MX2012014646A - Suspension y composicion en torta que contiene un derivado de carbostirilo y aceite de silicona y/o un derivado de aceite de silicona. - Google Patents
Suspension y composicion en torta que contiene un derivado de carbostirilo y aceite de silicona y/o un derivado de aceite de silicona.Info
- Publication number
- MX2012014646A MX2012014646A MX2012014646A MX2012014646A MX2012014646A MX 2012014646 A MX2012014646 A MX 2012014646A MX 2012014646 A MX2012014646 A MX 2012014646A MX 2012014646 A MX2012014646 A MX 2012014646A MX 2012014646 A MX2012014646 A MX 2012014646A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- silicone oil
- suspension
- active ingredient
- aripiprazole
- weight
- Prior art date
Links
- 229920002545 silicone oil Chemical class 0.000 title claims abstract description 151
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 130
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 125000005606 carbostyryl group Chemical class 0.000 title 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 74
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 69
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 claims abstract description 24
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 claims description 99
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 abstract description 26
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 26
- 238000000527 sonication Methods 0.000 abstract description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 22
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 19
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 17
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 16
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 13
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 9
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 8
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 8
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- -1 sorbitan ester Chemical class 0.000 description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 4
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000790 scattering method Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- JVAZJLFFSJARQM-RMPHRYRLSA-N (2r,3r,4s,5s,6r)-2-hexoxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound CCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JVAZJLFFSJARQM-RMPHRYRLSA-N 0.000 description 1
- QFAPUKLCALRPLH-UXXRCYHCSA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(hydroxymethyl)-6-nonoxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound CCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QFAPUKLCALRPLH-UXXRCYHCSA-N 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJKMNNMNTPHUIY-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2,4-trimethylpentan-3-yl)phenol Chemical compound CC(C)C(C(C)(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GJKMNNMNTPHUIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002918 Fraxinus excelsior Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 1
- 229920003115 HPC-SL Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- JVAZJLFFSJARQM-UHFFFAOYSA-N O-n-hexyl beta-D-glucopyranoside Natural products CCCCCCOC1OC(CO)C(O)C(O)C1O JVAZJLFFSJARQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002956 ash Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- ZKIAIYBUSXZPLP-UHFFFAOYSA-N brexpiprazole Chemical compound C1=C2NC(=O)C=CC2=CC=C1OCCCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC2=C1C=CS2 ZKIAIYBUSXZPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021170 buffet Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WOQQAWHSKSSAGF-WXFJLFHKSA-N decyl beta-D-maltopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 WOQQAWHSKSSAGF-WXFJLFHKSA-N 0.000 description 1
- JDRSMPFHFNXQRB-IBEHDNSVSA-N decyl glucoside Chemical compound CCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JDRSMPFHFNXQRB-IBEHDNSVSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 description 1
- JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].OS(=O)(=O)C(C([O-])=O)CC([O-])=O JMGZBMRVDHKMKB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 1
- NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N dodecyl beta-D-maltoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NLEBIOOXCVAHBD-QKMCSOCLSA-N 0.000 description 1
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920005676 ethylene-propylene block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Substances O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- NIDYWHLDTIVRJT-UJPOAAIJSA-N heptyl-β-d-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NIDYWHLDTIVRJT-UJPOAAIJSA-N 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N lauryl glucoside Chemical compound CCCCCCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O PYIDGJJWBIBVIA-UYTYNIKBSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008258 liquid foam Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- JVAZJLFFSJARQM-YBXAARCKSA-N n-Hexyl-beta-D-glucopyranoside Natural products CCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JVAZJLFFSJARQM-YBXAARCKSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UMWKZHPREXJQGR-XOSAIJSUSA-N n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]decanamide Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO UMWKZHPREXJQGR-XOSAIJSUSA-N 0.000 description 1
- VHYYJWLKCODCNM-OIMNJJJWSA-N n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]heptanamide Chemical compound CCCCCCC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO VHYYJWLKCODCNM-OIMNJJJWSA-N 0.000 description 1
- GCRLIVCNZWDCDE-SJXGUFTOSA-N n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]nonanamide Chemical compound CCCCCCCCC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO GCRLIVCNZWDCDE-SJXGUFTOSA-N 0.000 description 1
- SBWGZAXBCCNRTM-CTHBEMJXSA-N n-methyl-n-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]octanamide Chemical compound CCCCCCCC(=O)N(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SBWGZAXBCCNRTM-CTHBEMJXSA-N 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-UHFFFAOYSA-N n-octyl beta-D-glucopyranoside Natural products CCCCCCCCOC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HEGSGKPQLMEBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGVLVOOFCGWBCS-RGDJUOJXSA-N n-octyl β-d-thioglucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCS[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O CGVLVOOFCGWBCS-RGDJUOJXSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083575 sodium dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
- Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
- Disinfection, Sterilisation Or Deodorisation Of Air (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Degasification And Air Bubble Elimination (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
Abstract
Se proveen una suspensión y una composición en torta, en las cuales la aglomeración del ingrediente activo que se genera cuando el derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona está contenido en ellas, se puede suprimir sin necesidad de un tratamiento especial, tal como el tratamiento por ultrasonido; la suspensión contiene, en un medio de dispersión, un ingrediente activo de una media del tamaño de partícula primaria específica, y derivado de aceite de silicona yio aceite de silicona; la composición en torta contiene un ingrediente activo de una media del tamaño de partícula específica, y derivado de aceite de silicona yio aceite de silicona.
Description
SUSPENSIÓN Y COMPOSICIÓN EN TORTA QUE CONTIENE UN
DERIVADO DE CARBOSTIRILO Y ACEITE DE SILICONA Y/O UN
DERIVADO DE ACEITE DE SILICONA
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a una suspensión y a una composición en torta en que contiene un derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona en una cantidad específica, y un derivado de carbostirilo como un ingrediente activo.
TÉCNICA ANTECEDENTE
Las composiciones farmacéuticas se utilizan en formas diversas. Por ejemplo, cuando se utilizan en forma de composiciones en torta y en suspensiones, las composiciones farmacéuticas contienen, además de un medicamento contenido como un ingrediente activo, aditivos tales como un agente eliminador de espuma, un excipiente, un agente de suspensión, un regulador de pH [buffet], un agente voluminizante, un agente lubricante, un agente fluidizante, un agente disgregante, un agente aglutinante, un agente tensoactivo, un agente conservante, un agente saborizante, un agente mejorador del olor y un agente para la tonicidad. El agente eliminador de espuma se agrega para suprimir la formación de espuma líquida, y se utiliza comúnmente para preparar las composiciones farmacéuticas de las formas que incluyen composiciones en torta y en suspensiones (véanse, por ejemplo, los documentos con los números JP-A-2002-1 14674, WO/2005/032569 y JP-A-2010-13364).
El aceite de silicona utilizado como composiciones farmacéuticas se emplea como bases y agentes eliminadores de espuma, y a causa de su pequeña tensión superficial supresora de espuma y muy baja toxicidad, el aceite de silicona representa un aditivo particularmente útil para las composiciones farmacéuticas (véase, por ejemplo, lyakuhin Tenkabutsu Jiten 2007, International Pharmaceutical Excipients Council, Japón, 25 de julio de 2007, p.143, y los documentos con los números JP-A-6-116170 y JP-A-2003-81882).
Aripiprazol, que se emplea como un ingrediente activo en las composiciones farmacéuticas, tiene la siguiente fórmula estructural (I):
Aripiprazol se conoce como un antipsicótico atípico, útil para el tratamiento de la esquizofrenia (documento de patente de los Estados Unidos con el número 5,006,528).
Más aún, un compuesto (7-[4-(4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il)butoxi]-1 H-quinolin-2-ona) representado por la fórmula estructural (II):
que se emplea como un ingrediente activo en las composiciones farmacéuticas, también es conocido como un antipsicótico atípico, útil para el tratamiento de la esquizofrenia (documento con el número JP-A-2006-316052).
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
Problema técnico
No obstante, se ha observado que, en composiciones en torta o en suspensiones que contienen, como un ingrediente activo, aripiprazol o un compuesto representado por la fórmula estructural (II) (de ahora en adelante denominado como Compuesto (II)), conocidos como antipsicóticos atípicos:
otros aditivos pueden ejercer efectos adversos sobre el ingrediente activo contenido en ellos, y que los aceites de silicona y los derivados del aceite de silicona contenidos en aditivos tales como bases y agentes eliminadores de espuma, tienen una acción aglomerante sobre el ingrediente activo. Cuando se produce la aglomeración, las áreas en contacto de las partículas del ingrediente activo no contribuyen a disolver las partículas, y esto tiende a disminuir el índice de disolución. Cuando el índice de disolución cambia, el perfil de concentración hemática difiere con respecto a la instancia en que los ingredientes activos no están aglomerados, y esto ejerce una considerable influencia sobre la eficacia de la composición farmacéutica. Por consiguiente, cuando se utiliza en formas tales como composiciones en torta y en suspensiones, aripiprazol y el Compuesto (II) plantean un problema en cuanto a que resultan incapaces de exhibir su eficacia en forma suficiente.
Más aún, cuando se utilizan de una forma inyectable, la aglomeración de los ingredientes activos causa obstrucción, o un incremento del estímulo físico en el sitio de la inyección, debido a un tamaño de partícula aumentado.
Solución técnica
Se llevaron a cabo estudios intensivos para resolver los problemas mencionados con anterioridad, y se encontró que la aglomeración de los ingredientes activos podía suprimirse sin un tratamiento especial, tal como el tratamiento con ultrasonido [sonicación], cuando se determina la cantidad de derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona contenidos en una composición en torta o en suspensión que contiene aripiprazol o Compuesto (II) como un ingrediente activo, en un rango específico. La
presente invención se completó con otros estudios basados en este hallazgo.
La presente invención, sobre la base de este hallazgo, incluye lo siguiente.
Artículo 1. Un método para evitar que las partículas del ingrediente activo se aglomeren en una suspensión;
la suspensión contiene un ingrediente activo y derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona en un medio de dispersión;
el ingrediente activo es, al menos, un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en aripiprazol y un compuesto representado por la fórmula estructural (II):
el ingrediente activo se encuentra en forma de partículas que tienen una media del tamaño de partícula primaria de 0.1 µ??, o superior e inferior a 200 µ??;
el método comprende mezclar el ingrediente activo con el derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona en un medio de dispersión, en tal manera que el derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona estén contenidos en una cantidad comprendida entre 0.001 y 0.2 partes en peso con relación a 100 partes en peso del ingrediente activo contenido en la suspensión.
Artículo 2. El método para evitar que las partículas del ingrediente activo se aglomeren en la suspensión de acuerdo con el artículo 1 , en el cual, el ingrediente activo es aripiprazol.
Artículo 3. El método para evitar que las partículas del ingrediente activo se aglomeren en la suspensión de acuerdo con el artículo 1 , en el cual el ingrediente activo es el compuesto representado por la fórmula estructural (II):
Artículo 4. Una suspensión que comprende un ingrediente activo y derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona en un medio de dispersión;
el ingrediente activo es, al menos, un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en aripiprazol y un compuesto representado por la fórmula estructural (II):
el ingrediente activo se encuentra en forma de partículas y tiene una media del tamaño de partícula primaria de 0.1 µ?? ? superior e inferior a 200 µ??; y el derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona está contenido en una cantidad comprendida entre 0.001 y 0.2 partes en peso con relación a 100 partes en peso del ingrediente activo contenido en la suspensión.
Artículo 5. La suspensión de acuerdo con el artículo 4, en la cual el ingrediente activo es aripiprazol.
Artículo 6. La suspensión de acuerdo con el artículo 4, en la cual el ingrediente activo es el compuesto representado por la fórmula estructural (II):
Artículo 7. Una composición en torta que comprende un ingrediente activo y derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona;
el ingrediente activo es, al menos, un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en aripiprazol y un compuesto representado por la fórmula estructural (II):
el ingrediente activo se encuentra en forma de partículas y tiene una media del tamaño de partícula de 0.1 µ?? o superior e inferior a 200 µ?t?; y
el derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona está contenido en una cantidad comprendida entre 0.001 y 0.2 partes en peso con relación a 100 partes en peso del ingrediente activo contenido en la composición en torta.
Artículo 8. La composición en torta de acuerdo con el artículo 7, en el cual el ingrediente activo es aripiprazol.
Artículo 9. La composición en torta de acuerdo con el artículo 7, en el cual el ingrediente activo es el compuesto representado por la fórmula estructural (II):
A continuación, se describe específicamente la suspensión y la composición en torta de la presente invención.
1. Suspensión
La suspensión de la presente invención contiene un ingrediente activo específico de una media del tamaño de partícula específica, y derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona en un medio de dispersión (medio líquido).
El ingrediente activo es, al menos, un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en aripiprazol y el Compuesto (II).
1-1. Suspensión con contenido de aripiprazol como ingrediente activo
El contenido de derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona oscila entre alrededor de 0.001 y 0.2 partes en peso, preferentemente, entre alrededor de 0.005 y 0.2 partes en peso, más preferentemente, entre aproximadamente 0.01 y 0.2 partes en peso, y aún con más preferencia, entre aproximadamente 0.01 y 0.1 partes en peso con relación a 100 partes en peso de aripiprazol. Con el derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona contenido en estos rangos específicos, la aglomeración de las partículas de aripiprazol en la suspensión se puede suprimir.
El aceite de silicona es uno utilizado en aplicaciones médicas conocidas, específicamente, un polímero lineal que tiene un estructura principal con enlace de siloxano con grupos alquilo de cadena lateral, de entre 1 y 6 átomos de carbono. Más específicamente, el aceite de silicona puede estar constituido en unidad con la unidad de repetición representada por la siguiente fórmula (1).
(1)
En la fórmula (1), R1 y R2 son ¡guales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo compuesto por entre 1 y 6 átomos de carbono, en donde n es un número entero comprendido entre 1 y 1000.
Ejemplos específicos del grupo hidrocarburo representado por
R1 y R2, incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo pentilo y un grupo hexilo.
Cuando n es 2 ó más, las unidades de repetición pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos específicos de aceite de silicona incluyen dimetilpolisiloxano y, en particular, dimetilpolisiloxano que tiene un grupo trimetilsililo en sus terminales.
El derivado de aceite de silicona puede ser aquél en el cual el sustituyente en la cadena lateral del aceite de silicona y/o algunos de los sustituyentes de Si terminales estén reemplazados, por ejemplo, con un grupo polioxialquileno o un grupo vinilo.
El aceite de silicona y el derivado de aceite de silicona se pueden obtener de productos comercialmente disponibles, por ejemplo, Shin-Etsu Silicones KM72 y KF96ADF, ambos disponibles a través de Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., y Dow Corning® (producido por Dow Corning Corporation). Se puede utilizar también la emulsión (Dow Corning® 365, emulsión NF de dimeticona al 35 % (producida por Dow Corning Corporation)) que contiene un agente tensoactivo y agua, como aceite de silicona.
El promedio del peso molecular de la silicona no está particularmente limitado, y se prefiere que fluctúe entre 10 y 100,000,000, más preferentemente, comprendido entre 100 y 10,000,000, y con más preferencia aún, entre 200 y 10,000.
El medio de dispersión utilizado para la suspensión de la presente invención incluye agua, un solvente acuoso con contenido de agua y un solvente orgánico, etc., y agua estéril (agua destilada). El solvente orgánico es uno que resulta miscible con agua. Los ejemplos incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol e isopropanol; cetonas tales como acetona; éteres tales como tetrahidrofurano; dimetilformamida; y sus mezclas. Entre ellos, se prefiere particularmente etanol. La cantidad de agua utilizada para el solvente acuoso no está particularmente limitada, y es, por ejemplo, preferentemente de, al menos, el 10 %/peso del solvente.
La media del tamaño de partícula primaria del arípiprazol en la suspensión es, preferentemente, de 0.1 µ? ? superior, con más preferencia, de 0.5 µ?? o superior, y con más preferencia aún, de 1.5 µ?t? o superior en inyecciones de liberación sostenida, porque una liberación sostenida que perdure tanto como 1 mes, se puede obtener convenientemente con estos rangos. Desde la perspectiva de demorar la sedimentación, aumentar la simpleza de la fabricación, y evitar la obstrucción de las agujas durante la administración de las inyecciones, la media del tamaño de partícula primaria del arípiprazol en la suspensión es, preferentemente, inferior a 200 µ??, con más preferencia, inferior a 10 µ?t?, con más preferencia aún, oscila entre alrededor de 2 y aproximadamente 4 µ?t?, y, con mayor preferencia, es de alrededor de 2.5 µ??.
En la presente, la "media del tamaño de partícula" significa una media del diámetro de volumen [volume mean diameter], según la medición realizada con un método de dispersión de la difracción láser. La distribución de partículas se mide mediante un método de dispersión de la difracción láser, y se utiliza para el cálculo de la media del tamaño de partícula. La frase "tamaño de partícula primaria" significa el tamaño de partícula de cada partícula individual, no se refiere al tamaño de partícula de las partículas aglomeradas. La "media del tamaño de partícula primaria" significa la media del tamaño de partícula, de las partículas primarias.
Aripiprazol con la media del tamaño de partícula primaria deseada, se puede producir al utilizar, preferentemente, por ejemplo, un método de cristalización por chorro incidente (véase el documento con el número JP-T-2007-509153, presentado por Bristol-Myers Squibb), o un método de pulverización por vía húmeda que utiliza un homogenizador de alta presión (véase la Solicitud de patente japonesa con el número 2007-200088, presentada por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.).
Se sabe que aripiprazol en una suspensión existe en una diversidad de formas cristalinas, con inclusión de monohidratos (hidrato de aripiprazol A), y muchas formas anhidras, específicamente, tales como cristal anhidro B, cristal anhidro C, cristal anhidro D, cristal anhidro E, cristal anhidro F y cristal anhidro G. Todas estas formas pueden emplearse en la preparación de la presente invención.
Desde el punto de vista de reducir la dosis todo cuanto sea posible, el contenido de sólidos del aripiprazol en la suspensión es, preferentemente, de alrededor del 1 %/peso o más, con más preferencia, de aproximadamente el 5 %/peso o más, y con más preferencia aún, de aproximadamente el 10 %/peso o más. Además, en términos de fluidez y de la viscosidad deseada para obtener un paso fácil a través de una aguja, el contenido de sólidos de aripiprazol en la suspensión es, preferentemente, de alrededor del 40 %/peso o menor, con más preferencia, de alrededor del 35 %/peso o menor, y con más preferencia aún, de aproximadamente el 30 %/peso o menor.
La suspensión de la presente invención también puede contener, adecuadamente, otros componentes tales como un agente de suspensión, un agente voluminizante, un regulador de pH, un agente ajustador del pH, un excipiente, un agente lubricante, un agente fluidizante, un agente disgregante, un agente aglutinante, un agente tensoactivo, un agente conservante, un agente saborizante, un agente mejorador del olor y un agente para la tonicidad, además de aripiprazol, derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona, y un medio de dispersión.
Los aditivos pueden ser los que se describen en el documento con el número JP-T -2007-509148.
El contenido del agente de suspensión está comprendido, preferentemente, entre alrededor del 0.2 y el 10 %/peso, con más preferencia, entre alrededor del 0.5 y el 5 %/peso con relación al peso total de la suspensión. El agente de suspensión puede seleccionarse entre carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona, o una mezcla de dos o más de ellos. No obstante, el agente de suspensión no se limita a ellos y, preferentemente, se puede utilizar carboximetilcelulosa sódica y polivinilpirrolidona.
Los ejemplos de otros agentes de suspensión adecuados para usar como vehículo del aripiprazol incluyen varios polímeros, oligómeros moleculares bajo, productos naturales, y agentes tensoactivos (tanto no iónicos como iónicos).
Los ejemplos específicos incluyen cloruro de cetilpiridinio, gelatina, caseína, lecitina (fosfatídea), dextrano, glicerol, goma arábiga, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, alcohol cetostearílico, cera emulsionante cetomacrogol, éster de sorbitán, alquiléter de polioxietileno (por ejemplo, un éter de macrogol, tal como cetomacrogol 1000), un derivado de aceite de ricino de polioxietileno, un éster de ácido graso de polioxietileno sorbitán (por ejemplo, comercialmente disponible Tweens®, con inclusión de Tween20® y Tween80® (ICI Specialty Chemicals)).
Otros ejemplos incluyen polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowaxes 3350® y 1450®, y Carbopol 934® (Union Carbide)), bromuro de dodeciltrimetilamonio, estearato de polioxietileno, dióxido de silicona coloidal, fosfato, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa cálcica, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, HPC, HPC-SL, y HPC-L), metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio y aluminio, trietanolamina, alcohol polivinílico (PVA, PoliVinyl Alcohol), polímeros de óxido de etileno-formaldehído con 4-(1 ,1 ,3,3-tetrametilbutil)-fenol (también conocido como tyloxapol, superione, y tritón), poloxámeros (por ejemplo, Pluronics F68® y F108® , que son copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno); poloxamina (también conocida como, por ejemplo, Tetronic 908® y Poloxamine 908®, que son copolímeros en bloque tetrafuncionales derivados de la adición continua de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (producida por BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.); fosfolípidos cargados, tales como dimiristoilfosfatidilglicerol y dioctilsulfosuccinato (DOSS); Tetronic 1508® (T-1508; producido por BASF Wyandotte Corporation), ésteres de dialquilo de sulfosuccinato de sodio (por ejemplo, Aerosol OT®, que es un dioctiléster de sulfosuccinato de sodio (producido por American Cyanamid)); Duponol P® (un laurilsulfato de sodio; producido por DuPont); Tritons X-200® (un alquilarilpoliétersulfonato; producido por Rohm y Haas); Crodestas F-110® (una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa, producida por Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli-(glucidol) (también conocido como Olin-10G® o Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, Conn.)); Crodestas SL-40® (producido por Croda, Inc.); SA90HCO (C18H37CH2(CON(CH3))-CH2(CHOH)4(CH20H)2 (producido por Eastman Kodak Co.)¡ decanoil-N-metilglucamida; n-decil ß-D-glucopiranosida; n-decil ß-D-maltopiranosida; n-dodecil ß-D-glucopiranosida; n-dodecil ß-D-maltosida; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-ß-D-glucopiranosida¡ n-heptil ß-D-tioglucosida; n-hexil ß-D-glucopiranosida; nonanoil-N-metilglucamida; n-nonil ß-D-glucopiranosida; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-ß-D-glucopiranosida y octil ß-D-tioglucopiranosida.
La mayoría de estos agentes de suspensión son conocidos excipientes farmacéuticos, y se describen detalladamente en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (Manual de excipientes farmacéuticos), publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical Association (Asociación farmacéutica estadounidense) y la Pharmaceutical Society of Great Britain (La Sociedad farmacéutica británica) (The Pharmaceutical Press, 1986), el cual se incorpora al presente documento de manera específica por referencia. Los agentes de suspensión se encuentran comercialmente disponibles y pueden producirse mediante las metodologías conocidas en la técnica.
El contenido del agente voluminizante (también denominado como agente protector criogénico/liofilizado) oscila, preferentemente, entre alrededor del 1 y el 20 %/peso, con más preferencia, entre alrededor del 2 y el 10 %/peso, y con más preferencia aún, entre aproximadamente el 3 y el 8 %/peso con relación al peso total de la suspensión. El agente voluminizante puede seleccionarse entre, por ejemplo, manitol, sacarosa, maltosa, xilitol, glucosa, almidón y sorbitol, o una mezcla de dos o más de ellos. No obstante, el agente voluminizante no está limitado a los antedichos y se puede utilizar, preferentemente, manitol.
El regulador de pH se utiliza en una cantidad que ajusta el pH de la suspensión hasta aproximadamente entre 6 y 8, y preferentemente, alrededor de 7. A fin de alcanzar dicho pH, por lo general, el contenido de regulador de pH se encuentra comprendido en un rango de, preferentemente, desde alrededor del 0.02 y el 2 %/peso, con más preferencia, de alrededor del 0.03 y el 1 %/peso, y con más preferencia aún, de aproximadamente del 0.1 %/peso con relación al peso total de la suspensión, según el tipo de regulador de pH utilizado.
El regulador de pH preferido puede seleccionarse entre, por ejemplo, fosfato sódico, hidrogenofosfato sódico, hidrogenofosfato disódico, fosfato de potasio, y regulador de pH TRIS o una mezcla de dos o más de ellos. No obstante, el regulador de pH no está limitado a los nombrados anteriormente, y el fosfato sódico, hidrogenofosfato sódico e hidrogenofosfato disódico, se utilizan con preferencia.
El agente ajustador del pH se utiliza en una cantidad que ajusta el pH de la suspensión acuosa de aripiprazol hasta entre aproximadamente 6 y 7.5, preferentemente, en alrededor de 7. El agente ajustador del pH es ya sea ácido o básico, según si el pH de la suspensión acuosa de aripiprazol liofilizado necesite elevarse o disminuirse para lograr el pH neutral deseado de aproximadamente 7. Cuando el pH necesite disminuirse, se utiliza un agente ajustador del pH ácido, tal como ácido clorhídrico, ácido acético o, preferentemente, ácido clorhídrico. Cuando el pH necesita elevarse, se utiliza un agente ajustador del pH básico, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de calcio, óxido de magnesio o hidróxido de magnesio o, con preferencia, hidróxido de sodio.
El método utilizado para preparar la suspensión de la presente invención, no está particularmente limitado. Por ejemplo, la suspensión se prepara al mezclar el aripiprazol, cantidades predeterminadas del derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona, un medio de dispersión y opcionalmente, aditivos. Con preferencia, se utiliza una técnica de pulverización por vía húmeda, y las partículas de aripiprazol dispersas se someten a pulverización en presencia de un medio de pulverización para tener una media del tamaño de partícula primaria deseada.
Preferentemente, se utiliza una técnica de pulverización por vía húmeda antiséptica, tal como molienda de bolas húmedas, homogenización por alta presión, y homogenización por alta cizalla. Además de estas técnicas de pulverización, también se puede utilizar un molino de baja energía o de alta energía (por ejemplo, un molino de rodillos).
También es posible utilizar, por ejemplo, cristalización controlada.
Es posible evitar que las partículas del ingrediente activo contenidas en una suspensión, se aglomeren al mezclar el ingrediente activo con el derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona en un medio de dispersión. El contenido del derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona es el mismo que se mencionó con anterioridad.
Se puede obtener una suspensión homogénea de aripiprazol que tiene una media del tamaño de partícula primaria deseada sin aglomeración, al utilizar los métodos detallados anteriormente.
1 -2. Suspensión con contenido de Compuesto (II) como ingrediente activo
La presente invención también se refiere a una suspensión con contenido del Compuesto (II) que tiene una media del tamaño de partícula primaria específica en un medio de dispersión, y derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona.
De la misma manera que la suspensión contiene aripiprazol representado por la fórmula estructural (I) descrita con anterioridad, una suspensión con contenido del Compuesto (II) muestra efectos similares.
La media del tamaño de partícula primaria del Compuesto (II) en la suspensión es, preferentemente, de 0.1 µp? ? superior. Desde el punto de vista de demorar la sedimentación, aumentar la simpleza de la fabricación y evitar la obstrucción de las agujas durante la administración de las inyecciones, la media del tamaño de partícula primaria de Compuesto (II) en la suspensión es, preferentemente, inferior a 200 µ??.
En esta instancia, la "media del tamaño de partícula primaria" tiene el mismo significado que el que se indicó anteriormente.
El contenido del derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona oscila entre alrededor de 0.001 y 0.2 partes en peso, preferentemente, entre alrededor de 0.005 y 0.2 partes en peso, más preferentemente, entre aproximadamente 0.01 y 0.2 partes en peso, y aún con más preferencia, entre aproximadamente 0.01 y 0.1 partes en peso con relación a 100 partes en peso del Compuesto (II). Con el derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona contenido en estos rangos específicos, la aglomeración del Compuesto (II) en la suspensión se puede suprimir.
Los ejemplos específicos del derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona son los mismos que se mencionaron anteriormente.
El medio de dispersión utilizado para la suspensión es agua, o un solvente acuoso con contenido de agua y un solvente orgánico. Los solventes orgánicos mencionados con anterioridad, también son aptos para el uso en este caso. Se prefiere al etanol como solvente orgánico. La cantidad de agua utilizada para el solvente acuoso no está particularmente limitada y, por ejemplo, es, preferentemente de, al menos, el 10 %/peso del solvente.
Desde el punto de vista de reducir la dosis todo lo que sea posible, el contenido de sólidos del Compuesto (II) en la suspensión es, preferentemente, de alrededor del 1 %/peso o más, con más preferencia, de aproximadamente el 5 %/peso o más, y con más preferencia aún, de aproximadamente el 10 %/peso o más. Más aún, en términos de fluidez y de la viscosidad deseada para obtener un paso fácil a través de una aguja, el contenido de sólidos del Compuesto (II) en la suspensión es, preferentemente, de alrededor del 40 %/peso o menor, con más preferencia, de alrededor del 35 %/peso o menor, y con más preferencia aún, de aproximadamente el 30 %/peso o menor.
La suspensión de la presente invención también puede contener adecuadamente otros componentes, tales como un agente de suspensión, un agente voluminizante, un regulador de pH, un agente ajustador del pH, un excipiente, un agente lubricante, un agente fluidizante, un agente disgregante, un agente aglutinante, un agente tensoactivo, un agente conservante, un agente saborizante, un agente mejorador del olor y un agente para la tonicidad, además del Compuesto (II), derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona, y un medio de dispersión.
Los ejemplos específicos de los aditivos y las cantidades contenidas en ellos, son los mismos que se indicaron anteriormente. Los ejemplos preferidos de aditivos y las cantidades preferidas contenidos en ellos son los mismos que se describieron con anterioridad.
El método utilizado para preparar la suspensión de la presente invención, no está particularmente limitado. Por ejemplo, la suspensión se prepara al mezclar el Compuesto (II), cantidades predeterminadas del derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona, un agente dispersante y opcionalmente, aditivos.
Es posible evitar que las partículas del ingrediente activo contenidos en una suspensión se aglomeren al mezclar el ingrediente activo con el derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona en un medio de dispersión. El contenido del derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona es el mismo que el mencionado con anterioridad.
En la preparación, se puede utilizar la técnica de pulverización por vía húmeda mencionada anteriormente. Mediante el uso de la técnica de pulverización por vía húmeda, se puede obtener una suspensión homogénea libre de la aglomeración que comprende el Compuesto (II) que tiene una media del tamaño de partícula primaria deseada.
Una suspensión de la presente invención que contiene, al menos, un ingrediente activo seleccionado entre el grupo que consiste en aripiprazol y el Compuesto (II), se puede utilizar de forma adecuada para, por ejemplo, inyecciones, medicinas líquidas para administración por vía oral, e inyecciones y medicinas líquidas para administración por vía oral en suspensión en el momento de utilizarlas.
2. Composición en torta
La composición en torta de la presente invención contiene un ingrediente activo específico y derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona.
Tal como se utiliza en el presente documento, la "torta" en la composición en torta, representa un sólido seco que mantiene la forma del líquido, antes del secado. Por ejemplo, cuando se utiliza un frasco ampolla que tiene una forma interna columnar, la torta consiste en un sólido seco que mantiene la forma columnar. La torta puede producirse, por ejemplo, mediante liofilización de la suspensión de la presente invención. Generalmente, una torta liofilizada resulta quebradiza y, a menudo, se resquebrajará ante un impacto físico que se produzca durante la preservación. No obstante, incluso las tortas con dichas fracturas causadas por impactos o fuerzas de otro tipo, están incluidas en la definición de una "torta", siempre que dichas fracturas se produzcan después de la producción de la torta.
El ingrediente activo mencionado anteriormente representa, al menos, un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en aripiprazol y el Compuesto (II).
2-1. Composición en torta con contenido de aripiprazol como ingrediente activo
El derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona está contenido en una cantidad comprendida entre alrededor de 0.001 y 0.2 partes en peso, preferentemente, entre alrededor de 0.005 y 0.2 partes en peso, más preferentemente, entre aproximadamente 0.01 y 0.2 partes en peso, y aún con más preferencia, entre aproximadamente 0.01 y 0.1 partes en peso con relación a 100 partes en peso de aripiprazol. Con el derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona contenido en estos rangos específicos, la aglomeración del aripiprazol durante la dispersión de la composición en torta en un medio de dispersión, se puede suprimir.
Se puede utilizar el mismo aceite de silicona y el derivado de
aceite de silicona específicamente ejemplificado para la suspensión.
La media del tamaño de partícula del aripiprazol en la composición en torta es, preferentemente, de 0.1 µ?t? o superior, con más preferencia, de 0.5 µ?? o superior, y con más preferencia aún, de 1.5 µ?t? o superior, en inyecciones de liberación suspendida, porque una liberación sostenida que perdure tanto como 1 mes, se puede obtener convenientemente con estos rangos. Desde la perspectiva de demorar la sedimentación, aumentar la simpleza de la fabricación y evitar la obstrucción de las agujas durante la administración de las inyecciones, la media del tamaño de partícula del aripiprazol en la composición en torta es, preferentemente, inferior a 200 µ??, con más preferencia inferior, a 10 µ??, con más preferencia aún, de aproximadamente entre 2 y 4 µp? y, óptimamente, es de alrededor de 2.5 µ??.
Obsérvese que "la media del tamaño de partícula" se puede medir utilizando el mismo método de medición empleado para la suspensión.
El aripiprazol para usar en la composición en torta, se puede preparar mediante el mismo método utilizado para preparar la suspensión con contenido de aripiprazol. Además, el aripiprazol puede ser de una misma forma cristalina del contenido en la suspensión.
Además del aripiprazol y del derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona, la composición en torta de la presente invención también puede contener adecuadamente aditivos, tales como un agente de
suspensión, un agente voluminizante, un regulador de pH, un agente ajustador del pH, un excipiente, un agente lubricante, un agente fluidizante, un agente disgregante, un agente aglutinante, un agente tensoactivo, un agente conservante, un agente saborizante, un agente mejorador del olor y un agente para la tonicidad. Se pueden emplear los mismos aditivos específicamente ejemplificados para la suspensión.
El método para preparar la composición en torta de la presente invención, no está particularmente limitado. Por ejemplo, la composición en torta puede prepararse al liofilizar la suspensión.
La composición en torta de la presente invención se puede volver a suspender al agregar el medio de dispersión utilizado para preparar la suspensión. Los ejemplos del medio de dispersión utilizado para este propósito incluyen agua (preferentemente, agua destilada), una solución acuosa polimérica y una solución acuosa de agente tensoactivo.
La suspensión (resuspensión) obtenida al agregar el medio de dispersión a la composición en torta, tal como se describió con anterioridad, tiene la misma constitución que la de la suspensión indicada anteriormente. Esto también permite que se obtenga una suspensión homogénea que comprende aripiprazol con una media del tamaño de partícula primaria deseada, sin la formación de aglomeraciones.
2-2. Composición en torta con contenido del Compuesto (II) como ingrediente activo
La presente invención también se refiere a una composición en torta con contenido del Compuesto (II) y derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona.
La "torta" en la composición en torta se define de la misma manera que se describió con anterioridad.
De la misma forma que la composición en torta con contenido de aripiprazol representada por la fórmula estructural (I), una composición en torta con contenido del Compuesto (II) muestra efectos similares.
La media del tamaño de partícula primaria del Compuesto (II) en la composición en torta es, preferentemente, de 0.1 µ?? o superior. Desde el punto de vista de demorar la sedimentación, aumentar la simpleza de la fabricación y evitar la obstrucción de las agujas durante la administración de las inyecciones, la media del tamaño de partícula del Compuesto (II) en la composición en torta es, preferentemente, inferior a 200 µ??.
Obsérvese que "la media del tamaño de partícula" y el "tamaño de partícula primaria" tienen el mismo significado, tal como se describió con anterioridad.
El contenido del derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona oscila entre alrededor de 0.001 y 0.2 partes en peso, preferentemente, entre alrededor de 0.001 y 0.2 partes en peso, más preferentemente, entre aproximadamente 0.01 y 0.2 partes en peso y, aún con más preferencia, entre aproximadamente 0.01 y 0.1 partes en peso con relación a 100 partes en peso del Compuesto (II). Con el derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona contenido en estos rangos específicos, se puede suprimir el Compuesto (II) en la suspensión. Los ejemplos específicos del derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona, es el mismo que el mencionado con anterioridad.
El método para preparar el Compuesto (II) utilizado en la composición en torta, puede ser el mismo que el utilizado para preparar la suspensión.
Además del Compuesto (II) y del derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona, la composición en torta de la presente invención también puede contener, adecuadamente aditivos, tales como un agente de suspensión, un agente voluminizante, un regulador de pH, un agente ajustador del pH, un excipiente, un agente lubricante, un agente fluidizante, un agente disgregante, un agente aglutinante, un agente tensoactivo, un agente conservante, un agente saborizante, un agente mejorador del olor y un agente para la tonicidad. Ejemplos específicos de los aditivos y las cantidades contenidas en ellos, pueden ser los mismos que los indicados con anterioridad. También pueden ser iguales los ejemplos preferidos y las cantidades contenidas preferidas en ellos, a los descritos anteriormente.
El método para preparar la composición en torta de la presente invención no está particularmente limitado. Por ejemplo, la composición en torta puede prepararse al liofilizar una suspensión con contenido del Compuesto (II).
La composición en torta de la presente invención puede resuspenderse mediante el agregado del medio de dispersión utilizado para preparar la suspensión. El medio de dispersión utilizado para dicho propósito, puede ser el mismo que se describió con anterioridad. Los ejemplos preferidos y las cantidades preferidas del medio de dispersión contenido en ellos, son los mismos que se mencionaron con anterioridad.
La suspensión (resuspensión) obtenida al agregar el medio de dispersión a la composición en torta, tal como se describió con anterioridad, tiene el mismo constituyente que el de la suspensión anteriormente citada, y se puede obtener una suspensión homogénea que comprende el Compuesto (II) que tiene una media del tamaño de partícula primaria deseada, sin causar la aglomeración del Compuesto (II).
La composición en torta de la presente invención puede utilizarse adecuadamente para, por ejemplo, medicinas líquidas para administración por vía oral e inyecciones en suspensión en el momento de utilizarlas. Cuando se prepara como una suspensión mediante mezcla con un medio de dispersión, la composición en torta se puede emplear adecuadamente como, por ejemplo, inyecciones y medicinas líquidas para administración por vía oral.
Efectos ventajosos de la invención
La suspensión de la presente invención puede dispersar convenientemente las partículas del ingrediente activo, es decir, aripiprazol o Compuesto (II), sin causar aglomeración, a pesar de que los aditivos, tales como derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona, están incluidos.
Además, las partículas de aripiprazol o Compuesto (II) pueden dispersarse convenientemente sin la aglomeración cuando la composición en torta de la presente invención se dispersa en un medio de dispersión, a pesar de que la composición en torta contiene derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona que causa que las partículas del ingrediente activo, es decir, aripiprazol o Compuesto (II), se aglomeren. Las partículas de aripiprazol o Compuesto (II) pueden, por lo tanto, dispersarse convenientemente sin someterse a un tratamiento especial, tal como el sometimiento a tratamiento por ultrasonido.
EJEMPLOS
A continuación, se describe la presente invención con más detalle, sobre la base de los Ejemplos y los Ejemplos Comparativos. Cabe destacar, no obstante, que la presente invención no está limitada a las siguientes descripciones.
EJEMPLOS 1 A 2 Y LOS EJEMPLOS COMPARATIVOS 1 A 4
Las suspensiones con contenido de aripiprazol y el aceite de silicona, según los contenidos presentados en el cuadro 1 , se prepararon de acuerdo con el siguiente método. Una emulsión de aceite de silicona al 0.1 % o 1 % preparada por dilución de Dow Corning® 365,— emulsión de dimeticona NF al 35 % (producida por Dow Corning Corporation) en agua purificada se utilizó como aceite de silicona. Se utilizó una solución de carboximetilcelulosa sódica/manitol/dihidrogenofosfato sódico como medio de dispersión. El contenido de sólidos del aripiprazol se ajustó hasta aproximadamente entre el 10 y el 20 %/peso. No se observó generación de espuma en ninguna de las suspensiones.
Método para la preparación de la suspensión
Se preparó una suspensión acuosa (200 mg de aripiprazol/entre 1.1 y 2 mL) con contenido de aripiprazol (IM Depot) y aceite de silicona, de la siguiente manera.
Obsérvese que la suspensión de aripiprazol se preparó de acuerdo con un método de pulverización por vía húmeda, que utiliza un homogenizador de alta presión (véase la Solicitud de patente japonesa con el número 2007-200088 presentada por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.).
Se suspendió un polvo a granel de hidrato de aripiprazol en un medio de dispersión, en 20 %/peso. Las concentraciones de otros aditivos disueltos en la suspensión eran de aproximadamente el 0.83 %/peso de carboximetilcelulosa sódica, alrededor del 4.2 %/peso de manitol, y alrededor del 0.074 %/peso de dihidrogenofosfato de sodio monohidratado. El pH se ajustó hasta aproximadamente 7, con una solución acuosa de hidróxido de
sodio. La suspensión se pulverizó en forma preliminar con un homogenizador giratorio de alta cizalla (Clearmix; producido por M Technique Co., Ltd.) y luego se pulverizó en forma húmeda repetidamente, con un homogenizador de alta presión (producido por Niro) a 550 bar. La media del tamaño de partícula primaria de la suspensión resultante fue de 2.0 µ?t?. La emulsión del aceite de silicona (0.1 y 1 mL) diluida al 0.1 % o 1 %, se agregó luego a 1 mL de la suspensión, para obtener una suspensión acuosa con contenido de aripiprazol (IM Depot) y del aceite de silicona.
La media del tamaño de partícula de la suspensión preparada tal como se describió con anterioridad, se midió mediante un Analizador de Tamaño de Partícula por Difracción Láser SALD-3000J o SALD-3100 (producido por Shimadzu Corporation). La medición se llevó a cabo con un índice de refracción comprendido entre 2.00 y 0.20 i, con el uso de agua como medio de medición en una celda de circulación.
En forma independiente, la suspensión se sometió a tratamiento por ultrasonido durante 1 minuto con un generador de ondas ultrasónicas conectado con el analizador de tamaños de partículas, y se midió la media del tamaño de partícula de la suspensión sometida al tratamiento, tal como se describió con anterioridad. El cuadro 1 muestra los resultados de la medición.
CUADRO 1
Análisis
Tal como se observa en el cuadro 1 , la media del tamaño de partícula del aripiprazol no se diferencia en gran medida, antes y después del tratamiento por ultrasonido en los ejemplos 1 y 2. La diferencia fue solamente de 0.1 µ?? en el ejemplo 1 , en el cual el aceite de silicona estuvo contenido en 0.05 partes en peso con relación a 100 partes en peso de aripiprazol, y solamente de 0.6 µ?? en el ejemplo 2, en el cual el contenido de aceite de silicona fue de 0.1 partes en peso. De esta forma, los resultados demostraron que aripiprazol se dispersó convenientemente sin aglomeración y se obtuvo la suspensión homogénea.
Por otra parte, la media del tamaño de partícula de aripiprazol fue relativamente grande, es decir, 5.6 µ?t?, antes del tratamiento por ultrasonido en el ejemplo comparativo 1 , que contenía 0.5 partes en peso del aceite de silicona con relación a 100 partes en peso de aripiprazol, y se redujo a 2.2 µ?? después del tratamiento por ultrasonido. Debido al hecho de que ese tratamiento con ultrasonido redujo la media del tamaño de partícula, se evidenció que la aglomeración observada en el aripiprazol que estaba presente en la suspensión del ejemplo comparativo 1 y que el aripiprazol, no podían dispersarse sin someterse a un tratamiento especial, tal como el tratamiento por ultrasonido. En los ejemplos comparativos 2 a 4, que contenían el aceite de silicona entre 1 y 5 partes en peso, el aripiprazol tuvo una media del tamaño de partículas muy grande comprendida entre 13.2 y 23.1 µp? antes del tratamiento por ultrasonido. El tratamiento por ultrasonido redujo la media del tamaño de partícula hasta entre 2.7 y 10.2 µ?t?; no obstante, la aglomeración fue tan fuerte que ese tratamiento con ultrasonido no fue suficiente para restaurar el tamaño de partícula original de alrededor de 2.0 µ?t?. Por consiguiente, estos resultados demostraron que la aglomeración e vuelve más intensa con aumentos en la cantidad de silicona.
EJEMPLOS 3 Y 4
Las composiciones en torta de los ejemplos 3 y 4 con contenido de aripiprazol y aceite de silicona, según el contenido presentado en el cuadro 3, se prepararon a partir de una torta sin aceite de silicona seca al hacerla absorber el aceite de silicona en un paso posterior, tal como se describe a continuación. Se utilizó el mismo aripiprazol y aceite de silicona empleado en el ejemplo 1.
Método de preparación de una composición en torta Se preparó una suspensión acuosa de aripiprazol (IM Depot)
(300 mg de aripiprazol/mL de acuerdo con el método del ejemplo 1. Se aplicó una emulsión de aceite de silicona al 0.5 % o 5 %, preparada por dilución de Dow Corning® 365 , emulsión de dimeticona NF al 35 % (producida por Dow Corning Corporation) en agua purificada, a la superficie interna de un tubo de vidrio (ø 14.0 x 106 mm). El tubo de vidrio se recoció a alrededor del 300 °C durante, al menos, 10 minutos para evaporar el agua en la emulsión y de esta forma, obtener un tubo de vidrio tratado con silicona. El cuadro 2 muestra la cantidad de aceite de silicona por 100 mm2.
El aceite de silicona aplicado a la superficie interna del vidrio se cuantificó al lavar la superficie interna del tubo de vidrio con metilisobutilcetona, y luego al medir la solución mediante el uso de un espectrómetro de absorción atómico con una lámpara de medición de Si, respetando las siguientes condiciones.
Longitud de onda de la medición: 251.6 nm
Secado: entre 50 °C y 80°C, 40 segundos
Proceso correspondiente a las cenizas: 1000 °C, 20 segundos
Atomización: 2700 °C, 5 segundos
Limpieza: 2800 °C, 15 segundos
Enfriado: 17 segundos
Un extremo del tubo de vidrio se tapó con un tapón de caucho, y la suspensión de aripiprazol (alrededor del 1.5 ml_) se insertó en el tubo. El tubo de vidrio que contenía la suspensión de aripiprazol se transfirió a un liofilizador y se liofilizó en el siguiente ciclo, para obtener una composición en torta.
(a) Tratamiento térmico: el producto se congeló durante alrededor de 3 horas a una temperatura que se mantuvo en alrededor de -40 °C.
(b) Secado primario: se continuó el secado primario durante, al menos, 20 horas bajo una presión de cámara incrementada (alrededor de 13 Pa) y un aumento de la temperatura de almacenamiento (alrededor de -5 °C).
La composición en torta obtenida tal como se describió con anterioridad, con un contenido de alrededor de 450 mg de aripiprazol mantuvo el mismo nivel de líquido cuando se insertó en el tubo de vidrio y estuvo en contacto con la superficie de vidrio. Dado que esto dificultó la eliminación de la composición en torta, la composición en torta se trozó suavemente en diversos trozos con una cuchara medicinal, se quitó del tubo de vidrio, y se colocó dentro de un frasco ampolla que no había recibido tratamiento con silicona. Después de agregar 2 ml_ de un medio de dispersión (agua), el frasco ampolla se agitó vigorosamente a mano, para preparar un líquido de resuspensión. La media del tamaño de partícula de la suspensión resultante se midió de acuerdo con el método del ejemplo 1. La cantidad de silicona en
la suspensión se midió al extraer el líquido de resuspensión con metilisobutilcetona y, luego, al medir la solución de metilisobutilcetona con un espectrómetro de absorción atómico. No se observó generación alguna de espuma en ninguna de las suspensiones.
La suspensión se sometió a tratamiento por ultrasonido durante
1 minuto con el dispositivo ultrasónico utilizado en el ejemplo 1 , y la media del tamaño de partícula de la suspensión sometida al tratamiento, se midió tal como se describió con anterioridad. El cuadro 3 muestra los resultados de la medición.
EJEMPLOS 5 Y 6
La composición en tortas de los ejemplos 5 y 6 con contenido de aripiprazol y el aceite de silicona, según los contenidos presentados en el cuadro 3, se preparó de acuerdo con el siguiente método. Se utilizó el mismo aripiprazol y aceite de silicona empleados en el ejemplo 1.
Método de preparación de una composición en torta Se preparó una suspensión acuosa de aripiprazol (IM Depot) (300 mg de aripiprazol/mL) de acuerdo con el método del ejemplo 1. Se preparó una emulsión del aceite de silicona al 1 % por dilución de Dow Corning® 365, emulsión de dimeticona NF al 35% (producida por Dow Corning Corporation) en agua purificada. Luego, se preparó una suspensión
acuosa de anpiprazol y aceite de silicona mediante la adición de 0.2 mL (aceite de silicona, 2 mg) de la emulsión de silicona y 15 mL (anpiprazol, 4.5 g) o 6 mL (aripiprazol, 1.8 g) de la suspensión de aripiprazol.
Alrededor de 1.5 mL de la suspensión se colocó en un frasco ampolla de vidrio que no había sido tratado con silicona, y se transfirió a un a liofilizador. La suspensión se liofilizó de acuerdo con el siguiente ciclo, para obtener una composición en torta.
(a) Tratamiento térmico: el producto se congeló durante alrededor de 3 horas, a una temperatura que se mantuvo en alrededor de -40 °C.
(b) Secado primario: se continuó el secado primario durante, al menos, 20 horas, bajo una presión de cámara incrementada (alrededor del 13 Pa) y un aumento de la temperatura de almacenamiento (alrededor de -5 °C).
Después de agregar 2 mL de un medio de dispersión (agua), la torta liofilizada obtenida tal como se describió con anterioridad, se agitó vigorosamente a mano, para obtener un líquido de resuspensión. La media del tamaño de partícula de la suspensión resultante se midió de acuerdo con el método del ejemplo 1. No se observó generación de espuma en ninguna de las suspensiones.
La suspensión se sometió a tratamiento por ultrasonido durante
1 minuto, con el dispositivo ultrasónico utilizado en el ejemplo 1 , y la media del tamaño de partícula de la suspensión sometida al tratamiento se midió tal como se describió con anterioridad. El cuadro 3 muestra los resultados de la
medición.
EJEMPLOS COMPARATIVOS 5 Y 6
Se preparó la composición en torta del ejemplo comparativo 5 con contenido de aripiprazol y aceite de silicona, según los contenidos presentados en el cuadro 3, de acuerdo con el siguiente método. Se utilizó el mismo aripiprazol y aceite de silicona empleados en el ejemplo 1.
Método de preparación de una composición en torta
Se preparó una suspensión acuosa de aripiprazol (IM Depot) (300 mg de aripiprazol/mL) de acuerdo con el método del ejemplo 1. Se preparó una emulsión del aceite de silicona al 1 % por dilución de Dow Corning® 365, emulsión de dimeticona NF al 35% (producida por Dow Corning Corporation) en agua purificada. Luego, se preparó una suspensión acuosa de aripiprazol y aceite de silicona mediante la adición de 1.5 mL (aripiprazol, 450 mg) de la suspensión de aripiprazol y 0.5 mL (aceite de silicona, 5 mg) o 1 mL (el aceite de silicona, 10 mg) de la emulsión de silicona a un frasco ampolla de vidrio que no se había tratado con silicona.
El frasco ampolla de vidrio se transfirió a un liofilizador, y se liofilizó de acuerdo con el siguiente ciclo, para obtener una composición en torta.
(a) Tratamiento térmico: el producto se congeló durante
alrededor de 3 horas, a una temperatura que se mantuvo en alrededor de -40 °C.
(b) Secado primario: se continuó el secado primario durante, al menos, 20 horas, bajo una presión de cámara incrementada (alrededor del 13 Pa) y un aumento de la temperatura de almacenamiento (alrededor de -5 °C).
Después de agregar 2 ml_ de un medio de dispersión (agua), la torta liofilizada del ejemplo comparativo 5 obtenida tal como se describió con anterioridad, se agitó vigorosamente a mano, para obtener un líquido de resuspensión. La media del tamaño de partícula de la suspensión resultante se midió de acuerdo con el método del ejemplo 1. No se observó generación de espuma en ninguna de las suspensiones. Después de agregar 2 ml_ de un medio de dispersión (agua), el ejemplo comparativo 6 obtenido tal como se describió con anterioridad, se agitó vigorosamente a mano, no obstante, la torta liofilizada del ejemplo comparativo 6, presentó una aglomeración grave y no se pudo volver a suspender.
La resuspensión del ejemplo comparativo 5 se sometió a tratamiento por ultrasonido durante 1 minuto, con el dispositivo ultrasónico utilizado en el ejemplo 1, y la media del tamaño de partícula de la suspensión sometida al tratamiento se midió tal como se describió con anterioridad. El cuadro 3 muestra los resultados de la medición.
CUADRO 2
CUADRO 3
*La aglomeración resultó tan intensa que no fue posible realizar la redispersión ni la medición.
Análisis
Tal como se observa en el cuadro 3, la media del tamaño de partícula del aripiprazol no se diferencia en gran medida antes y después del tratamiento por ultrasonido en los ejemplos 3 a 6. La diferencia fue solamente
de 0.2 y de 1.1 µ?? en los ejemplos 3 a 6, en los cuales el contenido de aceite de silicona osciló entre 0.01 y 0.2 partes en peso con relación a 100 partes en peso de aripiprazol. De esta forma, los resultados demostraron que aripiprazol se dispersó convenientemente, sin aglomeración en las suspensiones de los ejemplos 3 a 6, en los que las composiciones en torta se dispersaron en el medio de dispersión.
Por otra parte, la media del tamaño de partícula del aripiprazol antes del tratamiento por ultrasonido fue muy grande, es decir, de 9.9 µ?? o superior, en los ejemplos comparativos 5 y 6, que contenían entre 1.1 y 2.2 partes en peso del aceite de silicona con relación a 100 partes en peso de aripiprazol, y la diferencia de la media del tamaño de partícula del aripiprazol antes y después del tratamiento por ultrasonido llegó a ser tan grande como de 6.6 µ??. Notablemente, en el ejemplo comparativo 6, que contenía 2.2 partes en peso de aceite de silicona con relación a 100 partes en peso de aripiprazol, la aglomeración fue tan intensa que no se pudo redispersar el aripiprazol.
Los resultados anteriores demostraron que el aripiprazol aglomerado no pudo dispersarse sin someterlo a un tratamiento específico, tal como el tratamiento por ultrasonido. Además, al comparar los ejemplos 3 a 6 y los ejemplos comparativos 5 a 6, se puede observar que la aglomeración de aripiprazol en la suspensión es dependiente del contenido de aceite de silicona en la composición en torta.
EJEMPLOS 7 A 9 Y EJEMPLOS COMPARATIVOS 7 Y 10
Se prepararon las suspensiones con contenido del Compuesto (II) y el aceite de silicona según los contenidos presentados en el cuadro 4, de acuerdo con el siguiente método. Se utilizó una emulsión de aceite de silicona al 0.1 % o 1 % preparada por dilución de Dow Corning® 365, emulsión de dimeticona NF al 35 % (producida por Dow Corning Corporation) en agua purificada, como aceite de silicona. Se utilizó una solución de carboximetilcelulosa sódica/manitol/dihidrogenofosfato sódico como medio de dispersión. El contenido de sólidos del Compuesto (II) se ajustó a entre 10 y 20 %/peso. No se observó generación de espuma en ninguna de las suspensiones.
Método para la preparación de la suspensión
Se preparó una suspensión acuosa (200 mg del Compuesto
(ll)/1.1 a 2 mL) con contenido del Compuesto (II) y aceite de silicona, de la siguiente manera.
Obsérvese que la suspensión del Compuesto (II) se preparó de la misma manera que en el ejemplo 1 , excepto porque el tiempo de pulverización mediante un homogenizador de alta presión, fue más breve.
Se suspendió un polvo a granel del Compuesto (II) en un medio de dispersión a 20 %/peso. El medio de dispersión empleado tenía las mismas concentraciones de otros aditivos que las del medio de dispersión utilizado en el ejemplo 1 , es decir, alrededor del 0.83 %/peso de carboximetilcelulosa sódica, alrededor del 4.2 %/peso de manitol, y alrededor del 0.074 %/peso de dihidrogenofosfato de sodio monohidratado. El pH se ajustó hasta aproximadamente 7 con una solución acuosa de hidróxido de sodio. La suspensión se pulverizó, en forma preliminar, con un homogenizador giratorio de alta cizalla (Clearmix; producido por M Technique Co., Ltd.), y luego se pulverizó por vía húmeda con un homogenizador de alta presión (producido por Niro) a 550 bar. La media del tamaño de partícula primaria de la suspensión resultante fue de 5.3 µ??. Luego, se agregó una emulsión del aceite de silicona (0.1 y 1 mL) diluida al 0.1 % o 1 % a 1 mL de la suspensión, para obtener una suspensión acuosa con contenido del Compuesto (II) y aceite de silicona.
La media del tamaño de partícula de la suspensión preparada tal como se describió con anterioridad, se midió mediante un Analizador de Tamaño de Partícula por Difracción Láser SALD-3000J o SALD-3100 (producido por Shimadzu Corporation). La medición se llevó a cabo con un índice de refracción de entre 2.00 y 0.20 i, donde el agua fue el medio de medición en una celda de circulación.
En forma individual, la suspensión se sometió a tratamiento por ultrasonido durante 1 minuto, con un generador de ondas ultrasónicas conectado con el analizador de tamaños de partículas, y la media del tamaño de partícula de la suspensión sometida al tratamiento se midió tal como se describió con anterioridad. El cuadro 4 muestra los resultados de la medición.
CUADRO 4
Análisis
En el cuadro 4 se puede observar que la media del tamaño de partícula del Compuesto (II) no se diferencia, en gran medida, entre antes y después del tratamiento por ultrasonido en los ejemplos 7, 8 y 9. La diferencia fue solamente de 0.2 µ?t? en el ejemplo 7, en el cual el aceite de silicona estuvo contenido en 0.025 partes en peso con relación a 100 partes en peso del Compuesto (II), solamente de 0.0 µ?t? en el ejemplo 8, en el cual el contenido de aceite de silicona fue de 0.05 partes en peso, y solamente de 0.5 µ?t? en el ejemplo 9, en el cual el contenido de aceite de silicona fue de 0.1 partes en peso. De esta forma, los resultados demostraron que el Compuesto (II) se dispersó convenientemente, sin aglomeración.
Por otra parte, la media del tamaño de partícula del Compuesto
(II) fue relativamente grande, es decir, de entre 9.8 µ?? y 14.4 µ?t?, antes del tratamiento por ultrasonido y se redujo hasta entre 6.2 µ?? y 6.4 µ?t? después del tratamiento por ultrasonido respectivamente en el ejemplo comparativo 7, que contenía 0.5 partes en peso del aceite de silicona con relación a 100 partes en peso del Compuesto (II), y en el ejemplo comparativo 8, que contenía 1 parte en peso del aceite de silicona. Dado que el tratamiento por ultrasonido redujo la media del tamaño de partícula, se observó que la aglomeración producida en el Compuesto (II) presente en la suspensión de los ejemplos comparativos 7 y 8, y que el Compuesto (II), no podían dispersarse sin recibir un tratamiento especial, tal como el tratamiento por ultrasonido. En los ejemplos comparativos 9 y 10, que contenían el aceite de silicona en 2.5 y 5 partes en peso, el Compuesto (II) tuvo una media del tamaño de partículas grande de 19.8 µ?? y 15.9 µ?? antes del tratamiento por ultrasonido. Dicho tratamiento redujo la media del tamaño de partícula a entre 10.0 µ?? y 9.5 µ?t?. No obstante, la aglomeración fue tan intensa que ese tratamiento con ultrasonido no resultó suficiente para restaurar el tamaño de partícula original de aproximadamente 5.3 µ??. Por consiguiente, estos resultados demostraron que la aglomeración se vuelve más intensa con los aumentos en la cantidad de silicona.
Las tortas liofilizadas con contenido del Compuesto (II), mostraron los mismos resultados que los observados en los ejemplos 3 a 6, que utilizan aripiprazol.
Claims (9)
1.- Un método para evitar que las partículas del ingrediente activo se aglomeren en una suspensión; la suspensión contiene un ingrediente activo y derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona en un medio de dispersión; el ingrediente activo es, al menos, un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en aripiprazol y un compuesto representado por la fórmula estructural (II): el ingrediente activo se encuentra en forma de partículas que tienen una media del tamaño de partícula primaria de 0.1 µp? ? superior, e inferior a 200 µ?t?; el método comprende mezclar el ingrediente activo con el derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona en un medio de dispersión, en tal manera que el derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona estén contenidos en una cantidad comprendida entre 0.001 y 0.2 partes en peso con relación a 100 partes en peso del ingrediente activo contenido en la suspensión.
2. - El método para evitar que las partículas del ingrediente activo se aglomeren en la suspensión de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el ingrediente activo es aripiprazol.
3. - El método para evitar que las partículas del ingrediente activo se aglomeren en la suspensión de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el ingrediente activo es el compuesto representado por la fórmula estructural (II):
4.- Una suspensión que comprende un ingrediente activo y derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona en un medio de dispersión; el ingrediente activo es, al menos, un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en aripiprazol y un compuesto representado por la fórmula estructural (II): el ingrediente activo se encuentra en forma de partículas que tienen una media del tamaño de partícula primaria de 0.1 µ?? o superior, e inferior a 200 µ?t?; y en donde el derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona están contenidos en una cantidad comprendida entre 0.001 y 0.2 partes en peso con relación a 100 partes en peso del ingrediente activo contenido en la suspensión.
5. - La suspensión de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el ingrediente activo es aripiprazol.
6. - La suspensión de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el ingrediente activo es el compuesto representado por la fórmula estructural (II):
7.- Una composición en torta que comprende un ingrediente activo y derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona; el ingrediente activo es, al menos, un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en aripiprazol y un compuesto representado por la fórmula estructural (II): el ingrediente activo se encuentra en forma de partículas y tiene una media del tamaño de partícula de 0.1 µ?t? o superior, e inferior a 200 µ??; y en donde el derivado de aceite de silicona y/o aceite de silicona está contenido en una cantidad comprendida entre 0.001 y 0.2 partes en peso con relación a 100 partes en peso del ingrediente activo contenido en la composición en torta.
8. - La composición en torta de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el ingrediente activo es aripiprazol.
9. - La composición en torta de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el ingrediente activo es el compuesto representado por la fórmula estructural (II):
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2010187107 | 2010-08-24 | ||
| PCT/JP2011/069243 WO2012026562A1 (en) | 2010-08-24 | 2011-08-19 | Suspension and cake composition containing carbostyryl derivative and silicone oil and/or silicone oil derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2012014646A true MX2012014646A (es) | 2013-02-07 |
| MX344235B MX344235B (es) | 2016-12-07 |
Family
ID=44645176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2012014646A MX344235B (es) | 2010-08-24 | 2011-08-19 | Suspension y composicion en torta que contiene un derivado de carbostirilo y aceite de silicona y/o un derivado de aceite de silicona. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9511022B2 (es) |
| EP (1) | EP2552420B1 (es) |
| JP (1) | JP5575269B2 (es) |
| KR (1) | KR101461769B1 (es) |
| CN (1) | CN103025318B (es) |
| AR (1) | AR082494A1 (es) |
| AU (1) | AU2011294201B2 (es) |
| BR (1) | BR112012028368B8 (es) |
| CA (1) | CA2796755C (es) |
| CO (1) | CO6640304A2 (es) |
| ES (1) | ES2685469T3 (es) |
| IL (1) | IL222628A (es) |
| MX (1) | MX344235B (es) |
| MY (1) | MY174552A (es) |
| NZ (1) | NZ603076A (es) |
| RU (1) | RU2535089C2 (es) |
| SG (1) | SG184879A1 (es) |
| TW (1) | TWI589301B (es) |
| UA (1) | UA107031C2 (es) |
| WO (1) | WO2012026562A1 (es) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI679977B (zh) * | 2011-10-19 | 2019-12-21 | 大塚製藥股份有限公司 | 口服溶液 |
| TWI562991B (en) | 2012-04-23 | 2016-12-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Dihydrate of benzothiophene compound or of a salt thereof, and process for producing the same |
| AR090775A1 (es) * | 2012-04-23 | 2014-12-03 | Otsuka Pharma Co Ltd | Preparado inyectable |
| JOP20200109A1 (ar) * | 2012-04-23 | 2017-06-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | مستحضر قابل للحقن |
| AR091349A1 (es) * | 2012-04-30 | 2015-01-28 | Otsuka Pharma Co Ltd | Formulacion oral |
| CN106474058B (zh) * | 2015-08-31 | 2020-01-07 | 南京诺瑞特医药科技有限公司 | 具有延长的保质期的阿立哌唑可注射悬浮液制剂 |
| US11072605B2 (en) * | 2017-02-02 | 2021-07-27 | Hexal Ag | Crystalline brexpiprazole |
| WO2021124793A1 (ja) | 2019-12-16 | 2021-06-24 | ニプロ株式会社 | 凝集防止剤ならびにそれを用いた医薬組成物および医療用デバイス |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2827566A1 (de) | 1978-06-23 | 1980-01-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | 1,2-dihydro-chinolin-2-on-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4225456A (en) | 1978-11-06 | 1980-09-30 | Diamond Shamrock Corporation | Water-in-oil emulsion defoamer compositions, their preparation and use |
| US5006528A (en) | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
| JP3332426B2 (ja) | 1992-10-02 | 2002-10-07 | 太田製薬株式会社 | 大腸および小腸の検査用ｘ線造影剤 |
| US5538989A (en) * | 1993-11-10 | 1996-07-23 | Hoechst-Roussel Agri-Vet Company | Fenbendazole formulations |
| JP4012994B2 (ja) * | 1996-05-08 | 2007-11-28 | 大塚製薬株式会社 | 抗不安薬 |
| JP3952681B2 (ja) | 2000-10-10 | 2007-08-01 | 味の素株式会社 | 分岐鎖アミノ酸を含有する医薬用懸濁剤 |
| JP2003081882A (ja) | 2001-09-10 | 2003-03-19 | Kyosei Seiyaku Kk | 硫酸バリウムｘ線造影剤 |
| US6987111B2 (en) | 2003-08-06 | 2006-01-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Ii | Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts |
| JP4667244B2 (ja) | 2003-10-02 | 2011-04-06 | 興和株式会社 | 医薬組成物 |
| TWI371274B (en) | 2003-10-23 | 2012-09-01 | Bristol Myers Squibb Co | Process for making sterile aripiprazole of desired mean particle size |
| ES2315721T5 (es) | 2003-10-23 | 2012-08-24 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulación de aripiprazol inyectable estéril de liberación controlada y procedimiento |
| KR101148013B1 (ko) * | 2003-10-27 | 2012-07-05 | 다니스코 유에스 인크. | 국소용 제제, 및 활성제를 기재로 전달하는 방법 |
| GB0328693D0 (en) * | 2003-12-11 | 2004-01-14 | Ici Plc | Metal oxide dispersions |
| JP4315393B2 (ja) | 2005-04-14 | 2009-08-19 | 大塚製薬株式会社 | 複素環化合物 |
| WO2007002597A2 (en) * | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Biovail Laboratories International S.R.L. | Modified-release formulations of a bupropion salt |
| JP2009508859A (ja) | 2005-09-15 | 2009-03-05 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | ナノ粒子アリピプラゾール製剤 |
| JP4373983B2 (ja) | 2006-01-27 | 2009-11-25 | 三菱電機インフォメーションシステムズ株式会社 | 流通経路管理装置及び流通経路管理プログラム |
| JP2010505819A (ja) * | 2006-10-05 | 2010-02-25 | パナセア バイオテック リミテッド | デポ型注射剤組成物とその調製方法 |
| JP4540700B2 (ja) * | 2006-10-13 | 2010-09-08 | 大塚製薬株式会社 | 医薬 |
| WO2008066899A2 (en) | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Marinus Pharmaceuticals | Nanoparticulate formulations and methods for the making and use thereof |
| PT2170279T (pt) * | 2007-07-31 | 2018-04-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Métodos para produção de suspensão de aripiprazole e formulação liofilizada |
| JP2011136906A (ja) * | 2008-04-18 | 2011-07-14 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 複素環化合物 |
| JP2010013364A (ja) | 2008-07-01 | 2010-01-21 | Tsujido Chemical Corp | 高尿酸血症の予防または改善剤 |
-
2011
- 2011-08-19 KR KR1020127028730A patent/KR101461769B1/ko active IP Right Grant
- 2011-08-19 MY MYPI2012700825A patent/MY174552A/en unknown
- 2011-08-19 US US13/642,046 patent/US9511022B2/en active Active
- 2011-08-19 CN CN201180035800.1A patent/CN103025318B/zh active Active
- 2011-08-19 NZ NZ603076A patent/NZ603076A/en unknown
- 2011-08-19 EP EP11755155.6A patent/EP2552420B1/en active Active
- 2011-08-19 AR ARP110103020A patent/AR082494A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-08-19 UA UAA201303627A patent/UA107031C2/uk unknown
- 2011-08-19 RU RU2013113033/15A patent/RU2535089C2/ru active
- 2011-08-19 SG SG2012076667A patent/SG184879A1/en unknown
- 2011-08-19 ES ES11755155.6T patent/ES2685469T3/es active Active
- 2011-08-19 CA CA2796755A patent/CA2796755C/en active Active
- 2011-08-19 JP JP2012547778A patent/JP5575269B2/ja active Active
- 2011-08-19 TW TW100129758A patent/TWI589301B/zh active
- 2011-08-19 WO PCT/JP2011/069243 patent/WO2012026562A1/en active Application Filing
- 2011-08-19 BR BR112012028368A patent/BR112012028368B8/pt active IP Right Grant
- 2011-08-19 MX MX2012014646A patent/MX344235B/es active IP Right Grant
- 2011-08-19 AU AU2011294201A patent/AU2011294201B2/en active Active
-
2012
- 2012-10-23 IL IL222628A patent/IL222628A/en active IP Right Grant
- 2012-12-07 CO CO12222691A patent/CO6640304A2/es unknown
-
2016
- 2016-11-01 US US15/340,059 patent/US20170112830A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012026562A1 (en) | 2012-03-01 |
| MY174552A (en) | 2020-04-24 |
| EP2552420B1 (en) | 2018-07-18 |
| KR20120136415A (ko) | 2012-12-18 |
| JP2013525263A (ja) | 2013-06-20 |
| RU2013113033A (ru) | 2014-09-27 |
| JP5575269B2 (ja) | 2014-08-20 |
| US20170112830A1 (en) | 2017-04-27 |
| AR082494A1 (es) | 2012-12-12 |
| BR112012028368B1 (pt) | 2020-08-04 |
| CA2796755A1 (en) | 2012-03-01 |
| ES2685469T3 (es) | 2018-10-09 |
| AU2011294201A1 (en) | 2012-11-08 |
| TWI589301B (zh) | 2017-07-01 |
| US20130045250A1 (en) | 2013-02-21 |
| IL222628A0 (en) | 2012-12-31 |
| AU2011294201B2 (en) | 2015-08-27 |
| BR112012028368B8 (pt) | 2022-07-19 |
| CO6640304A2 (es) | 2013-03-22 |
| US9511022B2 (en) | 2016-12-06 |
| CN103025318B (zh) | 2016-07-06 |
| EP2552420A1 (en) | 2013-02-06 |
| MX344235B (es) | 2016-12-07 |
| TW201212940A (en) | 2012-04-01 |
| BR112012028368A2 (pt) | 2017-03-21 |
| CN103025318A (zh) | 2013-04-03 |
| RU2535089C2 (ru) | 2014-12-10 |
| UA107031C2 (uk) | 2014-11-10 |
| SG184879A1 (en) | 2012-11-29 |
| IL222628A (en) | 2017-10-31 |
| KR101461769B1 (ko) | 2014-11-13 |
| CA2796755C (en) | 2015-10-27 |
| NZ603076A (en) | 2014-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MX2012014646A (es) | Suspension y composicion en torta que contiene un derivado de carbostirilo y aceite de silicona y/o un derivado de aceite de silicona. | |
| US20230381416A1 (en) | Medical device containing a cake composition comprising aripiprazole as an active ingredient, and a cake composition comprising aripiprazole as an active ingredient. | |
| IL229467A (en) | Formulated frozen-dry arifiprazole | |
| JP2012232958A (ja) | 注射製剤 | |
| NZ613064B2 (en) | Medical device containing a cake composition comprising aripiprazole as an active ingredient, and a cake composition comprising aripiprazole as an active ingredient | |
| NZ618111B2 (en) | Freeze-dried aripiprazole formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |