CN101801342A - 制造阿立哌唑悬浮液和冻干制剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于制造阿立哌唑悬浮液的方法，其中阿立哌唑具有1-10μm的平均粒径，该方法包括以下步骤：(a)将散装阿立哌唑与载体混合以形成初级悬浮液；(b)使用例如高剪切粉碎机、将剪切力施加于待加工的材料的分散机、胶体研磨机、超声分散机、或高压喷射式乳化分散机，使该初级悬浮液经受第一次粉碎以形成二级悬浮液；以及(c)使用例如高压喷射式乳化分散机，使该二级悬浮液经受第二次粉碎以形成无菌的最终悬浮液；本发明还公开了由阿立哌唑悬浮液制造冻干制剂的方法。

Description

制造阿立哌唑悬浮液和冻干制剂的方法
技术领域
本发明涉及一种制造阿立哌唑(aripiprazole)悬浮液的方法、以及一种制造冻干制剂的方法。
背景技术
阿立哌唑是一种公知的作为非典型的抗精神病剂的药物。对于阿立哌唑的给药，已提出使用阿立哌唑水悬浮液作为可注射制剂。具体地，通过将平均粒径为约1至约10μm的阿立哌唑悬浮在水性载体中而获得的悬浮液，已知具有优异的缓释特性和生物利用度(专利文件3)。
在现有技术中，在商业生产水平，将散装(bulk)阿立哌唑无菌粉碎是很困难的。例如，使用湿磨中广泛使用的陶瓷珠的球磨法具有以下问题：珠摩擦可造成污染；另外，能够在线(in-line)灭菌的球磨机目前基本上没有商业化。
此外，球磨粉碎法可能涉及短路(short-pass)的问题，其中一些大颗粒可能从珠子滑过。如专利文件4中所示，优选使用具有所需的小粒径的散装阿立哌唑，优选具有约100μm或更小的平均粒径，更优选约95％的晶体的粒径小于100μm且具有窄粒径分布。然而，此平均粒径为约100μm或更小的散装阿立哌唑的生产需要特殊的结晶技术，如冲击射流结晶(impinging jet crystallization)法，如专利文件4中所述。
另一方面，可使用高压均质器进行粒径缩小；然而，当平均粒径为100μm以上的阿立哌唑的10％悬浮液用高压均质器粉碎时，在生产线中发生堵塞，妨碍了粉碎作用。因此，需要使用优选具有100μm或更小的平均粒径的阿立哌唑。
然而，将此平均粒径为约100μm或更小的阿立哌唑悬浮在载体溶液中伴随着发泡。因此，为了制备均匀悬浮液，必须在真空下混合(参见专利文件3，实施例1和段落0089)。
当在真空下进行混合时，可能导入外界空气，需要一些措施来防止外界环境的污染。需要在此方面进行改良。
专利文件1公开了含有水溶性差的药物的小颗粒的制备方法，包括以下步骤：
(a)在不含少有机溶剂的条件下，在水溶性差的药物的熔点或之上的第一温度范围内，在高剪切力下将水溶性差的药物与一种或多种表面活性物质在水性载体中混合，以形成含有药物的加热的悬浮液，其中药物是熔融的；
(b)将加热的悬浮液在第一压力范围和第一温度范围内匀化以形成含有药物的加热的匀浆，其中药物是熔融的；
(c)将加热的匀浆冷却至在水溶性差的药物的熔化温度之下的第二温度范围以形成暂时稳定的、冷却的含有药物的匀浆；
(d)在药物的熔点之下的第二温度范围和第二压力范围内，对冷却的匀浆施加颗粒稳定高能工艺，以形成含有药物的稳定小颗粒的冷却分散液；以及
(e)将冷却分散液干燥以形成含有水溶性差的药物的干燥小颗粒。
然而，在专利文件1的方法中，在比药物的熔点高的温度下加热制备乳液是必要的，并且在保持晶型方面存在问题。
专利文件2公开了一种通过加入预定量的油性成分(脂肪)、乳化剂和环糊精的组合对水溶性差的化合物有效增溶或分散的手段。其教导了使用高速搅拌机(homomixer)用于粗乳化，以及使用高压均质器或超声均质器用于细乳化。然而，在专利文件2中，被增溶或分散的含有水溶性差的化合物的组合物采取了脂肪乳液的形式，而不是水性悬浮液。
专利文件3公开了一种用于制备无菌冻干制剂的方法，包括以下步骤：
(a)制备具有所需粒径分布的无菌散装阿立哌唑；
(b)制备用于无菌散装阿立哌唑的无菌载体；
(c)将无菌阿立哌唑与无菌载体混合以形成包括无菌固体混合物的无菌初级悬浮液；
(d)通过例如无菌湿磨法将无菌初级悬浮液中的无菌固体混合物的平均粒径减小至约1至约100μm的范围，尤其是约1至10的μm的范围，以形成无菌的最终悬浮液；以及
(e)将无菌的最终悬浮液冻干以形成冻干制剂。
其教导了湿球磨法优选作为步骤(d)中的无菌湿磨工序。
非专利文件1公开了微射流均质机(microfluidizer)与减少平均粒径的其它方法相比具有两个优点：最终产品没有污染，且生成易于大规模化。
专利文件1：日本未审查的专利公开第2003-531162号
专利文件2：日本未审查的专利公开第2005-22989号
专利文件3：日本未审查的专利公开第2007-509148号
专利文件4：日本未审查的专利公开第2007-509153号
专利文件5：日本专利第3760264号
专利文件6：日本专利第3750023号
非专利文件1：Kathleen J.Illing等人，“Use of MicrofluidizerProcessing for Preparation of Pharmaceutical Suspensions(使用微射流均质机处理制备药物悬浮液)”，Pharm.Tech.，1996年10月，第78-88页。
非专利文件2：“Study on Crystal Transformation ofAripiprazole(阿立哌唑的结晶变换的研究)”，Satoshi Aoki等人，The Fourth Japan-KoreaSymposium on Separation Technology(1996年10月6日至8日)，第937-940页。
发明内容
本发明要解决的问题
通过将平均粒径约1至约10μm的阿立哌唑悬浮在水性载体中而制备的悬浮液，已知具有优异的缓释特性。湿球研磨优选具有约100μm或更小的平均粒径、更优选约95％的晶体具有100μm或更小的粒径的阿立哌唑，已知是用于制造平均粒径1至10μm的阿立哌唑悬浮液的工艺，如专利文件3和4所示。
然而，平均粒径约100μm或更小的散装阿立哌唑的制造需要特殊方法，诸如用于制备大体积制剂的冲击射流结晶法。在将平均粒径约100μm或更小的散装阿立哌唑悬浮在载体中的步骤中，必须在真空下混合。
为此原因，需要生产方法可使用通过分批结晶产生的散装粉末而不需要真空混合，其含有10％或更多量的粒径为100μm或更大的阿立哌唑颗粒，优选平均粒径100μm以上、特别是约110μm至1000μm、更优选200μm至400μm的散装粉末。
此外，湿球磨法具有以下缺点：珠摩擦可能会造成污染，且能够在线灭菌的球磨机目前没有商业化。因此，需要几乎不会引起污染并使用能够在线灭菌的生产装置的方法。
解决问题的手段
本发明人发现，即使当使用如下的散装阿立哌唑时，该散装阿立哌唑含有10％或更多的粒径为100μm或更大的阿立哌唑颗粒并具有20μm至1000μm的平均粒径，优选具有100μm以上、特别优选110μm至1000μm、最优选200μm至400μm的平均粒径，上述问题可通过以下方式解决：使用诸如高剪切高速搅拌机的高剪切粉碎机、将剪切力施加于待加工的材料的分散机、胶体研磨机、超声分散机、或诸如高压均质器的高压喷射式乳化分散机进行第一粉碎步骤；并使用诸如高压均质器的高压喷射式乳化分散机进一步进行第二粉碎步骤。
基于这些发现和进一步的研究完成了本发明，并提供下列的制造方法：
第1项：一种制造阿立哌唑悬浮液的方法，包括以下步骤：
(a)将散装阿立哌唑与载体混合以形成初级悬浮液；
(b)使初级悬浮液经受第一次粉碎以形成二级悬浮液；以及
(c)使二级悬浮液经受第二次粉碎以形成最终悬浮液。
第2项：根据第1项所述的方法，其中在步骤(b)的第一次粉碎中，通过使用高剪切粉碎机、将剪切力施加于待加工的材料的分散机、胶体研磨机、超声分散机、或高压喷射式乳化分散机，将初级悬浮液粉碎以形成二级悬浮液，并且在步骤(c)的第二次粉碎中，通过使用高压喷射式乳化分散机将二级悬浮液粉碎以形成最终悬浮液。
第3项：根据第1或2项所述的方法，其中在步骤(b)的第一次粉碎中，通过使用高剪切粉碎机或将剪切力施加于待加工的材料的分散机将初级悬浮液粉碎以形成二级悬浮液，并且在步骤(c)的第二次粉碎中，通过使用高压均质器将二级悬浮液粉碎以形成最终悬浮液。
第4项：根据第3项所述的方法，其中在步骤(c)中，高压均质器在300至1000bar的粉碎压力下使用。
第5项：根据第3或4项所述的方法，其中在步骤(c)中，高压均质器在300至600bar的粉碎压力下使用。
第6项：根据第3至5项中任何一项所述的方法，其中在步骤(c)中，高压均质器在1至70℃的入口温度下使用。
第7项：根据第1或2项所述的方法，其中在步骤(b)的第一次粉碎中，通过使用高压均质器将初级悬浮液粉碎以形成二级悬浮液，并且在步骤(c)的第二次粉碎中，通过使用高压均质器将二级悬浮液粉碎以形成最终悬浮液。
第8项：根据第1、2或7项所述的方法，其中在步骤(b)的第一次粉碎中，通过使用高压均质器在50至200bar的粉碎压力下将初级悬浮液粉碎以形成二级悬浮液，并且在步骤(c)的第二次粉碎中，通过使用高压均质器在200至1000bar的粉碎压力下将二级悬浮液粉碎以形成最终悬浮液，其中步骤(b)中的粉碎压力与步骤(c)中的粉碎压力之间的差为100至900bar。
第9项：根据第8项所述的方法，其中在步骤(b)中，高压均质器的粉碎压力在50至200bar的范围内，并且在步骤(c)中，粉碎被进行多次，且粉碎压力在200至1000bar的范围内逐步提高。
第10项：根据第9项所述的方法，其中在步骤(c)中，高压均质器的最终粉碎压力为300至600bar。
第11项：根据第7至10项中任何一项所述的方法，其中在步骤(b)和(c)中，高压均质器在1至50℃的入口温度下使用。
第12项：根据第1至11项中任何一项所述的方法，其中载体含有选自羟甲基纤维素、羟甲基纤维素盐类、羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮的至少一种悬浮剂。
第13项：根据第1至12项中任何一项所述的方法，其中散装阿立哌唑含有10％或更多的具有100μm或更大的粒径的阿立哌唑颗粒，且其具有20μm至1000μm的平均粒径。
第14项：根据第1至13项中任何一项所述的方法，其中散装阿立哌唑具有大于100μm的平均粒径。
第15项：根据第1至14项中任何一项所述的方法，其中散装阿立哌唑具有110μm至1000μm的平均粒径。
第16项：根据第1至15项中任何一项所述的方法，其中散装阿立哌唑具有200μm至400μm的平均粒径。
第17项：根据第1至16项中任何一项所述的方法，其中阿立哌唑悬浮液中的阿立哌唑具有1至10μm的平均粒径。
第18项：根据第1至17项中任何一项所述的方法，其中阿立哌唑悬浮液中的阿立哌唑具有1至5μm的平均粒径。
第19项：根据第1至18项中任何一项所述的方法，其中阿立哌唑悬浮液中的阿立哌唑具有2至4μm的平均粒径。
第20项：根据第1至19项中任何一项所述的方法，其中阿立哌唑悬浮液中的阿立哌唑具有2至3μm的平均粒径。
第21项：根据第1至6项中任何一项所述的方法，包括以下步骤：
(I)将具有200μm至400μm的平均粒径的无菌散装阿立哌唑与无菌载体(优选含有羟甲基纤维素钠盐的无菌载体)混合以形成无菌初级悬浮液；
(II)使用高剪切粉碎机或将剪切力施加于待加工的材料的分散机使无菌初级悬浮液经受第一次粉碎，以形成无菌二级悬浮液；以及
(III)使用高压均质器使无菌二级悬浮液经受第二次粉碎，以形成无菌最终悬浮液；
其中无菌最终悬浮液(即，所需的无菌阿立哌唑悬浮液)中的阿立哌唑具有1至10μm(优选1至5μm，特别是2至4μm)的平均粒径。
第22项：根据第1至21项中任何一项所述的方法，其中散装阿立哌唑为选自一水合物和酐晶体B(Anhydride Crystals B)的形式。
第23项：根据第1至22项中任何一项所述的方法，进一步包括用具有10至225μm的公称过滤精度(nominal filtration rating)的滤器过滤最终悬浮液的步骤。
第24项：一种制造阿立哌唑水合物A的冻干制剂的方法，该方法包括以下步骤：将根据第1至23项中任何一项所述的方法制造并含有阿立哌唑水合物A的悬浮液冷却至-20至-55℃以冷冻该悬浮液；并且随后在约0℃以下进行干燥。
第25项：一种制造含有无水形式的阿立哌唑的冻干制剂的方法，该方法包括以下三步骤：
(1)将阿立哌唑悬浮液冷却至-20至-55℃以冷冻该悬浮液，所述阿立哌唑悬浮液是使用一水合物或无水晶体形式的散装阿立哌唑，通过根据第1至23项中任何一项所述的方法制造的；
(2)在低于约0℃的温度进行初步干燥；以及
(3)在高于约0℃的温度进行第二次干燥。
本发明的效果
本发明提供了如下所述的优异效果。
(a)当使用如下的散装阿立哌唑时，根据本发明的制造阿立哌唑悬浮液的方法特别有效，该方法包括散装阿立哌唑的两步粉碎，该散装阿立哌唑含有至少10％的粒径为100μm或更大的阿立哌唑颗粒并具有20μm至1000μm的平均粒径，优选具有100μm以上、特别是110μm至1000μm、最优选200μm至400μm的平均粒径的散装阿立哌唑。然而，不论平均粒径大小如何，本发明的方法都能很容易地生产平均粒径为1至10μm、优选1至5μm、更优选2至4μm、最优选2至3μm的阿立哌唑悬浮液。
(b)根据本发明，通过进行两步粉碎，即，使用高剪切粉碎机(例如高剪切高速搅拌机)、将剪切力施加于待加工的材料的分散机、胶体研磨机、超声分散机、或高压喷射式分散机(例如高压均质器)的第一次粉碎步骤，以及使用高压喷射式分散机(例如高压均质器)的第二次粉碎步骤，可制备平均粒径为1至10μm的阿立哌唑悬浮液，甚至使用通过分批结晶等获得的具有较大平均粒径的大体积粉末，尤其是平均粒径100μm以上的散装阿立哌唑。因此，不象专利文件4，对于散装阿立哌唑的制备不需要类似冲击射流结晶法的特殊结晶技术。
(c)本发明的方法使用含有至少10％的粒径为100μm或更大的阿立哌唑颗粒并具有20μm至1000μm的平均粒径的散装阿立哌唑，优选具有100μm以上、特别是110μm至1000μm、最优选200μm至400μm的平均粒径的散装阿立哌唑作为无菌散装阿立哌唑，因此可不采用如专利文件3中使用的真空混合工艺来进行散装阿立哌唑与载体的混合步骤、第一次粉碎步骤和第二次粉碎步骤。这消除了在无菌制剂的生产期间外界空气与制剂混合的可能性，为生产无菌产品的方法提供了极大的优势。
(d)此外，由于在球磨机中不发生研磨，因此没有该研磨所引起的污染问题。
(e)不太可能发生大颗粒的短路，其是湿球磨中发生的问题，因此获得没有阿立哌唑粗颗粒的均匀悬浮液。结果，阿立哌唑悬浮液可用较小的孔径过滤以在粉碎后去除外来物质，并且从控制外来物质的观点来看是有益的。
(f)在商业规模的无菌生产中，就诸如球磨机的装置而言，难以进行原位清洗(CIP)和原位灭菌(SIP)；然而，在本发明的粉碎法(第一次粉碎步骤和第二次粉碎步骤)中使用的生产装置允许进行CIP和SIP。因此，通过在线灭菌很容易使装置保持无菌。
(g)当为本制造方法中的载体选择羧甲基纤维素或其盐作为悬浮剂时，能够避免过度粉碎而使平均粒径低于1μm以下。
具体实施方式
本发明的制造方法在下面进行详述。
在本发明中，术语“平均粒径”是指通过激光光散射(LLS)法测定的体积平均直径。粒径分布通过LLS法测定，且平均粒径由粒径分布进行计算。
散装阿立哌唑
阿立哌唑具有如下结构
[式1]
Figure GPA00001009813500081
并且是用于治疗精神分裂症的非典型抗精神病剂。其水溶性差(室温下＜1μg/ml)。
阿立哌唑散装药物或大体积粉末可具有任意的平均粒径和粒径分布。通常，优选使用含有至少10％比例的粒径为100μm或更大的阿立哌唑颗粒，并具有20μm至1000μm的平均粒径的散装阿立哌唑，优选平均粒径为100μm以上、特别是110μm至1000μm、最优选200μm至400μm的散装阿立哌唑。
此外，散装阿立哌唑的晶型不受限制，并且可使用各种晶型。阿立哌唑的晶型的实例包括在非专利文件2中公开的一水合物(在本说明书中，此术语“一水合物”是指非专利文件2中公开的一水合物)、在专利文件5中公开的水合物A和酐晶体B、在专利文件6中公开的酐晶体C、酐晶体D、酐晶体E、酐晶体F和酐晶体G。其中，优选一水合物和酐晶体B。
在本发明中，通过使用一水合物晶体(非专利文件2)作为散装阿立哌唑，通过本发明的方法获得水合物A(专利文件5)的悬浮液。通过使用水合物A作为散装阿立哌唑，也可通过本发明的方法获得水合物A的悬浮液。酐晶体B(专利文件5)、酐晶体C、酐晶体D、酐晶体E、酐晶体F和酐晶体G(专利文件6)也可用作散装阿立哌唑。使用这些晶体，获得其中混合有水合物A和无水阿立哌唑的阿立哌唑悬浮液。另外，酐晶体B、酐晶体C、酐晶体D、酐晶体E、酐晶体F或酐晶体G可预先从乙醇和水等中重结晶，从而制备一水合物，并且得到的一水合物可用作散装阿立哌唑。
载体
本发明中使用的载体包括：
(1)一种或多种悬浮剂，
(2)注射用水，
(3)任选地一种或多种填充剂或等渗剂，
(4)任选地一种或多种缓冲液，以及
(5)任选地一种或多种pH调节剂。
基于无菌可注射制剂(本发明的阿立哌唑悬浮液)的总重量，悬浮剂的存在量可以在约0.2至约10wt％的范围内，优选约0.3至约5wt％，更优选约0.4至约0.9wt％。适合使用的悬浮剂的实例包括但不限于，下列的一种、两种或多种：羧甲基纤维素或其盐(例如，羧甲基纤维素钠)、羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、和聚乙烯基吡咯烷酮，优选羧甲基纤维素或其盐，特别是钠盐。其他适合在用于阿立哌唑的载体中使用的悬浮剂包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产品、和表面活性剂，包括非离子型和离子型表面活性剂，如氯化十六烷基吡啶、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂类)、葡聚糖、甘油、阿拉伯树胶、胆固醇、黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、十六十八醇、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，诸如聚西托醇1000的聚乙二醇醚)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(例如，市售的Tweens(注册商标)；例如Tween 20(注册商标)和Tween 80(注册商标)(ICI Specialty Chemicals))；聚乙二醇(例如，Carbowaxs3350(注册商标)和1450(注册商标)、和Carbopol 934(注册商标)(Union Carbide))、十二烷基三甲基溴化铵、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素(例如，HPC、HPC-SL和HPC-L)、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、非结晶纤维素、硅酸铝镁盐、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、具有环氧乙烷和甲醛的4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(也称为四丁酚醛、superione和triton)、泊洛沙姆(例如，Pluronics F68(注册商标)和F108(注册商标)，其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；poloxamines(例如，Tetronic 908(注册商标)，也称为Poloxamine 908(注册商标)，其是由环氧丙烷和环氧乙烷顺序地加成至乙二胺上得到的四官能化嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation，Parsippany，N.J.))；带电荷的磷脂，诸如二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、磺基琥珀酸二辛酯(DOSS)；Tetronic 1508(注册商标)(T-1508)(BASF WyandotteCorporation)、磺基琥珀酸钠的二烷基酯(例如，Aerosol OT(注册商标)，其是磺基琥珀酸钠的二辛基酯(American Cyanamid))；Duponol P(注册商标)，其是十二烷基硫酸钠(DuPont)；Tritons X-200(注册商标)，其是烷基芳基聚醚磺酸酯(Rohm and Haas)；Crodestas F-110(注册商标)，其是蔗糖硬脂酸酯与蔗糖二硬脂酸酯的混合物(Croda Inc.)；对异壬基苯氧基聚-(缩水甘油)，也称为Olin-10G(注册商标)或Surfactant 10-G(注册商标)(Olin Chemicals，Stamford，Conn.)；CrodestasSL-40(注册商标)(Croda，Inc.)；和SA9OHCO，其是C18H37CH2(CON(CH3))-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(Eastman Kodak Co.)；癸酰基-N-甲基葡糖酰胺；n-癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷；n-癸基-β-D-吡喃麦芽糖苷；n-十二烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷；n-十二烷基-β-D-麦芽苷；庚酰基-N-甲基葡糖酰胺；n-庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷；n-庚基-β-D-硫葡糖苷；n-己基-β-D-吡喃葡萄糖苷；壬酰基-N-甲基葡糖酰胺；n-壬基-β-D-吡喃葡萄糖苷；辛酰基-N-甲基葡糖酰胺；n-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷；辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷；和类似物。
这些悬浮剂的大多数是已知的药物赋形剂，并且在由The AmericanPharmaceutical Association和The Pharmaceutical Society of GreatBritain联合出版的Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)(The Pharmaceutical Press，1986)中详细说明，将其特别引入本文以供参考。这些悬浮剂是市售的，并且/或者可通过本领域中公知的技术制造。
在本发明中，优选使用羧甲基纤维素或其盐、羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、或聚乙烯基吡咯烷酮作为载体的悬浮剂。羧甲基纤维素(以下有时称为“CMC”)或其盐(优选钠盐(以下有时称为“CMCNa”))的使用，即使当第二次粉碎步骤中的粉碎反复进行或长时间进行时，特别地确保防止过度粉碎使其中平均粒径小于1μm。
羧甲基纤维素或其钠盐的粘度范围可适当地选自宽范围。一般来说，4％水溶液在25℃下的粘度优选为约20至400cps，尤其是约50至200cps。
如果需要，本发明的载体可含有填充剂(也称为低温/冻干保护剂)或等渗剂。基于无菌可注射制剂(本发明的阿立哌唑悬浮液)的总重量，该试剂的存在量在约1至约10wt％的范围内，优选约1.5至约8wt％，更优选约2至约5wt％。适合用于本发明的填充剂或等渗剂的实例包括但不限于下列的一种、两种或多种：甘露醇、蔗糖、麦芽糖、木糖醇、葡萄糖、淀粉、山梨醇等，对于平均粒径为约1微米或以上的制剂优选甘露醇。
根据需要，本发明的载体可含有缓冲液。缓冲液的用量将阿立哌唑的水悬浮液的pH调节至约6至约8，优选大约7。为了达到此pH，基于无菌可注射制剂的总重量(本发明的阿立哌唑悬浮液)，根据类型，缓冲液的用量通常在约0.02至约2wt％的范围内，优选约0.03至约0.1wt％。适合用于本发明的缓冲液的实例包括但不限于下列的一种、两种或多种：磷酸钠、磷酸钾或TRIS缓冲液，优选磷酸钠。
本发明的载体可任选地包括pH调节剂，其用量将阿立哌唑的水悬浮液的pH调节至约6至约7.5的范围，优选大约7，并且可以是酸或碱，取决于冻干阿立哌唑的水悬浮液的pH需要被提高还是降低以达到所需的大约7的中性pH。因此，当pH需要降低时，可采用酸性pH调节剂，诸如盐酸或乙酸，优选盐酸。当pH需要提高时，将采用碱性pH调节剂，诸如氢氧化钠、氢氧化钾、氧化镁或氢氧化镁，优选氢氧化钠。
本发明的制造方法
本发明的制造方法描述如下。
如上所述，本发明提供了制造阿立哌唑悬浮液的方法，该方法包括以下的步骤：
(a)将散装阿立哌唑与载体混合以形成初级悬浮液；
(b)使初级悬浮液经受第一次粉碎以形成二级悬浮液；以及
(c)使二级悬浮液经受第二次粉碎以形成最终悬浮液。
根据本发明的一个优选实施方式，提供如下方法：一种制造其中阿立哌唑具有1至10μm、优选1至5μm、更优选2至4μm、最优选约2至3μm的平均粒径的无菌阿立哌唑悬浮液的方法，该方法包括以下的步骤：
(A)将无菌散装阿立哌唑与无菌载体混合以形成无菌初级悬浮液；
(B)使用高剪切粉碎机、将剪切力施加于待加工的材料的分散机、胶体研磨机、超声分散机、或高压喷射式乳化分散机，使无菌初级悬浮液经受第一次粉碎以形成无菌二级悬浮液；以及
(C)使用高压喷射式乳化分散机使无菌二级悬浮液经受第二次粉碎以形成无菌的最终悬浮液。
在进行本发明的制备无菌阿立哌唑悬浮液的方法时，需要每一物品都是无菌的，使得无菌阿立哌唑和无菌载体无菌地混合以形成无菌悬浮液。
然而，当在获得所需的阿立哌唑悬浮液后能够进行灭菌时，在包括上述步骤(A)、(B)和(C)的方法中没有必要使用无菌阿立哌唑和无菌载体。
(A)将无菌散装阿立哌唑与无菌载体混合以形成无菌初级悬浮液的步 骤
此步骤(A)包括下列的步骤(A-1)、(A-2)和(A-3)。
(A-1)制备无菌散装阿立哌唑的步骤
此步骤通常制备含有10％或更多的粒径为100μm或更大的阿立哌唑颗粒，并具有20μm至1000μm的平均粒径的无菌散装阿立哌唑，优选平均粒径为100μm以上、特别优选110μm至1000μm、最优选200μm至400μm的无菌散装阿立哌唑。
将散装阿立哌唑灭菌的方法不受限制，并且可选自许多方法，包括无菌结晶、高压釜灭菌、气体灭菌和辐射灭菌。其中，优选无菌结晶。
无菌结晶是其中通过将阿立哌唑溶解在溶剂中而制备的溶液通过过滤除菌等灭菌，然后进行结晶的工艺。可以不受限制地使用许多此类工艺，诸如连续结晶法或分批结晶法。
高压釜灭菌、气体灭菌或辐射灭菌可根据能够对阿立哌唑灭菌的常规方法来进行。
无菌阿立哌唑的晶型已知以一水合物、水合物A、酐晶体B、酐晶体C、酐晶体D、酐晶体E、酐晶体F和酐晶体G等的形式存在，所有这些晶型都可用于本发明的制剂中。其中，最优选一水合物和酐晶体B。
(A-2)制备用于无菌散装阿立哌唑的无菌载体的步骤
通过将上述的悬浮剂、和任选的填充剂或等渗剂、缓冲液和pH调节剂均一地溶解在注射用水中，并且将得到的载体溶液灭菌而制备用于无菌散装阿立哌唑的载体。
用于对载体溶液灭菌的方法不受限制，但优选用滤器过滤。滤器的孔径优选为约0.2μm。
(A-3)将无菌阿立哌唑与无菌载体混合以形成无菌初级悬浮液的步骤
无菌散装阿立哌唑和无菌载体被无菌混合以形成无菌初级悬浮液。无菌混合工艺不受限制，只要其是已知的无菌搅拌技术，诸如使用具有推进器的机械搅拌装置的无菌混合方法。混合时的条件不受限制。例如，优选的搅拌条件为，粉末颗粒在载体中混合而不发泡。
要在无菌载体中分散的无菌散装阿立哌唑的浓度可适当地选自宽范围，但通常为约10至400mg/ml，优选50至250mg/ml，最优选约100mg/ml。
步骤(A-3)中的混合过程可在常压(大气压)或加压下进行。不象专利文件3，不需要采用真空或减压条件。在加压时，通常混合过程优选在约0至0.3MPa的表压下进行。步骤(A-3)中优选的温度条件为约5至80℃，尤其是约10至40℃。不象专利文件1，不需要采用散装阿立哌唑的熔点或之上的温度。
(B)使用高剪切粉碎机(例如高剪切高速搅拌机)、将剪切力施加于 待加工的材料的分散机、胶体研磨机、超声分散机、或高压喷射式乳 化分散机(例如高压均质器)，使无菌初级悬浮液经受第一次粉碎以形 成无菌二级悬浮液的步骤
通过第一次粉碎步骤，阿立哌唑的粒径减小至所需水平。在第一次粉碎步骤中使用的粉碎机的实例包括可适当地产生具有目标粒径的颗粒的粉碎机，诸如高剪切粉碎机、将剪切力施加于待加工的材料的分散机、胶体研磨机、超声分散机(粉碎机)、或高压喷射式乳化分散机(例如高压均质器)。优选使用高剪切粉碎机或将剪切力施加于待加工的材料的分散机。作为此类高剪切粉碎机，例如，高剪切高速搅拌机，有许多市售产品，诸如“Clearmix”(商品名，由M-Technique Co.，Ltd.生产)。然而，它们不受限制，只要它们是气密的和不发泡的高剪切粉碎机。
使用高剪切高速搅拌机进行粉碎的条件可以是可适当地获得目标粒径的条件。目标粒径可以是在随后的第二次粉碎步骤中使用的均质器的流路不被堵塞的粒径。典型条件可以是平均粒径被减小至约5至100μm，优选5至50μm。
在第一次粉碎步骤中，优选使用上述装置以通常5至50m/s、优选10至40m/s、更优选约15至35m/s的旋转叶片(转子)圆周速度进行粉碎。以此圆周速度能特别有效地操作高剪切粉碎机，诸如高剪切高速搅拌机(例如，商品名为Clearmix的市售产品)。例如，使用Clearmix CLM-1.5S以28.3m/s的圆周速度使初级悬浮液(4L，实验室规模)经受第一次粉碎，以及使用Clearmix CLM-9S或ClearmixCLM-15S以28.3m/s的圆周速度使初级悬浮液(40L，放大规模)经受第一次粉碎，获得具有10至20μm的平均粒径的二级悬浮液。
步骤(B)中的温度条件为约5至80℃，尤其是约10至40℃。
可使用将剪切力施加于待分散的材料的分散机，即在加工期间将剪切力施加于阿立哌唑颗粒的分散装置，代替高剪切高速搅拌机。此类分散机有许多市售产品，包括将剪切力施加于待加工的材料的分散机(商品名：“T-50Basic”，由IKA Japan，Inc.制造)。通过这些分散机进行粉碎的条件可以是可适当地获得目标粒径的条件。目标粒径可以是在随后的第二次粉碎步骤中使用的均质器的流路不被堵塞的粒径。典型条件可以是平均粒径被减小至约5至100μm，优选5至50μm。
还可在与上面所述基本相同的条件下使用胶体研磨机、超声分散机(粉碎机)或高压喷射式乳化分散机。
步骤(B)中的粉碎可在常压(大气压)或加压下进行。不象专利文件3，不需要采用真空或减压条件。在加压时，通常混合过程优选在约0至0.3MPa的表压下进行。
(C)使用高压喷射式乳化分散机(例如高压均质器)使无菌二级悬浮 液经受第二次粉碎以形成无菌的最终悬浮液的步骤
通过第二次粉碎步骤，阿立哌唑的粒径被减小至所需的水平。在第二次粉碎步骤中使用的粉碎机的实例包括在高压下处理工艺液体的高压喷射式乳化分散机。优选的高压喷射式乳化分散机是高压均质器，其中通过调节喷射部中特别设计的阀门，将泵压(pump-pressurized)工艺液体作为射流在高压下喷射。此类装置的典型型号包括EmulsiFlex(由Avestin制造)和由APV、NIRO SOAVI或Sanwa Machine Co.Inc.制造的高压均质器。还可使用其他分散机，其中工艺液体在高压下通过以如下方向配置的各种形状的孔，该方向使工艺液体相互碰撞。此类装置的典型型号包括Microfluidizer(由Microfluidics制造)、Starburst(Sugino Machine Ltd.)，和Nanomizer(Yoshida Kikai Co.，Ltd.)等。
高压均质器的粉碎压力优选为约300至1000bar，更优选为约300至600bar。高压均质器的入口温度可以适当地选自宽范围，但通常为约1至70℃，优选约5至40℃。
通过在上述条件下进行第二次粉碎步骤，在最终悬浮液中阿立哌唑的平均粒径优选被调节至约1至10μm，优选1至5μm，更优选2至4μm，最优选2至3μm。具有2至3μm的平均粒径的阿立哌唑悬浮液是很有用的，因为其具有优异的吸收特征，并在制造过程中不发生沉淀。
步骤(C)的第二次粉碎步骤可通过使悬浮液经过高压均质器多次来进行。在此情况下，可采用不连续传送(discrete-pass)法和再循环法，得到类似结果(参见后面所述的实施例1-5和实施例6)。两种系统也可组合在一起(参见后面所述的实施例7)。
不连续传送法具体地是指如下的加工悬浮液的方法：通过使悬浮液的多个部分经过例如高压均质器，直至其所有部分被加工，同时回收已加工的悬浮液。当悬浮液通过不连续传送法被加工多次时，回收的悬浮液通过如下方式加工：使已回收的悬浮液的多个部分经过高压均质器，直至其所有部分被加工，同时回收已加工的悬浮液，并且重复此步骤。
再循环法具体地是指如下方法，其中与例如高压均质器的入口连接的含有悬浮液的罐或容器，还经回收管线与均质器的出口连接，并且罐或容器中的悬浮液被均质器连续加工而不被回收，使得已加工的悬浮液通过回收管线回收至罐或容器中，在此它们与未加工的悬浮液混合，使混合物连续地经过均质器，并且由此悬浮液被循环加工。
不象专利文件3，步骤(C)中的粉碎不需要真空或减压条件。
当在第一次和第二次粉碎步骤中都使用高压均质器时，包括本发明的上述步骤(A)至(C)的制造方法的步骤(B)和(C)优选地分别如下面的步骤(BB)和(CC)所示来进行。
步骤(BB)
本发明的步骤(BB)是第一次粉碎步骤，其中在步骤(A)中获得的无菌初级悬浮液使用高压均质器在50至200bar、优选70至150bar的粉碎压力下粉碎，以获得二级悬浮液。发现当采用此步骤时，能解决上面提到的堵塞问题。
换句话说，在50至200bar、优选70至150bar的范围内的粉碎压力下，使用高压均质器能防止高压均质器的流路堵塞。
高压均质器的入口温度可适当地选自宽范围，但通常为约1至50℃，优选约5至40℃。
以此方式获得无菌二级悬浮液。
步骤(CC)
本发明的步骤(CC)是第二次粉碎步骤，其中步骤(BB)中获得的无菌二级悬浮液使用高压均质器在200至1000bar的粉碎压力下粉碎以获得无菌的最终悬浮液。此步骤提供具有所需的1至10μm、优选1至5μm、更优选2至4μm、最优选约2.5μm的平均粒径的阿立哌唑悬浮液。
与步骤(BB)中的粉碎压力相比，在步骤(CC)中，高压均质器的粉碎压力需要被提高。通常，步骤(CC)中的粉碎压力优选被设定为比步骤(BB)高约100至900bar，尤其是约200至500bar。
步骤(CC)中高压均质器的优选粉碎压力为200至1000bar，尤其是约300至600bar。
当在步骤(CC)中进行多次粉碎时，粉碎压力还可在200至1000bar的范围内逐步提高。在此情况下，最终压力优选为约300至1000bar，更优选约300至600bar。
高压均质器的入口温度适当地选自宽范围，但通常为约1至50℃，优选为约5至40℃。
步骤(CC)的第二次粉碎步骤可通过使悬浮液经过高压均质器多次来进行。可采用上述的不连续传送法和再循环法，得到类似的结果。两种方法还可组合在一起。
不象专利文件3，步骤(CC)中的粉碎不需要真空或减压条件。
在本发明中，能够通过进行原位清洗(CIP)和原位灭菌(SIP)对本发明中使用的机器(诸如高剪切粉碎机、将剪切力施加于待加工的材料的分散机、胶体研磨机、超声分散机、和高压喷射式乳化分散机)的与液体接触的表面进行清洗和灭菌。还能够在线灭菌。可使用水、热水、碱性水、酸性水或有机溶剂进行CIP，任选地添加常规使用的一种或多种清洗剂，诸如碱性洗涤剂、中性洗涤剂和酸性洗涤剂。可使用纯蒸汽、高压高温水等进行SIP。
因此，通过在步骤(b)中使用其表面与已经灭菌的液体接触的高剪切粉碎机(诸如高剪切高速搅拌机)、将剪切力施加于待加工的材料的分散机、胶体研磨机、超声分散机、或高压喷射式乳化分散机(诸如高压均质器)，将在步骤(a)中产生的无菌初级阿立哌唑悬浮液无菌粉碎，以形成无菌二级悬浮液，并在步骤(c)中使用其表面与已经灭菌的液体接触的高压喷射式乳化分散机(诸如高压均质器)将得到的无菌二级悬浮液无菌粉碎，而获得其中阿立哌唑具有1至10μm的平均粒径的无菌阿立哌唑悬浮液。
阿立哌唑水悬浮液
通过本发明的制造方法制造的阿立哌唑水悬浮液中的阿立哌唑具有1至10μm、优选1至5μm、更优选2至4μm、最优选约2至3μm的平均粒径。
根据本发明的制造方法，不管散装阿立哌唑的平均粒径有多大，最终获得的悬浮液中阿立哌唑的平均粒径都被控制在上述范围内。因此，该方法具有极大的优点：对无菌散装粉末的制造的限制很少；当使用具有大粒径的散装粉末时，在制备悬浮液期间很少发生气泡夹带，并且消泡过程很便利；不需要减压，且明显地减少了外界空气污染的可能性。
根据本发明的制造方法，可制造不含粗阿立哌唑颗粒的均一的最终悬浮液，并且因此，如果需要，获得的最终悬浮液(即，所需的阿立哌唑悬浮液)可被过滤以去除外来物质。要使用的滤器具有的孔径要使滤器具有10至225μm、优选20至70μm的公称过滤精度。因此，本发明的制造方法可进一步包括用具有10至225μm的公称过滤精度的滤器过滤步骤(c)中获得的最终悬浮液的步骤。
得到的最终悬浮液(即，所需的阿立哌唑悬浮液)优选具有约10至400mg/ml、更优选约50至250mg/ml、最优选100mg/ml的浓度。
通过本发明的制造方法获得的无菌阿立哌唑悬浮液，作为注射制剂例如经肌内和皮下给药。
制造冻干制剂的方法
通过上述方法获得的无菌阿立哌唑悬浮液可被冻干以制造冻干制剂。
更具体地，最终的阿立哌唑悬浮液可被冻干成所需多形态(无水化物、水合物A、或它们的混合物)的冻干制剂。为了获得阿立哌唑水合物A的冻干制剂，使用一水合物或水合物A作为散装阿立哌唑，并且通过本发明的方法获得的水合物A悬浮液进行下面的冻干周期。
冻干周期包括将悬浮液以适当的冷却速率冷却至-20℃至-55℃以使悬浮液冷冻，并且在约0℃以下的温度(优选约0℃至-15℃)在适当的真空(例如约1至100Pa)以适当的持续时间(例如直至获得冻干制剂；一般为约10至100小时)进行干燥步骤。
如果需要含有无水形式的阿立哌唑的冻干制剂，使用一水合物或无水晶体形式的阿立哌唑作为散装阿立哌唑，并且通过本发明的方法获得的悬浮液进行下面的冻干周期。冻干周期包括三个步骤(冷冻、初步干燥、二次干燥)。具体地，冻干周期包括将悬浮液以适当的冷却速率冷却至-20℃至-55℃以使悬浮液冷冻；在约0℃以下的温度(优选约0℃至-20℃)在适当的真空(例如约1至100Pa)以适当的持续时间(一般为约10至100小时)进行初步干燥；并且在约0℃以上的温度(优选0℃至60℃)在适当的真空(例如约0.1至20Pa)以适当的持续时间(例如直至获得冻干制剂；一般为约10至100小时)进行二次干燥。
由此制造的冻干制剂可很容易地使用注射用水在给药之前立即重新配制成所需的阿立哌唑悬浮液。因此，冻干制剂可用作使用前立即制备的制剂。甚至通过与向制剂中加入注射用水并用手摇动混合物一样简单的重新配制方法，就可获得均一的阿立哌唑悬浮液。
实施例
下面提供实施例以进一步详细地说明本发明。
在各实施例中，平均粒径是用激光光散射(LLS)衍射粒径分析仪(激光衍射粒径分析仪SALD-3000J，Shimadzu Corp.)测定的体积平均直径。术语“10％直径”、“50％直径”和“90％直径”分别是指在粒径分布中，积分的分布曲线(％)与积分值的10％值相交的点的粒径，与50％值相交的点的粒径，以及与90％值相交的点的粒径。测定条件如下。介质：水；折射率：2.00至0.20i；池：流动池。
在各实施例中，除非另外说明，制备载体和将散装阿立哌唑与载体混合以形成初级悬浮液的步骤均在室温(20至30℃)下进行。除非另外说明，用于粉碎初级悬浮液的第一次粉碎步骤在20至45℃下进行。
在各实施例中使用的高压均质器为市售的高压均质器(商品名“PANDA 2K Type”，由NIRO SOAVI制造)。
实施例1
(a)将羧甲基纤维素钠(18.30g)、91.52g甘露醇和1.63g一水合磷酸二氢钠溶解在纯净水中。总重量为2059.2g。用1mol/L氢氧化钠水溶液将溶液调节至pH 7.0，并通过0.2μm滤器过滤。
将通过分批结晶制造的散装阿立哌唑一水合物(208g；散装粉末的平均粒径＝258μm；10％直径＝99μm；50％直径＝280μm；90％直径＝609μm)分散在得到的滤液(1872g)中以形成初级悬浮液。
使用Three-One Motor(由HEIDON制造)，采用100mm直径叶片以约200至400rpm搅拌来进行制备初级悬浮液的分散工序。(除非另外说明，同样适用于下面的实施例)。
(b)使用高剪切高速搅拌机(商品名：“Clearmix(CLM-1.5S)”，由M Technique Co.，Ltd.生产)以18000rpm、每升7.5分钟，对初级悬浮液进行粉碎。结果，获得二级悬浮液。
(c)将获得的二级悬浮液冷却或加热从而将入口温度保持在约10℃、约20℃、约40℃以及约60℃。在600bar下通过不连续传送法使悬浮液经过高压均质器10次而进行粉碎。
用粒径分布分析仪(SALD-3000J，Shimadzu Corp.)测定粉碎一次和粉碎10次的悬浮液的平均粒径。结果显示如下。
表1
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表1表明：
(i)即使当使用由分批结晶生产的散装阿立哌唑一水合物时，在第二次粉碎中(步骤(c))使悬浮液在10至60℃的入口温度下，在00bar下经过高压均质器一次能够制备平均粒径为1至10μm的阿立哌唑悬浮液。
(ii)在第二次粉碎中(步骤(c))使悬浮液在10至60℃的入口温度下，在600bar下经过高压均质器10次能够制备平均粒径为约2至4μm的阿立哌唑悬浮液。
(iii)在第二次粉碎中(步骤(c))使悬浮液在10至40℃的入口温度下，在600bar下经过高压均质器10次能够制备平均粒径为约2至3μm的阿立哌唑悬浮液。
这表明甚至使用平均粒径大的散装粉末也获得了具有所需平均粒径(1至10μm，优选1至5μm，更优选2至4μm)的悬浮液，这是本发明的效果之一。
即使使用无菌散装阿立哌唑和无菌载体也获得了与上面相同的结果。同样也适用于下面的实施例。
实施例2
将羧甲基纤维素钠(45.76g)、228.80g甘露醇和4.07g一水合磷酸二氢钠溶解在纯净水中。总重量为5148g。用1mol/L氢氧化钠水溶液将溶液调节至pH 7.0，并通过0.2μm滤器过滤。
将通过分批结晶生产的散装阿立哌唑一水合物(208g；散装粉末的平均粒径＝239μm；10％直径＝99μm；50％直径＝276μm；90％直径＝632μm)分散在得到的滤液(1872g)中以形成初级悬浮液。
用Clearmix(CLM-1.5S)以18000rpm、每升7.5分钟，对初级悬浮液进行粉碎。结果，获得二级悬浮液。
将获得的二级悬浮液冷却从而将入口温度保持在约20℃，并在300bar、600bar和1000bar下通过不连续传送法使悬浮液经过高压均质器10次而进行粉碎。用粒径分布分析仪(SALD-3000J，Shimadzu Corp.)测定粉碎一次和粉碎10次的悬浮液的平均粒径。结果显示如下。
表2
Figure GPA00001009813500221
表2表明：
(i)即使当使用由分批结晶生产的散装阿立哌唑一水合物时，使悬浮液在300至1000bar下经过高压均质器一次能够制备平均粒径为1至10μm的阿立哌唑悬浮液。
(ii)使悬浮液在300至1000bar下经过高压均质器10次能够制备平均粒径为2至3μm的阿立哌唑悬浮液。
(iii)在1000bar下也能制备平均粒径为2至3μm的阿立哌唑悬浮液。然而，可在300至600bar下有效地获得所需的阿立哌唑悬浮液。
实施例3
将羧甲基纤维素钠(45.76g)、228.80g甘露醇和4.07g一水合磷酸二氢钠溶解在纯净水中。总重量为5148g。用1mol/L氢氧化钠水溶液将溶液调节至pH 7.0，并通过0.2μm滤器过滤。使用粘度为93cps(4％水溶液，25℃)和187cps(4％水溶液，25℃)的两种羧甲基纤维素钠。
将通过分批结晶生产的散装阿立哌唑一水合物(208g；用于研究粘度为93cps的羧甲基纤维素钠的散装粉末的平均粒径＝258μm；10％直径＝99μm；50％直径＝280μm；90％直径＝609μm；用于研究粘度为187cps的羧甲基纤维素钠的散装粉末的平均粒径＝239μm；10％直径＝99μm；50％直径＝276μm；90％直径＝632μm)分散在得到的滤液(1872g)中以形成初级悬浮液。
用Clearmix(CLM-1.5S)以18000rpm、每升7.5分钟，对每种初级悬浮液进行粉碎。结果，获得二级悬浮液。
将获得的二级悬浮液冷却从而将入口温度保持在约20℃，并在600bar下通过不连续传送法使悬浮液经过高压均质器10次而进行粉碎。用粒径分布分析仪(SALD-3000J，Shimadzu Corp.)测定粉碎一次和粉碎10次的悬浮液的平均粒径。结果显示如下。
表3
Figure GPA00001009813500231
表3表明CMCNa的粘度差异不影响粉碎作用。
实施例4
将羧甲基纤维素钠(33.28g)、166.40g甘露醇和2.96g一水合磷酸二氢钠溶解在纯净水中。总重量为3744g。用1mol/L氢氧化钠水溶液将溶液调节至pH 7.0，并通过0.2μm滤器过滤。
将通过分批结晶生产的散装阿立哌唑一水合物(208g；散装粉末的平均粒径＝386μm；10％直径＝118μm；50％直径＝356μm；90％直径＝1640μm)分散在得到的滤液(1872g)中以形成初级悬浮液。使用Three-One Motor(由HEIDON制造)，由50mm直径叶片以约700至800rpm搅拌来进行制备初级悬浮液的分散工序。
用Clearmix(CLM-1.5S)以18000rpm、每升7.5分钟，对初级悬浮液进行粉碎。结果，获得二级悬浮液。
不进行温度控制，在600bar下通过不连续传送法使获得的二级悬浮液经过高压均质器10次而进行粉碎。用粒径分布分析仪(SALD-3000J，Shimadzu Corp.)测定粉碎一次和粉碎10次的悬浮液的平均粒径。结果显示如下。
表4
  粉碎的次数   平均粒径(μm)
  1   5.0
  10   3.0
表4表明即使不控制入口温度，可制备平均粒径为约3至5μm的阿立哌唑悬浮液。当控制入口温度时，可获得平均粒径小于3微米的阿立哌唑悬浮液(参见实施例1和2)。
实施例5
将羧甲基纤维素钠(45.76g)、228.80g甘露醇和4.07g一水合磷酸二氢钠溶解在纯净水中。总重量为5148g。使用粘度为93cps(4％水溶液，25℃)和187cps(4％水溶液，25℃)的羧甲基纤维素钠用于制备。用1mol/L氢氧化钠水溶液将溶液调节至pH 7.0，并通过0.2μm滤器过滤。
将通过分批结晶生产的散装阿立哌唑一水合物(208g；散装粉末的平均粒径＝239μm；10％直径＝99μm；50％直径＝276μm；90％直径＝632μm)分散在得到的滤液(1872g)中以形成初级悬浮液。
用Clearmix(CLM-1.5S)以18000rpm、每升7.5分钟，对初级悬浮液进行粉碎。结果，获得二级悬浮液。
将获得的二级悬浮液冷却从而将入口温度保持在约20℃，并在300bar下通过不连续传送法使悬浮液经过高压均质器10次而进行粉碎。
用粒径分布分析仪(SALD-3000J，Shimadzu Corp.)测定粉碎一次和粉碎10次的悬浮液的平均粒径。结果显示如下。
表5
Figure GPA00001009813500241
表5表明与实施例3一样，在第二次粉碎步骤中，即使高压均质器的粉碎压力为300bar，CMCNa粘度的差异不影响粉碎作用。
实施例6
将羧甲基纤维素钠(183g)、915g甘露醇和16.3g一水合磷酸二氢钠溶解在纯净水中。总重量为20592g。用1mol/L氢氧化钠水溶液将溶液调节至pH 7.0，并通过0.2μm滤器过滤。
将通过分批结晶生产的散装阿立哌唑一水合物(2080g；散装粉末的平均粒径＝246μm；10％直径＝103μm；50％直径＝260μm；90％直径＝548μm)分散在得到的滤液(18720g)中以形成初级悬浮液。
用Clearmix(CLM-9S)以5700rpm、每升2.1分钟，对初级悬浮液进行粉碎。结果，获得二级悬浮液。
使获得的二级悬浮液(500ml)经过高压均质器再循环，并在高压均质器的出口处冷却从而将入口温度调节在约15℃至约25℃。在500bar的粉碎压力下将悬浮液粉碎32.5分钟，同时以155mL/min的速率从高压均质器排出。
用粒径分布分析仪(SALD-3000J，Shimadzu Corp.)测定粉碎3.25分钟和32.5分钟的悬浮液的平均粒径。结果显示如下。
表6
  粉碎时间(分钟)   平均粒径(μm)
  3.25   3.5
  32.5   1.7
表6显示与实施例1-5中所使用的不连续传送法的粉碎一样，再循环法也能够进行所需的粉碎。另外，可见甚至当长时间地通过再循环法反复进行粉碎时，平均粒径不小于1μm。
实施例7
将羧甲基纤维素钠(45.76g)、228.80g甘露醇和4.07g一水合磷酸二氢钠溶解在纯净水中。总重量为5148g。用1mol/L氢氧化钠水溶液将溶液调节至pH 7.0，并通过0.2μm滤器过滤。
将通过分批结晶生产的散装阿立哌唑一水合物(208g；散装粉末的平均粒径＝256μm；10％直径＝109μm；50％直径＝272μm；90％直径＝566μm)分散在得到的滤液(1872g)中以形成初级悬浮液。
使用Clearmix(CLM-1.5S)以18000rpm、每升7.5分钟，对初级悬浮液进行粉碎。结果，获得二级悬浮液。
将获得的二级悬浮液(500ml)冷却从而将入口温度保持在约20℃，并在500bar下经过高压均质器4次而进行粉碎。随后，悬浮液经过高压均质器循环，并在高压均质器的出口处冷却从而将入口温度调节在约20℃。将悬浮液进一步通过再循环法在500bar的粉碎压力下粉碎42分钟，同时以155mL/min的速率排出。
用粒径分布分析仪(SALD-3000J，Shimadzu Corp.)测定通过不连续传送法粉碎1次、4次、以及通过不连续传送法粉碎4次并通过再循环法进一步粉碎42分钟的悬浮液的平均粒径。结果显示如下。
表7
Figure GPA00001009813500261
表7显示不连续传送法可与再循环法组合。此外，即使在长时间反复进行再循环粉碎时，平均粒径也不小于1μm。
实施例8
将羧甲基纤维素钠(450g)、2250g甘露醇、40g一水合磷酸二氢钠以及160g 1mol/L氢氧化钠水溶液溶解在纯净水中。总重量为50625g。溶液通过0.2μm滤器过滤。将通过分批结晶生产的散装阿立哌唑一水合物(83.2g；散装粉末的平均粒径＝256μm；10％直径＝109μm；50％直径＝272μm；90％直径＝566μm)分散在滤液(748.8g)中以形成初级悬浮液。
用将剪切力施加于待加工德材料的分散机(商品名：“T-50Basic”，由IKA Japan，Inc.制造)，采用通用名称为轴传动发电机(shaft generator)的轴(商品名：“S50N-G45G”，由IKA Japan，Inc.制造)以6400rpm、每升7.5分钟，对初级悬浮液进行粉碎。结果，获得二级悬浮液。
将获得的二级悬浮液冷却从而将入口温度保持在约20℃，并通过不连续传送法在300bar下经过高压均质器1次且在500bar下经过高压均质器四次而总共粉碎5次。用粒径分布分析仪(SALD-3000J，Shimadzu Corp.)测定粉碎1次和粉碎5次的悬浮液的平均粒径。结果显示如下。
表8
  粉碎次数   平均粒径(μm)
  1   6.4
  5   2.7
表8表明对于第一次粉碎可使用任何粉碎机，只要它们具有一定程度的剪切力以粉碎散装粉末。不仅可使用前述的高剪切高速搅拌机(例如，Clearmix)，而且还可使用分散机(例如，由IKA Japan，Inc.制造的“T-50Basic”)。
实施例9
将羧甲基纤维素钠(450g)、2250g甘露醇、40g一水合磷酸二氢钠以及160g 1mol/L氢氧化钠水溶液溶解在纯净水中。总重量为50625g。溶液通过0.2μm滤器过滤。将通过分批结晶生产的散装阿立哌唑一水合物(83.2g；散装粉末的平均粒径＝256μm；10％直径＝109μm；50％直径＝272μm；90％直径＝566μm)分散在滤液(748.8g)中以形成初级悬浮液。
将初级悬浮液冷却从而将入口温度保持在约20℃，并通过不连续传送法在100bar下经过高压均质器1次(第一次粉碎步骤)，以及在300bar下经过高压均质器一次且在500bar下经过高压均质器四次(第二次粉碎步骤)而总共粉碎6次。用粒径分布分析仪(SALD-3000J，Shimadzu Corp.)测定粉碎1次、粉碎2次和粉碎6次的悬浮液的平均粒径。结果显示如下。
表9
  粉碎次数   平均粒径(μm)
  1   18.6
  2   4.7
  6   2.4
表9显示如果使用较低的粉碎压力，即使高压均质器也可用于第一次粉碎步骤而不会在管线中导致堵塞。
实施例10
将羧甲基纤维素钠(16.64g)、83.20g甘露醇和1.48g一水合磷酸二氢钠溶解在纯净水中。总重量为3704g。用1mol/L氢氧化钠水溶液将溶液调节至pH 7.0，并通过0.2μm滤器过滤。
将通过分批结晶生产的散装阿立哌唑一水合物(208g；散装粉末的平均粒径＝238μm；10％直径＝72μm；50％直径＝274μm；90％直径＝811μm)分散在得到的滤液(1852g)中以形成初级悬浮液。
用Clearmix(CLM-1.5S)以18000rpm、每升7.5分钟，对初级悬浮液进行粉碎。结果，获得二级悬浮液。
不进行温度控制，通过不连续传送法使获得的二级悬浮液在600bar下经过高压均质器10次而进行粉碎。用粒径分布分析仪(SALD-3000J，Shimadzu Corp.)测定粉碎一次和粉碎10次的悬浮液的平均粒径。结果显示如下。
表10
  粉碎次数   平均粒径(μm)
  1   4.5
  10   3.4
表10表明即使不控制入口温度，也可制备平均粒径为约3至5μm的阿立哌唑悬浮液。当控制入口温度时，可获得平均粒径小于3微米的阿立哌唑悬浮液(参见下面的实施例11)。
实施例11
将羧甲基纤维素钠(16.64g)、83.20g甘露醇和1.48g一水合磷酸二氢钠溶解在纯净水中。总重量为3704g。用1mol/L氢氧化钠水溶液将溶液调节至pH 7.0，并通过0.2μm滤器过滤。
将通过分批结晶生产的散装阿立哌唑一水合物(208g；散装粉末的平均粒径＝238μm；10％直径＝72μm；50％直径＝274μm；90％直径＝811μm)分散在得到的滤液(1852g)中以形成初级悬浮液。
用Clearmix(CLM-1.5S)以18000rpm、每升7.5分钟，对初级悬浮液进行粉碎。结果，获得二级悬浮液。
将获得的二级悬浮液冷却从而将入口温度保持在约20℃，并通过不连续传送法使悬浮液在600bar下经过高压均质器10次而进行粉碎。
用粒径分布分析仪(SALD-3000J，Shimadzu Corp.)测定粉碎一次和粉碎10次的悬浮液的平均粒径。结果显示如下。
表11
  粉碎次数   平均粒径(μm)
  1   4.6
  10   1.9
表11表明即使当作为悬浮剂的CMCNa的浓度很低时，第一次传送能制备具有1至5μm的平均粒径的悬浮液，传送10次能制备具有2μm的平均粒径的悬浮液。
实施例12
将羧甲基纤维素钠(16.64g)、83.20g甘露醇和1.48g一水合磷酸二氢钠溶解在纯净水中。总重量为3704g。用1mol/L氢氧化钠水溶液将溶液调节至pH 7.0，并通过0.2μm滤器过滤。
将通过分批结晶生产的散装阿立哌唑一水合物(208g；散装粉末的平均粒径＝258μm；10％直径＝99μm；50％直径＝280μm；90％直径＝609μm)分散在得到的滤液(1852g)中以形成初级悬浮液。
用Clearmix(CLM-1.5S)以18000rpm、每升7.5分钟，对初级悬浮液进行粉碎。结果，获得二级悬浮液。
将获得的二级悬浮液冷却或加温从而将入口温度保持在约10℃、约20℃、约40℃和约60℃，并通过不连续传送法使悬浮液在600bar下经过高压均质器10次而进行粉碎。用粒径分布分析仪(SALD-3000J，Shimadzu Corp.)测定粉碎一次和粉碎10次的悬浮液的平均粒径。结果显示如下。
表12
Figure GPA00001009813500291
表12表明：
(i)即使当CMCNa浓度很低时，可如实施例1一样制备平均粒径为1至5μm的悬浮液。
(ii)即使当CMCNa浓度很低时，可如实施例1一样通过将入口温度调节至40℃或更低而制备平均粒径为2至3μm的悬浮液。
实施例13
将羧甲基纤维素钠(8.32g)、41.60g甘露醇和0.74g一水合磷酸二氢钠溶解在纯净水中。总重量为1852g。用1mol/L氢氧化钠水溶液将溶液调节至pH 7.0，并通过0.2μm滤器过滤。
将通过分批结晶生产的散装阿立哌唑一水合物(83.2g；散装粉末的平均粒径＝256μm；10％直径＝99μm；50％直径＝280μm；90％直径＝609μm)分散在得到的滤液(740.8g)中以形成初级悬浮液。通过使用Three One Motor(由HEIDON制造)，采用50mm直径叶片以约300至500rpm搅拌来进行制备初级悬浮液的分散程序。
用Clearmix(CLM-1.5S)以18000rpm、每升7.5分钟，对初级悬浮液进行粉碎。结果，获得二级悬浮液。
将获得的二级悬浮液(450ml)通过高压均质器循环，并在高压均质器的出口处冷却从而将入口温度调节至约20℃。
悬浮液在500bar的粉碎压力下通过再循环法粉碎72.5分钟，同时以155mL/min的速率从高压均质器排出。用粒径分布分析仪(SALD-3000J，Shimadzu Corp.)测定粉碎14.5分钟和粉碎72.5分钟的悬浮液的平均粒径。结果显示如下。
表13
  粉碎时间(分钟)   平均粒径(μm)
  14.5   2.2
  72.5   1.5
表13显示即使CMCNa浓度很低，也能够通过再循环法进行所需的粉碎；另外，即使当长时间地反复进行再循环粉碎时，平均粒径也不小于1μm。
实施例14
将通过实施例1-13中所示的方法获得的各阿立哌唑悬浮液(2.5mL)倒入玻璃瓶中，并用橡胶瓶塞部分地将瓶子塞住。将瓶子转移至冷冻干燥机并在下列条件下冻干：
(a)冷冻：将瓶子以1℃/min冷却至-40℃，然后在-40℃下保持6小时；
(b)干燥：室压降低至约13Pa，且冷冻干燥机的搁板(shelf)温度以0.3℃/min的速率增加至-5℃；然后持续干燥55.5小时，同时真空度保持在约13Pa，且搁板温度保持在约-5℃；
(c)在使用氮气或空气的大气压或部分真空下将瓶子塞住，然后从冷冻干燥机中移出；并且
(d)用铝封将瓶子密封。
得到的各冻干阿立哌唑悬浮液的阿立哌唑为水合物A。
实施例15
将通过实施例1-13中所示的方法获得的各阿立哌唑悬浮液倒入玻璃瓶中，并用橡胶瓶塞部分地将瓶子塞住。将瓶子转移至冷冻干燥机并在下列条件下冻干：
(a)冷冻：将瓶子以1℃/min冷却至-40℃，然后在-40℃下保持6小时；
(b)初步干燥：室压降低至约13Pa，且冷冻干燥机的搁板温度以0.3℃/min的速率增加至-5℃；然后持续初步干燥55.5小时，同时真空度保持在约13Pa，且搁板温度保持在约-5℃；
(c)第二次干燥：隔板温度增加至25℃，并持续干燥24小时，同时真空度保持在约13Pa；然后将搁板温度增加至50℃，并持续干燥24小时，同时真空度保持在约13Pa；
(d)在使用氮气或空气的大气压或部分真空下将瓶子塞住，然后从冷冻干燥机中移出；并且
(e)用铝封将瓶子密封。
得到的各冻干阿立哌唑悬浮液的阿立哌唑为无水形式。

Claims (25)

1.一种制造阿立哌唑悬浮液的方法，包括以下步骤：
(a)将散装阿立哌唑与载体混合以形成初级悬浮液；
(b)使所述初级悬浮液经受第一次粉碎以形成二级悬浮液；以及
(c)使所述二级悬浮液经受第二次粉碎以形成最终悬浮液。
2.根据权利要求1所述的方法，其中
在步骤(b)的所述第一次粉碎中，通过使用高剪切粉碎机、将剪切力施加于待加工的材料的分散机、胶体研磨机、超声分散机、或高压喷射式乳化分散机，将所述初级悬浮液粉碎以形成所述二级悬浮液，并且
在步骤(c)的所述第二次粉碎中，通过使用高压喷射式乳化分散机将所述二级悬浮液粉碎以形成所述最终悬浮液。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)的所述第一次粉碎中，通过使用高剪切粉碎机或将剪切力施加于待加工的材料的分散机将所述初级悬浮液粉碎以形成所述二级悬浮液，并且在步骤(c)的所述第二次粉碎中，通过使用高压均质器将所述二级悬浮液粉碎以形成所述最终悬浮液。
4.根据权利要求3所述的方法，其中在步骤(c)中，所述高压均质器在300至1000bar的粉碎压力下使用。
5.根据权利要求3所述的方法，其中在步骤(c)中，所述高压均质器在300至600bar的粉碎压力下使用。
6.根据权利要求3所述的方法，其中在步骤(c)中，所述高压均质器在1至70℃的入口温度下使用。
7.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)的所述第一次粉碎中，通过使用高压均质器将所述初级悬浮液粉碎以形成所述二级悬浮液，并且在步骤(c)的所述第二次粉碎中，通过使用高压均质器将所述二级悬浮液粉碎以形成所述最终悬浮液。
8.根据权利要求7所述的方法，其中在步骤(b)的所述第一次粉碎中，通过使用高压均质器在50至200bar的粉碎压力下将所述初级悬浮液粉碎以形成所述二级悬浮液，并且在步骤(c)的所述第二次粉碎中，通过使用高压均质器在200至1000bar的粉碎压力下将所述二级悬浮液粉碎以形成所述最终悬浮液，其中步骤(b)中的粉碎压力与步骤(c)中的粉碎压力之间的差为100至900bar。
9.根据权利要求8所述的方法，其中在步骤(b)中，所述高压均质器的粉碎压力在50至200bar的范围内，并且在步骤(c)中，所述粉碎被进行多次，且所述粉碎压力在200至1000bar的范围内逐步提高。
10.根据权利要求9所述的方法，其中在步骤(c)中，所述高压均质器的最终粉碎压力为300至600bar。
11.根据权利要求7所述的方法，其中在步骤(b)和(c)中，所述高压均质器在1至50℃的入口温度下使用。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述载体含有选自羟甲基纤维素、羟甲基纤维素盐类、羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮的至少一种悬浮剂。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述散装阿立哌唑含有10％或更多量的具有100μm或更大的粒径的阿立哌唑颗粒，且其具有20μm至1000μm的平均粒径。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述散装阿立哌唑具有大于100μm的平均粒径。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述散装阿立哌唑具有110μm至1000μm的平均粒径。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述散装阿立哌唑具有200μm至400μm的平均粒径。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述阿立哌唑悬浮液中的阿立哌唑具有1至10μm的平均粒径。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述阿立哌唑悬浮液中的阿立哌唑具有1至5μm的平均粒径。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述阿立哌唑悬浮液中的阿立哌唑具有2至4μm的平均粒径。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述阿立哌唑悬浮液中的阿立哌唑具有2至3μm的平均粒径。
21.根据权利要求1所述的方法，包括以下步骤：
(I)将具有200μm至400μm的平均粒径的无菌散装阿立哌唑与无菌载体混合以形成无菌初级悬浮液；
(II)使用高剪切粉碎机或将剪切力施加于待加工的材料的分散机使所述无菌初级悬浮液经受第一次粉碎，以形成无菌二级悬浮液；以及
(III)使用高压均质器使所述无菌二级悬浮液经受第二次粉碎，以形成无菌最终悬浮液；
其中所述无菌最终悬浮液中的阿立哌唑具有1至10μm的平均粒径。
22.根据权利要求1所述的方法，其中所述散装阿立哌唑为选自一水合物和酐晶体B的形式。
23.根据权利要求1所述的方法，进一步包括用具有10至225μm的公称过滤精度的滤器过滤所述最终悬浮液的步骤。
24.一种制造阿立哌唑水合物A的冻干制剂的方法，所述方法包括以下步骤：将根据权利要求1所述的方法制造并含有阿立哌唑水合物A的悬浮液冷却至-20至-55℃以冷冻所述悬浮液；并且随后在0℃以下进行干燥。
25.一种制造含有无水形式的阿立哌唑的冻干制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将阿立哌唑悬浮液冷却至-20至-55℃以冷冻所述悬浮液，所述阿立哌唑悬浮液是使用一水合物或无水晶体形式的散装阿立哌唑，通过根据权利要求1所述的方法制造的；
(2)在0℃以下进行初步干燥；以及
(3)在0℃以上进行第二次干燥。
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