DE2501053A1

DE2501053A1 - Tricyclische verbindungen

Info

Publication number: DE2501053A1
Application number: DE19752501053
Authority: DE
Inventors: Max Dr Gerecke; @@ Kaplan Jean-Pierre Dr; Emilio Dr Kyburz
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1974-01-14
Filing date: 1975-01-13
Publication date: 1975-07-17
Also published as: GB1476532A; FR2257300A1; JPS50101350A; FR2257300B1; CH609981A5

Description

PATENTANWALT * *

OR₁ F KAFÄ LEDSRSR ^u0,

RAN 4008/275

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Tricyclische Verbindungen

Die vorliegende Erfindung "betrifft tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R niederes Alkinylalkyl, Hydroxyniederes Alkylalkinylalkyl oder Alkanoyloxy-niederes Alley lalkiny lalkyl darstellt, und worin ferner einer der beiden Substituenten R, und Rp bzw. R, und R.

Mn/25.10.1974 509829/1004

Wasserstoff und der andere Methyl, Methoxy, Methylthio, Halogen, Trifluormethyl, Methansulf onyl oder Dimethylsulfamoyl darstellt, und Salze dieser Verbindungen.

Wie aus der obigen Definition hervorgeht, tragen die Verbindungen der Formel I je einen Substituenten in jedem der beiden aromatischen Kernen, und zwar in 2- oder 3-Stellung und in 7- oder 8-Stellung.

Der oben verwendete Ausdruck "niederes Alkinylalkyl" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten, eine Dreifachbindung enthaltenden aliphatischen Rest, vorzugsweise mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Dreifachbindung nicht unmittelbar nach der Verknüpfungsstelle steht; anders gesagt, diese Reste sind jeweils über eine (gegebenenfalls alkylierte) Alkylengruppe verknüpft. Beispiele hierfür sind

-CH₂-C=CH (2-Propinyl)

CH_
ι 3

-CH-CSrCH (l-Methyl-2-propinyl)

^3

C— C^CH (1, l-Dimethyl-2-propinyl) CH

CH₂-C=C-CH (2-Butinyl)
CH₂-CH₂-CH=CH (3-Butinyl)
CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-C=CH (5-Hexinyl)

-CH₂-CH₂-C=C-CH₂-CH₃ (3-Hexinyl).

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Die "Hydroxy-niederen Alkylalkinylalkyl"-reste sind ebenfalls geradkettig oder verzweigt und enthalten vorzugsweise "bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Durch die Definition steht die" Dreifachbindung weder unmittelbar nach der Verknüpfungsstelle noch am Snde des Restes; anders gesagt, diese Reste sind jeweils über eine (gegebenenfalls alkylierte) Alkylengruppe verknüpft und •ariden mit einer (gegebenenfalls.alkylierten) Hydroxyalkylgruppe. Beispiele hierfür sind:

-CiH₂-C = C-CH₂-OH (4-Hydroxy-2-butinyl) CH,
I 3

-CH-C=C-CH₂-OH (4-Hydroxy-l-methyl-2-butinyl)

CH,
I 3

-CH₂-C= C-CH-OH (4-Hydroxy-4-methyl-2-butinyl)

-CH₂-CH₂-C=C-CH₂-CH₂-OH (6-Hydroxy-3-hexinyl).

"Alkanoyloxy-niederes Alkylalkinylalkyl" bedeutet einen in obiger Weise definierte Hydroxy-niederen Alkylalkinylalkylrest, worin Hydroxy durch Alkanoyloxy ersetzt worden ist. Hierbei enthalten die Alkanoyloxygruppen 2 bis 18 Kohlenstoffatomen und können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele hierfür sind Acetoxy, Pivaloyloxy, n-Pentahoyloxy. Bevorzugt sind die langkettigen Alkanoyloxygruppen, d.h. diejenigen mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, z.B. Hexanoyloxy, Heptanoyloxy, Octanoyloxy, Nonanoyloxy, Decanoyloxy, Undecanoyloxy, Dodecanoyloxy, Tetradecanoyloxy, Hexadecanoyloxy oder Octadecanoyloxy.

Der oben verwendete Ausdruck "Halogen" stellt alle 4 Halogenatome dar, d.h. Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Chlor und Fluor.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und deren Salze, welche neue Verbindungen darstellen, sich durch starke zentraldämpfende und neuroleptische

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Eigenschaften auszeichnen. Sie können somit beispielsweise zur Behandlung akuter oder chronischer Schizophrenie sowie auch als Tranquilizer eingesetzt werden. Ein besonderer Vorteil liegt in den geringfügigen Nebenwirkungen dieser Verbindungen. So sind sie beispielsweise durch niedrige Toxizität und fehlende bzw. nur geringe kataleptische Nebenwirkungen gekennzeichnet, d.h. dass nur unbedeutende motorische Störungen auftreten. Wegen ihrer vorteilhaften Wirkung besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R die Gruppe 2-Propinyl darstellt, und deren Salze. Besonders bevorzugte Verbindungen sind l-[lO,ll-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)· dibenzo[b,f]thiepin-10-yl]-A-(2-propiny1)-piperazin und 1-(8-Chlor-lO,11-dihydro-3-methoxy-dibenzο[b,f]thiepin-10-y1)-4-(2-propinyl)-piperazin sowie deren Salze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze werden erfindungsgemäss durch ein Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man

eine Verbindung der Formel

II

in der Z eine austretende Gruppe darstellt und R-1-R4 die oben gegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel

III

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in der R die oben gegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder dass man

eine Verbindung der Formel

IV

in der R-R die oben gegebene Bedeutung haben, mit die Gruppe R abgebenden Verbindungen umsetzt,

c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R Alkanoyloxy-niederes Alkylalkinylalkyl bedeutet, eine Verbindung der Formel

in der Rt-R* die oben gegebene Bedeutung haben und R¹ Hydroxy-niederes Alkylalkinylalkyl darstellt,

mit einer Alkanearbonsäure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat hiervon umsetzt, worauf ,man erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.

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Die austretende Gruppe Z der Ausgangsverbindungen der Formel II stellt vorzugsweise Halogen oder alkyl- bzw. arylsubstituiertes Sulfonyloxy dar. In der Gruppe Z der Ausgangsverbindung der Formel II vorhandene Alkylgruppen bzw. Arylgruppen sind bevorzugt niedere Gruppen, insbesondere Methyl bzw. Phenyl oder Tolyl; vorhandene Halogenatome sind vorzugsweise Chlor oder Brom.

Die Ausgangsverbindungeη der Formel II sind nach an sich bekannten Methoden herstellbar. Beispielsweise wird die Gruppe Z in ihren verschiedenen Bedeutungen in der folgenden Weise eingeführt:

Z = Halogen: Die entsprechende 10-Oxoverbindung wird durch Reduktion z.B. mit Natriumborhydrid in die 10-Hydroxyverbindung übergeführt und letztere mit einem geeigneten Halogenid, z.B. Thionylchlorid, Thionylbromid, oder mit einem Hydrohalogenid in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Chlorwasserstoff und Calciumchlorid, umgesetzt.

Z = alkyl- bzw. aryl-substituiertes Sulfonyloxy: Die entsprechende 10-Hydroxyverbindung wird mit einem alkyl- bzw. arylsubstituiertem Sulfonsäurehalogenid, z.B. dem Chlorid, umgesetzt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III können z.B. wie folgt hergestellt werden:

R_e-N NH +Z-R »> R_q-N y Vl VII VIII III

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- ' 2801053

In den obigen Formeln VI, VII, VIII und III haben Z und R die obige Bedeutung und Rj- bedeutet eine geeignete Schutzgruppe, z.B. Tosyl oder Benzyloxycarbonyl. Die Kondensation erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. Kaliumcarbonat oder Triäthylamin, Anschliessend wird die Schutzgruppe entfernt, die Tosylgruppe durch Behandlung mit einem Alkalimetall, z.B. Natrium, in flüssigem Ammoniak, die Benzyloxycarbony!gruppe durch saure Spaltung mit beispielsweise Bromwasserstoff in Eisessig.

Die erfindungsgemässe Umsetzung der Ausgangsverbindungen der Formeln II und III kann ohne Zusatz von Lösungsmittel durchgeführt werden. Wird ein Lösungsmittel verwendet, so besteht dieses zweckmässig aus einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen· Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol, einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Trichloräthylen, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem aliphatischen oder cyclischen Aether, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder auch Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Temperatur liegt zweckmässig zwischen etwa 3O⁰C und etwa 200⁰C, wobei vorzugsweise bei Temperaturen in der Gegend von etwa 60 bis 150⁰C gearbeitet wird. Vorteilhaft wird die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. in Gegenwart eines Alkalicarbonats, wie Kaliumcarbonat, oder auch in Gegenwart eines Ueberschusses der Ausgangsverbindung der Formel III, durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel IV können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem mono-N-geschützten Piperazin, z.B. N-Carbäthoxypiperazin, hergestellt werden. Das Kondensationsprodukt wird anschliessend alkalisch verseift, z.B. mit Hilfe von wässrigem Alkali.

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Die für die Umsetzung mit den Ausgangsverbindungen der Formel IV verwendeten, die Gruppe R abgebenden Verbindungen können z.B. Verbindungen der obigen Formel VII sein, d.h. Verbindungen der Formel R-Z, worin R die obige Bedeutung hat und Z eine austretende Gruppe darstellt, z.B. 2-Propinylbromid, 3-Butinylchlorid, 2-Propinylmesylat, 4-Chlor-2-butin-l-ol, 4-Tosyl-2-butin-1-ol. Die Umsetzung dieser Verbindungen- mit den Ausgangsverbindungen der Formel IV erfolgt zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B..in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform, einem Aether, z.B. Dioxan oder Dimethoxyäthan, einem niederen Alkanol, wie Methanol, Aethanol oder Butanole einem Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, oder auch in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Temperatur der Umsetzung liegt vorzugsweise im Bereich zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder in Gegenwart einer inerten organischen Base, z.B. Triäthylamin. Als säurebindendes Mittel kommt ebenfalls ein Ueberschuss an der eingesetzten Base der Formel IV in Frage.

Andere, für die Umsetzung mit den Ausgangsverbindungen der Formel IV geeigneten, die Gruppe R abgebende Verbindungen sind die entsprechenden Mannichreagenzien, d.h. eine niederaliphatische Ketoverbindung (z.B. Formaldehyd, Acetaldehyd, Aceton) zusammen mit einer Acetylenverbindung der Formel

C-R₆ IX

worin R,- Wasserstoff, Hydroxy-niederes Alkyl oder Alkanoyloxy-niederes Alkyl darstellt.

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Die genannten Reagenzien werden vorzugsweise in etwa äquimolaren Mengen bis zum leichten molaren Ueberschuss, bezögen auf die Ausgangsverbindung der Formel IV, verwendet. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten polaren, organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan oder einem niederen Alkanol, wie Aethanol, bevorzugt unter katalytischem Einfluss eines anorganischen Schwermetallsalzes, z.B. Cuprochlorid oder Ferrichlorid. Die Temperatur der Umsetzung liegt vorzugsweise im Bereiche zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, bevorzugt wird bei etwa 100° gearbeitet. Durch diese Umsetzung erhält man Verbindungen der Formel I worin R die Gruppe R„

worin Rg die obige Bedeutung hat

und R„ und R₀ Was;
7 ο

Alkyl darstellen.

und R„ und R₀ Wasserstoff oder niederes 7 ο

Die erfindungsgemässe Veresterung der Ausgangsalkohole der Formel V erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen auf etwa 50⁰C - 150⁰C mit einem reaktionsfähigen Derivat der entsprechenden Alkancarbonsäure, z.B. dem entsprechenden Säurechlorid oder Säureanhydrid. Die Veresterung kann auch durch Umsetzung mit einer Alkancarbonsäure in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, z.B. Schwefelsäure oder p-Töluolsulfonsäure, oder auch in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, durchgeführt werden. Die Veresterung wird bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol oder Pyridin durchgeführt.

Erhaltene Basen der Formel I bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z.B. mit Halogenwasserstoff säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff-

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säure oder Jodwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure, Camphersulfonsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Salicylsäure,' Ascorbinsäure, Maleinsäure, oder Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride, die Maleate und die Methansulfonate, Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aethanol, Aceton oder Acetonitril durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden, nicht wässrigen Säure hergestellt. Je nach dem molaren Verhältnis zwischen der freien Base und dem Salz erhält man (wegen der zwei Stickstoffatomen am Pipexazinrest) ein Salz mit einem oder zwei Mol Säure pro Mol Base (Mono- oder Di-salz). Bei der Aufarbeitung eines erhaltenen Di-salzes erhält man je nach Löslichkeit des Mono- bzw. Disalzes in dem angewendeten Lösungsmittel das entsprechende Dioder Mono-salz*

Die Basen der Formel I sind zum Teil kristalline, feste Substanzen, die in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid, in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol,- Toluol oder auch in Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol, relativ gut löslich und in Wasser relativ unlöslich sind.

Die Säureadditionssalze der Basen der Formel I sind kristalline, feste Substanzen* Sie sind in Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid und in Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol, und z.T. auch in Chloroform, Methylenchlorid und Wasser gut löslich. Sie sind in Benzol, Aether und Petroläther relativ unlöslich.

Zum Nachweis der vorteilhaften pharmakologischen Wirkung der Endprodukte wurden folgende repräsentative Vertreter getestet :

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Produkt A: l-[lO,ll-Dibydrp-3-methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl]-A-(2-propinyl)-piperazin-dihydrochloridj

Produkt B: l-(8-Chlor-10,ll-dihydro-3-metlioxy-dibenzo-[b,f]thiepin-10-yl)-A-(2-propinyl)-piperazin-dimethansulfonat.

Als Vergleichssubstanz wurde Chlorpromazin, ein anerkanntes zentraldämpfend bzw. neuroleptisches Mittel, herangezogen.

Die neuroleptischen Qualitäten der Testsubstanzen wurden anhand des folgenden Tests (uer "Pole Climbing" Test) zahlenmässig erfasst.

I. "Pole Climbing" Test

Der Test gibt Auskunft über Verhältensreaktionen von Ratten. Ratten werden darauf trainiert, durch Hinausklettern an einer vertikalen Stange in der Versuchskammer den einige Sekunden nach einem akustischen Signal (konditionierter Reiz) via Bodengitter ausgelösten elektrischen Reiz (unkonditionierter Reiz) zu vermeiden.

Die Hemmung der konditionierten Reaktion wird durch den Parameter ED 50 (mg/kg p.o.), die Hemmung der unkonditionierten Reaktion durch den Parameter ED 10 (mg/kg p.o.) bestimmt.

Der Parameter ED 50 (Hemmung der konditionierten Reaktion) gibt ein Mass für die neuroleptische Wirkungsstärke der Prüfsubstanz, indem bei fallendem Wert die neuroleptische Wirkungsstärke steigt. Der Quotient ED 10 (Hemmung der unkonditionierten Reaktion)/ED 50 (Hemmung der konditionierten Reaktion) gibt ein Mass für die Wirkungsqualität der Prüfsubstanz, indem bei steigendem Quotient die Selektivität der neuroleptischen Wirkung

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ebenfalls steigt (d.h. es liegen geringere neuro-toxische Nebenwirkungen vor).

Ergebnis:

Produkt	ED 50 (Hemmung der	Quotient ED 10 (Hemmung
	konditionierten	der unkonditionierten
	Reaktion)	Reaktion)/ED 50
	mg/kg p.o.	(Hemmung der konditio
		nierten Reaktion)
A	17	9
B	25	4

Chlorpromazin ist in diesem Test etwas stärker wirksam als A und B, ist jedoch in bezug auf die Qualität (Selektivität) der neuroleptischen Wirkung A und B deutlich unterlegen.

Zum Nachweis der geringfügigen Nebenwirkungen wurden folgende Tests ausgeführt:

II. Katalepsietest

Eine kataleptische Wirkung ("Wachsrigidität¹¹, d.h. abnorm langes Beibehalten einer aufgezwungenen Körperstellung) gilt bei zentraldämpfend bzw. neuroleptisch wirksamen Verbindungen als eine störende Nebenwirkung und zeugt von motorischen Störungen. Repräsentative Vertreter der Endprodukte wurden an der Ratte intraperitoneal verabreicht. Die Tiere gelten als kataleptisch, wenn die homolateralen Extremitäten für mindestens zehn Sekunden in gekreuzter Lage verbleiben. Die Zahl der kataleptischen Tiere wird alle 30 Minuten während 6 Stunden notiert. Die ED 50 ist die Dosis, bei der 50?S der Tiere Katalepsie zeigen.

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Ergebnis:

Produkt	ED 50 mg/kg
A B	88 >100

Die Tabelle zeigt, dass die Verbindungen A und B nur sehr geringe bzw. keine kataleptische Nebenwirkungen besitzen, dies im Gegensatz zu Chlorpromazin, das eine beträchtlich grössere kataleptische Wirkung aufweist.

III. Toxizität

Die getesteten Produkte besitzen eine geringe Toxizität, wie aus den nachstehenden Zahlen für die akute Toxizität an der Maus hervorgeht. Die Zahlen beziehen sich auf eine Wirkungsdauer der Produkte von 24 Stunden:

Produkt	LD 50 mg/kg p.o.
A B	900 750

Chlorpromazin ist A und B in bezug auf Toxizität deutlich unterlegen.

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Die erfindungsgemässen Produkte können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate "Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, z.B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsform enthalten ca. 1 bis 200 mg einer Verbindung der Formel I, bzw. einer ihrer Salze. Zweckmässige orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 7»5 mg/kg pro Tag. Zweckmässige parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,01 mg/kg pro Tag bis etwa 0,75 mg/kg pro Tag. Es können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.

In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.

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- XO -

Beispiel 1

12,Og 10-Chlor-10,ll-dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin werden, zusammen mit 25 g N-(2-Propinyl)-piperazin in 60 ml Chloroform 12 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt (teilweise kann auch ohne Zusatz von Lösungsmittel gearbeitet werden;; die Reagenzien werden dann etwa 10 Minuten bei einer Aussentemperatur von 120-130° erhitzt) . Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und anschliessend mit 2-n Salzsäure behandelt. Man erhält einen Niederschlag. Das Ganze wird mit Aether gewaschen, alkalisch gestellt und anschliessend mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird über Aluminiumoxid mit Toluol chromatographiert. Das so erhaltene l-[lO,ll-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl]-4-(2-propinyl)-piperazin wird durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff in das entsprechende Dihydrochlorid übergeführt. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 195-197°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 10-Chlor-lO,11-dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin kann wie folgt hergestellt-werden:

150 g 4-Methoxy-anthranilsäure werden in 2 1 Wasser und 80 ml konz. Salzsäure bei 0^Q suspendiert. Dazu tropft man unter Rühren bei 0-5° innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 62 g Natriumnitrit in 130 ml Wasser. Die so erhaltene Diaz oniumsalalö sung wird bei 0-5° 15 Minuten weitergerührt. Anschliessend wird bei 3-6° innerhalb von 45 Minuten eine Lösung von 164 g Kaliumiodid in 700 ml 5-n Schwefelsäure zugetropft.

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Das Ganze wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt und anschliessend langsam auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach 2-stündigem Kochen bei Rückflusstemperatur wird auf Zimmertemperatur gekühlt. Die ausgeschiedenen braunen Kristalle werden filtriert und mit Wasser neutral gewaschen. Der.Filterkuchen wird unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure als braune Kristalle, die bei 174° schmelzen.

411 g 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure, 4 1 Methanol und 400 ml konz. Schwefelsäure werden 4 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, mit Wasser versetzt und mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit wässrigem Natriumthiosulfat und wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird filtriert, unter vermindertem Druck eingedampft und destilliert. Man erhält 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure-methylester, der bei 95-98°/0,04 mm siedet.

205 g 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure-methylester, 400 ml Methanol, 390 ml Wasser und 95 g Kaliumhydroxid werden 30 Minuten bei 48° gerührt. Die Lösung wird anschliessend unter vermindertem Druck eingeengt und mit wässriger Salzsäure angesäuert. Die erhaltene gelbe, kristalline 2-Jod-4-methoxybenzoesäure wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Die Verbindung schmilzt bei 185°.

Eine Lösung von 170 g Kaliumhydroxid in 1,6 1 Wasser wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 50° mit 102 g 4-(Methylthio)-(thiophenol) versetzt. Das Ganze wird anschliessend 15 Minuten weitergerührt. Das Gemisch wird mit 2,4 g Kupferpulver und 180 g 2-Jod-4-Methoxy-benzoesäure versetzt und. 7 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das

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Reaktionsgemisch wird heiss filtriert, mit konz. Salzsäure angesäuert, abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 4-Methoxy~6-/J"4'—(methylthio)-phenyl]-thio_7-benzoesäure vom Schmelzpunkt 202-203°.

190 g 4-Methoxy-6-/~[4'-(methylthio)-phenyl]-thio_7-benzoesäure in 1,8 1 abs. Tetrahydrofuran werden in einer Stickst off atmosphäre unter Rückflussbedingungen tropfenweise mit 850 ml einer 70^igen Natrium-dihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminatlösung in Benzol versetzt. Das Ganze wird 30 Minuten unter Rückflussbedingungen weiter gekocht. Nach dem Abkühlen auf 5° wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml 3-n Salzsäure und mit konz. Salzsäure angesäuert und mit.Aether extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, 2-n wässriger Natriumhydroxidlösung und wieder mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 4-Meth.oxy-.6-/ [4'-(methylthio)-phenyl]-thio_7-benzylalkohol als ein braunes OeI.

165 g 4-Methoxy-6-/_ [4 '-(met hy lthio) -phenyl] -thio_7-benzylalkohol werden in 550 ml abs. Benzol gelöst und unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Lösung wird innerhalb von 45 Minuten mit 62 ml Thionylchlorid tropfenweise versetzt und anschliessend 30 Minuten weiter gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird dreimal mit Benzol extrahiert. Nach Einengung der Benzollösung erhält man 4-Methoxy-6-/ [4'-(methylthio)-phenyl]-thio_7-benzylchlorid als ein dunkelbraunes OeI.

51 g Kaliumcyanid in 110 ml Wasser werden mit 186 g 4-Methoxy-6-/_ [4'-(methylthio)-phenyl]-thio_7-benzylchlorid in 270 ml Aethanol 9 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Aethanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf der Rückstand mi"t Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert wird.

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Die Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 4-Methoxy-6-/ [4¹-(methylthio)-phenyl]-thio__7-pheny!acetonitril als ein dunkelbraunes OeI.

160 g 4-I'5ethoxy-6-/ [4'-(methylthio)-phenyl]-thio7-phenylacetonitril, 330 ml Aethanol, 162 g Kaliumhydroxid und 330 ml V/asser werden 8 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Anschliessend wird das Aethanol unter verminderten Druck abgedampft. Der Rückstand wird in etwa 2 1 V/asser gelöst. Die lösung wird mit Aether extrahiert und der Aetherextrakt verworfen. Die wässrige lösung wird gekühlt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Die lösung wird mit Benzol extrahiert und die Benzolphase nacheinander mit Wasser gewa.schen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Kan erhält rohe 4-Kethox3^r~6-/~~[4'-(methylthio)~phenyl]-thi£7-p^^eny!essigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Hexan bei 125° schmilzt.

29,3g 4-Methoxy~6-/~'[ 4' - (methylthio) -phenyl]-thi^Z-ph essigsäure werden mit 150 g Polyphosphorsäure und 600 rnl Toluol 17 Stunden unter Rückflussbedingungen gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 60° abgekühlt und die Toluollösung dekantiert. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt und unter Rühren gekocht. Der wässrige Rückstand wird mit Eis und Wasser versetzt und mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluollösungen werden nacheinander mit Wasser und wässriger Natriuinhydroxydlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 3-Kethoxy-8-(methylthio)dil)enzo[b_ff]thiepin-10(3ilH)-on als ein rotes OeI. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man das Produkt als Kristalle, die bei 127° schmelzen.

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17,8 g 3-Methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10 (llH)-on werden in 150 ml Aethanol suspendiert und mit 3,8 g Natriumborhydrid versetzt. Las Reaktionsgemisch wird 90 Minuten gerührt, anschliessend mit Wasser versetzt und mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 10,11-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol vom Schmelzpunkt 122-124°.

15,7 g 10,ll-Dihydro-3-Eethoxy-8-(meth3athio)-diben2;o[b,ir] thiepin-10-ol, 250 ml Benzol und 6 g fein pulverisiertes Calciumchlorid werden bei 15° innerhalb von 2 1/2 Stunden mit Salzsäuregas gesättigt und anschliessend 3 Stunden vreiter gerührt. ITach Zugabe von 0,8 g Aktivkohle wird der Niederschlag abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die Benzolphase wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält lO-Chlor-10,11-aihydro»3~aethoxy-8~(methylthio)-dibenzo[b,fJthiepin; SehneIzpunkt 120-123°.

Beispiel 2

In der in Beispiel 1 angegebenen Weise erhält man aus 10-Chlor-10,ll-dihydro-3-methyl-8-fluor-dibenzo[b,f]thiepin und Ή-(2-Propinyl)-piperazin 1-(10,ll-Dihydro-3-methyl-8-fluordibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-4-(2-propinyl)-piperazin, dessen Dirne thansulfonat bei 168-174° schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 10-Chlor-lQ,ll-dihydro-3-methy1-8-fluor-dibenzo[b,fJthiepin kann ausgehend von 2-Jod-4-methyl-benzoesäure und 4-Fluor-(thiophenol) in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden.

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.. 20 -

Beispiel 3

In der in Beispiel 1 angegebenen Weise erhält man aus 8,10-Dichlor-10,ll-dihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin und N-(2-Propinyl)-piperazin 1-(8-Ohlor-lO,ll-dihydro-3-methoxydibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-4~(2-propinyl)-piperazin_; dessen Dirnethansulfonat bei 177-180° schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 8,10-Dichlor-lOjlldihydro-3-methoxy-dibenz [b,f]thiepin kann ausgehend von 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure und 4-Chlor-(thiophenol) in der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt werden.

Man erhält als Zwischenprodukte

4-Methoxy-2-[(4'-chlorphenyl)-thiο]-benzoesäure

4-Methoxy-2-[(4'-chlorphenyl)-thio]-benzoesäure-methyI-ester ; Schmelzpunkt 70-72°

4-Methoxy-2-[(4'-chlorphenyl)-thio]-benzylalkohol ; Schmelzpunkt 69-70°

4-Methoxy-2-[(4'-chlorphenyl)-thio]-benzylChlorid ; Schmelzpunkt 61-64°

4-Methoxy-2-[(4'-chlorphenyl)-thio]-phenylacetonitril (braunes OeI)

4-Methoxyl-2-[(4'-chlorphenyl)-thio]-phenylessigsäure ; Schmelzpunkt 115-118°

8-Chloro-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on ; Schmelzpunkt 136⁰

8-Chloro-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol ; Schmelzpunkt 105-107°.

Das erhaltene SAO
dibenzo[b,f]thie.pin schmilzt bei 100-102°.

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Beispiel 4

7 g 10 Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-2-methyl-dibenzo [b,f]thiepin werden mit 7*8 g N-(2-Propinyl)-piperazin und 40 ml Chloroform 20 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Chloroform wird abgedampft und der Rückstand mit Aether und wässeriger Natronlauge versetzt und gut vermischt. Die Aetherphase wurd mit äthanolischer Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit wässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und in Benzol aufgenommen. Die Benzolphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft..Man erhält l-(8~Fluor-10,ll-dihydro-2-methyldibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-4-(2-propinyl)-piperazin, das durch Umsetzung mit äthanolischem Chlorwasserstoff in das entsprechende Dihydrochiorid übergeführt wird. Das Dihydro-Chlorid schmilzt bei 230-231°.

Das als Ausgangsmeterial verwendete lO-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin kann wie folgt hergestellt werden :

Eine Lösung von 474,5 g Kaiiumhydroxid in J>,6 1 Wasser wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 50° mit 217 ml 4-Fluor-(thiophenol) versetzt und 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe einiger Gramm Kupferpulver und von 536 g 2-Jod-5-methyl-benzoesäure wird das Gemisch 7 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktions- · gemisch wird heiss filtriert, mit konz. Salzsäure angesäuert und nochmals filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser neutral gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält j5-Methyl-6-[ (4'~fluor-phenyl)-thio] -benzoesäure vom Schmelzpunkt 166-167°.

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300 g 3-Methyl-6~[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure in 2 1 abs. Tetrahydrofuran werden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückflussbedingungen tropfenweise mit 780 ml einer 70$igen Natrium-dihydro-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminatlösung .in Benzol versetzt und 1 weitere Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 4° abgekühlt, tropfenweise mit I300 ml 3-n -Salzsäure angesäuert, dann mit konz. Salzsäure versetzt und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 3-Methyl-6-[(4^!-fluor-phenyl)-thioj-benzylalkohol als ein gelbes OeI.

337 g 3-Methyl-6-[(4^f-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol werden in 1 Liter abs. Benzol gelöst und auf Rückflusstemperatur gebracht. Die Lösung wird mit 190 ml Thionylchlorid tropfenweise versetzt und 45 Minuten weitergekocht. Das Reaktionsgernisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals mit Benzol extrahiert; die Benzolauszüge werden eingedampft. Man erhält 3-Methyl-6-[(4'-fluorphenyl)-thio]-benzylchlorid als ein braunes OeI.

115 S Kaliumcyanid in 150 ml Wasser werden mit 344 g 3-Methyl-6-[(4^!-fluor-phenyl)-thio]-benzylchlorid in 450 ml Aethanol 10 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Aethanol wird anschliessend unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird nacheinander mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge-· dampft. Man erhält 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thioj-phenylacetonitril als ein dunkelbraunes OeI.

106 g 3-Methyl-6-[(4^!-fluor-phenyl)-thio]-phenylacetonitril,. 300 ml Aethanol, 100 g Kaiiumhydroxid und 300 ml

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Wasser werden 5 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Anschliessend wird das Aethanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die neutralen Anteile mit Benzol ausgezogen. Die wässerige Lösung wird mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3-Methyl-6-[ (4'-fluorphenyl)-thio3-phenylessigsäure als ein dunkelbraunes OeI, das nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Hexan bei 117° schmilzt.

1810 g Polyphosphorsäure werden in einer Stickstoff- " atmosphäre auf 128° erhitzt, rasch mit 173*6 g j5-Methyl-6-[(4^!-fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure versetzt und 10 Minuten bei 120-130° gerührt. Nach Zusatz von Eissplitter wird das Ganze mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.. Man erhält 8-Fluor-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepln-10(llH)-on, das bei 103-104° schmilzt.

103 g 8-Fluor-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on werden in 550 ml Aethanol suspendiert und mit 24,3 g Natriumborhydrid versetzt.. Das Reaktionsgemisch wird etwa 10 Minuten unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nun nach Zugabe von Wasser mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 8-Fluor-10,ll-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol als ein OeI.

103 g 8-Fluor-10,ll-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f] thiepin-10-ol, 500 ml Benzol und 38,4 g fein pulverisiertes

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Calciumchlorid werden bei 15° mit Salzsäuregas gesättigt und über Nacht gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 10-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro~2-methyl-dibenzo [b,f]thiepin, das bei 6>64° schmilzt.

Beispiel 5

11,5 g l-(8-Fluor-10,ll-dihydro-2-methyl-dibenzo [b,f]thiepin-10-yl)-piperazin, 0,48 g Natriumiodid, 6,5 g Kaliumkarbonat, und 4,0 g 4-Chlor-2-butin-l-ol werden in 80 ml absolutem Aethanol 78 Stunden bei Zimmertemperatur verrührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend mit Wasser und Toluol versetzt. Die Toluolphase wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird über Aluminiumoxid mit Chloroform chromatographiert. Das so erhaltene 4-[4-(8-Fluor-10,ll-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazin~yl]-2-butin-l-ol wird durch Umsetzung mit äthanolischem Chlorwasserstoff in das entsprechende Dihydrochlorid übergeführt. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 206-208°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(8-Fluor-10,ll-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin kann wie folgt hergestellt werden :

24 g 10-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-2-methyl-dibenzo [b,f]thiepin in 80 ml Chloroform werden mit 58,4 g 1-Carbäthoxy-piperazin 20 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält rohes, öliges l-Carbäthoxy-4-(8-fluor-10,lldihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin. .

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24,5 S l-Carbäthoxy-4-(8-fluor-10,ll-dihydro-2-methyl~ dibenzo[b,f3thiepin-10-yl)-piperazin, 350 ml Aethylenglykol, 19 g Kaliumhydroxid und 15 ml Wasser werden 1 Stunde auf 160° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält l-(8-Fluor-10,lldihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin als hellbraunes OeI.

Beispiel 6

In der in Beispiel 5 angegebenen Weise erhält man aus 1-[10,ll-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)dibenzo[b,f]thiepin-10-yl] piperazin und 4-Chlor-2-butin-l-ol 4-^/4"-[10,11-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)dibenzo[b,f3thiepin-10-yl3-1-piperazinyl7-2-butin-l-ol, dessen Dihydrochiorid bei 208-210° schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[10,11-Dihydro-3-me thoxy-8- (methylthio) dibenz ο [b, f 3 thiepin-10-yl 3 piperazin kann wie folgt hergestellt werden :

150 g 4-Methoxy-anthranilsäure werden in 2 1 Wasser und 80 ml konz. Salzsäure bei 0° suspendiert. Dazu tropft man unter Rühren bei 0-5° innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 62 g Natriumnitrit in 130 ml Wasser. Die so erhaltene Diazoniumsalzlösung wird bei 0-5° 15 Minuten weitergerUhrt. Anschliessend wird bei 3-6° innerhalb von 45 Minuten eine Lösung von 164 g Kaliumiodid in 700 ml 5-n Schvre fei säure zugetropft. Das Ganze wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt und anschliessend langsam auf Rückflussternperatur erwärmt. Nach 2-stUndigem Kochen bei Rückflusstemperatur wird auf Zimmertemperatur gekühlt. Die ausge-

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- 2β -

schiedenen braunen Kristalle werden filtriert und mit Wasser neutral gewaschen. Der Filterkuchen wird unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure als braune Kristalle, die bei 174° schmelzen.

4ll g 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure, 4 1 Methanol und 400 mi konz. Schwefelsäure werden 4 Stunden unter RUckflussbedingungen erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, mit Wasser versetzt und mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit wässerigem Natriumsulfat und wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird filtriert, unter vermindertem Druck eingedampft und destilliert. Man erhält 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure-methylester, der bei 95-98°/o,O4 mm siedet.

205 g 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure-methylester, 400 ml Methanol, 390 ml Wasser und 95 g Kaliumhydroxid werden 30 Minuten bei 48° gerührt. Die Lösung wird anschliessend unter vermindertem Druck eingeengt und mit wässeriger Salzsäure angesäuert. Die erhaltene gelbe, kristalline 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Die Verbindung schmilzt bei 185°.

Eine Lösung von 170 g Kaliumhydroxid in 1,6 1 Wasser wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 50° mit 102 g 4-(Methylthio)-(thiophenol) versetzt. Das Ganze wird anschliessend 15 Minuten vielt er gerührt. Das Gemisch wird mit 2,4 g Kupferpulver und l80 g 2-Jod-4-Methoxy-benzoesäure versetzt und 7 Stunden unter RUckflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird heiss filtriert, mit konz. Salzsäure angesäuert, abgekühlt, und filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 4-Methoxy-6-/T4^!-(methylthio)-phenyl 3-thic^-benzoesäure vom .

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Schmelzpunkt 202-203°.

190 g 4-Methoxy-6-^4'-(me thylthio)-phenyl ]-thio7-benzoesäure in 1,8 1 abs. Tetrahydrofuran werden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückflussbedingungen tropfenweise mit 850 ml einer 70#igen Natrium-dihydro-bis-(2-me-.thoxyäthoxy)-aluminatlösung in Benzol versetzt. Das Ganze wird J)O Minuten unter Rückflussbedingungen weiter gekocht. Nach .dem Abkühlen auf 5° wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml 3-n Salzsäure und mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, 2-n wässeriger Natriumhydroxidlösung und wieder mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 4~Methoxy-6-/T4'-(methylthio)-phenyl]-thio7-benzylalkohol als ein braunes OeI.

165 g 4-Methoxy-6-/f4'-(methylthio)-phenylJ-thio7-benzylalkohol werden in 550 ml abs. Benzol gelöst und unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Lösung wird innerhalb von 45 Minuten mit 62 ml Thionylchlorid tropfenweise versetzt, und anschliessend J50 Minuten weiter gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird dreimal mit Benzol extrahiert. Nach Einengung der Benzollösung erhält man 4-Methoxy-6-/f4'-(methylthio)-phenyl]-thi_o7-benzylchlorid als ein dunkelbraunes'OeI.

51 g Kaliumcyanid in HO ml Wasser werden mit 186 g 4-Methoxy-6-/T4^f-(methylthio)-phenyl]-thio7-benzylchlorid in 270 ml Aethanol 9 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Aethanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert wird. Die Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, übor Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 4-Methoxy-6-/[4'-(methylthio)-phenyl]-thioZ-phenylace-

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tonitril als ein dunkelbraunes Oel.

160 g 4-Methoxy-6-/[V-(methylthio)-phenyl]-thio/-phenylacetonitril, 330 ml Aethanol, 162 g KaIiumhydroxid und 330 ml Wasser werden 8 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Anschliessend wird das Aethanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in etwa 2 1 Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Aether extrahiert und der Aetherextrakt verworfen. Die wässerige Lösung wird gekühlt undL mit konz. Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird mit Benzol extrahiert und die Benzolphase nacheinander mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft..Man erhält rohe 4-Methoxy-6-/T4'-(methylthio)-phenyl]-thic7-phenylessigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus Benzol/ Hexan bei 125° schmilzt.

29,3 S 4-Methoxy-6-/(V-(methylthio)-phenylJ-thio/⁷-phenylessigsäure werden mit 150 g Polyphocphorsäure und 600 ml Toluol 17 Stunden unter Rückflussbedingungen gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 60° abgekühlt und die Toluollösung dekantiert. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt und unter Rühren gekocht. Der wässerige Rückstand wird mit Eis und Wasser versetzt und mit Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluollösungen werden nacheinander mit Wasser und wässeriger Natriumhydroxidlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 3-Methoxy-8-(methylthio)dibenzo[b,f]thiepin-10 (11$)-on als ein rotes OeI. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man das Produkt als Kristalle, die bei 127° schmelzen.

17,8 g 3-Methoxy-8-(methylthio)-dibenzofb,f]thiepin-10 (HH;) -on werden in 150 ml Aethanol suspendiert und mit 3,8 g Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten

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gerührt, anschliessend mit Wasser versetzt und mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 10, ll-Dihydro-j5-methoxy-8- (methylthio) -dibenzo [b, f ] thiepinlO-ol vom Schmelzpunkt 122-124°.

15*7 g 10,ll~Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-dibenzo [b,f]thiepin-10-ol, 250 ml Benzol und 6 g fein pulverisiertes Calciumchlorid werden bei 15° innerhalb von 2 l/2 Stunden mit Salzsäuregas gesättigt und anschliessend 5 Stunden weiter gerührt. Nach Zugabe von 0,8 g Aktivkohle wird der Niederschlag ab filtriert-und mit Benzol gewaschen. Die Benzolphase wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 10-Chlor-10, Il-dihydro-j5-me thoxy-8- (methylthio) -dibenzo [b, f ] thiepin; Schmelzpunkt 12O-12j5°.

Aus der so gewonnenen Verbindung wird das gewünschte l-[l0,ll-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin 10-yl Jpiperazin in Analogie zu Beispiel 5 über das 1-Carbäthoxy-4-[10,ll-dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,f] thiepin-10-yl]-piperazin gewonnen.

Beispiel 7

In der in Beispiel 5 angegebenen Weise erhält man aus l-(8-Chlor-lO,ll-dihydro->-rnethoxy-dibenzo[b,f] thiepin-10-yl )piperazin und 4-Chlor-2-butin-l-ol 4-[4-(8-Chlor-10,lldihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-2-butin-l-ol, dessen Dihydrochlorid bei 213-215° schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(8-Chlor-10,lldihydro-3-jr.ethoxy-dibenzo(b,f 3thiepin-10-yl)piperazin kann in Analogie zu Beispiel 5 aus SilO-Dlchlor-lOill-dihydro-^-rne thoxy-dibenzo[b,f]thiepin über das l-Carbäthoxy~[8-chlor-

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10,ll-dihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl]-piperazin erhalten werden.

Beispiel 8
Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:

l-[10,ll-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,fjthiepin-10-yl]-4-(2-propinyl)-piperazin-dihydrochlorid 25,00 mg

Milchzucker 110 mg

Maisstärke 61,00 mg

Talk 3,40 mg

Magnesiumstearat 0,60 mg

200,00 mg

Die Ingredienzien werden innig miteinander vermischt und zu Tabletten von je 200 mg gepresst. Anschliessend werden sie mit Aethy!cellulose und Garbowax überzogen.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von tricyclisehen Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R niederes Alkinylalkyl, Hydroxyniederes Alkylalkinylalkyl' oder Alkanoyloxy-niederes Alkylalkinylalkyl darstellt, und worin ferner einer der beiden Substituenten E- und Rp bzw. R„ und R. Wasserstoff und der andere Methyl, Methoxy, Methylthio, Halogen, Trifluormethyl, Methansulfonyl oder Dimethylsulfamoyl darstellt,

und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass

eine Verbindung der Formel

II

in der Z eine austretende Gruppe darstellt und R-R. die oben gegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

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HN

N-R

III

in der R die oben gegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder dass man

eine Verbindung der Formel

IV

in der R₁-R^ die oben gegebene Bedeutung haben, mit die Gruppe Il abgebenden Verbindungen umsetzt,

c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der R A3.kanoyloxy-niederes Alkylalkinylalkyl bedeutet, eine Verbindung der Formel

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in der R-i-R* die oben gegebene Bedeutung haben und R' Hydroxy-niederes Alkylalkinylalkyl darstellt,

mit einer Alkancarbonsäure oder mit einem reaktionsfähigen Derivat hiervon umsetzt, worauf man erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R 2-Propinyl darstellt, und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ausgangsverbindungen einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 1-[1O,11-

(2-propinyl)-piperazin und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ausgangsverbindungen einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von

1-(8-Chlor-lO,11-dihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-4-(2-propinyl)-piperazin und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch*gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ausgangsverbindungen einsetzt.

5. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit Wirkung auf das Nervensystem, dadurch gekennzeichnet, dass man eine tricyclische Verbindung der allgemeinen Formel

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in der R niederes Alkinylalkyl, Hydroxyniederes Alkylalkinylalkyl oder Alkanoyloxy-niederes Alkylalkinylalkyl darstellt, und worin ferner einer der beiden Substituenten R₁ und Rp bzw. R_ und R Wasserstoff und der andere Methyl, Methoxy, Methylthio, Halogen, . Trifluormethyl, Methansulfonyl oder DimethyI-sulfamoyl darstellt,

oder ein Salz dieser Verbindung als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

6. Präparat mit Wirkung auf das Nervensystem, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer tricyclischen Verbindung der allgemeinen Formel

in der R niederes Alkinylalkyl, Hydroxyniederes Alkylalkinylalkyl oder Alkanoyloxy-niederes Alkylalkinylalkyl darstellt, und worin ferner einer der beiden Substituenten R_n und R„ bzw. R, und R. Wasserstoff und der ändere Methyl, Methoxy, Methylthio, Halogen, Trifluormethyl, Methansulfonyl oder DimethyI-sulfamoyl darstellt,
oder an einem Salz dieser Verbindung.

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Tricyclische Verbindungen der Formel

in der R niederes Alkinylalkyl, Hydroxyniederes Alkylalkinylalkyl oder Alkanoyloxy-niederes Alkylalkinylalkyl darstellt, und worin ferner einer der beiden Substituenten R- und R„ bzw. R„ und R. Wasserstoff und der andere Methyl, Methoxy, Methylthio, Halogen, Trifluormethyl, Methansulfonyl oder Dimethylsulfamoyl darstellt
und Salze dieser Verbindungen.

8. Tricyclische Verbindungen gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R 2-Propinyl darstellt.

9. l-[ 10,ll-Dihydro~3-iaethoxy-8-(methylthio)-dibenzo-[b,f]thiepin~10-yl]-4-(2-propinyl)-piperazin und Salze dieser Verbindung.

10. 1-(8-Chlor-lO,11-dihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]-thiepin~10-yl)~4~(2-propinyl)-piperazin und Salze dieser Verbindung.

509829/ 10.04 ORIGINAL INSPECTED