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Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinverbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N- (2-OR-2-Ph-Äthyl)N'-Ar-piperazinen der allgemeinen Formel I :
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stoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, und Ar für die unsubstituierte oder eine durch eine oder mehrere Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen, oder ein oder mehrere Halogenatome substituierte Phenylgruppe, oder Pyridylgruppe steht, ihren Salzen, N-Oxyden, Salzen der N-Oxyde oder quaternären Ammoniumverbindungen.
Die Niederalkoxygruppe-OR in 2-Stellung des Äthylrestes der obigen Formel weist 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome auf und steht in erster Linie für den Methoxy- oder Äthoyxrest, aber auch für den n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, sek.-Butyloxy-, tert.-Butyloxy-, n-Pentyloxy-, Isopentyloxy-, n-Hexyloxy- oder n-Heptyloxyrest.
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Die neuen Verbindungen können auch in der Form ihrer Salze, N-Oxyde, Salze der N-Oxyde oder als quaternäre Ammoniumverbindungen vorliegen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weisen antiinflammatorische, aber auch antihypertensive, adrenolytische, diuretische und saliuretische Wirkungen auf und können entsprechend als antiinflammatorische Mittel oder als geefässerweiternde Mittel bei peripheren Gefässkrankheiten, wie Reynaud'sche Krankheit oder Causalgia, verwendet werden. Die neuen Substanzen sind auch Antagonisten von Verbindungen, welche einen starken Effekt auf das Gewebe ausüben, wie z. B. das Norepinephrin. Ferner können sie als diagnostische Mittel zur Kontrolle der Nebennierenfunktion verwendet werden, da sie bei den normalfunktionierenden Nebennieren die Ausscheidung von blutdrucksteigernden Substanzen, wie Epinephrin oder Norepinephrin, unterdrücken.
Die neuen Verbindungen können überdies als hypotensive, diuretische oder saliuretische Mittel eingesetzt werden.
Besonders wertvolle Verbindungen sind die der allgemeinen Formel II :
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worin R einen Niederalkylrest, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, bedeutet, das Radikal Ri für ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe steht, die Gruppe Rb ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, einen Niederalkoxyrest, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder ein Halogenatom, vorzugsweise mit einem Atomgewicht von 19 bis 80, bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
Besonders starke antiinflammatorische Eigenschaften zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel III :
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worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, Ri für ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe steht und R (/ ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Chloratom bedeutet, und ihre
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worin R eine Niederalkylgruppe, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, bedeutet, und ihre Säureadditionssalze, vorzugsweise das l- (2-Äthoxy-2-phenyl-äthyl)-4- (2-methoxy-phenyl)-piperazin der Formel V :
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und seine Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lassen sich in an sich bekannter Weise dadurch erhalten, dass man ein N- (2-OR-2-Ph-Äthyl)-N'-Ar-äthylendiamin der allgemeinen Formel VI :
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worin Ph, R, R und Ar die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Diester des Äthylenglykols der allgemeinen Formel VII :
Y -CH2-CH2- Y (VII), worin Y den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet, umsetzt, und, wenn erwünscht, erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder in andere Salze umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen in ihre N-Oxyde oder quaternäre Ammoniumverbindungen umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen oder N-Oxyde in ihre Salze überführt, und/oder, wenn erwünscht, quaternäre Ammoniumverbindungen in andere quaternäre Ammoniumverbindungen umwandelt, und/ oder, wenn erwünscht, erhaltene Isomerengemische in die einzelnen Isomeren auftrennt.
In den Verbindungen der Formel VII steht Y in erster Linie für eine mit starken anorganischen Säuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, z. B. Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. BevorzugteAusgangsstoffe sind die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII :
Hal-CH2-CH2-Hal (VIII), worin Hal für ein Halogenatom, insbesondere mit einem Atomgewicht von 35 bis 80, vorzugsweise ein Chlor-, aber auch Bromatom steht.
Dieses Verfahren wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart eines basischen, z. B. eines Überschusses am N-(2-OR-2-Ph-Äthyl)-N'-Ar-äthylendiamin, worin R, Ph und Ar die vorher angegebene Bedeutung haben. Die letztgenannten Ausgangsstoffe können durch Umsetzung von überschüssigem N-Ar-Äthylendiamin, das der Formel VI entspricht, mit einem Mol eines reaktionsfähigen Esters eines 2-OR-2-Ph-Äthanols hergestellt werden.
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Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Säureadditionssalze. So können beispiels-
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Polyhydrate davon, erhalten werden.
Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauscher. Anderseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen
Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch ver- wendbare Säuren verwendet, z. B.
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpeter- säure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy- benzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthan- sulfon-, Äthylensulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanil- säure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindung dienen, indem man die freie Verbindung in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freie Verbindung freimacht.
Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Säure- additionssalze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn-und zweck- gemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Säureadditionssalze zu verstehen.
N-Oxyde der neuen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. durch Einwirkung eines N-Oxydationsmittels auf die vornehmlich in einem inerten Lösungsmittel gelösten neuen Verbindungen. Als N-Oxydationsmittel können beispielsweise Wasserstoffsuperoxyd, Ozon,
Perschwefelsäure oder insbesondere organische Persäuren, wie Peressig-, Perbenzoe-, Monoperphthal- oder p-Toluol-persulfonsäure, angeführt werden. Die erhaltenen N-Oxyde lassen sich gemäss den oben beschriebenen Methoden in ihre Salze überführen.
Die neuen Verbindungen lassen sich in ihre quaternären Ammoniumderivate, z. B. durch Umsetzung der freien Verbindung mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, überführen. Man verwendet vor- zugsweise Niederalkylhalogenide, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylchlorid,-bromid oder jodid,
Phenyl-niederalkyl-halogenide, z. B. Benzylchlorid, -bromid, 2-Phenyläthyl-bromid, Niederalkylsulfate, z. B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat, Niederalkansulfonsäure-niederalkylester, z. B. Methan- oder Äthan- sulfonsäuremethyl- oder -äthylester, oder Benzolsulfonsäure-niederalkylester, z. B. p-Toluol-sulfonsäure- methylester. Als quaternäre Ammoniumverbindungen gehören zu dieser Gruppe auch die quaternären
Ammoniumhydroxyde.
Die Quaternisierung lässt sich durch Umsetzung der tertiären Basen mit einem vorher genannten reaktionsfähigen Ester, in An- oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wenn erwünscht, unter
Kühlen oder bei erhöhter Temperatur, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter einem Inertgas, z. B. Stickstoff, durchführen.
Quaternäre Ammoniumverbindungen können in andere derartige Verbindungen, z. B. in die entspre- chenden quaternären Hydroxyde, z. B. durch Behandlung eines quaternären Ammoniumhalogenids mit
Silberoxyd, oder eines quaternären Ammoniumsulfats mit Bariumhydroxyd, durch Behandlung eines quaternären Ammoniumsalzes mit einem Ionenaustauscher oder durch Elektrodialyse, umgewandelt werden. Aus den erhaltenen quaternären Ammoniumhydroxyden lassen sich quaternäre Ammoniumsalze durch Umsetzung mit einer Säure oder mit einem Niederalkylsulfat, wie Methylsulfat oder Äthylsulfat, herstellen. Die quaternären Ammoniumsalze können aber auch direkt in ein anderes quaternäres Ammonium salz, ohne Bildung eines intermediären quaternären Ammoniumhydroxyds, umgewandelt werden. So lässt sich z.
B. ein quaternäres Ammoniumjodid mit frisch hergestelltem Silberchlorid oder mit Salzsäure in wasserfreiem Methanol in ein quaternäres Ammoniumchlorid überführen, oder ein quaternäres Ammoniumsalz kann mit einem geeigneten Ionenaustauscher behandelt und in ein anderes quaternäres Ammoniumsalz umgewandelt werden. Quaternäre Ammoniumverbindungen können in der Form ihrer Hydrate isoliert werden oder Kristallisationslösungsmittel enthalten.
Die neuen Verbindungen können als Racemate oder Racematgemische vorliegen, welche nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden können.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wassser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearylalkohol, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs,-
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