DK158225B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilderivater - Google Patents

Description

DK 158225B

i

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte carbostyrilderiva-ter og syreadditionssalte heraf med den almene formel I: i' /(CH2W 5 0(CH2)ifCH(CH2)mN'N^_ r4 uf iix ° hvori R·*· betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 5 til 6 carbonatomer, en alkenylgruppé med 2 til 4 carbonato- mer, en alkynylgruppe med 2 til 4 carbonatomer eller en phenylalkyl, hvori alkylgruppen har 1 til 4 carbon-2 atomer; R betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer eller en phenylgruppe eller den neden-10 for anførte sidekæde; R^ betegner et hydrogenatom, en hydr- oxygruppe, en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, en al-kanoyloxygruppe med 1 til 4 carbonatomer eller 3,4,5-tri- 4 methoxybenzoyloxygruppe; R betegner et hydrogenatom eller 5 en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer; R betegner en 15 cy.cloalkylgruppe med 3 til 6 carbonatomer, en phenylgruppe (der kan have 1 til 3 substituerede grupper valgt blandt halogenatomer, alkylgrupper med 1-4 carbonatomer og alkoxy-grupper med 1 til 4 carbonatomer), en substitueret alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer (idet alkylgruppen har en 20 hydroxygruppe, en phenylgruppe eller en alkanoyloxygruppe med 1 til 4 carbonatomer som substituenter), en alkanoyl-gruppe meid 1 til 4 carbonatomer eller en benzoylgruppe; X betegner et halogenatom; n betegner 0 eller et tal på 1

DK 158225 B

2 eller 2; Q betegner et tal på 2 eller 3;^(og m betegner henholdsvis 0 eller et tal på 1 til 6, men summen af og m kan ikke overstige 6; carbon-carbonbindingen ved 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er en enkelt eller en 5 dobbelt binding; den substituerede stilling af sidekæden af I /<CH2)q\ 5 -0-(CH2)x-CH(CH2)mN^ ^ ^\n-R3 R4 er i 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-stillingen, forudsat at når 2

ovennævnte sidekæde er forbundet ved 4-sti1lingen, kan R

ikke betegne en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en 2 10 phenylgruppe; og dersom R betegner en phenylgruppe, kan 5 R ikke være en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer med en phenylgruppe som substituent, der er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.

De omhandlede forbindelser har antihistaminvirkning og 15 centralnervekontrollerende virkning og er værdifulde som antihistaminvirkende midler og centralnervekontrollerende midler.

I Journal of Medicinal Chemistry, 1974, Vol 17, nr. 5, p. 529-533 nævnes carbostyrilderivater med den almene formel: PH s/*1 0CH„CHCHo-N^ \ 2 2 oa l1 3

DK 158225 B

2 3 hvor R og R er H og 4-methylpiperazino, og hvor substi-tuenten (dvs. methylgruppen) på piperazinylgruppen er forskellig fra substituenten på de omhandlede carbostyrilde-rivater. Disse forbindelser omtales at være i besiddelse 3 af β-receptor blokerende virkning, hvor de omhandlede for bindelser derimod udviser centralnervesystem-kontrollerende virkning og antihistaminvirkning.

CH patentbeskrivelse nr. 514611 omhandler 2-oxo-l,2-dihy-droquinolinderivater. Disse forbindelser udviser koronar 10 vasodilaterende virkning, medens de omhandlede forbindel ser derimod som nævnt overraskende udviser både antihistaminvirkning og centralnervesystemkontrollerende virkning.

USA patentskrift nr. 3994900 omhandler carbostyrilderiva-ter og syreadditions- og kvaternære ammoniumsalte af dis-15 se forbindelser. Intetsteds i patentbeskrivelsen omtales, at forbindelserne deri udviser antihistaminvirkning, hvilket er tilfældet for de omhandlede forbindelser, men derimod er forbindelserne antidepressiva.

Som det er beskrevet i forskellige artikler i medicinske 20 og pharmaceutiske publikationer, f.eks. Goodman, Gilman: "Pharmacology" (bind 1); "YAKUBUTSU CHIRYO NO KISO TO RINS-SHO" (Fundamental and Clinic of Pharmacotherapy), side 781-835 (publiceret af Hirokawa Shoten Co., (1974); "SHIN-0Y0 YAKURIGAKU" (New applied pharmacology) af Hisashi Uno, 25 side 307 til 319 (publiceret af Nagai Shoten Co., (1970); "SHIN'YAKU TO RINSH0" (Journal of New Remedies & Clinic),

Vol. 20, nr. 11, side 129-133 (1971); og "KISO TO RINSH0" (Laboratory and Clinic), Vol. 10, nr. 10, side 17-27 (1976), hæmmer et antihistaminmiddel sædvanligvis ikke isolerin-30 gen af en kombineret type histamin, produceret ved antigen antistof reaktion ved allergi, men hæmmer kombinationen (en kompetitiv antagonisme) af en aktiv type histamin med en histaminakceptor i at vise antihistamin virkning. Derfor er de antihistaminvirkende midler frem

DK 158225 B

4 stillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen effektive som midler til behandling og profylakse af forskellige allergiske sygdomme og tilstande, der er forårsaget af kombinationen af histamin og histaminakceptor, som f.eks.

5 nysende snue, prikken i øjne, næse og svælg, allergiske symptomer i luftvejene, høfeber, pollinose, akut uritica-ria (kløen, ødem, opsvulmning og lignende), vasculær ødem, pruritus, atopisk dermatitis, insektbid, kontakt-dermati-tis som "urushi kabure", urticaria ved serum sygdomme, sy- 10 gelige ødemtilstande, allergisk rhinitis, allergisk con-juctivitis eller corneitis. Yderligere kan det antihistaminvirkende middel også anvendes som supplerende middel til at kurere almindelig anaphylaxi, ved hvilket autacoi-der forskellig fra histamin kan spille en vigtig rolle.

15 Yderligere kan et antihistaminvirkende middel også anvendes som diagnostisk middel til at måle mavesurhed.

I visse dele af den beslægtede pharmaceutiske litteratur er det blevet berettet, at 5-(3-tert-butylamino-2-hydro-xy)propoxy-3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid med formlen: OH CH, I / 3 JCH2CHCH2NHC CH3 \ch3 m H 0 20 viser antihistamin virkning i en vis udstrækning (pA2 = 5,02), (0Y0 YAKURI (Applied Pharmacology), vol. 11, nr.

4, side 437-462 (1976)). Yderligere omhandler tysk patentansøgning fremlagt nr. 2302027 (svarende til USA patent-beskrivelse nr. 3 910 924) (2-hydroxy-3-amino)-propoxy-

DK 158225 B

5 (3,4-dihydro)-carbostyrilderivater med beta-adrenergent blokerende virkning.

Det har nu overraskende vist sig, at de omhandlede forbindelser har antihistaminvirkning og centralnervekontrolle-5 rende virkning.

Centralnervekontrollerende virkning af de omhandlede forbindelser er karakteriseret ved, at de har stærkt kontrollerende virkning på mus's kampbevægelser, når de har været isoleret enkeltvis gennem længere tidsrum. Når der så-10 ledes sammenlignes med Diazepam, der er kendt for at være en forbindelse med en stærk virkning af denne art, udviser de omhandlede forbindelser forbløffende kontrollerende virkning på kampbevægelserne hos mus, hvorfor de omhandlede forbindelser er meget nyttige specielt som sedativa, 15 beroligende midler, og som anti-manisk depressive psykose midler. Yderligere udviser de omhandlede forbindelser stærke virkninger ved at forøge anesthesi og søvn, dersom de anvendes sammen med anesthetica og hypnotica.

De omhandlede forbindelser er også værdifulde som præ-ane-20 sthetiske og søvninducerende midler udover de ovenfor nævnte stærkt kontrollerende virkninger på kampbevægelserne hos mus.

Yderligere udviser de omhandlede forbindelser med hensyn til centralnervekontrollerende aktivitet en række pharma-25 kologiske aktiviteter som f.eks. muskelafslappende virkning, apomorphint-opkastningshæmmende virkning, ptosisvirk-ning, hypothermisk virkning, spontan bevægelseskontrollerende virkning, hyperbevægelseskontrollerende virkning hos rotter, anti-methanphetamin virkning, methanphetamin-30 gruppetoxicitet-formindskende virkning, analgetisk virkning og anti-noradrenalin virkning, men de har kun svage effekter i anticholin virkning, cardio-hæmmende virkning

DK 158225 B

6 og catalepsiinducerende virkning. De'omhandlede forbindelser er derfor værdifulde som centralnervekontrollerende midler som f.eks. centralmuskelafslappende midler, søvninducerende midler, præ-operative midler, antiskizofrene 5 midler, sedativa, beroligende midler, anti-manisk depressive psykose midler, antipyretiske midler, analgetiske midler og depressorer, uden at vise bivirkninger, som f.eks. tørst, forstoppelse, tachycardi, parkinsonisme og/eller andre forsinkede dyskineser, der viser sig ved almindelige 10 centralnervekontrollerende midler.

I den foreliggende beskrivelse med krav betyder udtrykket "en alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer" en alkylgruppe, der er lige eller forgrenet med 1 til 6 carbonatomer, og eksemplerne omfatter methylgruppen, ethylgruppen, propyl-15 gruppen, isopropylgruppen, butylgruppen, isobutylgruppen, tert-butylgruppen, sec-butylgruppen, pemtylgruppen og hex-ylgruppen. .

Udtrykket "en alkenylgruppe med 2 til 4 carbonatomer" betyder en alkenylgruppe, der er lige eller forgrenet, med 20 2 til 4 carbonatomer og omfatter f.eks. vinylgruppen, al- lylgruppen, 2-butenylgruppen, 1-methylallylgruppen og lignende. Eksempel på udtrykket "en alkynylgruppe med 2 til 4 carbonatomer" omfatter ethynylgruppen, 2-propynylgrup-pen, 2-butynylgruppen og 1-methy1-2-propyhylgruppen.

25 Udtrykket "en phenylalkylgruppe, i hvilken alkylengruppen har 1 til 4 carbonatomer" betyder en phenylalkylgruppe bestående af en phenylgruppe med en alkylengruppe, der er lige eller forgrenet med 1 til 4 carbonatomer og eksempler herpå omfatter benzylgruppen, 2-phenylethylgruppen, Ι-ΙΟ phenylethylgruppen, 3-phenylpropylgruppen, 4-phenylbuty1-gruppen og 1,1-dimethy1-2-phenylethylgruppen. Udtrykket "en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer" betegner en 7

DK 158225 B

alkylgruppe, der er lige eller forgrenet, med 1 til 4 car-bonatomer og eksempler herpå omfatter methylgruppen, ethyl-gruppen, propylgruppen, isopropylgruppen, butylgruppen, isobutylgru-ppen og tert-butylgruppen. Eksempler på udtryk-5 ket "et halogenatom" omfatter fluoratomet, chloratomet, bromatomet og iodatomet. Udtrykket "en alkanoyloxygruppe med 1 til 4 carbonatomer" betegner en alkanoyloxygruppe, der er lige eller forgrenet, med 1 til 4 carbonatomer, og eksempler herpå omfatter formyloxygruppen, acetyloxygrup-10 pen, propionyloxygruppen og butyryloxygruppen. Udtrykket "C3 ^ cycloalkylgruppen" betyder, at en cycloalkylgruppe har 3 til 6 carbonatomer, og eksempler herpå omfatter cyclopropylgruppen, cyclopentylgruppen og cyclohexylgrup-pen. Udtrykket "C^ ^-alkoxygruppen" betyder en lige eller 15 forgrenet alkoxygruppe med 1 til 4 carbonatomer, og eksemp ler herpå omfatter methoxygruppen, ethoxygruppen, propoxy-gruppen, isopropoxygruppen, butoxygruppen, isobutoxygrup-pen og tert-b'utoxygruppen.

Med hensyn til konkrete eksmepler på en phenylgruppe, der 20 kan have 1 til 3 substituerede grupper valgt blandt grup pen bestående af halogenatomer, ^-alkylgrupper og C^_^-alkoxygrupper er phenylgruppen, 2-methoxyphenylgruppen, 4-methoxyphenylgruppen, 3-methoxyphenylgruppen, 2-ethoxy-phenylgruppen, 4-butoxyphenylgruppen, 3,4-dimethoxypheny1-25 gruppen, 3,4,5-1rimethoxypheny 1-, 3-isopropoxyphenylgrup pen, 2-methylphenylgruppen, 3-methylphenylgruppen, 4-methylphenylgruppen, 2-ethylphenylgruppen , 4-butylphenyl-gruppen, 3,4-diethylphenylgruppen, 3,4,5-trimethylpheny1-gruppen, 2-chlorphenylgruppen , 3-bromphenylgruppen, 4-30 fluorphenylgruppen, 3-chlorphenylgruppen, 4-chlorpheny1- gruppen, 2-fluorphenylgruppen, 3,4-dichlorphenylgruppen, 3,4,5-trichlorphenylgruppen, 4-chlor-3-methylphenylgruppen, 2-methoxy-3-chlorphenylgruppen , 4-bromphenylgruppen, 2-brompheny lgr upp.en og 4-iodphenylgruppen .

DK 158225 B

8

Udtrykket "C^ ^-alkanoylgruppen" betegner en lige eller forgrenet alkanoylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, og eksempler herpå omfatter formylgruppen, acetylgruppen, pro-pionylgrupperi, butyrylgruppen og isobutyrylgruppen.

5 Konkrete eksempler på ^-alkylgruppen, der kan have en substitueret gruppe som f.eks. en hydroxygruppe, en phenyl-gruppe eller ^-alkanoyloxygruppe omfatter hydroxymethyl-gruppen, 2-hydroxyethylgruppen, 3-hydroxypropylgruppen, 4-hydroxybutylgruppen, 2-hydroxypropylgruppen, acetyloxy-10 methylgruppen, 2-acetyloxyethylgruppen, 2-propionyloxy- ethylgruppen, 3-acetyloxypropylgruppen, 4-butyryloxybutyl-gruppen, 2-acetyloxypropylgruppen, benzylgruppen, 2-phe-nylethylgruppen, 1-phenylethylgruppen, 3-phenylpropylgruppen, 4-phenylbutylgruppen og 1,1-dimethy1-2-phenylethyl-15 gruppen.

I foreliggende beskrivelse med krav betyder en 3,4-dehy-droforbindelse, at carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4-stillingen i carbostyrilskelettet er en dobbeltbinding.

F.eks. vil "5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-20 3,4-dihydrocarbostyril og 5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpipera- zinyl)propoxy]-carbostyril" være beskrevet som "5-[2-hy-droxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbosty-ril og dens 3,4-dehydroforbindelse".

De omhandlede forbindelser kan fremstilles ved forskelli-25 ge fremgangsmåder, f.eks. som beskrevet i følgende reak tionsskema 1 og reaktionsskema 2: 5 9

DK 158225 B

Reaktionsskema 1 F, 0(CH2)ACH(CH2)m3r \ R* /(CE2}Q\ ς + HN N-n13

(i) li K

v 'η ά (2) (3) R6 (CHp>0 I / 2 S\ c -j. 0(CS2)tC3(CB2)a* |. . ?JJ-R5 VX i< £X.4 <X)_ *1 0 Cxa1 it hvori r\ R2, r\ R^, X, λ , m, n, Q, carbon-carbonbindin-gen ved 3- og 4-stillingen i carbostyrilskelettet og den substituerede stilling af sidekæden af f . ,

-0(CH„)n CH(0Ho) NC \ N-R

z z m n. s alle betegner det ovenfor definerede, R^ betegner et hy-5 drogenatom, en h'ydroxygruppe eller en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, den substituerede stilling i sidekæden R6 10

DK 158225 B

af -0(CH„) CH(CH9) X1 er en vilkårlig ved 4-, 5-, 6-, 7-eller 8-stillingen i carbostyrilskelettet, X1 betegner et halogenatom, en mesityloxygruppe eller tosyloxygruppe.

Som udtrykt i reaktionsskema 1, fremstilles forbindelsen 5 med den almene formel la [hvori er defineret forskellig fra en alkanoyloxygruppe med 1 til 4 carbonatomer eller 3»4,5-trimethoxybenzoyloxygruppe, således som defineret i den almene formel 1] ved at omsætte et halogenalkoxycar-bostyrilderivat med den almene formel 2 med aminderivatet 10 med den almene formel 3, der let kan fremstilles ved i og for sig kendte metoder eller ved metoder, der ligner velkendte metoder-

Reaktionen mellem forbindelsen med den almene formel 2 og en forbindelse med den almene formel 3 kan fuldendes med 15 eller uden et inert opløsningsmiddel ved stuetemperatur til 200 °C, fortrinsvis ved en temperatur i området 60-120 °C i adskillige timer til 24 timer. Hvad angår de inerte opløsningsmidler, kan en ether som dioxan, tetrahydrofuren, ethylenglycol og dimethylether; en aromatisk carbonhydrid 20 som benzen, toluen og xylen; en lavere alkohol som metha nol, ethanol og isopropanol; og et aprotisk polært opløsningsmiddel som dimethylformamid og dimethylsulfoxid anvendes. Reaktionen kan fordelagtigt udføres under anvendelse af en basisk forbindelse som det dehydrohalogeneren-25 de middel. Den basiske forbindelse anvendt til reaktionen kan vælges blandt en hel række velkendte basiske forbindelser, herunder kaliumcarbonat, natriumcarbonat, natriumhydroxid, natriumhydrogencarbonat, natriumamid, natrium-hydrid, en tertiær amin som triethylamin, tripropylamin, 30 pyridin eller quinolin. Reaktionen kan også udføres under anvendelse af en alkalimetaliodid, f.eks. kaliumiodid eller natriumiodid som reaktionsaccelerator. Mængdeforholdet mellem en forbindelse med den almene formel 2 og en 11

DK 158225 B

forbindelse med den almene formel 3 ved den ovenfor nævnte reaktion er ikke undergivet særlige specielle restriktioner og kan passende variere inden for et stort område, men sædvanligvis er det ønskeligt, at den sidstnævnte anven-5 des i en ækvimolær mængde til et overskud fortrinsvis en ækvimolær mængde til 5 gange den molære mængde af den førstnævnte, mere foretrukkent en ækvimolær mængde til 1,2 gange den molære mængde af den førstnævnte forbindelse.

En forbindelse med den almene formel lc [hvori betegner 10 en alkanoyloxygruppe med 1 til 4 carbonatomer eller 3,4,5-trimethoxybenzoyloxygruppen ], fremstilles ved en fremgangsmåde, som er angivet i følgende reaktionsskema 2.

DK 158225 B

12

Reaktionsskema 2 oh /(ca2)e^ 0(eH,>£CH(CH,) N , M-R5 \ " “ X_2-/ \ f ^T], db)

i1 7, T

+ R'x~ eller (R1 )jO

(>i) (5) OR7 OCCH^CHCCH,)^^ j M-R5 \ R2 " i \ i

Pt\ iic) (X)n R* hvori r\ R^, R4, R^, X,^, m, n, Q, carbon-carbonbindin-gen ved 3- og 4-stillingen i carbostyrilskelettet og den substituerede stilling af sidekæden af OR7 ^(CH9)n\ I ^ Q 'v, 5 -0(CH2)ACH(CH2)mN^^ N-R^ R4 2 alle betegner det tidligere definerede, X betegner et halogenatom, og betegner en alkanoylgruppe med 1 til 4 carbonatomer eller 3,4,5-trimethoxybenzoylgruppen.

13

DK 158225 B

Således kan en omhandlet forbindelse med den almene for-5 mel lc opnås ved at omsætte et hydroxyalkoxycarbostyril-derivat med den almene formel lb med et syrehalogenid eller et syreanhydrid med den almene formel 4 eller 5.

Reaktionen af en forbindelse betegnet med den almene formel lb med en forbindelse med den almene formel 4 eller 10 5 kan udføres med eller uden et passende opløsningsmiddel og med eller uden en passende basisk forbindelse. Reaktionen udføres fortrinsvis i nærværelse af den basiske forbindelse.

Hvad angår opløsningsmiddel ved den ovenfor nævnte reaktion, 15 omfatter det aromatiske carbonhydrider, som benzen, toluen eller xylen, et halogeneret carbonhydrid som chloroform eller methylenchlorid, acetone, pyridin, dimethylsulfoxid og dimethylformamid. Med hensyn til den basiske forbindelse ved den ovenfor nævnte reaktion omfatter den tertiære 20 aminer som f.eks. triethylamin eller pyridin, natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller natriumhydroxid.

Mængdeforholdet mellem en forbindelse med den almene formel 4 eller 5 og forbindelsen betegnet med den almene formel lb kan være således, at den førstnævnte anvendes i 25 mindst en ækvimolær mængde af den sidstnævnte, fortrinsvis en ækvimolær mængde til 5 gange den molære mængde af den sidstnævnte.

Den ovenfor omtalte reaktion kan udføres ved en temperatur mellem stuetemperatur til 150°C, fortrinsvis i et område 30 imellem stuetemperatur til 100°C i adskillige timer til 15 timer.

14

DK 158225 B

Udgangsmaterialet anvendt ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, dvs. en forbindelse med den almene formel 2, omfatter kendte forbindelser (USA patentbeskrivelse 4 072 683) 5 eller omhandlede forbindelser og kan let fremstilles ved følgende reaktionsskema 3 og 4.

Reaktionsskema 3 OH f OR8 E2

V)A

UUo uQ

i-. . .

E~ i1 (6) C8> ,

Halogererende Halo erends middel middel v OH R2 OR8 R2 \i i η Hydrolyse MA, «- >m (7) (9) 1 2 15

DK 158225 B

♦·.

hvori R , R , X og carbon-carbonbindingen ved 3- og 4-stil-lingerne i carbostyrilskelettet alle er som betegnet ovenfor, den substituerede stilling af hydroxygruppen er en vilkårlig af 4-, 5-, 6 -, 7 - eller 8-stillingen af carbo- g 5 styrilskelettet, n' er et tal på 1 eller 2, R betegner en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer eller en alkanoyl-gruppe med 1 til 4 carbonatomer.

I reaktionsskemaet 3 kan en forbindelse med den almene formel 7 fås ved at omsætte en hydroxycarbostyril med den 10 almene formel 6 med halogenerende middel eller ved hydrolysering af en forbindelse med den almene formel 9, som fremstilles ved at omsætte en alkoxy- eller alkanoyloxycar-bostyril med den almene formel 8 med et halogenerende middel. Halogeneringsreaktionen omtalt ovenfor kan udføres 15 under anvendelse af kendte halogenerende midler. Eksempler på disse halogenerende midler er fluor, chlor, brom, iod, xenondi fluorid, sulfurylchlorid, natriumhypochlorid, chlor-undersyrling, bromundersyrling, blegepulver og iodchlorid. Mængden af halogenerende middel kan passende vælges inden 20 for et vidt område i overensstemmelse med det antal halogenatomer, der skal indføres i forbindelserne 6 eller 8.

Dersom der skal indføres et halogenatom, anvendes haloge-neringsmidlet sædvanligvis i en ækvimolær mængde eller i overskydende mængde, fortrinsvis 1 til 1,5 gange den mo-25 lære mængde af udgangsforbindelsen. Dersom der skal indføres to halogenatomer, anvendes halogenerende middel i en mængde 2 gange den molære mængde i et stort overskud, fortrinsvis 2 til 3 gange de anvendte mol af udgangsforbindelsen. Halogeneringsreaktionen udføres sædvanligvis i et 30 passende opløsningsmiddel som vand, methanol, ethanol, chloroform carbotetrachlorid, eddikesyre eller i blandinger heraf. Reaktionstemperaturen er ikke underkastet nogen særlig definition, og kan passende vælges inden for et bredt område, men sædvanligvis udføres reaktionen ved 35 temperaturer på omkring -20 °C til 100 °C, fortrinsvis 16

DK 158225 B

0°C til stuetemperatur. Reaktionen er løbet til ende i løbet af ca. 30 minutter til 20 timer.

Hydrolysen af en forbindelse med den almene formel 9 vari- 8 erer afhængig af typen af R i formlen 9 f.eks., dersom 8 5 R betegner en alkanoylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, udføres hydrolysereaktionen under de normale hydrolysebetingelser for hydrolyse af en ester. Hydrolysen kan således udføres i nærværelse af den basiske forbindelse som nat-triumhydroxid, caliumhydroxid, bariumhydroxid, natriumcar-10 bonat, kaliumhydrogencarbonat; en mineralsyre som svovlsyre eller saltsyre; en organisk syre som eddikesyre, aromatisk sulfonsyre, i et opløsningsmiddel som f.eks. vand, methanol, ethanol, acetone, dioxan, tetrahydrofuran eller benzen. Reaktionstemperaturen er sædvanligvis ved stuetem-15 peratur til 150°C, fortrinsvis fra 50 til 100°C. Reaktionen er løbet til ende i løbet af 1 til 12 timer. Dersom g R betegner en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, kan hydrolysereaktionen alternativt udføres under sædvanlige hydrolysebetingelser for ethere. Reaktionen kan således 20 udføres under anvendelse af aluminiumchlorid, bortrifluorid, bortribromid, hydrobromidsyre eller trimethylsilylchlorid som katalysator og i et opløsningsmiddel som f.eks. vand, methanol, ethanol, benzen, methylchlorid eller chloroform ved en temperatur i området fra 0 til 200°C, fortrinsvis 25 ved stuetemperatur til 120°C i adskillige timer til 12 timer. Ved begge hydrolysereaktioner er mængden af katalysator ikke specielt afhængig af nogen definition og anvendes sædvanligvis i overskud af den forbindelse 9, der skal hydrolyseres .

30

DK 158225 B

17

Reaktionsskema 4 R6 2 ^ 7 CH R r5 OCCH^CHCCHj^X-

VvS X^CH^MCCH,,)^1 X_1

U>n B («„ K

(10) (2) X 2 6 1 hvori R , R , R , X, X ,£ , m, n, carbon-carbonbindincen ved 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet og den substituerede stilling af sidekæden af R6 I 1 -0(CH7). CH(CH9) X1 2 X 2 m 5 alle betegner det ovenfor definerede, X^ betegner et halogenatom, den substituerede stilling af hydroxygruppen kan være en hvilken som helst 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-stilling i carbostyrilskelettet.

reaktionsskemaet 4 kan reaktionen af en forbindelse med 10 den almene formel 10 med en forbindelse med den almene formel 11 fortrinsvis udføres under anvendelse af en basisk forbindelse som et dehydrohalogenerende middel i et passende opløsningsmiddel ved stuetemperatur til 200°C, fortrinsvis ved 30 til 150°C i adskillige timer til 15 ti-15 mer. Eksempler på passende opløsningsmidler er en lavere alkohol som methanol, ethanol eller isopropanol; en keton som acetone eller methyl-ethyl-keton; en ether såsom dioxan,

DK 158225 B

18 diethylenglycol, dimethylether; en aromatisk carbonhydrid som f.eks. toluen eller xylen; dimethylformamid, dimethyl-sulfoxid og hexamethylphosphoryltriamid. Eksempler på den basiske forbindelse, der kan anvendes som dehydrohaloge-5 nerende middel, er natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natri- umcarbonat, kaliumcarbonat, natriummethoxid, natriumethoxid, kaliumethoxid, natriumhydrid, metallisk kalium, natrium-amid; en tertiær amin som f.eks. pyridin, quinolin, tri-ethylamin eller tripropylamin. I den ovenfor nævnte omsæt-10 ning kan et alkalimetaliodid som f.eks. kaliumiodid eller natriumiodid anvendes som reaktionsaccellerator. Mængden af forbindelsen betegnet med den almene formel 10 i forhold til forbindelsen med den almene formel 11 anvendt i det ovenfor omtalte reaktionsforløb er ikke specielt kritisk, 15 men det er ønskeligt, at den sidstnævnte anvendes i en æk-vimolær mængde eller mere, sædvanligvis 1 til 1,5 gange, fortrinsvis 1 til 1,2 gange af den molære mængde af den førstnævnte. En forbindelse med den almene formel 2, der anvendes som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge 20 opfindelsen, fås således. 1 reaktionsskemaerne 3 og 4 er de forbindelser, der er betegnet med de almene formler 6, 8 og 10, og som anvendes som udgangsmaterialer ved reaktionerne, sådanne, der har substituerede grupper, hvori betegner en alkylgruppe 25 med 1-6 carbonatomer, en alkenylgruppe med 2-4 carbonatomer, en alkynylgruppe med 2-4 carbonatomer eller en phenylalkyl-gruppe, hvori alkylgruppen har 1-4 carbonatomer, og disse forbindelser er hidtil ukendte forbindelser. Forbindelserne kan let fremstilles under anvendelse af en kendt hydro-30 xycarbostyril, hvori R betegner hydrogen, som udgangsmateriale og omsætte denne med et alkylhalogenid, et alkenyl-halogenid, et alkynylhalogenid eller et phenylalkylhalo-genid i nærværelse af en basisk forbindelse såsom et alkalimetal, f.eks. metallisk natrium eller kalium; et alkali-35 metalamid som f.eks. natriumamid eller kaliumamid eller

DK 158225 B

19 natriumhydrid i et passende opløsningsmiddel såsom benzen, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, hexamethylphosphoryltriamid ved en temperatur på 0-70°C, fortrinsvis 0 til stuetemperatur i 30 minutter til 5 12 timer, hvorefter man hydrolyserer den således dannede forbindelse under betingelser, der er lig med hydrolysen af en forbindelse med den almene formel 9, hvori alkylgrup-pen har 1-4 carbonatomer, vist i reaktionsskemaet 3. I den ovenfor nævnte reaktion kan mængdeforholdet mellem den ba-10 siske forbindelse, alkylhalogenid, alkenylhalogenid, al- kynylhalogenid eller phenylalkylhalogenid i forhold til udgangsmaterialet passende vælges inden for et bredt område, men anvendes sædvanligvis i en mængde på 2-10 gange antallet af mol, fortrinsvis 2 til 4 gange antallet af mol 15 af udgangsmaterialet.

Den ønskede forbindelse med den almene formel 1 kan således fremstilles.

Blandt de ønskede forbindelser med den almene formel 1 kan en forbindelse med den almene formel ld, hvori ^ og 20 m hver især betegner 1, og betegner en hydroxygruppe, fremstilles efter følgende reaktionsskema: 20

DK 158225 B

Reaktionsskema 5 2

Oz. 3- Q fiftr V

\ | A ii \2~ , CHpCH-CH2X · [ (X)„ 1Λ0 ^ ' i 0 (Σ). R‘ l<k (10) (13)

/i0H2)e\ 5 °H /(CH2V

ΕΪ N-R'' i / \ 5 N_/ 0CH2CHCH2Nnv^_^H-3? η4 rY"^ Ri| (j) ^ ^m-x, -- <»B 11 R (Id) 12 4 5 hvori R , R , R , R , X, n, Q, carbon-carbonbindingen ved 3- og 4-stillingen i carbostyrilskelettet og den substituerede stilling af hydroxygruppen alle er således som 4 5 defineret ovenfor, X betegner et halogenatom, Y beteg-

Λ 0H

/ \ <4 ner -CH-Cl·^ eller -CHCI^X , og de substituerede stillin-

0" /(CH2)qN

ger af sidekæden af -OCi^Y og -OCh^CHC^N^ ^N-R

I4 er en vilkårlig af 4-,5-, 6-, 7- eller 8-stillingen i carbostyrilskelettet.

DK 158225 B

21 I reaktionsskemaet 5 kan reaktionen af et hydroxycarbo-styrilderivat med den almene formel 10 med en epihalogen-hydrin med den almene formel 12 udføres i nærværelse af en passende basisk forbindelse, f.eks. en uorganisk basisk 5 forbindelse som natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natrium-carbonat, kaliumcarbonat, natriummethoxid, natriumethoxid, natriumhydrid, metallisk natrium, metallisk kalium, natriumamid eller en organisk basisk forbindelse som f.eks. pi-peridin, pyridin, triethylamin med eller uden et opløsnings-10 middel som f.eks. en lavere alkohol som methanol, ethanol, isopropanol; en keton som f.eks. acetone eller methylethyl-keton; en ether som f.eks. ether, dioxan, diethylengly-col, dimethylether; en aromatisk carbonhydrid som benzen, toluen, xylen; eller vand. Ved denne omsætning kan mæng-15 den af forbindelsen betegnet med den almene formel 12, der anvendes, vælges inden for et bredt område, men den anvendes sædvanligvis i en ækvimolær mængde eller mere, fortrinsvis 5-10 gange den molære mængde af forbindelsen med den almene formel 10. Reaktionen kan ske ved en tempe-20 ratur mellem 0 og 150°C, fortrinsvis ved 50-100°C. Ved den ovenfor nævnte reaktion reagerer epihalogenhydrin med den almene formel 12 med en hydroxygruppe af forbindelsen med den almene formel 10, hvorved man får forbindelser med (2,3-epoxy)propoxygruppen eller 3-halogen-2-hydroxypropoxy-25 gruppen. Sædvanligvis kan reaktionsproduktet fås som en blanding af disse forbindelser.

Det således opnåede reaktionsprodukt kan omsættes med en amin med formlen 3 som den er uden at foretage adskillelse eller rensning. Yderligere kan reaktionsproduktet om-30 sættes med en amin med formlen 3, efter at produktet er renset ved at anvende sædvanlige adskillelses-, omkrystallisations- eller søjlechromatografiske metoder for at opnå en renset forbindelse, der har en 2,3-epoxypropoxygrup-pe eller en 3-halogen-2-hydroxypropoxygruppe.

DK 158225 B

22

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 13 med en forbindelse med den almene formel 3 kan udføres med eller uden et inert opløsningsmiddel, der sædvanligvis anvendes, ved stuetemperatur til 200°C, fortrinsvis 5 ved 60-120°C, og omsætningen er løbet til ende i løbet af flere timer til 24 timer. Ved den ovenfor omtalte omsætning omfatter eksempler på inerte opløsningsmidler ethere som f.eks. dioxan, tetrahydrofuran, ethylenglycol og di-methylether; aromatiske carbonhydrider såsom benzen, to-10 luen og xylen; lavere alkoholer som methanol, ethanol, isopropanol; polære opløsningsmidler som dimethylformamid, dimethylsulfoxid.

I den ovenfor beskrevne reaktion kan yderligere en almindelig basisk forbindelse tilsættes. Eksempler på sådanne 15 basiske forbindelser omfatter uorganiske forbindelser som f.eks. kaliumcarbonat, natriumcarbonat, natriumhydroxid, natriumhydrogencarbonat og natriumamid; og tertiære aminer som f.eks. triethylamin, tripropylamin, pyridin og quinolin. Mængden af de respektive forbindelser, der skal 20 omsættes, kan passende vælges inden for et bredt område, men sædvanligvis er det ønskeligt, at forbindelsen med den almene formel 3 anvendes i en ækvimolær mængde eller i overskud, fortrinsvis i ækvimolær mængde til 5 gange den molære mængde, mere foretrukken er 1 til 1,2 gange den mo-25 lære mængde af forbindelsen betegnet med den almene formel 13.

Blandt de ønskede forbindelser betegnet med den almene formel 1 kan en forbindelse betegnet med den almene formel lf, hvori R·*· betegner en alkylgruppe med 1-6 carbon-30 atomer, en alkenylgruppe med 2-4 carbonatomer, en phenyl-alkylgruppe, hvori alkylengruppen har 1-4 carbonatomer, fremstilles ved at omsætte en forbindelse, hvori betegner et hydrogenatom, med en halogenforbindelse betegnet med den almene formel 14 således som beskrevet i reak-

DK 158225 B

23 tionsskema 6 nedenfor:

Reaktionsskema 6 ?3 (CIiVq °N;CK2)iCHfCHP)r,;! \ | ^N-H5 \ *2" I— v i ** OOn Ξ *0 (le) Y R9X5 (1¾)

f (CH2}Q

o ( CH2) jCHi CH,) eN K — r5 x U o (X)n R> (lf) hvori R^, r\ R^, R^, X, -¾ , m, n, Q, carbon-carbonbin-dingen ved 3- og 4-stillingen i carbostyrilskelettet og den substituerede stilling ved sidekæden af

DK 158225 B

24 -O ( CH2) ^CK ( CH2) aH J ^N-R5 il R ‘ 9 alle betegner det ovenfor definerede, R betegner en al-kylgruppe med 1-6 carbonatomer, en alkenylgruppe med 2-4 carbonatomer, en alkynylgruppe med 2-4 carbonatomer; en phenylalkylgruppe, i hvilken alkylengruppen har 1-4 car- 5 5 bonatomer, X betegner et halogenatom.

Ved omsætningen af en forbindelse med den almene formel le med en forbindelse med den almene formel 14 er den anvendte mængde af sidstnævnte i molær mængde til 3 gange den molære mængde af den førstnævnte, fortrinsvis i ækvi-10 molær mængde til den førstnævnte. De samme reaktionsbetingelser til omsætning af forbindelser (hvori som defineret for de almene formler 6, 8 eller 10 betegner hydrogen-atom) med et alkylhalogenid, alkenylhalogenid, et alkynyl-halogenid eller et phenylalkylhalogenid kan også anvendes.

15 Den omhandlede ønskede forbindelse med den almene formel 1 kan også fremstilles ved reaktionsskemat 7. Således kan en forbindelse med den almene formel 1 fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel 10 med en forbindelse med den almene formel 15 i overensstemmelse med 20 kendt metode eller en analog metode.

DK 158225 B

25

Reaktionsskema 7 HO R1 2 3 4

O

(X)n H1 (10) 6 f /CH2\ ς + x (CH^cHrø,)^ ( y m-r5

Y

r4 (15) * /(c1_2)q\ C^CH^CHiCH^N^ I ^N-R5

\ r2 J

(X)n p_l 0 (la) 2 6 4 5 η 2 hvori R , R , R , R , R , X, Λ, m, n, Q, carbon-carbon- 3 bindingen ved 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet, 4 den substituerede stilling af hydroxygruppen og den sub- 5 stituerede stilling af sidekæden af

DK 1 58225 B

(CH.),, -0(CH2)t0H(CH2)mN^ | ^K-R3 26 i R4 alle er således som defineret ovenfor, betegner et halogenatom, en mesitylaxy- eller tosyloxygruppe. Dersom /{betegner 1, så kan og R'"’ danne en epoxyring gennem 5 oxygenatomet.

I reaktiomsskemaet 7 kan en omhandlet forbindelse med formlen 1 fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel 10 med en forbindelse med den almene formel 15, der let kan fremstilles ved velkendte frem-10 gangsmåder eller ved en fremgangsmåde analog med kendte fremgangsmåder. Når omsætningen af en forbindelse med den almene formel 10 udføres med en forbindelse med den almene formel 15, kan reaktionsbetingelserne ved omsætningen af en forbindelse 10 og en forbindelse med den almene 15 formel 11 således som vist i reaktionsskema 4 anvendes.

Yderligere kan man, når omsætningen af en forbindelse med den almene formel 15, hvori X^ og R^ danner en epoxygruppe gennem oxygenatomet, med en forbindelse med den almene formel 10 anvende de reaktionsbetingelser, der anvendes 20 ved omsætningen af en forbindelse med den almene formel 10 med en forbindelse med den almene formel 12 således som vist i reaktionsskema 5. I disse tilfælde anvendes mindst en ækvimolær mængde af en forbindelse med den almene formel 15 i forhold til forbindelsen med den almene 25 formel 10, fortrinsvis ækvimolær til 3 gange den molære mængde af den sidstnævnte.

DK 158225 B

27 -editionsskema 8 f _(CH2)q

Q(CH2),CH(CH2)mH^ | ^HH

\ R2 . Έ k

Vy^ (16) Λ κ11χ8 or (r11)2° H^il\ \ (18) (19) / CX)° r1 R6 \

R10X7 / V /^‘VqX

(17) / 0(CK2),CH(CH2)m\ I /-» ' /^2^. 10|\ R2 R* o(oh ),cecc:-:?)_:-; . ,ν-r \ | \ ' “ XH—/ V i

?.2 (__I

pC\o (X)n Jl 0 ti« B5„ il _/(R12)c X9 -0 5 (-a) \/ (20) i · /(ch2}Q\ /ry(R )q

oxch^chcch,,)^_*~%J

\ *2 ^

PQ

/ h o (X}n Λ (li)

DK 158225 B

28 hvori r\ R^, R3, R4, R6, Χ,λ., m, n, Q, carbon-carbon- bindingen ved 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet og den substituerede stilling af sidekæden alle er som 7 8 9 defineret ovenfor; X , X og X betegner et halogenatom; 5 R·*·*3 betegner en ^-alkylgruppe, der har én substitueret gruppe som f.eks. en hydroxygruppe, en phenylgruppe eller en C, ,-alkanoyloxygruppe, Cx _-cycloalkylgruppe; R^* er J-“t· ^ O 12" en ^-alkanoylgruppe eller en benzoylgruppe; R betegner et halogenatom, en C^_^-alkylgruppe eller en C^_^-alkoxy-10 gruppe; q betegner 0 eller et tal på 1 til 3.

I reaktionsskemaet 8 kan udgangsmaterialet med den almene formel 16 let opnås ved at omsætte en forbindelse (svarende til den almene formel 3, hvori R3 betegner hydrogenatom) med en forbindelse med den almene formel 2, således 15 som vist i reaktionsskema 1. Yderligere kan en forbindelse med den almene formel 16 også fremstilles ved katalytisk reduktion for at debenzylere en forbindelse svarende til den almene formel 1, hvori R3 betegner en benzyl-gruppe.

20 Debenzyleringen kan udføres under betingelser lig med dem

anvendt til almindelig katalytisk reduktion. En sådan reaktion kan udføres i et inert opløsningsmiddel. Eksempler på opløsningsmidler omfatter vand, lavere alkohol såsom methanol, ethanol eller isopropanol, ethylacetat, eddike-25 syre, toluen.og xylen. Eksmpeler på den anvendte katalysator er palladium-carbon, palladium-sort, platin og Raney nickel. Debenzyleringen udføres ved et tryk på 1-30 atm., fortrinsvis 1-3 atm., ved stuetemperatur til 60 °C

1 30 minutter til 6 timer. Ved omsætningen af en forbin-30 delse med den almene formel 16 med en kendt forbindelse med den almene.formel 17 kan de samme reaktionsbetingelser som for omsætningen af en forbindelse'med den almene formel 2 med forbindelse med den almene formel 3 anvendes. Yderligere kan ved omsætningen af en forbindelse med den almene

DK 158225 B

29 formel 16 med en kendt forbindelse med den almene formel 18 anvendes de samme reaktionsbetingelser som for omsætningen af en forbindelse med den almene formel lb med en forbindelse med den almene formel 4 ellår 5 således som 5 vist i reaktionsskema 2.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 16 med en forbindelse med den almene formel 20 udføres med eller uden et basisk kondenseringsmiddel i et passende inert opløsningsmiddel. Eksempler på inerte opløsningsmidler om-10 fatter en aromatisk carbonhydrid som benzen., toluen eller xylen; en lavere alkohol som methanol, ethanol, propanol og butanol; pyridin, acetone, dimethylsulfoxid, dimethyl-formamid ellér hexamethylphosphoryltriamid. Eksempler på basiske kondenserende midler omfatter natriumcarbonat, 15 kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, kaliumhydrogen- carbonat, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumhydrid, kaliumhydrid og triethylamin.

Mængden af anvendt forbindelse med den almene formel 20 er mindst en ækvimolær mængde i forhold til forbindelsen 20 med den almene formel 16, fortrinsvis ækvimolær til 3 gan ge den molære mængde af den sidstnævnte. Reaktionen kan udføres ved stuetemperatur til 180 °C, fortrinsvis ved 100 - 150 °C i 3 til 30 timer.

DK 158225 B

30

Reaktionsskena 9 6 ? .(CH.Jn-0H i χ i

OCCH-J.CHCCE,)^ 2 9 OCCH^CHCCH^X

% d ~ * 3 A-CH \ CJL. λ '0 <«n 'l

<»n i1 R

(21) \ / (2) , \ / Q '

Halogenerende \ / ,(CH?)Q-X^ eller sulf o- \ / ^ ' nerende niddel \ J ^A-X9 •^/ -pO n ' Λ /· ,-vrj \ _·ν> oCcho.ch'ch,)^a_x9, - \ ? \ R” Λ' [ ’> (X) R1 (22) v 'n H2N-R13 (23)

1 (CH-)Q

o(c:-:2) tcH(0Hz)^ N_J__/M'3 \ f2 **

fO

ί,v^ *=>” 1 ^

DK 158225 B

31 hvori R1, R2, R4, R6, X,£, m, n, Q, carbon-carbon-bindingen ved 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet og den substituerede stilling i sidekæden alle er således som defineret ovenfor, A betegner en ethylengruppe, der 5 kan have en C, .-alkylgruppe som en substitueret gruppe; g i X betegner et halogenatom eller mesityloxy- eller tosyl-oxygruppen, der kan foretage en substitutionsreaktion lig med et halogenatom; R^^ betegner en C^g-cycloalkylgruppe, en phenylgruppe, der kan have 1 til 3 substituerede grup-10 per valgt blandt gruppen bestående af et halogenatom, alkylgruppe og C^_^-alkdxygruppe eller en ^-alkylgruppe med en C^_^-alkanoyloxygruppe, hydroxy og phenylgruppe.

Som vist i reaktionsskema 9 fremstilles en forbindelse med den almene formel 22 ved at omsætte en forbindelse 15 med den almene formel 21 med et halogenerende middel eller et sulfoneret esterificeringsmiddel og ved at omsætte en forbindelse med den almene formel 2 med en forbindelse med den almene formel 24. En forbindelse med den almene formel 21 fremstilles ved at omsætte en forbindelse 20 med den almene formel 2 med en forbindelse med den almene formel (ch2)q-oh (23a)

^ A-OH

(hvori Q og A betegner det ovenfor definerede).

Mere specielt kan en omsætning af en forbindelse med den almene formel 2 med en forbindelse med den almene formel 25 24 eller 25a, der fremstilles ved en kendt metode eller ved analoge metoder, udføres under de samme reaktionsbetingelser som for omsætning af en forbindelse med den almene formel 2 med en forbindelse med den almene formel 3.

32

DK 1.58225 B

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 21 med et halogenerende middel udføres i et passende inert opløsningsmiddel. Eksempler på sådanne opløsningsmidler omfatter en ether som f.eks. dioxan eller tetrahydrofu-5 ran; en halogeneret carbonhydrid som chloroform eller me-thylenchlorid. Eksempler på halogenerende midler omfatter N,N-diethyl-l,2,2-trichlorvinylformamid, phosphorpentachlo-rid, phosphorpentabromid og phosphoroxychlorid.

Mængden af anvendt halogenerende middel er mindst to gan-10 ge den molære mængde af en forbindelse med den almene formel 21, og sædvanligvis anvendes der et overskud. Omsætningen udføres ved stuetemperatur til 100°C, fortrinsvis ved 40-70°C i 1 til 6 timer.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 21 15 med et sulfoneret esterificeringsmiddel udføres i nærværelse af et basisk kondenserende middel i et passende inert opløsningsmiddel. Eksempler på sådanne inerte opløsningsmidler omfatter en aromatisk carbonhydrid som f.eks. benzen og toluen. En ether sora dioxan og tetrahydrofuran, py-20 ridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, hexamehtylphos-phoryltriamid. Eksempler på sulfonerede esterificerings-midler omfatter et alkansulfonylhalogenid son mesitylchlo-rid, mesitylbromid og tosylchlorid eller aryIsulfonylha-logenid.

25 Eksempler på kondenserende midler er tertiær amin som tri-ethylamin, pyridin eller Ν,Ν-dimethylanilin, natrium-hydrogencarbonat, kaliumhydrogencarbonat, natriumcarbonat, kaliumcarbonat.

Mængden af anvendt sulfoneret esterificeringsmiddel er 30 mindst 2 gange den molære mængde af en forbindelse med 33

DK 158225 B

den almene formel 21, fortrinsvis 2-4 gange den molære mængde. Omsætningen udføres ved fra -30 °C til 100 °C, fortrinsvis ved 0-50 °C i 1 til 15 timer.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 22 5 med en forbindelse med den almene formel 23 udføres med eller uden et basisk kondenserende middel i et velegnet inert opløsningsmiddel. Eksempler på inerte opløsningsmidler indbefatter en lavere alkohol som f.eks. methanol, ethanol, isopropanol og butanol, et aromatisk carbonhy-10 drid såsom benzen, toluen og xylen, eddikesyre, ethylace- tat, dimethylsulfoxid, dimethylformamid og hexamethyl-phosphoryltriamid. Eksempler på basiske kondenserende i midler omfatter natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natrium-hydrogene arbonat , natriumhydroxid, kaliumhydroxid, na-15 triumethylat, natriummethylat, pyridin og triethylamin.

Mængden af anvendt forbindelse med den almene formel 23 er mindst en ækvimolær mængde af en forbindelse med den almene formel 22, fortrinsvis en ækvimolær til 5 gange den molære mængde af Iden sidstnævnte.

20 Omsætningen udføres ved 40-120 °C, fortrinsvis ved 70-100 °C i 1 til 15 timer.

Reaktionsskema 10 f f /tCH2>Q\

O ( CH2) ZCE ( CH2 )nNH2 O (CH2) ^CH ( CH2 ) mN\|_/N-R J

\ R2 , \ R2 R4 LI xio-<ch2>^ Vi

pjf] V-R13 ViV

?i'xQ xio-a ^ vvv {X)* ix (25) «η U 0

0Λ K

(25) dj)

DK 158225B

34 hvori r\ R2, R^, R6, R^, X, , m, n, Q, A, carbon-carbon- bindingen ved 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelet-tet og den substituerede stilling af sidekæden alle er således som defineret ovenfor, betegner et halogen- 5 atom eller en mesityloxy- eller tosyloxygruppe, der kan foretage substitutionsreaktion lig med et halogenatom.

Udgangsmaterialet af forbindelserne med den almene formel 25 og 26 kan fremstilles ved kendte fremgangsmåder eller analoge fremgangsmåder.

10 Ved omsætningen af en forbindelse med den almene formel 25 med en forbindelse med den almene formel 26 kan anvendes reaktionsbetingelserne for omsætningen af en forbindelse med den almene formel 22 med en forbindelse med den almene formel 23 således som vist i reaktionsskema 9.

15 Dersom det er nødvendigt, kan forbindelserne med de almene formler la, lg, lh, li og 1j, der fremstilles ved fremgangsmåden-vist i reaktionsskemaerne 7-10, omdannes til de tilsvarende esterformer ved alkanoylering eller 3,4,5-trimethoxybenzolyering af en forbindelse svarende 20 hertil, hvori R° betegner hydroxygruppen, ved en fremgangsmåde, som er nævnt i reaktionsskema 2.

Yderligere kan blandt de omhandlede carbostyrilforbindel-ser med den almene formel 1, hvor carbon-carbonbindingen ved 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er en en-25 keltbinding, omdannes til en forbindelse, hvori carbon- carbonbindingen ved 3- og 4-stillingerne er en dobbeltbinding ved at dehydrogenere den førstnævnte.

Alternativt kan blandt de carbostyrilforbindelser med den almene formel 1 en forbindelse, hvori carbon-carbonbindin-30 gen ved 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er en

__ DK 158225 B

35 dobbeltbinding, omdannes til en forbindelse, i hvilken carbon-carbonbindingen ved 3- og 4-stillingerne er en enkeltbinding og også uden at have halogenatomer, alke-nylgrupper og alkynylgrupper ved katalytisk reduktion af 5 den førstnævnte.

De omhandlede forbindelser med den almene formel 1 kan let omdannes til deres syreadditionssalte ved omsætning med farmaceutisk acceptable syrer. Eksempler på sådanne syrer omfatter uorganiske syrer som saltsyre, svovlsyre, 10 phosphorsyre og hydrogenbromidsyre; organiske syrer som oxalsyre, maleinsyre, ravsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre og benzoesyre. De omhandlede forbindelser fremstillet ved de forskellige ovenfor nævnte omsætninger kan let isoleres og renses ved sædvanlige adskillelsesmeto-13 der som f.eks. opløsningsmiddelekstraktion, fortynding, omkrystallisation, søjlechromatografi og præparativ tyndtlagschromatografi.

De omhandlede forbindelser omfatter også deres optiske i-somere.

20 Som antihistaminvirkemidler og centralnervekontrollerende midler kan de omhandlede forbindelser med den almene formel 1 anvendes i form af farmaceutiske præparater sammen med sædvanlige farmaceutisk acceptable bærestoffer. Eksempler på bærestoffer, der anvendes, afhænger af den ønskede 25 form for farmaceutisk præparat og omfatter fortyndings- eller hjælpemidler som fyldstoffer, fortyndingsmidler, bindemidler, befugtningsmidler, henfaldsmidler, overfladeaktive midler og smøremidler.

Der er ingen speciel restriktion med hensyn til admini-30 streringsenhedsformerne, og forbindelserne kan anvendes i hvilken som helst ønsket enhedsform som antihistaminvirkemiddel og som centralnervekontrollerende middel, og ty-

DK 158225 B

36 piske enhedsformer omfatter tabletter, piller, pulvere, safter, suspensioner, emulsioner, granuler, kapsler, suppositorier, injektioner (opløsninger og suspensioner) og salver, der fremstilles på almindelig måde, som er velkendt 5 inden for den farmaceutiske industri, idet man kan fremstille præparater med f.eks. hurtig eller protraheret frigivelse af den aktive forbindelse.

Mængden af forbindelser med den almene formel 1 eller syreadditionssaltene heraf til fremstilling af de antihista-10 minvirkende præparater og de centralnervekontrollerende præparater er ikke specielt begrænset, og den kan passende vælges inden for et bredt område, idet den sædvanligvis udgør 1 til 70 væqt-% af hele præparatet.

Dosis af det anvendte omhandlede antitiistaminvirkende præ-15 parat og centralnervekontrollerende præparat vælges sædvanligvis afhængig af administreringsmåden, formålet og symptomerne, og sædvanligvis administreres de omhandlede farmaceutiske præparater på en sådan måde, at der opnås 40 pg - 2 mg/kg pr. dag af den omhandlede forbindelse med 20 formlen 1 eller syreadditionssalt heraf i 3-4 gange om dagen.

Resultaterne af de farmakologiske undersøgelser af de omhandlede forbindelser er vist nedenfor.

I Antihistaminvirkninq-forsøq 25 Som forsøgsmetode til at bestemme antihistaminvirkningen af en forbindelse in vitro bruges en metode, hvor en isoleret ileum af et marsvin anvendes.

Et hanmarsvin, der vejer 300 til 500 g, aflives ved af-blødning. En ileum på 15 cm udtaget fra det ileocoecale 30 område dyppes i Tyrode's opløsning (der fremstilles ud

DK 158225 B

37 fra 0,8 g NaCl, 0,2 g KC1, 0,2 g CaCl2, 1,0 g glucose, 1,0 g NaHCOj, 0,065 g NaH2P04, 2 H20 og 0,2135 g MgCl2, 6 H20 til ialt 1000 ml ved at tilsætte vand). Herefter opskæres ileumvævet i en længde på 2,5 til 3,0 cm og op-5 hænges i et organbad fyldt med 30 ml Tyrode's opløsning.

Organbadet holdes ved en temperatur på 36°C og der gennem-luftes med en blandet gas bestående af 5¾ C02 og 95¾ 02· 10 minutter efter gennemblæsningen tilsættes 10 ^ M histamin til badet for at undersøge vævets følsomhed, og en re-10 aktionskurve (kontrol) med hensyn til doseringen af histamin opnås. Efter doseringen af histaminreaktionskurven -6 (kontrol) er blevet konstant, sættes 10 g/ml af den forbindelse, der skal undersøges, til badet, og yderligere histamin tilsættes 5 min. senere for at få en dosis-reak-15 tionskurve. Sammentrækningen af ileum opskrives på en op- tegningsrecorder gennem en isotonisk transducer (TD-112S fremstillet af Nihon Koden). Antihistaminvirkningen af forsøgs forbindelsen bestemmes som en pA2~værdi ved "Van Rossam"-metoden (J.M. Van Rossam: Arch. Inst. Pharmacodyn., 20 143, 299 (1963)) udtrykt på den måde, at maksimumkontrak tion af ileum forårsaget af histamin vist på kontrolkurven er 100¾. Resultaterne er vist i tabel 1.

Undersøgte forbindelser (Omhandlede forbindelser nr. 1-39) 25 Forbin- delse nr. Forbindelse 1 5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]~ 3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid 2 7-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- 30 3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid 3 8-chlor-5-£2-hydroxy-3-[4-(4-chlorphenyl)-pipérazinyl]propoxy3-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid

DK 158225 B

38

Forbin- delse nr. Forbindelse 4 6,8-dichlor-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazi-nyl)propoxy-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydro- 5 chlorid 5 5-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyrildihydrochlorid 6 7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyrildihydrochlorid 10 7 l-methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)- propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid 8 l-benzyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid 9 l-methyl-5-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- 15 3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid 10 5-£4-[4-{4-methylphenyl)piperazinyl]butoxy} - 3.4- dihydrocarbostyril 11 l-allyl-5-i2-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)-piperazinyl]propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril 20 12 l-benzyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- 3.4- dihydrocarbostyril 13 4-methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-carbostyril 14 7-[3-(4-benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-di- 25 hydrocarbostyril 15 7-{3-[4-(4-methylphenyl)piperazinyl]propoxy} - 3.4- dihydrocarbostyril 16 7-L3-[4-(4-chlorphenyl)piperazinyl]propoxyj- 3.4- dihydrocarbostyril 30 17 7-{3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]-propoxy^- 3.4- dihydrocarbostyril 18 7-{3-[3-methyl-4-(4-chlorphenyl)piperazinyl]-propoxy3-3,4-dihydrocarbostyrildihydrochlorid 19 8—[3—(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihy- 35 drocarbostyril 20 5-[2-acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- 3.4- dihydrocarbostyril 21 5-[2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-3-(4-phenylpiperazinyl )propoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril 40 22 7-i3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazinyl]propoxy^- carbostyrildihydrochlorid J9

DK 158225 B

Forbin- delse nr. Forbindelse 23 l-(2-propynyl)-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)pro- proxy]-3,4-dihydrocarbostyrildihydrochlorid 5 24 7-£3-[4-(3-fluorphenyl)piperazinyl]propoxy$- 3.4- dihydrocarbostyril 25 7-[2-methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- 3.4- dihydrocarbostyril 26 4-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]carbostyril 10 27 4-phenyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- carbostyril 28 6-chlor-8-brom-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)pro-poxy]-3,4-dihydrocarbostyrildihydrochlorid 29 7~£.3 — [4—(3,4,5- trimethoxy phenyl) piperazinyl]- 15 propoxy3-3,4-dihydrocarbostyrildihydrochlorid 30 5-[3-(4-cyclohexylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 31 5-[3-(4-phenylhomopiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 20 32 5-(3-[4-(2-acetyloxyethyl)piperazinyl]-propo- xy3-3,4-dihydrocarbostyril 33 5-(.3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinylIpropoxyj - 3.4- dihydrocarbostyril 34 5-[3-(4-acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihy- 25 drocarbostyril 35 5-[3-(4-benzoylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 36 6-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]carbostyril 37 7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]carbostyril 30 38 l-hexyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- 3.4- dihydrocarbostyrildihydrochlorid 39 7-£3-[4-(3-chlorphenyl)piperazinyl]propoxy5 - 3.4- dihydrocarbostyril

DK 1 58225 B

40 TAB3L 1

Undersøgt for- · πΔ Undersøgt for- .

"bluds2.sθ nr, * 2 "binde Ise nr*« 2 1 8,08 21 9,04 5 .2 7,75 22 7,93 3 8,31 23 9,23 4 8,95 24 9,59 5 8,87 25 9,21 6 9,34 26 8,66 lo 7 9,88 27 9,01 8 10,80 28 9,64 9 10,58 29 8,57 10 8,50 30 7,35 11 9,21 31 9,58 15 12 8,21 32 7,52 13 9,39 33 7,02 14 9,10 34 7,24 15 9,43 35 8,53 16 9, 63 3o 7,99· 2 o 17 9,06 37 9,53 • 18 8,66 38 8,93 19 7,99 39 9, 74' 20 8,91

DK 158225 B

41

Til sammenligning undersøgtes forbindelserne: A. 6-[3-(dimethylamino)propoxy]-4-phenyl-3,4-dihydrocarbo-styril (fra USA patentskrift nr. 3 994 900) B. 7-[3-4-[2-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy) ethylIpiperazi-

5 nylpropoxy]-4-methylcarbostyril (forbindelse fra CH

patentskrift nr. 514611) C. 5-[2-hydroxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)propoxy]-3,4-di-hydrocarbostyril (forbindelse fra Jour. of Med. Chem.

Vol. 17, nr. 5 p. 529-533 1974) 10 Forbindelserne gav ved ovennævnte antihistaminforsøg pA£-værdier på henholdsvis A 5,17; B 6,80 og C 5,20.

Ved pA2~værdier forstås den negative logaritme til den molære koncentration af en antagonist, i dette tilfælde et antihistamin. Denne molære koncentration fås ud fra dosis-15 responskurverne, der afbilder virkningen af en agonist A i nærværelse af den tilsvarende antagonist B. Et antihistaminmiddel med en større pA^-værdi udviser således en kraftigere antihistaminvirkning, og da pA2 er en logaritmisk funktion, er en forskel på 1,00 i disse værdier for 20 to sammenlignede forbindelser en ti-fold forskel i styrke på de to forbindelser.

II- Anæstesi- og søvnforøqende virkning A Halothan anæstesiforøqende virkning

Hanmus af ddy-stammen med 20 g legemsvægt anvendes. En 25 forsøgsgruppe bestod af 10 mus. En vandig gummi arabicum-suspension af forsøgsforbindelsen (80 mg forbindelse, der skal undersøges, og 1 g gummi arabicum/100 ml fysiologisk NaCl-opløsning) administreres peroralt til hver mus i en

DK 158225 B

42 dosis på 8 mg forsøgsforbindelse/kg legemsvægt. En time efter administreringen anbringes hver mus i gasrespirationskammer (13 x 13 x 24 cm) og oxygengas indeholdende 4?ό ha-lothan [2-brom-2-chlor-l,1,1-trifluorethan] ledes ind i 5 kammeret med en hastighed på 2 liter/min. i 3 minutter.

En anæsteseret mus udtages fra kammeret, og tiden mellem tilførsel af anæstesien til musen vågner op måles med vride-refleksen som index. Musene i kontrolgruppen administreredes 1¾ gummi arabicum i vandig fysiologisk opløsning per-10 oralt i en dosis på 0,1 mg/10 g legemsvægt. [Litteraturhenvisning: M.J. Turnbull og J.W. Watkins: Br. J. Pharmac., 58, 27-35 (1976)].

Resultaterne kan findes i tabel 2.

DK 158225 B

43 TA33L 2 (Dosis: 8 mg/kg)

Undersøgt Undersøgt forbindelse forbindelse 5 nr. Tid (min,) nr.__Tid (min.) 1 3,3 ± -,9 21 8,1 ± 3,9 2 11,7 ± 5,o 22 10,4 ± 4,1 3 7,9 ± 3,4 23 7,δ ± 4,2 4 7,4 ± 2,7 24 11, 6 ± 6,7 lo 5 15,9 ± 7,9 25 7,8 ± 3,3 6 16,8 ± 5,2 26 8,5 ± 3,7 ' 7 8,9 ± 2,4 27 7,8 ± 3,2 8 7,5 ± 3,3 28 10,2 ± 5,8 9 9,5 ± 3,2 29 9,3 ± 4,4 15 10 7,9 ^ 3,7 30 7,-9 ± 3,.7 11 6,3 ± 2,2 31 8, 2 ± 3,9 12 7,5 ± 3,5 32 7,9 ± 3,1 13 8,1 ± 2,7 33 7,4 ± 2,6 14 7,5 ± 4,3 34 7,8 ± 3,4 2o 15 12,7 ± 3,5 35 8,2 ± 3,7 lo 11,4 ± 5,5 36 15,3 3,1 17 13,6 ± 5,2 37 13,1 ± 6,0 18 3,4 ±2,5 39 15,0-2,9 19 9,3 ± 3,5 A 3,9 1 0,4 25 20 9 s ± 3,7 . B 3,9 - 0,7 c

DK 158225 B

44

Af ovenstående forsøg fremgår det, at de omhandlede forbindelser er ca. 2 gange kraftigere med hensyn til halo-than-anæstesiforøgende virkning i forhold til forbindelsen fra CH patentbeskrivelsen. Herudover udviser de omhand-5 lede forbindelser samme eller større antihistaminvirkning end det i CH patentet omhandlede derivat.

I forhold til forbindelsen i USA patentbeskrivelsen udviser de omhandlede carbostyrilderivater ca. 2 gange kraftigere halothan-anæstesiforøgende virkning, og også med hensyn til 10 antihistaminvirkning har de omhandlede forbindelser samme eller kraftigere virkning end den i nævnte patentbeskrivelse omhandlede forbindelse.

B Halothan anæstesiforøqende virkning

Samme fremgangsmåde som nævnt i II-A anvendes bortset fra, 15 at mængden af forsøgsforbindelse, der administreres per-oralt, forandres i fire trin med doser på 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg og 4 mg/kg for at måle forholdet mellem dosis og graden af anæstesiforøgende virkning.

Resultaterne er vist i tabel 3.

DK 158225 B

45 r->. 0\ r-i tr— 0\ h" *·* is iv *k ϋ ro ro oo un -=r ~ \ fc£j -Η Ή -Η +1 +1 +1

C OJ H t— VO O- VO

o co c\T vo* ro" oo

γΗ Η H iH fH

Η ΓΟ H OJ CO C— f-.*| — — ·· ·* « « 51 ro oj -=r -=r m co . "tg -H -H +1 +1 +1 Ή *—* ^ " ro ro vo H m m e <\i| «. » ·»»·»·>

O CT\ VO ΟΛ OJ CT\ CO

H

bC

c g LO LO in ΓΟ H r-f

Irf« S*j ·» «^ «V IV '•v ·» £ . ϋ| ojm ro oo oo ro

> ta -H -H +1 +1 -H -H

o εί h CO in co -=r vo

· I «V IV

rro pi i »v λ h ·» is in' — oo o to- vo

g - H

OL

δ

^ fcd C\ vo <H VO LO CO

ClL ·* ·* *·*.**·*

v^i CM CM CM CM CM CM

'* ' φ Εί Ή Ή +1 +1 +1 Ή if ni oom cm oj m vo roj m Λ Λ " * “ “ « os lo ίο in co in uo Η <5· o ^ ft i—i in m i—i r-ι vo ' fc£j| ·. ·. «»·'·· jg! mm oj oj m oj

εα -H -H +1 +1 -H -H

£2»

j VO rH CN Ln CO H

Ol m~‘ W *v ·ν ·» *s in m 43- in — in

O

O ®

03 H

Φ H ® tn o ό o h β in vo in cr\

φ <3 CJ *H CvJ

Ό t-i Η -P ft *

C η o ft h L

t-t β ft ft O β ,£2 Oft £-t ft in ft fc α £ o o o- ft f <0 ft o ft o ® η C o +3 H © 43 <5 Η β ti ti fc£ ' β dj © £ £ = = = Φ Φ ft ft £ £ cn ft -S ft

ί-! O £= H

Φ ft OO

ft N-^ '—' ft ΰ

DK 158225B

46 C Hexabarbital søvnforøqende virkning

Hanmus af ddy-stammen med 20-25 g legemsvægt suites i 24 timer. En forsøgsgruppe består af 10 mus. En vandig gummi arabicum-suspension af forsøgsforbindelsen (0,05 g forsøgs-5 forbindelse og 1 g gummi arabicum/100 ml fysiologisk NaCl-opløsning) administreres peroralt i doser nævnt i tabel 4. 1 time efter administreres 0,7¾ hexabarbital. Na-sal-tet administreres intraperitonealt i en dosis på 70 mg/kg legemsvægt. Tiden mellem søvnens påbegyndelse til opvåg-10 ning måles med vridningsrefleksen som index. (Litteraturhenvisning: A.M. Hjort, De E. J. Beer og D.W. Fassett; 0. Pharmac. Exptl. Ther., 63, 421 (1963)).

TABEL 4

Dosis Søvntid (min.)

Undersøgt forbindelse (mq/kq) (middel - standardafvigelse)

Omhandlet forbindelse

Fysiologisk saltvand - 36,52 - 10,15

Forbindelse 6 0,5 43,76 - 6,09 " 1,0 51,24 ΐ 11,75 " 2,0 54,11 - 7,80 " 4,0 65,13 - 11,59 " 8,0 85,83 - 12,24

Fysiologisk saltvand - 32,14 - 6,25

Forbindelse nr. 17 0,125 39,51 i 8,45 " 0,25 45,57 ΐ 10,05 " 0,5 51,77 - 6,60 1,0 56,92 - 6,13

Reference kendt forbindelse

Fysiologisk saltvand - 35,07 ~ 4,98

Haloperidol 4 43,01 - 19,22 " 8 46,83 - 13,94 " 16 66,81 - 14,32

DK 158225 B

47 III Evne til at hæmme kampinstinkt hos mus isoleret ale-_ne gennem længere tid_

Enkelte mus af ddy-stammen af 15-20 g legemsvægt opfostres adskilt i enkeltbure i 1 måned. En forsøgsgruppe béstår 5 af 10 par mus. Hvert musepar udvælges på den måde, at når en mus trænger ind i en anden mus's bur, og de to kæmper kontinuert i mere end 30 sekunder. ED^-værdierne udregnes ved at administrere de omhandlede forsøgsforbindelser til hver forsøgsgruppe mus. Forsøgsforbindelsens evne til 10 at hæmme kampinstinktet bestemmes som positiv, dersom den mus, der har fået forbindelsen, kun fortsætter med at kæmpe i 5 sekunder til 1 minut. Når en mus fortsætter med at kæmpe mere end 5 sekunder, skilles de for at få et færre antal sårede mus.

15 Litteraturhenvisning: C.Y. Yen, R.L. Stanger og N. Millman: Arch. Int. Pharmacodyn, 123, 179 (1959).

Resultaterne er vist i tabel 5.

TABEL 5

Undersøgt forbindelse ^50

Omhandlet forbindelse

Forbindelse nr. 5 1,28 (0,63 - 2,72) " 6 0,70 (0,51 - 1,12) » 9 1,52 (0,78 - 3,53) " 37 0,78 (0,22 - 1,38) " 39 0,96 (0,52 - 2,31) " 17 0,92 (0,38 - 1,59)

Reference forbindelse

Diazepam 7,29 (4,04 - 18,6)

DK 158225 B

48 IV Analqetisk virkning

Hanmus af ddy-stammen med 15-23 g legemsvægt anvendes.

En forsøgsgruppe består af 10 mus. Forbindelserne, der skal undersøges, administreres peroralt således som beskrevet 5 · foran under II. 50 minutter efter administreringen indsprøj tes 0,1 ml af en 0,6% eddikesyre vand opløsning/10 g legemsvægt intraperitonealt. I tilfælde, hvor musene administreres peroralt med referenceforbindelsen (haloperidol), foretages injektionen 110 minutter efter administreringen.

10 Antallet af vridende bevægelser efter 10 minutters forløb tælles igennem 10 minutter, og ED^g-værdien af de respektive forbindelser beregnes sammenlignet med antallet af vridende bevægelser udvist af kontrolgruppen. {Litteraturhenvisning: R. Koster, M. Anderson og E.I. Bebeer: Fed.

15 Proc., 18, 412 (1959)).

Resultaterne er vist i tabel 6.

TABEL 6

Undersøgt forbindelse 11^50 (mg/kg)

Omhandlet forbindelse

Forbindelse nr. 6 2,31 (1,53 - 3,46) " 37 1,52 (0,71 - 3,15) " 31 1,92 (1,28 - 4,31)

Kendt forbindelse

Haloperidol 2,31 (1,26 - 5,31) V Akut toxicitetsforsøg (LD,-g)

Mus af ddy-stammen med 20-22 g legemsvægt anvendes. En forsøgsgruppe består af 10 mus.

DK 158225B

49

Peroral administrering: Forbindelsen, der skal undersøges, opslæmmes i 1% gummi arabicum fysiologisk NaCl vandig opløsning .

Intravenøs administrering: Forbindelsen, der skal under-5 søges, opløses i 50% propylenglycol vandig opløsning.

Resultaterne er vist i tabel 7.

DK 158225 B

50 • is β -p ® 03 * £ S ^ ^0 £ c a d

ø ,4 O CM m MO CO CO · -P

> \ m ki σ> h -i in β ø

cc&fl w -J w ni ni β I

β ε .

-p w Ό Ό S S3 *3 ' m · ® f 3 β d g 03 S 03 03 § H 3 S ® §

p Ό S

H g£) β 2 .

cd ,4 o o o o m τΙ Λ

β "v. C\ lf\ O M3 W I P

o to Q M3 H CD O' β £ H’ ri Od

0 w VI

Q, O

G) 03 x) H <D O H *d 43 13 fl

O β O

s ^ ^ >

rH ^ S

rv o p O <i" O CO Ό σ\ £ d

O |> \ <3* CM ri r) m UT\ O

Ά cd fco pj -i in cm cm u P β £ 23 0) β % ~ £ o H 5 3 Γτ» d ta fea j 3 «n -y S s ώ \ ffl I «> II M 0

Η &0 t4 O

Cd p O O Ό CO O Sh C0- β \ CM O o 03 S I o

OfcO GN O CM CO CO β β β 2 Η Η P ® o ® >

p, *H O

β ^ •H £

£ O

'd 03 cd 03 (D Q3 H ® 03 03 d £ HH ^ m <D 0 ♦· O 0 χ} «d vO fc— C3 - H 0 β-Ρ ri ri >Λ H fA CQ 0 03 Η -Η H. P. ®.

P P u ® w -° β β β ·β · _« _ • O O β β <i-{ Ch © H øm

03 β3 *H

p -PH β Ό fcO

fcO Φ ø O £ β o Q Η Ό 'H d 8

ø XS β ft > H

β β Η Pø I rn

ø GJ^ Τί N O

Ό *β β S 2 tsC

c £ O 0 -Η M s

D O fø [4 0 νβ H

i 51

DK 158225 B

I det følgende angives referenceeksempler på fremstilling af forbindelser, der anvendes som udgangsmaterialer ved fremstilling af de omhandlede forbindelser.

REFERENCEEKSEMPEL 1 5 20,5 g 5-acetyloxy-3,4-dihydrocarbostyril opløses i 200 ml eddikesyre. Denne opløsning omrøres under afkøling med vand, og 60 ml eddikesyre indeholdende 16 g brom tilsættes dråbevis i løbet af 30 minutter, og omsætningen udføres i 2 timer ved samme temperatur. Reaktionsblandingen 10 udhældes i 300 ml vand og henstår i 3 timer, og de således udfældede krystaller fraskilles ved filtrering og omkrystalliseres med methanol, hvorved man får 21 g 8-brom-5-acetyloxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, der smelter ved 237-239°C.

15 De således opnåede 21 g 8-brom-5-acetyloxy-3,4-dihydrocarbostyril opslæmmes i 150 ml 8 N saltsyre. Dispersionen opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer, hvorefter man afkøler. Det således dannede uopløselige materiale fraskilles ved filtrering, der vaskes med vand og tørres og om-20 krystalliseres med methanol-vand, hvorved man får 14 g 8-brom-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller med smeltepunkt 212-213°C.

REFERENCEEKSEMPEL 2 16,4 g 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril opløses i 300 ml 25 eddikesyre. Denne opløsning omrøres ved stuetemperatur, og 50 ml eddikesyreopløsning indeholdende 7 g chlor tilsættes dråbevis, og omsætningen fortsætter i 3 timer under omrøring. Reaktionsblandingen udhældes i 500 ml vand, og blandingen henstår i 1 time, hvorefter det dannede bund-30 fald fraskilles ved filtrering, vaskes med vand og tørres. Omkrystallisation med ethanol-vand giver 13,5 g 6-chlor-

DK 158225 B

52 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, der smelter ved 209-210°C.

REFERENCEEKSEMPEL 3 16.4 g 5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril opløses i 300 ml 5 eddikesyre. Denne opløsning omrøres ved stuetemperatur, og 80 ml eddikesyreopløsning indeholdende 14,0 g chlor tilsættes dråbevis, og reaktionen fortsætter i 3 timer under omrøring. Lige som beskrevet i referenceeksempel 2 om-krystalliseres de rå krystaller med methanol, hvorved man 10 får 16 g 6,8-dichlor-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, der smelter ved 259-260°C.

REFERENCEEKSEMPEL 4 35.4 g 7-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril opløses i 300 ml 15 eddikesyre. Denne opløsning omrøres under isafkøling, og 100 ml eddikesyreopløsning indeholdende 27 g sulfurylchlo-rid tilsættes dråbevis, og blandingen henstår natten over. Reaktionsblandingen udhældes i 1 liter isvand, og det således dannede bundfald fraskilles ved filtrering, vaskes 20 med vand og tørres. Omkrystallisation med methanol giver 30 g 6-chlor-7-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, der smelter ved 212°C.

De således opnåede 30 g 6-chlor-7-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril opslæmmes i 300 ml 47SS vandig hydrogenbromidsyre-25 opløsning, og der opvarmes i 4 timer under tilbagesvaling.

Efter afkøling af reaktionsblandingen fraskilles den uopløselige rest ved filtrering, og der vaskes med vand og tørres. Omkrystallisation med methanol-chloroform giver 25 g 6-chlor-7-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af 30 farveløse nålelignende krystaller, der smelter ved 264-266°C.

DK 158225 B

53 REFERENCEEKSEMPEL 5 35 g 8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril opløses i 200 ml eddikesyre. Denne opløsning omrøres under afkøling, og 100 ml eddikesyreopløsning indeholdende 16 g chlor tilsættes, 5 og blandingen henstår natten over. Reaktionsblandingen udhældes i 1 liter vand, og det således dannede bundfald fraskilles ved filtrering, vaskes med vand og tørres. Omkrystallisation med chloroform giver 42 g 5,6-dichlor-8-methoxy- 3.4- dihydrocarbostyril i form af svagt rødlige nålelignen-10 de krystaller, der smelter ved 201-202°C.

De således opnåede 42 g 5,6-dichlor-8-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril opslæmmes i 500 ml 47?ό vandig hydrogenbromid-syreopløsning, og der opvarmes i 4 timer med tilbagesvaling. Efter afkøling af reaktionsblandingen fraskilles den uop-15 løselige rest ved filtrering, og der vaskes med vand og tørres. De således opnåede rå krystaller omkrystalliseres med methanol, hvorved man får 29 g 5,6-dichlor-8-hydroxy- 3.4- dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, der smelter ved 233-235°C.

20 REFERENCEEKSEMPEL 6

Lige som beskrevet i referenceeksempel 5 fås dér 8-brom- 5-hydroxycarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller (omkrystallisation med methanol) med smeltepunkt 266-267°C (dekomponering).

25 REFERENCEEKSEMPEL 7 22,7 g 8-brom-5-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril og 25 g cuprochlorid blandes med 100 ml dimethylsulfoxid, og der opvarmes ved 135-140°C under omrøring i 4 timer. Efter at reaktionen er løbet til ende, blandes reaktionsblandingen 30 med 200 g is og 50 ml koncentreret saltsyre, og der omrøres

DK 158225 B

54 ved stuetemperatur i 1 time. De således dannede krystaller fraskilles ved filtrering, vaskes med fortyndet saltsyre og herefter med vand, og der tørres. De opnåede rå krystaller omkrystalliseres med ligroin-benzen, hvorved man får 5 13 g 8-chlor-5-methoxy-3,4-dihydrocarbostyril i form af svagt orange nålelignende krystaller, der smelter ved 165°C.

De således opnåede 13 g 8-chlor-5-methoxy-3,4-dihydrocarbo-styril og 35 g aluminiumchlorid opslæmmes i 30 ml benzen, og der opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Reaktions-10 blandingen udhældes i isvand, og det dannede bundfald fraskilles ved filtrering, vaskes med vand og tørres. Omkrystallisation med isopropanol giver 8 g 8-chlor-5-hydroxy- 3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, der smelter ved 206-207°C.

15 REFERENCEEKSEMPEL 8 20.0 g 8-chlor-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og 18 g kaliumcarbonat opslæmmes i 160 ml isopropylalkohol, hvorefter 40 ml epichlorhydrid tilsættes, og omsætningen udføres ved 70-80°C i 6 timer. Reaktionsblandingen koncen- 20 treres under reduceret tryk, og den således opnåede remanens omrøres med 100 ml 2 N natriumhydroxid under afkøling.

Den uopløselige rest fraskilles ved filtrering, vaskes med vand og tørres. De rå krystaller omkrystalliseres med isopropanol, hvorved man får 18,5 g 8-chlor-5-(2,3-epoxypropo-25 xy)-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, der smelter ved 161-165°C.

REFERENCEEKSEMPEL 9 20.0 g 6-chlor-7-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og 3,7 g natriumhydroxid blandes med 100 ml methanol, og der opvar- 30 mes i 3 timer under omrøring, hvorefter der tilsættes 150 ml epichlorhydrin, og der opvarmes i 5 timer under tilbage-

DK 158225 B

55 svaling. Efter at reaktionen er løbet til ende, koncentreres reaktionsblandingen under reduceret tryk til tørhed. Den således opnåede remanens blandes med 100 ml 2 N natriumhydroxid, og der omrøres grundigt. Den uopløselige 5 remanens fraskilles ved filtrering, der vaskes med vand og tørres. De opnåede rå krystaller omkrystalliseres med methanol-ethanol, hvorved man får 19,7 g 6-chlor-7-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse krystaller, der smelter ved 190-192°C.

10 REFERENCEEKSEMPLERNE 10-13 Således som beskrevet i referenceeksempel 8-9 fås følgende forbindelser:

Reference- Krystalform eksempel (Omkrystallisa- Smeltepunkt nr ._ Forbindelse tionsmiddel) (°C)_ 10 6-chlor-5-(2,3-epoxy- Farveløse 218-221 propoxy)-3,4-dihydro- krystaller carbostyril (Isopropanol) 11 6,8-dichlor-5-(2,3- Farveløse 177-178 epoxypropoxy)-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (Methanol) 12 8-brom-3-(2,3-epoxy- Farveløse 220-222 propoxy)-3,4-dihydro- nålelignende carbostyril krystaller (Methanol) 13 5,6-dichlor-8-(2,3- Farveløse 183-184 epoxypropoxy)-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (Methanol)

DK 158225 B

56 y REFERENCEEKSEMPEL 14 24,3 g 8-brom-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og 9 g kaliumhydroxid blandes med 150 ml isopropanol, og der omrøres i 30 minutter ved 70-80°C. Herefter tilsættes 25 g 5 1,3-bromchlorpropan, og der opvarmes i 6 timer med tilbage svaling. Efter at reaktionen er løbet til ende, udhældes reaktionsblandingen i 200 ml 2 N vandig natriumhydroxid-opløsning, hvorefter det derved dannede uopløselige stof fraskilles ved filtrering, vaskes med vand og tørres. De 10 således opnåede rå krystaller omkrystalliseres med ethanol, hvorved man får 21,5 g 8-brom-5-(3-chlorpropoxy)-3,4-dihy-drocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller med smeltepunkt 184-185°C.

REFERENCEEKSEMPEL 15 15 5 g 6-chlor-8-brom-7-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og 3 g kaliumhydroxid blandes med 120 ml isopropanol, og der omrøres ved 50-60°C i 1 time. Herefter tilsættes 10 ml 3-brom-l-chlorpropan, og der omrøres i 6 timer ved 70-80°C. Reaktionsblandingen koncentreres til tørhed under reduce-20 ret tryk, og den således opnåede remanens ekstraheres med chloroform. Chloroformlaget vaskes med vand og tørres. Herefter fjernes chloroform ved destillation, og den således dannede remanens omkrystalliseres med ethanol, hvorved man får 6,2 g 6-chlor-8-brom-7-(3-chlorpropoxy)-3,4-dihydro-25 carbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller med smeltepunkt 87-88°C.

REFERENCEEKSEMPLER 16-19 På lignende måde som beskrevet i referenceeksempel 15 fås der følgende forbindelser.

Referen- Krystalform ceeksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C) 57

DK 158225 B

16 4-methyl-6-(3-chlor- Farveløse 183 propoxy)carbostyril nålelignende krystaller (Ethanol) 17 4-methyl-7-(3-chlor- Farveløse 169-170 propoxy)carbostyril nålelignende krystaller (Ethanol) 18 5-(2-methyl-3-chlor- Farveløse 139-140 propoxy)-3,4-dihydro- nålelignende carbostyril krystaller (Ethanol) 19 7-(2-methyl-3-chlor- Farveløse 75-76 propoxy)-3,4- nålelignende dihydrocarbostyril krystaller (Ethanol-vand) REFERENCEEKSEMPEL 20 18,3 g 3,4,5-trimethoxyanilin og 31,2 g bis(β-bromethyl)-aminomonohydrobromid blandes med 170 ml methanol, og der koges med tilbagesvaling i en nitrogenstrøm i 10 timer.

5 Herefter køles reaktionsblandingen, hvorefter der tilsættes 5,3 g vandfrit natriumcarbonat til blandingen, og der koges med tilbagesvaling i yderligere 10 timer. Under reduceret tryk fjernes ca. 70 ml methanol ved destillation, og blandingen afkøles ved henstand til stuetemperatur. De 10 således udfældede krystaller opsamles ved filtrering, og der vaskes med en ringe mængde ethanol. Omkrystallisation med ethanol giver 38 g 4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)piperazin-monohydrobromid i form af farveløse pladelignende krystaller med smeltepunkt 227-228°C.

15 Derefter opløses denne forbindelse i 2050 vandig natrium- o hydroxidopløsning, og der ekstraheres med chloroform. Chlo-roformlaget vaskes med en mættet vandig natriumchloridop-løsning 3 gange, hvorefter den tørres, og chloroformen

DK 158225 B

58 fjernes ved destillation. En fri form af 4-(3,4,5-trimetho-xyphenyl)piperazin opnås som en enkel substans i form af et farveløst viskost olieagtigt materiale. Den kemiske struktur af denne forbindelse identificeres ved NMR og 5 IR (infrarødt absorptionsspektrum).

EKSEMPEL 1 4,4 g 5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 3,4 g 4-phenylpiperazin opslæmmes i 60 ml methanol og omsættes ved 30-60°C i 3 timer. Efter at reaktionen er fuldendt, 10 koncentreres reaktionsblandingen under reduceret tryk. Til den således opnåede remanens sættes 5 ml koncentreret saltsyre og 30 ml ethanol for at opløse remanensen fuldstændigt, og yderligere 200 ml acetone tilsættes. De udfældede krystaller opsamles ved filtrering og tørres. Omkrystalli-15 sation med vand giver 6,5 g 5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpipe-razinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrochlorid i form af farveløse nålelignende krystaller med smeltepunkt 239-241°C.

EKSEMPEL 2 20 4,4 g 6-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 3,4 g 4-phenylpiperazin opslæmmes i 80 ml isopropanol og omsættes ved 50-60°C under omrøring i 3 timer, hvorefter der tilsættes 5 ml koncentreret saltsyre, og der koncentreres under reduceret tryk til tørhed. Den således opnåede rema-25 nens omkrystalliseres med varmt vand, hvorved man får 6,1 g 6-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihy-drocarbostyrilmonohydrochlorid,1/2 hydrat i form af farveløse nålelignende krystaller med smeltepunkt 223-224°C.

EKSEMPEL 3 30 2,9 g l-(3-methylbutyl)-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydro-

DK 158225 B

59 carbostyril og 1,7 g 4-phenylpiperazin blandes med 50 ml methanol, og der omsættes i 3 timer ved 50-60°C. Reaktionsblandingen koncentreres under reduceret tryk, og den således opnåede remanens opløses i 50 ml acetone. Til den-5 ne opløsning sættes 20 ml af en acetoneopløsning indeholdende 1,1 g oxalsyre, og det således dannede bundfald opsamles ved filtrering, vaskes med acetone og tørres. Omkrystallisation med ethanol-ether giver 2,1 g 1-(3-methylbutyl)- 5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydro-10 carbostyrilmonooxalat i form af farveløse krystaller. Dette produkt bekræfter som en enkel forbindelse ved silica-gel-tyndtlagschromatografi (fremkaldersystem: chloroform: methanol = 9:1).

Elementar analyse: *-29^39^*7^3 15 Beregnet (SS): C 64,30, H 7,26, N 7,76

Fundet (¾) : C 64,52, H 7,10, N 7,48 IR (Infrarødt absorptionsspektrum): 3400 cm-1 (OH), 1680 cm-1 (-C0-) NMR*: S = 6,8-7,3 ppm (aromatisk proton, 8H) 20 S - 0,92 ppm (methylenproton, 6H) (*Bemærkning) NMR-målingerne udføres med d^-DMS0)

Den således opnåede forbindelse neutraliseres på en almindelig måde, og de rå krystaller omkrystalliseres med ethanol, hvorved man får l-(3-methylbutyl)-5-[2-hydroxy-3-(4-25 phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse prismelignende krystaller, der smelter ved 156-157°C.

DK 158225 B

60 EKSEMPEL 4 3,4 g 1-(3-phenylpropyl)-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydro-carbostyril og 2,0 g 4-(4-methylphenyl)piperazin blandes med 50 ml methanol, og der omsættes ved en fremgangsmåde 5 lig med den nævnt i eksempel 3 ovenfor. De således opnåede rå krystaller omkrystalliseres med methanol-ether, hvorved man får 4,2 g l-(3-phenylpropyl)-5-|_2-hydroxy-3-[4-(4-methylphenyl)piperazinyl]propoxy$-3,4-dihydrocarbostyril-monooxalat i form af farveløse krystaller.

10 Elementår analyse:

Beregnet (¾)s C 67,64, H 6,85, N 6,96

Fundet (%) : C 67,85, H 6,52, N 6,81 IR (Infrarødt absorptionsspektrum): 3480 cm-1 (OH), 1675 cm"1 (0=0) 15 NMR**: S = 6,6-7,4 ppm (aromatisk proton, 12H) = 2,30 ppm (methylproton, 3H) (**NMR-målingerne udføres med d^-DMS0) EKSEMPLERNE 5-23

Ved fremgangsmåder lig med den nævnt i eksemplerne 1-4 2D fås følgende forbindelser:

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pél nr. Forbindelse sationsmiddel) _(°C) 5 8-[2-hydroxy-3-(4- Farveløse 263 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy]-3,4-dihydro- (Methanol-carbostyril ether)

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) _(°C) 61

DK 158225 B

6 6- i2-hydroxy-3-[4-(4- Farveløse 212-214 chlorphenyl)-piperazi- nålelignende nyl]propoxy3-3,4-di krystaller hydrocarbostyrilmono- (Ethanol) hydrochlorid,1/2 hydrat 7 7-l2-hydroxy-3-[4- Farveløse 66-70 (4-chlorphenyl)- nålelignende piperazinyl]propoxy3- krystaller 3.4- dihydrocarbo- (Isopropanol) styrilmonohydrochlorid, monohydrat 8 8-brom-5-[2-hydroxy- Farveløse 174-176 3-(4-phenylpipera- krystaller zinyl)propoxy]-3,4- (Methanol) dihydrocarbostyril 9 8-chlor-5-[2-hydroxy- Farveløse 226-228 3-(4-phenylpipera- krystaller zinyl)propoxy]-3,4- (Methanol- dihydrocarbostyril- ether) monohydrochlorid, 3/2 hydrat 10 8-chlor-5-(.2-hydroxy- Farveløse 228-230 3-[3-(4-chlorphenyl)- nålelignende piperazinyl]propoxy3- krystaller 3.4- dihydrocarbo- (Methanol- styrilmonohydrochlorid ether) 11 6-chlor-5-[2-hydroxy- Farveløse 218-225 3-(4-phenylpipera- nålelignende zinyl)propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (Methanol- dihydrochlorid, ether) monohydrat 12 6,8-dichlor-5-[2- Farveløse 251-253 hydroxy-3-(4- krystaller phenylpiperazinyl)- (Vand) propoxy]-3,4-dihydro-carbostyrilmonohydro- chlorid 13 8-chlor-5-^2-hydroxy- Farveløse 156-158 3-[4-(2-chlorphenyl) krystaller piperazinyl]propoxy3- (Ethanol) 3.4- dihydrocarbostyril

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 62

DK 158225 B

14 8-brom-5-^2-hydroxy- Farveløse 226-228 3-[4-(2-methoxyphenyl- krystaller piperazinyl]propoxyj- . (Methanol- 3.4- dihydrocarbosty- ether) rildihydrochlorid 15 6-chlor-7-[2-hydroxy- Farveløse 171-173 3-(4-phenylpipera- nålelignende zinyl)propoxy]-3,4 krystaller dihydrocarbostyril (Methanol- vand) 16 6-chlor-7-[2-hydroxy- Farveløse 183-184 3-[4-(2-methoxy- krystaller phenyl)piperazinyl]- (Ethanol) propoxy3-3,4-dihydro- carbostyril 17 l-methyl-5-[2-hydroxy- Farveløse 143-145 3-(4-phenylpipera- nålelignende zinyl)propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (n-hexan-benzen) 18 l-ethyl-5-[2-hydroxy- Farveløse 201-203 3-(4-phenylpipera- krystaller (dekomp.) zinyl)propoxy]-3,4- (Ethanol- dihydrocarbostyril ether) monooxalat 19 l-allyl-5-i.2-hydroxy- Farveløse 123-124 3-[4-(4-methylphenyl)- nålelignende piperazinyl]propoxy3- krystaller 3.4- dihydrocarbostyril (Ligroin-benzen) 20 l-benzyl-5-[2-hydroxy- Farveløse 148-150 3-(4-phenylpipera- nålelignende zinyl)propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (Jordolie benzin-ether) 21 6-[2-hydroxy-3-(4- Farveløse 218-219 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy]carbostyril (Methanol) 1/2 hydrat 22 8-brom-5-[2-hydroxy- Farveløse 179-182 3-(4-phenylpipera- pladelignende zinyl)propoxy]carbo krystaller styril (Methanol) 23 6,8-dichlor-5-i2- Farveløse 158-161 hydroxy-3-[4-(4- pulverlignende chlorphenyl)pipera- krystaller zinyl]propoxy3-3,4 (Methanol) dihydrocarbostyril, monohydrochlorid, 1/2 hydrat

DK 158225 B

63 EKSEMPEL 24 2,4 g 4-methyl-7-(2,3-epoxypropoxy)-carbostyril og 1,8 g 4-phenylpiperazin blandes med 30 ml ethanol, og der opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer. Efter afkøling af reak-5 tionsblandingen udfælder krystaller, der opsamles ved filtrering og vaskes med ether. De rå krystaller opnået på denne måde opløses i 50 ml methanol og 3 ml koncentreret saltsyre, hvorefter blandingen koncentreres til tørhed under reduceret tryk. Den således opnåede remanens omkrystal-10 liseres med ethanol-ether, hvorved man får 2,7 g (udbytte: 63/¾) 4-methyl-7-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]~ carbostyrilmonohydrochlorid i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 190-191°C.

EKSEMPEL 25 15 På samme måde som beskrevet i eksempel 24 fås 4-methyl-6-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]carbostyril, 1/2 hydrat i form af farveløse krystaller (omkrystallisation med ethanol) med smeltepunkt 212-213°C.

EK5MEPEL 26 20 4,8 g 5-(3-chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 4 g phenylpiperazin blandes med 40 ml toluen, og der opvarmes med tilbagesvaling i 24 timer. Herefter koncentreres reak-ti'onsblandingen under reduceret tryk til tørhed. Remanensen opløses i 80 ml chloroform, og chloroformlaget vaskes to 25 gange med 5,0¾ vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, hvorefter der yderligere vaskes to gange med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat, hvorefter man fjerner chloro-formen ved destillation. Til den således opnåede remanens sættes hexan, og det uopløselige materiale opsamles ved 30 filtrering, hvorefter det uopløselige materiale opløses i 30 ml HCL-methanolopløsning, og der koncentreres under

DK 158225 B

64 reduceret tryk til tørhed. Den således opnåede remanens omkrystalliseres med methanol-ether, hvorved man får 3,2 g 5-[3-(4-phenylpiperazinyl)rpropoxy]-3,4-dihydrocarbosty-rilmonohydrochlorid i form af farveløse krystaller, der 5 smelter ved 262°C (dekomponering).

EKSEMPEL 27 4,5 g 6-(2-chlorethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 3,3 g natriumiodid blandes med 50 ml acetone, og der opvarmes med tilbagesvaling i 5 timer. Herefter tilsættes 40 ml di-10 methylformamid til reaktionsblandingen, og acetonen fjernes ved destillation ved 40-45°C under reduceret tryk. Y-derligere tilsættes 3,8 g 4-phenylpiperazin til reaktions-blandingen, og reaktionen udføres under omrøring i 7 timer ved 60-70°C. Reaktionsblandingen koncentreres under 15 reduceret tryk til tørhed, og den således opnåede remanens opløses i 80 ml chloroform. Chloroformlaget vaskes to gange med 5% vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og der vaskes to gange med vand. Efter tørring af chloroformlaget fjernes chloroformen ved destillation. Den således opnåede 20 remanens renses ved silicagel-søjlechromatografi (silica-gel: "Wakol-gel C-200", et varemærke fremstillet og solgt af Wako Chemical Co., Ltd.; elueringssystem chloroform:me-thanol = 20:1), hvorefter den ønskede forbindelse omdannes til hydrochloridet under anvendelse af ethanol mættet med 25 hydrogenchlorid, og ethanolen fjernes ved destillation un der reduceret tryk. Den således opnåede remanens omkrystalliseres med methanol-ether, hvorved man får 3,8 g 6-[2-(4-phenylpiperazinyl)ethoxy]-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydro-chlorid, monohydrat i form af farveløse krystaller med 30 smeltepunkt 196-198°C.

DK 158225 B

65

Supplerende eksempler på fremgangsmåden ifølge opfindelsen EKSEMPEL A

61,6 g natriumiodid opløses i 2 liter acetonitril, hvorefter 65 g 6-brom-5-chlorpropoxycarbostyril tilsattes, 5 og reaktionsblandingen opvarmedes herefter 6 timer med tilbagesvaling. En blanding af 45,6 g phenylpiperazin i 43 ml triethylamin tilsattes reaktionsblandingen, hvorefter hele blandingen opvarmedes med tilbagesvaling i 5,5 time. Efter omsætningen var løbet til ende frafiltreredes 10 det dannede bundfald, hvorefter der vaskedes med vand og ether i nævnte rækkefølge, og remanensen tørredes. 12 g af remanensen opløstes i 1,4 liter methanol og 40 ml koncentreret saltsyre, og den fremstillede opløsning behandledes med aktivt kul, og opløsningen henstod natten over.

15 De udfældede krystaller frafiltreredes, hvorefter der tilsattes en blanding af methanol-vand (400 ml-20 ml) til det opsamlede bundfald, hvorefter der under opvarmning med tilbagesvaling tilsattes 23,3 ml 2 N natriumhydroxid. Efter afkøling af blandingen frafiltreredes de dannede kry-20 staller, hvorved der opnåedes 8,55 g 6-brom-5-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)-propoxy]carbostyril som farveløse pladelignende krystaller med smeltepunkt 177-178°C.

Elementær analyse for

Beregnet (%)* C 59,74 H 5,47 N 9,50 25 Fundet (¾) : C 59,48 H 5,32 N 9,51

EKSEMPEL B

På samme måde som beskrevet i eksempel 26 eller 27 fremstilledes følgende forbindelser: 7-3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-l-piperazinyl]propoxycarbosty-30 rilmonohydrochloridmonohydrat som farveløse nålelignende

DK 158225 B

66 krystaller (fra methanol) med et smeltepunkt 262-263°C.

7-£3-[4-(2,5-dimethylphenyl)-l-piperazinyl]propoxy3-carbostyril som farveløse flagede krystaller (fra isopro-panol) med smeltepunkt 162-163°C.

5 7-[3-[4-(2,5-dihclorphenyl)-l-piperazinyl]propoxy]-car- bostyril som farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 187-189°C.

7-i.3-[4-(2-methyl-5-chlorphenyl)-l-piperazinyl]propoxy^-carbostyril som prismeformede krystaller (fra ethanol) med 10 smeltepunkt 182-183°C.

7-(3-[4-(3-chlor-4-methylphenyl)-l-piperazinyl]propoxy]-carbostyril som farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 209-210°C.

7-{3-[4-(2-methyl-3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]propoxyj-15 carbostyril med farveløse flagede krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 192-193°C.

7-{_3-[4-(2,3-dichlorphenyl)-l -piperazinyl]propoxy]-carbostyril som prismeformede krystaller (fra ethanol-chloro-form) med smeltepunkt 192-195°C.

20 7-{3 -[4-(3,4-dichlorphenyl)-l-piperazinyl]propoxy^carbo- styril som brunlige prismeformede krystaller (fra ethanol-chloroform) med smeltepunkt 209-210°C.

6-chlor-7-(_3-[4- (2,3-dimethylphenyl)-l-piperazinyl]propo-xy^-3,4-dihydrocarbostyril,l/2 hydrat med smeltepunkt 25 155-156°C som farveløse nålelignende krystaller (fra me- thanol-ethanol).

67

DK 158225 B

l-n-hexyl-6-chlor-7-\3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-l-pipera-zinyl]propoxyj-3,4-dihydrocarbostyrilmonooxalat med smeltepunkt 178°C som farveløse nålelignende krystaller (fra isopropanol).

5 l-allyl-6-chlor-7-t3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-l-piperazi- nyl]propoxyj-3,4-dihydrocarbostyrilmonooxalat med smeltepunkt 171-172°C som farveløse nålelignende krystaller (fra isopropanol).

l-(3-phenylpropyl)-6-chlor-7-£3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-10 l-piperazinyl]propoxyj-3,4-dihydrocarbostyrilmonooxalat med smeltepunkt 218-219°C som farveløse nålelignende krystaller (fra methan-l-vand).

8-brom-5-£6-[4-(2,5-dichlorphenyl)-l-piperazinyl]hexyloxy$-carbostyril med smeltepunkt 125-126°C som farveløse nåle-15 lignende krystaller (fra ethanol).

5-l3-[4-(2-chlor-6-methylphenyl)-l-piperazinyl]propoxyj- 3,4-dihydrocarbostyril med smeltepunkt 206-209°C som farveløse flagede krystaller (fra ethanol).

7-£3-[4-(2-chlor~6-methylphenyl)-l-piperazinyl]propoxyj-20 3,4-dihydrocarbostyril med smeltepunkt 162-164°C som far veløse prismeformede krystaller (fra ethanol).

5- ^3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-l-piperazinyl]propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril med smeltepunkt 197-198°C som farveløse pladeformede krystaller (fra ethylacetat).

25 7-^3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-l-piperazinyl]propoxy^-3,4- dihydrocarbostyril med smeltepunkt 153-154°C som farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol).

7-£3-[4-(3,5-dihclorphenyl)-l-piperazinyl]propoxyj-3,4- dihydrocarbostyril med smeltepunkt 225-226°C som lysegule nålelignende krystaller.

68

DK 158225 B

7-£3 - [4-(2,3-dimethylphenyl)-l-piperazinyl]propoxyjcarbo-styril-monohydrochloridmonohydrat med smeltepunkt 262-263°C som farveløse nålelignende krystaller (fra methanol).

5-{3-[4-(2,5-dichlorphenyl)-l-piperazinyl]propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril med smeltepunkt 170-172°C som farveløse prismeformede krystaller (fra ethanol-chloroform).

7-i3-[4-(2,5-dihclorphenyl)-l-piperazinyl]propoxy3-3,4-dihydrocarbostyril med smeltepunkt 153-155°C som farveløse flagede krystaller (fra ethanol-chloroform).

5-£3-[4-(2,3-dichlorphenyl)-l-piperazinyl]propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril med smeltepunkt 206-207°C som farveløse prismeformede krystaller (fra ethanol-chloroform).

7-{3-[4-(2,3-dichlorphenyl)-l-piperazinyl]propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril med smeltepunkt 170-172°C som farveløse prismeformede krystaller (fra ethanol-chloroform).

5- £_3-[4- (3,4-dichlorphenyl )-l-piperazinyl]propox.yJ -3,4-dihydrocarbostyril med smeltepunkt 188-190°C som farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol-chloroform).

7-£3-[4-(3,4-dichlorphenyl)-l-piperazinyl]propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril med smeltepunkt 130-132°C som farveløse prismeformede krystaller (fra ethanol-chloroform).

5-[3-[4-(3,5-dichlorphenyl)-l-piperazinyl]propoxyJ-3,4- dihydrocarbostyril med smeltepunkt 224-225°C som farveløse prismeformede krystaller (fra ethanol-chloroform).

5-i3-[4-(3,4-dimethylphenyl)-l -piperazinyl]propoxy5-3,4- dihydrocarbostyril med smeltepunkt 200-201°C som farveløse nålelignende krystaller (fra methanol).

69

DK 158225 B

7-L3[4-(3,4-dimethylphenyl)-l-piperazinyl]propoxyj-3,4-5 dihydrocarbostyril med smeltepunkt 170-171°C som gullige prismeformede krystaller (fra ethanol).

5-i3-[4-(3-chlor-4-methylphenyl)-l-piperazinyl]propoxyj- 3.4- dihydrocarbostyril med smeltepunkt 192-193°C som lysegule nålelignende krystaller (fra methanol-chloroform).

10 7- (3-[4-(3-chlor-4-methylphenyl)-l-piperazinyl]propoxy]- 3.4- dihydrocarbostyril med smeltepunkt 157-158°C som lysegule nålelignende krystaller (fra ethanol).

5-£3-[4-(2-methyl-3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]propoxyj- 3.4- dihydrocarbostyril med smeltepunkt 202-203°C som far- 15 veløse pladelignende krystaller (fra ethanol-chloroform).

5-^3-[4-(2-methyl-5-chlorphenyl)-l-piperazinyl]propoxyj- 3.4- dihydrocarbostyril med smeltepunkt 173-176°C som farveløse prismeformede krystaller (fra ethanol-chloroform).

7-{3-[4-(2-methyl-3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]propoxy|-20 3,4-dihydrocarbostyril med smeltepunkt 162-163°C som farve løse prismeformede krystaller (fra ethanol-chloroform).

7-{3-[4 -(2-methyl-5-chlorphenyl)-l-piperazinyl]propoxy^- 3.4- dihydrocarbostyril med smeltepunkt 138-139°C som farveløse prismeformede krystaller (fra ethanol).

25 5-^3-[4-(3,5-dimethylphenyl)-l-piperazinyl]propoxyj-3,4- dihydrocarbostyril med smeltepunkt 208-209°C som farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol).

5-l3-[4-(2,5-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]propoxy3-3,4- dihydrocarbostyril med smeltepunkt 166-167°C som farveløse prismeformede krystaller (fra ethanol).

70

DK 158225 B

7-t3-[4-(3,5-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]propoxy^-3,4-5 dihydrocarbostyril med smeltepunkt 167-168°C som farveløse prismeformede krystaller (fra methanol).

7- ^3-[4-(2,5-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril med smeltepunkt 148-150°C som farveløse prismeformede krystaller (fra ethanol).

10 7- jj3-[4-(3-chlorphenyl)-l-pi perazinyl]propoxyj-carbostyril- monohydrochlorid med smeltepunkt 236-237°C som farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol).

5 - i3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]propoxyj-3,4-dihydro-carbostyril med smeltepunkt 265-268°C som farveløse nåle-15 lignende krystaller (fra ethanol-vand).

5-{?-[4-(3-fluorphenyl)-1-piperazinyl]propoxy]-3,4-dihy-drocarbostyril med smeltepunkt 187-188°C som farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol).

7-^3-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]propoxy]-3., 4-dihy-20 drocarbostyril med smeltepunkt 168-169°C som farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol).

7-$3-[4-(2-ethoxyphenyl)-1-piperazinyl]propoxy|-carbosty-ril med smeltepunkt 128-131°C som farveløse amorfe krystaller (fra ethanol-vand).

25 5 - ^3-[4-(2-methylphenyl)-1-piperazinyl]propoxyj-3,4-dihy- drocarbostyril med smeltepunkt 177-179°C som farveløse flagede krystaller (fra ethanol).

5-t3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]propoxyj-3,4-dihy- drocarbostyril med smeltepunkt 171-17Z°C som farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol).

71

DK 158225 B

5-^3-[4-(4-methylphenyl)-l-piperazinyl]propoxy3-3,4-dihy-5 drocarbostyril med smeltepunkt 195-196°C som farveløse flagede krystaller (fra ethanol).

7- (.3-[4-(2-methylphenyl )-l-piperazinyl]propoxyj- 3,4-dihy-drocarbostyril med smeltepunkt 151-153°C som farveløse prismeformede krystaller (fra ethanol).

10 7-^3-[4-(3-methylphenyl)-l-piperazinyl]propoxyj-3,4-dihy- drocarbostyril med smeltepunkt 169-171°C som farveløse prismeformede krystaller (fra ethanol).

5-^3-[4-(2-chlorphenyl)-l-piperazinyl]propoxyj-3,4-dihy-drocarbostyril med smeltepunkt 168-169°C som farveløse fla-15 gede krystaller (fra ethanol).

5-$3-[4-(3-brompheny1)-1-piperazinyl]propoxyj-3,4-dihydro-carbostyril med smeltepunkt 190-192°C som farveløse plade-formede krystaller (fra chloroform-ethanol).

7-{3-[4-(3-bromphenyl)-l-piperazinyl]propoxy3-3,4-dihydro-20 carbostyril med smeltepunkt 159-160°C som farveløse nåle lignende krystaller (fra ethanol).

5-{3-[4-(4-n-butylphenyl)-1-piperazinyl]propoxyj-3,4-di-hydrocarbostyril med smeltepunkt 184-185°C som farveløse pladelignende krystaller.

25 7-^3-[4-(4-n-butylphenyl)-l-piperazinyl]propoxy^-3,4-di- hydrocarbostyril med smeltepunkt 134-135°C som farveløse pladelignende krystaller (fra isopropanol).

72

DK 158225 B

6,8-dichlor-5-i2-methyl-4-[4-(3-fluorphenyl)-l-piperazi-nyl]propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril med smeltepunkt 133-133°C som farveløse prismeformede krystaller.

l-benzyl-6-chlor-5-[3-(4-benzyl-l-homopiperazinyl)propoxy]- 27 5 3,4-dihydrocarbostyril som en olieagtig forbindelse, n^ = 1,5738.

6- chlor-5-[3-(4-benzyl-l-homopiperazinyl)propoxy]-3,4-di-hydrocarbostyril med smeltepunkt 121-124°C som farveløse prismeformede krystaller (fra ethanol).

10 7-[5-(4-phenyl-l-piperazinyl)pentyloxy]-3,4-dihydrocarbo- styril med smeltepunkt 156-158°C som gule nålelignende krystaller (fra ethanol).

l-ethyl-7-^3-[4-(4-bromphenyl)-l-piperazinyl]propoxyj-3,4-dihydrocarbostyrilmonohydrobromid med smeltepunkt 144-145°C 15 som farveløse nålelignende krystaller.

7- (j5-[4- (4-bromphenyl )-l-piperazinyl]propoxyj - 3,4-dihydrocarbostyril med smeltepunkt 220-222°C som farveløse nålelignende krystaller.

8- chlor-5-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]propoxyj- 20 3,4-dihydrocarbostyril med smeltepunkt 133-134°C som farve løse flagede krystaller (fra ethanol).

l-methyl-7-^3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinylIpropoxy^- 3,4-dihydrocarbostyril med smeltepunkt 78-79°C som farveløse nålelignende krystaller (fra isopropanol-vand).

25 8-chlor-5-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro carbostyril med smeltepunkt 133-134,5°C som farveløse pris meformede krystaller (fra ethanol).

6-brom-5-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro- carbostyril med smeltepunkt 160-161°C som farveløse nåle- lignende krystaller (fra isopropanol).

73

DK 158225 B

4-phenyl-6-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-5 carbostyril med smeltepunkt 163-163°C som farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol).

6-^_3-[ 4-(2-methoxy phenyl )-l-piperazinyl )propoxyj -3,4-di-hydrocarbostyril med smeltepunkt 147-149°C som farveløse prismeformede krystaller (fra isopropanol-vand).

10 6- $3-[4-(4-methylphenyl)-l-piperazinyl]propoxy3-3,4-dihy- drocarbostyril med smeltepunkt 193-194°C som lysegule prismeformede krystaller (fra methanol).

l-ethyl-6-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril med smeltepunkt 100°C som farveløse prismefor-15 mede krystaller (fra ligroin).

l-benzyl-6-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propoxy]-3,4-dihy-drocarbostyril med smeltepunkt 95°C som farveløse nålelignende krystaller (fra ligroin-ether).

1-benzyl-5-[3-(4-benzyl-l-piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-20 carbostyril med smeltepunkt 108-110°C som farveløse nåle- lignende krystaller (fra isopropanol).

4-methyl-6-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propoxy]carbostyril, 1/4 hydrat med smeltepunkt 201-202°C som farveløse flagede krystaller (fra methanol).

25 6-[4-(4-phenyl-l-piperazinyl)butoxy]-3,4-dihydrocarbosty- ril med smeltepunkt 142-144°C som farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol).

8-^3-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]propoxyi-3,4-dihy- drocarbostyril med smeltepunkt 157-159°C som farveløse prismeformede krystaller (fra ethanol).

74

DK 158225 B

7-[4-(2,5-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]propoxy}carbosty-5 ril med smeltepunkt 187-189°C som farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol).

7- {3-[4-(2-methyl-5-chlorphenyl)-l-piperazinyl]propoxyj-carbostyril med smeltepunkt 182-183°C som farveløse prismeformede krystaller (fra ethanol).

10 7-{3-[4-(3,4-dichlorphenyl)-1-piperazinyl]propoxyj-carbo styril med smeltepunkt 209-210°C som brunlige prismeformede krystaller (fra ethanol-chloroform).

7- (_3 — [4— (2,5-dimethylphenyl)-l-piperazinyl]propoxyj carbostyril med smeltepunkt 162-163°C som farveløse flagede 15 krystaller (fra isopropanol).

1-ethy1-5-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyrilmonohydrochlorid, 1/2 hydrat med smeltepunkt 198-199°C som farveløse pulveragtige krystaller (fra ethanol ).

20 1-propy1-5-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro- carbostyril med smeltepunkt 88-89°C som farveløse prismeformede krystaller (fra ligroin).

8- £.3 — [ 4— (4-methy lphenyl)-1-piperazinyl ] pr opoxyj -3,4-dihy-drocarbostyril med smeltepunkt 139-141°C som farveløse 25 nålelignende krystaller (fra ethanol).

6-{.3-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]propoxy$-3,4-dihy- drocarbostyril med smeltepunkt 180-181°C som gullige pris meformede krystaller (fra chloroform-ethanol).

DK 158225 B

75 4-£5-[4-(4-fluorphenyl)-l-piperazinyl]propoxyjcarbostyril med smeltepunkt 231-232°C som farveløse prismeformede krystaller (fra ethanol-chloroform).

7 — £3 — [4—(3-chlor-4-methylphenyl)-1-piperazinyl]propoxyj-5 carbostyril med smeltepunkt 209-210°C som farveløse nålelignende krystaller (fra ethanol).

7- ^3-[4-(2-methy1-3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]propoxyj-carbostyril med smeltepunkt 192-193°C som farveløse flagede krystaller (fra ethanol).

10 7-£3-[4-(2,3-dichlorphenyl)-l -piperazinyl]propoxy^carbo styril med smeltepunkt 192-195°C som farveløse prismeforme-de krystaller (fra ethanol-chloroform).

l-isopropyl-5-[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propoxy]-3,4-di-.hydrocarbostyril med smeltepunkt 90-91°C som lysegule pul-15 veragtige krystaller (fra ligroin).

8- chlor-5~[3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril med smeltepunkt 135-136°C som lysegule nålelignende krystaller (fra ethanol).

8-chlor-5-£?-[4-(4-chlorphenyl)-1-piperazinyl)propoxyj-20 3,4-dihydrocarbostyril med smeltepunkt 168-169°C som lyse gule pulveragtige krystaller (fra ethanol).

EKSEMPLERNE 28 - 72 På lignende måde som omtalt i eksemplerne 26-27 fås følgende forbindelser:

. DK 158225B

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C) 76 28 5-[2-(4-phenylpipera- Farveløse 270 zinyl)ethoxy]-3,4- flagelignende (dekomp.) dihydrocarbostyril krystaller dihydrochlorid (methanol-ether) 29 6-(3-[4-(2-methoxy- Farveløse 241-242 phenyl)piperazinyl]- krystaller (dekomp.) propoxy^carbostyril (methanol) dihydrochlorid 30 7-[2-(4-phenyl Farveløse 171-175 piperaziny1) ethoxy]- nålelignende 3,4-dihydrocarbostyril krystaller (ethanol) 31 7-[3-(4-phenylpipera- Farveløse 213-215 zinyl)propoxy]-3,4- nålelignende dihydrocarbostyril krystaller dihydrochlorid, (methanol-ether) 3/4 hydrat 32 8-[2-(4-phenylpipera- Farveløse 255 zinyl)ethoxy]-3,4- krystaller (dekomp.) dihydrocarbstyril (methanol- dihydrochlorid ether) 1/4 hydrat 33 l-methyl~5-[3-(4- Farveløse 226-228 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy]-3,4-dihydro- (ethanol- carbostyril dihydro- ether) chlorid, 1/2 hydrat 34 8-brom-5-£3-[4-(4- Svagt gullige 181-182 methylphenyl)pipera- nålelignende zinyl]propoxy?-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (ligroin-benzen) 35 5-C4-[4-(4-methyl- Farveløse 170-172 phenyl)piperazinyl]- pladelignende butoxyj-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (methanol) 36 5-(_5-[4-(2-methoxy- Farveløse 154-156 phenyl)piperazinyl]- nålelignende pentyloxy5-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (ethanol)

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 77

DK 158225 B

37 5-{,2-[4-(4-methyl- Farveløse 179-182 phenyl)piperazinyl]- pladelignende ethoxy}-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (ethanol) 38 6-[3-(4-phenylpipera- Farveløse 226-227 zinyl)propoxy]- flagelignende carbostyril krystaller (methanol) 39 8-^3-[4-(2-methoxy- Farveløse 242-245 phenyl)piperazinyl]- nålelignende (dekomp.) propoxyjcarbostyril krystaller dihydrochlorid (methanol-ether) 40 7-[3-(4-phenyl- Gullige 237-238 piperazinyl)- nålelignende propoxy]carbostyril krystaller (methanol) 41 8-brom-5-[3-(4- Farveløse 206 phenylpiperazinyl)- nålelignende propoxyjearbostyril, krystaller dihydrochlorid, (methanol) monohydrat 42 7-{,3-i 4-(4-methy 1- Gullige 149-150 phenyl)piperazinyl]~ nålelignende propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (ethanol) 43 5-jj5-[4-(2-ethoxy~ Farveløse 155-156 phenyl)piperazinyl]- nålelignende propoxyj-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (ethanol) 44 7-(3-[4-(2-ethoxy- Farveløse 140-142 phenyl)piperazinyl]- nålelignende propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (ethanol) 45 6-chlor-7-[3-(4- Farveløse 280 phenylpiperazinyl)- nålelignende (dekomp.) propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (methanol- dihydrochlorid, ether) monohydrat

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt.

pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 78

DK 158225 B

46 6-brom-7-[3-(4- Farveløse 255-258 phenylpiperazinyl)- nålelignende propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (methanol-ether) dihydrochlorid 47 7-£.3-(4-( 2-chlor- Svagt gullige 146-147 phenyl)piperazinyl]- prismeformede propoxyj-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (ethanol) 48 7-{,3-[4-(3-chlor- Farveløse 156-158 phenyl)piperazinyl]- nålelignende propoxyj-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (ethanol) 49 7-{,3-[4-(4-chlor- Svagt gullige 200-202 phenyl)piperazinyl]- prismeformede propoxyj-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (ethanol) 50 7 — £_3 — [ 4 — (2-methoxy- Farveløse 134-137 phenyl)piperazinyl]- pulveragtige propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (ethanol) 51 7-^3-[4-(4-methoxy- Farveløse 146-149 phenyl) piperazinyl]- nålelignende propoxy}-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (ethanol) 52 6-[3-(4-phenylpipera- Farveløse 184-185 zinyl)propoxy]-3,4- pladelignende dihydrocarbostyril krystaller (ethanol) 53 8-[3-(4-phenylpipera- Farveløse 112-114 zinyl)propoxy]-3,4- pladelignende dihydrocarbostyril krystaller (ethanol) 54 7-[4-(4-phenylpipera- Farveløse 123-124 zinyl)butoxy]-3,4- nålelignende dihydrocarbostyril krystaller (iso-propanol) 55 5 — £3 — [4—(2-methoxy- Farveløse 194-196 phenyl)piperazinyl]- prismeformede propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (methanol)

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) _(°C) 79

DK 158225 B

56 7-^3-[4-(2-methoxy- Farveløse 229-232 phenyl)piperazinyl]- pulveragtige propoxy$carbostyril krystaller (ethanol) 57 l-benzyl-7-[3-(4- Svagt gullige 125-127 phenylpiperazinyl)- nålelignende propoxy]-3,4-dihydro- krystaller . carbostyril (ethanol) 58 l-allyl-7-[3-(4-phe- Farveløse 189-192 nylpiperazinyl)propo- krystaller xy]-3,4-dihydrocarbo- (ethanol) styril, dihydrochlorid 59 l-propargyl-7-[3-(4- Svagt brunlige 215-216 phenylpiperazinyl)- nålelignende propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (methanol) dihydrochlorid 60 l-hexyl-7-[3-(4- Farveløse 176-181 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy]-3,4- (ethanol- dihydrocarbostyril, acetone-ether) dihydrochlorid 61 l-(3-phenylpropyl)-7- Farveløse 201-202 [3-(4-phenylpipera- flagelignende zirvyl)propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (ethanol) monohydrochlorid 62 l-benzyl-5-[3-(4- Svagt gullige 113 phenylpiperazinyl)- nålelignende propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (ligroin) 63 l-ethyl-7-[3-(4-phenyl- Farveløse 222-224 piperazinyl)propoxy]- krystaller 3,4-dihydrocarbo- (ethanol) styril, dihydrochlorid 64 l-methyl-7-[3-(4- Farveløse 204-207 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy]-3,4- (ethanol) dihydrocarbostyril, dihydrochlorid

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 80

DK 158225 B

65 4-methyl-7-[3-(4- Farveløse 260-265 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy]-3,4- (methanol- dihydrocarbostyril ether) dihydrochlorid, dihydrat 66 5-[3-(4-acetylpipera- Farveløse 143-145 zinyl)propoxy]-3,4- nålelignende dihydrocarbostyril krystaller (ethanol) 67 5-[3-(4-benzoyl- Farveløse 240 piperazinyl)propoxy]- pladelignende (dekomp.) 3,4-dihydrocarbo- krystaller styril, hydrochlorid (methanol-ether) 68 5-l3-[4-(2-acetyl- Farveløse 131-132 oxyethyl)pipera- nålelignende zinylJpropoxy3-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (isopropanol) 69 5-l3-[4-(2-hydroxy- Farveløse 158-159 ethyl)piperazinyl]- flagelignende propoxy}-3,4-dihydro- krystaller carbostyril (vand) 70 4-phenyl-7-[3-(4- Farveløse 198-199 phenylpiperazinyl)- nålelignende propoxyjcarbostyril krystaller (methanol) 71 4-phenyl-7-[3-(4- Farveløse 138-140 phenylpiperazinyl)- nålelignende propoxy]-3,4-dihydro- krystaller carbostyril (ether-hexan) 72 4-phenyl-7-i3-[4-(2- Farveløse 161-162 methoxyphenyl)pipera- nålelignende zinyl]propoxy]carbo- krystaller styril (isopropanol- vand) EKSEMPEL 73 48 g 7-(3-chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 3,5 g natriumiodid blandes med 50 ml acetone, og der opvarmes

DK 158225 B

81 i 3 timer med tilbagesvaling. Herefter tilsættes 40 ml di-methylformamid, og acetonen fjernes ved destillation ved 40-45°C og reduceret tryk. Yderligere tilsættes 4,0 g 4-(3-fluorphenyl)-piperazin og 3,0 g triethylamin, og reak-5 tionen udføres ved 70-80°C under omrøring i 7 timer. Reaktionsblandingen koncentreres under reduceret tryk til tørhed. Til den således opnåede rest sættes 60 ml af en vandig opløsning af 5% na'triumhydrogencarbonat, og der ekstrahe-res med chloroform. Chloroformlaget ekstraheres to gange 10 med vand, og der tørres, hvorefter chloroformen fjernes ved destillation. Til den således opnåede remanens sættes ether, og det uopløselige materiale opsamles ved filtrering og tørres. Omkrystallisation med methanol giver 6,2 g 7-{_3-[4-(3-fluorphenyl)-piperazinyl]propoxy^-3,4-dihydro-15 carbostyril i form af svagt gullige nålelignende krystaller med smeltepunkt 174-176°C.

EKSEMPEL 74 2,4 g 7-(3-chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, 1 g pyri-din og 2,6 g 4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)piperazin blandes 20 i 20 ml dimethylsulfoxid, hvorefter man omrører i 5 timer ved 80-90°C. Reaktionsblandingen udhældes i 80 ml 2% vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat, og det organiske lag ekstraheres med chloroform. Chloroformlaget vaskes med vand, tørres, hvorefter chloroformen fjernes ved destilla-25 tion. Den således opnåede remanens opløses i 30 ml ethanol, hvorefter tørret hydrogenchloridgas bobles gennem ethanol-opløsningen. De således opnåede krystaller opsamles ved filtrering, og der omkrystalliseres med methanol-ethanol, hvorved man får 3,2 g (udbytte: 61%) 7-(,3-[4-(3,4,5-tri-30 methoxyphenyl)-piperazinyl]propoxy^-3,4-dihydrocarbosty- rildihydrochlorid i form af farveløse nålelignende krystaller med smeltepunkt 225-227°C (dekomponering).

DK 158225 B

82 EKSEMPLERNE 75-80 På lignende måde som i eksempel 74 fremstilles følgende forbindelser:

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 75 5-£,3-[4-(2-fluor- Farveløse 175-178 phenyl)piperazinyl]- nålelignende propoxy3-3,4-dihydro- krystaller carbostyril (methanol) 76 7-i3-[4-(2-fluor- Farveløse 154-156 phenyDpiper azinyl]- nålelignende propoxy3-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (methanol) 77 5-{_3-[4-( 3-fluor- Farveløse 178-180 phenyl)piperazinyl]- nålelignende propoxyj-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (methanol) 78 5-i3-[4-(3,4,5-tri- Farveløse 205-208 methoxyphenyl)pipera- krystaller (dekomp.) zinyl]propoxy3-3,4- (methanol- dihydrocarbostyril ether) dihydrochlorid 79 5-(3-[4-(3,4-di- Svagt gullige 190-192 methoxyphenyl)pipera- nålelignende zinyl]propoxy3-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (ethanol) 80 7-{3-[4-(3,4-di- Brunlige 146-147 methoxyphenyl)pipera- nålelignende zinyl]propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (ethanol) EKSEMPEL 81 5 2,5 g 7-(3-chlor-2-methylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 1,8 g natriumiodid blandes med 30 ml acetone, og der omrøres natten over ved stuetemperatur. Herefter tilsættes 20 ml dimethylformamid, og acetonen fjernes ved destilla-

DK 158225 B

83 tion under reduceret tryk. Yderligere tilsættes 1,5 g tri-ethylamin og 1,8 g 4-phenylpiperazin, og reaktionen udføres i 6 timer under omrøring ved 70-80°C. Reaktionsblandingen udhældes herefter i 70 ml 2% vandig opløsning af 5 natriumhydrogencarbonat, og det organiske lag ekstraheres med chloroform. Chloroformlaget vaskes med vand og tørres. Chloroformen fjernes ved destillation, og den således opnåede remanens vaskes med petroleumsether. Omkrystallisation med methanol-vand giver 2,8 g (udbytte: 74¾) 7 — E2— 10 methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbo- styril i form af farveløse flagelignende krystaller med smeltepunkt 146-147°C.

EKSEMPEL 82 På lignende måde som beskrevet i eksempel 81 fremstilles 15 5-[2-methyl-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro- carbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller (omkrystallisationsopløsningsmiddel: ethanol) med smeltepunkt 167-169°C.

EKSEMPEL 85 20 2,7 g 4-methyl-7-(3-chlorpropoxy)-carbostyril og 1,8 g natriumiodid blandes med 50 ml acetone, og der opvarmes i 3 timer med tilbagesvaling. Herefter tilsættes 50 ml di-methylformamid, og acetonen fjernes ved destillation under reduceret tryk. Herefter tilsættes 1,5 g triethylamin og 25 1,8 g 4-phenylpiperazin, og der omrøres i 3 timer ved 80- 90°C, hvorefter dimethylformamidet fjernes ved destillation under reduceret tryk. Til den således opnåede remanens sættes 5¾ vandig natriumhydrogencarbonatopløsning for at få udkrystallisation af produktet, og det dannede bundfald 30 opsamles ved filtrering, vaskes med vand, derefter med iso-propanol, yderligere vaskes med ether, og der tørres. De således opnåede rå krystaller opslæmmes i 80 ml methanol-,

DK 158225 B

84 og der opløses ved at tilsætte 5 ml koncentreret saltsyre, hvorefter der koncentreres under reduceret tryk til tørhed. Den således opnåede remanens omkrystalliseres med methanol-ether, hvorved man får 3,6 g (udbytte: 80¾) 4-5 methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]carbostyrildihy- drochlorid i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 253-254°C (dekomponering).

EKSEMPEL 84 På samme måde som beskrevet i eksempel 83 fås 4-methyl-6-10 [3-(4-phenylpiperazinyl)propoxyjcarbostyril, dihydrochlorid, trihydrat i form af svagt brunlige krystaller (fra ethanol) med smeltepunkt 285-290°C (dekomponering).

EKSEMPEL 85 2,4 g 5-(3-chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 1,7 g 15 natriumiodid blandes med 30 ml acetone, og der opvarmes i 3 timer med tilbagesvaling. Herefter tilsættes 30 ml di-methylformamid til reaktionsblandingen, og acetonen fjernes ved afdestillation under reduceret tryk. Dernæst tilsættes 1,5 g triethylamin og 1,8 g 4-phenylhomopiperazin, 20 og der opvarmes under omrøring i 5 timer ved 60-70°C. Reaktionsblandingen udhældes i 80 ml 3¾ vandig natriumhydro-gencarbonatopløsning, og det organiske lag ekstraheres med chloroform. Chloroformlaget vaskes med vand, tørres, og chloroformen fjernes ved destillation. Den således opnåede 25 remanens omkrystalliseres med ligroin-benzen, hvorved man får 3,2 g (udbytte: 83¾) 5-[3-(4-phenylhomopiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse flagelignende krystaller med smeltepunkt 122-125°C.

EKSEMPLERNE 86-88 30 Ved samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 85 fik

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 85

DK 158225 B

man følgende forbindelser: 86 7-[3-(4-phenylhomo- Svagt gullige 72-74 piperazinyDpropoxy]- flagelignende 3.4- dihydrocarbo- krystaller styril (petroleumset- her; kgp. 60-80°C) 87 5-[3-(4-eyelohexyl- Farveløse 173-176 piperazinyl)propoxy]- nålelignende 3.4- dihydrocarbo- krystaller styril (ethanol) 88 7-[3-(4-cyclohexyl- Farveløse 115-125 piperazinyl)propoxy]- nålelignende 3.4- dihydrocarbo- krystaller styril (ligroin-benzen) EKSEMPEL 89 24 g 5-(3-chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 17 g natriumiodid blandes med 300 ml acetone, og der opvarmes 5 i 3 timer under tilbagesvaling. Herefter tilsættes 300 ml dimethyl formamid, 12 g triethylamin og 18 g 4-benzylpipe-razin, og reaktionen udføres i 7 timer ved 60-70°C under omrøring. Reaktionsblandingen koncentreres under reduceret tryk til opnåelse af en viskos væske, hvorefter der til-10 sættes 300 ml 3¾ vandig natriumhydrogencarbonatopløsning.

Det organiske lag ekstraheres med chloroform og vaskes med vand. Efter tørring af chloroformlaget fjernes chlorofor-men ved destillation. Remanensen vaskes med ether, og omkrystallisation med methanol giver 32 g (udbytte: 84¾) 5-15 [ 3-(4-benzylpiperazinyl)propoxy]~3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller med smeltepunkt 157-159°C.

DK 158225B

86 EKSEMPLERNE 90 OG 91 På samme måde som beskrevet i eksempel 89 fremstilledes følgende forbindelser:

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) _(°C) 90 6-[3-(4-benzylpipera- Farveløse 114-116 zinyl)propoxy]-3,4- nålelignende dihydrocarbostyril krystaller (isopropanol) 91 7-[3-(4-benzylpipera- Farveløse 126-127 zinyl)propoxy]-3,4- nålelignende dihydrocarbostyril krystaller (ethylacetat-ether) EKSEMPEL 92 5 2,4 g 7-(3-chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 1,8 g natriumiodid blandes med 30 ml acetone, og der omrøres i 3 timer ved 50-60°C, hvorefter der tilsættes 30 ml dime-thylformamid. Efter fjernelse af acetonen ved afdestilla-tion under reduceret tryk tilsættes 1,5 g triethylamin og 10 2,3 g 4-(4-chlorphenyl)-3-methylpiperazin, og der omrøres ved 70-80°C i 7 timer. Reaktionsblandingen koncentreres under reduceret tryk, og der tilsættes 50 ml 3¾ vandig na-triumhydrogencarbonatopløsning til den således opnåede viskose remanens, og det organiske lag ekstraheres med chloro-15 form. Chloroformlaget vaskes med vand, tørres, hvorefter chloroformen fjernes ved afdestillation. Til den således opnåede remanens sættes 50 ml methanol og 5 ml koncentreret saltsyre, og blandingen koncentreres til tørhed under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseres med ethanol, 20 hvorved man får 3,1 g (udbytte: 75¾) 7-|3-[3-methyl-4-(4-chlorphenyl)-piperazinyl]propoxy3-3,4-dihydrocarbostyril, dihydrochlorid i form af farveløse krystaller med smelte-

DK 158225 B

87 punkt 235-242°C.

EKSEMPLERNE 93 OG 94 På samme måde som beskrevet i eksempel 92 fremstilledes følgende forbindelser:

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 93 8-brom-6-chlor-7- Farveløse 229-232 [3-(4-phenylpipera- nålelignende (dekomp.) zinyl)propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril- (ethanol) dihydrochlorid [3,7 g udbytte: 67¾] 94 4-[3-(4-phenylpipera- Farveløse 206-208 zinyl)propoxy]- flagelignende carbostyril krystaller (ethanol) 5 EKSEMPEL 95 5,1 g 7-(3-chlor-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 8 g 4-phenylpiperazin blandes med 50 ml dimethylformamid, og der omsættes under omrøring i 5 timer ved 50-60°C. Reaktionsblandingen koncentreres under reduceret tryk til 10 tørhed, og den således opnåede remanens opløses i 80 ml chloroform, hvorefter chloroformlaget vaskes 3 gange med 5¾ vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og 3 gange med vand, hvorefter man tørrer over vandfrit natriumsulfat. Chloroformen fjernes ved destillation under reduceret tryk, 15 og den således opnåede remanens renses ved silicagelchroma-tografi (silicagel: "Wako C-200", ekstraktionsopløsningsmiddel: chloroform:methanol = 30:1 (rumfang/rumfang)). Derefter omdannes det ekstraherede produkt til hydrochloridet heraf under anvendelse af ethanol indeholdende hydrogen-

DK 158225 B

88 chlorid, og ethanolen fjernes ved afdestillation under reduceret tryk. Den således opnåede remanens omkrystalliseres med vand, hvorved man får 5,6 g 7-[2-hydroxy-3-(4-phe-nylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril, monohydro-5 chlorid, 1/2 hydrat i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 122°C (dekomponering).

Som beskrevet i eksempel 95 fremstilledes: 7-[2-hydroxy-3-[4-(3-chlorphenyl)-!-piperazinyl]propoxyj- 3.4- dihydrocarbostyril med smeltepunkt 172-174°C som far-10 veløse prismeformede krystaller (fra chloroform-ethanol).

l-ethyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-l-piperazinyl)propoxy - 3.4- dihydrocarbostyril med smeltepunkt 111°C som farveløse nålelignende krystaller (fra ligroin-benzen) 6-[2-hydroxy-3-(4-pheny1-1-piperazinyl)propoxy]carbosty-15 ril med smeltepunkt 221-224°C som farveløse prismeformede krystaller (fra ethanol-chloroform).

EKSEMPLERNE 96-115 Således som beskrevet for fremgangsmåden i eksempel 95 fremstilledes følgende forbindelser:

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 96 5-[2-hydorxy-3-(4- Farveløse 239-241 phenylpiperazinyl)- nålelignende propoxy]-3,4-dihydro- krystaller carbostyril, monohy- (vand) drochlorid 97 6-[2-hydroxy-3-(4- Farveløse 223-224 phenylpiperazinyl)- nålelignende propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (vand) monohydrochlorid, 1/2 hydrat

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) _(°C)_ 89

DK 158225 B

98 8-chlor-5-[2-hydroxy- Farveløse 226-228 3-(4-phenylpipera- nålelignende zinyl)propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (methanol- monohydrochlorid, ether) 3/2 hydrat 99 8-chlor-5-(2-hydroxy Farveløst 228-230 3-[4-(4-chlorphenyl)- amorft stof piperazinyllpropoxy}- (methanol- 3, 4-dihydrocarbostyril ether) monohydrochlorid 100 6-chlor-5-[2-hydroxy- Farveløse 218-225 3-(4-phenylpipera- nålelignende zinyl)propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (methanol- dihydrochlorid, ether) monohydrat 101 6,8-dichlor-5-[2- Farveløse 251-253 hydroxy-3-(4-phenyl- krystaller piperazinyl)propoxy]- (vand) 3,4-dihydrocarbostyril, monohydrochlorid 102 8-[2-hydroxy-3-(4- Farveløse 263 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy]-3,4-dihydro- (methanol- carbostyril, ether) monohydrochlorid 103 6-(2-hydroxy-3-[4-(4- Farveløse 212-214 chlorphenyl)-pipera- nålelignende ziny1]propoxyi-3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (ethanol) monohydrochlorid, 1/2 hydrat 104 7-(2-hydroxy-3-[4-(4- Farveløse 66-70 chlorphenyDpipera- nålelignende zinyl]propoxy3-3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (isopropanol) monohydrochlorid 105 8-brom-5-[2-hydroxy- Farveløse 174-176 3-(4-phenylpipera- krystaller zinyDpropoxy ]-3,4- (methanol) dihydrocarbostyril

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 90

DK 158225 B

106 8-brom-5-(_2-hydroxy- Farveløse 226-228 3-[4-(2-methoxyphe- krystaller nyl)piperazinyl]pro- (methanol- poxy3~3,4-dihydro- ether) carbostyril, dihydrochlorid 107 6-chlor-7-[2-hydroxy- Farveløse 171-173 3-(4-phenylpipera- nålelignende zinyl)propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (methanol-vand) 108 6-chlor-7-{2-hydroxy- Farveløse 183-184 3-[4-(2-methoxyphenyl- krystaller piperazinyl]propoxy^- (ethanol) 3.4- dihydrocarbostyril 109 l-methyl-5-[2-hydroxy- Farveløse 143-145 3-(4-phenylpipera- nålelignende zinyl)propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (n-hexan-benzen) 110 l-ethyl-5-[2-hydroxy- Farveløse 201-203 3-(4-phenylpipera- krystaller (dekomp.) zinyl)propoxy]-3,4- (ethanol- dihydrocarbostyril, ether) monooxalat 111 8-chlor-5-(,2-hydroxy- Farveløse 156-158 3-[4-(2-chlorphenyl)- krystaller piperazinyljpropoxy]- (ethanol) 3.4- dihydrocarbostyril 112 l-allyl-5-{2-hydroxy- Farveløse 123-124 3-[4-(4-methylphenyl)- nålelignende piperazinyl]propoxy^- krystaller 3.4- dihydrocarbostyril (ligroin-benzen) 113 l-benzyl-5-[2-hydroxy- Farveløse 148-150 3-(4-phenylpipera- nålelignende zinyl)propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (petroleums- ether; kgp.

60-80°C) 114 6-[2-hydroxy-3-(4- Farveløse 218-219 phenylpiperazinyl)- amorft propoxy]-3,4- stof dihydrocarbostyril, (methanol) 1/2 hydrat

DK 158225 B

91

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 115 8-brom-5-[2-hydroxy- Farveløse 179-182 3-(4-phenylpipera- pladelignende zinyl)propoxy]carbo- krystaller styril (methanol) EKSEMPEL 116 0,55 g natriumhydrid (ca. 50% i olie) vaskes med petroleums-ether, hvorefter 30 ml dimethylformamid og 36 g 7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril tilsæt-5 tes, og der omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Til reaktionsblandingen sættes 1,2 g ethylbromid, og der omrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhældes i 150 ml vand, og det organiske lag ekstraheres med chloroform. Chloroformlaget vaskes to gange med vand, tørres 10 med vandfrit natriumsulfat, og chloroformen fjernes ved destillation. Til den således opnåede remanens sættes en ringe mængde ethanol for at udfælde krystaller. Krystallerne opsamles ved filtrering, og der opløses i 70 ml methanol og 3 ml koncentreret saltsyre, hvorefter der koncentre-15 res til tørhed under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseres med ethanol, hvorved man får 4,1 g (udbytte: 88¾) l-ethyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbo-styrildihydrochlorid i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 222-224°C.

20 EKSEMPEL 117 0,3 g metallisk natrium i 80 ml ethanol, og til denne op løsning sættes 3,6 g 5-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril, hvorefter der tilsættes 1,5 g ben-zylchlorid og opvarmes med tilbagesvaling i 5 timer. Reak-25 tionsblandingen koncentreres under reduceret tryk til tørhed. Til den således opnåede remanens sættes vand, og det

DK 158225 B

92 uopløselige materiale opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres. De rå krystaller omkrystalliseres med li-groin, hvorved man får 3,9 g (udbytte) 86¾) l-benzyl-5-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril 5 i form af svagt gullige nålelignende krystaller med smeltepunkt 113°C.

EKSEMPLERNE 118-123 På lignende måde som beskrevet i eksempel 117 fremstilledes følgende forbindelser:

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) _(°C)_ 118 l-benzyl-7-[3-(4- Svagt gullige 125-127 phenylpiperazinyl)- nålelignende propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (ethanol) 119 l-methyl-7-[3-(4- Farveløse 204-207 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy]-3,4- (ethanol) dihydrocarbostyril, dihydrochlorid 120 l-allyl-7-[3-(4- Farveløse 189-192 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy]-3,4- (ethanol) dihydrocarbostyril, dihydrochlorid 121 l-propargyl-7-[3-(4- Svagt gullige 215-216 phenylpiperazinyl)- nålelignende propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (methanol) dihydrochlorid 122 l-hexyl-7-[3-(4- Farveløse 176-181 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy]-3,4- (ethanol- dihydrocarbostyril, acetone-ether) dihydrochlorid

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 93

DK 158225 B

123 ±i(/3-pher?ylprppyl)- Farveløse 201-202 7-[3-(4-phenylpipera- flagelignende zinyl)propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (ethanol) monohydrochlorid EKSEMPEL 124 1,0 g 4-methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]carbosty-rildihydrochlorid og 0,3 g palladiumsort dispergeres i 200 ml ethanol, og man holdt et hydrogentryk på 2 atmosfære 5 ved stuetemperatur, og den katalytiske reduktion udførtes 1 8 timer ved 70-80°C. Efter afkøling af reaktionsblandingen fjernedes palladiumsort ved filtrering, og modervæsken koncentreredes til tørhed. Remanensen omkrystalliseres med en blanding af methanol-ether, hvorved man får 0,6 g (ud- 10 bytte: 60%) 4-methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]- 3,4-dihydrocarbostyril, dihydrochlorid, dihydrat i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 260-265°C.

EKSEMPEL 125 2 g 5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihy-15 drocarbostyril blandes med 30 ml acetone, og der tilsættes yderligere 12 ml acetylchlorid, hvorefter man opvarmer i 10 timer med tilbagesvaling. Efter afkøling af reaktionsblandingen udfældes produktet, der opsamles ved filtrering og vaskes med acetone. De således opnåede rå kry- 20 staller opløses i 80 ml vand, og der gøres basisk med ammoniakvand, hvorefter man ekstraherer med chloroform, tørrer og afdamper chloroformen ved destillation. Remanensen renses ved silicagelsøjlechromatografi, hvorved man får 0,5 g 5-[2-acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-25 dihydrocarbostyril i form af farveløse krystaller med

DK 158225 B

94 smeltepunkt 159-161°C.

EKSEMPEL 126 På samme måde som beskrevet i eksempel 125 fremstillede man 7-[2-acetyloxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-5 dihydrocarbostyril i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 130-132°C.

EKSEMPEL 127 1,9 g 5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og 0,24 g natriumhydrid dispergeres i 10 40 ml xylen, og man opvarmer under tilbagesvaling i 1 ti me. Herefter sænkes badtemperaturen til 130°C, og der tilsættes gradvist 1,40 g 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid, hvorefter man opvarmer i 8 timer med tilbagesvaling. Xylenen fjernes fra reaktionsblandingen ved destillation, og rema-15 nensen udhældes i 80 ml vand og ekstraheres med chloroform. Chloroformlaget vaskes med vand, tørres, og chloroformen fjernes ved destillation. Remanensen omkrystalliseres med ethanol, hvorved man får 1,5 g 5-[2-(3,4,5-trimethoxybenzo-yloxy)-3-(4-phenylpiperazinyDpropoxy]-3,4-dihydrocarbo-20 styril i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 125-217°C.

EKSEMPEL 128 2,0'g 5-(3-piperazinylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril blandes med 15 ml eddikesyreanhydrid og 10 ml eddikesyre, og 25 der opvarmes med tilbagesvaling i 5 timer. Reaktionsblandingen koncentreres under reduceret tryk til tørhed. Remanensen omkrystalliseres med ethanol, hvorved man får 5-[3-(4-acetylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydroxycarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller med smeltepunkt 30 143-145 °C.

DK 158225 B

95 EKSEMPEL 129 2.0 g 5-(3-piperazinylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 1,5 g benzoylchlorid blandes med 20 ml pyridin, og der omrøres i 3 timer ved 50-60°C. Reaktionsblandingen koncen- 5 treres under reduceret tryk til tørhed. Remanensen omdannes til hydrochloridsaltet, hvorefter man omkrystalliserer med methanol-ether til opnåelse af 5-[3-(4-benzoylpiperazinyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyrilhydrochlorid i form af farveløse pladelignende krystaller med smeltepunkt 240°C (de-10 komponering).

EKSEMPEL 130 2.0 g 5-(3-piperazinylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril og 3 ml 2-bromethylacetat og 1,5 ml triethylamin blandes med 20 ml dimethylformamid ved 50-60°C i 8 timer under omrø- 15 ring. Reaktionsblandingen koncentreres under reduceret tryk, og til den således opnåede viskose remanens sættes 30 ml 2% vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, roeg der ekstra-heres med chloroform. Chloroformlaget vaskes med vand, der tørres, og chloroformen fjernes ved destillation. Remanen-20 sen renses ved silicagelsøjlechromatografi, og der omkrystalliseres med isopropanol, hvorved man får 5-ji3-[4-(2-acetyloxyethyl)piperazinyl]propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller med smeltepunkt 131-132°C.

25 EKSEMPEL 131 2.0 g 5-{_3-[4-(2-acetyloxyethyl)piperazinyl]propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril blandes med 30 ml methanol og 5 ml koncentreret saltsyre, og der opvarmes i 2 timer med tilbage-svaling. Reaktionsblandingen koncentreres under reduceret 30 tryk til tørhed. Remanensen omkrystalliseres med vand, hvorved man får 5-[3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazinyl]propoxy^-

DK 158225 B

96 3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse flagelignende krystaller med smeltepunkt 158-159°C.

EKSEMPEL 132 2,5 g l-benzyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og 0,48 5 g 50¾ olieholdigt NaH blandes med 30 ml dimethylformamid og omrøres, hvorefter 4 g l-chlor-3-(4-phenylpiperazinyl)-propan tilsættes, og der opvarmes i 2,5 timer til 50-60°C. Reaktionsblandingen koncentreres under reduceret tryk, og remanensen ekstraheres med chloroform. Efter at have fjer-10 net chloroformen ved afdestillation omkrystalliseres den således opnåede remanens med ligroin, hvorved man får 2,1 g l-benzyl-5-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril i form af svagt gullige nålelignende krystaller, der smelter ved 113°C.

15 EKSEMPLERNE 133-162 På lignende måde som beskrevet i eksempel 132 fremstilledes følgende forbindelser:

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 133 5-[3-(4-phenylpipera- Farveløse 262 zinyl)propoxy]-3,4- krystaller (dekomp.) dihydrocarbostyril, (methanol- monohydrochlorid ether) 134 6-[2-(4-phenylpipera- Farveløse 196-198 zinyl)ethoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (methanol- monohydrochlorid, ' ether) monohydrat 1 2 3 4 5 7-[3-(4-phenylpipera- Farveløse 213-125 2 zinyl)propoxy]-3,4- nålelignende 3 dihydrocarbostyril, krystaller 4 dihydrochlorid, (methanol- 5 3/4 hydrat ether)

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (0 C)_ 97

DK 158225 B

136 8-[3-(4-phenylpipera- Farveløse 112-114 zinyl)propoxy]-3,4- pladelignende dihydrocarbostyril krystaller (ethanol) 137 7-[3-(4-phenylpipera- Gullige 237-238 zinyl)propoxy]- nålelignende carbostyril krystaller (methanol) 138 7-S.3-[4-(4-methyl- Gullige 149-130 phenyl )piperazinyl]- nålelignende propoxy3~3,4-dihydro- krystaller carbostyril (ethanol) 139 6-brom-7-|[3-{4-phenyl- Farveløse 225-258 piperazinyl)propoxy ] - nåle lignende 3,4-dihydrocarbostyril, krystaller dihydrochlorid (methanol-ether) 140 7-{3-[4-(3-chlor- Farveløse 156-158 phenyl)piperazinyl]- nålelignende propoxyj-3,4-dihydro- krystaller carbostyril (ethanol) 141 7-|_3-[4-(2-methoxy- Farveløse 134-137 phenyl)piperazinyl]- pulverlignende propoxy3-3,4-dihydro- krystaller carbostyril (ethanol) 142 7-[4-(4-phenylpipera- Farveløse 123-124 zinyl)butoxy]-3,4- nålelignende dihydrocarbostyril krystaller (isopropanol) 143 l-methyl-7-[3-(4- Farveløse 204-207 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy]-3,4-dihydro- (ethanol) carbostyril, dihydrochlorid 144 l-benzyl-7-[3-(4- Svagt gullige 125-127 phenylpiperazinyl)- nålelignende propoxy]-3,4-dihydro- krystaller carbostyril (ethanol) 1 2 3 4 5 l-allyl-7-[3-(4- Farveløse 189-192 2 phenylpiperazinyl)- krystaller 3 propoxy]-3,4- (ethanol) 4 dihydrocarbostyril, 5 dihydrochlorid

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 98

DK 158225 B

146 l-propagyl-7-[3-(4- Svagt gullige 215-216 phenylpiperazinyl)- nålelignende propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (methanol) dihydrochlorid 147 4-methyl-7-[3-(4- Farveløse 260-265 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy]-3,4- (methanol- dihydrocarbostyril, ether) dihydrochlorid, dihydrat 148 7-^.3-[4-(3,4-di- Brune 146-147 methoxyphenyl)pipera- nålelignende zinyl]propoxyj-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (ethanol) 150 7-[2-methyl-3-(4- Farveløse 146-147 phenylpiperazinyl)- flagelignende propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (methanol-vand) 151 8-brom-6-chlor-7- Farveløse 229-232 [3-(4-phenylpipera- nålelignende zinyl)propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (ethanol) dihydrochlorid 152 5-[3-(4-phenylhomo- Farveløse 122-125 piperazinyl)propoxy]- flagelignende 3.4- dihydrocarbo- krystaller styril (ligroin-benzen) 153 4-methyl-7-[3-(4- Farveløse 253-254 phenylpiperazinyl)- krystaller (dekomp.) propoxy]carbostyril (methanol-ether) 154 5-[3-(4-cyclohexyl- Farveløse 173-176 piperazinyl)propoxy]- nålelignende 3.4- dihydrocarbostyril krystaller (ethanol) 1 7-[3-(4-benzylpipera- Farveløse 126-127 zinyl)propoxy]-3,4- nålelignende dihydrocarbostyril (ethyl-acetat- ether)

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 99

DK 158225 B

156 5-[3-(4-acetylpipera- Farveløse 143-145 zinyl)propoxy]-3,4- nålelignende dihydrocarbostyril krystaller (ethanol) 157 5-[3-(4-benzoylpipera- Farveløse 240 zinyl)propoxy]-3,4- pladelignende (dekomp.) dihydrocarbostyril, krystaller monohydrochlorid (methanol-ether) 158 5-{.3-[4-(2-acetyloxy- Farveløse 131-132 ethyl)piperazinyl]- nålelignende propoxy5~3,4-dihydro- krystaller carbostyril (isopropanol) 159 5-{.3-[4~(2-hydroxy- Farveløse 158-159 ethyl)piperazinyl]- flagelignende propoxy3~3,4-dihydro- krystaller carbostyril (vand) 160 7-i[2-acetyloxy-3-(4- Farveløse 130-132 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy)-3,4-dihydro- carbostyril 161 5 — [2—(3,4,5-tri- Farveløse 125-127 methoxybenzoyloxy)-3- krystaller (4-phenylpiperazinyl)- (ethanol) propoxy]-3,4-dihydro- carbostyril 162 7-£3-[3-methyl-4-(4- Farveløse 235-242 chlorphenyl)pipera- krystaller zinyl ]propoxy$-3,4- (ethanol) dihydrocarbostyril, dihydrochlorid 163 4-phenyl-7-[3-(4- Farveløse 198-199 phenylpiperazinyl)- nålelignende propoxy]carbostyril krystaller (methanol) EKSEMPEL 164 1,8 g l-methyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og 1 g NaH (50?i i olie) blandes med 30 ml dimethylformamid. Her-

DK 158225 B

100 efter tilsættes 2,6 g l-chlor-2-hydroxy-3-(4-phenylpipera-zinyl)-propan ved stuetemperatur, og der omrøres i 3 timer ved 70-80°C. Reaktionsblandingen udhældes i vand, og det organiske lag ekstraheres med chloroform. Efter fjer-5 nelse af chloroformen ved destillation opløses den således opnåede remanens i acetone, og opløsningens pH indstilles ved tilsætning af en acetoneopløsning af oxalsyre til pH = 4. De udfældede krystaller opsamles ved filtrering, og der omkrystalliseres med methanol-acetone, hvorved man 10 får 2,8 g l-methyl-5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyl)- propoxy]-3,4-dihydrocarbostyriloxalat i form af farveløse krystaller, der smelter ved 220-221°C (dekomponering).

EKSEMPLERNE 163-174 Således som beskrevet i eksempel 164 fremstilledes følgen-15 de forbindelser:

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 165 6,8-dihclor-5-[2- Farveløse 251-253 hydroxy-3-(4-phenyl- krystaller piperazinyl)propoxy]- (vand) 3.4- dihydrocarbo-styril, monohydrochlorid 166 6-chlor-7-{2-hydroxy- Farveløse 183-184 3-[4-(2-methoxyphenyl)- krystaller piperazinyl]propoxy3- (ethanol) 3.4- dihydrocarbostyril 167 l-benzyl-5-[2-hydroxy- Farveløse 148-150 3-(4-phenylpipera- nålelignende zinyl)propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (petroleums- ether, kgp. 60-80°C) 1 5-[2-hydroxy-3-(4- Farveløse 239-241 phenylpiperazinyl)- nålelignende propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (vand) monohydrochlorid

Krystal form

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 101

DK 158225 B

169 6-[2-hydroxy-3-(4- Farveløse 223-224 phenylpiperaziny1)- nålelignende propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (vand) monohydrochlorid, 1/2 hydrat 170 7-i2=hydroxy-3-[4-(4- Farveløse 66-70 chlorphenyl)pipera- nålelignende zinyl]propoxy5-3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (isopropanol) monohydrochlorid, monohydrat 171 8-[2-hydroxy-3-(4- Farveløse 263 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy]-3,4- (methanol- dihydrocarbostyril, ether) monohydrochlorid 172 l-allyl-5-{.2-hydroxy- Farveløse 123-124 3-[4-(4-methylphenyl)- nålelignende piperazinyl]propoxy3- krystaller 3,4-dihydrocarbostyril (ligroin-benzen) 173 6-[2-hydroxy-3-(4- Farveløse 218-219 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy]carbostyril, (methanol) 1/2 hydrat 174 4-methyl-7-[2-hydroxy- Farveløse 190-191 3-(4-phenylpiperazi- krystaller nyl)propoxy]carbo- (ethanol- styril, monohydrochlorid ether) EKSEMPEL 173 1,9 g l-ethyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril og 2,2 g 3-(4-phenylpiperazinyl)-1,2-epoxypropan opvarmes i 3 timer i 30 ml ethanol med tilbagesvaling. Reaktionsblandingen 5 koncentreres under reduceret tryk, og remanensen opløses i 30 ml acetoneopløsning af oxalsyre. Det således dannede bundfald opsamles ved filtrering, og der omkrystalliseres med ethanol, hvorved man får 3,2 g l-ethyl-5-f2-hydroxy- - 102

DK 158225 B

3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse krystaller, der smelter ved 201-203°C.

EKSEMPLERNE 176-186 På samme måde som beskrevet i eksempel 175 fremstilledes 5 følgende forbindelser:

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 176 5-[2-hydroxy-3-(4- Farveløse 239-241 phenylpiperazinyl)- nålelignende propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (vand) monohydrochlorid 177 6-[2-hydroxy-3-(4- Farveløse 223-224 phenylpiperazinyl)- nålelignende propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (vand) monohydrochlorid, 1/2 hydrat 178 7-$2-hydroxy-3-[4-(4- Farveløse 66-70 chlorphenyDpipera- nålelignende zinyl]propoxy3-3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (isopropanol) monohydrochlorid, monohydrat 179 8-[2-hydroxy-3-(4- Farveløse 263 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy]-3,4- (methanol- dihydrocarbostyril, ether) monohydrochlorid 180 6,8-dichlor-5-[2- Farveløse 251-253 hydroxy-3-(4-phenyl- krystaller piperazinyl)propoxy]- (vand) 3,4-dihydrocarbostyril, monohydrochlorid 1 6-chlor-7-{.2-hydroxy- Farveløse 183-184 3-[4-(2-methoxy- krystaller phenyDpiperazinyl]- (ethanol) propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

Krystalform

Eksem- (Omkrystalll- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 103

DK 158225 B

182 l-methyl-5-[2-hydroxy- Farveløse 143-145 3-(4-phenylpiperazi- nålelignende nyl)propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (hexan-benzen) 183 l-benzyl-5-[2-hydroxy- Farveløse 148-150 3-(4-phenylpipera- nålelignende zinyl)propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (petroleumsether; kgp. 60-80°C) 184 l-allyl-5-(2-hydroxy- Farveløse 123-124 3-[4-(4-methylphenyl)- nålelignende piperazinylIpropoxy] - krystaller 3,4-dihydrocarbostyril (ligroin-benzen) 185 6-[2-hydroxy-3-(4- Farveløse 218-219 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy]carbostyril, (methanol) 1/2 hydrat 186 4-methyl-7-[2-hydroxy- Farveløse 190-191 3-(4-phenylpipera- krystaller zinyl)propoxy]carbo- (ethanol- styril, monohydrochlorid ether) EKSEMPEL 187 (a) Fremstilling af 8-brom-5-(2-hydroxy-3-piperazinyl-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril_ 15 g piperazin opløses i 50 ml methanol, og til denne op-5 løsning sættes 70 ml methanolopløsning indeholdende 4,4 g 8-brom-5-(2,3-epoxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril dråbevis i løbet af en periode på 30 minutter, idet man opvarmer med tilbagesvaling. Efter at tilsætningen er afsluttet, opvarmes reaktionsblandingen yderligere i 2 timer med 10 tilbagesvaling, hvorefter reaktionsblandingen koncentreres under reduceret tryk. Den således opnåede remanens opløses i chloroform og . det uomsatte piperazin (der er anvendt i overskud), der findes i reaktionsblandingen, fjernes ved

DK 158225 B

104 en metode på silicagelsøjlechromatografi, og gennemstrømningsvæsken omkrystalliseres med ethanol, hvorved man får 2.4 g af den ovenfor nævnte forbindelse i form af farveløse krystaller, der har smeltepunkt på 195-196°C.

5 (b) Fremstilling af 8-brom-5-^2-hydroxy-3-[4-(2-methoxy- phenyl)piperazinyl]propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril_ 2.5 g 8-brom-5-(2-hydroxy-3-piperazinylpropoxy)-3,4-dihy-drocarbostyril, 2,0 g o-bromanisol og 2,0 g triethylamin blandes med 30 ml dimethylformamid. Den således opnåede 10 reaktionsblanding opvarmes under en strøm af argongas ved 120-130°C i 5 timer. Reaktionsblandingen koncentreres under reduceret tryk, og den således opnåede remanens tilsættes 30 ml af en vandig opløsning af 5% NaHCO-j, og det organiske lag ekstraheres med chloroform. Chloroformen fjer-15 nes ved destillation, og til den således opnåede remanens sættes 3 ml koncentreret saltsyre, hvorefter man tilsætter 20 ml ethanol og omrører. De således udfældede krystaller omkrystalliseres med methanol-ether-ethanol og frafiltreres, hvorved man får 2,1 g 8-brom-5-{2-hydroxy-3-[4-(2-methoxy-20 phenyl)piperazinyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril, dihy- drochlorid i form af farveløse krystaller, der smelter ved 226-228°C.

EKSEMPLERNE 188-198 På lignende måde som beskrevet i eksempel 187 fremstille-25 des følgende forbindelser:

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forblndelse sationsmiddel) (°C)_ 105

DK 158225 B

188 5-[2-hydroxy-3-(4- Farveløse 239-241 phenylpiperazinyl)- nålelignende propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (vand) monohydrochlorid 189 6-[2-hydroxy-3-(4- Farveløse 223-224 phenylpiperazinyl)- nålelignende propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (vand) monohydrochlorid 1/2 hydrat 190 7-^2-hydroxy-3-[4-(4- Farveløse 66-70 chlorphenyDpiperazi- nålelignende nyl]propoxyj-3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (isopropanol) monohydrochlorid, monohydrat 191 8-[2-hydroxy-3-(4- Farveløse 263 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy]-3,4-di- (methanol- hydrocarbostyril, ether) monohydrochlorid 192 6,8-dihclor-5-[2- Farveløse 251-253 hydroxy-3-(4-phenyl- krystaller piperazinyl)propoxy]- (vand) 3.4- dihydrocarbostyril, monohydrochlorid 193 6-chlor-7-{2-hydroxy- Farveløse 183-184 3-[4-(2-methoxyphenyl)- krystaller piperazinyl]propoxyj- (ethanol) 3.4- dihydrocarbostyril 194 l-methyl-5-[2-hydroxy- Farveløse 143-145 3-(4-phenylpiperazi- nålelignende nyl)propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (hexan-benzen) 1 l-benzyl-5-[2-hydroxy- Farveløse 148-150 3-(4-phenylpiperazi- nålelignende nyl)propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (petroleumsether; kgp. 60-80°C)

DK 158225 B

1D6

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°Cj)_ 196 l-allyl-5-(,2-hydroxy- Farveløse 123-124 3-[4-(4-methylphenyl)- nålelignende piperazinyljpropoxyS- krystaller 3,4-dihydrocarbostyril (ligroin-benzen) 197 6-[2-hydroxy-3-(4- Farveløse 218-219 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy]carbostyril (methanol) 1/2 hydrat 198 4-methyl-7-[2-hydroyx- Farveløse 190-191 3-(4-phenylpiperazi- krystaller nyl)propoxy]carbo- (ethanol- styril, monohydrochlorid ether) EKSEMPEL 199 (a)-l 3,0 g 5-(3-chlorpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, 10 g piperazin blandes med 20 ml hexamethylphosphoryltri-amid, og der opvarmes i 5 timer ved 80~90°C. Reaktionsblan-5 dingen destilleres under reduceret tryk, hvorved man fjerner hexamethylphosphoryltriamidet og uomsat piperazin. Til den således opnåede remanens sættes 30 ml 5 % vandig opløsning af 5% NaHCOj, og der ekstraheres med chloroform. Chlo-roformlaget vaskes med vand, og chloroformen fjernes ved 10 destillation. Den således opnåede remanens renses ved sili-cagelsøjlechromatografi, hvorved man får 1,8 g 5-(3-pipera-zinylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, der har smeltepunkt på 192-195°C.

(a)-2 5 g 5-[3-(4-benzylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydro- 15 carbostyril og 0,8 g 5% Pd på carbo sættes til 150 ml iso- propanol, og der reduceres katalytisk ved 60°C i 5 timer * ved 3 atmosfæres hydrogentryk. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og den således opnåede modervæske koncentreres under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseres med li-20 groin-benzen, hvorved man får 4,1 g 5-(3-piperazinylpropoxy)~ 3,4-dihydrocarbostyril i form af farveløse prismelignende

DK 158225 B

107 krystaller, der smelter ved 195-196°C.

(b) 2,9 g 5-(3-piperazinylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril, 2,5 g o-bromethoxybenzen og 1,5 g natriumcarbonat blandes med 80 ml n-butanol, og der koges med tilbagesvaling i 20 5 timer. Efter afkøling koncentreres reaktionsblandingen under reduceret tryk, og remanensen ekstraheres med chloroform. Herefter fjernes chloroformen ved destillation, og remanensen omkrystalliseres med ethanol, hvorved man får 2,2 g 5-[3-[4-(2-ethoxyphenyl)piperazinyl]propoxy]-3,4-di-10 hydrocarbostyril i form af farveløse nålelignende krystaller, der smelter ved 155-156°C.

EKSEMPLERNE 200-222 På lignende måde som beskrevet i eksempel 199 fremstilledes følgende forbindelser:

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 200 7-[3-(4-phenylpipera- Gullige 237-238 zinyl)propoxy]- nålelignende carbostyril krystaller (methanol) 201 7-{3-[4-(4-methyl- Gullige 149-150 phenyl)piperazinyl]~ nålelignende propoxyj-3,4-dihydro- krystaller carbostyril (ethanol) 202 6-brom-7-[3-(4-phenyl- Farveløse 225-258 piperazinyl)propoxy]- nålelignende 3,4-dihydrocarbostyril, krystaller dihydrochlorid (methanol-ether) ' 203 7-{3-[4-(3-chlor- Farveløse 156-158 phenyl)piperazinyl]- nålelignende propoxy)-3,4-dihydro- krystaller carbostyril (ethanol) 1 2 3 4 7-{3-[4-(2-methoxy- Farveløse 134-137 2 phenyl)piperazinyl]- pulveragtige 3 propoxyj-3,4-dihydro- krystaller 4 carbostyril (ethanol)

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 108

DK 158225 B

205 7 — [4 —(4-phenylpipera- Farveløse 123-124 zinyl)butoxy]~3,4- nålelignende dihydrocarbostyril krystaller (isopropanol) 206 l-methyl-7-[3-(4- Farveløse 204-207 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy]-3,4-di- (ethanol) hydrocarbostyril, dihydrochlorid 207 l-benzyl-7-[3-(4- Svagt gullige 125-127 phenylpiperazinyl)- nålelignende propoxy]-3,4-dihydro- krystaller carbostyril (ethanol) 208 l-allyl-7-[3-(4- Farveløse 189-192 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy]-3,4-dihydro- (ethanol) carbostyril, dihydrochlorid 209 l-propargyl-7-[3-(4- Svagt gullige 215-216 phenylpiperazinyl)- nålelignende propoxy]-3,4-di- krystaller hydrocarbostyril, (methanol) dihydrochlorid 210 4-methyl-7-[3-(4- Farveløse 260-265 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy]-3,4-di- (methanol- hydrocarbostyril, ether) dihydrochlorid, dihydrat 211 7-^3-[4-(3,4,5-tri- Farveløse 225-227 methoxyphenyl)pipera- nålelignende (dekomp.) zinyljpropoxyj-3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (methanol- ' dihydrochlorid ethanol) 212 7-{3-[4-(3,4-di- Brune 146-147 ϊ methoxyphenyl)pipera- nålelignende zinyljpropoxyj-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (ethanol) 1 2 3 4 7-[2-methyl-3-(4- Farveløse 146-147 2 phenylpiperazinyl)- flagelignende 3 propoxy]-3,4-dihydro- krystaller 4 carbostyril (methanol-vand)

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt £el nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 109

DK 158225 B

214 8-brom-6-chlor-7-[3- Farveløse 229-232 (4-phenylpiperazinyl) nålelignende (dekomp.) propoxy]-3,4-di- krystaller hydrocarbostyril, (ethanol) dihydrochlorid 215 5-[3-(4-phenylhomo- Farveløse 122-125 piperazinyl)propoxy]- flagelignende 3,4-dihydrocarbostyril krystaller (ligroin-benzen) 216 4-methyl-7-[3-(4- Farveløse 253-254 phenylpiperazinyl)- krystaller (dekomp.) propoxy]carbostyril (methanol-ether) 217 7-|_3-[3-methyl-4-(4- Farveløse 235-242 chiorphenyl)piperazi- krystaller nyl]propoxy^-3,4- (ethanol) dihydrocarbostyril, dihydrochlorid 218 4-phenyl-7-[3-(4- Farveløse 198-199 phenylpiperazinyl)- nålelignende propoxy]carbostyril krystaller (methanol) 219 5-[3-(4-phenylpipera- Farveløse 262 zinyl)propoxy]-3,4- krystaller (dekomp.) dihydrocarbostyril, (methanol- monohydrochlorid ether) 220 6-[2-(4-phenylpipera- Farveløse 196-198 zinyl) ethoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (methanol- monohydrochlorid, ether) monohydrat 221 7-[3-(4-phenylpipera- Farveløse 213-215 zinyl)propoxy]-3,4- nålelignende dihydrocarbostyril, krystaller dihydrochlorid (methanol- 3/4 hydrat ether) 1 8-[3-(4-phenylpipera- Farveløse 112-114 zinyl)propoxy]-3,4- pladelignende dihydrocarbostyril krystaller (ethanol)

DK 158225 B

110 EKSEMPEL 223 (a) 2,5 g l-methyl-7-[3-(N,N-diethanolamino)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril og 4,5 g N,N-diethyl-l,2,2-trichlor-vinylamid opslæmmes i 80 ml tetrahydrofuran, og der opvar-5 mes i 3 timer med tilbagesvaling. Reaktionsblandingen koncentreres, og herefter renses ved silicagelsøjlechromato-grafi, hvorved man får 1,5 g l-methyl-7-^3-[bis(β-chlor-ethyl)amino]propoxyj-3,4-dihydrocarbostyril i form af en gullig olieagtig substans.

10 (b) 1,5 g l-methyl-7-{3-[bis(B-chlorethyl)amino]propoxyJ- 3,4-dihydrocarbostyril opløses i 30 ml dimethylformamid, og 1,2 g anilin og 1,5 g triethylamin sættes til, hvorefter der opvarmes i 3 timer ved 80-90°C. Reaktionsblandingen koncentreres under reduceret tryk, og til den således op-15 nåede remanens sættes 50 ml vandig opløsning af 5% NaHCO^ og 50 ml chloroform. Efter rystning af blandingen fraskilles chloroformlaget. Chloroformen fjernes ved destillation, og den således opnåede remanens renses ved silicagelsøjle-chromatografi. Den ønskede forbindelse omdannes til hydro-20 chloridet ved tilsætning af koncentreret saltsyre. Man får 0,7 g l-methyl-7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-di-hydrocarbostyril, dihydrochlorid i form af farveløse krystaller, der smelter ved 204-207°C.

EKSEMPLERNE 224-247 25 På lignende måde som beskrevet i eksempel 223 fremstilledes følgende forbindelser: %

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 111

DK 158225 B

224 5-[3-(4-phenylpipera- Farveløse 262 zinyl)propoxy]-3,4- krystaller (dekomp.) dihydrocarbostyril (methanol- monohydrochlorid ether) 225 6-[2-(4-phenylpipera- Farveløse 196-198 zinyl)ethoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (methanol- monohydrochlorid, ether) monohydrat 226 7-[3-(4-phenylpipera- Farveløse 213-215 zinyl)propoxy]-3,4- nålelignende dihydrocarbostyril, krystaller dihydrochlorid (methanol- 3/4 hydrat ether) 227 8-Γ3-(4-ohenvlDipera- Farveløse 112-114 zinvl)Dropoxvl-3,4- oladeliqnende dihydrocarbostyril krystaller (ethanol) 228 7-[3-(4-phenylpipera- Gullige 237-238 zinyl^propoxy]carbo- nålelignende styril krystaller (methanol) 229 7-{3-[4-(4-methyl- Gullige 149-150 phenyl)piperazinyl]- nålelignende propoxy j|-3,4-dihydro- krystaller carbostyril (ethanol) 230 6-brom-7-[3-(4-phenyl- Farveløse 255-258 piperazinyDpropoxy]- nålelignende 3,4-dihydrocarbostyril, krystaller dihydrochlorid (methanol-ether) 231 7-{3-[4-(3-chlor- Farveløse 156-158 phenyl)piperazinyl]- nålelignende propoxy^-3,4-dihydro- krystaller carbostyril (ethanol) 232 7-{3-[4-(2-methoxy- Farveløse 134-137 phenyl)piperazinyl]- pulveragtige propoxy5-3,4-dihydro- krystaller carbostyril (ethanol) 1 2 3 4 7-[4-(4-phenylpipera- Farveløse 123-124 2 zinyl)butoxy]-3,4- nålelignende 3 dihydrocarbostyril krystaller 4 (isopropanol)

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 112

DK 158225 B

234 l-benzyl-7-[3-(4- Svagt gullige 125-127 phenylpiperazinyl)- nålelignende propoxy]-3,4-dihydro- krystaller carbostyril (ethanol) 235 l-allyl-7-[3-(4- Farveløse 189-192 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy]-3,4-dihydro- (ethanol) carbostyril, dihydrochlorid 236 l-propargyl-7-[3-(4- Svagt gullige 215-216 phenylpiperazinyl)- nålelignende propoxy]-3,4-di- krystaller hydrocarbostyril, (methanol) dihydrochlorid 237 4-methyl-7-[3-(4- Farveløse 260-265 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy]-3,4-di- (methanol- hydrocarbostyril, ether) dihydrochlorid, dihydrat 238 7-[3-[4-(3,4,5-tri- Farveløse 225-227 methoxyphenyl)pipera- nålelignende (dekomp.) zinyl]propoxy3~3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (methanol- dihydrochlorid ethanol) 239 7-(3-[4-(3,4-di- Brune 146-147 methoxyphenyl)pipera- nålelignende zinyl]propoxyj-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (ethanol) 240 7-[2-methyl-3-(4- Farveløse 146-147 phenylpiperazinyl)- flagelignende propoxy]-3,4-dihydro- krystaller carbostyril, (methanol-vand) 241 8-brom-6-chlor-7-[3- Farveløse 229-232 (4-phenylpiperazinyl)- nålelignende (dekomp.) , propoxy]-3,4-di- krystaller hydrocarbostyril, (ethanol) dihydrochlorid 1 5-[3-(4-phenylhomo- Farveløse 122-125 piperazinyDpropoxy]- flagelignende 3,4-dihydrocarbostyril krystaller (ligroin-benzen)

Krystal form

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (0C)_ 113

DK 158225 B

243 4-methyl-7-[3-(4- Farveløse 233-254 phenylpiperazinyl)- krystaller (dekomp.) propoxy]carbostyril (methanol-ether) 244 5-[3-(4-cyclohexyl- Farveløse 173-176 piperazinyl)propoxy]- nålelignende 3,4-dihydrocarbostyril krystaller (ethanol) 245 7-[3-(4-benzylpipera- Farveløse 126-127 zinyl)propoxy]-3,4- nålelignende dihydrocarbostyril krystaller (ethylacetat- ether) 246 7-1^3-[ 3-met hyl-4- (4- Farveløse 235-242 chlorphenyl)pipera- krystaller zinyl]propoxy]-3,4- (ethanol) dihydrocarbostyril, dihydrochlorid 247 4-phenyl-7-[3-(4- Farveløse 198-199 phenylpiperazinyl) nålelignende propoxyjcarbostyril krystaller (methanol) EKSEMPEL 248 2,3 g 7-[3-(N,N-diethanolamino)propoxy]-3,4-dihydrocarbo-styril opløses i 30 ml pyridin, hvorefter der langsomt tilsættes 4,0 g p-tosylchlorid under isafkøling, og der omrø-5 res i 2 timer. Reaktionsblandingen udhældes i isvand, og det organiske lag ekstraheres med chloroform. Chloroformen fjernes ved destillation, og den således opnåede remanens destilleres yderligere under reduceret tryk for at fjerne den pyridin, der er forblevet i reaktionsblandingen. Den 10 således opnåede remanens opløses i 50 ml ethanol, og til denne opløsning sættes 1,5 g m-fluoranilin, og der opvarmes i 10 timer under tilbagesvaling. Yderligere tilsættes 0,3 g ^£00^, og der opvarmes yderligere i 10 timer med tilbagesvaling. Reaktionsblandingen koncentreres under re-

DK 158225 B

114 duceret tryk, og den således opnåede remanens udrystes med 5?ό NaHCO^-vand og chloroform, og chloroformlaget fraskilles. Chloroformen fjernes ved destillation, og remanensen omkrystalliseres med methanol, hvorved man får 1,2 g 5 7-£3-[4-(3-fluorphenyl)piperazinyl]propoxyj-3,4-dihydro- carbostyril i form af gullige nålelignende krystaller, der har smeltepunkt på 174-176°C.

EKSEMPLERNE 249-273 På lignende måde som beskrevet i eksempel 248 fremstilledes 10 følgende forbindelser:

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 249 5-[3-(4-phenylpipera- Farveløse 262 zinyl)propoxy]-3,4- krystaller (dekomp.) dihydrocarbostyril, (methanol- monohydrochlorid ether) 250 6-[2-(4-phenylpipera- Farveløse 196-198 zinyl)ethoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (methanol- monohydrochlorid, ether) monohydrat 251 7-[3-(4-phenylpipera- Farveløse 213-215 zinyl)propoxy]-3,4- nålelignende dihydrocarbostyril, krystaller dihydrochlorid, (methanol- 3/4 hydrat ether) 1 2 3 4 5 8-[3-(4-phenylpipera- Farveløse 112-114 .

zinyl)propoxy]-3,4- pladelignende dihydrocarbostyril krystaller (ethanol) * 2 7-[3-(4-phenylpipera- Gullige 237-238 3 zinyl)propoxy]carbo- nålelignende 4 styril krystaller 5 (methanol)

Krystal form

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 115

DK 158225 B

254 7-$3-[4-(4-methyl- Gullige 149-150 phenyl)piperazinyl]- nålelignende propoxy3~3,4-dihydro krystaller carbostyril (ethanol) 255 6-brom-7-[3-(4-phenyl- Farveløse 255-258 piperazinyl)propoxy]- nålelignende 3,4-dihydrocarbo- krystaller styril, dihydrochlorid (methanol-ether) 256 7—{3—[4-(3-chlorphe- Farveløse 156-158 nyl)piperazinyl]- nålelignende propoxyj-3,4-dihydro- krystaller carbostyril (ethanol) 257 7-[3-[4-(2-methoxy- Farveløse 134-137 phenyl)piperazinyl]- pulveragtige propoxy^-3,4-dihydro- krystaller carbostyril (ethanol) 258 7-[4-(4-phenylpipera- Farveløse 123-124 zinyl)butoxy]-3,4- nålelignende dihydrocarbostyril krystaller (isopropanol) 259 l-methyl-7-[3-(4- Farveløse 204-207 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy]-3,4-di- (ethanol) hydrocarbostyril, dihydrochlorid 260 l-benzyl-7-[3-(4- Svagt gullige 125-127 phenylpiperazinyl)- nålelignende propoxy]-3,4-dihydro- krystaller carbostyril (ethanol) 261 l-allyl-7-[3-(4- Farveløse 189-192 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy]-3,4-dihydro- (ethanol) carbostyril, dihydrochlorid 262 l-propargyl-7-[3-(4- Svagt gullige 215-216 phenylpiperazinyl)- nålelignende propoxy]-3,4-dihydrocar- krystaller bostyril, dihydrochlorid (methanol) 1 2 3 4 5 4-methyl-7-[3-(4- Farveløse 260-265 2 phenylpiperazinyl)- krystaller 3 propoxy]-3,4-dihydrocar- (methanol- 4 bostyril, dihydrochlo- ether) 5 rid, dihydrat

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 116

DK 158225 B

264 7-{3-[4-(3,4,5-tri- Farveløse 225-227 methoxyphenyDpipera- nålelignende (dekomp.) zinyl]propoxyj-3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (methanol- dihydrochlorid ethanol) 265 7-{3-[4-(3,4,5-di- Brune 146-147 methoxyphenyl)pipera- nålelignende zinyl]propoxy?-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (ethanol) 266 7-[2-methyl-3-(4- Farveløse 146-147 phenylpiperazinyl)- flagelignende propoxy]-3,4-dihydro- krystaller carbostyril (methanol-vand) 267 8-brom-6-chlor-7-[3- Farveløse 229-232 (4-phenylpiperazi- nålelignende (dekomp.) nyl)propoxy]-3,4-di- krystaller hydrocarbostyril, (ethanol) dihydrochlorid 268 5-[3-(4-phenylhomo- Farveløse 122-125 piperazinyDpropoxy]- flagelignende 3.4- dihydrocarbostyril krystaller (ligroin-benzen) 269 4-methyl-7-[3-(4- Farveløse 253-254 phenylpiperazinyl)- krystaller (dekomp.) propoxy[carbostyril (methanol-ether) 270 5-[3-(4-cyclohexyl- Farveløse 173-176 piperazinyl)propoxy]- nålelignende 3.4- dihydrocarbostyril krystaller (ethanol) 271 7-[3-(4-benzylpipera- Farveløse 126-127 zinyl)propoxy]-3,4- nålelignende dihydrocarbostyril krystaller (ethylacetat-ether) 'i 272 7- {3-[3-methyl-4-(4- Farveløse 235-242 chlorphenyl)pipera- krystaller zinyl]propoxy3~3,4- (ethanol) dihydrocarbostyril, dihydrochlorid 1 2 3 4-phenyl-7-[3-(4- Farveløse 198-199 2 phenylpiperazinyl)- nålelignende 3 propoxy]carbostyril krystaller (methanol)

DK 158225 B

117 EKSEMPEL 274 1,6 g 5-[2-hydroxy-3-aminopropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril, 1,2 g bis-N,N-(2-bromethyl)anilin og 0,56 g kaliumhydroxid sættes til 50 ml butanol, og der tilsættes yderligere 3 5 dråber vand, og der opvarmes i 19 timer med tilbagesvaling. Efter at reaktionen er løbet til ende, fjernes opløsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk, idet man inddamper til tørhed. Den således opnåede remanens vaskes med vand, hvorefter opløsningsmidlet fjernes ved destillation.

10 Den således opnåede remanens renses ved silicagelsøjlechro-matografi (elueringsmiddel: chloroform), og den ønskede forbindelse omdannes til hydrochloridet, hvorefter man om-krystalliserer med vand, hvorved man opnår 5-[2-hydroxy-3-(4-phenylpiperazinyDpropoxy]-3,4-dihydrocarbostyrilmono-15 hydrochlorid i form af farveløse nålelignende krystaller, der har smeltepunkt på 239-241°C.

EKSEMPLERNE 275-284 På lignende måde som beskrevet i eksempel 274 fremstilledes følgende forbindelser:

Krystal form

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 275 6-[2-hydroxy-3-(4- Farveløse 223-224 phenylpiperazinyl) nålelignende propoxy]-3,4-di- krystaller hydrocarbostyril, (vand) monohydrochlord, 1/2 hydrat 1 7-^2-hydroxy-3-[4-(4- Farveløse 66-70 chlorphenyl)pipera- hålelignende zinylIpropoxy?-3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (isopropanol) monohydrochlorid, monohydrat

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 118

DK 158225 B

277 8-[2-hydroxy-3-(4- Farveløse 263 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy]-3,4-di- (methanol- hydrocarbostyril, ether) monohydrochlorid 278 6,8-dichlor-5-[2- Farveløse 251-253 hydroxy-3-(4-phenyl- krystaller piperazinyl)propoxy]- (vand) 3.4- dihydrocarbostyril, monohydrochlorid 279 6-chlor-7-{2-hydroxy- Farveløse 183-184 3-[4-(2-methoxyphenyl)- krystaller piperazinyl]propoxy^- (ethanol) 3.4- dihydrocarbostyril 280 l-methyl-5-[2-hydroxy- Farveløse 143-145 3-(4-phenylpiperazi- nålelignende nyl)propoxy]-3,4-di- krystaller hydrocarbostyril (hexan-benzen) 281 l-benzyl-5-[2-hydroxy- Farveløse 148-150 3-(4-phenylpiperazi- nålelignende nyl)propoxy]-3,4-di- krystaller hydrocarbostyril (petroleumsether; kgp. 60-80°C) 282 l-allyl-5--{2-hydroxy- Farveløse 123-124 3-[4-(4-methylphenyl)- nålelignende piperazinyl]propoxy^- krystaller 3.4- dihydrocarbostyril (ligroin-benzen) 283 6-[2-hydroxy-3-(4- Farveløse 218-219 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxyjcarbostyril, (methanol) 1/2 hydrat 284 4-methyl-7-[2-hydroxy- Farveløse 190-191 3-(4-phenylpiperazi- krystaller nyl)propoxy]carbo- (ethanol-ether) styril, monohydrochlorid EKSEMPEL 285 1,5 g 7-[3-aminopropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril, 1,2 g bis-N,N-(2-bromethyl)anilin, 0,56 g kaliumhydroxid sættes

DK 158225 B

119 til 50 ml butanol, og der tilsættes yderligere 3 dråber vand, hvorefter der opvarmes i 20 timer med tilbagesvaling. Efter at reaktionen er forløbet til ende, fjernes opløsningsmidlet ved destillation under reduceret tryk. Den så-5 ledes opnåede remanens opløses i chloroform, og chloroform-ekstrakten vaskes med vand, hvorefter chloroformen fjernes ved destillation. Den således opnåede remanens renses ved silicagelsøjlechromatografi (elueringsmiddel: chloroform), og den ønskede forbindelse omdannes til hydrochloridet, 10 der omkrystalliseres med methanol-ether, hvorved man får 7-[3-(4-phenylpiperazinyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril, dihydrochlorid, 3/4 hydrat i form af farveløse nålelignende krystaller, der smelter ved 213-215°C.

EKSEMPLERNE 286-309 15 På lignende måde som beskrevet i eksempel 285 fremstilledes følgende forbindelser:

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 286 5-[3-(4-phenylpipera- Farveløse 262 zinyl)propoxy]-3,4- krystaller (dekomp.) dihydrocarbostyril, (methanol- monohydrochlorid ether) 287 6-[2-(4-phenylpipera- Farveløse 196-198 zinyl)ethoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (methanol- monohydrochlorid, ether) monohydrat 288 8-[3-(4-phenylpipera- Farveløse 112-114 zinyl)propoxy]-3,4- pladelignende dihydrocarbostyril krystaller {ethanol) 289 7-[3-(4-phenylpipera- Gullige 237-238 zinyl)propoxy]carbo- nålelignende styril krystaller (methanol)

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 120

DK 158225 B

290 7-l3-[4-(4-methyl- Gullige 149-150 phenyl)piperazinyl]- nålelignende propoxy^-3,4-dihydro- krystaller carbostyril (ethanol) 291 6-brom-7-[3-(4-phenyl- Farveløse 255-258 piperazinyl)propoxy]- nålelignende 3,4-dihydrocarbostyril, krystaller dihydrochlorid (methanol-ether) 292 7-^3-[4-(3-chlor- Farveløse 156-158 phenyDpiperazinyl]- nålelignende propoxy^-3,4-dihydro- krystaller carbostyril (ethanol) 293 7-^3-[4-(2-methoxy- Farveløse 134-137 phenyl)piperazinyl]- pulveragtige propoxy]-3,4-dihydro- krystaller carbostyril (ethanol) 294 7-[4-(4-phenylpipera- Farveløse 123-124 zinyl)butoxy]-3,4- nålelignende dihydrocarbostyril krystaller (isopropanol) 295 l-methyl-7-[3-(4- Farveløse 204-207 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy]-3,4-dihydro- (ethanol) carbostyril, dihydrochlorid 296 l-benzyl-7-[3-(4- Svagt gullige 125-127 phenylpiperazinyl)- nålelignende propoxy]-3,4-di- krystaller hydrocarbostyril (ethanol) 297 l-allyl-7-[3-(4- Farveløse 189-192 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy]-3,4-di- (ethanol) hydrocarbostyril, dihydrochlorid 298 l-propargyl-7-[3-(4- Svagt gullige 215-216 phenylpiperazinyl)- nålelignende propoxy]-3,4-di- krystaller hydrocarbostyril, (methanol) dihydrochlorid

Krystalform

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C)_ 121

DK 158225 B

299 4-methyl-7-[3-(4- Farveløse 260-265 phenylpiperazinyl)- krystaller propoxy]-3,4-di- (methanol- hydrocarbostyril, ether) dihydrochlorid, dihydrat 300 7— — [4—(3,4,5—tri— Farveløse 225-227 methoxyphenyl)pipera- nålelignende (dekomp.) zinylIpropoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (methanol- dihydrochlorid ethanol) 301 7-{3-[4-(3,4,5-di- Brune 146-147 methoxyphenyl)pipera- nålelignende zinyl]propoxy3-3,4- krystaller dihydrocarbostyril (ethanol) 302 7-[2-methyl-3-(4- Farveløse 146-147 phenylpiperazinyl)- flagelignende propoxy]-3,4-dihydro- krystaller carbostyril (methanol-vand) 303 8-brom-6-chlor-7-[3- Farveløse 229-232 (4-phenylpiperazi- nålelignende (dekomp.) nyl)propoxy]-3,4- krystaller dihydrocarbostyril, (ethanol) dihydrochlorid 304 5-[3-(4-phenylhomo- Farveløse 122-125 piperazinyDpropoxy]- flagelignende 3.4- dihydrocarbostyril krystaller (ligroin-benzen) 305 4-methyl-7-[3-(4- Farveløse 253-254 phenylpiperazinyl)- krystaller (dekomp.) propoxy]carbostyril (methanol-ether) 306 5-[3-(4-cyclohexyl- Farveløse 173-176 piperazinyl)propoxy]~ nålelignende 3.4- dihydrocarbostyril krystaller (ethanol) 307 7-[3-(4-benzylpipera- Farveløse 126-127 zinyl)propoxy]-3,4- nålelignende dihydrocarbostyril krystaller (ethylacetat- ether)

Krystal form

Eksem- (Omkrystalli- Smeltepunkt pel nr. Forbindelse sationsmiddel) (°C) 122

DK 158225 B

308 7-[3-[3-methyl-4-(4- Farveløse 233-242 chlorphenyl)pipera- krystaller zinyl]propoxy3-3,4- (ethanol) dihydrocarbostyril, dihydrochlorid 309 4-phenyl-7-[3-(4- Farveløse 198-199 phenylpiperazinyl)- nålelignende propoxy]carbostyril krystaller (methanol)

Claims (1)

1. 0 OH / \ I 4 Y betegner en gruppe med formlen -CH-CH2 eller -CH-C^-X , at man yderligere omsætter den fremstillede forbindelse med den almene formel (13) med en forbindelse med den al-5 mene formel (3) /tC1V«\ 5 811 \ B.k (3) hvori r\ R5 og Q alle betegner det ovenfor definerede; idet man eventuelt acylerer en fremstillet forbindelse med den almene formel (1), hvori R^ betegner en hydroxy- 7 2 gruppe med en forbindelse med formlen R X (4) eller 10 (R^)?0(5), hvor R er en alkanoylgruppe med 1-4 carbon- atomer eller en 3,4,5-trimethylbenzoylgruppe, og X er et halogenatom, eventuelt omsætter en forbindelse med formlen DK 158225 B (1), hvori R"*· er et hydrogenatom, med en forbindelse med 9 5 g formlen R X (14), hvor R er en C^-Cg-alkylgruppe, en phenyl-C^-C^-alkylgruppe, en C2-C^-alkenylgryppe, en alkynylgruppej og er et halogenatom, eventuelt hydroge-5 nerer en forbindelse med formlen (1), hvor carbon-carbon- binding|en ved 3- og 4-stillingen er en dobbeltbinding, til en forbindelse med formlen 1, hvor carbon-carbonbindingen ved 3- og 4-stillingen er en enkeltbinding, og at man eventuelt, når R^ er en acyloxyalkylgruppe, deacylerer denne 10 til en hydroxyalkylgruppe.