CN103025318A - 含有喹啉酮衍生物、和硅油和/或硅油衍生物的悬浮液和块状组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种悬浮液和块状组合物，其中，在不实施超声波处理等特别处理的情况下，由其中含有硅油和/或硅油衍生物时导致的活性成分的聚集也能被抑制。悬浮液在分散介质中含有具有特定平均粒径的活性成分、和硅油和/或硅油衍生物。块状组合物含有具有特定平均粒径的活性成分、和硅油和/或硅油衍生物。

Description

含有喹啉酮衍生物、和硅油和/或硅油衍生物的悬浮液和块状组合物
技术领域
本发明涉及含有特定量的硅油和/或硅油衍生物、以及喹啉酮(carbostyryl)衍生物作为活性成分的悬浮液和块状组合物。
背景技术
药物组合物以多种形式使用。例如，当以悬浮液和块状组合物的形式使用时，药物组合物除了含有作为活性成分而被含有的药剂之外，还含有添加剂，例如消泡剂、赋形剂、悬浮剂、缓冲剂、膨胀剂、润滑剂、流化剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、防腐剂、矫味剂、气味改善剂和等渗剂。添加消泡剂以抑制液体起泡，消泡剂通常用于制备包括悬浮液和块状组合物的形式的药物组合物(参见，例如，JP-A-2002-114674、WO/2005/032569和JP-A-2010-13364)。
用作药物组合物的硅油用于基质和消泡剂，并且因为其表面张力小、抑制起泡和非常低的毒性，硅油代表了用于药物组合物的特别有用的添加剂(参见例如，Iyakuhin Tenkabutsu Jiten 2007，InternationalPharmaceutical Excipients Council Japan，2007年7月25日，p.143，和JP-A-6-116170和JP-A-2003-81882)
在药物组合物中用作活性成分的阿立哌唑(aripiprazole)具有以下结构式(I)：
Figure BPA00001664355600011
阿立哌唑已知为可用于治疗精神分裂症的非典型抗精神病药(美国专利No.5,006,528)。
此外，在药物组合物中用作活性成分的结构式(II)表示的化合物(7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮)
也已知为用于治疗精神分裂症的非典型抗精神病药(JP-A-2006-316052)。
发明内容
但是，已经发现，在含有已知为非典型抗精神病药的阿立哌唑或结构式(II)表示的化合物(下文称为化合物(II))作为活性成分的悬浮液或块状组合物中，
Figure BPA00001664355600022
其它添加剂可能对其中含有的活性成分具有不利影响，并且诸如基质和消泡剂等添加剂中含有的硅油和硅油衍生物对于活性成分具有聚集作用。当发生聚集时，活性成分颗粒的接触区域无助于溶解颗粒，这趋向于降低溶解速率。当溶解速率改变时，血液浓度分布曲线不同于活性成分不聚集的情况，并且这对于药物组合物的疗效具有相当大的影响。因此，当以诸如悬浮液和块状组合物的形式使用时，阿立哌唑和化合物(II)造成不能足够地显示出它们的疗效的问题。
此外，当以注射形式使用时，活性成分的聚集导致堵塞，或者由于增加的粒径导致在注射位点的物理刺激增加。
本发明人等进行了深入研究以解决前述问题，结果发现当含有阿立哌唑或化合物(II)作为活性成分的悬浮液或块状组合物中含有的硅油和/或硅油衍生物的量被设定为特定的范围时，在不实施超声波处理等特别处理的情况下，也能抑制活性成分的聚集。本发明基于该发现通过进一步的研究而完成。
基于该发现的本发明包括下述内容。
项1.一种防止活性成分颗粒在悬浮液中聚集的方法；
所述悬浮液在分散介质中含有活性成分、和硅油和/或硅油衍生物；
所述活性成分是选自由阿立哌唑和结构式(II)表示的化合物构成的组中的至少一种：
Figure BPA00001664355600031
所述活性成分是平均初级粒径为0.1μm以上且小于200μm的颗粒的形式；
所述方法包括下述步骤：以使得在悬浮液中含有相对于100重量份所述活性成分为0.001至0.2重量份的硅油和/或硅油衍生物的方式，将所述活性成分与硅油和/或硅油衍生物在分散介质中混合。
项2.如项1所述的防止活性成分颗粒在悬浮液中聚集的方法，其中，所述活性成分是阿立哌唑。
项3.如项1所述的防止活性成分颗粒在悬浮液中聚集的方法，其中，所述活性成分是结构式(II)表示的化合物
Figure BPA00001664355600032
项4.一种悬浮液，所述悬浮液在分散介质中含有活性成分、和硅油和/或硅油衍生物；
所述活性成分是选自由阿立哌唑和结构式(II)表示的化合物构成的组中的至少一种：
所述活性成分是平均初级粒径为0.1μm以上且小于200μm的颗粒的形式；并且，在悬浮液中含有相对于100重量份所述活性成分为0.001至0.2重量份的硅油和/或硅油衍生物。
项5.如项4所述的悬浮液，其中，所述活性成分是阿立哌唑。
项6.如项4所述的悬浮液，其中，所述活性成分是结构式(II)表示的化合物：
项7.一种块状组合物，包含活性成分、和硅油和/或硅油衍生物；
所述活性成分是选自由阿立哌唑和结构式(II)表示的化合物构成的组中的至少一种：
Figure BPA00001664355600043
所述活性成分是平均初级粒径为0.1μm以上且小于200μm的颗粒的形式；并且，在块状组合物中含有相对于100重量份所述活性成分为0.001至0.2重量份的硅油和/或硅油衍生物。
项8.如项7所述的块状组合物，其中，所述活性成分是阿立哌唑。
项9.如项7所述的块状组合物，其中，所述活性成分是结构式(II)表示的化合物
Figure BPA00001664355600051
下文具体描述本发明的悬浮液和块状组合物。
1.悬浮液
本发明的悬浮液在分散介质(液体介质)中含有特定平均粒径的特定活性成分、和硅油和/或硅油衍生物。
活性成分是选自由阿立哌唑和化合物(II)构成的组中的至少一种。
1-1.含有阿立哌唑作为活性成分的悬浮液
硅油和/或硅油衍生物的含量相对于100重量份阿立哌唑为约0.001至0.2重量份，优选约0.005至0.2重量份，更优选约0.01至0.2重量份，以及进一步优选约0.01至0.1重量份。当含有的硅油和/或硅油衍生物在上述特定的范围时，悬浮液中阿立哌唑颗粒的聚集可被抑制。
硅油是已知的医药应用中使用的硅油，具体而言，是具有硅氧烷键主链及1至6个碳原子的侧链烷基的线性聚合物。更具体地，硅油可以是具有下式(1)表示的重复单元的硅油。
Figure BPA00001664355600052
在式(1)中，R1和R2相同或不同，各表示氢原子或1至6个碳原子的烃基，其中n是1至1000的整数。
R1和R2代表的烃基的具体例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
当n是2以上时，重复单元可以相同或不同。
硅油的具体例包括二甲基聚硅氧烷，以及特别是在其末端具有三甲代甲硅烷基的二甲基聚硅氧烷。
硅油衍生物可以是硅油的侧链上的取代基、和/或一些末端Si取代基被例如聚氧化烯基或乙烯基代替的衍生物。
硅油和硅油衍生物可从市售产品获得，例如Shin-Etsu Silicones KM72和KF96ADF，二者均可从Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.和Dow Corning
Figure BPA00001664355600061
(由Dow Corning Corporation生产)获得。含有表面活性剂和水的乳液(Dow Corning
Figure BPA00001664355600062
365，35％二甲硅油NF乳液(由Dow Corning Corporation生产))也可用作硅油。
硅酮(silicone)的平均分子量没有特别限制，其优选从10至100,000,000，更优选从100至10,000,000，进一步优选从200至10,000。
用于本发明的悬浮液的分散介质包括水、含水和有机溶剂等的水性溶剂、和灭菌水(蒸馏水)。有机溶剂是与水可混溶的有机溶剂。例子包括醇，例如甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇；酮，例如丙酮；醚，例如四氢呋喃；二甲基甲酰胺；及其混合物。它们中乙醇是特别优选的。用于水性溶剂的水的量没有特别限制，其例如优选为溶剂的至少10重量％。
在缓释注射液中，悬浮液中阿立哌唑的平均初级粒径优选为0.1μm以上，更优选为0.5μm以上，进一步优选为1.5μm以上，这是因为采用上述范围可期望获得长达1个月的缓释持续。从缓慢沉降、改善制造容易度和防止注射期间针头堵塞的观点来看，悬浮液中阿立哌唑的平均初级粒径优选小于200μm，更优选小于10μm，进一步优选约2～约4μm，最优选大约为2.5μm。
此处，“平均粒径”表示通过激光衍射散射法测量的体积平均直径。颗粒分布使用激光衍射散射法测量，其被用于计算平均粒径。术语“初级粒径”表示每个单独的颗粒的粒径，而非聚集的颗粒的粒径。“平均初级粒径”表示初级颗粒的平均粒径。
具有期望的平均初级粒径的阿立哌唑可使用优选例如碰撞喷射结晶法(impinging jet crystallization method)(参见Bristol-Myers Squibb提交的JP-T-2007-509153)或应用高压均质机的湿式粉碎法(wetpulverization method)(参见Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.提交的日本专利申请No.2007-200088)来生产。
悬浮液中的阿立哌唑已知以多种不同晶型存在，包括单水合物(阿立哌唑水合物A)和很多种无水形式(例如无水晶体B、无水晶体C、无水晶体D、无水晶体E、无水晶体F和无水晶体G)。所有这些形式均可用于本发明的制备中。
从尽可能降低剂量的角度来看，悬浮液中阿立哌唑的固体含量优选为大约1重量％以上，更优选大约5重量％以上，进一步优选大约10重量％以上。此外，就流动性和顺利通过针头的期望粘度而言，悬浮液中阿立哌唑的固体含量优选为大约40重量％以下，更优选大约35重量％以下，进一步优选大约30重量％以下。
本发明的悬浮液除了含有阿立哌唑、硅油和/或硅油衍生物、和分散介质之外，还可适当地含有其他组分，例如悬浮剂、膨胀剂、缓冲剂、pH调节剂、赋形剂、润滑剂、流化剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、防腐剂、矫味剂、气味改善剂和等渗剂。
添加剂可以是JP-T-2007-509148中描述的添加剂。
悬浮剂的含量相对于悬浮液的总重量优选大约为0.2至10重量％，更优选大约为0.5至5重量％。悬浮剂可选自羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮、或它们中两种以上的混合物。但是，悬浮剂不限于这些，可优选使用羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮。
适用作为阿立哌唑的载体(vehicle)的其他悬浮剂的例子包括各种聚合物、低分子寡聚物、天然产物和表面活性剂(包括非离子性和离子性)。具体例包括氯化十六烷基吡啶、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、右旋糖酐、甘油、阿拉伯树胶、胆固醇、黄芪胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇单鲸蜡基醚乳化蜡(cetomacrogol emulsifying wax)、脱水山梨糖醇酯(sorbitanester)、聚氧乙烯烷基醚(例如聚乙二醇醚，例如聚乙二醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，可商业获得的Tweens包括Tween20
Figure BPA00001664355600082
和Tween80
Figure BPA00001664355600083
(ICI SpecialtyChemicals))。
其他例子包括聚乙二醇(例如Carbowaxes 3350
Figure BPA00001664355600084
和1450
Figure BPA00001664355600085
和Carbopol 934(Union Carbide))、十二烷基三甲基溴化铵、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶体二氧化硅、磷酸盐/酯、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基-纤维素酞酸酯、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、环氧乙烷-甲醛4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(也已知为四丁酚醛(tyloxapol)，士贝亮(superione)和辛基酚聚氧乙烯醚(triton))，泊洛沙姆(poloxamers)(例如普罗尼克F68
Figure BPA00001664355600087
和F108
Figure BPA00001664355600088
它们是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；保丽视明(poloxamine)(也已知为例如Tetronic908和Poloxamine 908
Figure BPA000016643556000810
它们是由环氧丙烷和环氧乙烷向乙二胺的连续添加而衍生的四功能嵌段共聚物(由BASF Wyandotte Corporation，Parsippany，N.J.生产)；带电荷的磷脂类，例如二肉豆蔻酰磷脂酰甘油和磺基琥珀酸二辛酯(DOSS)；Tetronic 1508(T-1508；由BASFWyandotte Corporation生产)，磺基琥珀酸钠的二烷基酯(例如AerosolOT
Figure BPA000016643556000812
其是磺基琥珀酸钠的二辛基酯(由American Cyanamid生产))；Duponol P
Figure BPA000016643556000813
(十二烷基硫酸钠；由DuPont生产)；Tritons X-200
Figure BPA000016643556000814
(烷基芳基聚醚磺酸盐；由Rohm and Haas生产)；Crodestas F-110
Figure BPA000016643556000815
(蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物；由Croda Inc.生产)；对异壬基苯氧基聚-(缩水甘油)(p-isononylphenoxypoly-(glycidol))(也已知为Olin-10G
Figure BPA000016643556000816
或Surfactant 10-G
Figure BPA000016643556000817
(Olin Chemicals，Stamford，Conn.))；Crodestas SL-40
Figure BPA000016643556000818
(由Croda，Inc.生产)；SA9OHCO(C18H37CH2(CON(CH3))-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(由Eastman Kodak Co.生产)；癸酰基-N-甲基葡糖酰胺；正癸基β-D-吡喃葡萄糖苷；正癸基β-D-麦芽吡喃糖苷；正十二烷基β-D-吡喃葡萄糖苷；正十二烷基β-D-麦芽糖苷；庚酰基-N-甲基葡萄糖胺；正庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷；正庚基β-D-硫葡糖苷；正己基β-D-吡喃葡萄糖苷；壬酰基-N-甲基葡萄糖胺；正壬基β-D-吡喃葡萄糖苷；辛酰基-N-甲基葡萄糖胺；正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷和辛基β-D-硫代吡喃葡萄糖苷。
这些悬浮剂中的大多数是已知的药物赋形剂，并且被详细描述于美国药物协会(American Pharmaceutical Association)和英国制药协会(The Pharmaceutical Society of Great Britain)共同出版的药物辅料手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(The Pharmaceutical Press，1986，其通过引用特别并入本文)中。悬浮剂可商业获得，并可通过本领域已知的技术生产。
膨胀剂(也被称为冷冻/冻干保护剂)的含量相对于悬浮液的总重量优选大约为1至20重量％，更优选大约为2至10重量％，进一步优选大约为3至8重量％。膨胀剂可选自例如甘露醇、蔗糖、麦芽糖、木糖醇、葡萄糖、淀粉和山梨糖醇、或它们中两种以上的混合物。但是，膨胀剂不限于这些，且优选使用甘露醇。
缓冲剂以将悬浮液pH调节至大约6至8、优选大约7的量使用。为实现上述pH，取决于使用的缓冲剂的类型，缓冲剂的含量相对于悬浮剂的总重量典型地在优选大约0.02至2重量％、更优选大约0.03至1重量％、进一步优选大约0.1重量％的范围内。
优选的缓冲剂可选自例如磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钾和TRIS缓冲剂、或它们中两种以上的混合物。但是，缓冲剂不限于这些，且优选使用磷酸钠、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。
pH调节剂以将阿立哌唑水性悬浮液的pH调节至大约6至7.5、优选大约7的量使用。取决于经冻干的阿立哌唑水性悬浮液的pH需要被升高或降低以实现期望的大约7的中性pH，pH调节剂是酸或碱。当需要降低pH时，使用酸性pH调节剂，例如盐酸、乙酸，或优选使用盐酸。当需要升高pH时，使用碱性pH调节剂，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钙、氧化镁或氢氧化镁，或优选使用氢氧化钠。
用于制备本发明的悬浮液的方法没有特别限制。例如，通过混合阿立哌唑、预定量的硅油和/或硅油衍生物、分散介质、及任选地添加剂来制备悬浮液。优选地，使用湿式粉碎技术，在存在粉碎介质的情况下对分散的阿立哌唑颗粒进行粉碎，以具有期望的平均初级粒径。
优选使用无菌湿式粉碎技术，例如湿式球磨(wet ball milling)、高压均质以及高剪切力均质。除了这些粉碎技术之外，还可使用低能磨或高能磨(例如辊碾机)。
还可使用例如控制结晶法。
可通过在分散介质中混合活性成分与硅油和/或硅油衍生物，来防止悬浮液中含有的活性成分颗粒聚集。硅油和/或硅油衍生物的含量与上文提到的相同。
可使用上文提到的方法，获得具有期望的平均初级粒径、不聚集的阿立哌唑的均匀悬浮液。
1-2.含有化合物(II)作为活性成分的悬浮液
本发明还涉及在分散介质中含有具有特定平均初级粒径的化合物(II)、和硅油和/或硅油衍生物的悬浮液。
以与含有上文所述结构式(I)表示的阿立哌唑的悬浮液相同的方式，含有化合物(II)的悬浮液显示出相似的作用。
悬浮液中化合物(II)的平均初级粒径优选为0.1μm以上。从缓慢沉降、改善制造容易度和防止注射期间针头堵塞的观点来看，悬浮液中化合物(II)的平均初级粒径小于200μm。
此处，“平均初级粒径”表示与上文相同的意思。
硅油和/或硅油衍生物的含量相对于100重量份化合物(II)约为0.001至0.2重量份，优选大约为0.005至0.2重量份，更优选大约为0.01至0.2重量份，进一步优选大约为0.01至0.1重量份。当含有的硅油和/或硅油衍生物在上述特定范围时，悬浮液中化合物(II)的聚集可被抑制。
硅油和/或硅油衍生物的具体例与上文提到的相同。
用于悬浮液的分散介质是水、或含水和有机溶剂的水性溶剂。前文提到的有机溶剂也可用于此处。乙醇优选作为有机溶剂。用于水性溶剂的水的量没有特别限制，例如优选为溶剂的至少10重量％。
从尽可能降低剂量的观点来看，悬浮液中化合物(II)的固体含量优选为大约1重量％以上，更优选为大约5重量％以上，进一步优选为大约10重量％以上。此外，就流动性和顺利通过针头的期望粘度而言，悬浮液中化合物(II)的固体含量优选为大约40重量％以下，更优选为大约35重量％以下，进一步优选为大约30重量％以下。
本发明的悬浮液除了含有化合物(II)、硅油和/或硅油衍生物、和分散介质之外，还可适当地含有其他组分，例如悬浮剂、膨胀剂、缓冲剂、pH调节剂、赋形剂、润滑剂、流化剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、防腐剂、矫味剂、气味改善剂和等渗剂。
添加剂的具体例和其含有的量与上文所述相同。添加剂的优选例子和其含有的优选量与上文所述相同。
用于制备本发明悬浮液的方法没有特别限制。例如，通过混合化合物(II)、预定量的硅油和/或硅油衍生物、分散剂、和任选地添加剂来制备悬浮液。
可通过在分散介质中混合活性成分与硅油和/或硅油衍生物，来防止悬浮液中含有的活性成分颗粒聚集。硅油和/或硅油衍生物的含量与上文提到的相同。
在制备中，可使用上文提到的湿式粉碎技术。通过利用湿式粉碎技术，可获得包含具有期望的平均初级粒径的化合物(II)的不聚集的均匀悬浮液。
本发明的含有选自由阿立哌唑和化合物(II)构成的组中的至少一种活性成分的悬浮液可合适地用于例如注射剂、口服液体药品，以及在使用时被混悬的注射剂和口服液体药品。
2.块状组合物
本发明的块状组合物含有特定的活性成分、和硅油和/或硅油衍生物。
在本文中使用时，块状组合物中的“块”表示在干燥之前保持液体形状的经干燥的固体。例如，当使用具有柱形内部形状的管时，块是保持柱形形状的经干燥的固体。块可通过例如将本发明的悬浮液冻干来生产。通常，经冻干的块是易碎的，并且经常由于在保存期间发生的物理冲击而破裂。但是，即使具有由于冲击或其他影响而导致的此类破裂的块仍落在“块”的定义内，只要此类破裂是在块的生产之后发生的。
上文提到的活性成分表示选自由阿立哌唑和化合物(II)构成的组中的至少一种。
2-1.含有阿立哌唑作为活性成分的块状组合物
以相对于100重量份阿立哌唑大约0.001至0.2重量份、优选大约0.005至0.2重量份、更优选大约0.01至0.2重量份、进一步优选大约0.01至0.1重量份的量含有硅油和/或硅油衍生物。含有的硅油和/或硅油衍生物在上述特定的范围时，块状组合物在分散介质中分散期间阿立哌唑的聚集可被抑制。
可使用针对悬浮液具体示例的相同硅油和硅油衍生物。
在缓释注射剂中，块状组合物中阿立哌唑的平均粒径优选为0.1μm以上，更优选0.5μm以上，进一步优选1.5μm以上，因为采用上述范围可期望获得长达1个月的缓释持续。从缓慢沉降、改善制造容易度和防止注射期间针头堵塞的观点来看，块状组合物中阿立哌唑的平均粒径优选小于200μm，更优选小于10μm，进一步优选为大约2至4μm，最优选为大约2.5μm。
注意“平均粒径”可使用与用于悬浮液的相同测量方法来测量。
用于块状组合物中的阿立哌唑可通过与用于制备含有阿立哌唑的悬浮液相同的方法来制备。此外，阿立哌唑可以与悬浮液中所含有的晶型相同。
本发明的块状组合物除了含有阿立哌唑、和硅油和/或硅油衍生物之外，还可适当地含有其他组分，例如悬浮剂、膨胀剂、缓冲剂、pH调节剂、赋形剂、润滑剂、流化剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、防腐剂、矫味剂、气味改善剂和等渗剂。可使用针对悬浮液具体示例的相同的添加剂。
用于制备本发明的块状组合物的方法没有特别限制。例如，可通过将悬浮液冻干来制备块状组合物。
可通过添加用于制备悬浮液的分散介质，来再悬浮本发明的块状组合物。用于该目的的分散介质的例子包括水(优选蒸馏水)、聚合物水溶液和表面活性剂水溶液。
通过向上文所述的块状组合物添加分散介质获得的悬浮液(再悬液)具有与上文提到的悬浮液相同的成分。这还允许在不形成聚集的情况下获得包含具有期望的平均初级粒径的均匀悬浮液。
2-2.含有化合物(II)作为活性成分的块状组合物
本发明还涉及含有化合物(II)、和硅油和/或硅油衍生物的块状组合物。
块状组合物中的“块”被定义为与上文所述相同。
以与含有结构式(I)表示的阿立哌唑的块状组合物相同的方式，含有化合物(II)的块状组合物显示出相似的作用。
块状组合物中化合物(II)的平均初级粒径优选为0.1μm以上。从缓慢沉降、改善制造容易度和防止注射期间针头堵塞的观点来看，块状组合物中化合物(II)的平均粒径优选小于200μm。
注意，“平均粒径”和“初级粒径”具有与上文所述相同的含义。
硅油和/或硅油衍生物的含量相对于100重量份的化合物(II)为大约0.001至0.2重量份，优选为大约0.001至0.2重量份，更优选为大约0.01至0.2重量份，进一步优选为大约0.01至0.1重量份。含有的硅油和/或硅油衍生物在上述特定范围时，悬浮液中的化合物(II)的聚集可被抑制。硅油和/或硅油衍生物的具体例与上文提到的相同。
制备用于块状组合物中的化合物(II)的方法可以与用于制备悬浮液方法的相同。
本发明的块状组合物除了含有化合物(II)、和硅油和/或硅油衍生物之外，还可适当地含有其他组分，例如悬浮剂、膨胀剂、缓冲剂、pH调节剂、赋形剂、润滑剂、流化剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、防腐剂、矫味剂、气味改善剂和等渗剂。添加剂的具体例子和其含量可与上文所述的相同。优选例子和其优选含量也可与上文所述的相同。
用于制备本发明的块状组合物的方法没有特别限制。例如可通过将含有化合物(II)的悬浮液冻干来制备块状组合物。
可通过添加用于制备悬浮液的分散介质，来再悬浮本发明的块状组合物。用于该目的的分散介质可以与上文所述的相同。含有的分散介质的优选例子和优选量与上文提到的相同。
通过向上文所述的块状组合物添加分散介质获得的悬浮液(再悬液)具有与上文提到的悬浮液相同的成分，并可在不导致化合物(II)聚集的情况下获得包含具有期望的平均初级粒径的化合物(II)的均匀悬浮液。
本发明的块状组合物可合适地用于例如，在使用时被悬浮的口服液体药品和注射剂。当通过与分散介质混合制备为悬浮液时，块状组合物可合适地用作例如注射剂和口服液体药品。
尽管含有添加剂例如硅油和/或硅油衍生物，但本发明的悬浮液可期望地分散活性成分的颗粒，即，阿立哌唑或化合物(II)，而不导致聚集。
此外，当本发明的块状组合物分散于分散介质中时，尽管块状组合物含有导致活性成分即阿立哌唑或化合物(II)的颗粒聚集的硅油和/或硅油衍生物，但是阿立哌唑或化合物(II)的颗粒亦可期望地被分散，而不聚集。阿立哌唑或化合物(II)的颗粒由此可期望地被分散，无需特别处理，例如超声波处理。
具体实施方式
实施例
以下基于实施例和比较例更详细地描述本发明。但是应当注意，本发明不限于下述描述。
实施例1～2和比较例1～4
按照下述方法，制备以表1示出的含量含有阿立哌唑和硅油的悬浮液。使用通过用纯净水将Dow Corning
Figure BPA00001664355600141
365、35％二甲硅油NF乳液(由Dow Corning Corporation生产)稀释而制备的0.1％或1％硅油乳液作为硅油。使用羧甲基纤维素钠/甘露醇/磷酸二氢钠溶液作为分散介质。阿立哌唑的固体含量被调节为大约10～20重量％。在任何悬浮液中没有发生起泡。
悬浮液的制备方法
按照下文制备含有阿立哌唑(IM Depot)和硅油的水性悬浮液(200mg阿立哌唑/1.1～2mL)。
需要注意的是，根据使用高压均质机的湿式粉碎法制备阿立哌唑悬浮液(参见Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.提交的日本专利申请No.2007-200088)。
将阿立哌唑水合物原料粉末(bulk powder)以20重量％悬浮于分散介质中。溶解于悬浮液中的其他添加剂的浓度为大约0.83重量％羧甲基纤维素钠、大约4.2重量％甘露醇、和大约0.074重量％磷酸二氢钠一水合物。用氢氧化钠水溶液调节pH为大约7。用高剪切旋转均质机(Clearmix；由M Technique Co.，Ltd.生产)对悬浮液进行预粉碎，然后用高压均质机(由Niro生产)于550bar重复湿式粉碎。得到的悬浮液的平均初级粒径为2.0μm。然后将稀释为0.1％或1％的硅油乳液(0.1～1mL)添加至1mL悬浮液中，以获得含有阿立哌唑(IM Depot)和硅油的水性悬浮液。
使用SALD-3000J或SALD-3100激光衍射粒径分析仪(由ShimadzuCorporation生产)测量按照上文所述制备的悬浮液的平均粒径。测量以2.00～0.20i的折射率、使用水作为测量介质在循环腔(circulation cell)中进行。
分别地，用附在粒径分析仪上的超声波发生器对悬浮液进行1分钟的超声波处理，按照上文所述测量经处理的悬浮液的平均粒径。表1显示了测量结果。
表1
Figure BPA00001664355600161
讨论
从表1可以看出，在实施例1和2中，超声波处理之前和之后，阿立哌唑平均粒径差异不大。相对于100重量份阿立哌唑含有0.05重量份硅油的实施例1中差异仅为0.1μm，硅油含量为0.1重量份的实施例2中仅为0.6μm。结果由此证实，阿立哌唑被期望地分散、没有聚集，获得了均匀的悬浮液。
另一方面，在相对于100重量份的阿立哌唑含有0.5重量份硅油的比较例1中，在超声波处理之前，阿立哌唑的平均粒径相对较大，即5.6μm，其在超声波处理之后降低至2.2μm。鉴于超声波处理降低了平均粒径这一事实，可知在比较例1的悬浮液中存在的阿立哌唑发生了聚集，没有特别处理例如超声波处理的话，阿立哌唑无法分散。在含有1～5重量份的硅油的比较例2～4中，在超声波处理之前的阿立哌唑具有非常大的平均粒径，为13.2～23.1μm。超声波处理将平均粒径降低至2.7～10.2μm；但是聚集强到超声波不足以恢复大约2.0μm的原始粒径。这些结果证实，随着硅酮含量增加，聚集变得更为严重。
实施例3和4
从经干燥的、不含硅油的块，通过在下文所述的后续步骤中使其吸收硅油，来制备以表3示出的含量含有阿立哌唑和硅油的实施例3和4的块状组合物。使用用于实施例1中的相同的阿立哌唑和硅油。
块状组合物的制备方法
按照实施例1的方法制备阿立哌唑(IM Depot)水性悬浮液(300mg阿立哌唑/mL)。通过用纯净水将Dow Corning
Figure BPA00001664355600162
365、35％二甲硅烷NF乳液(由Dow Corning Corporation生产)稀释来制备的0.5％或5％硅油乳液被应用至玻璃管内表面(
Figure BPA00001664355600163
14.0x 106mm)。通过在大约300℃下烘烤玻璃管至少10分钟，以蒸发乳液中的水，并且由此获得经硅酮处理的玻璃管。表2示出了每100mm2的硅油量。
通过用甲基异丁酮清洗玻璃管内表面、并且接着通过在下述条件下用Si测量灯、使用原子吸收分光光度计测量溶液，对应用至玻璃内表面的硅油进行定量。
测量波长：251.6nm
干燥：从50℃至80℃，40秒
灰化：1000℃，20秒
原子化：2700℃，5秒
清洁：2800℃，15秒
冷却：17秒
用橡胶塞盖上玻璃管的一端，将阿立哌唑悬浮液(大约1.5mL)放入管中。将含有阿立哌唑悬浮液的玻璃管转移至冻干仪，按照下述循环冻干，以获得块状组合物。
(a)热处理：在保持为大约-40℃的温度下将产物冷冻大约3小时。
(b)初级干燥：在增加的膛压(大约13Pa)和增加的搁板温度(shelftemperature)(大约-5℃)下持续初级干燥至少20小时。
按照上文所述获得的含有大约450mg阿立哌唑的块状组合物保持了与其放入玻璃管时相同的液体水平，并且与玻璃表面接触。因为这使得块状组合物难于取出，用药匙将块状组合物轻柔破碎为若干小块，从玻璃管中取出，放进没有用硅酮处理的小瓶中。添加2mL分散介质(水)之后，用手猛烈振荡小瓶，以制备再悬液。按照实施例1的方法测量得到的悬浮液的平均粒径。通过用甲基异丁基酮萃取再悬液、接着通过用原子吸收分光光度计测量甲基异丁基酮，测量悬浮液中硅酮的量。任一悬浮液中均没有起泡。
使用用于实施例1中的超声波设备对悬浮液进行1分钟超声波处理，并按照上文所述测量经处理的悬浮液的平均粒径。表3显示了测量结果。
实施例5和6
按照下述方法制备以表3示出的含量含有阿立哌唑和硅油的实施例5和6的块状组合物。使用用于实施例1中的相同的阿立哌唑和硅油
块状组合物的制备方法
按照实施例1的方法制备阿立哌唑(IM Depot)水性悬浮液(300mg阿立哌唑/mL)。通过用纯净水将Dow Corning
Figure BPA00001664355600181
365、35％二甲硅烷NF乳液(由Dow Corning Corporation生产)稀释来制备1％的硅油乳液。然后通过将0.2mL硅油乳液(硅油2mg)添加至15mL(阿立哌唑4.5g)或6mL(阿立哌唑1.8g)的阿立哌唑悬浮液中来制备阿立哌唑和硅油水性悬浮液。
将大约1.5mL悬浮液放进未经硅酮处理的玻璃小瓶中，并转移至冻干仪。按照下述循环将悬浮液冻干，以获得块状组合物。
(a)热处理：在保持为大约-40℃的温度下将产物冷冻大约3小时。
(b)初级干燥：在增加的膛压(大约13Pa)和增加的搁板温度(大约-5℃)下持续初级干燥至少20小时。
添加2mL分散介质(水)之后，用手猛烈振荡按上文所述获得的经冻干的块，以获得再悬液。按照实施例1的方法测量得到的悬浮液的平均粒径。任一悬浮液中均没有起泡。
使用用于实施例1中的超声波设备对悬浮液进行1分钟超声波处理，并按照上文所述测量经处理的悬浮液的平均粒径。表3显示了测量结果。
比较例5和6
按照下述方法制备以表3示出的含量含有阿立哌唑和硅油的比较例5的块状组合物。使用用于实施例1中的相同的阿立哌唑和硅油
块状组合物的制备方法
按照实施例1的方法制备阿立哌唑(IM Depot)水性悬浮液(300mg阿立哌唑/mL)。通过用纯净水将Dow Corning
Figure BPA00001664355600182
365、35％二甲硅烷NF乳液(由Dow Corning Corporation生产)稀释来制备1％的硅油乳液。然后通过将1.5mL(阿立哌唑450mg)阿立哌唑悬浮液和0.5mL(硅油5mg)或1mL(硅油10mg)的硅酮乳液添加至未经硅酮处理的玻璃小瓶中来制备阿立哌唑和硅油水性悬浮液。
将玻璃小瓶转移至冻干仪，并按照下述循环将悬浮液冻干，以获得块状组合物。
(a)热处理：在保持为大约-40℃的温度下将产物冷冻大约3小时。
(b)初级干燥：在增加的膛压(大约13Pa)和增加的搁板温度(大约-5℃)下持续初级干燥至少20小时。
添加2mL分散介质(水)之后，用手猛烈振荡按上文所述获得的比较例5的经冻干的块，以获得再悬液。按照实施例1的方法测量得到的悬浮液的平均粒径。任一悬浮液中均没有起泡。添加2mL分散介质(水)之后，用手猛烈振荡按上文所述获得的比较例6的经冻干的块，但是，比较例6的经冻干的块严重聚集，不能再悬。
使用用于实施例1中的超声波设备对比较例5的再悬液进行1分钟超声波处理，并按照上文所述测量经处理的悬浮液的平均粒径。表3显示了测量结果。
表2
  应用的乳液浓度   每100mm2玻璃内表面上的硅酮的量
  5％   11μg
  0.5％   1μg
表3
Figure BPA00001664355600191
*聚集很严重，以至于不能重新分散和测量
讨论
从表3可以看出，在实施例3～6中，阿立哌唑平均粒径在超声波处理之前和之后差异不大。在其中以相对于100重量份的阿立哌唑含有0.01至0.2重量份的硅油的实施例3～6中，差异仅为0.2～1.1μm。结果由此证实，在实施例3～6的悬浮液中阿立哌唑被期望地分散、没有聚集，其中块状组合物分散于分散介质中。
另一方面，在相对于100重量份阿立哌唑含有1.1至2.2重量份的硅油的比较例5和6中，超声波处理之前的阿立哌唑平均粒径非常大，即9.9μm以上，并且超声波处理之前和之后的阿立哌唑平均粒径的差异大至6.6μm。显然，在相对于100重量份阿立哌唑含有2.2重量份硅油的比较例6中，聚集很严重以至于阿立哌唑无法重新分散。
前述结果证实，没有超声波处理等特别的处理时，聚集的阿立哌唑不能分散。此外，通过将实施例3～6与比较例5～6进行比较，可以看出，悬浮液中的阿立哌唑聚集取决于块状组合物中硅油的含量。
实施例7～9和比较例7～10
按照下述方法，制备以表4中示出的含量含有化合物(II)和硅油的悬浮液。使用通过用纯净水将Dow Corning
Figure BPA00001664355600201
365、35％二甲硅油NF乳液(由Dow Corning Corporation生产)稀释而制备的0.1％或1％硅油乳液作为硅油。使用羧甲基纤维素钠/甘露醇/磷酸二氢钠溶液作为分散介质。化合物(II)的固体含量被调节为10～20重量％。在任何悬浮液中均没有发生起泡。
悬浮液的制备方法
按照下文制备含有化合物(II)和硅油的水性悬浮液(200mg化合物(II)/1.1～2mL)。注意，按照与实施例1相同的方式制备化合物(II)悬浮液，但使用高压均质机的粉碎时间缩短。
将化合物(II)原料粉末以20重量％悬浮于分散介质中。使用的分散介质的其他添加剂的浓度与实施例1中所用的分散介质相同，即大约0.83重量％羧甲基纤维素钠、大约4.2重量％甘露醇、和大约0.074重量％磷酸二氢钠单水合物。用氢氧化钠水溶液调节pH为大约7。用高剪切旋转均质机(Clearmix；由M Technique Co.，Ltd.生产)对悬浮液进行预粉碎，然后用高压均质机(由Niro生产)于550bar湿式粉碎。得到的悬浮液的平均初级粒径为5.3μm。然后将稀释为0.1％或1％的硅油乳液(0.1～1mL)添加至1mL悬浮液中，以获得含有化合物(II)和硅油的水性悬浮液。
使用SALD-3000J或SALD-3100激光衍射粒径分析仪(由ShimadzuCorporation生产)测量按照上文所述制备的悬浮液的平均粒径。测量以2.00～0.20i的折射率、使用水作为测量介质在循环腔中进行。
分别地，用附在粒径分析仪上的超声波发生器对悬浮液进行1分钟的超声波处理，按照上文所述测量经处理的悬浮液的平均粒径。表4显示了测量结果。
表4
Figure BPA00001664355600211
讨论
从表4可以看出，在实施例7、8、和9中，化合物(II)的平均粒径在超声波处理之前和之后差异不大。在相对于100重量份化合物(II)含有0.025重量份硅油的实施例7中，差异仅为0.2μm，在硅油含量为0.05重量份的实施例8中仅为0.0μm，在硅油含量为0.1重量份的实施例9中，硅油含量为0.05重量份。结果由此证实，化合物(II)被期望地分散，没有聚集。
另一方面，在相对于100重量份化合物(II)含有0.5重量份硅油的比较例7和含有1重量份硅油的比较例8中，超声波处理之前，化合物(II)平均粒径相对较大，即分别为9.8μm和14.4μm，在超声波处理之后分别降低至6.2μm和6.4μm。因为超声波处理降低了平均粒径，发现比较例7和8的悬浮液中存在的化合物(II)中发生聚集，并且没有超声波处理等特别处理的情况下，化合物(II)不能被分散。在以2.5和5重量份含有硅油的比较例9和10中，在超声波处理之前化合物(II)具有非常大的平均粒径，为19.8μm和15.9μm。超声处理将平均粒径降低至10.0μm和9.5μm。但是，聚集非常严重，以至于超声波处理不足以恢复大约5.3μm的原始粒径。这些结果由此证实，随着硅酮的量增加，聚集变得更为严重。
经冻干的含有化合物(II)的块显示出与使用阿立哌唑的实施例3～6中观察到的结果相同的结果。

Claims (9)

1.一种防止活性成分颗粒在悬浮液中聚集的方法；
所述悬浮液在分散介质中含有活性成分和硅油和/或硅油衍生物；
所述活性成分是选自由阿立哌唑和结构式(II)表示的化合物构成的组中的至少一种：
所述活性成分是平均初级粒径为0.1μm以上且小于200μm的颗粒的形式；
所述方法包括下述步骤：以使得在悬浮液中含有相对于100重量份所述活性成分为0.001至0.2重量份的硅油和/或硅油衍生物的方式，将所述活性成分与硅油和/或硅油衍生物在分散介质中混合。
2.如权利要求1所述的防止活性成分颗粒在悬浮液中聚集的方法，其中，所述活性成分是阿立哌唑。
3.如权利要求1所述的防止活性成分颗粒在悬浮液中聚集的方法，其中，所述活性成分是结构式(II)表示的化合物
4.一种悬浮液，所述悬浮液在分散介质中含有活性成分和硅油和/或硅油衍生物；
所述活性成分是选自由阿立哌唑和结构式(II)表示的化合物构成的组中的至少一种：
Figure FPA00001664355500021
所述活性成分是平均初级粒径为0.1μm以上且小于200μm的颗粒的形式；并且，在悬浮液中含有相对于100重量份所述活性成分为0.001至0.2重量份的硅油和/或硅油衍生物。
5.如权利要求4所述的悬浮液，其中，所述活性成分是阿立哌唑。
6.如权利要求4所述的悬浮液，其中，所述活性成分是结构式(II)表示的化合物：
Figure FPA00001664355500022
7.一种块状组合物，包含活性成分和硅油和/或硅油衍生物；
所述活性成分是选自由阿立哌唑和结构式(II)表示的化合物构成的组中的至少一种：
Figure FPA00001664355500023
所述活性成分是平均初级粒径为0.1μm以上且小于200μm的颗粒的形式；并且，在块状组合物中含有相对于100重量份所述活性成分为0.001至0.2重量份的硅油和/或硅油衍生物。
8.如权利要求7所述的块状组合物，其中，所述活性成分是阿立哌唑。
9.如权利要求7所述的块状组合物，其中，所述活性成分是结构式(II)表示的化合物
Figure FPA00001664355500031
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