CH449635A - Verfahren zur Herstellung von Diaza-cycloalkanverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Diaza-cycloalkanverbindungenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Diaza-cycloalkanverbindungen
Gegenstand der vorliegendenErfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Ar-N'- (Ph-Oxy-al- kyl)-diaza-cycloalkanen, worin Ar einen gogebenenfalls substituierten Phenylrest oder einen monocyclisch-hete- rocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeutet, Ph für einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest steht und worin der Alkylrest 3-7 Kohlenstoffatome aufweist und das Sauerstoff-vom Stickstoffatom durch 3-5 Kohlenstoffatome und die zwei Stickstoffatome des Diaza-cycloalkanringes durch je 2 oder 3 Kohlenstoffatome getrennt sind, oder ihren Säureadditionssal- zen,
insbesondere von Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin Ph und Ar die vorher angegebene Bedeutung haben, die Gruppe der Formel-(CnH2n)-für einen Alkylenrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen steht, welcher das Sauerstoff-vom Stickstoffatom durch 3-5 Kohlenstoffatome trennt, jede der Gruppen Zl und Z2 einen Alkylenrest mit 2-7 Kohlenstoffatomen bedeutet, welcher die zwei Stickstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome trennt, oder ihren Säureadditionssalzen.
Das Symbol Ph steht für einen unsubstituierten Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten. Die Substituenten sind z. B. Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy oder n-Butyloxy, Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, oder Trifluormethyl. Die Gruppe Ph steht insbesondere für Phenyl, tNiederalkyl)-phenyl, (ntederaLkoxy)-phenyl, Haloge4- phenyl oder (Trifluormethyl)-phenyl.
Der Alkylrest des Ph-Oxy-alkyl-Substituenten, worin Ph die vorher angegebene Bedeutung hat, d. h. die Gruppe- (C"H2")- in der oben angegebenen Formel, ist ein Alkylenrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen, welcher das Sauerstoff-vom Stickstoffatom durch 3-5 Kohlenstoffatome trennt. Diese Alkylenradikale sind vorzugsweisegeradkettig, d. h. 1, 3-Propylen, 1, 4-Butylen oder 1, 5-Pentylen, sie können aber auch verzweigt sein, z. B. 1, 3-Butylen, 1-Methyl-1, 3-butylen, 1, 4-Pentylen, 2, 4-Pentylen, 1, 3-Pentylen, 1, 5-Hexylen, 1, 5-Heptylen oder 2, 6-Heptylen.
Jede der Gruppen Zt und Z2 bedeutet einen Alky- lenrest mit 2-7, vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffato- men, welcher die zwei Stickstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome trennt. Diese Alkylenradikale sind vor allem 1, 2-Äthylen, auch 1, 2-Propylen oder 1, 3-Propylen, aber auch 1, 2-Butylen, 2, 3-Butylen, 1, 2-Isobutylen, 1, 2-Pentylen, 2, 3-Pentylen, 1, 2-Isopentylen, 1, 2-Hexylen, 3, 4-Hexylen, 3-Methyl-1, 2-isopentylen oder 1, 2-Heptylen.
Das Symbol Ar bedeutet in erster Linie einen unsubstituierten Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest mit einem oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Substituenten. Die Substituenten sind z. B. die gleichen wie oben, wie Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl. Die Gruppe Ar steht in erster Linie für Phenyl, (Niederalkyl)-phenyl, (Niederalkoxy)-phenyl, (Halogen)-phenyl oder (Trifluormethyl)-phenyl. Das Symbol Ar steht auch für einen einkernigen, heterocyclischen Rest aromatischen Charakters, insbesondere für einen Pyridylrest, z. B. den 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-oder 4-Pyridylrest, oder einen (Niederalkyl)-pyridylrest, oder einen Furyl-, z. B.
2-Furyl-, oder Thienyl-, z. B. 2-Thienylrest.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen antiinflammatorische, antihypertensive, tranquili- sierende und sedative Wirkungen auf, besitzen aber auch adrenolytische, antihistaminische oder antifibrilla- torische Eigenschaften und könnenentsprechend als antiinflammatorische Mittel oder als hypotensive Mittel oder als tranquilisierende oder sedative Mittel, oder als gefässerweitemde Mittel bei peripheren Gefässkrank- heiten, wie Reynaud'sche Krankheit oder Causalgia, verwendet werden. Die neuen Substanzen sind auch Antagonisten von Verbindungen, welche einen starken Effekt auf das Gewebe ausüben, wie z.
B. das Norepinephrin. Ferner können sie als diagnostische Mittel zur Kontrolle der Nebennierenfunktion verwendet werden, da sie bei den normal funktionierenden Nebennieren die Ausscheidung von blutdrucksteigernden Substanzen, wie Epinephrin oder Norepinephrin, unterdrük- ken, oder als antihistaminische Mittel eingesetzt werden. Die neuen Verbindungen können überdies als antifibrillatorische Mittel zur Behandlung von neuroge- nen oder cardiogenen Auricular-oder Ventricular-Fi- brillationen verwendet werden.
Besonders wertvolle Verbindungen sind diejenigen der Formel
EMI2.1
worin m 3 oder 4 bedeutet, das Radikal Rut fur Wasserstoff oder Methyl steht und jede der Gruppen Ra und R,, Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet, oder ihre Säureaddi- tionssalze.
Besonders wertvoll, insbesondere als hypotensive und adrenolytische Mittel, sind die Verbindungen der Formel
EMI2.2
worin m die vorher angegebene Bedeutung hat und jede der Gruppen Ra und Ri, Wasserstoff, Niederalkyl, insbesondere Methyl, Niederalkoxy, insbesondere Methoxy oder Halogen, vorzugsweise Chlor bedeutet, insbesondere das 4- (2-Methyl-phenyl)-1- (4-phenoxy-butyl)-piperazin, 1- [4- (2-Methyl-phenoxy)-butyl]-4-phenyl-piperazin, 1- [4- (3-Methyl-phenoxy)-butyl]-4-phen, yl-piperazin, 1- [3- (4-Methoxy-phenoxy)-propyl]-4- (3-methy-l-phenyl)- piperazin, 1- [4- (4-Methyl-phenoxy)-butyl]-4-phenyl-piperazin, )-piperazin, l- [3- (4-Methoxy-phenoxy)-propyl]-4- (2-methyl-phenyl) piperazin, 4- (2-Methyl-phenyl)-1- (3-phenoxy-propyl)-piperazin,
4- (4-Methoxy-phenyl)-1- (3-phenoxy-propyl)-piperazin, 4- (4-Chlor-phenyl)-1- (4-phenoxy-butyl)-piperazin, 4- (2-Chlor-phenyl)-1- [3- (4-methoxy-phenoxy)-propyl]- piperazin und das 1- [3- (3-Methoxy-phenoxy)-propyll-4- (4-methyl-phenyl)- piperazin, oder ihre Säureadditionssalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-Ar-N'-(Ph-Oxy-alkyl)-alkylendiamin, worin Ar, Alkyl und Ph die vorher angegebene Bedeutung haben, das Sauerstoff-vom Stickstoffatom durch 3-5 Kohlenstoffatome getrennt ist und die zwei Stickstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome getrennt sind, insbesondere eine Verbindung der Formel
EMI2.3
worin Z, und die Gruppe der Formel-(CnH2n)-die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einem reak tionsfähigen Diester eines Alkandiols, worin die zwei Hydroxylgruppen durch zwei oder drei Kohlenstoffatome getrennt sind,
insbesondere mit einer Verbindung der Formel Y-Z2-Y worin Z2 die vorher angegebene Bedeutung hat, und Y eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, umsetzt.
In der oben angegebenen Formel bedeutet Y in erster Linie ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom oder Bromatom, ferner eine Sulfonyloxygruppe, z. B. Methansulfonyloxy-oder p-Toluol-sulfonyloxy- gruppe.
Dieses Verfahren wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, z. B. eines Überschusses am N-Ar-N'-(Ph-Oxy-alkyl)-alkylendiamin, worin Ar, Alkyl und Ph die vorher angegebenen Bedeutung haben.
Die letztgenannten Ausgangsstoffe können durch Umsetzung von überschüssigem N-Ar-Alkylendiamin, worin die zwei Stickstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome getrennt sind, mit einem Mol eines reak tionsfähigen Esters eines entsprechenden Ph-Oxy-alkanols hergestellt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen kann der Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Säureadditionssalze erhalten werden. So können bei- spielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui-oder Polyhydrate davon, erhalten werden, Die Säureaddi- tionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannber Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauscher. Anderseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden.
Zur Herstellung von Säureadditionssalzen kön- nen insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet werden, y. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Per chlorsäure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Amei- sen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure ;
Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-ben zoe-, Salicyl-oder p-Amino-salicylsäure. Embonsäure, Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure ; Meth- ionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindung dienen, indem man die freie Verbindung in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freie Verbindung freimacht.
Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Säuread- ditionssalze sind im Vorausgegangenen und nachfol- gend unter der freien Verbindung sinn-und zweckmäs- sig gegebenenfalls auch die entsprechenden Säureadditionssalze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können als Racemate oder Racematgemische vorliegen, welche nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden können.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschil- derten Verbindungen führen.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorgani- schen, festen, halbfesten oder flussigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Die Temperaturen sind im folgenden Beispiel in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Ein Gemisch von 9, 4 g N- (4-Phenoxy-butyl)- N'-phenyl-äthyldiamin, 5, 9 g Äthylenbromid, 70 ml n-Butanol, welches eine Spur Wasser enthält, und 10 g Natriumcarbonat wird 17 Stunden unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Das heisse Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand destilliert und das. 1-(4-PhenW oxy-butyl)-4-phenyl-piperazin bei 176-176 /0, 05 mm Hg gesammelt. Das Produkt wird in sein Dihydrochlo r, id durch Umsetzung der äthanolischen Lösung der freien Base mit Chlorwasserstoff in Äthanol und Ver dünnung des Reaktionsgemisches mit Äther hergestellt.
Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. F. 206 .
Die folgenden Verbindungen werden gemäss dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt : 4-(2-Methyl-phenyl)-1-(4-phenoxy-butyl)-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 183 schmilzt ; 4-(3-Chlor-phenyl)-l-(4-phonoxy-butyl)-pipe]'azin, dessen Dihydrochlordi, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 178-180 schmilzt ; 4-(3-Methoxy-phenyl)-1-(4-phenoxy-butyl)-pipera- zin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 192-193 schmilzt ;
4-Phenyl-1-(3-phenoxy-propyl)-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 206-208 schmilzt ; l- [3- (2-Chlor-phenoxy)-propyl]-4- (3-methyI-phe- nyl)-piperazin, dessen dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 178-180 schmilzt ;
1-[3-(4-Methoxy-phenoxy)-propyl]-4-(3-methyl phenyl)-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 190-191'schmilzt ; 1- [4- (2-Methyl-phenoxy)-butyl]-4-phenyl-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 205-08 , schmilzt ;
1- [4- (4-Methyl-phenoxy) butyl]-4-phenyl-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 210-212 schmilzt ;
4- (4-Methyl-phenyl)-1- (4-phenoxy-butyl)-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 219-220 schmilzt ;
4- (2-Methyl-phenyl)-1- (3-phenoxy-prpyl)-piperazin, dessen Hydrochlorid, nach Umkristallisation aus Athanol, bei 210-213 schmilzt ; 4-(2-Methyl-phenyl)-l-[4-(2-methyl-phenoxy)-bu- tyl]-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 167-168 schmilzt ;
Claims (1)
- 4- (2-MethyI-phenyl)-l- [4- (3-methyl-phenoxy)-bu- tyl]-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Athanol, bei 181-183 schmilzt ; 4- (2-Chlor-phenyl)-1- [4- (4-rnethyl-phenoxy)-butyl]- piperazin, destilliert bei 200-204 /0, 03-0, 04 mm, dessen Hydrochlorid, nach Umkristallisation aus einem Athanol-Diäthyläther-Gemisch, bei 147-148 schmilzt ;4- (4-Chlor-phenyl)-1- (4-phenoxy-butyl)-piperazin, F. 94-98 , dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 199-200 schmilzt ; 4- (4-Methoxy-phenyl)-1- [4- (3-methyl-phenoxy)-butyl]-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 208-210 schmilzt ; 4- (3-Methoxy-phenyl)-1- [4- (4-methyl-phenoxy)-bu tyl]-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 194-196 schmilzt ; 1- [3- (3-Methoxy-phenoxy)-propyl]-4- (4-methyl- phenyl)-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 204-205 schmilzt ;4-(3-Methoxy-phenyl)-1-(3-phenoxy-propyl)-pipe- razin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 200-201 schmilzt ; 4- (3-Methoxy-phenyl)-1- [3- (4-methoxy-phenoxy)- propyl]-piperazin, dessen Hydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 195-197 schmilzt; 4- (3-Methoxy-phe. nyl)-1- [4- (2-methyl-phenoxy)-bu- tyl]-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 196 schmilzt ; 4-(4-Methoxy-phenyl)-1-[3-(4-methoxy-phenoxy) propyl]-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Athanol, bei 213-215 schmilzt ;4- (4-Methoxy-phenyl)-1- [4- (2-methyl-phenoxy)-bu- tylj-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Athanol, bei 226-228 schmilzt ; 4- (4-Methoxy-phenyl)-1- (3-phenoxy-propyl)-pipe- razin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 198-201 schmilzt; l-[4-(3-Methyl-phenoxy)-butyl]-4-phenyl-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 201-202 schmilzt ; 1- [3- (4-Methoxy-phenoxy)-propyl]-4- (2-methyl- phenyl)-piperazin, dessen Hydrochlorid, nach Umkristallisation aus Athanol, bei 219-220 schmilzt ;4-(4-Methyl-phenyl)-l-(3-phenoxy-propyl)pipera- zin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 195-197 schmilzt ; 4- (3-Methyl-phenyl)-1- (4-phenoxy-butyl)-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 187-188 schmilzt ; 4-(4-Methoxy-phenyl)-1-(3-phenoxy-propyl) piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 208-209 schmilzt ; 4- (3-Methyl-phenyl)-l- [4- (3-methyl-phenoxy)-bu- tyl]-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Athanol, bei 200-203 schmilzt ;4- (2-Chlor-phenyl)-1- [3- (4-methoxy-phenoxy)-pro- pyl]-piperazin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 206 schmilzt ; 4- (4-Methyl-phenyl)-1- [4- (3-methyl-phenoxy)-bu- tyl]-pipe, razin, dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 211-214 schmilzt ;PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N-Ar-N'- (Ph-Oxy alkyl)-diaza-cycloalkanen, worin Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder einen monocyclischheterocyclischen Rest aromatischen Charakters bedeu tet, Ph für einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- rest steht und worin der Alkylrest 3-7 Kohlenstoffatome aufweist, und das Sauerstoff-vom Stickstoffatom durch 3-5 Kohlenstoffatome und die zwei Stickstoffatome des Diaza-cycloalkanringes durch je 2 oder 3 Kohlenstoffatome getrennt sind, oder ihren Säuread- ditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-Ar-N'-(Ph-Oxy-alkyl)-alkylendiamin, worin Ar, Alkyl und Ph die vorher angegebene Bedeutung haben,das Sauerstoff-vom Stickstoffatom durch 3-5 Kohlenstoffatome getrennt ist und die zwei Stickstoffatome durch 2 oder 3 Kohlenstoffatome getrennt sind, mit einem reaktionsfähigen Diester eines Alkandiols, worin die zwei Hydroxylgruppendurch zwei oder drei Kohlenstoffatome getrennt sind, umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkylenmdihalogenid, worin die zwei Halogenatome durch zwei oder drei Kohlenstoffatome getrennt sind, verwendet.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.1 worin Ph und Ar die im Patentanspruch angegebene Bedeutung haben, die Gruppe der Formel- (CnH2")- für einen Alkylenrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen steht, welcher das Sauerstoff-vom Stickstoffatom durch 3-5 Kohlenstoffatome trennt, jede der Gruppen Zt und Z2 einen Alkylenrest mit 2-7 Kohlenstoffatomen bedeutet, welcher die zwei Stickstoffatome durch 2 oder 3 Koh- lenstoffatome trennt, herstellt.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.2 worin m 3 oder 4 bedeutet, das Radikal ri für Wasserstoff oder Methyl steht und jede der Gruppen Ra und Rb Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluor-methyl bedeutet, herstellt.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.3 worin m für 3 oder 4 steht und jede der Gruppen Rota und R'b Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen bedeutet, herstellt.5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4- (2-Methyl-phenyl)- 1- (4-phenoxy-butyl)-piperazin herstellt.6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Diaza-cycloalkane in freier Form herstellt.7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Diaza-cycloalkane in Form ihrer Säureaddi- tionssalze herstellt.
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