RU2483711C2 - Способы получения суспензии арипипразола и лиофилизированного состава - Google Patents

Abstract

Заявленное изобретение относится к способу получения суспензии арипипразола. Способ включает стадии: (а) объединение массы арипипразола и носителя с образованием первичной суспензии; (б) первое измельчение первичной суспензии с получением вторичной суспензии с использованием аппарата для измельчения с большим усилием сдвига, диспергатора, в котором для обработки материала прикладывается усилие сдвига или гомогенизатора высокого давления; и (в) второе измельчение вторичной суспензии с получением стерильной конечной суспензии с помощью гомогенизатора высокого давления. Также заявленное изобретение относится к способам получения лиофилизированного состава из суспензии арипипразола. Указанное изобретение обеспечивает возможность получения суспензии арипипразола со средним размером частиц от 1 до 10 мкм, без необходимости использования специальных технологий кристаллизации для получения исходной массы арипипразола и без применения перемешивания под вакуумом на стадии объединения массы арипипразола и носителя. 4 н. и 29 з.п. ф-лы, 13 табл., 15 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001]

Настоящее изобретение относится к способу получения суспензии арипипразола, а также способу получения лиофилизированных составов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

Арипипразол представляет собой лекарственное вещество, общеизвестное как атипичное нейролептическое средство. Для введения арипипразола в организм предлагалось использовать водную суспензию арипипразола в качестве инъекционной лекарственной формы. В частности, известно, что суспензия, полученная суспендированием арипипразола со средним размером частиц от примерно 1 до примерно 10 мкм в водной среде, обладает превосходными характеристиками в отношении замедленного высвобождения и биодоступности (Патентный документ 3).

[0003]

Измельчение в асептических условиях массы арипипразола с помощью известных способов трудно выполнимо на уровне коммерческого производства. Например, способ измельчения в шаровой мельнице, для которого используются керамические шарики, широко применяется для мокрого измельчения, имеет следующие проблемы: истирание шариков может стать причиной загрязнения; кроме того, шаровые мельницы с возможностью поточной стерилизации на сегодняшний день являются труднодоступными с коммерческой точки зрения.

[0004]

Кроме того, способ измельчения в шаровой мельнице потенциально может стать причиной проблемы "проскальзывания", при которой некоторые крупные частицы могут проходить мимо шариков. Как показано в Патентном Документе 4, предпочтительно использовать массу арипипразола с заданным малым размером частиц, предпочтительно имеющих средний размер примерно 100 мкм или менее, более предпочтительно, чтобы около 95% кристаллов имели размер частиц менее 100 мкм при незначительном отклонении по размерам частиц. Однако получение такой массы арипипразола со средним размером частиц примерно 100 мкм или менее требует применения специфической технологии кристаллизации, такой как метод сталкивающихся струй (impinging jet crystallization), описанный в Патентном Документе 4.

[0005]

С другой стороны, уменьшения размера частиц можно достичь с помощью гомогенизатора высокого давления; тем не менее, когда 10% суспензия арипипразола со средним размером частиц более 100 мкм измельчается гомогенизатором высокого давления, происходит забивание в линии, которое препятствует измельчению. Поэтому желательно использовать арипипразол со средним размером частиц примерно 100 мкм или менее.

[0006]

Однако суспендирование такого арипипразола со средним размером частиц примерно 100 мкм или менее в растворе носителя сопровождается образованием пены. Поэтому для получения гомогенной суспензии необходимо применять перемешивание под вакуумом (см. Патентный Документ 3, Пример 1 и параграф 0089).

[0007]

При перемешивании под вакуумом снаружи может быть внесен воздух, качество которого требует постоянного контроля для предотвращения возможности попадания загрязнения из внешней окружающей среды. Усовершенствования в данном аспекте были бы желательны.

[0008]

В Патентном Документе 1 предложен способ получения мелких частиц, содержащих плохо растворимое в воде лекарственное вещество, который включает следующие стадии:

(а) перемешивание с большим усилием сдвига добавки плохо растворимого в воде лекарственные вещества и одного или более поверхностно-активного вещества в водной среде без добавления органического растворителя в первом диапазоне температур при или выше температуры плавления плохо растворимого в воде лекарственного вещества с образованием нагретой суспензии, содержащей указанное лекарственное вещество, при этом указанное лекарственное вещество находится в расплавленном виде;

(б) гомогенизация нагретой суспензии в первом диапазоне давлений и в пределах первого диапазона температур с образованием нагретого гомогената, содержащего указанное лекарственное вещество, при этом указанное лекарственное вещество находится в расплавленном виде;

(в) охлаждение нагретого гомогената до второго диапазона температур ниже температуры плавления плохо растворимого в воде лекарственного вещества с образованием кратковременно устойчивого, охлажденного гомогената, содержащего лекарственное вещество.

(г) применение стабилизирующего частицы энергетического процесса к охлажденному гомогенату в пределах второго диапазона температур ниже температуры плавления лекарственного вещества и в пределах второго диапазона давлений с образованием охлажденной дисперсии стабилизированных мелких частиц, содержащих лекарственное вещество; и

(д) высушивание охлажденной дисперсии с получением высушенных мелких частиц, содержащих плохо растворимое в воде лекарственное вещество.

[0009]

Однако по способу, представленному в Патентном Документе 1, существенным признаком является получение эмульсии, нагретой до температуры выше, чем температура плавления лекарственного вещества, а это является препятствием для сохранения кристаллической формы.

[0010]

В Патентном Документе 2 описываются эффективные способы солюбилизации или диспергирования плохо растворимых соединений путем добавления комбинации заранее установленного количества маслянистого компонента (жир), эмульгатора и циклодекстрина. В указанном документе предлагается применять смеситель-гомогенизатор для грубого эмульгирования, а гомогенизатор высокого давления или ультразвуковой гомогенизатор применять для тонкого эмульгирования.

Однако по Патентному Документу 2 композиция, содержащая солюбилизированное или диспергированное плохо растворимое соединение, находится в форме масляной эмульсии, а не водной суспензии.

[0011]

Патентный Документ 3 описывает способ получения стерильного лиофилизированного состава, который включает следующие стадии:

(а) получение стерильной массы арипипразола с требуемым распределением размеров частиц;

(б) получение стерильного носителя для стерильной массы арипипразола;

(в) объединение стерильного арипипразола со стерильным носителем для получения стерильной первичной суспензии, включающей стерильную смесь твердых веществ;

(г) уменьшение среднего размера частиц стерильной смеси твердых веществ в стерильной первичной суспензии, например, путем асептического мокрого измельчения, до размера частиц в диапазоне от примерно 1 до примерно 100 мкм, в частности примерно до 1-10 мкм с образованием стерильной конечной суспензии; и

(д) лиофилизирование стерильной конечной суспензии с образованием лиофилизированного состава.

В документе говорится, что мокрое измельчение в шаровой мельнице предпочтительно в качестве метода асептического мокрого измельчения на стадии (г).

[0012]

В Непатентном Документе 1 отмечено, что микрофлюидизаторы имеют два преимущества по сравнению с другими способами снижения среднего размера частиц: конечные продукты не загрязнены, и производительность легко можно повышать.

Патентный Документ 1: Японская нерассмотренная Публикация Патента №2003-531162

Патентный Документ 2: Японская нерассмотренная Публикация Патента №2005-22989

Патентный Документ 3: Японская нерассмотренная Публикация Патента №2007-509148

Патентный Документ 4: Японская нерассмотренная Публикация Патента №2007-509153

Патентный Документ 5: Японский Патент №3760264

Патентный Документ 6: Японский Патент №3750023

Непатентный Документ 1: Kathleen J.Illing, et al., "Use of Microfluidizer Processing for Preparation of Pharmaceutical Suspensions", Pharm. Tech., OCTOBER 1996, стр.78-88.

Непатентный Документ 2: "Study on Crystal Transformation of Aripiprazole" Satoshi Aoki, et al., The Fourth Japan-Korea Symposium on Separation Technology (October 6th-8th, 1996), стр.937-940

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

[0013]

Известно, что суспензии, полученные суспендированием арипипразола со средним размером частиц примерно от 1 до примерно 10 мкм в водном носителе, обладают превосходными характеристиками замедленного высвобождения. Мокрое измельчение арипипразола в шаровой мельнице, предпочтительно имеющего средний размер частиц примерно 100 мкм или менее, более предпочтительно примерно 95% кристаллов со средним размером частиц 100 мкм или менее, известно в качестве способа получения таких суспензий арипипразола со средним размером частиц от 1 до 10 мкм, описанных в Патентных Документах 3 и 4.

[0014]

Тем не менее, получение массы арипипразола со средним размером частиц примерно 100 мкм или менее требует специальных способов для получения массы лекарственного вещества, таких как кристаллизационный способ сталкивающихся струй. На стадии суспендирования массы арипипразола со средним размером частиц примерно 100 мкм или менее в носителе необходимо проводить перемешивание под вакуумом.

[0015]

По этой причине желательно, чтобы способ получения предусматривал применение порошковой массы, содержащей частицы арипипразола размером 100 мкм или более в количестве 10% или более; предпочтительно применять порошковую массу со средним размером частиц более 100 мкм, в частности примерно от 110 мкм до 1000 мкм, более предпочтительно от 200 мкм до 400 мкм, полученную периодической кристаллизацией, исключая необходимость перемешивания под вакуумом.

[0016]

Кроме того, способ мокрого измельчения в шаровой мельнице имеет недостатки: истирание шариков может стать причиной загрязнения, и, кроме того, шаровые мельницы с возможностью поточной стерилизации на сегодняшний день являются труднодоступными с коммерческой точки зрения. По этой причине существует необходимость в разработке способа, позволяющего снизить вероятность загрязнения и обеспечивающего использование производственного оборудования с возможностью поточной стерилизации.

СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ

[0017]

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что даже при применении массы арипипразола, содержащей 10% или более частиц арипипразола с размером 100 мкм или более и имеющей средний размер частиц от 20 до 1000 мкм, предпочтительна масса арипиразола со средним размером частиц более 100 мкм, в частности от 110 мкм до 1000 мкм, наиболее предпочтительно от 200 мкм до 400 мкм, вышеизложенные проблемы могут быть решены при проведении первой стадии измельчения с применением аппарата для измельчения с большим усилием сдвига, такого как смеситель-гомогенизатор с большим усилием сдвига; диспергатора, который использует силу сдвига для обработки материала, коллоидной мельницы, аппарата ультразвукового диспергирования или эмульгатора диспергатора высокого давления струйного типа, такого как гомогенизатор высокого давления; и далее проведение второй стадии измельчения с применением эмульгирующего аппарата для диспергирования высокого давления струйного типа, такого как гомогенизатор высокого давления.

Настоящее изобретение выполнено на основании этих обнаруженных фактов и дополнительных исследований и предусматривает следующий способ получения:

Пункт 1: Способ получения суспензии арипипразола, включающий стадии:

(а) объединение массы арипипразола и носителя с образованием первичной суспензии;

(б) первое измельчение первичной суспензии с образованием вторичной суспензии; и

(в) второе измельчение вторичной суспензии с образованием конечной суспензии.

Пункт 2: Способ по п.1, согласно которому на стадии первого измельчения (б) вторичную суспензию получают измельчением первичной суспензии с помощью аппарата для измельчения с большим усилием сдвига, диспергатора, который использует силу сдвига для обработки материала, коллоидной мельницы, аппарата ультразвукового диспергирования или эмульгатора диспергиратора высокого давления струйного типа; а на стадии второго измельчения (в) конечную суспензию получают измельчением вторичной суспензии с помощью эмульгатора диспергатора высокого давления струйного типа

Пункт 3: Способ по п.1 или 2, согласно которому на стадии первого измельчения (б) вторичную суспензию получают путем измельчения первичной суспензии с помощью аппарата для измельчения с большим усилием сдвига или диспергатора, который использует силу сдвига для обработки материала; и на стадии второго измельчения (в) конечную суспензию получают путем измельчения вторичной суспензии с помощью гомогенизатора высокого давления.

Пункт 4: Способ по п.3, согласно которому на стадии (в) гомогенизатор высокого давления применяют при давлении измельчения 300-1000 бар.

Пункт 5: Способ по п.3 или 4, согласно которому на стадии (в) гомогенизатор высокого давления применяют при давлении измельчения 300-600 бар.

Пункт 6: Способ по любому из пп.3-5, согласно которому на стадии (в) гомогенизатор высокого давления применяют при температуре на входе от 1 до 70°С.

Пункт 7: Способ по п.1 или 2, согласно которому на стадии первого измельчении (б) вторичную суспензию получают путем измельчения первичной суспензии с помощью гомогенизатора высокого давления; и на стадии второго измельчения (в) конечную суспензию получают путем измельчения вторичной суспензии с помощью гомогенизатора высокого давления.

Пункт 8: Способ по п.1, 2 или 7, согласно которому на стадии первого измельчении (б) вторичную суспензию получают путем измельчения первичной суспензии с помощью гомогенизатора высокого давления при давлении измельчения 50-200 бар; и на стадии второго измельчения (в) конечную суспензию получают путем измельчения вторичной суспензии с помощью гомогенизатора высокого давления при давлении измельчения 200-1000 бар; при этом разница между давлением измельчения на стадии (б) и давлением измельчения на стадии (в) составляет от 100 до 900 бар.

Пункт 9: Способ по п.8, согласно которому на стадии (б) давление измельчения гомогенизатора высокого давления находится в пределах 50-200 бар; и на стадии (в) измельчение выполняют многократно и давление измельчения постепенно увеличивают с 200 до 1000 бар.

Пункт 10: Способ по п.9, согласно которому на стадии (в) конечное давление измельчения, развиваемое гомогенизатором высокого давления, составляет 300-600 бар.

Пункт 11: Способ по любому из пп.7-10, согласно которому на стадиях (б) и (в) гомогенизатор высокого давления применяют при температуре на входе от 1 до 50°С.

Пункт 12: Способ по любому из пп.1-11, согласно которому носитель содержит по меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, включающей: карбоксиметилцеллюлоза, соли карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон.

Пункт 13: Способ по любому из пп.1-12, согласно которому масса арипипразола содержит 10% или более частиц арипипразола размером 100 мкм или более, и имеет средний размер частиц от 20 до 1000 мкм.

Пункт 14: Способ по любому из пп.1-13, согласно которому масса арипипразола имеет средний размер частиц более 100 мкм.

Пункт 15: Способ по любому из пп.1-14, согласно которому масса арипипразола имеет средний размер частиц от 110 до 1000 мкм.

Пункт 16: Способ по любому из пп.1-15, согласно которому масса арипипразола имеет средний размер частиц от 200 до 400 мкм.

Пункт 17: Способ по любому из пп.1-16, согласно которому арипипразол в суспензии арипипразола имеет средний размер частиц от 1 до 10 мкм.

Пункт 18: Способ по любому из пп.1-17, согласно которому арипипразол в суспензии арипипразола имеет средний размер частиц от 1 до 5 мкм.

Пункт 19: Способ по любому из пп.1-18, согласно которому арипипразол в суспензии арипипразола имеет средний размер частиц от 2 до 4 мкм.

Пункт 20: Способ по любому из пп.1-19, согласно которому арипипразол в суспензии арипипразола имеет средний размер частиц от 2 до 3 мкм.

Пункт 21: Способ по любому из пп.1-6, включающий стадии:

(I) объединение стерильной массы арипипразола со средним размером частиц от 200 до 400 мкм и стерильного носителя (предпочтительно стерильного носителя, содержащего натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы) с образованием стерильной первичной суспензии;

(II) первое измельчение стерильной первичной суспензии с помощью аппарата для измельчения с большим усилием сдвига или диспергатора, который использует силу сдвига для обработки материала с образованием стерильной вторичной суспензии; и

(III) второе измельчение стерильной вторичной суспензии с помощью гомогенизатора высокого давления с образованием стерильной конечной суспензии; причем арипипразол в стерильной конечной суспензии (то есть требуемой стерильной суспензии арипипразола) имеет средний размер частиц от 1 до 10 мкм (предпочтительно от 1 до 5 мкм, в частности от 2 до 4 мкм).

Пункт 22: Способ по любому из пп.1-21, согласно которому масса арипипразола находится в форме, выбранной из группы, включающей моногидрат и Безводные Кристаллы В.

Пункт 23: Способ по любому из пп.1-22, дополнительно включающий стадию фильтрования конечной суспензии через фильтр с номинальным размером пор от 10 до 225 мкм.

Пункт 24: Способ получения лиофилизированного состава Арипипразола Гидрата А, включающий следующие стадии: охлаждение суспензии, полученной по способу согласно любому из пп.1-23 и содержащей Арипипразола Гидрат А, до температуры от -20 до -55°С до замерзания суспензии; и последующее высушивание при температуре ниже примерно 0°С.

Пункт 25: Способ получения лиофилизированного состава, содержащего арипипразол в безводной форме, включающий следующие три стадии:

(1) охлаждение суспензии арипипразола, полученной по способу согласно любому из пп.1-23, с применением массы арипипразола в форме моногидрата или безводных кристаллов до температуры от -20 до -55°С до замерзания суспензии;

(2) первичное высушивание при температуре ниже примерно 0°С; и

(3) вторичное высушивание при температуре выше примерно 0°С.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0018]

Настоящее изобретение обеспечивает превосходные результаты, описанные ниже.

[0019]

(а) Способ получения суспензии арипипразола в соответствии с настоящим изобретением, включающий двухстадийное измельчение массы арипипразола, особенно эффективен при использовании массы арипипразола с содержанием по меньшей мере 10% частиц арипипразола размером 100 мкм или более, имеющей средний размер частиц от 20 до 1000 мкм, предпочтительна масса арипипразола, имеющая средний размер частиц более 100 мкм, в частности от 110 мкм до 1000 мкм, наиболее предпочтительно от 200 до 400 мкм. Однако независимо от среднего размера частиц, с помощью способа согласно настоящему изобретению можно легко получить суспензию арипипразола, имеющую средний размер частиц от 1 до 10 мкм, предпочтительно от 1 до 5 мкм, более предпочтительно от 2 до 4 мкм и наиболее предпочтительно от 2 до 3 мкм.

[0020]

(б) При выполнении двухстадийного измельчения в соответствии с настоящим изобретением, т.е. стадии первого измельчения с применением аппарата для измельчения с большим усилием сдвига (например, смесителя-гомогенизатора с большим усилием сдвига), диспергатора, который использует силу сдвига для обработки материала, коллоидной мельницы, ультразвукового диспергатора или диспергатора высокого давления струйного типа (например, гомогенизатора высокого давления); и стадии второго измельчения с применением диспергатора высокого давления струйного типа (например, гомогенизатора высокого давления) может быть получена суспензия арипипразола со средним размером частиц от 1 до 10 мкм, даже при использовании порошковой массы с крупным средним размером частиц, в частности массы арипипразола со средним размером частиц более 100 мкм, полученной периодической кристаллизацией и т.д. Поэтому в отличие от Патентного Документа 4 специальные технологии кристаллизации, такие как способ сталкивающихся струй, не являются необходимыми для получения массы арипипразола.

[0021]

(в) Способ согласно изобретению предполагает применение в качестве стерильной массы арипипразола массу, содержащую по меньшей мере 10% частиц арипипразола размером 100 мкм или более и имеющую средний размер частиц от 20 до 1000 мкм, предпочтительно массу арипипразола, имеющую средний размер частиц более 100 мкм, в частности от 110 мкм до 1000 мкм, и наиболее предпочтительно от 200 до 400 мкм, по этой причине стадия объединения массы арипипразола и носителя, стадия первого измельчения и стадия второго измельчения могут быть выполнены без применения перемешивания под вакуумом, которое рекомендуется в Патентном Документе 3. Это исключает возможность смешивания состава с наружным воздухом в процессе получения стерильной состава и таким образом обеспечивает значительные преимущества данного способа получения стерильных продуктов.

[0022]

(г) Более того, отсутствие явления истирания, наблюдаемое, например, для шаровой мельницы, исключает вызываемые им проблемы загрязнения.

[0023]

(д) "проскальзывание" крупных частиц, что является проблемой при мокром размоле на шаровой мельнице, случается гораздо реже, и по этой причине образуется гомогенная суспензия без крупных (грубых) частиц арипипразола. В результате суспензия арипипразола после измельчения может быть пропущена через фильтр с меньшим размером пор для удаления посторонних веществ, что является полезным с точки зрения контроля за посторонними веществами.

[0024]

(е) Асептическое производство в промышленном масштабе, безразборная очистка на месте (CIP) и стерилизация на месте (SIP) затруднительны по отношению к такому оборудованию, как шаровые мельницы; однако производственное оборудование, используемое в указанном способе измельчения (стадии первого и второго измельчения) согласно изобретению, позволяет проводить CIP and SIP. Следовательно, оборудование легко стерилизуется методом поточной стерилизации.

[0025]

(ж) Когда в настоящем способе получения в качестве суспендирующего агента для носителя используется карбоксиметилцеллюлоза или ее соль становится возможным избежать чрезмерного измельчения, при котором средний размер частиц снижается ниже 1 мкм.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0026]

Ниже приведено более подробное описание способа получения согласно настоящему изобретению.

[0027]

В настоящем изобретении термин "средний размер частиц" относится к среднему объемному диаметру, измеренному методами рассеяния лазерного излучения (LLS). Измеряли распределение по размерам частиц методами LLS, а средний размер частиц рассчитывали исходя из распределения по размерам частиц.

[0028]

Масса Арипипразола

Структурная формула Арипипразола

[0029]

[Формула 1]

[0030]

Арипипразол является атипичным нейролептическим средством, которое применяется для лечения шизофрении. Он плохо растворим в воде (<1 мкг/мл при комнатной температуре).

[0031]

Масса вещества арипипразола или порошковая масса могут иметь любые средние размеры частиц и распределения по размерам частиц. Как правило, предпочтительно использовать массу арипипразола, содержащую частицы арипипразола размером 100 мкм или более в количестве по меньшей мере 10%, имеющую средний размер частиц от 20 до 1000 мкм; предпочтительна масса арипипразола, имеющая средний размер частиц более 100 мкм, в частности от 110 до 1000 мкм, и наиболее предпочтительно от 200 мкм до 400 мкм.

[0032]

Кроме того, кристаллическая форма массы арипипразола не ограничивается конкретным типом и пригодны любые формы. Например, кристаллические формы арипипразола включают моногидрат, описанный в Непатентном Документе 2 (в настоящем описании термин "моногидрат" относится к моногидрату, описанному в Непатентном Документе 2), Гидрату А и Безводным Кристаллам В, описанным в Патентном Документе 5, Безводным Кристаллам С, Безводным Кристаллам D, Безводным Кристаллам Е, Безводным Кристаллам F и Безводным Кристаллам G, описанным в Патентном Документе 6. Из них предпочтительными являются моногидрат и Безводные Кристаллы В.

В настоящем изобретении используя кристаллы моногидрата (Непатентный Документ 2) в качестве массы арипипразола, получали суспензию Гидрата А (Патентный документ 5) способом согласно изобретению. Также используя Гидрат А в качестве массы арипипразола, может быть получена суспензия Гидрата А способом согласно изобретению. Безводные Кристаллы В (Патентный Документ 5), Безводные Кристаллы С, Безводные Кристаллы D, Безводные Кристаллы Е, Безводные Кристаллы F и Безводные Кристаллы G (Патентный Документ 6) также могут быть использованы в качестве массы арипипразола. С применением таких кристаллов получают суспензию арипипразола, представляющую собой смесь Гидрата А и безводного арипипразола. Кроме того, Безводные Кристаллы В, Безводные Кристаллы С, Безводные Кристаллы D, Безводные Кристаллы Е, Безводные Кристаллы F и Безводные Кристаллы G могут быть перекристаллизованы из этанола и воды или т.п. с получением таким образом моногидрата, а полученный моногидрат может быть использован в качестве массы Арипипразола.

[0033]

Носитель

Носитель, используемый в изобретении, как правило, включает:

(1) один или более суспендирующих агентов,

(2) воду для инъекций,

(3) возможно, один или более наполнителей или изотонических агентов,

(4) возможно, один или более буферов, и

(5) возможно, один или более регуляторов pH.

[0034]

Суспендирующий агент присутствует в количестве в диапазоне от примерно 0.2 до примерно 10% масс., предпочтительно от примерно 0.3 до примерно 5% масс., более предпочтительно от примерно 0.4 до примерно 0.9% масс. в расчете на общую массу стерильного состава для инъекций (суспензии арипипразола согласно изобретению). Примеры суспендирующих агентов, подходящих для применения, включают, но не ограничиваются ими, одно, два или более из следующих веществ: карбоксиметилцеллюлоза или ее соль (например, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы), гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, и поливинилпирролидон; при этом предпочтительной является карбоксиметилцеллюлоза или ее соль, в частности натриевая соль. Другие суспендирующие агенты, подходящие для применения в носителе арипипразола, включают различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры; природные и поверхностно-активные вещества, в том числе неионогенные и ионогенные поверхностно-активные вещества, такие как цетилпиридиния хлорид, желатин, казеин, лецитин (фосфатиды), декстран, глицерин, гуммиарабик, холестерин, трагакант, стеариновая кислота, бензалкония хлорид, кальция стеарат, глицерина моностеарат, цетостеариловый спирт, цетомакроголевый эмульсифицирующий воск, эфиры сорбита, полиоксиэтиленалкиловые эфиры (например, эфиры макрогола, такие как цетомакрогол 1000), полиоксиэтиленовые производные касторового масла, полиоксиэтиленовый эфир сорбита и жирной кислоты (например, имеющиеся в продаже Твины (зарегистрированная торговая марка); например, Твин 20 (зарегистрированная торговая марка) и Твин 80 (зарегистрированная торговая марка)(производитель ICI Specialty Chemicals)); полиэтиленгликоли (например, Carbowaxs 3350 (зарегистрированная торговая марка) и 1450 (зарегистрированная торговая марка), Carbopol 934 (зарегистрированная торговая марка) (производитель Union Carbide)), додецилтриметиламмония бромид, полиоксиэтилена стеараты, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, натрий додецилсульфат, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы (например, НРС, HPC-SL и НРС-L), метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, некристаллическая целлюлоза, алюмосиликат магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт (PVA), полимер 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-фенола с оксидом этилена и формальдегидом (также известный как тилоксапол, суперион и тритон), полоксамеры (например, Pluronics F68 (зарегистрированная торговая марка) и F108 (зарегистрированная торговая марка), которые являются блок-сополимерами оксида этилена и оксида пропилена); полоксамины (например, Tetronic 908 (зарегистрированная торговая марка), также известный как Poloxamine 908 (зарегистрированная торговая марка), который является тетрафункциональным бпок-сополимером, полученным последовательным добавлением пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину (производитель BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); заряженные фосфолипиды, такие как димиристоилфосфатидилглицерин, диоктилсульфосукцинат(DOSS); Tetronic 1508 (зарегистрированная торговая марка) (Т-1508) (производитель BASF Wyandotte Corporation), диалкиловые эфиры натриевой соли сульфоянтарной кислоты (например, Aerosol ОТ (зарегистрированная торговая марка), который является диоктиловым эфиром натриевой соли сульфоянтарной кислоты (American Cyanamid)); Duponol P (зарегистрированная торговая марка), который является лаурилсульфатом натрия (производитель DuPont); Tritons X-200 (зарегистрированная торговая марка), который является алкилариловым полиэфиром сульфокислоты (производитель Rohm and Haas); Crodestas F-110 (зарегистрированная торговая марка), который является смесью стеарата и дистеарата сахарозы (производитель Croda Inc.); п-изононилфеноксиполи-(глицидол), также известный как Olin-10G (зарегистрированная торговая марка) или Surfactant 10-G (зарегистрированная торговая марка) (производитель Olin Chemicals, Stamford, Conn.); Crodestas SL-40 (производитель Croda Inc.); и SA9OHCO, который представляет собой С₁₈Н₃₇СН₂(СОN(СН₃))-СН₂(СНОН)₄(CH₂OH)₂ (производитель Eastman Kodak Co.); деканоил-N-метилглюкамид; н-децил-β-D-глюкопиранозид; н-децил-β-D-мальтопиранозид; н-додецил-β-D-глюкопиранозид; н-додецил-β-D-мальтозид; гептаноил-N-метилглюкамид; н-гептил-β-D-глюкопиранозид; н-гептил-β-D-тиоглюкозид; н-гексил-β-D-глюкопиранозид; нонаноил-N-метилглюкамид; н-нонил-β-D-глюкопиранозид; октаноил-N-метилглюкамид; н-октил-β-D- глюкопиранозид; октил-β-D-тиоглюкопиранозид; и другие.

[0035]

Большинство из этих суспендирующих агентов известны в качестве фармацевтических вспомогательных веществ и подробно описаны в работе "Handbook of Pharmaceutical Excipients", совместно опубликованной Американской Фармацевтической Ассоциацией и Фармацевтическим Обществом Великобритании (издательство The Pharmaceutical Press, 1986), содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки. Указанные суспендирующие агенты доступны для приобретения и/или могут быть получены с помощью технологий, известных из уровня техники.

[0036]

В настоящем изобретении в качестве суспендирующих агентов для получения носителя предпочтительно использовать карбоксиметилцеллюлозу или ее соль, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу или поливинилпирролидон. Применение карбоксиметилцеллюлозы (которая далее по тексту может быть упомянута сокращенно как КМЦ) или ее соли (предпочтительно натриевой соли (которая далее по тексту может быть упомянута сокращенно как КМЦNа)) особенно эффективно предупреждает риск чрезмерного измельчения, при котором средний размер частиц падает ниже 1 мкм, даже на стадии второго измельчения, когда измельчение проводится неоднократно или в течение длительного периода времени.

[0037]

Вязкость растворов карбоксиметилцеллюлозы или ее натриевой соли может быть задана надлежащим образом в широких рамках. Как правило, предпочтительно, чтобы вязкость 4% водного раствора при 25°С составляла примерно от 20 до 400 сП, особенно от примерно 50 до 200 сП.

[0038]

При необходимости носитель в настоящем изобретении может содержать наполнитель (также называемый криогенным/лиофильным защитным агентом) или изотонический агент. Указанный агент может быть представлен в количестве, представленном в диапазоне от примерно 1 до примерно 10% масс., предпочтительно от примерно 1.5 до примерно 8% масс., более предпочтительно от примерно 2 до примерно 5% масс. в расчете на общую массу стерильного состава для инъекций (суспензии арипипразола согласно изобретению). Примеры наполнителей или изотонических агентов, подходящих для применения, включают, но не ограничиваются ими, одно, два или более из следующих веществ: маннит, сахароза, мальтоза, ксилит, глюкоза, крахмалы, сорбит и другие; применение маннита предпочтительно для составов со средним размером частиц около 1 мкм или выше.

[0039]

При необходимости носитель в данном изобретении может содержать буфер. Буфер необходим в количестве, достаточном для поддержания значения pH водной суспензии арипипразола в пределах от примерно 6 до примерно 8, предпочтительно примерно 7. Для достижения такого значения pH буфер в зависимости от типа применяют в количестве от примерно 0.02 до примерно 2% масс., предпочтительно от примерно 0.03 до примерно 0.1% масс. в расчете на общую массу стерильного состава для инъекций (суспензии арипипразола согласно изобретению). Примеры буферов, подходящих для применения, включают, но не ограничиваются ими, одно, два или более из следующих веществ: натрия фосфат, калия фосфат или ТРИС буфер (TRIS), но предпочтителен фосфат натрия.

[0040]

Носитель согласно настоящему изобретению может при необходимости содержать регулятор pH в количестве, достаточном для поддержания значения pH водной суспензии арипипразола в пределах от примерно 6 до примерно 7.5, предпочтительно примерно 7; а также если pH водной суспензии лиофилизированного арипипразола необходимо повысить или понизить для достижения нейтрального значения pH примерно 7, могут быть добавлены кислота или основание. Таким образом, когда значение pH требуется понизить, можно применить кислотный регулятор pH, такой как хлористоводородная кислота или уксусная кислота. Когда значение pH требуется повысить, можно применить основной регулятор pH, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия, оксид магния или гидроксид магния; предпочтителен гидроксид натрия.

[0041]

Способ получения согласно изобретению

Способ получения согласно изобретению описан ниже.

Как описано выше, настоящее изобретение обеспечивает способ получения суспензии арипипразола, включающий стадии:

(а) объединение массы арипипразола и носителя с образованием первичной суспензии;

(б) первое измельчение первичной суспензии с образованием вторичной суспензии; и

(в) второе измельчение вторичной суспензии с образованием конечной суспензии.

В соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления изобретения предполагается применение следующего способа: способ получения стерильной суспензии арипипразола, в которой средний размер частиц арипипразола составляет от 1 до 10 мкм, предпочтительно от 1 до 5 мкм, более предпочтительно от 2 до 4 мкм, наиболее предпочтительно от 2 до 3 мкм, включающий стадии:

(A) объединение стерильной массы арипипразола и стерильного носителя с образованием стерильной первичной суспензии;

(Б) первое измельчение стерильной первичной суспензии с помощью аппарата для измельчения с большим усилием сдвига, диспергатора, который использует силу сдвига для обработки материала, коллоидной мельницы, ультразвукового диспергатора или эмульгатора диспергатора высокого давления струйного типа с образованием стерильной вторичной суспензии; и

(B) второе измельчение стерильной вторичной суспензии с помощью эмульгатора диспергатора высокого давления струйного типа с образованием стерильной конечной суспензии.

[0043]

Для выполнения способа получения стерильной суспензии арипипразола в соответствии с изобретением необходимо поддержание полной стерильности при объединении стерильного арипипразола и стерильного носителя в асептических условиях с образованием стерильной суспензии.

Однако если возможно проводить стерилизацию после получения требуемой суспензии арипипразола, то использование стерильного арипипразола и стерильного носителя по вышеописанному способу, включающему стадии (А), (Б) и (В), становится необязательным.

[0044]

(А) Стадия Объединения Стерильной Массы Арипипразола и Стерильного Носителя с Образованием Стерильной Первичной Суспензии

Эта стадия (А) состоит из последовательных стадий (А-1), (А-2) и (А-3)

(А-1) Стадия Получения Стерильной Массы Арипипразола

На этой стадии, как правило, готовят стерильную массу арипипразола, содержащую 10% или более частиц арипипразола размером 100 мкм или более, имеющую средний размер частиц от 20 до 1000 мкм, предпочтительна стерильная масса арипипразола, имеющая средний размер частиц более 100 мкм, в частности, от 110 мкм до 1000 мкм, наиболее предпочтительна от 200 до 400 мкм.

Выбор способа стерилизации массы арипипразола не ограничивается и может быть проведен из числа следующих способов: асептическая кристаллизация, стерилизация в автоклаве, газовая стерилизация и радиационная стерилизация. Среди них предпочтительнее асептическая кристаллизация.

[0045]

Асептическая кристаллизация представляет собой процесс, при котором раствор, приготовленный растворением арипипразола в растворителе, стерилизуется методом фильтрования и т.д., а затем проводится кристаллизация. Число таких процедур, как непрерывная кристаллизации или переодическая кристаллизация, не ограничивается.

[0046]

Стерилизация в автоклаве, газовая стерилизация или радиационная стерилизация могут быть применены в соответствии с традиционными способами, позволяющими обеспечить стерилизацию арипипразола.

[0047]

Известно, что стерильный арипипразол может находиться в такой кристаллической форме, как моногидрат, Гидрат А, в форме Безводных Кристаллов В, Безводных Кристаллов С, Безводных Кристаллов D, Безводных Кристаллов Е, Безводных Кристаллов F, Безводных Кристаллов G и т.д., каждая из которых подходит для состава согласно настоящему изобретению. Среди них моногидрат и Безводные Кристаллы В являются наиболее предпочтительными формами.

[0048]

(А-2) Стадия Получения Стерильного Носителя для Стерильной Массы Арипипразола

Носитель для стерильной массы арипипразола получают путем однородного растворения вышеуказанного суспендирующего агента, возможно наполнителя или изотонического агента, буфера и регулятора pH в воде для инъекций; и стерилизации полученного раствора носителя.

[0049]

Выбор способа стерилизации раствора носителя не ограничивается, но предпочтительным является фильтрация через фильтр. Размер пор фильтра предпочтительно должен составлять примерно 0.2 мкм.

[0050]

(А-3) Стадия объединения стерильного арипипразола и стерильного носителя с образованием стерильной первичной суспензии

Стерильная масса арипипразола и стерильный носитель смешиваются в асептических условиях с образованием стерильной первичной суспензии. Процесс смешивания в асептических условиях не ограничен, пока применяется известная технология асептического перемешивания, такая как способ смешивания в асептических условиях с помощью механического перемешивающего устройства с мешалкой. Условия процесса при перемешивании при этом не ограничены. Например, предпочтительными условиями перемешивания являются такие, при которых смешивание частиц порошка со средой происходит без пенообразования.

[0051]

Концентрация стерильной массы арипипразола, диспергируемой в стерильном носителе, может быть соответствующим образом выбрана в широких пределах, но, как правило, составляет примерно от 10 до 400 мг/мл, предпочтительно от 50 до 250 мг/мл, наиболее предпочтительно примерно 100 мг/мл.

[0052]

Процедура смешивания на стадии (А-3) может быть выполнена при обычном давлении (атмосферном давлении) или при повышенном давлении. В отличие от Патентного Документа 3 в данном способе нет необходимости прибегать к условиям вакуума или пониженного давления. При повышенном давлении, как правило, процесс смешивания предпочтительно проводят при избыточном (манометрическом) давлении от примерно 0 до 0.3 МПа. Педпочтительными температурными условиями на стадии (А-3) является температура от примерно 5 до 80°С, в частности от примерно 10 до 40°С. В отличие от Патентного Документа 1 в данном способе нет необходимости повышать температуру до или выше температуры плавления массы арипипразола.

[0054]

(Б) стадия первого измельчения стерильной первичной суспензии с помощью аппарата для измельчения с большим усилием сдвига (например, смесителя-гомогенизатора с большим усилием сдвига), диспергатора, который использует силу сдвига для обработки материала, коллоидной мельницы, ультразвукового диспергатора или эмульгатора диспергатора высокого давления струйного типа (например, гомогенизатора высокого давления) с получением стерильной вторичной суспензии

Размер частиц арипипразола снижают до необходимиго уровня на стадии первого измельчения. В качестве аппарата для измельчения, применяемого на стадии первого измельчения, можно использовать такие аппараты, которые способны обеспечивать получение частиц заданного размера; например аппарат для измельчения с большим усилием сдвига, диспергатор, который использует силу сдвига для обработки материала, коллоидная мельница, ультразвуковой диспергатор (аппарат для измельчения) или эмульгатор диспергатор высокого давления струйного типа (например, гомогенизатор высокого давления). Аппарат для измельчения с большим усилием сдвига или аппарат для диспергирования, который использует силу сдвига для обработки материала, являются предпочтительными для применения. Наряду с аппаратами для измельчения с большим усилием сдвига, например смесителем-гомогенизатором с большим усилием сдвига, существуют различные коммерчески доступные аппараты, например "Clearmix" (торговая марка, производитель M-Technique Co., Ltd.). Их применение не ограничено, пока они обеспечивают измельчение с большим усилием сдвига, являются герметичными и исключают образование пены.

[0055]

Условия, при которых осуществляется измельчение с помощью смесителя-гомогенизатора с большим усилием сдвига, должны быть такими, чтобы обеспечивать получение частиц заданного размера. Заданный размер частиц должен быть таким, чтобы исключить забивание поточной линии гомогенизатора на последующей стадии второго измельчения. Типичными условиями могут быть такие, при которых средний размер частиц снижается до примерно 5-100 мкм, предпочтительно до 5-50 мкм.

На стадии первого измельчения измельчение предпочтительно проводить с помощью вышеуказанного оборудования при скорости вращения поворотной лопасти (ротора) примерно от 5 до 50 м/с, предпочтительно от 10 до 40 м/с, наиболее предпочтительно от 15 до 35 м/с. Особенно эффективна работа на аппарате для измельчения с большим усилием сдвига, таким как смеситель-гомогенизатор с большим усилием сдвига (который распространяется под торговой маркой Clearmix), на такой скорости вращения. Например, вторичные суспензии со средним размером частиц 10-20 мкм, полученные из первичной суспензии (4 л, лабораторный масштаб) при первом измельчении с помощью Clearmix CLM-1.5S при скорости вращения 28.3 м/с; а также полученные из первичных суспензий (40 л, масштаб увеличен) при первом измельчении с помощью Clearmix CLM-9S или Clearmix CLM-15S при скорости вращения 28.3 м/с.

[0056]

Температурные условия на стадии (Б) должны быть от примерно 5 до 80°С, в частности от примерно 10 до 40°С.

[0057]

Вместо смесителя-гомогенизатора с большим усилием сдвига может быть применен аппарат для диспергирования, который использует силу сдвига для обработки материала, а именно аппарат для диспергирования, который прилагает силу сдвига к частицам арипипразола в ходе процесса. Существуют различные коммерчески доступные аппараты для диспергирования, включая аппарат для диспергирования, который использует силу сдвига для обработки материала (торговая марка: Т-50 Basic производитель IKA Japan, Inc.).

Условия измельчения с использованием этих аппаратов для диспергирования должны быть такими, чтобы обеспечивать получение частиц заданного размера. Заданный размер частиц должен быть таким, чтобы исключить забивание поточной линии гомогенизатора на последующей стадии второго измельчения. Типичными условиями могут быть такие, при которых средний размер частиц снижается до примерно 5-100 мкм, предпочтительно до 5-50 мкм.

Коллоидные мельницы, ультразвуковое перемешивающее устройство (аппарат для измельчения) или эмульгатор-диспергатор высокого давления струйного типа также могут быть применены по существу в вышеуказанных условиях.

[0058]

Измельчение на стадии (Б) может быть выполнено при обычном давлении (атмосферном давлении) или при повышенном давлении. В отличие от Патентного Документа 3, в данном методе нет необходимости прибегать к условиям вакуума или пониженного давления. При повышенном давлении, как правило, процесс смешивания предпочтительно проводят при избыточном (манометрическом) давлении от примерно 0 до 0.3 МПа.

[0059]

(В) стадия второго измельчения стерильной вторичной суспензии с помощью эмульгатора-диспергатора высокого давления струйного типа (например, гомогенизатора высокого давления) с получением стерильной конечной суспензии.

Размер частиц арипипразола снижают до необходимого уровня на стадии второго измельчения. Примеры аппаратов для измельчения, применяемых на стадии второго измельчения, включают эмульгатор-диспергатор высокого давления струйного типа, который применяют для обработки технологических жидкостей при высоком давлении. Предпочтительным эмульгатором-диспергатором высокого давления струйного типа является гомогенизатор высокого давления, в котором подаваемая насосом технологическая жидкость выбрасывается в виде струйного потока высокого давления путем регулировки специально разработанным клапаном в зоне выброса. Типичными моделями этого типа являются EmulsiFlex (производитель Avestin) и гомогенизатор высокого давления производства APV, NIRO SOAVI или Sanwa Machine Co., Inc. Также могут быть применены и другие аппараты для диспергирования, в которых технологические жидкости подаются под высоким давлением через сопла различных форм, расположенные таким образом, чтобы струи технологических жидкостей сталкивались друг с другом. Типичными моделями этого типа являются Microfluidizer (производитель Microfluidics), Starburst (производитель Sugino Machine Ltd.) и Nanomizer (производитель Yoshida Kikai Co., Ltd.).

Давление измельчения гомогенизатора высокого давления предпочтительно составляет примерно от 300 до 1000 бар, более предпочтительно примерно от 300 до 600 бар. Температура на входе в гомогенизатор высокого давления может варьироваться в широких пределах, но обычно составляет примерно от 1 до 70°С, предпочтительно примерно от 5 до 40°С.

[0061]

На стадии второго измельчения при вышеописанных условиях средний размер частиц арипипразола в конечной суспензии должен составлять от примерно 1 до 10 мкм, предпочтительно от 1 до 5 мкм, более предпочтительно от 2 до 4 мкм, наиболее предпочтительно от 2 до 3 мкм. Суспензия арипипразола со средним размером частиц 2-3 мкм представляет интерес, поскольку обладает превосходным профилем поглощения и не осаждается в ходе производственного процесса.

Второе измельчение на стадии (В) может быть выполнено путем многократного пропускания суспензии через гомогенизатор высокого давления. В таком случае могут быть применены способ дискретного пропускания и способ рециркуляции, обеспечивающий аналогичные результаты (см. Примеры 1-5 и Пример 6, описанные ниже). Обе системы также могут использоваться в комбинации (см. Пример 7, описанный ниже).

Способ дискретного пропускания по существу заключается в том, что суспензия пропускается порциями через, например, гомогенизатор высокого давления до тех пор, пока не будут обработаны все пропускаемые порции с получением обработанной суспензии. После многократной обработки суспензии по способу дискретного пропускания повторно полученная суспензия вновь пропускается порциями через гомогенизатор высокого давления до тех пор, пока не будут обработаны все пропускаемые порции с получением обработанной повторно полученной суспензии; затем процедура повторяется.

Способ рециркуляции по существу заключается в том, что емкость или сосуд с суспензией присоединен на вход, например, к гомогенизатору высокого давления, а также на выход гомогенизатора, с образованием таким образом рециркуляционной линии; а суспензия, содержащаяся в емкости или сосуде, непрерывно обрабатывается, проходя через гомогенизатор, без извлечения, поэтому уже обработанная суспензия циркулирует в рециркуляционной линии через емкость или сосуд, где она смешивается с еще не обработанной суспензией, и уже такая смесь непрерывно пропускается через гомогенизатор; таким образом осуществляется процесс рециркуляции суспензии.

[0063]

Измельчение на стадии (В) не требует условий вакуума или пониженного давления в отличие от Патентного Документа 3.

При применении гомогенизатора высокого давления на обеих (первой и второй) стадиях измельчения стадии (Б) и (В) способа получения, включающие вышеописанные стадии изобретения (А)-(В), предпочтительно выполнять так, как описано в нижеследующих стадиях (ББ) и (ВВ) соответственно.

[0067]

Стадия (ББ)

Стадия (ББ) согласно изобретению представляет собой стадию первого измельчения, в которой стерильная первичная суспензия, полученная на стадии (А), измельчается с помощью гомогенизатора высокого давления при давлении измельчения от 50 до 200 бар, предпочтительно 70-150 бар, с получением вторичной суспензии. Было обнаружено, что данная стадия при ее выполнении позволяет избежать вышеуказанных проблем забивания системы.

[0068]

Другими словами, использование гомогенизатора высокого давления при давлении измельчения в диапазоне от 50 до 200 бар, предпочтительно от 70 до 150 бар, предотвращает забивание проточной линии гомогенизатора высокого давления.

Температура на входе в гомогенизатор высокого давления может варьироваться в широких пределах, но, как правило, составляет примерно от 1 до 50°С, предпочтительно примерно от 5 до 40°С.

[0069]

Стерильную вторичную суспензию получают следующим образом.

[0070]

Стадия (ВВ)

Стадия (ВВ) согласно изобретению представляет собой стадию второго измельчения, на которой стерильная вторичная суспензия, полученная на стадии (ББ), измельчается с помощью гомогенизатора высокого давления при давлении измельчения от 200 до 1000 бар до получения стерильной конечной суспензии. Данная стадия обеспечивает суспензию арипипразола с требуемым размером частиц от 1 до 10 мкм, предпочтительно от 1 до 5 мкм, более предпочтительно от 2 до 4 мкм, наиболее предпочтительно примерно 2.5 мкм.

[0071]

На стадии (ВВ) требуется более высокое давление измельчения гомогенизатора высокого давления по сравнению с давлением измельчения на стадии (ББ). Как правило, давление измельчения на стадии (ВВ) предпочтительно устанавливать выше, чем давление на стадии (ББ), примерно на 100-900 бар, особенно примерно на 200-500 бар.

[0072]

Предпочтительное давление измельчения гомогенизатора высокого давления на стадии (ВВ) составляет от 200 до 1000 бар, в частности примерно от 300 до 600 бар.

Также при многократном проведении измельчения на стадии (ВВ) давление измельчения может быть постепенно увеличено в диапазоне от 200 до 1000 бар. В данном случае конечное давление предпочтительно составляет примерно от 300 до 1000 бар, более предпочтительно примерно от 300 до 600 бар.

[0073]

Температура на входе в гомогенизатор высокого давления может варьироваться в широких пределах, но, как правило, составляет примерно от 1 до 50°С, предпочтительно от 5 до 40°С.

[0074]

Второе измельчение на стадии (ВВ) может быть осуществлено путем многократного пропускания суспензии через гомогенизатор высокого давления. Вышеуказанный способ дискретного пропускания и способ рециркуляции, которые могут быть применены, обеспечивают аналогичные результаты. Оба метода также могут использоваться в комбинации.

[0075]

Измельчение на стадии (ВВ) не требует условий вакуума или пониженного давления в отличие от Патентного Документа 3.

В изобретении предусматривается возможность выполнения очистки и стерилизации поверхностей, подвергающихся воздействию жидкостей, используемых аппаратов, таких как аппарат для измельчения с большим усилием сдвига, диспергатор, который использует силу сдвига для обработки материала, коллоидная мельница, аппарат ультразвукового диспергирования и эмульгатор-диспергатор высокого давления струйного типа, которые осуществляют с помощью способов очистки на месте (CIP) и стерилизации на месте (SIP). Поточная стерилизации также возможна. CIP может быть осуществлена с применением воды, горячей воды, щелочной воды, кислой воды или органического растворителя при необходимости с добавкой одного или более традиционно применяемых чистящих средств, таких как щелочные моющие средства, нейтральные моющие средства и кислые моющие средства. SIP может быть осуществлена с помощью чистого пара, горячей воды под высоким давлением и т.д.

Таким образом, стерильную суспензию арипипразола, имеющую средний размер частиц арипипразола от 1 до 10 мкм, получают измельчением в асептических условиях; на стадии (б) стерильную первичную суспензию арипипразола, полученную на стадии (а) с помощью аппарата для измельчения с большим усилием сдвига (такого как смеситель-гомогенизатор с большим усилием сдвига), диспергатора, который использует силу сдвига для обработки материала, коллоидной мельницы, ультразвукового диспергатора или эмульгатора-диспергатора высокого давления струйного типа (такого как гомогенизатор высокого давления), поверхности аппаратов, подвергающиеся воздействию жидкостей, стерилизуют с получением стерильной вторичной суспензии; а получившуюся стерильную вторичную суспензию измельчают в асептических условиях на стадии (в) с помощью эмульгатора-диспергатора высокого давления струйного типа (такого как гомогенизатор высокого давления), поверхности аппаратов, подвергающиеся воздействию жидкостей, стерилизуют.

[0076]

Водная суспензия арипипразола

Арипипразол в водной суспензии арипипразола, полученной в соответствии со способом согласно изобретению, должен иметь средний размер частиц от 1 до 10 мкм, предпочтительно от 1 до 5 мкм, более предпочтительно от 2 до 4 мкм, наиболее предпочтительно от 2 до 3 мкм.

[0077]

В соответствии со способом согласно изобретению не имеет значения, насколько большим является средний размер частиц массы арипипразола; а средний размер частиц арипипразола в конечной суспензии контролируется в пределах вышеуказанного диапазона. Таким образом, способ имеет существенные преимущества: незначительные ограничения относительно получения стерильной порошковой массы; в случае применения порошковой массы с большим размером частиц захват пузырьков воздуха в процессе получения суспензии случается реже, а также облегчается процесс пеногашения; нет необходимости применять пониженное давление и поэтому вероятность попадания загрязнения из наружного воздуха существенно снижается.

В соответствии со способом согласно изобретению может быть получена гомогенная конечная суспензия, свободная от крупных частиц арипипразола, и поэтому полученная конечная суспензия (то есть желаемая суспензия арипипразола) при необходимости может быть профильтрована для удаления посторонних веществ. Используемый фильтр должен иметь размер пор от 10 до 225 мкм, предпочтительно от 20 до 70 мкм. Поэтому способ согласно изобретению может дополнительно включать стадию фильтрации конечной суспензии, полученной на стадии (в), через фильтр с размером пор от 10 до 225 мкм.

[0078]

Полученная конечная суспензия (то есть желаемая суспензия арипипразола) предпочтительно содержит арипипразол в концентрации примерно от 10 до 400 мг/мл, более предпочтительно примерно от 50 до 250 мг/мл, наиболее предпочтительно 100 мг/мл.

[0079]

Стерильную суспензию арипипразола, полученную по способу согласно изобретению, можно вводить, например, внутримышечно или подкожно в качестве инъекционного состава.

Способ Получения Лиофилизированного Состава

Стерильная суспензия арипипразола, полученная по вышеописанному способу, может быть лиофильно высушена для получения Лиофилизированного состава.

Более конкретно, конечная суспензия арипипразола может быть лиофильно высушена до получения Лиофилизированного состава необходимой полиморфной формы (ангидрат, Гидрат А или их смесь). Для получения Лиофилизированного состава Арипипразола Гидрата А в качестве массы арипипразола используют моногидрат или Гидрат А, а суспензию гидрата А, полученную по способу согласно изобретению, подвергают последующей лиофилизации.

Цикл лиофилизации включает охлаждение суспензии в диапазоне от -20°С до -55°С при подходящей скорости охлаждения до замерзания суспензии, стадию высушивания при температуре ниже около 0°С (предпочтительно около от 0°С до -15°С) в условиях достаточного вакуума (например, примерно от 1 до 100 Па) и в течение необходимого времени (например, до образования лиофилизированного состава; обычно в течение примерно от 10 до 100 часов).

Если необходимо получить лиофилизированный состав, содержащий арипипразол в безводной форме, в качестве массы арипипразола применяют арипипразол в форме моногидрата или безводных кристаллов, а суспензию, полученную по способу согласно изобретению, подвергают последующей лиофилизации. Цикл лиофилизации включает три стадии (замораживание, первичное высушивание, вторичное высушивание). В частности, цикл лиофилизации состоит из охлаждения суспензии в диапазоне от -20 до -55°С при подходящей скорости охлаждения до замерзания суспензии; первичного высушивания при температуре ниже около 0°С (предпочтительно от около 0°С до -20°С) в условиях достаточного вакуума (например, примерно от 1 до 100 Па) и в течение необходимого времени (обычно примерно от 10 до 100 часов); и вторичного высушивания при температуре выше около 0°С (предпочтительно от 0°С до 60°С) в условиях достаточного вакуума (например, примерно от 0.1 до 20 Па) и в течение необходимого времени (например, до образования лиофилизированного состава; обычно примерно от 10 до 100 часов).

Лиофилизированный состав, полученный таким образом, легко может быть восстановлен в виде желаемой суспензии арипипразола при помощи воды для инъекций непосредственно перед введением. Поэтому лиофилизированный состав применим в качестве состава, приготовляемого непосредственно перед применением. Несмотря на то, что метод восстановления предельно прост (нужно лишь добавить воды для инъекций к указанному составу и вручную встряхнуть полученную смесь), суспензия арипипразола получается гомогенной.

ПРИМЕРЫ

[0080]

Представленные ниже примеры приведены для более подробного описания настоящего изобретения

[0081]

В каждом примере средний размер частиц представляет собой средний объемный диаметр, измеренный с помощью дифракционного анализатора размера частиц путем рассеяния лазерного излучения (LLS) (лазерный дифракционный анализатор размера частиц SALD-3000J, производитель Shimadzu Corp.). Термины "10% диаметр", "50% диаметр" и "90% диаметр" в случае распределения по размерам частиц обозначают диаметр частицы в точке, где интегральная кривая распределения (%) пересекается с 10% значением интегрального показателя; диаметр частицы в точке, где интегральная кривая распределения пересекается с 50% значением, диаметр частицы в точке, где интегральная кривая распределения пересекается с 90% значением, соответственно. Измерения проводились при следующих условиях: среда - вода; показатель преломления от 2.00 до 0.20i; кювета - проточная кювета.

В каждом примере обе стадии - получение носителя и объединение массы арипипразола и носителя с получением первичной суспензии - выполнялись при комнатной температуре (от 20 до 30°С), если не указано иное. Стадия первого измельчения для измельчения первичной суспензии выполнялась при температуре от 20 до 45°С, если не указано иное.

Применяемый в каждом примере гомогенизатор высокого давления является коммерчески доступным гомогенизатором высокого давления (торговая марка "PANDA 2К Type", производитель NIRO SOAVI).

[0082]

Пример 1

(а) Натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (18.30 г), 91.52 г маннита и 1.63 г моногидрата однозамещенного фосфорнокислого натрия растворяли в очищенной воде. Общая масса составила 2059.2 г. Раствор доводили до pH 7.0 с помощью водного раствора гидроксида натрия с концентрацией 1 моль/л и фильтровали через фильтр с размером пор 0.2 мкм.

[0083]

В получившемся фильтрате (1872 г) диспергировали массу моногидрата арипипразола (208 г, средний размер частиц порошковой массы = 258 мкм; 10% диаметр = 99 мкм; 50% диаметр = 280 мкм; 90% диаметр = 609 мкм), полученную способом периодической кристаллизации, с получением первичной суспензии.

[0084]

Процедуру диспергирования для получения первичной суспензии выполняли с помощью Three-One Motor (производитель HEIDON) при перемешивании мешалками диаметром 100 мм со скоростью примерно от 200 до 400 об/мин. (Аналогичные условия применяли и в последующих примерах, если не указано иное).

[0085]

(б) Первичную суспензию измельчали с применением смесителя-гомогенизатора с большим усилием сдвига (торговая марка: Clearmix (CLM-1.5S), производитель М Technique Co., Ltd.) при скорости 18000 об/мин. по 7.5 минут на литр. В результате получали вторичную суспензию.

[0086]

(в) Полученную вторичную суспензию охлаждали или нагревали до достижения температуры на входе примерно 10°С, примерно 20°С, примерно 40°С и примерно 60°С. Суспензию измельчали путем десятикратного пропускания через гомогенизатор высокого давления при 600 бар по способу дискретного пропускания.

[0087]

Средний размер частиц суспензий, измельченных однократно и десятикратно измельченных, измеряли при помощи анализатора распределения по размерам частиц (SALD-3000J, производитель Shimadzu Corp.). Результаты показаны ниже.

[0088]

Таблица 1
Количество Измельчений	Средний Размер Частиц (мкм)
	10°С	20°С	40°С	60°С
1	5.1	5.0	4.5	4.9
10	1.8	1.9	2.3	3.9

[0089]

Из Таблицы 1 следует:

(i) При использовании массы моногидрата арипипразола, полученной способом периодической крсталлизации, даже однократное пропускание суспензии через гомогенизатор высокого давления при 600 бар и температуре на входе от 10 до 60°С на стадии второго измельчения (стадия (в)) позволяет получить суспензию арипипразола со средним размером частиц от 1 до 10 мкм.

(ii) Десятикратное пропускание суспензии через гомогенизатор высокого давления при 600 бар и температуре на входе от 10 до 60°С на стадии второго измельчения (стадия (в)) позволяет получить суспензию арипипразола со средним размером частиц от 2 до 4 мкм.

(iii) Десятикратное пропускание суспензии через гомогенизатор высокого давления при 600 бар и температуре на входе от 10 до 40°С на стадии второго измельчения (стадия (в)) позволяет получить суспензию арипипразола со средним размером частиц от 2 до 3 мкм.

[0090]

Это показывает, что суспензию с заданным размером частиц (1-10 мкм, предпочтительно 1-5 мкм, более предпочтительно от 2 до 4 мкм) получили даже при использовании порошковой массы с большим средним размером частиц, что является одним из результатов настоящего изобретения.

Аналогичные вышеописанным результаты получены также при использовании стерильной массы арипипразола и стерильного носителя. Аналогичные условия применяли и в последующих примерах.

[0091]

Пример 2

Натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (45.76 г), 228.80 г маннита и 4.07 г моногидрата однозамещенного фосфорнокислого натрия фосфата растворяли в очищенной воде. Общая масса составила 5148 г. Раствор доводили до pH 7.0 с помощью водного раствора гидроксида натрия с концентрацией 1 моль/л и фильтровали через фильтр с размером пор 0.2 мкм.

[0092]

В полученном фильтрате (1872 г) диспергировали массу моногидрата арипипразола (208 г; средний размер частиц порошкованной массы = 239 мкм; 10% диаметр = 99 мкм; 50% диаметр = 276 мкм; 90% диаметр = 632 мкм), полученную способом периодической кристаллизации, с получением первичной суспензии.

[0093]

Первичную суспензию измельчали с помощью Clearmix (CLM-1.5S) при скорости 18000 об/мин по 7.5 минут на литр. В результате получали вторичную суспензию.

[0094]

Полученную вторичную суспензию охлаждали до достижения температуры на входе примерно 20°С и измельчали путем десятикратного пропускания через гомогенизатор высокого давления при 300 бар, 600 бар и 1000 бар по способу дискретного пропускания. Средний размер частиц суспензий, однократно и десятикратно измельченных, измеряли при помощи анализатора распределения по размерам частиц (SALD-3000J, производитель Shimadzu Corp.). Результаты показаны ниже.

[0095]

Таблица 2
Количество Измельчений	Средний Размер Частиц (мкм)
	300 бар	600 бар	1000 бар
1	5.7	4.5	4.3
10	2.6	1.9	2.5

[0096]

Таблица 2 указывает на следующее:

(i) При использовании массы моногидрата арипипразола, полученной способом периодической крсталлизации, даже однократное пропускание суспензии через гомогенизатор высокого давления при давлении от 300 до 1000 бар позволяет получить суспензию арипипразола со средним размером частиц от 1 до 10 мкм.

(ii) Десятикратное пропускание суспензии через гомогенизатор высокого давления при давлении от 300 до 1000 бар позволяет получить суспензию арипипразола со средним размером частиц от 2 до 3 мкм.

(iii) Получение суспензии арипипразола со средним размером частиц от 2 до 3 мкм также возможно при давлении 1000 бар. Однако необходимая суспензия арипипразола может быть успешно получена при давлении от 300 до 600 бар.

[0097]

Пример 3

Натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (45.76 г), 228.80 г маннита и 4.07 г моногидрата однозамещенного фосфорнокислого натрия растворяли в очищенной воде. Общая масса составила 5148 г. Раствор доводили до pH 7.0 с помощью водного раствора гидроксида натрия с концентрацией 1 моль/л и фильтровали через фильтр с размером пор 0.2 мкм. Были использованы два вида натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы с вязкостью 93 сП (4% водный раствор, 25°С) и 187 сП (4% водный раствор, 25°С).

[0098]

В полученном фильтрате (1872 г) диспергировали массу моногидрата арипипразола (208 г; средний размер частиц порошковой массы, использованной для опыта с натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы вязкостью 93 сП = 258 мкм; 10% диаметр = 99 мкм; 50% диаметр = 280 мкм; 90% диаметр = 609 мкм; средний размер частиц порошковой массы, использованной для опыта с натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы вязкостью 187 сП = 239 мкм; 10% диаметр = 99 мкм; 50% диаметр = 276 мкм; 90% диаметр = 632 мкм), полученную способом периодической кристаллизации, с получением первичной суспензии.

[0099]

Каждую из первичных суспензий измельчали с помощью Clearmix (CLM-1.5S) при скорости 18000 об/мин по 7.5 минут на литр. В результате получили вторичные суспензии.

[0100]

Полученные вторичные суспензии охлаждали до достижения температуры на входе примерно 20°С и измельчали путем десятикратного пропускания через гомогенизатор высокого давления при 600 бар по способу дискретного пропускания. Средний размер частиц суспензий, однократно и десятикратно измельченных, был измерен с помощью анализатора распределения по размерам частиц (SALD-3000J, производитель Shimadzu Corp.). Результаты показаны ниже.

[0101]

Таблица 3
Количество Измельчений	Средний Размер Частиц (мкм)
	Вязкость Натриевой Соли
	Карбоксиметилцеллюлозы
	93 сПз	187 сПз
1	5.0	4.5
10	1.9	1.9

[0102]

Данные Таблицы 3 указывают на то, что разница в вязкости КМЦNа не влияет на измельчение.

[0103]

Пример 4

Натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (33.28 г), 166.40 г маннита и 2.96 г моногидрата однозамещенного фосфорнокислого натрия растворяли в очищенной воде. Общая масса составила 3744 г. Раствор доводили до pH 7.0 с помощью водного раствора гидроксида натрия с концентрацией 1 моль/л и фильтровали через фильтр с размером пор 0.2 мкм.

В полученном фильтрате (1872 г) диспергировали массу моногидрата арипипразола (208 г; средний размер частиц порошковой массы = 386 мкм; 10% диаметр = 118 мкм; 50% диаметр = 356 мкм; 90% диаметр = 1640 мкм), полученную способом периодической кристаллизации, с получением первичной суспензии. Процедуру диспергирования для приготовления первичной суспензии выполняли с помощью Three-One Motor (производитель HEIDON) при перемешивании мешалками диаметром 50 мм при скорости примерно от 700 до 800 об/мин.

[0104]

Первичную суспензию измельчали с помощью Clearmix (CLM-1.5S) при скорости 18000 об/мин по 7.5 минут на литр. В результате получили вторичную суспензию.

[0105]

Не контролируя температуру, полученную вторичную суспензию измельчали путем десятикратного пропускания через гомогенизатор высокого давления при 600 бар по способу дискретного пропускания. Средний размер частиц суспензий, однократно и десятикратно измельченных, измерили с помощью анализатора распределения по размерам частиц (SALD-3000J, производитель Shimadzu Corp.). Результаты показаны ниже.

[0106]

Таблица 4
Количество Измельчений	Средний Размер Частиц (мкм)
1	5.0
10	3.0

[0107]

Из Таблицы 4 видно, что даже не контролируя температуру на входе, можно получить суспензию арипипразола со средним размером частиц примерно от 3 до 5 мкм. Контролируя температуру на входе можно получить суспензию арипипразола со средним размером частиц менее 3 мкм (см. Примеры 1 и 2).

[0108]

Пример 5

Натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (45.76 г), 228.80 г маннита и 4.07 г моногидрата однозамещенного фосфорнокислого натрия растворяли в очищенной воде. Общая масса составила 5148 г. Для приготовления использовали натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы вязкостью 93 сП (4% водный раствор, 25°С) и 187 сП (4% водный раствор, 25°С). Раствор доводили до pH 7.0 с помощью водного раствора гидроксида натрия с концентрацией 1 моль/л и фильтровали через фильтр с размером пор 0.2 мкм.

[0109]

В полученном фильтрате (1872 г) диспергировали массу моногидрата арипипразола (208 г; средний размер частиц порошковой массы = 239 мкм; 10% диаметр = 99 мкм; 50% диаметр = 276 мкм; 90% диаметр = 632 мкм), полученную способом периодической кристаллизации, с получением первичной суспензии.

[0110]

Первичную суспензию измельчали с помощью Clearmix (CLM-1.5S) при скорости 18000 об/мин по 7.5 минут на литр. В результате получили вторичную суспензию.

[0111]

Полученную вторичную суспензию охлаждали до достижения температуры на входе примерно 20°С и измельчали путем десятикратного пропускания через гомогенизатор высокого давления при 300 бар по способу дискретного пропускания.

[0112]

Средний размер частиц суспензий, однократно и десятикратно измельченных, измеряли с помощью анализатора распределения по размерам частиц (SALD-3000J, производитель Shimadzu Corp.). Результаты показаны ниже.

[0113]

Таблица 5
Количество Измельчений	Средний Размер Частиц (мкм)
	Вязкость Натриевой Соли Карбоксиметилцеллюлозы
	93 сП	187 сП
1	5.3	5.7
10	2.5	2.6

[0114]

Из Таблицы 5 следует, что на стадии второго измельчения, даже при давлении измельчения гомогенизатора высокого давления 300 бар разница в вязкости КМЦNа не влияет на измельчение, как и в Примере 3.

[0115]

Пример 6

Натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (183 г), 915 г маннита и 16.3 г моногидрата однозамещенного фосфорнокислого натрия растворяли в очищенной воде. Общая масса составила 20592 г. Раствор доводили до pH 7.0 с помощью водного раствора гидроксида натрия с концентрацией 1 моль/л и фильтровали через фильтр с размером пор 0.2 мкм.

[0116]

В полученном фильтрате (18720 г) диспергировали массу моногидрата арипипразола (2080 г; средний размер частиц порошковой массы = 246 мкм; 10% диаметр = 103 мкм; 50% диаметр = 260 мкм; 90% диаметр = 548 мкм), полученную способом периодической кристаллизации, с получением первичной суспензии.

[0117]

Первичную суспензию измельчали с помощью Clearmix (CLM-9S) при скорости 5700 об/мин по 2.1 минуты на литр. В результате получили вторичную суспензию.

[0118]

Полученную вторичную суспензию (500 мл) подвергали повторной циркуляции, пропуская через гомогенизатор высокого давления, и охлаждали на выходе из гомогенизатора высокого давления до достижения температуры на входе от примерно 15 до примерно 25°С. Суспензию измельчали в течение 32.5 минут при давлении измельчения 500 бар до момента разгрузки гомогенизатора высокого давления при скорости 155 мл/мин.

[0119]

Средний размер частиц суспензий, измельченных в течение 3.25 минут и 32.5 минут, измерили с помощью анализатора распределения по размерам частиц (SALD-3000J, производитель Shimadzu Corp.). Результаты показаны ниже.

[0120]

Таблица 6
Продолжительность Измельчения (минуты)	Средний Размер Частиц (мкм)
3.25	3.5
32.5	1.7

[0121]

Из Таблицы 6 следует, что необходимое измельчение, достигаемое при помощи способа дискретного пропускания, как показано в Примерах 1-5, также возможно при использовании способа рециркуляции. Кроме того, показано, что даже при многократном измельчении по способу рециркуляции в течение длительного времени средний размер частиц не снижается ниже 1 мкм.

[0122]

Пример 7

Натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (45.76 г), 228.80 г маннита и 4.07 г моногидрата однозамещенного фосфорнокислого натрия растворяли в очищенной воде. Общая масса составила 5148 г. Раствор доводили до pH 7.0 с помощью водного раствора гидроксида натрия с концентрацией 1 моль/л и фильтровали через фильтр с размером пор 0.2 мкм.

[0123]

В полученном фильтрате (1872 г) диспергировали массу моногидрата арипипразола (208 г; средний размер частиц порошковой массы = 256 мкм; 10% диаметр = 109 мкм; 50% диаметр = 272 мкм; 90% диаметр = 566 мкм), полученную способом периодической кристаллизации, с получением первичной суспензии.

[0124]

Первичную суспензию измельчали с помощью Clearmix (CLM-1.5S) при скорости 18000 об/мин по 7.5 минут на литр. В результате получили вторичную суспензию.

[0125]

Полученную вторичную суспензию (500 мл) охлаждали до достижения температуры на входе примерно 20°С и измельчали путем четырехкратного пропускания через гомогенизатор высокого давления при 500 бар. Затем суспензию подвергали повторной циркуляции, пропуская через гомогенизатор высокого давления, охлаждали на выходе из гомогенизатора высокого давления до достижения температуры на входе примерно 20°С. Суспензию дополнительно измельчали по способу рециркуляции в течение 42 минут при давлении измельчения 500 бар до момента разгрузки гомогенизатора высокого давления при скорости 155 мл/мин.

[0126]

Средний размер частиц суспензий, однократно и четырехкратно измельченных по способу дискретного пропускания и четырехкратно измельченных по способу дискретного пропускания и дополнительно измельченных в течение 42 минут по способу рециркуляции, измерили с помощью анализатора распределения по размерам частиц (SALD-3000J, производитель Shimadzu Corp.). Результаты показаны ниже.

[0127]

Таблица 7
Количество Измельчений или Продолжительность Измельчения	Средний Размер Частиц (мкм)
1	4.0
4	2.6
42 Минуты после 4-кратного измельчения1)	1.6
1) суспензию подвергали 4-кратному измельчению по способу дискретного пропускания и дополнительно измельчали в течение 42 минут по способу рециркуляции.

[0128]

В Таблице 7 показано, что способ дискретного пропускания может использоваться в комбинации со способом рециркуляции. Кроме того, даже при многократном повторении рециркуляционного измельчения в течение длительного времени средний размер частиц не снижается ниже 1 мкм.

[0129]

Пример 8

Натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (450 г), 2250 г маннита, 40 г моногидрата однозамещенного фосфорнокислого натрия и 160 г водного раствора гидроксида натрия с концентрацией 1 моль/л растворяли в очищенной воде. Общая масса составила 50625 г. Раствор фильтровали через фильтр с размером пор 0.2 мкм. В фильтрате (748.8 г) диспергировали массу моногидрата арипипразола (83.2 г; средний размер частиц порошковой массы = 256 мкм; 10% диаметр = 109 мкм; 50% диаметр = 272 мкм; 90% диаметр = 566 мкм), полученную способом периодической кристаллизации, с получением первичной суспензии.

[0130]

Первичную суспензию измельчали с помощью аппарата для диспергирования, который использует силу сдвига для обработки материала (торговая марка Т-50 Basic, производитель IKA Japan, Inc.) с использованием вала, известного под общим названием валогенератора (торговая марка S50N-G45G, производитель IKA Japan, Inc.), при скорости 6400 об/мин по 7.5 минут на литр. В результате получили вторичную суспензию.

[0131]

Полученную вторичную суспензию охлаждали до достижения температуры на входе примерно 20°С и в целом измельчали пять раз, из них один раз пропуская через гомогенизатор высокого давления при 300 бар и четыре раза по способу дискретного пропускания при давлении 500 бар. Средний размер частиц суспензий, однократно и пятикратно измельченных, измеряли с помощью анализатора распределения по размерам частиц (SALD-3000J, производитель Shimadzu Corp.). Результаты показаны ниже.

[0132]

Таблица 8
Количество Измельчений	Средний Размер Частиц (мкм)
1	6.4
5	2.7

[0133]

Из Таблицы 8 следует, что любой аппарат для измельчения может быть использован для первого измельчения при условии, что он обеспечивает некоторую степень силы сдвига для измельчения порошковой массы. Для этого пригодны не только вышеуказанный смеситель-гомогенизатор с большим усилием сдвига (например, Clearmix), но и аппараты для диспергирования (например, Т-50 Basic, производитель IKA Japan, Inc.).

[0134]

Пример 9

Натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (450 г), 2250 г маннита, 40 г моногидрата однозамещенного фосфорнокислого натрия и 160 г водного раствора гидроксида натрия с концентрацией 1 моль/л растворяли в очищенной воде. Общая масса составила 50625 г. Раствор фильтровали через фильтр с размером пор 0.2 мкм. В фильтрате (748.8 г) диспергировали массу моногидрата арипипразола (83.2 г; средний размер частиц порошковой массы = 256 мкм; 10% диаметр = 109 мкм; 50% диаметр = 272 мкм; 90% диаметр = 566 мкм), полученную способом периодической кристаллизации, с получением первичной суспензии.

[0135]

Первичную суспензию охлаждали до достижения температуры на входе примерно 20°С и в целом измельчали шесть раз по способу дискретного пропускания, однократно пропуская через гомогенизатор высокого давления при 100 бар (стадия первого измельчения), и однократно пропуская при 300 бар, а также четырехкратно пропуская при 500 бар (стадия второго измельчения). Средний размер частиц суспензий, однократно измельченных, двукратно измельченных и шестикратно измельченных, измеряли с помощью анализатора распределения по размерам частиц (SALD-3000J, производитель Shimadzu Corp.). Результаты показаны ниже.

[0136]

Таблица 9
Количество Измельчений	Средний Размер Частиц (мкм)
1	18.6
2	4.7
6	2.4

[0137]

Из Таблицы 9 следует, что гомогенизатор высокого давления может быть использован даже на стадии первого измельчения, не вызывая при этом забивания линии, при пониженном давлении измельчения.

[0138]

Пример 10

Натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (16.64 г), 83.20 г маннита, 1.48 г моногидрата однозамещеннопо фосфорнокислого натрия растворяли в очищенной воде. Общая масса составила 3704 г. Раствор доводили до pH 7.0 с помощью водного раствора гидроксида натрия с концентрацией 1 моль/л и фильтровали через фильтр с размером пор 0.2 мкм.

[0139]

В полученном фильтрате (1852 г) диспергировали массу моногидрата арипипразола (208 г; средний размер частиц порошковой массы = 238 мкм; 10% диаметр = 72 мкм; 50% диаметр = 274 мкм; 90% диаметр = 811 мкм), полученную способом периодической кристаллизации, с получением первичной суспензии.

[0140]

Первичную суспензию измельчали с помощью Clearmix (CLM-1.58) при скорости 18000 об/мин по 7.5 минут на литр. В результате получали вторичную суспензию.

[0141]

Не контролируя температуру, полученную вторичную суспензию измельчали путем десятикратного пропускания через гомогенизатор высокого давления при 600 бар по способу дискретного пропускания. Средний размер частиц суспензий, однократно и десятикратно измельченных, измерили с помощью анализатора распределения по размерам частиц (SALD-3000J, производитель Shimadzu Corp.). Результаты показаны ниже.

[0142]

Таблица 10
Количество Измельчений	Средний Размер Частиц (мкм)
1	4.5
10	3.4

[0143]

Из Таблицы 10 следует, что даже не контролируя температуру на входе, можно получить суспензию арипипразола со средним размером частиц примерно от 3 до 5 мкм. Контролируя температуру на входе, можно получить суспензию арипипразола со средним размером частиц менее 3 мкм (см. Пример 11 ниже).

[0144]

Пример 11

Натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (16.64 г), 83.20 г маннита, 1.48 г моногидрата однозамещенного фосфорнокислого натрия растворяли в очищенной воде. Общая масса составила 3704 г. Раствор доводили до pH 7.0 с помощью водного раствора гидроксида натрия с концентрацией 1 моль/л и фильтровали через фильтр с размером пор 0.2 мкм.

[0145]

В полученном фильтрате (1852 г) диспергировали массу моногидрата арипипразола (208 г; средний размер частиц порошковой массы = 238 мкм; 10% диаметр = 72 мкм; 50% диаметр = 274 мкм; 90% диаметр = 811 мкм), полученную способом периодической кристаллизации, с получением первичной суспензии.

[0146]

Первичную суспензию измельчали с помощью Clearmix (CLM-1.58) при скорости 18000 об/мин по 7.5 минут на литр. В результате получили вторичную суспензию.

[0147]

Полученную вторичную суспензию охлаждали до достижения температуры на входе примерно 20°С и измельчали путем десятикратного пропускания через гомогенизатор высокого давления при 600 бар по способу дискретного пропускания.

[0148]

Средний размер частиц суспензий, однократно и десятикратно измельченных, измерили с помощью анализатора распределения по размерам частиц (SALD-3000J, производитель Shimadzu Corp.). Результаты показаны ниже.

[0149]

Таблица 11
Количество Измельчений	Средний Размер Частиц (мкм)
1	4.6
10	1.9

[0150]

Из Таблицы 11 следует, что даже при низкой концентрации КМЦNа в качестве суспендирующего агента первое пропускание обеспечивает получение суспензии со средним размером частиц от 1 до 5 мкм, а десятикратное пропускание обеспечивает получение суспензии со средним размером частиц 2 мкм.

[0151]

Пример 12

Натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (16.64 г), 83.20 г маннита, 1.48 г моногидрата однозамещенного фосфорнокислого натрия растворяли в очищенной воде. Общая масса составила 3704 г. Раствор доводили до pH 7.0 с помощью водного раствора гидроксида натрия с концентрацией 1 моль/л и фильтровали через фильтр с размером пор 0.2 мкм.

[0152]

В полученном фильтрате (1852 г) диспергировали массу моногидрата арипипразола (208 г; средний размер частиц порошковой массы = 258 мкм; 10% диаметр = 99 мкм; 50% диаметр = 280 мкм; 90% диаметр = 609 мкм), полученную способом периодической кристаллизации, с получением первичной суспензии.

[0153]

Первичную суспензию измельчали с помощью Clearmix (CLM-1.5S) при скорости 18000 об/мин по 7.5 минут на литр. В результате получили вторичную суспензию.

[0154]

Полученную вторичную суспензию охлаждали или нагревали до достижения температуры на входе примерно 10°С, примерно 20°С, примерно 40°С и примерно 60°С и измельчали путем десятикратного пропускания через гомогенизатор высокого давления при 600 бар по способу дискретного пропускания. Средний размер частиц суспензий, однократно и десятикратно измельченных, измерили с помощью анализатора распределения по размерам частиц (SALD-3000J, производитель Shimadzu Corp.).

Результаты показаны ниже.

[0155]

Таблица 12
Количество Измельчений	Средний Размер Частиц (мкм)
	10°С	20°С	40°С	60°С
1	4.6	4.4	4.5	4.7
10	1.8	2.1	2.3	4.2

[0156]

Из Таблицы 12 следует:

(i) Даже при пониженной концентрации КМЦNа может быть получена суспензия со средним размером частиц от 1 до 5 мкм, как в Примере 1.

(ii) Даже при пониженной концентрации КМЦNа может быть получена суспензия со средним размером частиц от 2 до 3 мкм, как в Примере 1, путем доведения температуры на входе примерно до 40°С или ниже.

[0157]

Пример 13

Натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (8.32 г), 41.60 г маннита, 0.74 г моногидрата однозамещенного фосфорнокислого натрия растворяли очищенной в воде. Общая масса составила 1852 г. Раствор доводили до pH 7.0 с помощью водного раствора гидроксида натрия с концентрацией 1 моль/л и фильтровали через фильтр с размером пор 0.2 мкм.

[0158]

В полученном фильтрате (740.8 г) диспергировали массу моногидрата арипипразола (83.2 г; средний размер частиц порошковой массы = 256 мкм; 10% диаметр = 99 мкм; 50% диаметр = 280 мкм; 90% диаметр = 609 мкм), полученную способом периодической кристаллизации, с получением первичной суспензии. Процедуру диспергирования для приготовления первичной суспензии выполняли с помощью Three-One Motor (производитель HEIDON) при перемешивании мешалками диаметром 50 мм при скорости примерно от 300 до 500 об/мин.

[0159]

Первичную суспензию измельчали с помощью Clearmix (CLM-1.5S) при скорости 18000 об/мин по 7.5 минут на литр. В результате получили вторичную суспензию.

[0160]

Полученную вторичную суспензию (450 мл) подвергали повторной циркуляции, пропуская через гомогенизатор высокого давления, и охлаждали на выходе гомогенизатора высокого давления до достижения температуры на входе примерно 20°С.

[0161]

Суспензию измельчали по способу рециркуляции в течение 72.5 минут при давлении измельчения 500 бар до момента разгрузки гомогенизатора высокого давления при скорости 155 мл/мин. Средний размер частиц суспензий, измельченных в течении 14.5 минут и измельченных в течение 72.5 минут, измерили с помощью анализатора распределения по размерам частиц (SALD-3000J, производитель Shimadzu Corp.). Результаты показаны ниже.

[0162]

Таблица 13
Продолжительность Измельчения (Минуты)	Средний Размер Частиц (мкм)
14.5	2.2
72.5	1.5

[0163]

Из Таблицы 13 следует, что даже при пониженной концентрации КМЦNа необходимая степень измельчения возможна при использовании способа рециркуляции; кроме того, даже при многократном проведении рециркуляционного измельчения в течение длительного времени средний размер частиц не снижается ниже 1 мкм.

Пример 14

Каждую суспензию арипипразола, полученную по способу, описанному в Примерах 1-13 (2.5 мл), помещали в стеклянную виалу, негерметично закрытую резиновой пробкой. Виалы переносили в лиофилизатор и лиофилизировали при следующих условиях:

(а) Замораживание: виалы охлаждали до -40°С при скорости 1°С/мин, а затем оставляли при -40°С в течение 6 часов;

(б) Высушивание: давление в камере понижали до примерно 13 Па, при этом температуру на полке лиофилизатора повышали до -5°С со скоростью 0.3°С/мин.; после этого продолжали высушивание в течение 55.5 часов при давлении примерно 13 Па и температуре на полке лиофилизатора примерно -5°С;

(в) Виалы закрывали при атмосферном давлении или частичном вакууме с помощью азота или воздуха, затем вынимали из лиофилизатора; и

(г) Виалы герметично закрывали алюминиевыми крышками. В каждой из полученных лиофилизированных суспензий содержался арипипразол в форме Гидрата А.

Пример 15

Каждую суспензию арипипразола, полученную по способу, описанному в Примерах 1-13, помещали в стеклянную виалу, негерметично закрытую резиновой пробкой. Виалы переносили в лиофилизатор и лиофилизировали при следующих условиях:

(а) Замораживание: виалы охлаждали до -40°С при скорости 1°С/мин, а затем оставляли при -40°С в течение 6 часов;

(б) Первичное высушивание: давление в камере понижали до примерно 13 Па, при этом температуру на полке лиофилизатора повышали до -5°С со скоростью 0.3°С/мин; после этого продолжали первичное высушивание в течение 55.5 часов при давлении примерно 13 Па и температуре на полке лиофилизатора примерно -5°С;

(в) Вторичное высушивание: температуру на полке лиофилизатора повышали до 25°С и продолжали высушивание в течение 24 часов при давлении примерно 13 Па; затем температуру на полке лиофилизатора повышали до 50°С и продолжали высушивание в течение 24 часов при давлении примерно 13 Па;

(г) Виалы закрывали при атмосферном давлении или частичном вакууме с помощью азота или воздуха, затем вынимали из лиофилизатора; и

(д) Виалы герметично закрывали алюминиевыми крышками.

В каждой из полученных лиофилизированных суспензий содержался арипипразол в безводной форме.

Claims (33)

1. Способ получения суспензии арипипразола, включающий следующие стадии:
(а) объединение массы арипипразола и носителя с образованием первичной суспензии;
(б) первое измельчение первичной суспензии с получением вторичной суспензии с использованием аппарата для измельчения с большим усилием сдвига или диспергатора, в котором для обработки материала прикладывается усилие сдвига; и
(в) второе измельчение вторичной суспензии с получением конечной суспензии путем измельчения вторичной суспензии с помощью гомогенизатора высокого давления.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии (в) используют гомогенизатор высокого давления при давлении измельчения от 300 до 1000 бар.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии (в) используют гомогенизатор высокого давления при давлении измельчения от 300 до 600 бар.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии (в) используют гомогенизатор высокого давления при температуре на входе от 1°С до 70°С.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что носитель содержит по меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, включающей карбоксиметилцеллюлозу, соли карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что масса арипипразола содержит частицы арипипразола с размером 100 мкм или более в количестве 10% или более и имеет средний размер частиц от 20 до 1000 мкм.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что масса арипипразола имеет средний размер частиц более 100 мкм.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что масса арипипразола имеет средний размер частиц от 110 до 1000 мкм.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что масса арипипразола имеет средний размер частиц от 200 до 400 мкм.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что арипипразол в суспензии арипипразола имеет средний размер частиц от 1 до 10 мкм.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что арипипразол в суспензии арипипразола имеет средний размер частиц от 1 до 5 мкм.

12. Способ по п.1, отличающийся тем, что арипипразол в суспензии арипипразола имеет средний размер частиц от 2 до 4 мкм.

13. Способ по п.1, отличающийся тем, что арипипразол в суспензии арипипразола имеет средний размер частиц от 2 до 3 мкм.

14. Способ по п.1, отличающийся тем, что:
(I) на стадии объединения получают стерильную первичную суспензию путем объединения стерильной массы арипипразола со средним размером частиц от 200 до 400 мкм и стерильного носителя;
при этом арипипразол в стерильной конечной суспензии имеет средний размер частиц от 1 до 10 мкм.

15. Способ по п.1, отличающийся тем, что арипипразол в массе арипипразола находится в форме, выбранной из группы, состоящей из моногидрата и ангидрида в форме Кристаллов В.

16. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию фильтрования конечной суспензии через фильтр с размером пор от 10 до 225 мкм.

17. Способ получения суспензии арипипразола, включающий следующие стадии:
(а) объединение массы арипипразола и носителя с образованием первичной суспензии;
(б) первое измельчение первичной суспензии с получением вторичной суспензии с использованием гомогенизатора высокого давления при давлении измельчения от 50 до 200 бар; и
(в) второе измельчение вторичной суспензии с получением конечной суспензии путем измельчения вторичной суспензии с помощью гомогенизатора высокого давления при давлении измельчения от 200 до 1000 бар,
при этом разница между давлением измельчения на стадии (б) и давлением измельчения на стадии (в) составляет от 100 до 900 бар.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что на стадии (б) давление измельчения, развиваемое гомогенизатором высокого давления, находится в диапазоне от 50 до 200 бар; а на стадии (в) измельчение выполняют многократно и давление измельчения постепенно увеличивают в диапазоне от 200 до 1000 бар.

19. Способ по п.18, отличающийся тем, что на стадии (в) конечное давление измельчения, развиваемое гомогенизатором высокого давления, составляет от 300 до 600 бар.

20. Способ по п.17, отличающийся тем, что на стадиях (б) и (в) гомогенизатор высокого давления применяют при температуре на входе от 1°С до 50°С.

21. Способ по п.17, отличающийся тем, что носитель содержит по меньшей мере один суспендирующий агент, выбранный из группы, включающей карбоксиметилцеллюлозу, соли карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.

22. Способ по п.17, отличающийся тем, что масса арипипразола содержит частицы арипипразола с размером 100 мкм или более в количестве 10% или более и имеет средний размер частиц от 20 до 1000 мкм.

23. Способ по п.17, отличающийся тем, что масса арипипразола имеет средний размер частиц более 100 мкм.

24. Способ по п.17, отличающийся тем, что масса арипипразола имеет средний размер частиц от 110 до 1000 мкм.

25. Способ по п.17, отличающийся тем, что масса арипипразола имеет средний размер частиц от 200 до 400 мкм.

26. Способ по п.17, отличающийся тем, что арипипразол в суспензии арипипразола имеет средний размер частиц от 1 до 10 мкм.

27. Способ по п.17, отличающийся тем, что арипипразол в суспензии арипипразола имеет средний размер частиц от 1 до 5 мкм.

28. Способ по п.17, отличающийся тем, что арипипразол в суспензии арипипразола имеет средний размер частиц от 2 до 4 мкм.

29. Способ по п.17, отличающийся тем, что арипипразол в суспензии арипипразола имеет средний размер частиц от 2 до 3 мкм.

30. Способ по п.17, отличающийся тем, что арипипразол в массе арипипразола находится в форме выбранной из группы, состоящей из моногидрата и ангидрида в форме Кристаллов В.

31. Способ по п.17, дополнительно включающий стадию фильтрования конечной суспензии через фильтр с размером пор от 10 до 225 мкм.

32. Способ получения лиофилизированного состава гидрата А арипипразола, включающий стадии: охлаждение суспензии, полученной по способу согласно п.1 или 17 и содержащей арипипразол в форме гидрата А, до температуры от -20°С до -55°С до замерзания суспензии; и последующее высушивание при температуре ниже примерно 0°С.

33. Способ получения лиофилизированного состава, содержащего арипипразол в безводной форме, включающий стадии:
(1) охлаждение суспензии арипипразола, полученной по способу согласно п.1 или 17, с использованием массы арипипразола в форме моногидрата или безводных кристаллов до температуры от -20°С до -55°С до замерзания суспензии;
(2) проведение первичного высушивания при температуре ниже примерно 0°С; и
(3) проведение вторичного высушивания при температуре выше примерно 0°С.