DE3501284A1 - Piperazin-derivat, verfahren zu dessen herstellung und pharmazeutische mittel - Google Patents

Piperazin-derivat, verfahren zu dessen herstellung und pharmazeutische mittel

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DE3501284A1
DE3501284A1 DE19853501284 DE3501284A DE3501284A1 DE 3501284 A1 DE3501284 A1 DE 3501284A1 DE 19853501284 DE19853501284 DE 19853501284 DE 3501284 A DE3501284 A DE 3501284A DE 3501284 A1 DE3501284 A1 DE 3501284A1
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Description

M/25
Die Erfindung betrifft l-(4,4'-Difluorbenzhydryl)-4-(2-phenyl-1,3-dioxolan-2-propyl)piperazin der Formel (I):
H-M N-(CH*),-
(I)
und dessen nicht-toxische Additionssalze, sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung und ein pharmazeutisches Mittel, das diese Verbindung enthält.
Die erfindungsgemäSe Verbindung kann gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
H-N NH
M/25 272 ti
In der allgemeinen Formel (III) bedeutet X ein Chlor- oder Bromatom.
Die Reaktion von N-Mono-(4,4-'-difluorbenzhydryl)piperazin (II) mit einem 2-(3-Halopropyl)-2-phenyl-l,3-dioxolan (III) führt man zweckmäßigerweise in einem Alkanol mit 1 bis Kohlenstoffatomen und in Gegenwart einer Base durch. Das bevorzugte Reaktionsmedium ist Ethanol. Als Base verwendet man vorzugsweise ein Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat, insbesondere Natriumbicarbonat. Vorzugsweise führt man die Reaktion bei erhöhter Temperatur durch, insbesondere unter Rückfluß.
15
Die Herstellung der Additionssalze erfolgt durch Umsetzung mit einer Säure. Geeignete Säuren sind beispielsweise anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, und organische Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure oder Maleinsäure. Vorzugsweise führt man die Umsetzung in einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen durch, wobei Methanol, Ethanol oder Isopropanol besonders bevorzugt sind.
25
Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt ebenso, wie das im spanischen Patent 514 340 beschriebene Fluoranalogon Wirkung auf den Blutkreislauf und ist deshalb als vasoaktives, antiarrhythmisches und blutdrucksenkendes Mittel brauchbar. Darüber hinaus hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine Antihistaminwirkung besitzt, die größer ist als die ihres Fluoranalogon. In der Tabelle 1 sind die ED5Q-Werte (Mol/Liter) für die Antihistaminaktivität der Verbindung der Formel (I) und
gg dessen Analogon (Spanisches Patent 514 340) den entsprechenden Werten von Cinnarizin und Flunarizin gegenübergestellt.
M/25 272
Tabelle 1
Verbindung
ED50 (Mol/Liter)
10 Beispiel 1
R=F
1,5 χ 10
"7
Spanisches Patent 514340
Cinnarizin Flunarizin
R=H
3,5 χ 10
"7
1,7 χ 10
"7
2,7 χ 10
"7
Die Antihistamin-Aktivität wurde am isolierten Meerschweinchen-Ileum, das in einem Tyrode-Bad bei 32 bis 350C suspendiert war, gemäß den von R.A. Turner (Screening Methods in Pharmacology. Academic Press, 1965, Seite 43) beschriebenen Verfahren, bestimmt.
Die erfindungsgemäße Verbindung und/oder deren nichttoxische Additionssalze können, gegebenenfalls in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, oral in Form von Tabletten, Kapseln, Sirupen, Lösungen und dergleichen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann auch rektal oder durch Injektion erfolgen.
Die tägliche Dosis liegt bei 50 bis 500 mg.
M/25 272 *
Beispiel 1
1- (4 ,4 ' -Dif luorbenzhydryl) -4- ( 2^j>henyl-1, 3-dioxolan-
2-propyl)piperazin
14 g N-Mono-(4,4'-difluorbenzhydryl)piperazin (0,049 Mol) löst man in 200 ml absolutem Ethanol in Gegenwart von 5,88 g Natriumbicarbonat (0,07 Mol). Die erhaltene Mischung behandelt man vorsichtig mit einer Lösung von 13,3 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-phenyl-l,3-dioxolan (0,059 Mol) in 50 ml absolutem Ethanol. Man erhitzt die Mischung 24 Stunden unter Rückfluß. Man filtriert die Reaktionsmischung und destilliert vom Filtrat das Ethanol im Vakuum ab. Der dann in η-Hexan gelöste Rückstand wird an einer Silikagel-Säule chromatographiert (1 Stunde Aktivierung bei 1200C). Als Eluierungsmittel verwendet man eine Mischung von η-Hexan und Aceton. Man engt das Eluat zur Trockene ein und kristallisiert das erhaltene öl aus η-Hexan, wobei man 9,2 g 1-(4,4'-Difluorbenzhydryl)-4-(2-phenyl-l,3-dioxolan-2-propyl)piperazin in Form von Kristallen erhält.
Ausbeute 39 %.
Schmelzpunkt 76-78°C (Zersetzung)
IR-Spektrum (KBr), cm"1: 3000-2800, 1600, 1500, 1230, 1010, 840-830, 780, 710.
Beispiel 2
1-(4,4'-Difluorbenzhydryl)-4-(2-phenyl-l,3-dioxolan-2-propyl)piperazinmaleat
Man löst 11 g l-(4,4'-Difluorbenzhydryl)-4-(2-phenyl-1,3-dioxolan-2-propyl)piperazin in 250 ml absolutem
M/25 272 fr
Ethanol und behandelt diese Lösung mit einer 1M-Lösung von Maleinsäure in Ethanol bis ein pH von 4,0 erreicht ist. Man läßt die Mischung im Kühlschrank kristallisieren und erhält 8,3 g l-(4,4'-Difluorbenzhydryl)-4-(2-phenyl-1,3-dioxolan-2-propyl)piperazinmaleat in Form von Kristallen.
Ausbeute 61 %. Schmelzpunkt 190-193°C
IR-Spektrum (KBr) cm"1: 3000-2400, 1700, 1600, 1575, 1350, 1220, 870, 830, 700.

Claims (3)

Μ/25 272 Patentansprüche
1. 1-(4,4'-Difluorbenzhydryl)-4-(2-phenyl-l,3-dioxolan-10 2-propyl)piperazin der Formel (I):
(CH,),-C-/ 0 2VV
CHN N (,)0 , 15 /--(V-/ 2VVW (D
und dessen nicht-toxische Additionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichne t, daß 25 man N-Mono(4,4'-difluorbenzhydryl)piperazin mit
einem 2-(3-halopropyl)-2-phenyl-l,3-dioxolan der allgemeinen Formel (III):
vj (m)
M/25 272
worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und in Gegenwart einer Base umsetzt, und
gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung durch Behandeln mit einer Saure in das entsprechende Additionssalz überführt.
3. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Adjuvanzien.
DE19853501284 1984-01-17 1985-01-16 Piperazin-derivat, verfahren zu dessen herstellung und pharmazeutische mittel Granted DE3501284A1 (de)

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