DE1232587B - Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten

Info

Publication number
DE1232587B
DE1232587B DEC31848A DEC0031848A DE1232587B DE 1232587 B DE1232587 B DE 1232587B DE C31848 A DEC31848 A DE C31848A DE C0031848 A DEC0031848 A DE C0031848A DE 1232587 B DE1232587 B DE 1232587B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
general formula
piperazine
ethanol
phenoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEC31848A
Other languages
English (en)
Inventor
George Destevens
Robert Paul Mull
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of DE1232587B publication Critical patent/DE1232587B/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND Int. Cl.:
C07d
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche KL: 12p-6
Nummer: 1 232 587
Aktenzeichen: C 31848IV d/12 ρ
Anmeldetag: 10. Januar 1964
Auslegetag: 19. Januar 1967
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung von
Piperazinderivaten
0-(CH2),
R3
worin m die Zahl 3 oder 4, Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R.2 und R3 Wasserstoffatome oder niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen bedeuten, und von ihren Salzen.
Die Verfahrensprodukte weisen antiinflammatorische, antihypertensive, tranquilisierende und sedative Wirkungen auf, besitzen aber auch adrenolytische, antihistaminische oder antifibrillatorische Eigenschaften und können entsprechend als antiinflammatorische, hypotensive, tranquilisierende oder sedative Mittel oder als gefäßerweiternde Mittel bei peripheren Gefäßkrankheiten, wie Reynaudsche Krankheit oder Causalgia, verwendet werden. Die neuen Substanzen sind auch Antagonisten von Verbindungen, welche einen starken Effekt auf das Gewebe ausüben, wie das l-(3',4'-Dihydroxy-phenyl)-2-aminoäthanol. Ferner können sie als diagnostische Mittel zur Kontrolle der Nebennierenfunktion verwendet werden, da sie bei den normal funktionierenden Nebennieren die Ausscheidung von blutdrucksteigernden Substanzen, wie 3,4-Dihydroxy-a-(methylamino-methyl)-benzylalkohol oder l-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-amino-äthanol, unterdrücken, oder als antihistaminische Mittel eingesetzt werden. Die neuen Verbindungen können überdies als antifibrillatorische Mittel zur Behandlung von neurogenen oder cardiogenen Auricular- oder Ventricular-Fibrillationen verwendet werden.
Die hypotensive Wirkung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung läßt sich am mit dem Natriumsalz der 5-Äthyl-5-phenyl-(2')-barbitursäure anästhetisierten Hund nachweisen, wobei man die Beeinflussung des Blutdruckes 4 Stunden verfolgt. So ruft z. B. das l-(4'-Phenoxy-butyl)-4-(2'-methylphenyl)-piperazin-dihydrochlorid in einer Dosis von 1 mg/kg bei oraler Verabreichung eine Blutdrucksenkung von 46 mm Hg hervor. Als Vergleichssubstanz wurde das 4,5,6,7-Tetrachlor-2-(trimethylammonium-äthyl)-2-methyl-isoindolinium-dichlorid verwendet, welches unter gleichen Bedingungen eine Blutdrucksenkung von 45 mm Hg auslöst.
Die Toxizität (LD50) der obengenannten neuen Verbindung beträgt an der Ratte bei oraler Verab
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter:
Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies,
Dr. rer. nat. B. Redies, Dr. rer. nat. D. Türk
und Dipl.-Ing. Ch. Gille, Patentanwälte,
Opladen, Rennbaumstr. 27
Als Erfinder benannt:
George deStevens, Woodland Park, Summit, N. J.; Robert Paul Mull, Florham Park, N. J. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 14. Januar 1963 (251047) vom 11. Februar 1963 (257784), vom 10. April 1963 (271 890),
vom 4. November 1963
(321 334)
reichung 558 ±9,88 mg/kg. Die Vergleichssubstanz hat eine wesentlich höhere Toxizität; sie hat am gleichen Versuchstier bei oraler Verabreichung einen LDso-Wert von 320 ±12,53 mg/kg.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze werden dadurch erhalten, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
V-O-(CH2V-Y III Ri
worin Y eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe bedeutet, umsetzt oder
609 758/313
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
/ V- O — (CH2)m — NH2 IV
,^-O —(CH2)m —N mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
V io
H2N
R3
umsetzt oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ri
Ri
O — (CH2)m — NH NH
R3
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
umsetzt oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Y Y
Xo
Ri
Ri
O — (CH2W — C — N N
worin Xo ein Sauerstoffatom und m' die Zahl 2 oder 3 bedeutet, mit einem Leichtmetallhydrid, katalytisch erregtem Wasserstoff oder elektrolytisch reduziert oder
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel X, worin Xo ein Schwefelatom bedeutet, mit Raney-Nickel behandelt
und gegebenenfalls anschließend so erhaltene Salze mit basischen Mitteln in die freien Verbindungen umwandelt oder erhaltene freie Verbindungen mit Säuren in ihre Salze überführt.
Bei der Verfahrensweise a) sind die als Ausgangsstoffe verwendeten Salze einer Piperazinverbindung der allgemeinen Formel II vornehmlich Metallsalze, wie Alkalimetall-, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalze. Diese werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. So wird z. B. die Piperazinverbindung der obengenannten Formel in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch aufgelöst und die Lösung mit einem Alkalimetall, z. B. Natrium, mit einem Alkalimetallhydrid oder -amid, wie Lithium-, Natrium-, Kaliumhydrid oder -amid, mit einem Alkalimetallcarbonat, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einem Alkalimetall-niederalkanolat, gegebenenfalls unter Kühlen oder Erhitzen und/oder in einer Inertgasatmosphäre, z. B. unter Stickstoff, behandelt. Man kann aber auch ein metallsalzbildendes Reagens zu einer Lösung eines Gemisches der beiden Ausgangsstoffe zusetzen, wobei das Salz im Reaktionsgemisch entsteht.
In der oben angegebenen Formel III bedeutet Y in erster Linie ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom oder Bromatom, ferner eine Sulfonyloxygruppe, z. B. Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe.
Die Reaktion wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Wird die freie Piperazinverbindung der allgemeinen Formel II verwendet, so kann die sich bildende Säure mit einem Überschuß an der genannten Piperazinverbindung oder mit einem anderen basischen Mittel, wie Natriumacetat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, neutralisiert werden.
Ein Salz des Ausgangsstoffes mit einer Säure wird in Gegenwart von überschüssigem salzbildendem Reagens mit einem reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel III umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, gegebenenfalls unter Kühlung oder vorzugsweise Erhitzen, in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre, oder in einem geschlossenen Gefäß durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verfahrensweise b) wird in an sich bekannter
Weise, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, in einer Inertgasatmosphäre, in einem geschlossenen Gefäß und/oder in Gegenwart einer Base durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So läßt sich z. B. ein reaktionsfähiger Ester der allgemeinen Formel III durch Umsetzung mit Ammoniak oder mit einem äquivalenten Reagens, wie mit einer Phthalimid-N-alkalimetallverbindung und Umsetzung des Zwischenprodukts mit Hydrazin, in ein Amin der allgemeinen Formel IV überführen.
Die für die Verfahrensweise c) benötigten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI werden z. B. durch Umsetzung eines reaktionsfähigen Esters der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ri
HN
VIa
IO
und überführung der freien Hydroxygruppen der erhaltenen Verbindung in reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppen, z. B. in Halogenatome, wie Chloratome, z. B. durch Behandlung *mit einem Thionylhalogenid, wie Thionylchlorid, oder mit einem Phosphorhalogenid, z. B. Phosphortribromid, oder in eine organische Sulfonyloxygruppe, z. B. Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, z. B. durch Einwirkung eines organischen Sulfonsäurehalogenids, z. B. Methansulfonsäurechlorids oder p-Toluolsulfonsäurechlorids, hergestellt werden.
Bei der Verfahrensweise d) arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, z. B. eines Überschusses des Ausgangsstoffs der allgemeinen Formel VIII. Die letztgenannten Ausgangsstoffe können durch Umsetzung von mehr als 1 Mol eines Äthylendiamins der allgemeinen Formel
H2N
NH
30
R3
mit 1 Mol eines reaktionsfähigen Esters der allgemeinen Formel III hergestellt werden.
Bei der Verfahrensweise e) wird mit einem Leichtmetallhydrid, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren, z. B. Kupfer-Chrom-Katalysatoren, oder elektrolytisch reduziert.
Die bei den Verfahrensweisen e) und f) verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich nach an sich bekannten Verfahren, z. B. durch Umsetzung eines Piperazins der allgemeinen Formel II mit einem Säurehalogenid, z. B. -chlorid, einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
O — (CH2W — C — OH
Xa
und gegebenenfalls anschließend Umwandlung der Carbonylgruppe einer erhaltenen Verbindung der Formel X in eine Thiocarbonylgruppe, z. B. durch Behandlung mit Phosphorpentasulfid, herstellen.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man den Endstoff in freier Form oder in Form seiner Salze mit Säuren. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch deren Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate, erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindungen mit Säuren können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalihydroxyden oder Ionenaustauschern. Anderseits können erhaltene freie Basen mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere mit therapeutisch verwendbaren Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure, Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder ρ - Amino - salicylsäure, Methylen - bis - [2 - hydroxynaphthoesäure-(3)], Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon- oder Äthylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure in die Salze übergeführt werden.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindung dienen, indem man die freie Verbindung in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freie Verbindung freimacht.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 7,2 g l-(2'-Methyl-phenyl)-piperazin und 4,4 g Natriumcarbonat in 125 ml Äthanol wird unter Rückfluß 4 Stunden gekocht, abgekühlt und mit 7,6 g 4-Phenoxy-butylchlorid behandelt. Man kocht das Reaktionsgemisch unter Rühren 19 Stunden, kühlt ab, filtriert und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Das gebildete 4-(2'-Methyl-phenyl)-l-(4"-phenoxy-butyl)-piperazin der Formel
O —CH2- CH2-CH2- CH2-N N
CH3
wird durch Destillation gereinigt; es siedet bei 180 bis 18470,07 mm. Das Produkt wird in sein Dihydrochlorid durch Behandlung der äthanolischen Lösung der freien Base mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol übergeführt. Das 4 - (2' - Methyl - phenyl) -1 - (4" - phenoxy - butyl) - piperazin-dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus wenig Äthanol bei 183;; Ausbeute 4,35 g.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 7,8 g 1-Phenyl-piperazin und 4,45 g Natriumcarbonat in 170 ml Äthanol wird unter Rück-
fluß 4 Stunden gekocht, auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 7,7 g 4-Phenoxy-butylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden unter Rück-
fluß gekocht, abgekühlt, filtriert und eingedampft. Das gewünschte 4-Phenyl-l-(4'-phenoxy-butyl)-piperazin der Formel
/ X
O — CH2 — CH2 — CH2 — CH2 — N
wird durch Destillation des Rückstandes isoliert io mit 15 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasser-
und destilliert bei 170 bis 18670,05 mm über; Aus- stoff in Äthanol behandelt und mit Diäthyläther
beute 4,0 g. verdünnt. Das kristalline 4-Phenyl-l-(4'-phenoxy-
Eine Lösung von 1,0 g 4-Phenyl-l-(4'-phenoxy- butyl)-piperazin-dihydrochlorid wird gesammelt und
butyl)-piperazin in 50ml Äthanol wird gekühlt, aus Äthanol umkristallisiert; F. 206°; Ausbeute 0,8 g.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 4,75 g 4-Phenoxy-butylchlorid, eingedampft und der ölige Rückstand in Diäthyl-
4,94 g l-(3'-Methoxy-phenyl)-piperazin und 2,7 g äther aufgenommen. Die organische Lösung wird
Natriumcarbonat in 150 ml Äthanol wird 48 Stunden 20 filtriert, eingedampft und der Rückstand destilliert,
unter Rückfluß gekocht und dann auf Raumtempe- Das 4-(3'-Methoxy-phenyl)-l-(4"-phenoxy-butyl)-
ratur abgekühlt. Das anorganische Material wird piperazin der Formel
abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck
O — CH2 — CH2 — CH2 — CH2 -0
OCH3
destilliert bei 206 bis 20870,07 mm über; Ausbeute 3,9 g.
0,5 g der freien Base werden in 10 ml Äthanol gelöst, die Lösung wird gekühlt, dann mit 10 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt und mit Diäthyläther verdünnt. Das 4-(3'-Methoxy-phenyl)-l-(4"-phenoxy-butyl)-piperazin-dihydrochlorid wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert; F. 192 bis 193°; Ausbeute 0,6 g.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 7,54 g 1-Phenyl-piperazin, 4,94 g Natriumcarbonat und 10,0 g 3-Phenoxy-propylbromid in 250 ml Äthanol wird 48 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann abgekühlt. Das anorganische Material wird abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen. Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Beim Erwärmen unter stark vermindertem Druck wird der ölige Rückstand amorph. Man löst dieses Material in ungefähr 20 ml Aceton auf, kühlt die Lösung ab, behandelt sie unter Rühren mit 10 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol und verdünnt sie mit Äther. Man erhält das 4-Phenyl-l-(3'-phenoxy-propyl)-piperazindihydrochlorid der Formel
O — CH2 — CH2 — CH2 — N
2HCl
welches nach Umkristallisation aus Äthanol bei 206 bis 208° schmilzt; Ausbeute 7,8 g.
Beispiel 5
Ein Gemisch von 5,8 g 3-(4'-Methoxy-phenoxy)-propylbromid, 4,17 g l-(3"-Methyl-phenyl)-piperazin
55 und 2,51 g Natriumcarbonat in 150 ml Äthanol wird 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das anorganische Material abfiltriert, das Lösungsmittel des Filtrats am Wasserbad abgedampft und der Rückstand, welcher das l-[3'-(4"-Methoxyphenoxy) - propyl] - 4 - (3'" - methyl - phenyl) - piperazin der Formel
H3CO
> — CH2 — CH2 — CH2 — N N —/ S
CH3
enthält, in 30ml Äthanol aufgelöst. Die Lösung 65 filtriert das l-[3'-(4"-Methoxy-phenoxy)-propyl]-
wird gekühlt, mit 12 ml einer gesättigten Lösung 4-(3'"-methyl-phenyl)-piperazin-dihydrochlorid ab
von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt und mit und kristallisiert es aus Äthanol um; F. 190 bis 1.91°;
Äther verdünnt. Man läßt über Nacht stehen, Ausbeute 3,7 g.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 5,0 g 4-(2'-Methyl-phenoxy)-butylbromid, 4,07 g 1-Phenyl-piperazin und 2,67 g Natriumcarbonat in 150 ml Äthanol wird 48 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann abgekühlt. Das
anorganische Material wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene öl wird destilliert, das 1 - [4' - (2" - Methyl - phenoxy) - butyl]-4-phenyl-piperazin der Formel
r V-O-CH2-CH2-CH2-CH8-
CH3
destilliert bei 19270,07 mm über (Ausbeute 2,9 g) und wird in sein Dihydrochlorid übergeführt, welches, nach Umkristallisation aus viel Äthanol, bei 205 bis 208° schmilzt; Ausbeute 2,5 g.
Die folgenden Verbindungen werden auch gemäß den vorher beschriebenen Verfahren hergestellt:
- [4' - (4" - Methyl - phenoxy) - butyl] - 4 - phenylpiperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 210 bis 212° schmilzt; Ausbeute 1,8 g; Ausgangsstoffe: 5,0 g 4-(4'-Methyl-phenoxy)-butylchlorid und 4,67 g 1-Phenyl-piperazin;
- (4' - Methyl - phenyl) -1 - (4/{ - phenoxy - butyl)-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 219 bis 220° schmilzt; Ausbeute 7,7 g; Ausgangsstoffe: 10,0 g 4- Phenoxy - butylchlorid und 9,5 g l-(4'-Methyl-phenyl)-piperazin;
- (2' - Methyl - phenyl) -1 - (3 " - phenoxy - propyl)-piperazin, dessen Hydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 210 bis 213° schmilzt; Ausbeute 3,2 g; Ausgangsstoffe: 7,53 g 3-Phenoxy-propylbromid und 6,15 g l-(2'-Methyl-phenyl)-piperazin;
4-(2'-Methyl-phenyl)-1 - [4"-(2"'-methyl-phenoxy)-butyl]-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 167 bis 168° schmilzt; Ausbeute 1,0 g; Ausgangsstoffe: 5,0 g 4-(2'-Methyl-phenoxy)-butylchlorid und 4,44 g l-(2'-Methyl-phenyl)-piperazin;
4-(2'-Methyl-phenyl)-1 - [4"-(3'"-methyl-phenoxy)-butyl]-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 181 bis 183° schmilzt; Ausbeute 2,3 g; Ausgangsstoffe : 5,0 g 4-(3'-Methyl-phenoxy)-butylchlorid und 4,44 g l-(2'-Methyl-phenyl)-piperazin;
4-(4'-Methoxy-phenyl)-l-[4"-(3"'-methyl-phenoxy)-butyl]-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 208 bis 210° schmilzt; Ausbeute 9,1 g; Ausgangsstoffe; 7,35 g 4-(3'-Methyl-phenoxy)-butylchlorid und 7,1 g l-(4'-Methoxy-phenyl)-piperazin;
4-(3'-Methoxy-phenyl)-l-[4"-(4/"-methyl-phenoxy)-butyl]-piperazin, dessen Dihydrochlorid, mach Umkristallisation aus Äthanol, bei 194 bis 196° schmilzt; Ausbeute 9,3 g; Ausgangsstoffe : 7,35 g 4-(4'-Methyl-phenoxy)-butylchlorid und 7,1 g l-(3'-Methoxy-phenyl)-piperazin;
l-[3'-(3"-Methoxy-phenoxy)-propyl]-4-(4"'-methyl-phenyl)-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 204 bis 205° schmilzt; Ausbeute 4,0 g; Ausgangsstoffe : 4,2 g l-(4'-Methyl-phenyl)-piperazin und 5,8 g 3-(3'-Methoxy-phenoxy)-propylbromid;
4-(3'-Methoxy-phenyl)-l-(3"-phenoxy-propyl)-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 200 bis 201° schmilzt; Ausbeute 7,7 g; Ausgangsstoffe:
6,7 g l-(3'-Methoxy-phenyl)-piperazin und 7,5 g 3'-Phenoxy-propylbromid;
4-(3'-Methoxy-phenyl)-l-[3"-(4'"-methoxy-phenoxy)-propyl]-piperazin, dessen Hydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 195 bis 197° schmilzt; Ausbeute 10,8 g; Ausgangsstoffe: 4,55 g l-(3'-Methoxy-phenyl)-piperazin und 5,8 g 3-(4'-Methoxy-phenoxy)-propylbromid;
4-(3'-Methoxy-phenyl)-l-[4"-(2'"-methyl-phenoxy)-butyl]-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 196° schmilzt; Ausbeute 4,8 g; Ausgangsstoffe: 4,85 g l-(3'-Methoxy-phenyl)-piperazin und 5,0 g 4-(2'-Methyl-phenoxy)-butylchlorid;
4-(4'-Methoxy-phenyl)-l-[3"-(4"'-methoxy-phenoxy)-propyl]-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 213 bis 215° schmilzt; Ausbeute 10,5 g; Ausgangsstoffe: 6,8 g l-(4'-Methoxy-phenyl)-piperazin und 8,7 g 3-(4'-Methoxy-phenoxy)-propylbromid;
4-(4'-Methoxy-phenyl)-l-[4"-(2"'-methyl-phenoxy)-butyl]-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 226 bis 228° schmilzt; Ausbeute 9,0 g; Ausgangsstoffe: 6,7 g l-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin und 6,95 g 4-(2-Methyl-phenoxy)-butylchlorid.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 7,97 g 3-Phenoxy-propylbromid, 7,1 g l-(4'-Methoxy-phenyl)-piperazin und 3,92 g Natriumcarbonat in 200 ml Äthanol wird 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das anorganische Material wird abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird mit Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt und mit Äther verdünnt. Das 4-(4'-Methoxyphenyl) -1 - (3" - phenoxy - propyl) - piperazin - dihydrochlorid der Formel
O — CH2 — CH2 — CH2 — N-OCH3 · 2HCl
609 758/313
fallt aus. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das 1 Mol Wasser enthaltende Produkt bei 198 bis 201°; Ausbeute 2,6 g.
Beispiel 8
Ein Gemisch von 4,07 g 1-Phenyl-piperazin, 5,0 g 4-(3'-Methyl-phenoxy)-butylchlorid und 2,67 g Natriumcarbonat in 120 ml 95°/oigem Äthanol wird
48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das anorganische Material abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen. Das feste Material wird abfiltriert, das Filtrat mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, und man erhält das l-[4'-(3"-Methyl-phenoxy)-butyl]-4-phenyl-piperazin der Formel
/ V- ο — CH2 — CH2 —
CH3
das bei 17670,05 mm überdestilliert; Ausbeute 3,5 g. Die Lösung von 0,5 g der freien Verbindung in ungefähr 20 ml Äthanol wird gekühlt und mit 10 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Nach Verdünnen mit Äther und
CH2
Kühlen wird das l-[4'-(3"-Methyl-phenoxy)-butyl]-4-phenyl-piperazin-dihydrochlorid abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert; F. 201 bis 202°; Ausbeute 0,6 g.
Beispiel 9
Ein Gemisch von 4,4 g l-(2'-Methyl-phenyl)-piperazin, 6,1 g 3-(4"-Methoxy-phenoxy)-propylbromid und 2,65 g Natriumcarbonat in 150 ml Äthanol wird 48 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Äther behandelt und filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen erhält man das halbkristalline l-[3'-(4"-Methoxy-phenoxy)-propyl]-4-(2"'-methylphenyl)-piperazin der Formel
H3CO
O — CH2 — CH2 — CH2
CH3
welches in 30 ml Äthanol aufgelöst wird. Nach Kühlen werden 12 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol zugesetzt, und die Reaktionslösung wird, um die Kristallisation des l-[3'-(4"-Methoxy-phenoxy)-propyl]-4-(2"'-methylphenyl) - piperazin - hydrochlorids einzuleiten, mit Äther verdünnt. Man kühlt die Lösung 16 Stunden und kristallisiert das erhaltene Produkt aus Äthanol um; F. 219 bis 220°; Ausbeute 4,0 g.
Beispiel
Ein Gemisch von 16,5 g l-(4'-Methyl-phenyl)- gearbeitet. Man erhält das amorphe, niedrigschmel-
piperazin, 7,53 g 3-Phenoxy-propylbromid und 3,71 g 45 zende 4-(4'-Methyl-phenyl)-l-(3"-phenoxy-propyl)-
Natriumcarbonat in 150 ml Äthanol wird 48 Stunden piperazin der Formel
unter Rückfluß gekocht und gemäß Beispiel 9 auf-
/V_n-
O — CH2 — CH2 — CH2 — N CH3
(Ausbeute 7,8 g), welches in sein Dihydrochlorid übergeführt wird. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 195 bis 197°; Ausbeute 8,1 g.
Beispiel
Ein Gemisch von 9,5 g l-(3'-Methyl-phenyl)-piper- unter Rückfluß gekocht und aufgearbeitet. Das azin, 10,0 g 4-Phenoxy-butylchlorid, 5,7 g Natrium- 4-(3/-Methyl-phenyl)-l-(4"-phenoxy-butyl)-piperazin carbonat in 250 ml Äthanol wird gemäß Beispiel 8 60 der Formel
0-CH2-CH2-CH2-CH2-N CH3
destilliert bei 170 bis 174°/0,02 bis 0,03 mm über (Ausbeute 5,6 g) und wird in sein Dihydrochlorid übergeführt. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 187 bis 188°; Ausbeute 5,5 g.
Beispiel 12
Ein Gemisch von 7,1 g l-(4'-Methoxy-phenyl)-piperazin, 7,97 g 3-Phenoxy-propylbromid und 3,92 g Natriumcarbonat in 200 ml Äthanol wird 34 Stunden unter Rückfluß gekocht, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, das feste Material abfiltriert und das Filtrat auf ungefähr ein Fünftel des ursprünglichen Volumens eingedampft. Man läßt über Nacht stehen und trennt
das feste Material ab. Die Mutterlaugen werden zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit dem ersten Anteil kombiniert. Das erhaltene Material wird in Aceton aufgenommen, gekühlt und mit 12 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt. Die erhaltene weiße Paste wird mit Äther verrieben und abgekühlt. Man erhält das 4-(4'-Methoxy-phenyl)-1 -(3 "-phenoxy-propyl)-piperazin-dihydrochlorid der Formel
O — CH2 — CH2 — CH2 — N
OCH3 · 2HCl
welches, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 15 2,95 g Natriumcarbonat in 200 ml Äthanol wird
48 Stunden unter Rückfluß gekocht und gemäß Beispiel 8 aufgearbeitet. Das 4-(3'-Methyl-phenyl)-1 - [4" - (3'" - methyl - phenoxy) - butyl] - piperazin der
208 bis 209r schmilzt; Ausbeute 4,2 g.
Beispiel 13
Ein Gemisch von 4,9 g l-(3'-Methyl-phenyl)-piper-
Formel
azin, 5,5 g 4-(3'-Methyl-phenoxy)-butylchlorid und
CH2-CH2-CH2-CH2-N
CH3 CH3
destilliert bei 178 bis 18070,03 mm über. Aus- kristallisation aus Äthanol bei 200 bis 203:
beute 3,4 g. Sein Dihydrochlorid schmilzt nach Um- beute 3,7 g.
Beispiel
Ein Gemisch von 7,05 g l-(4'-Methyl-phenyl)- 48 Stunden unter Rückfluß gekocht und gemäß Beipiperazin, 9,05 g 4-(3"-Methyl-phenoxy)-butylbromid spiel 8 aufgearbeitet. Das 4-(4'-Methyl-phenyl)- und 4,2 g Natriumcarbonat in 200 ml Äthanol wird 1 - [4" - (3'" - methyl - phenoxy) - butyl] - piperazin der
Formel
O — CH2 — CH2 — CH2 — CH2 CH3
CH3
45
destilliert bei 197 bis 198°/0,18 bis 0,19 mm über. Ausbeute 3,9 g. Sein Dihydrochlorid schmilzt, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 211 bis 214D; Ausbeute 4,2 g.
Beispiel 15
Ein Gemisch von 8,85 g 4-(3'-Methyl-phenoxy)-butylamin und 11,6 g N,N-Bis-(2-chlor-äthyl)-N-(2'-methyl-phenyl)-amin in 50 ml Methanol wird in Gegenwart von überschüssigem Kaliumcarbonat unter Rühren 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und das als Rückstand erhaltene 4-(2'-Methyl-phenyl)-l-[4"-(3'"-methyl-phenoxy)-butyl]-piperazin in sein Dihydrochlorid übergeführt. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 181 bis 183°; Ausbeute 4,9 g.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 42,1 g 4-(3'-Methyl-phenoxy)-butylchlorid und 44,0 g Phthalimidkalium in 80 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden in Gegenwart von einigen Kaliumjodidkristallen als Katalysator unter Rückfluß gekocht. Die heiße Lösung wird auf 200 g zerdrücktes Eis gegossen und das organische Material mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit 1 normaler wäßriger Kaliumhydroxydlösung, 0,5normaler wäßriger Salzsäure und Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
55
60 Dem Rückstand wird eine Lösung von 20 ml Hydrazinhydrat (99 bis 100%) in 200 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch unter Rückfluß 2 Stunden gekocht. Die Lösung wird abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und weitere 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in möglichst wenig Wasser aufgelöst. Die wäßrige Lösung wird mit einer 50%igen Kaliumhydroxydlösung stark alkalisiert, mit Kaliumcarbonat versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das 4-(3'-Methyl-phenoxy)-butylamin, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
Beispiel 16
Ein Gemisch von 14,5 g N,N-Bis-(2-chlor-äthyl)-N-(4'-phenoxy-butyl)-amin und 12,3 g 3-Methoxyanilin in 50 ml Methanol wird in Gegenwart von überschüssigem Natriumcarbonat unter Rühren 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das feste Material wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand destilliert. Bei 206 bis 20870,07 mm destilliert das 4-(3'-Methoxyphenyl)-l-(4"-phenoxy-butyl)-piperazin über, welches gemäß Beispiel 4 in sein Dihydrochlorid umgewandelt wird; F. 192 bis 193°; Ausbeute 8,7g.
Das verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 16,4 g 4-Phenoxy-butylamin und 9,0 g Äthylenoxyd wird in einem Einschmelzrohr bei ungefähr 120° 16 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthanol extrahiert und die äthanolische Lösung unter vermindertem Druck vorsichtig eingedampft. Man erhält das N,N-Bis-(2-hydroxyäthyl)-N-(4'-phenoxy-butyl)-amin.
Zu einer Suspension von 25,0 g pulverisiertem Phosphorpentachlorid in 100 ml trockenem Chloroform werden unter Kühlung 25,1 g N,N-Bis-(2-hydroxy-äthyl)-N-(4'-phenoxy-butyi)-amin zugesetzt. Man kocht das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß, gießt die erhaltene Lösung auf Eis, trennt die Chloroformschicht ab, trocknet sie und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Man erhält das N,N-Bis-(2-chlor-äthyl)-N-(4'-phenoxy-butyl)-amin.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel
    Ri
    O-(CH2)m —
    30
    worin m die Zahl 3 oder 4, Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R2 und R3 Wasserstoffatome oder niedere Alkyl- oder AIkoxygruppen bedeuten, und von ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    HN
    oder ein Salz einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    O —(CH2)m —Y
    worin Y eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe bedeutet, umsetzt oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R2
    O — (CH2)m — NH2 IV
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ri
    umsetzt oder
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    /. V- O — (CH2)m — N
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    H2N
    umsetzt oder
    / V
    R3
    d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R2
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    umsetzt oder
    e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    "V-O-(CH2V-NH NH-^
    R3
    R2
    Q-(CH2V-
    worin Xo ein Sauerstoffatom und m' die Zahl 2 oder 3 bedeutet, mit einem Leichtmetallhydrid, katalytisch erregtem Wasserstoff oder elektrolytisch reduziert oder
    f) eine Verbindung der allgemeinen Formel X, worin Xo ein Schwefelatom bedeutet, mit Raney-Nickel behandelt
    und gegebenenfalls anschließend so erhaltene Salze mit basischen Mitteln in die freien Verbindungen umwandelt oder erhaltene freie Verbindungen mit Säuren in ihre Salze überführt.
    In Betracht gezogene ältere Patente:
    Deutsches Patent Nr. 1 197 461.
    758/313 1.67 © Bundesdruckerei Berlin
DEC31848A 1963-01-14 1964-01-10 Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten Pending DE1232587B (de)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25104763A 1963-01-14 1963-01-14
US25778363A 1963-02-11 1963-02-11
US25778463A 1963-02-11 1963-02-11
US27189063A 1963-04-10 1963-04-10
US32134263A 1963-11-04 1963-11-04
US32133463A 1963-11-04 1963-11-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1232587B true DE1232587B (de) 1967-01-19

Family

ID=27559375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DEC31848A Pending DE1232587B (de) 1963-01-14 1964-01-10 Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten

Country Status (5)

Country Link
BE (3) BE642428A (de)
CH (5) CH449634A (de)
DE (1) DE1232587B (de)
FR (1) FR3734M (de)
GB (2) GB1061571A (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5513209A (en) * 1978-07-11 1980-01-30 Synthelabo Antidepressive made of piperazine derivative
JPS56115769A (en) * 1980-02-18 1981-09-11 Tanabe Seiyaku Co Ltd Piperazine derivative and its preparation
FR2568878B1 (fr) * 1984-08-07 1986-11-21 Cortial Nouveaux derives de (phenylpiperazinylethylamine ethoxy)-4 phenol, leur methode de preparation et leur application therapeutique
DE3715763A1 (de) * 1987-05-12 1988-11-24 Hoechst Ag Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
JP2002509918A (ja) * 1998-03-31 2002-04-02 アケイディア ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン性レセプタに活性を有する化合物
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors

Also Published As

Publication number Publication date
FR3734M (fr) 1965-12-06
GB1053301A (de)
BE642427A (de) 1964-07-13
CH449636A (de) 1968-01-15
CH449633A (de) 1968-01-15
BE642429A (de) 1964-07-13
CH449030A (de) 1967-12-31
CH449634A (de) 1968-01-15
BE642428A (de) 1964-07-13
GB1061571A (en) 1967-03-15
CH449635A (de) 1968-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1231705B (de) Verfahren zur Herstellung von 2, 3-substituierten Chinazolon-(4)-derivaten
DD227963A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinone
EP0047923A1 (de) Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2651083C2 (de)
DD215544A5 (de) Verfahren zur herstellung von dihydropyridinen
DE2712023A1 (de) Sulfonamidoaminobenzoesaeurederivate, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben
DE1620450C3 (de) 1 - (2- Hydroxybenzyl) -2-piperazinomethylbenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2316920B2 (de) Benzo eckige klammer auf d eckige klammer zu eckige klammer auf 1,3 eckige klammer zu dioxolderivate, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
EP0090369B1 (de) Salicylsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung
CH675418A5 (de)
DE3445339A1 (de) 3,3-disubstituierte 1-(phenylamino)-guanidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2731299A1 (de) 4-(chinazolinyl)-n-aralkyl-piperidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE1445904A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Imidazolidon-Verbindungen
EP0105210B1 (de) Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung
DE1232587B (de) Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten
DE2426149B2 (de) 7-Fluor-substituierte Phenothiazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2258036A1 (de) Verfahren zur herstellung von benzo eckige klammer auf b eckige klammer zu thiophen-derivaten
DE3025238C2 (de)
DE2342028A1 (de) 3-(1-piperazinylalkyl)-2,4-chinazolindione
DE3305495A1 (de) Piperazin- und homopiperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE1075620B (de) Verfahren zur Herstellung von Phenthiazmderivaten
EP0007525A1 (de) 2-(4-Aminopiperidino)-3,4-dihydrochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
DE1228265B (de) Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten
DD275241A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 1-aryloxy-3-amimo-2-propanolen
DD158775A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer piperidinochinazoline