JP3952681B2 - 分岐鎖アミノ酸を含有する医薬用懸濁剤 - Google Patents
分岐鎖アミノ酸を含有する医薬用懸濁剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3952681B2 JP3952681B2 JP2000309087A JP2000309087A JP3952681B2 JP 3952681 B2 JP3952681 B2 JP 3952681B2 JP 2000309087 A JP2000309087 A JP 2000309087A JP 2000309087 A JP2000309087 A JP 2000309087A JP 3952681 B2 JP3952681 B2 JP 3952681B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- added
- isoleucine
- pharmaceutical suspension
- coating
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 title claims description 38
- 150000005693 branched-chain amino acids Chemical class 0.000 title claims description 25
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 42
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 42
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 40
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 37
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 31
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 31
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 25
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 25
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 11
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 11
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 10
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 10
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 10
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 10
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 7
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 6
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 claims description 6
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 claims description 5
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 4
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 4
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 4
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 claims 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 29
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 15
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 10
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 9
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 8
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 8
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 8
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 8
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 6
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- -1 carboxyl vinyl Chemical group 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 101100120289 Drosophila melanogaster Flo1 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2,5-dioxooxolan-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(O)CC(=O)OC1=O WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N Licoricesaponin B2 Natural products C1C(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019631 acid taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- UDEWPOVQBGFNGE-UHFFFAOYSA-N benzoic acid n-propyl ester Natural products CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 UDEWPOVQBGFNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229960003707 glutamic acid hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001685 glycyrrhizic acid Substances 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940057106 isoleucine / leucine / valine Drugs 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OLXYLDUSSBULGU-UHFFFAOYSA-N methyl pyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC=C1 OLXYLDUSSBULGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940029039 propylene glycol alginate ester Drugs 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分として含有する、服用し易い懸濁製剤に関する。特に本発明は、苦みの強いイソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分として含有する懸濁製剤の苦みを緩和して服用し易くした懸濁製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を含有する医薬用製剤は肝硬変に有効な治療薬であるが、現在市販されている製剤は顆粒剤が主体である。
上記３種の分岐鎖アミノ酸を含有する顆粒製剤の場合、その１回の服用量が約５ｇと一般の製剤に比較して著しく多く、しかも苦みが強いことから服用しにくいという難点がある。
通常、医薬品の苦味等はショ糖等などの甘味剤を加えることにより味を隠蔽でき、苦味が残留性の場合、サッカリン、グリチルリチン酸等の残効性の強い甘味料を併用することにより隠蔽効果を与えることができる。
【０００３】
一方、１回の服用量が多くて服用しにくい薬剤を、服用時に水を必要とせず咽喉越しもよい懸濁剤とすることも行われている。しかし、市販の懸濁製剤の場合、その懸濁剤の主薬濃度は１０％以下であり、イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる分岐鎖アミノ酸を主薬とする肝硬変治療薬のように、通常の懸濁製剤の１回の服用量で必要量を摂ろうとすると通常の懸濁製剤よりも遙に高い濃度の懸濁製剤を調製しなければならない例は多くはない。
【０００４】
イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる分岐鎖アミノ酸を主薬とする肝硬変治療薬の場合、通常の懸濁製剤の濃度の上限値に近い１０％程度又はそれ以上とすると、懸濁製剤の保存中に主薬の沈殿が生じ、該沈殿物がやがてケーキングを起こして再分散性の乏しい状態となるため、このようなケーキングを防止し、再分散性を維持するための手段を講じなければならない。
以上のような理由から、苦みが強く、しかも１回の服用量が著しく多いイソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を含有する製剤は、懸濁製剤とすることが難しく、現在まで該３種の分岐鎖アミノ酸を主薬とする懸濁製剤は開発されていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、苦みの強い分岐鎖アミノ酸薬剤の１回の服用量を医薬品として適切な量とした懸濁製剤において、分岐鎖アミノ酸の苦みを緩和したイソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を含有する懸濁製剤を提供することにある。
【０００６】
上記の目的を達成することができる本発明は、以下の各発明を包含する。
（１）イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分として１０％含有し、かつ酸味剤として３種の分岐鎖アミノ酸に対して０．２５〜２５％（Ｗ／Ｗ）の有機酸を少なくとも１種と、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、マンニトール及びトレハロースから選ばれる少なくとも１種の甘味剤を含有することを特徴とする医薬用懸濁剤。
【０００７】
（２） 酸味剤としてクエン酸、リンゴ酸、酢酸、酒石酸及びアスコルビン酸から選ばれる少なくとも１種を含有することを特徴とする（１）記載の医薬用懸濁剤。
【０００８】
（３）メントール、エタノールのうち少なくとも１種類からなる矯味剤をさらに含有することを特徴とする（１）又は（２）項記載の医薬用懸濁剤。
【０００９】
(4) 医薬用懸濁剤のｐＨが２．５〜６．０であることを特徴とする（１）項〜（３）項のいずれか１項に記載の医薬用懸濁剤。
【００１０】
(5) 前記イソロイシン及びロイシンの粒度Ｄ５０が３〜３５０μｍ、特に５０〜３５０μｍであることを特徴とする(１) 項〜(４) 項のいずれか１項に記載の医薬用懸濁剤。
【００１１】
(6) 前記粒度Ｄ５０が１００μｍ以下、特に３〜５０μｍであるイソロイシン及びロイシンに腸溶性コーティング、水不溶性コーティング及び胃溶性コーティングから選ばれるコーティングが施されていることを特徴とする(5)記載の医薬用懸濁剤。
【００１２】
(7) 前記腸溶性コーティング、水不溶性コーティング又は胃溶性コーティングのコーティング基材は、メタアクリル酸コポリマー類、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー類及びエチルセルロース類から選ばれる少なくとも１種類であることを特徴とする(6) 項記載の医薬用懸濁剤。
【００１３】
(8) 医薬用懸濁剤がその１回の服用量が５〜５０ｍｌであることを特徴とする(1) 項〜(7) 項のいずれか１項に記載の医薬用懸濁剤。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明の肝硬変治療用の懸濁製剤は、日本薬局方に記載されている懸濁剤及びシロップ剤を意味しており、その濃度も日本薬局方に規定されている範囲のものである。
【００１５】
本発明の懸濁製剤における有効成分は、イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸である。
イソロイシンは日本薬局方の規格を満たすものである限り特に限定されるものではないが、通常は発酵法で製造されている１ｍｍ程度又はそれ以下の粒度のものを粉砕し、Ｄ５０が３〜３５０μｍ、特に５０〜３５０μｍに調製されているものが使用されるが、このような由来のものに限定されるものではない。
同様に、ロイシンは日本薬局方の規格を満たすものである限り特に限定されるものではないが、通常は発酵法又は抽出法で製造されている１ｍｍ程度又はそれ以下の粒度のものを粉砕し、Ｄ５０が３〜３５０μｍ、特に５０〜３５０μｍに調製されているものが使用されるが、このような由来のものに限定されるものではない。
同様に、バリンは日本薬局方の規格を満たすものである限り特に限定されるものではないが、通常は発酵法又は合成法で製造されている１ｍｍ程度又はそれ以下の粒度のものを粉砕し、使用されるが、このような由来のものに限定されるものではない。
【００１６】
イソロイシン／ロイシン／バリンの配合割合は、一般的にはイソロイシンを１とした場合、ロイシン（１．９〜２．２）、バリン（１．１〜１．３）の範囲であるが、この配合割合に限定されず、互いの配合量は適宜増減することが可能である。
上記したように、イソロイシン、ロイシン及びバリンの粒径はＤ５０が３〜３５０μｍ、特に５０〜３５０μｍであることが望ましいが、５００μｍ程度までの粒径のものであれば使用可能である。
【００１７】
本発明の懸濁製剤に使用される酸味剤は無水クエン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、Ｄ−酒石酸、アスコルビン酸、酢酸等の有機酸である。一般に良く使用される塩酸等の無機酸の酸味剤ではイソロイシン等の独特の苦味や特異臭の矯味効果は不十分である。
酸味剤の添加量はイソロイシン等の独特の苦みや特異臭の矯味効果が発揮される量であればに特に制限はなく、通常、懸濁製剤全量に対して０．０５％（Ｗ／Ｖ）〜５％（Ｗ／Ｖ）、３種の分岐鎖アミノ酸に対して０．２５％（Ｗ：Ｗ）〜２５％（Ｗ／Ｗ）の範囲で選択される。
【００１８】
本発明の懸濁製剤には、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ゼラチン、寒天及びトラガント末からなる群から選ばれる少なくとも１種の懸濁化剤が使用される。
セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。
【００１９】
懸濁化剤の使用量の範囲は、懸濁製剤全容量に対して０．１〜５．０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは０．３〜３。０％（Ｗ／Ｖ）であり、対アミノ酸では０．５〜２５．０％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは１．５〜１５．０％（Ｗ／Ｗ）である。
また、通常の医薬用懸濁剤に懸濁化剤として使用されるカルボキシルビニルポリマー、ポリビニルアルコールの部分ケン化物又は完全ケン化物、ポリビニルピロリドン類のような合成高分子、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステルのような天然高分子等も使用することができる。
外に、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０のような界面活性剤、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸のような無機物質も使用することができる。
【００２０】
本発明の懸濁製剤には、安全性、主薬である分岐鎖アミノ酸との配合性等を考慮した上で、通常の懸濁製剤に使用される保存剤を使用することができる。使用できる保存剤の例としては、ソルビン酸及びその塩類、安息香酸及びその塩類、パラオキシ安息香酸及びそのエステル類等が挙げられる。
【００２１】
甘味剤、芳香剤、着色剤等の各種矯味剤なども使用することができる。
懸濁製剤の場合、イソロイシン、ロイシン、バリンからなる分岐鎖アミノ酸は、通常よく使用するショ糖、果糖等の甘味剤を使用すると保存中にメイラード反応により着色が生じることから使用を避けることが望ましい。エリスリトール、キシリトール等でも着色等の問題が発生した。また一般によく用いられる塩酸等の無機酸の酸味剤では、分岐鎖アミノ酸が有するその独特な苦味・特異臭の矯味効果は十分ではなかった。
【００２２】
本発明の懸濁製剤は、前記粒径のイソロイシン、ロイシン及びバリン粒子を前記配合割合で使用し、前記懸濁化剤と共に水と混合して調製される。懸濁製剤を調製するための混合手段に特に制限はなく、均一な懸濁液が得られる限り、混合のメカニズム、機種を問わない。各種のホモジナイザー、マイクロフルイダイザー等の高圧乳化機、コロイドミル等が好ましく使用されるが、ニーダー等の万能混合機やポットミル、乳鉢等でも使用可能である。
【００２３】
懸濁製剤に使用する分岐鎖アミノ酸粒子の粒度の測定は、次のように行うことができる。
レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（堀場製作所製 ＬＡ−９２０）を使用し、２−プロパノール約２００ｍｌを循環層に入れ、撹絆、超音波照射を行いながら、２分間循環させた後、ブランク（測定中は超音波照射なし）を行う。引き続いて、測定アミノ酸試料を透過率が８５±５％の範囲内になるように投入する。撹絆、超音波照射しながら２分間循環させ、超音波照射を停止した１分後に測定を行う。平均粒径は体積基準のメジアン径とする。
【００２４】
本発明によれば、イソロイシン、ロイシン、バリンを含んでなる医薬用懸濁製剤を製するにあたり酸味剤及び必要により矯味剤、甘味剤を添加することにより、分岐鎖アミノ酸の本来有する苦味・特異臭を低減化、マスキングして患者が服用しやすくコンプライアンスの向上に多大な貢献をする懸濁製剤を供給することを可能にしたものである。
【００２５】
【実施例】
実施例１
精製水約３５０ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース３. ５０ｇ及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム０. ２５ｇを加え、ディスパーサー（ＩＫＡ- Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＵＲＴＲＡ- ＴＵＲＲＡＸ２５）で分散させた。この分散液に酸味剤として酒石酸２. ５０ｇ、甘味剤としてアスパルテーム０. ３０ｇを加え、消泡剤としてジメチルポリシロキサン１. ００ｇ、防腐剤としてパラオキシ安息香酸メチル０. ０３ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０. ０３ｇ、粘稠剤としてポリエチレングリコール４００ ２. ５０ｇを加え、前記ディスパーサーで溶かした。この液に粒径Ｄ５０が１０μｍのイソロイシン２３．８０ｇ、ロイシン４７．６０ｇ、バリン２８．６０ｇを加え、前記ディスパーサーで懸濁させ、さらに精製水を追加し、全量５００ｍｌとしてこの液にヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、マイクロフルイダイザー〔月島機械（株）製Ｍ‐１１０Ｙ〕により均一に懸濁させ、ｐＨ３．７の医薬用懸濁剤を調製した。
【００２６】
実施例２
精製水約４５０ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース４. ９０ｇ及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム０．３５ｇを加え、前記ディスパーサーで分散させた。この分散液に酸味剤として酒石酸３. ５０ｇ、甘味剤としてサッカリンナトリウム０. ２８ｇ、トレハロース３５. ００ｇ、消泡剤としてジメチルポリシロキサン１．４０ｇ、防腐剤としてパラオキシ安息香酸メチル０．０４ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０４ｇを加え、前記ディスパーサーで溶かした。この液に粒径Ｄ５０１０μｍのイソロイシン３３．３２ｇロイシン６６．６４ｇ、バリン４０. ０４ｇを加え、前記ディスパーサーで懸濁させ、さらに精製水を追加し、全量を７００ｍｌとした。この液にヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、前記マイクロフルイダイザーにより均一に懸濁させ、ｐＨ３. ７の医薬用懸濁剤を調製した。
【００２７】
実施例３
精製水約３５０ｍｌにポリビニルアルコール４. ５０ｇを加え、前記ディスパーサーで分散させた。この分散液に酸味剤として無水クエン酸１. ５０ｇ、甘味剤としてサッカリンナトリウム０. ２０ｇ、マンニトール２５．００ｇ、消泡剤としてジメチルポリシロキサン１. ００ｇ、防腐剤としてパラオキシ安息香酸メチル０．０３ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０３ｇを加え、粘稠剤としてポリエチレングリコール４００ ２．５０ｇを加え、前記ディスパーサーで溶かした。この液に粒径Ｄ５０が１０μｍのロイシン４７. ６０ｇ、バリン２８. ６０ｇを加え、さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、前記マイクロフルイダイザーにより懸濁させた。この液に腸溶性コーティングを施したイソロイシン２８．５５ｇを加え、前記ディスパーサーで均一に懸濁させ、さらに精製水を追加し、全量５００ｍｌとし、今一度良くディスパーサーで分散させｐＨ３. ７の医薬用懸濁剤を調製した。
【００２８】
イソロイシンの腸溶性コーティングは、粒径Ｄ５０が１５μｍのイソロイシン２００．０ｇ／メタクリル酸コポリマーＬＤのコーティング液（オイドラギットＬ３０Ｄ-５５／ポリエチレングリコール６０００／精製水＝２５０．０ｇ／７．５ｇ／３２８．５ｇ）を流動層造粒コーティング装置〔フロイント産業（株）ＦＬＯ-１型〕で常法に従いコーティングした〔コーティング量２０％（Ｗ／Ｗ）〕。
【００２９】
実施例４
精製水約３５０ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース３. ５０ｇ及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム０．２５ｇを加え、前記ディスパーサーで分散させた。この分散液に酸味剤として酒石酸２. ５０ｇ、甘味剤としてアスパルテーム０. ３０ｇを加え、消泡剤としてジメチルポリシロキサン１．００ｇ、防腐剤としてパラオキシ安息香酸メチル０．０３ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０３ｇを加え、粘稠剤としてポリエチレングリコール４００ ２．５０ｇを加え、前記ディスパーサーで溶かした。この液にバリン２８．６０ｇを加え、さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、前記マイクロフルイダイザーにより均一に懸濁させた。この液に腸溶性コーティングを施したイソロイシン２８．５５ｇ、ロイシン５２．３６ｇを加え、ディスパーサーで均一に懸濁させ、さらに精製水を追加し、全量５００ｍｌとし、今一度良くディスパーサーで分散させ、ｐＨ３. ７の医薬用懸濁剤を調製した。
【００３０】
イソロイシンの腸溶性コーティングは実施例１と同等な方法で実施した。
ロイシンの腸溶性コーティングは粒径Ｄ５０が１５μｍのロイシン２００ｇにメタクリル酸コポリマーＬＤのコーティング液（オイドラギットＬ３０Ｄ-５５／ポリエチレングリコール６０００／精製水＝２５０ｇ／７．５ｇ／３８２．５ｇ）を流動層造粒コーティング装置（フロイント産業ＦＬＯ-１型）で常法に従い、コーティングした〔コーティング量１０％（Ｗ／Ｗ）〕。
【００３１】
実施例５
精製水約３５０ｍｌにヒドロキシプロピルセルロース３．５０ｇを加え、ディスパーサーで分散させた。この分散液に酸味剤として酒石酸２．５０ｇ、甘味剤としてサッカリンナトリウム０．２０ｇ、マンニトール２５．００ｇを加え、ディスパーサーで溶かした。この溶液にロイシン４７．６０ｇ、バリン２８．６０ｇを加え、ディスパーサーで懸濁させ、さらに水不溶性コーティングを施したイソロイシン２６．６６ｇを加え、ディスパーサーで均一に懸濁させた。この液にヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、精製水を追加し、全量を５００ｍｌとし、今一度良くディスパーサーで分散させｐＨ３．７の医薬用懸濁剤を調製した。
【００３２】
イソロイシンの水不溶性コーティングは粒径Ｄ５０が１５μｍのイソロイシン２００ｇにエチルセルロースのコーティング液（エチルセルロース／クエン酸トリエチル／エタノール／精製水＝１００ｇ/３０．０ｇ/１３０９．９ｇ/５６１．０ｇ）を前記流動層造粒コーティング装置で常法に従い、コーティングした〔コーティング量５％（Ｗ／Ｗ）〕。
【００３３】
実施例６
精製水約３８０ｍｌにゼラチン１０．００ｇを加え、６０℃に加温し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、酒石酸５．００ｇ、サッカリンナトリウム１．００ｇ、マンニトール１００．００ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０５ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０：９４μｍ）９５．２０ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０：９４μｍ）１９０．４０ｇ、バリン１１４．４０ｇを加え、ヘラを用い撹拌し懸濁化した。精製水を加え、全量１２５０ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ３．４である医薬用懸濁剤を調製した。
【００３４】
実施例７
精製水約３８０ｍｌにゼラチン１０．００ｇを加え、６０℃に加温し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、酒石酸５．００ｇ、サッカリンナトリウム１．００ｇ、マンニトール１００．００ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０５ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０：２８５μｍ）９５．２０ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０：３１３μｍ）１９０．４０ｇ、バリン１１４．４０ｇを加え、ヘラを用い撹拌し懸濁化した。精製水を加え、全量１２５０ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ３．４である医薬用懸濁剤を調製した。
【００３５】
実施例８
精製水約２４０ｍｌにゼラチン８．００ｇを加え、６０℃に加温し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、酒石酸４．００ｇ、サッカリンナトリウム１．６０ｇ、Ｌ−メントール０．０８ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０４ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０４ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０：２８５μｍ）７６．１６ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０：３１３μｍ）１５２．３２ｇ、バリン９１．５２ｇを加え、ヘラを用い撹拌し懸濁化した。精製水を加え、全量８００ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ３．６である医薬用懸濁剤を調製した。
【００３６】
実施例９
精製水約１００ｍｌに寒天１．２０ｇを加え、加熱煮沸し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、酒石酸１．２０ｇ、サッカリンナトリウム０．２４ｇ、トレハロース４０．００ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０：２８５μｍ）２３．８０ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０：３１３μｍ）４７．６０ｇ、バリン２８．６０ｇを加え、ヘラを用い撹拌し懸濁化した。精製水を加え、全量２５０ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ３．５である医薬用懸濁剤を調製した。
【００３７】
実施例１０
精製水約３５ｍｌにゼラチン１．００ｇを加え、６０℃に加温し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、酢酸０．２０ｇ、サッカリンナトリウム０．１０ｇ、マンニトール１０．００ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．００５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００５ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０：２８５μｍ）９．５２ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０：３１３μｍ）１９．０４ｇ、バリン１１．４４ｇを加え、ヘラを用い撹拌し懸濁化した。精製水を加え、全量１２５ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ４．０である医薬用懸濁剤を調製した。
【００３８】
実施例１１
精製水約３８０ｍｌにゼラチン１０．００ｇを加え、６０℃に加温し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、グルタミン酸塩酸塩０．７０ｇ、サッカリンナトリウム１．００ｇ、マンニトール１００．００ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０５ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０：２８５μｍ）９５．２０ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０：３１３μｍ）１９０．４０ｇ、バリン１１４．４０ｇを加え、ヘラを用い撹拌し懸濁化した。精製水を加え、全量１２５０ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ３．３である医薬用懸濁剤を調製した。
【００３９】
比較例１
精製水約４５０ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース４．９０ｇ及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム０．３５ｇを加え、ディスパーサーで分散させた。この分散液に甘味剤としてサッカリンナトリウム０．２８ｇ、トレハロース３５．００ｇ、消泡剤としてジメチルポリシロキサン１．４０ｇ、防腐剤としてパラオキシ安息香酸メチル０．０４ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０４ｇを加え、ディスパーサーで溶かした。この液に粒径Ｄ５０が１０μｍのイソロイシン３３．３２ｇ、ロイシン６６．６４ｇ、バリン４０．０４ｇを加え、ディスパーサーで懸濁させ、さらに精製水を追加し、全量を７００ｍｌとした。この液にグレープフルーツエッセンス及びヨーグルトエッセンスを微量添加し、マイクロフルイダイザーにより均一に懸濁させ、ｐＨ５．８の医薬用懸濁剤を調製した。
【００４０】
比較例２
精製水約４５０ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース４．９０ｇ及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム０．３５ｇを加え、ディスパーサーで分散させた。この分散液に甘味剤としてサッカリンナトリウム０．５６ｇ、トレハロース３５．０ｇ、消泡剤としてジメチルポリシロキサン１．４０ｇ、防腐剤としてパラオキシ安息香酸メチル０．０４ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０４ｇを加え、ディスパーサーで溶かした。この液に粒径Ｄ５０が１０μｍのイソロイシン３３．３２ｇ、ロイシン６６．６４ｇ、バリン４０．０４ｇを加え、ディスパーサーで懸濁させ、さらに精製水を追加し、全量を７００ｍｌとした。この液にグレープフルーツエッセンス及びヨーグルトエッセンスを微量添加し、マイクロフルイダイザーにより均一に懸濁させ、ｐＨ５．８の医薬用懸濁剤を調製した。
【００４１】
比較例３
精製水約３８０ｍｌにゼラチン１０．００ｇを加え、６０℃に加温し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、サッカリンナトリウム１．００ｇ、マンニトール１００．００ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０５ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０：２８５μｍ）９５．２０ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０：３１３μｍ）１９０．４０ｇ、バリン１１４．４０ｇを加え、ヘラを用い撹拌し懸濁化した。精製水を加え、全量１２５０ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ５．８である医薬用懸濁剤を調製した。
【００４２】
比較例４
精製水約３８０ｍｌにゼラチン１０．００ｇを加え、６０℃に加温し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、サッカリンナトリウム２．００ｇ、マンニトール１００．００ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０５ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０：２８５μｍ）９５．２０ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０：３１３μｍ）１９０．４０ｇ、バリン１１４．４０ｇを加え、ヘラを用い撹拌し懸濁化した。精製水を加え、全量１２５０ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ５．８である医薬用懸濁剤を調製した。
【００４３】
実験例１
実施例１〜１１で得た医薬用懸濁剤、比較例１〜４で得た医薬用懸濁剤において、ブラインド性を確保した状態で成人男性５名のパネラーに服用させて官能評価を行った。服用のしやすさ、服用後の分岐鎖アミノ酸の苦味、分岐鎖アミノ酸の後味の残り具合について評価を行った。
判断基準は次の通りである。
◎：良好、もしくは全く気にならない
○：あまり気にならない
△：やや気になる、もしくはやや苦い
×：飲みにくい、もしくは苦い
【００４４】
【表１】
【００４５】
【発明の効果】
表１から分かるように、発明によって服用の容易な薬用懸濁剤を調製することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分として含有する、服用し易い懸濁製剤に関する。特に本発明は、苦みの強いイソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分として含有する懸濁製剤の苦みを緩和して服用し易くした懸濁製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を含有する医薬用製剤は肝硬変に有効な治療薬であるが、現在市販されている製剤は顆粒剤が主体である。
上記３種の分岐鎖アミノ酸を含有する顆粒製剤の場合、その１回の服用量が約５ｇと一般の製剤に比較して著しく多く、しかも苦みが強いことから服用しにくいという難点がある。
通常、医薬品の苦味等はショ糖等などの甘味剤を加えることにより味を隠蔽でき、苦味が残留性の場合、サッカリン、グリチルリチン酸等の残効性の強い甘味料を併用することにより隠蔽効果を与えることができる。
【０００３】
一方、１回の服用量が多くて服用しにくい薬剤を、服用時に水を必要とせず咽喉越しもよい懸濁剤とすることも行われている。しかし、市販の懸濁製剤の場合、その懸濁剤の主薬濃度は１０％以下であり、イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる分岐鎖アミノ酸を主薬とする肝硬変治療薬のように、通常の懸濁製剤の１回の服用量で必要量を摂ろうとすると通常の懸濁製剤よりも遙に高い濃度の懸濁製剤を調製しなければならない例は多くはない。
【０００４】
イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる分岐鎖アミノ酸を主薬とする肝硬変治療薬の場合、通常の懸濁製剤の濃度の上限値に近い１０％程度又はそれ以上とすると、懸濁製剤の保存中に主薬の沈殿が生じ、該沈殿物がやがてケーキングを起こして再分散性の乏しい状態となるため、このようなケーキングを防止し、再分散性を維持するための手段を講じなければならない。
以上のような理由から、苦みが強く、しかも１回の服用量が著しく多いイソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を含有する製剤は、懸濁製剤とすることが難しく、現在まで該３種の分岐鎖アミノ酸を主薬とする懸濁製剤は開発されていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、苦みの強い分岐鎖アミノ酸薬剤の１回の服用量を医薬品として適切な量とした懸濁製剤において、分岐鎖アミノ酸の苦みを緩和したイソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を含有する懸濁製剤を提供することにある。
【０００６】
上記の目的を達成することができる本発明は、以下の各発明を包含する。
（１）イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分として１０％含有し、かつ酸味剤として３種の分岐鎖アミノ酸に対して０．２５〜２５％（Ｗ／Ｗ）の有機酸を少なくとも１種と、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、マンニトール及びトレハロースから選ばれる少なくとも１種の甘味剤を含有することを特徴とする医薬用懸濁剤。
【０００７】
（２） 酸味剤としてクエン酸、リンゴ酸、酢酸、酒石酸及びアスコルビン酸から選ばれる少なくとも１種を含有することを特徴とする（１）記載の医薬用懸濁剤。
【０００８】
（３）メントール、エタノールのうち少なくとも１種類からなる矯味剤をさらに含有することを特徴とする（１）又は（２）項記載の医薬用懸濁剤。
【０００９】
(4) 医薬用懸濁剤のｐＨが２．５〜６．０であることを特徴とする（１）項〜（３）項のいずれか１項に記載の医薬用懸濁剤。
【００１０】
(5) 前記イソロイシン及びロイシンの粒度Ｄ５０が３〜３５０μｍ、特に５０〜３５０μｍであることを特徴とする(１) 項〜(４) 項のいずれか１項に記載の医薬用懸濁剤。
【００１１】
(6) 前記粒度Ｄ５０が１００μｍ以下、特に３〜５０μｍであるイソロイシン及びロイシンに腸溶性コーティング、水不溶性コーティング及び胃溶性コーティングから選ばれるコーティングが施されていることを特徴とする(5)記載の医薬用懸濁剤。
【００１２】
(7) 前記腸溶性コーティング、水不溶性コーティング又は胃溶性コーティングのコーティング基材は、メタアクリル酸コポリマー類、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー類及びエチルセルロース類から選ばれる少なくとも１種類であることを特徴とする(6) 項記載の医薬用懸濁剤。
【００１３】
(8) 医薬用懸濁剤がその１回の服用量が５〜５０ｍｌであることを特徴とする(1) 項〜(7) 項のいずれか１項に記載の医薬用懸濁剤。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明の肝硬変治療用の懸濁製剤は、日本薬局方に記載されている懸濁剤及びシロップ剤を意味しており、その濃度も日本薬局方に規定されている範囲のものである。
【００１５】
本発明の懸濁製剤における有効成分は、イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸である。
イソロイシンは日本薬局方の規格を満たすものである限り特に限定されるものではないが、通常は発酵法で製造されている１ｍｍ程度又はそれ以下の粒度のものを粉砕し、Ｄ５０が３〜３５０μｍ、特に５０〜３５０μｍに調製されているものが使用されるが、このような由来のものに限定されるものではない。
同様に、ロイシンは日本薬局方の規格を満たすものである限り特に限定されるものではないが、通常は発酵法又は抽出法で製造されている１ｍｍ程度又はそれ以下の粒度のものを粉砕し、Ｄ５０が３〜３５０μｍ、特に５０〜３５０μｍに調製されているものが使用されるが、このような由来のものに限定されるものではない。
同様に、バリンは日本薬局方の規格を満たすものである限り特に限定されるものではないが、通常は発酵法又は合成法で製造されている１ｍｍ程度又はそれ以下の粒度のものを粉砕し、使用されるが、このような由来のものに限定されるものではない。
【００１６】
イソロイシン／ロイシン／バリンの配合割合は、一般的にはイソロイシンを１とした場合、ロイシン（１．９〜２．２）、バリン（１．１〜１．３）の範囲であるが、この配合割合に限定されず、互いの配合量は適宜増減することが可能である。
上記したように、イソロイシン、ロイシン及びバリンの粒径はＤ５０が３〜３５０μｍ、特に５０〜３５０μｍであることが望ましいが、５００μｍ程度までの粒径のものであれば使用可能である。
【００１７】
本発明の懸濁製剤に使用される酸味剤は無水クエン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、Ｄ−酒石酸、アスコルビン酸、酢酸等の有機酸である。一般に良く使用される塩酸等の無機酸の酸味剤ではイソロイシン等の独特の苦味や特異臭の矯味効果は不十分である。
酸味剤の添加量はイソロイシン等の独特の苦みや特異臭の矯味効果が発揮される量であればに特に制限はなく、通常、懸濁製剤全量に対して０．０５％（Ｗ／Ｖ）〜５％（Ｗ／Ｖ）、３種の分岐鎖アミノ酸に対して０．２５％（Ｗ：Ｗ）〜２５％（Ｗ／Ｗ）の範囲で選択される。
【００１８】
本発明の懸濁製剤には、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ゼラチン、寒天及びトラガント末からなる群から選ばれる少なくとも１種の懸濁化剤が使用される。
セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。
【００１９】
懸濁化剤の使用量の範囲は、懸濁製剤全容量に対して０．１〜５．０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは０．３〜３。０％（Ｗ／Ｖ）であり、対アミノ酸では０．５〜２５．０％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは１．５〜１５．０％（Ｗ／Ｗ）である。
また、通常の医薬用懸濁剤に懸濁化剤として使用されるカルボキシルビニルポリマー、ポリビニルアルコールの部分ケン化物又は完全ケン化物、ポリビニルピロリドン類のような合成高分子、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステルのような天然高分子等も使用することができる。
外に、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０のような界面活性剤、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸のような無機物質も使用することができる。
【００２０】
本発明の懸濁製剤には、安全性、主薬である分岐鎖アミノ酸との配合性等を考慮した上で、通常の懸濁製剤に使用される保存剤を使用することができる。使用できる保存剤の例としては、ソルビン酸及びその塩類、安息香酸及びその塩類、パラオキシ安息香酸及びそのエステル類等が挙げられる。
【００２１】
甘味剤、芳香剤、着色剤等の各種矯味剤なども使用することができる。
懸濁製剤の場合、イソロイシン、ロイシン、バリンからなる分岐鎖アミノ酸は、通常よく使用するショ糖、果糖等の甘味剤を使用すると保存中にメイラード反応により着色が生じることから使用を避けることが望ましい。エリスリトール、キシリトール等でも着色等の問題が発生した。また一般によく用いられる塩酸等の無機酸の酸味剤では、分岐鎖アミノ酸が有するその独特な苦味・特異臭の矯味効果は十分ではなかった。
【００２２】
本発明の懸濁製剤は、前記粒径のイソロイシン、ロイシン及びバリン粒子を前記配合割合で使用し、前記懸濁化剤と共に水と混合して調製される。懸濁製剤を調製するための混合手段に特に制限はなく、均一な懸濁液が得られる限り、混合のメカニズム、機種を問わない。各種のホモジナイザー、マイクロフルイダイザー等の高圧乳化機、コロイドミル等が好ましく使用されるが、ニーダー等の万能混合機やポットミル、乳鉢等でも使用可能である。
【００２３】
懸濁製剤に使用する分岐鎖アミノ酸粒子の粒度の測定は、次のように行うことができる。
レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（堀場製作所製 ＬＡ−９２０）を使用し、２−プロパノール約２００ｍｌを循環層に入れ、撹絆、超音波照射を行いながら、２分間循環させた後、ブランク（測定中は超音波照射なし）を行う。引き続いて、測定アミノ酸試料を透過率が８５±５％の範囲内になるように投入する。撹絆、超音波照射しながら２分間循環させ、超音波照射を停止した１分後に測定を行う。平均粒径は体積基準のメジアン径とする。
【００２４】
本発明によれば、イソロイシン、ロイシン、バリンを含んでなる医薬用懸濁製剤を製するにあたり酸味剤及び必要により矯味剤、甘味剤を添加することにより、分岐鎖アミノ酸の本来有する苦味・特異臭を低減化、マスキングして患者が服用しやすくコンプライアンスの向上に多大な貢献をする懸濁製剤を供給することを可能にしたものである。
【００２５】
【実施例】
実施例１
精製水約３５０ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース３. ５０ｇ及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム０. ２５ｇを加え、ディスパーサー（ＩＫＡ- Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＵＲＴＲＡ- ＴＵＲＲＡＸ２５）で分散させた。この分散液に酸味剤として酒石酸２. ５０ｇ、甘味剤としてアスパルテーム０. ３０ｇを加え、消泡剤としてジメチルポリシロキサン１. ００ｇ、防腐剤としてパラオキシ安息香酸メチル０. ０３ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０. ０３ｇ、粘稠剤としてポリエチレングリコール４００ ２. ５０ｇを加え、前記ディスパーサーで溶かした。この液に粒径Ｄ５０が１０μｍのイソロイシン２３．８０ｇ、ロイシン４７．６０ｇ、バリン２８．６０ｇを加え、前記ディスパーサーで懸濁させ、さらに精製水を追加し、全量５００ｍｌとしてこの液にヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、マイクロフルイダイザー〔月島機械（株）製Ｍ‐１１０Ｙ〕により均一に懸濁させ、ｐＨ３．７の医薬用懸濁剤を調製した。
【００２６】
実施例２
精製水約４５０ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース４. ９０ｇ及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム０．３５ｇを加え、前記ディスパーサーで分散させた。この分散液に酸味剤として酒石酸３. ５０ｇ、甘味剤としてサッカリンナトリウム０. ２８ｇ、トレハロース３５. ００ｇ、消泡剤としてジメチルポリシロキサン１．４０ｇ、防腐剤としてパラオキシ安息香酸メチル０．０４ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０４ｇを加え、前記ディスパーサーで溶かした。この液に粒径Ｄ５０１０μｍのイソロイシン３３．３２ｇロイシン６６．６４ｇ、バリン４０. ０４ｇを加え、前記ディスパーサーで懸濁させ、さらに精製水を追加し、全量を７００ｍｌとした。この液にヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、前記マイクロフルイダイザーにより均一に懸濁させ、ｐＨ３. ７の医薬用懸濁剤を調製した。
【００２７】
実施例３
精製水約３５０ｍｌにポリビニルアルコール４. ５０ｇを加え、前記ディスパーサーで分散させた。この分散液に酸味剤として無水クエン酸１. ５０ｇ、甘味剤としてサッカリンナトリウム０. ２０ｇ、マンニトール２５．００ｇ、消泡剤としてジメチルポリシロキサン１. ００ｇ、防腐剤としてパラオキシ安息香酸メチル０．０３ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０３ｇを加え、粘稠剤としてポリエチレングリコール４００ ２．５０ｇを加え、前記ディスパーサーで溶かした。この液に粒径Ｄ５０が１０μｍのロイシン４７. ６０ｇ、バリン２８. ６０ｇを加え、さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、前記マイクロフルイダイザーにより懸濁させた。この液に腸溶性コーティングを施したイソロイシン２８．５５ｇを加え、前記ディスパーサーで均一に懸濁させ、さらに精製水を追加し、全量５００ｍｌとし、今一度良くディスパーサーで分散させｐＨ３. ７の医薬用懸濁剤を調製した。
【００２８】
イソロイシンの腸溶性コーティングは、粒径Ｄ５０が１５μｍのイソロイシン２００．０ｇ／メタクリル酸コポリマーＬＤのコーティング液（オイドラギットＬ３０Ｄ-５５／ポリエチレングリコール６０００／精製水＝２５０．０ｇ／７．５ｇ／３２８．５ｇ）を流動層造粒コーティング装置〔フロイント産業（株）ＦＬＯ-１型〕で常法に従いコーティングした〔コーティング量２０％（Ｗ／Ｗ）〕。
【００２９】
実施例４
精製水約３５０ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース３. ５０ｇ及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム０．２５ｇを加え、前記ディスパーサーで分散させた。この分散液に酸味剤として酒石酸２. ５０ｇ、甘味剤としてアスパルテーム０. ３０ｇを加え、消泡剤としてジメチルポリシロキサン１．００ｇ、防腐剤としてパラオキシ安息香酸メチル０．０３ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０３ｇを加え、粘稠剤としてポリエチレングリコール４００ ２．５０ｇを加え、前記ディスパーサーで溶かした。この液にバリン２８．６０ｇを加え、さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、前記マイクロフルイダイザーにより均一に懸濁させた。この液に腸溶性コーティングを施したイソロイシン２８．５５ｇ、ロイシン５２．３６ｇを加え、ディスパーサーで均一に懸濁させ、さらに精製水を追加し、全量５００ｍｌとし、今一度良くディスパーサーで分散させ、ｐＨ３. ７の医薬用懸濁剤を調製した。
【００３０】
イソロイシンの腸溶性コーティングは実施例１と同等な方法で実施した。
ロイシンの腸溶性コーティングは粒径Ｄ５０が１５μｍのロイシン２００ｇにメタクリル酸コポリマーＬＤのコーティング液（オイドラギットＬ３０Ｄ-５５／ポリエチレングリコール６０００／精製水＝２５０ｇ／７．５ｇ／３８２．５ｇ）を流動層造粒コーティング装置（フロイント産業ＦＬＯ-１型）で常法に従い、コーティングした〔コーティング量１０％（Ｗ／Ｗ）〕。
【００３１】
実施例５
精製水約３５０ｍｌにヒドロキシプロピルセルロース３．５０ｇを加え、ディスパーサーで分散させた。この分散液に酸味剤として酒石酸２．５０ｇ、甘味剤としてサッカリンナトリウム０．２０ｇ、マンニトール２５．００ｇを加え、ディスパーサーで溶かした。この溶液にロイシン４７．６０ｇ、バリン２８．６０ｇを加え、ディスパーサーで懸濁させ、さらに水不溶性コーティングを施したイソロイシン２６．６６ｇを加え、ディスパーサーで均一に懸濁させた。この液にヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、精製水を追加し、全量を５００ｍｌとし、今一度良くディスパーサーで分散させｐＨ３．７の医薬用懸濁剤を調製した。
【００３２】
イソロイシンの水不溶性コーティングは粒径Ｄ５０が１５μｍのイソロイシン２００ｇにエチルセルロースのコーティング液（エチルセルロース／クエン酸トリエチル／エタノール／精製水＝１００ｇ/３０．０ｇ/１３０９．９ｇ/５６１．０ｇ）を前記流動層造粒コーティング装置で常法に従い、コーティングした〔コーティング量５％（Ｗ／Ｗ）〕。
【００３３】
実施例６
精製水約３８０ｍｌにゼラチン１０．００ｇを加え、６０℃に加温し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、酒石酸５．００ｇ、サッカリンナトリウム１．００ｇ、マンニトール１００．００ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０５ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０：９４μｍ）９５．２０ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０：９４μｍ）１９０．４０ｇ、バリン１１４．４０ｇを加え、ヘラを用い撹拌し懸濁化した。精製水を加え、全量１２５０ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ３．４である医薬用懸濁剤を調製した。
【００３４】
実施例７
精製水約３８０ｍｌにゼラチン１０．００ｇを加え、６０℃に加温し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、酒石酸５．００ｇ、サッカリンナトリウム１．００ｇ、マンニトール１００．００ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０５ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０：２８５μｍ）９５．２０ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０：３１３μｍ）１９０．４０ｇ、バリン１１４．４０ｇを加え、ヘラを用い撹拌し懸濁化した。精製水を加え、全量１２５０ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ３．４である医薬用懸濁剤を調製した。
【００３５】
実施例８
精製水約２４０ｍｌにゼラチン８．００ｇを加え、６０℃に加温し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、酒石酸４．００ｇ、サッカリンナトリウム１．６０ｇ、Ｌ−メントール０．０８ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０４ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０４ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０：２８５μｍ）７６．１６ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０：３１３μｍ）１５２．３２ｇ、バリン９１．５２ｇを加え、ヘラを用い撹拌し懸濁化した。精製水を加え、全量８００ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ３．６である医薬用懸濁剤を調製した。
【００３６】
実施例９
精製水約１００ｍｌに寒天１．２０ｇを加え、加熱煮沸し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、酒石酸１．２０ｇ、サッカリンナトリウム０．２４ｇ、トレハロース４０．００ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０：２８５μｍ）２３．８０ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０：３１３μｍ）４７．６０ｇ、バリン２８．６０ｇを加え、ヘラを用い撹拌し懸濁化した。精製水を加え、全量２５０ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ３．５である医薬用懸濁剤を調製した。
【００３７】
実施例１０
精製水約３５ｍｌにゼラチン１．００ｇを加え、６０℃に加温し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、酢酸０．２０ｇ、サッカリンナトリウム０．１０ｇ、マンニトール１０．００ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．００５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００５ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０：２８５μｍ）９．５２ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０：３１３μｍ）１９．０４ｇ、バリン１１．４４ｇを加え、ヘラを用い撹拌し懸濁化した。精製水を加え、全量１２５ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ４．０である医薬用懸濁剤を調製した。
【００３８】
実施例１１
精製水約３８０ｍｌにゼラチン１０．００ｇを加え、６０℃に加温し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、グルタミン酸塩酸塩０．７０ｇ、サッカリンナトリウム１．００ｇ、マンニトール１００．００ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０５ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０：２８５μｍ）９５．２０ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０：３１３μｍ）１９０．４０ｇ、バリン１１４．４０ｇを加え、ヘラを用い撹拌し懸濁化した。精製水を加え、全量１２５０ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ３．３である医薬用懸濁剤を調製した。
【００３９】
比較例１
精製水約４５０ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース４．９０ｇ及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム０．３５ｇを加え、ディスパーサーで分散させた。この分散液に甘味剤としてサッカリンナトリウム０．２８ｇ、トレハロース３５．００ｇ、消泡剤としてジメチルポリシロキサン１．４０ｇ、防腐剤としてパラオキシ安息香酸メチル０．０４ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０４ｇを加え、ディスパーサーで溶かした。この液に粒径Ｄ５０が１０μｍのイソロイシン３３．３２ｇ、ロイシン６６．６４ｇ、バリン４０．０４ｇを加え、ディスパーサーで懸濁させ、さらに精製水を追加し、全量を７００ｍｌとした。この液にグレープフルーツエッセンス及びヨーグルトエッセンスを微量添加し、マイクロフルイダイザーにより均一に懸濁させ、ｐＨ５．８の医薬用懸濁剤を調製した。
【００４０】
比較例２
精製水約４５０ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロース４．９０ｇ及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム０．３５ｇを加え、ディスパーサーで分散させた。この分散液に甘味剤としてサッカリンナトリウム０．５６ｇ、トレハロース３５．０ｇ、消泡剤としてジメチルポリシロキサン１．４０ｇ、防腐剤としてパラオキシ安息香酸メチル０．０４ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０４ｇを加え、ディスパーサーで溶かした。この液に粒径Ｄ５０が１０μｍのイソロイシン３３．３２ｇ、ロイシン６６．６４ｇ、バリン４０．０４ｇを加え、ディスパーサーで懸濁させ、さらに精製水を追加し、全量を７００ｍｌとした。この液にグレープフルーツエッセンス及びヨーグルトエッセンスを微量添加し、マイクロフルイダイザーにより均一に懸濁させ、ｐＨ５．８の医薬用懸濁剤を調製した。
【００４１】
比較例３
精製水約３８０ｍｌにゼラチン１０．００ｇを加え、６０℃に加温し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、サッカリンナトリウム１．００ｇ、マンニトール１００．００ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０５ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０：２８５μｍ）９５．２０ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０：３１３μｍ）１９０．４０ｇ、バリン１１４．４０ｇを加え、ヘラを用い撹拌し懸濁化した。精製水を加え、全量１２５０ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ５．８である医薬用懸濁剤を調製した。
【００４２】
比較例４
精製水約３８０ｍｌにゼラチン１０．００ｇを加え、６０℃に加温し攪拌しながら溶かした。この溶液を２５℃に冷却後、サッカリンナトリウム２．００ｇ、マンニトール１００．００ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０５ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０５ｇを加え、攪拌し溶かした。この溶液にイソロイシン（粒度Ｄ５０：２８５μｍ）９５．２０ｇ、ロイシン（粒度Ｄ５０：３１３μｍ）１９０．４０ｇ、バリン１１４．４０ｇを加え、ヘラを用い撹拌し懸濁化した。精製水を加え、全量１２５０ｍｌとした。さらにヨーグルトエッセンス、グレープフルーツエッセンスを微量加え、混合しｐＨ５．８である医薬用懸濁剤を調製した。
【００４３】
実験例１
実施例１〜１１で得た医薬用懸濁剤、比較例１〜４で得た医薬用懸濁剤において、ブラインド性を確保した状態で成人男性５名のパネラーに服用させて官能評価を行った。服用のしやすさ、服用後の分岐鎖アミノ酸の苦味、分岐鎖アミノ酸の後味の残り具合について評価を行った。
判断基準は次の通りである。
◎：良好、もしくは全く気にならない
○：あまり気にならない
△：やや気になる、もしくはやや苦い
×：飲みにくい、もしくは苦い
【００４４】
【表１】
【発明の効果】
表１から分かるように、発明によって服用の容易な薬用懸濁剤を調製することができる。
Claims (8)
- イソロイシン、ロイシン及びバリンからなる３種の分岐鎖アミノ酸を有効成分として１０％以上含有し、かつ酸味剤として３種の分岐鎖アミノ酸に対して０．２５〜２５％（Ｗ／Ｗ）の有機酸を少なくとも１種と、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、マンニトール及びトレハロースから選ばれる少なくとも１種の甘味剤を含有することを特徴とする医薬用懸濁剤。
- 酸味剤としてクエン酸、リンゴ酸、酢酸、酒石酸及びアスコルビン酸から選ばれる少なくとも１種を含有することを特徴とする請求項１記載の医薬用懸濁剤。
- メントール及びエタノールのうちの少なくとも１種類からなる矯味剤をさらに含有することを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬用懸濁剤。
- 医薬用懸濁剤のｐＨが２．５〜６．０であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬用懸濁剤。
- 前記イソロイシン及びロイシンの粒度Ｄ５０が３〜３５０μｍであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬用懸濁剤。
- 前記粒度Ｄ５０が１００μｍ以下であるイソロイシン及びロイシンに腸溶性コーティング、水不溶性コーティング及び胃溶性コーティングから選ばれるコーティングが施されていることを特徴とする請求項５記載の医薬用懸濁剤。
- 前記腸溶性コーティング、水不溶性コーティング又は胃溶性コーティングのコーティング基材は、メタアクリル酸コポリマー類、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー類及びエチルセルロース類から選ばれる少なくとも１種類であることを特徴とする請求項６記載の医薬用懸濁剤。
- 医薬用懸濁剤は、その１回の服用量が５〜５０ｍｌであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬用懸濁剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000309087A JP3952681B2 (ja) | 2000-10-10 | 2000-10-10 | 分岐鎖アミノ酸を含有する医薬用懸濁剤 |
| PCT/JP2001/008782 WO2002030417A1 (fr) | 2000-10-10 | 2001-10-05 | Suspensions medicamenteuses contenant des acides amines ramifies |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000309087A JP3952681B2 (ja) | 2000-10-10 | 2000-10-10 | 分岐鎖アミノ酸を含有する医薬用懸濁剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006348581A Division JP2007077173A (ja) | 2006-12-25 | 2006-12-25 | 分岐鎖アミノ酸を含有する医薬用懸濁剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002114674A JP2002114674A (ja) | 2002-04-16 |
| JP3952681B2 true JP3952681B2 (ja) | 2007-08-01 |
Family
ID=18789302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000309087A Expired - Lifetime JP3952681B2 (ja) | 2000-10-10 | 2000-10-10 | 分岐鎖アミノ酸を含有する医薬用懸濁剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3952681B2 (ja) |
| WO (1) | WO2002030417A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004305201A (ja) * | 2002-11-27 | 2004-11-04 | Hayashibara Biochem Lab Inc | アクリルアミドの生成抑制方法とその用途 |
| JP4989836B2 (ja) * | 2002-12-26 | 2012-08-01 | 大塚製薬株式会社 | 経口栄養剤 |
| JP2005185188A (ja) * | 2003-12-25 | 2005-07-14 | Nichirei Corp | アセロラ処理物およびｌ−カルニチン含有組成物 |
| JP2005350371A (ja) * | 2004-06-08 | 2005-12-22 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 肝障害者用栄養組成物 |
| JP2007031285A (ja) * | 2005-07-22 | 2007-02-08 | Aska Pharmaceutical Co Ltd | 苦味が軽減したエピナスチン含有安定化製剤 |
| KR100927254B1 (ko) | 2009-04-02 | 2009-11-16 | 제삼바이오잠(주) | 분지쇄 아미노산을 포함하는 액상 조성물 및 이의 제조방법 |
| SG183902A1 (en) * | 2010-03-12 | 2012-11-29 | Nestec Sa | Compositions for masking the flavor of nutrients and methods for making same |
| CA2796755C (en) | 2010-08-24 | 2015-10-27 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Suspension and cake composition containing carbostyryl derivative and silicone oil and/or silicone oil derivative |
| KR101729140B1 (ko) | 2010-08-31 | 2017-04-26 | (주)아모레퍼시픽 | 쓴 맛 또는 냄새가 차폐된 아미노산 조성물 |
| CN108836948B (zh) * | 2018-06-11 | 2024-04-12 | 宁波西敦医药包衣科技有限公司 | 一种利用包衣技术实现营养素可控制释放的产品 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6049751A (ja) * | 1983-08-29 | 1985-03-19 | Ajinomoto Co Inc | 食品組成物 |
| IT1177384B (it) * | 1984-12-12 | 1987-08-26 | Boeehringer Biochemia Robin Sp | Prodotti dietetici granulari a base di amminoacidi e procedimento per la loro preparazione |
| JPH11116485A (ja) * | 1997-10-09 | 1999-04-27 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | スクラルファート懸濁液製剤 |
-
2000
- 2000-10-10 JP JP2000309087A patent/JP3952681B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-10-05 WO PCT/JP2001/008782 patent/WO2002030417A1/ja active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002030417A1 (fr) | 2002-04-18 |
| JP2002114674A (ja) | 2002-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4365107B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| JP5237098B2 (ja) | 苦味をマスキングした口腔内崩壊錠、およびその製造方法 | |
| JP4365106B2 (ja) | 医薬配合剤 | |
| TW201041607A (en) | Orally disintegrating tablet compositions comprising combinations of non-opioid and opioid analgesics | |
| TWI659752B (zh) | 經遮蔽西羅多辛（Ｓｉｌｏｄｏｓｉｎ）苦味之經口投與製劑 | |
| BRPI0608853B1 (pt) | composições farmacêuticas e processo para a fabricação de microgrânulos de rifaximina gastrorresistentes | |
| JP7096164B2 (ja) | ジアミン誘導体を含む口腔内崩壊錠 | |
| NZ236834A (en) | Oral medicaments comprising pimobendan in dry mixture with citric acid | |
| JP3952681B2 (ja) | 分岐鎖アミノ酸を含有する医薬用懸濁剤 | |
| TW201618770A (zh) | 經遮蔽具苦味藥劑的苦味之經口投與製劑 | |
| JP2774135B2 (ja) | 固体の急速に崩壊する剤形 | |
| KR20130097091A (ko) | 구강 내 붕괴 정제 | |
| EP2098225B1 (en) | Taste masking system for non-plasticizing drugs | |
| JP2004182705A (ja) | ミトコンドリア機能異常に起因する疾患における臨床症状発現の予防・治療用組成物 | |
| TWI286072B (en) | Sleeping medicine formed by coating solid | |
| JP3341770B1 (ja) | 分岐鎖アミノ酸を含有するゼリー剤 | |
| JP5201837B2 (ja) | 口腔内速崩壊錠 | |
| JP4716063B2 (ja) | 不快味マスキング粒子及びこれを含有する経口製剤 | |
| JP2007077173A (ja) | 分岐鎖アミノ酸を含有する医薬用懸濁剤 | |
| JP2004035518A (ja) | 苦味をマスキングしたカルバペネム系抗生剤含有経口顆粒製剤 | |
| WO2017115764A1 (ja) | 圧縮成型製剤 | |
| JP2007238451A (ja) | 医薬組成物及びその製造方法 | |
| JP2020196713A (ja) | エドキサバンを含有する口腔内崩壊錠 | |
| CN111989102A (zh) | 水性混悬液型药物制剂 | |
| AU2010351281B2 (en) | Ciprofloxacin dry syrup composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050914 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060328 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060711 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060911 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20061024 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061225 |
|
| A911 | Transfer of reconsideration by examiner before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20070305 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070410 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070423 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 3952681 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100511 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100511 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110511 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120511 Year of fee payment: 5 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120511 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130511 Year of fee payment: 6 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130511 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140511 Year of fee payment: 7 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |