DD158775A5 - Verfahren zur herstellung neuer piperidinochinazoline - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer piperidinochinazoline Download PDFInfo
- Publication number
- DD158775A5 DD158775A5 DD81227758A DD22775881A DD158775A5 DD 158775 A5 DD158775 A5 DD 158775A5 DD 81227758 A DD81227758 A DD 81227758A DD 22775881 A DD22775881 A DD 22775881A DD 158775 A5 DD158775 A5 DD 158775A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- general formula
- amino
- group
- carbon atoms
- cyano
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer substituierter 2-Piperidin-4-amino-6,7-dimethoxychinazoline der allgemeinen Formel, worin R Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy oder die Gruppe-NR hoch 1 R hoch 2 darstellt, worin R hoch 1 oder R hoch 2 Wasserstoff oder eine Alkylkette mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen ist oder worin R hoch 1 und R hoch 2 zusammen mit dem Stickstoffatom eine zyklische Aminogruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden, wobei die Aminogruppe durch eine oder zwei Niederalkylgruppen substituiert sein kann, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Sakze. Die Verbindungen weisen blutdrucksenkende Eigenschaften auf.
Description
-ι- 227758 4
Berlin, den 25.5.1981 58 824/12
Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinochinazoline
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte 2— P iper idin-4-amino-6 , 7-dimethoxy chinazoline ·,
Diese Verbindungen weisen eine blutdrucksenkende Wirkung auf und können in der Medizin als Heilmittel eingesetzt werden.
Es ist bekannt, daß bestimmte Ester und Amide von Piperidinkarbonsäuren den Blutdruck senken (A.P.Swain & S.K.Uaegele, J.Am.Chem.Soc. 21 (1957) 525Oj J.Biel et al., ibid 79 (1957) 6181$ J.Sam et al., ibid 81 (1959) 710). Andererseits ist bekannt, daß 4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin ebenfalls den Blutdruck senkt (H..-J. Hess, Clinical Symp. Proceed., San Francisco, 16.-17.Mai 1974). 4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin fungiert auch als strukturelle Komponente in.der Verbindung 2-(4-(2-Furoyl)-piperazin-1-yl-)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin oder Prazosin, die ein allgemein bekanntes hypertensives Mittel darstellt.
2-(4-Benzoyl)piperidin-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin und 2-(4-(2-Thienoyl)piperidin)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin sind beispielsweise aus der FR-PS 2 350 101 und 2 389 621 bekannt. Weiterhin sind 2-(2-Diethylamino-carbonylpiperidin) -4-amino-6,7-dimethoxy chinazolin, 2-( 4--ß-Butyylaminocarbonylpiperidini^-amino-öjT-dimethoxychinazolin und 2-(4-Morpholincarbonylpiperidin)-4-amino-6,7-dimethoxy chinazolin aus der GB-PS 2 021 108 bekannt.
227758
58 824/12
Die hauptsächlichste Nebenwirkung von Prazosin ist das Erst-Dosis-Phänomen, das in einer akuten Reaktion besteht, gekenn* zeichnet durch Schwindelanfälle, Herzklopfen und manchmal Bewußtlosigkeit, über Zeiträume von einigen Minuten bis über eine Stunde (I.Cavero und A.G.Roach: Die Pharmakologie von Prazosin, einem neuen antihypertensivem Mittel.,. Life Sciences 2!7, 1525-1540, 1980)» Der starke anfängliche Blutdruckabfall wurde auch bei Tierexperimenten beobachtet.
Ziel der Erfindung ist es,, einen starken anfänglichen Blutdruckabfall zu vermeiden und dafür "e~in~ "allmähliches und langandauerndes Absenken des Blutdruckspiegels zu ermöglichen. Insgesamt soll bei Einsatz dieser Arzneimittel kein Erst-Dosis-Phänomen auftreten.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinochinazoline bereitzustellen.
Die Verbindungen weisen die allgemeine Formel I
auf, worin R Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cykloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Alkoxy mit 1 bis 5 Koh-
12 1
lenstoffatomen, Benzyloxy oder eine Gruppe -IiR R , worin R
2 oder R Wasserstoff oder eine Alkylkette mit 4 bis 5 Kohlen-
st off atomen, oder worin R und R zusammen mit einem Stickstoffatom eine zyklische Aminogruppe mit. 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden, die durch eine oder zwei Hiederalkylgruppen substituiert sein
227 7 5 8 4 J*. 25.5.1981
58 824/12
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt entweder
a) durch Umsetzen eines 2-substituierten 4,5-Dimethoxyanilins der allgemeinen Formel II
II
worin Z eine Cyan- oder Amj-dingruppe ist, mit einem Acylpiperidin-Derrvat der allgemeinen Formel III
,COR
zf - if *> in
58 824 12
227758 4
worin Z1 eine Cyan- oder Amidingruppe ist,
b) durch Umsetzen eines 4-Amino-6,7-dimethosy2-chinazolinylhalogenids der allgemeinen Formel IV
HaCO
worin X Chlor oder Brom ist und dessen Aminogruppe* gewünsch— tenfalls geschützt ist, mit einem Äcylpiperidin der allgemeinen Formel V
-O
COR1
una Entfernen der gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppe,
c) durch Umsetzen eines S-Alkyl-N-cyan-N'-O^-dimethoxyphenyl)-isothioharnstoffs der allgemeinen Formel VI
worin R1 eine I\Fiederalkylgruppe ist, mit einem Äcylpiperidin der allgemeinen Formel V,
d) duiffch Umsetzen eines Alkyl-lI-(2-cyan-4,5-dimethoxyphenyl)-acylpiperidin-thioformamidat-Derivates der allgemeinen Formel VII ·
227758 4 .
58 824 12
worin R! eine liederalkylgruppe ist, mit Ammoniak,.Ammoniumhalogenid, Harnstoff oder Harnstoff-Hydrohalogenid, oder
e) zur Herstellung von Verbindungen öler allgemeinen Formel I,
1 ?
worin R die Gruppe -NR R" darssilt, durch Umsetzen eines 2-(Acylpiperidin)-4-smino-6,7-dimetho"±ychinazolins der allgemeinen Formel VIII
viii
H£0
worin GOR eine aktivierte Carboxygruppe,wie ein Ester, gemi schtes Anhydrid oder Säurehalogenid darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel IX
Falls erwünscht, kann das Bndprodukt in ein pharmazeutisch annehmbares Salz, wie z.B. das-—Hydrochlorid, umgewandelt werden.
Die Erfindung betrifft auch optisch aktive 2- oder- 3-Acylpiperidineo Die Trennung kann entweder bei den Ausgangsstoffen der Verbindung V, bei den daraus hergestellten Zwischenprodukten oder bei den Endprodukten der Formel I erfolgen.
Die Umsetzung in Zusammenhang mit der Verfahrensalternative a) kann vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dime thylacetamid oder -Mmethylsulfoxyd sowie in Gegenwart eines basischen Katalysators wie einem Alkalimetallalkoxid,-amid, -hydrid oder -alkyl durchgeführt werden. Von den Verbindungen
227758 4-*-
58 824 12
der allgemeinen Formel II ist 2-Amino-4,5-benzonitril eine bekannte Verbindung.Die entsprechende 2-Amidin-Verbindung erhält man aus dieser durch Behandlung mit Hydroxylamin mit anschließender katalytischer Hydrierung» Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin Zf eine Cyangruppe ist, erhält man aus den entsprechenden Acylpiperidinen mit Hilfe von Bromcyan» Verbindungen, in denen Z' eine Amidingruppe ist, erhält man aus den entsprechenden liethylacylpiperidin-thioformamidaten mittels Ammoniak.
Die Umsetzung in Zusammenhang mit der Verfahrensvariante b) wird vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur und in einem inerten Lösungsmittel, wie Isοamy!alkohol durchgeführt· Halogenide der allgemeinen Formel IV, ddfl als Ausgangsprodukt eingesetzt wird, kann nach dem in der US-PS 3 511 836 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Aminogruppe kann mit Hilfe üblicher Verfahren geschützt werden, zum Beispiel auf die in der finnischen Patentanmeldung 771 741 beschreJibenenWeise«,
Piperidine der allgemeinen Formel V, worin R 3thoxy oder Amino ist, sind leicht erhältliche Verbindungen. Verbindungen, worin
1 2 R einen anderen Alkoxyrest, Benzyloxy oder die Gruppe -IR R darstellt, lassen sich aus dem Bthylester mittels üblicher Verfahrensweisen herstellen.
Piperidine der allgemeinen Formel V, worin R Alkyl, Cycloalkyl oder Benzyl ist, erhält man durch Umsetzen von U-Benzyl-piperidincarbonitril mit Alkyl-, Cycloalkyl- oder Benzyllithium oder -rnagnesiumhalogenid und Entfernen der N-Benzy!gruppe durch katalytische Hydrierung. H-Benzyl-piperidincarbonitril erhält man durch Reaktion von Carbamoylpiperidin mit Benzylchlorid und anschließend mit Acetanhydrid, Thionylchlorid oder Diphosphorpentoxid.
Die Umsetzung in Zusammenhang mit der Verfahrensalternative c) wird vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur und in einem
227758 A
58 824 12
inerten Lösungsmittel, wie Diglykoldimethylether durchgeführt· Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI köanen durch Reaktion von 3,4-Dimethoxyanilin mit dem Dimethylester der Gyanamid-dithiocarboxysäure hergestellt werden·
Die Umsetzung in Zusammenhang mit der VerfahrensVariante d) wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und in einem polaren Lösungsmittel, wie formamid durchgeführt. Die Verbindung gen der allgemeinen Formel VII sind neu und können vorteilhaft nach dem in der finnischen Patentanmeldung 800 482 beschriebenen Verfahren hergestellt werden· Dort werden 2-Amino-4,5-dimethoxybenzonitril mit Thiophosgen umgesetzt, um zu 2-isothiocyanato-4»5-dimethozybenzonitril zu gelangen, das mit Aeylpiperidin der allgemeinen Formel V umgesetzt wird, gefolgt von einer Alkylierung mit Alkyliodid, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII erhält·
Die Umsetzung in Zusammenhang mit der Verfahrensvariante e) wird bei erhöhter Temperatur und in einem inerten Lösungsmittel oder, falls möglich, unter Verwendung der Reaktionskomponente der Formel IX als Lösungsmittel durchgeführt· Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind neu und können vorteilhaft durch das Verfahren gemäß der Verfahrensalternative d) hergestellt werden·
Insbesondere wurde das Verfahren' gemäß Alternative d) als vorteilhaft gefunden· Es eignet sich auch für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in industriellem Maßstab· Alle Schritte dieser Synthese, ausgehend vom 2-Amino-4> 5-fli methoxybenzonitril , werden im gleichen Reaktionsgefäß ohne Isolierung der Zwischenverbindungen hergestellt· Wenn Ammoniumchlorid oder Harnstoff-HydroChlorid in der letzten Stufe als Reaktionsmittel eingesetzt werden, erhält man das Produkt direkt als Hydrochloride das in den meisten Fällen die pharmazeutisch bevorzugte Form darstellt· Ss werden mehr Verunreinigungen
227758 A -I-
gebildet,: wenn das Hydrocnlorid-Salz mit Salzsäure aus der Lösung der entsprechenden freien Base ausgefällt wird· Die Entfernung dieser Verunreini-
58 824 12
227758 4-r-
gangen kann ziemlich schwierig sein»
Die Wirkung der Verbindungen wurde bei intravenöser Applikation an männlichen Wistar-Ratten (240 - 290 g) untersucht, die mit Urethan (1,5 g/kg intraperitoneal) anästhesiert worden waifl? Bin Heizkissen, das mit einem mit der Dickdarm-Thermistorsonde verbundenen Thermostaten gesteuert wurde, befand sich unter den Rattan, um die Körpertemperatur auf 38 G zu halten.. Die Trachea wurde über eine Kanüle mit einem PoIyethylenröhrchen verbunden, wobei die Ratten spontan atmen konnten. Eine Oberschenkelader wurde zwecks intravenöser Injektion mit einer Kanüle versehen,. Der Blutdruck wurde an der' Oberschenkelarterie über einen Wandler (Transducer) (1,IP-15) gemessen. Die Drucksignale wurden durch einen Druckgeber (HP . 8805D) verstärkt» Der Haupt arte reindruck wurde'mit- einem entsprechenden Kurvenaufzeichner auf Papier festgehalten.
Die Wirkung der Arzneimittel bei oraler Verabreichung auf die spontane Hypertension in wachen Ratten wurde unter Einsatz eines Blutdruck-Auf zeichnungsge-rätes (Modell Ur. 8002e) untersucht. Babei setzte man spontan hypertensive Ratten vom Okamoto-Aoki-Stamm ein. Der Blutdruck wurde indirekt durch ein Schwanz-Schlag-Verfahren gemessen. Nachdem die Ratten 30 min lang bei 36 0G in einer Wärmkammer gehalten wurden, um die Pulsfrequenzen aufzuzeichnen, wurden sie .in einen Plexiglaszylinder gebracht, und von jeder Ratte sechs aufeinanderfolgende, systolische arterielle Druckmessungen vorgenommen» Das arithmetische Mittel dieser Aufzeichnungen wurde als systolischer Blutdruck genommen..
Die Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde verglichen mit denen von Prazosin und denen von zwei Verbindungen der GB-PS 2 021 108 verglichen, und zwar mit 2-(4-Diethylaminocarbonylpiperidin)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
227758 4 .*.
5S 324 12
(Referenzverbindung A) und 2-(4-Morpholinocarbo.nylpiperidin) — 4-amiu.o-6,7-dimethoxyciiinazolin (Referenzvei-bindung Β)»
Der Blutdrucksenkende Effekt der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sowohl bei intravenöser-(i.v.) als auch oraler (p.o.) Applikation ist aus der nachfolgenden Tabelle zu entnehmen. Eine Dosis von 0,1 /imal/kg wurde intravenös injiziert und der maximale Abfall des Blutdrucks' (mmllg) gemessen. Eine Dosis von 0.5 jpmol/Ratte wurde oral verabreicht und der Abfall des Blutdrucks eine, zwei und fünf Stunden nach der Applikation gemessen,.
Blutdrucksenkender Effekt der Verbindungen der Formel X bei Ratten
nf τ
| R | Blutdruckab fall (mmHg) bei 0,1 yUmol/kg i.v. | 1h | Blutdruckab fall (MMHg) bei 0,5 /uno 1/ Ratte p.o. | 5h |
| 22 | 2h | 21 | ||
| leopentyloxy | 44 | 20 | 21 | 2t) |
| Amino | 27 | 15 | 22 | 28 |
| t-Butylamino | 28 | 25 | 25 | 17 |
| Piperidino | 32 | 23 | 22 | 25 |
| 1-Azacycloheptyl | 47 | 18 | 27 | 29 |
| 1-Azacyclooctyl | 23 | 15 | 23 | 28 |
| 2-Methylpiperidin | 31 | 26 24 7 | 25 | 24 10 -2 |
| Prazosin A (R= Die.thylaüiino) B (R= Morpholine) | 36 37 30 | 31 16 5 | ||
58 824 12
227758 41
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.*
2-(3-Pyrrolidincarbonylpiperidin)-4-amino-6,7-dimethoxy-•chinazolin
Zu einer Lösung von 1,78 g (0,01 Mol) 2-Amino-4,5--dimethoxybenzonitril und 2,07 g (0,01 IvIoI) i-Cyan^-pyrrolidincarbo-· nylpiperidin in 25 ml trockenem Dimethylacetamid wurden 0,5 g (0,02 Mol) Ilatriumhydrid gegeben. Die Lösung wurde unter Stick stoffatmosphäre fünf Stunden bei 80 0G erwärmt, lach dem Abkühlen wurden 50 ml Wasser hinzugegeben und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen, und zwar mehrmals mit Wasser, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der verbleibende Rest aus einem Gemisch von Sthanol-Wasser (80:20). kristallisiert. Man erhielt 1,2 g 2-(3-Pyrrolidincarbonylpiperidin)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin mit einem Schmelzpunkt von 134-136 0G. Die Ausbeute betrug 30 %.
2-(4-Pyrrolidincarbonylpiperidin)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid
Sine Lösung von 2,4 g(0,01 Mol) 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin und 1,82 g (0,01 Mol) 4-Pyrrolidincarbonylpiperidin in 30 ml Isoamylalkohol wurden unter Rückfluß 18 Stunden lang gehalten, liach dem Abkühlen wurde der niederschlag abfiltriert, mit Bther gewaschen und getrocknet. 1,0_g 2-(4-Pyrrolidincarbonylpiperidin)4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 201-203 0G. bei einer Ausbeute von 24 % wurden erhalten. .
2-(4-Pyrrolidincarbony!piperidin)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid
Sine Lösung von 1,0. g (0,004 Mol) S-Methyl-I-cyan-I'-(3,4-dimethoxyphenyl)isothioharnstofi. und 0,78 g (0,004 Mol)
53 824 12
227758 4 -.5-
4-Pyrrolidincarbonylpiperidin in 15 ml Diglykoldimethylether wurde, unter Rückfluß fünf Stunden lang gehalten. ITach dem Abkühlen setzte man Wasser hinzu und extrahierte die Lösung mit Chloroform. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dem Extrakt wurde eine etherische Lösung von Chlorwasserstoff säure hinzugegeben, wobei das Produkt kristallisiertet, Nach der UmSristallisation aus einem Gemisch von Was-ser/Ethanol (80:20) erhielt man 0,35 g 2-(4-Pyrrolidincarbonylpiperidin)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 201 - 203 0C bei einer Ausbeute von 21 %.
2-(4-Sthoxycarbony!piperidin)-4-amino-o,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid
Ein Gemisch von 39,1 g (0,1 Mol) Methyl-n-(2-cyan-4,5-dimethoxyphenyl)(4-ethoxycarbonylpiperidin)thioformamidat und 160 g (3 Mole) Ammoniumchlorid (als Alternative: 3 Mole Harnstoff-Hydrochlorid) in 400 ml Formamid wurden 24 Stunden lang im Stickstoffstrom unier Rühren auf 120 0C erhitzt, abgekühlt und mit 400 ml Wasser versetzt. Das gefällte Produkt wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen sowie mit Aceton und getrocknet. 20,0 g 2-(4-3thoxycarbonylpiperidin)-4-amino-6,7 diniethoxychinazolin-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 260 - 2o5 0C wurden bei einer Ausbeute van 50 % erhalten.
2-(4-Pyrrolidinearbony!piperidin)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
3ine Lösung von 3,6 g (0,01 Mol) 2-(4-3thoxycarbonyl)-piperidin-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin in 1Op ml Pyrrolidin wurden 42 Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rest aus einem Gemisch von Ethanol/Wasser (80:20) kristallisiert« Man .
53 824 12
227758 4-«-
erhielt 3,6 g 2-(4~Pyrrolidincarbonylpiperidin)-4-amino-6,7-dMethoxychinazolin-mit einem Schmelzpunkt von 312 314 G bei einer Aasbeute von 94 % ·
2-(3-Pyrrolidincarbonylpiperidin)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
Ein Gemisch von 41,6 g (0,1 Mol) Methyl-l-(2-cyan-4,S-oxypheny^-O-pyrrolidincarbonylpiperidinjthiofomainidat und 160 g Äirimoniuiüchlorid in-400 ml Formamid wurden 24 Stunden lang" in einem Stickstoffstrom auf 120 G erhitzt» Anschließend wurden 400 ml'Wasser hinzugegeben, das Gemisch mit konzentriertem Ammoniak basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der verbliebene Rest wurde aus einem Gemisch von Bthanol/Wasser kristallisiert (80:20) und man erhielt 30,8 g 2-(3-PyJ?J?olidincarbony!piperidin)^-amino-öjT-dimethoxychinazolin mit einem Schmelzpunkt von 134 - 136 0G bei einer Ausbeute von 80 %.
2-(4-?yrrolidincarbonylpiperidin)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-B^drochlorid
Unter Einsatz von 41,6 g Methyl-U-(2-cyan-4,5-dimethoxyphenyl)-(4-pyrrolidincarbonylpiperidih)-thioformamidat als Ausgangsmaterial und in der im Beispiel'4 beschriebenen Verfahrensweise erhielt man 35,8 g' 2-(4-Pyrrolidincarbony!piperidin )-4-amino-6,7-dimethoxychinazölin-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 201 - 203 0C bei einer 85%igen Ausbeute«
2-(4-Neopentyloxycarbonylpiperidin)-4-amino-o,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid
Unter Binsatz von 43,3 g Methyl-lT-(2-cyan-4,5-dimethoxyphenyl)-(4-neopentyloxycarbony!piperidin)thioformamidat als Aus-
227758 *-«-
58 824 12
gangsmaterial und nach, der im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise erhielt man 16,0 g 2-(4-Neopentylo3cycarbonylpiperidin)-4-smino-6,7-diBiethp±ychina2;ölin-H3/drochlorid mit einem Schmelzpunkt von 269 - 272 0G bei einer Ausbeute von 37 %.
2-(4-Piperidincarbonylpipefidin)-4-amino-6,7-dimethoxychiJnazolin
Unter Einsatz von 43 g Methyl-lT-(2-cyan-4,5-dEkmethozyphenyl) (4-piperidincarbonylpiperidin)thiofQrmamidat als Ausgangsmaterial und nach dem im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren erkielt man 24 g 2-(4-Piperidincarbonylp:iperidin)-4-aniino-6,7-diniethos:ychinazolin mit einem Schmelzpunkt von 125 - 128 0C bei einer Ausbeute von 61 %,
Beispiel 10 '
'( + )-2-(3-3tlioxycar'bonylpiperidin)-4-ainino-6,7-diinetiioxyGhiaazolin
Unter Einsatz von 39,1 g ( + )-Methyl-iT-(2-cyan-4,.5-dimethoxyphenyl)-(3-ethoxycarbonylpiperidin)thioformamidat als Ausgangs material und nach der im Beispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise erhielt man 24,0 g (+)-2-(3-Sthoxycarbonylpiperidin)-4-sinino-6,7-dime thoxychinazoiin mit einem Schmelzpunkt von 227 - 230 0G, einem /flfr_7ß0 +94,2° bei einer Ausbeute von 67%.
(-)-2-(3-3thoxycarbonylpiperidin)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin
Unter Einsatz von 39,1 g _ (-)-Methyl-ET-(2-cyan-4,5-dimethoxyphenyl)-(3-ethoxycarbony!piperidin)thioformamidat als Ausgangsmaterial und nach.der im Beispiel 6 beschriebenen Ver- fahrensweise erhielt man 25*0 g (-)-2-(3-Sthoxycarbonylpiperidin)-4-amino-6,7-dimethoxychinäzolin'in einer Ausbeute von 69 % und mit folgenden Kenndaten: Schmelzpunkt 227 - 229 0G,
58 824 12
227758
/öc_g20 -96,0° (0,2 I HGl, c= 5 g/100 ml).
Beispiel 12 -
2-(4-( 1-/^etidinyl)carbony!piperidin)-4-ämino-6,7-dimethoxychinazolin
Unter Einsatz von 2-(4-Sthoxycarbonyl)-piperidin-4-amino-6,7-diinethoxychinazolin und Azetidin als Ausgangsmaterial und nach der im Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise erhielt man 2-(4-(1-Azetidinyl)carbonylpiperidin)4-amino-6,7-dimethoxychinazolin bei 80 %iger Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von 238 - 244#°C.
2-(4-Carbamoylpiperidin)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-HydroChlorid
Ein Gemisch '^on 180 g (0,5 Mol) Methyl-H-(2-cyan-4,5-dimetiioxyphenyl)-(4-carbamoylpiperidin)thiofomamidat und 780 g Ammoniumchlorid in 2600 ml Formamid wurde unter Rühren für 24 Stunden in einem Stickstoffstrom auf 120 0G erhitzt, lach dem- Abkühlen wurden 1300 ml'Wasser hinzugegeben und der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhielt 130 g 2-(4-Qarbamoylpiperidin)-4-amino-ö^-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid in 80 %iger Ausbeute und mit einem Schmelzpunkt von 273 - 276 G.
2-(4-tert-Butylcarbamoylpipe2?idin)-4-amino-6,7-dimethosychinazolin-Hydrochlorid
Ein Gemisch von 1,3 g (0,003 Mol) B£%hyl-N-(2-cyan-4,5-dimethoxyphenyl)-(4-tert-butylcarbamoylpiperidin)thioformamidat und 39 g Ammoniumchlorid in.10 ml Formamid wurden unter Rühren 24 Stunden lang in einem Stickstoffstrom erhitzt. Hach
227758
58 824 12 lh -H-
dem Abkühlen wurde Wasser und konzentrierter Ammoniak bis zum Erreichen des PH-Wertes 9,0 hinzugegeben. Die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbliebene Rest wurde in Ethanol, aufgelöst und gasförmiger Chlorwasserstoff zur Ausfällung des Hydrochlorid-Salzes hinzugeführt. Lian erhielt 0,4 g 2-(4-tert-Butylcarbamoylpiperidin)-4-ami— no-GjT-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid in 31 %iger Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von 129 - 132 0C.
2-(4--(2-Me thy !piperidin )carbonylpipe ridin)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid
ain Gemisch von 44,5 g (0,1 Hol) Methyl-I\T-(2cyan-4,5-diineth*· oxyphenyl)-(4-(2-methylpiperidin)carbonylpiperidin)thioformamidat und 1oO g Ammoniumchlorid in 500 ml Formamid wurden Stunden lang bei 120 0C erhitzte Das Prodkkt wurde nach der im Beispiel 6 beschriebenen Weise isoliert. Man erhielt 29,4 g 2-(4-(2-Methy!piperidin)carbonyIpiperidin)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid mit einer Ausbeute von 71 % und einem Schmelzpunkt von 140 - 143 0C..
2-(4-(Azacyclohept-i-yl-carbonyl)piperidin)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid
Sin Gemisch von 89 g (0,2 Mol) Methyl-H-(2-cyan-4,5-dimethoxjT-phenyl) -(4-(azacyclohept-1 -yl-carbonyl) piperidin) -thioformamidat und 300 g Ammoniumchlorid in 1000 ml Formamid wurden für 24 Stunden bei 120 0C erwärmt. Das Produkt wurde wie im Beispiel 6 isoliert. 45,5 g 2-(4-(Azacyclohept-1-ylcarbonyl)piperidin)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid wurden bei 55 %iger Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von 234 - 235 0C erhalten..
58 824 12
58 A -
2-(4-(Azacyclooct-1-yl-carbonyl)piperidin-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid
Unter Einsatz von 22,95 g (0,05 Mol) Methyl-li-(2-öyan-4,5-dimethoxypheny1)-(4-(azacyorlooct-i-yl-carbonyl)piperidin)-thioformamidat als Ausgangsmaterial und nach der im Beispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise erhielt man 12,8 g 2-(4-(Azacyclooct-1-yl-carbonyl)piperidin)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid in einer Ausbeute von 60 % und mit einem Schmelzpunkt von 237 - 239 0C.
(+)-2-(3-Pyrrolidincarbonylpiperidin)-4-3TuInO-S,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid
Unter "Einsatz von 2,2 g (0,0053 Mol) ( + )-I,!ethyl-n-(2-cyan-4,5-dimethp±yphenyl)-(3-pyrrolidincarbony!piperidin)thioformamidat und mit der Verfahrensweise gemäß Beispiel 6 erhielt man 1,8 g (+)-2-(3-Pyrrolidincarbony!piperidin)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid in 81 %iger Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von 184 - 188 0G und /~©^g20 +3,0 ^0,5°.
(-)-2-(3-Pyrrolidincarbonylpiperidin)4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid.
Unter Einsatz von 2,5 g (0,006 Mo!) (-)-Methyl-l-(2-cyan-4,5-dimethoxyphenyl)-(3-pyrrolidincarbony!piperidin)thioformamidat als Ausgangsmaterial und nach der im Beispiel δ beschreibenen Verfahrensweise erhielt man 2,1 g (-)-2-(3-Pyrrolidincarbonyl piperidin)-4-amino-6,7-diinethoxychinazolin-Hydrochlorid in 83 %iger Ausbeute und mit einem Schmelzpunkt von 182 - 188 0G, ß*-jf "4 ±0,5° .
58 82^ 12
227758 4-
2-(4-(2,5-Dimethy!pyrrolidinearbonyl)-piperidin)-4-amino-G^-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid '
Unter S.nsatz von 3,8 g (0,006 MoI) Methyl-lT-(2-cyan-4,5-dimethoxyphenyl)-(4-(2,5-diinethy!pyrrolidinearbonyl)-piperidin )thioformamidat als Ausgangsinaterial und nach der im Beispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise erhielt man 0,5 g 2-(4-(2,5-DimsthyIpyrrolidincarbonyl)-piperidin)-4-amino-6,7-dimethoxychinazoün-Hydrochlorid in 19 %iger Ausbeute und mit einem Schmelzpunkt von 243 - 252
0C
C.
2-(4-(2,6-Dimethylpiperidincarbonyl)-piperidin)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid
Unter Einsatz von 3,7 g (G,008 Mol) Methyl-I;j-(2-cyan-4,5-dimethoxyphenyl)-(4-(2,6-dimethylpiperidincarbonyl)-piperidin) thioformamidat und- nach der im Beispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise erhielt man 0,6 g 2-(4-(2,6-Dimethylpiperidinc arbonyl) piperidin i^-smino-ö^-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid ±aä 16 % iger Ausbeute und mit einem Schmelzpunkt von 270 - 274 0O.
2-(4-Acetylpiperidin)-amino-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid
Un&er Einsatz von 10,0 g (Q,028 Mol) Iviethyl-5F-(2-cyan-4,5-dimethoxyphenyl)-(4-acetylpiperidin)thioformamidat als Aasgangsmaterial und"nach der im Beispiel β beschriebenen Verfahrensweise erhielt man 2,3 g 2-(4-Acet5rlpiperidin)-4-amino-o^-dimethoxychinazolin-HydrochlQir.id in 22 %iger Ausbeute und mit einem Schmelzpunkt von 140-142 Ce
2-(4-Propionylpiperidin)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid
2277 58 4-
58 824 12 49
Unter Einsatz von 5,6g (0,015 Mol) Methyl-I\T-(2-cyan-4,5-dimethoxyphenyl)-(4-propio\nylpiperidin)thiofomamidat als Aasgangsmaterial und nach der im Beispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise erhielt man 1,9 g 2-(4-Propionylpiperidin)-4-3mino-6,7-dimetho:xychinazolin-Hydrochlorid in 32 %iger Ausbeute und mit einem Schmelzpunkt von 167 - 170 0G.
2-(4-Valeroylpiperidin)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid
Unter Einsatz von 9,2 g (0,023 Mol) Methyl-H-(2cyan-4,5-dimethoxyphenyl)-(4-n-valeroylpiperidin)thioformamidat als Ausgangsmaterial und nach der im Beispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise erhielt man 4,7 g 2-(4-n-Valeroylpiperidin)-4-amino-6,7-dimetho2ychinazolin-Hydrochlorid in 50 %iger Aus-
0G beute und mit einem Schmelzpunkt von 196-199 ·
2-(4-Gyclohexylcarbonylpiperidin)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid
Unter Einsatz von 9,50 g (0,022 Mol) Methyl-N-(2-cyan-4,5-dimethoxyphenyl)-(4-cyclohexylcarbonylpiperidin)thioformamidat als Ausgangsmaterial und nach der in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrensweise erhielt man 3,7 g 2-(4TCyclohexylcarbonylpiperidini^-amino-ö^-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid in 38 %iger Ausbeute und mit einein Schmelzpunkt von 290 - 293 0C.
Claims (4)
1 2
bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, oder worin R und R zusammen mit dem Stickstoffatom eine zyklische Aminogruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen bildet, wobei die Aminogruppe durch eine oder zwei üTiederalkylgruppen substituiert sein kann,.darstellt, oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, gekennzeichnet dadurch, daß
a) ein 2-substituiertes 4»5-*Dimethoxyanilin der allgemeinen Formel II
58 824 12
2277 58-4-»-·
II
worin Z eine Cyan- oder Amidingruppe ist, mit einem Acylpiperidinderivat der allgemeinen Formel III
COR
III
worin Z' eine Cyan- oder Amidingruppe ist, umgesetzt wird,
b) ein^ 4-Amino-6,7-dimethoxy2-chinazolinyl-halogenid der allgemeinen Formel IY
IV
worin Σ Chlor oder Brom darstellt und dessen Aminogruppe.ge· scliützt sein kann, falls dies gewünscht wird, mit einem Aeylpiperidin der allgemeinen Formel V
umgesetzt wird und die gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe entfernt wird,
227758 A -
. 58 824 12
c) ein S-Alkyl-N-cyan-l<T'-(3,4-dimethoxyp]ienyl)isotjb.ioharnstoff der allgemeinen Formel VI
worin R' eine Niederalkylgruppe darstellt, mit einem Acylpiperidin der allgemeinen Formel V umgesetzt wird,
d) ein Allcyl-l\r-(2-cyan-4,5-dimethoxyphenyl)acylpiperidinthioformamidat der allgemeinen Formel 711
711
worin R' eine Uiederalkylgruppe ist, mit Ammoniak, Ammoniumhalogeniä, Harnstoff oder Harnstoff-Hydrohalogenid umgesetzt wird, oder ..
e) zur Herstellung von 7erbindungen der allgemeinen Formel I,
in denen R die Gruppe -UR R darstellt, ein 2-(Acylpiperidin) -4-amino-6,7-dinithoxychinazolin der allgemeinen Formel 7III
VIII
worin GOR eine aktivierte Karbonsäuregruppe, wie ein Ester, ein gemischtes Anhydrid oder einß Säurehalogenid ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel IX
2277 58 4 -^- ?5.5.i<»i
58 824/12
R1
HU IX
V
umsetzt, und gewünschtenfalls das Endprodukt der allgemeinen Formel I in seine pharmazeutisch annehmbaren Salze umwandelt oder, falls das Endprodukt ein razemisches Gemisch ist, die optisch aktiven Isomeren isoliert oder, falls das Endprodukt in Form eines Salzes vorliegt, die freie Base isoliert,
1 2
worin R oder R Wasserstoff oder eine Alkylkette mit 4
1. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 2—Piperidin-4-amino-6,7-dimethoxychinazoline der allgemeinen'Formel I
.COR
worin R Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Alkoxy mit 1 bis 5
12
Kohlenstoffatomen, Benzyloxy, oder die Gruppe -HR R ,.
2. Verfahren nach Punkt 1f gekennzeichnet dadurch, daß R eine Alkoxvkette mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt·
3· Verfahren nach Punkt 1* gekennzeichnet dadurch» daß R eine Aminogruppe darstellt.
4» Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R eine zyklische Aminogruppe, die durch eine oder zwei Hiederalky!gruppen substituiert sein kann, darstellt·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI800481A FI800481A (fi) | 1980-02-19 | 1980-02-19 | Foerfarande foer framstaellning av substituerade acylpiperidiner |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD158775A5 true DD158775A5 (de) | 1983-02-02 |
Family
ID=8513260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD81227758A DD158775A5 (de) | 1980-02-19 | 1981-02-19 | Verfahren zur herstellung neuer piperidinochinazoline |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0034471A1 (de) |
| JP (1) | JPS56131578A (de) |
| AR (1) | AR228051A1 (de) |
| AU (1) | AU6739681A (de) |
| BG (1) | BG35041A3 (de) |
| DD (1) | DD158775A5 (de) |
| DK (1) | DK71681A (de) |
| ES (1) | ES499558A0 (de) |
| FI (1) | FI800481A (de) |
| GR (1) | GR66282B (de) |
| IL (1) | IL62113A0 (de) |
| IN (1) | IN152325B (de) |
| NO (1) | NO810548L (de) |
| NZ (1) | NZ196229A (de) |
| PL (1) | PL229760A1 (de) |
| PT (1) | PT72510B (de) |
| SU (1) | SU1042616A3 (de) |
| YU (1) | YU34181A (de) |
| ZA (1) | ZA81902B (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES515338A0 (es) * | 1981-09-09 | 1983-11-01 | Orion Yhtymae Oy | "metodo para la preparacion de piperidinilquinazolidinas substituidas". |
| CA2077252C (en) * | 1992-08-31 | 2001-04-10 | Khashayar Karimian | Methods of making ureas and guanidines, and intermediates therefor |
| AU2009315761A1 (en) | 2008-11-14 | 2010-05-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Quinazoline derivatives as NK3 receptor antagonists |
| TWI771327B (zh) * | 2016-10-05 | 2022-07-21 | 英商使命醫療公司 | 新穎化合物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2321890A1 (fr) * | 1975-08-26 | 1977-03-25 | Synthelabo | Nouveaux derives de la quinazoline, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment |
-
1980
- 1980-02-19 FI FI800481A patent/FI800481A/fi not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-02-10 NZ NZ196229A patent/NZ196229A/xx unknown
- 1981-02-10 YU YU00341/81A patent/YU34181A/xx unknown
- 1981-02-11 IL IL62113A patent/IL62113A0/xx unknown
- 1981-02-11 ZA ZA00810902A patent/ZA81902B/xx unknown
- 1981-02-12 EP EP81300579A patent/EP0034471A1/de not_active Withdrawn
- 1981-02-16 PT PT72510A patent/PT72510B/pt unknown
- 1981-02-18 AU AU67396/81A patent/AU6739681A/en not_active Abandoned
- 1981-02-18 SU SU813250801A patent/SU1042616A3/ru active
- 1981-02-18 DK DK71681A patent/DK71681A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-02-18 NO NO810548A patent/NO810548L/no unknown
- 1981-02-18 GR GR64174A patent/GR66282B/el unknown
- 1981-02-18 BG BG050877A patent/BG35041A3/xx unknown
- 1981-02-18 ES ES499558A patent/ES499558A0/es active Granted
- 1981-02-19 PL PL22976081A patent/PL229760A1/xx unknown
- 1981-02-19 JP JP2231581A patent/JPS56131578A/ja active Pending
- 1981-02-19 DD DD81227758A patent/DD158775A5/de unknown
- 1981-02-19 AR AR284351A patent/AR228051A1/es active
- 1981-02-20 IN IN198/CAL/81A patent/IN152325B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IN152325B (de) | 1983-12-17 |
| BG35041A3 (en) | 1984-01-16 |
| AU6739681A (en) | 1981-08-27 |
| ES8301963A1 (es) | 1982-12-16 |
| DK71681A (da) | 1981-08-20 |
| YU34181A (en) | 1983-10-31 |
| JPS56131578A (en) | 1981-10-15 |
| NO810548L (no) | 1981-08-20 |
| EP0034471A1 (de) | 1981-08-26 |
| PT72510A (en) | 1981-03-01 |
| FI800481A (fi) | 1981-08-20 |
| AR228051A1 (es) | 1983-01-14 |
| ES499558A0 (es) | 1982-12-16 |
| ZA81902B (en) | 1982-02-24 |
| SU1042616A3 (ru) | 1983-09-15 |
| GR66282B (de) | 1981-02-20 |
| PT72510B (en) | 1983-02-01 |
| PL229760A1 (de) | 1982-04-13 |
| IL62113A0 (en) | 1981-03-31 |
| NZ196229A (en) | 1983-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0726899B1 (de) | Neue pyrazincarboxamidderivate, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DE3248160A1 (de) | 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)-butyl)-1-piperazinyl)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten | |
| DE3105330C2 (de) | ||
| EP0013894B1 (de) | Neue Arylether, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0000220B1 (de) | Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| CH664757A5 (de) | Pharmazeutisch nuetzliche dihydropyridinylcarbonsaeureamide und ester. | |
| EP0483580A2 (de) | 1-(2-Arylethyl)-Pyrrolidine | |
| DE69521037T2 (de) | Chinazolinylamino derivate mit alfa-antagonist wirkung | |
| DE2712023A1 (de) | Sulfonamidoaminobenzoesaeurederivate, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben | |
| DE69127976T2 (de) | Tropolonderivate und pharmazeutische zubereitungen davon zur vorbeugung und behandlung von ischämischen krankheiten | |
| EP0105210B1 (de) | Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung | |
| DD284875A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-[(diarylmethoxy)-alkyl]-pyrrolidinen und -piperidinen | |
| DE3529994A1 (de) | Indolinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung | |
| DD145104B3 (de) | Verfahren zur herstellung von polyalkoxyphenylpyrrolidone | |
| DD158775A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer piperidinochinazoline | |
| EP0175187A1 (de) | Neue, eine Imidazol-gruppe enthaltende 3,4-Dihydro-2(1H)-Pyridone und 2(1H)-Pyridone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE1620016C3 (de) | 3-{Piperazinoalkyl)-pyrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| WO1979000426A1 (en) | Cyclic diamine n,n'-disubstituted and process for preparing the same | |
| DD157614A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrimidyl-chinazolinen | |
| DE3132915A1 (de) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP0225866B1 (de) | Chinazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung | |
| DE2725019A1 (de) | Verfahren zur herstellung substituierter aminochinazolinderivate und zwischenprodukte dafuer | |
| DE1232587B (de) | Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten | |
| EP0104445A2 (de) | Piperidinochinoxalin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE2265095C2 (de) | "1-[4-(p-Fluorphenyl)-4-oxo-2-butenyl]-4-(o-methoxyphenyl)-piperazin und seine Salze mit Säuren sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel" |