AT247344B - Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinverbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinverbindungen 
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 EMI1.2 
 worin Ph ein durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch eine oder mehrere Trifluormethylgruppen substituiertes Phenylradikal bedeutet, R für eine Niederalkylgruppe steht, Rl ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, und Ar für die unsubstituierte oder eine durch eine oder mehrere Nieder-   alkyl- oder Niederalkoxygruppen,   oder ein oder mehrere Halogenatome substituierte Phenylgruppe, oder Pyridylgruppe steht, ihren Salzen, N-Oxyden, Salzen der N-Oxyde oder quaternären Ammoniumverbindungen. 



   Der Halogensubstituent im Radikal Ph ist z. B. Fluor, Chlor oder Brom. 



   Die Niederalkoxygruppe-OR in 2-Stellung des Äthylrestes der obigen Formel weist 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome auf und steht in erster Linie für den Methoxy- oder Äthoxyrest, aber auch für den n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy-, Isobutyloxy-, sek.-Butyloxy-, tert.-Butyloxy-, nPentyloxy-, Isopentyloxy-,   n-Hexyloxy- oder   n-Heptyloxyrest. 



   Das Symbol Ar bedeutet in erster Linie einen unsubstituierten Phenylrest oder einen durch eine oder mehrere Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,   Isopropyl-oder tert.-Butyl-,   oder   Niederalkoxy-,   z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-,   Isopropyloxy- oder   n-Butyloxygruppen, oder ein oder mehrere Halogenatome, z. B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituierten Phenylrest. Die Gruppe Ar kann auch für einen unsubstituierten Pyridylrest, z. B. den 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylrest, stehen. 



   Die neuen Verbindungen können auch in der Form ihrer Salze, N-Oxyde, Salze der N-Oxyde oder als quaternäre Ammoniumverbindungen vorliegen. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weisen vor allem antiinflammatorische, aber auch antihypertensive, adrenolytische, diuretische und saliuretische Wirkungen auf und können entsprechend als antiinflammatorische Mittel oder als gefässerweiternde Mittel bei peripheren Gefässkrankheiten, wie Reynaud'sche Krankheit oder Causalgia, verwendet werden. Die neuen Substanzen sind auch Antagonisten von Verbindungen, welche einen starken Effekt auf das Gewebe ausüben, wie z. B. das Norepinephrin. 



  Ferner können sie als diagnostische Mittel zur Kontrolle der Nebennierenfunktion verwendet werden, da sie bei den normal funktionierenden Nebennieren die Ausscheidung von   blutdrucksteigernden   Substanzen, wie Epinephrin oder Norepinephrin, unterdrücken. Die neuen Verbindungen können überdies als hypotensive, diuretische oder saliuretische Mittel eingesetzt werden. 



   Besonders wertvolle Verbindungen sind die der allgemeinen Formel II : 
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 worin R einen Niederalkylrest, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, bedeutet, das Radikal Rl für ein Wasserstoffatom oder den Methylrest steht, Ra ein Halogenatom, vorzugsweise mit einem Atomgewicht von 19 bis 80, bedeutet, und die Gruppe Rb für ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, vorzugsweise mit   1-4   Kohlenstoffatomen, Niederalkoxyrest, vorzugsweise mit 1-4 Kohlenstoffatomen, oder ein Halogenatom, vorzugsweise mit einem Atomgewicht von 19 bis 80, steht, und ihre Säureadditionssalze. 

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Besonders starke   antiinfiammatorische   Eigenschaften zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel III :

   
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 worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, R'a ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, bedeutet, Rl für ein Wasserstoffatom oder den Methylrest steht und R'b ein Wasserstoffatom, den Methyloder Methoxyrest oder ein Chloratom bedeutet, und ihre Säureadditionssalze, insbesondere das 1- [2- (4- 
 EMI2.2 
 
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 worin Ph, R, Ri und Ar die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Diester des Äthylenglykols der allgemeinen Formel V :

     Y-CHs-CH.-Y,   (V) worin Y den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet, umsetzt, und, wenn erwünscht, erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder in andere Salze umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen in ihre N-Oxyde oder quaternäre Ammoniumverbindungen umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen oder N-Oxyde in ihre Salze überführt, und/oder, wenn erwünscht, quaternäre Ammoniumverbindungen in andere quaternäre Ammoniumverbindungen umwandelt, und/ oder, wenn erwünscht, erhaltene Isomerengemische in die einzelnen Isomeren auftrennt. 



   In den Verbindungen der Formel V steht Y in erster Linie für eine mit starken anorganischen Säuren, insbesondere Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, z. B. Methansulfonsäure oder   p-Toluolsulfonsäure,   
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 mel   VI :  
Hal-CH2-CH2-Hal, (VI) worin Hal für ein Halogenatom, insbesondere mit einem Atomgewicht von 35 bis 80, vorzugsweise ein Chlor-, aber auch Bromatom, steht. 



   Dieses Verfahren wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, z. B. eines Überschusses an   N- (2-OR-2-Ph-Äthyl)-N'-Ar-äthylendiamin,   worin R, Ph und Ar die vorher angegebene Bedeutung haben. Die letztgenannten Ausgangsstoffe können durch Umsetzung von überschüssigem N-Ar-Äthylendiamin, das der Formel IV entspricht, mit einem Mol eines reaktionsfähigen Esters eines   2-OR-2-Ph-Äthanols   hergestellt werden. 



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form seiner Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesquioder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauscher. Anderseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B.

   Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-,   Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure ;   Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-,   Hydroxyäthansulfon-,   Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. 

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   Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindung dienen, indem man die freie Verbindung in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freie Verbindung freimacht. 



   Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Säureadditionssalze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Säureadditionssalze zu verstehen. 



   N-Oxyde der neuen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. durch Einwirkung eines N-Oxydationsmittels auf die vornehmlich in einem inerten Lösungsmittel gelösten neuen Verbindungen. Als N-Oxydationsmittel können beispielsweise Wasserstoffsuperoxyd, Ozon, Perschwefelsäure oder insbesondere organische Persäuren, wie Peressig-, Perbenzoe-, Monoper-   phthal-oder p-Toluol-persulfonsäure,   angeführt werden. Die erhaltenen N-Oxyde lassen sich gemäss den oben beschriebenen Methoden in ihre Salze überführen. 



   Die neuen Verbindungen lassen sich in ihre quaternären Ammoniumderivate, z. B. durch Umsetzung der freien Verbindung mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, überführen. Man verwendet vorzugsweise Niederalkylhalogenide, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,   Isopropylchlorid, -bromid oder -jodid,   Phenyl-niederalkyl-halogenide, z. B.   Benzylchlorid, -bromid, 2-Phenyläthyl-bromid,   Niederalkylsulfate, z. B.   Dimethyl- oder Diäthylsulfat, Niederalkansulfonsäure-niederalkylester,   z. B. Methan- oder Äthan-   sulfonsäuremethyl- oder -äthylester,   oder Benzolsulfonsäure-niederalkylester, z. B.   p-Toluol-sulfonsäure-   methylester. Als quaternäre Ammoniumverbindungen gehören zu dieser Gruppe auch die quaternären   Ammoniumhydroxyde.   



    Die Quaternisierung lässt sich durch Umsetzung der tertiären Basen mit einem vorher genannten reaktionsfähigen Ester, in An- oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wenn erwünscht, unter Kühlen oder bei erhöhter Temperatur, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter einem Inertgas, z. B. Stickstoff, durchführen. 



  Quaternäre Ammoniumverbindungen können in andere derartige Verbindungen, z. B. in die entsprechenden quaternären Hydroxyde, z. B. durch Behandlung eines quaternären Ammoniumhalogenids mit Silberoxyd, oder eines quaternären Ammoniumsulfats mit Bariumhydroxyd, durch Behandlung eines quaternären Ammoniumsalzes mit einem Ionenaustauscher oder durch Elektrodialyse, umgewandelt werden. Aus den erhaltenen quaternären Ammoniumhydroxyden lassen sich quaternäre Ammoniumsalze durch Umsetzung mit einer Säure oder mit einem Niederalkylsulfat, wie Methylsulfat oder Äthylsulfat, herstellen. Die quaternären Ammoniumsalze können aber auch direkt in ein anderes quaternäres Ammoniumsalz, ohne Bildung eines intermediären quaternären Ammoniumhydroxyds, umgewandelt werden. So lässt sich z.

   B. ein quaternäres Ammoniumjodid mit frisch hergestelltem Silberchlorid oder mit Salzsäure in wasserfreiem Methanol in ein quaternäres Ammoniumchlorid überführen, oder ein quaternäres Ammoniumsalz kann mit einem geeigneten Ionenaustauscher behandelt und in ein anderes quaternäres Ammoniumsalz umgewandelt werden. Quaternäre Ammoniumverbindungen können in der Form ihrer Hydrate isoliert werden oder Kristallisationslösungsmittel enthalten. 



  Die neuen Verbindungen können als Racemate oder Racematgemische vorliegen, welche nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden können. 



  Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen. 



  Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearylalkohol, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Farb- oder Geschmackstoffe, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



  Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



  Beispiel : Ein Gemisch von 10, 0 g N- [2- (3-Chlor-phenyl)-2-äthoxy-äthyl]-N'-phenyl-äthylendiamin und 5, 9 g Äthylenbromid in 50 ml n-Butanol, welches eine Spur Wasser enthält, wird in Gegenwart von überschüssigem Natriumcarbonat unter Rühren 17 h am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält das l- [2- (3-Chlorphenyl)-2-äthoxy-äthyl]-4-phenyl-piperazin bei 180-200 /0, 7 mm. Sein Dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol und Diäthyläther bei 192-193 .   

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 EMI4.1 
 :filtriert und dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein.

   Der Rückstand wird in wässerigem Natriumhydroxyd aufgenommen und mit Benzol extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das gewünschte N- [2- (3-Chlor-phenyl)-2- äthoxy-äthyl]-N'-phenyl-äthylendiamin, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird. 



   Die folgenden Verbindungen werden auch gemäss dem vorher beschriebenen Verfahren hergestellt :
1-[2-(4-Chlor-phenyl)-2-äthoxy-äthyl]-4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin (Kochpunkt   190-200  /     0, 3   mm), dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Isopropanol, bei   229-231   schmilzt ;     1-[2- (4-Chlor-phenyl) -2-äthoxy-äthyl]-4-phenyl-piperazin   (Kochpunkt   90-91 /0, 3   mm), dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Acetonitril, bei   203-2050 schmilzt ;  
1-[2-Äthoxy-2-(4-fluor-phenyl)-äthyl]-3-methyl-4-phenyl-piperazin (Kochpunkt 170-175  /0, 6 mm), dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol und Diäthyläther, bei   228-2320 schmilzt ;

    
1-[2-Äthoxy-2-(3-trifluor-methyl-phenyl)-äthyl]-4-phenyl-piperazin (Kochpunkt 128-140  /0, 35 mm), dessen Dihydrochlorid bei   182-185  schmilzt ;   
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 [2- (3, 4-Dichlor-phenyl)-2-äthoxy-äthyl]-4- (2-methoxy-phenyl)-piperazin (destilliertschmilzt ;
4-(2-Chlor-phenyl)-1-[2-(4-chlor-phenyl)-2-äthoxy-äthyl]-piperazin (destilliert bei 185-190  /0, 2 mm), dessen Hydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol, bei 240-244  schmilzt;
1-[2-(3,4-Dichlor-phenyl)-2-äthoxy-äthyl]-4-phenyl-piperazin (destilliert bei 210-220  /0, 7 mm), dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol und Diäthyläther, bei   211-213  schmilzt ;

    
1-[2-(3-Chlor-phenyl)-2-äthoxy-äthyl]-4-(2-methoxy-phenyl)-piperazin (destilliert bei   170-190  /   0, 7 mm), dessen Dihydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol und Diäthyläther, bei   213-217     schmilzt ;
1-[2-Äthoxy-2-(4-fluor-phenyl)-äthyl]-4-(3-methyl-phenyl)-piperazin (destilliert bei 160-165  /0, 8mm), dessen Hydrochlorid, nach Umkristallisation aus Äthanol und Diäthyläther, bei   193-196     schmilzt. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinverbindungen der allgemeinen Formel I : EMI4.3 worin Ph ein durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch eine oder mehrere Trifluormethylgruppen substituiertes Phenylradikal bedeutet, R für eine Niederalkylgruppe steht, R ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, und Ar für die unsubstituierte oder eine durch eine oder mehrere Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen, oder ein oder mehrere Halogenatome substituierte Phenylgruppe, oder Pyridylgruppe steht, ihren Salzen, N-Oxyden, Salzen der N-Oxyde oder quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N- (2-0R-2-Ph-Äthyl) -N'-Ar-äthylendiamin der allgemeinen Formel IV :

   EMI4.4 worin Ph, R, R. und Ar die vorher angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Diester des Äthylenglykols der allgemeinen Formel V : Y-CHs-CHa-Y (V), worin Y den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet, umsetzt, und, wenn erwünscht, erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder in andere Salze umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen in ihre N-Oxyde oder quaternäre Ammoniumverbindungen umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen oder N-Oxyde in ihre Salze überführt, und/oder, wenn erwünscht, quaternäre Ammoniumverbindungen in andere quaternäre Ammoniumverbindungen umwandelt, und/ oder, wenn erwünscht, erhaltene Isomerengemische in die einzelnen Isomeren auftrennt. <Desc/Clms Page number 5>

   2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähige Ester des in Anspruch 1 genannten Äthylenglykols der Formel V, seine Halogenide verwendet.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen l und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel II a : EMI5.1 worin Ra ein Halogenatom bedeutet und die Gruppe Rb für ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe oder ein Halogenatom steht und R und Ri die in Anspruch l angegebene Bedeutung haben, und Verbindungen der in Anspruch l gezeigten Formel V verwendet.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen l und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel III a : EMI5.2 worin Ra ein Halogenatom darstellt und R'b ein Wasserstoffatom, den Methyl- oder Methoxyrest oder ein Chloratom bedeutet und Rund R1 wie oben definiert sind, und Verbindungen der in Anspruch l gezeigten Formel V verwendet.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen l und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel III b : EMI5.3 worin R'a ein Chloratom darstellt und R und R. i obgenannte Bedeutung haben und Verbindungen der in Anspruch l gezeigten Formel V verwendet.

   6. Verfahren nach den Ansprüchen l und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe N-[2-(4-Chlorphenyl)-2-äthoxy-äthyl]-N'-(2-methoxy-phenyl)-äthylendiamin und Verbindungen der in Anspruch l gezeigten Formel V verwendet.