DE3318577A1 - Piperazinderivate - Google Patents

Piperazinderivate

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DE3318577A1
DE3318577A1 DE19833318577 DE3318577A DE3318577A1 DE 3318577 A1 DE3318577 A1 DE 3318577A1 DE 19833318577 DE19833318577 DE 19833318577 DE 3318577 A DE3318577 A DE 3318577A DE 3318577 A1 DE3318577 A1 DE 3318577A1
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piperazine
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tert
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methyl
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DE19833318577
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English (en)
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Jacinto Moragues Mauri
Jose Manuel Barcelona Prieto Soto
Robert Geoffrey William Tibidabo Spickett
Armando Vega Noverola
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Fordonal SA
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Description

FQRDONAL, S.A., Madrid / Spanien
Piperazinderivate
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue therapeutisch wertvolle Piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen·
Die neuen Piperazinderivate der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel
Κ'1 3
worin R eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe bedeutet, wobei jede solche Gruppe 5 oder 6 Kohlenstoffatome enthÀlt oder eine Thienylgruppe darstellt oder eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom (vorzugsweise Fluor oder Chlor) oder eine Trifluormethyl- oder niedrig-Alkyl-
2
gruppe, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom (vorzugweise Fluor) oder eine Trifluormethyl- oder niedrig-Alkylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom (vorzugweise Fluor) oder eine niedrig-Alkylgruppe bedeutet oder eine Cycloℱ
alkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen und R ein Wasserstoff a torn oder eine niedrig—Alkylgruppe bedeutet und pharma— jkologisch annehmbare SĂ€uroadcJ.i.tionp.s?.il«e davon»
j . ■■
j Die Bezeichnung '.'niedrig", wie sie hier auf die Alkylgruppen I angewandt wird, soll aussagen, daß die fragliche Gruppe hoch-
8 -
stens 6 (und vorzugsweise nicht mehr als 4) Kohlenstoffatome ;
enthÀlt. Bevorzugte Beispiele von cycloaliphatischen Gruppen ;
1 3
innerhalb der Definition der Symbole R und R sind Cyclohexyl,
Cyclopentyl und Cyclohex-3-enyl· . !
Von den Piperazinderivaten der allgemeinen Formel I sind sol- ;
ehe, worin R eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert :
2 :
durch ein Halogenatom oder eine Cyclohexylgruppe, R ein Was-
3 ;
serstoff— oder Halogenatom, R ein Wasserstoffatom oder eine j
niedrig-Alkylgruppe (vorzugsweise Isopropyl oder tert-Butyl) j
4
und R ein Wasserstoffatc
von besonderer Bedeutung.
4
und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten,
Vorzugsweise ist das Halogenatom Fluor oder Chlor. GegenwĂ€rtig! bevorzugte Verbindungen sind 4-Diphenylmethyl-tÄ,-(4-tert-butyl—" phenyl )-l-piperazinbutanol, 4-Diphenylmethyl-{?(-methyl-i?C-(4- ! tert—butylphenyl)—1-piperazinbutanol, 4-(ii.-phenyl-4-fluor- i benzyl )-(pCr-(4-tert-butylphenyl)—l-piperazinbutanol, 4-Di— (4- ! f luorphenyl )~methyl—flt-methyl-ck- (4-tert—butylphenyl)—1-piperaz—. Îč inbutanol, 4-Di-(4-fluorphenyl)-methylsel·-(4-isopropy!phenyl)~ ; ; ~l-piperazinbutanol, 4-Di-(4-fluorphenyl)-methyl-oU-(4-tertbutylphenyl)-.l~piperazinbutanol und 4-((?i-Cyclohexyl-4-fluor- · Îč benzyl)-ci-(4-tert—butylphenyl)-1-piperazinbutanol, insbeson- | j dere die beiden erstgenannten Verbindungen und ihre pharma-
: kologisch annehmbaren SĂ€ureadditionssalze.
; GemĂ€ĂŸ einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die
! Piperazinderivate der allgemeinen Formel I hergestellt durch
ein Verfahren, das umfaßt die Reaktion eines Halogenids der
allgemeinen Formel
II
1 2
: (worin R und R wie oben definiert sind und X ein Chloroder Bromatom bedeutet) mit einem mono-substituierten Pipera-
!· >* ti ί:
- φ it- « ■■ 1 * - «
- 9 - ■
zip der allgemeinen Formel
DH
3 4
worin R und R wie vorstehend definiert sind. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Xylol, Dioxan, Methylisobutylketon oder N,N—Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 80 und 140°C und in Gegenwart eines sĂ€urebindenden Mittels, wie eines Alkalxmetallcarbonats oder -bicarbonats durchgefĂŒhrt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Halogenid der allgemeinen Formel II wird durch an sich bekannte Methoden erhalten, bei- , spielsweise durch Reaktion einer Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel
:HOH
IV
ΐ 2
(worin R und R wie vorstehend definiert sind) mit einem Phosphor- oder Thionylchlorid oder -bromid in einem inerten organischen Lösungsmittel»
Die als Ausgangsmaterxalien verwendeten mono—substituierten Piperazine der allgemeinen Formel III werden vorzugsweise hergestellt durch Kondensation eines Piperazins mit einem Hydroxyhalogenid der allgemeinen Formel
j XCH2-CH2-CH2-C-/ ί΀) Îœ
(worin R , R und X wie vorstehend defniniert sind) in einem organischen Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol oder Methyliso-
- ÎŻÎż -
butylketon bei einer Temperatur zwischen 80 C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten mono-substituierten Piperazinderivate der allgemeinen Formel III, worin R ein Wasserstoffatorn bedeutet, können auch hergestellt werden durch Reduktion eines entsprechenden Ketons der allgemeinen Formel
HN N-
N-CH0-CH0-CH0-C
VI
(worin R wie vorstehend definiert ist) mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol bei einer Temperatur zwischen 200C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels
Die Piperazinderivate der allgemeinen Formel I1 worin R ein j Wasserstoffatom bedeutet, werden auch gemĂ€ĂŸ einem weiteren j Merkmal der Erfindung hergestellt, durch Reduktion der Carbonyl·^· gruppe(η) einer Verbindung der allgemeinen Formel
VTI
-C-CH0-CH0-C
1 2 2
oder
VIII
CH-N N-C-CH0-CH0-CH
\ / π 2 2i·
N ' 0 OH
IX
* * ti -S ÎȘ1 « Λ ft .·· ÎŻ) a H-
. ~ 11 - I
12 3 I
worin R , R und R wie vorstehend definiert sind· Îč
Wenn eine Carbony!.verbindung der allgemeinen Formel VII als Ausgangsmaterial verwendet wird, sq wird die Reduktion der :
vorzugsweise
Carbonylgruppe zu -CH(OH)-/mit Natriumborhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur zwischen 200C und dem Siedepunkt des
Lösungsmittels durchgefĂŒhrt. ;■
Wenn eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel VIII oder IX als Ausgangsmaterial verwendet wird, so wird die Reduktion der Carbonylgruppe, die dem Piperazinrest der allgemeinen Formel VIII benachbart ist, zu Methylen (d.h. -CHp-) und gleichzeitige Reduktion der anderen Carbonylgruppe zu -CH(OH)-! oder die Reduktion der Carbonylgruppe, die dem Piperazinrest der allgemeinen Formel IX benachbart ist, zu Methylen, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie DiÀthylÀther, DiisopropylÀther oder Tetrahydrofuri
durchgefĂŒhrt.
Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 20 und 80 C
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel VII können erhalten werden durch Kondensation eines N-Arylmethylpiperazinderivats der allgemeinen Formel ■ -^ '
CH- / X
/ Xn
1 2
(worin R und R wie vorstehend definiert sind) mit einem Halogenid der allgemeinen Formel
worin R wie vorstehend definiert ist und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet« Die Reaktion wird vorzugsweise in einem
orcjani ί·;οη<··η ]Â«ĂŒbungsmittel, beispielsweise Toluol, Dioxan, Xylol, Methylisobutylketon oder Ν,Ν-Dimethylformamid bei einer j Temperatur zwischen 80° und 140°C und in Gegenwart eines sĂ€urelbindenden Mittels, wie eines Alkalimetallcarbonate oder -bi- j carbonats durchgefĂŒhrt.
I
j Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Carbonylverbindungen
der allgemeinen Formel VIII und IX werden hergestellt durch Kondensation eines N-Arylmethylpiperazinderivats der allgemeinen Formel X mit einem reaktiven Derivat der entsprechenden CarbonsÀure der allgemeinen Formel
HOOC-CH0-CH0-C 2 2 υ
XII
HOOC-CH0-CH0-CH
XIII
3
worin R wie vorstehend definiert ist. Das reaktive Derivat dieser CarbonsÀuren ist vorzugsweise ein gemischtes Anhydrid oder im Falle einer SÀure der Formel XII ein Halogenid, vorzugsweise das Chlorid.
Die Carbonylausgangsmaterialien der allgemeinen Formel VII, VIII und IX können auch hergestellt werden durch Reaktion eines Halogenids der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI oder XIV oder XV, wie nachstehend dargestellt
HN N-C-
Il 0
CH2-CH2-C
XIV
J \
HN N-C- \ / Il N f 0
worin R wie vorstehend definiert ist. Die Reaktion wird unter denselben Bedingungen durchgefĂŒhrt, die vorhin fĂŒr die Herstellung des Piperazinderivats der allgemeinen Formel I unter Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III als Ausgangsmaterialien angegeben wurden.
Die Piperazinderivate der allgemeinen Formel I, worin R eine niedrig-Aklylgruppe darstellt, werden auch gemĂ€ĂŸ einem weiteren Merkmal der Erfindung hergestellt durch Reaktion der Carb» onylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel VIi oder einer Verbindung der allgemeinen Formel .1
-CH2-CH2-CH2-CO-R
(worin R und R wie vorstehend definiert sind und R eine niedrig—Alkylgruppe bedeutet) mit einem Magnesiumderivat der allgemeinen Formel
YMg-R oder
3 41
(worin R und R wie vorstehend definiert sind und Y ein Chlor-, Brom oder Jodatom bedeutet) und Hydrolyse des so erhaltenen Magnesiumkomplexes.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie DiÀthylÀther oder DiisopropylÀther, bei
einer Temperatur zwischen 200C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgefĂŒhrt. Die Hydrolyse des erhaltenen Magnesiumkomplexes kann beispielsweise mit einer wĂ€ĂŸrigen Ammoniumchloridlösung durchgefĂŒhrt werden.
Die Carbonylausgangsmaterialien der allgemeinen Formel XVI können erhalten werden durch Kondensation eines N-Arylmethylpiperazinderivats der allgemeinen Formel X mit einem Halogenid! der allgemeinen Formel
XCH2-CH2-CH2-CO-R4' ' XIX
worin X und R wie vorstehend definiert sind. Die Reaktion
! wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, bei—
spielsweise Toluol, Dioxan, Xylol, Methylisobutylketon oder
Îč N,N-Dimethy!formamid bei einer Temperatur zwischen 80° und 1400C und in Gegenwart eines sĂ€urebindenden Mittels, wie eines Alkalimetallcarbonats oder —bicarbonats, durchgefĂŒhrt·
Unter Ă€hnlichen Bedingungen können die Carbonylausgangsmateria— Il ien der allgemeinen Formel XVI auch hergestellt werden durch Reaktion eines Halogenids der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
! » HN N-CHp-CH9-CH0-CO-R^ XX \ / *■*.*.
4.1
worin R wie vorstehend definiert ist.
■ Die Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und XX können
; auch zur Herstellung eines mono-substituierten Piperazins
' 4
; der allgemeinen Formel III, worin R eine niedrig—Alkylgruppe bedeutet, verwendet werden, durch Reaktion mit einem Magne— ' siumderivat der allgemeinen Formeln XVII bzw. XVIII und Hydrolyse des entstandenen Magnesiumkomplexes. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie DiĂ€thylĂ€ther oder DiisopropylĂ€ther bei einer Temperatur zwischen 200C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgefĂŒhrt«
; Die Piperazinderivate der allgemeinen Formel I werden nach
33Ή3
einem weiteren Merkmal der Erfindung auch hergestellt durch Kondensation eines N—Arylmethylpiperazinderivats der allgemeinen Formel X mit einem Hydroxyhalogenid der allgemeinen Formel V. Die Reaktion wird unter denselben Bedingungen durchgefĂŒhrt, die vorher fĂŒr die Herstellung des Piperazinderivats der allgemeinen Formel I unter Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III als Ausgangsmaterialien erwĂ€hnt sind»
Die Piperazinderivate der allgemeinen Formel I können durch an sich bekannte Methoden in SĂ€ureadditionssalze ĂŒberfĂŒhrt werden, beispielsweise durch Reaktion der basischen Verbindungen mit SĂ€uren in geeigneten Lösungsmitteln, beispielsweise Alkoholen, Äthern oder chlorierten Kohlenwasserstoffen» Geeignete SĂ€ureadditionssalze sind solche, welche sich von anorganischen SĂ€uren ableiten, beispielsweise die Hydrochloride , und Sulfate, und von organischen SĂ€uren, beispielsweise die Fumarate, Acetate, Succinate und Citrate.
Die Pipera-zinderivate ·■■ der allgemeinen Formel I der vorliegenden Erfindung besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere vasodilatorische und antihistaminische AktivitĂ€t» Es wurden Versuche mit typischen Verbindungen der allgemeinen Formel I durchgefĂŒhrt, nĂ€mlich 4-Diphenylmethyl—(U-i4~tert-butylphenyl)-l-piperazinbutanol (Verbindung 1), '■
4-Di-(4-f luorphenyl )-methyl-<?{-( 4-tert~butylphenyl )-l-piperazin— butanol (Verbindung 2),
4-(cf—Cyclohexyl-4-f luorbenzyl)~oi-(. 4-tert-butylphenyl )-~lpiperazinbutanol (Verbindung 3),
4-Di-(4-f luorphenyl )-methyl-^<-methyl~oC~· (4-tert-bu ty !phenyl )~ -1-piperazinbutanol (Verbindung 4), !
4-Di—■( 4-f luorphenyl )-methyl~<x-( 4-isopropylphenyl )-l~piperazin-' butanol (Verbindung 5),
4~(o(-Phenyl— 4-f luorbenzyl )-t<-( 4~tert--butylphenyl )-l-pipera:< j nbutanol (Verbindung 6) und
4-Diphenylmethyl-^-methyl-iC-(4-tert-butylphenyl)~l~piperazin~ butanol (Verbindung I)9
33J_8_577
um unter anderem solche pharmakologischen AktivitÀten mit den- | jenigen eines strukturell eng verwandten als Cinnarizin, d.h. N -Benzhydryl~N
zu vergleichen.
1 4 I
N -Benzhydryl—N -cinnamylpiperazin bekannten Arzneimittels
! Die Experimente mit den ĂŒblichen Versuchstieren wurden in fol— j gender Weise durchgefĂŒhrt und ausgewertet:
iA. Ratten-GesĂ€ĂŸprĂ€parat
I Die Reaktion von Rattenhinterteilen, die mit konstanter Ge-
I .
; schwindigkeit durchströmt wurden, wurden durch hohe -K (80 mM)
' —7
Krebs-Lösung ausgelöst. Die Testverbindungen (10 M) wurden wĂ€hrend 20 Minuten durchgeschickt und dann wurde eine Verbindungsfreie Krebs-Perfusion wiederholt. Die Ergebnisse zeigen die maximale prozentuelle Inhibierung, welche durch die Ver— Îč bindungen erzeugt werden und die prozentuelle Erholung i einer Reaktion 1 Stunde nach der Perfusion mit normaler Krebs—
i Losung.
Îč !
I . _; j
i B. Histarnin-Aerosol 1
j Die Anzahl der Meerschweinchen (Gruppen von 5) welche geschĂŒtzt i wurden vor einem 5 Minuten langem Angriff von zerstĂ€ub—
I '-"■'■-: i
Îč tem Histamin, 1 Stunde nach der oralen Verabreichung mit den
i Verbindungen von 3 mg/kg wurde festgestellt und als prozentu-
! eller Schutz ausgedrĂŒckt.
i - ■'■■'■■,-.■■
' C. AntihistaminaktivitÀt bei anÀsthesierten Katzen .
; Die Testverbindungen wurden an mit Chloralose anÀsthesierte : Katzen in einer Menge von 0,3 mg/kg i.v. nach stabilen submaximalen vasodepressorischen Reaktionen auf Histamin verabr reicht. Die Ergebnisse wurden als prozentuelle Inhi-bierung der Histaminreaktion berechnet: + = 10-20%, ++ » 20-40% und +++ a > 40% Inhibierung.
D. Vapodilabation beim Hundehinterqlied
1 Die Ergebnisse zeigen die prozentuelle Reduktion fĂŒr die vas— '. kulĂ€re Hintergliedresistenz, die vorher durch arterielle ‱ Infusion von Angiotensin-II erhöht worden v;ar. Die Verbindun-
.-■■,■■--■■ Vj t.^ 'Cy r°- -: _1318 5 7_Z.
gen wurden 1 mg/kg ebenfalls kurz-arteriell verabreicht.
. + ÎČ 10-20%, ++ = 20-30% und +++ =* > 30% Reduktion.
E, Orale AktivitĂ€t bei Ratten | Die orale AktivitĂ€t wurde bestimmt in Gruppen von durch Durch-' schneiden des RĂŒckenmarks getöteten Ratten (vergl. Van Meel et ; al, J. Pharmac. (Paris) 13., 367, 1982)/ die 1 Stunde vorher
mit den Testverbindungen zu 100 mg/kg per os behandelt worden ] waren» Die Ergebnisse zeigen die prozentuelle Inhibierung ] der Pressor-Reaktionen zu B-HT 920 (100,ug/kg i.v.) verglichen; mit der Kontrollgruppe von mit TrĂ€ger behandelten Tieren. ■ + ÎČ 10-20%, ++ « 20-40% und +++ = 40-60% Inhibierung. j
F. Akute ToxizitÀt j Die akute ToxizitÀt wurde bestimmt an Gruppen von 3 MÀusen, : welchen die Testverbindungen, suspendiert in 1%-iger Carboxymethylcellulose zu 30, 100, 300 und 1000 mg/kg oral verab- : reicht worden waren. Die Anzahl der TodesfÀlle, welche in der
darauffolgenden 48-Stunden-Periode auftraten, wurden re- | gistriert und annĂ€hernde LDc-.-Werte, ausgedrĂŒckt als LD^n-
DU 3\J ;
Dosisbereich notiert. Die Ergebnisse der Versuche sind in ; der folgenden Tabelle zusammengestellt. !
T "Ă€ ~b e 1Ie"
Ver
bindung		 Ratte A
Hinterteil		 O/
Wieder-
ge-
winnun g		 B
HISTAMIN
AEROSOL
e/
SCHUTZ		 C
ANTI-
HI STAMIN.
ANÄSTHE
SIERTE
KATZE		 D
VASODILATATIO:
BEIM . HUNDE-
HINTERGLIED		 S
J ORALE
AKTIVITÄT
BEI RATTEj		 F
AKUTE
TOXIZITÄT
CINNA-
RIZIN		 InSi-
bie-
rung		 100 50 +++ + + >1000
1 61 75 100 ++ ++ + >1000
2 78 ko 100 ++ ++ + > 1000
3 73 25 20 + ++ + > 1000
k 72 22 60 + +++ > 1000
5 72 2k 100 + ! + 100-300
6 63 25 100. ++ + > 1000
7 69 66 so +++ > 1000
68
Wie aus den Ergebnissen der Experimente ersichtlich ist, erzeugten die Piperazinderivate der allgemeinen Formel I in vitro im Rattenhinterteil antivasokonstriktorische Effekte, welche viel langer dauerten als diejenigen vom Cinnarizin, besonders die Wirkungen der Verbindungen 3, 4, 5 und 6 sind in dieser Hinsicht zu beachten. Weiterhin ist die WirkungsstĂ€rke der neuen Piperazinderivate grĂ¶ĂŸer als diejenige von Cinnarizin, wobei die Verbindungen 1, 2, 3 und 4 die aktivsten sind. In vivo im Hundehinterglied zeigt sich diese AktivitĂ€t als ein grĂ¶ĂŸeres Maximum und langer dauernder Abfall im Glied-Perfusionsdruck verglichen mit Cinnarizin bei den meisten der Derivate. Es treten in vitro-in vivo Differenzen auf, sodaß es nicht immer möglich ist, die Ergebnisse von einem Testsystem zu einem anderen zu extrapolieren (z.BP vergl. Verbindungen 4 und 7). .
Die Piperazinderivate der allgemeinen Formel I sind auch im allgemeinen aktiver als Cinnarizin beim Schutz der Meerschweinchen vor Histamin-Aerosol (vergl. Verbindungen 1, 2, 4, 5, 6 und 7) und drei Verbindungen (Verbindungen 4, 6 und 7) besitzen intravenös Ă€quivalente AktivitĂ€t zu Cinnarizin zum Blockieren der vasodepressorischen Reaktionen auf Histamin bei der anĂ€sthesierten Katze. Die Verbindungen 4 und 7 besitzen auch ausgeprĂ€gte antivasokonstriktorische AktivitĂ€t, wenn sie an Ratten oral verabreicht werden und alle Verbindungen mit Ausnahme der Verbindung 5 haben eine verhĂ€ltnismĂ€ĂŸig niedrige akute orale ToxizitĂ€t in MĂ€usen« Sedative und andere CNS-Nebenwirkungen treten mit den neuen Piperazlnderivaten nicht auf, selbst bei hohen Dosisspiegeln.
Bei anĂ€sthesierten PrĂ€paraten erniedrigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, wenn sie in hohen Dosierungen geprĂŒft werden, auch den Blutdruck und die Herzfrequenz, wĂ€hrend sie bei niedrigen Dosierungen die vertebrale, coronale und mesenterische vaskulĂ€re Resistenz mit keiner oder geringer Änderung der Herzfrequenz vermindern. Die Verbindungen zeigen auch antianaphylaktische Eigenschaften beim Test der passiven kutanten Anaphylaxie bei der Ratte und inhibieren Reaktionen von IntestinalprĂ€paraten fĂŒr Histamin und bei höheren Konzentra-
tionen auch diejenigen von Bariumchlorid.
Im allgemeinen sind die neuen Piperazinderivate der allgemeinen Formel I nĂŒtzlich bei der Behandlung von Angina, cerebraler oder periphĂ€rer vaskulĂ€rer Insuffizienz und Schwindel einerseits und in FĂ€llen von Allergie, Rhinitis usw. oder, wo die
S Verwendung einer nicht-sedativen Antihistaminverbindung angei
zeigt ist.
In den Bereich der Erfindung fallen auch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche als aktiven Bestandteil wenigstens ein Piperazinderivat der allgemeinen Formel I oder ein pharmakologisch annehmbares SĂ€ureadditionssalz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren TrĂ€ger oder VerdĂŒnnungsmittel enthalten. Vorzugsweise sind die Zusammensetzungen in eine Form gebracht, welche fĂŒr orale, rektale oder parenterale Verabreichung geeignet ist.
Die pharmazeutisch annehmbaren TrĂ€ger oder VerdĂŒnnungsmittel, Vielehe mit der aktiven Verbindung oder den Verbindungen oder SĂ€ureadditionssalzen davon vermischt werden, um die erfindungs-f gemĂ€ĂŸen Zusammensetzungen zu bilden, sind als solche bekannt j
und die tatsÀchlich verwendeten Exzipienten hÀngen u.a. von der vorgesehenen Verabreichungsmethode der Zusammensetzungen ab.
Die erfindungsgemĂ€ĂŸen Zusammensetzungen werden vorzugsweise zur Verabreichung per os angepaßt. In diesem Falle können die Zu- |
sammensetzungen zur oralen Verabreichung die Form von Tab— leten, Kapseln, Pastillen oder Brausegranulaten haben oder flĂŒssige PrĂ€parate, wie Elixiere, Sirupe oder Suspensionen, wobei alle einen oder mehrere erfindungsgemĂ€ĂŸe Verbindungen enthalten. Solche PrĂ€parate können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die VerdĂŒnnungsmittel, welche in den Zubereitungen der Zusammensetzungen verwendet werden können, umfassen solche flĂŒssigen und festen VerdĂŒnnungsmittel, welche mit dem aktiven Bestandteil vertrĂ€glich sind, zusammen mit Farbstoffen oder
_vi_:-j ;v_Jv . ; ?213ΑΊ.L
Aromamittelh, falls erwĂŒnscht. Tabletten oder Kapseln können ! zweckmĂ€ĂŸig zwischen 1 und 100 mg, vorzugsweise von 5 bis 50 mgi aktiven Bestandteil oder die Ă€quivalente Menge eines pharma- J kologisch annehmbaren SĂ€ureadditionssalzes davon enthalten. \
Die Verbindungen können auch in Pellets einverleibt werden, ! welche mit geeigneten natĂŒrlichen oder synthetischen Polymeren ĂŒberzogen sind, von denen bekannt ist, daß sie die Freigabe hinauszögernde Eigenschaften haben oder mit Polymeren in Tablettenform zur Erzeugung derselben Eigenschaften einverleibt werden.
Die flĂŒssigen Zusammensetzungen, welche zur oralen Verabrei— ■ chung angepaßt sind, können in Form von Lösungen oder Suspen- | sionen vorliegen· Die Lösungen können wĂ€ĂŸrige Lösungen eines ! SĂ€ureadditionssalzes des Piperazinderivats zusammen mit bei- | spielsweise Zucker oder Sorbit zur Bildung eines Sirups sein. Die Suspensionen können eine unlösliche oder mikro-eingeschlossene Form einer aktiven Verbindung' gemĂ€ĂŸ der Erfindung, zusammen mit Wasser oder einem anderen pharmazeutisch annehmbaren flĂŒssigen Medium zusammen mit einem Suspendiermittel oder Aromamittel enthalten·
Die Zusammensetzungen zur parenteralen Injektion können aus löslichen SĂ€ureadditionssalzen des Piperazinderivats hergestellt sein, die gegebenenfalls gefriergetrocknet sind und die in Wasser oder in einer geeigneten parenteralen injizierbaren FlĂŒssigkeit gelöst sind.
In der Humantherapie werden die Dosierungen des Piperazinderivats der allgemeinen Formel I von dem gev/ĂŒnschten Effekt und der Dauer der Behandlung abhĂ€ngen. Die Dosierungen fĂŒr den Erwachsenen sind im allgemeinen zwischen 10 mg und 150 mg pro Tag«:Im allgemeinen wird der Arzt die Posologie bestimmen, wobei er das Alter und Gewicht des zu behandelnden Patienten in Betracht zieht.
j Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der Piperazinderivate gemĂ€ĂŸ der Erfindung nĂ€her erlautern-
I .
Beispiel 1
(a) Zu einer Suspension von 2,42 g (0,0996 at g) MagnesiumspĂ€nen und einem Kristall Jod in 150 ml wasserfreiem DiĂ€thylĂ€ther wurde eine Lösung von 6,25 ml (0,0996 Mol) Methyljodid in 25 ml wasserfreiem DiĂ€thylĂ€ther langsam zugegeben. Das entstandene Gemisch wurde 1 Stunde unter RĂŒckfluß erhitzt, wonach eine Lösung ÎœÎżÎ·ÎŠ3,5 g (0,0564 Mol) pj-terb-Butyl-G^-chlorbutyrophenon in 50 ml wasserfreiem DiĂ€thylĂ€ther langsam zugesetzt wurde und das Gemisch wurde 24 Stunden unter RĂŒckfluß gekocht* Nach dem AbkĂŒhlen wurden 200 ml einer gesĂ€ttigten wĂ€ĂŸrigen Lösung Ammoniumchlorid·zugesetzt. Das entstandene Gemisch wurde einige Minuten gerĂŒhrt und dekantiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und ergab 14,3 g 2~p_-tert-Butylphenyl-5-chlor-2-pentanol (100% Ausbeute) als Öl, das sich beim Stehen verfestigte.
F. ÎČ 45-47°C.
(b) Eine Mischung von 15 g (0,0588 Mol) 2-jD-tert-Butylphenyl-5~chlor-2-pentanol, 13,4 g (0,053 Mol) 1-Diphenylmethylpiperazin und 9,2 g (0,11 Mol) Natriumbicarbonat in 150 ml Methyl— isobutylketon wurde 48 Stunden lang unter RĂŒckfluß erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, das verblei- j bende Öl mit Methylenchlorid behandelt und die erhaltene Lö- ! sung mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na^SO*). Das Lösungs-jmittel wurde im Vakuum entfernt und ergab 17,5 g 4—Diphenyl— i methyl-of-methyl-o(-(4-tert—butylphenyl)—1—piperazinbutanol als i Öl (Ausbeute 70,2%). Diese Verbindung wurde mit 2,15 g (0,01859 j Mol) FumarsĂ€ure in Ă€thanolischer Lösung in das Salz ĂŒberfĂŒhrt '■ und ergab Bis-[4-diphenylmethyl-e<-methyl-<5i-(4-tert-butyl- i phenyl)-l-piperazinbutanol]~fumarat vom F. = 198—2000C.
In Àhnlicher Weise wie oben unter (b) unter Verwendung geeigneter Verbindungen der allgemeinen Formel^ II und III als Ausgangsmaterialien wurden erhalten
4-Di-(4-fluorphenyl)-methyl-u6-methyi-o{-(4-tert-butylphenyl) — 1-piperazinbutanol-fumarat vom F. « 212-214°C; 4-Diphenylmethyl-c<-Ă€thyl-ö<-(4-tert-butylphenyl)-l-piperazinbutanol-fumarat, vom F. « 199-2010C; !
4- (<* -Cyclohexyl~4-f luorbenzyl )-pt-methyl-c<-( 4-tert-butylphenyl )-| ! 1-piperazinbutanol vom F. a 1O3-1O5°C; I
8 5 1 7
4—(oC-Cyclohexylbenzyl )-uÂŁ~methyl--oC-( 4-tert-butylphenyl )-1-piperazinbutanol-fumarat, vom F. = 198~200°C und 4-Di-(fluorphenyl )-methyl-i<--Ă€thyl--o(;-( 4~tert-butylphenyl )-lpiperazinbutanol vom F. « 118-1200C.
Beispiel 2
Eine Lösung von 7,5 ml (0,1195 Mol) Methyljodid in 40 ml wasserfreiem DiĂ€thylĂ€ther wurde langsam zu einer Suspension von 12,9 g (0,1195 at.g) MagnesiumspĂ€nen und einem Kristall Jod in 170 ml wasserfreiem DiĂ€thylĂ€ther gegeben und das Gemisch wurde unter RĂŒckfluß wĂ€hrend 1 Stunde gekocht· Dann wurde eine Lösung von 30,7 g (0,0677 Mol) 4-Diphenylmethyl-1-C3~(4—tert-butylbenzoyl)~propyl3-piperazin in 120 ml wasserfreiem DiĂ€thylĂ€ther langsam zugesetzt und die entstandene Mischung wiederum 36 Stunden lang unter RĂŒckfluß gekocht. Nach dem AbkĂŒhlen wurden 250 ml einer gesĂ€ttigten wĂ€ĂŸrigen Ammoniumchloridlösung zugesetzt, das entstandene Gemisch einige Minuten gerĂŒhrt, abdekantiert und die organische Lösung mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na2SO^). Das Lösungsmittel wurde' im Vakuum entfernt, und man erhielt 19,0 g 4-Diphenylmethyl-oi-methyl-'5<-(4-tert-butylphenyl)-l-piperazinbutanol als Öl in einer Ausbeute von 59,6%, welches mit 2,34 g (0,02 Mol) FumarsĂ€ure in Ă€thanolischer Lösung in das Salz ĂŒbergefĂŒhrt wurde« Es wurde Bis-[4~diphenylmethyl-o<Umethyl-cÂŁ-(4— tert-butylphenyl)-l-piperazinbutanol3-fumarat vom F. = 198-2000C erhalten.
Beispiel 3
(a) Eine Mischung von 25,8 g (0,3 Mol) wasserfreiem Piperazin und 12,7 g (D,05 Mol) 2~ÂŁ~tert-Butylphenyl-5-chlor~2-pentanol in 150 ml Methylisobutylketon wurde 12 Stunden unter RĂŒckfluß erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der RĂŒckstand wurde mit 50 ml Methylenchlorid behandelt und die entstandene Lösung grĂŒndlich mit Wasser gewaschen, getrocknet (NapSO.) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und ergab 10,9 g ÂŁ*.-Methyl-t7C-ÂŁ-tert~butylphenyl-l-pipera2inbutanol als Öl in einer Ausbeute von 71,6%.
(b) Eine Mischung von 6,7 g (0,033 Mol) Diphenylmethylchlorid,
9,1 g (o,o3 Mol) oC-Methyl-oi-jD-.tert-butylphenyl—1—piperazinbutanol, 4,2 g (0,03 Mol) Kaliumcarbonat und 0,12 g (0,0007 Mo Kaliumiodid in 150 ml Methylisobutylketon wurde 10 Stunden lang unter RĂŒckfluß erhitzt. Nach dem KĂŒhlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der RĂŒckstand mit Methylenchlorid behandelt. Die entstandene organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na?SO.) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und ergab j 11,9 g 4-Diphenylmethyl~öt-methyl-cC-(4— tert—butylphenyI)-I-piperazinbutanol als Öl in einer Ausbeute von 84%. Das Salz dieser Verbindung mit FumarsĂ€ure 2:1, hergestellt in Ă€thanolischer Lösung hatte einen Schmelzpunkt von 198-2000C.
Beispiel 4
(a) Ein Gemisch von 11,9 g (0,05 Mol) p_-tert-Butyl-o>-chlorbutyrophenon und 25,8 g (0,3 Mol) wasserfreiem Piperazin in j 150 ml Methylisobutylketon wurde 12 Stunden lang unter RĂŒck— 1 fluß erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, I der RĂŒckstand mit einer verdĂŒnnten Lösung von SalzsĂ€ure be— ! handelt und die entstandene Lösung mit Äthylacetat gewaschen..
■ Die wĂ€ĂŸrige Lösung wurde mit wĂ€ĂŸriger Natriumhydroxidlösung
■ alkalisch gemacht, mit Methylenchlorid extrahiert und die or— I ganische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet (NapSO.) i und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es wurden 12,2 g ϊ l-[3-(ÂŁ-tert-Butylbenzoyl)-propyl]-piperazin (Ausbeute: 84,6%) j als Öl erhalten, das sich beim Stehen verfestigte. F.=88-900C*j
i !
i (b) Zu einer Lösung von 7,2 g (0,025 Mol) dieser Verbindung I i in 100 ml Äthanol wurden 0,95 g (0,025 Mol) Natriumborhydrid j 1 zugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter RĂŒckfluß er-]
hitzt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der : RĂŒckstand mit Wasser behandelt und mit Methylenchlorid ex— j trĂ€niert. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na^SO.) und , das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und ergab ein Öl, das [
■ bei Behandlung mit PetrolĂ€ther (Sp. 50-70 C) kristallisierte, j I Es wurden 6 g oÂŁ_ÂŁ~tert-Butylphenyl-l-piperazinbutanol in einer!
Ausbeute von 82,6% erhalten, F.= 108-1100C. ]
i (c) Ein Gemisch von 8,9 g (0,033 Mol)cC-Phenyl-3-trifluor-
y U ft ί» * *■ *»
- 25 -
methylbenzylchlorid, 8,7 g (0,03 Mol) t^-js-tert-Butylphenyl-lpiperazinbutanol, 9,1 g (0,066 Mol) Kaliumcarbonat und 0,12 g (0,ODÖ7 Mol) Kaliumiodid in 150 ml Toluol wurden 72 Stunden lang unter RĂŒckfluß erhitzt. Dann wurde das Gemisch mit Methylenchlorid verdĂŒnnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt» Es wurden 13,7 g 44&-Phenyl-3-trifluormethylbenzyl)-ö<i-(4-tert-butylphenyl)—1-piperazinbutanol in einer Ausbeute von 87% erhalten. F.»= 128-1300C (nach Umkristallisieren aus Äthanol).
In Ă€hnlicher Weise wurden gemĂ€ĂŸ dem in Beispiel 4(c) beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von ^-Phenyl-4—fluorbenzylchlorid als Reaktionskomponente, 4~(ÏƒÎŻâ€”Phenyl-4-fluorbenzyl)-^~(4-tert-butylpheny])~l—piperazinbutanol in 73%-iger Ausbeute erhalten, F. » 145-147°C (nach Umkristallisieren aus Äthanol). '
Beispiel 5
(a) Ein Gemisch von
9,6 g (0,035 Mol) o^-Cyclohexyl-4-fluorbenzylbromid, 9,22 g (0,032 Mol) l~[3-ÂŁ-tert-Butylbenzoyl)-propyl]~piperazin [hergestellt wie in Beispiel 4(a) beschrieben] 8,8 g (0,064 Mol) Kaliumcarbonat-und 0,12 g (0,0007 Mol) Kaliumiodid in 150 ml Toluol wurde 72 Stunden lang unter RĂŒckfluß erhitzt. Nach dem AbkĂŒhlen wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdĂŒnnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (NapSO.) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und man erhielt 10,7 g 4-(oC_ Cyclohexyl-4-fluorbenzyl)-l-[3-ÂŁ-tert-butylbenzoyl)-propyl]-piperazin als Öl in einer Ausbeute von 70%. Der Schmelzpunkt des Fumaratsalzes war 208~210°C.
(b) Zu einer Lösung von 2,6 g (0,00543 Mol) dieser Verbindung in 50 ml Äthanol wurden 0,2 g (0,00543 Mol) Natriumborhydrid zugegeben und das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang unter RĂŒck- : fluß erhitzt. Nach dieser Zeit wurde das Lösungsmittel im '. Vakuum entfernt und der RĂŒckstand in Methylenchlorid gelöst* Die entstandene Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (NapSO.) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und ergab ein Öl, das bei Behandlung mit PetrolĂ€ther (Sp. 50-700C)
! - 26 -
j kristallisierte. Es wurden 2,0 g 4-(o6-Cyclohexyl~4-fluorbenzyl)>ot-.(4-.tert~butylphenyl)-l-piperazinbutanol in einer Ausbeute von 76,6% erhalten, F.= 129-1300C (nach Umkristallisieren aus Diisopropylather)·
Beispiel 6
(a) Ein Gemisch von 7,56 g (0,03 Mol)'1-Diphenylmethylpiperazin, 6,96 g (0,033 Mol) fcj-Chlor-4-fluorbutyrophenon, 6 g (0,071 Mol) Natriumbicarbonat und 0,1 g (0,0006 Mol) Kaliumiodid in 100 ml Toluol wurde 72 Stunden lang unter RĂŒckfluß erhitzt. Nach dem AbkĂŒhlen wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdĂŒnnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na~SO„). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das
c. 4 Îč
verbleibende Öl mit einem Gemisch aus DiĂ€thylĂ€ther und PetrolĂ€ther (Siedebereich 50-700C) behandelt. Man erhielt 11 g 4-Diphenylmethyl-2-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl]-piperazin in einer Ausbeute von 88% als weißen Feststoff· F.= 133-135 C. Der Schmelzpunkt des Fumarats war 204-2060C.
In Àhnlicher Weise wurden ebenfalls erhalten: 4-Diphenylmethyl-l-C 3-(4-tert-butylbenzoyl)-propyl3-piperazin,j F. des Fumarats: 230-2320C; j
4-Di-(4-fluorpheny1)-methyl-1-C 3-(4-tert-butylbenzoyl)-propyllpiperazin, F. des Fumarats: 219-221°C; 4- (cC-Cyclopentylbenzyl )-l-[ 3- (4-tert-butylbenzoyl)-propyl}-piperazin, F. des Fumarats: 197-199°C; 4_(o(._Phenyl-4-chlorbenzyl )-l-[3-( 4-tert-butylbenzpyl )^propyl]
piperazin, F. des Fumarats: 213-215°C;
4-[A-(Cyclohex-3-enyl)-benzyl]-l-[3-(4-tert-butylbenzoyl)-
propylD-piperazin, F. des Pumarats.: 204-2060C;
4_ (oC-Cy clohexy lbenzy 1) -1- C 3- (4-tert-butylbenzoyl) -propy 1 ] —
piperazin, F. des Fumarats: 216-218°C;
4-Di-(4-fluorphenyl)-methyl-l-[3-(4-fluorbenzoyl)-propyl3-
piperazin, F. des Fumarats: 193-195°C;
4_ (oi-Cyclohexyl-4-fluorbenzyl)-l~[3~(4-tert-butylbenzoyl)-
propyll-piperazin, F. des Fumarats: 208-2100C;
4-C°&-(2-Thienyl)-benzyl]-l-C3-(4-tert-butylbenzoyl)-propyl]-
piperazin, als ein Öl isoliert; 4-pX_(2-Methylphenyl)-4-.methylbenzyl]-l-[3-(4-tert-butyl-
benzoyl)-propyl]-piperazin, F. des Fumarats: 235-237°C; 4-Diphenylmethyl-l-(3-benzoylpropyl)-piperazin, F. des
Fumarats: 212-214°C;
4-DiphenYlmethyl-l-C3-(4-cycloheylbenzoyl)-propyl3-piperazin,
F. des Fumarats: 224-226°C;
4-Di—(4-fluorphenyl)—methyl-l-(3-benzoylpropyl)-piperazin,
F. des Fumarats: 205-2070C; \
4-Di-(4-fluorphenyl)-methyl~l-[3-(4-Ă€thylbenzoyl)-propyl]- j
piperazin, Sp. 112-114°C/0,07 mm und j
4-Di-(4-fluorphenyl)-methyl-l-[3- (4-isopropylbenzoyl )~propyl]- '.
piperazin, Sp. 118-120°C/0,8 mm.
(b) Zu einer Lösung von 6,9 g (0,0165 Mol) 4-Diphenylmethyl-l-! -[3-(4-flĂŒorbenzoyl)-propyl]-piperazin in 75 ml Äthanol wur- ■ den 0,62 g (0,0165 Mol) Natriumborhydrid gegeben und das Ge- ÎŻ misch wurde 1,5 Stunden lang unter RĂŒckfluß erhitzt. Dann j wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der RĂŒckstand i mit Methylenchlorid behandelt und mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (^2SO4) und das Lösungs- : mittel im Vakuum bis zur Trockne entfernt und ergab einen Feststoff, der mit DiĂ€thylĂ€ther gewaschen wurde. Es wurden 5,4 g ; 4-Diphenylmethy.l-öc—(4-f luorphenyl )-l-piperazinbutanol in einer Ausbeute von 78,3% erhalten. F. » 133-135°C (nach Umkristallisieren aus Äthanol.
In Ă€hnlicher Weise wurden, ausgehend von den geeigneten Car— bonylverbindungen der allgemeinen Formel VII erhalten:
4—Diphenylmethyl-cC—(4-tert-butylphenyl)-l-piperazinbutanol,
F. = 155-157°C;
4-Di-( 4-f luorphenyl )-methyl-o<f-( 4-tert-butylphenyl )-l-pipera~
zinbutanol, F. . 137-138°C;
4-<c>d-CYClop^entylbenzyl)-af-(4-tert-butylphenyl)-l~piperazin-
butanol, F. » 92-94°C; ;
4-(oC-Phenyl-4-chlorbenzyl )-cC- (4-tert-bvitylphenyl )-l~piperazin-
butanol, F. = 159-161°C;
4— (pÂŁ-(Cyclohex~3«enyl)-benzy ]-<^-(4-tert~butylphenyl)-l-pi-
perazinbutanol, F. » 120-12l°Cj
4-(ct-Cyclohexylbenayl)-oi-(4-~tert—butylphenYD-l-piperasin-
butanol,'P. - 129-1300C; ' - | 4-Di-(4-fluorphenyl)-methyl-c*-(4-fluorphenyl)-l-piperazin- ! butanol, F. « 127-129°C; j /!-(,pC-Cyclohexyl^-fluorbenzyD-ci-^-tert-butylphenyl)—1— ! piperazinbutanol, P. « 129-1300C; ■ j 4_[od_ (2-thienyl)-benzyl ]-ÂŁ*-( 4-tert~butylphenyl—1-piperazin— butanol, F. » 145-147°C; . · ! 4-.[of^.(2-Methylphenyl)-4-methylbenzyl]-oc-(4-tert-butylphenyl)- I -1-piperazinbutanol, F. = 128-1300C;· j 4-Diphenylmethyl-öi-phenyl-l-piperazinbutanol, F.«129-130°C; ; 4. Dipheny lmethy l-tjO-(4-cyclohexylphenyl)—1-piperazinbutanol, ■ F. ÎČ 179-181°C; ] 4-Di-(4-fluorphenyl J-methyl-ci-phenyl-l-piperazinbutanol, F. : des Fumarate: 167-169°C; j 4-Di—(4-f luorphenyl )-methyl-oi- (4-Ă€thylphenyl) 1—piperazin- * ■! butanol, F. = 133-134°C und : 4-Di-(4-fluorphenylJ-methyl-oC-C4-isopropylphenyl)-l—piperazinbutanol, F. = 160-1610C. ' . j-
Beispiel 7 ." ' ' ";
(a) Zu einer Lösung von 7,0 g (0,03 Mol) 3-(4-tert-Butylbenzoyl)-propionsĂ€ure in 100 ml Tetrahydrofuran vmrde langsam eine Lösung von 4,2 ml (0,03 Mol) Triethylamin in 10 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur zuzugegeben· Nach dem RĂŒhren wĂ€hrend einer Stunde bei dieser Temperatur wurde das Gemisch auf —10 C bis 00C abgekĂŒhlt und eine Lösung von 2,85 ml (0,03 Mol) j Äthylchlorformiat in 5 ml Tetrahydrofuran wurde zugesetzt«. j Das Reaktionsgemisch wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde j lang gerĂŒhrt und dann wurde eine Lösung von 7,6 g (0,03 Mol) 1-Diphenylmethylpiperazin in 30 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Îč Nach dem RĂŒhren wiederum wĂ€hrend 1 Stunde bei -100C bis 0°C ) wurde die Temperatur ĂŒber Nacht auf .Raumtemperatur ansteigen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der RĂŒckstand wurde mit Methylenchlorid behandelt und die entstandene Lösung mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel wurde im Va-' kuum entfernt und ergab 13 g 4-Diphenylmethy1-1—[3-(4-tertbutylbenzoyl^-propionylj-piperazin in einer Ausbeute von 92,5%
- 29 als Öl.
(b) Zu einer Suspension von 2,1 g (0,0554 MoI) Lithiumaluminiumhydrid in 125 ml wasserfreiem DiĂ€thylĂ€ther wurde eine Lösung von 13 g (0,0277 Mol) 4-Diphenylmethyl-l~[3-(4-tertbutylbenzoyl)-propionyl]-piperazin, hergestellt wie vorhin beschrieben,in 75 ml DiĂ€thylĂ€ther langsam zugesetzt. Das ■Reaktionsgemisch wurde dann wĂ€hrend 2 Stunden unter RĂŒckfluß erhitzt und nach dem KĂŒhlen wurden 2 ml Wasser, 2 ml 4N-wĂ€ĂŸrige Natriumhydroxidlösung und 6 ml Wasser nacheinander zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, die organische Lösung getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum ent- I fernt. Man erhielt 9,5 g 4-Diphenylmethyl- -(4-tert-butyl- j phenyl)-l-piperazinbutanol in einer Ausbeute von 75%, j F. a 155—157°C (nach Umkristallisieren aus Äthanol). j
Beispiel 8 j
(a) In Àhnlicher Weise wie in Beispiel 7(a) beschrieben, je- ; doch ausgehend von 4-(4-tert-Butylphenyl)-4-hydroxybuttersÀure, wurde 4-Diphenylmethyl-l-[4-(4-tert-butylphenyl)-4~hydroxy~ butyryll-piperazin in 85%-iger Ausbeute erhalten, F.«150-152°c! (nach Umkristallisieren aus Methanol).
Cb)- Zu einer Suspension von 0,89 g (0,0235 Mol) Lithium- j aluminiumhydrid in 125 ml wasserfreiem DiĂ€thylĂ€ther wurde eine Lösung von 11 g (0,0235 Mol) 4-Diphenylmethyl-l-[4-(4- I tert-butylphenyl)-4-hydroxybutyryl3-piperazin in 75 ml wasser-1 freiem DiĂ€thylĂ€ther langsam zugesetzt. Dann wurde das Reak- i tionsgemisch wĂ€hrend 2 Stunden unter RĂŒckfluß erhitzt, abge- '■ kĂŒhlt und 0,9 ml Wasser, 0,9 ml 4N~wĂ€ĂŸrige Natriumhydroxidlösung und 1, 8 ml V/asser wurden nacheinander zugesetzt. Der j Niederschlag wurde abfiltriert, die organische Lösung ge- j trocknet (Na0SCK) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. I Es wurden 9 g 4-Diphenylmethyl-<jd-(4-tert~butylphenyl)-l~pi- ! perasinbutanol in einer Ausbeute von 83,8% erhalten, F.«155- ; 157°C (nach Umkristallisieren aus Äthanol). !
Beispiel 9 !
_iiu.__ejLner_. sied end en Lösung, v.on._7 g _1Q ,015 3.. Mol) 4-Diphenyl- . _. -.:
3318 5/7
methyl-o<-(4-tert-butylphenyl)-l-piperazinbutanol in 80 ml Äthanol wurde eine heiße Lösung von 1,96 g (0,01686 Mol) FumarsĂ€ure in 15 ml Äthanol gegeben. Die entstandene Lösung wurde filtriert und nach dem KĂŒhlen kristallisierte 7 g 4-Diphenylmethyl-<^-( 4-tert-butylphenyl )-l-piperazinbutanolfumarat, F. = 226-228°C.
Die folgenden Beispiele erlĂ€utern pharmazeutische Zusammensetzungen gemĂ€ĂŸ der Erfindung:
Beispiel 10
1000 Flaschen (Fassungsvermögen 150 ml), welche jeweils eine Suspension von 150 mg 4-Diphenylmethyl-oi-( 4-tert-butylphenyl )-lpiperazinbutanol enthielten, wurden folgendermaßen hergestellt:
4-Diphenylmethyl-c*-( 4-tert-butylphenyl )-lpiperazinbutanol Mikrokristalline Cellulose Natriumcarboxymethylcellulose (mittlere ViskositÀt) Glyzerin
Polysorbat 80 Natriummethyl-jD-hydroxybenzoat Natriumpropyl—p_—hydroxybenzoat Antischaumsilicon Natriumsaccharin j Aromastoff entmineralisiertes Wasser auffĂŒllen auf
Verfahren
Zu einer Lösung des Natriummethyl-p_-hydroxybenzoats, Natriumpropyl-£~hydroxybenzoats und Natriumsaccharin in 30 1 demineralisiertem Wasser wurde eine feuchtvermahlene Suspension der Natriumcarboxymethylcellulose in Glyzerin gegeben. Nach '
j den RĂŒhren wĂ€hrend 1 Stunde wurde eine Suspension von mikrokristalliner Cellulose in 60 1 entmineralisiertem Wasser zu-Îč gesetzt und dann das Polysorbat 80, 4-Diphenylmethyl-o(-(4— tert-butylphenyl)—1—piperazinbutanol, Antischaumsilicon und
150 g I
i
1500 g
1500
4500 g
400 g
240 g
60 g
150 g j
300 g
q.s.
150 Liter.
Aromastoff wurden nacheinander unter RĂŒhren zugesetzt. Das i Volumen der Mischung wurde mit entmineralisiertem Wasser auf
150 1 eingestellt und die homogene Suspension wurde in 150 ml— Flaschen unter Verwendung einer geeigneten FĂŒllmaschine ab- ; gefĂŒllt. ]
Ein Ă€hnliches Verfahren wurde durchgefĂŒhrt unter Verwendung
von 150 g 4—Diphenylmethyl-cX-methyl-a-( 4-tert-butylphenyl)-l-
piperazinbutanol als aktiven Bestandteil anstelle von 4-Di- ;
phenylmethyl-oi,- (4-tert-butylphenyl )-l-piperazinbutanol, um ;
1000 Flaschen,- die jeweils eine Suspension von 150 mg der ;
erstgenannten Verbindung enthielten, zu erhalten. ;
Beispiel 11 j
50000 Kapseln, welche jede 50 mg 4-Diphenylrnethyl-ot-methyl-i^- (4—tert-butylphenyl)—1-piperazinbutanol enthielten, wurden
aus der folgenden Formulierung hergestellt: i
4-Dipheny lme thy l-o<-methyl-^-(4-tertbutylphenyl)-1-piperazinbutanol 2500 g
Magnesiumstearat ' 5000 g
Lactose, sprĂŒhgetrocknet 11175 g : Pluronic F-68 ("Pluronic" ist ein reg. ; Warenzeichen) 2000 g Îč Na tr iuml_^auryl sulfat 1750 g. j
Verfahren \
Das 4-Diphenylmethyl-öi.-methyl—c<-( 4-tert-butylphenyl )-l-piper~ azinbutanol, Natriumlaurylsulfat, Lactose und Pluronic F-68 ; wurden zusammengemischt und durch ein Sieb mit 0,6 mm Öffnungen passiert» Das Magnesiumstearat wurde zugesetzt und die
Mischung wurde in Gelatinekapseln geeigneter GrĂ¶ĂŸe einge- ! bracht.
Beispiel 12 · j
100000 Tabletten, welche jeweils 5 mg 4-Di-(4~fluorphenyl)~
methyl—oc~methyl—c£-( 4— ter t-butylphony3 )~1—pipor.v,'. inbul anol
enthielten, wurden aus der folgenden Formulierung horrjosieJ 11:
4-Di- (4~f luorphenyl )-methyl-'ot-methyl-c<-
(4-tert~butylphenyl)~l-piperazinbutanol 500 g
mikrokristalline Cellulose 1650 g
Lactose, sprĂŒhgetrocknet 9620 g
CaeboxymethylstÀrke 570g
Natriumstearylfumarat 80 g
colloidales Siliciumdioxid 80 g
Verfahren
Alle Pulver wurden durch ein Sieb mit Öffnungen von 0,6 mm j geleitet. Sie wurden alle in einem geeigneten Mischer wĂ€hrend j 30 Minuten zusammengemischt und in 125 mg-Tabletten unter Ver-j wendung von 6 mm-Scheiben und flachen kegeligen Stempeln j verpreßt. Die Zerfallzeit der Tabletten war etwa 60 Sekunden, Îč
Beispiel 13
10000 Suppositorien, welche jeweils 20 mg 4-Di—(4-fluorphenyl)γ
methyl-O£-methyl-Q£— (4— tert—butylphenyl )-l-piperazinbutanol ent— I hielten, wurden folgendermaßen hergestellt:
4-Di- (4-f luorphenyl) -me thy 1-et—methyl-öt-
(4-tert-butylphenyl)-l-piperazinbutanol 200 g
Theobrom a-Öl 19800 g
Verfahren
. Îč
Das Theobroma-öl wurde geschmolzen und die aktive Verbindung j darin suspendiert. Die Mischung wurde dann in geeignete Suppo—j sitorienformen gegossen, um 2,0 g Suppositorien herzustellen. :
i Beispiel 14 |
50000 Kapseln, welche jeweils 5 0 mg 4-Diphenylmethyl-ct>-(4-tertr
butylphenyl)-l-piperazinbutanol enthielten, wurden aus der ;
folgenden Formulierung hergestellt: j
4~Diphenylmethyl-cX-(4~tert-butylphenyl)—1- Îč
piperazinbutanol 2500 g
Magnesiumstearat 5000 g
Lactose, sprĂŒhgetrocknet 11175 g
Pluronic F-68 2000 g ' !
Natriumlaurylsulfat 1750 g \
*■«* 9
■ii il»
- 33 Verfahren
Das 4-Diphenylmethy1-Λ-(4-tert-butylphenyl)-l~piperazinbutanol, Natriumlaurylsulfat, Lactose und Pluronic F-68 wurden zusam- | mengemischt und durch ein Sieb mit 0,6 mm-Öffnungen passiert. Das Magnesiumstearat wurde zugesetzt und die Mischung in Gelatinekapseln geeigneter GrĂ¶ĂŸe verteilt.
Beispiel 15
100000 Tabletten, welche jeweils 5 mg 4-Di-(4-fluorphenyl)-methyl-ot-(4-tert-butylphenyl)-l-piperazinbutanol enthielten, wurden aus der folgenden Formulierung hergestellt: 4-Di-(4-fluorphenyl)-methyl (4-tertbutylphenyl )-l-piperazinbutanol 500 g mikrokristalline Cellulose 1650 g Lactose, sprĂŒhgetrocknet 9620 g Carboxymethy1stĂ€rke 570 g Natriumstearylfumarat 80 g colloidales Siliciumdioxid 80 g
Verfahren
Alle Pulver wurden durch ein Sieb mit Öffnungen von 0,6 mm geleitet. Sie wurden alle in einem geeigneten Mischer wĂ€hrend ! 30 Minuten zusammengemischt und in 125 mg-Tabletten unter Verwendung von 6 mm-Scheiben und flachen kegeligen Stempeln verpreßt. ' Die Zerfallzeit der Tabletten war etwa 60 Sekunden.
Beispiel 16
lOOOO Suppositorien, welche jeweils 20 mg 4-Di-(4-fluorphenyl>methyl-oi.-(4-tert-butylphenyl)~l-piperazinbutanol enthielten, j
wurden folgendermaßen hergestellt:
4_Di- (4-f luorphenyl) -methy 1-oC- (4-ter tbutylphenyl)-l-piperazinbutanol 200 g
Theobroma-öl 19800
Verfahren r
Das Theobrcma-Öl wurde geschmolzen und die aktive Verbindung darin suspendiert. Die Mischung wurde dann in geeignete Suppo-i sitorienformen gegossen und 2,0 g-Suppositorlen hergestellt, i

Claims (1)

  1. Dr. F.-Ztsnnstein-sen.' - Dij/fe-Ässmann
    DipL-lng. F. Klingseisen - Dr. F. Zurnstein jun.
    PATENTANWÄLTE
    ZUGELASSENE V ER TRETER BEIM EUROPÄISCHEN PA TE N TA M T
    R E PR E S E N TA T I V E S . B E F O R E THE EUROPEAN P A T E N T O F P I C E
    FORPQNAL, S-A., Madrid /Spanien
    : · PatentansprĂŒche
    Piperazinderivate der allgemeinen Formel
    CH-:
    -CH,-CH,-CH,-C
    worin R eineCycl alkyl— oder Cyeloalkenylgruppe bedeutet, ;
    wobei jede solche Gruppe 5 oder 6 Kohlenstoffatome enthÀlt j
    oder eine Thienylgruppe darstellt oder eine Phenylgruppe, ge- '
    gebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom oder eine ;
    "'■■"■."-■ 2 ' Trifluörmethyl— oder niedrig—AXkylgruppe, R ein Wasserstoff-Oder HalOgenatom oder eine Trifluormethyl- oder niedrig-Alkyl-;
    ■ 3 ' : gruppe darstellt^ R ein Wasserstoff— oder Halogenatom oder
    eine niedrig—Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder1
    6 Kohlenstoffatomen darstellt und R ein Wasserstoffatom oder ,
    eine niedrxg*-Alkylgruppe bedeutet und deren pharmakologisch :
    annehmbare SÀureadditionssalze» . :
    2;. Piperazin verbindung en gemĂ€ĂŸ Anspruch 1, worin R ein
    V/asserstoffatom bedeutet«,
    3o Piperaz.inuerbindungen gemÀfi Anspruch 1, worin R ' ci.no
    Phenylgruppey gegebenenfalls r;ufof;tituiert durch ein Halogc-ri-
    ; atom oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoff-
    ■ oder Halogenatom darstellt, R ein Wasserstoffatom oder eine
    Îč 4
    jniedrig-Alkylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder
    ! eine Methylgruppe ist.
    i4. Piperazinverbindungen gemĂ€ĂŸ Anspruch 1, 2 oder 3, worin
    I R eine Isopropyl- oder tert-Butylgruppe bedeutet·
    5. Piperazinverbindungen gemĂ€ĂŸ Anspruch 1, 2, 3 oder 4, worin ein Halogensubstituent Fluor oder Chlor ist.
    6. 4-Diphenylmethyl-o(-( 4-tert-butylphenyl)—1—piperazin— butanol und dessen pharmakologisch annehmbare SĂ€ureadditionssalze.
    7. 4-Diphenylmethyl-iÂŁ-methyl-(?(-( 4- tert—butylphenyl)—1—pipej razinbutanol und dessen pharmazeutisch annehmbare SĂ€ureaddi—
    i tionssalze.
    j 8. 4-(Cv-Phenyl-4-fluorbenzyl}-ci-(4-tert-buty!phenyl )-l-
    ; piperazinbutanol und dessen pharmazeutisch annehmbare-SĂ€ure—
    ! additionssalze.
    Îč ■ _
    : 9. 4-Di-(4-fluorphenyl)-methyl-t?i.-methyl-IX-(4-tert--butyl- ! phenyl)—1—piperazinbutanol und dessen pharmazeutisch annehmbare SĂ€ureadditionssalze.
    10. 4—Di—(4—fluorphenyl)—methyl—d~(A—isopropylphenyl)—1—
    piperazinbutanol und dessen pharmazeutisch annehmbare SĂ€ure— ; additionssalze.
    , 11· 4-Di- (4-fluorphenyl) -methyl- Pi-( 4-1 er t-bu ty !phenyl )-l- | ‱ piperazinbutanol und dessen pharmazeutisch annehmbare SĂ€ure- j
    additionssalze. ■
    12· 4- (re-Cyclohexyl-4-f lxiorbenzyl )-c<-( 4-tert-butylphenyl )- -l-piperazinbutanol und dessen pharmazeutisch annehmbare SÀureadditionssalze«
    ■■"■■-" — 3 —
    13· Verfahren zur Herstellung eines Piperazinderivats gemĂ€ĂŸ Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Halogenid der allgemeinen."-Formel..
    CHX
    II
    Λ ' 9 (worin R und R wie in Anspruch 1 definiert sind und X ein Chlor—.oder Bromatom- darstellt)., mit einem monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel
    HN N-
    X-J
    III
    3H
    ' 3 ■■■
    R
    3 ■ Ä - ■
    worin Rund. R wie % Anspruch 1 definiert sind, umgesetzt
    14» Verfahren zur Herstellung eines Piperazinderivats gemĂ€ĂŸ
    "■-""■"·'■ ■ 4
    Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonylgruppe(n) einer Verbindung der allgemeinen Formeln
    N-CH,-CH9-CH,.-C
    \-J 2 22I
    CH-
    v__/ Îż
    VlI
    VIII
    oder
    _ 4 —
    C-CH0-CH0-CH
    "22I
    0 OH
    IX
    1 2 3
    (worin R , R und R wie in Anspruch 1 definiert sind), redu-
    die Carbonylgruppe(n) zu -CH(OH)- oder -CH2-
    ziert werden, umzuwandeln.
    15. Verfahren gemĂ€ĂŸ Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der Carbonylgruppe einer Verbindung der all-i gemeinen Formel VII zu einer Gruppe -CH(OH)- mit Natriumbor- j hydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer j Temperatur zwischen 200C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels bewirkt wird·
    IG· Verfahren gemĂ€ĂŸ Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonylgruppe, die dem Piperazinrest der allgemeinen Formel VIII benachbart ist, zu -CHp- reduziert wird und eine i gleichzeitige Reduktion der anderen Carbonylgruppe zu -CH(OH)-J erfolgt oder die Reduktion der Carbonylgruppe,die dem Piperazin-j· rest benachbart ist, der allgemeinen Formel IX zu -CH2- mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 200C und 8O0C durchgefĂŒhrt wird.
    17. Verfahren zur Herstellung eines Piperazinderivats gemĂ€ĂŸ i
    4 '
    Anspruch 1, worin R eine niedrig-Alkylgruppe darstellt, da- j durch gekennzeichnet, daß die Reaktion der Carbonylgruppe j einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, wie in Anspruch 14 dargestellt, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel
    / V1
    Λ1
    CH-
    -CH2-CH2-CH2-CO-R
    XVI
    > * ce1
    (worin R und R wie in Anspruch 1 definiert sind und R eim niedrig-Alkylgruppe bedeutet) mit einem Magnesiumderivat der allgemeinen Formel
    YMg-R4' XVII
    oder
    (worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, R wie oben definiert ist und Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatorn bedeutet) durchgefĂŒhrt wird und der so erhaltene Magnesiumkomplex hydrolysiert wird»
    18. Verfahren gemĂ€ĂŸ Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel VII wie in Anspruch 14 dargestellt, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI mit dem Magnesiumderivat der allgemeinen Formel XVII bzw. XVIII in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 200C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgefĂŒhrt wird und die Hydrolyse des entstandenen Magnesiumkomplexes mit einer wĂ€ĂŸrigen Ammoniumchloridlösung durchgefĂŒhrt wird.
    19« Verfahren zur Herstellung eines Piperazinderxvats gemĂ€ĂŸ Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein N-Arylmet.hyl~ piperazinderivat der allgemeinen Formel
    12
    (worin R und R wie in Anspruch 1 definiert sind) mit einem Hydroxyhalogenid der allgemeinen Formel
    XCH2-CH2-CH2-C ((J > V
    OH
    3 4
    worin R und R wie in Anspruch 1 definiert sind und X ein Chlor~ oder Bromatom bedeutet, zur Reaktion gebracht wird·
    20. Verfahren gemĂ€ĂŸ einem der AnsprĂŒche 13 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß anschließend die Umwandlung des so erhaltenen Piperazinderivats der allgemeinen Formel gemĂ€ĂŸ Anspruch 1 in ein pharmakologisch annehmbares SĂ€ureadditions— salz anschließend nach an sich bekannten Methoden erfolgt.
    21. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als aktiven Bestandteil ein Piperazinderivat gemĂ€ĂŸ einem der AnsprĂŒâ€”
    j ehe 1 bis 12 oder ein pharmakologisch annehmbares SÀureadditionssalz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren TrÀger.
    j in Anspruch 1 angegebenen
    22. Piperazinderivate der/allgemeinen Formel I und pharma-
    , kologisch annehmbare SĂ€ureadditionssalze davon zur Verwendung
    , als Arzneimittel und insbesondere zur Behandlung von Angina, Îč cerebraler oder peripherer vaskulĂ€rer Insuffizienz und von
    Schwindel oder in FĂ€llen von Allergie oder Rhinitis oder wo ! die Verwendung einer nicht-sedativen Antihistaminverbindung angezeigt ist.
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ES8502981A1 (es) 1985-02-01
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