TWI589301B - 含有碳苯乙烯基衍生物與聚矽氧油及／或聚矽氧油衍生物之懸浮液以及塊體組成物 - Google Patents

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Description

含有碳苯乙烯基衍生物與聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物之懸浮液以及塊體組成物 技術領域
本發明係有關於含有一特定量之聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物及作為一活性成份之碳苯乙烯基衍生物之一懸浮液及一塊體組成物。
 背景技藝
藥學組成物係以各種型式使用。例如，當以懸浮液及塊體組成物之型式使用時，除了作為活性成份之藥劑外，藥學組成物另外含有添加劑，諸如，消泡劑、賦形劑、懸浮劑、緩衝劑、增積劑、潤滑劑、流化劑、崩解劑、結合劑、表面活性劑、防腐劑、調味劑、氣味改善劑，及張力劑。消泡劑添加以抑制液體發泡，且普遍用於製備包括懸浮液及塊體組成物之型式之藥學組成物(見，例如，JP-A-2002-114674、WO/2005/032569，及JP-A-2010-13364)。
作為藥學組成物之聚矽氧油係作為基礎物及消泡劑，且因為其抑制發泡之小的表面張力及級低之毒性，聚矽氧油代表用於藥學組成物之一特別有用之添加劑(見，例如，Iyakuhin Tenkabutsu Jiten 2007,International Pharmaceutical Excipients Council Japan，2007年7月25日，第143頁，及JP-A-6-116170及JP-A-2003-81882)。
作為藥學組成物之一活性成份之阿立哌唑(Aripiprazole)具有下列結構化學式(I)：
阿立哌唑已知係用於治療精神分裂症之一非典型抗精神病藥物(美國專利第5,006,528號案)。
再者，作為藥學組成物之一活性成份之以結構化學式(II)表示之化合物(7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮)：
亦已知作為用於治療精神分裂症之一非典型抗精神病藥物(JP-A-2006-316052)。
 發明概要 技術問題
但是發現於含有作為活性成份之阿立哌唑或以結構化學式(II)表示之化合物(其後稱為化合物(II))之懸浮液或塊體組成物中，其已知作為非典型抗精神病藥物：
其它添加劑會對其它所含之活性成份具有不利作用，且於諸如基礎物及消泡劑之添加劑中所含之聚矽氧油及聚矽氧油衍生物對活性成份具聚結作用。當聚結作用發生時，活性成份顆粒之接觸面積不會促成顆粒溶解，且此易降低溶解率。當溶解率改變時，血液濃度分佈不同於當活性成份未聚結時者，且此對藥學組成物之功效具相當大影響。因此當以諸如懸浮液及塊體組成物之型式使用時，阿立哌唑及化合物(II)引起問題，因為其等係無法足份展現其功效。
再者，當以注射型式使用時，活性成份之聚結由於增加之顆粒尺寸而造成阻塞，或於注射位置之增加的物理性刺激。
技術解決方式
本案發明人進行密集研究以解決前述問題，並且發現當於含有阿立哌唑或化合物(II)作為活性成份之懸浮液或塊體組成物中所含之聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物之量設定於一特定範圍時，活性成份之聚結可於無需諸如音波處理之特別處理下被抑制。本發明係於基於此發現之進一步研究而完成。
以此發現為基準之本發明包括下述。
第1項.一種用以避免活性成份顆粒於懸浮液中聚結之方法；此懸浮液含有於一分散介質中之一活性成份及聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物；活性成份係至少一選自由阿立哌唑及以結構化學式(II)表示之化合物所構成族群之成員：
活性成份係呈具有0.1 μm或更大且小於200 μm之平均主要顆粒尺寸之顆粒的型式；此方法包含以一方式將活性成份與聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物於一分散介質中混合，使得相對於100重量份之於懸浮液中所含之活性成份，聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物係以0.001至0.2重量份之量被包含。
第2項.　依據第1項之用以避免活性成份顆粒於懸浮液中聚結之方法，其中，活性成份係阿立哌唑。
第3項.　依據第1項之用以避免活性成份顆粒於懸浮液中聚結之方法，其中，活性成份係以結構化學式(II)表示之化合物：
第4項.　一種懸浮液，包含於一分散介質中之一活性成份及聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物；此活性成份係至少一選自由阿立哌唑及以結構化學式(II)表示之化合物所構成族群之成員：
活性成份係顆粒型式且具有0.1 μm或更大且小於200 μm之平均主要顆粒尺寸；且相對於100重量份之於懸浮液中所含之活性成份，聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物係以0.001至0.2重量份之量被包含。
第5項.　依據第4項之懸浮液，其中，活性成份係阿立哌唑。
第6項.依據第4項之懸浮液，其中，活性成份係以結構化學式(II)表示之化合物：
第7項.　一種塊體組成物，包含一活性成份及聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物；活性成份係至少一選自由阿立哌唑及以結構化學式(II)表示之化合物所構成族群之成員：
活性成份係顆粒型式且具有0.1 μm或更大且小於200 μm之平均主要顆粒尺寸；且相對於100重量份之於塊體組成物中所含之活性成份，聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物係以0.001至0.2重量份之量被包含。
第8項.　依據第7項之塊體組成物，其中，活性成份係阿立哌唑。
第9項.　依據第7項之塊體組成物，其中，活性成份係以結構化學式(II)表示之化合物：
下列係明確地說明本發明之懸浮液及塊體組成物。
1.　懸浮液
本發明之懸浮液係為於一分散介質(液體介質)中含有具一特定平均顆粒尺寸之特定活性成份及聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物。
活性成份係至少一選自由阿立哌唑及化合物(II)所構成族群之成員。
1-1.　含有阿立哌唑作為活性成份之懸浮液
相對於100重量份之阿立哌唑，聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物之含量係約0.001至0.2重量份，較佳係約0.005至0.2重量份，更佳係約0.01至0.2重量份，且更佳係約0.01至0.1重量份。以含有此等特別範圍之聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物，於懸浮液中之阿立哌唑顆粒之聚結可被抑制。
聚矽氧油係用於已知醫學應用者，特別係具有1至6個碳原子之側鏈烷基基團之具有一矽烷氧鍵主鏈之一線性聚合物。更特別地，聚矽氧油可為具有以下列化學式(1)表示之重複單元者。
於化學式(1)，R1及R2係相同或相異，且每一者表示一氫原子或具1至6個碳原子之一烴基基團，其中，n係1至1,000之整數。
以R1及R2表示之烴基團之特別例子包括一甲基基團、一乙基基團、一丙基基團、一丁基基團、一戊基基團，及一己基基團。
當n係2或更多時，重複單元可為相同或相異。
聚矽氧油之特別例子包括二甲基聚矽氧烷，且特別地，係於其終端具有一個三甲基矽烷基基團之二甲基聚矽氧烷。
聚矽氧油衍生物可為其中於聚矽氧油之側鏈上之取代基及/或一些終端之Si取代基係以，侈如，一聚氧伸烷基基團或一乙烯基基團取代者。
聚矽氧油及聚矽氧油衍生物可自可購得產物獲得，例如，Shin-Etsu聚矽氧KM72及KF96ADF，二者皆可得自Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.，及Dow Corning(由Dow Corning Corporation生產)。含有一表面活性劑及水之乳化液(Dow Corning 365，35%之矽靈NF乳化液(由Dow Corning Corporation生產))亦可作為聚矽氧油。
聚矽氧之平均分子量不受特別限制，且較佳係從10至100,000,000,，更佳係從100至10,000,000，且更佳係從200至10,000。
用於本發明之懸浮液之分散介質包括水、含有水及有機溶劑等之含水溶劑，及無菌水(蒸餾水)。有機溶劑係可與水互溶者。例子包括醇類，諸如，甲醇、乙醇、丙醇，及異丙醇；酮類，諸如，丙酮；醚類，諸如，四氫呋喃、二甲基甲醯胺；及其等之混合物。其間，乙醇係特別較佳。用於含水溶劑之水的量不受特限制，且係，例如，此溶劑之至少10重量%。
於持續釋放注射物中，懸浮液中之阿立哌唑之平均主要顆粒尺寸較佳係0.1 μm或更大，更佳係0.5 μm或更大，且更佳係1.5 μm或更大，因為持續長達1個月之持續釋放可以此等範圍合意地獲得。由減緩沉積、改良製造輕易性，及避免注射期間針阻塞之觀點，懸浮液中之阿立哌唑之平均主要顆粒尺寸較佳係小於200 μm，更佳係小於10 μm，更佳係從約2至約4 μm，且最佳係約2.5 μm。
此處，“平均顆粒尺寸”意指藉由電射繞射散射方法測量之體積平均直徑。顆粒分佈係使用電射繞射散射方法測量，且用於計算平均顆粒尺寸。"主要顆粒尺寸”一辭意指每一個別顆粒之顆粒尺寸，而非聚結顆粒之顆粒尺寸。"平均主要顆粒尺寸”意指主要顆粒之平均顆粒尺寸。
具有所欲平均主要顆粒尺寸之阿立哌唑可藉由較佳地使用，例如，衝擊噴射結晶方法(見由Bristol-Myers Squibb申請之JP-T-2007-509153)，或使用高壓均質機之濕式粉碎方法(見由Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd.申請之日本專利申請案第2007-200088號案)而製造。
於一懸浮液中之阿立哌唑已知係以各種結晶型式存在，包括單水合物(阿立哌唑水合物A)，及許多無水型式，特別是諸如，無水結晶B、無水結晶C、無水結晶D、無水結晶E、無水結晶F，及無水結晶G。所有此等型式可用於本發明之製備。
由儘可能儘低劑量之觀點，懸浮液中之阿立哌唑之固體含量較佳係約1重量%或更多，更佳係約5重量%或更多，且更佳係約10重量%或更多。再者，以流體性及用以平滑通過針之所欲黏度而言，懸浮液中之阿立哌唑之固體含量較佳係約40重量%或更少，更佳係約35重量%或更少，且更佳係約30重量%或更少。
除阿立哌唑、聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物，及分散介質外，本發明之懸浮液亦可適當地含有其它組份，諸如，懸浮劑、增積劑、緩衝劑、pH調整劑、賦形劑、潤滑劑、流體化劑、崩解劑、結合劑、表面活性劑、防腐劑、調味劑、氣味改善劑，及張力劑。
添加劑亦可為於JP-T-2007-509148中所述者。
相對於懸浮液總重量，懸浮劑含量較佳係約0.2至10重量%，更佳係約0.5至5重量%。懸浮液可選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，聚乙烯基吡咯烷酮，及此等之二或更多者之混合物。但是，懸浮劑不限於此等，且羧甲基纖維素鈉及聚乙烯基吡咯烷酮可較佳地使用。
適於作為阿立哌唑之載劑之其它懸浮劑之例子包括各種聚合物、低分子量寡聚物、天然產物，及表面活性劑(非離子性及離子性)。
特別例子包括氯化十六烷基吡啶、明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、右旋糖酐、甘油、阿拉伯膠、膽固醇、黃蓍膠、硬脂酸、氯化苯二甲羥銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟硬脂醇、聚西托醇乳化蠟、山梨糖醇酐酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙二醇酯，諸如，聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，可購得之Tweens，包括Tween20及Tween80(ICI Specialty Chemicals))。
其它例子包括聚乙二醇類(例如，Carbowaxes 3350及1450，及Carbopol 934(Union Carbide))、十二烷基三甲基銨溴化物、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠體二氧化矽、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素(例如，HPC、HPC-SL，及HPC-L)、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、非結晶性纖維素、鎂鋁矽酸鹽、三乙醇胺、聚乙烯基醇(PVA)、氧化乙烯-甲醛4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-酚聚合物(亦稱為泰洛沙泊、士貝亮，及特利通)、泊洛沙姆(例如，Pluronics F68及F108，其係氧化乙烯及氧化丙烯之嵌段共聚物)；泊洛沙胺(亦稱為，例如，Tetronic 908及Poloxamine 908，其係自將氧化丙烯及氧化乙烯連續添加至乙二胺而衍生之四官能性嵌段共聚物(由BASF Wyandotte Corporation,Parsippany,N.J.生產)；帶電荷之磷脂，諸如，二肉荳蔻醯基磷脂醯基丙三醇，及二辛基磺基琥珀酸酯(DOSS)；Tetronic 1508(T-1508；由BASF Wyandotte Corporation製造)、磺基琥珀酸鈉之二烷基酯(例如，Aerosol OT，其係磺基琥珀酸鈉之二辛基酯(由American Cyanamid製造))；Duponol P(月桂基硫酸鈉，由DuPont製造)；Tritons X-200(烷基芳基聚醚磺酸鹽，由Rohm and Haas生產)；Crodestas F-110(蔗糖硬脂酸酯及蔗糖二硬脂酸酯之混合物，由Croda Inc.生產)；對-異壬基苯氧基聚-(縮水甘油)(亦稱為Olin-10G或表面活性劑10-G(Olin Chemicals,Stamford,Conn.))；Crodestas SL-40(由Croda,Inc.生產)；SA9OHCO(C18H37CH2(CON(CH3))-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(由Eastman Kodak Co.生產)；癸醯基-N-甲基葡糖醯胺；正庚基β-D-吡喃葡萄糖苷；正癸基β-D-吡喃麥芽糖苷、正十二烷基β-D-吡喃葡萄糖苷；正十二烷基β-D-麥芽糖苷；庚醯基-N-甲基葡糖醯胺；正庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷；正庚基β-D-硫葡糖苷；正己基β-D-吡喃葡萄糖苷；壬醯基-N-甲基葡糖醯胺；正壬基β-D-吡喃葡萄糖苷；辛醯基-N-甲基葡糖醯胺；正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷；及辛基β-D-硫吡喃葡萄糖苷。
大部份之此等懸浮劑係已知藥學賦形劑，且係詳細描述於美國藥劑協會及英國藥劑協會共同版之藥學賦形劑手冊(The Pharmaceutical Press，1986)，其在此特別被併入本案以為參考資料。懸浮劑係可購得，且可藉由此項技藝已知之技術製造。
相對於懸浮液之總重量，增積劑(亦稱為低溫/冷凍乾燥保護劑)之含量較佳係約1至20重量%，更佳係約2至10重量%，且更佳係約3至8重量%。增積劑可選自，例如，甘露醇、蔗糖、麥芽糖、木糖醇、葡萄糖、澱粉，及山梨糖醇，或此等之二或更多種之混合物。但是，增積劑不限於此，且甘露醇可較佳地被使用。
緩衝劑係以將懸浮液之pH調整至約6至8，且較佳係約7之量使用。為達成此一pH，相對於懸浮液之總重量，緩衝劑含量典型上係落於較佳約0.02至2重量%之範圍內，更佳係約0.03至1重量%，且更佳係約0.1重量%，其係依使用之緩衝劑型式而定。
較佳之緩衝劑可選自，例如，磷酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀，及TRIS緩衝劑，或此等之二或更多種之混合物。但是，緩衝劑不限於此，且磷酸鈉、磷酸氫鈉，及磷酸氫二鈉係較佳使用。
PH調整劑係以將阿立哌唑水懸浮液之pH調整至約6至7.5，較佳係約7，之量使用。PH調整劑係酸或鹼，其係依冷凍乾燥之阿立哌唑水性懸浮液之pH需被升高或降低以達成所約之約7之中性pH而定。當pH需被降低時，使用酸性pH調整劑，諸如，氫氯酸、乙酸，或較佳係氫氯酸。當pH需被升高時，使用鹼性pH調整劑，諸如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈣、氧化鎂，或氫氧化鎂，或較佳係氫氧化鈉。
用以製備本發明懸浮液之方法不受特別限制。例如，懸浮液係藉由將阿立哌唑、預定量之聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物、分散介質，及選擇性之添加劑混合而製備。較佳地，使用濕式粉碎技術，且分散之阿立哌唑顆粒係於粉碎化介質存在中粉碎以具有所欲之平均主要顆粒尺寸。
較佳地，使用防腐劑濕式粉碎技術，諸如，濕球研磨、高壓均質化，及高剪切均質化。除此等粉碎技術外，亦可使用低蚍量或高能量之研磨(例如，滾筒式研磨)。
亦可使用，例如，控制式結晶化。
可藉由使活性成份與聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物於一分散介質中混合而避免一懸浮液中所含之活性成份顆粒聚結。聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物之含量係與上述者相同。
無聚結之具有所欲平均主要顆粒尺寸之阿立哌唑之均質懸浮液可藉由使用上述方法獲得。
1-2‧含有化合物(II)作為活性成份之懸浮液
本發明亦係有關於含有於一分散介質及聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物中之具有特殊平均主要顆粒尺寸之化合物(II)之懸浮液。
與含有以上述結構化學式(I)表示之阿立哌唑之懸浮液相同之方式，含有化合物(II)之懸浮液展現相似功效。
懸浮液中之化合物(II)之平均主要顆粒尺寸較佳係0.1 μm或更大。由減緩沈降、改善製造輕易性，及避免注射期間針阻塞之觀點，懸浮液中之化合物(II)之平均主要顆粒尺寸較佳係小於200 μm。
在此，“平均主要顆粒尺寸”意指與上述者相同。
相對於100重量份之化合物(II)，聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物之含量係約0.001至0.2重量份，較佳係約0.005至0.2重量份，更佳係約0.01至0.2重量份，且更佳係約0.01至0.1重量份。當聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物係以此等特別範圍被包括時，懸浮液中之化合物(II)之聚結可被抑制。
聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物之特別例子係與上述者相同。
用於懸浮液之分散介質係水，或含有水及有機溶劑之含水溶劑。上述有機溶劑亦可於此使用。乙醇可較佳地作為有機溶劑。用於含水溶劑之水量不受特別限制且係，例如，較佳為溶劑之至少10重量%。
由儘可能降低更多劑量之觀點，懸浮液中之化合物(II)之固體含量較佳係約1重量%或更多，更佳係約5重量%或更多，且更佳係約10重量%或更多。再者，以用以平滑通過針之流動性及所欲黏度而言，懸浮液中之化合物(II)之固體含量較佳係約40重量%或更少，更佳係約35重量%或更少，且更佳係約30重量%或更少。
除化合物(II)、聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物，及分散介質外，本發明之懸浮液亦可適當地含有其它組份，諸如，懸浮劑、增積劑、緩衝劑、pH調整劑、賦形劑、潤滑劑、流體化劑、崩解劑、結合劑、表面活性劑、防腐劑、調味劑、氣味改善劑，及張力劑。
添加劑之特別例子及其所含之量係與上述者相同。添加劑之較佳例子及其所含之較佳量係與上述者相同。
用以製備本發明懸浮液之方法不受特別限制。例如，懸浮液係藉由將化合物(II)、預定量之聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物、分散劑，及選擇性之添加劑混合而製備。
可藉由將活性成份與聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物於一分散介質中混合而避免懸浮液中所含之活性成份顆粒聚結。聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物之含量係與上述者相同。
於製備中，上述之濕式粉碎技術可使用。藉由使用濕式粉碎技術，可獲得包含具有所欲平均主要顆粒尺寸之化合物(II)之無聚結之均質懸浮液。
含有至少一選自由阿立哌唑及化合物(II)所構成族群之活性成份之本發明懸浮液可適合地用於，例如，注射物、口服液體藥物，及使用時係懸浮之注射物及口服液體藥物。
2.　塊體組成物
本發明之塊體組成物含有一特別之活性成份及聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物。
於此處使用時，塊體組成物中之“塊體”係意指維持乾燥前之液體形狀之乾燥固體。例如，當使用具有管中部形狀之一玻璃瓶時，塊體係維持管形狀之乾燥固體。塊體可藉由，例如，冷凍乾燥本發明之懸浮液而生產。一般，冷凍乾燥之塊體係脆，且通常藉由於保存期間發生之物理性衝擊而破裂。但是，即使具有藉由衝擊或其它力量造成之此等破裂之塊體係落於"塊體"之定義內，只要此等破裂係於塊體生產後發生。
前述活性成份意指至少一選自由阿立哌唑及化合物(II)所構成族群之成員。
2-1.　含有阿立哌唑作為活性成份之塊體組成物
相對於100重量份之阿立哌唑，聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物係以約0.001至0.2重量份，較佳係約0.005至0.2重量份，更佳係約0.01至0.2重量份，且更佳係約0.01至0.1重量份之量被包括。藉由含有此等特別範圍之聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物，於塊體組成物分散於一分散介質期間阿立哌唑之聚結可被抑制。
對懸浮液所特別例示之相同聚矽氧油及聚矽氧油衍生物可被使用。
於持續性釋放之注射物，塊體組成物中之阿立哌唑之平均顆粒尺寸較佳係0.1 μm或更大，更佳係0.5 μm或更大，且更佳係1.5 μm或更大，因為持續長達1個月之持續性釋放可以此等範圍被合意地獲得。由減緩沈降、改善製造輕易性，及避免注射期間針阻塞之觀點，塊體組成物中之阿立哌唑之平均顆粒尺寸較佳係小於200 μm，更佳係小於10 μm，更佳係小於約2至4 μm，且最佳係約2.5 μm。
注意“平均顆粒尺寸”可使用用於懸浮液之相同測量方式測量。
用於塊體組成物之阿立哌唑可藉由用於製備含有阿立哌唑之懸浮液之相同方法製備。再者，阿立哌唑可具有懸浮液中所含之相同結晶型式。
除阿立哌唑及聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物外，本發明之塊體組成物亦可適當地含有添加劑，諸如，懸浮劑、增積劑、緩衝劑、pH調整劑、賦形劑、潤滑劑、流體化劑、崩解劑、結合劑、表面活性劑、防腐劑、調味劑、氣味改善劑，及張力劑。對懸浮液所特別例示之相同添加劑可被使用。
用以製備本發明之塊體組成物之方法不受特別限制。例如，塊體組成物可藉由將懸浮液冷凍乾燥而製備。
本發明之塊體組成物係藉由添加用以製備懸浮液之分散介質而再次懸浮。用於此目的之分散介質之例子包括水(較佳係蒸餾水)、聚合物水溶液，及表面活性劑水溶液。
藉由將分散介質添加至如上所述之塊體組成物而獲得之懸浮液(再懸浮液)具有與上述懸浮液者相同之組成。此亦能使包含具有所欲平均主要顆粒尺寸之阿立哌唑之均質懸浮液於未形成聚結而被獲得。
2-2‧含有化合物(II)作為活性成份之塊體組成物
本發明亦係有關於含有化合物(II)及聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物之一塊體組成物。
塊體組成物之“塊體”係與上述相同般定義。
以與含有以結構化學式(I)表示之阿立哌唑之塊體組成物相同之方式，含有化合物(II)之一塊體組成物展現相似功效。
塊體組成物中之化合物(II)之平均主要顆粒尺寸較佳係0.1 μm或更大。由減緩沈降、改善製造輕易性，及避免注射期間針阻塞之觀點，塊體組成物中之化合物(II)之平均顆粒尺寸較佳係小於200 μm。
注意“平均顆粒尺寸”及“主要顆粒尺寸”具有與如上者相同之意義。
相對於100重量份之化合物(II)，聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物之含量係約0.001至0.2重量份，較佳係約0.001至0.2重量份，更佳係約0.01至0.2重量份，且更佳係約0.01至0.1重量份。藉由含有此等特別範圍之聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物，懸浮液中之化合物(II)可被抑制。聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物之特別例子係與如上所述者相同。
用以製備用於塊體組成物中之化合物(II)之方法可與用於製備懸浮液者相同。
除化合物(II)及聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物外，本發明之塊體組成物亦可適當地含有添加劑，諸如，懸浮劑、增積劑、緩衝劑、pH調整劑、賦形劑、潤滑劑、流體化劑、崩解劑、結合劑、表面活性劑、防腐劑、調味劑、氣味改善劑，及張力劑。添加劑之特別例子及其所含之量可與如上所述者相同。較佳例子及其所含之較佳量亦可與如上所述者相同。
用以製備本發明之塊體組成物之方法不受特別限制。例如，塊體組成物可藉由將含有化合物(II)之懸浮液冷凍乾燥而製備。
本發明之塊體組成物可藉由添加用以製備懸浮液之分散介質而再懸浮。用於此目的之分散介質可與上述者相同。所含之分散介質之較佳例子及較佳量係與上述者相同。
藉由將分散介質添加至如上所述之塊體組成物而獲得之懸浮液(再懸浮液)具有與上述懸浮液者相同之組份，且未造成化合物(II)聚結之包含具有所欲平均主要顆粒尺寸之化合物(II)之均質懸浮液可被獲得。
本發明之塊體組成物可適合地用於，例如，在使用時懸浮之口服液體藥物及注射物。當藉由與一分散介質混合而以懸浮液製備時，塊體組成物可適合地以，例如，注射物及口服液體藥物使用。
有利功效
本發明之懸浮液可於未造成聚結下合意地分散活性成份，即，阿立哌唑或化合物(II)，之顆粒，即使包含添加劑，諸如，聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物。
再者，當本發明之塊體組成物分散於分散介質時，阿立哌唑或化合物(II)之顆粒可於無聚結下合意地分散，即使塊體組成物含有造成活性成份，即，阿立哌唑或化合物(II)，之顆粒聚結之聚矽氧油及/或聚矽氧油衍生物。阿立哌唑或化合物(II)之顆粒因此可於無特別處理，諸如，音波處理，下合意地分散。
實施例
下列係以實施例及比較例為基礎更詳細地說明本發明。但是，需注意本發明不限於下列說明。
實施例1至2及比較例1至4
含有第1表中呈現之含量之阿立哌唑及聚矽氧油之懸浮液係依據下列方法製備。藉由將Dow Corning 365，35%矽靈NF乳化液(由Dow Corning Corporation生產)於純水中稀釋而製備之0.1%或1%之聚矽氧油乳化液被作為聚矽氧油。羧甲基纖維素鈉/甘露醇/磷酸二氫鈉之溶液被作為分散介質。阿立哌唑之固體含量調整至約10至20重量%。無發泡於任何懸浮液發生。
懸浮液製備方法
含有阿立哌唑(IM Depot)及聚矽氧油之含水懸浮液(200毫克之阿立哌唑/1.1至2毫升)係如下製備。
注意阿立哌唑懸浮液係依據濕式粉碎方法製備，其係使用高壓均質機(見由Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd.申請之日本專利申請案第2007-200088號案)。
阿立哌唑水合物本體粉末係以20重量%懸浮於一分散介質。溶於懸浮液之其它添加劑之濃度係約0.83重量t%之羧甲基纖維素鈉，約4.2重量%之甘露醇，及約0.074重量%之磷酸二氫鈉單水合物。PH係以氫氧化鈉水溶液調整至約7。懸浮液以高剪切旋轉式均質機(Clearmix；由M Technique Co.,Ltd.製造)初步粉碎，然後，以550巴之高壓均質機(由Niro製造)重複濕式粉碎。形成懸浮液之平均主要顆粒尺寸係2.0 μm。然後，稀釋至0.1%或1%之聚矽氧油乳化液(0.1至1毫升)添加至1毫升之懸浮液，獲得含有阿立哌唑(IM Depot)及聚矽氧油之含水懸浮液。
如上所述般製備之懸浮液之平均顆粒尺寸係使用SALD-3000J或SALD-3100雷射繞射顆粒尺寸分析器(由Shimadzu Corporation生產)測量。測量係以2.00至0.20i之折射率進行，使用水作為循環單元之測量介質。
個別地，懸浮液係以與顆粒尺寸分析器附接之一超音波產生器音波處理1分鐘，且經處理之懸浮液之平均顆粒尺寸係如上所述般測量。第1表顯示測量結果。
討論
於第1表可看出阿立哌唑平均顆粒尺寸於實施例1及2中於音波處理前後無重大差異。差異於實施例1(其中，相對於100重量份之阿立哌唑，聚矽氧油係以0.05重量份被包括)僅係0.1 μm，且於實施例2(其中，聚矽氧油含量係0.1重量份)僅係0.6 μm。結果因此證明阿立哌唑係無聚結合意地分散，且獲得均質懸浮液。
另一方面，阿立哌唑之平均顆粒尺寸於比較例1(其相對於100重量份之阿立哌唑，係含有0.5重量份之聚矽氧油)中於音波處理前係比較大，即，5.6 μm，且於音波處理後降至2.2 μm。因為音波處理降低平均顆粒尺寸，清楚地係聚結作用於存在於比較例1之懸浮液之阿立哌唑發生，且阿立哌唑不能於無諸如音波處理之特別處理而被分散。於比較例2至4，其含有1至5重量份之聚矽氧油，阿立哌唑於音波處理前具有13.2至23.1 μm之極大平均顆粒尺寸。音波處理將平均顆粒尺寸降至2.7至10.2 μm；但是，聚結作用係強烈而使音波處理係不足以恢復約2.0 μm之原始顆粒尺寸。此等結果證實聚結作用隨著聚矽氧含量增加而變得更嚴重。
實施例3及4
含有第3表中呈現之含量之阿立哌唑及聚矽氧油之實施例3及4之塊體組成物係自乾燥之無聚矽氧油之塊體藉由使其於如下所述之稍後步驟吸收聚矽氧油而製備。用於實施例1之相同阿立哌唑及聚矽氧油被使用。
塊體組成物製備方法
阿立哌唑(IM Depot)之含水懸浮液(300毫克之阿立哌唑/毫升)係依據實施例1之方法製備。藉由將Dow Corning 365，35%矽靈NF乳化液(由Dow Corning Corporation生產)於純水中稀釋而製備之0.5%或5%之聚矽氧油乳化液塗敷至一玻璃管(Φ14.0×106 mm)之內表面。玻璃管於約300℃烘烤至少10分鐘，以蒸發乳化液中之水及藉此獲得一經聚矽氧處理之玻璃管。第2表顯示每100 mm2之聚矽氧油之量。
塗敷至玻璃內表面之聚矽氧油係以甲基異丁基酮清洗玻璃管內表面，然後，藉由於下列條件下使用具有一Si測量燈之一原子吸收光譜儀測量而量化。
測量波長：251.6 nm
乾燥：從50℃至80℃，40秒
灰化：1,000℃，20秒
原子化：2,700℃，5秒
清理：2,800℃，15秒
冷卻：17秒
玻璃管之一端以一橡膠栓封蓋，且阿立哌唑懸浮液(約1.5毫升)被添加至管內。含有阿立哌唑懸浮液之玻璃管轉移至一冷凍乾燥器，且以下列週期冷凍乾燥而獲得一塊體組成物。
(a)熱處理：產物於維持於約-40℃之溫度冷凍約3小時。
(b)主要乾燥：主要乾燥係於增加之腔室壓力(約13 Pa)及增加之擱板溫度(約-5℃)下持續至少20小時。
含有約450毫克之阿立哌唑之如上所述般獲得之塊體組成物系維持於與其被加入玻璃管內相同之液面，且與玻璃表面接觸。因為此使得塊體組成物之移除變困難，塊體組成物以藥匙輕輕地碎成數塊，自玻璃管移除，且置於一尚未以聚矽氧處理之玻璃瓶內。添加2毫升之分散介質(水)後，玻璃瓶以手劇烈搖動製備一再懸浮液體。形成之懸浮液之平均顆粒尺寸係依據實施例1之方法測量。懸浮液中之聚矽氧之量係以甲基異丁基酮萃取再懸浮液體，然後，以一原子吸收光譜儀測量甲基異丁基酮溶液而測量。於任一懸浮液係無發泡。
懸浮液係以用於實施例1之超音波裝置音波處理1分鐘，經處理之懸浮液之平均顆粒尺寸係如上所述般測量。第3表顯示測量結果。
實施例5及6
含有第3表中呈現之含量之阿立哌唑及聚矽氧油之實施例5及6之塊體組成物係依據下列方法製備。用於實施例1之相同阿立哌唑及聚矽氧油被使用。
塊體組成物之製備方法
阿立哌唑(IM Depot)之水性懸浮液(300毫克之阿立哌唑/毫升)係依據實施例1之方法製備。1%之聚矽氧油乳化液係藉由將Dow Corning 365，35%矽靈NF乳化液(由Dow Corning Corporation生產)於純水稀釋而製備。然後，阿立哌唑及聚矽氧油之水性懸浮液係藉由將0.2毫升(聚矽氧油2毫克)之聚矽氧乳化液添加至15毫升(阿立哌唑4.5克)或6毫升(阿立哌唑1.8克)之阿立哌唑懸浮液而製備。
約1.5毫升之懸浮液置於未以聚矽氧處理之玻璃瓶內，且轉移至一冷凍乾燥器。懸浮液係依據下列週期冷凍乾燥而獲得一塊體組成物。
(a)熱處理：產物於維持於約-40℃之溫度冷凍約3小時。
(b)主要乾燥：主要乾燥係於增加之腔室壓力(約13 Pa)及增加之擱板溫度(約-5℃)持續至少20小時。
添加2毫升之分散介質(水)後，如上所述般獲得之經冷凍乾燥之塊體係藉由手劇烈搖動而獲得一再懸浮液體。形成之懸浮液之平均顆粒尺寸係依據實施例1之方法測量。任一懸浮液係無發泡。
懸浮液係以實施例1使用之超音波裝置音波處理1分鐘，且經處理之懸浮液之平均顆粒尺寸係如上所述般測量。第3表顯示測量結果。
比較例5及6
含有第3表中呈現之含量之阿立哌唑及聚矽氧油之比較例5之塊體組成物係依據下列方法製備。用於實施例1之相同阿立哌唑及聚矽氧油被使用。
塊體組成物之製備方法
阿立哌唑(IM Depot)之水性懸浮液(300毫克阿立哌唑/毫升)係依據實施例1之方法製備。1%之聚矽氧油乳化液係藉由將Dow Corning 365，35%矽靈NF乳化液(由Dow Corning Corporation生產)於純水稀釋而製備。然後，阿立哌唑及聚矽氧油之水性懸浮液係藉由將1.5毫升(阿立哌唑450毫克)之阿立哌唑懸浮液及0.5毫升(聚矽氧油5毫克)或1毫升(聚矽氧油10毫克)之聚矽氧乳化液添加至未以聚矽氧處理之一玻璃瓶而製備。
玻璃瓶轉移至一冷凍乾燥器，且依據下列週期冷凍乾燥而獲得一塊體組成物。
(a)熱處理：產物於維持於約-40℃之溫度冷凍約3小時。
(b)主要乾燥：主要乾燥係於增加之腔室壓力(約13 Pa)及增加之擱板溫度(約-5℃)持續至少20小時。
添加2毫升之分散介質(水)後，如上所述般獲得之比較例5之經冷凍乾燥之塊體係藉由手劇烈搖動而獲得一再懸浮液體。形成之懸浮液之平均顆粒尺寸係依據實施例1之方法測量。任一懸浮液係無發泡。於添加2毫升之分散介質(水)後，以如上所述般獲得之比較例6以手劇烈搖動，但是，比較例6之經冷凍乾燥之塊體嚴重聚結，且不能被再懸浮。
比較例5之再懸浮液以實施例1使用之超音波裝置音波處理1分鐘，且經處理之懸浮液之平均顆粒尺寸係如上所述般測量。第3表顯示測量結果。
討論
由第3表看出阿立哌唑平均顆粒尺寸於實施例3至6於音波處理前後無重大差異。差異於實施例3至6(其中，相對於100重量份之阿立哌唑，聚矽氧油係以0.01至0.2重量份被包括)僅係0.2至1.1 μm。結果因此證實阿立哌唑係無聚結地合意分散於實施例3至6之懸浮液，其中，塊體組成物分散於分散介質。
另一方面，於比較例5及6，其相對於100重量份之阿立哌唑，係含有1.1至2.2重量份之聚矽氧油，音波處理前之阿立哌唑平均顆粒尺寸係極大，即，9.9 μm或更高，且音波處理前後之阿立哌唑平均顆粒尺寸之差異係大到6.6 μm。值得注意地，於比較例6，其相對於100重量份之阿立哌唑，係含有2.2重量份之聚矽氧油，聚結作用嚴重使得阿立哌唑不能被再懸浮。
前述結果證實聚結之阿立哌唑不能於無諸如音波處理之特別處理下分散。再者，藉由將實施例3至6與比較例5至6作比較，可看出懸浮液中之阿立哌唑聚結係依塊體組成物中之聚矽氧油含量而定。
實施例7至9及比較例7至10
含有於第4表呈現之含量之化合物(II)及聚矽氧油之懸浮液係依據下列方法製備。藉由將Dow Corning 365，35%矽靈NF乳化液(由Dow Corning Corporation生產)於純水稀釋而製備之0.1%或1%之聚矽氧油乳化液係作為聚矽氧油。羧甲基纖維素鈉/甘露醇/磷酸二氫鈉係作為分散介質。化合物(II)之固體含量調整至10至20重量%。於任何懸浮液係未發生發泡。
懸浮液之製備方法
含有化合物(II)及聚矽氧油之含水懸浮液(200毫克化合物(II)/1.1至2毫升)係如下般製備。注意化合物(II)之懸浮液係以與實施例1相同方式製備，但使用高壓均質機之粉碎時間縮短。
化合物(II)本體粉末係以20重量%懸浮於一分散介質。使用之分散介質具有與於實施例1使用之分散介質者相同濃度之其它添加劑，即，約0.83重量%之羧甲基纖維素鈉，約4.2重量%之甘露醇，及約0.074重量%之磷酸二氫鈉單水合物。PH以氫氧化鈉水溶液調整至約7。懸浮液以一高剪切旋轉式均質機(Clearmix；由M Technique Co.,Ltd.生產)初步粉碎；然後，以550巴之高壓均質機(由Niro生產)濕式粉碎。形成之懸浮液之平均主要顆粒尺寸係5.3 μm。然後，稀釋至0.1%或1%之聚矽氧油乳化液(0.1至1毫升)添加至1毫升之懸浮液，而獲得含有化合物(II)及聚矽氧油之含水懸浮液。
以如上所述般製備之懸浮液之平均顆粒尺寸係使用SALD-3000J或SALD-3100雷射繞射顆粒尺寸分析器(由Shimadzu Corporation生產)測量。測量係於2.00至0.20i之折射率進行，使用水作為循環單元之測量介質。
個別地，懸浮液係以與顆粒尺寸分析器附接之一超音波產生器音波處理1分鐘，且經處理之懸浮液之平均顆粒尺寸係如上所述般測量。第4表顯示測量結果。
討論
由第4表看出化合物(II)之平均顆粒尺寸於實施例7、8及9於音波處理前後無重大差異。差異於實施例7僅0.2 μm，其中，相對於100重量份之化合物(II)，聚矽氧油係以0.025重量份被包括，於實施例8僅係0.0 μm，其中，聚矽氧油含量係0.05重量分，且於實施例9僅係0.5 μm，其中，聚矽氧油含量係0.1重量份。結果證實化合物(II)係無聚結合意地分散。
另一方面，化合物(II)之平均顆粒尺寸係比較大，即，於比較例7(其相對於100重量份之化合物(II)，係含有0.5重量份之聚矽氧油)，及於比較例8(其含有1重量份之聚矽氧油)，個別係於音波處理前為9.8 μm及14.4 μm，且於音波處理後降至6.2 μm及6.4 μm。因為音波處理降低平均顆粒尺寸，發現聚結作用於存在於比較例7及8之懸浮液之化合物(II)發生，且化合物(II)不能於無諸如音波處理之特別處理下分散。於比較例9及10，其含有2.5及5重量份之聚矽氧油，化合物(II)於音波處理前具有19.8 μm及15.9 μm之極大平均顆粒尺寸。音波處理將平均顆粒尺寸降至10.0 μm及9.5 μm。但是，聚結作用嚴重使得音波處理不足以恢復約5.3 μm之原始顆粒尺寸。此等結果因此證明聚結作用隨著聚矽氧含量增加變得更嚴重。
含有化合物(II)之經冷凍乾燥之塊體顯示與使用阿立哌唑之實施例3至6中觀察者相同之結果。

Claims (9)

  1. 一種用於避免活性成份顆粒於一懸浮液中聚結之方法，其特徵在於：該懸浮液含有於一分散介質內之一活性成份及聚矽氧油；該活性成份係至少一選自由阿立哌唑(Aripiprazole)及以結構化學式(II)表示之一化合物所構成族群之成員： 該活性成份係呈顆粒形狀且顆粒之平均主要粒徑為0.1μm以上且小於200μm；該分散介質為水；且該方法係將該活性成份與該聚矽氧油於一分散介質中混合，係以相對於100重量份之該活性成份，混合該聚矽氧油0.001至0.2重量份。
  2. 如申請專利範圍第1項之用於避免活性成份顆粒於懸浮液中聚結之方法，其中，該活性成份係阿立哌唑。
  3. 如申請專利範圍第1項之用於避免活性成份顆粒於懸浮液中聚結之方法，其中，該活性成份係以結構化學式(II)表示之化合物：
  4. 一種懸浮液，係於一分散介質中包含一活性成份及聚矽氧油，且該分散介質為水；該活性成份係至少一選自由阿立哌唑(Aripiprazole)及以結構化學式(II)表示之一化合物所構成族群之成員： 該活性成份係呈顆粒形狀且顆粒之平均主要粒徑為0.1μm以上且小於200μm；且相對於100重量份之該活性成份，包含該聚矽氧油0.001至0.2重量份。
  5. 如申請專利範圍第4項之懸浮液，其中，該活性成份係阿立哌唑。
  6. 如申請專利範圍第4項之懸浮液，其中，該活性成份係以結構化學式(II)表示之化合物：
  7. 一種塊體組成物，其係將如請求項4之懸浮液進行冷凍乾燥後而獲得。
  8. 如申請專利範圍第7項之塊體組成物，其中，該活性成份係阿立哌唑。
  9. 如申請專利範圍第7項之塊體組成物，其中，該活性成份係以結構化學式(II)表示之化合物：
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