕ Ｒａｐｉｄシリンダー状イメージプレートＸ線領域検出器で収集した。これを、Ｒａｐｉｄ Ａｕｔｏバージョン１．０６ソフトウェア（Ｒｉｇａｋｕ，２０００）を有するＷｉｎｄｏｗｓ ２０００ベースのＰＣコンピューターによって、低温（−１２０°Ｋ）で、Micromax-002微小共焦点ミラーCuKα□放射[λ(CuKα)=1.5405Å]を用いて、制御した。指標化を、３６０秒間暴露した３つの３Ｏ振動フレームから実施した。全ての反射を、各グループにおいて、６つのフレームを有する５つのイメージグループにおいて測定した；暴露時間は、１度につき１６０秒であった。これらの中で、５つのグループのイメージが、chi=５０°で角度phi＝０°、９０°、１８０°、２７０°、そしてchi＝０°でphi=０°であり、全てのフレームは、デルタオメガ＝３０°であり、これは、２θmax＝１３６．３°である。サンプル/検出器距離は、１２．７４ｃｍであった。データ還元プログラム、Rapid Auto Version 1.06(Rigaku,2000)は、ラウエ群(Laue group)が−１であると決定し、全部で７，９８６の反射を、構造ソリューションおよびリファインメントのために統合した。
単結晶結果：
構造を、SIR92(Altomare et al. 1994)を使用して、直接的な方法によって解析した。全ての計算を、CrystalStructure 3.0(MSC/Rigaku, 2002; Watkin et al., 1996, Carruthers and Watkin, 1979)結晶ソフトウェアパッケージを使用して行った。試験ソリューションにより、非対称単位で３８の非水素原子を得た。最小二乗リファインメントが、全ての非水素原子座標および非等方性熱パラメーターを含んだ。Ｆに関するフルマトリックス最小二乗リファインメントの最終的なサイクルは、Ｉ＞３σ（Ｉ）を有する６，２９７の反射に基づき、アグリーメントファクター(agreement factor)：Ｒ＝０．０７１、Ｓ＝２．２２４、Ｒｗ＝０．０７３に収束する。絶対配置は、計算されたＦｌａｃｋ ｘパラメーターを使用して決定され、これは、esd＝０．０４で０．００であった。予測値は、補正について０．０（３esd以内）であり、逆絶対構造について＋１．０である。
参考文献
Figure 2006502102
Figure 2006502102
（ＲＳ，ＳＲ）１−［４−アセトキシ−４−シクロヘキシル−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン
０〜５℃で撹拌した、５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の０．１３５ｇの化合物４５eおよび０．０４３ｍｌのＴＥＡの溶液に、０．０２１ｍｌのアセチルクロライドを添加した。その後、反応混合物を室温で４時間撹拌し、５％水性ＮａＨＣＯ３ ５％（１×１０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２×１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させ、表題生成物（０．１４３ｇ）を得た。
Figure 2006502102
 実施例４６ （ＲＳ，ＳＲ）１−［４−シクロヘキシル−３−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシカルボニルオキシブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン
０℃で撹拌された、０．８ｍｌのピリジン中の０．１１２ｇの化合物４５eの溶液に、０．０２２ｍｌのクロロ蟻酸メチルを添加した。反応混合物を、室温で４日、４０℃で５時間撹拌した。さらなる０．０４５ｍｌのクロロ蟻酸メチルを添加し、４０℃で４時間加熱した。室温で３日後、クロロ蟻酸メチル（０．０４５ｍｌ）を添加して、混合物を室温で６時間撹拌した。冷却後、それを水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍｌ）で抽出し、２×１５ｍｌのＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ−ＮＨ３／ＭｅＯＨ ７５：２５：２．５）によって精製し、０．０２２ｇの表題生成物を得た。
Figure 2006502102
 実施例４７ （ＲＳ，ＳＲ）１−［４−シクロヘキシル−４−エチルアミノカルボニルオキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン
０℃で撹拌した、０．５ｍｌのピリジン中の０．１２６ｇの化合物４５eの溶液に、０．１１３のエチルイソシアネートを添加した。反応混合物を、室温で２４時間、５０℃で３時間撹拌した。冷却した後、これを水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で乾燥して蒸発させ、０．１０８ｇの表題生成物を得た。
Figure 2006502102
 実施例４８ （ＲＳ，ＳＲ）１−［４−アミノカルボニルオキシ−４−シクロヘキシル−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン
５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の０．１２４ｇの化合物４５eの溶液に、シアン酸カリウムを添加した。室温で撹拌した懸濁液に、０．０８７ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。室温で２４時間、そして４０℃で５時間後、さらなるトリフルオロ酢酸を添加した（０．１７ｍｌ）。４０℃で６時間後、反応混合物を冷却し、乾燥するまで蒸発させ、水およびＮａＯＨ ２Ｎで希釈し、ＥｔＯＡＣで抽出した；抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ−ＮＨ３／ＭｅＯＨ ７５：２５：２．５）によって精製し、０．０６４ｇの表題生成物を得た。
Figure 2006502102
 実施例４９ １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−３−フェニル）−ヘキシル］−ピペラジン
実施例３６の化合物について記載される手順に従って、しかし、イソブチルマグネシウムクロライドの代わりにtert-ブチルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中１Ｎ）を使用して、表題化合物を合成した。混合物を室温で３時間撹拌した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ９９：１）によって精製し、茶色固体（１５％）として表題生成物を得た。
Figure 2006502102
Figure 2006502102
実施例５０ １−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［（４−ヒドロキシ３−フェニル）−ヘプト−５−イニル］−ピペラジン
１−（３−シアノ−３−フェニルプロピル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン（化合物５０ａ）
実施例１の化合物について記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物1eの代わりに化合物２６a、そして１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジンを使用して、表題化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ ４：６）による精製により、表題化合物（９０％）を得た。オイル。
Figure 2006502102
 １−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（３−ホルミル−３−フェニルプロピル）−ピペラジン（化合物５０ｂ）
化合物６ｆについて記載される手順（代替的な方法）に従って、しかし、出発物質として、化合物６ｈの代わりに化合物５０aを使用して、表題化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ９５：５）による精製により、表題化合物（５５％）を得た。オイル。
Figure 2006502102
 １−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［（４−ヒドロキシ−３−フェニル）−ヘプト−５−イニル］−ピペラジン
実施例３６の化合物について記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物２６ｃの代わりに化合物５０ｂを使用し、イソブチルマグネシウムクロライドの溶液の代わりに１−プロピニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中の０．５Ｎ）を使用して、表題化合物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ９９：１）によって精製し、黄色ガラス状オイル（２２．６％）として表題生成物を得た。
Figure 2006502102
Figure 2006502102
実施例５１ （Ｅ，Ｚ）−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［（４−ヒドロキシ−３−フェニル）−ヘプト−５−エニル］−ピペラジン（１：１混合物）
実施例３６の化合物について記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物２６ｃの代わりに化合物５０ｂを使用し、イソブチルマグネシウムクロライドの溶液の代わりに１−プロペニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中の０．５Ｎ）を使用して、表題化合物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ９９：１）によって精製し、黄色ガラス状オイル（３０％）として表題生成物を得た。
Figure 2006502102
 分取ＬＣ−ＭＳクロマトグラフィーによるさらなる精製によって、以下の化合物の単離を行った。
実施例５２ （Ｅ，Ｚ）−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［（４−ヒドロキシ−３−フェニル）−ヘプト−５−エニル］−ピペラジン（５：９５混合物）
Figure 2006502102
 実施例５３ （Ｅ）−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［（４−ヒドロキシ−３−フェニル）−ヘプト−５−エニル］−ピペラジン（ＲＳ，ＲＳ：ＲＳ，ＳＲ ９：１混合物）
Figure 2006502102
 実施例５４ １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−５−メチル−３−フェニル）−ヘキシ−５−エニル］−ピペラジン（ＲＳ，ＲＳ：ＲＳ，ＳＲ ６：４）
実施例３６の化合物について記載される手順に従って、しかし、イソブチルマグネシウムクロライドの溶液の代わりにイソプロペニルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中０．５Ｎ）を使用して、表題化合物を合成した。混合物を室温で３時間撹拌した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ９９：１）によって精製し、茶色固体（３８％）として表題生成物を得た。
Figure 2006502102
 実施例５５ １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−６−メチル−３−フェニル）−ヘプト−６−エニル］−ピペラジン
実施例３６の化合物について記載される手順に従って、しかし、イソブチルマグネシウムクロライドの溶液の代わりに２−メチルアリルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中０．５Ｎ）を使用して、表題化合物を合成した。混合物を室温で３時間撹拌した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ９９：１）によって精製し、茶色固体（４８％）として表題生成物を得た。
Figure 2006502102
 実施例５６ １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−［４−ヒドロキシ−４−（２−チエニル）−３−フェニルブチル］−ピペラジン
実施例３６の化合物について記載される手順に従って、しかし、イソブチルマグネシウムクロライドの溶液の代わりに２−チエニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中１Ｍ）を使用して、表題化合物を合成した。混合物を室温で３時間撹拌した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ９９：１）によって精製し、茶色固体（３３％）として表題生成物を得た。
Figure 2006502102
 実施例５７ １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−［（４−ヒドロキシ−３−フェニル）オクチル］−ピペラジン
実施例３６の化合物について記載される手順に従って、しかし、イソブチルマグネシウムクロライドの溶液の代わりにｎ−ブチルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中２Ｍ）を使用して、表題化合物を合成した。混合物を室温で３時間撹拌した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ９９：１）によって精製し、茶色固体（４８％）として表題生成物を得た。
Figure 2006502102
 実施例５８ １−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［（４−メトキシ−３−フェニル）−ヘプト−５−イニル］−ピペラジン
４−ヒドロキシ−３−フェニルヘプト−５−インアルデヒドジメチルアセタール（化合物５８a）
実施例６の化合物について記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物６ｆの代わりに化合物１７ｂ、そしてエチルマグネシウムクロライドの代わりに１−プロピニルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を使用して、表題化合物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ＰＥ ３：７）によって精製し、表題生成物（８１％）を得た。
Figure 2006502102
 ４−メトキシ−３−フェニルヘプト−５−インアルデヒドジメチルアセタール（化合物５８ｂ）
化合物１ｄについて記載されるように、出発物質として、化合物１ｃの代わりに化合物５８aを使用して、表題化合物を合成した。ＥｔＯＡｃ抽出後、粗生成物を次の工程においてさらなる精製なしで使用した。
４−メトキシ−３−フェニルヘプト−５−インアルデヒド（化合物５８ｃ）
化合物１eについて記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物１ｄの代わりに化合物５８ｂを使用して、表題化合物を得た。表題生成物をさらなる精製なしで次の工程において使用した。
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［（４−メトキシ−３−フェニル）−ヘプト−５−イニル］−ピペラジン
実施例１の化合物について記載される方法を使用して、化合物１eの代わりに化合物５８ｃ、そして１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジンを使用して、表題化合物を調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ ３：７）によって精製し、表題化合物（１７．５％）を得た。
Figure 2006502102
 実施例５９ （Ｅ，Ｚ）−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［（４−メトキシ−３−フェニル）−ヘプト−５−エニル］−ピペラジン（上部ＴＬＣ ｒｆジアステレオマー）
４−ヒドロキシ−３−フェニルヘプト−５−エンアルデヒドジメチルアセタール（化合物５９a）
実施例６の化合物について記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物６ｆの代わりに化合物１７ｂ、エチルマグネシウムクロライドの代わりに１−プロペニルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を使用して、表題化合物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ ７：３）によって精製し、表題生成物（４２％）を得た。
Figure 2006502102
 ４−メトキシ−３−フェニルヘプト−５−エンアルデヒドジメチルアセタール（化合物５９ｂ）
化合物１ｄについて記載されるように、出発物質として、化合物１ｃの代わりに化合物５９aを使用して、表題化合物を合成した。ＥｔＯＡｃ抽出後、粗生成物を次の工程においてさらなる精製なしで使用した。
Figure 2006502102
 ４−メトキシ−３−フェニルヘプト−５−エンアルデヒド（化合物５９ｃ）
化合物１eについて記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物１ｄの代わりに化合物５９ｂを使用して、表題化合物を得た。表題生成物をさらなる精製なしで次の工程において使用した。
１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［（４−メトキシ−３−フェニル）−ヘプト−５−エニル］−ピペラジン
実施例１の化合物について記載される方法を使用して、しかし化合物１eの代わりに化合物５９ｃ、そして１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジンを使用して、表題化合物を調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ４：６）によって精製し、表題化合物（１３．２％）を得た。
Figure 2006502102
 実施例６０ （Ｅ，Ｚ）−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［（４−メトキシ−３−フェニル）−ヘプト−５−エニル］−ピペラジン（下部ＴＬＣ ｒｆジアステレオマー）
表題化合物を、実施例５９の精製工程の間に単離した。
Figure 2006502102
 実施例６１ １−［４−シクロヘキシル−３−（２−メトキシメチルフェニル）−４−オキソブチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
２−メトキシメチルベンジルブロマイド（化合物６１a）
１．２ｇの２−メトキシメチルベンジルアルコール(J.Chem.Soc.,1954,2819-2826)、２．５ｇのトリフェニルホスフィン、３．１４ｇのテトラブロモメタンおよび５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の混合物を、室温で二時間撹拌した。その後、反応混合物を、減圧下で乾燥するまで蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、１．６２ｇの表題化合物を得た。
Figure 2006502102
 １−シクロヘキシル−２−（２−メトキシメチルフェニル）エタノン（化合物６１ｂ）
窒素下室温で撹拌された、５ｍｌの無水ベンゼン中の１．４４ｇのＺｎ（Ｃｕ）（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．５，８５５において記載されるように調製された）の懸濁液に、１０ｍｌのベンゼン中の１．６ｇの化合物６１aおよび１．１７ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの溶液を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、４時間還流した。６０℃で冷却した後、３ｍｌのベンゼン中の０．０７３ｇのパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンの溶液、続いて３ｍｌのベンゼン中の０．５５ｍｌのシクロヘキサンカルボニルクロライドの溶液を添加した。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。一晩静置した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパネルでろ過した；濾液を塩化アンモニウムの飽和水溶液、水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥｔＯＡｃ １００：４）によって精製し、１ｇの表題化合物を得た。
Figure 2006502102
 ４−シクロヘキシル−４−オキソ−３−（２−メトキシメチルフェニル）−ブチルアルデヒドジエチルアセタール（化合物６１ｃ）
化合物２ｂについて記載される方法を使用して、しかし、１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−プロパン−２−オンの代わりに化合物６１ｂを使用して、表題化合物を調製した。通常の作業手順および精製により、表題化合物を得た。
４−シクロヘキシル−４−オキソ−３−（２−メトキシメチルフェニル）−ブチルアルデヒド（化合物６１ｄ）
化合物１eについて記載される手順に従って、しかし、出発物質として、化合物１ｄの代わりに化合物６１ｃを使用して、表題化合物を得た。表題生成物を、さらなる精製なしで次の工程に使用した。
１−［４−シクロヘキシル−３−（２−メトキシメチルフェニル）−４−オキソブチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
実施例１の化合物について記載される方法を使用して、しかし、化合物１eの代わりに化合物６１ｄ、そして１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジンを使用して、表題化合物を調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ ６：４）によって精製し、表題化合物を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．６
実施例６２ １−［４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシメチルフェニル）−ブチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン
化合物１ｃについて記載される方法を使用して、しかし、化合物１ｂの代わりに実施例６１の化合物から出発して、表題化合物を合成した。表題化合物を、通常の作業手順後に単離した。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．５
実施例６３ １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−［４−シクロヘキシル−３−（２−メトキシメチルフェニル）−４−オキソブチル］−ピペラジン
実施例１の化合物について記載される方法を使用して、しかし、化合物１eの代わりに化合物６１ｄ、そして１−（２，２，２−トリフルオロエトキシフェニル）−ピペラジンの代わりに１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジンを使用して、表題化合物を調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．７
実施例６４ １−［４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシメチルフェニル）−ブチル］−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）−ピペラジン
化合物１ｃについて記載される方法を使用して、しかし、化合物１ｂの代わりに実施例６３の化合物から出発して、表題化合物を合成した。表題化合物を、通常の作業手順後に単離した。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．５
実施例６５ （ＲＳ，ＳＲ）１−［４−シクロヘキシル−４−メチルアミノチオカルボニルオキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン
０℃で撹拌した０．６ｍｌのピリジン中の０．０８８ｇの化合物４５eの溶液に、０．０７３ｇのメチルイソチオシアネートを添加した。反応混合物を、室温で２４時間、１００℃で１０時間撹拌した。冷却後、これを、水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、０．０４ｇの表題生成物を得た。
［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．４
実施例６６：組換え５−ＨＴ１Ａレセプターへの放射性リガンド結合
Ａ．方法：
ヒト５ＨＴ１Ａ−セロトニン作動性レセプターをコードするゲノムクローンを、ヒト細胞株（ＨｅＬａ）に安定にトランスフェクトした。ＨｅＬａ細胞を、１０％胎児ウシ血清、ゲンタマイシン（０．１ｍｇ/ｍｌ）および５％二酸化炭素を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）において単層として、３７℃で増殖した。細胞を、細胞スクレーパーによって９５％コンフルエントで増殖フラスコから剥離し、冷５ｍＭ Ｔｒｉｓおよび５ｍＭ ＥＤＴＡ緩衝液（ｐＨ７．４）中で溶解した。ホモジネートを、４００００ｘｇ×２０分で遠心分離し、ペレットを少量の冷５ｍＭ Ｔｒｉｓおよび５ｍＭ ＥＤＴＡ緩衝液（ｐＨ７．４）中に再懸濁し、すぐに凍結させて、使用まで−７０℃で貯蔵した。実験の日に、細胞膜をインキュベーション緩衝液：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ パルギリン(Fargin et al, Nature 335, 358-360, 1988)中で再懸濁した。膜を、試験化合物の非存在下または存在下で、１ｎＭ［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴと共に、３０℃で３０分間、１ｍｌの最終容量でインキュベートした。非特定結合が、１０μＭ ５−ＨＴの存在下で測定された。インキュベーションを冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液の添加によって停止し、０．２％ポリエチレンイミンで前処理したＷｈａｔｍａｎ−ＧＦ／ＢまたはＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒ−＆−Ｓｃｈｕｅｌｌ−ＧＦ５２フィルターで迅速にろ過した。
Ｂ．結果
試験化合物の親和性を、非線形曲線適合プログラム(non-linear curve-fitting program)Allfit(De Lean et al., Am. J. Physiol. 235, E97-E102, 1978)を使用することによって５−ＨＴ１Ａレセプターに対する放射性リガンドの特異的な結合の阻害（ＩＣ５０）として評価した。ＩＣ５０値は、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｔｆの等式(Cheng et al., Biochm. Pharmacol. 22, 3099-3108(1973))によって、親和性定数（Ｋｉ）に変換した。
第１表に報告される結果は、試験された本発明の化合物が５−ＨＴ１Ａレセプターについて高い親和性を有することを示す。
Figure 2006502102
Figure 2006502102
 実施例６７
麻酔したラットにおける膀胱充満によって誘導される律動性膀胱排尿収縮に対する影響
Ａ．方法：
２２５〜２７５ｇの重量のメスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット(Crl:CD（登録商標）(SD)IGS BR, Charles River Italia)を使用した。動物を、食料および水へのアクセスを自由にして収容し、実験の間を除き、少なくとも１週間、２２〜２４℃で強制的に１２時間で交代する明−暗サイクルについて維持した。律動性膀胱排泄収縮に対する活性を、Ｄｒａｙの方法(Dray J., Pharmacol. Methods, 13:157, 1985)に従って評価し、Guarneri(Guarneri, Pharmacol. Res. 27:173, 1993)におけるようにいくらか改変した。手短に言うと、ラットを、１．２５ｇ/ｋｇ（５ｍｌ/ｋｇ）ウレタンの皮下注射によって麻酔し、その後、膀胱を、生理学的食塩水で満たしたＰＥ５０ポリエチレンチューブを使用して、尿道を介してカテーテルを入れた。カテーテルを、外部尿道口のまわりの適当な位置に結紮糸で結び、従来の圧力トランスデューサー(Statham P23 ID/P23 XL)に接続した。膀胱内圧を、チャートレコーダー(DCI/TI増幅器を備えるBattaglia Rangoni KV 135)に連続的に表示した。次いで、反射膀胱排泄収縮が起こるまで（通常０．８〜１．５ｍｌ）、漸増容量の温かい（３７℃）生理食塩水によって、膀胱を、記録カテーテルを介して満たした。生物活性化合物の静脈内注射のために、生理学的食塩水で満たしたＰＥ５０ポリエチレンチューブを頸静脈に挿入した。
膀胱内圧測定図から、処置前（基底値）および処置後１５分に記録した収縮の数、ならびにこれらの収縮の平均振幅（ｍｍＨｇにおけるピークの平均の高さ）を評価した。
ほとんどの化合物が、開始において比較的迅速であり、膀胱収縮の完全な停止を生じる効果を生じるので、生物活性は、膀胱静止の期間（すなわち、収縮が起こらない期間の長さ）を測定することによって好都合に測定された。基底期間において観察されるものよりも３０％高い収縮数の減少を示す試験動物数もまた記録した。
試験された化合物の膀胱排尿収縮を阻害する効力を比較するために、１０分間の収縮の消滅を生じる等有効用量（ＥＤ１０分）を、最小二乗方法を使用する線形回帰方法によって計算した。処置されたラットの５０％において３０％を超える収縮数の減少を誘導する外挿用量（ＥＤ５０）を、Blissの方法(Bliss C. I., Quart J. Pharm. Pharmacol. 11, 192-216, 1938)によって評価した。
Ｂ．結果
ウレタン麻酔ラットにおける膀胱の迅速な膨満は、その特徴が記載されている、一連の律動性膀胱排尿収縮を生じた(Maggi et al., Brain Res. 380:83, 1986; Maggi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 230: 500, 1984)。これらの収縮の頻度は、反射排尿の感覚求心性アームおよび排尿中心の統合性に関連しているが、これらの振幅は、反射遠心性アームの機能に依存する。このモデル系において、中枢神経系に主に作用する化合物（例えば、モルヒネ）は、排尿収縮におけるブロックを引き起こすが、排尿筋のレベルで作用する薬物（例えば、オキシブチニン）は、膀胱収縮の振幅を低下させる。
得られた結果は、第２表に示す。
第２表
静脈内投与後の律動性膀胱排尿収縮に対する影響
Figure 2006502102
 n.a.＝活性でない；ピークの高さの有意な減少がない。
データは、ＥＤ１０分値（収縮の１０分間の消滅を誘発する外挿用量）、ＥＤ５０（頻度）値（５０％の処置ラットにおける＞３０％の収縮数の減少を誘発する外挿用量）、およびＥＤ５０（振幅）値（５０％の処置ラットにおける収縮の振幅の３０％の減少を誘発する外挿用量）を示す。
本発明の化合物は、排尿の頻度を抑制したが、その振幅については影響しなかった。
実施例６８ 経口投与後の意識のあるラットにおけるサイトメトリーパラメーターに対する影響
Ａ．方法：
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｉｔａｌｉａによって提供される３００〜４００ｇのオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット(Crl:CD（登録商標）(SD)IGS BR)を使用した。動物を、食料および水へのアクセスを自由にして収容し、実験の間を除き、２２〜２４℃の温度で強制的に１２時間の明/１２時間の暗サイクルについて維持した。意識のあるラットにおける尿力学パラメーターを定量するために、膀胱内圧測定研究を、以前に報告される手順に従って行った(Guarneri et al., Pharmacol. Res. 24:175, 1991)。
手短に言うと、ラットを、３ｍｌ/ｋｇのＥｑｕｉｔｈｅｎｓｉｎ溶液（ペントバルビタール３０ｍｇ/ｋｇおよび抱水クロラール１２５ｍｇ/ｋｇ）の腹膜内投与によって麻酔し、あおむけで配置した。約１０ｍｍの長さの正中切開を、毛を剃って清浄にした腹壁において行った。膀胱を、癒着している組織からゆっくりと遊離させ、空にし、次いで、ポリエチレンカニューレ（０．５８ｍｍの内径、０．９６ｍｍの外径）（これは、生糸で永久に縫合される）を使用して、膀胱体における切開を介してカニューレを挿入した。カニューレを、逆肩甲領域（ここで、これは、動物による除去の危険を避けるためにプラスチックアダプターに接続される）の皮下トンネルを通して体外に出した。薬物試験のために、ラットを、移植１日後に利用した。
実験の日に、ラットを改変したＢｏｌｌｍａｎケージ（すなわち、ラットが通常のかがむ姿勢をとることができるように十分大きいが、方向転換するのを妨げるほど十分に狭い制限ケージ）に配置した。約２０分の安定化期間後、膀胱カニューレの自由端を、０．１ｍｌ/分の一定速度で、温かい（３７℃）生理食塩水溶液の膀胱への連続的な注入のために、Ｔ型チューブを通して圧力トランスデューサー（Ｓｔａｔｈａｍ Ｐ２３ＸＬ）および蠕動ポンプ（Ｇｉｌｓｏｎ ｍｉｎｉｐｕｌｓ ２）に接続した。生理食塩水の膀胱への注入の間の管腔内圧力シグナルを連続的にポリグラフに記録した(Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ ＭａｎｇｏｎｉからのＢＭ６１４／２増幅器を備えるRectigraph-8K San-ei)。膀胱内圧測定図を使用して、膀胱容量能力（ＢＶＣ）および排尿圧力（ＭＰ）の尿力学パラメーターを評価した。ＢＶＣ（ｍｌ）は、排尿筋収縮とそれに続く排尿の誘発に必要な膀胱へ注入される生理食塩水の容量として規定される。ＭＰ（ｍｍＨｇ）は、排尿の間の収縮によって引き起こされる最大の膀胱内圧として規定される。基底のＢＶＣおよびＭＰ値は、３０〜６０分の最初の期間において記録される膀胱内圧測定図において観察される値の平均として評価される。基底のＢＶＣおよびＭＰの決定後、注入は中断され、試験化合物は、胃チューブによって経口投与された。膀胱注入を再開し、ＢＶＣおよびＭＰにおける変化を、処置後１，２，３，４および５時間で観察される膀胱内圧測定図において得た平均値から評価した。化合物を、２ｍｌ/ｋｇの容量で投与し、コントロール動物のグループは、同量のビヒクル（水中の０．５％メトセル(methocel)）を経口受容した。
統計学的分析
データは、平均±標準誤差として表した。ＢＶＣおよびＭＰ対基底値のパーセント変化、ならびにＢＶＣおよびＭＰのΔ値（ｍｌまたはｍｍＨｇにおける差異）（時間「ｘ」におけるＢＶＣまたはＭＰ−基底値）はまた、各ラット/時間について評価される。データは、％変化対基底値として報告された。
ＢＶＣおよびＭＰ値、ならびにΔ値に関する統計学的分析を、Ｓ．Ａ．Ｓ．／ＳＴＡＴソフトウェア、バージョン６．１２によって行った。ビヒクル（コントロール）と試験処置との間で観察される差異を、ＢＶＣおよびＭＰのΔ値に関して評価したが、異なる時間における値対基底値間の差異は、本来のＢＶＣおよびＭＰデータに関して分析した。
実施例６９ ラットにおける８−ＯＨ−ＤＰＡＴによって誘導される常同症（周期的に前足を踏むこと）の阻害（シナプス後拮抗作用）
Ａ．方法：
８−ＯＨ−ＤＰＡＴの皮下注射によってラットにおいて誘導された常同症の前足を踏むことに対する５−ＨＴ１Ａレセプターアンタゴニストの阻害効果を、以下に記載されるように少し改変して、Ｔｒｉｃｋｌｅｂａｎｋの方法(Tricklebank et al., Eur. J. Pharmacol., 117:15, 1985)によって評価した。
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｉｔａｌｉａによって提供される１５０〜１７５ｇのオスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット(Crl:CD（登録商標）(SD)IGS BR)を使用した。動物を、食料および水へのアクセスを自由にして収容し、２２〜２４℃の温度で強制的に１２時間の明/１２時間の暗サイクルについて維持した。実験の日に、ラットを、ビヒクルまたは試験される化合物の投与の１０〜１５分前に、透明なプラスチック容器に別々に配置した。経口投与後の拮抗作用活性の評価のために、化合物を、８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（１ｍｇ/ｋｇ皮下）による常同症の誘導の１時間および４時間前に投与した。観察期間は、３０秒続き、８−ＯＨ−ＤＰＡＴ処置の３分後に始まり、１５分間にわたって３分ごとに繰り返した。
５−ＨＴ１Ａレセプターのシナプス後刺激によって誘導される症状の外観を注意し、そして強度を、０＝なし、１＝あいまい、２＝存在、および３＝強力、の強度スケールを使用してスコアリングした。処置されたラットについての行動スコアを、観察時間（５回の観察期間）にわたって蓄積し、４匹のラット/用量の平均値として表した。コントロール（ビヒクル）群との比較で処置された動物の平均値における変化（パーセント阻害として表される）を使用して、拮抗作用活性を定量化した。
Ｂ．結果：
結果を第３表に示す。
本発明の化合物、特にＥｘ．４５は、８−ＯＨ−ＤＰＡＴによって誘導される常同症の強力かつ長期の阻害を示した。
Figure 2006502102
Figure 2006502102
 Ｒ２がＨとは異なる化合物Ｉの合成のために、スキーム６において与えられる方法が使用される。中間体ケトン（２）は、化合物（５）についてスキーム１において上で使用されるのと同じ還元方法を使用して還元され、中間体（１６）を得、これは、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中の塩基（例えば、ＮａＨまたはカリウムtert-ブトキシドまたはＮａＮＨ２またはＬｉＮＨ２あるいは他のもの）との反応、次いで０℃〜還流温度の温度で、適切なＲ２−Ｘ（Ｘは脱離基（ハロゲンまたはメシレートまたはトシレート）であり、Ｒ２＝低級アルキルである）とインサイチュでの反応によりエーテル化されてアルコキシドを得る。得られた化合物（１７）は、スキーム１において記載されるのと同じ反応を受け、ＨではないＲ２を有する生成物Ｉを得る。

Claims (27)

  1. 一般式Ｉ：
    Figure 2006502102
     ［ここで、
    Ｒは、水素原子、またはハロゲン原子ならびに（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、シアノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、ホルミル、アルカノイルオキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル基より選択される１つ以上の置換基を示し；
    Ｒ１は、水素原子、またはシクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ(aralkoxy)、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルコキシ基より選択される１つ以上の置換基を示し、各基は、必要に応じて、上に定義されるような１つ以上の置換基Ｒで置換され；
    Ｑは、式−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、または−ＣＨ（ＯＲ２）−の基を示し、ここで、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルまたはシクロアルキル基を示し、これらの各々は、必要に応じて、Ｒ５およびＲ６より選択される１つ以上の基で置換され、ここで、Ｒ５は、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルコキシ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、またはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル基を示し、そしてＲ６は、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、またはヘテロアリールアルコキシ基を示し、これらの各々は、必要に応じて、上に定義されるようなＲ基で置換されるか、またはＲ２は、式−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、または−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８の基を示し、ここで、Ｒ７およびＲ８の各々は、独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基を示し；
    Ｒ３は、水素原子、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくは複素環式基を示し、各基は、必要に応じて、上に定義されるような１つ以上の置換基ＲまたはＲ１で置換され；
    Ｒ４は、アリールまたは複素環式基を示し、各々は、必要に応じて上に定義されるように１つ以上の置換基Ｒで置換され；
    Ａは、結合またはメチレンもしくはエチレン基を示し；そして
    ｎ＝１または２である、
    ただし、同時に、Ｑが、Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を示し；Ｒが水素原子または１つ以上のハロゲン原子もしくはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノもしくはジ−アルキルアミノ基を示し；Ｒ１は、水素原子、非置換フェニル基、あるいは１つ以上のハロゲン原子またはアルキルまたはアルコキシ基で置換されたフェニル基を示し；Ｒ４は、非置換アリールまたはヘテロアリール基、あるいは１つ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＮＲ７Ｒ８もしくは−ＮＨＳＯ２−アルキル基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基を示し；そして、Ｒ３は、非置換アリールまたはヘテロアリール基、あるいは１つ以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、フェニル、ハロフェニル、アルキルフェニルもしくはアルコキシフェニル基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基を示す化合物を除く；
    ただし、同時に、Ｑが、Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−を示し；Ｒが、水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルケニルもしくはアルキニル基を示し；Ｒ１は、水素原子、またはシクロアルキルもしくはアルキルシクロアルキル基を示し；Ｒ４は、非置換アリールもしくはヘテロアリール基、あるいは１〜３のハロゲン原子、またはアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルケニルもしくはアルキニル基で置換されたアリールまたはヘテロアリール基を示し；そしてＲ３は、非置換フェニル、ナフチル、またはシクロアルキル基、あるいは、１つまたは２つのハロゲン原子、またはアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルケニル、もしくはアルキニル基で置換されたフェニル、ナフチルまたはシクロアルキル基を示す、化合物はさらに除く］
    を有する化合物、
    あるいは、そのエナンチオマー、光学異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド（例えば、Ｎ−ピペラジンオキシド）、結晶形態(crystalline form)、水和物、溶媒和物、または薬学的に許容される塩。
  2. 式Ｉを有する化合物であって、ここで、Ｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、Ａおよびｎが、請求項１に定義される通りであり、ただし、Ｑが式−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＨ）−の基を示し、そしてＲ３がシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基を示す場合、
    Ｒは、１つ以上のヒドロキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、シアノ、アミノカルボニル、Ｎ−アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、ホルミル、アルカノイルオキシアルキル、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニル基を示す。
  3. 請求項１に記載の化合物であって、ここで、
    Ｒは、１つ以上のヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、シアノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、ホルミル、アルカノイルオキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニル、およびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル基を示し；または
    Ｒ１は、非置換のアリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルコキシ基、あるいは、１つ以上の（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、シアノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、ホルミル、アルカノイルオキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルもしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル基で置換された、アリールオキシ、アラルキル、アラルアルコキシ(aralalkoxy)、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルコキシ、アリール、複素環式またはシクロアルキル基を示す。
  4. Ｒが、水素もしくはハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルコキシ、シアノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アミノカルボニルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基を示す、請求項１または２に記載の化合物。
  5. Ｒが、水素もしくはフッ素原子またはトリフルオロメトキシ、シアノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルもしくはメトキシメチル基を示す、請求項４に記載の化合物。
  6. 置換基Ｒがフェニル基の２位に結合する、請求項４または５に記載の化合物。
  7. Ｒ３が、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル基を示し、各基が、必要に応じて、請求項１に定義されるような１つ以上の置換基ＲまたはＲ１で置換される、請求項１、２または４〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ３が、水素原子、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ビニル、アリル、プロプ-1-エニル、１−メチルビニル、２−メチルアリル、エチニルもしくはプロプ−１−イニル基を示す、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ３がシクロヘキシルまたは２−チエニル基を示す、請求項１、２または４〜６のいずれかに記載の化合物。
  10. Ｒ４が、非置換複素環式基、あるいは１つ以上のハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、もしくは（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルコキシ基で置換されたフェニル基を示す、請求項１、２または４〜９のいずれかに記載の化合物。
  11. Ｒ４が、５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、４−インドリル、８−キノリル、２−メトキシフェニル、２，６−ジメチルフェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニルまたは２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル基を示す、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｑが、式−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＲ２）−、−ＣＨ（Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）、−ＣＨ（Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）、−ＣＨ（Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８）または−ＣＨ（Ｏ−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８の基を示し、ここで、Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、または（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル基を示し、Ｒ７およびＲ８の各々が、独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基を示す、請求項１、２または４〜１１のいずれかに記載の化合物。
  13. Ｑが、カルボニル、ヒドロキシメチレン、メトキシメチレン、エトキシメチレン、プロポキシメチレン、アリルオキシメチレン、プロプ−２−イニルオキシメチレン、アセトキシメチレン、メトキシカルボニルオキシメチレン、アミノカルボニルオキシメチレン、Ｎ−エチルアミノカルボニルオキシメチレン、またはＮ−メチルアミノチオカルボニルオキシメチレン基を示す、請求項１２に記載の化合物。
  14. ・１−［４−シクロヘキシル−３−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシブチル］−４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−フェニル］−ピペラジン；
    ・１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［４−オキソ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ペンチル］−ピペラジン；
    ・１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［４−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ペンチル］−ピペラジン；
    ・ １−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−［４−オキソ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ペンチル］−ピペラジン；
    ・１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−［４−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ペンチル］−ピペラジン；
    ・１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−［４−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ヘキシル］−ピペラジン；
    ・１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−［４−ヒドロキシ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ヘキシ−５−エニル］−ピペラジン；
    ・１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−［４−ヒドロキシ−５−メチル−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−ヘキシル］−ピペラジン；
    ・１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−［４−メトキシ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−５−ヘキセニル］−ピペラジン；
    ・１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−［（４−メトキシ−３−フェニル）−ヘプチル］−ピペラジン；
    ・１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−［（４−メトキシ−３−フェニル）−ペンチル］−ピペラジン；
    ・１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−［（４−プロポキシ−３−フェニル）−ヘプチル］−ピペラジン；
    ・１−［３−（２−シアノフェニル）−４−シクロヘキシル−４−オキソ−ブチル］−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン；
    ・（ＲＳ，ＳＲ）−１−［３−（２−シアノフェニル）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシブチル］−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン；
    ・（ＲＳ）−１−［３−（２−シアノフェニル）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシブチル］−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン；
    ・（ＳＲ）−１−［３−（２−シアノフェニル）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシブチル］−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン；
    ・１−［３−（２−シアノフェニル）−４−シクロヘキシル−４−オキソブチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン；
    ・１−［３−（２−シアノフェニル）−４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシブチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン；
    ・１−（４−シクロヘキシル−４−メトキシ−３−フェニルブチル）−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン；
    ・１−（４−シクロヘキシル−４−メトキシ−３−フェニルブチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン；
    ・１−（４−シクロヘキシル−４−エトキシ−３−フェニルブチル）−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン；
    ・１−（４−シクロヘキシル−４−エトキシ−３−フェニルブチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン；
    ・１−（４−アリルオキシ−４−シクロヘキシル−３−フェニルブチル）−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン；
    ・１−（４−アリルオキシ−４−シクロヘキシル−３−フェニルブチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン；
    ・１−（４−シクロヘキシル−３−フェニル−４−プロパルギルオキシブチル）−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン；
    ・１−（４−シクロヘキシル−３−フェニル−４−プロパルギルオキシブチル）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン；
    ・１−（４−シクロヘキシル−３−フェニル−４−プロポキシブチル）−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン；
    ・１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−３−フェニルヘキシル）−ピペラジン；
    ・１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−３−フェニルヘプチル）−ピペラジン；
    ・１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−３−フェニルヘキシ−５−エニル）−ピペラジン；
    ・１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−５−メチル−３−フェニルヘキシル）−ピペラジン；
    ・１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−３−フェニルペンチル）−ピペラジン；
    ・１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−３−フェニルヘプト−５−イニル）−ピペラジン；
    ・１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−３−フェニルヘプト−５−エニル）−ピペラジン；
    ・（Ｅ，Ｚ）−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［（４−メトキシ−３−フェニル）−ヘプト−５−エニル］−ピペラジン（上部ＴＬＣｒｆジアステレオマー）；
    ・（Ｅ，Ｚ）−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［（４−メトキシ−３−フェニル）−ヘプト−５−エニル］−ピペラジン（上部ＴＬＣｒｆジアステレオマー）；
    ・１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−３−フェニルヘキシ−５−イニル）−ピペラジン；
    ・１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−３−フェニルヘプト−６−エニル）−ピペラジン；
    ・１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−６−メチル−３−フェニルヘプト−５−エニル）−ピペラジン；
    ・１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−６−メチル−３−フェニルヘプチル）−ピペラジン；
    ・１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−３−フェニルブチル）−ピペラジン；
    ・（ＲＳ，ＳＲ）−１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−３−フェニルペンチル）−ピペラジン；
    ・１−［４−シクロヘキシル−３−（２−ジメチルアミノカルボニルフェニル）−４−オキソブチル］−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン；
    ・１−［４−シクロヘキシル−３−（２−ジメチルアミノカルボニルフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン；
    ・１−［４−シクロヘキシル−３−（２−ジメチルアミノカルボニルフェニル）−４−オキソブチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン；
    ・１−［４−シクロヘキシル−３−（２−ジメチルアミノカルボニルフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン；
    ・１−［３−（２−シアノフェニル）−４−オキソペンチル］−４−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−ピペラジン；
    ・１−［４−シクロヘキシル−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−４−オキソブチル］−４−（４−インドリル）−ピペラジン；
    ・（ＲＳ，ＳＲ）１−［４−アセトオキシ−４−シクロヘキシル−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン；
    ・（ＲＳ，ＳＲ）１−［４−シクロヘキシル−３−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシカルボニルオキシブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン；
    ・（ＲＳ，ＳＲ）１−［４−シクロヘキシル−４−エチルアミノカルボニルオキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン；
    ・（ＲＳ，ＳＲ）１−［４−アミノカルボニルオキシ−４−シクロヘキシル−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン；
    ・１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−３−フェニルヘキシル）−ピペラジン；
    ・１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−フェニルヘプト−５−イニル）−ピペラジン；
    ・（Ｅ，Ｚ）−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−フェニルヘプト−５−エニル）−ピペラジン；
    ・（Ｅ）−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−フェニルヘプト−５−エニル）−ピペラジン；
    ・１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−５−メチル−３−フェニルヘキシ−５−エニル）−ピペラジン；
    ・１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−６−メチル−３−フェニルヘプト−６−エニル）−ピペラジン；
    ・１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−４−（２−チエニル）−３−フェニルブチル）−ピペラジン；
    ・１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−（４−ヒドロキシ−３−フェニルオクチル）−ピペラジン；
    ・１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−フェニルヘプト−５−イニル）−ピペラジン；
    ・１−［４−シクロヘキシル−３−（２−メトキシメチルフェニル）−４−オキソブチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン；
    ・１−［４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシメチルフェニル）−ブチル］−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン；
    ・１−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）］−４−［４−シクロヘキシル−３−（２−メトキシメチルフェニル）−４−オキソブチル］−ピペラジン；
    ・１−［４−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシメチルフェニル）−ブチル］−４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）−ピペラジン；および
    ・（ＲＳ，ＳＲ）１−［４−シクロヘキシル−４−メチルアミノチオカルボニルオキシ−３−（２−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン、
    の１つである、請求項１に記載の化合物。
  15. 薬学的に許容される希釈液、賦形剤または担体との混合物中に、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  16. 請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物または請求項１５に記載の組成物の有効量を哺乳動物に投与することを包含する、このような処置が必要な哺乳動物における膀胱収縮の頻度を減少させるための方法。
  17. 請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物または請求項１５に記載の組成物の有効量を哺乳動物に投与することを包含する、このような処置が必要な哺乳動物における下部尿路の神経筋機能不全を処置するための方法。
  18. 前記哺乳動物がヒトである、請求項１６または１７に記載の方法。
  19. 前記化合物または組成物が、経口、腸内、静脈内、筋肉内、皮下、経粘膜、経皮を介してか、または吸入経路によって投与される、請求項１６〜１８のいずれかに記載の方法。
  20. 前記化合物または組成物が、抗ムスカリン薬またはα１アンタゴニストと組み合わせて投与される、請求項１６〜１９のいずれかに記載の方法。
  21. 前記抗ムスカリン薬がオキシブチニン、トルテロジン(tolterodine)、ダリフェナシン(darifenacin)またはテミベリン(temiverine)である、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記α１アンタゴニストが、プラゾシン(prazosin)、ドキサゾシン(doxazosin)、テラゾシン、アルフゾシン(alfuzosin)、またはタムスロシン(tamsulosin)である、請求項２０に記載の方法。
  23. 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物または請求項１５に記載の化合物の有効量を５−ＨＴ１Ａセロトニン作動性レセプターの環境に送達することを包含する、セロトニン作動性機能不全によって引き起こされる中枢神経系の障害を処置するための方法。
  24. 前記化合物または組成物が体外経路を介して送達される、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記化合物または組成物が、５−ＨＴ１Ａセロトニン作動性レセプターを有する哺乳動物に前記化合物を投与することにより送達される、請求項２３に記載の方法。
  26. 式
    Figure 2006502102
     ［ここで、
    Ｍは、基
    Figure 2006502102
     を示し、
    Ｒは、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、シアノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、ホルミル、アルカノイルオキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル基からなる群より選択される１つ以上の置換基を示し；
    Ｒ１は、水素、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ(aralkoxy)、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルコキシ基からなる群より選択されるメンバーを示し、各基は、必要に応じて、上に定義されるような１つ以上の置換基Ｒで置換され；
    Ｑは、式−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ（ＯＲ２）−を示し、ここで、Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルおよびシクロアルキル基からなる群より選択されるメンバーを示し、各基は、必要に応じて、Ｒ５およびＲ６より選択される１つ以上の基で置換され、ここで、Ｒ５は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルコキシ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、アルコキシアルキル、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル基からなる群より選択され、そしてＲ６は、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルコキシ、およびヘテロアリールアルコキシ基からなる群より選択され、これらの各々は、必要に応じてＲで置換されるか、またはＲ２は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、または−Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８を示し、ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基であり；
    Ｒ３は、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、シクロアルキル、アリールもしくは複素環式基を示し、各基は、必要に応じて、上に定義されるような１つ以上の置換基ＲまたはＲ１で置換され；
    Ｒaは、同じであっても異なっていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基を示すか、または一緒になって、３〜５炭素のアルキレン鎖を形成し；そして
    ｎ＝０または１であり、
    ただし、同時に、Ｑが、Ｃ（Ｏ）−を示し；Ｍが−ＣＨＯを示し；Ｒが水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルチオ、アルケニル、またはアルキニルを示し；Ｒ１は、水素、または非置換シクロアルキル、またはアルキルで置換されたシクロアルキルを示し；そしてＲ３は、非置換フェニル、非置換ナフチルまたは非置換シクロアルキル基、あるいはアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルケニル、およびアルキニル基からなる群より選択される１または２の置換基で置換されたフェニル、ナフチル、またはシクロアルキルを示す、化合物を除く］
    によって示される化合物。
  27. 式
    Figure 2006502102
     ［ここで、
    Ｗは、基
    Figure 2006502102
     を示し、
    Ｒは、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル、シアノ、アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、ホルミル、アルカノイルオキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルスルホニルおよびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノスルホニル基からなる群より選択される１つ以上の置換基を示し；
    Ｒ１は、水素、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ(aralkoxy)、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルコキシ基からなる群より選択されるメンバーを示し、各基は、必要に応じて、上に定義されるような１つ以上の置換基Ｒで置換され；
    Ｚは、−ＣＨＯ、シアノ、または−ＯＨ（ＯＲａ）２基を示し、
    Figure 2006502102
     は、単結合または二重結合を示し、
    Ｒaは、同じであっても異なっていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル基を示すか、または一緒になって、３〜５炭素のアルキレン鎖を形成し；そして
    Ｌは、アリールまたは複素環式基を示し、各基は、必要に応じて、上に定義される１つ以上の置換基Ｒで置換され；
    Ａは、結合または（ＣＨ２）ｎを示し；そして
    ｎ＝０または１である］
    によって示される化合物。
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