WO2021124793A1

WO2021124793A1 - 凝集防止剤ならびにそれを用いた医薬組成物および医療用デバイス

Info

Publication number: WO2021124793A1
Application number: PCT/JP2020/043297
Authority: WO
Inventors: 瑞乃藤田; 美友紀守谷; 慎吉佐藤; 稔初鹿
Original assignee: ニプロ株式会社
Priority date: 2019-12-16
Filing date: 2020-11-19
Publication date: 2021-06-24
Also published as: JPWO2021124793A1; EP4079325A1; CN114786724A; US20230041642A1

Abstract

本発明の凝集防止剤は、凝集防止成分として、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、および３０００～１３０００の平均分子量を有するポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１種を含有する。本発明によれば、内壁がシリコーンオイル類で処理された容器内で、水難溶性の薬剤がシリコーンオイル類により凝集することを防止できる。

Description

凝集防止剤ならびにそれを用いた医薬組成物および医療用デバイス

　本発明は、凝集防止剤ならびにそれを用いた医薬組成物および医療用デバイスに関する。

　統合失調症の治療に使用されるアリピプラゾール水和物などの水難溶性の薬剤を注射剤として投与する場合、あらかじめ薬剤を水中に分散させた水性懸濁液の形態としておき、これをそのまま患者に注射するか、あるいは、粉末状やケーキ状といった固形物（凍結乾燥物など）の形態とし、これを用時に水に懸濁させた状態として患者に注射する。ここで、水性懸濁液や固形物（凍結乾燥物など）は、バイアルに収容されるか、あるいは、ダブルチャンバーシリンジ等の所謂プレフィルドシリンジに収容されて、保管、流通する。バイアルに収容される場合には、用時に、汎用されているシリンジを用いて抜き出して患者に投与される。

　ところで、上記プレフィルドシリンジや汎用シリンジではシリンジ内の摺動性を向上させるために、シリンジの内壁にシリコーン処理（具体的にはシリコーンオイル、シリコーンオイル誘導体などのシリコーンオイル類が塗布）が施されている。また、バイアルにも、撥水性を高める等の目的で内壁にシリコーン処理が施されることがある。

　しかし、このようにシリンジ（プレフィルドシリンジ、汎用シリンジ）の内壁やバイアルの内壁にシリコーンオイル類が存在していると、その中に収容された水性懸濁液や凍結乾燥物にシリコーンオイル類が混入することがある。そして、シリコーンオイル類が混入すると、それを水系分散媒で再懸濁させた場合に懸濁液中で水難溶性の薬剤が凝集し、再懸濁液中に存在する薬剤の粒径が増大することが指摘されている。このように粒径が増大した薬剤は、薬剤自体（すなわち、シリコーンオイル類が混入する前の状態の薬剤）とは異なる溶解プロファイルを示すため、徐放性の変動など、水難溶性の薬剤の薬効に影響を与えるとともに、注射剤として使用する際のデバイス内の目詰まりや、粒径の増大による患者の注射部位の物理的刺激などを引き起こすことになりかねない。

　これに対し、特許文献１では、上記プレフィルドシリンジ（医療用デバイス）に収容する薬物ケーキの形状を工夫することにより当該ケーキがシリンジ内面と接触することを回避し、シリコーンオイルによるアリピプラゾールの凝集を抑制することが提案されている。また、特許文献２では、使用するアリピプラゾールに対するシリコーンオイル量を所定の範囲に調節することにより、シリコーンオイルによるアリピプラゾールの凝集を抑制することが提案されている。これら技術はいずれも、シリコーンオイル類の混入量を低減させることによってアリピプラゾールの凝集を抑制しようとするものである。

　しかし、上記技術を用いたとしても、シリコーンオイル類の混入は完全には避けられず、未だ水難溶性の薬剤を懸濁させる際の凝集を十分に抑制し得るとは言い難い。当該水難溶性の薬剤の懸濁液中の凝集を防ぐためのさらなる技術開発が所望されている。

特許第５９８０２１５号公報特許第５５７５２６９号公報

　本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、シリコーンオイル類の存在下で保存された水難溶性の薬剤を水系分散媒に対して適切に懸濁させ、かつ当該薬剤の凝集を防止することのできる、凝集防止剤およびそれを用いた医薬組成物および医療用デバイスを提供することにある。

　本発明は、水難溶性の薬剤がシリコーンオイル類により凝集することを防止するための凝集防止剤であって、
　凝集防止成分として、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、および３０００～１３０００の平均分子量を有するポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１種を含有する、凝集防止剤である。

　本発明はまた、水難溶性の薬剤および上記凝集防止剤をシリコーンオイル類の存在下で含有する、医薬組成物である。

　本発明の医薬組成物の１つの実施形態では、上記凝集防止剤が、上記凝集防止成分を上記薬剤１００質量部に対して２質量部～４０質量部の割合で含有する。

　本発明の医薬組成物の１つの実施形態では、上記シリコーンオイル類が、内壁がシリコーンオイル類で処理された容器の該内壁に由来するものである。

　１つの実施形態では、本発明の医薬組成物は凍結乾燥により得られたものである。

　本発明はまた、内壁がシリコーンオイル類で処理された容器を備える医療用デバイスであって、
　該容器内に、水難溶性の薬剤および請求項１に記載の凝集防止剤を含有する医薬組成物が収容されている、医療用デバイスである。

　１つの実施形態では、本発明の医療用デバイスはプレフィルドシリンジの形態を有する。

　本発明の医療用デバイスの１つの実施形態では、上記凝集防止剤が、上記凝集防止成分を上記薬剤１００質量部に対して２質量部～４０質量部の割合で含有する。

　本発明によれば、医療デバイスを構成する容器の内壁にシリコーンオイル類が付与されていたとしても、当該容器内で保存される水難溶性の薬剤について、水系分散媒への懸濁の際に凝集して粒径が増大することを回避することができる。これにより、使用する水難溶性の薬剤自体の溶解プロファイルは、シリコーンオイル類と接触していない時の薬剤の溶解プロファイルから大きく外れることはなく略同様の徐放性や薬効を得ることができる。

　以下、本発明について詳述する。

（１）凝集防止剤
　本発明の凝集防止剤は、水難溶性の薬剤がシリコーンオイル類により凝集することを防止するために使用される組成物である。

（シリコーンオイル類）
　本明細書中に用いられる用語「シリコーンオイル類」とは、医薬用途において使用可能なシリコーンオイルおよびシリコーンオイル誘導体、ならびにそれらの組み合わせを包含していう。シリコーンオイルのより具体的な例としては、ジメチルポリシロキサンが挙げられる。シリコーンオイル誘導体のより具体的な例としては、シリコーンの側鎖および／または末端の一部が、例えばポリオキシアルキレン基またはビニル基に置換されたものが挙げられる。

　シリコーンオイル類を構成するシリコーンの平均分子量は、必ずしも限定はされないが、好ましくは１０～１００，０００,０００、より好ましくは１００～１０，０００，０００、さらに好ましくは２００～１０，０００である。

（水難溶性の薬剤）
　本明細書中に用いられる用語「水難溶性の薬剤」は、日本薬局方に規定される「やや溶けにくい」、「溶けにくい」、「極めて溶けにくい」または「ほとんど溶けない」に分類される薬剤を包含していう。より具体的には、「水難溶性の薬剤」は、例えば、溶質（薬剤）１ｇまたは１ｍＬを溶媒（水）中に添加して２０±５℃で５分毎に強く３０秒間振り混ぜた際に３０分以内に溶解する場合の溶媒（水）の量が３０ｍＬ以上１００ｍＬ未満である薬剤、１００ｍＬ以上１０００ｍＬ未満である薬剤、１０００ｍＬ以上１００００ｍＬ未満である薬剤、および１００００ｍＬ以上である薬剤を包含する。

　水難溶性の薬剤としては、必ずしも限定されないが、例えば、アリピプラゾール、カンデサルタン、エゼチミブ、アトルバスタチン、トルバプタン、ソラフェニブ、パクリタキセル、アドリアマイシン、カンプトテシン、シスプラスチン、ダウノマイシン、ピノルビン、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、エトポシド、ゲフィチニブ、塩酸イリノテカン、塩酸トポテカン、ドセタキソール、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、酒石酸ビノレルビン、ブスルファン、カルボコン、チオテパ、シクロホスファミド、メルファラン、リン酸エストラムスチンナトリウム、塩酸メクロレタミンオキシド、イホスファミド、ラニムスチン、塩酸ニムスチン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、ジノスタチンスチマラート、アクチノマイシンＤ、塩酸アクラルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸イダルビシン、塩酸アムルビシン、塩酸ダウノルビシン、ピラルビシン、塩酸エピルビシン、バルルビシン、メルカプトプリン、リン酸フルダラビン、クラドリビン、フルオロウラシル、テガフール、シタラビン、塩酸ゲムシタビン、シタラビンオクホスファート、カペシタビン、レンチナン、オキサリプラチンド、キシフルリジン、カルモフール、エノシタビン、ネダプラチン、カルボプラチン、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、ビカルタミド、フルタミド、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、トレチノイン、ペントスタチン、Ｌ－アスパラギナーゼ、ダカルバジン、塩酸プロカルバジン、塩酸ミトキサントロン、ソブゾキサン、トラスツズマブ、リツキシマブ、メシル酸イマチニブ、５－フルオロ－２’－デオキシウリジン、アスクレ、カルボクリン、キノレスパン、クレスチン、ピシバニール、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、酢酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、吉草酸プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、酢酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、フルオシノニド、酢酸デキサメタゾン、吉草酸べタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、アスピリン、サリチル酸、アセトアミノフェン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、メフェナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ジクロフェナック、ケトプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、フェンプロフェン、ブフェキサマック、ピロキシカム、オキシフェンブタゾン、メピリゾール、イブプロフェンピコノール、クリダナク、フェニルブタゾン、ナプロキセン、グリチルリチン、グリチルレチン酸、アズレン、カンフル、チモール、l－メントール、トルフェナム酸、サザピリン、アルクロフエナク、ジクロフェナク、スプロフェン、ロキソプロフェン、アセメタシン、メチアジン酸、プロチジン酸、スリンダク、プラノプロフエン、フェンチアザク、ジフルニサル、チアプロフエン酸、オキサプロジン、フェルビナク、ブフェキサマク、塩酸ジプカイン、アミノ安息香酸エチル、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸テトラカイン、塩酸リドカイン、テーカイン、ベンジルアルコール、塩酸プラモキシン、塩酸カタカイン、塩酸ブタニカイン、塩酸ピペロカイン、クロロブタノール、バルビタール、アモバルビタール、アモバルビタールナトリウム、フェノバルビタール、フエノバルビタールナトリウム、セコバルビタールナトリウム、ペントバルビ夕ールカルシウム、ヘキソバルビタール、トリクロフォス、ブロムワレリル尿素、グルテチミド、メタカロン、ペルラピン、ニトラゼパム、エスタゾラム、塩酸フルラゼパム、フルニトラゼパム、エスタゾラム、クロラムフェニコール、セフメタゾール、バシトラシン、ペニシリン、セファレキシン、テトラサイクリン、ストレプトマイシン、ナイスタチン、エリスロマイシン、硫酸フラジオマイシン、トルナフテート、酢酸トコフェロール、ニコチン酸ベンジルエステル、トラゾリン、ベラパミル、カフェイン、シクランデレート、アセチルコリン、ニコチン酸トコフェロール、ニフェジピン、ジピリダモル、プレニルアミンラクテート、エフロキセート、フェニトイン、フェナセミド、エチルフェナセミド、エトトイン、プリミドン、フエンサクシミド、ニトラゼバン、クロナゼバン、カルバマゼピン、クロゾバゾン、フェノプロパメート、ジフェンヒドラミン、メタキジン、ジゴキシン、ジゴトキシン、コビデカレノン、フェニトイン、ジソピラミド、ポリチアジド、スピロノラクトン、クロルタリドン、デセルピジン、メプタメ、レセルビン、メプタメート、プロスタグランジンＦ２αダナゾール、メピチオスタン、ならびにこれらの薬事上許容されうる塩、水和物、および誘導体が挙げられる。

（凝集防止成分）
　本発明の凝集防止剤は、凝集防止成分を含有する。凝集防止成分の例としては、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、および３０００～１３０００の平均分子量を有するポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

　ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、ポリオキシエチレンソルビタンと長鎖脂肪酸（例えば、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸等）とのエステル反応により得られ、ポリソルベートとも呼ばれる。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの具体的な例としては、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ２０）、ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ４０）、ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリソルベート８５（Ｔｗｅｅｎ８５）、およびポリソルベート１２０、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

　３０００～１３０００の平均分子量を有するポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールは、プルロニック（登録商標）型のポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールであり、好ましくは５５００～１２５００の平均分子量を有するポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールである。このようなポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの具体的な例としては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール等が挙げられる。

　なお、本明細書におけるポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールの平均分子量は、重量平均分子量を意味するものであり、例えば、ＧＰＣ（ゲル浸透クロマトグラフィー）によって測定されるものである。

（その他の成分）
　本発明の凝集防止剤は、上記凝集防止成分のみからなることが好ましいが、本発明の効果を損なわない範囲で、上記凝集防止成分以外の他の成分を含有していてもよい。他の成分としては、特に制限はなく、公知の添加剤を用いることができる。他の成分を含有する場合、本発明の凝集防止剤における上記凝集防止成分の含有率は５０質量％以上が好ましく、８０質量％以上がさらに好ましく、９０質量％以上がより好ましい。

　本発明の凝集防止剤は、例えば、水難溶性の薬剤と混合された医薬組成物の形態に調製され、内壁がシリコーンオイル類で処理された容器内に収容され、シリコーンオイル類の存在下における薬剤の凝集を防止する。

（２）医薬組成物
　本発明の医薬組成物は、上記水難溶性の薬剤および凝集防止剤をシリコーンオイル類の存在下で含有する。ここで、本明細書中で用いられる用語「シリコーンオイル類の存在下」とは、シリコーンオイル類が上記水難溶性の薬剤および凝集防止剤と完全または部分的に混合した状態、およびシリコーンオイル類が上記水難溶性の薬剤および凝集防止剤との混合には至っていないものの、当該水難溶性の薬剤および凝集防止剤と少なくとも接触した状態のいずれをも包含して言う。

　本発明の医薬組成物におけるシリコーンオイル類は、内壁がシリコーンオイル類で処理された容器の該内壁に由来するものであることが好ましい。ここで、本明細書中に用いられる用語「内壁がシリコーンオイル類で処理された」とは、容器の内壁（内側表面）にシリコーンオイル類が付与されている状態を指して言う。例えば、容器がシリンジである場合には、シリンジ（シリンジ筒および押子）の内壁に所定量のシリコーンオイル類が付与されており、シリコーンオイル類は、シリンジ筒内を摺動する押子およびその先端部に配置されたストッパ（密封栓）の潤滑剤として機能し得る。容器がバイアルである場合には、内壁にシリコーンオイル類が付与されていることにより、バイアル内に充填された内容物（例えば薬液）を外部に排出する際にバイアル内に残存する可能性を低減することができる。すなわち、そのような残存を考慮して、バイアル内に充填する医薬組成物の量を予め設定する必要性から解放され得る。

　容器の内壁に付与されるシリコーンオイル類の量は必ずしも限定されない。例えば容器がシリンジである場合は当該シリンジの摺動性を保持するために十分な量である。あるいは、例えば容器がバイアルである場合は当該バイアル内の内容物の効率的な排出を可能にする量である。

　本発明の医薬組成物は、水難溶性の薬剤と凝集防止剤とが共存して含有されていることにより、たとえシリコーンオイル類がこれらを収容する容器の内壁に付与され、これらと混合または接触していたとしても、このような医薬組成物を後述の水系分散媒に懸濁させた際の当該水難溶性の薬剤の凝集を防止することができる。

　本発明の医薬組成物において、凝集防止剤は、凝集防止成分が上記水難溶性の薬剤１００質量部に対して２質量部～４０質量部の割合となるように含有されていることが好ましい。より好ましくは、凝集防止成分が上記水難溶性の薬剤１００質量部に対して３質量部～３０質量部となるように凝集防止剤を含有させるのがよい。凝集防止成分の含有量が、水難溶性の薬剤１００質量部に対して２質量部以上であると、シリコーンオイル類の存在下においても、水系分散媒中での水難溶性の薬剤の凝集を効率よく抑制することができる。凝集防止成分の含有量が、水難溶性の薬剤１００質量部に対して４０質量部以下であると、多すぎる凝集防止成分の影響で水難溶性の薬剤の一部が溶解し、その結果、薬剤の溶出性が変化してしまうことを回避できる。

　あるいは、凝集防止成分の含有量は、医薬組成物中に存在するシリコーンオイル類の量に基づいて設定されてもよい。１つの実施形態では、凝集防止成分の含有量は、シリコーンオイル類１質量部に対して、好ましくは０．４質量部～５００質量部、より好ましくは１．０質量部～５０質量部である。凝集防止成分の含有量が、シリコーンオイル類１質量部に対して０．４質量部以上であると、シリコーンオイル類の存在下においても、水系分散媒中での水難溶性の薬剤の凝集を効率よく抑制することができる。凝集防止成分の含有量が、シリコーンオイル類１質量部に対して５００質量部以下であると、多すぎる凝集防止成分の影響で水難溶性の薬剤の一部が溶解し、その結果、薬剤の溶出性が変化してしまうことを回避できる。

　医薬組成物中に存在するシリコーンオイル類が、医薬組成物を収容する容器の内壁に塗布されたシリコーンオイル類に由来する場合、実際には容器内壁に塗布されているシリコーンオイル類の全てが医薬組成物に混入する訳ではないが、医薬組成物中に存在するシリコーンオイル類の量は、容器内壁に塗布されたシリコーンオイル類の全てが医薬組成物中に混入して存在するものと仮定し、凝集防止成分の含有量を設定すればよい。

　なお、医薬組成物中に存在するシリコーンオイル類の量は、シリコーンオイル類を適当な溶媒（例えば、メチルイソブチルケトン）で抽出し、例えば誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）発光分光分析や原子吸光分析で定量することにより、測定できる。

（その他の添加剤）
　本発明の医薬組成物は、上記水難溶性の薬剤および凝集防止剤以外にその他の添加剤が含有されていてもよい。

　その他の添加剤としては、必ずしも限定されないが、例えば他の懸濁化剤、賦形剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、および滑沢剤ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

　他の懸濁化剤の例としては、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、レシチン、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリエチレングリコール類、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオキシエチレンステアレート、コロイダル二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶性セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、ポロキサミン、および荷電リン脂質、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

　賦形剤の例としては、マンニトール、スクロース、マルトース、キシリトール、グルコース、スターチ、およびソルビトール、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

　緩衝剤の例としては、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸カリウム、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（Ｔｒｉｓ）、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。

　ｐＨ調整剤の例としては、塩基性ｐＨ調整剤が用いられる。酸性ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、酢酸などの酸性ｐＨ調整剤；ならびに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどの塩基性ｐＨ調整剤；が挙げられる。

　滑沢剤の例としては、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、軽質無水ケイ酸、硬化油、グリセリン脂肪酸エステル、およびタルク、それらの組合せが挙げられる。

　上記その他の添加剤は、上記水難溶性の薬剤の薬効および上記凝集防止剤による本発明の効果を阻害しない範囲において適切な添加量が当業者によって選択され得る。

（形状・状態）
　本発明の医薬組成物は、上記各成分を含有するものであれば、その形状や状態は問わない。例えば、上記各成分を水系分散媒に溶解または分散させた懸濁液を凍結乾燥して得られた固形状態の凍結乾燥体であってもよいし、各成分を水系分散媒中に懸濁させた液体状態の懸濁体であってもよい。好ましくは、本発明の医薬組成物は、凍結乾燥により得られたものである。

（３）医療用デバイス
　本発明の医療用デバイスは、内壁がシリコーンオイル類で処理された容器を備える。

　本発明の医療用デバイスを構成する容器は、例えば外部から密閉可能なものである。容器の例としてはプレフィルドシリンジおよびバイアルが挙げられ、好ましくはプレフィルドシリンジがよい。プレフィルドシリンジの具体的な例としては、１つのシリンジ筒および１つの押子から構成されるシングルチャンバーシリンジ、ならびに内容物を複数の隔室（チャンバー）に分離した状態で収容するシリンジ（例えば、２つの隔室を有するダブルチャンバーシリンジ）が挙げられる。

　本発明の医療用デバイスがプレフィルドシリンジを容器とする場合、少なくとも水難溶性の薬剤を含む固形物を１つの隔室に収容し、かつ水系分散媒を他の隔室に収容するダブルチャンバーシリンジの形態を有することが好ましい。このとき、上記凝集防止剤および必要に応じて医薬組成物に含有される上記その他の添加剤は、固形物に含有されていてもよいし、水系分散媒に含有されていてもよい。

　このようなダブルチャンバーシリンジの形態の医療用デバイスであれば、使用されるまでの間は、水難溶性の薬剤が固形物の状態で保存されるので、薬剤の安定性を保つことができ、使用時に固形物に水系分散媒を加えて懸濁させる際には、水系分散媒があらかじめ収容されているため、利便性が高い。そして、このような構成によれば、懸濁時において水難溶性の薬剤と凝集防止剤とが共存する状態が保持されるので、シリンジの内壁に摺動性を高めるためのシリコーンオイル類が付与されていることで懸濁液にシリコーンオイル類が混入（存在）したとしても、水難溶性の薬剤が懸濁液中で凝集することを防止できる。それにより、使用する水難溶性の薬剤自体の溶解プロファイルは、シリコーンオイル類と接触していない時の薬剤の溶解プロファイルから大きく外れることはなく、略同様の徐放性や薬効を得ることができる。また、デバイス内の目詰まりや粒径の増大による患者の注射部位の物理的刺激などの懸念からも解放される。

　本発明の医療用デバイスを構成する容器の材質は、特に限定されるものではなく、例えば、ガラス；オレフィン系樹脂（ポリエチレン、ポリプロピレンなど）、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）のような熱可塑性樹脂；が挙げられる。

　水系分散媒は、水または水とエタノールとの混合媒体である。通常は、水系分散媒として水（注射用水）が用いられる。なお、水系分散媒には、上記のように、凝集防止剤やその他の添加剤（中でも、他の懸濁化剤および／またはｐＨ調整剤）を含有させることができる。

　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

　全ての実施例および比較例では、それぞれ以下に記載の手順で試験懸濁液を作製し、得られた懸濁液に含まれる粒子の体積平均粒子径を測定した。この点について予め以下のように付言する。

　この手順は、本発明の医療用デバイスを使用する際に想定される、水難溶性の薬剤と凝集防止剤とをシリコーンオイル類の付与された容器内に収容し、その後水系分散媒に懸濁させるものとは異なっているかのように見える。しかし、シリコーンオイル類の存在下で水難溶性の薬剤を水系分散媒に懸濁させる点で両者は共通する。このことから、以下の手順は、本発明の医療用デバイスにて想定されるような水難溶性の薬剤を懸濁する際の実施例またはそれに対応する比較例と同一視して評価することができる。

　各実施例、比較例および参考例で得られた試験懸濁液に含まれる粒子の体積平均粒子径は、以下の方法で測定した。すなわち、得られた試験懸濁液を５分間室温で静置した後、レーザー回折／散乱式粒子径分布測定装置（堀場製作所製（ＬＡ－９５０））を用いて（循環セルおよび測定用媒体として水を使用した）当該試験懸濁液（ａ）に含まれる粒子の粒度（体積平均粒子径）を測定した（この結果を「超音波処理前（ａ）」と称す。）。次いで、この試験懸濁液（ａ）を同粒度分布測定装置に付属する超音波発生装置を用いて１分間超音波処理し、当該超音波処理後の試験懸濁液（ｂ）に含まれる粒子の粒度を同様に測定した（この結果を「超音波処理後（ｂ）」と称す。）。

（実施例１：アリピプラゾールを含む試験懸濁液）
（実施例１－１－１：ポリオキシエチレンセチルエーテルを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　精製水に、水難溶性の薬剤としてアリピプラゾール水和物と、カルボキシメチルセルロースナトリウム、マンニトール、およびリン酸二水素ナトリウム１水和物とを下記濃度となるように添加して、アリピプラゾール懸濁液を調製した。
・アリピプラゾール水和物：３０質量％（無水物として）
・カルボキシメチルセルロースナトリウム：約１．２４８質量％
・マンニトール：約６．２４質量％
・リン酸二水素ナトリウム１水和物：約０．１１１質量％

　このアリピプラゾール懸濁液１ｇに、凝集防止剤としてポリオキシエチレンセチルエーテルを、当該懸濁液に含まれるアリピプラゾール１００質量部に対して４質量部に相当する量だけ添加して攪拌した。この懸濁液に、１％シリコーンオイルエマルション（ＤｕＰｏｎｔ社製Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）３６５，３５％Ｄｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ　ＮＦ　Ｅｌｕｓｉｏｎ；以下、単に「１％シリコーンオイルエマルション」と略す）を、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがアリピプラゾール１００質量部に対して０．０５質量部となるように添加し、攪拌して試験懸濁液（Ｅ１－１－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表１に示す。

（実施例１－１－２～１－１－７：ポリオキシエチレンセチルエーテルを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例１－１－１で得られた試験懸濁液（Ｅ１－１－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがアリピプラゾール１００質量部に対して表１に示す量となるようにそれぞれ添加して試験懸濁液（Ｅ１－１－２）～（Ｅ１－１－７）を調製し、当該試験懸濁液（Ｅ１－１－２）～（Ｅ１－１－７）を得た。各試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表１に示す。

（参考例１－１：ポリオキシエチレンセチルエーテルを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は実施例１－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｒ１－１）を調製し、当該試験懸濁液（Ｒ１－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表１に示す。

（実施例１－２－１：ポリオキシエチレンセチルエーテルを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例１－１－１で調製したアリピプラゾール懸濁液１ｇに、凝集防止剤としてポリオキシエチレンセチルエーテルを、当該懸濁液に含まれるアリピプラゾール１００質量部に対して２０質量部に相当する量だけ添加したこと以外は、実施例１－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｅ１－２－１）を調製し、当該試験懸濁液（Ｅ１－２－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表２に示す。

（実施例１－２－２～１－２－７：ポリオキシエチレンセチルエーテルを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例１－２－１で得られた試験懸濁液（Ｅ１－２－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがアリピプラゾール１００質量部に対して表２に示す量となるようにそれぞれ添加し、撹拌して試験懸濁液（Ｅ１－２－２）～（Ｅ１－２－７）を得た。各試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表２に示す。

（参考例１－２：ポリオキシエチレンセチルエーテルを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は実施例１－２－１と同様にして試験懸濁液（Ｒ１－２）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表２に示す。

（実施例１－３－１：ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例１－１－１で調製したアリピプラゾール懸濁液１ｇに、凝集防止剤としてポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（平均分子量８９０５）を、当該懸濁液に含まれるアリピプラゾール１００質量部に対して４質量部に相当する量だけ添加したこと以外は実施例１－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｅ１－３－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表３に示す。

（実施例１－３－２～１－３－７：ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例１－３－１で得られた試験懸濁液（Ｅ１－３－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがアリピプラゾール１００質量部に対して表３に示す量となるようにそれぞれ添加し、撹拌して試験懸濁液（Ｅ１－３－２）～（Ｅ１－３－７）を得た。各試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表３に示す。

（参考例１－３：ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は実施例１－３－１と同様にして試験懸濁液（Ｒ１－３）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表３に示す。

（実施例１－４－１：ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例１－１－１で調製したアリピプラゾール懸濁液１ｇに、凝集防止剤としてポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（平均分子量８９０５）を、当該懸濁液に含まれるアリピプラゾール１００質量部に対して２０質量部に相当する量だけ添加したこと以外は実施例１－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｅ１－４－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表４に示す。

（実施例１－４－２～１－４－７：ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例１－４－１で得られた試験懸濁液（Ｅ１－４－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがアリピプラゾール１００質量部に対して表４に示す量となるようにそれぞれ添加し、撹拌して試験懸濁液（Ｅ１－４－２）～（Ｅ１－４－７）を得た。各試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表４に示す。

（参考例１－４：ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は実施例１－４－１と同様にして試験懸濁液（Ｒ１－４）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表４に示す。

（実施例１－５－１：ポリソルベート２０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例１－１－１で調製したアリピプラゾール懸濁液１ｇに、凝集防止剤としてポリソルベート２０を、当該懸濁液に含まれるアリピプラゾール１００質量部に対して４質量部に相当する量だけ添加したこと以外は実施例１－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｅ１－５－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表５に示す。

（実施例１－５－２～１－５－７：ポリソルベート２０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例１－５－１で得られた試験懸濁液（Ｅ１－５－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがアリピプラゾール１００質量部に対して表５に示す量となるようにそれぞれ添加し、撹拌して試験懸濁液（Ｅ１－５－２）～（Ｅ１－５－７）を得た。各試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表５に示す。

（参考例１－５：ポリソルベート２０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は実施例１－５－１と同様にして試験懸濁液（Ｒ１－５）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表５に示す。

（実施例１－６－１：ポリソルベート２０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例１－１－１で調製したアリピプラゾール懸濁液１ｇに、凝集防止剤としてポリソルベート２０を、当該懸濁液に含まれるアリピプラゾール１００質量部に対して２０質量部に相当する量だけ添加したこと以外は実施例１－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｅ１－６－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表６に示す。

（実施例１－６－２～１－６－７：ポリソルベート２０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例１－６－１で得られた試験懸濁液（Ｅ１－６－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがアリピプラゾール１００質量部に対して表６に示す量となるようにそれぞれ添加し、撹拌して試験懸濁液（Ｅ１－６－２）～（Ｅ１－６－７）を得た。各試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表６に示す。

（参考例１－６：ポリソルベート２０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は実施例１－６－１と同様にして試験懸濁液（Ｒ１－６）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表６に示す。

（実施例１－７－１：ポリソルベート８０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例１－１－１で調製したアリピプラゾール懸濁液１ｇに、凝集防止剤としてポリソルベート８０を、当該懸濁液に含まれるアリピプラゾール１００質量部に対して４質量部に相当する量だけ添加したこと以外は実施例１－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｅ１－７－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表７に示す。

（実施例１－７－２～１－７－７：ポリソルベート８０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例１－７－１で得られた試験懸濁液（Ｅ１－７－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがアリピプラゾール１００質量部に対して表７に示す量となるようにそれぞれ添加し、撹拌して試験懸濁液（Ｅ１－７－２）～（Ｅ１－７－７）を得た。各試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表７に示す。

（参考例１－７：ポリソルベート８０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は実施例１－７－１と同様にして試験懸濁液（Ｒ１－７）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表７に示す。

（実施例１－８－１：ポリソルベート８０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例１－１－１で調製したアリピプラゾール懸濁液１ｇに、凝集防止剤としてポリソルベート８０を、当該懸濁液に含まれるアリピプラゾール１００質量部に対して２０質量部に相当する量だけ添加したこと以外は実施例１－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｅ１－８－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表８に示す。

（実施例１－８－２～１－８－７：ポリソルベート８０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例１－８－１で得られた試験懸濁液（Ｅ１－８－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがアリピプラゾール１００質量部に対して表８に示す量となるようにそれぞれ添加し、撹拌して試験懸濁液（Ｅ１－８－２）～（Ｅ１－８－７）を得た。各試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表８に示す。

（参考例１－８：ポリソルベート８０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は実施例１－８－１と同様にして試験懸濁液（Ｒ１－８）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表８に示す。

（比較例１－１－１：凝集防止剤を含まない試験懸濁液（ブランク）の作製と評価）
　実施例１－１－１で調製したアリピプラゾール懸濁液１ｇに、凝集防止剤を添加しなかったこと以外は実施例１－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｃ１－１－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表９に示す。

（比較例１－１－２～１－１－７：凝集防止剤を含まない試験懸濁液（ブランク）の作製と評価）
　比較例１－１－１で得られた試験懸濁液（Ｃ１－１－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがアリピプラゾール１００質量部に対して表９に示す量となるようにそれぞれ添加し、撹拌して試験懸濁液（Ｃ１－１－２）～（Ｃ１－１－７）を得た。各試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表９に示す。

（比較参考例１－１：凝集防止剤を含まない試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は比較例１－１－１と同様にして試験懸濁液（ＣＲ１－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表９に示す。

（比較例１－２－１：ラウリル硫酸ナトリウムを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例１－１－１で調製したアリピプラゾール懸濁液１ｇに、凝集防止剤の代わりにラウリル硫酸ナトリウムを、当該懸濁液に含まれるアリピプラゾール１００質量部に対して２０質量部に相当する量だけ添加したこと以外は実施例１－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｃ１－２－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表１０に示す。

（比較参考例１－２：ラウリル硫酸ナトリウムを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は比較例１－２－１と同様にして試験懸濁液（ＣＲ１－２）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表１０に示す。

（比較例１－３－１：ラウロイルサルコシンナトリウムを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例１－１－１で調製したアリピプラゾール懸濁液１ｇに、凝集防止剤の代わりにラウロイルサルコシンナトリウムを、当該懸濁液に含まれるアリピプラゾール１００質量部に対して２０質量部に相当する量だけ添加したこと以外は実施例１－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｃ１－３－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表１１に示す。

（比較例１－３－２～１－３－７：ラウロイルサルコシンナトリウムを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　比較例１－３－１で得られた試験懸濁液（Ｃ１－３－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがアリピプラゾール１００質量部に対して表１１に示す量となるようにそれぞれ添加し、攪拌して試験懸濁液（Ｃ１－３－２）～（Ｃ１－３－７）を得た。各試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表１１に示す。

（比較参考例１－３：ラウロイルサルコシンナトリウムを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は比較例１－３－１と同様にして試験懸濁液（ＣＲ１－３）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表１１に示す。

（比較例１－４－１：ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコールを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例１－１－１で調製したアリピプラゾール懸濁液１ｇに、凝集防止剤の代わりにポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（平均分子量約２０００（３０００未満））を、当該懸濁液に含まれるアリピプラゾール１００質量部に対して４質量部に相当する量だけ添加し、かつ１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は実施例１－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｃ１－４－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表１２に示す。なお、試験懸濁液（Ｃ１－４－１）は、流動性が失われ、最終的に固化した。

（比較例１－５－１：マクロゴール４００を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例１－１－１で調製したアリピプラゾール懸濁液１ｇに、凝集防止剤の代わりにマクロゴール４００を、当該懸濁液に含まれるアリピプラゾール１００質量部に対して４質量部に相当する量だけ添加し、かつ１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は実施例１－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｃ１－５－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表１３に示す。なお、試験懸濁液（Ｃ１－５－１）は、流動性が失われ、最終的に固化した。

（比較例１－６－１：マクロゴール４００を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例１－１－１で調製したアリピプラゾール懸濁液１ｇに、凝集防止剤の代わりにマクロゴール４００を、当該懸濁液に含まれるアリピプラゾール１００質量部に対して２０質量部に相当する量だけ添加し、かつ１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は実施例１－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｃ１－６－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表１４示す。なお、試験懸濁液（Ｃ１－６－１）は、流動性が失われ、最終的に固化した。

　上記表１～１４を通じて明らかなように、上記各実施例で作製された試験懸濁液は、シリコーンオイルが含有されていたにも関わらず、凝集防止剤によってアリピプラゾールの凝集を適切に防止できたことがわかる。

（実施例２：エゼチミブを含む試験懸濁液）
（実施例２－１－１：ポリオキシエチレンセチルエーテルを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　精製水に、水難溶性の薬剤としてエゼチミブと、カルボキシメチルセルロースナトリウム、マンニトール、およびリン酸二水素ナトリウム１水和物とを下記濃度となるように添加して、エゼチミブ懸濁液を調製した。
・エゼチミブ：３０質量％
・カルボキシメチルセルロースナトリウム：約１．２４８質量％
・マンニトール：約６．２４質量％
・リン酸二水素ナトリウム１水和物：約０．１１１質量％

　このエゼチミブ懸濁液１ｇに、凝集防止剤としてポリオキシエチレンセチルエーテルを、当該懸濁液に含まれるエゼチミブ１００質量部に対して４質量部に相当する量だけ添加して攪拌した。この懸濁液に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがエゼチミブ１００質量部に対して０．５質量部となるように添加し、攪拌して試験懸濁液（Ｅ２－１－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表１５に示す。

（実施例２－１－２：ポリオキシエチレンセチルエーテルを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例２－１－１で得られた試験懸濁液（Ｅ２－１－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがエゼチミブ１００質量部に対して５質量部となるように添加し、撹拌して試験懸濁液（Ｅ２－１－２）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表１５に示す。

（参考例２－１：ポリオキシエチレンセチルエーテルを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は実施例２－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｒ２－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表１５に示す。

（実施例２－２－１：ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例２－１－１で調製したエゼチミブ懸濁液１ｇに、凝集防止剤としてポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（平均分子量８９０５）を、当該懸濁液に含まれるエゼチミブ１００質量部に対して４質量部に相当する量だけ添加したこと以外は実施例２－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｅ２－２－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表１６に示す。

（実施例２－２－２：ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例２－２－１で得られた試験懸濁液（Ｅ２－２－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがエゼチミブ１００質量部に対して５質量部となるように添加し、撹拌して試験懸濁液（Ｅ２－２－２）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表１６に示す。

（参考例２－２：ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は実施例２－２－１と同様にして試験懸濁液（Ｒ２－２）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表１６に示す。

（実施例２－３－１：ポリソルベート２０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例２－１－１で調製したエゼチミブ懸濁液１ｇに、凝集防止剤としてポリソルベート２０を、当該懸濁液に含まれるエゼチミブ１００質量部に対して４質量部に相当する量だけ添加したこと以外は実施例２－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｅ２－３－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表１７に示す。

（実施例２－３－２：ポリソルベート２０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例２－３－１で得られた試験懸濁液（Ｅ２－３－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがエゼチミブ１００質量部に対して５質量部となるように添加し、撹拌して試験懸濁液（Ｅ２－３－２）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表１７に示す。

（参考例２－３：ポリソルベート２０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は実施例２－３－１と同様にして試験懸濁液（Ｒ２－３）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表１７に示す。

（実施例２－４－１：ポリソルベート２０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例２－１－１で調製したエゼチミブ懸濁液１ｇに、凝集防止剤としてポリソルベート２０を、当該懸濁液に含まれるエゼチミブ１００質量部に対して２０質量部に相当する量だけ添加したこと以外は実施例２－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｅ２－４－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表１８に示す。

（実施例２－４－２：ポリソルベート２０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例２－４－１で得られた試験懸濁液（Ｅ２－４－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがエゼチミブ１００質量部に対して５質量部となるように添加し、撹拌して試験懸濁液（Ｅ２－４－２）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表１８に示す。

（参考例２－４：ポリソルベート２０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は実施例２－４－１と同様にして試験懸濁液（Ｒ２－４）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表１８に示す。

（実施例２－５－１：ポリソルベート８０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例２－１－１で調製したエゼチミブ懸濁液１ｇに、凝集防止剤としてポリソルベート８０を、当該懸濁液に含まれるエゼチミブ１００質量部に対して４質量部に相当する量だけ添加したこと以外は実施例２－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｅ２－５－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表１９に示す。

（実施例２－５－２：ポリソルベート８０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例２－５－１で得られた試験懸濁液（Ｅ２－５－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがエゼチミブ１００質量部に対して５質量部となるように添加し、撹拌して試験懸濁液（Ｅ２－５－２）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表１９に示す。

（参考例２－５：ポリソルベート８０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は実施例２－５－１と同様にして試験懸濁液（Ｒ２－５）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表１９に示す。

（実施例２－６－１：ポリソルベート８０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例２－１－１で調製したエゼチミブ懸濁液１ｇに、凝集防止剤としてポリソルベート８０を、当該懸濁液に含まれるエゼチミブ１００質量部に対して２０質量部に相当する量だけ添加したこと以外は実施例２－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｅ２－６－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表２０に示す。

（実施例２－６－２：ポリソルベート８０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例２－６－１で得られた試験懸濁液（Ｅ２－６－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがエゼチミブ１００質量部に対して５質量部となるように添加し、撹拌して試験懸濁液（Ｅ２－６－２）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表２０に示す。

（参考例２－６：ポリソルベート８０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は実施例２－６－１と同様にして試験懸濁液（Ｒ２－６）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表２０に示す。

（比較例２－１－１：凝集防止剤を含まない試験懸濁液（ブランク）の作製と評価）
　実施例２－１－１で調製したエゼチミブ懸濁液１ｇに、凝集防止剤を添加しなかったこと以外は実施例２－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｃ２－１－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表２１に示す。

（比較例２－１－２：凝集防止剤を含まない試験懸濁液（ブランク）の作製と評価）
　比較例２－１－１で得られた試験懸濁液（Ｃ２－１－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがエゼチミブ１００質量部に対して５質量部となるように添加し、撹拌して試験懸濁液（Ｃ２－１－２）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表２１に示す。

（比較参考例２－１：凝集防止剤を含まない試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は比較例２－１－１と同様にして試験懸濁液（ＣＲ２－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表２１に示す。

（比較例２－２－１：ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコールを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例２－１－１で調製したエゼチミブ懸濁液１ｇに、凝集防止剤の代わりにポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（平均分子量約２０００（３０００未満））を、当該懸濁液に含まれるエゼチミブ１００質量部に対して４質量部に相当する量だけ添加したこと以外は実施例２－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｃ２－２－１）を調製した。しかし、この試験懸濁液（Ｃ２－２－１）はすでに懸濁液の流動性が失われて固化しており、目視にて明らかな凝集が認められたため、粒子の粒度（超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ））の測定を行わなかった（表２２）。

（比較例２－２－２：ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコールを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　比較例２－２－１で得られた試験懸濁液（Ｃ２－２－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがエゼチミブ１００質量部に対して５質量部となるように添加し、撹拌して試験懸濁液（Ｃ２－２－２）を調製した。しかし、この試験懸濁液（Ｃ２－２－２）はすでに懸濁液の流動性が失われて固化しており、目視にて明らかな凝集が認められたため、粒子の粒度（超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ））の測定を行わなかった（表２２）。

（比較参考例２－２：ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコールを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は比較例２－２－１と同様にして試験懸濁液（ＣＲ２－２）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表２２に示す。なお、試験懸濁液（ＣＲ２－２）は、流動性が失われ、一部固化が認められた。

（比較例２－３－１：マクロゴール４００を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例２－１－１で調製したエゼチミブ懸濁液１ｇに、凝集防止剤の代わりにマクロゴール４００を、当該懸濁液に含まれるエゼチミブ１００質量部に対して４質量部に相当する量だけ添加し、かつ１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は実施例２－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｃ２－３－１）を調製した。しかし、この試験懸濁液（Ｃ２－３－１）はすでに懸濁液の流動性が失われて固化しており、目視にて明らかな凝集が認められたため、粒子の粒度（超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ））の測定を行わなかった（表２３）。

（比較例２－３－２：マクロゴール４００を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　比較例２－３－１で得られた試験懸濁液（Ｃ２－３－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがエゼチミブ１００質量部に対して５質量部となるように添加し、撹拌して試験懸濁液（Ｃ２－３－２）を調製した。しかし、この試験懸濁液（Ｃ２－３－２）はすでに懸濁液の流動性が失われて固化しており、目視にて明らかな凝集が認められたため、粒子の粒度（超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ））の測定を行わなかった（表２３）。

（比較参考例２－３：マクロゴール４００を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は比較例２－３－１と同様にして試験懸濁液（ＣＲ２－３）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表２３に示す。なお、試験懸濁液（ＣＲ２－３）は、流動性が失われ、一部固化が認められた。

　上記表１５～２３を通じて明らかなように、上記各実施例で作製された試験懸濁液は、シリコーンオイルが含有されていたにも関わらず、凝集防止剤によってエゼチミブの凝集を適切に防止できたことがわかる。

（実施例３：トルバプタンを含む試験懸濁液）
（実施例３－１－１：ポリオキシエチレンセチルエーテルを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　精製水に、水難溶性の薬剤としてトルバプタンと、カルボキシメチルセルロースナトリウム、マンニトール、およびリン酸二水素ナトリウム１水和物とを下記濃度となるように添加して、トルバプタン懸濁液を調製した。
・トルバプタン：３０質量％
・カルボキシメチルセルロースナトリウム：約１．２４８質量％
・マンニトール：約６．２４質量％
・リン酸二水素ナトリウム１水和物：約０．１１１質量％

　このトルバプタン懸濁液１ｇに、凝集防止剤としてポリオキシエチレンセチルエーテルを、当該懸濁液に含まれるトルバプタン１００質量部に対して４質量部に相当する量だけ添加して攪拌した。この懸濁液に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがトルバプタン１００質量部に対して０．５質量部となるように添加し、攪拌して試験懸濁液（Ｅ３－１－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表２４に示す。

（実施例３－１－２：ポリオキシエチレンセチルエーテルを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例３－１－１で得られた試験懸濁液（Ｅ３－１－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがトルバプタン１００質量部に対して５質量部となるように添加し、撹拌して試験懸濁液（Ｅ３－１－２）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表２４に示す。

（参考例３－１：ポリオキシエチレンセチルエーテルを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は実施例３－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｒ３－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表２４に示す。

（実施例３－２－１：ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例３－１－１で調製したトルバプタン懸濁液１ｇに、凝集防止剤としてポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（平均分子量８９０５）を、当該懸濁液に含まれるトルバプタン１００質量部に対して４質量部に相当する量だけ添加したこと以外は実施例３－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｅ３－２－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表２５に示す。

（実施例３－２－２：ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例３－２－１で得られた試験懸濁液（Ｅ３－２－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがトルバプタン１００質量部に対して５質量部となるように添加し、撹拌して試験懸濁液（Ｅ３－２－２）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表２５に示す。

（参考例３－２：ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は実施例３－２－１と同様にして試験懸濁液（Ｒ３－２）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表２５に示す。

（実施例３－３－１：ポリソルベート２０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例３－１－１で調製したトルバプタン懸濁液１ｇに、凝集防止剤としてポリソルベート２０を、当該懸濁液に含まれるトルバプタン１００質量部に対して４質量部に相当する量だけ添加したこと以外は実施例３－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｅ３－３－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表２６に示す。

（実施例３－３－２：ポリソルベート２０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例３－３－１で得られた試験懸濁液（Ｅ３－３－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがトルバプタン１００質量部に対して５質量部となるように添加し、撹拌して試験懸濁液（Ｅ３－３－２）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表２６に示す。

（参考例３－３：ポリソルベート２０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は実施例３－３－１と同様にして試験懸濁液（Ｒ３－３）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表２６に示す。

（実施例３－４－１：ポリソルベート８０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例３－１－１で調製したトルバプタン懸濁液１ｇに、凝集防止剤としてポリソルベート８０を、当該懸濁液に含まれるトルバプタン１００質量部に対して４質量部に相当する量だけ添加したこと以外は実施例３－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｅ３－４－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表２７に示す。

（実施例３－４－２：ポリソルベート８０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例３－４－１で得られた試験懸濁液（Ｅ３－４－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがトルバプタン１００質量部に対して５質量部となるように添加し、撹拌して試験懸濁液（Ｅ３－４－２）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表２７に示す。

（参考例３－４：ポリソルベート８０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は実施例３－４－１と同様にして試験懸濁液（Ｒ３－４）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表２７に示す。

（比較例３－１－１：凝集防止剤を含まない試験懸濁液（ブランク）の作製と評価）
　実施例３－１－１で調製したトルバプタン懸濁液１ｇに、凝集防止剤を添加しなかったこと以外は実施例３－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｃ３－１－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表２８に示す。

（比較例３－１－２：凝集防止剤を含まない試験懸濁液（ブランク）の作製と評価）
　比較例３－１－１で得られた試験懸濁液（Ｃ３－１－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがトルバプタン１００質量部に対して５質量部となるように添加し、撹拌して試験懸濁液（Ｃ３－１－２）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表２８に示す。

（比較参考例３－１：凝集防止剤を含まない試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は比較例３－１－１と同様にして試験懸濁液（ＣＲ３－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表２８に示す。

　上記表２４～２８を通じて明らかなように、上記各実施例で作製された試験懸濁液は、シリコーンオイルが含有されていたにも関わらず、凝集防止剤によってトルバプタンの凝集を適切に防止できたことがわかる。

（実施例４：ソフェニブトシル酸塩を含む試験懸濁液）
（実施例４－１－１：ポリオキシエチレンセチルエーテルを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　精製水に、水難溶性の薬剤としてソフェニブトシル酸塩と、カルボキシメチルセルロースナトリウム、マンニトール、およびリン酸二水素ナトリウム１水和物とを下記濃度となるように添加して、ソフェニブトシル酸塩懸濁液を調製した。
・ソフェニブトシル酸塩：３０質量％
・カルボキシメチルセルロースナトリウム：約１．２４８質量％
・マンニトール：約６．２４質量％
・リン酸二水素ナトリウム１水和物：約０．１１１質量％

　このソフェニブトシル酸塩懸濁液１ｇに、凝集防止剤としてポリオキシエチレンセチルエーテルを、当該懸濁液に含まれるソフェニブトシル酸塩１００質量部に対して４質量部に相当する量だけ添加して攪拌した。この懸濁液に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがソフェニブトシル酸塩１００質量部に対して０．５質量部となるように添加し、攪拌して試験懸濁液（Ｅ４－１－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表２９に示す。

（実施例４－１－２：ポリオキシエチレンセチルエーテルを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例４－１－１で得られた試験懸濁液（Ｅ４－１－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがソフェニブトシル酸塩１００質量部に対して５質量部となるように添加し、撹拌して試験懸濁液（Ｅ４－１－２）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表２９に示す。

（参考例４－１：ポリオキシエチレンセチルエーテルを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は実施例４－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｒ４－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表２９に示す。

（実施例４－２－１：ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例４－１－１で調製したソフェニブトシル酸塩懸濁液１ｇに、凝集防止剤としてポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（平均分子量８９０５）を、当該懸濁液に含まれるソフェニブトシル酸塩１００質量部に対して４質量部に相当する量だけ添加したこと以外は実施例４－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｅ４－２－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表３０に示す。

（実施例４－２－２：ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例４－２－１で得られた試験懸濁液（Ｅ４－２－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがソフェニブトシル酸塩１００質量部に対して５質量部となるように添加し、撹拌して試験懸濁液（Ｅ４－２－２）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表３０に示す。

（参考例４－２：ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は実施例４－２－１と同様にして試験懸濁液（Ｒ４－２）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表３０に示す。

（実施例４－３－１：ポリソルベート２０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例４－１－１で調製したソフェニブトシル酸塩懸濁液１ｇに、凝集防止剤としてポリソルベート２０を、当該懸濁液に含まれるソフェニブトシル酸塩１００質量部に対して４質量部に相当する量だけ添加したこと以外は実施例４－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｅ４－３－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表３１に示す。

（実施例４－３－２：ポリソルベート２０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例４－３－１で得られた試験懸濁液（Ｅ４－３－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがソフェニブトシル酸塩１００質量部に対して５質量部となるように添加し、撹拌して試験懸濁液（Ｅ４－３－２）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表３１に示す。

（参考例４－３：ポリソルベート２０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は実施例４－３－１と同様にして試験懸濁液（Ｒ４－３）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表３１に示す。

（実施例４－４－１：ポリソルベート８０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例４－１－１で調製したソフェニブトシル酸塩懸濁液１ｇに、凝集防止剤としてポリソルベート８０を、当該懸濁液に含まれるソフェニブトシル酸塩１００質量部に対して４質量部に相当する量だけ添加したこと以外は実施例４－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｅ４－４－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表３２に示す。

（実施例４－４－２：ポリソルベート８０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例４－４－１で得られた試験懸濁液（Ｅ４－４－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがソフェニブトシル酸塩１００質量部に対して５質量部となるように添加し、撹拌して試験懸濁液（Ｅ４－４－２）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表３２に示す。

（参考例４－４：ポリソルベート８０を用いる試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は実施例４－４－１と同様にして試験懸濁液（Ｒ４－４）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表３２に示す。

（比較例４－１－１：凝集防止剤を含まない試験懸濁液（ブランク）の作製と評価）
　実施例４－１－１で調製したソフェニブトシル酸塩懸濁液１ｇに、凝集防止剤を添加しなかったこと以外は実施例４－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｃ４－１－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表３３に示す。

（比較例４－１－２：凝集防止剤を含まない試験懸濁液（ブランク）の作製と評価）
　比較例４－１－１で得られた試験懸濁液（Ｃ４－１－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがソフェニブトシル酸塩１００質量部に対して５質量部となるように添加し、撹拌して試験懸濁液（Ｃ４－１－２）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表３３に示す。

（比較参考例４－１：凝集防止剤を含まない試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は比較例４－１－１と同様にして試験懸濁液（ＣＲ４－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表３３に示す。

（比較例４－２－１：ラウロイルサルコシンナトリウムを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例４－１－１で調製したトルバプタン懸濁液１ｇに、凝集防止剤の代わりにラウロイルサルコシンナトリウムを、当該懸濁液に含まれるソフェニブトシル酸塩１００質量部に対して４質量部に相当する量だけ添加したこと以外は実施例４－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｃ４－２－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表３４に示す。

（比較例４－２－２：ラウロイルサルコシンナトリウムを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　比較例４－２－１で得られた試験懸濁液（Ｃ４－２－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがソフェニブトシル酸塩１００質量部に対して５質量部となるように添加して試験懸濁液（Ｃ４－２－２）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表３４に示す。

（比較参考例４－２：ラウロイルサルコシンナトリウムを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は比較例４－２－１と同様にして試験懸濁液（ＣＲ４－２）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表３４に示す。なお、試験懸濁液（ＣＲ４－２）は、流動性が失われ、一部固化が認められた。

（比較例４－３－１：ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコールを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　実施例４－１－１で調製したトルバプタン懸濁液１ｇに、凝集防止剤の代わりにポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（平均分子量約２０００（３０００未満））を、当該懸濁液に含まれるソフェニブトシル酸塩１００質量部に対して４質量部に相当する量だけ添加したこと以外は実施例４－１－１と同様にして試験懸濁液（Ｃ４－３－１）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表３５に示す。

（比較例４－３－２：ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコールを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　比較例４－３－１で得られた試験懸濁液（Ｃ４－３－１）（超音波処理前のもの）に、１％シリコーンオイルエマルションを、当該懸濁液に含まれるシリコーンオイルがソフェニブトシル酸塩１００質量部に対して５質量部となるように添加し、撹拌して試験懸濁液（Ｃ４－３－２）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表３５に示す。

（比較参考例４－３：ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコールを用いる試験懸濁液の作製と評価）
　１％シリコーンオイルエマルションを含有させなかったこと以外は比較例４－３－１と同様にして試験懸濁液（ＣＲ４－３）を得た。この試験懸濁液について、超音波処理前（ａ）および超音波処理後（ｂ）の試験懸濁液に含まれる粒子の粒度を測定した。結果を表３５に示す。なお、試験懸濁液（ＣＲ４－３）は、流動性が失われ、一部固化が認められた。

　上記表２９～３５を通じて明らかなように、上記各実施例で作製された試験懸濁液は、シリコーンオイルが含有されていたにも関わらず、凝集防止剤によってソフェニブトシル酸塩の凝集を適切に防止できたことがわかる。

　このことから、上記各実施例で使用した凝集防止剤は、アリピプラゾール、エゼチミブ、トルバプタン、ソラフェニブトシル酸塩のような水難溶性の薬剤をシリコーンオイル類の存在下で水系分散媒へ懸濁させる際に該薬剤の凝集を防止するために有用であることがわかる。さらに、内壁がシリコーンオイル類で処理された容器を含む医療デバイスにおいて、このような凝集防止剤を水難溶性の薬剤と共存させることが有用であることもわかる。

　本発明は、例えば製薬および医療機器等の製造分野において有用である。

Claims

　水難溶性の薬剤がシリコーンオイル類により凝集することを防止するための凝集防止剤であって、
　凝集防止成分として、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、および３０００～１３０００の平均分子量を有するポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１種を含有する、凝集防止剤。
　水難溶性の薬剤および請求項１に記載の凝集防止剤をシリコーンオイル類の存在下で含有する、医薬組成物。
　前記凝集防止剤が、前記凝集防止成分を前記薬剤１００質量部に対して２質量部～４０質量部の割合で含有する、請求項２に記載の医薬組成物。
　前記シリコーンオイル類が、内壁がシリコーンオイル類で処理された容器の該内壁に由来するものである、請求項２または３に記載の医薬組成物。
　凍結乾燥により得られたものである、請求項２から４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
　内壁がシリコーンオイル類で処理された容器を備える医療用デバイスであって、
　該容器内に、水難溶性の薬剤および請求項１に記載の凝集防止剤を含有する医薬組成物が収容されている、医療用デバイス。
　プレフィルドシリンジの形態を有する、請求項６に記載の医療用デバイス。
　前記凝集防止剤が、前記凝集防止成分を前記薬剤１００質量部に対して２質量部～４０質量部の割合で含有する、請求項６または７に記載の医療用デバイス。