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oder 3, m Null oder die Zahl 1, X Schwefel, Sauerstoff, Imino, niederes Alkylimino oder Methylen und R5 und Rg Wasserstoff oder zusammen die Gruppe
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darstellt, und von Salzen dieser Verbindungen.
Wie die obige Definition angibt, tragen die Dibenzo[b, f]-thiepine der Formel (I) jeweils einen Substituenten in jedem der aromatischen Kerne. Der eine Substituent befindet sich in 2-oder 3-Stellung, der andere in 7-oder 8-Stellung des Dibenzo[b,f]thipin-moleküls.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, welche neue Verbindungen darstellen, sich durch starke zentraldämpfende und neuroleptische Eigenschaften auszeichnen. Besondere Vorteile sind die geringe Toxizität und die fehlenden bzw. nur geringen katalepti- schen Nebenwirkungen dieser Verbindungen. Sie können somit beispielsweise zur Behandlung akuter oder chronischer Schizophrenie sowie auch als Tranquilizer eingesetzt werden.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind diejenigen der Formel (I), worin R und Rg Wasserstoff, Ri Methyl und R Chlor, Fluor oder Methylthio darstellen, sowie deren Salze, ferner auch diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin R2 und Ra Wasserstoff, Ri Chlor und R Fluor darstellen, sowie deren Salze. Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel (I), worin n die Zahl 2, m die Zahl 0, X Sauerstoff oder Methylen und R5 und R6 Wasserstoff darstellen, sowie deren Salze.
Bevorzugte Verbindungen sind 1- {2- [ 4- (8-Chlor-10, 11- dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f) thiepin-10-yl)-1-piperazinylj-äthyl -2-pyrrolidi- non,
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non und 3- {2- [4- (10, ll-Dihydro-2-methyl-8- (methylthio)-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl -2- - oxazolidinon sowie Salze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze werden erfindungsgemäss durch ein Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
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in der Ri bis Rg, n, m und X die oben gegebene Bedeutung haben, reduziert und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.
Die erfindungsgemäss eingesetzten Enamine der Formel (IV) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
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in der Ri bis R4 die oben gegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
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in der n, m, X, R 5 und 1\ die oben gegebene Bedeutung haben, hergestellt werden. Beispielsweise wird diese Umsetzung in Gegenwart eines stark sauren Mittels in einem aromatischen Lösungsmittel unter Erhitzen, z. B. auf etwa 80 bis 150 C, durchgeführt. Als saure Mittel kommen z. B. Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, oder auch starke organische Säuren, wie Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, in Betracht. Als aromatische Lösungsmittel werden vorzugsweise Benzol, Toluol oder o-, m- oder p-Xylol verwendet.
Bei der Erhitzung bildet sich ein Azeotrop zwischen dem Lösungsmittel und dem in der Reaktion gebildeten Wasser, welches abdestilliert werden kann. Das gebildete Wasser kann auch durch Zugabe eines wasserentziehenden Mittels, wie z. B. Titantetrachlorid, entfernt werden.
Die oben verwendeten Verbindungen der Formel (III) können z. B. in folgender Weise hergestellt werden :
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Schwefelsäure und Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, in Betracht. Eine bevorzugte anorganische Säure ist konzentrierte Schwefelsäure. Da die Enamine der Formel (IV) in Anwesenheit von Wasser unbeständig sind, wird die Reduktion zweckmässig in Abwesenheit von Wasser durchgeführt ; es werden zweckmässig nur wasserfreie Säuren verwendet bzw. nur solche Säuren, bei welchen, falls sie etwas Wasser enthalten, dieses nicht abgegeben wird, wie beispielsweise konzentrierte Schwefelsäure.
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äthan, sowie bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Vorzugsweise arbeitet man unter Rückflussbedingungen. Die erfindungsgemässe Reduktion der Enamine der Formel (IV) kann auch nach andern Methoden durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandeln mit Ameisensäure oder Zink und Eisessig. Auch diese Umsetzungen werden vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur, durchgeführt.
Erhaltene Basen der Formel (I) bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, mit andern Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Camphersulfonsäure, Methan- oder Äthansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure oder Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride, die Maleate und die Methansulfonate.
Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Aceton oder Acetonitril durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden, nicht wässerigen Säure hergestellt. Je nach dem molaren Verhältnis zwischen der freien Base und dem Salz erhält man (wegen der zwei Stickstoffatome am Piperazinrest) ein Salz mit 1 oder 2 Mol Säure/Mol Base (Mono- oder Di-salz). Bei der Aufarbeitung eines Di-salzes erhält man, je nach Löslichkeit des Mono- bzw. Di-salzes in dem angewendeten Lösungsmittel, das entsprechende Di- oder Mono-salz.
Die Basen der Formel (I) sind zum Teil kristalline, feste Substanzen, die in Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder auch in Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, relativ gut löslich und in Wasser relativ unlöslich sind.
Die Säureadditionssalze der Basen der Formel (I) sind kristalline, feste Substanzen. Sie sind in Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid und in niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, und zum Teil auch in Chloroform, Methylenchlorid und Wasser gut löslich. Sie sind in Benzol, Äther und Petroläther relativ unlöslich.
Eine kataleptische Wirkung ("Wachsrigidität", d. h. abnorm langes Beibehalten einer aufgezwungenen Körperstellung) gilt bei zentraldämpfend bzw. neuroleptisch wirksamen Verbindungen als eine störende Nebenwirkung undzeugt von motorischen Störungen. Die erfindungsgemäss hergestellten Produkte haben den Vorteil, dass sie diese störende Nebenwirkung nicht bzw. nur in sehr geringem Masse besitzen. Zum Nachweis dessen wurden repräsentative Vertreter der Endprodukte bei der Ratte intraperitoneal verabreicht.
Geprüft wurden die folgenden Vertreter :
Produkt A : 1- {2- [4- (8-Chlor-10, ll-dihydro-2-methyl-
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Produkt B : 3- {2-[4- (2-Chlor-7-fluor-10, U-dihydro- - dibenzo [b, f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]- -äthyll-2-oxazolidinon7maleat Produkt C : 3- {2i4- (S-Fluor-10, n-dihydro-2-methyl- - dibenzo [b, f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]- - äthyl} - 2- oxazolidinon Produkt D : 3- {2-[4- (2-Chlor-S-fluor-10, n-dihydro-
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Als Vergleichssubstanz wurde Chlorpromazin, ein anerkanntes zentraldämpfendes bzw. neuroleptisches Mittel, herangezogen.
Die Tiere gelten als kataleptisch, wenn die homolateralen Extremitäten für mindestens 10 s in gekreuzter Lage verbleiben. Die Zahl der kataleptischen Tiere wird alle 30 min während 6 h notiert. Die ED 50 ist die Dosis, bei der 50% der Tiere Katalepsie zeigen. Ergebnis :
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<tb>
<tb> Produkt <SEP> ED <SEP> 50 <SEP>
<tb> Produkt <SEP> mg/kg
<tb> A <SEP> > 100
<tb> B <SEP> > <SEP> 100 <SEP>
<tb> C <SEP> 75
<tb> D <SEP> 45
<tb> E <SEP> 45
<tb> Chlorpromazin <SEP> 6 <SEP>
<tb>
Die Tabelle zeigt, dass keine bzw. geringe kataleptische Wirkung bei A bis E vorhanden ist, im Gegensatz zu Chlorpromazin.
Ferner sind A bis E beträchtlich weniger toxisch als Chlorpromazin, wie die nachstehenden Zahlen für die akute Toxizität an der Maus zeigen. Die Zahlen beziehen sich auf eine Wirkungsdauer der Produkte von 24 h :
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<tb>
<tb> LD <SEP> 50 <SEP>
<tb> Produkt <SEP> mg/kg
<tb> p. <SEP> o. <SEP>
<tb>
A <SEP> 3750
<tb> B <SEP> 900
<tb> C <SEP> 1875
<tb> D <SEP> 450
<tb> E <SEP> 3750 <SEP>
<tb> Chlorpromazin <SEP> 200
<tb>
Zum Nachweis der zentraldämpfenden bzw. neuroleptischen Eigenschaften der Endprodukte wurden repräsentative Vertreter den folgenden Tests unterworfen :
I. Rotierstab-Test
Im Rotierstab-Test wird die Fähigkeit von Mäusen untersucht, eine koordinierte, motorische Leistung zu vollbringen. Mäuse werden nach peroraler Verabreichung der Prüfsubstanz auf einen horizontalen, langsam rotierenden Stab gesetzt und die Zeit bis zum Herabfallen gemessen. Die ED 50 ist diejenige Dosis, die die Haltezeit gegenüber derjenigen vor Verabreichung der Prüfsubstanz um 50% reduziert.
Ergebnis :
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<tb>
<tb> ED <SEP> 50
<tb> Produkt.,
<tb> mg/kg
<tb> A <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP>
<tb> C <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP>
<tb> D <SEP> 1,0
<tb> Chlorpromazin <SEP> 5
<tb>
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Die Produkte C und D sind in diesem Test Chlorpromazin eindeutig überlegen, während A fast an Chlorpromazin herankommt. n. Bestimmung von Homovanillinsäure
Ratten werden 2 h vor dem Töten mit der Prüfsubstanz gespritzt.
Homovanillinsäure wird vom Überstand des Hirnhomogenats in Butylacetat und später in eine wässerige Lösung extrahiert und mit Kaliumferricyanid zu einem fluoreszierenden Dimerem oxydiert. Aus der erhöhten Konzentration von Homovanillinsäure (HVS) kann man schliessen, dass die Prüfsubstanz wie Chlorpromazin wirkt, d. h. sie erhöht das Turnover von Dopamin in den Basalganglien. Der Homovanillinsäuretiter in unbehandelten Ratten wird willkürlich auf 100% festgelegt.
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<tb>
<tb>
Produkt <SEP> Dosis <SEP> Erhöhung <SEP> von
<tb> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> HVS, <SEP> %
<tb> A <SEP> 50 <SEP> 295
<tb> B <SEP> 50 <SEP> 270
<tb> C <SEP> 50 <SEP> 235
<tb> D <SEP> 45 <SEP> 300
<tb> E <SEP> 50 <SEP> 255
<tb> Chlorpromazin <SEP> 20 <SEP> 320
<tb>
In diesem Test zeigen A bis E eine Wirkung, die fast an diejenige von Chlorpromazin herankommt.
=. "Pole climbing" Test
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meiden.
Die Hemmung der konditionierten Reaktion wird durch den Parameter ED50 (mg/kg p. o.), die Hemmung der unkonditionierten Reaktion durch ein Parameter ED 10 (mg/kg p. o.) bestimmt.
Der Parameter ED 50 (Hemmung der konditionierten Reaktion) gibt ein Mass für die neuroleptische Wirkungsstärke der Prüfungssubstanz. Der Quotient ED 10 (Hemmung der unkonditionierten Reaktion)/ED 50 (Hemmung der konditionierten Reaktion) gibt ein Mass für die Wirkungsqualität der Prüfsubstanz, indem bei steigendem Quotient eine grössere Selektivität der neuroleptischen Wirkung (geringere neurotoxisch Nebenwirkung) vorliegt.
Ergebnis :
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<tb>
<tb> Produkt <SEP> ED <SEP> 50 <SEP> (Hemmung <SEP> der <SEP> Quotient
<tb> konditionierten <SEP> ED <SEP> 10 <SEP> (Hemmung <SEP> der
<tb> Reaktion) <SEP> unkonditionierten
<tb> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> Reaktion)/ED <SEP> 50
<tb> (Hemmung <SEP> der <SEP> konditionierten <SEP> Reaktion)
<tb> C <SEP> 14 <SEP> 23
<tb> D <SEP> 17 <SEP> 7, <SEP> 6 <SEP>
<tb> E <SEP> 25 <SEP> 12
<tb> Chlorpromazin <SEP> 11,8 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
Obwohl die neuroleptische Wirkungsstärke bei C, D und E etwas niedriger als diejenige von Chlorpromazin liegt, ist die Qualität (Selektivität) der neuroleptischen Wirkung von C, D und E derjenigen von Chlorpromazin weitaus überlegen.
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Die erfindungsgemäss hergestellten Produkte können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, z. B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Ver- änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten zirka 1 bis 200 mg einer Verbindung der Formel (I) bzw. einer ihrer Salze. Zweckmässige orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0, 1 bis etwa 7, 5 mg/kg/Tag. Zweckmässige parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0, 01 bis etwa 0, 75 mg/kg/Tag.
Es können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nachindividuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.
Beispiel l : 1, 0 g 3- {2- [4- (8-Chlor-2-methyl-dibenzo [b, fjthiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl)-2- - oxazolidinon wird mit 50 ml Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme) und 0, 6 g Natriumborhydrid 30 min unter Argon bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird bei 20 bis 300 eine Lösung von 2, 8 g Oxalsäure (C2H20 0. 2H2O) in 15 ml Diglyme zugetropft. Das Gemisch wird 4 h bei 1000 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 2 n Natronlauge und Wasser aufgenommen und dreimal mit je 100 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolphasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
Der kristalline Rückstand (Ausbeute an roher Base 92%) wird aus Äthylacetat/Petroläther (tiefsiedend) umkristallisiert. Man erhält 3- {2-[4- (8-Chlor-
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11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl)-1-piperazinyll-äthyl)-2-oxazolidinonazinyl]-äthyl} -2-oxazolidinon kann wie folgt hergestellt werden :
426 g Kaliumhydroxyd werden bei 500 in Wasser gelöst und mit 276 g 4-Chlor- (thiophenol) versetzt.
Nach 15min werden llg Kupferpulver und 500 g 2-Jod-5-methylbenzoesäure zugegeben, und das Ganze wird anschliessend 7 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Gemisch wird heiss filtriert und das Filtrat bei 150 mit konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 gestellt und mit Wasser verdünnt. Die erhaltene 6- [ (4'-Chlor- phenyl)-thio]-3-methylbenzoesäure wird abfiltriert. Das Produkt stellt ockergelbe Kristalle dar, die bei 159 bis 1650 schmelzen.
583 g 6-[ (4'-Chlorphenyl) -thio]-3-methylbenzoesäure, 3, 81 abs. Methanol und 250 ml 96%ige Schwefelsäure werden 24 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft, auf eisgekühlte, wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 6-[(4'-Chlorphenyl)-thio]-3-methylbenzoesäure-methylester als ein braunes Kristallisat.
502 g 6-[(4'-Chlorphenyl)-thio]-3-methylbenzoesäure-methylester in 41 abs. Tetrahydrofuran werden unter Rückflussbedingungen mit 580 ml einer 70%igen Natriumdihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminatlösung in Benzol innerhalb von 30 min tropfenweise versetzt. Nach 3-stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch auf 40 abgekühlt und mit 1, 5 1 Benzol versetzt. Das Gemisch wird mit 112 n wässeriger Salzsäure hydrolysiert. Der erhaltene Niederschlag wird durch Zugabe von konz. Salzsäure gelöst. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 6- [ (4'-Chlorphenyl)-thio]-3-methylbenzyl- alkohol als rotbraunes Öl.
446 g 6- [ (4'-Chlorphenyl)-thio]-3-methylbenzylalkohol in 11 Benzol werden mit 400 g Thionylchlorid tropfenweise versetzt und anschliessend unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 6-[ (4'-Chlorphenyl) -thio]-3-methylbenzylchlorid als ein rotbraunes Öl.
480 g 6- [ (4'-Chlorphenyl)-thio]-3-methylbenzylchlorid, 132 g Kaliumcyanid, 170 ml Wasser und 700 ml Äthanol werden 17 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der rohe dunkle Rückstand wird über 1, 5 kg Siliciumdioxyd mit Benzol chromatographiert. Die reinsten Fraktionen werden zusammen auf etwa 11 eingeengt, mit 11 Hexan verdünnt und bei 00 kristallisiert. Man erhält 6-[(4'-Chlorphenyl)-thio]-3-methylphenylacetonitril als braune Kristalle, die bei 81 bis 830 schmelzen.
374 g 6-[(4'-Chlorphenyl)-thio]-3-methylphenylacetonitril in 900 ml Äthanol werden zusammen mit
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306 g Kaliumhydroxyd in 400 ml Wasser 15 h unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die wässerige Lösung wird anschliessend unter Eiskühlung mit 500 ml konz. Salzsäure versetzt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Benzol-Hexan (2 : 5) umkristallisiert. Man erhält 6-[(4'-Chlorphenyl)-thio]-3-methylphenylessigsäure vom Schmelzpunkt 107 bis 1090.
286 g 81 bis 84%ige Polyphosphorsäure werden bei 1200 mit 29, 2 g 6- [ (4'-Chlorphenyl)-thio]-3-methyl- phenylessigsäure versetzt und 15 min gerührt. Die heisse Reaktionslösung wird auf Eiswasser gegossen und mit einem Äther-Essigester-Gemisch extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, wässeriger Natriumbicarbonatlösung und wässeriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Man erhält rohes 8-Chlor-2-methyl-dibenzo [b, f]thiepin-10 (l1H)-on, das nach dem Umkristallisieren aus Benzol-Hexan bei 123 bis 1290 schmilzt.
27,4 g 8-Chlor-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-on, 400 ml abs. Benzol und 40 g 3-[2- (1-Piper- azinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon werden unter Argon bei 200 gerührt. Dazu tropft man Innerhalb 60 min 9, 3 ml Titantetrachlorid in 200 ml abs. Benzol. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 3 1/2 h am Rückfluss erhitzt, nach dem Abkühlen auf etwa 400 auf eine gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung gegossen und noch 30 min gerührt. Die erhaltene Suspension wird filtriert und die Benzolphase abgetrennt. Die wässerige Phase wird mit 100 ml Benzol nachextrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Aus dem Rückstand kann durch Umkristallisation
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den.
Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 3-{2-[4-(8-Chlor-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl}-2-oxazolidinon, das bei 194 bis 1960 schmilzt.
Beispiel 2 : In der gleichen Weise wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben, können hergestellt werden : 1- {2-[4- (8-Chlor-10, ll-dihydro-2-methyl-dibenzo[b, f]thiepin-10-yl) -1-piperazinyl] - äthyl} -2-pyrroli- dinon, das bei 163 bis 1640 schmilzt. Das Maleat schmilzt bei 179 bis 1800.
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dinon, das bei 174 bis 1750 schmilzt.
3- {2-[4- (10, 11- Dihydro-3-methoxy-8- (methylthio) -dibenzo[b, f]thiepin-10-y1) -1-piperazinyl]-äthyl} -2- - oxazolidinon, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther bei 98 bis 1000 schmilzt. Das Dihydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 217 bis 2190.
1- {2- [4- (10, 11-Dihydro-3-methoxy-8- (methylthio)-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl}-2- -pyrrolidinon, dessen Dihydrochlorid bei 2020 schmilzt
3- {2-[4-(8-Chlor-10,11-dihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl}-2-oxazolidinon, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther bei 182 bis 1850 schmilzt. Das Dimethansulfonat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äthyläther bei 148 bis 1500.
1- {2-[ 4- (10, 11-Dihydro-3-methoxy - 8 - (methylthio) -dibenzo[b, f]thiepin-10-yl) -1-piperazinyl]-äthyl} -3- -methyl-2-imidazolidinon, dessen Dihydrochlorid bei 1910 schmilzt.
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{2-[ 4- (10, 11-Dihydro - 3 - methoxy-8- (methylthio) -dibenzo[b, f]thiepin-10-yl) -1-piperazinyl]-äthyl} -2-- thiazolidinon, dessen Dihydrochlorid bei 211 bis 2120 schmilzt.
3- {2- [4- (8-Fluor-10, ll-dihydro-3-methyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl}-2-oxazolidi- non, das bei 173 bis 1750 schmilzt. Das Maleat kristallisiert aus Aceton/Äther und hat einen Schmelzpunkt von 147 bis 1490.
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aus Aceton/Äther und schmilzt bei 151 bis 1530.
3- {2-[4- (10, 11-Dihydro-2-methyl-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl}-2- -oxazolidinon, das nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/tiefsiedendem Petroläther bei 122 bis 1230 schmilzt. Das Maleat kristallisiert aus Aceton/Äther und schmilzt bei 156 bis 158 . Das Dimethansulfonat kristallisiert aus Methanol/Äther und schmilzt bei 211 bis 2130 (die Verbindung enthält 1, 54% Wasser).
3- {2- [4- (3-Chlor-S-fluor-10, 11-dihydro-dibenzo[b, fjthiepin-10-y1) -1-piperazinylj-äthyl} -oxazolidinon, dessen Maleat bei 1460 schmilzt.
3- {2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl}-2-oxazoli-
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3- {2-[ 4- (3-Chlor-7-fluor-10, 11-dihydro-dibenzo[b, fjthiepin-10 -yl) -l-piperazinylj - äthyl} -2-oxazolidinon vom Schmelzpunkt 168 bis 1700, das mit Methansulfonsäure in das Dimethansulfonat übergeführt wird.
Schmelzpunkt 191 bis 1930.
3- {2- [4- (8-Fluor-10, 11-dihydro-3-trifluormethyl-dibenzo [b, f] thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl}-2- - oxazolidinon, gelbes Öl, das durch Zugabe von Methansulfonsäure in das Dimethansulfonat übergeführt wird. Schmelzpunkt 149 bis 1510.
3- {2- [4- (2-Chlor-10, ll-dihydro-7-methyl-dibenzo [b, fjthiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl}-2-oxazolidi- non (Schmelzpunkt 161 bis 1630), das durch Umsetzung mit Methansulfonsäure in das entsprechende Dimethansulfonat übergeführt wird. Schmelzpunkt 187 bis 189 .
3- {2 - [4 - (10, 11- Dihydro-2-methyl-8- (dimethylsulphamoyl} -dibenzo[b, fjthiepin-10-yl) -1-piperazinylj- - äthyl}-2-oxazolidinon, dessen Dimethansulfonat nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 185 bis 187 schmilzt.
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