DE2912105C2 - Neue carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende mittel - Google Patents
Neue carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende mittelInfo
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Description
worin R1, RJ, X, /, m. n, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Posltlon Im
Carbostyrllgerüst und die Stellung der Seltenkette die Im Anspruch 1 und RJ die vorstehend angegebenen
Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X1 —(CH2)C,
N —R5
X1 —A
worin R , A und Q die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, und X' ein Halogenatom oder eine
Gruppe, die zu einer Substitutionsreaktion In ähnlicher Welse wie ein Halogenatom befähigt Ist, bedeutet.
In an sich bekannter Welse umsetzt.
7. Pharmazeutische Zubereitung zur Steuerung des zentralen Nervensystems, enthaltend eine Verbindung
gemäß Anspruch 1 als aktiven Bestandteil neben pharmazeutisch annehmbaren Trägern.
Die Erfindung betrifft Carbostyrll-Derlvate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische
Zubereitungen. Die Erfindung bezieht sich auf Carbostyrll-Derlvate und deren Säureadditionssalze der
allgemeinen Formel (1):
R3 (CH2^
0(CH2)(CH(CH2)^N , N-R5
(X)
worin bedeuten:
R' ein WasserstofTatom, eine Alkyigruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4
Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-AI kylgruppa mit einer
Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R: ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe;
RJ elf. Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Methylgruppe, eine Acetoxygruppe oder 3,4,5-Trlmethoxybenzoyloxygruppe;
K* ein Wasserstoffatom oder eine Methylgcuppe;
K* ein Wasserstoffatom oder eine Methylgcuppe;
Rs eine Cyclohexylgruppe, eine nicht substituierte Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die 1 bis j Substituenten
aus der Gruppe Halogenatom, Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxygruppe mit I bis 4
Kohlenstoffatomen tragen kann, eine substituierte Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen mil einer
Acetoxygruppe als Substltuent, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppc odci
ι» Benzoylgruppe;
X ein Halogenatom;
η 0, 1 oder 2;
Q 2 oder 3;
/ und m jeweils Null oder ganze Zahlen von I bis 6, wobei die Summe von / und m 6 nicht übersteigt;
is wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoffblndung zwischen 3- und 4-Stellung Im Carbostyrllgerüst eine Einfach- oder Doppelblndung Ist; die Seitenkette
is wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoffblndung zwischen 3- und 4-Stellung Im Carbostyrllgerüst eine Einfach- oder Doppelblndung Ist; die Seitenkette
r>3
—O—(CH2X-CH(CH2
sich In der 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Posltlon befindet, wobei, wenn R2 eins Phenylgruppe bedeutet, R5 nicht eine
Benzylgruppe darstellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine Antlhlstarnlnwlrkung und eine Steuerwirkung auf das
zentrale Nervensystem auf.
Es Ist berichtet worden daß 5-(3-tert.Butylamlno-2-hydroxy)-propoxy-3,4-dlhydrocarbostyrll-hydrociilorld der
folgenden Formel
OH
OCH2CHCH2NHC-Ch3
eine Antlhlstamlnwlrkung zeigt (pA2 = 5,02), Angewandte Pharmacologte 11, 437-462 (1976), DE-OS 23 02 027 =
US-PS 39 10 924.
Die Steuerungswirkungen auf das zentrale Nervensystem der erfindungsgemäßen Verbindungen si no Jadurch
•'S gekennzeichnet, daß sie starke Steueraktivitäten der Kampfbewegunf; der Maus ausüben, welche von anderen
während eines langen Zeltraumes allein Isoliert worden 1st.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher Insbesondere als Sedatlva, Drogen gegen Angst, antlmanlsch-depresslve
Psychosedrogen einsetzbar. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine
starke anästhesie- und schlaf-verlängernde Wirkung, wenn sie ein Kombination mit Anästhetika und Hypnoseagentlen
eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Preanästhesle und als schlafinduzierende
Agentlen.
Darüber hinaus haben die erfindungsgemäßen Verbindungen Im Hinblick auf deren Steuerungswirkung des
zentralen Nervensystems verschiedenartige pharmakologische Wirkungen, wie eine Muskelentspannungswlrkung,
eine Apomorphln-Erbrechungs-Inhlbltorwirkung, Ptosiswlrkung, Hypothermiewirkung, eine Steuerungswirkung -auf dis Spontanbewegung, eine Steuerungswirkung auf die Überbewegung von Ratten, cine AnII-methamphetamlnwlrkung,
eine Wirkung auf die Absenkung der Toxlzltät der Methamphetamlngruppe, analgetlsche
Wirkung und Antl-Noradrenalinwlrkung, wobei jedoch nur schwache Wirkungen bei der Anllchollnwlrkung,
Cardlolnhlbltorwlrkung und der katalepslelnduzlerenden Wirkung vorliegen. Daher sind die erflndungsge-'■"
mäßen Verbindungen weiterhin als Antlpyretica, analgetlschc Mittel und Depressoren nützlich, ohne daß sic
Nebenwirkungen, wie Durstgeföhl, Konstipation, Tachycardle, Parkinsonismus und/oder verzögerte Dysklncslc
zeigen, die durch herkömmliche Steuerungsagentlcn für das zentrale Nervensystem gezeigt werden.
In der vorliegenden Anmeldung bedeutet die Bezeichnung »eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen«
eine Alkylgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann und 1 bis 6 Kohlenstoffatonie aufweist, wobei die
h> Beispiele Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Isobutylgruppen, Butylgruppen, Isobutylgruppen. tert.-Butylgruppen,
sec.-Butylpentylgruppen, Hexylgruppen umfassen.
Die Bezeichnung »eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen« bedeutet eine AIkeny!gruppe, die eine
gerade oder verzweigte Kette aufweisen kann, mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Beispiele eine Vinyl-
gruppe, Allylgruppe, 2-Buienyigruppe, l-M'Uhyl-allylgruppe umfassen. Beispiele für die Bezeichnung »eine
Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen« umfassen Äthinylgruppen, 2-Propinylgruppen, 2-Butinylgruppen,
1-Methyl-2-proplnylgruppen. Die Bezeichnung »eine Phenylalkylgruppe, mit einer Alkylengruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen« bedeutet eine Phenylalkylgruppe. die aus einer Phenylgruppe mit einer Alkylengruppe
zusammengesetzt IsC die geradkettig oder verzweigt sein kann und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, wobei die
Beispiele die Benzyl,2-Phenäthy!gruppe, 1-Phenäthylgruppe, 3-Phenylpropylgruppe, 4-Phenylbutylgruppe, 1,1-Dlmethyl-2-Phenäthylgruppe umfassen. Die Bezeichnung »eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen«
bedeutet eine Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die
Beispiele hierfür Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Isopropyigruppen, Butylgruppen, Isobutylgruppcn, tert.-Butylgruppen umfassen. Die Beispiele für die Bezeichnung »ein Halogenatom« umfassen das Fluor-,
Chlor-, Brom- und Jodatom.
Die Bezeichnung »C,.,-Alkoxygruppe« bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, wobei die Beispiele die Methoxygruppe, Äthoxygruppe, Propoxygruppe, Isopropoxygruppe,
Buicxygmppe, Isobutoxygruppe, tert.-Butoxygruppe umfassen.
Bezüglich der konkreten Beispiele für eine Phenylgruppe, die ein bis drei Substituenten aufweisen kann, die
unter Halogenatomen, C,^-Alkylgruppen und CI-rAlkoxygruppen ausgewählt sind, können die Phenylgruppe,
2-Methoxyphenylgruppe, 4-MethoxyphenyIgruppe, 3-Methoxyphenylgruppe, 2-Äthoxyphenylgruppe, 4-Butoxyphenylgruppe, 3,4-DimethoxyphenyIgruppe, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 3-Isopropoxyphenylgruppe, 2-Methylphenylgruppe, 3-MethyIphenylgruppe, 4-Methylphenylgruppe, 2-Äthylphenylgruppe, 4-Butylphenylgruppe, 3,4-Diäthylphenylgruppe, 3,4,5-TrimethylphenyIgruppe, 2-Chloφheπylgnlppe, 3-Bromphenylgruppe, 4-Fluorphenyl-
gruppe, 3-Chίoφhenylgruppe, 4-Chlorphenylgruppe, 2-Fluorphenylgruppe, 3,4-DichIorphenylgruppe, 3,4,5-TrichloφhenylgΓuppe, 4-Chlor-3-methylphenylgΓuppe, i-MethoxyO-ch^henylgruppe, 4-Bromphenylgruppe, 2-Bromphenylgruppe, 4-Jodphenylgruppe erwähnt werden.
Die Bezelchung »C^-Alkanoylgruppe« bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, wobei die Beispiele hierfür die Formylgruppe, Acetylgruppe, Proplonylgruppe, Butyryl- 2S
gruppe, Isobutyrylgruppe umfassen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden In an sich bekannter Welse gemäß dem Verfahren nach
Anspruch 6 hergestellt.
Unter der Bedeutung »eine Gruppe, die eine Substitutionsreaktion In ähnlicher Welse wie ein Halogenatom
ermöglicht« in Anspruch 6 a 1 ist eine Gruppe, wie die Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe zu verstehen. M)
Die Umsetzung gemäß Anspruch 6 a I kann In Abwesenheit oder In Gegenwart eines Inerten Lösungsmittels
bei Raumtemperatur bis zu 2CK)" C. vorzugsweise bei Temperaturbedingungen im Bereich von 60 bis 1200C Im
Laufe von mehreren Stunden bis zu 24 h beendet werden. Als inerte Lösungsmittel kann man einen Äther, wie
Dloxan, Tetrahydrofuran, Äihylenglykol, Dlmeihyläther, einen aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol,
Toluol, Xylol, einen kurzkettigen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, oder ein aprotlsches polares
Losungsmitlei, wie Dimethylformamid, Dimethyisuifoxiü verwenden.
Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung einer basischen Verbindung als Dehydrohalogenierungsmittel durchgeführt. Die bei der Umsetzung verwendete basische Verbindung kann aus einer großen Vielzahl bekannter basischer Verbindungen ausgewählt werden, z. B. aus Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Natrlumhydrogencarbonat, Natriumamld, Natriumhydrld, einem tert.-Amin, wie Trläthylamln, *°
Tripropylamln, Pyrldln oder Chlnolin. Die Umsetzung kann auch unter Verwendung eines Alkalijodlds, wie
Kullumjodld oder Natriumiodid als Reaktionsbeschleuniger durchgeführt werden.
Im allgemeinen Ist es wünschenswert. In der Umsetzung gemäß Anspruch 6 a 1 das Piperazln bzw. Homoplperazln aqulmolar oder Im Überschuß, vorzugsweise äqulmolar bis zu der fünffachen molaren Menge der anderen Rcakllonskomponenicn, Insbesondere aqulmolar bis zum l,2fachen der molaren Menge, zu verwenden. 4S
Die Umsetzung gemäß Anspruch 6 b kann In Gegenwart oder In Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels und in Gegenwart oder In Abwesenheit einer geeigneten basischen Verbindung erfolgen. Vorzugsweise wird
die Umsetzung In Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt.
Als Lösungsmittel kann bei der obigen Reaktion ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder
Xylol, ein Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Methylenchlorld, Aceton. Pyrldln, Dlmeihylsulfoxld, s"
Dimethylformamid verwendet werden. Als basische Verbindung kann ein tert.-Amln, wie Trläthylamln oder
Pyrldln, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumhydrid verwendet werden.
In der Umsetzung gemäß Anspruch 6 b werden Im allgemeinen die Verbindungen der allgemeinen Formeln
(4) und (5) In einer wenigstens äquimolaren Menge, vorzugsweise In einer äqulmolaren bis zur 4fach molaren
Menge, bezogen auf die andere Reaktionskomponente, verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur ^
zwischen Raumtemperatur bis 1500C, vorzugsweise Im Bereich zwischen Raumtemperatur und 1000C mehrere
Stunden bis zu 15 Stunden, durchgeführt.
Das Im erflndungsgcmäßen Verfahren gemäß Anspruch 6 a und 6 b eingesetzte Ausgangsmaterial sind
bekannte (US-PS 40 74 683) oder neue Verbindungen. Sie werden nach bekannten oder üblichen aus dem Stand
der Teehnlk bekannten Verfahren erhalten. 6"
Die Umsetzung gemäß Anspruch 6 c kann In Gegenwart einer geeigneten basischen Verbindung, beispielsweise einer anorganischen basischen Verbindung, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat, Natrlummethoxld, Natrlumäthoxld, Natriumhydrid, metallischem Natrium, metallischem
Kalium. Natriumamld, oder einer organischen basischen Verbindung, wie Piperidin, Pyrldln, Trläthylamln, In
Abwesenheit oder In Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. einem kurzkettigen Alkohol, wie Methanol, Äthanol (li
oder Isopropanol, einem Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, einem Äther, wie Dläthyläther, Dloxan,
Dläthylenglykolemethyiather, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol, oder von
Wasser durchgeführt werden. Bei dieser Reaktion wird das Eplhalogenhydrln Im allgemeinen In äqulmolarer
Menge oder darüber, vorzugsweise In 5- bis lOfachen molaren Mengen, eingesetzt. Die Umsetzung verläuft bei
einer Temperatur zwischen 0 und 150° C, vorzugsweise zwischen 50 und 100° C. Bei der Umsetzung erhält man
Verbindungen, die eine (2,3-Epoxy)propoxygruppe oder 3-Halogeno-2-hydroxypropoxygruppe haben. Im allgemeinen werden die Reaktionsprodukte als Mischung dieser Verbindungen erhalten.
Die anschließende Umsetzung mit dem Piperazln bzw. Homopiperazln kann In Abwesenheit oder in Gegenwart eines Inerten, üblicherweise verwendeten Lösungsmittels bei Raumtemperatur bis 200° C, vorzugsweise 60
bis 1200C, innerhalb einer Zeit von mehreren Stunden bis 24 h durchgeführt werden. Beispiele für übliche Inerte
Lösungsmittel sind Äther, wie Dloxan, Tetrahydrofuran, Äthylenglykol und Dlmethyläther, aromatische
Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Tciuol und Xylol, kurzkettlge Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol.
"· polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dlmethylsulfoxld.
Wellerhin kann man hierbei eine basische Verbindung einsetzen. Beispiele für basische Verbindungen sind
anorganische, basische Verbindungen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Natrlumhydrogencarbonat und Natriumamld, und tert.-Amine, wie Triäthylamin, Tripropylamln, Pyridin und Chinolln. Im
allgemeinen Ist es wünschenswert, in der Umsetzung gemäß Anspruch 6 c das Piperazln bzw. Homoplperazln
äqulmolar oder im Überschuß, vorzugsweise äqulmolar bis zu der 4fach molaren Menge und Insbesondere der
äqulmolaren bis zur I,2fachen molaren Menge bezogen auf die andere Reaktionskomponente zu verwenden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R1 = H Ist, werden durch übliche Umsetzung der entsr-schenden erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R1 = H Ist, mit den entsprechenden Alkyl-, Alkenyl- oder Phenylalkylhalogeniden hergestellt.
Bei der Umsetzung wird das Alkyllerungsmlttel In einer äquimolaren Menge bis zu einer 3fachen molaren
Menge, vürzügsweisc in äquiffloiarer Menge, verwendet.
Bei der Umsetzung gemäß Anspruch 6 a 2 wird das Piperazin bzw. Homoplperazln-Derivat In wenigstens
äqulmolarer Menge, vorzugsweise In einer äqulmolaren bis 3fach molaren Menge, bezogen auf die andere Reaktionskomponente angewendet.
Die Umsetzung gemäß Anspruch 6 d wird in Abwesenheit oder in Gegenwart eines basischen Kondensatlonsmlttels in einem geeigneten Inerten Lösungsmittel vorgenommen. Beispiele für solche inerten Lösungsmittel
sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, kurzkettlge Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol; Pyrldln, Aceton, Dimethylsulfoxld, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoryltrlamld.
nat, Kallumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Trlälhylamln.
rcolarer bis 3fach molarer Menge, bezogen auf die andere Reaktionskomponente verwendet. Die Umsetzung
kann bei Raumtemperatur bis 180" C, vorzugsweise bei 100 bis 150° C während 3 bis 30 h vorgenommen
werden.
Die Umsetzung gernäß Ansprach 6 f 1 mit einem üblichen Kaicgenierungsrnltie! wird In einem geeigneten
inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Äther, wie Dloxan oder Tetrahydrofuran, halogenlerte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid. Beispiele für übliche Halogenlerungsmlttel sind N.N-Dläthyl-l^.-trichlorvinylamld, Phosphorpentachlorld, Phosphorpentabromld, Phosphoroxychlorid.
Die Menge an Halogenlerungsmlttel beträgt wenigstens die 2fache molare Menge der zu halogenlerenden
Verbindung.
Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur bis 100° C, vorzugsweise bei 40 bis 70° C, während 1 bis 6 h durchgeführt.
Die Umsetzung gemäß Anspruch 6fl mit einem üblichen Sulfonlerungsmlttel wird In Gegenwart eines basischen Kondensationsmittel In einem geeigneten Inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für Inerte
Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Äther, wie Dloxan, Tetrahydrofuran,
Pyrldln, Dlmethylsulfoxld, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoryllrlamld. Beispiele für die Sulfonlerungsmlttel sind Alkansulfonylhalogenlde, wie Mesltylchlorld, Mesltylbromld, Tosylchlorld.
■"' Beispiele für Kondensationsmittel sind tert.-Amlne, wie Triäthylamln, Pyrldln oder Ν,Ν-Dlmethylanllln,
Natrlumhydrogencarbonat, Kallumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat.
Die Sulfonlerungsmlttel werden In wenigstens der 2fach molaren Menge, vorzugsweise der 2- bis 4fachcn
molaren Menge angewendet. Die Umsetzung wird bei -30 bis 100° C, vorzugsweise bei 0 bis 500C während I
bis 15 h durchgeführt.
S5 Die anschließende Umsetzung gemäß Anspruch 6fl und 6f2 mit einem AmIn der allgemeinen Formel
R'-NHj wird In Gegenwart oder In Abwesenheit eines basischen Kondenslerungsmlttels In einem geeigneten
Inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für solche Inerten Lösungsmittel sind kurzkettlge Alkohole, z. B.
Methanol, Äthanol, Isopropanol, Butanol; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Essigsäure, Äthylacetat, Dlmethylsulfoxld, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoryltrlamld. Beispiele für basische
Kondensatlonsmlttel sind Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natrlumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, KaIlumhydroxld, Natrlummethylat, Natrlumäthylat, Pyrldln oder Triäthylamln.
Das entsprechende AmIn wird In wenigstens äqulmolarer Menge, vorzugsweise äqulmolarer bis 5fach molarer
Menge verwendet. Die Umsetzung wird bei 40 bis 120° C, vorzugsweise bei 70 bis 100° C, während I bis 15 h
durchgeführt.
h5 Die Im Verfahren gemäß Anspruch 6f3 als Ausgangsmaterlal verwendeten Verbindungen können nach ij;-j
bekannten Verfahren oder nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. }/,",
10 'Λ
dungsgemäßen Verbindungen mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelblndung umgewandelt.
Alternativ werden die erflndungsgemäßen Verbindungen, bei denen die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in
der 3- und 4-Stellung Im Carbostyrilgerfist eine Doppelblndung ist, In die entsprechenden erflndungsgemäßen
Verbindungen überfuhrt. In welcher die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in der 3- und 4-Stellung eine Einfachbindung ist und keine Halogenatome, Alkyigruppen oder AIkeny!gruppen enthalten sind. Indem man die erste-
rcn in üblicher Welse katalytisch reduziert.
Die erflndungsgemäßen Verbindungen können leicht In die Säureadditionssalze durch Umsetzung mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren überführt werden. Beispiele für solche Sturen sind anorganische Säuren, wie
Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure; organische Säuren, wie Oxalsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure. Die erflndungsgemäßen Verbindüngen können durch übliche Verfahren, wie Lösungsmittelextraktion, LösungsmltteiverdOnnung, Umkristallisieren, Säulenchromatografie, präparatlve Dünnschichtchromatografie Isoliert und gereinigt werden.
Die In den erflndungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsstoffe werden nach bekannten oder Oblichea
Verfahren erhalten.
Als Mittel zur Steuerung des zentralen Nervensystems werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form
von pharmazeutischen Zubereitungen zusammen mit anderen Qblichen phannazeutlsch annehmbaren Trägem
verwendet. Die verwendeten Träger hängen von der Art der pharmazeutischen Zusammensetzung ab und
schließen Verdünnungsmittel und Exciplenten, wie Füller, Bindemittel, Befeuchtungsmittel, Zerfallmittel, oberflächenaktive Stoß; und Gleitmittel ein. M
7-[3-(4-PhcnyIpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril · Dihydrochlorid 5 mg
Luctose 45 mg
gesamt 200 mg x
7-f3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy1-3,4-dihydrocabostyril ■ Dihydrochlorid 10 mg
Lactose 42 mg
gesamt 200 mg *°
Die Tabletten werden aus den obigen Formulierungen nach üblichen Verfahren hergestellt.
Nachfolgend werden die Ergebnisse von pharmakologlschen Prüfungen der erflndungsgemäßen Verbindungen
gezeigt.
Vcr- Name der Verbindungen
bindung
1 5-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril · Monohydrochlorid ^1,
2 7-|2-Hydroxy-3-(4-phcnylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril ■ Monohydrochlorid
3 8-Chlor-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-chlorphenyl)piperazinyl]propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril · Monohydrochlorid
t''d
£; 4 6,8-Dichlor-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril · Monohydro-
ffi chlorid
■;? 5 5-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril ■ Dihydrochlorid
■.' 6 7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril ■ Dihydrochlorid
ΐ\
chlorid
p H l-Bcnzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril ■ Monohydro-
'$3 chlorid 1^
m
'J l-Mcthyl-5-|3-(4-phcnylpipcrazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril ■ Monohydrochlorid
p IO 5-{4-[4-(4-Mcthylphcnyl)piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyrii
ä
Ii
Fortsetzung
Ver- Name der Verbindungen
bindung
11 l-AIIyi-S^-hydroxy-S-^i^methylphenyOpiperazinylJpropoxyJ^^-dihydrocarbostyril
12 l-Bcnzyl-7-{3-(4-pheny!piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
13 4-Methyl-7-[3-(4-phenylpiperazirsyl)propoxy !carbostyril
14 7-[3-{4-Benzylp!perazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyriI
15 7-{3-[4-(4-Methylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyriI
16 7-{3-[4-(4-Chlorphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
17 7-{3-[4-(2-Metrioxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
18 7-{3-[3-Methyl-4-(4-chlorphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyriI · Dihydrochlorid
19 8-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
20 S-P-AcetyloxyO-^-phenylpiperazinyUpropoxyJ-S^-dihydrocarbostyril
21 5-[2-(3,4,5-TrimethoxybenzoyJ')xy)-3-{4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
22 7-{3-[4-{2-Methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-carbostyril · Dihydrochlorid
23 l-(2-PropyI)-7-[3-(4-phenylpiperazinyI)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril ■ Dihydrochlorid
24 7-{3-[4-{3-FIuorophenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
25 7-[2-Methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
26 4-[3-(4-phenyIpiperazinyl)propoxy]carbostyril
27 4-Phenyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]carbostyril
28 6-Ch!or-8-brom-7-[3-(4-phenylpiperaziny])propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril · Dihydrochlorid
29 7-{3-[4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril - Dihydrochlorid
30 S-iS^-Cyclohexylpiperazinyllpronoxyj-S^-dihydrocarbostyri!
31 5-[3-(4-Phenylhomopiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
32 7-{3-[4-(2-Acetyloxyäthyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
34 7-[3-(4-Acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydroc3"bostyril
35 7-[3-(4-BenzoyIpiperazinyl)prupoxy]-3,4-dihyarocarbostyril
36 6-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]carbostyril
37 7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]carbostyriI
38 l-Hexyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril · Dihydrochloride
39 7-{3-[4-(3-Chloiphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarboslyril
40 4-(3-[4-(4-n-Butylphenyi)-!-piperazinyl)-propoxy)-3,4-dihydrocarbiDStyril
41 l-(3-Phenylpropyl)-7-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydroc«rboslyril-monohydrochlorid
42 5-{5-[4-(2-Methoxypheny!)-l-piperazinyl]pentyloxy)-3,4-dihydrocarbostyril
43 S-Bromo-S-fo-H-^.S-dichlorphenylH-piperazinylJhexyloxylcarboityril
44 7-{3-[4-(2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
45 7-{3-[4-(3-Bromophenyl)-l piperaziny!]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
46 l-Propargyl-7-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propoxy]-3,4-dih/drocarbostyril-dihydrochlorid
47 7-{3-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-l-piperazinyl]propoxylcarbostyril-monohydrochlorid-mcnohydrat
A 6-[3-(Dimethylamino)propoxy]-4-phenyl-3,4-dihydro-carbostyril (US-PS 39 94 900)
B ^-IP-M-P^^.S-Trimelhoxybenz.oyloxyiethynpiperazinyllpropnxyfM-melhyl-carbostyril
(DE-OS 19 32 384)
C S-^-HydroayO-tert.-butylaminoipropoxyO^-dihydrocarbostyril-oxaliH (US-PS 39 10 924)
12
(I) Antlhlstamlnaktlvitätsprüfung
Zur Bestimmung der Antlhlstarnlnaktlvltät einer Verbindung In vitro wird ein Verfahren angewendei, bei
dem ein ausgeschältes lleum eines Meerschweinchens verwendet wird.
Ein männliches Meerschweinchen mit 300 bis 500 g Körpergewicht wird durch Ausbluten getötet. Ein !leum
einer Länge von 15 cm wird aus der lleozökalen Region ausgeschält und In Tyrode's Lösung (hergestellt aus 0,8
g NaCI. 0,2 g KCl, 0,2 g CaCI1, 1,0 g Glucose, 1,0 g NaHCO1, 0,065 g NaHPO4 -2H2O und 0,2135 g
MgCIi · 6HjO und Wasser bis zu einer Gesamtmenge von 1000 ml) getaucht. Dann wird das Ileumgewebe zu
Längen von 2.5 bis 3,0 cm geschnitten und In elnsm Organbad, das mit 30 ml Tyrode's Lösung gefüllt Ist,
suspendiert. Das Organbad wird bei einer Temperatur von 36° C gehalten und durch das Bad wird ein Mischgas
aus 5% COj und 95% Oi geblasen. IO Minuten nach dem Einblasen gibt man 10"6M Histamin zu dem Bad zu,
um die Sensltlvltat des Gewebes zu messen, und man erhält eine Reaktionskurve (Kontrolle) hinsichtlich der
Dosierung von Histamin. Sobald die Dosierung der Hlstamlnreaktlonskurve (Kontrolle) konstant wird, gibt man
10"* g/ml der zu prüfenden Verbindung zu dem Bad und weiterhin gibt man 5 Minuten später Histamin zu, um
eine Doslerungs-Reaktlonskurve zu erhalten. Die Retraktfon des lleum wird mittels eines Schreibers an einem
Isotonischen Übertragungsgerät aufgezeichnet. Die Antlhlstamlnaktlvltät der geprüften Verbindung wird als
pAj-Wert nach der »Van Rossam«-Methode (Arch. Inst. Pharmacodyn., 143, 299 (1963)) ausgedrückt und zwar
so, daß die maximale Retraktlon des Ileums, wie sie durch Histamin bewirkt wird, In der Kontrollkurve 100%
| Tabelle 1 | PA: | Getestete | PA2 |
| (ioteslctc | Verbindung Nr. | ||
| Verbindung Nr. | 8,08 | 24 | 9,59 |
| 1 | 7,75 | 25 | 9,21 |
| 2 | 8,31 | 26 | 8,66 |
| 3 | 8,95 | 27 | 9,01 |
| 4 | 8,87 | 28 | 9,64 |
| 5 | 9,34 | 29 | 8,57 |
| 6 | 9,88 | 30 | 7,35 |
| 7 | 10,80 | 31 | 9,58 |
| 8 | 10,58 | 32 | 7,52 |
| 9 | 8,90 | 34 | 7,24 |
| 10 | 9,21 | 35 | 8,58 |
| Il | 8,21 | 36 | 7,99 |
| 12 | 9,39 | 37 | 9,53 |
| 13 | 9,10 | 38 | 8,93 |
| 14 | 9,48 | 39 | 9,74 |
| 15 | 9,63 | 40 | 8,32 |
| 16 | 9,06 | 41 | 8,21 |
| 17 | 8,66 | 42 | 7,10 |
| 18 | 7,99 | 43 | 7,20 |
| 19 | 8,91 | 46 | 8,94 |
| 20 | 9,04 | A | 5,17 |
| 21 | 7,93 | B | 6,80 |
| 22 | 9,23 | C | 5,03 |
| 23 | |||
(II) Anästhesie- und schlaferhöhende Aktivität
(A) Halothananästhesle-erhöhende Aktivität
(A) Halothananästhesle-erhöhende Aktivität
Ils wurden männliche Mause mit einem Gewicht von 20 g vom DDY-Stamm verwendet. Eine Versuchsgruppe bestand aus 10 Mäusen. Eine wäßrige Gummi arablcum-Suspension der zu prüfenden Verbindung (80
mg einer zu prüfenden Verbindung und 1 g Gummi arabicum/100 ml physiologische NaCl-Lösung) wird jeder
Maus in einer Dosis vor. 80 mg der Prüfvsrb!ndung/kg Körpergewicht oral verabreicht. 1 h nach der Verabreichung
wird jede Maus in eine Gasrespirationskammer (13x13x24 cm) gegeben und SauerstofTgas, enthaltend
4% Halothan U-Brom^-Chlor-l,I,l-trlfluoräthan) wird in die Kammer während 3 Minuten in einer Menge von
2 i/Mlnute geblasen. Die anäthesierte Maus wird aus der Kammer genommen und die Zeit zwischen der Einlei-
tung der Anästhesie bis zum Aufwachen wird gemessen. Die Mäuse der Kontrollgruppe erhielten oral eine
l%lge Gummi arabicum wäßrige physiologische Kochsalzlösung In einer Dosis von 0,1 ml/10 g Körpergewicht
(Br. J. Pharmac, 58, 27-35 (1976)).
Die Ergebnisse werden In Tabelle 2 gezeigt.
Die Ergebnisse werden In Tabelle 2 gezeigt.
| (Dosis: 8 mg/kg) | Zeil | Getestete | /.eil |
| Getestete | 'Minuten) | Verbindung Nr. | (Minuten) |
| Verbindung Nr. | 9,3 ± 4,9 | 22 | 10,4 ±4,1 |
| 1 | 11,7 ±5,6 | 23 | 7,6 ±4,2 |
| 2 | 7,9 ± 3,4 | 24 | 11,6 ±6,7 |
| 3 | 7,4 ± 2,7 | 25 | 7,8 ±3,3 |
| 4 | 16,9 ± 7,9 | 26 | 8,5 ±3,7 |
| 5 | 16,8 ± 6,2 | 27 | 7,8 ±3,2 |
| 6 | 8,9 ± 2,4 | 28 | 10,2 ±5,8 |
| 7 | 7,5 ± 3,3 | 29 | 9,3 ±4,4 |
| 8 | 9,5 ± 3,2 | 30 | 7,9 ±3,7 |
| 9 | 7,9 ± 3.7 | 31 | 8,2 ±3,9 |
| 10 | 6,8 ± 2,2 | 32 | 7,9 ±3,1 |
| 11 | 7,5 ± 3,5 | 34 | 7,8 ±3,4 |
| 12 | 8,1 ± 2,7 | 35 | 8.2 ±3.7 |
| 13 | 7,5 ± 4,3 | 36 | 15,3 ±3,1 |
| 14 | 12,7 ±3,5 | 37 | 13,1 ±6,0 |
| 15 | 11,4 ±5,6 | 39 | 15,0 ±2,9 |
| 16 | 13,6 ±5,2 | 44 | 9,60 ±2,1 |
| 17 | 8,4 ± 2,5 | 45 | 13,08 ±2,9 |
| 18 | 9,3 ± 3,5 | 47 | 15,96 |
| 19 | 9,8 ± 3,7 | B | 3,9 ±0,4 |
| 20 | 8,1 ±3,9 | C | 3,9 ±0,7 |
| 21 | |||
(B) Halothananästesie-erhöhende Aktivität
Das gleiche Verfahren wie unter (HMA) beschrieben wird angewendet mit der Ausnahme, daß die Menge der
oral verabreichten zu prüfenden Verbindung auf 4 Dosierungsstufen von 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg und 4
mg/kg aufgeteilt wird, und die Beziehung zwischen der Dosis und dem Grad der Stärke der anäslheslcerhöhcnden
Aktivität gemessen wird.
Die Ergebnisse werden In Tabelle 3 gezeigt.
Anästhesieerhöhende Aktivität (Minuten)
Untersuchte Verbindungen 0 mg/kg 0,5 mg/kg 1 mg/kg 2 mg/kg 4 mg/kg
Vergleichsverbindungen Haioperidol Pentobarbital
Erfindungsgemäße Verbindungen Verbindung 5 6 7 29
5,6 ± 3,1 5,3 ± 2,9 5,1 ± 2,5 9,3 ±3,1 10,2 ± 3,7 5,1 ±3,5 5,3 ±2,6 4,9 ±3,5 6,3 ±2,3 8,1 ±3,1
4,9 ± 2.5 5,2 ± 2,1
5,5 ± 2,1 S2 ± 2,6
4,8 ± 3,1 5,3 ± 2,5
5,1 ± 2,6 5,6 ± 2,8
8.5 ±3,5 9,6 ±4,1 12,7 ±3,9 10,3 ±3,3 12J±4,2 16.6 ±5,1
7,4 ±3,1 9,5 ±3,8 13,7 ±4,7
6.6 ±3,1 8,3 ±3,7 13,6 ±4,9
14
(C) Hexobarbltal-schlaferhöhende Aktivität
Männliche Mäuse vom ddy-Stamm mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g wurden 24 h fasten gelassen.
Eine Gruppe bestand aus 10 Mäusen. Eine wäßrige Gummi arablcum-Suspen-Jon der zu prüfenden Verbindung
(0,05 g der zu prüfenden Verbindung und 1 g Gummi arabicum/100 ml physiologischer NaCl-Lösung) wird oral
In der In Tabelle 4 erwähnten Dosis verabreicht. 1 h nach der Verabreichung werden 0,7% Hexobarbltal · Na-SaIz
Intraperltoneal In einer Dosis von 70 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Die Zelt zwischen der Schlafelnleltung
bis zum Erwachen wird gemsssen, wobei der »Aufrlcht-Reflex« als Index verwendet wird (J. Parmac. Exptl.
Thcr., 63,421 C963)).
| Tabelle 4 | Dosis (mg/kg) |
Vergleichsverbindungen | 4 | Schlafzeit (Minuten) (Mittel + SD) |
| Geprüfte Verbindung | Haloperidol | 8 | ||
| Erfindungsgemäße Verbindungen |
0,5 | Haloperidol | 16 | 43,76 ± 6,09 |
| Verbindung 6 | 1.0 | Haloperidol | 400 | 5i,24 ± u,75 |
| Verbindung 6 | 2,0 | C | 54,11 ± 7,80 | |
| Verbindung 6 | 4,0 | 65,13 ±11,59 | ||
| Verbindung 6 | 8,0 | 85,83 ± 12,24 | ||
| Verbindung 6 | 0,125 | 39,51 ± 8,45 | ||
| Verbindung 17 | 0.25 | 45,57 ± 10,05 | ||
| Verbindung 17 | 0,5 | 51,77 ± 6,60 | ||
| Verbindung 17 | 1,0 | 56,92 ±6,13 | ||
| Verbindung 17 | ||||
| 43,01 ± 19,22 | ||||
| 46,83 ± 13,94 | ||||
| 66,81 ± 14,32 | ||||
| keine Erhöhung |
(III) Aktivität hinsichtlich der Kampflust einer Maus, die lange Zelt einzeln Isoliert war
Einzelne, männliche Mäuse vom ddy-Stamm mit 15 bis 20 g Körpergewicht wurden I Monat getrennt In
Kiirigcn gehalten. Eine Testgruppe bestand jeweils aus 10 Paaren von Mäusen. Jedes Mitglied eines Mäuse^aares
war so ausgewählt, daß, i«p.nn eine Maus In den Käfig einer oder zweier anderer gegeben wurde, diese über 30
Sekunden ständig kämpften. ED!0-Werte wurden berechnet, indem man die jeweilige Testverbindung jeder
Gruppe der Mäuse verabreichte. Die Aktivität zur Inhibierung der Kampflust wird als positiv bezeichnet, wenn
die Maus das Kämpfen nur Innerhalb 5 Sekunden in einer Minute fortsetzt. Kämpft die Maus länger als 5
Sekunden, so wurden sie wieder abgetrennt, um eine geringere Anzahl an verletzten Mäusen zu erhalten (Arch.
Int. Pharmacodyn., 123, 1979 (1959)).
Die Ergebnisse werden In Tabelle 5 gezeigt.
Untersuchte Verbindungen
ED50 (mg/kg)
Erfindungsgemäße Verbindungen Verbindung 5 Verbindung 6 Verbindung 9
Verbindung 37 Verbindung 39 Verbindung 17
Vergleichsverbindungen Diazepam
C
C
1.28 (0,63-2,72)
0,70(0,51-1,12)
1,52(0,78-3,53)
0,78 (0,22-1,38)
0,96(0,52-2,31)
0,92 (0,38-1,59)
0,70(0,51-1,12)
1,52(0,78-3,53)
0,78 (0,22-1,38)
0,96(0,52-2,31)
0,92 (0,38-1,59)
7.29 (4,04-18,6)
147
147
(IV) Analgetlsche Aktivität
Es wurden männliche Mause vom ddy-Stamm mit einem Körpergewicht von 15 bis 23 g verwendet. Eine
Testgruppe bestand aus 10 Mäusen. Die zu prüfenden Verbindungen wurden oral nach dem In (II) beschriebenen
Verfahren verabreicht. 50 Minuten nacti der Verabreichung wurden 0,1 ml einer 0,6%igen essigsauren.
wSßrlgen Lösung/10 g Körpergewicht Intraperltoneal Injiziert. Bei den Mäusen, denen oral die Verg'^lchsverblndung
Haloperldol verabreicht worden war, wird die Injektion 110 Minuten nach der Verabreichung gegeben. Die
Anzahl der Krümmungen nach 10 Minuten werden 10 Minuten aufgezeichnet, und die EDio-Werte der jeweiligen
Verbindungen werden Im Vergleich zu der Anzahl der Krümmungen bei der Kontrollgruppe verglichen
(Fed. Proc, 18,412,(1959)).
Die Ergebnisse werden In Tabelle 6 gezeigt.
Untersuchte Verbindungen
IiD5O (mg/kg)
prfindungsgcmäße Vp rK in Λ11 no ρ η
Verbindung 6 Verbindung 37 Verbindung 31
Vergleichsverbindungen Haloperidol C
2,3( (1,53-3,46) 1,52 (0,71-3,15)
1,92 (1,28-4,31)
2,31 (1,26-5,31) keine aiialgetischc Aktivität
(V) Akute Toxlzltät (LD,0)
Mäuse vom ddy-Stamm mit 20 bis 22 g Körpergewicht wurden verwendet. Eine Testgruppe bestand aus 10
■1S Mäusen. Orale Verabreichung:
Die zu prüfende Verbindung wird In l*lger Gummi arabicum physiologischer NaCI-Lösung (Wasser) suspendiert.
Intravenöse Verabreichung:
Die zu prüfende Verbindung wird In Sü^iger wäßriger Propylenglycol-Lösung gelöst.
Die Ergebnisse werden In Tabelle 7 gezeigt.
Tabelle 7 (LD50)
| Untersuchte Verbindungen | Männliche | Mäuse | Weibliche | Mäuse |
|
Oral
(mg/kg) |
Intravenös (mg/kg) |
Oral
(mg/kg) |
Intravenös (mg/kg) |
|
| Erfindungsgemäße Verbindung Nr. 6 |
920 | 240 | 890 | 250 |
| 7 | 1600 | 424 | 1650 | 432 |
| 39 | 1206 | 310 | 1100 | 293 |
| 17 | 898 | 218 | 860 | 216 |
| 31 | 870 | 256 | 923 | 248 |
| Bekannte Verbindung Diazepam |
59 | 58 |
LPsii-Werlc (orale Verbindung) der cifindung-sgemäßcn Verbindungen, die nichl in Libelle 7 aulgefuhrl
sind, wurden mit über S(X) ηιμ/kg bei Verwendung van männlichen Mäusen vom DDY-Stnmni bestimm).
Herstellung der Ausgangsverbindungen Beispiel 1
20,5 g S-Acetyloxy-S^-dihydrocarbostyrll werden in 200 ml Essigsäure aufgelöst. Diese Lösung wird unter
Kühlen mit Wasser gerührt und es werden 60 ml Essigsäurelösung, die 16 g Brom enthält, tropfenweise
wahrend 30 Minuten hinzugegeben, wobei die Reaktion während 2 h bei der gleichen Temperatur durchgeführt
wird. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ml Wasser gegossen und während 3 h stehen gelassen. Die ausgefallenen
Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und aus Methanol unter Erhalt von 21 g e-Brom-S-acetyloxy-3.4-dlhydrocarbostyril
In Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 237-239° C umkristalilslert.
Die hierdurch erhaltenen 21 g S-Brom-S-acetyloxy^-dlriydrocarbostyrll werden in 150 ml 8n Chlorwasserstonsaurc
dlspergieri. Die Dispersion wird unter ROckfiußbcdlngungen während 3 h erhitzt und sodann abgekühlt.
Die hierdurch gebildeten Unlöslichkelten werden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und
getrocknet und aus Methanol-Wasser unter Erhalt von 14 g 8-Brom-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril in Form
farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 212-213° C umkristallisiert.
16,4 g S-HydroxyO^-dihydrocarbostyril werden in 300 ml Essigsäure aufgelöst. Diese Lösung wird bei Raumtemperatur
gerührt und es werden 50 ml Essigsäurelösung, welche 7 g Chlor enthält, tropfenweise hinzugegeben,
wobei ilk. Reaktion während 3 h unter Rühren durchgeführt wird. Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml
Wasser gegossen und während I h stehen gelassen, wobei der hierdurch gebildete Niederschlag durch Filtration
abgetrennt, mit Wasser gewaschen und sodann getrocknet wird. Durch Umkristallislerung aus Äthanol-Wasser
werden 13,5 g o-Chlor-S-hydroxyO^-dlhydrocarbostyrll In Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem
Schmelzpunkt vor. 209-210° C erhalten.
16,4 g 5-Hydroxy-3,4-dlhydrocarbostyriI werden in 300 ml Essigsäure aufgelöst. Diese Lösung wird bei Raumtemperatur
gerührt und es werden 80 ml Essigsäurelösung, die 16,4 g Chlor enthält, tropfenweise hinzugegeben,
wobei die Reaktion während 3 h unter Rühren durchgeführt wird. .Ähnlich zu der Prozedur des Beispiels 2
werden die rohen Kristalle aus Methanol unter Erhalt von 16 g o.S-Dlchlor-S-hydroxyO^-dlhydrocarbostyril in
Forni von farblosen, nadelartigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 259-250" C umkristallisiert.
35.4 g 7-Methoxy-3,4-dlhydrocarbostyril werden In 300 ml Essigsäure aufgeJöst. Diese Lösung wird unter
Hiskühlung gerührt, wobei 100 ml Essigsäurelösung, welche 27 g Sulfurylchlorid enthält, tropfenweise hinzugegeben
werden, und Ober Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird sodann In 1 I Eiswasser gegossen
und der hierdurch gebildete Niederschlag durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen and getrocknet.
Durch Umkristallisieren aus Methanol werden 30 g o-Chlor^-methoxyO^-dlhydrocarbostryrll In Form farbloser,
nadeiförmiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 212° C erhalten.
Die hierdurch erhaltenen 30 g o-Chlor^-methoxy-S^-dlhydrocarbostyril werden In 300 ml 47%lger wäßriger
Bromwasserstoffsäurelösung dlsperglert und während 4 h unter Rückflußbedlngungen erhitzt. Nach Abkühlen
des Reaktlonsgemisches wird das Unlösliche durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Durch Umkristallisieren aus Methanol-Chloroform werden 25 g o-Chlor^-hydroxyO^-dlhydrocarbostyril in
Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 264-266° C erhalten.
35 g e-MethoxyO^-dlhydrocarbostyrll werden In 200 ml Essigsäure aufgelöst. Diese Lösung wird unter
Kühlen gerührt und es werden 100 m\ Essigsäurelösung, die 16 g Chlor enthält, hinzugegeben, und es wird über
N;ichi stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird sodann In 1 I Wasser gegossen und der hierdurch gebildete
Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren
aus Chloroform werden 42 g .V'-Dlchlor-e-methoxyO^-dlhydrocarbostyril In Form schwach roter, nadelarllgcr
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 201-202" C erhalten.
Die hierdurch erhaltenen 42 g S.o-Dlchlor-S-methoxyO^-dlhydrocarbostyrll werden In 500 ml 47%lger wäßriger
Bromwassersioffsäurelösung dlsperglert und während 4 h unter Rückflußbedlngungen erhitzt. Nach Abkühlen
des Reaktionsgemische wird das Unlösliche durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Die hierdurch erhaltenen rohen Kristalle werden aus Methanol unter Erhalt von 29 g 5,6-Dlchlor-8-hydroxy-3,4-dlhydrocarboslyrll
In Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 233-235° C
umkrlstalllslerl.
Ähnlich zu einem Verfahren gemäß Beispiel 5 werden e-Brom-S-hydroxycarbostyrll In Form farbloser, nadelartiger
Kristalle erhalten (Umkrlstalllsatlonslösungsmlttel Methanol). Schmelzpunkt 266-267" C (Zersetzung).
22,7 g S-Brom-S-methoxy^-dlhydrocarbostyrll und 25 g Kupferchlorid werden mit 100 ml Dlmethylsulfoxlil
vermischt und bei 135 bis 140" C während 4 h unter Rühren erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird
das Reaktionsgemisch mit 200 g Eis und 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure vermischt und bei Raumtemperatur während 1 h gerührt. Die hierfurch ausgefallenen Kristalle werfen durch Filtration abgetrennt,
zunächst mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und sodann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die hierdurch erhaltenen rohen Kristalle werfen aus Ligroln-Benzol unter Erhalt von 13 g e-Chlor-S-methoxy-S^-dlhy-
drocarbostyril In Form schwach orangefarbener, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 165" C
umkristallisiert.
Die hierfurch erhaltenen 13 g S-Chlor-S-methoxy-S^-dlhydrocarbostyril und 35 g Aluminiumchlorid werfen
in 30 ml Benzol dlsperglert und während 2 h unter ROckflußbedlngungen erhitzt. Das Rcakllonsgcmlsch wird In
Elswasser gegossen und der hierfurch gebildete Niederschlag durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen
I" und getrocknet. Umkristalllsatlon aus Isopropanol ergab 8 g S-Chlor-S-hyd.OxyO^-dihydrocarbostyrll In Form
von farblosen, nadelartigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 206-207" C.
20,0 g S-Chlor-S-hydroxy-S/t-dlhydrocarbostyril und 18 g Kaliumcarbonat werfen In 160 ml Isopropylalkohol
suspendiert, sodann werfen 40 ml Eplchlorhydrin zugegeben und das Reaktionsgemisch wirf bei 70 b'? 80" C
während 6 h gehalten. Das Reaktionsgemisch wirf unter verringertem Druck konzentriert und der hierdurch
erhaltene Rückstand wirf mit 100 ml 2n Natriumhydroxid unter Kühibedingungen gerührt. Das Unlösliche wird
durch Filtration abgetrennt. In Wasser gewaschen und getrocknet. Die rohen Krislalle werfen aus Isopropanol
unter Erhalt von 18,5 g 8-Ch!or-5-(23-epoxypropoxy)-3,4-d!hydrocarbostyr!! in Form farbloser, nadclartigcr
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 161-165° C umkristallisiert.
:5 20,0 g o-Chlor^-hydroxy-S^-dihydrocarbostyril und 3,7 g Natriumhydroxid werfen mit 100 ml Melhanol
vermischt und während 3 h gerührt. Sodann werfen 150 ml Epichlorhydrln hinzugegeben und es wird wahrend
5 h unter Rückflußbedingungen erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wirf das Reaktlonsgcmisch unter
verringertem Druck zur Trockene konzentriert. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird mil 100 ml 2n Natriumhydroxid vermischt und gut gerührt. Das Unlösliche wirf durch Filtration abgetrennt, in Wasser gewaschen
-w und getrocknet. Die hierdurch erhaltenen rohen Kristalle werfen aus Methanol-Äthanol unter Erhall von 19,7 g
6-Chlor-7-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dlhydrocarbostyrll In Form farbloser Kristalle mil einem Schmelzpunkt von
190-192° C umkristallisiert.
4i) Nr. (Umkristallisierungsmiltel)
10 6-Chlor-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydro- farblose Kristalle 218-221
carbostyril (Isopropanol)
11 6,8-Dichlor-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4- farblose Kristalle 117-178
dihydrocarbostyril (Methanol)
12 8-Brom-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4- farblose, nadelartige 220-222
dihydrocarbostyril Kristalle
(Melhanol)
13 5,6-Dichlor-8-(2,3-epoxypropoxy)-3,4- farblose Kristalle 183-184
dihydrocarbostyril (Methanol;
Beispiel 14
24,3 g S-Brom-S-hydroxyO^-dlhydroxy-carbostyrll und 9 g Kaliumhydroxid werfen mit 150 ml Isopropanol
vermischt und bei 70 bis 80" C während 30 Minuten gerührt. Sodann werfen 25 g 1,3-Bromchlorpropan hinzugegeben und während 6 h unter Rückflußbedlngungen erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch In 200 ml 2n wäßrige Natriumhydroxidlösung eingegossen und sodann das Unlösliche, das hierdurch
«' gebildet wird, durch Filtration abgetrennt. In Wasser gewaschen und getrocknet. Die hierdurch erhaltenen rohen
farbloser, nadelarllger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 184-185° C umkrlstalllsleri. Ij
<·5 Beispiel 15
5 g o-Chlor-e-brom^-hydroxyO^-dlhydrocarbostyrll und 3 g Natriumhydroxid werfen mit 120 ml lsopropa- ,-;
nol vermischt und bei 50 bis 60° C wahrend I h gerührt. Sodann werfen 10 ml 3-Brom-l -chlorpropan hlnzugc- ''"■<
geben und es wird wahrend 6 h bei 70 bis 80° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck
zur Trockene konzentriert und der hierdurch erhaltene Rückstand mit Chloroform extrahiert. Die Chlcroformschlcht
wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sodann wird das Chloroform durch Destillation entfernt
und der hierdurch gebildete Rückstand aus Äthanol unter Erhalt von 6,2 g 6-Chlor-8-brom-7-(3-chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 87-88° C umkristalllslert.
Beispiele 16 bis 19
Ähnlich zu dem Verfahren gemäß Beispiel 15 werden die Verbindungen wie folgt erhalten:
Ähnlich zu dem Verfahren gemäß Beispiel 15 werden die Verbindungen wie folgt erhalten:
Beispiel Verbindung Nr.
Krislallform Schmelzpunkt ° C
(Umkristallisieiungsmfttel)
16 4-Methyl-6-(3-chlorpropoxy)carbostyril
17 4-Me£hs!-7-(3-chlorpropoxy)carbostyril
18 5-(2-Methy l-3-chIorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
19 7-(2-Methyl-3-chlorpro?oxy)-3,4-dihydrocarbostyril
farblose, nadelartige 183
Kristalle
(Äthanol)
farblose, nadelartige 169-170
Kristalle
(Äthanol)
farblose, nadelartige 139-140
Kristalle
(Äthanol)
farblose, nadelartige 75-76
Kristalle
(Äthanol-Wasser)
Beispiel 20
18,3 g 2,4,5-Trlmethoxyanllin und 31,2 g Bls(/?-bromäthyl)-amlno-monohydrobromld werden mit 170 ml
Methanol vermischt und unter Erhitzen unter einem Stickstoffgasstrom während 10 h am Rückfluß gehalten.
Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches werden sodann 5,3 g wasserfreies Natriumcarbonat zu dem Gemisch
hinzugegeben und durch Erhitzen während weiterer 10 h am Rückfluß gehalten. Unter verringertem Druck
werden etwa 70 ml Methanol durch Destillation entfernt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur abkühlen
gelassen. Die hierdurch ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit einer kleinen Äthanolmenge
gewaschen. Durch Umkrlstalllsatlon aus Äthanol werden 38 g 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)piperazlnmonohydrobromld
In Form farbloser, plättchenartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 227-228° C erhalten.
Sodann wird diese Verbindung In 20%lger wäßriger Natriumhydroxidlösung aufgelöst und mit Chloroform
extrahiert. Die Chloroformschlcht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung dreimal gewaschen, sodann
getrocknet und das Chloroform durch Destillation entfernt. Die freie Form von 4-(3,4,5-TrlmethoxyphenyDplperazln
wird als einzige Substanz in Form eines farblosen, viskosen, öligen Materials erhalten. Die
chemische Struktur dieser Verbindung wird durch NMR- und IR-Methode Identifiziert.
Herstellungsbeispiele
Beispiel I
Beispiel I
4,4 g 5-(2,3-Epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyrll und 3,4 g 4-Phenylplperazln werden In 60 ml Methanol
dlsperg'.ert und bei 50 bis 60°C während 3 h umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch
unter verringertem Druck konzentriert. Zu dem hierdurch erhaltenen Rückstand werden 5 ml konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure und 30 ml Äthanol zur gleichmäßigen Auflösung der Rückstände hinzugegeben
und es werden welter 200 ml Aceton hinzugegeben. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt
und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Wasser werden 6,5 g 5-[2-Hydroxy-3-(4-phenylplperazlnyl)-propoxyl-S^-dlhydrocarbostyrll-monohydrochlorld
In Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt
von 239-2410C erhalten.
4,4 g 6-(2,3-Epoxypropoxy)-3,4-dlhydrocarbostyrll und 3,4 g 4-Phenylplperazln werden In 80 ml Isopropanol
aufgelöst und bei 50 bis 60° C während 3 h untei Rührbedingungen umgesetzt. Sodann werden 5 ml konzentrierte
Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben und unter verringertem Druck wird zur Trockene konzentriert. Der
hierdurch erhaltene Rückstand wird aus heißem Wasser unter Erhalt von 6,1 g 6-[2-Hydroxy-3(4-phenylplpera-
zinyO-propoxyU/t-dlhydrocarbostyrll-monohydrochlorid · V2 Wasser in Form farbloser, nadelartiger Kristalle .mit
einem Schmelzpunkt von 223-224° C umkristallisiert.
2,9 g l-(3-Methylbutyl)-5-(2,3-epoxy-propoxy)-3.4-dihydrocarbostyrIl und 1,7 g 4-PhenyIpiperazln werden mit
50 ml Methanol gemischt und bei 50 bis 60° C während 3 h umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter
verringertem Druck konzentriert und der hierdurch erhaltene Rückstand in 50 ml Aceton aufgelöst. In diese
i" Lösung werden 20 ml einer Acetonlösung, die 1,1 g Oxalsäure enthält, hinzugegeben, sodann wird der hierdurch
gebildete Niederschlag durch Filtration abgetrennt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Durch Umkrlstulllslerung
aus Äthanol-Äther wenden 2,1 g l-(3-MethyIbutyi)-5-[2-hydroxy-3(4-phenylplperazlnyl)-propoxyl-3,4-dlhydrocarbostyriI-monooxalat
in Form farbloser Kristalle erhalten. Dieses Produkt wird als einzelne Verbindung
durch KJeselgel-Dünnschlchichrornatografle bestätigt (EntwicklungslOsungsmlttei:
Chloform : Methanol = 9:1)
berechnet (%) C 64,30, H 7,26, N 7,76
gefunden (%) C 64,52, H 7,10, N 7,48
IR (Infrarotabsorptionsspektrum)
3400 cm-1 (OH), 1680 cnr1 (-CO-)
NMR *) δ = 6,8-7,3 ppm (aromatisches Proton 8Hj
= 0,92 ppm (methylproton, 6H)
·) Die NMR-Messungen wurden mit dn-DMSO durchgeführt)
.10
.10
Die hierdurch erhaltene Verbindung wird nach üblicher Methode neutralisien und die rohen Kristalle werden
aus Äthanol unter Erhalt von l-(3-Methylbutyl)-5-{2-hydroxy-3-(4-phenylplperazlnyl)-propoxy]-3,4-dlhydrocarbostyril
in Form farbloser, prismenartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 156-157° C umkrlstalllsiert.
3,4 g M3-PhenylpropyI)-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dlhydrocarbostyril und 2,0 g 4-<4-Methylphenyl)plpcrazln
werden mit 50 ml Methanol vermischt und durch ein Verfahren umgesetzt, das ähnlich zu dem des vorstehcnden
Beispiels 3 war. Die hierdurch erhaltenen rohen Kristalle werden aus Methanol-Äther unter Erhalt von 4,2 g
HS-PhenylpropyD-S^-hydroxyO^^-methylphenyDplperazlnylJpropoxyl-S^-dlhydrccarbostyrll-monooxalai in
Form farbloser Kristalle umkrlstallislert.
Elementaranalyse
berechnet (%) C 67,64, H 6,85, N 6,96
gefunden (%) C 67,85, H 6,52 N 6,81
IR (Infraroi?bsorptionsspektrum)
5(1 3480 cm-' (OH, 1675 cm-' (C=O)
5(1 3480 cm-' (OH, 1675 cm-' (C=O)
NMR **) δ = 6,6-7,4 ppm (aromatische Protonen 12H)
= 2,30 ppm (Methylprotonen, 3H)
= 2,30 ppm (Methylprotonen, 3H)
YS **) Die NMR-Messungen wurden in ϋΛ ■ UMSO Durchgeführt)
| Verbindung | 23 | Schmelzpunkt 0C | |
| 29 12 105 | 8-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- | 263 | |
| Beispiele 5 bis | 3,4-dihydrocarbostyril | 1 bis 4 waren, wurden folgende Verbindungen | |
| Durch Methoden, die ähnlich zu denjenigen der Beispiele erhalten: |
6-(2-Hydroxy-3-(4-(4-chlorphenyl)piperazinyl]- | Kristallform | 212-214 |
| Beispiel | propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril monohydro- | (Umkristallisierungsmiltel) | |
| Nr. | chloride ■ 1/2 Hydrate | farblose Kristalle | |
| j | 7-{2-Hydroxy-3-[4-(4-chlorphenyl)piperazinyl]- | (Methanol-Äther) | 66-70 |
| propoxy|-3,4-dihydrocarbostyril monohydro- | farblose, nadelartige | ||
| 6 | chlorid · Monohydrat | Kristalle | |
| 8-Brom-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)- | (Äthanol) | 174-176 | |
| propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril | farblose, nadelartige | ||
| 7 | 8-Chlor-5-(2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)- | Kristalle | 226-228 |
| propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril monohydro- | (Methanol) | ||
| chlorid ■ 3/2 Hydrat | farblose Kristalle | ||
| 8 | 8-Chlor-5-(2-hydroxy-3-[3-(4-chlorphenyl)- | (Methanol) | 228-230 |
| piperazinyl]propoxy|-3,4-dihydrocarbostyril | farblose Kristalle | ||
| 9 | monohydrochlorid | (Methanol-Äther) | |
| 6-Chlor-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)- | 218-225 | ||
| propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril dihydrochlorid · | farblose, nadelartige | ||
| 10 | Monohydrat | Kristalle | |
| 6,8-Dichlor-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)- | (Met'iinol-Äther) | 251-253 | |
| propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril monohydrochlorid | farblose, nadelartige | ||
| Il | 8-Chlor-5-{2-hydroxy-3-[4-(2-chlorphenyl)- | Kristalle | 156-158 |
| piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril | (Methanol-Äther) | ||
| o-Dfüt;"i-j-iz-nyuruxy-j-i4-(i-mcinoxypnenyi)- | farblose Kristalle | ||
| 12 | piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril- | (Wasser) | |
| dihydrochlorid | farblose Kristalle | ||
| 13 | 6-Chlor-7-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyI)- | (Äthanol) | 171-173 |
| propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril | farbiose Kristaiie | ||
| (Methanol-Äther) | |||
| 6-Chlor-7-{2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyD- | 183-184 | ||
| piperazinyljpropoxy}-3,4-dihydrocarbostyril | farblose, nadelartige | ||
| 15 | l-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)- | Kristalle | 143-145 |
| p ropoxy ]-3,4-d i hy drocarbosty ri 1 | (Methanol-Wasser) | ||
| farblose Kristalle | |||
| Ui | l-Äthyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)- | (Äthanol) | 201-203 |
| propoxy]-j,4-dihydrocarbostyril ■ Mono-oxalat | farblose, nadelartige | ||
| 17 | l-AIlyi-5-f2-hydroxy-3-[4-(4-methyIphenyl)- | Kristalle | 123-124 |
| piperazinyl]propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril | (n-Hexan-Benzol) | ||
| farblose Kristalle | |||
| 18 | l-Benzyi-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)- | (Äthanol-Äther) | 148-150 |
| propoxy]-3,4-dihydrocarbostyriI | farblose, nadelartige | ||
| 19 | Kristalle | ||
| 6-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperaziiiyi)propoxy]- | (Ligroin-Benzol) | 218-219 | |
| carbostyril - 1/2 Hydrat | farblose, nadelartige | ||
| 20 | 8-Brom-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyIpiperazinyl)- | Kristalle | 179-182 |
| propoxy]carbostyril | (Petroläther-Äther) | ||
| farblose Kristalle | |||
| 21 | 6,8-Dichlor-5-{2-hydroxy-3-[4-{4-ch!orphenyiV | (Methanol) | 158-161 |
| piperazinylJpropoxyJ-S^ihydrocarbostyril - | farblose, plättchenartige | ||
| 22 | monohydrochlorid - 1/2 Hydrat 21 |
Kristalle | |
| (Methanol) | |||
| farblose, puuerfönnige | |||
| 23 | Kristalle | ||
| (Methanol) | |||
Beispiel 24
2.4 g 4-Mcthyl-7-(2,3,epoxypropoxy)-carbostyrll und !,8g 4-Phenylplperazln werden mit 30ml Älhanul
vermischt und wahrend 3 h unter RUckflußbedlngungcn erhitzt. Nach Abkühlung des Reaktionsgemische*
werden die hierdurch ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit Äther gewaschen.
Die hierdurch erhaltenen rohen Kristalle werden In 50 ml Methanol und 3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsaure aufgelöst, und das Gemisch wird sodann unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der hlcrduich erhaltene Rückstand wird aus Äthanol-Äther unter Erhalt von 2,7 g (Ausbeute 63%) 4-Methyl-7-[2-hydroxy-S-^-phenylptperazlnyOpropoxylcarbostyrll-monohydrochlorld In Form farbloser Kristalle mit einem
Schmelzpunkt von 190-1910C umkrlstalllslert.
Beispiel 25
Ähnlich zu dem Verfahren des Beispiels 24 wird 3-McthyI-6-[2-hydroxy-3-(4-phenylplperazlny!)propoxylcarbostyrll 1/2-hydrat In Form farbloser Kristalle (aus Äthanol umkrlstalllslert) mit einem Schmelzpunkt
von 212-213' C erhalten.
Beispiel 26
4,8 g 5-(3-Chlorpropoxy)-3,4-dlhydrocarbostyrll und 4 g Phenylplperazln werden mit 40 ml Toluol vermischt
und während 24 h unter Rückflußbedlngungen erhitzt. Sodann wird das Reakllonsgemlsch unter vermindertem
Druck zur Trockene konzentriert. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird In 80 ml Chloroform aufgelöst, und
die Chloroformschlcht wird zweimal mit 5,0% wäßriger Natrlumhydrogcncarbonallösung gewaschen, sodann
zweimal mit Wasser gewaschen, mit wasserfreien Natriumsulfat getrocknet, und das Chloroform wird durch
Destillation entfernt. Zu dem hierdurch erhaltenen Rückstand wird Hexan hinzugegeben, und das unlösliche
Material wird durch Filtration gesammelt, sodann das unlösliche Material In 30 ml 5% HCI-Methanollösung
aufgelöst und unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird aus
Methanol-Äther unter Erhalt von 3,2 g 5-[3-(4-phenyl-plperazlnyl)propoxy]-3,4-dlhydrocarbostyrll-monohydrochlorld in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 2620C (Zersetzung) umkristallisiert.
Beispiel 27
4.5 g 6-(2-Chloräthoxy)-3,4-dlhydrocarbostyrll und 3,3 g Natriumiodid werden mit 50 ml Aceton vermischt
und während 5 h unter Rückfiußbedlngungeii erhitzt. Sodann werden 40 ml Dimethylformamid zu dem Reaktlonsgemlsch hinzugegeben, und das Aceton wird destlllatlv bei 40 bis 450C unter vermindertem Druck
entfernt. Welter werden 3,8 g Phenylhydrazln zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, und die Reaktion wird
bei 60 bis 70" C während 7 h unter Rührbedingungen durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert, und der hierdurch erhaltene Rückstand wird In 80 ml Chloroform aufgelöst. Die Chloroformschlcht wird zweimal mit wäßriger 5%lger Natrlumhydrogencarbonatlösung und sodann
zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Chloroformschlcht wird das Chloroform durch Destillation entfernt. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird durch Klcselgsl-Saulenchromalograflc (Elutlonslo.sung.smlttel Chloroform : Methanol = 20 : 1) und die gewünschte Verbindung wird In das Hydrochloric] unter Verwendung von Äthanol, das mit Chlorwasserstoff gesättigt Ist, übergeführt, wobei das Äthanol durch Destillation
unter verringertem Druck entfernt wird. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird aus Methanol-Äther unter
Erhalt von 3,8 g 6-(2-(4-Phenylplperazlnyl)äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorld ■ Monohydrul In
Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 196-198° C umkristalllslert.
Beispiele 28 bis 72
Ähnlich zu den Methoden der Beispiele 26 und 27 weruen Verbindungen wie folgt erhalten:
Ähnlich zu den Methoden der Beispiele 26 und 27 weruen Verbindungen wie folgt erhalten:
Nr.
(Umkristallisierungsmittel)
28
60 29 30
31
5-[2-(Phenylpiperazinyl)äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
dihydrochlorid
farblose, schuppenartige 270 Kristalle (Zersetzung)
(Methanol-Äther)
6-{3-[4-(2-Methoxyphenyi)piperazinyl]propoxy} farblose Kristalle 241-242
carbostyril dihydrochlorid (Methanol) (Zersetzung)
7-[2-(4-Phenylpiperazinyl)älhoxy]-3,4-dihydrocarbo- farblose, nadelartige 171-175
styril Kristalle
(Äthanol)
7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro- farblose, nadelartige 213-215
carbostyril dihydrochlorid ■ 3/4 Hydrat Kristalle
(Methanol-Äther)
22
Fortsetzung
Beispiel Nr.
Verbindung
32 33 34
35 3d
37
38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49·
8-[2-(4-Phenyl-piperazinyl)ä:hoxyl-3,4-dihydrocarbostyril
dihydrochlorid ■ 1/4 Hydrat
l-Methyl-5-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
dihydrochlorid · 1/2 Hydrat
8-Brom-5-|3-[4-(4-methylphenyl)piperazinyl]-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
5-|4-[4-(4-Methylphenyl)piperazinyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
5-{5-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]-pentyloxy}-3,4-dihydrocarbostyril
5-{2-[4-(4-Methylphenyl)piperazinyl]äthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
6-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]carbostyril
8-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy)-carbostyril · Dihydrochlorid
7-|3-(4-Phenylpipera7.inyl)propoxy]carbostyril
8-Brom-5-|3-(4-phcnylpipcra/inyl)propoxy]-carbostyril
· dihydrochlorid · Monohydrat
7-{3-[4-(4-Methyiphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
5-(3-[4-(2-Äthoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
7-(3-[4-(2-Äthoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
6-Chlor-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
· dihydrochlorid · Monohydrat
6-Brom-7-[3-(4-phenylpiperazinyI)propoxyj-3,4-dihydrocarbostyrii
■ Dihydrochlorid
7-{3-[4-(2-Chlorphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyriI
7-{3-[4-(3-ChIoφhenyI)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyriI
7-{3-[4-(4-Chlorphenyl)piperazinyI]pröpoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
23
| Kristallform | Schmelzpunkt |
| (Umkristallisierungsmittel) | |
| farblose Kristalle | 255 |
| (Methanol-Äther) | (Zersetzung) |
| farblose Kristalle | 226-228 |
| (Äthanol-Äther) | |
| schwach gelbe, | 181-182 |
| nadelartige Kristalle | |
| (Ligroin-Benzol) | |
| farblose, plättchenartige | 170-172 |
| Kristalle | |
| farblose, nadelartige | 154-156 |
| Kristalle | |
| (Äthanol) | |
| farblose, plättchenartige | 179-182 |
| Kristalle | |
| (Äthanol) | |
| farblose, schuppenartige | 226-227 |
| Kristalle | |
| (Methanol) | |
| farblose, nadelartige | 242-245 |
| Kristalle | (Zersetzung) |
| (Äther) | |
| gelbliche, nadelartige | 237-238 |
| Kristalle | |
| (Methanol) | |
| farblose, nudelartige | 206 |
| Kristalle | |
| (Methanol) | |
| gelbliche, nadelartige | 149-150 |
| Kristalle | |
| (Äthanol) | |
| farblose, nadelartige | 155-156 |
| Kristalle | |
| (Äthanol) | |
| farblose, nadelartige | 140-142 |
| Kristalle | |
| (Äthanol) | |
| farblose, nadelartige | 280 |
| Kristalle | (Zersetzung) |
| (Methanol-Äther) | |
| farblose, nadelartige | 255-258 |
| Kristalle | |
| (Methanol-Äther) | |
| schwach gelbliche. | 146-147 |
| prismaförmige Kristalle | |
| (Äthanol) | |
| farblose, nadelartige | 156-158 |
| Kristalle | |
| (Äthanol) | |
| schwach gelbliche, | 200-202 |
| prismaförmige Kristalle | |
| (Äthanol) |
Fortsetzung
Beispiel Verbindung Nr.
| Kristallform | Schmelzpunkt ° C |
| (Umkrislallisicrungsmiltel) | |
| farblose, pulvrige | 134-137 |
| Kristalle | |
| (Äthanol) | |
| farblose, nadelartige | 146-149 |
| Kristalle | |
| (Äthanol) | |
| farblose, plättchenförmige | 184-185 |
| Kristalle | |
| (Äthanol) | |
| farblose, plättchenförmige | 112-114 |
| Kristalls | |
| (Äthanol) | |
| farolose, nauelartige | 123-124 |
| Kristalle | |
| (Isopropanol) | |
| farblose, prismaförmige | 194-196 |
| Kristalle | |
| (Methanol) | |
| farblose, pulvrige | 229-232 |
| Kristalle | |
| (Äthanol) | |
| schwach gelbliche. | 125-127 |
| nadelartige Kristalle | |
| (Äthanol) | |
| farblose Kristalle | 189-192 |
| (Äthanol) | |
| schwach bräunliche, | 215-216 |
| nadelartige Kristalle | |
| (Methanol) | |
| farblose Kristalle | 176-181 |
| (Äthanol-Aceton-Äther) | |
| farblose, schuppenartige | 201-202 |
| Kristalle | |
| (Äthanol) | |
| schwach gelbliche. | 113 |
| nadelartige Kristalle | |
| (Ligroin) | |
| farblose Kristalle | 222-224 |
| (Äthanol) | |
| farblose Kristalle | 204-207 |
| (Äthanol) | |
| farblose Kristalle | 260-265 |
| (Methanol-Äther) | |
| farblose, nadelartige | 143-145 |
| Kristalle | |
| (Äthanol) | |
| farblose, plättchen | 240 |
| förmige Kristalle | (Zersetzung) |
| (Methanol-Äther) | |
| farblose, nadclartigc | 131-132 |
| Kristalle | |
| (Isopropanol) |
50 51 52 53 54 55 56 57
58 59
60 61
62
63 64
65 66 67 68
7-{3-[4-(2-Melhoxypheny!)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
7-{3-[4-(4Methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
6-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihycVocarbostyril
8-[3-(4-Phenylpipe-azinyl)propoxy]-3,4-dihydro-
rarhrtctvril
7-[4-(4-Phenylpiperazinyl)butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
5-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-d i hy d rocarbosty ri I
7-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy)-carbostyril
l-Benzyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
l-Allyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
· Dihydrochlorid
i-rropargyi-i-ij-^-pnenyipiperazinyupropoxyj-3,4-dihydrocarbostyril
· Dihydrochlorid
l-Hexyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyriI
· Dihydrochlorid l-(3-Phenylpropyl)-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
· monohydrochlorid
l-BenzyI-5-[3-(4-phenyIpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
l-Äthyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
· Dihydrochlorid l-Methyl-7-[3-(4-phenyIpiperaziny!)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
- Dihydrochlorid
4-Methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyi)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochlorid
■ Dihydrat 5-{3-(4-Acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
5-[3-(4-Benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
· Hydrochlorid
5-{3-[4-(2-AcelyIoxyelhyl)piperazinyllpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyrit
24
Fortsetzung
Beispiel Verbindung
Nr.
(Umkristallisierungsmittel)
69 4-PhenyI-7-i3-{4-phenyipiperazinyl)propoxy]-carbostyril
70 4-Phenyl-7-[3-(4-phenyIpiperazinyl)propoxy]-3.4-dihydrocarbostyril
71 4-Phenyl-7-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]-propoxyjcarbostyril
farblose, nadelartige 198-199
Kristalle
(Methanol)
farblose, nadelartige 138-140
Kristalle
(Äther-Hexan)
farblose, nadelartige 161-162
Kristalle
(Isopropanol-Wasser)
4,8 g 7-(3-Chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 3,5 g Natriumiodid werden mit 50 ml Aceton vermischt
und wahrend 3 h unter Rückflußbedingungen erhitzt. Sodann werden 40 m! Dimethylformamid hinzugegeben,
und das Acciofi wird durch Destination bei 40 bis 45° C unter verringertem Druck vertrieben, Weiterhin werden
4,0 g 4-{3-Fluorphenyl)-plperazin und 3,0 g Triäthylamin hinzugegeben, wobei die Reaktion bei 70 bis 800C
während 27 h unter Rühren durchgeführt wird. Das keaktionsgemisch wird unter verringertem Druck zur Trokkene
konzentriert. Zu dem hierdurch erhaltenen Rückstand werden 60 ml einer wäßrigen 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösuiig
hinzugegeben, und es wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird zweimal
mit Wasser extrahiert und getrocknet und sodann das Chloroform durch Destillation entfernt. Zu dem hierdurch
erhaltenen Rückstand wird Äther hinzugegeben, wobei das unlösliche Material durch Filtration gesammelt
und getrocknet wird. Durch Umkrtstalllsierung aus Methanol werden 6,2 g 7-{3-[4-(3-Fluorphenyl)-plpera-.».Inylj-propoxylO^-dlhydrocarbostyril
In Form schwach gelblicher, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt
von 174-176° C erhalten.
12.4 g 7-<3-Chlorprapoxy)-3,4-dlhydrocarbostyrll, lg pyrldln and 2,6g 4-(3,4,5-Trlmethoxypheny!)plperaz!n
werden in 20 ml Dlmethylsulfoxld vermischt und sodann bei 80-90" C während 5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird In 80 ml 2%lge wäßrige NatriumhydrogencarbonatlOsung gegossen, und die organische Schicht mit
Chloroform extrahiert. Die Chioroformschlcht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform
durch Destillation entfernt. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird In 30 ml Äthanol aufgelost, und es wird
trockenes Chlorwasserstoffgas In die Äthanollosung eingeblasen. Die hierdurch ausgefallenen Kristalle werden
durch Filtration gesammelt und aus Methanol-Äthanol unter Erhalt von 3,2 g (Ausbeute 61%) 7-{3-{4-(3,4,5-TrlmethoxyphenyD-plperazlnyll-propoxylO^-dlhydrocarbostyrll-dlhydrochlorid
In Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 225-227° C umkristallisiert.
Beispiele 74 bis 79
Ähnlich zu den Verfahren des Beispiels 74 werden Verbindungen wie folgt erhalten:
Ähnlich zu den Verfahren des Beispiels 74 werden Verbindungen wie folgt erhalten:
Beispiel
Nr.
(Umkristallisierungsmittel)
74 5-(3-[4-(2-Fluurphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
75 7-(3-[4-(2-Fluorphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
76 5-{3-|4-(3-Fluorphenyl)piperazinyl)propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
77 5-{3-[4-(3,4,5-Trimethoxyphcnyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrildihydrochlorid
78 5-{3-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)piperazinyl]propoxy|-
3,4-dihydrocarbostyril
79 7-{3-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)piperazinyl]propoxy|- 3,4-dihydrocarbostyril
| farblose, nadelartige | 175-178 |
| Kristalle | |
| (Methanol) | |
| farblose, nadelartige | 154-156 |
| Kristalle | |
| (Methanol) | |
| farblose, nadelartige | 178-180 |
| Kristalle | |
| (Methanol) | |
| farblose Kristalle | 205-208 |
| (Methanol-Äther) | (Zersetzung) |
| schwach gelbliche. | 190-192 |
| nadelartige Kristalle | |
| (Äthanol) | |
| schwach bräunliche, | 146-147 |
| nadelartige Kristalle |
25
Beispiel 80
2,5 g 7-(3-Chlor-2-methylpropoxy)-3,4-dlhydrocarbostyril und 1,8 g Natriumiodid werden mit 30 ml Aceton
vermischt und bei Raumtemperatur Ober Nacht gerührt. Sodann werden 20 ml Dimethylformamid hlnzugegc
ben, und das Aceton wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Weiter werden 1,5 g Triäthyl-
amln und 1,8 g Phenylplperazln hinzugegeben, und die Reaktion wird bei 70 bis 80" C wahrend 6 h unter
Rühren durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird sodann in 70 ml einer 2%Igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, und die organische Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sodann wird das Chloroform destillativ entfernt und der hierdurch
"> erhaltene Rückstand mit Petroläther gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Methanol-Wasser wenden 2,8 g
(Ausbeute 74%) 7-[2-Methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyriI In Form farbloser, flöckchenartlger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 146-147° C erhalten.
Beispiel 81
Ähnlich zu der In Beispiel 81 beschriebenen Methode wird 5-[2-Methyl-3-(4-phenyI-pIperazlnyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrll in Form farbloser, nadelartiger Kristalle (Umkristalllslerungsmltte: Ätham*' mit
einem Schmelzpunkt von 167-169° C erhalten.
Beispiel 82
2,7 g 4-Methyl-7-(3-chlorpropoxy)-carbostyrtl und 1,8 g Natriumiodid werden mit 50 ml Aceton vermischt und
wahrend 3 h unter Rückflußbedlngungen erhitzt. Sodann werden 50 ml Dimethylformamid hinzugegeben, und
?s das Aceton wird destillativ unter verringertem Druck entfernt. Sodann werden 1,5 g Triethylamin und 1,8 g 4-Phenylplperazln hinzugegeben, und es wird während 3 h bei 80 bis 90" C gerührt, wobei dann Dimethylformamid durch Destillation unter verringertem Druck entfernt wird. Zu dem hierdurch erhaltenen Rückstand
werden eine 5%lgc wäßrige Natrlumhydrogencarbonatlösung zur Bewirkung der Kristallisierung des Produktes
hinzugegeben, und der gebildete Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, mit
·"' Isopropanol gewaschen, welter mit Äther gewaschen und getrocknet. Die hierdurch erhaltenen rohen Kristalle
werden In 80 ml Methanol dlsperglert und durch Zugabe von 5 ml konzentrierter Chlcrwasserstoffsäure gelost,
wonach unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert wird. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird aus
Methanol-Äther unter Erhalt von 3,6 g (Ausbeute 80%) 4-Methyl-7-[3-(4-phenylplperazlnyl)propoxj itarbostyril-dlhydrochlorld in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 253-254° C (Zersetzung)
umkristallisiert.
Beispiel 83
Ähnlich zu dem Verfahren gemäß Beispiel 82 wird 4-Methyl-6-[3-(4-phenyl-plperazlnyl)prop-4(1 oxyjcarbostyrll · Dihydrochlorldtrlhydrat in Form schwach bräunlicher Kristalle (aus Äthanol) mit einem
Schmelzpunkt von 285-2900C (Zersetzung) erhalten.
Beispiel 84
2,4 g 5-(3-Chlorpropoxy)-3,4-dlhydrocarbostyril und 1,7 g Natriumiodid werden mit 30 ml Aceton vermischt
und während 3 h unter Rückflußbedlngungen erhitzt. Sodann werden 30 ml Dimethylformamid zu dem Rcaktlonsgemisch hinzugegeben, und das Aceton wird durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Als
nächstens werden 1,5 g Trläthylamln, 1,8 g 4-Phenylhomoplperazln hinzugegeben und es wird auf 60 bis 70" C
5» während 5 h unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird In 80 ml einer 3%lgen wäßrigen N^.rlumhydrogencarbonatlösung gegossen, und die organische Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform durch Destillation entfernt. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird aus Llgroln-Benzol unter Erhalt von 3,2 g (Ausbeute 83%) 5-I3-(4-Phenylhomoplperazlnyl)propoxy]3,4-dlhydrocarbostyrll in Form farbloser, schuppenartlger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von
122-125°Cumkrlstalllslert.
Beispiele 85 bis 87
Ähnlich zu dem Verfahren gemäß Beispiel 84 werden Verbindungen wie folgt erhalten:
Ähnlich zu dem Verfahren gemäß Beispiel 84 werden Verbindungen wie folgt erhalten:
Beispiel Verbindung Nr.
(UmkristallisierungsmiUel)
7-[3-(4-Phenylhomopiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
5-[3-(4-Cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
7-[3-(4-Cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
schwach gelbliche
72-74
schuppenartige Kristalle
(Petroläther)
(Petroläther)
farblose, nadelartige 173-176
Kristalle
(Äthanol)
farblose, nadelartige 115-125
Kristalle
(Ligroin-Benzol)
24 g S-U-ChlorpropoxyJO^-dlhydrocarbostyrtl und 17 g Natrlumjodld werden mit 300 ml Aceton vermischt
und wahrend 3 h unter RQckflußbedlngungen erhitzt. Dann werden 300 ml Dimethylformamid, 12 g Trimethylamln
und 18 g 4-Benzylplperazln hinzugegeben, und die Reaktion wird bei 60 bis 70° C während 7 h unter Rührbcdlngungcn
durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck unter Erhalt einer viskosen
Flüssigkeit konzentriert, und es werden sodann 300 ml eirer 3%lgen wäßrigen NaMumhydrogencarboiiatlösung
hinzugegeben. Die organische Schicht wird mit Chloroform extrahiert und mit Wasser gewaschen. Nach dem
Trocknen der Chloroformschlcht wird das Chloroform durch Destillation entfernt. Der hierdurch erhaltene
Rückstand wird mit Äther gewaschen und aus Methanol umkrlstalllslert, wobei 32 g (Ausbeute 84%) 5-[3-(4-BenzylpiperazlnyI)propoxy]-3,4-dlhydrocarbostyrlI
in Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von I57-15>JC erhalten werden.
Beispiele 89 und 90
Ähnlich zu dem Verfahren gemäß Beispiel 88 werden Verbindungen wie foigt erbauen:
Ähnlich zu dem Verfahren gemäß Beispiel 88 werden Verbindungen wie foigt erbauen:
6-[3-(4-Benzyl-pipcruzinyl)porpoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
7-[3-(4-Benzyl-piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
(Umkri.stallisicrungsmittcl)
farblose, nadelartige 114-116
Kristalle
(Isopropanol)
farblose, nadelartige 126-127
Kristalle
(Äthylacetat-Äther)
Beispiel 91
2,4 g 7-(3-Chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyrll und 1,8 g Natriumiodid werden mit 30 ml Aceton vermischt
und bei 50 bis 60° C wahrend 3 h gerührt. Dann werden 30 ml Dimethylformamid hinzugegeben. Nach Entfernung
des Acetons durch Destillation unter verringertem Druck werden 1,5 g Trläthylamln und 2,3 g 4-(4-Chlorphcnyl)-3-methylplperazln
damit vermischt und bei 70 bis 80° C während 7 h gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird unter verringertem Druck konzentriert, und es werden 50 ml einer wäßrigen 3%lgen Natrtumhydrogencarbonatlösung
zum dem hierdurch erhaltenen viskosen Rückstand zugegeben, und die organische Schicht wird
mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschlcht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform
dcsllllatlv entfernt. Zu dem hierdurch erhaltenen Rückstand werden 50 ml Methanol und 5 ml konzentrierte
Chlorwasscrstoffsäure hinzugegeben, wobei das Gemisch unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft
wird. Der Rückstand wird aus Äthanol unter Erhalt von 3,1 (Ausbeute 15%) 7-(3-I3-Methyl-4-(4-chlorphenyU-plperazlnyl|propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrll
· Dlhydrochlorld In Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt
von 235-242° C umkrlsulllslerl.
27
Beispiele 92 und 93
Ähnlich zu den Verfahren des Beispiels 91 werden folgende Verbindungen erhalten:
Ähnlich zu den Verfahren des Beispiels 91 werden folgende Verbindungen erhalten:
Beispiel Verbindung
Nr.
Nr.
Kristallform Schmelzpunkt ° C
(Umkristallisierungsmittel)
92
93
8-Brom-6-chlor-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- farblose, nadelartige
3,4-dihydrocarbostyril-dihydrochiorid
(Ausbeute 67%)
4-[3-{4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-carbostyril
4-[3-{4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-carbostyril
229-232 (Zersetzung)
Kristalle (Äthanol)
farblose, schuppenartige 206-208 Kristalle (Äthanol)
5,1 g 7-(3-Chlor-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyrII und 8 g 4-PhenylpiperazIn werden mit 50 ml
Dimethylformamid vermischt und bei 50 bis 60° C während 5 h unter Rührbedingungen umr^^tzt. Das Reakfiönsgernisch
wird unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt, und der hierdurch erisritene Rückstand
wird In 80 ml Chloroform aufgelöst. Dan;, wird die Chloroformschicht dreimal mit 5%iger wäßriger Natrlumhydrogencarbonatlösung
gewaschen und anschließend dreimal mit Wasser nachgewaschen und mit wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der
hierdurch erhaltene Rückstand durch Kieselgelchromatografie (Extraktlonslösungsmlttel : Chloroform : Methanol
= 30:1 (v/v)) gereinigt. Sodann wird das extrahierte Produkt in sein Hydrochlorid unter Einsatz von Äthanol,
das Chlorwasserstoff enthält, übergeführt, und das Äthanol wird durch Destillation unter verringertem
Druck entfernt. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird aus Wasser unter Erhalt von 5,6 g 7-{2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazlnyl)-propoxy]-3,4-dlhydrocarbostyrll
■ Monohydrochlorid ■ 1/2 Hydrat In Form farbloser Krislalle
mit einem Schmelzpunkt von 122° C (Zersetzung) umkristallislert.
Beispiele 95 bis 114
Ähnlich zu der Methodik gemäß Beispiel 94 werden folgende Verbindungen erhallen:
Ähnlich zu der Methodik gemäß Beispiel 94 werden folgende Verbindungen erhallen:
Beispiel Verbindung
Nr.
Nr.
Krislallform Schmelzpunkt "C
(Umkrjstallisicrungsmitlcl)
5-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
· Monohydrochlorid
6-[2-Hydroxy-3-(4-phenyIpiperazinyI)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
· Monohydrochlorids · '/? Hydrat
8-Chlor-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
· Monohydrochloride · V2 Hydrat
8-Chlor-5-i2-hydroxy-3-[4-(4-chlorphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
· Monohydrochlorid
6-Chlor-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
· dihydrochlorid ■ Monohydrat
6,8-Dichlor-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarb&styril
■ Monohydrochlorid 8-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
■ Monohydrochlorid 6-{2-Hydroxy-3-[4-(4-chlorphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
· Monohydrochlorid ■ '/2 Hydrat
7-{2-Hydroxy-3-[4-(4-chlorphenyi)piperazinyl]-propoxyj-}
4-dihydrocarbostyril · Monohydrochlorid
28
farblose, nadelartige 239-241
Kristalle (Wasser)
farblose, nadelartige 223-224
Kristalle (Wasser)
farblose, nadelartige 226-228
Kristalle (Methanol-Äthanol)
farblose, nadelartige 228-230
Kristalle (Methanol-Äther)
farblose, nadclartige 218-225
Kristalle (Methanol-Äther)
farblose Kristalle 251-253
(Wasserfarblose Krislalle (Methanol-Äther) farblose, nadelartige 212-2Ϊ4
Kristalle (Äthanol)
farblose, nadelartige 66-70
Kristalle (Isopropanol)
Fortsetzung
Ik-ispicl Verbindung
Kristalllorni
<Unikrist;illisicrvin>isniiltol)
Schmelzpunkt "C
104 8-Br(>m-5-(2-hydroxy-3-(4-pheny I pi pyrazinyl )-pmpoxy|-3,4-dihydroi:arbostyril
105 8-Brom-5-(2-hydroxy-3-[4-(2-melhoxyphenyl)-pipcrazinyl)propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
· Dihydrochlorid
106 6-Chlor-7-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
107 6-Chlor-7-i2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl|propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
108 l-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-
109 l-Äthyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpipeiazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
· Monooxalat
110 8-Chlor-5-(2-hydroxy-3-[4-(2-chlorphenyl)-pipcraziny!]propoxy|-3,4-dihydrocarbostyri!
111 l-AUyl-5-{2hydroxy-3-[4-(4-methylphenyI)-piperazinyl)propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
112 l-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phcnylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
113 6-[2-hydroxy-3-(4-phcnylpiperaziny!)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
· '/? Hydrat
114 8-Brom-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]carbostyril
farblose Kristalle I74-17<
>
(Methanol)
farblose Kristalle 226-228
(Methanol-Äther)
farblose, nadelartige 171-173
Kristalle
(Methanol-Wasser)
farblose Kristalle 183-184
(Äthanol)
farblose, nadelartige 143-145
Kristalle
(n-Hexan-Benzol)
farblose Kristalle 201-203
(Äthanol-Äther) (Zersetzung)
farblose Kristalle 156-158 (Äthanol)
farblose, nadelartige 123-124
Kristalle
(Ligrotn-Benzol)
farblose, nadelartige 148-150
Kristalle
(Petroleum-Benzol-Äther)
farblose, nadelartige 218-219
Kristalle
(Methanol)
farblose, plättchenartige 179-182 Kristalle
(Methanol)
0,55 g Natriumhydrid (etwa 50% in Öl) werden mit Petroläther gewaschen, und dann werden 30 ml Dimethylformamid
und 36 g 7-[3-(4-PhenylpiperazinyI)propoxy]-3,4-dlhydrocarbostyrll hinzugegeben, wobei bei Raumtemperatur
bei 1 h gerührt wird. Zu dem Reaktionsgemisch werden 1,2 g Äthylbromld hinzugegeben, und es
wird bei Raumtemperatur während 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird In 150 ml Wasser gegossen und die
organische Schicht mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser zweimal gewaschen, mit
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform destlllatlv vertrieben. Zu dem hierdurch erhaltenen
Rückstand wird eine kleine Menge Äthanol zur Ausfällung von Kristallen hinzugegeben. Die Kristalle werden
durch Filtration gebammelt und In 70 ml Methanol und 3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsaure aufgelöst,
wonach unter verringertem Druck zur Trockene eingeengt wird. Der Rückstand wird aus Äthanol unter Erhalt
von 4,1g (Ausbeute 88%) l-Äihyl-7-{3-<4-phenylplperazlnyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrll-dihydrochlorld In
Form farbloser Krislalle mit einem Schmelzpunkt von 222-224° C umkristallisiert.
0,3 g Natriummetall werden in 80 ml Äthanol aufgelöst, und zu dieser Lösung werden 3,6 g 5-[3-(4-PhenylpiperazInyD-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
und dann 1,5 g Benzylchlorid gegeben, wobei während 5 h unter ROckflußbedlngungen erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert.
Zu dem hierdurch erhaltenen Rückstand wird Wasser hinzugegeben und die unlösliche Materie durch
Filtration gesammelt, diese mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die rohen Kristalle werden aus Ligroin unter
Erhalt von 3,9 g (Ausbeute 86%) 1 -Benzyl-S-P-W-phenylplperazinyDpropoxyl^^-dihydrocarbostyril In Form
schwach gelblicher, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt vc-n Ii3° C umkristallisiert.
29
Beispiele 117 bis 121
Ähnlich zu dem Verfahren des Beispiels 116 werden folgende Verbindungen erhalten:
Beispiel Verbindung
Nr.
(Umkristallisicrungsmitlel)
l!"1 l-Benzyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-
3,4-dihydrocarbostyril
118 l-Methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
119 l-Allyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy)-3,4-di'iydrocarbostyril · Dihydrochlorid
120 l-Hexyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril · Dihydrochlorid
121 i-(3-Phenylpropyl)-/-[J-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril · Monohydrochlorid
schwach gelbliche 125-127
Kristalle
(Äthanol)
farblose Kristalle 204-207
(Äthanol)
farblose Kristalle 189-192
(Äthanol)
farblose Kristalle 176-181
(Äthanol-Accton-Älhcr)
farblose, schuppcnarlige 201-202 Kristalle
(Äthanol)
Beispiel 122
1,0 g 4-Methyl-7-[3-(4-phenylplperazlnyl)propoxy]-carbostyrlldlhydrochlorld und 0,3 g Palladium-schwarz
werden In 200 ml Äthanol dlsperglert, und ein Wasserstoffdruck von 2 Atmosphären wird bei Raumtemperatur
aufrechterhalten, wobei die katalytlsche Reduktion bei 70 bis 80° C während 8 h durchgeführt wird. Nach
Abkühlung des Reaktionsgemisches wird das Palladium-schwarz durch Filtration entfernt und die Mutterlauge
zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch Methanol-Äther unter Erhalt von 0,6 g
(ausbeute 60%) 4-Methyl-7-[3-(4-phenylplperazlnyl)propoxy]-3,4-dlhydrocarbostyrll · Dihydrochlorid · Dlhydrai
in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 26O-265°C umkristallisiert.
Beispiel 123
2 g 5-[2-Hydroxy-3-{4-phenylplperazlnyl)-propoxy]-3,4-dlhydrocarbostyrll werden mit 30 ml Aceton vermischt,
und es werden weiter !2 m! Ace!y!ch!or!d hinzugegeben, wonach während !Oh unter Rückflußbcdingungcr.
erhitzt wird. Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches wird das ausgefallene Produkt durch Filtration gesammelt und mit Aceton gewaschen. Die hierdurch erhaltenen rohen Krislalle werden In 80 ml Wasser aufgelöst,
mit Ammoniak-Wasser wird basisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert, getrocknet und das Chloroform durrh Destillation entfernt. Der Rückstand wird durch Klcsclgelchromalograflc unter Hrhalt von 0.5 g (5-[2-Acetyloxy-3(4-phenylplperazlnyl)-propoxy]-3,4-dlhydrocarbostyrll In Form farbloser Kristalle mit einem
Schmelzpunkt von 159-161" C gereinigt.
Beispiel 124
Ähnlich zu dem Verfahren des Beispiels 125 werden 7-[2-Acetyloxy-3-(4-phenyl-plperazlnyl)propoxy]-3,4-d!hydrocarbostyril in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 130-132° C erhalten.
Beispiel 125
1,9 g 5-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazlnyl)propoxyJ-3,4-dihydrocarbostyrll und 0,24 g Natriumhydrid werden
In 40 ml Xylol dlsperglert und während 1 h unter Rückflußbedingungen erhitzt. Anschließend wird die Temperatur des Bades auf 130° C abgesenkt und es werden 1,40 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid allmählich hinzugegeben, wobei während 8 h unter Rückflußbedingungen erhitzt wird. Das Xylol wird aus dem Reaktionsgemisch
destlllativ entfernt, der Rückstand dann In 80 ml Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschlcht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird aus Äthanol unter Erhalt von 1,5 g 5-[2-{3,4,5-TrImethoxybenzoyl-oxy)-3-(4-phenylplperazlnyl)propoxy]-3,4-dlhydrocarbostyril In Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 125-127° C umkristalilslert.
Hclsplcl 126
20 g 5-<3-l>lpcra/lnyIpropoxy)-3,4-dlhydrocarbi).styrll werden mit 15 ml lisslg-sflurcnnhydrld und 10 ml IäsIk
saure vermischt und es wird 5 h unter Rückflußbcdingungen erhitzt. Das Rcakllonsgcml.sch wird unter verringertem Druck zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird aus Äthanol unter Krhalt von 5-i3-{4-Atcty!pipcrazinyl)propoxy]-3,4-dlhydroxycarbostyrll In Form farbloser nadelartlgcr Kristalle mit einem Schmelzpunkt von
143-145° C umkrlstalllslert.
30
IZ LVD
2,0 g 5-(3-Plpera/lnylpropoxy)-3,4-dlhydrocarbostyrll und 1,5 g Benzoylchlorld werden mit 20 ml Pyrldln
vermischt und bei 50 bis 60" C wührcnd 3 h gerührt. Das Rcakllonsgemlsch wird unter verringertem Druck zur
Trockene konzentriert. Der Rückstand wird In ein Chlorwxsscrstoffsal/ übergeführt und anschließend aus
Methanol unter Erhalt von 5-|3-(4-Benzoylplperazlnyl)propoxy|-3,4-dlhydrocarboslyrll-hydrochlorkl In l'orni
farbloser, pHlttchcnartlgcr Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 240" C (Zersetzung) umkrlstalllslcri.
20 g 5-(3-Plpcrazlnylpropoxy)-3,4-dlhydrocarbostyrll und 3 ml Äthyl-2-bromacetat und 1,5 ml Trläthylamtn
werden mit 20 ml Dimethylformamid bei 50 bis 60° C während 8 h unter Rühren vermischt. Das Reaktionsgemlsch
wird unter verringertem Druck konzentriert und zu dem hierdurch erhaltenen viskosen Rückstand
werden 30 ml einer wüßrlgen 2%lgen Natrlumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben und hiernach wird mit
Chloroform extrahiert. Die Chloroformschlcht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform
destlllatlv entfernt. Der Rückstand wird durch Kleselgelchromatografle gereinigt und aus Isopropanol unter
Erhait von 5-(3-[4-(2-Acetyloxyäthyl)plperazlnyl]-propoxy}-3,4-dlhydrocarbostyrll in Form farbloser, nadelartiger
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 131-1320C umkristallisiert.
2,5 g l-Hcn/yl-S-hydroxyO^-dlhydrocarbostyrll und 0,48 g 50%lgen öligen NaH werden mit 30 ml Dimethylformamid
vermischt und gerührt, wonach 4 g l-Chlor-3-(4-phenylplpcrazlnyl)propan hinzugegeben werden und
bei 50 bis W)" C wahrend 2,5 h erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert
und der hierdurch erhaltene Rückstand mit Chloroform extrahiert. Nach Entfernung des Chloroforms durch
Destillation wird der hierdurch erhaltene Rückstand aus Llgroln unter Erhalt von 2,1 g l-Bcnzyl-5-[3-(4-phcnylplpcra/.lnyi)propoxy]-3,4-dlhydrocarbostyrll
In Form schwach gelblicher, nadelartiger Kristalle mit einem
Schmelzpunkt von 113" C umkrlstalllslcrt.
Beispiele 130 bis 159
Ähnlich zur Methode des Beispiels 129 werden folgende Verbindungen erhalten:
Ähnlich zur Methode des Beispiels 129 werden folgende Verbindungen erhalten:
lieispiel Mr
130 131 132
133 134 135 136 137 138
Verbindung
5-[3-(4-Phenylpipera/inyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
· Monohydrochlorid 6-|2-(4-Phcnylpi-crazinyl)äthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
· Monohydrochlorid ■ Monohydrat 7-(3-(4-Phcnylpipcrazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
· Dihydrochlorid · 1A Hydrat
8-[3-(4-Phcnylpipera/.inyl)propoxy]3,4-dihydrocarbostyril
7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]carbostyriI
7-{3-[4-(4-MethyIphenyI)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
6-Bromo-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
- Dihydrochlorid
7-{3-[4-(3-ChIorphenyI)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
7-{3-[4-{2-Methoxypheny!}piperaziny!]propQxy}-3,4-dihydroearbostyril
31
| Kristallform | Schmelzpunkt |
| (Umkristallisierungsmittel) | |
| farblose Kristalle | 262 |
| (Methanol-Äther) | (Zersetzung) |
| farblose Kristalle | 196-198 |
| (Methanol-Äther) | |
| farblose, nadelartige | 213-215 |
| Kristalle | |
| (Methanol-Äther) | |
| farblose, plättchenartige | 112-114 |
| Kristalle | |
| (Äthanol) | |
| gelbliche, nadelartige | 237-238 |
| Kristalle | |
| (Methanol) | |
| gelbliche, nadelartige | 149-150 |
| Kristalle | |
| (Äthanol) | |
| farblose, nadelartige | 225-258 |
| Kristalle | |
| (Methanol-Äther) | |
| farblose, nadelartige | 156-158 |
| Kristalle | |
| (Äthanol) | |
| farblose, puderartige | 134-137 |
| Kristalle | |
| (Äthanol) |
| ί-οί Setzung | Verbindung |
Kristalirorm
(Umkristallisicrungsniittel) |
Schmcl/.punkl °i | |
| 29 12 105 |
Beispiel
Nr. |
7-[4-(4-Phenylpiperazinyi)butoxyj-3,4-dihydro- carbostyril |
farblose, nadclartigc Kristalle (Isopropanol) |
123-124 |
| 139 | l-Meihyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4- dihydrocarbostyril · Dihydrochlorid |
farblose Kristalle (Äthanol) |
204-207 | |
| 140 | l-Benzyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4- dihydrocarbostyril |
schwach gelbliche Kristalle (Äthanol) |
125-127 | |
| 141 | l-Allyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4 dihydrocarbostyril · Dihydrochlorid |
farblose Kristalle (Äthanol) |
189-192 | |
| 142 | l-Propargyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyr! · Dihydrochlorid |
schwach, gelbliche, nadelartige Kristalle (Methanol) |
215-216 | |
| !43 | 4-Methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4- dihydrocarbostyril · Dihydrochlorid |
farblose Kristalle (Me<hanol-Äther) |
260-265 | |
| 144 | 7-|3-[4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)piperazinyl]- propoxy}-3,4-dihydrocarbostyri! · Dihydrochlorid |
farblose, nadelartigc Kristalle (Methanol-Äthanol) |
225-227 (Zersetzung) |
|
| 145 | 7-{3-[4-(3,4-Dimethoxyphcnyl)piperazinyl]- propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril |
braune, nadelartigc Kristalle (Äthanol) |
146-147 | |
| 146 | 7-[2-Methyl-3-(4-pivenylpiperazinyl)propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyrii |
farblose, schuppenartige Kristalle (Methanol-Wasser) |
146-147 | |
| 147 | 8-Brom-6-chlor-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril · Dihydrochlorid |
farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol) |
229-232 (Zersetzung) |
|
| 148 | 5-[3-(4-Phenylhomopiperazinyl)propoxy]-3,4- | farblose, schuppenartige | 122-125 | |
| 149 | dihydrocarbostyrii | Kristalle (Ligroin-Benzol) |
||
| 4-Methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- carbostyril |
farblose Kristalle (Methanol-Äther) |
253-254 (Zersetzung) |
||
| 150 | 5-[3-(4-Cyclohexylpiperazinyi)propoxy]-3,4-dihydro- carbostyril |
farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol) |
173-176 | |
| 151 | 7-[3-(4-Benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro- carbostyril |
farblose, nadelartige Kristalle (Äthylacetat-Äthcr) |
126-127 | |
| 152 | S-P-^-AcetylpiperazinylJpropoxyKM-dihydro- carbostyril |
farblose, nadelartige Kristalle (Äthanol) |
143-145 | |
| 153 | 5-[3-(4-Benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro- carbostyril · Monohydrochloride |
farblose, plättchenattige Kristalle (Methanol-Äther) |
240 | |
| 154 | 5-{3-[4-(2-Acetyloxyethyl)piperazinyl]propoxy}- 3,4-dihydrocarbostyril |
farblose, nadelartige Kristalle (Isopropanol) |
131-132 | |
| 155 | 7-[2-Acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril |
farblose Kristalle | 130-132 | |
| 156 | 5-[2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenyl- piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyriI |
farblose Kristalle (Äthanol) |
125-127 | |
| 157 | 7-{3-[3-Methyl-4-(4-chlorphenyl)piperazinyl|- propoxy|-3,4-dihydrocarbostyriI ■ Dihydroclorid |
farblose Kristalle (Äthanol) |
235-242 | |
| 158 | ||||
I-ortset/.ung
Beispiel Verbindung Nr.
KrisUiIllorni - Schmelzpunkt ° C
(Umkristaliisicrungsmittcl)
159
4-PhenyI-7-[3-(4-phenyIpiperazinyl)propoxy]-carbostyril
farblose, nadelartige
Kristalle
(Methanol)
198-199
1,8 g 1-Methyl-S-hydroxyO^-dihydrocarbostyril und 1 g NaH (50%ig in Öl) werden mit 30 ml Dimethylformamid
vermischt. Dann werden 2,6 g l-Chlor-2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazlnyl)propan bei Raumtemperatur hinzugegeben
und es wird 70 bis 80c C während 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird In Wasser gegossen und die
organische Schicht mit Chloroform extrahiert. Nach Entfernung des Chloroforms durch Destillation wird der
hierdurch erhaltene Rückstand in Aceton aufgelöst, wobei zur Einstellung des pH-Wertes der Lösung eine
acetonische Lösung von Oxalsäure zugefügt wird. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt
und aus Methanol-Aceton unter Erhalt von 2,8 g l-MethyI-5-l2-hydroxy-3-(4-phenyIpIperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrlIoxalat
in Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 220-2210C (Zerset-7unu)
urnkristaüisiert.
Beispie.e 161 bis 170
Ahnlich zur Methode des Beispiels 160 werden folgende Verbindungen erhalten:
Ahnlich zur Methode des Beispiels 160 werden folgende Verbindungen erhalten:
Verbindung
Nr. 161 162 Ϊ63
164 165
6,8-Dichlor-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
■ Monohydrochlorid 6-Chlor-7-{2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyD-piperazinyl]propoxy|-3,4-dihydrocarbostyril
i -Benzyi-5-i2-hydroxy-3-(4-phcnyipiperazin>-l)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
5-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
· Monohydrochlorid
6-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
■ Monohydrochlorid · 'Λ Hydrat
IM> 7-{2-l!ydroxy-3-|4-(4-chlorphenyl)piperazinyl]-
propoxy}-3,4-dihydrocarboptyril · Monohydrochlorid
· Monohydrat 8-[2-llydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril
· Monohydrochlorid 1 -Allyl-5-|2-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
6-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-carbostyril ■ Vb Hydrat
4-Methyl-7-[2-hydroxy-3-(4-phenyIpiperazinyl)-propoxy]carbostyril · Monohydrochlorid
1.9 g l-Älhyl-5-hydroxy-3.4-carbostyrll und 2.2g 3-(4-Phenylplperazlnyl)-l,2-epoxypropan werden In 30ml
Äthanol während 3 h unter Rückflußbedlngungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck
konzentriert und der Rückstand In 30 ml acetonlscher Lösung von Oxalsäure aufgelöst. Der hierdurch gebildete
Rückstand wird durch Filtration gesammelt und aus Äthanol unter Erhalt von 3,2 g l-Äthyl-5-(2-hydroxy-3-<4-phcnylplpcrazlnyDpropoxyl-J^-dlhydrocarbo.slyrll
In Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von
201-203'1C umkrlstalllsleri.
33
| Kristallform | Schmelzpunkt |
| (Umkristallisierungsmittel) | |
| farblose Kristalle | 251-253 |
| ^.Wasser) | |
| farblose Kristalle | 183-184 |
| (Äthanol) | |
| farblose, nadclartigc | 148-150 |
| Kristalle | |
| (Petroläther-Äther) | |
| farblose, nadelartige | 239-241 |
| Kristalle | |
| (Wasser) | |
| farblose, nadelartige | 223-224 |
| Kristalle | |
| (Wasser) | |
| farblose, nadelartige | 66-70 |
| Kristalle | |
| (Isopropanol) | |
| farblose Kristalle | 263 |
| (Methanol-Älher) | |
| farblose, nadelartige | 123-124 |
| Kristalle | |
| (Ligroin-Benzol) | |
| farblose Kristalle | 218-219 |
| (Methanol) | |
| farblose Kristalle | 190-191 |
| (Äthanol-Äther) |
Beispiele 172 bis 182
Ähnlich zur Methode des Beispiels 171 werden Verbindungen wie folgt erhalten:
Ähnlich zur Methode des Beispiels 171 werden Verbindungen wie folgt erhalten:
Beispiel Verbindung
Nr.
Nr.
Kristallform Schmelzpunkt ° C
(Umkristallisierungsmittcl)
IU
15
5-J2-Hydröxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
· Monohydrochlorid
6-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
· Monohydrochlorid ■ 1A Hydrat
7-{2-Hydroxy-3-[4-{4-chlorphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
· Monohydrochlorid ■ Monohydrat
17.5 8-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-
3,4-dihydrocarbosiyrii · Monohyurüchiöfid
6,8-Dichlor-5-[2-hydroxy-3-(4-phenypiperazinyI>-
propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril · Monohydrochlorid
177 6-Chlor-7-{2-hydrcxy-3-[4-(2-methoxyphenyl>-
piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril l-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
«I
l-Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxyl-3,4-dihydrocarbostyrii
l-Allyl-5-(2-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)piper-J>
azinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
6-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-carbostyril
· 1A Hydrat
182 4-Methyl-7-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyI)-propoxyjcarbostyril
· Monohydrochlorid
| farblose, nadelartige | 239-241 |
| Kristalle | |
| (Wasser) | |
| farblose, nadelartige | 223-224 |
| Kristalle | |
| (Wasser) | |
| farblose, nadelartige | 66-70 |
| Kristalle | |
| (Isopropanol) | |
| farblose Kristalle | 263 |
| (Methanol-Äther) | |
| farblose Kristalle | 251-253 |
| (Wasser) | |
| farblose Kristalle | 183-184 |
| (Äthanol) | |
| farblose, nadelartige | 143-145 |
| Kristalle | |
| (Hexan-Benzol) | |
| farblose, nadelartigc | 148-150 |
| Kristalle | |
| (Pelroläther-Äthcr) | |
| farblose, nadelartigc | 123-124 |
| Kristalle | |
| {Ligroip.-Benzo!) | |
| farblose Kristalle | 218-219 |
| (Methanol) | |
| farblose Kristalle | 190-191 |
| (Äthanol-Äther) |
45
(a) Herstellung von
8-Brom-5-(2-hydroxy-3-plperazlnylpropoxy)-3,4-dlhydrocarbostyrll
8-Brom-5-(2-hydroxy-3-plperazlnylpropoxy)-3,4-dlhydrocarbostyrll
15 g Plperazln werden In 50 ml Methanol aufgelöst und zu dieser Lösung werden 70 ml McthanoU^sung, die
4,4 g 5-(2,3-Epoxypropoxy)-3,4-dlhydrocarbostyrII enthalt, tropfenweise über einen Zeltraum von 30 Minuten
unter Rückflußbedlngungen hinzugegeben. Nach Beendigung dir Zugabe wird das Reaktionsgcmlsch weiter
während 2 h unter Rückfluß gehalten und anschließend das Reaktlonsgemlsch unter verringertem Druck
konzentriert. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird In Chloroform aufgelöst und das unumgesetzte Plpera/.ln
(welches In einem Überschuß verwendet wird), welches In dem Reaktionsgcmlsch enthalten Ist, wird durch eine
Kieselgelsäule entfernt, Laufmittel: Äthanol). Man erhält nach Umkrlstalllsatlon 2,4 g der vorstehend erwähnten
Verbindung In Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 195-196° C.
(b) Herstellung von
8-Brom-5-(2-hydroxy-3-|4-(2-rncthoxyphenyl)-plperazlnyl]propoxy)-3,4-dlhydro':arbostyrll
8-Brom-5-(2-hydroxy-3-|4-(2-rncthoxyphenyl)-plperazlnyl]propoxy)-3,4-dlhydro':arbostyrll
2,5 g 8-Brom-5-(2-hydroxy-3-plpemzlnyl-propoxy)-3.4-dlhydrocarbostyrll, 20 g o-Bromanlsol und 2,0 g TrI-äihylamln
werden In 30 ml Dimethylformamid vermischt. Das hierdurch erhaltene Reaktlonsgemlsch wird unter
einem Argongasstrom bei 120 bis 130° C während 5 h erhitzt. Das Reaktlonsgemlsch wird unter verringertem
Druck konzentriert und zu dem hierdurch erhaltenen Rückstand werden 30 ml einer 5%lgen wäßrigen Natrlumhydrogcncarbonatlösung
hinzugegeben, wonach die organische Schicht mit Chloroform extrahiert wird. Das
Chloroform wird dcstlllatlv entfcrni und zu dem hierdurch erhaltenen Rückstand werden 3 ml konzentrierte
Chlorwasscrstoffsaure hinzugefügt, anschließend werden 20 ml Äthanol zugegeben und es wird gerührt. Die
hierdurch ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, wobei 2.1 g 8-Brom-5-(2-hydroxy-3-|4-(2-
34
melhoxyphenyOplperazinylJpropoxyM^-dlhydrocarbostyril.
einem Schmelzpunkt von 226-228° C erhalten werden.
Dihydrochlorid in Form farbloser Kristalle mit
Beispiele 184 bis 194
Ähnlich zu dem Verfahren des Beispiels 18 werden folgende Verbindungen hergestellt:
Ähnlich zu dem Verfahren des Beispiels 18 werden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel Verbindung
Nr.
Kristallform
(Umkristallisierungsmitte!)
184 5-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
- Monohydrochlorid
185 6-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
■ Monohydrochlorid ■ 1A Hydra!
! 86 7-{2-Hydfcxy-3-[4-(4-ch!orpheny!)piperaziny!]-
propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril · Monohydrochlorid - Monohydrat
187 8-{2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
· Monohydrochlorid
188 6,8-Dichlor-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyI)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
· Monohydrochlorid
189 6-Chlor-7-{2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
190 1 -Methylo-[2-hydroxy-3-(4-phenyIpiperazinyl)-propoxy]-3.4-dihyd<\/carbos;/ril
191 1 -Benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyri!
192 l-AIIyl-5-<2-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)-pipcrazinyl]propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
193 6-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-carbostyril
■ </? Hydrat
194 4-McthyI-7-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxyjcarbostyril
· Monohydrochlorid
farblose, nadelartige 239-241
;Cristalle
(Wasser)
farblose, nadelartige 223-224
Kristalle
(Wasser)
farblose, nadelartige 66-70
Kristalle
(Isopropanol)
farblose Kristalle 263
(Methanol-Äther)
farblose Kristalle 251-253
(Wasser)
farblose Kristalle 183-184
(Äthanol)
farblose, nadelartige 143-145
Kristalle
(Hexan-Benzol)
farblose, nadelartige 148-150
Kristalle
(Petroleum-Benzol-Äther)
farblose, nadelartige 123—124
Kristalle
(Ligroin-Benzol)
farblose Kristalle 218-219
(Methanol)
farblose Kristalle 190-191
(Äthanol-Äther)
(a)-l 3,0 g 5-(3-Chlorpropoxy)-3,4-dlhydrocarbostyrll, 10 g Plperazln werden mit 20 ml Hexamethylphosphorylirlamld
vermischt und bei 80 bis 90° C während 5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem
Druck zur Entfernung von Hexamethylphosphoryltrlamld und unun.gesetzten Plperazin destilliert. Zu dem hierdurch
erhaltenen Rückstand werden 30 ml einer 5%lgen wäßrigen NaHCOj-Lösung hinzugegeben und es wird
mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und das Chloroform destlliatlv
entlernt. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird durch Klesalgelchromatografle unter Erhalt von 1,8 g 5-(3-Plperazlnylpropoxy)-3,4-dlhydrocarbostyril
mit einem Schmelzpunkt von 192-195° C gereinigt.
(a)-2 5 g 5-[3-(4-Benzylplperazlnyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrll und 0,8 g 596 Pd-Kohle werden zu 150 ml
Isopropanol gegeben und es wird katalytisch bei 60° C während 5 h unter 3 Atmosphären Wasseritoffgasdruck
reduziert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und die hierdurch erhaltene Mutterlauge wird unter
verringertem Druck konzentriert, Der Rückstand wird aus Llgroln-Benzol unter Erhalt von 4,1 g 5-(3-Plpcra-/lnyl-propoxy)-3,4-dlhydrocarbostyrll
in Form farbloser, prismenartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von
195-196" C umkrlstalllslcrt.
(b) 2,9 g 5-(3-Plperazlnylpropoxy)-3,4-dlhydrocarbostyrll, 2,5 g o-Bromälhoxybenzol und 1,5 g Natriumcarbonat
werden mit 80 ml n-Butanol vermischt und während 20 h am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlung wird das
Rcaktlonsgemlsch unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert.
Anschließend wird das Chloroform durch Destillation entfernt und der hierdurch erhaltene Rückstand wird aus
Äthanol unter Erhalt von 2,2 g 5-(3-[4-(2-Äthoxyphenyl)-plperazlnyl]propoxy}-3,4-dlhydrocarbostyrll In Form
farbloser, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 155-156" C umkristallisiert.
35
| 217 | Verbindung | 36 | Kristallform | Schmelzpunkt ° C | |
| Ähnlich zur Methode des Beispiels 195 werden folgende Verbindungen hergestellt: | (Umkristallisierungsmitlel) | ||||
| 29 12 105 | Beispiel | 7-[3-{4-Phenylpiperazinyl)propoxyjearbostyril | gelbliche, nadelartige | 237-238 | |
| Beispiele 196 bis | Nr. | Kristalle | |||
| 196 | (Methanol) | ||||
| 7-{3-[4-(4-Methylphenyl)piperazinyl]propoxyl- | gelbliche, nadelartige | 149-150 | |||
| 3,4-dihydrocarbostyri! | Kristalle | ||||
| 197 | (Äthanol) | ||||
| 6-Brom-7-[3-(4-pheriyIpiperazinyl)pfOpoxy]-3,4- | farblose, nadelartige | 225-258 | |||
| dihydrocarbostyril · Dihydrochlorid | Kristalle | ||||
| 198 | (Methanol-Äther) | ||||
| 7-{3-[4-(3-Chlorphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4- | farblose, nadelartige | 156-158 | |||
| dihydrocarbostyril | Kristalle | ||||
| 199 | (Äthanol) | ||||
| 7-{3-[4-(2-MethoxyphenyI)pipera7Jnyl]propoxy}- | farblose, puderartige | 134-137 | |||
| 3,4-d ihy drocarbosty ri 1 | Kristalle | ||||
| 200 | (Äthanol) | ||||
| 7-[4-(4-PhenylpiperazinyI)butoxy]-3,4-dihydro- | farblose, nadelartige | 123-124 | |||
| carbostyril | Kristalle | ||||
| 2Oi | (lsopropanol) | ||||
| l-Methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyI)propoxy]- | farblose Kristalle | 204-207 | |||
| 3,4-dihydrocarbostyril · Dihydrochlorid | (Äthanol) | ||||
| 202 | I-Benzyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyI)propoxy]- | schwach gelbliche. | 125-127 | ||
| 3,4-dihydrocarbostyril | nadelartige Kristalle | ||||
| 203 | (Äthanol) | ||||
| l-AHyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4- | farblose Kristalle | 189-192 | |||
| dihydrocarbostyril - Dihydrochlorid | (Äthanol) | ||||
| 204 | 4-Methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- | farblose Kristalle | 260-265 | ||
| 3,4-dihydrocarbostyril · Dihydrochlorid · Di- | (Methanol-Äther) | ||||
| 205 | hydrat | ||||
| 7-{2-[4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)piperazinyl]- | farblose, nadelartige | 225-227 | |||
| propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril · Dihydrochlorid | Kristalle | (Zersetzung) | |||
| 206 | (Methanol-Äthanol) | ||||
| 7-(3-[4-(3,4,5-Dimethoxyphenyl)piperazinyl]- | braune, nadelartige | 146-147 | |||
| propoxy}-3,4-dihydrocaroostryril | Kristalle | ||||
| 207 | (Äthanol) | ||||
| 7-[3-Methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- | farblose, schuppenartige | 146-147 | |||
| 3,4-dihyrtroc-rbostyril | Kristalle | ||||
| 208 | (Methanol-Wasser) | ||||
| 8-Brom-6-chlor-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)- | farblose, nadclariige | 229-232 | |||
| propoxy]-3,4-dihydrocarbostyri! · Dihydrochlorid | Kristalle | (Zersetzung) | |||
| 209 | (Äthanol) | ||||
| 5-[3-(4-Phenylhomopiperazinyl)propoxy]-3,4- | farblose, schuppenartige | 122-125 | |||
| dihydrocarbostyril | Kristalle | ||||
| 210 | (Ligroin-Benzol) | ||||
| 4-Methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- | farblose Kristalle | 253-254 | |||
| carbostyril | (Methanol-Äther) | (Zersetzung) | |||
| 211 | 7-{3-[3-Methyl-4-(4-chlorphenyl)piperazinyl]- | farblose Kristalle | 235-24? | ||
| propoxy)-3,4-dihydrocarybostyril · Dihydrochlorid | (Äthanol) | ||||
| 212 | 4-Phenyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- | farblose, nadHartigc | 198-199 | ||
| carbosiyril | Kristalle | ||||
| 213 | (Methanol) | ||||
| Fortsetzung | 5-|3-(4-Phcnylpipcra/.inyl)propoxy]-3,4-dihydro- carhoslyril · Monohydrochiorid |
Krislnlllorni
(Um kristall isierungsmittc I) |
Schmelzpunkt °C | |
| 29 12 105 |
Beispiel Verbindung
Nr. |
6-[2-(4-Phcnylpipcrazinyl)cthoxy]-3,4-dihydro- carhostyril · Monohydrochlorid ■ Monohydrat |
farblose Kristalle (Methanol-Äther) |
262 (Zersetzung) |
| 214 | 7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro- carbostyril Dihydrochlorid · JA» Hydrat |
farblose Kristalle (Methanol-Äther) |
196-198 III |
|
| 215 | 8-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxyl-3,4-dihydro- carbostyril |
farblose, nadelartige Kristalle (Methanol-Äther) |
213-215 | |
| 216 | farblose, plattchen- formige Kristalle (Äthanol) |
112-114 | ||
| 217 | ||||
(a)2,5g l-Methyl-7-[3-(N,N-dläthanolamlno)-propyl]-3,4-dlhydrocarbostyrll und 4,5g N,N-Dläthyl-1,2,2-trlchlorvlnylamld
werden In 80 ml Tetrahydrofuran dlsperglert und während 3 h unter Rückflußbedlngungen
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert und anschließend durch Kleselgelchromatografle unter Erhalt
von 1,5 g l-Methyl^-^-lbis-Vi-chloräthyDarnlnolpropoxylO^-dlhydrocarbostyrll In Form einer gelblichen öligen
Substanz gereinigt.
(b) 1,5 g l-Methyl-7-'3-[bls(/)-chloräthyl)-amlno)propoxy}-3,4-dlhydrocarbostyrll werden In 30 ml Dimethylformamid
aufgelöst und 1,2 g Anilin und 1,5 g Trläthylamln werden hinzugegeben und auf 80 bis 90° C während
3 h erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und zu dem hierdurch erhaltenen
Rückstand werden 50 ml einer wälirlgen 5%lgen NaHCO.-Lösung mit 50 ml Chloroform hinzugegeben.
Nach Schüttelung des Gemisches wird die Chloroformschicht gesammelt Das Chloroform wird destlllatlv
entfernt und der erhaltene Rückstand durch Kleselgelchromatografle gereinigt. Die gewünschte Verölndung wird
In das llydrochlorld durch Zufügung konzentrierter Salzsäure übergeführt. 0,7g l-Methyl-7-[3-(4-phenylplpera-7.lnyl)propoxy]-3,4-dlhydrocarbostyrll
■ Dihydrochlorid In Form farbloser Kristalle mit einem Schmelzpunkt von
204-207" C werden erhalten.
Beispiele 219 bis 241
Ähnlich zu dem Verfahren des Beispiels 218 werden folgende Verbindungen hergestellt:
Ähnlich zu dem Verfahren des Beispiels 218 werden folgende Verbindungen hergestellt:
(Umkristallisierungsmittel)
219 5-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
· Monohydrochlorid
220 6-[2-(4-Phcnylpiperazinyl)cthoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
- Monohydrochlorid · Monohydrat
221 7-[3-(4-Phenylpipera/inyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
· Dihydrochlorid - 1At Hydrat
222 8-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
223 7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]carbostyril
224 7-j3-[4-(4-Methylphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
225 6-Brom-7-[3-(4-phenyIpiperazinyl)propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril
· Dihydrochlorid
226 7-{3-[4-(3-Chiorphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-d
ihy drocarbostyri I
37
| farblose Kristalle | 262 |
| (Methanol-Äther) | (Zersetzung) |
| farblose Kristalle | 196-198 |
| (Methanol-Äther) | |
| farblose, nadelartige | 213-215 |
| Kristalle | |
| (Methanol-Äther) | |
| farblose, plättchen- | 112-114 |
| förmige Kristalle | |
| (Äthanol) | |
| gelbliche, nadelartige | 237-238 |
| Kristalle | |
| (Methanol) | |
| gelbliche, nadelartige | 149-150 |
| Kristalle | |
| (Äthanol) | |
| farblose, nadelartige | 255-258 |
| Kristalle | |
| (Methanoi-Äther) | |
| farblose, nadelartige | 156-158 |
| Kristalle | |
| (Äthanol) |
Fortsetzung
Beispiel Verbindung
Nr.
227 7-{3-[4-(2-Methoxyphenyl )piperazinyl]propoxy|-
3,4-dihydrocarbostyril
in 228 7-[4-(4-Phenylpiperazinyl)butoxy]-3,4-dihydro-
carbostyril
229 l-Benzyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
230 ■ l-Allyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-
dihydrocarbostyril · Dihydrochlorid
231 4-Methy!-7-[3-(4-pher!y!piper32ir!y!)prcpcxyJ
-" 3,4-dihydrocarbostyril · Dihydrochlorid · Dihydrat
232 7-{3-[4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
· Dihydrochlorid
233 7-{3-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)piperazinyl]-
propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
234 7-[2-Methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
235 8-Brom-6-chlor-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3.4-dihydrocarbostyril
· Dihydrochlorid
^ 236 5-[3-(4-Phenylhomopipcrazinyl)propoxy]-3,4-
dihydrocarbostyril
Kristallform
(Umkristallisicrungsmiltcl,'
farblose, pulvcrlormige Kristalle
(Äthanol)
farblose, nadelartige
Kristalle
(lsopropanol)
schwach gelbliche,
nadelartige Krislalle
(Äthanol)
nadelartige Krislalle
(Äthanol)
farblose Kristalle
(Äthanol)
(Äthanol)
(Methanol-Äther)
farblose, nadelartige
Kristalle
(Methanol-Äthanol)
Kristalle
(Methanol-Äthanol)
braune, nadelartige
Kristalle
(Äthanol)
farblose, schuppenartige Kristalle
(Methanol-Wasser)
farblose, nadelartigc
Kristalle
(Äthanol)
farblose, schuppenartige Kristalle
Schmelzpunkt ° (.'
134-137
123-124
125-127
189-192
225-227
146-147
146-147
229-232 (Zersetzung)
122-125
237 4-Methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyI)propoxy]-carbostyril
238 5-[3-(4-CyclohexyIpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
239 7-[3-(4-Benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
240 7-{3-[3-Methyl-4-(4-chlorphenyl)piperazinyl]-propoxy(-3,4-dihydrocarbostyril
· Dihydrochlorid
241 4-Pheny l-7-[3-(4-pheny Ipiperazinyl)propoxy]-carbostyril
Tarblose Kristalle 253-254
(Methanol-Äther.)
farblose, nadelartige 173-176
Kristalle
(Äthanol)
farblose, nadelartige 126-127
Kristalle
(Äthylacetat-Äther)
farblose Kristalle 235-242
(Äthanol)
farblose, nadelartige 198-199
Kristalle
(Methanol)
2,3 g 7-{3-<N,N-Dläthanolam!no)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrll werden in 30 ml Pyrldln aufgelöst, und es
werden anschließend 4,0 g p-Tosylchlorid langsam unter Eiskühlung zugegeben und es wird wahrend 3 h
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird In Eiswasser gegossen und die organische Schicht mit Chloroform extrahiert.
Das Chloroform wird durch Destillation entfernt, der hierdurch erhaltene Rückstand welter unter verringertem
Druck zur Entfernung des In dem Reaktionsgemisch verbliebenen Pyrldins destilliert. Der hierdurch
erhaltene Rückstand wird In 50 ml Äthanol aufgelöst und zu dieser Lösung werden 1.5 g m-FIuoranllln zugegeben,
wobei 10 h unter Rückfluß erhitzt wird. Weiter werden 0,3 g Na2CO, zugegeben und es wird welter zusatzliche
10 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzsntrlert und der
hierdurch erhaltene Rückstand mit einer wäßrigen 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung und Chloroform
eeschüttelt, wobei die Chloroformschicht abgetrennt wird. Das Chloroform wird destlüativ vertrieben und der
erhaltene Rückstand aus Methanol unter Erhalt von 1,2 g 7-{3-[4-{3-Fluorphenyi)-plperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyriI
in Form gelblicher, nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 174-176° C umkristallislert.
38
Beispiele 243 bis 266
Ähnlich zur Methode des Beispiels 242 werden folgende Verbindungen hergestellt:
Nr.
Verbindung
24.1 5-|3-(4!'henylpiper;izinyl)propoxy|-3,4-dihydro-
carbostyril · Monohydrochlorid
244 6-|2-(4-Phcnylpipcrazinyl)ätlhoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
■ Monohydrochlorid · Monohydrat
245 7-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril · Dihydrochlorid ■ Ά Hydrat
246 8-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
247 7-[3-(4-Phenyl pi perazinyl)propoxy !carbostyril
248 7-{3-[4-(4-Methylphenyl)piperazinyl]propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
249 6-Brom-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
· Dihydrochlorid
250 7-{3-[4-(3-Chlorphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
251 7-(3-(4-(2-Methoxyphcnyl)piperazinyl]propoxy|-
3,4-dihydrocarbostyril
252 7-[4-(4-PhenylpiperazinyI)butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
253 l-Methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarboityril
· Dihydrochlorid
254 1 -Benzyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
255 l-Allyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
· Dihydrochlorid
256 4-Mcthyl-7-[3-(4-phcnylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
■ Dihydrochlorid · Dihydrat
257 7-!3-[4-(3,4,5-TrimcthoxyphcnyI)pipcrazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
■ Dihydrochlorid
258 7-{3-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-d
i hy d rocarbosty ri I
259 7-[2-Methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-d
ihydrocarbosty ril
260 8-Brom-6-chlor-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
■ Dihydrochlorid
26 i 5-i3-(4-Phenyihomopiperazinyi)propoxyj-3,4-di-
hydrocarbostyril
39 KrisUilHbrm
(Umkristullisicrungsmittcl)
farblose Kristalle
(Methanol-Äther)
(Methanol-Äther)
farblose Kristalle
(Methanol-Äther)
(Methanol-Äther)
farblose, nadelartige
Kristalle
(Methanol-Äthanol)
farblose, plättchcnförmige Kristalle
(Methanol)
(Methanol)
gelbliche, nadelaitige Kristalle
(Methanol)
gelbliche, nadelartige Kristalle
(Äthanol)
farblose, nadelarl:ige
Kristalle
(Methanol-Äther)
farblose, nadelarl.ige
Kristalle
(Äthanol)
farblose, pulverartige
Kristalle
(Äthanol)
farblose, nadelartige
Kristalle
(Isopropanol)
farblose Kristalle
(Äthanol)
schwach gelbliche,
nadelartige Kristalle
(Äthanol)
farblose Kristalle
(Äthanol)
farblose Kristalle
(Methanol-Äther)
(Methanol-Äther)
farblose, nadelaitige
Kristalle
(Methanol-Äthanol)
braune, nadelartige
Kristalle
(Äthanol)
farblose, schuppenartige Kristalle
(Methanol-Wasser)
farblose, nadelartige
Kristalle
(Äthanol)
farbiose, schuppenartige Kristalle
(Ligroin-Benzol)
Schnici/punkt " C
262
(Zersetzung)
196-198
213-215
112-114
237-238 149-150 255-258 156-158 134-137 123-124
204-207 125-127
189-192 260-265
225-227 (Zersetzung)
146-147 146-147
229-232 (Zersetzung)
122-125
Fortsetzung
Beispiel
Nr.
Nr.
Verbindung
262
263
263
264
265
266
266
1-McthyI-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-carbostyril
5-[3-(<!-CycIohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
7-[3-(4-Benzylpipcrazinyl)propoxy]-3,4-(iihydrocarbostyril
7-(3-!3-Methyl-4-(4-chlorphenyl)piperazinyl]-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
· Dihydrochlorid 4-Phenyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-carbostyril
Kribtallform
(Umkristallisierungsmitlcl)
(Umkristallisierungsmitlcl)
Schmelzpunkt °(.'
farblose Kristalle
(Methanol-Äther)
(Methanol-Äther)
farblose, nadelartige
Kristalle
(Äthanol)
farblose, nadelartige
Kristalle
(Äthylacetat-Äther)
farblose Kristalle
(Äthanol)
(Äthanol)
farblose, nadclarligc
Kristalle
(Methanol)
Kristalle
(Methanol)
253-254 (Zersetzung)
173-176
126-127
235-242 198-IW
1,6 g 5-[2-Hydroxy-3-amlnopropoxy]-3,4-dlhydrocarbostyrll, 1,2g bls-N,N-(2-Bromäthyl)-anllln und 0,56g
Kailumhydroxid werden zu 50 ml Butanol hinzugegeben, wobei 3 Tropfen Wasser welter hinzugegeben werden
und 19 h unter Rückfluß gehalten wird. Nach Beendigung der Reaktion wird das LösungsmUtel destlllaüv unter
verringertem Druck zur Trockene entfernt. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird In Chloroform aufgelöst
und die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, wonach das Lösungsmittel destillatlv vertrieben wird. Der
hierdurch erhaltene Rückstand wird durch Kleselgelchromatografle gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform),
wonach die gewünschte Verbindung anschließend In deren Hydrochlorld übergeführt wird und aus Wasser unter
Erhalt von 5-{2-Hydroxy-3-(4-phcnylpiperazlnyl)-propoxy]-3,4-dlhydrocarbostyrll · HCI In Form farbloser, nadelartiger
Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 239-2410C umkrlstalllslert wl,-d.
Beispiele 268 bis 277
Ähnlich zu der Methodik gemäß Beispiel 267 werden Verbindungen wie foigi erzeugt:
Ähnlich zu der Methodik gemäß Beispiel 267 werden Verbindungen wie foigi erzeugt:
Beispiel Verbindung
Nr.
Kristalllorni Schmelzpunkt "C
(Unikristallisicrungsmittel)
6-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
· Monohydrochlorid · '& Hydrat
7-{2-Hydroxy-3-[4-(4-chlorphenyl)piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
· Monohydrochlorid · Monohydrat
8-[2-Hydroxy-3-(4-pheny!piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
· Monohydrochlorid 6,8-Dichlor-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
· Monohydrochlorid
6-Chlor-7-{2-hydroxy-3-[4-(2-methoxyphenyl)-piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
l-Methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyipiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
l-Bcnzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpipcrazinyl)-propoxy|-3,4-dihydrocarbostyril
l-Allyl-5-{2-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl>piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
farblose, nadelartigc 223-224
Kristalle
(Wasser)
farblose, nadelartige 66-70
Kristalle
(Isopropanol)
farblose Kristalle 263
(Methanol-Äther)
farblose Kristalle 251-253
(Wasser)
farblose Kristalle 183-184
(Wasser)
farblose, nadelartige 143-145
Kristalle
(Hexan-Benzol)
farblose, nadelartigc 148-150
Kristalle
(Petroläther-Äther)
farblose, nadelartige 123-124
Kristalle
(Ligroin-Berszol)
40
Fortsetzung
Beispiel Verbindung
Nr.
Kristallform (Umkrisiallisierungsmittel)
276 6-[2-Hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyI)propoxy]-carbostyril
· Ά Hydrat
277 4-Methyl-7-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxyjcarbostyril
· Monohydrochlorid
farblose Kristalle (Methanol) farblose Kristalle (Äthanol-Äther)
218-219 190-191
Beispiel 278
1,5 g ?-[3-Aminopropoxy]-3.4-dihydrocarbostyril, 1,2 g b!s-N,N-(2-Bromäthyl)aniiin, 0,56 g Kaliumhydroxid
werden zu jG ml Butanol hinzugegeben und anschließend werden 3 Tropfen Wasser hinzugefügt und es wird
wahrend 20 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel destlllatlv unter
verringertem Druck entfernt. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird in Chloroform aufgelöst, der Chloroformcxtrakt
mit Wasser gewaschen und das Chloroform destlllativ entfernt. Der hierdurch erhaltene Rückstand wird
liuich KiCxrigcisäuicüchrornStOgräfic gereinigt (EluüonSmiitci: ChlOfufufffi), vvüfiäCh die gewünschte Verbindung
In deren Hydrochlorld übergeführt und aus Methanol-Äther unter Erhalt von 7-[3-{4-PhenyIpiperazinyl)propoxyl-3,4-dlhydrocarbostyriI
- Dihydrochlorld · 3/4 Hydrat in Form farbloser, nadelartiger Kristalle mit
einem Schmelzpunkt von 2 i 3-215° C umkristallisiert wird.
Beispiele 279 bis 301
Ähnlich zur Methode des Beispiels 278 werden folgende Verbindungen hergestellt:
Ähnlich zur Methode des Beispiels 278 werden folgende Verbindungen hergestellt:
| Beispiel | Verbindung | Kristallform | Schmelzpunkt ° C |
| Nr. | (Umkristallisierungsmittel) | ||
| 279 | 5-[3-(4-Phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro- | farblose Kristalle | 262 |
| carbostyril · Monohydrochlorid | (Methanol-Äther) | ||
| 280 | 6-[2-(4-Phenyipiperazinyl)äthoxy]-3,4-dihydro- | farblose Kristalle | 196-198 |
| carbostyril · Monohydrochlorid · Monohydrat | (Methanol-Äther) | ||
| 281 | 8-[3-(4-Phenylpipcrazinyl)propoxy]-3,4-dihydro- | farblose, plättchenformige | 112-114 |
| carbostyril | Kristalle | ||
| (Äthanol) | |||
| 282 | 7-[3-(4-Phcnylpipcrazinyl)propoxy]carbostyril | gelbliche, nadelartige | 237-238 |
| Kristalle | |||
| (Methanol) | |||
| 283 | 7-{3-[4-(4Methylphenyl)piperazinyl]propoxy)- | gelbliche, nadelartige | 149-150 |
| 3,4-dihydrocarbostyril | Kristalle | ||
| (Äthanol) | |||
| 284 | 6-Brom-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4- | farblose, nadclartige | 255-258 |
| dihydrocarbostyril · Dihydrochlorid | Kristalle | ||
| (Methanol-Äther) | |||
| 285 | 7-{3-(4-(3-Chlorphenyl)piperazinyl]propoxy)- | farblose, nadelartige | 156-158 |
| 3,4-dihydrocarbostyril | Kristalle | ||
| (Äthanol) | |||
| 286 | 7-(3-[4-(2-Mcthoxyphenyl)piperazinyl]propoxy)- | farblose, pudcrförmige | 134-137 |
| 3,4-dihydrocarbostyril | Kristalle | ||
| (Äthanol) | |||
| 2«7 | 7-|4-(4-Phcnylpipcr;i/.inyl)butoxy]-3,4-dihydro- | farblose, nudclurligc | 123-124 |
| carbostyril | Kristalle | ||
| (Isopropanol) | |||
| 288 | l-Mcthyl-7-[3-(4-phenylpipera/.inyl)propoxy]- | farblose Kristalle | 204-207 |
| 3,4-dih>drocarboslyril · Dih>drochlorid | (Äthanol) | ||
| 289 | l-Benzyl-7-|3-(4-phcnylpiperazinyl)propoxy]- | schwach gelbliche. | 125-127 |
| 3,4-dihydrocarbostyril | nadelartigc Kristalle | ||
| (Äthanol) |
41
Fortsetzung
| Beispiel | Verbindung | Beispiel 302 | Krisialirorm | Schmelzpunkt ° C | |
| (Umkristallisierungsmittel) | |||||
| 290 | l-AIlyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- | farblose Kristalle | 189-192 | ||
| 3,4-dihydrocarbostyril · Dihydrochlorid | (Äthanol) | ||||
| 291 | 4-Methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- | farblose Kristalle | 260-265 | ||
| 10 | 3,4-dihydrocarbostyril ■ Dihydrochlorid · Dihydrat | (Methanol-Äther) | |||
| 292 | 7-{3-[4-{3,4,5-Trimcthoxyphenyl)piperazinyl]- | farblose, nadelartige | 225-227 | ||
| propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril - Dihydrochlorid | Kristalle | (Zersetzung) | |||
| (Methanol-Äthanol) | |||||
| 15 | 293 | 7-{3-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)piperazinyl]- | braune, nadelartige | 146-147 | |
| propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril , | Kristalle | ||||
| (Äthanol) | |||||
| 294 | 7-[2-Methyl-3-(4-plienylpiperazinyl)propoxy]- | farblose, schuppenartige | 146-147 | ||
| 3,4-dihydrocarbostyriI | Kristalle | ||||
| (Mclhanol-Wusser) | |||||
| 295 | 8-Brom-6-chlor-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- | farblose, nadclartigc | 229-232 | ||
| 3,4-dihydrocarbostyril · Dihydrochlorid | Kristalle | ||||
| (Äthanol) | |||||
| 296 | 5-[3-(4-Phenylhomopiperazinyl)propoxy]-3,4- | farblose, schuppenartige | 122-125 | ||
| dihydrocarbostyril | Kristalle | ||||
| (Ligroin-Benzol) | |||||
| 297 | 4-MethyI-7-[3-(4-phenylpiperazinyI)propoxy]- | farblose Kristalle | 253-254 | ||
| 3d | carbostyril | (Methanoi-Äther) | |||
| 298 | 5-[3-(4-Cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4- | farblose, nadelartige | 173-176 | ||
| dihydrocarbostyril | Kristalle | ||||
| (Äthanol) | |||||
| 35 | 299 | 7-[3-(4-Benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro- | farblose, nadelartige | 126-127 | |
| carbostyril | Kristalle | ||||
| (Äthylacetat-Äther) | |||||
| 300 | 7-{3-[3-MethyI-4-(4-chlorphenyl)piperazinyl]- | farblose Kristalle | 235-242 | ||
| propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril · Dihydrochlorid | (Äthanol) | ||||
| 301 | 4-Phenyi-7-|3-(4-phenylpiperaz,inyl)propoxyl- | farblose, nadclartigc | 19X-199 | ||
| carbostyril | Kristalle | ||||
| (Methanol) | |||||
61,6 g Natriumiodid wurden in 21 Acetonitril aufgelöst, dann 65 g o-Brom-S-chlorpropoxycarbostyrll zugegeben
und Im folgenden das Reaktionsgemisch 6 Stunden lang unter Rückfluß behandelt. Ein Gemtah aus 45,6 g
Phenylplperazln und 43 ml Triethylamin wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben und das gesamte Gemisch
5Vj Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Rektion wurden die im Reaktionsgemisch gebildeten
Niederschlage durch Filtration gesammelt, dann In der Reihenfolge Wa.«ser und Ether gewaschen und unter
Erhalt eines Rückstandes getrocknet. 12 g des Rückstandes wurden In 1,41 Methanol und 40 ml konzentrierter
Salzsaure aufgelöst, die erhaltene Lösung mit Aktivkohle behandelt und die Lösung über Nacht stehengelassen.
Die in der Lösung ausfallenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt; dann wurde ein Gemisch aus
Methanol-Wasser (400 ml-20 ml) zu den gesammelten Niederschlägen zugegeben, Im folgenden unter RückfluU-bedlngungen
erhitzt und 23,3 ml 2N-Natrlumhydroxldlösung zugegeben. Nach Abkühlen des Gemisches wurden
die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt, wobei 8,55 g 6-Brom-5-[3-(4-phenyl-l-plperazlny!)-propoxy]-carbostyrll
In Form farbloser, blättchenartlger Kristalle erhalten wurden. Schmelzpunkt: 177 bis 178" C
| 320 | j | Verbindung | 43 | I | 2. 9. 1982) | ||
| 29 12 105 | 6-ChIor-7-(3-|4-(2,3-dimelhylphenyl)-l-pipera/.inyll- | Kristalllorm Schmcl/punkl ° C | |||||
| Weitere erfindungsgemäße Verbindungen (nachgereicht am | propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril-'/ij-hydrat | (UmkrislaliisicrungsmiUcl) | |||||
| lieispie | larblosc, nadelähnlichc 155-156 | ||||||
| Nr. | l-n-Hexyl-6-chlor-7-{3-[4-(2,3-dimethylphenyl)- | Kristalle | |||||
| 303 | I-piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril- | (aus Methanol-Ethanol) | |||||
| monooxalat | farblose, nacielähnliche 578 | ||||||
| l-Allyl-6-chlor-7-(3-[4-(2,3-dimethyIphenyl)-l- | Kristalle | ||||||
| 304 | piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril- | (aus Isopropanol) | |||||
| monooxalat | farblose, nadelähnliche 171-172 | ||||||
| I-(3-Phenylpropyl)-6-chlor-7-{3-[4-(2,3-dimethyl- | Kristalle | ||||||
| 305 | phenyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril- | (aus Isopropanol) | |||||
| monoa~alat | farblose, nadelähnliche 218-219 | ||||||
| 8-Bromo-5-{6-[4-(2,5-dichIorphenyl)-l-piperazinyij- | Kristalle | ||||||
| 306 | hexyloxyj-carbostyril | (aus Methanol-Wasser) | |||||
| farblose, nadeiähniiehe 125-126 | |||||||
| 5-{3-[4-(2-ChIor-6-meihyIphenyl)-l-piperazinyl]- | Kristalle | ||||||
| 307 | propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril | (aus Ethanol) | |||||
| farblose, flockenartige 206-209 | |||||||
| 7-{3-[4-(2-Chlor-6-melhylphenyl)-l-pipcrazinyl]- | Kristalle | ||||||
| 308 | propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril | (aus Ethanol) | |||||
| farblose, prismenähnliche 162-164 | |||||||
| 5-(3-[4-(2,3-Dimcthylphenyl)-l-piperazinyl]- | Kristalle | ||||||
| 309 | propoxyJ-S^-clihydrocarbostyril | (aus Ethanol) farblose, plättchenartige 197-198 I Kristalle I |
|||||
| (aus Ethylacetat) | |||||||
| 7-)3-[4-(2,3-Dimcthylphcnyl)-l-piperazinyl]- | farblose, nadelähnliche 153-154 | ||||||
| 310 | propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril | Kristalle | |||||
| (aus Ethanol) | |||||||
| 7-{3-[4-(3,5-Dichlorphenyl)-l-piperazinyl]- | hellgelbe, nadelähnliche 225-2?6 | ||||||
| 311 | propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril | Kristalle | |||||
| 7-(3-[4-(2,3-Dimethylphenyl)-l-piperazinyI]- | farblose, nadelähnliche 262-263 | ||||||
| propoxy}-carbostyril-monohydrochlorid- | Kristalle | ||||||
| 312 | monohydrat | (aus Methanol) | |||||
| 5-{3-[4-(2,5-Dichlorphenyl)-l-piperazinyl]- | farblose, prismenähnliche 170-172 | ||||||
| 313 | propoxy(-3,4-dihydrocarbostyril | Kristalle | |||||
| (aus Ethanol-Chloroform) | |||||||
| 7-(3-|4-(2,5-Dichlorphenyl)-l-pipcrazinyl]- | farblose, flockenartige 153-155 | ||||||
| 314 | propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril | Kristalle | |||||
| (aus nthanol-Chlorol'orm) | |||||||
| 5-|3-[4-(2,3-i)ichlorphcnyl)-!-pipcrazinyll- | farblose, prismenähnliche 206-207 | ||||||
| j 315 | propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril | Kristalle | |||||
| (aus Ethanol-Chloroform) | |||||||
| 7-13-[4-(2,3-DiehIorphenyl)-l-pipcrazinyl)- | farblose, prismenähnlichc 170-172 | ||||||
| 316 | propoxylO^-dihydrocarbostyril | Kristalle | |||||
| (aus Ethanol-Chloroform) | |||||||
| 5-|3-[4-(3,4-Di';hlorphcnyl)-l-piperazinyl]- | farblose, nadelähnliche 188-190 | ||||||
| 317 | propoxy|-3,4-dihydrocarbostyril | Kristalle | |||||
| (aus Ethanol-Chloroform) | |||||||
| 7-(3-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-l-piperazinyl]- | farblose, prismenähnliche 130-132 | ||||||
| I 318 | propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril | Kristalle | |||||
| I | (aus Ethanol-Chloroform) | ||||||
| j | 5-{3-[4-(3,5-Dichlorphcnyl)-l-piperazinyl]- | farblose, prismenähnliche 224-225 | |||||
| 1 319 | propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril | Kristalle | |||||
| (aus Ethanol-Chloroform) | |||||||
| I |
Fortsetzung
Beispiel Verbindung
Kristallform
(Umkriätallisierungsmittcl)
(Umkriätallisierungsmittcl)
Schmelzpunkt 0C
321 5-{3-[4-(3,4-DimethylphenyI)-l-piperazinyl]-
propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
322 7-(3-{4-(3,4-Dimethylphenyl)-l-piperazinyi]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
323 5-{3-{4-(3-Chlor-4-methylphenyI)-l-piperazinyI]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyriI
324 7-{3-[4-(3-Chior-4-methylphenyI)-l-piperazinyI]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyriI
325 5-{3-[4-(2-Methyl-3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
326 5-{3-[4-(2-MethyI-5-chlorphenyI)-i-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
327 7-{3-[4-(2-Methyl-3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyriI
328 7-(3-[4-(2-Methyl-5-chlorphenyI>l-piperazinyl]-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
329 5-{3-[4-(3,5-DimethyIphenyI)-l-piperazinyl]-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyriI
330 5-{4-{4-(2,5-Dimethylphenyl)-l-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyriI
331 7-{3-[4-(3,5-Dimethylphenyl)-l-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
332 7-{3-[4-(2,5-Dimethylphenyl)-l-piperazinyl]-propoxyl-3,4-dihydroi3rbostyril
333 7-{3-[4-(3-Cnlorphenyl)-l-piperazir>yl)-propoxy)-carbostyril-monohydrochlorid
334 5-(3-[4-(3-C!ilorphenyl)-l-pipcrazinyl]-propoxy|-3,4-dihydrocarbostyril
335 5-{3-[4-(3-Fluorphenyl)-l-piperazinyl]-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyriI
336 7-{3-[4-(4-Fluorphenyl)-l-piperazinyl]-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
337 7-{3-[4-(2-Ethoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propoxy !-carbostyril
338 5-{3-[f-(2-Methylphenyl)-l-pipcraziny!]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
farblose, nadcliihnliche 200-201 Kristalle
(aus Methanol)
gelbe, prismenähnliche 170-171 Kristalle
(aus Ethanol)
hellgelbe, nadelähnliche 192-193 Kristalle
(aus Methanol-Chloroform)
hellgelbe, nadeilähnliche 1.57-158 Kristalle
(aus Ethanol)
farblose, plättchen- "02-203
ähnliche Kristalle
(aus Ethanol-Chloroform)
farblose, prismenähnliche 173-176 Kristalle
(aus Ethanol-Chloroform) farblose, prismenähnliche 162-163
Kristalle
(aus Ethanol-Chloroform) farblose, prismenähnlichc 138-139
Kristalle
(aus Ethanol)
farblose, nadelährJ.ichc 208-209
Kristalle
(aus Ethanol)
farblose, prismenähnliche 166-167 Kristalle
(aus Ethanol)
farblose, prismenähnliche 167-168 Kristalle
(aus Methanol)
farblose, prismenähnliche 148-150 Kristalle
(aus Ethanoi)
farblose, nadclähnliche 236-237 Kristalle
(aus Ethanol)
farblose, nadclähnliche 265-268 Kristalle
(aus Ethanol-Wasser)
farblose, i.üdelähnliche 187-188
Kristalle
(aus Ethanol)
farblose,-adelähnliche 168-169 Kristalle
(aus Ethanol)
farbloses, amorphes 128-131
Produkt
(aus Ethanol-Wasser)
farblose, flockcnurtigc 177-179
Kristalle
(aus Ethanol)
44
l'ortsct/.ung
Verbindung
Krislallform (Umkristallisierungsmittel)
3.1«) 5-5.i-|4-(3-Methylphcnyl)-l-pipcni/.inyl]-
pr«>p<>xyl-3,4-dihydrocarboslyril
.Ui) 5-13-|4-(4-Mclhylphenyl)-l-piperazinyl|-
propoxy}-3,4-dihydrocarbostynl
341 7-{J-[4-(2-Methylphenyl)-l-piperazinyl]-propoxy|-3,4-dihydrocarbostyril
342 7-(3-[4-(3-Methylphenyl)-l-piperazinyl]-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyriI
343 5-(3-[4-(2-Chlorphenyl)-l-piperazinyllpropoxy)-3.4-dihydrocarbostyril
344 5-|3-[4-(3-Bromphcnyl)-l-pipi;razinyl]-proiKjxy)-3,4-dihydrocarbostyril
345 7-(3-|4-(3-Bromphenyl)-l-pipcrazinyl|-
propoxy|-3,4-dihydrocarbostyril
346 5-(3-|4-(4-n-Hut.vlphenyl)-l-pipcrazinyl]-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyri!
347 7-(3-|4-(4-n-Butylphenyl)-l-piperazinyl]-propoxy)-3,4-dihydrocarbost\
ril
348 6,8-Dichlor-5-{2-methyl-3-(4-(3-nuorphenyl)-lpiperazinyI]propoxyj-3.4-dihydrocarbostyrii
349 l-Benzyl-6-chlor-5-[3-(4-benzyl-l-homopiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
350 6-Chlor-5-[3-(4-bcnzyl-l-homopiperazinyI)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyri!
351 7-[5-(4-Phenyl-I-piperazinyl!pentyloxy]-3,4-di.hydrocarbostyril
352 l-L;ihyI-7-(3-[4-(4-bromphenyD-l-piperazinyllpropoxy}-3,4-dihydroearbostyril-rnonohydrc
>brc)mid
353 7-|3-[4-(4-Brompheny!)-l-piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
354 8-Chlor-5-(3-[4-(3-ChIorphenylM-piperazinyI]-propoxy|-3,4-dihydrocarbostyril
355 l-Melhyi-7-{3-[4-(3-ch!orphenyl)-l-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
356 8-Chlor-5-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
357 6-Brom-5-[3-(4-phenyI-l-piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyriI
358 4-PhenyI-6-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrii
farblose, nadelühnlichc Krislallc
(aus l-lthanol)
Schmelzpunkt °C
171-172
195-1%
farblose, Hockenartigc Kristalle (aus Ethanol)
farblose, prismenähnliche 151-153 Kristalle (aus Ethanol) farblose, prismenähnliche 169-171
Kristalle (au» Etiiänüi;
farblose, flockenartige 168-169 Kristalle (aus Ethanol) farblose, plättchenartige 190-192
Kristalle (aus Chloroform-Ethanol) farblose, nadelähnliche 159-160
KrisU-sie (aus Ethanol) farblose, plättchenartige 184-185
Kristalle farblose, plättchenartige 134-135 Kristalle (aus Isopropanol)
farblose, prismenähnliche 133-135 Kristaiie ölige Substanz
η = 1,5738 farblose, prismenähnliche 121-124 Kristalle (aus Ethanol)
gelbe, nadelähnliche 156-158
Kristalle (aus Ethanol) farblose, nadelähnliche 144-145
Kristalle farblose, nadelähnliche 220-222 Kristalle farblose, flockenartige 133-134
Kristalle (aus Ethanol) farblose, nadelähnliche 78-79 Kristalle (aus Isopropanol-Wasser)
farblose, prismenähnliche 133-134,5 Kristalle (aus Ethanol) farblose, nadelähnliche 160-161
Kristalle (aus Isopropanol) farblose, nadelähnliche 163-165
Kristalle (aus Ethanol)
45
Fortsetzung
Beispiel
Nr.
359 6-{3-[4-(2-Methoxyphcnyl)-l-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
360 6-(3-[4-(4-Methylphenyl)-l-piperazinyllpropoxyJ-3,4-dihydrocarbostyril
361 l-Ethyl-6-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
362 l-Benzyl-6-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
363 l-Benzyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
364 4-Methyl-6-[3-(4-pheny 1-1 -piperazinyl)propoxy]-carbostyril-'A-hydrat
365 6-[4-(4-Phenyl-l-piperazinyl)butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
j66 8-{3-[4-(4-FluorphenyI)-l-piperazinyl]propoxy|-
3,4-dihydrocarbostyriI
367 7-(3-[4-(2,5-Dichlorphenyl)-l-piperazinyl] propoxy
[carbostyril
368 7-(3-[4-(2-Methyl-5-chlorphenyl)-l-piperazinyl]-propoxyicarbostyril
369 7-{3-[4-(3,4-Dichlorphenyl-l-piperazinyI]-propoxylcarbostyril
370 7-{3-[4-(2,5-Dimethylphenyl)-l-piperazinyl]-propoxylcarbostyril
371 l-Ethyl-5-[3-(4-phenyl-l-piperazinyI)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride
'A-hydrat
372 l-Propyl-5-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
373 8-{3-[4-(4-MethylphenylM-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
374 6-{3-[4-(4-FluorphenyI)-l-piperazinyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
3 75 4-{3-[4-(4-Fluorphenyl)-1 -piperazinyl]-
propoxyjcarbostyril
376 /-{S-i^iS-Chior^methyiphenyij-i-piperdZinylj-
propoxyjcarbostyril
46 Krislallform
(Umkrislallisierungsniilir
farblose, prismcnühnlk'he 147-149
Kristalle
(aus Isopropunol-Wasser)
hellgelbe, prismen- 193-194
ähnliche Kristalle
(aus Methanol)
(aus Methanol)
farblose, prismenähnliche Kristalle 100
(aus Ligroin)
farblose, nadelähnliche 95 Kristalle
^2"S L<ioroir!~Ethcr*
farblose, nadelähnliche 108-110 Kristalle
(aus Isopropanol)
farblose, flockenartige 201-202 Krislalle
(aus Methanol)
farblose, nadelähnlichc 142-144 Kristalle
(aus Ethanol)
farblose, prismcniihnlichc 157-159 Kristalle
(aus Ethanol)
farblose, nadelähnliche 187-189 Kristalle
(aus Ethanol)
farblose, prismenähnlichc 182-183 Kristalle
(aus Ethanol)
bräunliche, prismen- 209-210 ähnliche Kristalle
(aus Ethanol-Chloroform) farblose, flockenartige 162-163 Kristalle
(aus Isopropanol)
farblose, puderförmige 198-199 Kristalle
(aus Ethanol)
farblose, prismenähnliche 88-89 Kristalle
(aus Ligroin)
farblose, nadelähnliche 139-141 Kristalle
(aus Ethanol)
gelbe, prismenähnliche 180-181 Kristalle
(aus Chloroform-Ethanol) farblose, prismenähnliche 231-232
Kristalle
(aus Ethanol-Chloroform) farblose, nadelähnliche 209-210
Kristalle
(aus Ethanol)
!■brlscl/ung
llcispicl Verbindung
Nr.
Nr.
(llnikristiillisierungsmiucl)
3/7 7-(3-|4-(2-Mcthyl-3-chlorphcnyl)-l-pipcrazijiyl|-
propoxylcarboslyril
378 7-{3-[4-(2,3-Diehlorphenyl)-l-piperazinyl]-propoxy
[carbostyril
379 1 -lsopropyl-5-[3-(4-phenyl-l -piperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
380 8-Chlor-5-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
381 8-Chlor-5-^3-[4-(4-chloφhenyl)-l-piperazinyl]-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
farblose, flockenarlige 192-193 Kristalle
(aus Ethanol) farblose, prismenähnliche 192-195 Kristalle (aus Ethanol-Chloroform)
hellgelbe, puderförmige 90-91 Kristalle (aus Ligroin)
hellgelbe, nadelähnliche 135-136 Kristalle (aus Ethanol) hellgelbe, puderförmige 168-169
Kristalle (aus Ethanol)
Nach einem ähnlichen Verfahren, wie dies im Beispiel 94 beschrieben wird, wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
382 7-(2-Ilydroxy-3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyll-
propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
383 l-Ethyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-p
ropoxy ]-3,4-di hydrocarbosty ri I
384 6-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propoxy]carbostyril farblose, prismenähnliche 172-174
Kristalle (aus Chloroform-Ethanol) farblose, nadelähnliche Kristalle (aus Ligroin-Benzol)
farblose, prismenähnliche 221-224 Kristalle (aus Ethanol-Chloroform)
47
Claims (6)
1. Carbostyril-Derlvate der allgemeinen Formel
R3
!
0(CHj)7CH(CH2),^
N—Rs
sowie deren Säureadditionssalze,
worin bedeuten:
R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgnippe mit 2 bis 4
Kohlenstoffatomen, eine Alklnyigruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl-Alkylgruppe mit
einer Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgnippe;
RJ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Mi;thylgruppe, eine Acetoxygruppe oder 3,4,5-Trimethoxy-
benzoyloxygruppe;
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;
R5 eine Cyclohexylgruppe, eine nicht substituierte Phenylgnippe oder eine Phenylgnippe, die 1 bis 3 Substltu-
enten aus der Gruppe Halogenatom, Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxygmppe mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen enthalt, eine substituierte Ailky'gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einer
Acetoxygruppe als Substltuent, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder
Benzoylgruppe;
X ein Haiogenatom;
η 0, 1 oder 2;
Q 2 oder 3;
/ und m jeweils Null oder ganze Zahlen von 1 bis 6, wobei die Summe von / und m 6 nicht übersteigt;
wobei die Kohlenstoff-KohlenstoffDlndung zwischen 3- und 4-Stellung Im Carbostyrllgerust eine Elnlach-
oder Doppelblndung Ist; die Seltenkette
R3 (CH),,
ι \
— O— (CH2),- CH(C H2)JM N—R5
sich In der 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Posltlon befindet, wobei, wenn R2 eine Phenylgruppe bedeutet, R5 nicht eine
Benzylgruppe darstellt.
2. 7-[3-(4-Phenylplperazlnyl)propoxy]-3,4-dlhydrocarbostyrll.
3. 7-{3-[4-(2-Methoxyphenyl)plperazlriyl]propoxy}-3,4-dlhydrocarbostyrll.
4. 7-[3-{4-Phenylplperazlnyl)propoxy]carbostyril.
5. 5-|3-(4-Phenylplperazlnyl)propoxy]-3,4-dlhydroca:rbostyrll.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 wobei
a 1) R' ausschließlich ein Wasserstoffatom, eine Hydiöxygruppe öder eine Methylgfuppe bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, a I) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R1, R2, X, /, m. η, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen 3- und 4-SteIlung In dem
Carbostyrllgerüst und die Stellung der Seltenkette, die Im Anspruch 1 und RJ die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben; X1 ein Halogenatom Ist oder eine Gruppe, die eine Substitutionsreaktion In
ähnlicher Weise wie ein Halogenatom ermöglicht, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel
—r5
worin R4, R' und Q die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
in an sich bekannter Welse umsetzt,
a 2) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(10)
worin R1, R2, X, η die Kohlenstoff-Kohlenstoffblndung zwischen 3- und 4-Stellung in dem Carbostyrllgerüst und die Stellung der Hydroxygruppe die Im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel
R3 (CH2)0
X'(CH2),CH(CH2)mN N-R5
worin R4, R!, /, m und Q die Im Anspruch 1 und R1 und X1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen
haben, wobei, wenn /= 1 Ist, X1 und RJ zusammen e!.i Sauerstoffatom darstellen können. In an sich
bekannter Welse umsetzt,
R1 ausschließlich eine Acetoxygruppe oder eine 3,4,5-Trlmethoxybenzoyloxygruppe darstellt, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
15
20
25
30
J5
40
45
60
. JL
/
worin R1, R2, R1, R5, X, /, m, η, Q, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Posltlon
in dem Carbostyrilgerüst und die Stellung der Seitenkette die im Anspruch 1 angegebinen Bedeutungen
haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R7X2 oder (R7J2O
(4) (5)
worin R7 die Bedeutung Acetyl- oder 3,4,5-TrimethoxybenzoyIgruppe hat, und X2 ein Halogenatom
darstellt, in an sich bekannter Weise umsetzt;
c) R1 ausschließlich die Hydroxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der
allgemeinen Formel
worin R1, R2, X, n, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Posltion In dem
Carbostyrilgerüst und die Stellung der Hydroxygruppe die In Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
!.aben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
O CH2CH-CH2X2
worin X2 ein Halogenatom darstellt, unter Ausbildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Y-CH2-O R2
worin R1, R2, X, n, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4- Position im
Carbostyrilgerüst und die Stellung der Seitenkette die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
haben und Y eine Gruppe O OH
-CH-CH2 oder -CHCH3X darstellt, und anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel
(CHj),.
N —R5
R4
worin R4, Rs und Q die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise
umsetzt;
R' ausschließlich eine d-C4-Alkylgruppe. welche mit einer Acetoxygruppe substituiert Ist, eine
Benzylgruppe. Cyclohexylgruppe oder Phenylgruppe, die 1 oder 2 Halogenatome, C.-C-Alkylgruppen
oder C-O-Alkoxygruppen als Substltuenten tragen kann, wobei, wenn R! cine Phenylgruppe bedeutet,
R' nicht eine Benzylgruppe darstellt, und R1 ausschließlich ein Wassersiol'faiom, iMne Hydroxygruppen
oder eine Mclhylgruppc bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel
R'
O(CH2),CH(CH2)mN
(CH2)C,
NH
worin R', R2, R4, X. /. m. n. Q, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung In
dem CarbostyrllgcrUst und die Stellung der Seltenkette die Im Anspruch 1 und R1 die vorstehend angegebenen
Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1X2
worin R' die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X2 ein Halogenatom darstellt, in an sich
bekannter Welse umsetzt;
R' ausschließlich eine C,-C4-Alkanoylgruppe oder eine Benzoylgruppe und R' ausschließlich ein
Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methylgruppe bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
JO
0(CH2J1CH(CHJnN
NH
40
45
worin R', R2, R4, X, /, m. n, Q, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung des
Carbostyrllgerüstes und die Stellung der Seitenkette die Im Anspruch 1 und RJ die vorstehend angegebenen
Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln
R'X2 oder (R')2O
worin R' die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X2 ein Halogenatom darstellt, in an sich
bekannter Weise umsetzt;
R'ausschlleßlich eine Cyclohexylgruppe, eine Phenylgruppe, welche 1 bis 3 Substltuenten aus der
Gruppe Halogenatome, C,-C4-Alkylgruppen und Ci-C4-Alkoxygruppen trägt, eine substituierte C-C4-Alkylgruppe,
welche eine Acetoxygruppe als Substltuenten aufweist, oder eine Benzylgruppe, wobei,
wenn R2 eine Phenyigruppe bedeutet, R5 nicht"eine Benzylgruppe darstellt, und R3 ausschließlich ein
Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Methylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
f 1) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
60
65
υ.
R3 (CHj)0-OH
O(CH2),CH(CH2)raN
A —OH
worin R1, R2, X, /, /π, η, Q, die Kohlenstoff-Kohlenstoffblndung zwischen der 3- und 4-Stellung Im
Carbostyrilgerüst und die Stellung der Seitenkette die Im Anspruch 1 und RJ die vorstehend angegebenen
Bedeutungen haben, A eine EthylengruDDe Ist. die als Substltuenten eine Methylgruppe tragen kann,
mit einem Halogenlerungsmlttel oder einem Sulfonlerungsmlttel unter Bildung einer Verbindung der
allgemeinen Formel
Sä j
Si
worin R', R2, X, /. m, n, Q, die Kohlenstoff-Kohlenstoffblndung zwischen der 3- und 4-Posltlon Im
Carbostyrllgerüst und die Stellung der Seltenkette die Im Anspruch 1 und R3 und A die vorstehend
angegebenen Bedeutungen haben, X3 ein Halogenatom oder eine Sulfonsäuregruppe darstellt, und
anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H1N-R'
worin R! die vorstehend angegebene Bedeutung hat. In an sich bekannter Welse umsetzt,
f 2) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R', R2, X, /. m. η, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung Im
(··> CarbostyriigerQst und die Stellung der Seitenkette die Im Anspruch 1 und RJ die vorstehend angegebenen
Bedeutungen haben, X1 ein Halogenatom oder eine Gruppe Ist, die zu einer einem Halogenatom
ähnlichen Substitutionsreaktion befähigt Ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HN
(CH2)..—
A —X1
worin A, Χ' und Q die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, und anschließend mit einer vorstehend
genannten Verbindung der allgemeinen Formel HjN-R' In an sich bekannter Welse umsetzt, oder
M) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R3
O(CHj),CH(CH2)mNH2
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